#3881_Neurop.diatrie 02/02 - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

neuropaediatrie.online.com

#3881_Neurop.diatrie 02/02 - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

Editorial

Originalien / Übersichten

Angeborene

Stoffwechselerkrankungen

Neuropathogenese der

Glutarazidurie Typ I

� Allgemeine klinische und

paraklinische Hinweise

� Diagnostik und Therapie

Risiken der neuen

Aut-idem-Regelung

Kasuistik

Benigne frühkindliche

Partialepilepsie

nach WATANABE

� Forschung

Mitteilungen

Wissenschaftspreis /

Desitin-Jungforscherpreis 2002

� Personalia

Alfred Hauptmann-Preis 2002

� Industrie

� Kongresse

02

2002


Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

Der Wissenschaftspreis/

Desitin-Jungforscherpreis

2001 wurde am

5.4.2002 in Freiburg an

Herrn Dr. Stefan Kölker

verliehen.

Alfred Hauptmann

entdeckte 1912 die

antikonvulsive Wirkung

des Phenobarbitals.

Titelbild: Cortex cerebri.

Prof. Dr. Max Clara †,

Istanbul, 1969.

Inhalt · Contents

Editorial · Editorial

F. Aksu ................................................................................................... 49

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Relevanz toxischer Metaboliten in der

Neuropathogenese der Glutaryl-CoA-

Dehydrogenase-Defizienz

Relevance of toxic metabolites in the

neuropathogenesis of glutaryl-CoA

dehydrogenase deficiency

S. Kölker................................................................................................ 50

Allgemeine klinische und paraklinische Hinweise

auf angeborene Stoffwechselstörungen

General clinical and paraclinical findings pointing

to inborn errors of metabolism

E. Mayatepek....................................................................................... 55

Diagnostik und Therapie angeborener

Stoffwechselkrankheiten

Diagnosis and therapy of inborn errors

of metabolism

V. Prietsch, G. F. Hoffmann ............................................................. 62

Risiken der neuen Aut-idem-Regelung für

die Behandlung mit Antiepileptika

Risks of the new „aut idem“ regulations for

the treatment with antiepileptic drugs

G. Krämer, H. Schneble, P. Wolf .................................................... 70

Kasuistiken · Case reports

Benigne frühkindliche Partialepilepsie

nach Watanabe - zu selten diagnostiziert?

Benign partial epilepsy in infancy type

Watanabe - too rarely diagnosed?

A. Gerber, M. Langner, H.-J. Christen .......................................... 81

Mitteilungen · Communications

� Forschung · Research .................................................................. 83

� Personalia · Personal data .......................................................... 84

� Industrie · Industry ...................................................................... 84

� Kongresse · Congress announcements................................... 85

Hinweise für die Autoren/Vorschau

Instructions for autors/Preview .................................................... 86

Heft 2/2002

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu, Datteln

(verantwortlich), M. Blankenburg,

(Redaktionsassistenz)

Wissenschaftlicher Beirat:

H. Bode, Ulm · C. G. Bönnemann,

Philadelphia · U. Brandl, Jena · H.-J.

Christen, Hannover · G. F.

Hoffmann, Heidelberg · D. Karch,

Maulbronn · A. Kohlschütter,

Hamburg · R. Korinthenberg,

Freiburg · E. Mayatepek, Heidelberg

· P. Meinecke, Hamburg · B.

Neubauer, Gießen · Barbara Plecko,

Graz · B. Schmitt, Zürich · N.

