Fertilitätsprotektion bei Frauen - Empfehlungen des ... - FertiProtekt

Fertilitätsprotektion bei Frauen - Empfehlungen des Netzwerks
Verfasser der Empfehlungen (alphabetisch)
FertiPROTEKT
Version 1, 13.05.2009
� Behringer, Karolin; Köln (Deutsche Hodgkin Studiengruppe, DHSG) (Hodgkin-
Lymphom)
� Denschlag, Dominik; Freiburg (Borderline-Ovar, Transposition)
� Dittrich, Ralf; Erlangen (Ovargewebe)
� Dorn, Christoph; Hamburg (GnRH-Analoga)
� Hirchenhain, Jens; Düesseldorf (ovarielle Stimulation)
� Hoppe, Ines; Jena (Ovargewebe)
� Jantke, Andreas; Berlin (Borderline-Ovar)
� Kissler, Stefan; Düesseldorf (GnRH-Analoga)
� Korell, Matthias; Duisburg (Transposition)
� Lawrenz, Barbara; Tübingen (Mammakarzinom)
� Montag, Markus; Bonn (Ovargewebe, ovarielle Stimulation)
� Nawroth, Frank; Hamburg (GnRH-Agonisten)
� Pribbernow, Katrin; Magdeburg (ovarielle Stimulation)
� Rösing, Benjamin; Bonn (GnRH-Agonisten)
� Sehouli, Jalid; Berlin (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V., AGO)
(Borderline-Ovar, Transposition)
� von Wolff, Michael; Bern, Schweiz (Hodgkin-Lymphom, Mammakarzinom, ovarielle
Stimulation); federführend
� Wallwiener, Diethelm; Tübingen (Deutsche Gesellschaft für Senologie e.V., DGS)
(Mamma-Karzinom)
� Weber, Wolfgang; Leipzig (Ovargewebe)
Einleitung
Die steigenden Überlebensraten bei onkologischen Erkrankungen und die Fortschritte der
Reproduktionsmedizin haben zur Entwicklung effektiver fertilitätsprotektiver Techniken
geführt. Aus dem Zusammenschluss universitärer reproduktionsmedizinischer Arbeitsgruppen
und Abteilungen im Jahr 2006 und der Integration privater Kinderwunschzentren im Jahr
2008 entstand das Netzwerk FertiPROTEKT (Fertiprotekt), welches eine flächendeckende
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Durchführung fertilitätsprotektiver Massnahmen unter kontrollierten Bedingungen in
Deutschland ermöglicht hat.
Dieses Netzwerk bündelt die Expertise in allen Bereichen der Fertilitätsprotektion und hat
unter Integration von Onkologen Empfehlungen zu allen relevanten Techniken und zu
Massnahmen bei häufigen Erkrankungen erarbeitet. Die Empfehlungen stützen sich auf die
aktuellen nationalen und internationalen Publikationen und auf Erfahrungen im Kontext mit
den in Deutschland gültigen Gesetzgebungen. Die Empfehlungen wurden von den genannten
Autoren vorbereitet und beim Jahrestreffen des Netzwerks am 06./07.03.2009 in München
von den Mitgliedszentren diskutiert und verabschiedet.
Im Folgenden werden die Empfehlungen zu den Techniken dargestellt, die bereits von
mehreren Arbeitsgruppen beschrieben wurden und klinisch relevant sind. Diese
Empfehlungen sind für die Mitglieder des Netzwerks FertiPROTEKT bindend.
Des Weiteren werden Empfehlungen zur Durchführung fertilitätsprotektiver Massnahmen
beim Mammakarzinom, beim Hodgkin-Lymphom und beim Borderline-Tumor des Ovars
dargestellt.
Allgemeine Empfehlungen
� Fertilitätsprotektive Massnahmen sollten nur nach einer sorgfältigen Beratung durch
einen geschulten Arzt eines FertiPROTEKT-Zentrums in Abstimmung mit den
behandelnden Onkologen erfolgen.
� Eine Beratung hinsichtlich fertilitätsprotektiver Massnahmen sollte bei allen Frauen
zwischen ca. 14 und ca. 40 Jahren, die eine zytotoxische Therapie mit einer relevanten
Wahrscheinlichkeit einer Ovarialfunktionsstörung erhalten, von Ärzten durchgeführt
werden, die in die Durchführung dieser Massnahmen eingebunden sind.
� In die Beratung müssen alle anwendbaren Methoden einfliessen. Führt ein
FertiPROTEKT-Zentrum eines der Techniken nicht durch, so erfolgt die Behandlung
in Kooperation mit einem anderen Zentrum, welches diese anbietet.
� Alle Beratungen und Behandlungen einschliesslich auftretender Komplikationen
müssen in einem Register von FertiPROTEKT dokumentiert werden.
� Die Durchführung fertilitätsprotektiver Massnahmen darf nicht die Effektivität der
onkologischen Therapie reduzieren und darf zu keiner relevanten Gefährdung der
Patientin führen.
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EMPFEHLUNGEN ZU FERTILITÄTSPROTEKTIVEN TECHNIKEN
Transposition der Ovarien
Wirkungsweise
Verlagerung der Ovarien aus dem Strahlungsfeld bei einer pelvinen Bestrahlung mit dem Ziel,
durch eine Vergrößerung der Distanz zum Hauptbestrahlungsfeld eine Reduktion der
ovariellen Strahlenbelastung zu erreichen.
Indikation
o Radiatio des Beckens, welche mit einer hohen Wahrscheinlichkeit zu einem
prämaturen Ovarialversagen führen wird.
Eine Radiatio mit 2 Gray führt zu einem Verlust von ca. 50% der Primordialfollikel (Wallace
et al., 2003). Bei einer Radiatio mit 15 Gray tritt bei Frauen ≥ 20 Jahren mit einer fast
100%igen Sicherheit ein prämatures Ovarialversagen ein (Wo et al., 2009).
