Wiederholter Spontanabort

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Wiederholter Spontanabort

Wiederholter Spontanabort

Dr.Dr. med. (H) Janos Kadar

Praxis‐Labor für Transfusionsmedizin

Köln

Vortrag im IQN am 9.6.2010


Schwangerschaft und Thromboseneigung

• expositionelles Risiko

– schwangerschaftsassoziierte Thromboseneigung

• dispositionelles Risiko

– angeboren (Thrombophilie)

– erworben (Antiphospholipid‐Syndrom = APS)

• vorbestehende erworbene Thromboseneigung

• schwangerschaftsassoziierte Thromboseneigung (Abort gilt als

Thromboseequivalent)

• Kombination der o.g. Risiken

2


Folgen thrombophiler Diathesen in der

Schwangerschaft

• Tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie,

Beckenvenenthrombose

• Infertilität

• wiederholter Spontanabort (WSA)

• Präeklampsie, intrauterine Wachstumsretardierung

• Plazentainsuffizienz, vorzeitige Plazentaablösung =>

intrauteriner Fruchttod

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Vortragskizze

• Definition

• Äthiologie, Pathogenese, Prognose

• Häufigkeit

• Diagnostik

• Studienlage

• Leitlinien

• Sicherheit der hämostaseologischen Prophylaxe

• Zusammenfassung

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Wiederholter Spontanabort

Definition*

Vorzeitiges Ende der Schwangerschaft, bevor der

Fötus lebensfähig ist

• Drei oder mehr Aborte vor dem 30. Lebensjahr

oder

• Zwei oder mehr Aborte nach dem 30. Lebensjahr

*Scott, 1998 Immunology of Pregnancy loss

5





Nomenklatur

Wiederholter Spontanabort (WSA), WHO–Definition:

3 oder mehr Schwangerschaften mit Abort

In Abhängigkeit des Zeitpunktes während der Schwangerschaft:

� embrional

� fötal

In Abhängigkeit einer bereits ausgetragenen Schwangerschaft ist

WSA:

� primär

� sekundär

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Ursachen des Spontanabortes

Genetische

Anatomische

Mikrobiologische

Endokrine

Psychologische

Immunologische

Hämostaseologische (dispositionelle und

expositionelle Thromboserisikofaktoren)

Multifaktorielle (immunologische + hämostaseologische +

weitere )

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Pathogenese des thrombosebedingten

Aborts

• Gerinnungsaktivierung kann zur interstitiellen

Fibrinbildung und zu konsekutivem Hypoxieschaden

führen

• Plättchenaktivierung durch ß2‐Glykoprotein‐Dimere

Diese Mechanismen sind in der früheren

Entwicklungsphase in einer Schwangerschaft nicht

denkbar => erst ab der 9. SSW ist ein intervillöser

Raum vorhanden

8


Initiale Prozesse an der

Throphoblastmembran‐Oberfläche

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Mögliche, nicht‐hämostaseologische Mechanismen

der frühen Plazentaentwicklungsstörung

• Hemmung der Throphoblast‐Reifung

• Durch Antiphospolipid‐Antikörper ‐

vermittelte Zellsignale

• Antipospholipid‐AK –

AnnexinV‐Interaktion

ß2GP‐Komplex • TF‐vermittelte VIIa‐PAR2‐Signalling und

Aktivierung neutrophiler Granulozyten

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Der Therapieerfolg bei der Abortneigung hängt

vom gewählten Antikoagulans ab*

Wirkstoff

(Antikoagulans)

Heparin

UFH /NMH

Komplement -

Hemmende

Wirkung

Wirksamkeit bei

wiederholtem

Spontanabort

Vorhanden Erwiesen

Fondaparinux Nicht vorhanden Keine Wirkung

Hirudin Nicht vorhanden Keine Wirkung

*Tierexperimentell : Girardi et al. Nat.Medicine 10:1222-1226

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Nichtantikoagulatorische Wirkung von Heparin in

der Schwangerschaft

• Unterstützung der

Embryo‐Einnistung

• Trophoblast‐Migration

beschleunigend

• Hemmung der Komplement‐

Aktivierung

12


Vorkommen des unbehandelten WSA

• 1‐2% der Frauen im gebärfähigen Alter

haben wiederholte Spontanaborten

• Bis zu 65% dieser Patientinnen haben

eine angeborene oder erworbene

Thrombophilie, 25 % der unbehandelten

Schwangerschaften mit Thrombophilie

enden als Lebendgeburt *

• 35 % der Frauen mit wiederholten

Spontanabort haben ein

Schwangerschafts‐assoziiertes

Antiphospholipidsyndrom**

*Brenner et al. J Thromb Hemost 2000; 83:693-697

13


Antiphospholipid‐Syndrom

Modifizierte Sapporo‐Kriterien, Sydney 2005

Klinische Kriterien (1)