Sörensen, Würzburg · M. Spranger,

Bremen · Maja Steinlin, Bern · Sylvia

Stöckler-Ipsiroglu, Wien · Ingrid

Tuxhorn, Bielefeld · D. Uhlenbrock,

Dortmund · S. Unkelbach, Volkach/

Main · T. Voit, Essen · B. Wilken,

Göttingen · B. Zernikow, Datteln ·

Petra Zwirner, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion:

Redaktion Neuropädiatrie, Vestische

Kinderklinik Datteln, Postfach 1351,

D-45704 Datteln, Telefon 02363/

975 230, Fax 02363/975 393,

E-mail: neuropaediatrie@schmidtroemhild.de

Anschrift von Verlag und

Anzeigenverwaltung: Max Schmidt

Römhild, Verlag, Hausadresse:

Mengstraße 16, 23552 Lübeck,

Großkundenadresse: 23547 Lübeck,

Telefon: 0451/7031-01

Fax 0451/7031-253, E-mail:

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Erscheinungsweise: 4x jährlich

Januar, April, Juli, Oktober

Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft

€ 9,– zzgl. Versandkosten;

Jahresabonnement € 34,– zzgl.

Versandkosten (€ 3,– Inland,

€ 6,50 Ausland)

Anzeigenpreisliste:

Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

Namentlich gekennzeichnete

Beiträge brauchen sich nicht

unbedingt mit der Meinung des

Herausgebers und der Redaktion zu

decken.

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Beiträge und Fotos lehnt der Verlag

die Verantwortung ab.

© 2002 Die Zeitschrift und alle in

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und die Einspeicherung und

Bearbeitung in elektronischen

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ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 47


Nach dem Erscheinen des ersten

Heftes „Neuropädiatrie in Klinik

und Praxis“ im April d.J. bestätigte

das sehr positive Echo die Richtigkeit unserer

Entscheidung, eine solche Zeitschrift

herauszugeben. Für die zahlreichen Zuschriften

mit viel Lob und Aufmerksamkeit

möchte ich mich bei allen Kolleginnen

und Kollegen herzlich bedanken.

Die aktuellen Trends in der Diagnostik

und Therapie von angeborenen Stoffwechselerkrankungen

haben die Themenwahl

für dieses Heft bestimmt. Bei einer

Gesamtinzidenz von etwa 1% für klinisch

manifeste monogene Erkrankungen werden

in der Bundesrepublik Deutschland

jährlich ca. 8 000 betroffene Kinder geboren.

Etwa 10% aller stationären Aufnahmen

in den Kinderkliniken betreffen diese

Krankheitsgruppe. Während im Lehrbuch

von Stanbury et al., 1983 200 angeborene

Stoffwechselerkrankungen bekannt waren,

hat sich diese Zahl in den letzten 20

Jahren vervierfacht. Parallel dazu nahm

die Anzahl der wissenschaftlichen Publikationen

stetig zu.

keit. Vor der Einleitung zeit- und kostenintensiver

Spezialdiagnostik sollte unter Einbeziehung

der anamnestischen und klinischen

Befunde eine laborchemische Basisdiagnostik

durchgeführt werden. Die Beiträge

von Priv. Doz. Dr. Ertan Mayatepek,

Dr. Viola Prietsch und Prof. Dr. Georg F.

Hoffmann spiegeln den gegenwärtigen

Stand in Diagnostik und Therapie angeborener

Stoffwechselerkrankungen nach

dem Prinzip „state of art“ wider.

Im Rahmen der 28. Jahrestagung der

Gesellschaft für Neuropädiatrie in Freiburg

wurde am 5. April 2002 der Wissenschaftspreis/Desitin-Jungforscherpreis

2002 an Dr. Stefan Kölker, Univ.-Kinderklinik

Heidelberg für seine Arbeit ªPotentiation

of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity

following induction of astrocytic iNOS in

neonatal rat hippocampal cultures. Eur J

Neurosci 13: 2115-2122, 2001´ verliehen.

Dr. Kölker stellt auf Aufforderung der

Schriftleitung die Neuropathogene der

Glutarazidurie Typ I vor und bereichert

damit die Schwerpunktthematik dieses

Heftes.

