Elektronischer Sonderdruck für Einführung in die Grundlagen und ...

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Elektronischer Sonderdruck für Einführung in die Grundlagen und ...

Der RadiologeZeitschrift für diagnostische und interventionelle Radiologie,Radioonkologie, NuklearmedizinOrgan des Berufsverbandes der Deutschen Radiologen e.V. (BDR)Elektronischer Sonderdruck fürB. StieltjesEin Service von Springer MedizinRadiologe 2011 · 51:170–179 · DOI 10.1007/s00117-010-2057-y© Springer-Verlag 2011zur nichtkommerziellen Nutzung auf derprivaten Homepage und Institutssite des AutorsF.B. Laun · K.H. Fritzsche · T.A. Kuder · B. StieltjesEinführung in die Grundlagen und Techniken derDiffusionsbildgebungwww.DerRadiologe.de


Leitthema: DiffusionsbildgebungRadiologe 2011 · 51:170–179DOI 10.1007/s00117-010-2057-yOnline publiziert: 18. März 2011© Springer-Verlag 2011F.B. Laun 1, 2 · K.H. Fritzsche 2, 3 · T.A. Kuder 1 · B. Stieltjes 21Abteilung Medizinische Physik in der Radiologie, DKFZ Heidelberg, Heidelberg2Abteilung Radiologie, Sektion quantitative bildbasierte Krankheitscharakterisierung,DKFZ Heidelberg, Heidelberg3Medizinische und biologische Informatik, DKFZ Heidelberg, HeidelbergEinführung in die Grundlagenund Techniken derDiffusionsbildgebungDie MRT-Diffusionsbildgebung („diffusion-weightedimaging“, DWI) istsensitiv gegenüber der Beweglichkeitder im menschlichen Körper in großerZahl vorhandenen Wassermoleküle.Sie ermöglicht somit die nichtinvasiveMessung und Darstellungmikroskopischer Prozesse im Gewebeund erlaubt wichtige Rückschlüsseauf dessen Beschaffenheit. Dieser Artikelgibt eine Einführung in die technischenAspekte der MRT-DWI. Nacheiner physikalischen Betrachtungfreier und eingeschränkter Diffusionwird auf die Diffusionsmessung mittelsMRT eingegangen. VerschiedenePhänomene wie die anisotrope Diffusionin Nervenbahnen werden erläutert.Der Artikel schließt mit der Beschreibungeiner Auswahl aktuellerTechniken aus der Diffusionsbildgebungsforschung.Der Fließtext wendetsich an Leserinnen und Leser auchohne wesentliche Physikkenntnisse.Die Textboxen gehen mehr in die Tiefe,sind aber für das Verständnis desPrinzips nicht essenziell.Freie DiffusionJedes Molekül besitzt thermische Energieund führt durch Wechselwirkung mit anderenMolekülen eine Zufallsbewegung(„random walk“) aus, die Diffusion [3, 8,13, 21]. Dies führt dazu, dass Moleküle, die170 | Der Radiologe 3 · 2011zum Zeitpunkt Null am selben Ort starten,sich im Raum verteilen (. Abb. 1).Um Aussagen über die typische Diffusionsstreckes zu erhalten, ist es notwendig,statistische Größen, die Erwartungswerte,zu betrachten. Dabei zeigt sich(. Infobox 1), dass der Erwartungswertdes Mittelwerts der Diffusionsdistanzenselbst bei einer Diffusionsbewegunggleich Null ist, da die Teilchen sich zwarbewegen, aber eben mit gleicher Wahrscheinlichkeitin alle Richtungen [x bezeichnetdie Diffusionsdistanz eines einzelnenTeilchens)]. Deshalb ist nichtgeeignet, den Diffusionsprozess zu charakterisieren.Stattdessen wird üblicherweise verwendet, da sich hier entgegengesetzteRichtungen nicht aufheben.Bei freier Diffusion kann gezeigt werden(. Infobox 2), dass〈x 2 〉 = 2D 0 t(1)gilt, wobei t die Zeit und D 0 die so genanntefreie Diffusionskonstante ist. Umdie Bedeutung dieser Gleichung zu verstehen,ist es sinnvoll, die Diffusion mit einerTranslationsbewegung (z. B. eines fahrendenAutos) zu vergleichen. Für ein fahrendesAuto gilts Auto = vt(2)wobei s Auto die Strecke ist, v die Geschwindigkeitund t die verstrichene Zeit. An-Infobox 1 Die Erwartungswerte undDie Diffusionsbewegung ist ein statistischerProzess, der demzufolge auch durch statistischeMaße beschrieben wird. Dazu werdenüblicherweise die Erwartungswerte vonPotenzen der Diffusionsdistanz x einzelner Teilchenverwendet. Die Tab. 1 zeigt ein Beispielmit 5 Teilchen, die 5 verschiedene Zufallsbewegungendurchgeführt haben.Tab. 1 Beipiel für die Berechnung derDiffusionsbewegung von 5 TeilchenTeilchennummer1 2 3 4 5x 2 −3 0 5 −4x 2 4 9 0 25 16=(2−3+0+5−4)/5=0=(4+9+0+25+16)/5=10,8Das erste Teilchen hat sich um 2 µm bewegt,das zweite Teilchen um −3 µm, das dritte Teilchenhat sich effektiv nicht bewegt usw. (Einheitenwurden in der Tabelle vernachlässigt).Der Erwartungswert ist die Summe allerx, geteilt durch die Anzahl der Teilchen. Indiesem Beispiel haben sich zwar die meistenTeilchen bewegt, trotzdem ist =0, da sichpositive und negative x aufheben. Das gleichegeschieht generell bei jedem „random walk“,wenn viele Teilchen betrachtet werden, undkein Fluss vorhanden ist: ist immer gleichNull und deswegen kein gutes Maß für die typischeDiffusionsdistanz. Der Erwartungswert ist dagegen ein besseres Maß, da sichpositive und negative x-Werte nicht aufheben.Zur Beschreibung der Diffusion wird deshalbfast immer verwendet.


