Medikamenteninduzierte Lungenveränderungen

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Medikamenteninduzierte Lungenveränderungen

Medikamenteninduzierte LungenveränderungenPathogenese und Radiologische DiagnostikProf. Dr. med. P. HuppertInstitut für Diagnostische und InterventionelleRadiologieKlinikum DarmstadtRK 310Radiologie von Therapiefolgen am Thorax88. Deutscher Röntgenkongress 2007


Medikamenteninduzierte LungenveränderungenPharmakaPathogeneseHistologieRadiol. MusterZytostatikaAntibiotikaNSARKardiakaanderegesamt >350direkttoxischindirektimmunvermitteltdiff. Alveolar-SchadenNSIPpulm. ÖdemeosinophilePneumoniehypersensitivePneumonitisBOOPGround-glassOpacitieskonsolidierteInfiltratezentrilobuläreNoduliinterlobuläreseptaleVerdickungen


Medikamenteninduzierte LungenveränderungenPharmakaZytostatikaAntibiotikaNSARKardiakaanderegesamt >350Pathogenet. ReaktionsformPneumonitis/FibroseNicht-kardiogenes ÖdemSystemischer LEEosinophile PneumonieBOOPRadiol. MusterGround-glassOpacitieskonsolidierteInfiltratezentrilobuläreNoduliinterlobuläreseptaleVerdickungen


Pneumonitis/FibrosePathogenese, Histologie• Akkumulation des Pharmakons• Bildung oxydativer Radikale• Hemmung protekt. Antioxydationssysteme• Oxydation von FS/Membranschäden


Pneumonitis/FibrosePathogenese, Histologie• Akkumulation des Pharmakons• Bildung oxydativer Radikale• Hemmung protekt. Antioxydationssysteme• Oxydation von FS/Membranschäden• Akut exsudative und chron. fibrosierende Phase• Diffuser Alveolarschaden• Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie


Pneumonitis/FibroseMerkmale• Dosisabhängige Toxizität• Potenzierung durch Sauerstoff und RT• Radiation recall-Phänomen


• langsam progredientPneumonitis/Fibroseklinischer Verlauf• trockener Husten, Dyspnoe, Mattigkeit• restriktive Lungenfunktionsstörung• sehr langsame Rückbildung• meist keine restitutio ad integrum


Pneumonitis/FibroseMedikamentehäufig• Bleomycin• Mitomycin• Busulfan• Cyclophosphamid• Amiodaron• Methotrexat• u.a.selten• Amphotericin• Nitrofurantoin• β-Blocker• α-Interferon• Procarbacin• Sulfasalacin• u.a.


Pneumonitis/FibroseRadiologische BefundePneumonitis• lineare undretikulonoduläreVerschattungen• azinäre Infiltrate• CT: ground-glassopacities• basale BetonungFibrose• basal betonteretikuläreVerschattungen• HR-CT: retikuläreVerdichtungen,Honeycombing


Pneumonitis/FibroseInterferon α-Therapie ´96 -´99 bei Hepatitis C,klin.: Fieber, trockener Husten (A.F., 29.12.51)


Pneumonitis/FibroseMuster: NSIPInterferon α-Therapie ´96-´99 bei Hepatitis CAbsetzen: Besserung, CT: residuelle Fibrose (A.F., 29.12.51)


Pneumonitis/FibroseA.J., 79a, m; Methotrexat-Therapie seit mehreren MonatenMuster: diffuser Alveolarschaden


Pneumonitis/Fibroseradiation recall PhänomenMuster: ground-glass opacityBendamustin bei NHL-Rezidiv, Z.n. RT-thorakal 10/94klin.: Belastungsdyspnoe, Reizhusten (K.K., 02.04.31)


Pneumonitis/FibroseAkira et al. Radiology 2002, 224;852-60• 12 Fälle• 3 Fälle• 5 Fälle• 6 Fälle• 3 FälleDocetaxelPaclitaxelIrinotecanGemcitabinEtoposid• Latenz 2 Tage bis 2 Monate, keine Dosisangaben• Diffuse oder multifokale ground-glass Infiltrate inder HR-CT


Nicht-kardiogenes LungenödemPathogenese und klinischer Verlauf• neurogene und prostaglandin-vermitteltekapilläre Permeabilitätsstörung• interstitielles und alveoläres Ödem• akuter-perakuter Beginn (Stunden-Tage)• Dyspnoe, Tachypnoe, Somnolenz• unabhängig von der Applikationsform• meist rasche und vollständige Rückbildung


Nicht-kardiogenes LungenödemMedikamentehäufig• Salizylate• NSAR• Cytarabin, Fludarabin• Gemcitabin• Mitomycinselten• Methotrexat• Dexorubicin• Retinoidsäure• Interleukin-2• Lidokain


Nicht-kardiogenes LungenödemRadiologische Befunde• typisches Bild des Lungenödems• normale Form und Größe des HerzensAcetylsalicylsäure (Überdosierung), klin.: Dyspnoe, Somnolenz, (V.E., 04.04.29


