Teilnahme an klinischen und molekulargenetischen Studien ... - eurap

EURAP
EUROPÄISCHES REGISTER
FÜR
SCHWANGERSCHAFTEN
UNTER ANTIEPILEPTIKA
Aufruf zur Teilnahme
an klinischen
und molekulargenetischen
Studien bei genetisch
determinierten Epilepsien

Aufruf zur Teilnahme an klinischen und molekular-
genetischen Studien bei genetisch determinierten
Epilepsien
(aus: Epilepsieblätter - 998:32)
Unsere Arbeitsgruppe hat sich seit Jahren intensiv mit den Beziehungen
zwischen Epilepsie und Schwangerschaft befasst. Die Frage
nach möglichen teratogenen Schädigungen durch Antiepileptika führte
uns dazu, mögliche genetische Einflüsse mit zu berücksichtigen.
Das Interesse an der körperlichen und geistigen Entwicklung von Kindern
Epilepsie-kranker Eltern schloss die Frage nach der Entstehung
epileptischer Anfälle und die Entwicklung von Epilepsien im Zusammenhang
mit den Epilepsien der Eltern mit ein. Die in diesen Studien
ermittelten empirischen Risikoeinschätzungen finden Anwendung in
der Beratung von Epilepsie-Patienten mit Kinderwunsch und bilden
wissenschaftlich die Grundlage für molekulargenetische Forschungsansätze
(Beck-Mannagetta, 992)
Die daraus entstandene Arbeitsgruppe Epilepsie-Genetik an der Neurologischen
Abteilung der Charité in Berlin befasst sich seit 985 im
Rahmen DFG-geförderter Forschungsprojekte mit der klinisch-genetischen
und molekulargenetischen Analyse der idiopathisch generalisierten
Epilepsien (IGE) (Janz, 997).
Ziel der molekulargenetischen Studien ist die Identifizierung von disponierenden
Genvarianten und die Aufklärung ihrermolekularen Pathogenese
(Sander, 996). Wir gehen davon aus, dass diese Studien
zur Entwicklung rationaler Therapieansätze und deren differentiellen
Einsatz beitragen werden.
Zur Lokalisation und anschließenden positionellen Identifizierung der
meist komplexen genetischen Einflüsse sind Familien mit mehreren
erkrankten Angehörigen erforderlich. Eine erfolgversprechende Anzahl
geeigneter Familien ist nur im Rahmen multizentrischer Kooperationen
realisierbar. Durch die Zusammenarbeit einiger europäischer
Forschergruppen können derzeit etwa 00 Familien mit mindestens
zwei an einer IGE erkrankten Geschwistern in die aktuellen Studien
eingeschlossen werden.
Im Bewusstsein der Problematik und der Grenzen genetischer Forschung
bei Menschen rufen wir Sie zur Teilnahme an diesem mit der