Zusammenfassung · AbstractAbb. 1 7 a Alle Teilchenstarten am Ursprung,b jedes Teilchenvollführt eine Zufallsbewegung,c Teilchenverteilen sich imRaumschaulich, wenn ein Auto mit der Geschwindigkeitv=100 km/h eine Stundelang fährt, bewegt es sich um die Streckes Auto =vt=100 km/h×1h=100 km fort.In 2 h fährt es s Auto =200 km, d. h. die gefahreneStrecke vergrößert sich linear mitder Zeit.Bei einer Diffusionsbewegung ist derZusammenhang zwischen Translationsdistanzund Zeit fundamental verschieden!Der tiefere Grund dafür ist, dasssich die Teilchen nicht immer nur in eineRichtung bewegen, sondern beispielsweiseeinmal nach links und dann wiedernach rechts. Es wird sozusagen hin undwieder der „Rückwärtsgang“ eingelegt.Ein Ausdruck für die typische Diffusionsstreckes kann aus Gl. 1 durch Ziehen derWurzel erhalten werden:2s x 2D0t= 〈 〉 = (3)Die Strecke s wächst nicht linear mit derZeit, sondern nur mit deren Wurzel, alsowesentlich langsamer. Eine typische freieDiffusionskonstante von Wassermolekülenin Wasser ist D 0 =2 μm 2 /ms. Dies bedeutet,dass bei einer Zeit von 100 ms (typischeZeit für ein Diffusionsexperimentan klinischen MR-Scannern), die Diffusionsstrecke,2µ m2s = 2∗ 2 ∗ 100ms = 400µ m = 20µmmsist. Bei einer doppelt so langen Zeit von200 ms ists = 2 ∗20µ m ≈ 28µmdie Diffusionsstrecke wächst also wesentlichlangsamer als bei einer linearen BewegungDie Einheit der DiffusionskonstantenD 0 ist gewöhnungsbedürftig (nichtm/s oder km/h wie bei der Geschwindigkeit),ist aber zwingendermaßen durchGl. 1 gegeben.Eine wichtige Eigenschaft der freienDiffusion ist, dass die Verteilungsdichteder Teilchen am Ende des Random WalksabP(x, t) immer bekannt ist Sie wird durcheine Gaußverteilung beschriebenP ( x, t)=e−x24D0t4πD t0(4)Dies ist eine Konsequenz des so genanntenGrenzwertsatzes, der hier nicht hergeleitetwerden soll, sodass wir Gl. 4 alsgegeben annehmen. P(x, t) gibt an, wiewahrscheinlich es ist, dass sich ein Teilchenin der Zeit t um die Diffusionsdistanzx bewegt hat. Kleine Diffusionsdistanzen(x ≈0) sind sehr viel wahrscheinlicherals große Diffusionsdistanzen. Beigrößerer Zeit t wird die Gaußglocke, diedie Verteilungsdichte P(x, t) beschreibt,immer breiter und flacher, was bedeutet,dass die Teilchen sich im Schnitt weiterfortbewegen. Bei genauerer Betrachtungvon Gl. 4 wird deutlich, dass es genaueinen freien Parameter gibt: die freieDiffusionskonstante D 0 . Folglich ist P(x, t)vollständig durch D 0 bestimmt, oder andersausgedrückt: Durch Messung von D 0oder von (s. Gl. 1) ist die gesamte Informationder Verteilung P(x, t) bekannt.Eingeschränkte DiffusioncEin typischer Zellradius ist 10 µm, d. h. erist von der gleichen Größenordnung wieeine typische Diffusionsdistanz s währenddes MR-Experiments [2]. Deswegen „sehen“in Gewebe diffundierende Wassermoleküledie Zellwände und werden inihrer Bewegung beeinträchtigt. Diese Bewegungseinschränkungbewirkt, dass dieTeilchen sich im Mittel weniger weit bewegen:(5)Bei eingeschränkter Diffusion wird Gl. 1abgewandelt, um einen zeitabhängigen,„scheinbaren“ DiffusionskoeffizientenD(t) in Analogie zur freien DiffusionskonstantenD 0 zu definieren:Radiologe 2011 · 51:170–179DOI 10.1007/s00117-010-2057-y© Springer-Verlag 2011F.B. Laun · K.H. Fritzsche · T.A. Kuder ·B. StieltjesEinführung in die Grundlagenund Techniken derDiffusionsbildgebungZusammenfassungDieser Artikel bietet dem Leser einen Überblicküber die verschiedenen Techniken derDiffusionsbildgebung und deren physikalisch-mathematischeHintergründe. Begriffewie freie und eingeschränkte Diffusion werdeneingeführt und erklärt. Die Messung derDiffusion mittels MRT wird beschrieben undverschiedene der dabei auftretenden Phänomeneerklärt. Schließlich wird eine Auswahlaktueller, forschungsrelevanter Diffusionsbildgebungstechnikenvorgestellt.SchlüsselwörterDiffusion · Technik · Grundlagen · Tensor ·Magnetresonanztomographie (MRT)Introduction to the basicprinciples and techniques ofdiffusion-weighted