Therapie der BNS-Epilepsie - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

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Therapie der BNS-Epilepsie - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete · 8. Jg. A 58655

Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics

(Gesellschaft für Neuropädiatrie)

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Originalien / Übersichten

Therapie der BNS-Epilepsie (West-Syndrom)

Kasuistiken

Abducensparese und thorakale Myelitis bei Neuroborreliose

Zervikale Myelitis

Folinsäure-responsive Enzephalopathie

a b c

Mitteilungen

Forschung

Verbände

Personalia

Kongresse

Vorschau

www.neuropaediatrie-online.com · This journal is listed in Index Medicus

04

2009

Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich · C. G. Bönnemann, Philadelphia · U. Brandl, Jena

· H.-J. Christen, Hannover · F. Ebinger, Heidelberg · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Jutta Gärtner,

Göttingen · F. Heinen, München · G. F. Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner, Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver · R.

Korinthenberg, Freiburg · G. Kurlemann, Münster · E. Mayatepek, Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg · B.

Neubauer, Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz · Ulrike Schara, Essen · B. Schmitt, Zürich ·

Maja Steinlin, Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V. Straub, Newcastle upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck ·

Ingrid Tuxhorn, Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/Main · T. Voit, Paris · B. Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln ·

Redaktion: F. Aksu · M. Blankenburg, Datteln · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Angela M. Kaindl, Paris


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1) Swanson JM et al. A comparison of once-daily extended-release methylphenidate formulations in children with attention-defi cit/hyperactivity disorder in the laboratory school (the Comacs Study). Pediatrics 2004;113(3):206-216.

2) Greenhill LL et al. A double-blind, placebo-controlled study of modifi ed-release methylphenidate in children with attention-defi cit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2002;109(3):e39.

Equasym ® Retard 10 mg / 20 mg / 30 mg Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Wirkstoff: Methylphenidathydrochlorid. Zusammensetzung: 10/20/30 mg Methylphenidathydrochlorid. Sonstige Bestandteile: Sucrose, Maisstärke, Povidon K29 bis K32, Opadry Clear YS-1-7006 (Hypromellose, Macrogol 400,

Macrogol 8000), Ethylcellulose (wässr. Dispersion), Dibutyldecandioat, Gelatine, Titandioxid, Indigocarmin, Aluminiumsalz, Eisen(II,III)-oxid, Schellack, Schellack-Glasur 45% (20% verestert) in Ethanol, Propylenglycol, Natriumhydroxid,

Povidon K16, Ammoniumhydroxid 28%. Zusätzlich Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (Equasym ® Retard 10 mg), Eisen(III)-oxid (Equasym ® Retard 30 mg). Equasym Retard Hartkapseln enthalten auch Lactose. Anwendungsgebiet: ADHS

(Aufmerksamkeitsdefi zit-/Hyperaktivitätsstörung) bei Kindern über 6 Jahren falls andere Maßnahmen unzureichend. Behandlung durch Spezialisten. Diagnose nach DSM-IV o. ICD-10. Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit geg.

Methylphenidathydrochlorid o. sonst. Bestandteile, spürbare Ängstlichkeit, Erregung, Spannung, Glaukom, Hyperthyreoidismus, Thyreotoxikose, schwere Angina pectoris, kardiale Arrhythmie, schwere Hypertonie, Herzinsuffi zienz, Herzinfarkt,

akute schwere Depression, psychotische Symptome, psychopathologische Persönlichkeitsstruktur, aggressives Verhalten in Vorgeschichte, Suizidneigung, Drogenabhängigkeit o. Alkoholismus. Kürzliche o. laufende Einnahme MAO-Inhibitoren,

motor. Tics o. positive Familienanamnese, Tourette-Syndrom. Während der Schwangerschaft ist Methylphenidat kontraindiziert, während der Stillzeit soll es nicht eingenommen werden. Nebenwirkungen: �10%: Nervosität, Schlafl osigkeit.

1–


Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

Offizielles Organ

der Fortbildungsakademie

der

Gesellschaft für

Neuropädiatrie e. V.

Titelbild:

Darstellung des zentromedullären

Ödems

in Höhe BWK 7-11

im MRT-Verlauf mit

t2-Wichtung und

sagittalem Starhlengang

(T. Herberhold et al.,

Neuropädiatrie 8, 2009)

Inhalt · Contents

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Therapie der Blitz-Nick-Salaam-Epilepsie

(West-Syndrom)

Therapy of infantile spasms (West syndrome)

B. Schmitt, A. Hübner, J. Klepper, R. Korinthenberg, G. Kurlemann,

D. Rating, D. Tibussek, G. Wohlrab, M. Wolff, U. Bettendorf, S. Fey,

B. A. Neubauer, M. Lelgemann, H. Omran ............................................ 92

Kasuistiken · Case reports

Einseitige Abducensparese und Thorakale Myelitis –

Zwei Kasuistiken seltener Manifestationen einer

Neuroborreliose im Kindesalter

Unilateral sixth cranial nerve palsy and thoracic

myelitis – Two rare presentations of neuroborreliosis

in childhood

T. Herberhold, K. Westenberger, K. H. Bentele, B. Kruse .................... 117

Zervikale Myelitis transversa bei einem 15 Monate

alten Kind

Cervical myelitis transversa in a 15-months old child

D. Wüller, F. Kämmerer, H. Alfke, T. Rosenbaum ................................. 121

Folinsäure-responsive Enzephalopathie mit spastischer

Paraplegie, Torsionsdystonie, Epilepsie und Beteiligung

des autonomen Nervensystems

Folinate responsive encephalopathy with ascending

spastic paraplegia, torsion dystonia, epilepsy

and involvement of the autonomoaus nervous system

B. Gebhardt, R. Weis, S. Geb, S. Vlaho .................................................... 125

Mitteilungen · Communications

Forschung · Research ................................................................................ 131

Verbände · Societies .................................................................................. 132

Personalia · Personalia ............................................................................. 133

Kongresse · Congress announcements .............................................. 133

Vorschau · Preview ..................................................................................... 134

www.neuropaediatrie-online.com

Heft 4/2009

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu (verantwortlich)

· M. Blankenburg, Datteln · S.

Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul

· Angela M. Kaindl, Paris/Berlin

Wissenschaftlicher Beirat:

H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich

· C. G. Bönnemann, Philadelphia ·

U. Brandl, Jena · H.-J. Christen,

Hannover · F. Ebinger, Heidelberg

· S. Friedrichsdorf, Minneapolis/

St. Paul · Jutta Gärtner, Göttingen

· F. Heinen, München · G. F.

Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner,

Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver

· R. Korinthenberg, Freiburg · G.

Kurlemann, Münster · E. Mayatepek,

Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg ·

B. Neubauer, Gießen · C. Panteliadis,

Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz

· Ulrike Schara, Essen · B. Schmitt,

Zürich · Maja Steinlin, Bern · Sylvia

Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V.

Straub, Newcastle upon Tyne · Ute

Thyen, Lübeck · Ingrid Tuxhorn,

Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/

Main · T. Voit, Paris · B. Wilken,

Kassel · B. Zernikow, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion: Redaktion

Neuropädiatrie, Vestische Kinderund

Jugendklinik Datteln, Postfach

1351, D-45704 Datteln, Telefon

02363/975 230, Fax 02363/975 393,

E-mail: neuropaediatrie@schmidtroemhild.com

Anschrift von Verlag und

Anzeigenverwaltung:

Max Schmidt-Römhild-Verlag,

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Erscheinungsweise: 4x jährlich

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€ 9,50 zzgl. Versandkosten;

Jahresabonnement € 36,– zzgl.

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Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

Namentlich gekennzeichnete

Beiträge brauchen sich nicht

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Herausgebers und der Redaktion

zu decken.

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und Fotos lehnt der Verlag die

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© 2009 Die Zeitschrift und alle

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elektronischen Systemen.

ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 91


Originalien/Übersichten

Therapie der Blitz-Nick-Salaam-Epilepsie

(West-Syndrom)

AUTOREN

Die genannten Autoren nehmen als offizielle Vertreter der genannten Fachgesellschaften am Entstehungsprozess teil.

Prof. Dr. med. Bernhard Schmitt (Koordination), Gesellschaft für Neuropädiatrie

Prof. Dr. med. Angela Hübner*, Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Endokrinologie

PD Dr. med. Jörg Klepper*, Gesellschaft für Neuropädiatrie

Prof. Dr. med. Rudolf Korinthenberg*, Gesellschaft für Neuropädiatrie

Prof. Dr. med. Gerhard Kurlemann*, Gesellschaft für Neuropädiatrie

Prof. Dr. med. Dietz Rating*, Gesellschaft für Neuropädiatrie

Dr. med. Daniel Tibussek*, Gesellschaft für Neuropädiatrie

Dr. med. Gabriele Wohlrab*, Gesellschaft für Neuropädiatrie

Dr. med. Markus Wolff*, Gesellschaft für Neuropädiatrie

BETEILIGTE

Dr. med. Uli Bettendorf*, Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Neuropädiater

Susanne Fey*, Epilepsie-Bundes-Elternverband e. V.

Prof. Dr. med. Bernd A. Neubauer*, Deutsche Gesellschaft für Epileptologie

Monika Lelgemann MSc, Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin

Prof. Dr. med. Heymut Omran, Stellvertretender Leitlinien-Beauftragter der Gesellschaft

für Neuropädiatrie

Bibliography

Neuropaediatrie 2008; 8: 92–116,

© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Abkürzungen

BNS Blitz-Nick-Salaam

EEG Elektroenzephalographie

EK Evidenzklasse

mg/kg mg pro kg Körpergewicht pro

Tag

mg/qm 2 mg pro qm 2 Körperoberfläche

pro Tag

RCT randomised controlled trial,

randomisierte kontrollierte

Studie

* Stimmberechtigte Vertreter der Fachgesellschaften

1. Einleitung

92 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

1.1. Präambel

Die vorliegende Leitlinie bezieht sich

ausschließlich auf die Therapie der akuten,

neu aufgetretenen BNS-Epilepsie bzw. des

West-Syndroms. Andere Anfallstypen, die

vor, zeitgleich oder im Verlauf der BNS-

Epilepsie auftreten, werden in der Leitlinie

nicht berücksichtigt. Zur besseren Lesbarkeit

wird in der Leitlinie vorwiegend die

männliche Form verwendet, die entsprechenden

Begriffe schließen die weibliche

Form selbstverständlich ein.

1.2. Definition

In der vorliegenden Leitlinie werden

die englischen Begriffe „epileptic spasms“

dem deutschen Begriff „epileptische

Spasmen“ undinfantile spasms“ dem

Begriff „BNS-Epilepsie“ oderBNS-Anfälle“

gleichgesetzt. Der Begriff „epileptic

spasms“ (epileptische Spasmen) bezieht

sich nur auf den Anfallstyp, während „infantile

spasms“ (BNS-Epilepsie) das Epilepsiesyndrom

beschreibt.

Die Definitionen beziehen sich auf einen

2004 veröffentlichen Konsens (Lux

and Osborne 2004). Danach versteht man

unter BNS-Epilepsie (infantile spasms)

serielle epileptische Spasmen mit symmetrischen

oder asymmetrischen Beuge-,

Streck- oder Beuge-Streckspasmen, die

bei Kindern unter 2 Jahren auftreten. Gelegentlich

können die Anfallssymptome

sehr diskret sein (serielle tonische Anspannung

einzelner Muskeln oder Muskelgruppen);

sie sind dann oft nur im iktalen EEG

als BNS-Anfälle zu identifizieren. Nicht

serielle einzelne Spasmen („infantile single

spasm variant“) kommen vor, sollten

aber nur dann als BNS-Anfälle bezeichnet

werden, wenn das iktale oder interiktale

EEG mit der Definition einer BNS-Epilepsie

vereinbar ist.

Ein West-Syndrom liegt vor, wenn die

BNS-Anfälle mit Hypsarrhythmie im EEG

assoziiert sind. Die Entwicklungsverzögerung

ist nicht mehr Definitionsbestandteil

des West-Syndroms. Nicht zum

West-Syndrom gehörende Varianten sind

die „BNS-Epilepsie ohne Hypsarrhythmie“


oder „Hypsarrhythmie ohne BNS-Anfälle“.

Da in der Literatur „infantile spasms“ und

„West-Syndrom“ meist synonym verwendet

werden, macht eine Unterscheidung

in der Leitlinie keinen Sinn. Es wird der

weiter gefasste Begriff der BNS-Epilepsie

verwendet.

Die BNS-Epilepsie hat ein breites

Spektrum möglicher Ursachen (Frost and

Hrachovy 2003). Ätiologisch werden 3

Gruppen unterschieden (Lux and Osborne

2004):

Idiopathisch: keine erkennbare Ursache,

keine neurologischen Zeichen oder

Symptome.

Kryptogen (griechisch: verborgen):

eine symptomatische Ätiologie wird

vermutet, es finden sich aber keine

strukturellen und biochemischen Ursachen.

Anlass für eine solche Vermutung

können z. B. eine vorausgehende Entwicklungsverzögerung,

neurologische

Symptome oder frühere Anfälle sein.

Symptomatisch: die Ursache der BNS-

Epilepsie ist bekannt.

In der Literatur finden sich abweichende

Definitionen für idiopathisch und kryptogen.

Oft werden sie nicht differenziert

und unter kryptogen zusammengefasst.

1.3. Ziele

Die BNS-Epilepsie ist eine Erkrankung

mit erheblichen Auswirkungen auf die

Entwicklung der betroffenen Kinder. Die

Therapie erfolgt mit unterschiedlichen

Medikamenten, deren Wirkungsnachweise

hinsichtlich der methodischen Qualität

auf unterschiedlichem Niveau liegen,

z. T. widersprüchlich sind und über deren

Nebenwirkungen große Unsicherheit besteht.

Ziel der Leitlinie ist es, Therapieziele zu

formulieren und die Wirkungsnachweise

und Nebenwirkungen der verschiedenen

Therapieoptionen darzulegen. Der behandelnde

Arzt/die behandelnde Ärztin soll

damit in die Lage versetzt werden, die therapeutische

Maßnahme auszuwählen, die

am wahrscheinlichsten zu einem raschen

und nachhaltigen Therapieerfolg führt

und damit am ehesten die bestmöglichste

Entwicklung des Kindes erzielt.

Die Leitlinie bezieht sich auf die Therapie

der BNS-Epilepsie („infantile spasms“)

im oben definierten Sinne, unabhängig

von ihrer jeweiligen Ätiologie. Für die Bewertung

wurden folgende Aspekte beurteilt:

Welche Rahmenbedingungen führen

am wahrscheinlichsten zu einer erfolgreichen

Therapie?

Welche Therapie führt rasch zu einem

nachhaltigen Sistieren der BNS-Anfälle

und Verschwinden der Hypsarrhythmie?

Welche Therapie hat die wenigsten Nebenwirkungen?

Welche Therapie ist bei bestimmten

ätiologischen Untergruppen der BNS-

Epilepsie besonders gut wirksam?

Unter welcher Therapie wird das beste

neurologische und kognitive Ergebnis

erzielt?

Welche Qualitätsindikatoren ermöglichen

die Beurteilung des Therapieerfolgs?

Das Erreichen der Zielvorgaben ist

durch einen Mangel an prospektiven und

randomisierten oder kontrollierten Studien

beschränkt. Weitere Einschränkungen

ergeben sich aus den oft ungenügend

dargestellten Outcome-Variablen,

den kleinen Patientenzahlen, der kurzen

Nachbeobachtungszeit und der großen

Variabilität von Dosierung und Behandlungsdauer

innerhalb der geprüften Behandlungsregime

(Mackay et al. 2004).

1.3.1 Zielgruppe

Zielgruppe der Leitlinie sind Neuropädiater,

Kinderärzte und andere Ärzte sowie

Angehörige und Personen- bzw. Interessengruppen,

die Kinder mit BNS-Epilepsie

betreuen.

2. Methoden

2.1. Literatursuche

Die Literatursuche (18.5.2007) in

der Cochrane-Datenbank und in Pub-

Med (1966-Mai 2007) unter („Spasms,

Infantile“[Mesh]) OR „Blitz-Nick-Salaam“)

und den Limits „Humans“, „English“, „German“

ergab 1.621 Literaturstellen. Darüber

hinaus wurde Literatur berücksichtigt,

die den Autoren bekannt war oder über

Zitate zur Kenntnis kam. Eine Abfrage in

der internationalen Datenbank für medizinische

Leitlinien ergab keine Leitlinie

zum Thema „BNS-Epilepsie“, „infantile

spasms“ oder „West syndrome“. Nachträglich

berücksichtigt wurde Levetiracetam

mit einer Literatursuche in PubMed bis

19.09.2008. Diese Maßnahme erfolgte,

nachdem Levetiracetam immer wieder im

Zusammenhang mit BNS-Epilepsie diskutiert

wurde und eine Stellungnahme der

Arbeitsgruppe geboten erschien.

Für die Beurteilung der Therapie wurden

Beiträge berücksichtigt, die folgende

Kriterien erfüllten:

Klare Diagnose infantile spasms, West-

Syndrom oder BNS-Epilepsie

Alter vorwiegend unter 2 Jahre

Einschluss von mindestens 5 Kindern

Wesentliches Gewicht bei der Beurteilung

bekamen die „Practice Parameter“

(Mackay et al. 2004) und das Cochrane

Review „Treatment of infantile spasms”

Originalien/Übersichten

(Hancock et al. 2002). Für die Therapie

der weiteren Wahl wurden auch Substanzen

berücksichtigt, die erst nach längerer

Behandlungsdauer wirken (z. B. Valproat,

ketogene Diät) oder vorwiegend nur zu

einer Anfallsreduktion führen. Bei der Bewertung

war zu berücksichtigen, dass die

spontane Remissionsrate in der Literatur

zwischen 2% (nach 1 Monat) und 25%

(nach 12 Monaten) angegeben wird (Hrachovy

et al. 1991; Appleton et al. 1999).

2.2. Evidenz und Empfehlungsgrad

Für die Bewertung der Literatur wurden

nach den Vorschlägen des Scottish

Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

(http://www.sign.ac.uk/pdf/sign50-2008.

pdf) 4 Evidenzklassen (EK) unterschieden:

1 ++ Hochwertige Meta-Analysen, systematische

Reviews von randomisierten

kontrollierten Studien (RCT)

oder RCT mit einem sehr niedrigen

Bias-Risiko.

1 + Gut durchgeführte Meta-Analysen,

systematische Reviews von randomisierten

kontrollierten Studien

(RCT) oder RCT mit einem niedrigen

Bias-Risiko.

1 – Meta-Analysen, systematische Reviews

von randomisierten kontrollierten

Studien (RCT) oder RCT mit

einem hohen Bias-Risiko.

2 ++ Hochwertige systematische Reviews

von Fallkontroll- oder Kohortenstudien,

hochwertige Fallkontroll-

oder Kohortenstudien

2

mit einem sehr niedrigen Risiko für

Confounder-Effekt, Bias oder Zufall

und mit der hohen Wahrscheinlichkeit

für eine kausale Beziehung.

+ Gut durchgeführte Fallkontrolloder

Kohortenstudien mit einem

niedrigen Risiko für Confounder-

Effekt, Bias oder Zufall und mit der

mittleren Wahrscheinlichkeit für

eine kausale Beziehung.

2 –

Fallkontroll- oder Kohortenstudien

mit einem hohen Risiko für Confounder-Effekt,

Bias oder Zufall

und mit einem signifikanten Risiko,

dass die dargestellte Beziehung

nicht kausal ist.

3 Nicht-analytische Studien, z. B.

Einzelfallberichte, Fallserien.

4 Expertenmeinung.

Es ist der Expertengruppe bewusst, dass

die Evidenzklasse (EK) einzelner Publikationen

abweichend beurteilt werden kann.

Begründete Einwände gegen die erfolgte

Evidenzklassierung werden bei einer Überarbeitung

der Leitlinie berücksichtigt.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 93


Originalien/Übersichten

Die Ableitung der Empfehlungen aus

den Evidenzklassen folgte in aller Regel

dem unten aufgeführten Schema. Ein

weiterer Aspekt, der bei der Empfehlungsvergabe

berücksichtigt wurde, war der bei

Umsetzung der Empfehlung zu erwartende

Nutzen der Maßnahme bzw. das Ergebnis

der Nutzen-/Risiko-Abwägung. Entsprechende

Erläuterungen sind bei jeder

Empfehlung aufgeführt.

2.3. Implementierung

Für die Implementierung der Leitlinie

wurden folgende Maßnamen ergriffen:

Veröffentlichung einer Kurzfassung

über die AWMF (www.awmf.org).

Veröffentlichung einer ausführlichen

Fassung (einschließlich Tabellen) auf

der Website der Gesellschaft für Neuropädiatrie

(www.neuropaediatrie.com).

Formulierung einer Elterninformation.

Erstellung einer Power-Point Präsentation

zu Fortbildungszwecken.

2.4. Report über Entstehung der Leitlinie

und über Konsensfindung

2005: Zuteilung des Themas.

Mai 2006: Zusammenstellung der Arbeitsgruppe.

Juni 2006 bis September 2006: Formalisiertes

Verfahren zur Formulierung

der Schlüsselfragen. Dies erfolgte in

mehreren Schritten auf schriftlichem

Wege.

September 2006 bis Juni 2007: Festlegung

der Verantwortlichen für die Bearbeitung

der Schlüsselfragen. Schriftliche

Ausarbeitung der Teilabschnitte.

Erstellung einer ersten Leitlinie in

Lang- und Kurzfassung.

Juni 2007 bis Juni 2008: Diskussion der

Leitlinienentwürfe auf schriftlichem

Wege.

Dezember 2007: Nach Workshop zum

Thema Leitlinienerstellung erneute

Überarbeitung der Leitlinie und Ausweitung

der Expertengruppe.

August 2008: Formalisiertes Konsensusverfahren

unter Leitung von Frau Dr.

94 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

M. Lelgemann (AWMF) unter Einbeziehung

aller involvierten medizinischen

Gesellschaften und betroffener Elternvertreter.

September 2008 bis Dezember 2008:

Ausarbeitung und Abstimmung der

verbleibenden offenen Fragen mit allen

Teilnehmern der Konsensuskonferenz

auf schriftlichem Wege.

Januar 2009: Die Leitlinie wird allen

Qualität der Evidenz Empfehlungsformulierung Symbolik

hoch

in der Regel EK 1++ und 1+,

in begründeten Fällen auch EK 2++

oder 2+

mittel

in der Regel EK 2++ und 2+,

in begründeten Ausnahmen auch EK 3

oder abgewertete EK 1++ oder 1+

schwach

in der Regel EK 3, in begründeten

Ausnahmefällen auch abgewertete

EK 2++ oder 2+

Patienten sollen ………

Patienten sollten ………

Patienten können ……….

⇑⇑

involvierten Fachgesellschaften (DGKJ

und andere) mit der Bitte um Kommentierung

zugesandt. Dies geschah

während einer öffentlichen Konsultationsphase,

während der die Leitlinie im

Internet unter www.neuropaediatrie.

com zur Kommentierung zur Verfügung

stand.

März 2009: Erstellung der Endfassung

unter Berücksichtigung eingegangener

Kommentare. Erstellung einer Elterninformation

und einer Power-Point-

Präsentation zu Fortbildungszwecken.

2.5. Verfahren zur Aktualisierung

Die Gültigkeit der Leitlinie ist auf 5

Jahre festgelegt. Wegen des langwierigen

Überarbeitungsprozesses wurden mit Veröffentlichung

der Leitlinie die zukünftig

für die Teilabschnitte verantwortlichen

Experten bestimmt. Um die Aktualität

der Leitlinie zu gewährleisten, wird in

einer jährlichen Umfrage unter den Experten

geklärt, ob dringende Gründe für

eine vorzeitige Aktualisierung der Leitlinie

vorliegen. Tritt ein solcher Fall ein, werden

die überarbeiteten Abschnitte der Leitlinie

in einem Addendum auf der Website der

AWMF und der Gesellschaft für Neuropädiatrie

publiziert.

2.6. Interessenkonflikte

R. Korinthenberg, G. Kurlemann, D.

Rating und B. Schmitt sind Mitglieder

des Königsteiner Arbeitskreises. Dieser

Kreis wird von Desitin (Sultiam, Valproat)

gesponsert. R. Korinthenberg und G.

Kurlemann sind Mitglieder des Pädiatri-



schen Advisory Board von Janssen-Cilag.

J. Klepper und B. Schmitt sind Mitglieder

in einem Steering Committee der Fa. SHS

(ketogene Diät). G. Kurlemann, D. Rating

und B. Schmitt sind Mitglieder im Advisory

Board Levetiracetam (UCB). Die randomisierte

Sultiam-Studie (G. Kurlemann)

wurde von Desitin und die retrospektive

Topiramat-Studie (R. Korinthenberg) von

Janssen-Cilag gesponsert.

3. Therapien

3.1. ACTH

(R. Korinthenberg, B. Schmitt)

Eine Wirkung des Hypophysenvorderlappenhormons

ACTH bei BNS-Epilepsie

wurde erstmals 1958 beschrieben (Sorel

and Dusaucy-Bauloye 1958). Seither sind

zahlreiche retrospektive, einige prospektive

und wenige randomisierte Studien veröffentlicht

worden. Zusätzlich wurde die

Rolle von ACTH in einem „Practice Parameter“

(Mackay et al. 2004) und in einem

Cochrane Review (Hancock et al. 2002)

zur Behandlung der BNS-Epilepsie bewertet.

Den folgenden Abschnitten liegen

Daten aus 9 randomisierten (Hrachovy et

al. 1983; Dreifuss et al. 1986; Hrachovy

et al. 1994; Baram et al. 1996; Vigevano

and Cilio 1997; Yamamoto et al. 1998; Yanagaki

et al. 1999; Lux et al. 2004; Lux et

al. 2005), 9 prospektiven unkontrollierten

(Hrachovy et al. 1980; Lombroso 1983;

Glaze et al. 1988; Snead et al. 1989; Bobele

et al. 1993; Kusse et al. 1993; Heiskala

et al. 1996; Takuma and Seki 1996;

Oguni et al. 2006) und 17 retrospektiven

Studien (Bower and Jeavons 1961; Riikonen

and Donner 1980; Singer et al. 1980;

Matsumoto et al. 1981; Lerman and Kivity

1982; Riikonen 1982; Snead et al. 1983;

Fois et al. 1984; Ito et al. 1990; Riikonen

and Simell 1990; Sher and Sheikh 1993;

Cossette et al. 1999; Ito et al. 2002; Hamano

et al. 2003; Kivity et al. 2004; Kondo

et al. 2005; Hamano et al. 2006) zugrunde.

Die randomisierten Studien verglichen offen

ACTH mit oralen Corticosteroiden oder

anderen Antiepileptika, eine Verblindung

wurde nicht und ein Vergleich mit Placebo

nur in einer Studie durchgeführt.

3.1.1. Wirksamkeit bei BNS-Epilepsie

In die randomisierten und prospektiven

Studien (Hrachovy et al. 1980; Hrachovy

et al. 1983; Snead et al. 1989; Hrachovy

et al. 1994; Baram et al. 1996; Heiskala et

al. 1996; Takuma and Seki 1996; Vigevano

and Cilio 1997; Yamamoto et al. 1998; Yanagaki

et al. 1999; Lux et al. 2004; Lux et

al. 2005; Oguni et al. 2006) (EK1+/2+/2-)

waren zwischen 5 und 50 Säuglinge mit

BNS-Epilepsie eingeschlossen worden (Ta-


elle 1-2). Mit unterschiedlichen ACTH-

Dosierungen wurden 42% bis 100% der

Kinder anfallsfrei, in ebenfalls 42% bis

100% der Fälle verschwand die Hypsarrhythmie.

Die Zeit bis zum Erfolg betrug,

soweit angegeben, im Mittel 1-2 Wochen.

Die Beobachtungsdauer betrug 5 Monate

bis 6 Jahre: 15% bis 50% der Patienten

erfuhren nach Absetzen von ACTH einen

Rückfall, wobei oft auch das Auftreten

anderer Anfallsformen als Rückfall bewertet

wurde. Die Studien von Lombroso

(Lombroso 1983) und Dreifuss (Dreifuss et

al. 1986) wurden für den Wirkungsaspekt

ausgeschlossen, da erstere erst nach 10

Monaten beurteilt wurde und die zweite

lediglich Zahlen für eine Reduktion der

BNS-Anfälle um 75-100% angibt.

Die retrospektiven Studien (Bower and

Jeavons 1961; Singer et al. 1980; Matsumoto

et al. 1981; Lerman and Kivity 1982;

Riikonen 1982; Snead et al. 1983; Ito et

al. 1990; Riikonen and Simell 1990; Sher

and Sheikh 1993; Cossette et al. 1999; Ito

et al. 2002; Hamano et al. 2003; Kivity et

al. 2004; Kondo et al. 2005; Hamano et al.