Vaskuläre Thrombose: eine oder mehrere Episoden einer arteriellen oder

venösen Thrombose oder einer Thrombose in kleinen Gefäßen in einem

beliebigen Gewebe oder Organ.

Schwangerschaftsmorbidität:

ein oder mehrere ungeklärte Fehlgeburten eines morphologisch

unauffälligen Föten ab der 10. Gestationswoche. Oder

eine oder mehrere Frühgeburten eines morphologisch normalen Kindes ab

der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund einer schweren Präeklampsie

oder Eklampsie oder einer schweren Plazentainsuffizienz

oder

drei oder mehr aufeinanderfolgende, ungeklärte, spontane Aborte vor

der 10. Gestationswoche.




14


Antiphospholipid‐Syndrom

Modifizierte Sapporo‐Kriterien, Sydney 2005

Laboratoriumskriterien(2)

– Lupus antikoagulans im Plasma in 2 separaten Proben

– Anti‐Cardiolipin‐Antikörper ( IgG oder IgM) im Plasma in

2 separaten Proben

– Anti‐ß2‐Glykoprotein‐Antikörper im Plasma in 2

separaten Proben

( Abstand der Blutentnahmen mehr als 12 Wochen !)

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SS‐Ausgang / Komplikationen

„Euro‐Phospholipid‐Project“

• Von 1000 APS ‐ Patientinnen hatten 590 Frauen

mindestens ein Kind, davon

– 13,9 % Präeklampsie oder Eklampsie

– 2% vorzeitige Plazentaablösung

• 590 Frauen hatten 1580 Schwangerschaften, davon

– Frühaborte

– Spätaborte

– Frühgeburten

35,4% *

16,9% *

Cervera,R et al: Arthritis Rheum 2002 46(4):1019-27

10,6%*

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Zusammenhang zwischen erworbener Thrombophilie

und Abort bzw.

Schwangerschaftskomplikationen

Thrombophilie

Risiko

Lupus

Antikoagulans

Anti‐

cardiolipin AK 3,4

3,6

Spontaner Abort Habitueller

Abort

Intrauterin

Fruchttod

Präeklampsie

OR 95%KI OR 95% KI OR 95% KI OR 95% KI

3,0 1,0‐8,6 7,8 2,3‐26,5 2,4 0,8‐7,0 1,5 0,8‐2,8

1,3‐8,7

2,3‐5,7 5,1 1,8‐14,0 3,3 1,6‐6,7 2,7 1,7‐4,5

Metaanalyse aus Fallkontrollstudien Tabelle 4 . aus Zotz et al.,

Hämostaseologie 2008, 28:455‐464

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Hämostaseologische Diagnostik bei WSA

• Wann?

• Was ?

• Warum ?

• Wie oft ?

• Was ist gesichert?

• Klassische Thrombophilie‐Diagnostik

• Ausschluss einer angeborenen

Blutungsneigung

• Diagnostik eines primären und

sekundären APS‐Syndroms

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Immunologische Diagnostik bei WSA

• Warum ist es so schwierig?

– Die Immunologie ist komplex,

die Immunantwort ist zyklisch

– Testergebnisse sind wegen

Unvollständigkeit nicht

repräsentativ

– Einzelergebnisse sind nicht

aussagekräftig

– Die Kriterien der ISTH sind

nicht anwendbar

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STUDIENLAGE

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Interdisziplinäre WSA‐

Dallas-Fort Worth Metroplex

Thrombosis Hemostasis

Clinical Center*

Diagnostik und –Behandlung

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Ursachen wiederholter Spontanaborte

in Dallas Forth Worth Center

Bick RL. Hematol Oncol Clin North Am. Oct 2000;14(5):1117-31.

