Kasper II Reg Med 2010 LS - TCI @ Uni-Hannover.de

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Moderne Ansätzeder Roten Biotechnologie:Regenerative Medizin – gestern, heute, morgenPD Dr. Cornelia KasperUniversität HannoverInstitut für Technische ChemieCallinstr. 530167 HannoverGermanyTCI Institut fürTechnische ChemieDefinition Regenerative MedizinRegenerative Medizin gestern:Wichtige Grundlagen und EntwicklungenRegenerative Medizin heute:Status und BeispieleRegenerative Medizin morgen:Hoffnungen und VisionenTCI Institut fürTechnische Chemie


Definition Regenerative Medizin…„die Regenerative Medizin befasst sich im weitestenSinne mit der Wiederherstellung funktionsgestörterZellen, Gewebe und Organe sowohl durch denbiologischen Ersatz z.B. mit Hilfe in vitro gezüchteterGewebe, wie auch durch die Stimulation körpereigenerRegenerations- und Reparaturprozesse…“„Perspektiven für die Regenerative Medizin in Deutschland“Studie des Arbeitskreises Regenerative Medizin 2004EinleitungTCI Institut fürTechnische ChemieRegenerative Medizin1. Pharmakologische Ansätze der in situ Geweberegeneration2. Zelltherapie3. Gentherapie4. Tissue Engineering5. Stammzellen6. KlonenEinleitungTCI Institut fürTechnische Chemie


Regenerative Medizin gestern: GeschichteUm 460 v. Chr. Hippokrates von Kos (Griechenland)Erkannte Krankheiten als Fehlfunktion des KörpersBis galten Krankheiten als „Göttliche Strafe“ oder„Dämonenbefall“Eid des Hippokrates: Erste Formulierung ethischerGrundsätze für die Ausübung des Arztberufes(nach ihm benannt, er selbst allerdings soll nicht Urheber sein)RegMed gesternTCI Institut fürTechnische ChemieRegenerative Medizin gestern: GeschichteWichtige Grundlagen zur Entwicklung der Medizin:Verständnis zum Aufbau und Funktionsweise des Körpers!• Anatomie (ana= auf: tome= schnitt)• Pathologie („Lehre von den Leiden“)Begründer: C. Galenus 129-200 u.a. „Sport“- undWundarzt der GladiatorenSeine Werke prägten (inkl. der „Irrtümer“) mehr als 1000Jahre die europäische MedizingeschichteRegMed gesternTCI Institut fürTechnische Chemie


Regenerative Medizin gestern: GeschichteBis 1515 war das Sezieren von Leichen verboten(päpstliche Anordnung)!"Lass dich durch die Angst voreiner Nacht in Gesellschaft dieserschaurig anzusehenden toten,zerstückelten und gehäutetenKörper nicht abschrecken"Leonardo Da Vinci 1452-1519RegMed gesternAndreas Vesalius 1514-1564TCI Institut fürTechnische ChemieRegenerative Medizin gestern: GeschichteUm 1600 wurde das Mikroskop erfunden und vonA. van Leeuwenhoek weiterentwickelt (z.B. Nachweis vonBlut-, Samen- und Eizellen)Aderlass und Schafbluttransfusion: Sculteti 1672RegMed gesternAnatomiestunde: Rembrandt 1632TCI Institut fürTechnische Chemie


Regenerative Medizin gestern: Geschichte…Anatomie im weitesten Sinne des Wortes ist dieWissenschaft der Organisation…Sie zerstört mit denHänden einen vollendeten Bau, um ihn im Geiste wiederaufzuführen und den Menschen gleichsamnachzuschaffen…J. Hyrtl 1811-1894„Ärzte ohne Anatomie sind wie Maulwürfe, sie tappen imDunkeln und ihrer Hände Arbeit sind die Erdhügel“F. Tiedemann 1781-1861RegMed gesternTCI Institut fürTechnische ChemieRegenerative Medizin: EntwicklungenUm 1840 erkannten die Wissenschaftler, dass lebende Körperaus einer Vielzahl einzelner, verschiedener Zellen aufgebautsind (rund 60 Billionen, ca. 200 verschiedene Zelltypen)Im 19. Jahrhundert wurden auch zahlreiche medizinischtechnische Geräte entwickelt z.B. StethoskopDarüber hinaus wurden z.B. Narkosemittelentdeckt (Lachgas, Chloroform) und Schmerzmittel(Morphin)Ende des Jahrhunderts wurde erste Versuche unternommenOrgane außerhalb des Körpers funktionstüchtig zu erhaltenRegMed gesternTCI Institut fürTechnische Chemie