imagingAbstractThis article gives an overview of the many differenttechnical aspects of diffusion-weightedimaging and a review of the physical andmathematical background. Specific terms,such as free and restricted diffusion are introducedand elucidated. The measurementof diffusion by magnetic resonance imaging(MRI) and which phenomena can occur aredescribed. Finally, an overview of current developmentsin diffusion imaging and its applicationin research is presented.KeywordsDiffusion · Technique · Basic principles ·Tensor · Magnetic resonance imaging (MRI)〈x 2 〉 Gewebe < 〈x 2 〉 frei171Der Radiologe 3 · 2011 |


Leitthema: DiffusionsbildgebungInfobox 2 Das √ 2D 0t-GesetzDas -Gesetz kann am einfachsten für einen eindimensionalen diskreten Rankdom Walkhergeleitet werden. Das Modell des diskreten Random Walks nimmt folgendes an: Die Teilchenkönnen nur diskrete Positionen einnehmen, z. B. −L 0 , 0, L 0 , 2L 0 usw., wobei L 0 der Abstand zwischenden diskreten Teilchenpositionen ist. Mit jedem diskreten Zeitschritt der Dauer τ bewegt sich dasTeilchen mit gleicher Wahrscheinlichkeit einen Schritt nach links oder nach rechts. Ob das Teilchensich nach links oder rechts bewegt, ist unabhängig von den vorherigen Schritten, es wird sozusagenjedes Mal neu „gewürfelt“. Die Richtung des i-ten Schritts ist s i =±1. Die Größe, für die wir uns interessieren,ist oder s = √ 〈x 2 〉Die Gesamtstrecke, die sich das Teilchen in N Schritten bewegt, istFolglich gilt: 〈 ( N∑) 2〉 〈 ( N∑) 2〉 〈 〉N∑〈x 2 〉 = s i · L 0 = L 2 0 s i = L 2 0 s i s jiii,jDer letzte Schritt wird beim Evaluieren von Summen oft verwendet, von der Richtigkeit kann mansich leicht anhand von Beispielen überzeugen, beispielsweise gilt (2+5) 2 =(2+5)×(2+5)=2×2+2×5+5×2+5×5).Nun wird ein Trick verwendet. Die Doppelsummewird in 2 Teile gespalten; der erste Teil enthält die Summanden mit identischem i und j, der zweitediejenigen Summanden, für die i und j ungleich sind.〈〉 〈N∑〈x 2 〉 = L 2 0 s 2 i + ∑ N N∑〉 〈 〉N∑s i s j = L 2 0 1 + L 2 0 s i s ji i≠jii≠jDie Summeist gleich N. Der zweite Termist gleich Null, da die einzelnen Schritte nicht miteinander korreliert sind, d.h. s 2 ist unabängig vons 1 . Deswegen gilt 〈x 2 〉 = L 2 0NDurch Einführung der Dauer des „random walks“ t=Nτ, kann geschrieben werden als〈x 2 〉 = L2 0τtL 0 und τ sind Konstanten, die zu einer neuen Konstanten, der freien Diffusionskonstantenkombiniert werden können: 〈x 2 〉 = 2D 0 t → s = √ 〈x 2 〉 = √ 2D 0 tSomit liefert das diskrete eindimensionale Random-walk-Modell das Wurzel-Zeit-Gesetz. Obwohldie Modellannahmen sicherlich sehr vereinfachend sind im Vergleich zu den Verhältnissen inechtem Wasser, sind die Voraussagen aufgrund des so genannten Grenzwertsatzes sehr allgemeingültig.D(t) = 〈x2 〉 Gewebe2t(6)Warum D(t) zeitabhängig sein muss, verdeutlicht. Abb. 2, die beispielhaft einTeilchen zeigt, dessen Bewegung durch2 undurchlässige Platten bei x Platte =0 µmund x Platte =10 µm eingeschränkt wird. DasTeilchen starte zur Zeit t=0 an der Positionx 0 =2,5 μm. Bei sehr kurzen Zeiten istes sehr wahrscheinlich, dass das Teilchendie Platten noch nicht berührt hat, d. h.die Diffusion ist fast frei und es gilt D(t)≈D 0 . Nach einer gewissen Zeit haben diePlatten bereits einen deutlichen Einflussauf die Zufallsbewegung des Teilchens. Dadas Teilchen „gefangen“ ist, kann es keinegrößeren Distanzen zurücklegen undes gilt D(t)