Nicht-kardiogenes LungenödemK.R., 59a, m7.4.05CLL (Fludarabin)29.3.058.4.059.5.05, 4 Wo. Fludarabinabgesetzt


Systemischer lupus erythematodesPathogenese und klinischer Verlauf• Autoimmunkrankheit verschiedener Genese• u.a. pathol. Immunreaktion auf Pharmaka• Entzündliche Veränderung des Bindegewebes• Prodromi: Arthralgien, Effloreszenzen• exsud. Pleuritis 40-60% d.F., Pericarditis, Fieber• Pneumonische Infiltrate 10-20% d.F.• rasche Rückbildung (Tage – Wochen)


Systemischer lupus erythematodesMedikamentehäufig• Hydralazin• Procainamid• Isoniacid• Penicillamin• Phenytoinselten• β-Blocker• Sulfonamide• Diphenylhydantoin• Kontrazeptiva


Systemischer lupus erythematodesRadiologische Befunde• identisch zu anderen Formen des SLE• geringe bilaterale Pleuraergüsse• akute „Lupus-Pneumonie“• diss. grobfleckige-dichte Infiltrate• basale Betonung• chronische LE-Pneumonitis• retikulonoduläre flaue Infiltrate• progrediente Fibrosierung


Systemischer lupus erythematodesHydralacin bei arterieller Hypertonie (L.O., 21.03.21)klin.: Husten, Fieber, Dyspnoe, Effloreszenzen, akute Lupus-Pneumonie


Eosinophile PneumoniePathogenese und klinischer Verlauf• dosisunabhängige hypererge Immunreaktion• entzündliche Infiltrate der Lunge• Eosinophilie in Blut (40-86%), BAL und Biopsie• Atopiker bevorzugt• Husten, Fieber, Effloreszenzen• meist subakuter Beginn (Tage-Wochen)


Eosinophile PneumonieMedikamentehäufig• NSAR• Sulfonamide• Penicilline• Cephalosporine• Erythromycin• Minocyclin• Amiodaron• Nitrofurantoin• Penicillamin u.a.selten• Bleomycin• Isoniacid• ß-Blocker• u.a


Eosinophile PneumonieRadiologische Befunde• Singuläre/multiple grobfleckige Infiltrate• periphere aber nicht segmentale Anordnung• Ober- und Mittelfelder bevorzugt• HC-CT: periphere Infiltrate (ground-glass,Konsolidationen)• Akuter Verlauf:großflächige Infiltrate, wechs. Lage, Größe• Chronisch-persistierender Verlauf:lange Persistenz der Infiltrate


Eosinophile PneumonieErythromycin-Therapie (2 Wochen) klin.: erneutes Fieber, Husten (M.M., 22.11.33)akute eosinophile Pneumonie


Eosinophile PneumonieSouza et al.: AJR 2006, 186;368-73• Konsolidationen 79%• Ground-glass opacities 21%• Zentrilobuläre Noduli 57%• Periphere Lage 71%• Bilateral 100%• Asymmetrisch 100%• Minocyclin 5/14• Alpha-Interferon 2/14


Bronchiolitis obliteransPathogenese und klinischer Verlauf• intrabronchioläre polypös-granulomatöseInfiltrate, später Fibrosierungen• Obliteration kleiner Atemwege• regionale Überblähung• perifokale Infiltrate• subakuter Beginn (1-6 Monate)• Fieber, Husten, Dyspnoe• unvollständige Rückbildung


Bronchiolitis obliteransMedikamente und radiologische Befunde• Penicillamin, Goldpräparate,Amiodaron, Minocyclin, Bleomycin,Methotrexat, Phenytoin, Sulfasalazin ...• broncho-alveoläre Überblähung• fokale Infiltrate mit acinärer oder nodulärerStruktur• HR-CT: Mosaikmuster


Bronchiolitis obliteransMehrmonatige Penicillamin-Therapie bei RA klin.: Husten, Fieber, Dyspnoe(M.R., 24.01.57)


Kausaler ZusammenhangPharmakon - pulmonale Veränderungen• klinisch, radiologisch, laborchemisch,histologisch:keine substratspezifischen Befundmuster• Veränderungen durch behandelte Grundleiden• Polypragmatismus


Radiologische Differenzialdiagnostikmedikamenteninduzierter Pneumopathien• Radiologischer Befund und klinischer Kontext sinddiskordant. Pharmaka mit potenzieller pulmonaler NW?• Art, Dosierung und Dauer der Pharmaka passend zumradiologischen und klinischen Bild?• Mögliche Differenzialdiagnosen ausschließen• Auslaßversuch, ggf. Substitution und Cortisongabe• Provokationsversuch


Radiologische Differenzialdiagnostikmedikamenteninduzierter Pneumopathien• Radiologischer Befund und klinischer Kontext sinddiskordant. Pharmaka mit potenzieller pulmonaler NW?• Art, Dosierung und Dauer der Pharmaka passend zumradiologischen und klinischen Bild?• Mögliche Differenzialdiagnosen ausschließen• Auslaßversuch, ggf. Substitution und Cortisongabe• Provokationsversuch


Spezifische Merkmale von Pharmaka mithoher Rate pulmonaler NebeneffektePharmakonReaktionsform Inzidenz Schwellendosis mittlere Latenz(mg/m 2 )Bleomycin P/F 4 % KD > 100-500 2-6 Mo.Mitomycin P/F 3-6 % KD > 20 2-4 Mo.Busulfan P/F 4-5 % KD > 500 > 3aCyclophosphamid P/F < 1% KD > 150-250 2 Wo – 6 Mo.BCNU P/F 30-50 % KD > 1.500 3-6 Mo.Amiodaron P/F 5-7 % TD > 200-400 mg 5-6 Mo.