Beschreibung
Zur Erlangung einer größtmöglichen Distanz zum Hauptbestrahlungsfeld ist es primär
notwendig, beide Ovarien suffizient zu mobilisieren. Dies wird in der Regel laparoskopisch
durch eine Spaltung des utero-ovariellen Ligamentes, des Mesovariums bzw. durch eine
Eröffnung des Retroperitoneums mittels beidseitiger Spaltung des Peritoneums entlang des
Ligamentum infundibulo-pelvicum erreicht, sodass eine Durchtrennung der Tube in den
meisten Fällen nicht notwendig ist. Anschließend wird das jeweilig mobilisierte Ovar nach
kranio-lateral am Peritoneum der jeweiligen parakolischen Rinne fixiert. Zur vereinfachten
Visualisierung im Rahmen der Bestrahlungsplanung empfiehlt sich zusätzlich die Markierung
der Ovarien mittels Clips.
Da es trotz Transposition zu einem Verlust der Ovarfunktion kommen kann, wird zusätzlich
die Kryokonservierung von Ovargewebe empfohlen.
Erfolgschance
Gemäß publizierter Literatur beträgt die Rate an Patientinnen mit regulär ovulatorischen
Zyklen bei dieser Technik und bei Patientinnen unter 40 Jahren nach einer Radiatio bis zu
85% (Bisharah M & Tulandi T, 2003).
3

Risiken
Abgesehen von einer 15% Versager-Quote (Patientinnen mit POF (premature ovarian failure)
nach Radiatio trotz Transposition) wurden in der Literatur post-operativ unspezifische
Unterbauchbeschwerden berichtet, welche in den meisten Fällen ovariellen Zysten bzw.
peritonealen Adhäsionen zugeschrieben wurden. Eine Schmerzsymptomatik machte in einer
der bislang umfangreichsten publizierten Serien bei insgesamt 9 von 51 der Patientinnen
(18%) eine operative Revision zur Linderung der Beschwerden notwendig (Anderson et al,
1993).
Kosten
Kosten für den operativen Eingriff (meist Laparoskopie).
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Ovarielle Stimulation und Kryokonservierung unfertilisierter und fertilisierter Oozyten
Wirkungsweise
Ovarielle Stimulation mit Gonadotropinen und Aspiration von Metaphase II-Oozyten, welche
unfertilisiert oder fertilisiert mit einem langsamen Einfrierprotokoll oder durch Vitrifikation
kryokonserviert werden.
Indikation & Voraussetzungen
o Postmenarchale Frauen bis maximal 40 Jahre, die eine zytotoxische oder anderweitige
Therapie erhalten, welche mit einer relevanten Wahrscheinlichkeit zu einem
prämaturen Ovarversagen oder zu einem Verlust der Ovarien führen kann
o Zeitfenster bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie mindestens 2 Wochen
o Feste Partnerschaft bei einer Fertilisierung der Oozyten
o Infektionsstatus (HIV, Hep. B Ag, Hep. C AK) ± 7 Tage um den Punktions-Termin.
Beschreibung - Ovarielle Stimulation
o Bei Stimulationsbeginn während der Menstruation: Durchführung eines klassischen
Antagonistenprotokolls oder eines klassischen Short-Protokolls
o Bei Stimulationsbeginn in allen anderen Zyklusphasen: Antagonisten sofort und
zeitgleich rekombinantes Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) (von Wolff et al.,
2008)
o Gonadotropin-Stimulationsdosis: 225 – 300 IE / Tag
o Ovulationsinduktion mit 5.000 – 10.000 IE HCG oder bei drohendem OHSS mit 0,2
mg Triptorelin (Bodri et al., 2008)
o Bei östrogenabhängigen Tumoren kann die Stimulation mit täglich 5 mg Letrozol
kombiniert werden (Oktay et al., 2006), welches zeitgleich mit dem Gonadotropin
appliziert wird.
Zur Erhöhung der Effektivität der fertilitätsprotektiven Massnahmen besteht nach einer
Pilotstudie die Möglichkeit, zuerst laparoskopisch Ovargewebe zu entnehmen und 2-3 Tage
später die ovarielle Stimulation zu starten (von Wolff et al., in press).
Bei einer Kombination mit GnRH-Agonisten können diese zum Zeitpunkt der
Ovulationsinduktion appliziert werden.
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Die zytotoxische Therapie kann 1-2 Tage nach der Follikelaspiration gestartet werden. Ein
Beginn der Chemotherapie vor einer Rückbildung der Ovarien führte im Tierversuch nicht zu
einer stärkeren Schädigung der Ovarien (Maman et al., 2009).
Beschreibung - Kryokonservierung fertilisierter und unfertilisierter Oozyten
Oozyten werden per In vitro Fertilisation (IVF) oder Intrazytoplasmatischer
Spermieninjektion (ICSI) fertilisiert. Zur Reduzierung des Risikos eines
Fertilisationsversagens sollte bis auf begründete Ausnahmen - unabhängig vom
Spermiogramm - eine ICSI durchgeführt werden. Die Kryokonservierung erfolgt gemäss des
im Labor praktizierten Standardverfahren.
Für eine Kryokonservierung unfertilisierter Oozyten werden diese nach einer Denudierung
mit Hyaluronidase durch ein langsames Einfrierverfahren („slow freezing“) oder Vitrifikation
konserviert. Nach derzeitiger Datenlage scheint die Vitrifikation effektiver zu sein (Barritt et
al., 2007; Cobo et al., 2008).
Eine Kryokonservierung unfertilisierter Oozyten per Vitrifikation sollte nur durchgeführt
werden, wenn durch interne Kontrollen nachgewiesen wurde, dass die Technik der
Kryokonservierung und des Auftauens vom Laborpersonal beherrscht werden und
Schwangerschaften – z.B. nach einer Vitrifikation von Pronukleusstadien – nachgewiesen
wurden.
Erfolgschance
Nach dem Register von FertiPROTEKT wurden 2007 und 2008 insgesamt 132
Stimulationszyklen durchgeführt. Im Durchschnitt wurden 10 Oozyten gewonnen
(Fertiprotekt). Daten zur Überlebens- und Implantationsrate von fertilisierten und
unfertilisierten Oozyten, die vor einer zytotoxischen Therapie konserviert wurden, liegen
noch nicht vor.