Autor Garrod Stanbury et al. Scriver et al., Scriver et al.,

Jahr 1909 1983 1995 2001

Erkrankungen 4 200 536 794

Autoren 1 137 302 516

Referenzen 248 20 369 43 257 68 164

Kapitel 6 91 154 255

Seiten 168 2 048 4 625 7 112

Angeborene Stoffwechselerkrankungen in den Lehrbüchern (n. E. Mayatepek, 2002)

Angeborene Stoffwechselerkrankungen

stellen im Kindesalter den behandelnden

Arzt häufig vor diagnostische und therapeutische

Schwierigkeiten, da durch das

Neugeborenen-Screening nur eine geringe

Zahl der metabolischen Erkrankungen erfasst

wird und ihre klinische Symptomatik

sehr vielfältig sein kann. Sie reicht vom

plötzlichen Kindstod über die akut metabolischen/neurologischen

Krisen und die

langsam progredienten Abbau-Verläufe

bis hin zu uncharakteristischen Entwicklungsstörungen.

Für die Prognose ist eine

frühe Diagnostik und Therapie sowie eine

frühe enge Zusammenarbeit mit Stoffwechselzentren

von besonderer Wichtig-

Das am 23. Februar 2002 in Kraft

getretene Arzneimittelausgabenbegrenzungs-gesetz

(AABG) hat u.a. zu einer

Umkehrung der bisherigen Aut-idem-Regelung

geführt. Demnach hat zukünftig

der Apotheker ein wirkstoffgleiches Medikament,

d.h. gleicher Wirkstärke und Packungsgröße

sowie vergleichbarer Darstellungsform

aus dem unteren Preisdrittel

an den Patienten abzugeben, wenn der

Arzt nur eine Wirkstoffverordnung ohne

Angabe von Handelsnamen vorgenommen

hat, das verordnete Präparat nicht aus

dem unteren Preisdrittel ist oder der Arzt

dem „aut-idem“-Austausch durch ein

Kreuz auf dem Rezept nicht ausdrücklich

Editorial

widerspricht. Diese Regelung mag in gewissen

Teilbereichen der Medizin durchaus

ihre Berechtigung haben. Es gibt aber keine

andere chronische neurologische

Krankheit, bei der ein einmaliges Rezidiv

eines Symptoms derart drastische Konsequenzen

haben kann als bei Patienten mit

Epilepsie. Die therapeutische Schwelle der

Antiepileptika ist eine individuelle Größe,

die für den einzelnen Patienten unterschiedlich

ist. Besonders schwerwiegend

ist der Austausch von retardierten und

nicht-retardierten Präparaten. Denn die

retardierten Darreichungsformen führen

zu stabilen Serumspiegeln. Die Deutsche

Sektion der Internationalen Liga gegen

Epilepsie schlägt vor, Antiepileptika aus

der Aut-idem-Regelung herauszunehmen.

Der Beitrag von Dr. Günter Krämer, Dr.

Hansjörg Schneble und Prof. Dr. Peter

Wolf gibt die gesamte Stellungnahme der

ad hoc-Kommission der Deutschen Sektion

der Internationalen Liga wieder.

Datteln, Juli 2002

Fuat Aksu

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 49


Originalien/Übersichten

Relevanz toxischer Metaboliten

in der Neuropathogenese der

Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz

S. KÖLKER

Sektion Metabolische und Endokrinologische Erkrankungen, Abteilung Kinderheilkunde

I (Schwerpunkt: Allgemeine Pädiatrie, Stoffwechsel, Gastroenterologie und

Nephrologie), Universitäts-Kinderklinik Heidelberg

Im Rahmen der 28. Jahrestagung in

Freiburg, 4.-7. April 2002 wurde der Wissenschaftspreis

der Gesellschaft für Neuropädiatrie

2001 / Desitin-Jungforscherpreis

2001 an Herrn Dr. med. Stefan Kölker,

Universitäts-Kinderklinik Heidelberg

für seine Arbeit “Potentiation of 3-hydroxyglutarate

neurotoxicity following induction

of astrocytic iNOS in neonatal rat

hippocampal cultures, European Journal

of Neuroscience 13: 2115-2122, 2001”

verliehen. Nachstehend fasst Dr. Kölker

auf Aufforderung der Schriftleitung die

wichtigsten Ergebnisse seiner prämierten

Arbeit zusammen.

