VL Hormone II Michael Altmann

Institut für Biochemie und MolekularbiologieVL Hormone IIMichael AltmannFS 20131

Vorlesung: Hormone II (Das Hypophysen-Hypothalamus-System) Das Hypophysen-Hypothalamus-System - Es handelt sich hierbei um einen komplexen Regelkreis vonHormonen. Der Hypothalamus, der als Teil des Zwischenhirnsdurch das ZNS gesteuert wird, produziert in denneurosekretorischen Zellen zwei Arten von Hormonen, die er anden Hypophysen-Vorderlappen (auch Adenohypophyse genannt)weiterleitet: a.) Liberine = Releasing-Hormone (abg. -RHs); b.) Statine = Release-inhibiting-Hormone (abg. -IHs) -Ausserdem produziert der Hypothalamus zwei weitere Hormone:das Adiuretin und das Oxytocin, die über Axone zum Hypophysen-Hinterlappen (auch Neurohypophyse genannt) transportiert unddort gespeichert werden. - Bei den meisten hypothalamischen Hormonen handelt es sich umPeptide (Ausnahme: Dopamin), 3 bis 60 AA lang, die aus längerenVorstufen (Polypeptidketten) synthetisiert werden. Dopamin wirktnegativ regulierend auf die Prolaktin-Sekretion. - Als Antwort auf nervale Reize gelangen Liberine und Statine überBlutgefässe in den Hypophysen-Vorderlappen. Interessanterweisewerden einige dieser Hormone (z.B. das LH-RH) nichtkontinuierlich, sondern stossweise (pulsatil) aus demHypothalamus sezerniert. Nur so lösen sie eine biologischeWirkung aus.2

Hormone II: Reaktionen der Nebenniere 5

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse Wirkungen des Cortisols -Cortisol, das wichtigste Glukokortikoid, ist wichtig für die langfristige Bereitstellung von Glucose. Wiebereits erwähnt, stimuliert Cortisol als Ligand des Cortisol-Rezeptors die Transkription von Genen, die fürEnzyme der Gluconeogenese codieren. Die Wirkung von Adrenalin und Glucagon wird durch Cortisolunterstützt, allerdings handelt es sich hierbei um eine langsame Wirkung, da es transkriptionell wirkt (schnellwäre z.B. durch Interkonversion von Enzymen). -Eine weitere therapeutisch wichtige Funktion von Cortisol ist die Unterdrückung immunologischer undentzündlicher Reaktionen. Dies geschieht über eine Hemmung der Synthese von Prostaglandinen und durch dieStimulierung der Produktion von Lipocortin, ein Protein, das Phospholipase A 2 und somit die Synthese vonArachidonsäure inhibiert. 7

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse Wirkungen des Cortisols -Cortisol fördert in der Leber sowohl dieGluconeogenese wie auch die Glycogensynthese(anabole Wirkung; Glucosevorräte müssen immer fürdie obligaten Glucoseverwerter vorhanden sein). Imperipheren Gewebe (Fett, Muskel, Lymphocyten,Haut) wird die Aufnahme von Glucose unterdrücktund die Bereitstellung von Bausteinen (Fettsäuren,Glycerin und Aminosäuren) für die Leber gefördert(katabole Wirkung). - Glukokortikoide (Cortisol und vor allem dessenVorstufe 11-Desoxycortisol) binden auch an denRezeptor der Mineralokortikoide und können inhöheren Dosen eine gesteigerte Na + -Retentionauslösen. 8

Der Tschernobyl-UnfallBeim Atomkraftwerk-Unfall von Tschernobyl (April 1986) wurdeeine grosse Menge radioaktiver Substanzen in die Umweltfreigesetzt. Darunter befanden sich die Isotopen Jod-131(Halbwertszeit 8 Tage), Cäsium-134 (Halbwertszeit 2 Jahre)und Cäsium-137 (Halbwertszeit 30 Jahre). In den folgendenJahren wurde eine deutlich erhöhte Rate von Schilddrüsenkrebsbei Kindern und Jugendlichen in den stark verstrahltenRegionen der Ukraine und Weissrusslands festgestellt.Worauf ist diese Zunahme zurückzuführen? Warum sind vorallem Kinder und Jugendliche davon betroffen?9

