Das Thema: Abhängigkeit - qs- nrw

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Das Thema: AbhängigkeitTeil 4: Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten der AlkoholabhängigkeitMichael SoykaDie pharmakologisch gestützte Rückfallprophylaxeder Alkoholkrankheit stellt einenrelativ jungen Forschungszweig der klinischenPsychopharmakotherapie dar. FürMedikamente, die die Rückfallhäufigkeit beiAlkoholabhängigen senken, hat sich im klinischenAlltag der Begriff Anti-Craving-Substanzeneingebürgert, obwohl der Zusammenhangzwischen Alkoholverlangen undRückfall sowohl in der Psychotherapie- wiein der Pharmakotherapieforschung oftschwierig zu zeigen, häufig auch umstrittenist. Klinisch korrekter wäre es von Antidipsotropikazu sprechen. Damit wäre kein bestimmterWirkmechanismus impliziert.Der Begriff Craving ist umstritten. Obwohl erheute in modernen psychiatrischen Klassifikationssystemenals zentrales Phänomen beiSuchterkrankungen angesehen wird (deutscheSynonyme: Alkoholverlangen, „Suchtdruck”)ist er klinisch und psychometrischschwer zu erfassen. Es ist davon auszugehen,dass ein Teil von Craving (Alkoholverlangen)neurobiologische Grundlagen hat,es kann aber auch nicht übersehen werden,dass Craving durch bestimmte psychosozialeEreignisse ausgelöst oder „getriggert”werden kann.Die neurobiologische Grundlagenforschunghat gezeigt, dass eine Reihe von Neurotransmitternan der Vermittlung psychotroperEffekte von Alkohol beteiligt sind. Dazugehören in erster Linie das Glutamat-System,Opioide, Dopamin sowie Serotonin. Für dieeinzelnen Neurotransmittersysteme sind Veränderungender Neurotransmission gezeigtworden, die bei chronisch Alkoholabhängigenvorliegen. Basierend auf den Befundender neurobiologischen und neurochemischenGrundlagenforschung der letzten Jahresind eine Reihe von klinischen Substanzenim Bereich Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeitüberprüft worden, von denensich allerdings nur einige als wirksam erwiesenhaben und klinische Relevanz erlangthaben.Im Folgenden soll ein kurzer Überblick überdie wichtigsten Substanzen gegeben werden.Acamprosat:Acamprosat ist ein Derivat des NeuromodulatorsHomotaurin und weist große strukturchemischeÄhnlichkeiten mit GABA sowiemit Taurin auf. Die Substanz ist stark hydrophilund wird aus dem Gastrointestinaltraktrelativ schlecht absorbiert. Eine Plasmaeiweißbindungbesteht nicht. Bei Einmalgabehat Acamprosat etwa eine Halbwertzeit vondrei Stunden. Die Substanz überwindet dieBlut-Liquor-Schranke. Klinisch werden in derRegel Dosen von 1,3 bis 2 g/die (entsprechend4 x 6 Tbl. à 333 mg/die) eingesetzt.Pharmakologisch aktive Metaboliten existierennicht, ein Steady-State ist nach etwa7 Tagen erreicht. Die Substanz wird vollständigdurch glomeruläre Filtration eliminiert.Pharmakologische Interaktionen mit Alkohol,verschiedenen Psychopharmaka (Benzodiazepine,Antidepressiva) sowie Disulfiramkonnten nicht gezeigt werden.Der Wirkmechanismus wird noch nichtausreichend verstanden (Littleton, 1995).Zahlreiche Untersuchungen belegen eineWirkung von Acamprosat über das glutamatergeSystem (Spanagel et al, 1996 a-c;1997).Acamprosat beeinflusst, in therapeutisch relevantenKonzentrationen gegeben, diedurch den erregenden NeurotransmitterL-Glutamat an Neuronen des zentralen Nervensystemsausgelöste Entladungsaktivität(Übersicht in Tsai et al, 1995; Soyka undZieglgänsberger, 1999). Sowohl an Neuronenin vivo als auch an Neuronen in vitro ergabensich bisher keine Hinweise dafür, dassAcamprosat GABAerge (GABAA) Übertragungsmechanismenbeeinflußt. An Nervenzellenmit rekombinanten GABA-Rezeptorenkonnte gezeigt werden, dass Acamprosatkeinen Einfluss auf die durch die Aktivierungvon GABA-Rezeptoren hervorgerufeneIonenleitfähigkeit besitzt. Während in neocorticalenArealen Hemmwirkungen überwiegen,wird im Hippocampus und imNucleus accumbens, zwei limbischen Strukturen,die eng mit Suchtverhalten verknüpftsind, durch Acamprosat die neuronale Entladungstätigkeitheraufgesetzt. In diesenStrukturen erhöht Acamprosat auch die Expressiondes immediate-early genes c-fosund