2006) (EK2-/3) (Tabelle 3) berichten über

14 bis 166 Patienten, die mit unterschiedlichen

ACTH-Dosierungen behandelt worden

waren. Die Dauer der Nachbeobachtung

betrug 25-98 Monate. Anfallsfreiheit

wurde bei 54% bis 100%, ein Verschwinden

der Hypsarrhythmie bei 50% bis 100%

der Kinder berichtet. Rückfälle traten bei

9% bis 62% der Patienten auf.

Zusammenfassend zeigt ACTH bei der

BNS-Epilepsie eine gute Wirksamkeit, die

aber durch eine hohe Rate von Rückfällen

nach der notwendigen Beendigung der

ACTH-Therapie relativiert wird.

3.1.2. Besondere Indikationen

Fast alle prospektiven und eine retrospektive

Studie differenzierten nach kryptogener

(idiopathische eingeschlossen)

und symptomatischer BNS-Epilepsie, aber

bei nur zweien war diese Stratifizierung

schon bei Studieneinschluss vorgenommen

worden (Tabelle 1-3). In den prospektiven

Studien lag die Rate anfallsfreier

Kinder in der kryptogenen Gruppe meist

um 10-25% höher als in der symptomatischen

(Kusse et al. 1993; Hrachovy et al.

1994; Vigevano and Cilio 1997; Yanagaki

et al. 1999). In der retrospektiven Studie

wurden 80% der kryptogenen und 59%

der symptomatischen Fälle, sowie 73%

von 22 Kindern mit Tuberöse-Sklerose-

Komplex anfallsfrei (Riikonen and Simell

1990). Die Rezidivrate betrug 30%, 31%

und 62%. Innerhalb der symptomatischen

Gruppe fand sich kein unterschiedlicher

Outcome zwischen verschiedenen Ätiologien

(Hamano et al. 2003; Hamano et al.

2006).

3.1.3. ACTH-Formen

Zur Anwendung kommen natürliches

(Acethropran R ) und synthetisches ACTH

(Synacthen R ), entweder in einfacher oder

in Depotform (Depot-Acethropran R , Synacthen

R Depot). Synthetisches ACTH hat

eine längere Halbwertzeit als natürliches

und damit bei gleicher Einzeldosis eine

stärkere Wirkung. In Deutschland und der

Schweiz stehen nur synthetisches ACTH

und synthetisches Depot-ACTH zur Verfügung.

Synthetisches Depot-ACTH hat

eine Wirkung von 24-32 Stunden, synthetisches

ACTH nur 1-2 Stunden (Arzneimittel-Kompendium

Schweiz 2006).

Die meisten Studien verwenden eine Depotform

des natürlichen oder des synthetischen

ACTH, in anderen Studien finden

sich diesbezüglich keine Angaben. In japanischen

Studien entspricht 1 mg synthetisches

ACTH 40 IU (Hamano et al. 2006;

Oguni et al. 2006), in anderen Studien

entspricht die gleiche Menge ca. 80-100

IU natürlichem ACTH (Kivity et al. 2004;

Lux et al. 2004). Prospektive und randomisierte

Vergleichsstudien zwischen natürlichem

und synthetischem ACTH sowie

zwischen synthetischem ACTH und synthetischem

Depot-ACTH liegen nicht vor.

Depot-ACTH jeden 2. Tag (Lux et al. 2004)

zeigte vergleichbare Resultate wie täglich

verabreichtes ACTH.

3.1.4. Dosierung

Bei der Beurteilung dieser Frage müssen

die unterschiedlichen Dosierungsangaben

berücksichtigt werden. So entsprechen

20 IU ACTH bei einem 8 kg schweren

und 70 cm großen Säugling ca. 50 IU/m2 und 2,5 IU/kg. Zwei prospektive randomisierte

Studien liegen vor. Die Wirksamkeit

von 150 IU/m2 natürlichem ACTH (3 Wochen

150 IU/m2 , dann 2 Wochen 80 IU/m2 ,

3 Wochen 80 IU/m2 alle 2 Tage, 1 Woche

50 IU/m2 alle 2 Tage, dann über 3 Wochen

schrittweise beendet) war gemessen am

Verschwinden von Anfällen und Hypsarrhythmie

und Rückfallrate nicht schlechter

als die von 20-30 IU (2-6 Wochen,

dann über 1 Woche schrittweise beendet)

(EK1+) (Hrachovy et al. 1994). Auch

mit synthetischem ACTH war der Effekt

von 1,0 IU/kg nicht wesentlich größer als

der von 0,2 IU/kg (EK1+) (Yanagaki et al.

1999).

Der Vergleich der Daten der übrigen

prospektiven und retrospektiven Studien

ist schwierig. US-amerikanische Autoren

behandelten üblicherweise mit sehr

hohen (80-150 IU/m2 ) Dosierungen von

natürlichem ACTH, während in Japan

sehr viel niedrigere (0.005-1 mg/kg) Dosen

von synthetischem ACTH verabreicht

wurden. Ein durchgehender Unterschied

in der Erfolgsrate bzgl. Anfallsfreiheit,

Originalien/Übersichten

EEG-Besserung und Rückfallrate zwischen

den verschiedenen Dosierungen

ist nicht zu erkennen (Hrachovy et al.

1980; Singer et al. 1980; Riikonen 1982;

Hrachovy et al. 1983; Snead et al. 1983;

Snead et al. 1989; Ito et al. 1990; Riikonen

and Simell 1990; Kusse et al. 1993;

Sher and Sheikh 1993; Hrachovy et al.

1994; Baram et al. 1996; Takuma and

Seki 1996; Vigevano and Cilio 1997; Cossette

et al. 1999; Yanagaki et al. 1999; Ito

et al. 2002; Hamano et al. 2003; Kondo

et al. 2005; Hamano et al. 2006; Oguni et

al. 2006) (Tabelle 1-3). Das im deutschsprachigen

Raum weitverbreitete Königsteiner

Schema (30-60 IU/m 2 bzw. später

15-30 IU/m 2 über 18 Wochen) (Epileptologie

1991) wurde nie prospektiv evaluiert.

Aber auch hier besteht der Eindruck,

dass niedrige Dosen keine Nachteile auf

die Wirkung haben (EK4). In einer offenen,

prospektiven Dosiseskalationsstudie

fand sich mit 3, 6 und 12 IU/kg synthetischen

ACTH (jeweils über 2 Wochen,

dann nächste Stufe) eine Erfolgsrate von

21%, 9% und 36% (gesamt 45%) Anfallsfreiheit

und 17%, 14% und 29% (gesamt

41%) Verschwinden der Hypsarrhythmie

(Heiskala et al. 1996) (ES2+). Die Studie

lässt aber die Frage offen, ob die Dosissteigerung

oder die Therapiedauer für

spätere Therapieerfolge verantwortlich

ist.

3.1.5. Therapiedauer

In der einzigen hierzu vorliegenden

kontrollierten und randomisierten Studie

(Hrachovy et al. 1994) (EK1+) ergab sich

kein Unterschied zwischen längerer (9

Wochen + 3 Wochen Abbau) und kürzerer

(2-4 Wochen +1 Woche Abbau) Behandlung

mit natürlichem ACTH. In anderen

prospektiven und retrospektiven Studien

wurde die volle Dosierung über 1-6 Wochen,

meist 3 Wochen verabreicht (siehe

Anhang Tabelle 1-3). Anschließend wurde

die Dosis in der Regel allmählich reduziert,

sodass eine Gesamtbehandlungsdauer von

4-12 Wochen resultierte. Die 3 Studien

mit kurzer Behandlungsdauer berichteten

keine schlechteren Ergebnisse als die mit

langer Dauer (Kusse et al. 1993; Baram

et al. 1996; Yanagaki et al. 1999) (EK3).

In einer Studie mit 10-12 Wochen ACTH

+ 6 Monate Prednison war die Rückfallquote

bei kryptogenen Patienten mit 9%

niedriger als in vergleichbaren Studien mit

kürzerer Behandlungsdauer (Kivity et al.

2004) (EK3).

Die Beendigung bzw. Reduktion von

ACTH wird unterschiedlich gehandhabt

und schwankt zwischen 1 Woche und 44

Wochen, gelegentlich gefolgt von einer

mehrmonatigen oralen Steroidbehandlung.

Es gibt keine Studie, die bezüglich

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 95


Originalien/Übersichten

Wirkung und Nebenwirkung ein bestimmtes

Vorgehen zum Ausschleichen überzeugend

als überlegen nachweist.

3.1.6. Zeitintervall BNS-Epilepsie

ACTH-Beginn

In zwei prospektiven Studien (Lombroso

1983; Glaze et al. 1988) (EK2+) sprachen

kryptogene Patienten besser auf

ACTH an, wenn sie früh (


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1 Hartkapsel Diacomit® 500 mg enth. 500 mg (E)-Stiripentol (Stiripentol) Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 250 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,16 mg Natrium pro Hartkaps.;

Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171); Erythrosin (E 127); Indicogarmin (E 132). Sonstige Bestandteile Hartkaps. Diacomit® 500 mg: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entspricht 0,32 mg Natrium

pro Hartkaps.; Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171) Anwendungsgebiete: Diacomit® ist indiziert für die Anwendung in Verbindung mit Clobazam u. Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen

Anfällen bei Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam u. Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit

gegenüber Stiripentol od. einen der sonst. Bestandteile; Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Anorexie; Appetitverlust; Gewichtsverlust (v.a. in Komb. mit

Natriumvalproat); Schlaflosigkeit; Benommenheit; Ataxie; Hypotonie; Dystonie. Häufig: Neutropenie (persistierende schwere Neutropenie bildet sich nach Absetzen i. allg. spontan zurück); Aggressivität; Reizbarkeit;

Verhaltensstörungen, ablehnendes Verhalten; Übererregbarkeit, Schlafstörungen; Hyperkinesie; Übelkeit; Erbrechen; erhöhte -GT (v.a. in Komb. mit Carbamazepin u. Valproat). Gelegentlich: Diplopie (bei Anwendung mit

Carbamazepin); Lichtempfindlichkeit; Hautausschlag; Hautallergie; Urtikaria; Müdigkeit. Vorsichtsmaßnahmen b. d. Anwendung: Hemmung v. Cytochrom P450-Isoenzymen: Cave Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln! Vor Behandlungsbeginn u. alle 6 Monate Blutbild u. Leberfunktion kontrollieren. Bei eingeschränkter Leber- u./od. Nierenfunktion Anwendung nicht empfohlen. Anwendung b. Kindern zwischen 6 Monaten

u. 3 Jahren sowie d. Wachstumsrate v. Kindern in Komb. m. Natriumvalproat sorgfältig überwachen. Hinweis: weitere Informationen zu Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise

für Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und Gebrauchsinformation. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, www.desitin.de . Stand: Januar 2009

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Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (500 mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 2,5 mg pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enth. 2,4 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Sonstige

Bestandteile Diacomit® 500 mg Pulver: Povidon K29/32; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und Carmellose-Natrium, entspricht 0,22 mg Natrium pro Beutel; sprühgetrockn. Glucosesirup (1000

mg pro Beutel); Aspartam (E 951) 5 mg pro Beutel; Tutti-Frutti-Aroma (enthält 4,8 mg Sorbitol pro Beutel); Hyetellose; Erythrosin (E 127); Titandioxid (E 171). Warnhinweise: Diacomit® 250 mg / 500

mg Pulver enthält Aspartam u. kann daher für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein; Pat. mit Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Diacomit® 250 mg / 500 mg Pulver aufgrund seines

Gehaltes an Glucose nicht einnehmen; aufgrund des Gehaltes an Sorbitol sollten Pat. mit hereditärer Fructoseintoleranz Diacomit® 250 mg / 500 mg nicht einnehmen. Hinweis: Informationen zu

Nebenwirkungen, Gegenanzeigen siehe oben; Informationen zu Wechselwirkungen, Dosierungsangaben; Anwendungsempfehlungen sowie Hinweise für Verkehrsteilnehmer enthält die Fach- und

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Originalien/Übersichten

en Schemata zum „Ausschleichen“ bzw.

zur vorübergehenden Steroidsubstitution

empfohlen. Die Studien enthalten keine

ausreichenden Angaben zur Häufigkeit

und Schwere endokrinologischer Störungen

nach Absetzen von ACTH und es liegen

auch keine Angaben darüber vor, ob

diese Störungen durch das angewendete

Prozedere milder oder weniger häufig

auftraten.

3.1.11. Zusammenfassung und Wertung

ACTH ist bei kryptogener und symptomatischer

BNS-Epilepsie wahrscheinlich

wirksam (mehrere Studien mit

EK1+ und 2+), wobei die initiale Wirkung

besser als die langfristige ist. Es

liegen aber keine placebo-kontrollierten

Studien vor.

Die Zeit bis zum Erfolg betrug im Mittel

1-2 Wochen (mehrere Studien mit

EK1+ und 2+).

In fast allen Studien war die Rate anfallsfreier

Kinder in der kryptogenen

Gruppe höher als in der symptomatischen.

Innerhalb der symptomatischen

Gruppe fanden sich keine unterschiedlichen

Therapieerfolge zwischen den

verschiedenen Ätiologien (mehrere

Studien mit EK2+).

Es gibt keine Daten, die die Überlegenheit

einer ACTH-Form (natürliches,

synthetisches, synthetisches Depot) gegenüber

einer anderen aufzeigen.

Hohe Dosen sind niedrigen Dosen nicht

überlegen (zwei Studien mit EK1+).

Es gibt keine Daten, die die Überlegenheit

einer langen gegenüber einer kurzen

(2 Wochen) Therapiedauer belegen

(eine Studie mit EK1+ und drei Studien

mit EK3). Es gibt aber Hinweise, dass

eine mehrmonatige Behandlung die

Rückfallhäufigkeit reduziert (eine Studie

mit EK3).

Eine additive/supraadditive Wirkung

von Pyridoxin/Pyridoxalphosphat bei

ACTH ist nicht belegt.

Ob ACTH oralen Corticosteroiden überlegen

ist, bleibt offen. Die Resultate

sind widersprüchlich. Eine Studie (EK1-)

spricht für eine Überlegenheit von

ACTH, zwei Studien (EK1+ und EK1-)

sprechen gegen die Überlegenheit von

ACTH. Die Ursache für diese Diskrepanz

liegt möglicherweise in der zu niedrigen

Dosierung der oralen Steroide in

derjenigen Studie, die eine Überlegenheit

von ACTH aufzeigte.

Patienten mit kryptogener BNS-Epilepsie

und kurzem Zeitintervall zwischen

BNS-Manifestation und ACTH-Beginn

sprechen besser auf ACTH an (zwei

Studien mit EK2+ und fünf mit Studien

EK3) und zeigen bei Ansprechen

eine bessere mentale Entwicklung (eine

98 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

Studie mit EK2+ und fünf Studien mit

EK3). Für Patienten mit symptomatischer

Epilepsie ist der Zusammenhang

nicht belegt.

Es gibt Hinweise, dass bei Kindern mit

idiopathisch/kryptogener BNS-Epilepsie

das langfristige kognitive Ergebnis

nach ACTH oder oralen Steroiden besser

ist als nach Vigabatrin.

Nebenwirkungen wie arterielle Hypertonie,

Unruhe, Sedierung, Hypokaliämie,

Hyperglykämie, Infektionen, Cushing

und Volumenverlust des Gehirns,

reversible hypertrophe Kardiomyopathie

(ohne signifikante Obstruktion

des links-ventrikulären Ausflusses) und

Nephrokalzinose werden mit variabler

Häufigkeit berichtet. Schwere Nebenwirkungen

werden mit 13% benannt

und Todesfälle waren in den meisten

Studien Einzelfälle (Ausnahme: eine

retrospektive Studie mit sehr hohen

Dosen und 4.5% Todesfälle).

Dosisabhängige ACTH-Nebenwirkungen

sind Bluthochdruck und Hirnvolumenverlust

(zwei Studien mit EK1+).

Für andere Nebenwirkungen ist ein

Zusammenhang mit der Dosis nicht belegt.

Es gibt keine Daten über endokrinologische

Störungen nach Absetzen von

ACTH-Therapie und es gibt keine Daten

darüber, ob und welches Ausschleichen

bzw. ob und welche vorübergehende

Steroidsubstitution diese Störungen

vermeiden können.

3.2. Orale Corticosteroide

(M. Wolff, D. Tibussek)

Es fanden sich 11 Studien zu Effekt

und Nebenwirkungen von oralen Corticosteroiden

bei BNS-Epilepsie (Tabelle 7)

(Bower and Jeavons 1961; Hrachovy et

al. 1979; Hrachovy et al. 1983; Lombroso

1983; Snead et al. 1983; Schlumberger

and Dulac 1994; Baram et al. 1996;

Chiron et al. 1997; Lux et al. 2004; Azam

et al. 2005; Ruf et al. 2006). Drei Studien

erfüllen wegen fehlender EEG-Daten

(Azam et al. 2005), unklarer Beurteilung

der Wirkung (Bower and Jeavons 1961)

oder Beurteilung erst nach 10 Monaten

(Lombroso 1983) nicht die o. g. Kriterien.

Zusätzlich wurde die Wirksamkeit oraler

Corticosteroide bei BNS-Epilepsie in einem

„Practice Parameter“ der American

Academy of Neurology/Child Neurology

Society (Mackay et al. 2004) und in einem

Cochrane Review (Hancock et al. 2002)

bewertet. Der folgenden Bewertung liegen

Daten aus 5 randomisierten (nicht

placebo-kontrollierten) Studien (Hrachovy

et al. 1983; Baram et al. 1996; Chiron

et al. 1997; Lux et al. 2004), einer prospektiven

kontrollierten Studie (Hrachovy

et al. 1983) und 3 retrospektiven Studien

(Snead et al. 1983; Schlumberger and Dulac

1994; Ruf et al. 2006) zugrunde. Zur

Bewertung des Outcome in Bezug auf die

Therapie wurden zusätzlich Langzeitdaten

(Glaze et al. 1988; Lux et al. 2005) aus prospektiven

Wirksamkeitsstudien (Hrachovy

et al. 1979; Hrachovy et al. 1983; Lux et

al. 2004) berücksichtigt. Eine Bewertung

erfolgte hier bei einer Mindestbeobachtungsdauer

von einem Jahr oder bei einem

mittleren Follow up >2 Jahre.

3.2.1. Wirksamkeit bei BNS-Epilepsie

Placebo-kontrollierte Studien liegen

nicht vor. Randomisierte kontrollierte

Studien verglichen jeweils zwei Wirksubstanzen

miteinander. Unklar bleibt der

Einfluss von medikamentösen Therapien

vor Einsatz der oralen Corticosteroide auf

die Auswahl des Kollektivs. Die Angaben

hierzu sind spärlich. Soweit überhaupt erwähnt,

wurden vor Beginn der Corticosteroidtherapie

in den Studien medikamentöse

Behandlungen mit bis zu 8 verschiedenen

Substanzen durchgeführt. Man

kann spekulieren, dass in den Studien vor

1985 (Hrachovy et al. 1979; Hrachovy et

al. 1983; Snead et al. 1983) Valproat, Pyridoxin

und Benzodiazepine, in den Studien

ab 1990 sukzessive zusätzlich Vigabatrin,

Topiramat, Sultiam und andere Medikamente

als potenziell wirksame Substanzen

eingesetzt worden sind. Die Zusammensetzung

des Behandlungskollektivs

muss also bezüglich einer vorbestehenden

Pharmakoresistenz als sehr heterogen eingestuft

werden.

In die prospektiven kontrollierten Studien

(Hrachovy et al. 1979; Hrachovy et al.

1983; Baram et al. 1996; Chiron et al. 1997;

Lux et al. 2004) (EK1+) zur Monotherapie

mit oralen Corticosteroiden wurden 5 bis

30 Kinder mit BNS-Epilepsie eingeschlossen

(siehe Tabelle 7). In unterschiedlichen

Dosierungen wurden innerhalb von 2 bis 4

Wochen 25% bis 70% aller Kinder anfallsfrei,

die Hypsarrhythmie verschwand in

25% bis 71% der Fälle. Rezidive (Spasmen

mit oder ohne Hypsarrhythmie) traten

während einer Nachbeobachtungszeit von

1-48 Monaten bei 0% bis 29% der Kinder

auf. In der Studie von Lux et al. (Lux et

al. 2004; Lux et al. 2005) betrug die Rezidivrate

nach 4-wöchiger Hormontherapie

(ACTH oder Prednisolon) 45%. Dabei traten

die meisten Rezidive innerhalb von 3

Monaten nach Therapieende auf. In den

retrospektiven Studien (Snead et al. 1983;

Schlumberger and Dulac 1994) (EK2) wurden

von 6-94 Kindern mit BNS-Epilepsie

50% bis 74% der Kinder anfallsfrei, die

Hypsarrhythmie verschwand bei 16% bis

74%. Rezidive traten bei 14% bis 16% der

Kinder auf.


Zusammenfassend zeigt sich in fünf

EK-1+- und zwei EK-2-Studien – bei uneinheitlichen

Daten – ein therapeutischer

Effekt oraler Corticosteroide auf Anfälle

und Hypsarrhythmie bei BNS-Epilepsie.

3.2.2. Besondere Indikationen

In den meisten Studien werden symptomatische

und kryptogene BNS-Epilepsien

unterschieden. Die Anzahl der Corticosteroid-Responder

ist in den jeweiligen

Untergruppen zu gering, um signifikante

Unterschiede zu finden (Baram et al.

1996). Dasselbe gilt für die weitere Unterteilung

in spezifische Ätiologien (Glaze et

al. 1988; Schlumberger and Dulac 1994)

(Tabelle 7).

3.2.3. Formen oraler Corticosteroide

In den Studien wurden unterschiedliche

orale Corticosteroide verwendet:

Prednison (Hrachovy et al. 1979; Hrachovy

et al. 1983; Snead et al. 1983; Baram

et al. 1996), Prednisolon (Lux et al. 2004)

sowie Hydrocortison (Schlumberger and

Dulac 1994; Chiron et al. 1997). Vorteile

eines bestimmten Präparates sind nicht zu

erkennen, zumal keine direkten Vergleiche

vorliegen (Tabelle 7).

3.2.4. Dosierung

In den 3 prospektiven Studien, die 2

mg/kg Prednison verwendet haben (Hrachovy

et al. 1979; Hrachovy et al. 1983;

Baram et al. 1996), sind nach 14-tägiger

Behandlungsdauer 25% bis 33% der Kinder

anfallsfrei (EK1+). Dem stehen bessere

Ergebnisse prospektiver Studien mit höherer

Dosis (Prednisolon 40 bis 60 mg (Lux

et al. 2004) (EK1+) bzw. Hydrocortison 15

mg/kg (Chiron et al. 1997) (EK2-) gegenüber,

die in 60% bis 70% der Fälle Anfallsfreiheit

erzielen. Für 15 mg Hydrocortison

beträgt die Äquivalenzdosis ca. 3,75 mg

Prednison oder Prednisolon. Bei einer retrospektiven

Studie mit 3 mg/kg Prednison

(Snead et al. 1983) (EK2+) wurden 59%

der Kinder anfallsfrei (Tabelle 7).

Zusammenfassend scheinen höhere

Dosen oraler Corticosteroide (i.e. ≥3mg/

kg/d Prednison-Äquivalent) wirksamer zu

sein als niedrigere. Vergleichende Daten

existieren nicht.

3.2.5. Therapiedauer

In einer prospektiven Studie (Hrachovy

et al. 1983) waren nach 2-wöchiger

Behandlung mit 2 mg/kg Prednison von

12 Kindern 4 anfallsfrei, nach 6 Wochen

weitere 2 (EK1+). In einer anderen prospektiven

Studie mit 2 mg/kg Prednison

(Baram et al. 1996) (EK1+) betrug die Zeit

zwischen Therapiebeginn und Anfallsfreiheit

2 bis 7 Tage, bis zum Tag 14 (Beurteilungszeitpunkt)

wurde kein weiteres

Kind anfallsfrei. In einer retrospektiven

Studie (Snead et al. 1983) (3mg/kg Prednison

über 4 Wochen) betrug die mittlere

Zeit bis zur Anfallsfreiheit 14 Tage (EK2-

,Tabelle 7). Insgesamt ist die Datenlage

für eine eindeutige Antwort nicht ausreichend.

3.2.6. Kombination mit anderen

Medikamenten?

In einer retrospektiven Studie (Schlumberger

and Dulac 1994) wurde 15 mg/

kg Hydrocortison mit 40 mg/kg Valproat

kombiniert, nach 2 Wochen waren 74%

der Kinder anfallsfrei, die Rezidivrate nach

etwa 2 Jahren betrug 14% (EK2-). Diese

Responderzahlen liegen zwar höher als in

den meisten anderen Studien, allerdings

waren Kinder mit schweren Fehlbildungen

wegen bekannter Therapieresistenz ausgeschlossen

(Tabelle 7).

3.2.7. Auswirkung auf die mentale

Entwicklung

Nur 2 Arbeiten liefern ausreichende

Langzeitdaten zur mentalen Entwicklung

nach Therapie mit oralen Steroiden (Glaze

et al. 1988; Lux et al. 2005). Dabei wird

in der ersten Studie aber nicht zwischen

ACTH und oralen Steroiden differenziert

(siehe ACTH-Kapitel), weshalb sie nicht in

die Bewertung einfließt.

Glaze et al. (Glaze et al. 1988) fanden

in einer prospektiven Follow-up-Studie

bis zum Alter von durchschnittlich 50 Monaten

keine signifikanten Unterschiede

zwischen der ACTH- und der Prednison-

Respondergruppe (EK1-).

3.2.8. Nebenwirkungen

Grundsätzlich unterscheidet sich das

Spektrum der publizierten Nebenwirkungen

unter oralen Steroiden (Snead et al.

1983; Schlumberger and Dulac 1994; Chiron

et al. 1997; Lux et al. 2004; Lux et al.

2005) nicht von dem der ACTH-Therapie.

(Kardiomyopathien sind in den Studien zu

oralen Steroiden nicht beschrieben.)

Die Wertigkeit dieser Aussage unterliegt

aber einigen wichtigen Einschränkungen.

Die vergleichende Beurteilung

von Nebenwirkungen der unterschiedlichen

Steroid-Schemata inklusive ACTH ist

aus verschiedenen methodischen Gründen

auf der Basis der heutigen Datenlage

nicht verlässlich möglich. Mit Ausnahme

zweier Studien (Chiron et al. 1997; Lux et

al. 2005) ist in keiner der zur Auswertung

eingeschlossenen Studien die Bewertung

von Nebenwirkungen primäre oder sekundäre

Zielgröße. Zudem ist die statistische

Power der Studien aufgrund geringer Patientenzahlen

nicht ausreichend, um insbesondere

seltenere Nebenwirkungen und

deren kausale Beziehung zu einer Thera-

Originalien/Übersichten

pie zu untersuchen. Zur Bewertung des

Risiko-Nutzen-Profils gilt dies bei Steroiden

vor allem in Bezug auf tödliche Zwischenfälle

(insbesondere Sepsis) vor dem

Hintergrund häufiger Komorbiditäten und

hoher Mortalitätsraten (>10%), besonders

bei Patienten mit symptomatischer BNS-

Epilepsie (Trevathan et al. 1999; Hrachovy

and Frost 2003). Eine nachvollziehbare und

solide Aussage zu Nebenwirkungen wäre

eine Bezifferung der „number needed to

harm“ (Bjerre and LeLorier 2000). Eine solche

Ziffer findet sich im Zusammenhang

mit oralen Steroiden im Säuglingsalter in

keiner Studie oder Übersichtsarbeit.

Folgende Nebenwirkungen werden

in den vorliegenden Studien genannt:

Unter Therapie mit 15 mg/kg Hydrocortison

über 6 Wochen wurden berichtet

(Chiron et al. 1997): Hyperexzitabilität/

Hyperkinesie 5/12, Schlafstörungen 3/12,

Gewichtszunahme 3/12, aufgetriebenes

Abdomen 2/12, muskuläre Hypertonie

1/12, arterielle Hypertonie 2/12 und

Cushing-Syndrom 1/12. Todesfälle traten

nicht auf. Unter 40-60 mg Prednisolon

über 2 Wochen wurden mittels Tagebuch

bei 19/30 Patienten dokumentiert (Lux et

al. 2004): Irritabilität (n=12), gastrointestinale

Beschwerden (nicht spezifiziert;

n=7), erhöhter Appetit (n=4), Schläfrigkeit

(n=5) und Infektionen (nicht spezifiziert;

n=3). Ein Patient erhielt Varizellen-

Ig nach Varizellen-Kontakt. In der Folgepublikation

derselben Arbeitsgruppe (Lux

et al. 2005) konnte ein Todesfall während

der Studie (Staphylokokken-Sepsis) der

Prednisolon-Gruppe zugeordnet werden

(Tag 15). Bei 94 Patienten unter Therapie

mit Valproat plus 15mg/kg/d Hydrocortison

über 4 Wochen (und teilweise Wechsel

auf ACTH) wurden 2 Todesfälle berichtet

(Miliartuberkulose n=1, progressive

Encephalopathie unklarer Genese n=1).