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse Schilddrüsenhormone -Die Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3) undTetrajodthyronin / Tyroxin (T4) steigern den Grundumsatz durchtranskriptionelle Aktivierung verschiedenster Gene. Siebeeinflussen Wachstum und Differenzierung und haben einenEffekt auf die Herzaktivität. -T3 (Trijod-Thyronin) und T4 (Tetrajod-Thyronin/Tyroxin) sinddie einzigen in unserem Körper bekannten Moleküle, die Jodbrauchen. -Die Schilddrüse ist ein einfach aufgebautes Organ, dasvornehmlich aus Follikelzellen besteht, in denen T3 und T4produziert werden. Follikelzellen umschliessen ein Lumen, indem das Protein Thyreoglobulin als Kolloid („zähe Masse)vorliegt. Thyreoglobulin dient als Speicherform derSchilddrüsenhormone. -Das ebenfalls in der Schilddrüse (C-Zellen) produzierteCalcitonin (siehe Hormone des Ca 2+ -Haushaltes) wird nicht zuden Schilddrüsenhormonen gezählt. 10

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse Regelkreis der Schilddrüsenhormone -Durch Signale vom ZNS (so z.B. bei grosser Kälte) oderbei einem niedrigen T3/T4-Spiegel sekretiert derHypothalamus Thyreoliberin / TRH (TSH-releasinghormone), ein Tripeptid, das die Adenohypophyseinformiert, dass sie Thyreotropin / TSH (Thyroideastimulierendes-Hormon)an das Blut abgibt. -Überschüssiges T3 und T4 bremsen die Ausschüttung vonTRH. Somatostatin (IH, im Hypothalamus produziert), senktdie Ausschüttung von TSH in der Hypophyse (siehe L&PAbb. 30.7).-TSH, aus 2 Proteinuntereinheiten (alpha- und beta-)bestehend, gelangt an die Schilddrüse und bindet an denTSH-Rezeptor. Dadurch werden Signalkaskaden ausgelöst,die intrazellulär zur Bildung von cAMP und InsP3 führen(siehe L&P Abb. 30.6). Dadurch werden die Aufnahme vonJodid, die Neusynthese und die Ausschüttung von T3/T4stimuliert. -TSH stimuliert auch das Wachstum der Thyreozyten,wodurch die Schilddrüse an Grösse gewinnt (beiDaueranregung: Kropf). 11

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse Schilddrüsenhormone / Biosynthese -Für die Synthese von T3 und T4 müssen zwei Voraussetzungen erfüllt werden:a.) die Aufnahme von Jodid-Ionen in die Zelle und deren Transport in das Lumen; b.) die Synthese des Proteins Thyreoglobulin, das ebenfalls in das Lumen transportiert wird. -Für die Aufnahme von Iodid-Ionen befindet sich auf der basolateralen Thyrozytenmembran ein Natrium-Iodid-Symporter.Treibende Kraft für die Iodid-Aufnahme ist eine - auch basolateral lokalisierte - Na + /I - -Pumpe, die die Na + -Ionen wiederherauspumpt (siehe weiter vorne). Dank dieser ATPase werden grosse Mengen Jodid in den Follikelzellen gespeichert. -Über einen Transporter (Pendrin) gelangen die Jodid-Ionen in das Lumen, wo sie mit Hilfe einer membranständigenThyreoperoxidase zu I + oxydiert werden. -Thyreoglobulin ist ein Glykoprotein, das eine grosse Anzahl von Tyrosin-Resten enthält. Die fertigen Thyreoglobulin-Ketten werden über das ER und den Golgi-Apparat in Vesikel verpackt und per Exocytose an das Lumen abgegeben. 12