Einleitung

Die zuerst 1975 von Goodman (2) beschriebene

Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-

Defizienz (Synonym: Glutarazidurie/-ämie

Typ I; MIM 231670) ist eine angeborene

neurometabolische Erkrankung, die zur

Gruppe der zerebralen Organoazidopathien

gezählt wird. Die vererbte Defizienz des

mitochondrialen Flavoproteins Glutaryl-

CoA-Dehydrogenase, das die Dehydrogenierung

und Decarboxylierung von Glutaryl-CoA

zu Crotonyl-CoA katalysiert,

führt zur Akkumulation charakteristischer

Metaboliten, und zwar insbesondere

Glutarsäure, 3-Hydroxyglutarsäure und

Glutarylcarnitin.

Nach einer klinisch uncharakteristischen

präsymptomatischen Phase, in der

die Makrozephalie das wichtigste Symptom

darstellt, entwickeln ca. 80 % aller

unbehandelten Kinder während einer vulnerablen

Phase (Manifestationsgipfel: 6.-

18. Lebensmonat) eine als Enzephalopathie

verlaufende krisenhafte Entgleisung

(5). Diese Krise manifestiert sich charakteristischerweise

während fieberhafter Allgemeininfektionen

und führt häufig zur

irreversiblen Destruktion des Striatums

(insbesondere des Putamens) und konsekutiv

zur Entwicklung einer dyston-dyski-

50 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

netischen Bewegungsstörung. Somit ist

die Entwicklung einer akuten Enzephalopathie

für betroffene Kinder der prognostisch

relevante Schritt. Ein Verständnis für

die zugrundeliegenden Faktoren stellt die

Grundlage für die Entwicklung rationaler

Therapiestrategien dar. Folgende Aspekte

rücken hierbei ins Zentrum des pathophysiologischen

Interesses:

� Die Bedeutung der akkumulierenden

Metaboliten

� Die altersabhängige Vulnerabilität

� Die Suszeptibilität des Striatums

� Die Bedeutung modulierender Faktoren

Die folgende Darstellung fasst die Ergebnisse

von Experimenten zusammen,

die die Wirkung von 3-Hydroxyglutarsäure,

dem vermuteten Hauptneurotoxin der

Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz

(13) untersuchten.

Methoden

Primärkulturen

Als in vitro-Modellsysteme wurden gemischte

neuronal/gliale Primärkulturen

aus dem Hippokampus neonataler Ratten

sowie aus dem Telenzephalon von Hühnerembryonen

verwendet, deren Empfindlichkeit

gegenüber einer exzitotoxischen

Zellschädigung in vorangegangenen

Studien nachgewiesen wurde. Die Expression

der NMDA-Rezeptoruntereinheiten

NR1, NR2A und NR2B wurden mittels

Western blot nachgewiesen. Weiterhin

wurden astrogliale, kortikale Kulturen der

Ratte verwendet, um die Wirkung von inflammatorischen

Zytokinen auf die Expression

der induziblen NO-Synthase zu

untersuchen.

Zellvitalität und Morphologie

Die Zellvitalität wurde 1-72 h nach

dem Beginn der Inkubation mit 3-Hydroxyglutarsäure

mittels Trypanblauexklusion

ermittelt. Der Modus des Zelluntergangs

wurde fluoreszenzmikroskopisch nach

Kernfärbung mit Hoechst 33258 sowie

elektronenmikroskopisch untersucht. Zur

Differenzierung beteiligter Mechanismen

wurden unterschiedliche Glutamatrezeptorantagonisten

(MK-801, D-AP5, CNQX,

L-AP3), α-Tocopherol, Superoxiddismutase/Katalase

sowie NO-Synthase-Inhibitoren

(L-NAME, Aminoguanidin) eingesetzt.

Fluoreszenzmikroskopische Messungen

des intrazellulären Calciums

Die intrazellulären Ca 2+ -Konzentrationen

wurden fluoreszenzmikroskopisch

nach Applikation von Fura-2/AM (3) bestimmt.

Nach Beladung mit Fura-2/AM

und Abspaltung des Acetoxymethylesters

wurden die intrazellulären Ca 2+ -Veränderungen

über die 340/380 nm-Ratio des

Ca 2+ -bindenden Fluoreszenzfarbstoffs

Fura-2 ermittelt.

