In-vitro-MaturationkeinErsatz fürIvFundICSI - Kinderwunschzentrum ...

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In-vitro-MaturationkeinErsatz fürIvFundICSI - Kinderwunschzentrum ...

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In-vitro-Maturation keinErsatz

fürIvFundICSI

DieursprünglichgroßenErwartungenkanndieneueassistierteReproduktionstechnik nichtvollerfüllen.

Vor-undNachteilederIn-vitro-Maturation (IvM)fasstPDDr.MichaelvonWolff,Heidelberg, zusammen.

. Mehr als eine Million Kinder sind mittlerweile

weltweit nach einer künstlichen

Befruchtung geboren worden. Die Invitro-Fertilisation

(IvF) und die Intrazytoplasmatische

Spermieninjektion (ICSI)

stellen somit eine wesentliche Säule der

Sterilitätstherapie dar. Allerdings sind diese

Techniken trotz der weit reichenden Er-

fahrungen nicht risikolos, die Verwendung

von Gonadotropinen macht sie für das

Paar zudem relativ teuer.

Eines der Risiken ist die Überstimulati-

on, die insbesondere bei jungen Frauen mit

polyzystischen Ovarien auftritt. Bei diesen

Frauen, die meistens eine unregelmäßige

Periodenblutung aufweisen, enthalten die

Ovarien sehr viele kleine Follikel, die bei

einer Gonadotropin-Stimulation in einer

zu großen Anzahl heranreifen. Mögliche

Folgen sind gefahrliche Nebenwirkungen

wie Aszites und Pleuraergüsse sowie thromboembolische

Komplikationen. Das Risiko

für das hochgradige Überstimulationssyndrom

liegt generell bei circa einem Prozent,

bei jungen Frauen mit polyzystischen

Ovarien steigt es auf über fünf Prozent an.

Viele kinderlose Frauen knüpfen nun

große Erwartungen an die In-vitro-Maturation

(IvM) - eine neue assistierte Reproduktionstechnik,

die im Jahr 2005 an den

14 ÄP Gynäkologie 3/2006

PD Dr. Michael von Wolff,

Universitäts- Frauenklin ik

Heldelberg

Universitäts-Frauenkliniken Heidelberg

und Lübeck' in Deutschland eingeführt

wurde. Dennoch gibt es noch Unsicherheiten

über den Einsatzbereich, die Risiken

und die Kosten dieser Technik.

Bei der In-vitro-Maturation werden die

Frauen mit keinen oder nur sehr geringen

Gonadotropin-Dosen behandelt. Aus den

Indikationenfür eine IvM-Behandlung

Eindeutige Indikationen

.Zustand nach einer hochgradigen ovariellen

Überstimulation bei einer konventionellen

IvF/ICSI-Behandlung

.Polyzystische Ovarien mit einem hohen

Risiko einer hochgradigen ovariellen

Überstimulation bei einer konventionellen

IvF/ICSI-Behandlung

.Entnahme von Oozyten vor einer zytotoxischen

Therapie

Ovarien werden unreife Oozyten entnommen,

die in vitro innerhalb von ein bis zwei

Tagen maturiert werden. Aufgrund der geringen

Gonadotropin-Mengen kann kein

Überstimulationssyndrom entstehen. Auch

erscheinen die Kosten einer IvM-Behand-

lung vordergründig als geringer, da teure

Gonadotropine vermieden werden können.

Somit erhoffen sich viele Frauen von

der IvM generell eine Alternative zur IvF.

Da diese Annahme in dieser Form nicht

richtig ist, möchten wir im Folgenden die

Vor- und Nachteile sowie die Risiken der

IvM darstellen und erläutern, bei welchen

Frauen diese Methode angewendet ~

Kontrovers diskutierte Indikationen

.Sterilität mit einem normalen Risikoprofil

tür eine konventionelle IvF/ICSI-Behandlung

.Low-oder Non-Responder (unzureichende

Follikelbildung unter Gonadotropin-

Stimulation)

.Medizinisches Risiko einer hoch dosierten

Gonadotropin-Stimulation

.Alter der Patientin über 35 Jahre


MEDIZIN

~ werden kann.

Unbestreitbarer

Vorteil der IvM ist,

dass sich das ovarielleÜberstimula-

tionssyndromvermeiden lässt. Ein

weiterer Pluspunkt

liegt in der Möglichkeit,

kurzfristig Oozyten, zum Beispiel

vor einer zytotoxischen Therapie, entnehmen

zu können.