Das Deutsche IVF-Register (DIR) wies 2007 nach einer Kryokonservierung von
Vorkernstadien eine klinische Schwangerschaftsrate nach Transfer von 19,2% und eine
Implantationsrate von 10,1% aus.
Nach einer Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten hat jede aufgetaute, überlebende
Eizelle ein Implantationspotential von 6-8% sowohl für die Vitrifikation als auch für die
neuen und adaptierten langsamen Einfrierprotokolle (Cobo et al., 2008).
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Ergänzend zur Kryokonservierung von Eizellen kann im Einzelfall eine zusätzliche
Kryokonservierung von Ovarialgewebe die Effektivität der fertilitätserhaltenden Therapie
erhöhen (von Wolff et al., in press).
Risiken
Risiken sind das ovarielle Überstimulationssyndrom (OHSS), welches zu einer Verschiebung
der zytotoxischen Therapie führen kann, Blutungen, Infektionen oder die Gewinnung
immaturer Oozyten mit einem geringen Fertilisationspotential. Nach dem
Komplikationsregister von FertiPROTEKT (Fertiprotekt) trat bei 132 Patientinnen nur in
einem Fall ein OHSS auf, welches zu einer Verschiebung der Chemotherapie führte.
Kosten
Die Kosten werden von den Krankenkassen nicht übernommen. Sie entsprechen einer
regulären IVF- oder ICSI-Behandlung und liegen einschliesslich der Medikamente bei ca.
2500-4000 € inklusive der Kryokonservierung (je nachdem, ob IVF oder ICSI, slow freezing
oder Vitrifikation, Zahl der Eizellen etc.). Die Kosten für die Lagerung liegen bei ca. 240
€/Jahr. Die Abrechnung erfolgt nach einfachem GOÄ-Satz.
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Kryokonservierung von Ovargewebe
Wirkungsweise
Laparoskopische Entnahme und Kryokonservierung von 50% eines Ovars oder - bei einem
hohen Risiko eines kompletten ovariellen Funktionsverlustes - eines ganzen Ovars mit dem
Ziel einer autologen – meist orthotopen - Transplantation bei späterem Kinderwunsch im Fall
eines prämaturen Ovarialversagens.
Indikation und Vorraussetzung
o Mädchen und Frauen bis ca. 35 Jahre, die eine zytotoxische Therapie oder anderweitige
Therapie erhalten, welche mit einer relevanten Wahrscheinlichkeit zu einem prämaturen
Ovarversagen oder zu einem Verlust der Ovarien führen kann.
o Bei einer onkologischen Erkrankung Ausschluss einer ovariellen Metastasierung mittels
Bildgebung
o Ausschluss einer solchen onkologischen Erkrankung, die mit einem hohen Risiko einer
ovariellen Metastasierung assoziiert ist (hämatologische Neoplasie, metastasiertes
Mammakarzinom, Ovarialkarzinom etc.)
o Zeitfenster bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie mindestens 3 Tage
o Risikoarme Intubation und Operation der Patientin möglich (Cave: mediastinale Tumoren
bei Hodgkin-Lymhomen)
o Infektionsstatus (HIV, Hep. B Ag, Hep. C Ak) ± 7 Tage um Op-Termin.
Regelwerke
o EU-Richtlinie 2004/23/EG
o Durchführungsrichtlinie 2006/17/EG
o Durchführungsrichtlinie 2006/86/EG
o Gewebegesetz vom 20.07.2007 (Gesetz über die Qualität und Sicherheit von
menschlichen Geweben und Zellen).
o Artikel 2, Abs, 3: Gewebezubereitungen sind Arzneimittel, die Gewebe im Sinne von § 1a
Nr. 4 des Transplantationsgesetzes sind oder aus solchen Geweben hergestellt worden
sind. Menschliche Samen- und Eizellen, einschließlich imprägnierte Eizellen
(Keimzellen), und Embryonen sind weder Arzneimittel noch Gewebezubereitungen.
o Trotzdem: AMG und Transplantationsgesetz regelt den Umgang mit Keimzellen
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o TPG (Transplantationsgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 4.9.2007)
o AMG (Arzneimittelgesetz in Fassung der Bekanntmachung vom 23.11.2007)
o AMWHV (Verordnung über die Anwendung der guten Herstellungspraxis bei der
Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der guten
fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft
(Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung - AMWHV) in der geänderten
Fassung vom 26.3.2008
o TPG-GewV (Verordnung über die Anforderungen an Qualität und Sicherheit der
Entnahme von Geweben und deren Übertragung nach dem Transplantationsgesetz
(TPGGewebeverordnung - TPG-GewV) in der Fassung vom 26.03.2008
o (EschG (Embryonenschutzgesetz vom 13.12.1990))
o Leitlinie für die Führung und Einrichtung eines ART-Labors vom 25.04.2008
o (http://www.agrbm.de/qualitaetsmanagement/leitlinie1.php)
o Leitlinie zum verantwortlichen Arbeiten im ART-Labor vom 24.11.06
o (http://www.agrbm.de/qualitaetsmanagement/leitlinie2.php).
Beschreibung
Entnahme von Ovargewebe
Die Gewinnung des Ovarialgewebes erfolgt - wenn möglich - laparoskopisch. Die Menge des
zu entnehmenden Gewebes richtet sich nach der zu erwartenden Wahrscheinlichkeit des
Verlustes aller Eizellen. Zurzeit empfiehlt sich die Entnahme von einem halben Ovar unter
Vermeidung von Koagulationen am entnommenen Gewebestück.