Inflammatorische Zytokine, induzible

NO-Synthase und NO

Der Einfluß inflammatorischer Zytokine

(IL-1β, IFN-γ) auf die astrozytäre Expression

der induziblen NO-Synthase (iNOS) und

NO-Produktion wurde in astroglialen Primärkulturen

aus Rattencortex und in hippokampalen

neuronal/glialen Primärkulturen

der Ratte untersucht. Die Induktion

von iNOS wurde mittels Western blot untersucht.

Die NO-Produktion wurde indirekt

über das Oxidationsprodukt Nitrit unter

Zuhilfenahme des Griess-Reagenzes

photometrisch bestimmt.

Ergebnisse

3-Hydroxyglutarsäure (in Mg 2+ -freiem

HEPES-Puffer appliziert) induzierte in telencephalischen

Primärkulturen des Hühnerembryos

einen neuronalen Zelluntergang,

der frühestens 8 h nach einer einstündigen

Inkubation mit 3-Hydroxyglutarsäure

nachweisbar war, danach weiter

anstieg und zwischen 24 und 72 h post

incubationem annähernd stabil blieb


A

Zellschädigung (% Kontrolle)

B

Zellvitallität (% Kontrolle)

C

Zellschädigung (% Kontrolle)

100

80

60

40

20

0

1

120

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

*

NR1

NR2B

K 3-OH

* *

# #

10

(h nach Inkubation)

* * *

* * *

3-OH

+MK-801

3-OH

+D-AP5

3-OH

+CNQX

(Abb. 1A). Die niedrigste neurotoxische

Konzentration von 3-Hydroxyglutarsäure

lag in diesem Modell bei 100 µM. In der

Hoechst-Färbung ließen sich nur wenige

apoptotische Zellkerne nachweisen, der

hauptsächliche Zelluntergang war nekrotisch.

Dies konnte mittels Elektronenmikroskopie

bestätigt werden (nicht dargestellt).

Die durch 3-Hydroxyglutarsäure (1

mM, 1 h) induzierte Zellschädigung wurde

durch Applikation von NMDA-Rezeptorantagonisten

(10 µM MK-801, 50 µM D-AP5)

und α-Tocopherol (10 µM) verhindert,

nicht jedoch durch Antagonisten von

AMPA/Kainat-Rezeptoren (50 µM CNQX)

und metabotropen Glutamatrezeptoren

(50 µM L-AP3) oder durch den NO-Synthaseinhibitor

L-NAME (100 µM; Abb. 1B).

Somit rückten NMDA-Rezeptoren und die

Induktion einer exzitotoxischen Schädigung

durch 3-Hydroxyglutarsäure ins Zentrum

der weiteren Untersuchungen. Diese

Ergebnisse wurden in hippokampalen Primärkulturen

der Ratte (7) und nach intrastriataler

Injektion von 3-Hydroxyglutarsäure

in adulten Ratten (1) bestätigt.

#

3-OH

+L-AP3

2 4 5 6 (DIV)

3-OH

+Toco

Trypanblau

Hoechst 33258

100

3-OH

+NAME

2 4

Kulturtag

5 6

3-OH

3-OH+Ifp

Kontrolle

Es konnte weiterhin gezeigt werden,

daß die Empfindlichkeit der kultivierten

Nervenzellen gegenüber der 3-Hydroxyglutarsäure-induzierten

Schädigung im Verlauf

der Kulturdauer anstieg

und daß parallel hierzu

vermehrt NMDA-Rezeptoruntereinheiten

(NR1,

NR2B) exprimiert wurden

(Abb. 1C). Die enge

Beziehung zwischen

NMDA-Rezeptorexpression

und induzierter

Zellschädigung ließ sich

weiterhin da-durch aufzeigen,

daß der NR1/

NR2B-selektive Inhibitor

Ifenprodil (10 µM)

die 3-Hydroxyglutarsäure

(1 mM, 1 h)-induzierte

Zellschädigung

zwischen dem 2. und 6.

