Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien (Zeitschrift für

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Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien (Zeitschrift für

gen bislang nicht vor, sodass das vollständige

klinische Spektrum der ALDH7A1assoziierten

Epilepsien vermutlich weiterhin

nicht bekannt ist. So werden z. B.

auch bei Patienten mit folinsäureabhängigen

Epilepsien Mutationen in ALDH7A1

beschrieben [14].

Aufgrund der phänotypischen Breite

der ALDH7A1-assoziierten Epilepsien

scheint eine klinische Diagnose häufig

schwierig. Hier kann der Einsatz genetischer

Diagnostik helfen, in unklaren Fällen

eine ätiologische Klärung und damit

spezifische Therapieoptionen zu ermöglichen.

Pyridoxinabhängige Epilepsien mit

Mutationen in ALDH7A1 unterscheiden

sich von Pyrodoxal-5-Phosphat-abhängigen

Epilepsieformen mit Mutationen

im PNPO-Gen. PNPO codiert die Pyridox(am)ine-5’-Phosphatoxidase,

die die

Umwandlung von Pyridoxin in die aktive

Form Pyridoxal-5-Phosphat katalysiert.

Die durch Veränderungen im PNPO-Gen

bedingte Epilepsie ist entsprechend nur

durch Gabe von Pyridoxal-5-Phosphat

behandelbar [28]. Es sind bislang nur wenige

Einzelfälle beschrieben, sodass das

phänotypische Spektrum weitgehend unbekannt

ist. Weitere Studien müssen zeigen,

bei welchen Patienten eine genetische

Diagnostik sinnvoll ist.

Ohtahara-Syndrom:

ARX und STXBP1

Das auch als frühinfantile epileptische Enzephalopathie

bezeichnete Ohtahara-Syndrom

beschreibt ein im Neugeborenen-

oder frühen Säuglingsalter beginnendes

Epilepsiesyndrom, das durch das Burstsuppression-EEG-Muster

gekennzeichnet

ist. Es treten v. a. tonische Spasmen auf,

die Anfälle sind therapieresistent, und die

Gesamtprognose ist aufgrund einer meist

schweren globalen Entwicklungsstörung

und einer hohen Sterblichkeit ungünstig.

Bei etwa drei Viertel der Patienten geht

das Ohtahara-Syndrom in ein West-Syndrom

über [33]. Neben unterschiedlichen

symptomatischen und genetischen Ursachen

wurden zuletzt zwei kausale Veränderungen

näher charakterisiert: hetero-

bzw. hemizygote Mutationen und Deletionen

im ARX-Gen („early infantile epileptic

encephalopathy type I“, EIEE1, OMIM

Häuf igkeit der Epilepsiesyndrome

a

Häuf igkeit der Epilepsiesyndrome

b

BFNS, BFIS

Ohtahara-Syndrom

"Early infantile epileptic encephalopathy"

West-Syndrom

Dravet-Syndrom

Lennox-Gastaut-Syndrom

Doose-Syndrom

"Early-onset absence epilepsy"

Säugling Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter

Weitere Epilepsien mit frühem Beginn und genetischen

Ursachen:

Epilepsien bei kortikalen Fehlbildungen

Epilepsien bei metabolischen Erkrankungen

Epilepsien bei chromosomalen Veränderungen

Epilepsien bei syndromalen Erkrankungen

SCN2A

KCNQ2 CDKL5

KCNQ3

MEF2C

PNPO

ALDH7A1

PLCB1

SCN1A

STXBP1

ARX PCDH19

SLC25A22

SLC2A1

Säugling Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter

#308350) und im STXBP1-Gen (EIEE4,

OMIM #612164; [20, 35]).

Veränderungen im ARX-Gen führen

zu unterschiedlichen Phänotypen wie

Ohtahara-Syndrom, West-Syndrom, Xchromosomal

vererbter Lissenzephalie

mit Störung der Geschlechtsentwicklung

u. a. [40]. Dabei können gleiche Mutationen

inter-, aber auch intrafamiliär unterschiedliche

Krankheitsbilder hervorrufen.

Entsprechend des X-chromosomalen

Erbgangs finden sich die typischen Symptome

im männlichen Geschlecht, es sind

jedoch auch milder betroffene weibliche

Merkmalsträger beschrieben.

STXBP1 codiert für syntaxinbindendes

Protein 1, das auf präsynaptischer Seite

glutamaterger und GABAerger Synapsen

(GABA: γ-Aminobuttersäure) an der Ve-

Rolando-Epilepsie

IGE

Mikrodeletionen

Abb. 1 8 Zeitliches Auftreten und relative Häufigkeit (nicht maßstabsgetreu) wichtiger Epilepsiesyndrome

des Kinder- und Jugendalters (a) und bekannte genetische Ursachen (b). Die fett

gedruckten Gene werden im Text näher dargestellt. BFNS „benign familial neonatal seizures“ (benigne

familiäre Neugeborenenepilepsie), BFIS „benign familial infantile seizures“ (benigne familiäre

Säuglings epilepsie), IGE „idiopathic generalized epilepsy“

sikelfreisetzung in den synaptischen Spalt

beteiligt ist. Kürzlich wurde eine deutliche

Erweiterung der mit STXBP1-Mutationen

assoziierten Krankheitsbilder beschrieben

[9]: Mutationen konnten auch bei Patienten

mit einer früh beginnenden, schwer

verlaufenden epileptischen Enzephalopathie

mit variablen Anfallstypen, unspezifischen

EEG-Auffälligkeiten, schwerer Entwicklungsverzögerung

und Bewegungsstörungen

identifiziert werden. Ein Teil

der Patienten zeigte im Verlauf ein therapieresistentes

West-Syndrom, andere Patienten

hingegen wurden bei allerdings

bleibender Retardierung und Bewegungsstörung

schnell und anhaltend anfallsfrei.

Weiterhin sind auch Patienten mit isoliertem

West-Syndrom und Mutationen im

STXBP1-Gen beschrieben.

Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 |

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