Weitere Nebenwirkungen waren arterielle

Hypertension (n=2), muskuläre Hypertonie

(n=3) und cushingoides Äußeres

(n=5). Vier weitere Studien, die über Nebenwirkungen

berichteten, nahmen keine

Differenzierung zwischen oralen Steroiden

und ACTH (Hrachovy et al. 1983;

Lombroso 1983; Lux et al. 2005) bzw. der

Anwendung von Steroiden bei verschiedenen

Epilepsieformen vor (Snead et al.

1983). Bezüglich endokrinologischer Nebenwirkungen

am Ende der Cortisontherapie

gelten die gleichen Aussagen wie

für ACTH. Es werden verschiedene Schemata

zum „Ausschleichen“ bzw. zur vorübergehenden

Steroidsubstitution empfohlen.

Die Studien enthalten aber keine

ausreichenden Angaben zur Häufigkeit

und Schwere endokrinologischer Störungen

am Ende der Steroidtherapie und es

liegen auch keine Angaben darüber vor,

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 99


Originalien/Übersichten

ob diese Störungen durch das angewendete

Prozedere weniger häufig auftraten.

3.2.9. Zusammenfassung und Wertung

Orale Steroide (Prednisolon, Prednison,

Hydrocortison) sind bei kryptogener

und symptomatischer BNS-Epilepsie

wahrscheinlich wirksam (EK1+).

Es gibt keine Daten, die die Überlegenheit

eines bestimmten Steroids, einer

bestimmten Dosierung oder einer bestimmten

Therapiedauer belegen. Ein

Trend zur Überlegenheit höherer Dosen

ist erkennbar (EK3).

Orale Steroide haben wie ACTH potenziell

lebensbedrohliche Nebenwirkungen.

Die Datenlage reicht nicht aus,

um zu beurteilen, ob orale Steroide ein

besseres Sicherheitsprofil im Vergleich

zu ACTH haben.

Es gibt keine Daten über endokrinologische

Störungen nach Absetzen von

oralen Steroiden nach Therapie der

BNS-Epilepsie und es gibt keine Daten

darüber, ob und welches „Ausschleichen“

bzw. ob und welche vorübergehende

Steroidsubstitution diese Störungen

vermeiden kann.

Zur Beurteilung der Steroid-Pulstherapie

ist die Datenlage unzureichend.

3.3. Vigabatrin

(G. Wohlrab, R. Korinthenberg)

Seit Beginn der Neunzigerjahre wird

Vigabatrin zur Therapie der BNS-Epilepsie

eingesetzt. Es wurden einige retrospektive,

jedoch nur wenige randomisierte und

prospektive Studien publiziert, die sich

mit der Effektivität, der Dosisoptimierung,

der Therapiedauer und dem spezifischen

Nebenwirkungsspektrum von Vigabatrin

auseinandersetzen. Die Bedeutung von

Vigabatrin wurde zudem in einem Cochrane

Review (Hancock et al. 2002) und einem

„Practice Parameter“ (Mackay et al.

2004) zusammengefasst. Dem folgenden

Text liegen die Daten aus 5 randomisierten

(Vigevano and Cilio 1997; Appleton et

al. 1999; Elterman et al. 2001; Askalan et

al. 2003; Lux et al. 2004), 6 prospektiven

unkontrollierten (Vles et al. 1993; Covanis

et al. 1998; Siemes et al. 1998; Wohlrab et

al. 1998; Fejerman et al. 2000; Nabbout et

al. 2001) und 9 retrospektiven Studien (Aicardi

et al. 1996; Kwong 1997; Cossette et

al. 1999; Granstrom et al. 1999; Koo 1999;

Tay et al. 2001; Kankirawatana et al. 2002;

Mitchell and Shah 2002; Capovilla et al.

2003) zugrunde.

3.3.1. Wirksamkeit bei BNS-Epilepsie

Von den randomisierten kontrollierten

Studien ist lediglich eine placebokontrolliert

(Appleton et al. 1999) (EK1-).

Innerhalb der doppelblinden Testperiode

100 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

von 5 Tagen (vor Eintritt in die offene

Behandlungsphase) wurden 7 mit Vigabatrin

therapierte Patienten und 2 unter

Placebo-Gabe anfallsfrei. Die Wirkung von

Vigabatrin in dieser Testphase erreicht gegenüber

dem Placebo kein übliches Signifikanzniveau

(p=0,063). Bei den weiteren

4 Studien (EK1+) handelte es sich um

Therapievergleichsstudien zu Corticosteroiden

(ACTH [Askalan et al. 2003]; Prednisolon

bzw. Tetracosactide, UKISS-Studie

[Lux et al. 2004]; ACTH [Vigevano and Cilio

1997]). Eine Studie (Elterman et al. 2001)

verglich die Wirkung von hoch (100-146

mg/kg) mit niedrig dosiertem (18-36 mg/

kg) Vigabatrin. Diese 5 Studien umfassten

insgesamt 340 Kinder mit BNS-Epilepsie.

Davon wurden primär 243 Kinder mit

Vigabatrin, 20 mit Placebo und 77 mit

Corticosteroiden therapiert. Unter der am

häufigsten verwendeten Dosierung von

150 mg/kg wurden zwischen 36% und

65% der Kinder anfallsfrei. Die klinische

Wirkung zeigte sich, soweit angegeben,

innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen

bei einer Beobachtungsdauer

zwischen 6 Monaten und 3 Jahren. Es kam

in dieser Zeit lediglich bei 1 von 13 (7,7%)

(Vigevano and Cilio 1997) bzw. 14/87

(16%) (Elterman et al. 2001) Respondern

zu einem Rückfall.

Sechs prospektive Studien schlossen

insgesamt 207 Kinder ein, davon 23 Kinder

mit vorbehandelter BNS-Epilepsie (Siemes

et al. 1998) sowie 5 Kinder mit Trisomie 21

als heterogene ätiologische Gruppe (Nabbout

et al. 2001). Innerhalb von 2 Wochen

wurden 39% (Fejerman et al. 2000) bzw.

80% (Trisomie 21) (Nabbout et al. 2001)

anfallsfrei. Vor allem Patienten mit einer

kryptogenen Form der BNS-Epilepsie profitierten

von Vigabatrin mit einer Responderrate

zwischen 50% (Vles et al. 1993)

und 100% (Siemes et al. 1998). Kinder mit

symptomatischer BNS-Epilepsie sprachen

im Minimum zu 17% (Vles et al. 1993), im

Maximum zu 83% bei Kindern, die ausschließlich

infantile Spasmen ohne zusätzliche

Anfallsformen aufwiesen, (Covanis

et al. 1998) auf Vigabatrin an (EK2+).

Neun retrospektive Studien berichten

über insgesamt 381 Patienten. Die verwendeten

Dosierungen lagen zwischen

20 und 400 mg/kg (Aicardi et al. 1996), in

5/9 bei 40-150 mg/kg. Die Therapiedauer

lag minimal bei 6 Monaten (Capovilla

et al. 2003) maximal bei 3,6 Jahren. Anfallsfreiheit

innerhalb von maximal 17

Tagen konnte bei 33% (Granstrom et al.

1999) bis 71% (Cossette et al. 1999) erreicht

werden. Die Rückfallquote wird als

sehr unterschiedlich angegeben: zwischen

0% (3 Studien) und 56% in einem Zeitraum

von 1-4 Monaten (Tay et al. 2001).

Die Wirkung von Vigabatrin auf patholo-

gische EEG-Muster und Hypsarrhythmie

wird in den vorliegenden Studien nur zum

Teil angegeben. Es wurden auch Kinder in

die Therapiestudien eingeschlossen, die als

Anfallsform BNS-Anfälle ohne zugrunde

liegende Hypsarrhythmie zeigten (Lux et

al. 2004). Ein Vergleich des Vigabatrineffektes

auf EEG-Veränderungen ist deshalb

nur begrenzt möglich.

3.3.2. Besondere Indikationen

Patienten mit Tuberöse-Sklerose-Komplex

sprechen signifikant besser auf Vigabatrin

an. In 3 prospektiv randomisierten

(Chiron et al. 1997; Vigevano and Cilio

1997; Elterman et al. 2001) (EK1+), 3 prospektiven

(Vles et al. 1993; Covanis et al.

1998; Fejerman et al. 2000) (EK2+) und 3

retrospektiven (Aicardi et al. 1996; Granstrom

et al. 1999; Kankirawatana et al.

2002) (EK3) Studien zeigten Patienten mit

Tuberöse-Sklerose-Komplex eine hohe Responserate

von 57% (Fejerman et al. 2000)

bis 100% (6 Studien: [Vles et al. 1993; Chiron

et al. 1997; Vigevano and Cilio 1997;

Covanis et al. 1998; Elterman et al. 2001;

Kankirawatana et al. 2002]). Eine dieser

Studien (Chiron et al. 1997) verglich dabei

die Wirksamkeit von Vigabatrin in einem

Cross-over-Design mit Hydrocortison. Alle

mit Vigabatrin initial behandelten (11/11)

und 6/11 im Cross-over-Design (unter Hydrocortison

nicht anfallsfreien Patienten)

konnten als Responder eingestuft werden.

Insgesamt sind jedoch die oft kleinen

Fallzahlen in den zitierten Studien (3 bis

max. 28 (Aicardi et al. 1996)) zu berücksichtigen.

In einem Literaturreview stellte

Hancock (Hancock and Osborne 1999) in

den bis dahin vorliegenden Daten eine

Response von 95% fest (73/77). Anhand

einer kleinen Gruppe von 5 Kindern mit

Trisomie 21 konnte Nabbout (Nabbout et

al. 2001) einen prompten klinischen Erfolg

bei 4/5 Kindern zeigen (EK2-).

3.3.3. Dosierung

In der Vergleichsstudie von hoch (100-

146 mg/kg) gegenüber niedrig dosiertem

(18-36 mg/kg) Vigabatrin (Elterman et al.

2001) zeigen sich deutliche Unterschiede

in der klinischen Wirksamkeit. Unter niedriger

Vigabatrin-Dosierung wurden lediglich

11% der Kinder anfallsfrei (8/75), unter

dem höher dosierten Behandlungsregime

hingegen 24/67 Kinder (36%) (EK1+). Eine

Dosierung über 75 mg/kg scheint gemäß

Tay et al. (Tay et al. 2001) erforderlich – sie

beobachteten eine hohe Rückfallrate nach

Absinken der gewichtsbezogenen Vigabatrindosis

unter 60 mg/kg.

3.3.4. Therapiedauer

Eine maximale Behandlungsdauer von

6 Monaten schlagen Capovilla et al. (Ca-


povilla et al. 2003) vor. Sie beendeten bei

22 Kindern mit BNS-Epilepsie (19 Kindern

mit Vigabatrin, 3 Kinder mit Nitrazepam,

15 kryptogen, 7 symptomatisch) die erfolgreiche

Therapie nach 3-6 Monaten

(Mittel 5,1 Monate). In einem Beobachtungszeitraum

von 13-50 Monaten kam

es zu keinem Rückfall.

3.3.5. Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungsrate wird zwischen

selten (Granstrom et al. 1999) und 90%

(Elterman et al. 2001) angegeben. Jedoch

auch Elterman et al. (Elterman et al. 2001)

bezeichnen das Medikament als sicher

und gut verträglich.

Nebenwirkungen sind vor allem Müdigkeit

(14-50%), Irritabilität und Hyperaktivität

(5-43%), gastrointestinale

Probleme inklusive Obstipation (15-39%),

Schlafstörungen (15-43%), muskuläre

Hypo- oder Hypertonie (12-66%) und Gewichtszunahme

(3,5-14%). Sie führten in

Einzelfällen zum Therapieabbruch: 2/250

(Aicardi et al. 1996), 9/167 (Elterman et al.

2001) und 1/23 (Tay et al. 2001). Es wurden

2 Todesfälle beschrieben, die aber im

Zusammenhang mit der Grunderkrankung

standen (Elterman et al. 2001).

Gesichtsfelddefekte. Als spezifische

Nebenwirkung für Vigabatrin müssen konzentrische

Gesichtsfelddefekte gewertet

werden. Die größte pädiatrische Patientengruppe

wurde in Finnland (Vanhatalo

et al. 2002) nachuntersucht. In dieser Studie

mit 91 Patienten wiesen 19% (17/91)

Gesichtsfelddefekte auf. In verschiedenen

Fallbeschreibungen mit 12 bis 67 Patienten

im Alter von 5 und 21 Jahren (Wohlrab

et al. 1999; Gross-Tsur et al. 2000; Iannetti

et al. 2000; Russell-Eggitt et al. 2000; You

et al. 2006) lag die Häufigkeit an mittels

Goldmann-Perimeter oder Humphrey-

Field-Analyzer nachgewiesenen konzentrischen

Gesichtsfeldausfällen zwischen

19% (Iannetti et al. 2000) und 71% (Russell-Eggitt

et al. 2000). Von einzelnen Autoren

wurde ausdrücklich die zum Teil beschränkte

Kooperation der Kinder bei den

Gesichtsfeldmessungen erwähnt. Dieser

Faktor spielt möglicherweise auch bei den

Fällen eine Rolle, die bei erneuter Kontrolle

eine gebesserte oder vollständig reversible

Gesichtsfeldeinschränkung aufwiesen

(Versino and Veggiotti 1999; Giordano et

al. 2000; Iannetti et al. 2000; Vanhatalo

et al. 2001).

Eine Einzelstudie (Werth and Schadler

2006) untersuchte mittels „Bogen-

Perimeter“ (kommerziell nicht erhältlich)

kognitiv beeinträchtige Kinder (Alter 1 bis

15 Jahre) und konnte Gesichtsfelddefekte

bei 27% nachweisen.

Die minimale Therapiedauer und minimale

Gesamtdosis, die zu konzentrischen

Gesichtsfeldausfällen führt, ist noch nicht

bekannt (Curatolo et al. 2001). Die in den

Studien angegebenen Dosierungen (mg/

kg, Tagesdosis, Gesamtdosis/Therapiezeitraum)

lassen keine eindeutigen Rückschlüsse

zu. Eine von You et al. (You et

al. 2006) publizierte Untersuchung an 67

Patienten ergab, dass bei einem Therapiezeitraum

von weniger als 2 Jahren und

einer kumulativen Gesamtdosis von


Originalien/Übersichten

einer Kombination von Carbamazepin und

Benzodiazepinen (Clonazepam oder Nitrazepam)

und sahen eine Responderrate von

37% (9/24), allerdings mit Rückfall bei einem

Kind.

3.5.2. Immunglobuline (B. Schmitt)

Nur eine retrospektiv analysierte Fallserie

(Ariizumi et al. 1987) (EK3) mit 11

Kindern konnte verwendet werden. 6 Kinder

mit kryptogener und 1/5 Kindern mit

symptomatischer BNS-Epilepsie wurden

unter 100-200 mg/kg Immunglobulin,

verabreicht in 2-3-wöchigem Abstand,

anfallsfrei.

3.5.3. Zonisamide (B. Schmitt)

In 4 prospektiven Studien (Suzuki et al.

1997; Yanai et al. 1999; Lotze and Wilfong

2004; Yanagaki et al. 2005) (EK2-) wurden

11 bis 27 Kinder mit BNS-Epilepsie mit

Zonisamid in einer Dosis von 4-32 mg/kg

behandelt (Tabelle 15). Die Responderrate

lag zwischen 26% und 36%. Die Wirkung

trat meist innerhalb von 1-2 Wochen auf,

lediglich in einer Studie (Lotze and Wilfong

2004) erst nach 14-35 Tagen. In einer

Übersicht von Suzuki (Suzuki 2001) (EK1-),

die auch japanische Literatur berücksichtigt,

wird eine Responderrate von 20% bis

38% angegeben. Kryptogene Patienten

schienen besser anzusprechen.

3.5.4. Levetiracetam (B. Schmitt)

Levetiracetam wurde nur in einer offenen

unkontrollierten Studie (EK3) mit

5 Patienten als initiale Monotherapie geprüft

(Gumus et al. 2007). 2 Kinder wurden

nach 12-17 Tagen anfallsfrei. In einer

weiteren Studie (EK3) an 7 Kindern mit

BNS-Epilepsie, refraktär für Vigabatrin

und ACTH, konnte bei einem Kind Anfallsfreiheit

erzielt werden (Mikati et al. 2008).

3.5.5. Topiramat (R. Korinthenberg)

Über die Behandlung der BNS-Epilepsie

mit Topiramat (Tabelle 16) liegen bisher

ausschließlich offene, unkontrollierte

Daten vor (EK3). Glauser et al. erreichten

in einer offenen Add-on-Studie mit Topiramat

bei 9/11 Patienten mit BNS-Epilepsie

bei einer mittleren Beobachtungsdauer

von 18 Monaten einen Anfallsrückgang

um mindestens 50% (Glauser

et al. 1998; Glauser et al. 2000). 5 Kinder

wurden vollständig anfallsfrei, die mittlere

Dosis betrug 24 mg/kg. Yeung et al. beobachteten

einen Rückgang um mindestens

50% bei 4/5 (Yeung et al. 2000). In

der Serie von Thijs et al. wurden ebenfalls

4/7 Patienten mit BNS-Epilepsie anfallsfrei

(Thijs et al. 2001). Valencia et al. (Valencia

et al. 2005) berichteten über eine

mehr als 75%ige Anfallsabnahme bei 3/4

Kindern. Die größte bislang mit Topiramat

102 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

behandelte Patientengruppe mit BNS-

Epilepsie wurde in einer multizentrischen,

fragebogenbasierten retrospektiven Studie

erfasst (Korinthenberg und Schreiner

2007). Einschlusskriterien waren ein

West-Syndrom mit Hypsarrhythmie und

ein Behandlungsbeginn mit Topiramat

vor dem 3. Geburtstag. Es fanden sich 100

Patienten, die nahezu alle schwer betroffen

waren und bereits ohne ausreichenden

Effekt mit zahlreichen Medikamenten

behandelt worden waren. Die Behandlung

wurde mit 1,6 mg/kg begonnen und bis

zu einer medianen Dosis von 12,0 mg/

kg gesteigert. 61 Patienten erhielten zusätzlich

1-3 weitere Medikamente. Nach

einer mittleren Beobachtungszeit von 6

Monaten (0,5-34 Monaten) waren 17,5%

der Kinder anfallsfrei geworden, und bei

47% hatte die Anfallsfrequenz um mindestens

50% abgenommen. Die Hypsarrhythmie

oder statusähnliche EEG-Muster

verschwanden bei 18/83 Fällen. 25% der

Kinder erlitten Nebenwirkungen – überwiegend

in Form von Sedierung, Appetitverlust,

Gewichtsabnahme oder metabolischer

Azidose. Diese Nebenwirkungen

korrelierten mit der Zahl der begleitenden

Medikamente, aber nicht mit der Topiramatdosis.

Bei 17% wurde die Behandlung

wegen dieser Nebenwirkungen beendet,

bei weiteren 4% wegen einer Verschlechterung

der Anfälle. Zou et al. (Zou et al.

2006) setzten als erste Topiramat als

First-line-Monotherapie bei 54 Kindern

mit BNS-Epilepsie ein. Die Dosierung betrug

initial 6,25 mg/Tag und wurde alle 5

Tage auf maximal 37,5 mg/Tag gesteigert.

Bei Erfolglosigkeit wurden nach 21 Tagen

Nitrazepam und nach 60 Tagen Valproat

hinzugefügt. Die Beobachtungsdauer dieser

offenen, prospektiven Studie betrug

24-36 Monate. 9 Kinder wurden mit Topiramat

alleine, 6 mit Topiramat plus Nitrazepam

und 16 mit Topiramat plus Valproat

für mindestens 24 Monate anfallsfrei

(zusammen 57,4%). Der Therapieerfolg

im EEG wurde nicht mitgeteilt. 5 Patienten

zeigten eine Anfallsreduktion um

70-99%, 8 um 30-69% (alle unter Kombinationstherapie).

14 Patienten zeigten

Nebenwirkungen wie Appetitverlust und

Gewichtsabnahme, Schlafstörungen und

vermindertes Schwitzen. Auf das mögliche

Auftreten einer Hyperthermie in Folge

einer Anhidrose bei Verwendung von

Topiramat hatten zuvor auch schon andere

Autoren hingewiesen (Ziad el et al.

2005).

3.5.6. Pyridoxin (D. Rating)

Bei einer Umfrage zur Therapie der

BNS-Epilepsie in Japan (Ito et al. 2000)

gaben 2/3 der Institutionen (68,6%) an,

die Behandlung mit einer Pyridoxin-The-

rapie (10-50 mg/kg) zu beginnen, 9,3%

mit einer Kombinationstherapie von Pyridoxin

plus Valproat, 6,6% mit Valproat

und 5.0% mit ACTH.

Es gibt keine Studie mit EK1 und nur

wenige Studien gehen gezielt der Frage

einer eigenen Wirkung von Pyridoxin

(Izuora and Iloeje 1989; Pietz et al. 1993)

(EK2+) bzw. des B6-Phosphats (Ohtsuka

et al. 2000) auf die BNS-Epilepsie nach

(Tabelle 17). Aus der Literatur kann nur

aus Krankenhaus-zentrierten, z. T. aber

auch multizentrischen Kohortenstudien

berichtet werden, in denen bei neu-diagnostizierten

BNS-Epilepsien Pyridoxin

als Vortherapie vor Beginn einer Add-on-

Medikation mit Sultiam (Debus and Kurlemann

2004), Valproat (Ito et al. 1991)

oder ACTH (Blennow and Starck 1986; Ito

et al. 1991; Heiskala et al. 1996; Gaily et

al. 1999) eingesetzt wurde.

Die Studie von Debus (Debus and Kurlemann

2004) kann in diesem Zusammenhang

nicht als hochwertige Studie

für Pyridoxin angesehen werden. In der

prospektiven randomisierten und verblindeten

Studie wurde der Einfluss von Sultiam

versus Placebo auf BNS-Epilepsien

untersucht. Dabei erhielten 37 Kinder

initial offen über 3 Tage 150-300 mg/kg

Pyridoxin, bevor sie bei Fortführung (nun

verblindet) der Pyridoxin-Therapie (n=17)

den Studienzweigen Sultiam bzw. Placebo

(n=20) zugeteilt wurden. Nach insgesamt

9-tägiger Behandlung wurde kein Kind im

Pyridoxin-Placebo-Zweig anfallsfrei.

Insgesamt liegen Daten von 102 Kindern

vor, die als erstes Wirkprinzip Pyridoxin

erhielten. Die Evaluation der Therapie

erfolgte nach 5-28 Tagen, die Pyridoxin-Dosis

lag zwischen 20 bis 400 mg/

kg (Tabelle 7). Nur 9 der 102 mit Pyridoxin

behandelten Patienten i. e. 8,8% wurden

anfallsfrei; bei 6/102 (5,9%) verschwand

die Hypsarrhythmie. Eine Studie, die den

Effekt unterschiedlicher Pyridoxin-Dosierungen

untersucht, gibt es nicht. Die Zahlen

aus den Studien sind zu klein, um eine

sichere Aussage zu gestatten, ob hoch dosiertes

Pyridoxin (200–400 mg/kg) niedrig

dosiertem Pyridoxin (20–50 mg/kg) überlegen

sei: 6/56 hoch dosiert behandelte

Kinder (10,7%) versus 3/46 niedrig dosierten

Kindern (6,5%).

Ohtsuka et al. (Ohtsuka et al. 2000)

berichteten über Pyridoxalphosphat als

Monotherapie bei neudiagnostizierten

Kindern oder als additive Therapie zu

verschiedenen Antiepileptika bei vorbehandelten

Kindern (Tabelle 7). Die Dosis

betrug 30–200 mg/Tag in den Jahren

1969-76 und 200-400 mg/Tag in den

Jahren 1977-98. 30/216 Kinder (13,9%)

waren nach einem Monat anfallsfrei bei

normalisiertem EEG. Unter niedriger Pyri-


doxalphosphat-Dosis wurden 8/84 (9,5%)

und unter höherer Dosis 22/132 (16,7%)

Kinder anfallsfrei. Tendenziell wurden

kryptogene Fälle häufiger unter Pyridoxin

oder Pyridoxalphosphat anfallsfrei als

symptomatische Fälle.

3.5.7. Valproat (D. Rating)

Nur zwei Studien untersuchten den Effekt

von Valproat bei neu diagnostizierten

BNS-Epilepsien (Tabelle 18). Pavone

et al. (Pavone et al. 1981) behandelten 18

Kinder mit Valproat (45–70 mg/kg). 4/18

(22%) wurden anfallsfrei und die Hypsarrhythmie

im EEG verschwand (Tabelle 8).

Bei weiteren Kindern sahen die Autoren

gute bis befriedigende Wirkungen auf die

Anfallsfrequenz, aber auch auf das EEG.

In der anderen prospektiven Studie an

22 Kindern (18 symptomatische, 8 idiopathische)

wurde Valproat mit einer Dosis

von 15 mg/kg begonnen, die je nach

Effekt weiter angehoben wurde (Siemes

et al. 1998). Die Valproat-Enddosis lag im

Mittel bei 74 (40–100) mg/kg. Nach 4-wöchiger

Therapie waren 11, nach 12-wöchiger

14/22 (63%) anfallsfrei geworden.

Die guten Ergebnisse der Berliner Studie

(Siemes et al. 1998) konnten bisher von

keiner anderen Gruppe verifiziert werden.

Dyken et al. (Dyken et al. 1985) publizierten

eine EK-1-Studie mit einem doppeltblinden

randomisierten Cross-over-Design

von Valproat versus Placebo. Der Abstand

zwischen 1. Anfall und Beginn der Studienmedikation

lag zum Teil Monate auseinander,

so dass eine Vorbehandlung unterstellt

werden muss. Wie viele Patienten

in der 2 Monate dauernden Therapiephasen

unter Valproat anfallsfrei wurden, ist

nicht mitgeteilt; die „spasms frequencies“

und „Spasm“-Indizes waren unter Valproat

signifikant niedriger als vor Therapie

bzw. während der Placebo-Phase.

Bachman (Bachman 1982) berichtete

über 24 Patienten mit BNS-Anfällen, die

mit Valproat behandelt wurden. Das Intervall

zwischen Beginn des 1. BNS-Anfalls

und Beginn der Studienmedikation lag bei

5 (0-15) Monaten, so dass auch hier nicht

immer eine Erstbehandlung der BNS-

Epilepsie vorgelegen haben dürfte. Die

Patienten wurden gezielt einer Therapie

mit Valproat oder ACTH zugeteilt, wobei

kryptogen/idiopathische BNS-Epilepsien

eher mit ACTH behandelt wurden. Berichtet

wurde über 19 Patienten, die zunächst

(n=14) oder zusätzlich zu einer vorangegangenen

ACTH Therapie (n=5) mit Valproat

(15–60 mg/kg) behandelt wurden.

6/14 (42,9%) Kinder mit Valproat wurden

anfallsfrei. Von 5 Non-Respondern

auf ACTH, die nachfolgend zusätzlich mit

Valproat behandelt wurden, wurden 2 anfallsfrei.

Bemerkenswert ist das gute Ergebnis

einer Kombinationstherapie von Valproat

(40 mg/kg) und Hydrocortison (15mg/

kg) bei überwiegend neu diagnostizierten

BNS-Epilepsien (Schlumberger and Dulac

1994). Die Autoren schlossen jedoch Patienten

mit bekanntermaßen schlechtem

Ansprechen auf jegliche Therapie aus, z. B.

mit Fehlbildungen des Zentralnervensystems

(Lissenzephalie, Aicardi-Syndrom),

aber auch Patienten mit Tuberöse-Sklerose-Komplex,

die mit Vigabatrin behandelt

werden sollten. Nach 14-tägiger Kombinationstherapie

waren 70/90 (77,8%) anfallsfrei

und das EEG zeigte keine Hypsarrhythmie

mehr.

Die Nebenwirkungen von Valproat sind

gut bekannt (siehe Friis 1998). Die Möglichkeit

einer metabolischen Ursache, speziell

einer mitochondrialen Erkrankung,

und das damit zusammenhängende Risiko

einer Valproat-Hepatopathie sollte bedacht

werden.

3.5.8. Zusammenfassung und Wertung

Zusammenfassend zeigen die Studien

und Fallserien zu Benzodiazepinen, Immungobulinen,

Levetiracetam, Topiramat,

Valproat, Pyridoxin, Pyridoxalphosphat

und Zonisamid keine ausreichende Evidenz

oder eine zu geringe Wirksamkeit,

um eine Therapieempfehlung der engeren

Wahl auszusprechen. Eine Wirksamkeit

ist im Einzelfall nicht ausgeschlossen, ein

Therapieversuch kann bei Therapieresistenz

in Betracht gezogen werden.

3.6. Ketogene Diät

(G. Wohlrab, J. Klepper)

3.6.1. Wirksamkeit

Die ketogene Diät ist eine fettreiche,

kohlenhydrat- und proteinarme Diät zur

Behandlung pharmakoresistenter Epilepsien.

Zur Therapie der BNS-Epilepsie liegen

allerdings bisher nur 5 retrospektive

Analysen mit 5 oder mehr Patienten vor

(EK3, Tabelle 19).

Eine koreanische Studie (Kang et al.