Kulturtag (DIV) komplett

verhindern konnte

(Abb. 1C).

Abb. 1: Modus (A), Mechanismus (B)

und Altersabhängigkeit (C) der durch

3-Hydroxyglutarsäure induzierten Zellschädigung

in vitro (je n = 600-800

Nervenzellen). A) Die Zellvitalitätsmessung

mit Trypanblau zeigte eine im

Zeitverlauf zunehmende Zellschädigung

kultivierter telencephalischer

Nervenzellen aus Hühnerembryonen

nach einer einstündigen Inkubation

mit 1 mM 3-Hydroxyglutarsäure (appliziert

in Mg 2+ -freien HEPES-Buffer).

In diesem Modell überwog die nekrotische

die apoptotische Zellschädigung

(Hoechst 33258, fragmentierte Zellkerne).

# P


A

Nitrit (X-faches der Kontrolle)

5

4

3

2

1

0

0 24 48 72

Inkubationszeit (h)

Abb. 3: Die inflammatorischen Zytokine IL-1β und IFN-γ steigern die astrozytäre iNOS-Expression und NO-Produktion (A) und potenzieren die

3-Hydroxyglutarsäure induzierte Zellschädigung (B). A) Eine Kombination aus IL-1β und IFN-γ steigerte die NO-Produktion (gemessen als

Nitritkonzentration des Mediums, n = 6) in kultivierten kortikalen Astrozyten der Ratte via Induktion von iNOS. IL-1β oder IFN-γ alleine

stimulierten die NO-Produktion schwach bzw. nicht. *P


ische Zytokine die Zellschädigung von 3-

Hydroxyglutarsäure nach Induktion von

iNOS potenzieren und somit die Schwelle

für eine zellschädigende Wirkung dieser

organischen Säure senken können (9). Somit

ergibt sich eine Verbindung zur Entwicklung

einer akuten Enzephalopathie

im Rahmen fieberhafter Allgemeininfektionen.

Neben inflammatorischen Zytokinen

sollen zukünftig weitere Modulationsfaktoren

grundlegend untersucht

werden, die die Ausprägung der 3-Hydroxyglutarsäure-induziertenZellschädigung

potenziell beeinflussen (z.B. Katabolismus,

Kationen, antioxidative Kapazität,

Chinolinsäure, GABA-Synthese, Glutamataufnahme).

Fernziel ist die Entwicklung

effizienter neuroprotektiver Strategien

für betroffene Kinder.

Danksagung

Das Projekt wurde durch ein DFG-Forschungsstipendium

gefördert (KO 2010/

1-1). Für die mannigfaltige Unterstützung

bei der Realisation des Projekts danke

ich herzlich (in alphabetischer Reihenfolge):

Priv.-Doz. Dr. A. Ahlemeyer, Prof.

Dr. G. F. Hoffmann, Dr. F. Hörster, Priv.-

Doz. Dr. G. Köhr, Prof. Dr. Dr. J. Krieglstein,

Priv.-Doz. Dr. E. Mayatepek, Dr. J. G. Okun,

V. Pawlak, Prof. Dr. M. Wajner. Mein Dank

gilt weiterhin all denjenigen Kolleginnen

und Kollegen, die durch Rat und konstruktive

Kritik zur Initiation einer fruchtbaren

Diskussion auf diesem Gebiet beigetragen

haben.