Gerinnungsstörung 63%

Antiphospholipid- Syndrom 56%

Angeborene Thromboseneigung 34%

Blutungsneigung 10%

Chromosomenaberrationen 7%

Anatomische Anomalien 15%

Hormonelle Störungen 15%


Lebendgeburtsrate bei WSA mit

ASS/NMH+ASS/Placebo

• ASS‐Beginn vor der 6.

SSW

• NMH‐Beginn sobald

Schwangerschaft

festgestellt

• Äthiologie des WSA

nicht untersucht

Kaandorp S.P. NEJM Aprill 2010 : 10.1056/NEJMoa1000641 at NEJM.org;

ALIFE-study

• 30% der Frauen erlitten

erneut einen Abort

• Durchschnittliches Schw.‐

Alter beim Abort: 9 ±2

Wochen

• Kein signifikanter

Unterschied bei Häufigkeit

der Lebendgeburt zwischen

Behandlungs‐gruppen und

Placebogruppe

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Vergleichende Metaanalyse der prospektiv

randomisierten Therapiestudien ASS+NMH/ASS

• 3 Studien

– Kutteh, 1996 Am J Obstet Gynecol

– Rai, 1997 NEJM

– Farquharson, 2002 Obstet Gynecol

• Behandlung von Schwangeren mit

3 oder mehr Spontanaborten

OR = 2,63 (CI 95% 1,46‐4,75) Vorteil der

ASS+NMH Prophylaxe

Carp, 2004 Curr Op Obstet Gynecol

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„Aspirin once a day doesn`t keep the

ASS in

Kombination mit

NMH ist ASS

allein überlegen

Rai, BMJ: 1997; 314:253-257

abortion away...“

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LEITLINIEN

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AWMF (ESHRE)‐

Leitlinien Diagnostik

(Grad B)

• Abklärung angeborener Thrombophilie

• Abklärung APS

• Ausschluss endokriner Ursachen

• Ausschluss genetischer Ursachen

• Ausschluss anatomischer Ursachen

• Diagnostik/Ausschluss vaginaler Infekte

http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/003-001.htm

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AWMF (ESHRE)‐Leitlinien Therapie

des WSA 2005

(Grad B)

• NMH bei angeborener Thrombophilie

• NMH+ASS bei APS

• Behandlung einer Endokrinopathie

• Operative Korrektur einer uterinen Anomalie

• Rezidivierende Spätaborte und zervikale

Verschlussinsuffizienz = ggf. Cerclage usw.

http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/003-001.htm

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American College of Chest Physicians

Konsens‐Empfehlung

Frauen, die einen oder mehrere

Spontanaborte erlitten haben, sollten ASS +

NMH (Prophylaxe) für die Gesamtzeit der

Schwangerschaft erhalten (Grad 1B)

Bates et al. CHEST,133 ; Suppl6 8445-847

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THERAPIEMPFEHLUNGEN

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Hereditäre

Thrombophilie

Therapieempfehlungen

Patho‐

mechanis

mus

Studie Konsens Prophylaxe

Bekannt Vorhanden Ja Wait and see:

NMH oder

ASS+NMH

APS Vermutet Vorhanden Ja NMH+ASS

(therapeutisch)

Keine der

obigen

Kategorien

Vermutet Keine ? NMH zu Beginn

der

Schwangerschaft

Schw.

Ausgang

Red. Spät

‐komplikation

Abortrisiko

reduziert

Durch Ansatz

erstmalig

möglich 31


(K)Ein Widerspruch

kein keine

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Die Ursache des WSA beeinflusst die

hämostaseologische Behandlungsstrategie

Patienten mit Früh‐ und Spätabort

Wiederholter Spontanabort

Thrombophilie APLS Annexinopathie

Mischform

Mischform

Behandlungsstrategie analog zur EThIg-Studie

Eigene Strategie


Juristische Aspekte bei der Anwendung

von NMH bei WSA

• Off‐label‐ use

• Therapiebeginn

• Blutbildkontrolle

• Dokumentation über die Aufklärung

• Schwangerschaft‐Spätkomplikation mit

Frühgeburt und Folgemorbidität

• Entbindungsverzögerung wg. NMH

• Osteoporose

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Mögliche Nebenwirkungen während der

Schwangerschaft und postpartal durch NMH

• Blutungskomplikationen

– bei prophylaktischer NMH‐Gabe < 0,1%

– bei therapeutischer NMH Gabe

• Allergische Hautreaktion

– Typ I Reaktion von Soforttyp

– Typ IV verspätete Reaktion

– mit Hautnekrose

• Heparininduzierte Thrombozytopenie

• Thrombozytopenie ohne HIT‐II (teilweise HIT‐I)

• HIT‐II

• Osteoporose (s. Analysen)

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Osteoporose als Nebenwirkung

der Langzeit NMH‐Prophylaxe?