Spezifische Merkmale von Pharmaka mithoher Rate pulmonaler NebeneffektePharmakonReaktionsform Inzidenz Schwellendosis mittlere LatenzCytarabin NKLÖ 12-23 % > 6mg/m 2 /d 7-10dSalicylate NKLÖ 10-15 % > 30 mg/mm 3 < 24NSAR eosinoph. PnP < 1 % keine variabelPenicillamin eosinoph. PnP < 1 % KD > 0,9g Wochen – 2aProcainamid SLE 2-14 % variabel Tage-Wochen


Literatur


Spezifische Merkmale von Pharmaka mithoher Rate pulmonaler Nebeneffekte


Spezifische Merkmale von Pharmaka mithoher Rate pulmonaler Nebeneffekte


Pulmonale Effekte des BleomycinDosisabhängigkeit > 500 mg/m 2 , Inzidenz 4 %RisikofaktorenRadiologischLetalitätReaktionsform- Cyclophosphamid u.a. Cytostatika- Radiotherapie, O 2 -Therapie, Nikotin- 50 % symmetrisch, > 30 % nur laterobasal- 1 – 7 %- meist Pneumonitis/Fibrose, BOOP möglich


Pneumonitis/FibroseBleomycin KD 800 mg/m 2 (H.B., 16.08.43)


Pulmonale Effekte des AmiodaronPathogeneseRisikofaktorenVerlaufToxisch, immunvermittelt (alle Reakt.formen)Tägliche ED (> 200-400 mg)- subakute Pneumonitis (1/3 d. F.)- Fieber, Dypsnoe, Thoraxschmerz- Infiltrate (OL-betont)-Chronische Pneumonitis (2/3 d.F.)- schleichender Beginn- Infiltrate, Fibrose (OL-betont)- HR-CT fokale Hyperdensitäten 80-175 HE- Hyperdensität von Leber und Milz- Rückbildung > 1 Mo (HWZ)- Mortalität bei klin. Manifestation 5 – 10 %


Pulmonale Effekte des Amiodaron3-jährige Amiodaron-Therapie (200 mg/d), H.S.Klinisch: Dyspnoe, Gewichtsabnahme, trockener Husten, Mattigkeit


Pulmonale Effekte des AmiodaronMuster: diffuser alveolärer Schaden, NSIP3-jährige Amiodaron-Therapie (200 mg/d), H.S.Klinisch: Dyspnoe, Gewichtsabnahme, trockener Husten, Mattigkeit


Radiologische Differenzialdiagnostikmedikamenteninduzierter Pneumopathien• Radiologischer Befund und klinischer Kontext sinddiskordant. Pharmaka mit potenzieller pulmonaler NW?• Art, Dosierung und Dauer der Pharmaka passend zumradiologischen und klinischen Bild?• Mögliche Differenzialdiagnosen auschließen• Auslaßversuch, ggf. Substitution und Cortisongabe• Provokationsversuch


Andere Differenzialdiagnosen ausschließenBendamustinCMVCMVMethotrexatPCP


Andere Differenzialdiagnosen ausschließenASSkardialeDekompensationFludarabin


Radiologische Differenzialdiagnostikmedikamenteninduzierter Pneumopathien• Radiologischer Befund und klinischer Kontext sinddiskordant. Pharmaka mit potenzieller pulmonaler NW?• Art, Dosierung und Dauer der Pharmaka passend zumradiologischen und klinischen Bild?• Mögliche Differenzialdiagnosen prüfen• Auslaßversuch, ggf. Substitution und Cortisongabe• Provokationsversuch


Diagnosefindung durch Auslaßversuch9.3.0513.3.05Bleomycin 160 mg/m2 (4Cycl.)Cyclophosphamid 3,2 g (4Cycl.)


Diagnosefindung durch Auslaßversuch14.03.027.4.05Chemotherapiepause,Cortisontherapie


Zusammenfassung(1) Medikamenteninduzierte pulmonale Schädigungen sind seltenund haben keine spezifischen Befundmuster;sie manifestieren sich aber in definierten Reaktionsformen.(2) Sie sind klinische und radiologische Ausschlußdiagnosen(3) Für zahlreiche Medikamente sind typische aber auch selteneReaktionsformen bekannt.(4) Empirisch gewonnene pharmakokinetische Daten (kumulativeDosis, Latenz, Tagesdosis) sind DD hilfreich und sollten imEinzelfall nachgeschlagen werden.(5) Wichtigste Maßnahme: „Daran denken !“

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