Moderne „Anatomie“1977 „erfand“ G. von Hagens die PlastinationSeit 1993 Institut für Plastination (Heidelberg)Seit 1996 Ausstellung „Bodyworlds“Seit Nov. 2006 „Plastinarium“ (Guben)Technik: Zellflüssigkeit (Wasser) wirdim Vakuum durch Polymere ersetztRegMed gestern„Der Denker“, Plastinat nach G. von HagensTCI Institut fürTechnische ChemieRegenerative Medizin: EntwicklungenOrgan-TransplantationBereits im 17. Jahrhundert wurde erste Versuche durchgeführt,zerstörte menschliche Haut durch tierische Haut zu ersetzen1881 wird über eine Knochenübertragung berichtet1900 K. Landsteiner (Wien) entdeckt und beschreibt dasBlutgruppensystem A,B,01930 erhält er für diese Arbeiten den Nobelpreis1902 erste technisch gelungene Nierentransplantation aneinem Hund (H. Ullmann, Wien)RegMed gesternTCI Institut fürTechnische Chemie


Regenerative Medizin: EntwicklungenOrgan-Transplantation1950 erste erfolgreiche Nierentransplantation. Nach einigenMonaten Zerstörung des Organs durch Immunsystem1955 erste Versuche einer Lebertransplantation im Tiermodell1964 erste Verpflanzung von Affennieren auf Menschen(Xenotransplantation)1958 Entdeckung des HLA-Systems durch J. Dausset (Paris)1967 Chr. Barnard (Kapstadt) führt die erste erfolgreicheHerztransplantation durch; Patient stirbt 18 Tage später aneiner InfektionRegMed gesternTCI Institut fürTechnische ChemieRegenerative Medizin: EntwicklungenOrgan-Transplantation1968 erste Lungentransplantation (Gent) – Patient stirbt 10Monate später1970 Entdeckung von Ciclosporin aus Bodenproben ausNorwegen. Ciclosporin wird vom Pilz(Tolypocladium inflatum Gams)gebildet und besitzt immunsuppressiveWirkung. Die Substanz wurde 1978erstmals nach Transplantation zurImmunsuppression eingesetzt.Seither einige „Nachfolger“(u.a. FK 506, Taxol®)CiclosporinRegMed gesternTaxolTCI Institut fürTechnische Chemie


Regenerative Medizin: EntwicklungenOrgan-TransplantationHeute: Transplantation vonKnochenmark, Darm, Niere,Pankreas, Herz, Lunge,Extremitäten (Hand),Gesicht, Gebärmutter etc.möglichPatientin nach Gesichtstransplantation Nov. 2005Seit einigen Jahren werden auch vermehrt Multi-Organ-Transplantationen durchgeführt z.B. Pankreas, Leber,Niere, DünndarmRegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieIn situ GewebegenerationGeweberegeneration durch Schaffung zelldifferenzierenderMikroumgebung zur natürlichenOrganentwicklungHier vor allem Einsatz von Wachstums- undDifferenzierungsfaktoren (BMP´s, Zytokine) oder„Gerüsten“, die Vorläuferzellen „anlocken“ sollenAuch Kombination mit Zelltherapie und Einsatz vonStammzellenRegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie


In situ GewebegenerationBone Morphogenetic Proteins BMP´s(z.B. BMP 2) spielen in der Embryonalentwicklung(Organogenese) einewesentliche Rolle und können in WirbeltierenKnochen- und KnorpelbildungauslösenNanopartikelbeladen mitBMP-2M. Machluf, IsraelRegMed heuteZahnbildung in einem Ovariartumor;I-S-BTCI Institut fürTechnische ChemieZelltherapie„Frischzellkur“: In den 50er und 60er Jahren durchgeführte„Verjüngungskur“ unter Einsatz (fetaler oder juveniler) Zellentierischen Ursprungs (Xenotransplantation)Erstmalige Anwendung beschrieben 1931 von dem schweizerArzt/Chirurg P. Niehans (1882-1971) beschriebenPapst Pius XII (1876-1958) soll ein (angeblicher) Patient vonNiehans gewesen sein.1997 zunächst in Deutschland verboten; 2000 hob dasBundesverfassungsgericht das Verbot auf (heuteLändersache)RegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie


Heute finden vor allem „Aufbereitungen“ aus z.B. Placenta(Schaf, Kaninchen, Rind, Schwein) Anwendung*:1. Lebende Frischzellen2. Zellkulturen aus Primärkultur (precursor oder progenitorStammzellen) wobei hier KEINE embryonalen Zellen3. Trockenzellen (sog. Lyophilisate)4. Ultrafiltrate verschiedener Organeund Gewebe (Peptide)1. Homöopathisierte Zellaufbereitungen2. FertigarzneimittelZelltherapie* http://www.frischzellen-kur.de; http://www.youngeryounger.comRegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieZelltherapie• Transplantation von Stammzellen aus Knochenmark oder Blutzur Therapie bei Blutkrebserkrankungen (Leukämie) nachChemotherapie (HSZT – hämatopoetische Stammzelltherapie)• ACT / MACIAutologe (patienteneigene) Chondrozyten TransplantationBzw. Matrix-gekoppelte Autologe Chrondrozyten Implantation.Knorpelschäden werden durch direktes Einbringen einerChondrozytensuspension oder Chrondrozyten aufKollagenmatrix behandeltVorteil: keine Speziesunterschiede, daher Risikominimierungvon Zoonosen (Infektionskrankheiten, die von Tier auf Menschübertragen werden), keine AbstoßungsreaktionRegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie


Methodenentwicklung der modernen MedizinDie Entwicklung gentechnischer Methoden um 1970ermöglichte auch die Produktion von Biopharmazeutikaund die Entwicklung der GentherapieRasant wurden der molekulare Aufbau und die Funktion vonGenen aufgeklärtBereits 2000 wurde die Analyse der genetischenGesamtinformation des Menschen vollendetZur Zeit gilt das wissenschaftliche Interesse derAufklärung, wann welche genetische Informationabgerufen wird und inwieweit und welcheProteininteraktionen stattfindenRegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieModerne Zelltherapie - GentherapieGrundlage:Behebung eines krankheitsverursachenden Gendefektesdurch Einschleusung genetischen Materials in Körperzellen• KeimbahntherapieKorrektur der genetischen Konstitution der Nachkommendurch Eingriff an Ei- bzw. Samenzellen(in Deutschland verboten)• Somatische GentherapieVeränderung von Körperzellen zur Heilung des Gendefektesoder zur Behandlung von erworbenen KrankheitenRegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie


GentherapieEx vivo:Entnommene autologe Zellen werden durch einenentsprechenden Vektor gentechnisch verändert,vermehrt und dem Patienten zurückgegebenIn vivo:Geeigneter Vektor transportiert genetisches Materialdirekt zum Zielort im KörperRegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieGentherapieRegMed heuteQuelle: Foliensammlung VCITCI Institut fürTechnische Chemie


Die „Zutaten“ für Tissue EngineeringZellenPhysikalischeStimulationMatrixZell-Zell-KontakteWachstumsfaktorenBioreaktorRegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieStammzellen„Alleskönner unter den Zellen“„Zellhaufen ist Würde los“„Universelle Heilbringer“„Heiß begehrte Tausendsassa“„Menschen jetzt auch maßgeschneidert“„Individuelle Existenz“Zukunftstechnologie Ersaztteilzüchtung„Stammzellen von der Nationalbank“„Organe von der Stange“„Scientists find way to fix broken hearts“„Stammzellen – Allheilmittel der Zukunft?“RegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie


Forschung mit embryonalen StammzellenSituation in Deutschland:• Embryonenschutzgesetz von 1990; derzeitig gültigeFassung von 2001• Stammzellgesetz seit 2002• Genereller Verbot von Gewinnung von ES-Zellen• Sehr strikt geregelte und eingeschränkte Forschung mit(importierten) Stammzelllinien erlaubt (nach Genehmigung)RegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieVisionen für Therapien der ZukunftTherapie mit embryonalen StammzellenTherapie mit adulten StammzellenEmbryo im4-Zell-StadiumAEin überzähliger Embryo (etwa nacheiner künstlichen Befruchtung)entwickeltsich durch Zellteilung zueiner BlastozysteAEinem Erwachsenen werden adulte Stammzellenentnommen (z.B. aus dem Knochenmark)BDie innere Zellmasse der Blastozystebesteht aus embryonalen Stammzellen(ES-Zellen)CDie ES-Zellen werden in vitro zuunterschiedlichsten ZelltypendifferenziertBIm Labor werden die Zellen in Kultur“umprogrammiert” und in den gewünschtenZelltyp differenziertDDiese könnten Patienten injiziertwerden und krankes GewebereparierenGewebe jeden Zelltyps könnten in Zellbanken bereitgehalten werdenBlutzellenHerzmuskelzellen Hautzellen Nervenzellen Leberzellen Bauchspeicheldrüse(Inselzellen)RegMed heuteTCI KnorpelzellenKnochenzellenInstitut fürTechnische Chemie