Ethik-Kommission unserer Klinik abgestimmten Projekt auf. Ihre Mitarbeit
gilt der Sammlung anonymisierter klinischer Daten und der
DNA von Patienten mit genetisch determinierten Epilepsien. Die klinischen
Dokumentationsbögen sind mit den kooperierenden Arbeitsgruppen
in England, Holland, Italien und Österreich abgestimmt.
Die Präparation genomischer DNA aus dem Blut der Patienten kann
von uns übernommen werden. Informationsbögen und Einwilligungserklärungen
für Patienten und Familienangehörige können von uns
zur Verfügung gestellt werden.
Für ihr Interesse und ihre Mitarbeit möchten wir uns bedanken.
Dr. med. Thomas Sander
Prof. Dr. med. Bettina Schmitz
Prof. Dr. emerit. Dieter Janz
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Im Anhang des Dokuments finden Sie Sie Erhebungsbögen, Einwilligungserklärungen
und weitere Informationen zur Genetik-Studie:
• Patientenformation und -einwilligungserklärung
• Familienerhebungsbogen
• Diagnostische Kriterien für Indexfälle
• Einschlusskriterien für aktuelle Projekte
Adresse für Blutsendungen und Rückfragen
Dr. Thomas Sander
Genkartierungszentrum
Max-Delbrück-Centrum
Robert-Rössle Str. 0
3 25 Berlin
Germany
Tel.: 030 9406-4380
Fax: 030 9406-3 47
Email: thomas.sander@mdc-berlin.de
Bei Rückfragen wenden Sie sich bitte ebenfalls an
Dr. Thomas Sander. Danke.
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UNIVERSITÄTSKLINIKUM . MEDIZINISCHE FAKULTÄT DER HUMBOLDT-
UNIVERSITÄT ZU BERLIN
Arbeitsgruppe: Epilepsie Genetik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Neurologische
Poliklinik, Augustenburger Platz 1, D-13353 Berlin, Tel.: 030 / 4505 60038
Molekulargenetische Analyse der idiopathisch generalisierten Epilepsien
Leiter der Studie: beteiligte Studienärzte:
Dr. T. Sander PD Dr. M. Schmitz
Dr. R. Kretz
Aufklärender Arzt/Ärztin:__________________ Tel:_________________
Information für Studienteilnehmer
Ziel der Studie ist es, genetische Faktoren zu ermitteln, die an der Entwicklung erblich
bedingter Epilepsieformen beteiligt sind. Mehrere genetische genetische Faktoren scheinen in
einem komplexen Zusammenspiel an der Entstehung der idiopathisch generalisierten
Epilepsien beteiligt zu sein. Die bisherigen Forschungsergebnisse weisen daraufhin, dass
Genveränderungen von Ionenkanälen eine bedeutende Rolle bei der Regulation der
Hirnströme spielen. Durch diese Studie wollen wir Regionen auf den Chromosomen
eingrenzen, auf denen Epilepsie-Gene liegen. Bei ausgewählten Genen in den ermittelten
Regionen wird anschließend nach den verantwortlichen Genstörungen gesucht. Durch die
Kenntnis der Entstehungsmechanismen von genetisch bedingten Epilepsien ist es langfristig
vorstellbar, Medikamente mit ursächlich gezielter Wirkung zu entwickeln.
Voraussetzung für die Laboruntersuchungen ist die Analyse der Erbsubstanz (DNS). Dazu ist
eine Blutabnahme von 30 ml aus einer Armvene erforderlich. Mit dieser Blutentnahme ist zur
Zeit kein diagnostischer oder therapeutischer Nutzen verbunden. Die Risiken der
Blutentnahme (v.a. Venenreizung, Bluterguss) sind bei fachgerechter Durchführung als gering
zu betrachten. Sollten Sie aufgrund der Teilnahme an dieser Studie einen Gesundheitsschaden
erleiden, bitten wir Sie, sich umgehend mit dem Studienarzt/der Studienärztin in Verbindung
zu setzen.
Datenschutz: Ihre persönlichen Daten/die persönlichen Daten Ihres Kindes (Name,
Geschlecht, Geburtsdatum, ggf. ihre Anschrift) werden von dem aufklärenden Studienarzt/ärztin
auf der Einwilligungserklärung vermerkt (ggf. elektronisch aufgezeichnet). Diese
Angaben bleiben bei der Studienärztin/bei dem Studienarzt.
Die Angaben über Ihre Gesundheit bzw. Krankheit, werden von der Studienärztin/dem
Studienarzt getrennt von Ihren persönlichen Angaben handschriftlich und/oder elektronisch
aufgezeichnet und mit einer Kennziffer versehen, die nur der/dem Studienärztin/ Studienarzt
eine Zuordnung der Krankheits- bzw. Gesundheitsdaten zu Ihrer Person ermöglicht.
Studiendaten, die bedeutsam für Ihre Behandlung sind, werden nur nach Ihrer Einwilligung in
Ihre Krankenakte aufgenommen. Die relevanten Krankheitsdaten werden in verschlüsselter
Form zum Zweck der Studie an das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Robert-