Transport vom Gewinnungsort zum Kryolabor
Der kurzzeitige Transport (

Kryokonservierung
o Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe erfolgt nach den langsamen
Einfrierverfahren in dicht verschließbaren Gefäßen und mit einem geeigneten
Einfriergerät. Das Gewebe wird disseziert (Kantenlänge ca. 3-8 x 3-12mm). Als
Gefrierlösung wird ein geeignetes Kryoprotektivum verwendet (z.B. DMSO,
Ethylenglycol, etc.)
o Die Eignung der kryoprotektiven Lösung ist bei eigener Herstellung zu dokumentieren
o Das verwendete Einfrierverfahren muss in der Literatur als erfolgreich beschrieben
(z.B. durch Geburt eines Kindes) oder anhand geeigneter Tierversuche getestet
worden sein
o Das Gewebe wird in mehrere Portionen aufgeteilt und in 5-10 Einzelgefäße so
kryokonserviert und gelagert, dass die Einzelportionen getrennt aufgetaut werden
können
o Bei potentiellen ovariellen Metastasen ist eine separate Asservierung von
Gewebestücken für eine molekulargenetische Diagnostik erforderlich
o Eine Testung der Vitalität des eingefrorenen Gewebes in einer Referenzprobe, z.B.
durch einen LIVE/DEAD-Assay oder durch eine Transplantation auf eine SCID-Maus
ist vor einer Transplantation empfehlenswert.
Ausstattung des Kryolabors
o Die Leitlinien für die Einrichtung und Führung eines Kryolabors für die
Kryokonservierung von Ovarialgewebe entsprechen im Allgemeinen den Leitlinien
für die Einrichtung und Führung eines IVF-Labors der Arbeitsgemeinschaft
Reproduktionsbiologie des Menschen vom 25.04.2008
o Die Entnahme-Einrichtung muss nach §20b AMG, die verarbeitende Einrichtung
nach §20b,c AMG registriert sein
o Offene Arbeiten mit Gewebe erfordern die Reinluftklasse A (GMP) in einer Klasse D
(GMP) Umgebung
o Die Leitung des Kryolabors muss über Kenntnisse auf dem Gebiet der
Kryokonservierung verfügen. Der Nachweis der Kenntnisse kann in Form des
Nachweises langjähriger Tätigkeit oder in Form von Veröffentlichungen in
einschlägigen Journalen erfolgen
o Die kontinuierliche Fortbildung der Mitarbeiter muss gegeben sein.
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Lagerung, Transport, Übergabe von Probenmaterials
Eine eindeutige Identifizierung der Proben muss möglich sein. Die geeigneten
Lagerbedingungen sind durch regelmäßige Überprüfungen zu gewährleisten. Die
Überprüfungen sind zu dokumentieren. Proben mit noch unbekannter Infektionsdiagnostik
werden in Quarantäne gelagert. Das Kryolager muss vor unbefugtem Zutritt gesichert sein.
Die Lagerdauer entspricht den vertraglichen Bedingungen. Eine maximale Lagerdauer gibt es
nicht. Der Transport von kryokonserviertem Gewebe muss in geeigneten Gefäßen stattfinden.
Die Übergabe und Übernahme von Gewebeproben muss den vertraglichen Vereinbarungen
entsprechen.
Qualitätskontrollen
o Eine histologische Untersuchung einer Referenzprobe (Ausschluss von Tumorzellen,
Nachweis von Follikeln), z.B. im Rahmen der Operation, ist erforderlich.
o Bei einem 24-Stunden-Transport ist die Vitalität von Follikeln nachzuweisen.
o Alle Verfahrensabläufe müssen in einem QM-System erfasst werden und den
Anforderungen des AMG §20b,c genügen.
o Eine Teilnahme an einem Register (FertiPROTEKT) ist obligat.
Auftauen und Retransplantation
Das Auftauen des Ovargewebes muss sich nach dem Einfrierverfahren richten und unter einer
Laminarflow-Box erfolgen.
Wenn möglich sollte die Transplantation orthotop erfolgen, da diese die grössten
Erfolgschancen hat (Dittrich et al., 2009). Die Transplantation muss analog zur Entnahme
unter sterilen Bedingungen und unter Beachtung der geltenden Hygienevorschriften erfolgen.
Die Transplantation sollte frühestens zwei Jahre nach Behandlungsabschluss in Abstimmung
mit den behandelnden Onkologen erfolgen, wenn sich das Rezidivrisiko deutlich vermindert
hat.
Erfolgschancen
Bisher wurden 10 Schwangerschaften publiziert. 4 Schwangerschaften führten zu einem
Abort und 6 Schwangerschaften zu einer Geburt (Tabelle 1). Eine siebte Schwangerschaft
(Oktay et al., 2006) trat spontan nach einer Transplantation in die Bauchwand auf, so dass
diese durch eine Reaktivierung des Ovargewebes entstanden sein dürfte. Das Gewebe dieser
Patientinnen war maximal 6 Jahre gelagert worden. Zwei der Patientinnen wurden per
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Laparotomie transplantiert. Die anderen Patientinnen erhielten eine Transplantation per
Laparoskopie. Fünf Schwangerschaften traten spontan ein und fünf erforderten eine IVF.
Nach heterotoper und orthotoper Transplantation wurden insgesamt 13 Embryonen
transferiert. 5 Schwangerschaften traten ein, drei davon führten zu einer Geburt. Die
Implantationsrate war mit 38% höher als jene bei einer konventionellen IVF, die nach dem
Deutschen IVF-Registers bei ca. 15% liegt (DIR).
Das maximale Alter der Patientinnen, deren Transplantation zu einer Geburt führte, war zum
Zeitpunkt der Kryokonservierung des Ovargewebes 28 Jahre. Entsprechend wird als
Altersgrenze bei der Kryokonservierung von Ovargewebe ein Alter von ca. 35 Jahren
empfohlen (von Wolff et al., 2009).
Risiken
Risiken sind Komplikationen bei der Operation. Des Weiteren besteht das Risiko eines
unsachgemäßen Transports, einer unsachgemäßen Kryokonservierungs- und Auftautechnik,
die zu einem unzureichenden Wachstum des Gewebes nach einer Transplantation führen
können.
Ein weiteres Risiko ist die Retransplantation von Tumorgewebe, welches bei einem
Mammakarzinom und Hodgkin-Lymphom bisher nicht beobachtet wurde (von Wolff et al.