2007) beschreibt die Anwendung der

ketogenen Diät bei 14 Kindern mit Atmungskettendefekten,

davon 5/14 mit

BNS-Epilepsie (Tabelle 9). Diese Kinder

zeigten eine hohe Responderrate: Anfallsfreiheit

3/5, EEG-Normalisierung 2/5 und

Rückgang der Anfallsfrequenz 1/5 Patienten.

Die Daten dieser Patientengruppe

sind möglicherweise auch in der 2006 publizierten

Studie mit 43 Patienten (Eun et

al. 2006) enthalten.

In 4 weiteren Studien mit sehr heterogenem

Patientenkollektiv wurde nach

6 Monaten ketogener Diät bei 99 Säuglingen

mit BNS-Epilepsie in 35% Anfallsfreiheit,

in 33% eine Anfallskontrolle von

Originalien/Übersichten

>50% erreicht. Kinder mit kryptogener

BNS-Epilepsie zeigten in 2 Studien eine

höhere Responderrate (Eun et al. 2006,

Kossoff et al. 2002). Die Ergebnisse einer

französischen Studie zeigten deutlich

schlechtere Ergebnisse mit einer Anfallsreduktion

>50% bei lediglich 3/12 Patienten

(François et al. 2003).

Der Effekt der ketogenen Diät auf den

EEG-Verlauf ist lediglich in 2 Studien beschrieben,

wobei nicht bei allen Kindern

Verlaufsuntersuchungen dokumentiert

wurden. Eine weitgehende EEG-Normalisierung

wird bei 5/23, eine Persistenz

von Sharp-Wave-Aktivität ohne Hypsarrhythmie

bei 15/23 anfallsfreien Kindern

beschrieben (Eun et al. 2006).

3.6.2. Zusammenfassung und Wertung

Nach den vorliegenden Daten für Kinder

mit kryptogener BNS-Epilepsie (Eun

et al. 2006), mit Atmungskettendefekt

(Kang et al. 2007) sowie Kinder im Alter

von


Originalien/Übersichten

Intervall zwischen Epilepsiebeginn und

Operation war.

Fokale cortikale Dysplasien manifestieren

sich nicht selten als BNS-Epilepsie,

werden aber häufig in diesem Alter im

MRI noch nicht entdeckt (Lortie et al.

2002). Meist spricht die BNS-Epilepsie

gut auf Vigabatrin an, die fokalen Anfälle

aber persistieren oder treten im weiteren

Verlauf auf und sind oft therapierefraktär.

Letzteres ist auch der Grund, warum frühzeitig

an eine epilepsiechirurgische Option

gedacht werden sollte.

Ein anderer chirurgischer Ansatz ist die

Fenestrierung raumfordernder, porencephaler

Zysten, die bei 9 Kindern mit BNS-

Epilepsie durchgeführt wurde und bei allen

zum Verschwinden der BNS-Epilepsie

und bei 8 Kindern zum völligen Sistieren

der Anfälle führte (Palm et al. 1988).

Zur Callosotomie liegt nur eine Fallserie

vor (Pinard et al. 1999). Die BNS-Anfälle

sistierten bei 70% (7/10) der Kinder mit

vollständiger Callosotomie, während eine

posteriore oder anteriore Teilcallosotomie

lediglich bei 18% (3/17) erfolgreich war.

3.7.1. Zusammenfassung und Wertung

Ein epilepsiechirurgischer Eingriff kann

bei BNS-Epilepsie eine therapeutische Option

sein (EK3). Es finden sich klare Hinweise,

dass die Entwicklung der betroffenen

Kinder von einem frühen epilepsiechirurgischen

Eingriff profitiert.

3.8. Zusammenfassende Beurteilung

Für die Therapie der BNS-Epilepsie ist

die Wirksamkeit von ACTH, oralen Corticosteroiden

und Vigabatrin in mehreren

Studien (EK1+) sehr wahrscheinlich

nachgewiesen. Eine Priorität für eines der

Medikamente ergibt sich aus den Studien

nicht. Nur für Kinder mit Tuberöse-Sklerose-Komplex

ist Vigabatrin Mittel der 1.

Wahl. Für die Kombination von Sultiam

und Pyridoxin liegt eine EK-1-klassifizierte

Studie mit Wirkungsnachweis vor. Wegen

der kleinen Patientenzahlen besteht

hier ein hohes Bias-Risiko. Für die anderen

Substanzen (Benzodiazepine, Immunglobuline,

Levetiracetam, Pyridoxin, Pyridoxalphosphat,

Topiramat, Valproat, Zonisamid

und ketogene Diät) ist eine Wirksamkeit

in offenen Studien oder Studien

mit kleinen Fallzahlen mitgeteilt worden.

Epilepsiechirurgie ist eine Therapieoption,

wenn Therapieresistenz vorliegt und verschiedene

Untersuchungsverfahren auf

einen resezierbaren Ursprungsherd hinweisen.

Die Einschätzung von ACTH und Vigabatrin

wird von den Autoren des Cochrane

Reviews und der amerikanischen „Practice

Parameter“ ähnlich wie in unserer Leitlinie

formuliert. Orale Corticosteroide wurden

104 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

dort skeptischer beurteilt. Zwischenzeitlich

publizierte neuere Studien rechtfertigen

aber, dass ACTH, orale Corticosteroide

und Vigabatrin bezüglich ihrer Wirksamkeit

gleichrangig bewertet werden und die

Kombination von Sultiam und Pyridoxin

als weitere wirksame Therapieoption angefügt

werden kann.

Bezüglich der anderen Medikamente

sahen die Autoren des Cochrane Reviews

und der amerikanischen „Practice Parameter“

keine ausreichende Evidenz für eine

Empfehlung, wobei die Studie zu Sultiam

zu diesem Zeitpunkt noch nicht publiziert

war. Ketogene Diät und Epilepsiechirurgie

wurden nicht bewertet.

4. Empfohlenes Vorgehen

4.1. Therapieziele

Statement 1

Ziel der Therapie ist die rasche Anfallsfreiheit

für BNS-Anfälle und das Sistieren

der Hypsarrhythmie im Wach- und

Schlaf-EEG als Voraussetzung für die

bestmögliche Entwicklung des Kindes.

Abstimmung: 8/9

4.2. Therapieeinleitung und Betreuung

Abklärung und Einleitung der Therapie,

sowie die Weiterbetreuung der betroffenen

Kinder erfolgen in der Regel durch

einen Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin

mit Schwerpunkt Neuropädiatrie.

Die Therapieeinleitung erfolgt meist unter

stationärer Beobachtung zeitgleich mit

der Diagnostik. Prinzipiell kann die Therapie

auch ambulant durch einen erfahrenen

Kinderepileptologen begonnen werden.

Bei ambulantem Beginn einer oralen

Steroid- oder ACTH-Behandlung sollte die

Kooperation mit einem Kinderendokrinologen

und Kinderkardiologen gewährleistet

sein.

Empfehlung 1

mittel

Empfehlung 2

mittel

Bei Verdacht auf BNS-Epilepsie

soll die EEG-Diagnostik

innerhalb weniger Tage

erfolgen.

Abstimmung: 9/9

Bei gesicherter Diagnose

soll die Therapie umgehend

begonnen werden.

Abstimmung: 9/9

⇑⇑

⇑⇑

Kommentar zu Empfehlung 1 und 2:

Beide Empfehlungen wurden bei mittlerer

Evidenz mit hohem Empfehlungsgrad

versehen. Gründe: Um ein gutes Therapieergebnis

(Ansprechen der Therapie, kog-

nitiver Outcome) zu erhalten, sind eine

rasche Diagnosestellung und eine rasche

Einleitung einer wirksamen Therapie erforderlich

(Singer et al. 1980; Matsumoto

et al. 1981; Lerman and Kivity 1982;

Ito et al. 2002; Kivity et al. 2004) (EK2+,

EK3). Dies gilt vor allem für Patienten mit

idiopathisch/kryptogener BNS-Epilepsie,

möglicherweise aber auch für symptomatische

BNS-Epilepsien wie z. B. bei Trisomie

21 (Eisermann et al. 2003).

Empfehlung 3

schwach

Der Therapieerfolg soll

für die Medikamente der

ersten Ordnung jeweils

nach 14 Tagen klinisch

und elektroenzephalographisch

(Wach- und

Schlaf-EEG) evaluiert

werden.

Abstimmung: 9/9

⇑⇑

Kommentar zu Empfehlung 3: Die

starke Empfehlung bei schwacher Evidenz

(Expertenmeinung) begründet sich wie

Empfehlung 1 und 2 in der Notwendigkeit

eines raschen und anhaltenden Therapieerfolgs.

Von einem klinischen Therapieerfolg

kann dann gesprochen werden,

wenn 48 Stunden keine BNS-Anfälle

mehr aufgetreten sind. Der elektroenzephalographische

Therapieerfolg erfordert

ein hypsarrhythmiefreies Wach- und

Schlaf-EEG. Der klinische Therapieerfolg

kann dem elektroenzephalographischen

vorausgehen. Umstritten ist die Rolle des

EEGs für die Therapieentscheidung zu

diesem Zeitpunkt. Persistiert die Hypsarrhythmie

trotz klinischem Therapieerfolg,

soll sehr sorgfältig nach diskreten

Anfallsmustern ggf. unter Zuhilfenahme

einer Video-EEG-Langzeitaufzeichnung

gesucht werden. Ob alleine eine persistierende

Hypsarrhythmie einen Wechsel der

Therapie zu diesem Zeitpunkt erfordern

muss, ist eine offene Frage, die durch die

Literatur nicht ausreichend belegt ist. Der

Therapiewechsel sollte jedoch eingehend

diskutiert werden. Zumindest sollte eine

engmaschige Kontrolle solcher Patienten

gewährleistet sein. Die Literatur zur Wertigkeit

von EEG-Kontrollen im Rahmen

der Behandlung wird in einer separaten,

noch zu erstellenden Leitlinie zur Diagnostik

bei BNS-Epilepsie aufgearbeitet.

Statement 2

Die Eltern sollen ausführlich über die Erkrankung,

über Wirkungen und Nebenwirkungen

der Medikamente und über

Förder- und Unterstützungsmöglichkeiten

für Kind und Familie informiert werden.

Hierfür sind wiederholte Gespräche


in verständlicher Sprache erforderlich

und es soll ausreichend Gelegenheit bestehen,

Fragen und Ängste der Eltern zu

besprechen.

Es ist sehr sinnvoll und hilfreich, eine in

der Epileptologie geschulte Sozialpädagogin/Sozialarbeiterin

hinzuzuziehen.

Abstimmung: 10/10

Kommentar zu Statement 2: Eltern

sind in einer emotionalen und psychischen

Ausnahmesituation selten in der

Lage, die gebotenen Informationen im

ersten Gespräch zu verstehen. Wiederholte

Gespräche mit dem behandelnden Arzt

über Therapie, Wirkungsweise und Nebenwirkungen

der Medikamente sowie über

die zur Verfügung stehenden Förder- und

Unterstützungsmöglichkeiten für Kind

und Familie tragen zur Stabilisierung der

Familie bei, erhöhen die Compliance und

beugen einer Überforderung der Eltern

vor. Die Einschaltung einer Sozialpädagogin/Sozialarbeiterin,

besonders wenn

sie epileptologisch geschult ist, kann wesentlich

dazu beitragen, die psychosoziale

Belastung der Eltern zu vermindern. Auch

die Aushändigung von Befundkopien

kann für die Information und Aufklärung

der Eltern hilfreich sein.

Therapierefraktäre Formen der BNS-

Epilepsie sind möglichst einem neuropädiatrischen

Zentrum mit breiten diagnostischen

Möglichkeiten zuzuweisen. In

einem solchen Fall wird ein Video-EEG-

Monitoring zur Erfassung der BNS-Anfälle

und möglicher zusätzlicher fokaler Anfälle

empfohlen.

4.3. Medikamente

Empfehlung 4

hoch

Statement 4

Kinder mit einer BNS-Epilepsie

sollten primär mit

ACTH, oralen Corticosteroiden

oder Vigabatrin behandelt

werden.

Abstimmung: 9/9

Eine Priorität für eines der Medikamente

ergibt sich aus der Studienlage nicht.

Abstimmung: 9/9

Zur Datenlage (body of evidence) siehe

Kapitel 3.1, 3.2 und 3.3

Kommentar zu Empfehlung 4 und

Statement 4: Obwohl die Wirksamkeit

dieser Medikamente mit einem hohen

Evidenzgrad belegt ist, wird nur eine

mittlere Empfehlung ausgesprochen.

Die Gründe liegen in den nicht unerheblichen

potentiellen Nebenwirkungen.

Grundsätzlich wird ein genaues Studium


der jeweiligen Therapieregime vor ihrer

Anwendung empfohlen. ACTH steht im

deutschsprachigen Raum nur als synthetisches

Produkt zur Verfügung (Synacthen®,

Depot-Synacthen®). Durch

die vorliegende Literatur ist recht gut

abgesichert, dass niedrige ACTH-Dosen

ebenso wirksam sind wie hohe und auch

mit kurzen Therapieprotokollen (Lux et

al. 2004) ein guter Therapieerfolg erzielt

werden kann. Für eine konkrete Empfehlung

von Dosierung (0,2-40 IU) und

Behandlungsdauer (2[+2]–18 Wochen)

reicht die Studienlage nicht aus.

Japanische Autoren verabreichen

sehr niedrige Dosierungen von 0,2

bis 1 IU/kg synthetischem ACTH

täglich über 4-6 Wochen.

Vigevano und Cilio (1997) behandeln

mit 10 IU Depot-ACTH täglich

über 40 Tage.

Lux et al. (2004) verabreichen 40 IU

Depot-ACTH alle 2 Tage für 2 Wochen

(nach 1 Woche Steigerung auf

60 IU alle 2 Tage bei Fortbestehen

von BNS-Anfällen). Anschließend

Reduktion über Prednisolon in 5-tägigen

Schritten: bei 40 IU auf 30

mg, 20 mg und 10 mg täglich, bei

60 IU auf 40 mg, 20 mg, 10 mg täglich.

Therapieende nach 15-tägiger

Ausschleichphase.

Prinzipiell kann auch das Schema

des Königsteiner Arbeitskreises

verwendet werden: 15 IU/m 2 synthetisches

Depot-ACTH täglich für

2 Wochen, bei Erfolglosigkeit Steigerung

auf 30 IU/m 2 für weitere 2

Wochen. Bei Erfolg schrittweise Reduktion

durch wöchentliche Vergrößerung

der Injektionsintervalle um

je einen Tag über 18 Wochen. Es ist

allerdings fraglich, ob die sehr lange

Behandlungszeit Vorteile gegenüber

den zuletzt publizierten kurzen

Therapieschemata aufweist.

Orale Steroide. Für die Therapie stehen

Prednisolon, Prednison und Hydrocortison

zur Verfügung. Am besten untersucht

sind Prednisolon und Prednison

in Dosierungen von 2 mg/kg pro Tag bis

60 mg pro Tag (entsprechend etwa 7,5

mg/kg pro Tag). Niedrigere Dosen sind

möglicherweise weniger wirksam (Baram

et al. 1996; Hrachovy et al. 1979, 1983)

als höhere (Lux et al. 2004). Daher kann

eine Dosierung von 5 mg/kg Prednisolon

pro Tag über 2 Wochen, mit der Option,

bei Nichtansprechen nach 1 Woche auf

7,5 mg/kg pro Tag zu steigern, empfohlen

werden (entspricht in etwa 40-60 mg

pro Tag bei Lux et al. 2004). Die Behandlungsdauer

betrug in den Studien 4-16

Wochen. Bei kurzer Behandlungsdauer

(4 Wochen) ist die Rezidivrate mögli-

Originalien/Übersichten

cherweise höher (Lux et al. 2005) als bei

längerer Dauer (Snead et al. 1983). Daher

kann ein „therapeutisches Ausschleichen“

über weitere 4-6 Wochen empfohlen

werden (z. B. um 1 mg/kg/Tag pro

Woche).

Bei Non-Respondern (nach 2 Wochen)

empfiehlt sich ein Wechsel auf ein anderes

Therapieschema. Dabei entfällt das

therapeutische, nicht aber das endokrinologische

Ausschleichen (siehe unten).

Ausschleichen der ACTH-/Cortikoid-

Dosis unter endokrinologischen Gesichtspunkten.

Nach Veröffentlichung der Leitlinie

auf der Homepage der Gesellschaft für

Neuropädiatrie (Januar bis März 2009)

gab es kritische Diskussionsbeiträge zur

Beendigung von ACTH und oralen Steroiden.

Geringfügige Änderungen am Text

berücksichtigen diese Kritik.

Es gibt keine Studie, die bezüglich

Wirkung und Nebenwirkung ein bestimmtes

Vorgehen bei der Beendigung

von ACTH oder oralen Steroiden

(Ausschleichen) nahelegt.

Es gibt keine Daten über endokrinologische

Störungen nach Absetzen

von ACTH oder oralen Steroiden.

Insbesondere bei kurzen Therapieprotokollen

wurden keine Komplikationen

im Zusammenhang mit dem

Absetzen von ACTH und oralen Steroiden

beobachtet bzw. beschrieben

(z. B. Lux et al 2003, persönliche

Mitteilung J. Osborne 2008).

Es gibt keine Daten, ob und welches

Ausschleichen bzw. ob und welche

Steroidsubstitution Störungen vermeiden

kann.

Dennoch gibt es nicht nur theoretische

Hinweise darauf, dass im

Anschluss an eine Therapie mit

ACTH oder oralen Steroiden Komplikationen

im Zusammenhang mit

einer supprimierten Hypothalamus-

Hypophysen-Nebennierenachse und

damit einer unzureichenden Cortisol-Antwort

bei körperlichem Stress

(z. B. Fieber, Trauma, Operation)

auftreten können. Dieses Risiko ist

umso höher, je länger die Therapie

durchgeführt wurde.

Die Datenlage reicht für eine generelle

Empfehlung nicht aus, rechtfertigt

aber die Darstellung von diagnostischen

und therapeutischen

Möglichkeiten, die ein solches Risiko

mindern können. Klinische Studien

zur entsprechenden Risikoabschätzung

sind unbedingt anzustreben.

Um das Risiko einer akuten Krise infolge

Cortisolmangels zu vermindern,

wird insbesondere nach längerer Thera-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 105


Originalien/Übersichten

pie mit oralen Steroiden folgendes Reduktionsschema

vorgeschlagen: Wenn

im Rahmen der therapeutischen Reduktion

von Prednisolon die physiologische

Prednisolon-Dosis von 2,5–3 mg/m 2 /

Tag erreicht ist, sollte eine Umstellung

auf die Äquivalenzdosis 10-12 mg/m 2 /

Tag Hydrocortison in 2-3 Einzeldosen

erfolgen. Anschließend Reduktion um 2

mg/m 2 /Woche bis auf 50% der physiologischen

Hydrocortisondosis (5-6 mg/

m 2 /Tag) über mehrere Wochen. In dieser

Reduktionsphase kann die Messung der

Morgen-Cortisolkonzentration im Serum

alle 4 Wochen bis zur Normalisierung in

sofern von Bedeutung sein, als dass bei

Erreichen der Normalwerte individuell

Hydrocortison abgesetzt werden kann.

Es ist aber zu beachten, dass eine ausreichende

hormonelle Antwort der Nebennierenrinde

auf körperlichen Stress damit

möglicherweise noch nicht gewährleistet

ist. Diese ausbleibende Stressreaktion

kann bis zu einem Jahr nach Ende der

ACTH- oder Cortikoidtherapie beobachtet

werden und zu schweren Komplikationen

(z. B. lebensbedrohlichen Hypoglykämien)

führen.

Die Durchführung eines Synacthentestes

in 4-wöchentlichen Abständen,

bis die Stressreserve wiederhergestellt ist

(Peak-Cortisol >550 nmol/l) bringt eine

weitere Information: bis zur Normalisierung

des Synacthentestes (oder wenn

kein Synacthentest vorliegt) sollte bei

Auftreten von Stress 25-30 mg/Tag Hydrocortison

in 3-4 Einzeldosen oral oder

als Dauerinfusion verabreicht werden.

ACTH kann durch die negative Rückkopplung

ebenfalls die Hypothalamus-

Hypophysen-Nebennierenachse supprimieren,

allerdings ist diese Suppression

weniger gut vorhersehbar und dokumentiert

als bei der Cortikoidtherapie.

Vor Absetzen einer ACTH-Therapie sollte

demnach ebenso eine Bestimmung der

Morgen-Cortisolkonzentration im Serum

und bei einer nicht ausreichenden Morgen-Cortisolkonzentration

ein Ausschleichen

über Hydrocortison nach dem oben

genannten Schema erfolgen. In diesem

Fall kann die intakte Stressreserve nur

mittels eines CRH-Testes nachgewiesen

werden. Die Beurteilungskriterien für diesen

Test variieren in der Literatur aber

erheblich und sind nicht explizit auf das

Säuglingsalter bezogen. Bei Erwachsenen

wird ein Cortisolanstieg um > 200 nmol/l

und ein ACTH-Anstieg um mindestens

50% als ausreichend angesehen. Alle

Patienten mit Steroiden sollten einen

Notfallpass oder eine entsprechenden Elterninformation

erhalten (siehe Beilage).

Vigabatrin wird in den meisten Studien

in Dosen von 75-150 mg/kg ver-

106 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

abreicht (Lux et al. 2005; Vigevano et

al. 1997; Capovilla et al. 2003). Meist

erfolgt die initiale Einstellung in 2 bis 3

Schritten auf 75 mg/kg und nach einer

Woche eine Anhebung auf 100-150 mg/

kg, wenn der Therapieerfolg ausbleibt

(Lux et al. 2005). Bei nicht oder unzureichendem

Ansprechen sollte Vigabatrin

wegen der potentiellen Gefahr von späteren

Gesichtsfeldeinschränkungen rasch

wieder abgesetzt werden. Bei Therapierespondern

kann wahrscheinlich nach ca.

6 Monaten die Therapie beendet werden

(Capovilla et al. 2003).

Statement 5

Die Studienlage für Sultiam ist geringer.

Aufgrund der geringen unerwünschten

Wirkungen kann es dennoch initial eingesetzt

werden.

Abstimmung: 9/9

Empfehlung 5

hoch

Bei Kindern mit Tuberöse-

Sklerose-Komplex soll Vigabatrin

als Mittel der ersten

Wahl eingesetzt werden.

Abstimmung: 9/9

⇑⇑

Zur Datenlage (body of evidence) siehe

Kapitel 3.4.

Kommentar zu Empfehlung 5: Tuberöse-Sklerose-Komplex

ist eine häufige

Ursache der BNS-Epilepsie (1-33%, im

Durchschnitt 11%) (Frost et al. 2003). In

allen Studien konnte ein gute Wirkung

von Vigabatrin bei BNS-Epilepsie im Zusammenhang

mit Tuberöse-Sklerose-

Komplex aufgezeigt werden.

Empfehlung 6

schwach

Empfehlung 7

schwach

Topiramat, Valproat, Zonisamid

oder Benzodiazepine

können eingesetzt

werden, wenn Medikamente

der ersten Wahl

wirkungslos waren.

Abstimmung: 9/9

Bei Kindern, die nicht auf

eine medikamentöse Therapie

ansprechen, sollte

früh die Möglichkeit

eines epilepsiechirurgischen

Vorgehens, insbesondere

bei sichtbaren

fokalen ZNS-Läsionen,

geprüft werden.

Abstimmung: 9/9


Zur Datenlage (body of evidence) siehe

Kapitel 3.5.


Kommentar zu Empfehlung 7: In Anbetracht

der ungünstigen Prognose einer

therapierefraktären BNS-Epilepsie wurde

bei schwacher Evidenz eine mittlere

Empfehlung ausgesprochen. Die vorliegenden

Daten sprechen für eine bessere

Entwicklung der operierten Kinder im

Vergleich zu nicht operierten Kindern in

anderen publizierten Studien (Asarnow

et al. 1997; Jonas et al. 2005). Hierbei

fiel die Entwicklung umso besser aus, je

höher der präoperative Entwicklungsstand

und je kürzer das Intervall zwischen

Epilepsiebeginn und Operation

war. Bei Non-Respondern sollte deshalb

die Möglichkeit eines epilepsiechirurgischen

Vorgehens früh evaluiert werden,

insbesondere bei sichtbaren fokalen

ZNS-Läsionen. Voraussetzungen für einen

epilepsiechirurgischen Eingriff bei

BNS-Epilepsie sind:

therapierefraktäre BNS-Epilepsie,

keine Hinweise auf degenerative oder

metabolische Erkrankung,

keine Kontraindikationen für eine Operation

und keine inakzeptablen neuen

neurologischen Defizite. Die Vorteile

einer besseren Epilepsieeinstellung

müssen gegen mögliche, operationsbedingte

neurologische Defizite abgewogen

werden.

Befunde, die ein epilepsiechirurgisches

Vorgehen in Betracht ziehen lassen

(Shields et al. 1992):

fokale Anfälle vor und während der

BNS-Epilepsie,

fokale strukturelle Veränderungen in

CT oder MRI,

interiktaler fokaler Hypometabolismus

oder iktaler fokaler Hypermetabolismus

im PET (nur im Verbund mit CT/

MRI oder EEG-Befund),

fokale EEG-Veränderungen vor der

BNS-Epilepsie, interiktale fokale EEG-

Veränderungen: subklinische fokale

Entladungen, dominanter fokaler SW-

Fokus, fokale Verlangsamung, fokale

verminderte beta-Wellen),

fokale neurologische Zeichen.

Die prächirurgische Abklärung sollte

nur an einem pädiatrisch erfahrenen Epilepsie-Zentrum

durchgeführt werden. Bei

nachgewiesener Therapieresistenz sollte

der Operationszeitpunkt so früh wie möglich

gewählt werden.

Statement 6

Therapieansätze, deren Wirksamkeit

nicht in einer prospektiv randomisierten

Studie nachgewiesen wurden, werden

als methodisch nicht ausreichend geprüft

angesehen und können nicht allgemein

empfohlen werden.

Abstimmung: 10/10


Statement 7

Die Anwendung solcher Therapieansätze

sollte in größerem Umfang nur im Rahmen

kontrollierter randomisierter Studien

(RCT) erfolgen.

Individuell können sie bei therapierefraktärer

BNS-Epilepsie im Rahmen eines

individuellen Heilversuchs nach entsprechender

Aufklärung der Sorgeberechtigten

eingesetzt werden

Abstimmung: 10/10

Kommentar zu Statement 6 und 7:

In Anbetracht vorhandener rasch wirksamer

Medikamente, ist ein „Probieren“

mit nicht geprüften Therapien als initiale

Maßnahme nicht zu rechtfertigen. Ungeprüfte

Therapieansätze sind nur im Rahmen

qualitativ akzeptabler Studien oder

bei Therapieresistenz anzuwenden.

4.3.1. Finanzielle Auswirkungen

Die Tagesbehandlung liegt für Vigabatrin

zwischen 12 und 30 €, für Prednisolon

0,5 bis 1 €, Depot-ACTH 13,83 € und Sultiam

zwischen 0,5 und 1 €. Mit höheren

finanziellen Auswirkungen einhergehend

sind die stationäre Einleitung einer ketogenen

Diät (ketogene Säuglingsnahrung)

und die prächirurgische Abklärung im Falle

einer chirurgischen Therapieoption.

4.4. Kontrollen

4.4.1. Verlaufskontrollen unter Therapie

Für Non-Responder sind die Kontrollen

nach der 2. Therapiewoche individuell

festzulegen. Für Responder werden regelmäßige

Kontrollen unter Einschluss eines

EEGs (möglichst Schlaf-EEG) empfohlen.

Die Dauer der Kontrollen hängt individuell

von der Therapie, dem Verlauf der Epilepsie

und der neurologischen Entwicklung

des Kindes ab.

4.4.2. Kontrollen und Maßnahmen unter

ACTH und oralen Steroiden

Unter Cortison- oder ACTH-Therapie

wird eine großzügige stationäre Aufnahme

bei Eintreten von Komplikationen und

Nebenwirkungen empfohlen. Hierbei kann

auch die Überlastung der Betreuungspersonen

eine Indikation zur stationären Aufnahme

des Kindes darstellen.

Vor Therapiebeginn: MRT des Schädels

(soweit noch nicht erfolgt), internistischer

Status, Blutdruck, Blutbild, Blutzucker,

Serum-Elektrolyte, Leberwerte,

Nierenwerte (Harnstoff, Kreatinin),

Herzultraschall.

Unter Therapie:

Frühzeitige und adäquate Antibiotikagabe

(Neutropenieschema) bei

Fieber.

Vermeidung von Varizellenkontakt.

Bei Varizellenkontakt Blutentnahme

zur Bestimmung des Varizellen IgG-

Titer und passive Immunisierung (innerhalb

von 72 Stunden nach Varizellenkontakt)

ohne das Resultat der

Antikörperbestimmung abzuwarten.

Keine Lebendimpfungen.

Internistischer Status alle 2 Wochen

und bei Bedarf Herzultraschall

bei Hypertension und bei klinischer

Symptomatik, Blutdruck 1x pro Woche,

ab der 4. Woche 2x pro Woche.

Wöchentlich 1x Blutzucker.

