Epilepsiegenetik: Neues und relevantes für die Klinik

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Epilepsiegenetik: Neues und relevantes für die Klinik

Epilepsiegenetik: Neues und relevantes für

die Klinik

Holger Lerche

Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie

Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung

Universitätsklinikum Tübingen

Neurowoche Mannheim

24.09.2010


Rolle der Epilepsiegenetik für Klinik,

Pathophysiologie und Therapie

• Durch symptomatische Beschreibung familiärer Epilepsien

werden neue Syndrome entdeckt und klassifiziert.

• Durch die Identifikation von Gendefekten bei konsistenten

Epilepsiesyndromen wird deren Existenz untermauert.

• Durch pathophysiologische Untersuchungen der

Gendefekte kann die Genese definierter Epilepsiesyndrome

verstanden werden, woraus sich neue

Therapieansätze entwickeln können.

• Durch genetische Diagnostik am Patienten:

- Individuelle und frühe Behandlung

- Prognostische Einschätzung

- Vermeidung weiterer Diagnostik zur Ursachensuche

- Konsequenzen für die genetische Beratung


Idiopathische Epilepsien – Beispiele identifizierter Gene

Betroffenes Gen (Protein): Krankheit

CHRN4A (nACHR): Autosomal dominante nächtliche

Frontallappenepilepsie

LGI1 (Gliom-inaktiviert): Autosomal dominante laterale Temporallappenepilepsie

KCNQ2/Q3 (K + Kanal): Benigne familiäre neonatale Anfälle

SCN2A (Na + Kanal): Benigne familiäre neonatale/infantile Anfälle

SCN1A/1B (Na + Kanal): Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen

(GEFS + ), Dravet-Syndrom

GABRG2 (Gaba A -Rezeptor): Generalisierte Epilepsie / Kindliche Absence

Epilepsie mit Fieberkrämpfen (GEFS + /CAE)

GABRA1 (Gaba A -Rezeptor): Juvenile myoklonische Epilepsie (JME)

Kindliche Absence Epilepsie (CAE)


Beispiel 1: Benigne familiäre neonatale Anfälle (BFNS)

• (cluster) komplex-fokaler und sek. gen. Anfälle in den

ersten Lebenstagen (BFNS)

• Anfälle sistieren nach Wochen bis Monaten

• meist normale Entwicklung (wenige Ausn. mit mentaler Retard.)

• autosomal dominante Vererbung mit hoher Penetranz

• Mutationen in KCNQ2 und KCNQ3 K + Kanal-Genen

(K V 7.2/K V 7.3 Kanäle, M-Strom)

• Mutationen vermindern Kaliumausstrom

→ neuronale Übererregbarkeit

• Rolle von K V 7.2/K V 7.3 Kanälen als therapeutische Zielstruktur?


2 µA

1 s

K + Kanal-Aktivierung durch Retigabin (RGB)

Neonatale Anfälle (BFNS):

Reduzierter K + Strom (K v 7.2)

WT BFNS

0 . 2 µ A

1 s

nach Lerche et al., Ann Neurol 1999

Neuronen-spezifisch:

RGB wirkt nicht am Herz-Kanal K v 7.1

→ keine kardialen Nebenwirkungen

Retigabin:

Erhöhter K + Strom (K v 7.2)

Klinische Anwendung bei therapierefraktären fokalen Epilepsien

(nicht bei BFNS!): Phase III Studien zu RGB pos. abgeschlossen

E m

E K

+RGB

-RGB

- 70 mV

RGB

- 90 mV


Beispiel 2: Severe myoclonic epilepsy of infancy

(SMEI) – Dravet Syndrom

• Vererbung: meist ‘sporadische’ Fälle, selten in GEFS+ Familien

• Phänotyp:

- Beginn im 1. Lj. mit klonischen und tonisch-klonischen Anfällen,

oft lange anhaltend und mit Fieber assoziiert

- afebrile generalisierte myoklonische, Absence- und ton.-klon. A.