Prospektive Beobachtungsstudie :

Messung der Knochendichte bei < 8 Wochen bis 6 Wochen Postpartal;

Dalteparin 5000 E/Tag versus Kontrollgruppe

Os

sacrum

Therapie

-gruppe

durchschnittliche

Veränderung der

Knochendichte

(g/cm 3 )

Kontrollen durchschnittliche

Veränderung der

Knochendichte

(g/cm 3 )

55 0,045 +/-0,05 20 0,043+/-

0.037

Differenz

(95% CI)

p

0,002 0,88

Schlussfolgerung: Langzeit-NMH Prophylaxe führt NICHT zu verstärktem

Knochen-Abbau

Carlin,A.J. et al.: Human Reproduction. 2004, 29:1211-1214

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Osteoporose als Nebenwirkung der

Langzeit NMH‐Prophylaxe?

Randomisierte, prospektive Interventionsstudie ( TIPPS Studie *)

Knochendichte

g/cm 3

Knochendichte

g/cm 3

Differenz p

Os Sacrum 1,11 1,14 -0,03 0,33

Schlussfolgerung:

Prophylaxe mit Dalteparin verursacht KEINE signifikante Osteoporose in der

Schwangerschaft (untersucht 6 Wochen postpartal)

*Rodger,MA et al.:J.of Thrombosis and Hemostasis 5:1600-1606,2007

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Ärztliche Entscheidungen und Aufgaben

anlässlich einer hämostaseologischen Schwangerschaftsbetreuung

Erfassung des Thromboserisikos (möglichst vor einer

Schwangerschaft)

Risikostratifizierung

Beginn der Prophylaxe

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen

Zwischenevaluierung des Erfolgs

Vorbereitung zur Entbindung

Statuserhebung postpartal

Risikostratifizierung für die Zeit außerhalb der

Schwangerschaft

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Schlussfolgerung

• Primäre Infertilität und reproduktionsmedizinische

Maßnahmen ohne Erfolg => Thrombophilie‐Diagnostik

und APS‐Diagnostik

• WSA : Erstmanifestation einer lebenslangen

Thromboseneigung ?

– bei Persistenz der Laborwerte => 3‐5 Jahre

ASS‐Prophylaxe

• Diagnose der von‐Willebrand‐Erkrankung als Ursache

von Ersttrimester‐Aborten (sehr selten)

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Schlussfolgerung

• Die häufigste Ursache des WSA ist immunologisch/

hämostaseologisch.

• Die Labordiagnostik hilft bei wiederholtem

Spontanabort nicht immer weiter .

• Die Therapie ist einfach, aber Spezialkenntnisse sind

erforderlich.

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Schlussfolgerung

Der WSA wird nicht optimal behandelt:

– sehr uneinheitliche Diagnostik ohne prädiktiven Wert einzelner

Laborparameter

– Beginn und Dauer der Prophylaxe sowie Betreuungsintensität

haben starken Einfluss auf den Erfolg

– ohne Behandlung (je nach Alter der Mutter und Anzahl der

Aborte) progredient schlechtere Prognose

– die Leitlinieninhalte spiegeln den aktuellen Kenntnisstand nicht

wieder

– klinisch notwendige Kontrollen werden häufig nicht durchgeführt

Eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit ist erforderlich!

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Integrative Darstellung der Pathogenese des

wiederholten Spontanaborts

Antikörpervermittelte, komplementabhängige

Aktivierung der neutrophilen Granulozyten führt zu

Trophoblast-Schädigung und Frühabort

Weiler,H JCI 118:3276-3277, 2008

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Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit !

Dr. Dr. med. (H) Janos

Kadar

Facharzt für Transfusionsmedizin

und Innere Medizin, Hämostaseologe

www.transfusionsmedizin‐koeln.de

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