4.4.3. Kontrollen unter Vigabatrin

Kontrollen des Gesichtsfeldes sind bei

Säuglingen und Kleinkindern nicht möglich.

Bei kooperativen Patienten wird eine

Kontrolle des Gesichtfeldes ab dem kognitiven

Alter von 8 Jahren empfohlen.

Bei behinderten Kindern und bei Kindern

unter 8 Jahren sind die Kontrollen meist

nicht durchführbar oder die Ergebnisse

nicht zuverlässig. Pathologische Befunde

sollten in jedem Fall überprüft werden.

4.4.4. Entwicklungskontrolle

Eine wesentliche Qualitätskontrolle

der therapeutischen Maßnahmen stellt

die motorische und kognitive Entwicklung

dar. Zu ihrer Überprüfung werden

neuropädiatrische Untersuchungen und

standardisierte entwicklungsneurologische

Testuntersuchungen (Bayley, Griffith

etc.) empfohlen. Eine detaillierte Dokumentation

des Entwicklungsstandes bzw.

der Entwicklungsdefizite ist erforderlich.

Als Zeitpunkte für diese Untersuchung

werden 18 Monate und auf jeden Fall vor

Schuleintritt empfohlen. Zusätzlich eingeschobene

Untersuchungstermine sind

je nach Entwicklungsverlauf in Betracht

zu ziehen.

Entsprechende Therapien sind, wenn

notwendig, einzuleiten. Die Nachkontrollen

zur kognitiven und körperlichen Entwicklung

der Kinder sind durch Personen

durchzuführen, die eine entsprechende

Ausbildung und Erfahrung aufweisen. Bei

gegebenen Voraussetzungen können die

Untersuchungen durch Neuropädiater,

Kinderärzte, Allgemeinärzte oder Pädagogen

erfolgen.

5. Offene Fragen und zukünftige

Entwicklungen

Ungeklärt sind die optimale Dosierung

von ACTH und oralen Steroiden sowie

deren Beendigung und die notwendigen

Kontrollen danach. Ob Kinder mit Steroidtherapie

kognitiv besser abschneiden

als Vigabatrin-behandelte Kinder kann

ebenfalls noch nicht abschließend be-

Originalien/Übersichten

urteilt werden. Diese Frage wird sicher

im Zentrum zukünftiger Studien stehen.

Mit großer Unsicherheit behaftet

bleibt die Anwendung von Vigabatrin.

Die wahrscheinlich gravierenden Folgen

einer persistierenden BNS-Epilepsie und

die prompte Wirksamkeit von Vigabatrin

relativieren mögliche Nebenwirkungen

in Form konzentrischer Gesichtsfeldeinschränkungen.

Nachtrag: Nach Abschluss der Leitlinien

wurde eine Studie zu Gesichtsfeldeinschränkungen

nach Vigabatrin bei BNS-

Epilepsie publiziert (Gaily et al. 2009). In

dieser Studie wies von 16 behandelten

Kindern lediglich 1 Kind eine milde konzentrische

Gesichtsfeldeinschränkung auf.

Diese Daten decken sich mit einer noch

nicht veröffentlichen Studie von Wohlrab

et al. (submitted). Das Risiko einer

Gesichtsfeldeinschränkung scheint demnach

bei Kleinkindern geringer zu sein

als bei älteren Kindern. Drei weitere neue

Studien zu Vigabatrin bei BNS-Epilepsie

(Desguerre et al. 2008; Pearl et al. 2009;

Wheless et al. 2009) fanden asymptomatische

T2-Veränderungen im Schädel-MRT

bei 20-30% der behandelten Kleinkinder.

Die Veränderungen traten nur bei Kleinkindern

auf und waren auch bei fortgesetzter

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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 109


Originalien/Übersichten

Tabelle 1: Randomisierte Studien mit ACTH bei BNS-Epilepsie

Autor Klasse Zahl der Substanz Dosis/Tag Therapiedauer Zeit Beur- Wirkung Wirkung Krypt. Sympt. Rückfall Bemerkung

Pat.

teilung Spasmen Hyps

% % frei % frei % %

15 ACTH (N) 150 U/m 2 14 Prednison 2 mg/kg *

2 Wo + A 2 Wo 93

29

87

29

67

25

92

30 *evtl. zu niedrig

27

25

Nitrazepam

ACTH (N)

4.8-9 mg

40 U

4 Wo

4 Wo

4 Wo

4 Wo

52 *

57 *

12

12

ACTH (N)

Prednison

20-30 U

2 mg/kg

2-4 Wo + A

2-4 Wo + A

2 Wo

2 Wo

42

33

42

33

30

29 *evtl. zu niedrig

26 ACTH (N) 150-50 U/m 2 * * Reduktion Spasmen

75-100%

Hrachovy

1983

1+ / 1- (°)

Hrachovy

1994

1+

24 ACTH (N) 20-30 U/Tag

3 Wo + 9 Wo

2-6 Wo + 1 Wo

?3-6 Mo

?3-6 Mo

50

58

50

58

75

80

45

52

15

21

* beachte U/m

Lux

2004/2005

1+

52

30

25

GVG

Prednisolon

ACTH Dep (S)

100-150 mg/kg

40-80 mg

40 U alle 2 Tage

o.A.

2 Wo + A

2 Wo + A

13-14 T

13-14 T

13-14 T

54

70

76

56

71

89

57

69

83

50

53

69

32

45

Vigevano

1997

1+

23

19

GVG

ACTH (S)

100-150 mg/kg

10 U

o. A.

4 Wo?

3 Wo

3 Wo

48

74

36

78

57

87

44

64

9

43

nur Bewertung

Phase 1

Yamamoto 1+ / 1- 5 Dexam. Palmitate 7x0.25 mg/kg in 3 Mo 4 Wo 100 100 100 0 sehr kleine

1998 (°) 5 ACTH (S) 0.025 mg/kg 6 Wo 8 Wo 100 100 100 40 Fallzahlen

Yanagaki

1999

1+

12

13

ACTH (S)

ACTH (S)

0.2 U/kg

1 U/kg

2 + 2 Wo

2 + 2 Wo

2 Wo

2 Wo

75

85

75

85

75

100

75

75

33

38

(°) Klasse 1+ Wirkung ACTH, Klasse, Klasse 1- ACTH versus Prednison bzw. Dexam.Palmitate

Wo = Wochen; Mo = Monate; A�= Ausschleichen; o.A. = ohne Angaben

2

Baram 1996 1+ / 1- (°)

Dreifuss 1986 1-

versus U/Tag

Tabelle 2: Prospektive Studien mit ACTH bei BNS-Epilepsie

Autor Klasse Zahl der Substanz Dosis/Tag Therapiedauer Zeit Beur- Wirkung Wirkung Krypt. Sympt. Rückfall Bemerkung

Pat.

teilung Spasmen Hyps.

% % frei % frei % %

Heiskala

1996

2+ 30 ACTH 3-12 U/kg 4-10 Wo 2-10 Wo 45 41 100 unklar

Hrachovy

1980

2- 5 ACTH 20-40 U 6-10 Wo 2 Wo 100 100 20 wenig Patienten

Kusse 1993 2- 18 ACTH1-24 0.8 mg/kg 4 + 6 Wo 4 Wo 33 33 75 21

wenig Patienten,

geringe Response

50 sympt. keine Steroide † 28 55 30

41 sympt. Prednisolon 2 mg/kg 8 + 24 Wo 36 61 28

69 sympt. ACTH (N) 110 U/m 2 12 kryp. keine Steroide †

3 + 8 Wo 39

32

69

68 32

39

38 krypt.

36 krypt .**

Prednisolon

ACTH (N)

2 mg/kg

110 U/m

8 + 24 Wo 39 64 39

2

3 + 8 Wo 58 90 58

Oguni 2006 2+ 31 ACTH 0.2 U/kg * 2-3 Wo + A. 2-3 Wo 58 61 67 29

* nur die 1.

Behandlung

Snead 1989 2+ 15 ACTH (N) 150 U/m 2

**ACTH entweder

initial oder nach

Lombroso

1983

2+ 10 Mo

Prednisolon

†Benzodiazepine

Phenobarbital

Phenytoin

1 + 10 Wo 3 Wo 93 93 14

Takuma 1996 2-

28

Pyridoxal Phosphat

(PP)

40-50 mg/kg 2 Wo 2 Wo 11 11

25 PP+ ACTH (S) PP+ 0.4 U/kg 2-3 + 5-8 Wo 12 Wo 84 88 80 100 29

Wo = Wochen; Mo = Monate; A�= Ausschleichen; o.A. = ohne Angaben

Tabelle 3: Retrospektive Studien mit ACTH bei BNS-Epilepsie

Wirkung Wirkung Krypt. Sympt. Rückfall

Spasmen Hyps

BNS

% % frei % frei % %

14

9

ACTH

Prednisolon

20-30 U

~1.8 mg/kg

5 Wo

5 Wo

86

75

50

25

100

100

67

50

58

100

21

21

Vigabatrin

ACTH

100-150 mg/kg

110 U/m

? 15 T 67 40 80 73 0

2 Autor Klasse Zahl der Substanz Dosis/Tag Therapiedauer Zeit Beur-

Pat.

teilung

Bower 1960 3 >4 Wo

Cossette

1999

2-

15 Tage 15 T 67 57 83 89 22

Hamano

2003

3 44 ACTH (S) 0.015-0.02 mg/kg 2 Wo 2 Wo 82 80 82

krypt: 38

sympt: 36

Hamano

2006

3 135 ACTH (S) 0.012 - 0.02 mg/kg 2 + 6 Wo "Initial" 84 96 81 48

Ito 1990 3 41 Zn-OH ACTH 0.6-2.4 U/kg 2 + 10 Wo "Initial" 76 88

Ito 2002 3 138 ACTH (S) 0.2-1.28 U/kg 1-5 Wo + max 8 Wo "Initial" 76 96 96 73

Kivity 2004 3

37 (nur

krypt.)

ACTH (S) 1 mg alle 2 Tage

2 + 10 Wo dann Prednison

>6 Mo

110 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

"Initial" 92 92 92 9

Kondo 2005 3 34 ACTH (S) 0.4-0.5 U/kg 2 Wo + A 2 Wo 94 o. A. 100 91 47

Lerman 1982 3

25 (nur

krypt)

162 (18

krypt)

ACTH (N od. S)

dann Prednison

1mg / alle 2 Tage

2 + 8-10 Wo dann

Pred. 6 Mo

33 T 88 84 88 23

Matsumoto

1981

3

ACTH ? ? 91

54

97

ACTH

ACTH

120 U

20-40 U

3 + 3 Wo

3 + 3 Wo

54

64

74

77

35

31

22 TSC

25 krypt

119 sympt

73

80

59

62

30

31

Sher 1993 3 26 ACTH (N) 40-129 U/m 2 2-4 + 25 + 44 Wo 6 Wo 65 65 65 12

Singer 1980 3 55 ACTH (N)

40 U dann 80 U

alle 2 Tage

2 Wo + 6-14 Mo 6 Mo 75 10

30 ACTH (N) 150 U/m 2 Riikonen

1982

2- 6 Wo 80 57

Riikonen

1990

3

ACTH (N) od.

ACTH (S)

20-140 U oder

0.2-1.2 mg

6 + 6 Wo "Initial"

Snead 1983 2-

22 Prednison 3 mg/kg

1 + 11 Wo

4+ 12 Wo

12 Wo

100

59

100

59

20

15

Wo = Wochen; Mo = Monate; A�= Ausschleichen; o.A. = ohne Angaben

Wirkungsanteil von

PP unklar

Bemerkung

höhere Dosen

besser (n.s.)

Effekt nicht

dosisabhängig

Rüc�fall nur nach

kurzer Therapie


Autor Klasse Zahl Pat.

(davon

krypt.)

Glaze 1988 2+ 64 (8)

Hamano

2006

ACTH oder

Prednison

20 U oder 2 mg/kg 2 + 4 Wo < 5 W

3 135 ACTH (S) 0.012 - 0.02 mg/kg 2 + 6 Wo � 60 T

Ito 2002 3 138 (23) ACTH (S) 0.2-1.28 U/kg 1-5 Wo + max 8 Wo � 60 T

Kivity 2004 3 37 (37) ACTH (S) 1 mg alle 2 Tage

Lerman 1982 3

25 (nur

krypt)

Substanz

ACTH (N od. S)

dann Prednison

1mg / alle 2 Tage

2 + 10 Wo dann Prednison

>6Mo

2 + 8-10 Wo dann

Pred. 6 Mo

< 1 Mo

< 1 Mo

36 (36) ACTH (N) 110 U/m 2

37 (37)

ACTH (N) dann

Prednisolon

110 U/m

3 + 8 Wo

2 Lombroso

1983

2+

dann 2

mg/kg

3 + 8 Wo dann 1 + 13

Wo

< 1 Mo

Matsumoto

1981

3 18 krypt ACTH ? ? < 2 Mo

Oguni 2006 2+ 31 ACTH 0.2 U/kg 2-3 Wo + A < 1 Mo

Sher 1993 3 26 ACTH (N) 40-129 U/m 2

Singer 1980 3 55 ACTH (N)

40 U dann 80 U

alle 2 Tage

Wo = Wochen; Mo = Monate; A�= Ausschleichen; o.A. = ohne Angaben

Dosis/Tag Therapiedauer Definition

kurzes

Interval

2-4 + 25 + 44 Wo < 1 Mo

2Wo + 6-14 Mo < 1Mo

Ansprechen der

Therapie

krypt sympt

früh 80%

spät 0%

früh 83%

spät 85%

früh 86% *

spät 27% *

früh 100%

spät 75%

früh 67%

spät 33%

früh 63%

spät 32%

früh 65%

spät 59%

Originalien/Übersichten

Tabelle 4: Einfluss des Zeitintervals Beginn BNS-Anfälle / Beginn Therapie auf das Ansprechen von ACTH

Tabelle 5: Kognitiver Outcome nach ACTH

Autor Klasse

bzgl.

kogn.

Zahl Pat.

(davon

krypt.)

Substanz Dosis täglich Therapiedauer LZ-Beob.-

dauer

Bemerkungen

kann nur aus Fig. 4 berechnet

werden

bezieht sich auf alle Anfälle

* nach 3 Tagen Therapie,

nach 10 Tagen 100% vs 80%

bezieht sich auf alle Anfälle

früh 71%

bezieht sich auf alle Anfälle

spät 27%

früh 63%

spät 60%

Zahlen unklar, gem. Abb + Kommentar >2 Mo schlechter

früh 87%

Rückfallquote früh 4%, spät 21%

spät 58%

Normal mental Zeit Symptom - Beginn ACTH

krypt % sympt % Def. früh IQnormal

krypt

Fois 1984 3 191 (61) ACTH (N oderS) 2 U/kg 10 T + 3 Wo 3 Mo - 3 J 56 1.5 < 1 Mo

Glaze 1988 2- 64 (8)

ACTH oder

Prednison

20 U oder 2 mg/kg 2 + 4 Wo 15-113 Mo 25* 2* < 5 Wo

Hamano

2003

3 44 (13) ACTH (S) 0.015-0.02 mg/kg 2 Wo 23 9

Ito 1990 3 29 (3) Zn-OH ACTH 0.6-2.4 U/kg 2 + 10 Wo 3 J 67 0

früh 68%

spät 37%

früh 25%

spät 0%

IQ normal

sympt

früh ~1%

spät ~1%

früh 2%

spät 0%

Bemerkung

*kein Unterschied

ACTH / Pred.

höhere Dosen

besser (n.s.)

Ito 2002 3 138 (23) ACTH (S) 0.2-1.28 U/kg 1-5 Wo + max 8 Wo > 2 J: 98 35 12 � 60 T

früh 28%

spät 14%

Kivity 2004 3 37 (37) ACTH (S) 1 mg alle 2 Tage

2+10 Wo dann

Prednison >6 Mo

6-21 J 76

früh100%

< 1Mo

spät 40%

Lerman 1982 3 25 (25)

ACTH (N od. S)

dann Prednison

1mg / alle 2 Tage

2 + 8-10 Wo dann

Pred. 6 Mo

o.A. 56

früh 85%

< 1Mo

spät 25%

12 (12) keine Steroide 17

17 (17).

36 (36)

Prednisolon

ACTH (N)

2 mg/kg

110 U/m

8 + 24 Wo 12

2 37 (37)

ACTH (N) dann

Prednisolon

110 U/m

3 + 8 Wo 50

2 Lombroso

1983

2+

dann 2

mg/kg

3 + 8 Wo dann 1 + 13

Wo

6 J

59

< 1 Mo * früh

52%

spät 27%

* nur ACTH

kryptogen

Lux

2004/2005

1+

52

49

Vigabatrin

Prednisolon

ACTH Dep (S)

100-150 mg/kg

40-80 mg

40 U alle 2 Tage

o.A.

2 Wo + A

2 Wo + A

Alter 14

Monate

Bemerkungen: 1. Krypt. mit Hormonen besser als mit Vigabatrin; 2. Sympt.:

Hormone und Vigabtrin gleich; 3. Zeitintervall für alle kein Unterschied

Matsumoto

1981

3 162 (18) ACTH ? ? 5-16 J 56 12-41 < 2 Mo

* früh

86%

spät 27%

* nur kryptogen

Riikonen

1982

3 214 (29) ACTH 20-120 U 3 + 3 W 3-19 J 44 7 < 2Mo

früh 21%

spät 4%

Riikonen

1990

3

22 TSC

25 krypt

119 sympt

ACTH (N) od.

ACTH (S)

20-140 U oder

0.2-1.2 mg

6 + 6 Wo 2.5-19 J 69

0

15

Takuma 1996 2-

28

25

Pyridoxal Phosphat

(PP)

PP+ ACTH (S)

40-50 mg/kg

PP+ 0.4 U/kg

2 Wo

2-3 + 5-8 Wo

35 Mo 80 38

Wirkungsanteil von

PP unklar

Vigevano

1997

1-

23

19

Vigabatrin

ACTH (S)

100-150 mg/kg

10 U

o.A.

4 Wo?

9-44 Mo

keine Unterschiede zw.

Vigabatrin und ACTH*

* keine Angaben

von Zahlen

Yanagaki

1999

1+

12

13

ACTH (S)

ACTH (S)

0.2 U/kg

1 U/kg

2 + 2 Wo

2 + 2 Wo

Bemerkungen: EQ kryoptogen: 115 (hohe Dosis) / 100 (niedrige Dosis).

Symptomatisch: 12.5 (hohe Dosis) / 18.7 (niedrige Dosis)

Wo = Wochen; Mo = Monate; A�= Ausschleichen; o.A. = ohne Angaben

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 111


Originalien/Übersichten

Tabelle 6: Häufgste Nebenwirkungen (NW) von ACTH (1)

Autor Klasse

bzgl. NW

Zahl der

Pat.

Substanz Dosis/Tag Therapiedauer Herz-Hypertrophie

%

112 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

Hypertension

%

Infekt

%

Irritation /

Somnolenz

%

Hypo-K +

%

Hirnatrophie

%

Bemerkung

Bobele 1993 2++ 18 ACTH (N) 150 U/m 2

8 Wo 72* ja * ohne Symptome

27

25

NTZ

ACTH (N)

5-9 mg

40 U

4 Wo

4 Wo 30

50

40 1 Todesfall

Hamano

2006

3 135 ACTH (S) 0.012-0.02 mg/kg 2 + 6 Wo 10 ? 11 19 3 3 100 4 Todesfälle

Heiskala

1996

2+ 30 ACTH 3-12 U/kg 4-10 Wo 13* 47* 7

* vorw. bei hoher

Dosis

Hrachovy

1980

2+ 5 ACTH (N) 20-40 U 6-10 Wo 40

12

12

ACTH (N)

Prednison

20-30 U

2 mg/kg

2-4 Wo + A

2-4 Wo + A

26 ACTH (N) 150-50 U/m 2 Dreifuss 1986 1+

Hrachovy

1983

2-

25* 62*

* ACTH, Pred. nicht

differenziert

Hrachovy

1994

2+

24 ACTH (N) 20-30 U/d

3 Wo + 9 Wo

2-6 Wo + 1 Wo

31

4

12

17

46

37

4

0

21% Soor

8% Soor

Ito 2002 3 138 ACTH 0.2-1.28 U/kg 1-5 Wo + max 8 Wo

56 leicht

27 deutlich

Atrophie dosisabhängig

Kivity 2004 3

37 (nur

krypt)

ACTH (S) 1 mg alle 2 Tage

2 + 10 Wo dann

Prednison > 6Mo

> 50 häufig häufig

Kondo 2005 3 34 ACTH (S) 0.4-0.5 U/kg 2 Wo + A 11 9 91 3

kein Unterschied

zw. den Dosen

Kusse 1993 2+ 18 ACTH 1-24 0,8 mg/kg 4 + 6 Wo 11 6

25 (nur

krypt)

ACTH (N od. S)

dann Prednison

2 + 8-10 Wo dann

Pred. 6 Mo

1 Todesfall (Pneumonie)

Lerman 1982 3

1mg / alle 2 Tage

100

79

105

Prednisolon

ACTH (N)

2 mg/kg

110 U/m

8 + 24 Wo 10

2 3 + 8 Wo 19

52 Vigabatrin 100-150 mg/kg o.A. 10 31

30 Prednisolon 40-80 mg 2 Wo + A 10 10 57

25 ACTH Dep (S) 40 U alle 2 Tage 2 Wo + A 8 0 32

Oguni 2006 2+ 31 ACTH 0.2 U/kg 2-3 Wo + A 0 3 3 mild 100%

97

54

ACTH (S o. N)

ACTH (S o. N)

20-40 U

120-160 U

23

39

Riikonen

1990

3 22 TSC

ACTH (N) od.

ACTH (S)

20-140 U oder

0.2-1.2 mg

6 + 6 Wo 9 45 18 5

Snead 1989 2+ 15 ACTH (N) 150 U/m 2

1 + 10 Wo 7 100

30 ACTH (N) 150 U/m 2 Lombroso

1983

2+ 85 12

3 Todesfälle (2

davon Sepsis)

Lux 2004 1+ 1 Todesfall

Riikonen

1980

3 2-3 + 1-3 Wo 7

2

4.9% Mortalität,

NW: ACTH (S > N)

NW: hoch>niedrig

Snead 1983 3

22 Prednison 3 mg/kg

1 + 11 Wo

4 + 12 Wo

6

0

10

0

Takuma 1996 2- 25

Pyridoxal-phosphat

+ ACTH (S)

40-50 mg/kg PP+

0.4 U/kg ACTH

2-3 + 5-8 Wo 4 95

Wirkungsanteil von

PP unklar

Vigevano

1997

1+

23

19

Vigabatrin

ACTH (S)

100-150 mg/kg

10 U

o.A.

4 Wo?

0

37

4

37

Yamamoto

1998

1-

5

5

Dexam. Palmitate

ACTH (S)

7 x 0.25 mg/kg

0.025 mg/kg

in 3 Mo

6 Wo 60

Yanagaki

1999

1+

12

13

ACTH (S)

ACTH (S)

0.2 U/kg

1 U/kg

2 + 2 Wo

2 + 2 Wo

0

0

100

100

8

0

0.2 U/kg <

1 U/kg

Wo = Wochen; Mo = Monate; A�= Ausschleichen; o.A. = ohne Angaben

Tabelle 7: Orale Steroide bei BNS-Epilepsie: Wirksamkeit

Therapie-

Effekt Effekt Krypt. Effekt Sympt. Effekt Anfalls- Follow Up

Dauer

Spasmen Hyps Anfälle Anfälle rezidive

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Autor Klasse Zahl der Vor- Substanz Dosis pro Tag Co- Zeit

Pat. therapie

Therapie Beurteilung


Tabelle 8: Randomisierte Studien mit Vigabatrin (VGB) bei BNS-Epilepsie

Originalien/Übersichten

Autor Klasse Zahl der Substanz Dosis/Tag Therapiedauer Zeit Beur- Wirkung Wirkung Krypt. Sympt. Rückfall

Pat.

teilung Spasmen Hyps

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Tabelle 9: Prospektive Studien mit Vigabatrin (VGB) bei BNS-Epilepsie

Autor Klasse Zahl der

Pat.

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Tabelle 10: Retrospektive Studien mit Vigabatrin (VGB) bei BNS-Epilepsie

Autor Klasse Zahl der

Pat.

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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 113


Originalien/Übersichten

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114 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

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Tabelle 13: Gesichtsfeldeinschränkungen bei Vigabatrin

Autor Klasse Zahl der

Pat.

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Tabelle 14: Benzodiazepine bei BNS-Epilepsie

Autor Klasse Zahl der

Pat.

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Beurteilung

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Originalien/Übersichten

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Substanz Dosis/Tag Therapiedauer Zeit Beurteilung

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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 115

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Wirkung Wirkung Krypt. Sympt. Rückfall Bemerkung

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Tabelle 15: Zonisamide bei BNS-Epilepsie

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Pat.

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Originalien/Übersichten

Tabelle 16: Topiramat bei BNS-Epilepsie

Autor Klasse Zahl der

Pat.

Tabelle 18: Valproat bei BNS-Epilepsie

Autor Klasse Zahl der

Pat.

Bachmann

1982

Dyken 1985 1- 21

Substanz Dosis/Tag Zeit Beurteilung Wirkung Wirkung Krypt. Sympt. Rückfall

Bemerkung

Spasmen Hyps

% % frei % frei % %

3

14 Valproat

15-60 mg/kg ~4 Wochen

43

* VPA add nach ACTH

5 ACTH + Valproat * 40

Valproat gegen

Plazebo

116 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

? 2 Monate ? ?

Pavone 1981 3 18 Valproat 60 mg/kg 20 Tage 22 22 0

Schlumberger

1994

3 90

Valproat +

Hydrocortison

40 mg/kg +

15mg/kg

14 Tage 78 78

Siemes 1988 3 22 Valproat 40-100 mg/kg 3 Monate 64 64 27

Tabelle 19: Ketogene Diät bei BNS-Epilepsie

Autor Klasse Zahl der Pat. anfallsfrei nach

6 Mon

Substanz Dosis/Tag Therapiedauer Zeit Beurteilung

>50% Besserung

nach 6 Mon

Nordli 2001 3 21 von 32 6 (29%) 7 (33%)

Kossoff 2002 3 18 von 23 3 (17%) 10 (55%)

François 2003 3 12 von 29 0 3 (25%)

Eun 2006 3 43 23 (53%) 12 (28%)

Kang 2007 3 5 3 (60%) 1 (20%)

SUMME 99 35 (35%) 33 (33%)

Wirkung Wirkung Krypt. Sympt. Rückfall Bemerkung

Spasmen Hyps.

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37 Pyridoxin 150-300 mg/kg 3 T 0 0 0 0

17 Pyridoxin 150-300 mg/kg 9 T 0 0 0 0

Debus 2004 1-

20

Pyridoxin +

Sulthiam

150-300 mg/kg +

10mg/kg

6 T 30 30 75 19

Gaily 1999 3 18* Pyridoxin 150 mg 5 – 7 T 17 17

Heiskala

1996

3 30 Pyridoxin 150 mg 3 -4 T 3 3 3

Ito 1991 3 13 Pyridoxin 20 – 50 mg 5 T 23 8

Izuora 1989 3 9 Pyridoxin 200-400 mg/kg 14 T 0 0

Ohtsuka

2000

3

84

132

Pyridoxal-Phosphat

30 – 200 mg

200 – 400 mg

1 M

9

17

32 11

0

0

Pietz 1993 3 17 Pyriodxin 100 – 300 mg/kg 7 T 29 29 50 23 0

Takuma 1996 2-

28

Pyridoxal-Phosphat

(PP)

40-50 mg/kg 2 Wo 11 11 17 9 0

25 PP+ ACTH (S) PP+ 0.4 U/kg 2-3 + 5-8 Wo 84 88 100 80 29

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* nur kryptogene

randomisierte, doppelblinde,

cross-over design Anfallsfrequenz

und -index (klinisch u.

EEG) während VPA significant

geringer

Schwere Missbildungen, TSK

und Steroid-Vorbehandlung

wurden ausgeschlossen;


Einseitige Abducensparese und

Thorakale Myelitis – Zwei Kasuistiken

seltener Manifestationen

einer Neuroborreliose im Kindesalter

T. HERBERHOLD, K. WESTENBERGER, K. H. BENTELE, B. KRUSE

Arbeitsgruppe Neuropädiatrie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Zusammenfassung

Einseitige oder beidseitige Fazialisparesen

sind häufige Komplikationen einer

Infektion mit Borrelien und stellen neben

der serösen Meningitis die typische Manifestation

einer Neuroborreliose im Kindesalter

dar. Wir möchten mit den folgenden

Kasuistiken einer thorakalen Myelitis und

einer einseitigen Abducensparese auf zwei

weitere, seltene, aber in der Praxis wichtige

Erscheinungsbilder der Neuroborreliose

aufmerksam machen. Bei beiden kann

durch den wegweisenden Befund einer

lymphozytären Pleozytose mit IgM-Nachweis

im Liquor die Diagnose einer Neuroborreliose

frühzeitig gestellt werden und

mit einer antibiotischen Therapie sehr gut

behandelt werden.