2009).
Bei einer hämatologischen Neoplasie oder einem hohen Risiko einer ovariellen
Metastasierung ist das Risiko einer Re-Metastasierung bei einer Retransplantation
unkalkulierbar (Meirow et al., 2008) und sollte deswegen derzeit nicht durchgeführt werden.
Kosten
Die Kosten für die Entnahme des Ovargewebes werden in Einzelfällen übernommen, nicht
jedoch die Kosten für die Kryokonservierung und Lagerung von Ovargewebe:
Ambulante laparoskopische Entnahme mit Narkose: ca. 500 €
Transport bei Überführung in eine zentrale Kryobank: ca. 60 €
Kryokonservierung: ca. 500 €
Lagerung/Jahr: ca. 240 €
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Tabelle 1
Publizierte Transplantationen von kryokonserviertem Ovargewebe (modifiziert nach von
Wolff et al. 2009)
Referenz Fall- Alter bei Ort der Ergebnis 2
zahl Konserv. Transpl. 1
Oktay & Karlikaya, 2000 1 29 P E2-Produktion
Radford et al., 2001 1 36 O E2-Produktion
Callejo et al. 2001 1 47 B E2-Produktion
Kim et al. 2004 1 37 B E2-Produktion
Oktay et al. 2004 1 30 U IVF (1 ET)
Donnez et al., 2004 1 25 P Geburt (sp.); LSK
Wolner-Hanssen et al., 2005 1 30 F E2-Produktion
Meirow et al., 2005 1 28 O Geburt (IVF, 1 E); Lap
Donnez et al., 2006 1 21 O, P E2-Produktion
Oktay et al., 2006 2 29 B Abort (1x), Geburt (sp.) 3
Demeestere et al. 2007 2 24 B, O, P Abort (1 x);
Geburt (sp.); LSK
Andersen et al. 2008 6 25, 26, 27 B, O, P Geburt (2 x),
Rosendahl et al., 2006 28, 32, 36 Abort (2 x)
(IVF, 11 E); LSK
Silber et al. 2008 1 28 O Geburt (sp.); Lap 4
Dittrich et al., 2007 1 28 P E2-Produktion
Sanchez et al. 2008 4 32, 33, 34, 39 O E2-Produktion (2 x)
Donnez et al., 2008 3 22, 28, 22 O E2-Produktion
1
Ort der Transplantation: B = Bauchwand; U = Unterarm; O = Ovar; P = Peritoneum-Becken
2
In vitro Fertilisation (IVF) oder Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (IVF)
anschliessend ET= Embryotransfer (E = Embryo) ; sp. = spontane Schwangerschaft;
Transplantation von Gewebe per LSK (Laparoskopie) oder per Laparotomie (Lap)
3
Spontane Schwangerschaft und Geburt nach heterotoper Transplantation in die Bauchwand,
nicht in die Ovarien oder das Peritoneum des Beckens
4
Spontane Schwangerschaft und Geburt nach Transplantation von Gewebe zwischen
monozygoten Zwillingen, kein Gewebe von der Patientin selber
13

GnRH-Agonisten/Antagonisten
Wirkungsweise
Ausbildung eines passageren hypogonadotropen Hypogonadismus, wodurch die
gonadotoxische Wirkung der Chemotherapie auf das „ruhende“ Ovargewebe verringert wird.
Indikation
o Postmenarchale Frauen bis ca. 40 Jahre, die eine Chemotherapie erhalten, welche mit
einer relevanten Wahscheinlichkeit zu einem prämaturen Ovarversagen führen kann.
Da diese Massnahmen laut internationaler Literatur zwar eine Wirkung zu haben scheinen,
der endgültiger Beweis einer Wirksamkeit aber noch nicht erbracht wurde, sind diese
Massnahmen zwar individuell zu erwägen, aber nicht generell zu empfehlen. Daher sollen
zusätzlich zu medikamentösen Massnahmen auch andere Techniken in Kombination erwogen
werden.
Beschreibung - GnRH-Agonisten (GnRHa)
Lang wirkende oder wiederholt applizierte GnRHa bewirken nach einer initialen Freisetzung
der Gonadotropine („flare up-Effekt“) eine Downregulation des GnRH-Rezeptors, gefolgt von
einem Hypogonadismus. Mögliche weitere protektive Mechanismen für die Gonaden könnten
aus der reduzierten Perfusion des Genitale, einem direkten Einfluss auf den GnRH-Rezeptor,
einem möglichen intraovariellen Anstieg von Sphingosin-1-Phosphat (Hinweise auf eine
protektive Wirkung vor einer Radiatio) sowie einer eventuellen Protektion ovarieller
Stammzellen erwachsen (Blumenfeld & von Wolff 2008).
Der „flare up-Effekt“ der GnRHa dauert ca. eine Woche, so dass GnRHa mindestens 1 Woche
vor Beginn der Chemotherapie appliziert werden sollten.
Ob eine spätere Anwendung (kurz vor oder nach Beginn der Chemotherapie) hilfreich ist, läßt
sich derzeit nicht entscheiden. Die Wirkung der GnRHa sollte mindestens noch 1-2 Wochen
nach der Gabe des letzten Chemotherapiezyklus anhalten.
Beschreibung - GnRH-Antagonisten (GnRHant)
GnRHant bewirken eine unmittelbare kompetitive Hemmung des GnRH-Rezeptors und
führen innerhalb von etwa 8 Stunden zu einem Hypogonadismus ohne initialen „flare up“.
14

Erfolgschancen-GnRHa
Bei 12 Studien zwischen 1966 – 2/2008 (nur 2 davon randomisiert) zeigte sich bei 234
Patientinnen nach Chemotherapie in 59% der Fälle ein prämatures Ovarialversagen vs. 9%
nach Kombination der Chemotherapie mit einem GnRHa (n=345) (Beck-Fruchter et al. 2008).