Leitthema: DiffusionsbildgebungInfobox 3 Diffusion und RestriktionF Falls Restriktionen durch Zellwändevorliegen, nimmt das Signal bei kleinenb-Werten (etwa b ≤1000 s/mm 2 ) ab wieS=S 0 exp (−bD app (t)). Hierbei ist D app der sogenannte Apparent Diffusion Coefficient(ADC), dessen Wert in menschlichem Gewebeetwa bei 1 µm 2 /ms liegt.F Die Größe D app (t) wird in der medizinischenLiteratur häufig verwendet und oftauch als ADC bezeichnet. Jedoch solltebeachtet werden dass D app (t) von D(t) verschiedenist, da die Diffusionsgradientenendlich lang sind [5, 24]. Darüber hinaussollte beachtet werden, dass D app (t) vomzeitlichen Verlauf des Gradientenprofilsabhängt [19, 20, 27]. Beispielsweise kannder gleiche b-Wert mit kurzem Δ oder mitsehr langem Δ erzeugt werden, indem δverändert wird, D app (t) ist im Allgemeinenjedoch abhängig von diesen Parametern.Trotzdem kann D app (t) meistens als guteNäherung für D(t) angesehen werden.F Bei größeren b-Werten (etwa b >1000 s/mm 2 ) nimmt das Signal wie folgt ab [5, 7]:S = S 0 exp(−bD app (t) + 1 6 b2 (D app (t)) 2 K app (t))Wenn b zu klein ist, fällt der zweite Term nichtins Gewicht, bei großen b-Werten wird erjedoch dominant (für große reelle Zahlen bgilt b 2 >b). Somit lässt sich durch Messungmit mehreren, höheren b-Werten ein zusätzlicherParameter, die Kurtosis K app (t) mittelseines Fits bestimmen. Sie beschreibt die Abweichungder Messungen vom einfachen exponentiellenModell und lässt somit weitereRückschlüsse über die gegebene Restriktionder Diffusion und damit der Beschaffenheitdes Gewebes zu. Wenn keine Restriktionenvorliegen, gilt K app (t)=0 (Abb. 5)Infobox 4 DiffusionstensorBei isotroper Diffusion sieht die Tensormatrixwie folgt aus (Abb. 6a):(7)Dies ist eine relativ umständliche Schreibweise.Der Sinn wird bei anisotroper Diffusiondeutlich; im obigen Beispiel einer entlang derx-Richtung orientierten Faser gilt (Abb. 6b):(8)Der Eintrag oben links beschreibt die Diffusionentlang der x-Richtung, der mittlereEintrag beschreibt die Diffusion entlang dery-Richtung usw.Als dritten und allgemeinsten Fall betrachtenwir eine Faser, die beliebig orientiert ist undverschiedene Diffusionskoeffizienten entlangverschiedener Richtungen besitzt. In diesemFall treten in der Matrix Nebendiagonalelementeauf (Abb. 6c):⎛ D ⎞xxDxy Dxz⎜⎟D = ⎜ Dxy Dyy Dyz⎟⎜⎟⎝ Dxz Dyz Dzz⎠(9)Es kann gezeigt werden, dass der Tensorsymmetrisch ist, d. h. beispielsweise D xy =D yx .Folglich enthält der Tensor 6 unabhängigeElemente, von denen 3 die Stärke derDiffusion und 3 die Orientierung im Raumbeschreiben. Aus den Einträgen in der Matrix(s. Gl. 9) können selbst erfahrene Physikerund Radiologen nur schwer die Beschaffenheitdes Tensors abschätzen, aber einige Aussagenlassen sich treffen:F D x und D xx sind verschiedene Größen. D xbeschreibt die Diffusion parallel zur Faser,D xx beschreibt die Diffusion in x-Richtung;D x und D xx sind nur dann identisch, wenndie Faser entlang der x-Richtung verläuft.F Ein Tensor, der gleich geformt, aber räumlichanders orientiert ist, hat andere KomponentenD xx , D yy , D zz , D xy , D xz , D yz ; dieEigenwerte D x , D y , D z sind jedoch immergleich.nicht mehr explizit ausgeschrieben wird.Ist die Faser beispielsweise entlang der x-Richtung orientiert, ist D x größer als D yund D z .Ein einfaches Beispiel (in 2 Dimensionen,. Abb. 6d) zeigt, dass diese 3 Diffusionskoeffizientenalleine nicht zur Beschreibunganisotroper Diffusion ausreichen.Sie können die Diffusion nur danngut beschreiben, wenn die Orientierungder Faser bekannt ist, was im Allgemeinennicht der Fall ist. Aus diesem Grund ist esnotwendig, 3 zusätzliche Größen einzuführen,welche die Orientierung der Faserim Raum beschreiben. Ein Ansatz wäre, 3Winkel α, β und θ zu verwenden (genau 3Winkel sind notwendig und hinreichend,um die Orientierung eines dreidimensionalenKörpers im Raum zu beschreiben).In der Praxis wird jedoch andersverfahren. Um Orientierung und Stärkeder Diffusion mathematisch zu modellieren,wird das so genannte Diffusionstensormodellverwendet. Der Diffusionstensorist experimentell gut bestimmbar undbeschreibt die 6 eben diskutierten Freiheitsgradefür Orientierung und Stärkeder Diffusion mathematisch elegant. Eineanschauliche Darstellung des Diffusionstensorsmittels Ellipsoiden findet sich in. Abb. 6b-d.Der Diffusionstensor kann mit einer3×3-Matrix, d. h. einer kleinen Tabellevon Zahlen, dargestellt werden. Für eineweiterführende Abhandlung bzgl. des Diffusionstensorsverweisen wir auf . Infobox4. Um den Diffusionstensor zu bestimmen,müssen