Schlüsselwörter

Abducensparese – Thorakale Myelitis

– Neuroborreliose – lymphozytäre Pleozytose

Unilateral Sixth Cranial Nerve

Palsy and Thoracic Myelitis –

Two Rare Presentations of

Neuroborreliosis in Childhood

Abstract

Facial palsy and lymphocytic meningitis

are well known neurological complications

of borreliosis in childhood. We

present one child with myelitis and another

one with sixth nerve palsy as two rare

but important presentations of CNS borreliosis

in childhood. Neuroborelliosis can

easily be diagnosed by the typical laboratory

results of lymphocytic pleocytosis

and IgM-production in CSF. Early antibiotic

treatment is curative with excellent

prognosis regarding complete neurological

recovery.

Key words

Sixth Cranial Nerve Palsy – Thoracic

Myelitis – Neuroborreliosis – Lymphocytic

Pleocytosis

Bibliography

Neuropaediatrie 2008; 8: 117–120,

© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Traditionell werden die klinischen Symptome

einer Borrelieninfektion in Abhängigkeit

von ihrem zeitlichen Auftreten drei

unterschiedlichen Stadien zugeordnet:

1. frühe und lokalisierte Infektion (1-3

Wochen nach Infektion), typische Manifestation

ist das Erythema migrans

2. disseminierte Infektion (einige Wochen

nach Infektion), typische Manifestationen

sind Borrelienlymphozytom, Meningoradikuloneuritis,Hirnnervenparesen

3. persistierende Infektion (Monate bis

Jahre nach Infektion), typische Manifestationen

sind Lyme-Arthritis, Acrodermatitis

chronica atrophicans, chronische

Enzephalomyelitis

Diese Einteilung wird zunehmend

durch eine praktikablere Unterscheidung

in Frühmanifestationen mit lokalisiertem

oder disseminiertem Erscheinungsbild

und Spätmanifestationen ersetzt. Die

neuropädiatrisch relevanten Krankheitsbilder

werden hierbei den disseminierten

Frühmanifestationen zugerechnet. Während

im Erwachsenenalter eine Meningoradikulitis

die typische Manifestation ist,

stehen im Kindesalter die einseitige (oder

beidseitige) Fazialisparese und eine seröse

Meningitis im Vordergrund [3, 9]. Wir

möchten mit den folgenden Kasuistiken

auf zwei weitere seltene, aber wichtige

Kasuistiken

Manifestationen einer Neuroborreliose im

Kindesalter aufmerksam machen.

Kasuistik 1

5-jähriger Junge, der seit zwei Wochen

ein Abweichen des linken Auges

nach innen und Doppelbilder beim Blick

nach links bemerkt hatte. Weder ein Zeckenbiss

noch Hautveränderungen im

Sinne eines Erythema migrans waren erinnerlich.

Vorerkankungen wurden nicht

angegeben.

In der klinischen Untersuchung zeigte

sich eine isolierte Abducensparese des

linken Auges mit Angabe von Doppelbildern

ab einem Winkel von 30°, die linke

Gesichtshälfte zeigte sich diskret geschwollen

und gerötet mit begleitender

Hypästhesie ohne motorische Schwäche.

In der augenärztlichen Untersuchung Visus

rechts 1, links 0,8; kein Nachweis einer

Stauungspapille. Die übrige neurologische

und internistische Untersuchung war altersentsprechend

unauffällig.

Nach dem serologischen Verdacht auf

eine frische Borrelieninfektion im Blut

haben wir eine Lumbalpunktion durchgeführt,

über die wir die Diagnose einer

akuten Neuroborreliose stellen konnten

(Abb. 1 a und b).

Mittels MRT ließen sich raumfordernde

oder vaskuläre Ursachen der Abducensparese

ausschließen. Lediglich die beiden VI.

Hirnnerven waren in ihrem Verlauf verdickt

darzustellen (Abb. 2).

Insgesamt führten wir eine 14-tägige

antibiotische Therapie mit Cefotaxim

durch. Hierunter kam es zu einer prompten

klinischen Besserung mit vollständiger

Rückbildung der Abducensparese.

Liquor:

Lympho-monozytäre Pleozytose mit

500/3 Zellen, Laktat 1,7 mmol/l, Gesamteiweiß

840 mg/l, Glukose 870 mg/l, intrathekales

IgA 33%, intrathekales IgM 80 %.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 117


Kasuistiken

Borrelien-Blot-IgG:

Antigen Serum Liquor

VlsE + +

BmpA/p39 - -

P83 - -

BBA 36 - -

BBO323 - -

Crasp 3 + +

pG - -

Borrelien-Blot-IgM:

Antigen Serum Liquor

Osp C + +

VlsE + +

p39 + -

Abb. 1 a: Tabellarische Auflistung der Antikörper-Blots

gegen borrelienspezifische Antigene

aus Serum und Liquor. Die Auflistung der IgG-

Antigene ist so angeordnet, dass oben stehende

Marker für eine frühe, weiter unten stehende

Marker eher für eine ältere Infektion sprechen.

Die verwendeten Abkürzungen stehen für

VlsE = Variable major protein like sequence E,

BmpA/ p39 = Borrelial membran protein A, p83

= Protein 83, BBA Borrelia burgdorferi-Antigen

36, Crasp 3 = Complement regulator-acquiring

surface protein 3, pG= Protein G.

Beurteilung: Es ergibt sich ein typisches Muster

für eine Neuroborreliose bzw. eine frühe, disseminierte

Borrelieninfektion. Als Hinweis auf

eine frische Infektion sind im Blut alle 3 IgM-

Marker, im Liquor 2 der 3 IgM-Marker positiv.

Mit dem IgG-Antikörper gegen Crasp 3 ist ein

wichtiger Marker einer bereits disseminierten

Infektion auffällig; die übrigen IgG-Antikörper,

die für eine chronische Infektion sprechen

würden, sind hingegen negativ

Mikrobiologie:

Borrelienserologie mit typischem Muster

einer Neuroborreliose bzw. dem Stadium

einer frühen disseminierten Borrelieninfektion

(Abb. 1). Der Liquor-Serum-Antikörperindex

war mit 1,7 im grenzwertig

erhöhten Bereich.

Neurotrope Viren mit CMV, HSV, VZV,

EBV, Enteroviren, Adenoviren, FSME, Influenza

A/B, Masern, Mumps, Röteln, RS-

Viren allesamt ohne Hinweis auf eine frische

Infektion.

Kasuistik 2

13-jähriger, bisher gesunder Junge mit

seit 2 Wochen bestehenden belastungsabhängigen

Rückenschmerzen und gürtelförmiger

Hyperästhesie, die zunächst

knapp unterhalb des Bauchnabels begonnen

und sich dann nach dorsal ausgebreitet

hatte. Ein Zeckenbiss war nicht erinnerlich.

Klinisch fand sich ein Klopfschmerz

über der Wirbelsäule auf Höhe L5 und

118 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

Abb. 1 b: Original-Immunoblots, der in der Abbildung 1 a tabellarisch dargestellten IgM-Antikörpernachweise

aus Serum und Liquor für die borrelienspezifischen Antigene Osp C (Outer

surface-protein C), VlsE (Variable major protein like sequence E) und p39/BmpA (Borrelial membran

protein A)

eine Einschränkung der Beweglichkeit

der Lendenwirbelsäule mit endgradiger

Nackensteifigkeit. Bei Untersuchung der

Sensibilität Hyperästhesie im Dermatom

Th 11. Die übrige neurologische Untersuchung,

einschließlich Hirnnervenstatus,

Kraft und Muskeleigenreflexen war unauffällig;

es bestand keine Blasen- oder

Mastdarmstörung. Die internistische Untersuchung

war ohne pathologischen Befund.

Die primäre stationäre Aufnahme in

unserer Klinik erfolgte unter der – auf

dem Befund eines auswärtigen spinalen

MRT basierenden – Verdachtsdiagnose

eines Rückenmarktumors (Abb. 5 a). Differentialdiagnostisch

konnte zunächst

weder klinisch noch in der Bildgebung

zwischen einer tumorösen oder entzündlichen

Myelonaffektion unterschieden

werden. Aufgrund einer zunehmenden

endgradigen Nackensteifigkeit haben wir

eine Lumbalpunktion durchgeführt, bei

der sich eine Liquorpleozytose von 1500/3

Zellen mit überwiegendem lymphozytären

Zellbild zeigte (Abb. 4), das Gesamteiweiß

Abb. 2: Bei ansonsten unauffälliger Magnetresonanztomographie stellen sich beide VI. Hirnnerven

in der T2-Wichtung als Ausdruck einer entzündlichen Reaktion geschwollen dar. Normalerweise

lässt sich der N. abducens nur schwer im MRT auffinden, sodass die hier ventral aus dem

Hirnstamm deutlich sichtbar austretenden Nerven als verdickt zu werten sind (Pfeil)


und das Laktat waren milde erhöht, der

Glukosegehalt lag in der Norm. Aufgrund

des Liquorbefundes einer lymphozytären

Pleozytose hatten wir eine ZNS-Borrelieninfektion

angenommen, die nachfolgenden

mikrobiologischen Befunde mit

hochsignifikanter Borrelienserologie bestätigten

dann unsere Verdachtsdiagnose.

Im Verlauf ließ sich auch im spinalen

MRT – bei deutlicher Größenzunahme des

Ödems – eindeutig ein tumoröser Prozess

ausschließen und eine entzündliche Myelonaffektion

diagnostizieren (Abb. 5 b).

Unter einer insgesamt 14-tägigen antibiotischen

Therapie mit Cefotaxim sahen

wir eine rasche klinische Befundbesserung.

Bereits nach zwei Tagen waren die

gürtelförmige Hyperästhesie und im Verlauf

einer Woche waren sämtliche Symptome

einschließlich der Nackensteifigkeit

und Bewegungseinschränkung nicht mehr

nachweisbar.

Klinisch und bildmorphologisch waren

bei einer Verlaufskontrolle nach 3 Monaten

keine Residuen der Myelitis erkennbar

(Abb. 5 c). Ein persistierendes Borrelien-

IgM interpretierten wir als Serumnarbe

ohne Hinweis auf einen aktiven Krankheitsprozess.

Liquor:

1500/3 Zellen mit lymphozytärem Zellbild,

Laktat 2 mmol/l, Gesamteiweiß 970

mg/l, Glukose 520 mg/l, intrathekales IgA

4%, intrathekales IgM 21%.

Mikrobiologie:

Borrelienserologie mit typischem Befund

einer frühen disseminierten Borrelieninfektion/Neuroborreliose

(Abb. 3).

Liquor-/Serumantikörperindex mit 210

stark positiv. Neurotrope Viren mit CMV,

HSV, VZV, EBV, Enteroviren, Adenoviren,

FSME, Influenza A/B, Masern, Mumps, Röteln,

RS-Viren allesamt ohne Hinweis auf

eine frische Infektion.

Diskussion

Eine Lähmung des VII. Hirnnerven wird

in der Neuropädiatrie bei fehlenden Hinweisen

auf eine andere Ursache mit einer

möglichen Borrelieninfektion in Verbindung

gebracht. Die entsprechende Diagnostik

mit Lumbalpunktion und folgende

antibiotische Therapie über 14 Tage sind

etabliert [3]. Eine Mitbeteiligung anderer

Hirnnerven ist für die insbesondere in der

Erwachsenenneurologie auftretende Meningoradikulitis

typisch [10]. Eine Neuroborreliose,

die sich als isolierte Lähmung

einzelner Hirnnerven – ausgenommen den

VII. Hirnnerven – manifestiert, ist hingegen

selten und erscheint in der Literatur

überwiegend in Einzelfallbeschreibungen.

Borrelien-Blot-IgG:

Antigen Serum Liquor

VlsE + +

BmpA/p39 - -

P83 - -

BBA 36 - -

BBO323 - -

Crasp 3 - -

pG - -

Borrelien-Blot-IgM:

Antigen Serum Liquor

Osp C + +

VlsE - -

p39 - -

Abb. 3: Im Immunoblot Nachweis borrelienspezifischer

IgG- und IgM-Antikörper mit einem

für eine frische disseminierte Infektion typischen

Muster. Im IgG-Immunoblot Nachweis

von Antikörpern gegen VlsE (Variable major

protein like sequence E) in Liquor und Serum,

im IgM-Blot Nachweis von OspC (Outer surface

protein C) in Liquor und Serum. Gegen die übrigen

Antigene BmpA/p39 (Borrelial membran

protein A), p83 (Protein 83), BBA 36 (Borrelia

burgdorferi-Antigen 36), Crasp 3 (Complement

regulator-acquiring surface protein 3), pG (Protein

G) waren keine Antikörper nachweisbar

Abgesehen von dem Nervus olfactorius

können hierbei prinzipiell alle anderen

Hirnnerven betroffen sein [2, 6, 8].

Zu diskutieren bleibt, ob bei dem vorgestellten

Patienten trotz der klinisch im

Vordergrund stehenden einseitigen Abducensparese

eine weitergehende subklinische

Entzündungsreaktion der angren-

Kasuistiken

zenden Hirnnerven vorlag. Hierfür spricht,

dass sich nicht nur der linke Nervus abducens,

sondern beide VI. Hirnnerven im

MRT in ihrem Verlauf verdickt dargestellt

haben. Zudem kann die Hypästhesie

mit begleitender diskreter Rötung und

Schwellung der linken Gesichtshälfte als

Ausdruck einer Mitbeteiligung des Trigeminus

interpretiert werden.

Vermutlich wird in der Praxis eine Entzündungsreaktion

des N. abducens nur

subklinisch oder so milde in Erscheinung

treten, dass sie oftmals gar nicht bemerkt

wird. Anzunehmen ist aber auch, dass die

Differentialdiagnose einer durch Borrelien

verursachten Augenmuskellähmung

oftmals nicht in Betracht gezogen wird,

sodass die erforderliche Liquordiagnostik

zur Diagnose einer Neuroborreliose nicht

immer erfolgt.

Häufiger als durch eine Lähmung des VI.

Hirnnerven zeigt sich die ZNS-Borreliose

als akute Entzündung des Rückenmarks;

die Angaben reichen bis zu einem Anteil

von 10% der Neuroborreliosemanifestationen

[1, 4, 5, 7]. Differentialdiagnostisch

kommen bei einer (transversen) Myelitis

zunächst eine Vielzahl von Ursachen in Betracht

und oft ist die Zuordnung schwierig.

Neben idiopathischen Formen können

hinter der Diagnose einer Myelitis immunologische,

entzündliche oder tumoröse

Prozesse verborgen sein. Bei dem hier vorgestellten

Patienten konnte zunächst weder

aus dem klinischen Befund noch aus

der primären MRT-Diagnostik eine sichere

Unterscheidung zwischen Entzündung

und hirneigenem Tumor gestellt werden.

Erst mit Hilfe einer Liquoruntersuchung

ließ sich eine klare Zuordnung zu einem

Abb. 4: Liquorpleozytose mit lympho-monozytärem Zellbild. Neben einem Monozyten kommen

mehrere, teils aktivierte Lymphozyten zur Darstellung

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 119


Kasuistiken

entzündlichen Prozess erreichen. Die weitere

Unterscheidung zwischen einer Borrelieninfektion

und einer virusassoziierten

Myelitis war aus den initialen Liquorbefunden

allerdings noch nicht möglich;

dies ließ sich erst mit Hilfe der Serologie

klären [11]. Daher begannen wir bis zum

Erhalt der negativen HSV-PCR neben der

antibiotischen Therapie zunächst auch

eine antivirale Therapie mit Aciclovir. Für

die anderen viralen Myelitiden – hier sind

insbesondere Enteroviren von Bedeutung-

besteht keine etablierte Behandlungsoption,

so dass sich auch keine Änderung der

initialen Behandlungsstrategie ergibt.

Auffällig war die rasche Befundprogredienz

in den spinalen MRT-Untersuchungen

(Abb. 5). Bereits in einem Zeitabstand

von 5 Tagen hatte sich das intraspinale

Ödem stark ausgedehnt. Da die zweite

MRT-Untersuchung bereits unter dreitägiger

antibiotischer Therapie durchgeführt

wurde und sich zu diesem Zeitpunkt klinisch

bereits eine Besserung gezeigt hatte,

ist anzunehmen, dass die Entzündung des

Myelons ohne adäquate Therapie der Borreliose

weiter fortgeschritten wäre. Dies

unterstreicht, wie wichtig eine frühzeitige

Diagnosestellung und Behandlung für

eine gute Prognose sind.

Fazit

120 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

a b c

Abb. 5: Im MRT mit T2-Wichtung und sagittalem Strahlengang Darstellung des zentro-medullären Ödems in Höhe BWK 7-11. a) Ausgangsbefund

vor antibiotischer Therapie, b) Verlaufsbefund 5 Tage nach den ersten Bildern mit deutlicher Größenzunahme des Ödems (zu diesem Zeitpunkt bereits

3-tägige antibiotische Therapie und deutliche klinische Befundbesserung), c) Verlaufsbildgebung 3 Monate nach Abschluss der antibiotischen

Therapie mit wieder nahezu unauffälligem Myelon

Sowohl bei dem Patienten mit einer

isolierten einseitigen Abducensparese als

auch bei dem Patienten mit thorakaler

Myelitis konnte unter parenteraler antibiotischer

Therapie eine rasche Restitutio

ad integrum erreicht werden. Bei beiden

ließ sich die Diagnose einer Neuroborreliose

durch den wegweisenden Befund

einer lymphozytären Pleozytose mit IgM-

Nachweis im Liquor eindeutig stellen. Die

frühzeitige kausale antibiotische Therapie

zeigte sehr gute Erfolge.

Literatur

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de Martino S, Jaulhac B, Maitrot D, Tranchant C,

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G (2003) Clinical data and cerebrospinal fluid

findings in Lyme meningitis versus aseptic meningitis.

Eur J Pediatr. 162 (3): 150-3.

Dr. med. Thomas Herberhold

Arbeitsgruppe Neuropädiatrie

Univ.-Kinderklinik Eppendorf

Martinistr. 52

D-20246 Hamburg

therberh@uke.uni-hamburg.de


Zervikale Myelitis transversa bei einem

15 Monate alten Kind

D. WÜLLER 1 , F. KÄMMERER 2 , H. ALFKE 2 , T. ROSENBAUM 1

1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,

2 Klinik für diagnostische und interventionelle Radiologie, Klinikum Lüdenscheid

Zusammenfassung

Einleitung: Die Myelitis transversa ist

eine fokale Entzündung des Rückenmarks,

deren neurologische Symptomatik von

der Lokalisation des entzündlichen Herdes

abhängig ist. Der Entzündungsprozess

entwickelt sich meist innerhalb von 24

Stunden und hinterlässt oft neurologische

Spätschäden. Erkrankungen von Kindern

unter 5 Jahren sind eine ausgesprochene

Rarität.

Kasuistik: Wir berichten über den dramatischen

Krankheitsverlauf eines Kleinkindes,

bei dem eine sich rasch entwickelnde

Halbseitensymptomatik im Rahmen

einer Urosepsis schließlich zur Diagnose

einer zervikalen Myelitis transversa führte.

Serologisch konnte eine Echovirus-

Infektion als Ursache gesichert werden.

Nach Corticoidtherapie und maschineller

Beatmung, die aufgrund der Parese der

Atemmuskulatur erforderlich war, kam es

nach mehreren Wochen zu einem langsamen

Wiedererlangen der motorischen

Fähigkeiten. Zwei Jahre nach Beendigung

der Intensivtherapie konnte das Mädchen

wieder selbständig stehen und laufen.

Nach wie vor bestanden aber ein Zwerchfellhochstand

rechts sowie eine neurogene

Atrophie der rechtsseitigen Hals-, Schulter-

und Oberarmmuskulatur mit entsprechenden

funktionellen Defiziten.

Schlussfolgerung: Die Myelitis transversa

ist eine im Säuglings- und Kleinkindesalter

sehr seltene Erkrankung, die

insbesondere bei perakutem Verlauf mit

hoher Letalität oder bleibenden Behinderungen

einhergeht. Im Rahmen von in dieser

Altersgruppe häufigen und vermeintlich

„banalen“ Infektionserkrankungen ist

daher auf das Auftreten neurologischer

Symptome zu achten. Bei Verdacht auf

eine Myelitis transversa sollte umgehend

eine Kernspintomographie der gesamten

Neuraxis zur Diagnosesicherung durchgeführt

werden.

Schlüsselwörter

Myelitis transversa – Echovirus – Kernspintomographie

– Zwerchfellparese

Cervical myelitis transversa in a

15-months old child

Abstract

Introduction: Transverse myelitis

is a focal inflammation of the spinal

cord. The symptomatic presentation

depends on the location

of the inflamed spinal segment. In

most cases the inflammatory process

evolves within 24 hours and leads to

neurological sequelae. Transverse myelitis

in children under the age of 5 years is extremely

rare.

Case report: We present the dramatic

case of a young girl in whom rapidly

evolving paralysis in the course of an

urosepsis led to the diagnosis of acute

transverse myelitis.

Serological tests revealed an acute

infection with Echo virus as underlying

di-sease. After systemic steroid treatment

and artificial ventilation due to

a paralysed diaphragma she continuously

improved and slowly regained her

lost motor functions. Two years later she

was able to stand and walk independently.

However, a partial paralysis of the

diaphragm and functional impairment of

the right-sided upper arm and shoulder

were still present and will probably remain

as permanent sequelae of the disease.

Conclusion: Acute transverse myelitis

is a rare condition in infancy and childhood.

Patients with rapid onset of symptoms

are frequently left with permanent

sequelae and might also have a lethal

course. Therefore unexplained neurological

symptoms in the course of seemingly

“trivial” infectious diseases must prompt

Kasuistiken

the search for an underlying disorder. If a

transverse myelitis is suspected, early MR

imaging of the brain and spine is recommended.

Key words

Transverse myelitis – Echo virus – MR

tomography – Paralysis

Bibliography

Neuropaediatrie 2008; 8: 121–124,

© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Als Myelitis wird eine entzündliche

Affektion des Rückenmarkes bezeichnet.

Diese kann Teile des Rückenmarksquerschnittes

oder – als Myelitis transversa –

segmental das gesamte Mark betreffen.

Im Allgemeinen umfasst die Entzündung

bei der akuten Myelitis transversa mehrere

Rückenmarkssegmente. Dabei ist bei

etwa 80 % der Patienten das thorakale,

bei den übrigen 20 % zu etwa gleichen

Teilen das zervikale und lumbale Mark

befallen (1). Neurologische Störungen

finden sich am und unterhalb des betroffenen

Rückenmarksegmentes in unterschiedlicher

Ausprägung in sämtlichen,

d. h. motorischen, sensorischen bzw. sensiblen

und autonomen Funktionsbereichen.

Das Vollbild entspricht einem kompletten

Querschnittssyndrom mit Plegie,

Anästhesie und Blasen-Mastdarm-Störung.

Gelegentlich sind Hyper- und Dysästhesie

in den vom befallenen Segment

innervierten Arealen zu beobachten.

Beim Befall mittlerer zervikaler Segmente

kann eine Ateminsuffizienz resultieren.

Dem Verlauf nach werden akute (Symptome

entwickeln sich über Minuten

bzw. Stunden) von subakuten Myeliti-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 121


Kasuistiken

den (Symptomentwicklung über Tage bis

Wochen) unterschieden. Auch der Ausprägungsgrad

der Symptome kann sehr

unterschiedlich sein. Die Inzidenz liegt bei

ca. 1-5 pro eine Million Einwohner, wobei

die Altersgruppe unter 10 Jahren seltener

betroffen ist und Fälle unter 5 Jahren

eine Rarität darstellen (1).

Kasuistik

Wir berichten über ein zuvor gesundes

und altersentsprechend entwickeltes

15 Monate altes Mädchen, welches unter

dem Bild einer hochfieberhaften Pyelonephritis

in unserer Klinik stationär aufgenommen

wurde. Die initial durchgeführte

Urindiagnostik und die Nierensonografie

bestätigten diesen Verdacht. Daraufhin

wurde eine antibiotische Therapie mit

Cefuroxim über 6 Tage eingeleitet. In

der mikrobiologischen Urin-Diagnostik

konnten sowohl E. coli als auch Pseudomonas

aeruginosa in einer Keimzahl von

100.000/ml nachgewiesen werden. Die

antibiotische Therapie wurde um Meronem

ergänzt und über weitere 9 Tage

durchgeführt. Trotzdem kam es zu einer

dramatischen Verschlechterung des Allgemeinzustandes

mit ausgeprägter Muskelhypotonie,

anstoßender Atmung und

auffallend leisem Schreien. Im weiteren

Verlauf war eine Reanimation bei akuter

Herzkreislaufdekompensation erforderlich.

Nach dem Ausschluss kongenitaler

Stoffwechselerkrankungen wurden unter

der Vorstellung einer Sepis mit Meningoenzephalitis

am 4. Krankheitstag sowohl

eine Blutkultur entnommen als auch

eine Lumbalpunktion durchgeführt. Ein

Erregernachweis gelang jedoch nicht. Die

Liquoruntersuchung ergab eine normale

Zellzahl und normale Werte für Glukose,

Laktat und Gesamteiweiß. Da die Schädelsonografie

ein erhöhtes diastolisches

Flussmuster zeigte und daher ein enzephalitisches

Geschehen zumindest möglich

erschien, wurde unter dem Eindruck

des schlechten Allgemeinzustandes zusätzlich

mit Cortison behandelt und die

antibiotische Therapie bis zum endgültigen

serologischen Ausschluss einer Borrelien-

bzw. Herpes-simplex-Infektion um

Ceftriaxon und Aciclovir ergänzt.

Der Zustand des Mädchens war zu diesem

Zeitpunkt weiterhin schlecht mit ausgeprägter

Muskelhypotonie, nicht auslösbaren

Muskeleigenreflexen, fehlender

Reaktion auf Ansprache und Dyspnoe mit

Sauerstoffpflichtigkeit. Auffallend war,

dass sie ausschließlich den linken Arm bewegte

und nur sehr schwache Lautäußerungen

zeigte. Die Schmerzempfindlichkeit

war im Bereich des Rumpfes und der

unteren Extremitäten weitgehend aufge-

122 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

Abb. 1: Spinale MRT, zervikal, T2-Wichtung,

sagittale Schichtführung, 3 mm Schichtdicke,

Turbo-Spin-Echo-Sequenz (TSE), Fettunterdrückung

mit Inversion-Recovery (IR-)Technik:

Volumenvermehrung des zervikalen Myelons

über das physiologische Maß hinausgehend

mit diffuser Signalerhöhung von HWK 2 bis

HWK 6 reichend. Nebenbefundlich Liquor-

Fluss-/Pulsations-Artefakte

hoben. wobei es aufgrund des Alters und

des schlechten Allgemeinzustandes nicht

gelang, ein eindeutiges „sensibles Niveau“

festzustellen Auch die autonomen Funktionen

waren nur teilweise mitbetroffen.

So kam es im Rahmen einer Darmatonie

zu Stuhlentleerungsstörungen, Blasenentleerungsstörungen

wurden dagegen

nicht beobachtet.

Eine Kernspintomographie von Schädel,

HWS (sagittale und axiale T2-gewichtete

Turbo-Spinechosequenz sowie

sagittale T1-gewichtete Gradientenechosequenz

vor und nach gadoliniumhaltigem

Kontrastmittel) und BWS am

11. Krankheitstag ergab dann schließlich

den Befund einer T2-Signalerhöhung

und Schwellung des zervikalen Myelons

ohne Nachweis einer Blut-Liquor-Schrankenstörung,

vereinbar mit einer Myelitis

transversa im Bereich C1 bis C6 (Abb. 1-4).

Wir führten daraufhin erneut am

11. Krankheitstag eine Lumbalpunktion

durch, die ein deutlich erhöhtes Liquor-

Gesamteiweiß mit 1090 mg/ml und ein

leicht erhöhtes Laktat mit 2,6 mmol/l bei

ansonsten normaler Zellzahl und normaler

Glukose ergab. Die serologische Untersuchung

des Liquors erbrachte keine

pathologischen Befunde, wogegen im

Stuhl Enterovirus-RNA und im Serum

IgM-Antikörper gegen Echoviren nachgewiesen

werden konnten. Insgesamt

waren diese Ergebnisse mit dem Befund

einer Myelitis transversa vereinbar, sodass

wir erneut eine Corticoidtherapie mit

Prednisolon (2mg/kg/KG) über insgesamt

18 Tage durchführten. Darunter kam es

zwar zur graduellen Besserung des Allgemeinzustandes,

allerdings war bei zunehmender

respiratorischer Insuffizienz

eine maschinelle Beatmung erforderlich.