Eine Zusammenfassung von 9 Studien (1980-2008) bestätigte diese Aussage mit einer POF-
Rate von 55,5% vs. 11,1% (n=189 vs. n=225) (Blumenfeld & von Wolff 2008) (Tabelle 2).
Eine erste publizierte prospektiv randomisierte Untersuchungen zur Anwendung beim
Menschen wurden kürzlich publiziert (Badawy et al. 2009). 80 Mammakarzinompatientinnen
wurden randomisiert und erhielten entweder GnRHa oder keine GnRHa. Nach 8 Monaten
menstruierten in der GnRHa-Gruppe 89,6% der Patientinnen, in der Kontrollgruppe 33,3%.
Erfolgschancen-GnRHant
Im Mausmodell zeigten sich keine Hinweise auf eine ovarielle Protektion des Ovarialgewebes
vor Cyclophosphamid, darüberhinaus aber eine Reduktion der Primordialfollikel (Danforth et
al. 2005). Beweise für eine Übertragbarkeit dieser im Tiermodel gezeigten Follikelreduktion
auf den Menschen fehlen. Möglicherweise ergibt sich eine Option aus der kombinierten Gabe
mit einem GnRHa (initiale Gabe eines GnRHant zur schnellen Downregulation und
anschließende Applikation eines Depot-GnRHa). Daraus resultiert innerhalb von 96 Stunden
eine Downregulation (Mardesic et al. 2004).
Risiken
Eine Nebenwirkung der GnRHa können klimakterische Beschwerden sein. Diese
Beschwerden sind zeitverzögert, aber auch unter einer alleinigen Chemotherapie möglich.
Eine Behandlung mit GnRHa über 6 Monate führt zu einer Reduktion der Knochenmasse
(Olive et al. 2008).
Theoretisch besteht das Risiko einer Minderung des onkologischen Therapieeffektes durch
GnRHa-Anwendung bei Oestrogenrezeptor-positiven Mammakarzinomen. Eindeutige
Beweise für oder gegen diese Hypothese gibt es jedoch nicht.
Da die Datenlage unklar ist, sollten GnRH-a bei Oestrogenrezeptor-positiven Erkrankungen
nicht oder nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risikokalkulation eingesetzt werden. Eine
ausführlichere Darstellung der Problematik findet sich in der AGO-Leitlinie
„Mammakarzinom“ (AGO e.V. 2009).
15

Kosten
Da die Medikamente für diese Indikation nicht zugelassen sind, handelt es sich um eine off
label-Anwendung, über die die Patientin informiert werden muss. Die monatlichen Kosten für
eine GnRHa-Behandlung liegen bei etwa 180-200 €.
Tabelle 2
Publizierte Studien zur Wirkung von GnRH-Agonisten (GnRHa) als fertilitätsprotektive
Massnahme (modifiziert nach v. Wolff et al., 2008). Angegeben ist die Rate eines prämaturen
Ovarialversagens unter einer die Chemotherapie begleitenden Behandlung mit und ohne
GnRHa.
Waxman et al. (1987)
(Lymphom)
Blumenfeld et al. (2000)
(Lupus erythematodes)
Pereyra-Pacheco et al. (2001)
(Lymphom, Leukämie, Thymom)
Dann et al. (2005)
(Non-Hodgkin-Lymphom)
Somers et al. (2005)
(Lupus erythematodes)
Elis et al. (2006)
(Non-Hodgkin-Lymphom)
Castelo-Branco et al. (2007)
(Lymphom)
Blumenfeld et al. (2008)
(Hodgkin-Lymphom)
Huser et al. (2008)
(Hodgkin-Lymphom)
Badawy et al. (2009)
(Mamma-Karzinom)
Alter (J) GnRHa Kontrolle
keine
Angabe
50,0%
(4/8)
18-35 0%
(0/8)
15-20 0%
(0/12)
18-40 0%
(0/7)
24-28 5,0%
(1/20)
17-40 0%
(0/3)
14-45 10,0%
14-40
(3/30)
3,1%
(2/65)
18-35 20.8%
(15/72)
∅ ca. 30 11,4%
(4/39)
Gesamt 11,0 %
(29/264)
66,7%
(6/9)
55,6%
(5/9)
100%
(4/4)
17%
(1/6)
30,0%
(6/20)
8,7%
(2/24)
76,9%
(20/26)
63,0%
(29/46)
71.1%
(32/45)
66,6%
(21/39)
55,3 %
(126/228)
16

EMPFEHLUNGEN ZU RELEVANTEN ERKRANKUNGEN
Mamma-Karzinom
Risiko einer Therapie-induzierten Amenorrhoe
Das Risiko für eine Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe ist aufgrund der begrenzten
Datenlage nur bedingt abschätzbar. Tabelle 3 subsummiert die vorliegenden Studien und
ermöglicht eine grobe, altersabhängige Einschätzung des Risikos. Für Taxane, monoklonale
Antikörper, Avastin, Lapatinib, Herceptin und Gemzar ist die Datenlage für eine
Risikokalkulation unzureichend.
Möglichkeiten der Fertlitätsprotektion
Die Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion sind in Tabelle 4 dargestellt.
In der adjuvanten Situation, d.h. nach Entfernung des Tumors, ist das Zeitfenster von der
Diagnosestellung bis zum Beginn der Chemotherpie in der Regel ≥ 2 Wochen, so dass
theoretisch alle verfügbaren fertilitätsprotektiven Maßnahmen angeboten werden können. Bei
der neoadjuvanten Therapie ist das verfügbare Zeitfenster kleiner, so dass meistens eine
hormonelle Stimulation mit einer Konservierung von Oozyten / Pronukleusstadien nicht
möglich ist.