Rössle-Str. 10, 13122 Berlin (Studienleiter: Dr. T. Sander) übermittelt. Ihre Blutprobe und die
darin enthaltenen Erbinformationen (Gene) werden gleichfalls vom Studienarzt mit einer
Kennziffer verschlüsselt. Die verschlüsselten Proben werden am Max Delbrück Centrum für
Molekulare Medizin, Robert-Rössle-Str. 10, 13122 Berlin (Studienleiter: Dr. T. Sander) zum
Zweck der o.g. Studie versandt und untersucht. Im Rahmen einer Kooperation können
verschlüsselte DNS-Proben und verschlüsselte personengebundene Angaben an folgende
Forschergruppe geschickt werden:
Priv.-Doz. Dr. med. Ortrud Steinlein, Dr. med. Armin Heils, Institut für Humangenetik,
Universitätsklinikum Bonn, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, Wilhelmstr. 31,
53111 Bonn
Die Studienergebnisse werden anonym, ohne Bezugsmöglichkeit auf Ihre Person, in
medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht. Die Studiendaten und die entnommenen
Proben werden spätestens 10 Jahre nach Ablauf der Studie, oder auf Ihr Verlangen hin,
gelöscht bzw. vernichtet.
Freiwilligkeit der Teilnahme: Die Teilnahme an der o.g. Studie ist freiwillig. Die weitere
ärztliche Behandlung erfolgt unabhängig von der Studienteilnahme. Sie können die
Teilnahme ohne Angabe von Gründen ablehnen oder die einmal erteilte Einwilligung
widerrufen, ohne, dass Ihnen hieraus ein Nachteil für Ihre weitere Behandlung entsteht. Durch
die Untersuchung entstehen Ihnen keine Kosten.
Bei Rückfragen steht Ihnen ein Arzt der Arbeitsgruppe jederzeit zur Verfügung.
Für Ihr Interesse an unser Forschungsarbeit möchten wir uns herzlich bei Ihnen bedanken.
Ich habe die Information für Studienteilnehmer gelesen und verstanden.
____________ ______________________________
Datum
____________ ______________________________
Datum (bei Kindern) Unterschrift der Mutter
________ _______________________________
Datum (bei Kindern) Unterschrift des Vaters
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UNIVERSITÄTSKLINIKUM . MEDIZINISCHE FAKULTÄT DER HUMBOLDT-
UNIVERSITÄT ZU BERLIN
Arbeitsgruppe: Epilepsie Genetik, Charité, Campus Virchow-Klinikum,
Neurologische Poliklinik, Augustenburger Platz 1, D-13353 Berlin, Tel.: 030 / 4505 60038
Einwilligungserklärung
Molekulargenetische Analyse der idiopathisch generalisierten Epilepsien
Leiter der Studie: beteiligte Studienärzte:
Dr. T. Sander PD Dr. M. Schmitz
Dr. R. Kretz
Name des Studienteilnehmers: ________________________________________________
Geb. Datum:_____________
Adresse:____________________________________________________________________
Teilnehmer-Code:________________________
Über die vorgesehene Studie zur Untersuchung der genetischen Grundlage von Epilepsien bin
ich ausreichend informiert worden. Ich habe die Information für Studienteilnehmer verstanden
und eine Ausfertigung derselben mit dieser Einwilligungserklärung erhalten. Es bestand
ausreichend Gelegenheit, meine Fragen hierzu mit dem Studienarzt zu klären. Die Risiken
einer Blutabnahme wurden mir mitgeteilt.
Ich bin mit der Teilnahme an der Studie „Molekulargenetische Analyse der idiopathisch
generalisierten Epilepsien“ einverstanden.
Mir ist bekannt, dass ich meine Einwilligung jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne
nachteilige Folgen für mich zurückziehen und einer Weiterverarbeitung meiner Daten
jederzeit widersprechen kann.
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Einwilligungserklärung zur Datenverarbeitung
Ich willige darin ein, dass die Neurologische Klinik der Charité (Studienleiter: Dr. T. Sander,
Dr. B. Schmitz) meine personenbezogenen Daten und Gesundheits- bzw. Krankheitsdaten im
Rahmen und zum Zweck des o.g. Forschungsvorhabens verarbeitet.
Ich willige darin ein, dass meine im Rahmen der o.g. Studie erhobenen Krankheitsdaten
aufgezeichnet, verschlüsselt, verschlüsselt gespeichert, in dieser Form an das Max-Delbrück-
Centrum für Molekulare Medizin, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, (Dr. T. Sander)
übermittelt und die Ergebnisse anonymisiert veröffentlicht werden.
Darüber hinaus bin ich mit der Entnahme meines im Rahmen dieser klinischen Studie
entnommenen Blutes und seiner Verschlüsselung sowie Übermittlung an das Max-Delbrück-
Centrum für Molekulare Medizin, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, (Dr. T. Sander) zur
dortigen Untersuchung für den Zweck der o.g. Studie einverstanden.
Berlin, den Unterschrift des/der Studienteilnehmers/in
Hiermit erkläre ich, den/die o.g. Studienteilnehmer/in über Wesen, Bedeutung, Tragweite und
Risiken der o.g. Studie mündlich und schriftlich aufgeklärt und ihm/ihr eine Ausfertigung der
Information sowie dieser Einwilligungserklärung übergeben zu haben.
Berlin, den Unterschrift des/der aufklärenden Studienarztes/-ärztin
Für die Richtigkeit
Berlin, den Unterschrift des Studienleiters
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EPILEPSY GENETICS GROUP
Drs. B. Schmitz, T. Sander, Prof. Dr. D. Janz
Neurologische Poliklinik
Universitätsklinikum Charité
Campus Virchow Klinik
Augustenburgerplatz 1, 13353 Berlin
Tel.: -49 30 4505-560038; FAX: -560938
E-mail: thomas.sander@mdc-berlin.de
DATAFORM FOR FAMILIAL SEIZURE DISORDERS
___________________________________________________________________________
FAMILY NAME: ..............................................................
ETHNIC ORIGIN: ............................................................
PEDIGREE:
Indicate individual code, epilepsy syndroms and EEG findings.
PERSON'S CODE AND NAME DATE OF BIRTH DATE SAMPLE TAKEN EEG
_________________________________________________________________________
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N