- Entwicklungsverzögerung und mentale Retardierung in früher

Kindheit

- pharmakoresistent, Verschlechterung unter Lamotrigin;

Valproat und Topiramat, evtl. Brom können erfolgreich sein;

neue Option: Stiripentol (mit Valproat und Clobazam)

• Genetik: de novo Nonsense Mutationen in SCN1A

• Natriumkanalgen der inhibitorischen Neuronen:

Funktionsverlust erklärt Übererregbarkeit exzitatorischer Neuronen


Konsequenzen für die Behandlung bei

SCN1A Mutationen

• Möglichst keine Behandlung mit Natriumkanalblockern

• Durch frühe Gentestung (evtl. schon nach dem 2.

prolongierten Anfall) evtl. frühe Behandlung mit Stiripentol

→ Verbesserung der Prognose?

• Prognostische Einschätzung, Vermeidung weiterer

Diagnostik zur Ursachensuche

• Konsequenzen für die genetische Beratung:

genetische Testung der Eltern und damit Abschätzung des

Risikos für weitere Geschwister möglich


Beispiel 3: GLUT1-assoziierte Syndrome

Klassisches GLUT1-Defiziens-Syndrom

• Vererbung: ‘sporadische’ Fälle

• Phänotyp: Beginn im 1. Lj. mit Mikrocephalie, schwerer mentaler

Retardierung, Ataxie u.a. motorische Störungen,

schwerer therapierefraktärer Epilepsie mit Status epileptici,

Hypoglycorrhachie

• Genetik: de novo Mutationen mit Haploinsuffiziens in SLC1A2

Paroxysmale Übungs-induzierte Dyskinesie (PED) (+/- Epilepsie)

• Vererbung: autosomal dominant

• Phänotyp: Beginn in der Kindheit mit belastungsabhängigen

unwillkürlichen Bewegungen der beübten Extremitäten nach 15-60 min.

intensiver Beübung

• Genetik: Mutationen mit Haploinsuffiziens in SLC1A2

• Pathophysiologie der PED: Energie-Defizit nach körperlicher Erschöpfung

induziert episodische Dysfunktion der Basalganglien

Therapie: Ketogene Diät


Weitere GLUT1 Defekte

Sporadische PED: Mutationen in 4/12 Fällen

(Schneider et al. Mov Disord 2009; Weber et al., in preparation)

Hereditäre Spastische Paraparese (HSP) mit PED:

(Auburger et al. Genomics 1994; Weber, Kamm et al., submitted)

Mutationsscreening bei dominanter HSP: 142 Fälle ohne Mut.

Frühkindliche Absencen:

GLUT1 Mutationen bei 12% der Betroffenen (4/34)

→ Mutationssuche klinisch-therapeutisch relevant

(Suls et al. Ann Neurol 2009)

Klassische idiopathische generalisierte Epilepsien:

GLUT1 Mutation in 1 von 95 Familien: 10 Betroffene,

vollständige Kosegregation (Epicure, unpublished)

Alternierende Hemiplegie der Kindheit (AHC):

GLUT1 Mutation in 1 Fall von AHC (Rotstein et al. Neurology 2009)


Konsequenzen für die Behandlung bei

SLC2A1 (GLUT1) Mutationen

• Ketogene Diät (KD) bei anderweitig therapierefraktären

Anfällen/Bewegungsstörungen

• Verbesserung der kognitiven Funktionen durch KD

• Prognostische Einschätzung, Vermeidung weiterer

Diagnostik zur Ursachensuche

• Konsequenzen für die genetische Beratung:

genetische Testung der Eltern und damit Abschätzung

des Risikos für weitere Geschwister möglich


Zusammenfassung: Konsequenzen für die Behandlung

durch Identifikation von Gendefekten

• Durch Verständnis der Pathophysiologie:

Auffinden neuer therapeutischer Strategien

Aktivierung von Kaliumkanälen

• Durch genetische Diagnostik am Patienten:

- Individuelle und frühe Behandlung

- Prognostische Einschätzung

- Vermeidung weiterer Diagnostik zur Ursachensuche

- Konsequenzen für die genetische Beratung

Definitiv ja: SCN1A, SLC2A1 (GLUT1)

In manchen Fällen: andere monogenetische Formen

• Bisher keine klinischen Konsequenzen bei klassischen

idiopathischen generalisierten Epilepsien

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