Leber und einige Modelle

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Leber und einige Modelle

Leber und einige ModellePharmakokinetik WS03/04Marlene Hinkeldey, Stephan Menz,Ulrike Schmidt, Sven Kiesewetter


Gliederung• Anatomie und Physiologie der Leber• Das ideale Lebermodell• Modellklassen• Ausgewählte Modelle• Vorstellung der Module• Diskussion


Lage der Leber1. Milz2. Bauchspeicheldrüse3. Magen4. Dickdarm5. LeberBildquelle: http://hepatitis-c.de/leber2.htm


Blutversorgung der LeberBildquelle: www.transplantlife.com/ school/liver.shtml


Sinusoiden3 Typen Sinusoiden:• direkte• verzweigende• verbindendeBlutfluß in den Sinusoiden:• vor- und rückläufig heterogenesMischungsverhaltenBildquelle:www.bios.niu.edu/hubbard/ kimhisto/histo12.htm


Leberzellen – Typen• Hepatozyten: eigentliche LeberzellenBildquelle:http://hepatitis-c.de/leber2.htm


Leberzellen – Typen• Hepatozyten: eigentliche Leberzellen• Endothelzellen: kleiden Sinusoiden aus• Kupffer-Zellen: fixe Makrophagen, haftenan der Innenseite der Sinusoidwand• Fettzellen


Schematische Struktur der LeberLeberarterieHepatozytenBlut(Sinusoiden)PfortaderHohlvene


Funktion der Leber• Überführung von Fremdstoffen inwasserlösliche DerivateFremdstoffe,körpereigeneStoffeI UmwandlungsprodukteII IIIKonjugate


Funktion der Leber• Überführung von Fremdstoffen inwasserlösliche Derivate• Synthese von Cholesterol, Glykogen,Harnstoff, Gerinnungsfaktoren, Aminosäurenund Lipoproteinen• die Regulation des Säure-Basen Haushaltes• die Phagozytose von Bakterien


Daher:Ohne die Leber kein Leben!Also:Liebe Deine Leber undbehandle sie gut.


Ideales Lebermodell• Genaue Repräsentation der physiologischenRegulation des Lebermetabolismus• Möglichst große Abdeckung verschiedensterSubstrat- / Metabolittypen• Geringstmögliche Anzahl von Parametern schwierig alle Eigenschaften zu verbinden


ModellklassenKlassen werden nach Grad der simulierten Komplexitätunterteilt:nichtparametrischhomogeneMischungheterogeneMischungUnterscheidung:vaskulär, interstitial& zellulärParameter für dasMischungsverhalten---


Ausgewählte Modelle• Nichtparametrische Modelle:„Well-Stirred“ Modell„Parallel Tube“ Modell• Homogene Mischungsmodelle:„Series-Compartment“ Modell


AnnahmenFür die Klassen nichtparametrisch und homogen durchmischtgelten folgende vereinfachende Annahmen:• Blut der Pfortader und Leberarterie vermischen sich vorEintritt in die Leber• Nur ungebundene Substrate können Membranenpassieren• Für Enzyme und ungeb. Substrate gelten keineDiffusionsgrenzen zw. Intrazellulär- und Vaskulärraum• Substratabbau ist eine Funktion der Konzentrationdes ungebundenen Substrats


„Parallel Tube“ ModellAnnahmen:1. Leber besteht aus vielen identischen Röhren(Sinusoiden) die mit Enzymen gleichverteiltumgeben sind.2. Blutfluss verläuft gleichgerichtet undgleichzeitig durch alle Röhren.3. Verteilungsgleichgewicht des Wirkstoffszwischen äußerer und innerer Seite an jedemOrt.


„Well-Stirred“ ModellAnnahmen:1. Leber ist ein einziges gut durchmischtesKompartiment2. Quasi-Stationaritäts-AnnahmeCout=CLdC,dt= 0


„Series-Compartment“ ModellAnnahmen:1. Leber besteht aus N identischen, gutdurchmischten Kompartimenten2. Quasi-Stationaritäts-AnnahmeCout=CNdCk, = 0dt


Linear vs. Michaelis-MentenMenten• Lineare und MM-Kinetiken werden separatmodelliert.• Ausnahme: Für das „Parallel Tube“ Modellsind die Gleichungen unter Annahme vonMichaelis-Menten Kinetiken nicht explizitlösbar. 3 Modelle für lineare Kinetiken, 2 fürMichaelis-Menten Kinetiken


Strukturvergleiche• Einige Strukturen lassen sich aufverschiedene Weisen darstellen:≡≡≡


Modellvergleiche: MM-Kinetik


Modellvergleiche: Lineare Kinetik


Praxis


Modelle und Substanzen• Für viele Stoffe erzielen jeweils andereModelle das beste ErgebnisBislang ist kein Modell „ideal“ für alleSubstanzen geeignetDaher wichtig:Modell abhängig von Substrat undExperiment wählen.


Zum Abschluß: LeberlyrikOde an die Leber(Pablo Neruda, 1971)Dort, tief im Innerenfiltrierst und verteilst Duteilst und trennst Duvermehrst und schmierst DuDu schöpfst und erntest den Stoff des LebensVon Dir erhoffe ich Gerechtigkeit:Ich liebe das Leben: Verrate mich nicht!Schaffe weiter,lass mein Lied nicht sterben.Ende


Literatur• Löffler/Petrides, Biochemie und Pathobiochemie,Springer Verlag, 2002• Moll/Moll, Anatomie,Gustav-Fischer-Verlag, 1997• B. A. Saville, M. R. Gray and Y. K. Tam, Models of hepatic drug elimination,Drug Metabolism Reviews, 24(1), 49-88, 1992.• K. S. Pang and M. Rowland, Hepatic clearance of drugs. I. Theoreticalconsiderations of a „well-stirred“ model and a „parallel tube“ model.Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and thehepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, Journal ofPharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol.5, No. 6, 1977.• M. R. Gray and Y. K. Tam, The series-compartment model for hepaticelimination, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 15, 22-27, 1987.

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