____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N
____ ......................... _____________ _________________ Y/N

FAMILY NAME: .............................................................
PERSON'S NAME AND IDENTIFICATION CODE: ...................................
SOURCE OF INFORMATION: _____ Interview, _____ Relatives, _____ Notes
DATE WHEN HISTORY WAS TAKEN:______ 1. FOLLOW UP:______ 2. FOLLOW UP:______
INVESTIGATOR: .................................
___________________________________________________________________________
Please tick appropiate answer (X)
SEIZURES O Yes O No
FOCAL SEIZURES AGE AT ONSET (YEARS)
O Simple _______
O Complex _______
O Secondarily generalized _______
GENERALIZED SEIZURES
O Absence, unclassified _______
O Absence, typical _______
O Absence, atypical _______
Frequency of absences: ___ Pyknoleptic, ___ Non-pyknoleptic, ___ Unknown
O Myoclonic _______
O Clonic _______
O Tonic _______
O Tonic-clonic _______
O Atonic _______
Number of GM:
O one, O 2-6, O more than 6, O unknown
Diurnal pattern of GM:
O awakening, O evening resting, O sleep, O random, O unknown
UNCLASSIFIED SEIZURES
O Incomplete data .........................................................
O Other type of seizure ...................................................
RELIABILITY OF DIAGNOSIS: O High, O Low
FEBRILE SEIZURES: O Yes, O No
NEONATAL CONVULSIONS: O Yes, O No
EPILEPTIC SYNDROME(S): (According to ICEES 1989)
1..........................................................................

2..........................................................................
3..........................................................................
4..........................................................................
5..........................................................................

PROVEN ETIOLOGY
O None, O Perinatal, O Inflammation, O Traumatic, O Vascular,
O Malformation, O Tumour, O Metabolic, O Alcohol, drugs, O Unknown
O Situation-related (specify): ............................................
NEUROLOGICAL EXAMINATION
O Not done, O Normal, O Diffuse pathological(except mental retardation),
O Local pathological: .....................................................
MENTAL RETARDATION
O Yes, O No, O Unknown
CCT/MRI
O Not done, O Normal, O Diffuse pathological, O Local pathological
EEG
Number of EEGs: _______
Age at latest EEG-recording: _______
Information based on: O Own recording, O External reports
Standard EEG: O Yes, O No, O Unknown
For the following rating of EEG findings consider all EEGs
O Normal
O Bilateral synchronous epileptiform
(don't rate if occuring exclusively with fotostimulation)
O Spike waves:
O 2.5/sec or slower, O 3/sec or faster, O Irregular
O Poly spike waves
O Sharp slow waves
O Sharp waves
O Spikes
O Poly Spikes
O Paroxysmal slow activity
O Diffuse slow
O Localized epileptiform
O Frontal, O Parietal, O Temporal, O Occipital
O Localized slow