Aufgrund des instabilen Allgemeinzustandes

des Kindes konnte weitere elektrophysiologische

Diagnostik (SSEPs)

nicht durchgeführt werden. Parallel zur

wiedereinsetzenden Spontanmotorik der

Extremitäten ließ auch die Paralyse der

Abb. 2: Spinale MRT, zervikal, T2-Wichtung, axiale Schichtführung, 2 mm Schichtdicke, 3-D-

Gradienten-Echo-Sequenz (GRE): Volumenvermehrung des zervikalen Myelons mit diffuser Signalerhöhung


Abb. 3: Spinale MRT, zervikal, T1-Wichtung,

sagittale Schichtführung, 3 mm Schichtdicke,

nativ, Spin-Echo-Sequenz (SE): Volumenvermehrung

des zervikalen Myelons ohne eindeutige

Signalalteration

Atemhilfsmuskulatur langsam nach, sodass

die Beatmung nach insgesamt 6 Wochen

beendet werden konnte. Bei Beendigung

der Akuttherapie und Verlegung

in eine Rehabilitationsklinik zeigte sich

eine deutliche neurologische Besserung,

aber noch keine vollständige Restitutio ad

integrum. Die Muskeleigenreflexe waren

im Gegensatz zum Beginn der Erkrankung

wieder auslösbar, der linke Arm wurde

uneingeschränkt bewegt, der rechte Arm

Abb. 4: Spinale MRT, zervikal, T1-Wichtung,

sagittale Schichtführung, 3 mm Schichtdicke,

nach i.v.-Gadolinium, fettunterdrückte Spin-

Echo-Sequenz (SE): Zur nativen Untersuchung

(Abb. 3) kein Nachweis einer pathologischen

Kontrastmittelanreicherung

war im Ellenbogen- und Schultergelenk

noch gelähmt, die Fingerbeweglichkeit

war erhalten. Selbständiges Aufrichten,

Sitzen oder Hochziehen zum Stand waren

nicht möglich, ebenso war die Kopfkontrolle

noch unzureichend.

Begünstigt durch die rechtsseitige

Zwerchfellparese kam es zu Beginn der

Rehabilitationsbehandlung durch eine

interkurrente Pneumonie mit erneuter

Beatmungspflichtigkeit zu einer vorübergehenden

Verschlechterung des Allgemeinzustandes.

Im weiteren Verlauf

zeigte das Mädchen dann aber kontinuierliche

Fortschritte und hatte nach 6

Monaten intensiver Rehabilitation wieder

den Entwicklungsstand wie vor Beginn

der Erkrankung erreicht. Allerdings

zeigte sich eine zunehmende neurogene

Atrophie der rechtsseitigen Oberarm- und

Schultergürtelmuskulatur als Zeichen einer

bleibenden Schädigung der entsprechenden

Nerven. Durch Anpassung eines

flexiblen Korsetts konnte hier eine gute

Stabilisierung von Rumpf und Schultergürtel

erreicht werden, sodass das Mädchen

schließlich selbständiges Aufrichten,

Sitzen und Laufen erlernt hat.

Diskussion

Die Myelitis transversa ist ein seltene

Erkrankung im Kindesalter und wird daher

in der Differentialdiagnose entzündlicher

pädiatrischer Erkrankungen meist

nur berücksichtigt, wenn sensomotorische

oder autonome Funktionsstörungen

mit eindeutiger Etagenlokalisation den

diagnostischen Blick in diese Richtung

lenken. Der hier beschriebene Fall zeigt

aber, dass die klinische Präsentation einer

Myelitis transversa gerade im Säuglings-

und jungen Kleinkindesalter recht

unspezifisch sein kann. Nach vermeintlich

klarer Diagnose einer schweren Urosepsis

ließ hier zunächst das mangelnde Ansprechen

auf die antibiotische Therapie

die Frage aufkommen, ob tatsächlich die

richtige Krankheitsursache identifiziert

worden war. Die eigentümliche Symptomkonstellation

„schwache Stimme, einseitiger

Zwerchfellhochstand und verminderte

einseitige Armbeweglichkeit“ ergab

dann den Verdacht auf eine fokale neurologische

Ursache und führte letztendlich

zur kernspintomographischen Diagnose

einer Myelitis transversa. Somit sollte insbesondere

bei foudroyantem septischen

Krankheitsbild und fokaler Neurologie

an eine Myelitis transversa gedacht werden,

selbst wenn klinisch kein eindeutiges

Querschnittsniveau besteht.

Die Sicherung der Verdachtsdiagnose

erfordert eine Kernspintomographie

des Myelons, wogegen der Liquorbefund

Kasuistiken

auch unauffällig sein kann (1). Da Entzündungen

des Myelons auch mit zentralen

Herden einhergehen können, sollte

die kernspintomographische Diagnostik

die gesamte Neuroaxis einschließlich des

Gehirns umfassen. Im akuten Stadium

der Erkrankung findet sich eine Schwellung

des betroffenen Gewebes und eine

T2-Signalerhöhung. Im chronischen Stadium

kann das T2 Signal aufgrund einer

sich entwickelnden Gliose angehoben

bleiben oder sich eine Atrophie des betroffenen

Gewebsabschnittes entwickeln,

was als prognostisch ungünstiges Zeichen

angesehen werden muss. Nur selten

kommt es bei dieser Erkrankung zu einer

Blut-Liquor-Schrankenstörung, sodass die

Differenzierung zu intramedullären Tumoren

in der Regel leicht gelingt. Andere

Entitäten, die eine ähnliche Symptomatik

hervorrufen können, wie Einblutungen,

Abszesse, Malformationen, Markinfarkte,

Bandscheibenvorfälle oder andere

raumfordernde Prozesse können ebenfalls

meist sicher differenziert werden. Einige

neuroradiologische Autoren beschreiben

die Entität auch als Akute transverse Myelopathie,

da die entzündliche Ätiologie

nicht als gesichert gelten kann (3). Vor

diesem Hintergrund und aufgrund des

typischen perakuten Beginns der Symptomatik

musste differentialdiagnostisch

auch ein A.-spinalis-anterior-Syndrom

berücksichtigt werden. Allerdings sprachen

die MRT-Befunde (T2-Hyperintensität

insbesondere des zentralen Myelons

über mehrere Segmente) eher für eine

transverse Myelitis, wogegen bei einem

A.-spinalis-anterior-Syndrom eine ventral

lokalisierte Ischämie des Myelons

zu erwarten gewesen wäre. Die bei der

zweiten Lumbalpunktion gewonnenen

Liquorbefunde ergaben dann ein massiv

erhöhtes Gesamteiweiß und einen erhöhten

IgG-Index, wodurch sich der Verdacht

auf einen entzündlichen Prozess weiter

erhärtete.

Der Stellenwert der elektrophysiologischen

Diagnostik (SSEPs, MEPs) ist umstritten

und nicht zuletzt von der Reifung

entsprechender Bahnen und damit vom

Alter abhängig (1, 8).

Die umfangreiche serologische Diagnostik

ergab unauffällige Liquorbefunde

und konnte als einzigen Hinweis auf

eine frische Virusinfektion Enterovirus-

RNA im Stuhl und IgM-Antikörper gegen

ECHO-Viren im Serum nachweisen. Eine

genaue serologische Subtypisierung der

ECHO-Viren gelang jedoch nicht. Dies

entspricht den Ergebnissen der laufenden

Studie des niedersächsischen Landesgesundheitsamtes

(AFP-Surveillance

des NLGA), die für das Jahr 2007 Echoviren

als häufigsten Erreger einer akuten

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 123


Kasuistiken

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124 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

schlaffen Parese im Kindesalter

nachweisen konnte (www.

nlga.niedersachsen.de). Die

Untersuchungen des NLGA

haben auch zeigen können,

dass die Nachweisrate von

Enteroviren aus Stuhlproben

deutlich über derjenigen aus

Liquorproben liegt, was sich

ebenfalls an dem hier dargestellten

Fall zu bestätigen

scheint. Zusammenfassend

gehen wir daher davon aus,

dass die Myelitis transversa

auch bei unserer Patientin

Folge einer Infektion mit

Echoviren ist – möglicherweise

begünstigt durch die vorhergehende,

bakterielle Pyelonephritis

und entsprechende

Schwächung des Organismus.

Der Stellenwert von Steroiden

in der Therapie der

Myelitis transversa wird kontrovers,

insbesondere im Kindesalter

aber eher positiv

beurteilt (2, 4, 7). Auch zur

Frage der Dosierung und Dauer

einer Corticoid-Therapie

existieren keine einheitlichen,

durch kontrollierte Studien

abgesicherten Empfehlungen

(5). Da gerade im Falle einer

Enterovirus-assoziierten oder

ätiologisch unklaren Myelitis

transversa eine kausale

Therapie-Option fehlt und die

kurzfristige Steroidgabe zumindest

nicht schadet, sollte

sie den betroffenen Kindern

nicht vorenthalten werden.

Eine Steroidtherapie ist möglicherweise

auch von prognostischer

Bedeutung, da

durch sie eine raschere und

vollständigere Wiedererlangung

neurologischer Funktionen

erreicht werden soll (9,

10). Entscheidend für die Prognose

scheint aber vor allem

die Dynamik der Krankheitspräsentation

zu sein, wobei

froudroyante Verläufe eine

besonders schlechte Prognose

haben (1). Der jüngste Patient

in der von Debus et al. publizierten

Zusammenstellung

war 11 Monate alt und verstarb

akut, nachdem sich das

Krankheitsbild innerhalb von

4-6 Stunden entwickelt hatte.

Vor diesem Hintergrund muss

der Verlauf unserer Patientin

insgesamt als sehr günstig bezeichnet

werden.

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Dr. med. Daniel Wüller

Klinik für Kinder- und

Jugendmedizin

Klinikum Lüdenscheid

Paulmannshöherstr. 14

D-58515 Lüdenscheid

daniel.wueller@t-online.de


Kasuistiken

Folinsäure-responsive Enzephalopathie mit

spastischer Paraplegie, Torsionsdystonie,

Epilepsie und Beteiligung des autonomen

Nervensystems

B. GEBHARDT 1, 2 , R. WEIS 3 , S. GEB 2 , S. VLAHO 2

1 Medizinisches Versorgungszentrum Gelnhausen

2 Abteilung für Pädiatrische Neurologie, Klinik für Kinderheilkunde I,

Universitätsklinikum Frankfurt am Main

3 Kinderneurologisches Zentrum Mainz

Zusammenfassung

Das seltene Bild der idiopatischen

spastischen Paraplegien mit zusätzlichen

neurologischen Symptomen stellt

eine heterogene Krankheitsgruppe dar.

Abgesehen von einigen genetisch charakterisierten

Formen bleibt die Ursache

unklar. Die Patienten haben aufgrund der

massiven Spastik eine schlechte Prognose

und Lebensqualität mit allen sekundären

Komplikationen einer neuromuskulären

Erkrankung. Die Therapie ist symptomatisch

und ist meist nicht in der Lage, eine

schwerste Behinderung zu vermeiden.

Fallbericht: Wir berichten über eine junge

indische Frau, welche nach normaler

Entwicklung in den ersten 12 Lebensjahren

eine aufsteigende spastische Paraplegie

aufwies. Innerhalb des nächsten Jahres

kam es zu massiven Torsionsdystonien

und dem Verlust des Essens, Schluckens

sowie zu intestinalen Transportstörungen.

Es zeigte sich eine Epilepsie. Die intellektuellen

Fähigkeiten blieben erhalten.

Die cMRT zeigte lediglich eine leichte

Hirnatrophie, das EEG mit Abflachung

und Nachweis triphasischer Wellen ein

unspezifisches encephalopathisches Bild.

Die FDG-PET verdeutlichte einen iktalen

Hypermetabolismus in den Basalganglien.

L- DOPA war wirkungslos. Unter der antidystonen/antikonvulsiven

Medikation

mit Baclofen, Clonazepam, Trihxyphenidyl,

Tetrabenzain, Gabapentin und Levetirazetam

konnte eine mäßige Kontrolle

der Dystonien und der Epilepsie erreicht

werden. Die Patientin war über 6 Jahre

bettlägerig. Unter dem Therapieversuch

mit Folinat 15 mg/Tag kam es innerhalb

von 6 Monaten bis auf eine leichte kognitive

Beeinträchtigung zu keiner klinischen

Änderung. 6 Monate nach The-

rapiebeginn entwickelte sich bei einer

Pneumonie ein medikamentöses Delirium

Trihexyphenidyl wurde ohne klinische

Verschlechterung ausgeschlichen. In Folge

konnten bis auf Folinat alle Medikamente

ohne klinische Verschlechterung

abgesetzt werden. Während des Absetzten

klarte die Patientin auf und erlangte

ihre Blasenfunktion sowie die Fähigkeit

zu Schlucken wieder. Zwei Monate

nach Absetzten der Medikation konnte

die Patientin aufstehen und frei laufen.

Therapieunterbrechungen der Folinsäure

führten zum Wiedereinsetzen spastischer

Störungen der Beine, welche schnell reversibel

waren. Die zerebrale Folat-Defizienz

stellt eine neue heterogene Krankheitsentität

dar. Sowohl Defekte des

choroidalen Folsäuretransporters als auch

Autoimmunprozesse werden diskutiert.

Eine Messung der Folsäuremetaboliten im

Liquor war leider nicht möglich gewesen,

der deutliche Therapieerfolg und das Widerauftreten

der Symptomatik bei Therapieunterbrechung

sprechen jedoch für

einen kausalen Zusammenhang.

Schlüsselwörter

Spastische Paraplegie – Torsionsdystonie

– zerebrale Folatdefizienz – Folinsäure

Folinate responsive encephalopathy

with ascending spastic

paraplegia, torsion dystonia,

epilepsy and involvement of the

autonomous nervous system

Abstract

Idiopathic spastic paraplegia with involvement

of the central nervous system

is a rare, heterogenic group of diseases

with poor prognosis, quality of life and

without knowledge about basic mechanisms

and treatment. Patients are treated

symptomatically and life span is limited

by the common problems caused by neurodegenerative

diseases, like pneumonia.

Case report: We report about a young

Indian woman who developed ascending

spastic paraplegia after normal development

until the age of 12 years. She was

loosing the ability to walk and urinary

bladder control. During the next year she

also developed severe torsion dystonia

with hundreds of episodes a day, followed

by the loss of eating and swallowing as

well as intestinal transport. Subsequently

myoclonic and focal seizures appeared.

Extensive diagnostic approaches in recommended

institutes including metabolic

workup, CSF and genetic analysis,

MRS, L-DOPA-PET, muscle-, skin- and

intestinal biopsies, neurophysiology and

psychological testing revealed normal or

unspecific results. cMRI showed slight

atrophy and EEG revealed flattening and

triphasic waves as unspecific signs of encephalopathy.

She did not impair intellectually.

FDG-PET demonstrated an increase

in glucose metabolism in the basal

ganglia during torsion-dystonia episodes.

Antidystonic/antiepileptic treatment with

baclophen, clonazepam, trihexyphenidyl,

tetrabenzaine, gabapentine and levetirazetam

was hardly able to control dystonia

and epilepsy. Due to severe spastic

paraplegia she was fixed to bed for

6 years, just able to move her left arm

and speak. Encouraged by a report of

folinate-responsive spastic paraplegia

we started a therapy with 15 mg folinic

acid per day. During the following month

the now 18-year-old woman seemed to

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 125


Kasuistiken

impair intellectually. After 6 months of

folinate treatment she deve-loped acute

delirium during pneumonia. A psychiatrist

recommended the withdrawal of the

anticholinergic medication. Trihexyphenidyl

treatment was finished without negative

consequence, what two years before

resulted in a massive increase of dystonia.

Subsequently withdrawal of total medication

was without consequence but resulted

in increasing mobility, ability to

eat, swallow und bladder function. Finally

after 2 month of medication with 15mg

folinate she was able to walk free. In the

126 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

meantime when folinate was discontinued

she had ascending spastic that immediately

responded to folinate therapy.

Discussion: Although the pathophysiology

of this severe disease reveals unclear,

the therapy with folinic acid resulted

in an impressive clinical improvement.

The upcoming spastic when discontinuing

folinate therapy with immediate reaction

to treatment seems evident. However, as

discussed in the literature and with no

signs of systemic folinic acid impairment

we hypothesize a problem in folinic acid

transport over the blood brain barrier

which is covered by the free permeability

of folinic acid over this borderline.

Key words

Spastic paraplegia – Torsion dystonia

– Cerebral folate deficiency – Folinic acid

Bibliography

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© Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

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Abb. 1a, b: EEG vor Therapiebeginn: Darstellung von triphasischen Wellen (a) sowie generelle Abflachung und Beta-Beschleunigung (b)


Einleitung

Idiopatische und hereditäre spastische

Paraplegien stellen eine heterogene Gruppe

neurodegenerativer Erkrankungen mit

der typischen klinischen Präsentation der

beinbetonten spastischen Lähmung dar.

Klinisch werden einfache und komplizierte

Formen unterschieden (3). Letztere

zeichnen sich durch weitere neurologische

Symptome wie Demenz, Krampfanfälle,

periphere Neuropathien, Dystonien u. a.

aus (4). Neben genetischen Faktoren mit

autosomal-rezessiven, autosomal-dominanten

und x-chromosomalen Erbgängen

werden metabolische Ursachen diskutiert.

Die Patienten haben aufgrund der massiven

Spastik eine schlechte Prognose

und Lebensqualität mit allen sekundären

Komplikationen einer neuromuskulären

Erkrankung. Aufgrund der oft multiplen

und vielschichtigen Problemstellungen

und der Unkenntnis der zugrunde liegenden

pathophysiologischen Mechanismen

sind die Therapieoptionen symptomatisch

und resultieren nicht selten in einem polypragmatischen

Medikamentencocktail.

Kasuistik

Wir berichten über eine jetzt 22 Jahre

alte junge Frau indischer Herkunft mit

dem klinischen Bild einer komplizierten

spastischen Paraplegie, welche im Vollbild

mit massiver beinbetonter Spastik, schweren

Torsionsdystonien, fokalen Krampfanfällen

und myoklonischen Anfällen einherging.

Zusätzlich bestanden ausgeprägte

vegetative Symptome mit neurogener

Blasenfunktionsstörung sowie kompletter

Funktionsbeeinträchtigung der gastrointestinalen

Transportfunktion mit Schluckstörung,

Magenentleerungsstörung und

Motilitätstörung des Darmes. Intellektuel-

Kasuistiken

le Funktionen waren nicht beeinträchtigt.

Es bestanden ausgeprägte psychische Co-

Problematiken mit psychogenen Anfällen,

depressiven und regressiven Veränderungen.

Weite Familienmitglieder waren nicht

erkrankt, ein jüngerer Bruder ist gesund.

Nach unauffälliger Schwangerschaft

und Geburt war die psychomotorische

Entwicklung bis zum Alter von 12 Jahren

unauffällig verlaufen. Dann kam es zum

Auftreten von Gangstörungen, welche zuerst

als psychogen eingestuft wurden, aber

in eine beinbetonte Spastik einmündeten

und zur Bettlägerigkeit der Patientin

führten. Klinisch zeigten sich alle Zeichen

der Streckspastik mit unerschöpflich kloniformen

Reflexen, positiven Pyramidenbahnzeichen

und entsprechenden Kontrakturen.

Aufgrund der massiven Strecktendenz

war die Patientin nicht sitzfähig,

eine Beugung der Hüft und Kniegelenke

war auch unter Baclophen nicht möglich.

Kranielle MRT mehrfach Volumenminderung im Verlauf zunehmend

Spinale MRT opB

MR-Spektroskopie (2x) 1. Lactat-Nachweis

2. Glutamin/Glutamat erhöht

L-DOPA–PET opB

FDG-PET (Glucose) iktal bei Dystonie Hypermetabolismus Basalganglien (Bild)

Perfusions-SPECT opB

Urin:

Organische Säuren, Purine/Pyrimidine, Aminosäuren, Kreatin,

Guanidinoazetat

Plasma:

Lactat, Aminosäuren, Homocsystein, CDG

Liquor: Zellen, Liquoreiweiß, Lactat, Glucose, Reiber opB

Liquor: Biogene Amine, Pterine Liquor (mehrfach) opB bzw. 2 x verminderter Serotoninumsatz

Liquor: 5 Methyltetrahydrofolat nicht bestimmt

Liquor: Aminosäuren (mehrfach) Glutamin erhöht, Valin, Leuzin, Isoleuzin erniedrigt, unter

Gabapentin normalisiert.

Tau-Protein, 14-3-3-Protein erhöht (Prionen Forschungsgruppe Göttingen)

Muskel: Histologie, Histochemie unspezifische myopathoisch Veränderung Typ II Faserathrophie

Muskel: Elektronenmikroskopie vermehrte große Mitochondrien

Mitochondriale Enzymatik Kompex I-IV normal. PDH normal

Darm: Elektronenmikroskopie opB. Mitochondrien opB

Darm: Histochemie Pexus myentericus und submukosus opB

Genetik Dyt. 1 & 2 opB

Genetik mtDNA (Muskel) Seltener Polimorphismus mit falsch positivem Nachweis einer

Deletion, Beeinflussung des Restriktionsverdaus

EEG Abflachung; hochamplitudige, langsame triphasische Wellen

Evozierte Potentiale (AEP, SEP VEP), Neurographie opB

Tab. 1: Die im Laufe von 6 Jahren durchgeführte Diagnostik (opB = ohne pathologischen Befund)

opB

opB

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 127


Kasuistiken

Abb. 2: FDG-Positronen-Emissionstomographie. Iktale Aufnahme unter FD-Glucose-Applikation

während Torsionsdystonie. Deutlicher Hypermetabolismus in den Basalganglien

Innerhalb von 1 Jahr entwickelte sie

schwere L-DOPA-non-responsive Torsionsdystonie

mit mehreren hundert Dystonieattacken

pro Tag. Zur selben Zeit

entwickelte sie Schluckstörungen, welche

eine Gastrostomaanlage zur enteralen Ernährung

notwendig machten. Innerhalb

eines Monats wurde diese durch einen anhaltenden

Pylorospasmus beeinträchtigt,

welcher eine Jejunostomie notwendig

machte. In der Folge wurde die enterale

Ernährung immer wieder durch intestinale

Transportprobleme, mit zum Teil retrogradem

Transport, kompliziert, sodass vorübergehend

eine voll- bzw. teilparenterale

Ernährung notwendig wurde. Zum selben

Zeitpunkt kam es zur neurogenen Blasenstörung

mit Restharnbildung und hohem

Sphinktertonus. Aufgrund der Spastik

war ein intermittierendes Katheterisieren

nicht möglich, so dass ein suprapubischer

Dauerkatheter notwendig wurde.

Im Alter von 16 Jahren zeigten sich

im Video–EEG einzelne fokale, dann auch

myoklonische Krampfanfälle, welche gut

auf Levetirazetam ansprachen. Kompliziert

wurden diese durch schwer abzugrenzende

psychogene Anfälle. Im EEG

zeigte sich eine Amplitudenabflachung,

zuvor bestanden triphasische Wellen

(Abb. 1a und b).

Nach Beginn der Erkrankung war die

Patientin über 6 Jahre an das Bett gefesselt.

Sie war wegen der Streckspastik nicht

sitz- oder stehfähig und war lediglich in

der Lage, den linken Arm koordiniert zu

bewegen und zu sprechen. Die intellektuellen

Fähigkeiten des Mädchens waren

nicht beeinträchtigt.

Die Patientin zeigte im Verlauf zunehmend

pneumonologische Probleme mit

rezidivierenden Pneumonien, Bronchyektasenbildung

und davon ausgehend Septikämien

durch Staphylococcus aureus.

Diese Komplikationen wurden als Folge

128 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

der langen Bettlägerigkeit gesehen. Im

Rahmen der teil-parenteralen Ernährung

sowie der Anlage des suprapubischen

Blasenkatheters kam es zu mehrfachen

Sepktikämien und schwer behandelbaren

Harnwegsinfektionen mit Hospitalkeimen.

Diagnostik

Im Rahmen ihrer Krankheitsgeschichte

wurde die Patientin in mehreren international

renommierten Abteilungen

für Kindneurologie vorgestellt. Eine Vielzahl

neurologischer, neurometabolischer

und genetischer Untersuchungen wurde

durchgeführt. Ein Überblick über die Diagnostik

ist in Tabelle 1 dargestellt.

Pathologische Befunde fanden sich in

der zerebralen MRT in Form von zunehmender

Volumenminderung. In einer iktal,

im Rahmen der Dystonieattacken durchgeführten

FDG-PET fand sich ein massiver

Hypermetabolismus in den Basalganglien

(Abb. 2).

In der MR-Spektroskopie fand sich

einmalig der Nachweis von Laktat sowie

eine Erhöhung des Gesamt-Glutamats

und Glutamins. Laktat konnte im Liquor

nicht erhöht gemessen werden, jedoch

zeigte sich im Liquor eine deutliche Erhöhung

von Glutamin sowie eine Verminderung

der verzweigtkettigen Aminosäuren

(6). Die weitere Liquor- Diagnostik

ergab einen erhöhten Nachweis des

14-3-3-Proteins. In Zusammenarbeit mit

der Prionen-Forschungsgruppe aus Göttingen

konnte das Vorliegen einer neuen

Variante der Creutzfeld-Jakob-Erkrankung

ausgeschlossen werden. Multiple

Bestimmungen der Neurotransmitter im

Liquor zeigten keine Beeinträchtigung

des dopaminergen Systems, jedoch mit

Verminderung der 5-Hydroxyindolessigsäure

eine Beeinträchtigung des zentralen

Serotoninumsatzes. In der gesamten Diagnostik

erfolgte keine Bestimmung von

5-Methyltetrahydrofolat im Liquor.

Im EEG zeigten sich eine mit der Zeit

zunehmende Abflachung sowie der Nachweis

von triphasischen Wellen (Abb. 1 a

und b). Andere elektrophysiologische Untersuchungen

waren nicht wegweisend.

Therapie

Im Vordergrund der therapeutischen

Maßnahmen standen die Behandlung

der massiven Torsionsdystonien sowie

der Spastik. Unter einer hoch dosierten

Therapie mit dem Anticholinergikum Trihexyphenidyl

(Parkopan), den Dopamin-

Wiederaufnahmenhemmern Tetrabenzaine

(Nitoman) sowie Clonazepam (Rivotril)

zeigte sich zunächst eine Reduktion der

Dystonieattacken. Aufgrund der Befunde

des MRS sowie der Liquorbefunde wurde

ein Therapieversuch mit Gabapentin

durchgeführt, welches in einer Dosis von

Baclophen (Liorisal) + Leichte Beeinflussung der Spastik

Clonazepam (Rivotril) + Verbesserung der Torsionsdystonie

Trihexephenydil (Parkopan) + Verbesserung der Torsionsdystonie

Tetrabenzaine (Nitoman) + Verbesserung der Torsionsdystonie

Gabapentin ++ Verbesserung der Torsionsdystonie

Amantidin (PK-Merz) – Myoklonien, Erbrechen

5 OH Tryptophan (Levothym) – Myoklonien

Fluoxetin – Myoklonien

L-DOPA/Carbidopa (NACOM) – Keine Wirkung

Levetirazetam (Keppra) + Kontrolle von Epilepsie und Myoklonien

Pirazetam (Nootrop) – Keine Veränderung

Tetra-Hydro-Canabinol (Dronabinol)

Tab. 2: Art und Erfolge der Therapieversuche

(+) Verbesserung Myoklonien und Dystonien,

(–) sedativ


Abb. 3: EEG unter Folinattherapie: Normalisierung der Grundaktivität mit guter Modulation und topischer Differenzierung

80 mg/kgKG/d zu einer deutlichen Reduktion

der Dystonieattacken führte (6). Weitere

Therapiemaßnahmen und -versuche

sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Folinsäuretherapie

Ermutigt durch Berichte des Einsatzes

von Folinsäure bei Patienten mit spastischer

Paraplegie (17), wurde im April 2005

ein Therapieversuch mit Natrium-Folinat

15 mg/Tag begonnen. Die Entnahme einer

Liquorprobe zur Bestimmung von 5-Methyltetrahydrofolat

war aufgrund der

massiven Spastik nicht möglich gewesen

und wurde im Weiteren von der Patientin

abgelehnt.

Unter der Folinattherapie kam es innerhalb

der ersten 4 Monate bis auf eine

undulierende Beeinträchtigung kognitiver

Fähigkeiten und der Konzentration zu keiner

Veränderung. 6 Monate nach Therapiebeginn

zeigte die Patientin im Rahmen

einer akuten Pneumonie Halluzinationen.

Der hinzugezogenen Psychiater diagnostizierte

ein Delirium und empfahl die

hochdosierte anticholinerge Medikation

abzusetzen, was 2 Jahre zuvor zu massi-

ver Dystonie geführt hatte. Aufgrund zunehmender

deliranter Problematik wurde

Trihexyphenidyl schrittweise abgesetzt

ohne jegliche klinische Verschlechterung.

Es folgten Tetrabenzain und Clonazepam,

welche ohne klinische Problematik abgesetzt

werden konnten. Die Patientin war

zunehmend in der Lage, ihre Arme kontrolliert

zu bewegen und äußerte den

Wunsch, aufstehen zu wollen. Nach selbständiger

Entfernung des suprapubischen

Dauerkatheters war die Patientin in der

Lage, spontan zu Miktionieren. Sie begann

spontan zu essen und bei normaler

Darmtätigkeit konnten Gastrostomie und

Jejunostomie problemlos entfernt werden.