mindestens 7 Messungendurchgeführt werden: Eine Messungohne Diffusionswichtung und 6 Messungenmit Diffusionswichtung entlang 6 verschiedenerRichtungen, um die 6 unabhängigenKomponenten des Tensors zubestimmen. Die Diagonalelemente D xx ,D yy , D zz können einzeln durch Messungentlang der x-, y-, z-Richtung bestimmtwerden. Beispielsweise ist D xx gegebendurchD xx = − ln S S 0b,(10)wenn der Diffusionsgradient entlang derx-Richtung geschaltet wird. Für Messungentlang der xy-Richtung, also entlang desVektors (1,1,0), wird ein Mischterm gemessen:− ln S S 0b, = D xx + D yy + 2D xy (11)Daher kann bei Kenntnis von D xx und D yyaus vorherigen Messungen D xy berechnetwerden. In der Praxis werden oft andere,elegantere, z. T. auch regularisierte Berechnungsverfahrenverwendet, die auchbei Messung mit mehr als 6 Gradientenrichtungengute Ergebnisse liefern.Aus den gewonnenen Daten könnenverschiedene Parameter gewonnen werden:F Die Summe (D xx +D yy +D zz ):3 undwird Mean Diffusivity (MD) genannt.Sie ist ein Maß für die Stärke der Diffusion,und unabhängig von der Faserorientierung.In der Literatur wirdMD oft ebenfalls als Apparent DiffusionCoefficient bezeichnet, was zuVerwechselungen führen kann.F Ein einfacher Ansatz, um die Anisotropieder Diffusion zu beschreiben,wäre beispielsweise, den größtendurch den kleinsten Eigenwert zu teilen,also Anisotropie A=D z /D x . In derPraxis werden meistens komplizier-174 | Der Radiologe 3 · 2011


tere Ausdrücke verwendet, das geläufigsteAnisotropiemaß ist die fraktionelleAnisotropie (FA [1]):(12)Die FA hat gegenüber einfachen Maßenwie A einige Vorteile. Erstens müssendie Eigenwerte nicht der Größe nachsortiert werden. Zweitens ist die FA normiert,sie ist gleich 0 für isotrope Diffusionund gleich 1 für extrem anisotropeDiffusion. Drittens berücksichtigt dieFA alle 3 Eigenwerte. Um die Tensorenzu visualisieren, stehen mehrere Möglichkeitenzur Verfügung. Da die Matrizenin Gl. 9 selbst relativ unanschaulichsind, werden stattdessen meist die MD(. Abb. 7a), die FA (. Abb. 7b) oderFarbkarten (. Abb. 7c) verwendet. Alsalternative Darstellungsmöglichkeit kannder Verlauf der Fasern rekonstruiert werden(. Abb. 7d).b-Wert und MessparameterHäufig stellt sich die Frage, mit welchenb-Werten die Messung zweckmäßigerweiseerfolgen sollte. Bei isotroper Diffusionund hohem Signal-zu-Rausch-Verhältnis(„signal to noise ratio“, SNR) sollten 2b-Werte verwendet werden; als erster b-Wert sollte b=0 s/mm 2 gewählt werden,für den zweiten b-Wert sollte bD app ≈1,1gelten. Da D app in Gewebe etwa 1 µm 2 /ms beträgt, sollte der zweite b-Wert etwagleich 1000 s/mm 2 sein. Der größereb-Wert sollte etwa 3- bis 4-mal häufigergemittelt werden im Vergleich zum kleinerenb-Wert [8]. Stark von diesem Optimumabweichende b-Werte führen zu unpräzisegemessenen D app -Werten (größereStandardabweichung). Bei anisotroperDiffusion ist die Aussage weniger eindeutig,als gute Näherung kann jedoch b MD≈1,1 betrachtet werden. Jedoch sollte unbedingtbeachtet werden dass das SNR„groß“ sein muss, d. h. größer als 3, bessergrößer als 5. Dies muss nicht nur fürdas S 0 -Bild gelten, sondern für jedes Voxeldes diffusionsgewichteten Bildes undfür jede Diffusionsrichtung. Deswegenist es unabdingbar, die Rohdaten zu inspizieren,um zu validieren, ob dies derFall ist, zumindest dann, wenn quantitati-Abb. 3 8 a Eine Gradientenechosequenz ohne Diffusionswichtung. b Zwei sehr kurze Diffusionsgradientenerzeugen eine Diffusionswichtung und erlauben die Messung des zeitabhängigen DiffusionskoeffizientenD(t). c In realen Tomographen ist die Gradientenamplitude ein limitierender Faktor, deswegenwerden lange (etwa 30 ms) Diffusionsgradienten appliziert. Der so gemessene DiffusionskoeffizientD app (t) ist nur näherungsweise identisch mit D(t). d Die langen Diffusionsgradienten führen zulangen Echozeiten (oft über 60 ms). Deswegen werden üblicherweise Spinechosequenzen verwendet.e In der Praxis werden oft kompliziertere Diffusionswichtungen eingesetzt, um beispielsweise den Effektvon Wirbelströmen zu minimierenAbb. 