Erst aufgrund dieser Technik ist die

Konservierung von Oozyten als fertilitätserhaltende

Maßnahme sinnvoll geworden,

da eine Verschiebung der zytotoxischen

Therapie um zwei bis fünf Wochen für

die Durchführung einer konventionellen

IvF-Behandlung in der Regel nicht möglich

ist.

~. Transvaginale.Punktion

gering dosiert stimulierter

polyzystischer Ovarien zur

AspiratiOn von Oozyten (Pfeil:

Spitze der Punktionsnadel).

b. Aspirierter Granulosa-

Oozyten-Komplex.

AblaufeinesIvM-Zyklus

Vorbereitung: Vor der IvM-Behandlung

muss sonographisch eingeschätzt werden,

ob die Ovarien bei der transvaginalen

Punktion gut erreichbar sind. Da die

kleinen Ovarien oft durch eine abdominelle

Kompression bei der Punktion fixiert

werden müssen, wird häufig ein Body-Mass-Index

von 35 kg/m2 als oberes

Maximum angesehen.

Ist der Menstruationszyklus der Patientin

regelmäßig, so erfolgt nach der

Menstruation eine sonographische Follikulometrie,

um bei einer Follikelgröße

von maximal 12 bis 14 mm die Follikelaspiration

durchzuführen. Weist die Patientin

polyzystische Ovarien auf und hat

eine Oligomenorrhö, so kann die zehntägige

Gabe von Gestagenen vor der

IvM eine Entzugsblutung auslösen.

PCO-Patientinnen werden meist über

drei Tage mit dem Gonadotropin FSH

in einer Dosierung von 125 IE/Tag bis

48 Stunden vor der Follikelaspiration

geprimt. Zusätzlich erhalten sie 36 Stun-

16 ÄP Gynäkologie 3/2006

Als vorteilhaft gelten auch die kürzeren

Therapiezyklen und die niedrigeren Kosten

pro Therapiezyklus, da Gonadotropin-Dosen

wegfallen oder zumindest reduziert sind.

Dieser häufig zitierte scheinbare Vorteil

ist bei einer exakten Kalkulation der Kosten

pro erzielter Schwangerschaft jedoch nicht

zu halten. So ist die Effektivität der IvM

(geringere Zahl aspirierter Oozyten, geringere

Implantations-/Schwangerschafts-

Raten; ICSI erforderlich) im Vergleich zur

konventionellen IvF/ICSI geringer. Dadurch

sind mehrere Therapiezyklen notwendig,

die die Kosten pro erzielter

Schwangerschaft erhöhen. Zum anderen ist

der Aufwand für die Patientinnen größer.

Seitens der behandelnden Ärzte liegt

der Nachteil der IvM in der technisch

schwierigeren Punktion, die mindestens

doppelt so viel Zeit in Anspruch nimmt wie

c..G ra n ulosa -Oozyten -Kom p lex

nach 24-stündiger Maturation

in vitra.

den vor der Punktion eine Induktion mit

10 000 IE HCG. Aufgrund dieser Therapie

sind die Ovarien leichter zu punktieren.

'0

Entnahme: Die Aspiration der Follikel erfolgt

transvaginal (Abbildung a) und kann

sowohl in einer Allgemeinnarkose als auch

unter Verwendung von Analgetika durchgeführt

werden. Aufgrund der langen

Punktionsdauer von 15 bis 20 Minuten

und den damit verbundenen Schmerzen

bietet sich aus unserer Erfahrung eine

Allgemeinnarkose an, um möglichst viele

Oozyten gewinnen zu können.

Maturation: Nach der Aspiration der Follikel

wird die Follikelflüssigkeit in das Labor

überführt. Dort werden die Oozyten

(Abbildung b) in speziellen Medien unter

Zusatz von FSH, HCG und dem Serum

der Patientin gereift. Die Maturation der

Oozyten dauert 24 bis 48 Stunden. Nach

der Reifung (Abbildung c) werden die

Oozyten mittels enzymatischer Verdauung

bei den etablierten Methoden. Des Weiteren

ist ein hochauflösendes und somit rela-

tiv teures Ultraschallgerät erforderlich, um

die kleinen Follikel ausreichend darstellen

zu können.