8 Monate nach Beginn mit Folinat konnte

die Patientin wieder frei laufen. Weitere 7

Monate später bestieg sie die Kuppel des

Petersdoms.

Im EEG fand sich unter Folinattherapie

eine Normaliserung der Grundaktivität

mit guter Modulation und topischer Differenzierung

(Abb. 3).

Nach über 7 Jahren Bettlägerigkeit

besucht sie derzeit ein Gymnasium, um

ihr Abitur zu nachzuholen. Als Residuen

finden sich ein noch unsicheres, atakti-

Kasuistiken

sches Gangbild mit Beeinträchtigung der

grobmotorischen Funktionen sowie eine

Achillessehnenverkürzung bds. und Kontrakturen

im Bereich des rechten Armes.

In der weiteren Nachbeobachtung der

Patientin zeigte diese eine schlechte Compliance

bezüglich der Folinateinnahme. Im

Rahmen längerer Therapiepausen kam es

schließlich zu einer zunehmen Steifigkeit

und Verkrampfung beider Beine im

Sinne der aufsteigenden Spastik. Diese

Verschlechterung durch die Therapieunterbrechungen

war bei konsequenter

Weiterführung der Folinsäuregabe schnell

reversibel.

Diskussion

Wir stellen eine Patientin mit einem sehr

schweren progressiv verlaufenden neurologischen

Krankheitsbild vor, welches sich

klinisch in die Gruppe der komplizierten

spastischen Paraplegien einordnen lässt

und durch die Gabe von Folinsäure fast

komplett aufgehoben werden konnte. Im

peripheren Blut fanden sich zu keinem

Zeitpunkt die Zeichen eines Folsäuremangels

oder einer Remethylierungsstörung.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 129


Kasuistiken

Während der gesamten Diagnostik, welche

über mehrere Jahre an mehreren renommierten

nationalen und internationalen

neuropädiatrischen Zentren durchgeführt

wurde, wurden zu keinem Zeitpunkt die

Folsäuremetaboliten im Liquor bestimmt.

Vor Therapiebeginn mit Folinsäure war die

Gewinnung einer Liquorprobe zur Bestimmung

von 5-Methyltetrahydrofolat technisch

aufgrund der massiven Spastik nicht

möglich, sodass ein intrazerebraler Mangel

dieses Metaboliten bisher nicht nachgewiesen

werden konnte. Dem gegenüber

steht der beeindruckende klinische Verlauf

der Patientin mit nahezu komplettem

Verschwinden der Symptomatik und der

Möglichkeit, alle Medikamente absetzten

zu können, sowie dem Wiederauftreten

der Symptome bei Therapieunterbrechung

und der sofortigen Verbesserung unter der

Weiterführung der Folinsäuretherapie.

Die Diskrepanz zwischen unauffälligem

Folsäuremetabolismus peripher sowie Ansprechen

der neurologischen Symptomatik

auf Folinsäure spricht für des Vorliegen einer

zerebralen Folsäuredefizienz aufgrund

einer Beeinträchtigung des Folsäuretransportes

über die Blut-Hirn-Schranke, welche

durch Folinsäure umgangen wird.

Zerebrale Folatdefizienzen wurden in

den letzten 12 Jahren zunehmend beschrieben.

Neben progressiv neurologischen

Erkrankungen mit ähnlich bunter

Ausprägung, wie die der beschriebenen

Patientin (9, 15, 18), wurde sie bisher bei

folgenden neurodegenerativen Krankheitsbildern

als assoziiert gefundener Pathogenitätsfaktor

aufgezeigt: Autismus

(8), Mitochondriale Enzephalopathien

(Kearns-Sayre-Syndrom, mtDNA-Depletion,

Komplex-I-Mangel) (12), Rett-

Syndrom (16), Aicardi-Syndrom (2). Die

klinische Relevanz des ist jedoch noch unklar

und wahrscheinlich im Bereich einer

sekundären Problematik einzuordnen. Ein

primärer Zusammenhang zwischen den

klar definierten Krankheitsbildern konnte

nicht aufgezeigt werden.

130 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

Als Ursache der zerebralen Folatdefiziens

wird eine funktionelle Beeinträchtigung

des Folsäuretransporters angenommen,

insbesondere des Folat-Rezeptor-

Proteins 1, welches an der Plasmaseite

des Plexusepithels verankert ist (14). Als

wesentliche Ursache der Blockade des

Folsäurerezeptors konnte von Ramarkers

et al. in Patienten mit zerebraler Folatdefiziens

sowie in Rett-Patienten (13)

die Produktion von Autoantikörpern gegen

den choroidalen Folsäuretransporter

nachgewiesen werden. Hierbei zeigten

sich Hinweise auf eine Abhängigkeit der

Antikörperbildung von der Ernährung

mit Milcheiweiß (11). Bei einem Patienten

wurde eine Assoziation zu einer weiteren

autoimmun-entzündlichen Erkrankung

(juvenile Rheumatoide Arthritis) beschrieben.

Folate sind in eine Vielzahl neurometabolischer

Reaktionen involviert, insbesondere

im Bereich der Remethylierungsreaktionen,

aber auch im Metabolismus einzelner

Aminosäuren sowie von Acetylcholin.

Liquorkonzentrationen von Folsäure

liegen um das 3 bis 4-fache über der Plasmakonzentration.

Die bei der vorgestellten

Patientin gefundenen Befunde lassen

sich nicht direkt mit Problemen im Bereich

der Remethylierung in Zusammenhang

bringen. Inwieweit die beschriebenen Veränderungen

primärer oder sekundärer Natur

waren, ist nicht feststellbar.

Aufgrund des hier beschrieben Falles

sowie den in der Literatur beschriebenen

Präsentationsformen des zerebralen Folsäuremangels

sollte der Diagnostik und

Therapie dieser behandelbaren Ursache

ein hoher Stellenwert eingeräumt werden.

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a novel neurometabolic condition responding to

folinic acid substitution. Neuropediatrics 33 (6):

301-8

18. Ramaekers VT, Reul J, Kusenbach G et al. (1997).

Central pontine myelinolysis associated with acquired

folate depletion. Neuropediatrics. 28 (2):

126-30

Dr. med. Boris Gebhardt

Medizinisches Versorgungszentrum

Gelnhausen

Herzbachweg 14 e

D-63571 Gelnhausen

Boris.Gebhardt@mvz-gelnhausen.de


Forschung

Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

DESITIN – Jungforscherpreis 2010

1. Ziel des Wissenschaftspreises ist die Förderung von Forschungsprojekten

der Jungforscher auf dem Gebiet Neuropädiatrie, die

einen unmittelbaren Bezug zu klinischen Problemen aufweisen.

Förderer ist ausschließlich die Firma

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg.

2. Bewerbungsberechtigt ist jede/jeder Ärztin/Arzt, wobei die Forschungsarbeit

auch im Ausland durchgeführt sein kann. Bei den

Bewerbern/Bewerberinnen muss zumindest ein/e Co-Autor/in

Junior-Mitglied/Mitglied der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V. sein. Der/Die Bewerber/Bewerberin darf zum Stichtag der

Einreichung das 36. Lebensjahr noch nicht erreicht haben.

3. Über die Vergabe des Preises entscheidet ein Gutachtergremium.

4. Das Gutachergremium besteht aus Prof. Dr. med. Florian Heinen,

München (Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie),

Prof. Dr. med. Barbara Plecko, Graz (Tagungs-Präsidentin 2009),

Prof. Dr. med. Ingeborg Krägeloh-Mann, Tübingen (Tagungs-

Präsidentin 2010), Prof. Dr. med. Florian Heinen, München (Tagungs-Präsident

2011), Prof. Dr. med. Günther Bernert (Wien),

Prof. Dr. med. Eugen Boltshauser, Zürich, Prof. Dr. med. Heymut

Omran, Freiburg, als stimmberechtigte Mitglieder.

Sollte ein Gutachter verhindert sein, so ist das Votum schriftlich

einzureichen oder eine Vertretung durch den Gutachter zu benennen.

Daneben nimmt an der Begutachtung ein Mitarbeiter

des Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH (Hamburg) als

beratendes Mitglied teil.

Für die Vergabe genügt die einfache Stimmenmehrheit. Bei keiner

einfachen Stimmenmehrheit trifft der Tagungs-Präsident

die Letztentscheidung.

Ein Mitglied des Gutachtergremiums wirkt bei der Vergabe des

Preises nicht mit, wenn eine Arbeit aus seiner eigenen Klinik

stammt.

Der Tagungs-Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

für 2010 fungiert dabei als Koordinatorin - unabhängig davon,

ob er stimmberechtigtes Mitglied des Gutachtergremiums ist.

5. Der Wissenschaftspreis besteht aus einer Urkunde der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e.V. und einem Geldpreis von EUR

5.000,- (in Worten: Fünftausend) und prämiert Arbeiten zur

oben genannten Thematik. Der Preis kann nicht geteilt werden.

6. Bewerber reichen 7 Exemplare des Manuskriptes ihrer Arbeit

oder 7 Sonderdrucke ihrer bereits publizierten Arbeit in deutscher

oder englischer Sprache mit Lebenslauf, wissenschaftlichem

Werdegang und Publikationsverzeichnis bis zum Stichtag

31. Oktober 2009 bei der Tagungs-Präsidentin 2010 der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e.V., Frau Prof. Dr. med. Ingeborg Krägeloh-Mann,

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin,

Hoppe-Seyler-Straße 1, 72076 Tübingen, ein. Antragsfähig sind

Arbeiten, die in den letzten drei Jahren in einer wissenschaftlichen

Zeitschrift veröffentlicht wurden oder zum Zeitpunkt der

Einreichung zur Veröffentlichung angenommen sind.

Jeder/Jede Bewerber/Bewerberin darf nur eine Arbeit einreichen.

7. Die Nutzungsrechte bleiben ausschließlich beim Autor.

Mitteilungen

8. Die Entscheidung des Gutachtergremiums über den/die Preisträger/in

erfolgt zeitnah, spätestens binnen 4 Monate nach

Ende der Einreichungsfrist.

9. Die Urkunde und der Preis werden anlässlich der Eröffnung

der 36. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

in Mannheim (September 2010) durch die Tagungs-Präsidentin

und einem Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel

GmbH (Hamburg) verliehen. Ein Vortrag der Preisträgerin/des

Preisträgers über die Inhalte ihrer/seiner prämierten Arbeit ist

dafür notwendige Voraussetzung.

10. Bei Fehlen geeigneter Kandidaten oder Ausfall der Preisträgerin/des

Preisträgers für den Preisvortrag kann die Preisvergabe

ausgesetzt werden.

11. Der Wissenschaftspreis wird jährlich ausgeschrieben.

12. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.

Bisherige Preisträger:

2001 Dr. med. Jörg Klepper, Universitätskinderklinik Essen

Autosomal dominant transmission of GLUT1-deficiency

2002 Dr. med. Stefan Kölker, Universitätskinderklinik Heidelberg

Potentiation of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity following

induction of astrocytic iNOS in neonatal rat hippocampal

cultures

2003 Dr. med. Martin Jakob Staudt, Universitätskinderklinik Tübingen

Two types of ipsilateral reorganization in congenital

hemiparesis. A TMS and fMRI study

2004 Dr. med. Katja Grohmann, Institut für Neurobiologie Universität

Würzburg und Klinik für Pädiatrie mit SP Neurologie

der Charité Berlin

Infantile Spinal Muscular Atrophy with Respiratory Distress

Type 1 (SMARD1)

2005 Dr. med. Angela Schulz, z. Zt. Duke University Med. Center,

Durham, NC 27705

Impaired Cell Adhesion and Apoptosis in a Novel CLN9

Batten Disease Variant

2006 Dr. med. Susanne Schubert, Universitätskinderklinik, Heidelberg

Neuroprotective effects of topiramate after hypoxiaischemia

in newborn piglets

2007 Dr. med. Marina A. Morath, Universitätskinderklinik, Heidelberg

Secondary Mitochondrial Dysfunction in Propionic Aciduria,

a pathogenic role for endogenous Mitochondrial

Toxins

2008 Dr. med. Angela Kaindl, Charité Campus Virchow Klinikum,

Otto Heubner Centrum für Kinder- und Jugendmedizin, Berlin

Acute and long-term proteome changes induced by oxidative

stress in the developing brain

2009 Dr. med. Friederike Möller, Universtätskinderklinik, Kiel

Changes in activity of stratio-thalamocortical network

precede generalized spike wave discharges

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 131


Mitteilungen

Verbände

Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ)

KINDER- UND JUGENDMEDIZIN ÄUßERT

SICH ZUM SACHVERSTÄNDIGEN-GUTACHTEN DES

BUNDESGESUNDHEITSMINISTERIUMS

Berlin, 16. September 2009.

– Das vom Bundesministerium

für Gesundheit vorgelegte

Gutachten zur „Gesundheitsversorgung

in einer Gesellschaft

des längeren Lebens“

wurde gestern den Fachkreisen

in Berlin vorgestellt. Einleitend

betonte Bundesgesundheitsministerin

Ulla Schmidt

den großen Einfluss der gesundheitlichen

Situation im

Kindesalter auf die Lebenssituation

im Alter. Das im Juni

veröffentlichte Gutachten des

Sachverständigenrats bezieht

sich daher auch speziell auf

Gesundheitsprobleme und

medizinische Versorgungsanforderungen

bei Kindern und

Jugendlichen.

Die Deutsche Akademie für

Kinder- und Jugendmedizin

(DAKJ) als Dachorganisation

der Pädiatrie in Deutschland

sieht zwar, dass das Gutachten

die wesentlichen Probleme

benennt, kritisiert aber

die unscharfen Situationsbeschreibungen

und die ungenügenden

Lösungsansätze.

Die DAKJ begrüßt ausdrücklich

den vom Sachverständigenrathervorgehobenen

Zusammenhang von Armut

bei Kindern und schlechterem

Gesundheitsstatus. Die

Lösung in der Entwicklung

von „gesundheitsförderlichen

Settings“ zu sehen oder

„das Fehlen eines nationalen

Kompetenz-Zentrums für die

Messung und Entwicklung von

Qualität nicht-medizinischer

Prävention und Gesundheitsförderung“

zu beklagen, bleibt

aber unspezifisch und zu wenig

konkret. Die Kinder- und

Jugendmedizin beobachtet

bei Kindern, die in Armut aufwachsen,

zudem noch eine

schlechtere Schul- und Sozialprognose,

da Grundfähigkeiten

wie z.B. die sprachliche

Entwicklung häufig ungefördert

bleiben. Der Anstieg von

Kindern, die in sozial schwierigem

Umfeld aufwachsen, bedeutet

auch einen Mehraufwand

an sozialmedizinischer

Betreuung, den das Honorarsystem

nicht vorsieht – hier

wirken die Kinder- und Jugendärzte

quasi ehrenamtlich.

Neben der kinderärztlichen

Betreuung ist die außermedizinische

Unterstützung dieser

Kinder schon im vorschulischen

Bereich zentral, etwa

durch Kindertagesstätten.

Zu Recht kritisiert das Gutachten

unkoordinierte lokale

Präventionsprogramme und

Frühwarnsysteme. Eine generelle

Ablehnung von Meldesystemen

aber setzt nach Meinung

der DAKJ zunächst eine

wissenschaftliche Evaluierung

bereits bestehender Systeme

in einzelnen Bundesländern,

in denen solche Meldungen

bereits gesetzlich eingeführt

sind, voraus. Ein insgesamt

koordiniertes Vorgehen über

das „Nationale Zentrum Frühe

Hilfen“ wäre sinnvoll. Ein

Präventionsgesetz könnte die

Situation entscheidend verbessern.

Zudem wird die gestiegene

Bedeutung der ambulanten

Kinder- und Jugendmedizin

für die psychische soziale Betreuung

im Gutachten nicht

ausreichend analysiert.

Die DAKJ begrüßt die Feststellung,

dass der Schwerpunkt

einer Früherkennungsuntersuchung

in beratenden

Maßnahmen besteht. Deshalb

sollten sie auch möglichst

bald als echte Vorsorge-Maß-

132 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

nahme anerkannt und honoriert

werden. Eine Erweiterung

des Vorsorgeprogramms

hält die DAKJ – anders als

der Sachverständigenrat – für

unerlässlich. Insbesondere die

große zeitliche Lücke zwischen

der U9 (5. Geburtstag)

und der J1 (12. Geburtstag)

muss geschlossen werden.

Die Arzneimittelsicherheit

bei Kindern muss verbessert

werden, dies hat nun auch

der Sachverständigenrat festgestellt.

Die Verpflichtung

zur Durchführung von mehr

klinischen Studien zur Arzneimittelbehandlung

bei Kindern

ist dringend erforderlich.

EU-Richtlinien und Absichtserklärungen

der Pharmaindustrie

werden dafür nicht

ausreichen. Hier steht die Gesundheitspolitik

in der Pflicht,

um endlich entsprechende

Rahmenbedingungen wie ein

nationales Netzwerk für klinische

Studien bei Kindern zu

schaffen.

Es wäre in diesem Zusammenhang

wünschenswert gewesen,

die festgestellte hohe

Antibiotika-Verordnungsfrequenz

im Kindesalter nach

den verursachenden Fachgruppen

zu analysieren, um

z.B. durch gezielte Fortbildung

die Situation zu verbessern.

Im Gutachten wird ausführlich

die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung

(ADHS) behandelt.

Einige Aussagen kann die

Kinder- und Jugendmedizin

nicht mittragen, so die

Formulierung: „Kinderärzte

sind für die Diagnostik und

Behandlung bei ADHS nicht

speziell ausgebildet“. Die Diagnostik

und Behandlung

von Kindern und Jugend-

lichen mit psychischen Erkrankungen

und Verhaltensauffälligkeiten

sind Inhalte

der Weiterbildungsordnung

und gehören eindeutig zu

den Aufgaben der Kinder-

und Jugendärzte. Da ADHS

für Kinder- und Jugendärzte,

neuropädiatrische Praxen

und Sozialpädiatrische Zentren

schon seit vielen Jahren

ein Schwerpunktthema ist,

finden eigene Fortbildungsveranstaltungen

dazu statt.

Die Analyse der Situation

von chronisch kranken Jugendlichen

beim Übergang in

die Erwachsenenmedizin ist

besonders wertvoll. Die Deutsche

Akademie für Kinder-

und Jugendmedizin begrüßt

insbesondere die vom Bundesministerium

für Gesundheit

vorgesehenen und zu fördernden

Modellversuche auf diesem

Gebiet und steht hier als

kompetenter Ansprechpartner

gerne zur Verfügung.

Kontaktadresse:

Deutsche Akademie

für Kinder- und

Jugendmedizin e.V. (DAKJ)

Prof. Dr. Hans-Jürgen

Nentwich

Generalsekretär der DAKJ

Chausseestr. 128/129

10115 Berlin

Tel. 030/4000588-0

kontakt@dakj.de

www.dakj.de


Personalia

Kongresse

30.09.-3.10.2009

North Yorkshire, England

8th European Paediatric

Neurology Society Conference

(EPNS)

Information: www.epns.info

08.10.2009

München

Beurteilung der Spontanmotorik

im Säuglingsalter

„General Movements-

Analyse“ zur Früherkennung

von zerebralen Funktionsstörungen

Information:

www.akademie-muenchen.de

08.-10.10.2009

Tübingen

Moderne MR-Methoden in

der Neuropädiatrie

Information: Tel. 07071-29 84 735

30.-31.10.2009

Hannover

18. Neuropädiatrie-Seminar:

„Der ungelöste Fall“

Information: www.tagung-mhh.de

30.10.-31.10.2009

Essen

2. Essener Neurologietage

mit Richard-Jung-Kolleg

Information:

www.essener-neurologietage.de

NACHRUF

Prof. Dr. med. Dr. med. h. c. Dieter Scheffner

ist am 24. Juni 2009 verstorben

Nach seinem Medizinstudium in Heidelberg und Innsbruck

begann der am 23. März 1930 in Gleiwitz geborene

Neuropädiater im Jahre1958 seine Weiterbildung zum

Kinderarzt in Kiel. Dort veröffentlichte er bereits die ersten

neuropädiatrischen Publikationen zusammen mit Hermann

Doose. 1962 übernahm er die Aufgabe, an der Universität

Homburg/Saar eine neuropädiatrische Abteilung einzurichten,

die er bis 1969 leitete. Von 1969 bis 1987 war er Direktor

der Abteilung für Neuropädiatrie an der Universität

Heidelberg. Von dort aus wurde er 1987 auf den Lehrstuhl

für „Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie“ des Virchow-

Klinikums (später Charité) nach Berlin berufen, wo er bis

zum Jahre 1996 als Neuropädiater wirkte.

Dieter Scheffner widmete sich wissenschaftlich vor allem

der pädiatrischen Epileptologie und der Entwicklungsneurologie.

In der frühen Zeit seiner Tätigkeit trug er mit klinischen

Studien zur Einführung der Standardantiepileptika Carbamazepin

und Ethosuximid in die Pädiatrie entscheidend bei.

Er beschäftigte sich intensiv mit der Steroid-Therapie beim

West-Syndrom und anderen schwer therapierbaren epileptischen

Syndromen. Auf dem Gebiet der Entwicklungsneurologie

publizierte seine Arbeitsgruppe u.a. zahlreiche Arbeiten

zur quantitativen EEG-Analyse. In den 80er Jahren arbeitete

er an der Erkennung von Risikofaktoren der Valproat-Hepatotoxizität

und regte federführend deren systematische

Erfassung in Deutschland an. Bereits frühzeitig forderte er

ein systematisches und syndromorientiertes Vorgehen in der

Therapie von Epilepsien und brachte es in den zahlreichen

Stellungnahmen des Königsteiner Arbeitskreises, dem er seit

seiner Gründung angehörte, zum Ausdruck.

31.10.2009

Bonn

Sozialpädiatrie – Lebenswelt

für Kinder

Wissenschaftliches

Symposium zum

70. Geburtstag von Prof. Dr.

Hans-Georg Schlack

Information:

gabriele.dietz-balhar@lvr.de

06.11.2009

München

Kompaktseminar Neuropädiatrie

Information:

www.akademie-muenchen.de

Mitteilungen

Nach dem „Unimut“-Streik der Medizinstudenten 1988

stellte sich Dieter Scheffner hinter die Belange der Studierenden

und widmete sich seitdem intensiv den Problemen

der Medizinerausbildung. Während seiner Tätigkeit als Dekan

der Medizinischen Fakultät von 1988 bis 1996 setzte er mit

unermüdlichen, zähen Verhandlungen die Einrichtung eines

echten, an internationalen Vorbildern orientierten Reformstudiengangs

an der Charité gegen politische Widerstände

und „Fächeregoismen“ durch. Seine Initiative regte die Einführung

reformierter Studiengänge an vielen medizinischen

Fakultäten an und beeinflusste die letzte Revision der Approbationsordnung.

Auch nach seiner Emeritierung arbeitete er

bis zuletzt intensiv an der Entwicklung des Reformstudiengangs

weiter. Sein Engagement wurde mit dem Ehrendoktor

der Universität Witten/Herdecke ausgezeichnet.

Dieter Scheffner war Gründungsmitglied der Gesellschaft

für Neuropädiatrie und zweimal Präsident der Fachgesellschaft,

im Jahre 2007 erhielt er deren Ehrenmitgliedschaft.

Er war Mitglied und Präsident der deutschen Sektion der

ILAE, um nur einige Beispiele zu nennen.

Dieter Scheffner war geprägt von Zuverlässigkeit, Offenheit

und Geradlinigkeit. Alle, die mit ihm zusammenarbeiten

durften, erlebten einen immer fairen Menschen, der seinen

kritischen Kopf mit viel Herzlichkeit und einer liebevollen

Zuwendung zu unseren kleinen Patienten verband. Seinen

zahlreichen Schülern war er stets ein Vorbild, das richtungsweisende

Impulse für den weiteren Lebensweg geben konnte.

Wir trauern um einen großartigen Kollegen.

Prof. Dr. med. Ulrich Brandl, Jena

6.11.2009

St. Gallen, Schweiz

Evozierte Potenziale

im Kindesalter, Kurs mit

praktischen Übungen

Information: judith.peterli@kispisg.ch

07.11.2009

München

Diagnostik und Therapie bei

Schlafstörungen im Kindesalter

Information:

www.akademie-muenchen.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4 133


Mitteilungen

09.-11.10.2009

Hannover

ADHS und Tic

Information: www.tagung-mhh.de

12.-14.11.2009

Leipzig

17. Jahrestagung der

Deutschen Gesellschaft

für Schlafforschung und

Schlafmedizin (DGSM)

Information: www.dgsm2009.de

19.11.2009

Hünfeld

5. Jahrestagung der AG

Pädiatrische Psychosomatik

Information: www.agpps-ev.de

21.11.2009

München

Das „floppy infant“ – Was

ist das?

Muskelhypotonie im frühen

Kindesalter – klinische

Differentialdiagnose

Information:

www.akademie-muenchen.de

26.-28.11.2009

Wien, Österreich

Wiener Symposium

für Neurorehabilitation im

Kindes- und Jugendalter

Information:

www.kiju-neuroreha2009.at/

11.12.2009

Zürich/Schweiz

Zürcher Neuromotorik –

Einführungskurs München

Information:

www.akademie-muenchen.de

12.12.2009

München

Basics klinische Neurophysiologie

für Neuropädiater

mit praktischen Übungen

Information:

www.akademie-muenchen.de

13.-15.12.2009

Berlin

Gemeinsame Jahrestagung

der Deutschen Gesellschaft

für Neurorehabilitation

(DGNR) und der Deutschen

Gesellschaft für Neurotraumatologie

und Klinische

Neurorehabilitation

(DGNKN)

Information:

www.conventus.de/dgnkn-dgnr2009

13.-15.01.2010

Fulda

Focus on Neuropediatrics:

Symptomatic seizures and

epileptogenesis, Neuroimaging

Information:

meetings@shs-heilbronn.de

04.-06.02.2010

Frankfurt a. M.

3. Repetitorium Neuropädiatrie

der Fortbildungsakademie

der Gesellschaft

für Neuropädiatrie

Information:

gnp-repetitorium@ikomm.info

26.-27.02.2010

Halle

Pädiatrische

Neuroimmunologie

Information:

www.medizin.uni-halle.de/kkh

04.-06.03.2010

Berlin

Perinatal Programming:

The State of the Art

Information:

andreas.plagemann@charite.de

12.-14.03.2010

Köln

DGSM Frühjahrstagung

zu Schlaflosigkeit bei

Kindern und Jugendlichen –

Ursachen und Folgen

Information: www.media.dgppn.de

134 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 4

18.-20.03.2010

Halle (Saale)

54. Wissenschaftliche Jahrestagung

der Deutschen

Gesellschaft für klinische

Neurophysiologie und funktionelle

Bildgebung

Information:

www.conventus.de/dgkn2010

02.-07.05.2010

Cairo, Ägypten

International Child Neurology

Congress

Information:

www.icnc2010.com/index.htm

06.05.2010

München

The Power of Programming.

International Congress

on Developmental Origins

of Health and Disease

München

Information: www.metabolicprogramming.org/munich2010

31.05.-03.06.2010

Cheile Gradistei, Rumenien

EPNS Training Course:

Epilepsy and Disorders of

Motor Function

Information: www.epns.info

16.-19.09.2010

Potsdam-Babelsberg

106. Jahrestagung der DGKJ

Information: mradke@klinikumevb.

de; www.dgkj2010.de

21.09.-24.09.2010

Portorose, Slovenia

15th International Congress

of Child Neurologists of

Mediterranean

Information:

mvelickovicp@guest.arnes.si

21.-25.09.2010

Mannheim

36. Jahrestagung der Gesellschaft

für Neuropädiatrie im

Rahmen der NEUROWOCHE

2010

Information:

www.neuropaediatrie.com

13.-16.10.2010

Ljubljana, Slovenia

8. International Congress on

Cerebral Palsy

Information: www.cpljubljana2010.

eu/cerebral-palsy-congress

Vorschau für das Heft 1/Januar 2010:

Habilitation

Angela M. Kaindl, Berlin/Paris

Entwicklungsstörungen und Proteomveränderungen des

Gehirns in Folge perinataler Hirnschäden

Originalien/Übersichten

S. M. Rückriel, Friederike Blankenburg, E. Koustenis, R. Burghardt,

S. Ehrlich, G. Henze und Pablo Hernáiz Driever, Berlin

Entwicklung der kinematischen Eigenschaften von Malund

Schreibbewegungen bei gesunden Kindern und Jugendlichen

Kasuistiken

Karin Haas-Lude, M. Alber, M. Lettau, I. Krägeloh-Mann, Tübingen

Neurozystizerkose bei einem 12-jährigen Jungen in

Deutschland

Urania Kotzaeridou, Heidelberg; L. Arning, Bochum; F. Ebinger,

Heidelberg; M. F. Bauer , Ludwigshafen; Nicole I. Wolf, Amsterdam

Atypisches klinisches Bild bei einem Mädchen mit episodischen

Ataxie Typ 2

� Anzeigenschluss: 1. 12. 2009 Änderungen vorbehalten


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