O Frontal, O Parietal, O Temporal, O Occipital
O Photosensitivity

Diagnostische Kriterien für Index-Patienten:
Absence-Epilepsie des Kindesalters (Loiseau, 1992):
a) typische Absencen (kurze, scharf abgesetzte Bewußtseinsunterbrechungen);
b) Erkrankungsbeginn mit Absence Anfällen;
c) häufige, täglich mehrfach auftretende (pyknoleptische) Absencen während einer Phase
des Erkrankungsverlaufs;
d) Erkrankungsbeginn zwischen dem 3. - 12. Lebensjahr;
Juvenile Absence-Epilepsy (Wolf, 1992):
a) typische Absencen;
b) Erkrankungsbeginn mit Absence Anfällen;
c) sporadische, vereinzelt auftretende (spanioleptische) Absencen während des bisherigen
Erkrankungsverlaufs;
d) Erkrankungsbeginn zwischen dem 8. - 20. Lebensjahr;
Juvenile myoklonische Epilepsie (Janz, 1989):
a) charakteristische repetitive bilaterale myoklonische Zuckungen der Arme und Schultern
ohne Bewußtseinsminderung;
b) Erkrankungsbeginn myoklonischer Anfälle zwischen dem 8. - 25. Lebensjahr;
Epilepsie mit Aufwach-Grand Mal (Wolf, 1985):
a) zumindest drei unprovozierte, generalisiert tonisch klonische Anfälle;
b) Auftreten von zumindest 2/3 der Anfälle innerhalb einer Stunde nach dem Erwachen;
c) Erkrankungsbeginn zwischen dem 3. - 30. Lebensjahr;
Allgemeine Einschlußkriterien:
a) normale Intelligenz;
b) normaler körperlicher neurologischer Untersuchungsstatus;
c) EEG: normale Hintergrundsaktivität und spontane GSW Entladungen.
Allgemeine Ausschlußkriterien:
a. Hinweis auf strukturelle, metabolische oder degenerative Erkrankungen des Gehirns;
b. Kombination mit atonisch/astatischen Anfällen;
c. ausschließlich Stimulus-induzierte Anfälle.
Literatur:
Janz D (1989):
Juvenile myoclonic epilepsy. Cleveland Clin J Med 56 (Suppl 1):23-33.
Loiseau P (1992): Childhood absence epilepsy. In: Roger J, Dravet C, Bureau M, Dreifuss FE,
Perret A, Wolf P (eds):
Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence (2nd ed). John Libbey, London,
Paris; pp:135-150

Wolf P (1992):
Juvenile absence epilepsy. In: Roger J, Dravet C, Bureau M, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P
(eds):
Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence (2nd ed). John Libbey, London,
Paris; pp 307-312
Wolf P (1985): Epilepsy with grand mal on awakening. In: Roger J, Dravet C, Bureau M,
Dreifuss FE, Wolf P (eds):
Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence (first ed). John Libbey, London,
Paris; pp 259-270

Einschlusskriterien für aktuelle Projekte
Richtlinien Genomscan:
Einschlusskriterien:
a) Familie eines Probanden mit entweder JME, JAE, CAE, oder Epilepsie mit
Aufwach-GM;
b) zumindest ein Bruder oder eine Schwester mit IGE;
c) mindestens ein Elternteil verfügbar;
benötigt werden:
a) DNA-Proben (10 g DNA): 20 ml EDTA-Blut (gut durchmischen !!)
b) standardisierte klinische Dokumentation; EEG ist fakultativ, aber erwünscht;
Richtlinien Assoziationsanalysen:
Einschlußkriterien:
Fall-Kontroll Studie:
a) Proband mit entweder JME, JAE, CAE, oder Epilepsie mit Aufwach-GM;
Familienstudie (Trios):
a) Proband mit entweder JME, JAE, CAE, oder Epilepsie mit Aufwach-GM;
b) beide Eltern, klinische Charakterisierung erwünscht(fakultativ)
benötigt werden:
a) DNA-Proben (10 g DNA): 20 ml EDTA-Blut (gut durchmischen !!)
b) standardisierte klinische Dokumentation des Probanden;
EEG ist fakultativ, aber erwünscht;
Datenblatt zur klinischen Dokumentation familiärer Epilepsien.
Adresse für Blutsendungen und klinische Daten:
Dr. Thomas Sander, Genkartierungszentrum, Max-Delbrück-Centrum, Robert-Rössle
Str. 10, 13125 Berlin, Germany, Tel.: 030 9406-4380, FAX: -3147, E-mail:
thomas.sander@mdc-berlin.de,
Rückfragen an:
Dr. Thomas Sander; Tel.: -49 30 9406-4380, E-mail: thomas.sander@mdc-berlin.de

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