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse Schilddrüsenhormone / Biosynthese -Im Lumen findet eine energieunabhängige Jodierung vonTyrosinresten des Thyreoglobulins (Tg) statt, es entstehensowohl Monojod- wie auch Dijodtyrosinreste. Nurausgewählte iodierte Tyrosinreste von Tg werdenanschliessend zu Thyroxin (T 4 ) oder Triiodothyronin (T 3 )kondensiert. -Mit Hilfe der Thyreoperoxidase findet neben der MonoundDiiodierung auch die H 2 O 2 katalysierte intramolekulareKopplung von iodierten Tyrosinresten, es entstehen dabeisowohl Trijodotyrosin- (T3 und rT3) wieTetrajodtyrosinderivate (T4), die kovalent amThyreoglobulin (Prohormon) gekoppelt bleiben. Hierbeihandelt es sich um eine Kondensation von zweiRadikalmolekülen unter Abspaltung von Dehydroalanin(siehe Abb. als Vorschlag zum Mechanismus). -Interessant: bei ausreichender Iodversorgung wirdvornehmlich T 4 , bei nicht ausreichender T 3 gebildet. 13

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse Schilddrüsenhormone / Biosynthese -Bei Anregung (durch TSH) wird das Prohormon inVesikeln in die Zelle aufgenommen (Pinocytose). Dieseverschmelzen mit Lysosomen und Thyreoglobulin wirdvollständig zu Aminosäuren und T3/T4 abgebaut. -T3 und T4 (hydrophob) diffundieren in das Blut undbinden dort an Transportproteine, vor allem das thyroxinbindendeGlobulin (TBG). 14

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse Schilddrüsenhormone / Molekularer Wirkungsmechanismus - Mit Hilfe einer 5-Dejodase wird in den Zielzellen T 4 in das aktive T 3 umgewandelt. T 4und rT 3 sind biologisch iaktiv. Das meiste aktive T 3 wird durch enzymatischeMonodeiodierung von T 4 gebildet. -T 3 bindet an ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren (dabei können sich Homo- undHeterodimere bilden), die durch Bindung an spezifische Enhancers die Expression vonGenen des Grundumsatzes induzieren (erhöhte ATP-Synthese). T 3 fördert auch die Synthesevon Wachstumshormon in der Hypophyse und fördert die Knochensynthese. Eine weiterewichtige Funktion ist die Förderung der Hirnentwicklung bei Neugeborenen (bei Mangel anT 3 Gefahr des Kretinismus). 15

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Leber-Knochen-Achse Wachstumshormone -Auf zellulärer Ebene wird Wachstum durch eine Vielzahl vonWachstumsfaktoren (Cytokine) gesteuert, die wir lebenslangbrauchen.-In diesem Abschnitt befassen wir uns vornehmlich mit dem in derHypophyse produzierten Wachstumshormon Somatotropin / STHund den in der Leber produzierten Somatomedinen / Insulin likegrowth factors (IGFs). Neben diesen Hormonen sind auch diebereits besprochenen Schilddrüsenhormone für ein normalesWachstum und Reifung essentiell. -Als übergeordnetes Hormon wird im HypothalamusSomatoliberin / Growth hormone-releasing hormone (GRH oderGH-RH) ausgeschüttet. GRH bindet an spezifische Rezeptoren von Hypophysen-Zellen undbewirkt somit die Ausschüttung von Somatotropin / STH.-Gehemmt wird die STH-Sekretion durch Somatostatin (S14/S28;siehe L&P Abb. 30.36), das auch die Sekretion von TSH in derHypophyse inhibiert (siehe Abschnitt Schilddrüsenhormone).16

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Leber-Knochen-Achse Wachstumshormone -STH ist ein Peptidhormon aus 191 Aminosäuren. Esbindet an Rezeptoren von Leberzellen, die ihrerseitsIGF-1 und -2 ausschütten. Diese Hormone, die eineinsulin-ähnliche Struktur haben (50%-ige Homologie),haben sowohl eine parakrine wie eine endokrine Wirkung. -Der IGF-1-Rezeptor ähnelt dem Insulinrezeptor(Tyrosinkinase-Rezeptor). -IGF-1 steigert in den Wachstumszonen der KnochenDNA-, RNA- und Proteinsynthese, fördert die Zellteilungund den Längswachstum der Knochen. Darüber hinaus,stimulieren IGFs generell Wachstums- undDifferenzierungsvorgänge im Körper so zB. eine Zunahmeder Muskelmasse. 17