4 8 Prinzip der Diffusionsmessung mittels MRT. Die roten Pfeile in denKreisen symbolisieren das magnetische Moment des Kernspins an unterschiedlichenOrten im rotierenden Koordinatensystem. Darüber ist jeweilsdas lokale Magnetfeld angegeben, das sich aus dem Hauptfeld und denGradientenfeldern zusammensetzt. Die durch den 90°-Puls erzeugte Transversalmagnetisierungwird durch den ersten Diffusionsgradienten dephasiert.Die Dephasierung bleibt nach Abschalten des Gradienten bestehen.Während der zweite Diffusionsgradient die Magnetisierung ohne Diffusionvollständig rephasiert, ergibt sich eine Signalabschwächung bei Diffusion inGradientenrichtung. Die gesamte Stärke der Diffusionsbildgebung wird beschriebendurch den b-Wert: b=γ 2 δ 2 G 2 (∆−δ/3)Der Radiologe 3 · 2011 |175


Leitthema: DiffusionsbildgebungAbb. 5 8 MR-Signal und Kurtosis. Bei a und b liegt freie Diffusion vor, sodass die Propagatorfunktion gaußförmig ist; der Signalzerfallist monoexponentiell und es gilt K app =0. Im Fall b ist die Diffusionskonstante im Vergleich zu a aufgrund der Viskositätreduziert. Ein anderer Grund für die Reduktion von D app können Einschränkungen der Molekülbeweglichkeit sein, wie in c.Der Signalzerfall ist dann nicht mehr monoexponentiell; im dargestellten Fall gilt K app >0Abb. 6 8Visualisierung des Diffusionstensors durch Ellipsoide. a Isotrope Diffusion, b anisotrope Diffusion, D xx >D yy , der Tensorist entlang der x-Achse orientiert. c Der Tensor hat die gleiche Form wie in b, ist aber entlang einer anderen Richtungorientiert. Im gestrichenen Koordinatensystem hat der Tensor die gleichen Komponenten wie der Tensor in b. Im ungestrichenenSystem hat der Tensor jedoch andere Komponenten und Nebendiagonalelemente D xy ≠0, welche die Orientierung widerspiegeln.d Die beiden gezeigten Tensoren sind nicht unterscheidbar, wenn die Diffusion ausschließlich entlang der x- und y-Richtung gemessen wird. Deswegen muss in 3 Dimensionen entlang von 6 Richtungen und nicht nur entlang von 3 Richtungengemessen werdenve Werte ermittelt werden sollen. Ansonstenwird D app durch einen Fit an systematischfalsche Werte gewonnen, wodurchD app im Normalfall systematisch unterschätztwird [9].Wie sollte dies vermieden werden, fallsdas SNR zu niedrig ist? Es gibt grundsätzlich5 Möglichkeiten:F Erstens können die Voxel mit zu geringemSNR verworfen und nur Voxelmit genügend hohem SNR ausgewertetwerden. Dies liefert akkurateErgebnisse für die ausgewertetenVoxel, aber es sollte beachtet werden,dass dadurch ein gewisser Fehler176 | Der Radiologe 3 · 2011


in heterogenen Bereichen auftretenkann, da hier Voxel mit hohen D app -Werten nicht ausgewertet werden.F Zweitens können kleinere b-Werteverwendet werden. Dies vergrößertzwar die Standardabweichung des gemessenenDiffusionskoeffizienten,verringert jedoch die systematischenFehler.F Drittens, wenn die Diffusion anisotropist, können Messrichtungen parallelzur Faser vermieden werden.Dies ist besonders vorteilhaft, wenndie untersuchte Struktur eine wohldefinierteVorzugsrichtung besitzt, wiedas Corpus callosum oder das Rückenmark[10, 12].F Viertens kann das SNR insgesamt erhöhtwerden, indem eine geringereAuflösung, eine geringere Bandbreiteoder ein größeres „field of view“(FOV) in Phasenrichtung verwendetwerden. Hierbei sollte beachtet werden,dass insbesondere hochaufgelösteBilder sehr anfällig für ungenügendesSNR sind, da das SNR kubischmit der Voxelkantenlänge abfällt. Beiaktuellen Aufnahmegeräten solltenAufnahmen mit einer höheren Auflösungals 2,5 mm isotrop mit Vorsichtbehandelt werden.F Fünftens können, anders als in derPraxis üblich, mehr als 2 b-Werte verwendetwerden. Dann kann der Fitdurch Einführung eines Rauschparametersverbessert werden [6, 9].Abb. 7 8 Visualisierung des Diffusionstensors am Beispiel des Gehirns eines gesunden Probanden. aKarte der Mean Diffusivity; die