Stammzellforschung – „Nebenwirkungen“2004/2005 Koreanische Wissenschaftler der Seoul National University (W.S.Hwang) berichten über sensationelle Erfolge beim Klonen von Schweinenund Hunden (Nature 2005). Weiterhin “ernten” Hwang und sein TeamStammzellen aus humanen Embryonen und entwickeln Stammzellinien ausihnen (Science express 2004 und Science 2005).RegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieStammzellforschung – „Nebenwirkungen“Hwang wird gefeiert und gilt als Nationalheld2006 wird bewiesen, dass Daten und Ergebnisse“frei erfunden” warenRegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie


Was ist Klonen?“A clone is a genetically identical living organism from theDNA of the original organism.”Klone haben also die gleichen Gene, das bedeutet abernicht, dass sie auch phänotypisch identisch sind!RegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieMeilensteine der Klontechnologie1892 Embryo splitting bei Seeigel1928 Embryo splitting bei Wirbeltieren1951/52 Zellkerntransfer mit embryonalen Froschzellen1974/75 Somatischer Zellkerntransfer bei Frosch1986 “Klonschaf" (Embryonalzellkerntransfer)1996/97 Zellkerntransfer mit adulten Zellen“Dolly”- Erstes geklontes Säugetier!Schottland, I. Wilmut1998 Berichte in Japan über erfolgreichesKlonen von Kälbern1998 geklonte Mäuse (neue Methode desZellkerntransferRegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie


“Nach Dolly”1999 geklonte Primaten USA, G. Schatten2000 Produktion embryonaler Stammzellen(Mäuse)2001 Diskusssion um Klonen bedrohter Species2002 S. Antinori gibt Geburt eines geklontenBabys bekannt?????2002 Zellkerntransfer bei Katze2002 Rael-Sekte behauptet einen Menschengeklont zu haben???Nie ein Beweis erbracht…RegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie“Nach Dolly”2003 geklontes Pferd aus adulten Zellen2004 Tod von “Dolly”2004 geklonte Katze aus “Vorgänger”2005 geklonter Hund (afghanischerHirtenhund)2006 Hwang behauptet auch, erstmals einenhumanen Embryo geklont zu habenWird ebenfalls nie beweisen!RegMed heuteTCI Institut fürTechnische Chemie


Therapeutisches vs. Reproduktives Klonen„Dolly“ 1996RegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieLandGesetzliche RegelungenKlonen vonMenschenTherapeutischesKlonenDeutschland Illegal Illegal IllegalNutzung/Gewinnung vonembryonalenStammzellenUK Illegal Legal aus überzählingenbefruchteten Eiern künstl.Befruchtung OKJapan Illegal Legal LegalCanada Illegal Legal eingeschränktUS Illegal Legal Private FirmenChina Illegal Legal LegalIsrealNichtgenerellverbotenLegalRegMed heuteLegalTCI Institut fürTechnische Chemie


Regenerative MedizinNicht möglich ohne:1. Technische Entwicklungen zur Gewinnungund Züchtung und Manipulation von Zellen(Bioreaktoren, Medien etc.)2. Produktion und Aufreinigung vonWachstumsfaktoren etc.3. Entwicklung von biokompatiblen Matrices4. Kontrollierte Expansion undDifferenzierung von (Stamm-) Zellen5. Verständnis von zellulären undmolekulargenetischen VorgängenRegMed heuteTCI Institut fürTechnische ChemieRegenerative Medizin morgen:Hoffnungen und Visionen„Die Arche der Zukunft“• Schaffung von künstlichen Genen –maßgeschneiderte Lebewesen „SynthetischeBiologie• Verständnis der Regenerationsvorgängebei z.B. Amphibien und Nutzung/Übertragung auf den Menschen?!• Verständnis der Zelldifferenzierung undgezielte Nutzung von (adulten) StammzellenRegMed morgenTCI AxolotlInstitut fürTechnische Chemie


MarktpotentialGeschätzt weltweit ca. 160 Milliarden € in 2012Nach USA (44 %) stellt Deutschland mit 22 % die zweitgrößteZahl an Unternehmen, die sich mit Regenerativer Medizin(inkl. Tissue Engineering und Medizintechnik) beschäftigen.Dies sind zur Zeit 39 mit insgesamt ca. 1000 BeschäftigtenSehr hohe Akzeptanz der Produkte und Verfahren derRegenerativen MedizinRegMed morgenQuelle: Studie Cap Gemini 2006TCI Institut fürTechnische ChemieDie frühe Darstellung der Regenerativen MedizinDer Jungbrunnen; Lucas von Cranas 1546TCI Institut fürTechnische Chemie

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