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse Stimulierung der Produktion von Sexualsteroiden -Die gonadalen Sexualsteroide und Leptin regulieren imHypophalamus die Expression des neuroendokrinen PeptidesKisspeptin-54 (auch als das tumormetastasen hemmendeMetastin bekannt), das den GnRH-Pulsgenerator steuert undan der Auslösung der Pubertät beteiligt ist. Kisspeptin bindetan den GPR54-Kisspeptin-Rezeptor von GnRH-Neuronenund stimuliert die Bildung und die pulsatile Ausschüttungdes hypothalamischen Gonadotropin-releasing hormones(Gn-RH (auch als Gonadoliberin / luteinizing hormonereleasinghormone (LH-RH) bekannt). Gn-RH ist einDekapeptid, das stossweise ausgeschüttet wird. DieExpression von Kisspeptin wird negativ durch Östrogeneund positiv durch Leptin (produziert vom Fettgewebe)reguliert. -Bei Ankunft im Hypophysenvorderlappen löst Gn-RH diestossweise Freisetzung von Follitropin / FSH(follikelstimulierendes Hormon) und Lutropin / LH(lutenisierendes Hormon) aus. Beide Proteohormone habeneine identische alpha-Kette (92 AAs) und eineunterschiedliche beta-Kette (115 bzw. 118 AAs). - Die Gonadotropine LH und FSH stimulieren dieProduktion der männlichen und weiblichen Sexualsteroide,die wiederum die Ausscheidung von Gn-RH und LH negativregulieren. Für die negative Rückkopplung der FSH-Aussschüttung in der Hypophyse produzieren sowohl diemännlichen Sertoli- wie auch die weiblichen Granulosa-Zellen sog. Inhibine, eine Gruppe von dimeren Proteinen.18

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Leydig/Sertoli-Zellachse Androgene, die männlichen Sexualhormone-Das wichtigste Androgen ist das Testosteron, das in denHoden aber auch in der Nebennierenrinde gebildet wird. -Die Hauptwirkung des Testosterons ist die Spermiogenese zustimulieren. Wachstum und Differenzierung der männlichenGeschlechtsorgane (auch während der Embryogenese und nachder Geburt) sowie Ausbildung der sekundärenGeschlechtsmerkmale während der Pubertät undPotenzsteigerung werden gefördert. Ausserdem besitzenAndrogene eine protein-anabole Wirkung (Steigerung derMuskelmasse). -Es besteht ein komplexes Rückkoppelungs-Regulationssystem(siehe Abb.). Nicht nur Testosteron inhibiert die Ausschüttungvon LH-RH sondern auch Östradiol, das in kleineren Mengenin den Leydig-Zellen des Hodens produziert wird. Der zweiteregulatorische Mechanismus geht von den Sertoli-Zellen aus,die das Polypeptid Inhibin produzieren, das die FSH-Freisetzung inhibiert. -LH stimuliert in den Leydig-Zellen die Testosteron-Produktion. Die Synthese aus Cholesterin ist ähnlich zu derdes Cortisols, erste Zwischenstufe ist das Pregnenolon (sieheL&P Abb. 30.27). Testosteron und FSH, das dieSpermiogenese initiert, wirken in einer konzertierten Aktionauf die Sertoli-Zellen. -Im Plasma werden Androgene von dem Testosteron-ÖstrogenbindendenProtein transportiert. In der Peripherie wirdTestosteron mit Hilfe einer 5-Reductase in das aktivere 5-Dihydrotestosteron umgewandelt.19