Diffusion ist besonders in den Ventrikeln weitgehend frei und deswegengrößer als im Gewebe. b Fraktionelle Anisotropie; in den Ventrikeln und der grauen Substanz istdie Diffusion isotrop, während sie in der weißen Substanz stark anisotrop ist. c Farbkodierte Darstellungder Richtung der Haupteigenvektoren. Rot gibt beispielsweise an, dass die Diffusionskonstante inder Links-rechts-Richtung am größten ist. Die anatomische Ausrichtung der Nervenfasern stimmt gutmit der Orientierung des Tensors überein. d Fibertracking für den Fornix. Der Verlauf der Nervenbahnkann mit Hilfe des Diffusionstensors rekonstruiert werden. Jedoch sollte beachtet werden, dass die rekonstruiertenFaserbahnen stark von den verwendeten Algorithmen und Parametern abhängen. Siesollten deswegen nur als Näherung für den wahren Faserverlauf angesehen werdenDie sechste Möglichkeit ist nicht zielführend:Es sollte nicht versucht werden, fehlendesSNR durch Mittelungen zu kompensieren,zumindest nicht, wenn keinefortgeschrittene Technik zur Korrekturder unter Diffusionswichtung instabilenPhase verwendet wird [17]. Die von denHerstellern bereitgestellten echoplanarenDiffusionssequenzen vermeiden diesesProblem meist, indem sie nur die Magnitudenbildermitteln. Dies führt zu einerVerringerung der Standardabweichung,kann jedoch den systematischen Fehlernicht beheben.Fortgeschrittene TechnikenIntravoxel-incoherent-motion-(IVIM-)BildgebungDas im Kapillarbett fließende Blut bewegtsich nicht kohärent, sondern entlang vielerverschiedener Richtungen. Diese Bewegungist in gewisser Weise der zufälligenDiffusionsbewegung ähnlich. Tatsächlichwird experimentell beobachtet,dass sich die Blutbewegung im diffusionsgewichtetenSignal ähnlich widerspiegeltwie die Diffusion [14, 15]. DieserEffekt ist besonders in solchen Organendeutlich sichtbar, in denen das Gewebeeine kurze T2-Relaxationszeit besitzt, alsobeispielsweise in Leber und Pankreas [16].Die typischen Distanzen, die aufgrund desFlusses zurückgelegt werden, sind auf derZeitskala eines typischen MR-Experimentsan klinischen Scannern (0,1 s) wesentlichgrößer als die Diffusionsdistanz.Dementsprechend wird ein dem kapillarenBlutfluss zugeordneter PseudodiffusionskoeffizientD* gemessen, der umetwa einen Faktor 10 größer ist als dereigentliche Diffusionskoeffizient. Dasmeist verwendete Modell nimmt an, dasses 2 getrennte Kompartimente, ein Blutkompartimentund ein Gewebekompartiment,gibt. Dieses Modell geht auf Le Bihanet al. [14, 15] zurück:(13)Hierbei ist f der T2-gewichtete Anteil desBlutvolumens, D* ist ein Maß dafür, wieDer Radiologe 3 · 2011 |177


Leitthema: DiffusionsbildgebungAbb. 8 8 Logarithmische Darstellung des Signalabfalls, gemessen im Pankreasvon 6 gesunden Probanden mit einer Echozeit von 50 ms. Durch deninkohärenten Blutfluss zerfällt das Signal biexponentiell. Nach Unterdrückungdes Blutsignals durch einen Inversionspuls zerfällt das Signal monoexponentiell.Dies zeigt, dass Perfusionsparameter durch Diffusionsmessungenbestimmt werden könnenAbb. 9 8 Orientation Distribution Functions(ODFs) eines Faserphantoms mit einer 90°-Kreuzung.Die Faserrichtung ist sowohl in den Einzelsträngen(links, rechts, oben, unten) als auchin der Kreuzung (Mitte) gut erkennbar. DasPhantom besteht aus dünnen Fäden, zwischendenen sich eine wässrige Lösung befindet. DieFäden schränken die Bewegungsrichtung ein,sodass die Diffusion richtungsabhängig wirdAbb. 