einer funktionell sehr wichtigen spliceVariante einer Glutamat(NMDA)-Rezeptoruntereinheit.Die Erhöhung der postsynaptischenLeitfähigkeit, die sich durch L-Glutamatin Zellen, die mit verschiedenenUntereinheiten des NMDA-Rezeptors transfiziertwurden, auslösen lässt, wird durchAcamprosat bereits in sehr niedrigen Konzentrationenreduziert. Acamprosat bindetan die sog. Polyamin-Bindungstelle desNMDA-Rezeptors und moduliert vermutlichso die durch L-Glutamat ausgelöste Depolarisation.Acamprosat hat keinen Einfluss aufdie durch Alkohol an diesen Rezeptoren ausgelöstenVeränderungen der NMDA-Rezeptorvermittelten Ionenströme. Verhaltensexperimentezeigen, dass Acamprosat nicht,wie dies einige NMDA-Antagonisten tun, fürAlkohol substituiert. Eine Synopsis der bishervorliegenden Befunde lässt den Schluss zu,dass Acamprosat nicht nur die beim Entzugauftretende neuronale Übererregbarkeitdämpft, sondern über einen Einfluss auf erregendeAminosäuretransmitter auch konditionierteLernprozesse reduziert.Es konnte durch Acamprosat auch die erhöhteExplosion des C-Fos-Gens (ein ImmediateEarly Gene) während des Entzugs dosisabhängigunterdrückt werden.Erste klinische Studien wurden in Frankreichvon Lhuintre et al. (1985, 1990) durchgeführt.Die meisten klinischen Untersuchungen haben,mit einer Ausnahme (britische Studievon Chick et al., unpubliziert) einen Wirknachweiszu Gunsten von Acamprosat gezeigt.In Deutschland wurden von Saß et al. (1996)eine placebo-kontrollierte Doppelblindstudiean 272 Patienten durchgeführt (Behandlungszeitraum48 Wochen), wobei sichwährend des gesamten Behandlungszeitraumseine hochsignifikant niedrigere Rückfallratein der Gruppe der mit Acamprosatbehandelten Patienten bzw. eine geringereAnzahl „nasser“ Tage und eine niedrigereDrop-out-Rate zeigte. Am Behandlungsendewaren 42,8 % der mit Acamprosat behandeltenPatienten, aber nur noch 20,7 % dermit Placebo behandelten Patienten abstinent(p


Abhängigkeit„trockener“ Tage in der Gruppe der mitAcamprosat behandelten Patienten. Die Abstinenzratensowohl in der Acamprosat- alsauch in der Placebogruppe waren aberdeutlich schlechter als in der gesamten deutschenStudie (20% bzw. 7%). Untersuchungenvon Ladewig et al. (1993), Pelc et al.(1994), Paille et al. (1995) und Besson et al.(1998) lieferten ebenfalls positive Ergebnisse(Übersicht in Soyka, 1996, 1999).Zu den eher seltenen Nebenwirkungen vonAcamprosat gehören Übelkeit, Erbrechen,Bauchschmerzen, Juckreiz, papulöse Erythemesowie gelegentlich Störungen der sexuellenErregbarkeit, Verwirrtheit und Schlafstörungen.Die häufigste Nebenwirkung istein in der Regel dosisabhängiger Durchfall,der meist klinisch sehr milde verläuft und seltenzum Absetzen des Medikaments führt.Acamprosat ist in Frankreich seit 1989, inden meisten europäischen Ländern seit1996/97 zugelassen.Opioid-Antagonisten(Naltrexon, Nalmefen):Eine Reihe von Befunden haben gezeigt,dass das Opioid-Endorphin-System beichronischen Alkoholkranken verändert ist.Dies zeigten zum Beispiel Neuro-Imaging-Untersuchungen mit Opioid-Rezeptor-PET(Übersicht in Soyka, 1999), aber auch neuroendokrinologischeUntersuchungen.Funktionell von Bedeutung ist im Übrigen,dass das Opioid-Endorphin-System mit demmesolimbischen Dopamin-System verschaltetist, das heißt, dass über eine Regulationdes Opioid-Endorphin-System auch die mesolimbischeDopamin-Ausschüttung, zumBeispiel im Nucleus accumbens indirekt moduliertwird. Zahlreiche Befunde deuten daraufhin, dass das mesolimbische Dopamin-System sowie das Opioid-Endorphin-Systemvor allem für die akuten Effekte von Rauschdrogen,einschließlich Alkohol von Bedeutungsind. So konnte zum Beispiel gezeigtwerden, dass My-Opioid-Rezeptoren aufNervenzellen in der Area ventralis tegmentalissitzen, dem Ursprungsort mesolimbischerdopaminerger Neurone. Diese ziehenin den Bereich des Nucleus accumbens. Ihnenwird eine Schlüsselrolle bei der Aktivierungpsychomotorischer Stimulierung zugeschrieben(Spanagel und Zieglgänsberger,1996).Klinisch wurden bislang vor allem derOpioidantagonist Naltrexon (Nemexin), ineinigen Untersuchungen auch ein