Bei einem Rezeptor-positiven Mammakarzinom ist die Datenlage hinsichtlich des Risikos
einer hormonellen Stimulation unzureichend. Theoretisch besteht das Risiko einer
Tumorprogression unter erhöhten Estradiolspiegeln. Gegen diese Annahme spricht jedoch,
dass die Patientinnen auch ohne Durchführung einer fertilitätsprotektiven Maßnahme ihren
Menstruationszyklus bis zur Chemotherapie behalten und somit weiterhin eine endogene
Estradiolsynthese aufweisen. Außerdem ist es unwahrscheinlich, dass eine kurzfristige
Steigerung dieser Östrogenspiegel – wie unter einer ovariellen Stimulation – zu einer
relevanten Beschleunigung des Tumorzellwachstums führt. Weiterhin zeigte eine Studie bei
91 Patientinnen, die nach einem Mammakarzinom schwanger wurden, kein erhöhtes
Rezidivrisiko (Sankila at al., 1994).
Da das Rezidivrisiko letztlich noch ungeklärt ist, muss bei einem rezeptorpositiven Mamma-
Karzinom eine ovarielle Stimulation nach einer sorgfältigen Nutzen-Risikoanalyse mit den
behandelnden Onkologen ausführlich mit der Patientin diskutiert und die unzureichende
Datenlage betont werden.
17

Alternativ kann die Stimulationsbehandlung mit Aromatasehemmern kombiniert werden
(Oktay et al., 2006). Unter dieser Behandlung steigen die Estradiolwerte signifikant geringer.
Ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv eines Mammakarzinoms konnte bei 79 Patientinnen unter
dieser Therapie bisher nicht festgestellt werden (Azim et al., 2008). Kontrovers diskutiert
wird jedoch, ob die Aromatasehemmer zu einer erhöhten Fehlbildungsrate beim Kind führen
könnten (Elizur et al., 2008).
Bestehen keine Einwände gegen eine ovarielle Stimulation, so kann diese auch mit der
Kryokonservierung von Ovargewebe kombiniert werden (von Wolff et al., in press).
Eine Behandlung mit GnRH-Agonisten dürfte risikolos bei einem Rezeptor-negativen
Mammakarzinom möglich sein. Liegt ein Rezeptor-positives Mammakarzinom vor, so ist
theoretisch nicht ausgeschlossen, dass die niedrigen Estradiolwerte unter einer GnRH-
Agonisten-Therapie zu einem verringerten Ansprechen der Tumorzellen auf die
Chemotherapie führen. Die Datenlage hinsichtlich dieser Annahme ist jedoch unzureichend.
Aufgrund dessen muss bei einem rezeptorpositiven Mamma-Karzinom eine GnRH-
Agonisten-Behandlung nach einer sorgfältigen Nutzen-Risikoanalyse mit den behandelnden
Onkologen ausführlich mit der Patientin diskutiert und die unzureichende Datenlage betont
werden.
Tabelle 3
Mammakarzinom: Chemotherapie-assoziiertes Amenorrhoe-Risiko (A= Doxorubicin; C=
Cyclophosphamid; E=Epirubicin; F= 5-Fluorouracil; M=Methotrexat (modifiziert nach
Walshe et al., 2006)
Alter
> 40 Jahre
< 40 Jahre
30-39 Jahre
> 40 Jahre
< 30 Jahre
< 40 Jahre
Chemotherapie Amenorrhoerate
6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC
High-dose EC
6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC
4 x AC
6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC
4 x AC
> 80% (Hohes Risiko)
20-80% (Mittleres Risiko)
< 20% (Niedriges Risiko)
Unzureichende Datenlage: Taxane, monoklonale Antikörper, Avastin, Lapatinib, Herceptin,
Gemzar
18

Tabelle 4
Mammakarzinom: Fertilitätsprotektive Maßnahmen in Abhängigkeit vom Rezeptor-Status
und onkologischer Therapieplanung bei Frauen mit einem mittleren und hohen Risiko für eine
Amenorrhoe (vgl. Tab. 3).
Hormonelle
Stimulation &
Oozyten- /
Pronukleus-
Konservierung
Ovargewebe-
Konservierung
Kombination
Hormonelle
Stimulation &
Ovargewebe-
Konservierung
GnRH-
Agonisten
Adjuvanz (nach Tumorentfernung) Neoadjuvanz
HR neg. HR pos.
+
+
+
+
(+)
(ggf. in
Kombination
mit Letrozol)
+
(+)
(ggf. in
Kombination
mit Letrozol)
-
HR-neg..
(+)
(ggf. in
Kombination mit
Letrozol)
+
(+)
(ggf. in
Kombination mit
Letrozol)
+
HR-pos.
-
+
-
-
19

Hodgkin-Lymphom
Risiko einer Therapie-induzierten Amenorrhoe
Das Risiko für eine Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe ist aufgrund der begrenzten
Datenlage nur bedingt abschätzbar. Tabelle 5 ermöglicht eine grobe, altersabhängige
Abschätzung des Risikos.
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion
Die Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion sind in Tabelle 6 dargestellt. Aufgeführt sind nur
die Therapien, die derzeit von der Deutschen Hodgkin Studiengruppe durchgeführt werden.
Das Risiko einer Schädigung der Gonaden unter einer Behandlung nach dem ABVD-Schema
ist niedrig, so dass in einem solchen Fall fertilitätsprotektive Massnahmen in der Regel nicht
erforderlich sind oder auf die GnRH-Agonisten-Applikation beschränkt werden können.
Bei einer Behandlung nach dem BEACOPP oder BEACOPP-eskaliert-Schema ist individuell
und altersadaptiert eine Nutzen-Risikoanalyse mit den Onkologen und der Patientin
vorzunehmen und ggf. eine fertilitätsprotektive Behandlung einzuleiten.
Soll Ovargewebe kryokonserviert werden, so muss bei einem mediastinalen Tumor ein ggf.
erhöhtes Anästhesierisiko in die Überlegungen einbezogen werden.
Ansonsten ist bei einem Zeitfenster von ≥2 Wochen jede Form der Fertilitätsprotektion alleine
oder in Kombination möglich.