10 9 Diffusions-Kurtosis-Tensorenim Gehirneines Probanden. a FarbkodierteDarstellung derProjektion der Kurtosis aufdie z-Achse. b VolumenelementweiseberechneteKurtosis-Tensoren für die ina weiß eingezeichnete Regionim Bereich des Corpuscallosum. Im Faserbereichtreten senkrecht zu den Fasernrelativ hohe Kurtosiswerteaufgrund der Diffusionshindernisseauf, währendim Liquorbereich sehrkleine Kurtosiswerte gemessenwerdenschnell und inkohärent das Blut fließt. DieIVIM-Parameter können durch Aufnahmemit mehreren b-Werten und einen Fitan Gl. 13 gewonnen werden (. Abb. 8).Sind die Perfusionsanteile im gemessenenGewebe hoch, steigen f und D* undder Signalabfall in Abhängigkeit von b istgroß. Sind diese nur sehr klein, sind f undD* klein und der ADC ≈D. In diesem Fallwird das IVIM-Modell nicht benötigt.Q-Ball-BildgebungDas Tensormodell ist außerordentlich gutgeeignet, um einzelne Faserstränge zu beschreiben.Allerdings reichen die 6 Freiheitsgradedes Diffusionstensors nichtaus, um Faserkreuzungen darzustellen.Zur Auflösung von Faserkreuzungenmuss bei größeren b-Werten b=3500 s/mm 2 entlang vieler Diffusionsrichtungen(oft 64 oder mehr) gemessen werden.Die Q-Ball-Bildgebung ist eine Technik,mit deren Hilfe diese Faserkreuzungenrekonstruiert werden können [29]. Dieso gewonnenen „orientation distributionfunctions“ zeigt beispielhaft . Abb. 9.Die Aufnahmen wurden an einem Kreuzungsphantomdurchgeführt [4, 11, 23].Die einzelnen Faserrichtungen könnengut unterschieden werden; die Q-Ball-Bildgebung ist somit besonders für Faserkreuzungengeeignet. Bei einzelnen Fasersträngenist die klassische Diffusionstensorbildgebungzu bevorzugen, da die benötigteMesszeit wesentlich geringer istund kleinere b-Werte verwendet werdenkönnen. Dies ist aufgrund des erhöhtenSNR vorteilhaft.Kurtosis-Tensor-BildgebungUm die Richtungsabhängigkeit der Kurtosis(. Abb. 5 und . Infobox 3) zu modellieren,kann ähnlich wie beim Diffusi-178 | Der Radiologe 3 · 2011


ons- ein Kurtosistensor eingeführt werden[18]. Dieser Tensor ist ebenfalls totalsymmetrisch, besitzt aber 15 Freiheitsgrade.Zudem handelt es sich um einen Tensor4. Ordnung, sodass er sich nicht mehrals Matrix darstellen lässt. . Abb. 10zeigt die volumenelementweise berechnetenKurtosistensoren in einem Ausschnittdes Corpus callosum. Die relativ großenscheibenähnlichen Tensoren lassen dieRestriktionen senkrecht zur Faserrichtungdeutlich erkennen, und können alsMaß für die Abweichung der GaußschernDiffusion interpretiert werden.Fazit und AusblickF In den letzten 20 Jahren hat sich dieDiffusionsbildgebung explosiv entwickelt.F Vor allem die Einführung der echoplanarenBildgebung hat es ermöglicht,die Diffusionsbildgebung in dieSchlaganfalldiagnostik klinisch einzuführen.F Ein immer bedeutsameres Einsatzgebietist die Anwendung der diffusionsgewichtetenBildgebung zur Tumorcharakterisierungund zum Therapiemonitoring.F Neuere Ansätze wie die Diffusionstensor-,Q-Ball-, IVIM- und Kurtosisbildgebungwerden momentan v. a.in der klinischen Forschung angewendet.F Die im Beitrag beschriebenen Limitationender Diffusionsbildgebungsind Gegenstand derzeitiger Grundlagenforschung,die darauf abzielt, SNRund Auflösung zu erhöhen, die Messungzu beschleunigen, aber auch Diffusionsmessungenbesser zu verstehenund zu modellieren.F Die methodologischen Weiterentwicklungensollen das große klinischePotenzial, das die Diffusionsbildgebungohne Zweifel hat, in den kommendenJahren umsetzen.KorrespondenzadresseDr. B. StieltjesAbteilung Radiologie, Sektion quantitativebildbasierte Krankheitscharakterisierung,DKFZ Heidelberg,INF 280, 69120 Heidelbergb.stieltjes@dkfz.deInteressenkonflikt. Der korrespondierende Autorgibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.Literatur1. Basser PJ, Pierpaoli C (1996) Microstructural andphysiological features of tissues elucidated byquantitative-diffusion-tensor MRI. J Magn Reson B111:209–2192. Beaulieu C (2002) The basis of anisotropic waterdiffusion in the nervous system – a technical review.NMR Biomed 15:435–4553. Callaghan PT (1991) Principles of nuclear magneticresonance microscopy. Clarendon Press, Oxford4. Fritzsche KH, Laun FB, Meinzer HP et al (2010) Opportunitiesand pitfalls in the quantification of fiberintegrity: what can we gain from Q-ball imaging?Neuroimage 51:242–2515. Grebenkov DS (2007) NMR survey of reflectedBrownian motion. Rev Mod Phys 79:1077–11376. Gudbjartsson H, Patz S (1995) The Rician distributionof noisy MRI data. 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