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Uterus-Achse Östrogene und Gestagene, die weiblichen Sexualhormone-Wie wir bereits bei den männlichen Hormonen gesehen haben,kommen bei Mann und Frau die gleichen Sexualhormone vor.Entscheidend ist deren Konzentration im Blut und das Verhältnis derHormone zueinander. -Das wichtigste Gestagen ist Progesteron, das vor allem für dieAufrechterhaltung der Schwangerschaft gebraucht wird.-Östrogene (vor allem Östradiol) fördern die Entwicklung undFunktion der weiblichen Sexualorgane wie Vagina und Uterus. Sostimuliert Östradiol die Proliferation der Uterus-Schleimhaut in derersten Hälfte des Zyklus. In der Pubertät fördert es die Entwicklungder sekundären Geschlechtsmerkmale der Frau. Östrogenebeeinflussen auch den Knochenwachstum (Schliessen derEpiphysenfugen stoppt deren Längenwachstum) und beeinflussenden Wasser- und Elektrolythaushalt (-> oft unerwünschteGewichtszunahme wegen erhöhter Wasserretention bei Einnahmeder Pille).-Die Regulation der Hypothalamus-Hypophysenachse ist inAnalogie zu der des Mannes. LH wirkt sowohl auf dieFollikelreifung wie auf die Bildung des Gelbkörpers (corpusluteum), FSH auf die Follikelreifung im Ovar. -Die Sekretion von Gonadoliberin / LH-RH erfolgt auch stossweise(90-120 min), sie beginnt während der Pubertät und hört mit derMenopause auf. Bei einer dauernden Stimulierung der Hypophysewird die Gonadotropin-Ausschüttung stark eingeschränkt. 20

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Uterus-Achse Östrogene und Gestagene, die weiblichenSexualhormone -Der weibliche Zyklus: der Hormonspiegel hängt vomMenstruationszyklus ab, der sich im 28-Tage-Rhythmuswiederholt. Am 14. Tag findet der Eisprung statt, FSHund LH erreichen ihr Maximum. Der steigendeÖstrogen-Spiegel hemmt (negative Rückkopplung) dieAusschüttung von FSH und LH. Allerdings fördert dersehr hohe Östrogen-Spiegel vor der Ovulation über einepositive Rückkopplung auf den Hypothalamuskurzfristig die LH-Sekretion (Mechanismus ungeklärt).24 Stunden nach dem Östradiol-Gipfel kommt es zumEisprung. - In der 2. Hälfte des Zyklus bildet sich der Gelbkörperaus dem Rest des Tertiärfollikels. Dieser beginntProgesteron zu produzieren. Wird die Eizelle nichtbefruchtet, folgt die Menstruationsblutung, dieSchleimhaut wird abgestossen. 21

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Uterus-Achse Androgene sind die Prohormone der Östrogene -Östrogene und Progesteron sind die Hauptsyntheseprodukte derZellen des Ovars. Die an der Synthese beteiligten Enzyme teilensich auf Theca interna- und Granulosa-Zellen (entsprechen denSertoli-Zellen) des heranreifenden Eies. -Progesteron ensteht in den Granulosa-Zellen aus Pregnenolon,das in die Theca-interna Zellen exportiert und in Androstendionumgewandelt wird. Dieses diffundiert in die Granulosa-Zellenzurück und wird in Testosteron (∆4-Weg) oder in Östronumgewandelt (siehe Abb.).-Für die letzte Reaktion sowie für die Umwandlung vonTestosteron in Östradiol braucht es den P450-Aromatase-Komplex(Spaltung der Methylgruppe am C-19 und Aromatisierung desRinges A). -Im Blut wird Östradiol vom Testosteron-Östrogen-bindendenProtein transportiert, Progesteron von Transcortin, das auchCortisol transportiert.

Hormone II: Die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Uterus-Achse Östrogene und Gestagene, die weiblichenSexualhormone -Wirkung der Pille: durch deren Einnahme ist derSpiegel an Östrogenen und Gestagenen erhöht, was zueiner Hemmung der Gn-RH- und somit derGonadotropinfreisetzung (LH und FSH) führt. Derregelmässig erhöhte Spiegel verhindert die Ovulation.Progesteron verhindert zusätzlich das Eindringen derSpermien in den Uterus (Verdickung des Zervix-Schleims). -Hormone der Placenta: Bereits 1 Tag nach derImplantation des befruchteten Eies wird vomBlastocysten Choriongonadotropin (CG) produziert.Der hCG-Nachweis im Urin dient deshalb alsGrundlage des Schwangerschaftstests. 23