In finanzieller Hinsicht für die

Patient in uninteressant

Seitens der Biologen ist die IvM durch die

ein- bis zweitägige Maturation und die

Notwendigkeit einer ICSI-Behandlung

deutlich zeitaufwendiger. Neben den damit

verbundenen höheren Personalkosten müssen

für die zusätzlich erforderlichen speziellen

Kulturmedien und ähnliches höhere

Materialkosten berechnet werden.

Werden diese Ausgaben aufsummiert,

so schätzen wir, dass die erforderlichen

Kosten pro erzielter Schwangerschaft trotz

des Wegfalls oder der Reduzierung des ~

d. Fertilisierung der Oozyte

durch Intrazytoplasmatische

Spermieninjektion.

von den Granulosa-Zellen befreit und

mikroskopisch beurteilt.

Fertilisation: Zeigt sich der erste Polkörper

als Zeichen der erfolgreichen

Maturation, erfolgt unverzüglich die

Fertilisierung. Da die Fertilisationsraten

der Oozyten nach einer Reifung in vitro

bei der herkömmlichen IvF relativ gering

sind, wird nach einer In-vitro-

Maturation meistens eine ICSI durchgeführt

(Abbildung d). Das Endometrium

bedarf bei der IvM einer zusätzlichen

hormonellen Stimulation, da zum einen

die Oozyten bereits in der mittleren Proliferationsphase

entnommen werden und

zum anderen kein Gelbkörper gebildet

wird. Üblicherweise werden sofort nach

der Follikelaspiration dreimal täglich

2 mg 17beta-Estradiol verabreicht. Einen

Tag später erhalten die Patientinnen

dreimal täglich 200 mg Progesteron vaginal,

um das Endometrium zu transformieren.

Dr. Michaelvon Wo/ff

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MEDIZIN

~ Gonadotropin-

Verbrauchs doppelt

sohoch liegendürften.

Somit ist die

IvM aus rein finanzieller

Sicht für die

Patientin uninteressant,

zumal die Behandlung

auch nicht

von den Krankenkassen erstattet wird.

Zu den Risiken: Bei der Maturation der

Oozyten in vitro besteht die Gefahr

der Veränderung der DNA-Methylierung.

Denn die Kultur der Oozyten erfolgt während

der sensiblen Phase ihrer Entwicklung

und sie wird in vitro stark beschleunigt. Solche

so genannten Imprinting-Defekte sind

aus der Tierzucht bereits seit Jahren bekannt.

Somit ist die Sorge bezüglich des erhöhten

Risikos dieser Defekte für die An-

wendung der In-vitro-Maturation beim

Menschen nicht unbegründet.

Imprinting-Defekt begünstigt

Beckwit h- Wiede ma n n -Synd rom

Über eine erhöhte Inzidenz des Beckwith-

Wiedemann-Syndrom (BWS), das auf einen

Imprinting-Defekt zurückzuführen ist,

wurde bereits bei Kindern nach einer konventionellen

IvF/ICSI-Behandlung berichtet.

Das Syndrom ist gekennzeichnet

durch erhöhtes Geburtsgewicht, verstärktes

Wachstum verschiedener Organe und

eine größere Wahrscheinlichkeit von

Tumoren in der Kindheit. Es ist nicht auszuschließen,

dass durch die im Vergleich ,.

zur IvF zusätzliche Manipulation der Oozyten

bei der Maturation in vitra die Rate

diesbezüglich höher liegt. Allerdings wurde

bisher nach einer IvM-Behandlung keine

erhöhte Fehlbildungsrate festgestellt.

Die zunehmenden Erfolge der IvM

hatten zunächst zu einer euphorischen

Grundstimmung bezüglich des künftigen

18 ÄP Gynäkologie 3/2006

Einsatzes dieser Technik geführt. Man

rechnete sogar mit dem kompletten Ersatz

der konventionellen IvF durch die neue

Methode. Seitdem verlässliche Daten über

die Erfolgsraten vorliegen, hat sich die Euphorie

etwas gelegt und das Indikationsspektrum

wird differenzierter diskutiert.

Der Vorteil der IvM liegt in der Vermeidung

eines ovariellen Überstimulationssyndroms

(OHSS). Da das hochgradige

OHSS eine der wenigen, aber potenziell

vital bedrohlichen Komplikationen der assistierten

Reproduktion ist, ist bei Frauen

im Zustand nach einer Überstimulation

und bei jungen Patientinnen mit polyzystischen

Ovarien die IvM indiziert. Letztere

profitieren von einer IvM in zweifacher

Hinsicht: Zum einen wird ein OHSS vermieden

und zum anderen sind bei ihnen

die Erfolgschancen aufgrund der hohen

Anzahl zu aspirierender Follikel relativ

hoch.