weitererOpioidantagonist (Nalmefen) bei Alkoholkrankeneingesetzt.Die Studien in den USA haben insgesamtgünstigere Ergebnisse geliefert als die europäischenUntersuchungen.Volpicelli et al. (1992) konnten an 70 alkoholabhängigenMännern, überwiegendehemalige Soldaten, in einer 12wöchigenplacebo-kontrollierten Doppel-Blind-Untersuchungzeigen, bei Patienten die Naltrexon(50 mg/die) erhielten, weniger Alkoholverlangenals bei anderen Patienten, im Übrigenwar die Trinkmenge reduziert. Die Abstinenzwar deutlich, aber nicht signifikantgeringer als in der Placebogruppe. Der Untersuchungvon O`Malley et al. (1992) war,ähnlich wie bei Volpicelli et al. (1992) einesehr breite Rückfalldefinition zu Grunde gelegtworden (5 oder mehr Tage mit Alkoholkonsumin der Woche, mehr als 5 Drinksoder eine BAK von über 1 Promille zum Untersuchungszeitpunkt).Unter Zugrundelegungdieser Rückfalldefinition hatte sich einesignifikant höhere Rückfallrate in der Placebogruppegezeigt. O`Malley et al. (1992)führte eine ebenfalls 12-wöchige placebokontrollierteDoppelblindstudie an insgesamt104 Patienten durch, wobei zusätzlich zweiPsychotherapieverfahren (Verhaltenstherapiesowie supportive Therapie) durchgeführtwurde. Die Abstinenzrate war insgesamt inder Naltrexon-Gruppe günstiger als in derPlacebogruppe, wobei die höchste Abstinenzratein der Gruppe der Patienten dieNaltrexon sowie mit der supportiven Therapiebehandelt wurden, erreicht werdenkonnte. Am Ende des 6-monatigen medikamentenfreienNachbeobachtungsintervallsergaben sich zwischen den beiden Gruppenkeine Unterschiede mehr (O`Malley et al.1996).Die europäischen Untersuchungen, die mitNaltrexon durchgeführt wurden, zeigtendeutlich weniger günstige Ergebnisse (Übersichtin Soyka, 1997, 1999). In den beidenUntersuchungen von Chick et al. und Gastparet al. (beide noch unpubliziert) konntekein überzeugender Wirknachweis gefundenwerden. Günstigere Ergebnisse lieferteeine schwedische Untersuchung von Balldinet al. (1997).Die wichtigsten Nebenwirkungen von Naltrexonbetreffen den Gastrointestinaltrakt(Transaminasenerhöhungen, Durchfall, Erbrechen,vor allem Übelkeit). In einer offenenUntersuchung an 500 alkoholkrankenPatienten (Croop et al., 1997) konnte gezeigtwerden, dass die häufigsten NebenwirkungenÜbelkeit und Kopfschmerzen(10%), Nervosität und Müdigkeit (4%),Schlafstörungen (3%) sowie Angst undSomnolenz (2%) waren. Allerdings erhieltenviele der Patienten, die in dieser Untersuchungerfasst wurden gleichzeitig anderePsychopharmaka, speziell Antidepressiva.Transaminasenerhöhungen scheinen bei Alkoholkrankenweniger von Bedeutung zusein als bei Drogenabhängigen. DepressiveSyndrome, die man bei Opioidantagonisteneventuell erwarten könnte, wurden in denüberblickten Studien nicht gesehen.Naltrexon ist in Deutschland bislang nur zurBehandlung der Opioidabhängigkeit, nichtdagegen, wie zum Beispiel in den USA oderÖsterreich zur Behandlung der Alkoholkrankheitzugelassen worden.Klinischer Ausblick:Eine Reihe von anderen Psychopharmakawurden zur pharmakologisch gestütztenRückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeiteingesetzt. Dabei kamen sowohl dopaminergePharmaka (Agonisten, wie Antagonisten)sowie serotonerge Pharmaka zum Einsatz.Keines der Medikamente ist bislang zurpharmakologisch gestützten Rückfallprophylaxebei Alkoholabhängigkeit zugelassenworden, so dass unter Verweis auf weiterführendeLiteratur (Soyka, 1999) die Substanzennicht im Detail dargestellt zu werdenbrauchen. Es ist aber zu hoffen, dass sichbasierend auf neueren neurobiologischenBefunden auch die pharmakologischenMöglichkeiten zur Behandlung Alkoholkrankerin den nächsten Jahren deutlich erweiternwerden. Der klinische Stellenwert derTherapie mit Antidipsotropika, insbesonderedie Suche nach möglichen Respondern stelltdabei einen wichtigen Aspekt der Anti-Craving-Forschungin den nächsten Jahren dar.Literatur beim Verfasser:Prof Dr. M. SoykaPsychiatrische Klinikder Universität MünchenNußbaumstraße 780336 MünchenBrandenburgisches Ärzteblatt 6/2002 • 12. Jahrgang179

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