Tabelle 5
Hodgkin-Lymphom - Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe-Raten (A=Adriamycin;
B=Bleomycin; C=Cyclophosphamid; E=Etoposid; O=Oncovin; P=Procarbacin & Prednison
V=Vinblastin;) (modifiziert nach Behringer et al., 2005)
Alter
≥ 30 Jahre
< 30 Jahre
≥ 30 Jahre
< 30 Jahre
≥ 30 Jahre
< 30 Jahre
≥ 30 Jahre
< 30 Jahre
≥ 30Jahre
< 30 Jahre
Chemotherapie Amenorrhoerate
2 x ABVD (HD 7, Arm B) 0 %
5,6 %
2 x COPP/ABVD (HD 8) 12,2%
3,5 %
4x COPP /ABVD (HD 9
53,3 %
A)
23,5%
8 x BEACOPP (HD 9, Arm
42,1 %
B)
11,8%
8 BEACOPP eskaliert (HD
70,4 %
9, Arm C)
40,4 %
20

Tabelle 6
Hodgkin-Lymphom: Fertilitätsprotektive Maßnahmen bei den aktuell von der Deutschen
Hodgkin Studiengruppe durchgeführten Chemotherapien
Hormonelle
Stimulation &
Oozyten- /
Pronukleus-
Konservierung
Ovargewebe-
Konservierung
ABVD
BEACOPP
BEACOPP
eskaliert
- + +
- + +
Kombination
Hormonelle
Stimulation &
Ovargewebe-
Konservierung
- + +
GnRH-Agonisten (+) + +
21

Borderline-Tumoren des Ovar
Onkologische Therapien
Die Standard-Therapie dieser Erkrankung besteht in der operativen Sanierung, welche in der
Regel eine Hysterektomie mit bilateraler Salpingoophorektomie und detaillierter Inspektion
des Abdomens bzw. Entfernung aller suspekter Herde, eine peritoneale Spülzytologie bzw.
Biopsien sowie eine Omentektomie im Rahmen eines kompletten chirurgischen Stagings
beinhaltet. Bei muzinösen Tumoren sollte zusätzlich eine Appendektomie zum Ausschluss
einer Ovarmetastase bei muzinösem Appendixtumor erfolgen (DGGG-Leitlinie).
Bei unilateralem Befall und bestehendem Kinderwunsch kann ein makroskopisch
unauffälliges kontralaterales Ovar mit Tube und Uterus erhalten bleiben.
Eine Biopsie des unauffälligen kontralateralen Ovars schließt bei negativer Histologie einen
tatsächlichen Befall des Ovars nicht zuverlässig aus und führt zusätzlich stets zum partiellen
Gewebeuntergang mit möglichem negativen Einfluß auf die Ovarfunktion, sodass diese
operative Maßnahme nicht sinnvoll ist
Im Falle von bilateralen Tumoren ist die ovarerhaltende Exstirpation nach Aufklärung über
ein erhöhtes Rezidiv-Risiko vertretbar.
Der Nutzen einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie konnte bislang in prospektiv
randomisierten Studien nicht bewiesen werden. Lediglich bei fortgeschrittenen Stadien und
postoperativem Tumorrest oder bei invasiven Implantaten empfehlen verschiedene Zentren
eine Chemotherapie vergleichbar dem Standard beim invasiven Ovarialkarzinom (Gershenson
et al.1998).
Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion
Ovarielle Stimulation und Kryokonservierung von Oozyten/Pronukleusstadien
Nach einer systematischen Analyse der Task Force for Fertility Preservation der European
Society of Gynaecological Oncology (ESGO) erscheint bei Patientinnen nach einer
fertilitätserhaltenden Operation eine ovarielle Stimulation zur Entnahme von Eizellen im
Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe mit einem signifikant erhöhten Rezidiv-Risiko
assoziiert zu sein (OR 1,97, 95%-CI 1,19-2,75). Gemäß dieser Untersuchung erlitten 12 von
62 Patientinnen innerhalb eines medianen Nachbeobachtungs-Zeitraums von 52 Monaten ein
Rezidiv (19,4%), im Gegensatz zu lediglich 10,9% (21 von 193 Patientinnen) in der
22

historischen Kontrollgruppe. Elf dieser 12 Rezidiv-Patientinnen wurden erneut erfolgreich
chirurgisch behandelt. Lediglich in einem Fall war aufgrund eines invasiven Rezidivs eine
Chemotherapie indiziert. Todesfälle traten nicht auf (persönliche Kommunikation, D.
Denschlag).
Einschränkend ist zu erwähnen, dass ein Vergleich beider Gruppen aufgrund eines
unterschiedlichen Stagings und den damit verbundenen unterschiedlichen Tumorstadien nur
bedingt möglich ist und somit die Ergebnisse mit Zurückhaltung interpretiert werden müssen.
Dennoch ist die Patientin darüber aufzuklären, dass eine Stimulationsbehandlung evtl. mit
einem erhöhten Rezidiv-Risiko assoziiert ist. Dieses vermeintlich erhöhte Rezidiv-Risiko
scheint jedoch die exzellente Prognose der Patientinnen insgesamt nicht negativ zu
beeinflussen.
Kryo-Konservierung von Ovargewebe
In der internationalen Literatur wird die Kryokonservierung von Ovargewebe von einzelnen
Arbeitsgruppen empfohlen (Fain-Kahn et al., 2008) Sollte das Gewebe zu einem späteren
Zeitpunkt retransplantiert werden, ist eine Re-Transplantation von Borderline-Gewebe oder
die de novo Ausbildung von einem Borderline-Tumor jedoch nicht auszuschliessen.
Entsprechend muss die Patientin bei der Entnahme von makroskopisch tumorfreiem Gewebe
über dieses Risiko aufgeklärt werden, und es sollte nur Gewebe konserviert werden, welches
mit grosser Wahrscheinlichkeit kein Borderline-Gewebe enthält.
Grundsätzlich ist einer spontan eintretenden Schwangerschaft nach einer fertilitätserhaltenden
Operation oder einer ovariellen Stimulation gegenüber der Kryokonservierung von
Ovargewebe der Vorzug zu geben, um die Ovarreserve durch die Entfernung von
Ovargewebe nicht noch weiter zu reduzieren.
23

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