Eindeutig ist die Indikation für eine

IvM auch bei Patientinnen, die kurzfristig

eine zytotoxische Therapie erhalten sollen.

Neben diesen unstrittigen Indikationen

wird der Einsatz bei Sterilitätspatientinnen

mit normalem Risikoprofil für eine konventionelle

IvF/ICSI-Behandlung kontrovers

diskutiert. Das gilt auch für Low- oder

Non-Responder, also für Frauen, die unzureichend

auf eine Gonadotropin-Stimulation

ansprechen. Da diese Patientinnen aus

unserer Sicht von einer IvM überwiegend

Nachteile haben - die Erfolgschancen sind

geringer, die Kosten pro erzielter Schwangerschaft

aber höher -, lehnen wir die IvM

für diese Zielgruppe beim gegenwärtigen

Stand der Wissenschaft ab.

Auch bei medizinischen Risiken für

eine hoch dosierte Gonadotropin-Stimulation,

zum Beispiel bei einer Erkrankung

des Pankreas, der Leber oder bei einer ausgeprägten

Thrombophilie, ist die IvM mit

NeueprädiktiveDiagnostikalsIGeL

. Für Erkrankungen, die sich dank

frühzeitiger Diagnose möglicherweise

bessernoder völligvermeidenlassen,hat

die Firma humatrix ein postnatales Paket

"humatrix DNA-Diagnostik Baby" entwickelt.

Das speziell für die Praxis des

Niedergelassenen entwickelte integrierte

Screening-Konzept für Neugeborene

funktioniert in drei Schritten: Beratung

des Arztes über die angebotenen Testsysteme

im Vorfeld, Laboranalyse des ein-

Neue Testsysteme erlauben

die frühzeitige Diagnose vieler

angeborener Erkrankungen.

IvM versuskonventionelle IvF

Vorteile

.Kein Risiko einer ovariellen Überstimulation

.Kürzere Therapiezyklen

.Eizellentnahme kurzfristig vor Chemotherapie

möglich

Nachteile

.Höhere Kosten pro erzielter Schwangerschaft

.Keine Übernahme der Behandlungskosten

durch die Krankenkassen in

Deutschland

.Geringere Implantationsraten/Schwangerschaftsraten

pro Therapiezyklus

und pro Embryotransfer

.Begrenzte Erfahrungen bezüglich der

Risikenfür die Kinder

Vorsicht anzuwenden: In diesen Fällen

muss generell diskutiert werden, ob eine

Schwangerschaft medizinisch überhaupt

vertretbar ist.

Fazit: Nach unseren Erfahrungen sollte die

IvM noch nicht generell als Routinetechnik

angewendet werden. Sie kann aber solchen

Frauen angeboten werden, die medizinisch

von dieser Technik profitieren. Zu dieser

Gruppe gehören in erster Linie junge Frauen

mit PCO-Syndrom, die ein hohes Risiko

der schweren Überstimulation haben, Patientinnen

im Zustand nach einem schweren

Überstimulations-Syndrom und wenn eine

Chemotherapie notwendig ist, kurz vor deren

Beginn ohne Zeitverlust Oozyten entnommen

werden sollten.

PD Dr. Michael von Wo/ff; Prof Dr. Thomas Strowitzki,

Abteilungfür Gyniikologische Endokrinologie

und Fertilitiitsstörungen, Universitiits-Frauenklinik

Heidelberg

gesandten genetischen Materials, Interpretation

und Erläuterung des Befunds.

Die Tests erlauben eine eindeutige Ja-

Nein-Antwort.

Das Basispaket umfasst fünf Testsysteme,

die das bereits existierende klinische

Neugeborenen-Screening ergänzen:

Es enthält im Einzelnen Laktose-Intoleranz,

Gluten-Intoleranz, Medikamenteninduzierte

Taubheit (Aminoglykosid-Unverträglichkeit),

Multi-drug- Resistenz,

Alpha-I-Antitrypsin-Mangel.

Ein Aufbaupaket und spezielle Einzelanalysen

runden das System ab. Der

Test kostet die Eltern circa 450 Euro. br

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