Zusammenfassung

Die Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz

ist biochemisch durch die Akkumulation

organischer Säuren,

insbesondere Glutarsäure und 3-Hydroxyglutarsäure,

charakterisiert. Der Erkrankungsverlauf

wird durch das Auftreten einer

akuten Enzephalopathie während des

Säuglings- und frühen Kleinkindalters

kompliziert, die zu einer bilateralen Schädigung

des Striatums führt. 3-Hydroxyglutarsäure

induziert in neuronalen Primärkulturen

einen exzitotoxischen Zelluntergang,

der insbesondere über die vermehrte

Aktivierung von N-Methyl-D-Aspartat

(NMDA)-Rezeptoren vermittelt

wird und zu einem gesteigerten Calciumeinstrom

führt. Basierend auf diesen Ergebnissen

wurde postuliert, daß die postnatalen

zerebralen Reifungsprozesse –

insbesondere im glutamatergen System –

ein Zeitfenster für die Entwicklung einer

akuten Enzephalopathie markieren. Es ist

weiterhin charakteristisch, daß sich die

akute Enzephalopathie im Rahmen einer

fieberhaften Infektionserkrankung mani-

festiert. In Analogie hierzu wurde in neuronalen

Primärkulturen nachgewiesen,

daß die durch 3-Hydroxyglutarsäure induzierte

Zellschädigung durch eine Kombination

der inflammatorischen Zytokine

Interleukin-1β und Interferon-γ potenziert

wird. Mechanistisch spielen hierbei

die astrozytäre Expression der induziblen

NO-Synthase und eine vermehrte NO-

Produktion eine Rolle. Somit ergeben sich

Ansatzpunkte für die weitere Erforschung

der Neuropathogenese der Glutaryl-CoA-

Dehydrogenase-Defizienz und zukünftig

für die Entwicklung rationaler, neuroprotektiver

Strategien.

Schlüsselwörter

Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz,

Exzitoxizität, Stickstoffmonoxid, reaktive

Sauerstoffspezies

Summary

Relevance of toxic metabolites in the

neuropathogenesis of glutaryl-CoA dehydrogenase

deficiency

Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency

is biochemically characterized by an

accumulation of organic acids in body

fluids, in particular glutaric and 3-hydroxyglutaric

acids. The disease is complicated

by the manifestation of acute encephalopathies

in affected infants and

children during a vulnerable period of

brain development, resulting in striatal

damage. Here we report that 3-hydroxyglutaric

acid induces excitotoxic cell damage

in primary neuronal cultures, predominantly

activating N-methly-D-aspartate

(NMDA) receptors and intracellular

calcium increase. Therefore, it was

suggested that the window of vulnerability

in this disease is influenced by the

maturation-dependent vulnerability of

the developing brain to excitotoxicity. It

is well known that acute encephalopathy

typically precipitates during acute febrile

illnesses. We demonstrate that the inflammatory

cytokines interleukin-1β and

interferon-γ potentiates 3-hydroxyglutarate-induced

cell damage in neuronal

cultures, stimulating the astrocytic expression

of iNOS and NO production. Taken

together, we outlined a pathophysiologic

concept for glutaryl-CoA dehydrogenase

deficiency which will hopefully allow

to develop novel neuroprotective

strategies for affected children.

Key words

Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency,

excitotoxicity, nitric oxide, reactive

oxygen species

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acid induces convulsions and striatal lesions in

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neurotoxicity in primary neuronal

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of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity

following induction of astrocytic iNOS in neonatal

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from chick embryo telencephalons: Dependence

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to excitotoxicity in neuronal cultures from

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Glutaric aciduria type I: pathomechanism of neurodegeneration.

J Inherit Metab Dis 22: 392-403

Neuropädiatrie 1: 50-53 (2002)

Dr. med. Stefan Kölker

Sektion Metabolische und

Endokrinologische Erkrankungen

Universitäts-Kinderklinik Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 150

D-69120 Heidelberg

Stefan_Koelker@med.uni-heidelberg.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 53


Allgemeine klinische und paraklinische

Hinweise auf angeborene

Stoffwechselstörungen

E. MAYATEPEK

Sektion Metabolische und Endokrinologische Erkrankungen,

Abteilung Kinderheilkunde I (Schwerpunkt: Allgemeine Pädiatrie, Stoffwechsel,

Gastroenterologie und Nephrologie), Universitäts-Kinderklinik Heidelberg

Die gesamte Gruppe der angeborenen

Stoffwechselerkrankungen, von denen

kumulativ ca. jedes 500ste Neugeborene

betroffen ist, stellen bei häufig schwerer,

lebensbedrohlicher Symptomatik eine besondere

Herausforderung dar. Eine rasche

und gezielte Diagnostik ist Voraussetzung

für eine effektive Behandlung und somit

entscheidend für die weitere Entwicklung

und Prognose des Kindes. Die klinische

Symptomatik von akut aber auch chronisch

verlaufenden Stoffwechselerkrankungen

ist jedoch oft unspezifisch und teilweise

sehr komplex (Multiorganbeteiligung). Vor

der Einleitung einer umfangreichen, zeitund

kostenintensiven Spezialdiagnostik

sollten zunächst sowohl ausführliche und

gründliche anamnestische und klinische

Befunde erhoben werden als auch eine laborchemische

Basisdiagnostik durchgeführt

und kritisch bewertet werden.

Im Folgenden wird eine Übersicht über

allgemeine klinische und paraklinische Befunde

gegeben, die bei sorgfältiger Betrachtung

bereits wichtige Hinweise auf

das Vorliegen einer bestimmten Krankheitsgruppe

bzw. im Einzelfall sogar

bereits auf eine spezielle Stoffwechselkrankheit

liefern können.

Familienanamnese

Eine ausführliche und gründliche Familienanamnese

kann bereits wichtige Hinweise

auf das Vorliegen einer angeborenen

Stoffwechselerkrankung liefern. Die

meisten Stoffwechselstörungen werden

autosomal rezessiv vererbt. Daher ist

besonders nach Konsanguinität der Eltern

und dem ethnischen bzw. geographischen

Hintergrund der Familie zu fragen. Heterozygote

Überträger für bestimmte Erkrankungen

und als Konsequenz betroffene

Kinder finden sich häufiger in geschlossenen

Gemeinschaften, z.B. bei den Amish in

Pennsylvania, bei bestimmten ethnischen

Gruppen, z.B. den Ashkenazi Juden, oder in

Ländern mit geringer Imigration über viele

Jahrzehnte hinweg, wie z.B. in Finnland.

Häufig werden spezielle Untersuchungen

erst durchgeführt nachdem ein zweites

Kind betroffen ist. Es sollte immer nach

Geschwistern gefragt werden, die an einer

ähnlichen Erkrankung wie der Indexpatient

leiden oder aber an einer akuten unentdeckten

Erkrankung verstorben sind,

welche oftmals als „Sepsis ohne identifizierten

Erreger“, „Enzephalopathie“ oder

als „Sudden Infant Death Syndrome

(SIDS)“ bezeichnet wird. Ursache eines angeblichen

SIDS kann jedoch auch eine

nicht erkannte akut letal verlaufende Manifestation

von Erkrankungen des Aminosäurenstoffwechsels

oder Defekten der

Fettsäurenoxidation sein.

Die in den Akten niedergelegte klinische

Beschreibung von komplexen Erkrankungen

bereits betroffener aber bisher nicht

diagnostizierter Familienmitglieder kann

widersprüchlich sein oder sogar fehlleiten.

In Abhängigkeit von der jeweiligen Verdachtsdiagnose,

können besondere klinische

Hinweise fehlen. In bestimmten Fällen

können die Eltern eine zuverlässigere Informationsquelle

sein. Andererseits ist zu beachten,

dass die klinische Manifestation des

gleichen Stoffwechseldefektes auch innerhalb

einer Familie sehr variabel sein kann.

Eine breite Spanne von verschiedenen Mutationen

mit unterschiedlichem Ausprägungsgrad

der Erkrankung ist typisch für

die meisten monogenen Stoffwechselerkrankungen.

Die Variabilität von Erkrankungen

ist besonders groß bei den X-chromosomal

rezessiv vererbten Störungen

aufgrund der unterschiedlichen Lyonisierung

des X-Chromosoms bei den weiblichen

Trägerinnen, z.B. beim Ornithintranskarbamylase

(OTC)-Mangel. In gleicher

Weise können auch dominat vererbte Erkrankungen

mit variabler Penetranz zu

verschiedenen, manchmal irreführenden,

klinischen Symptomen bei verschiedenen

Mitgliedern und Generationen innerhalb

einer Familie führen, z.B. bei der Dopa-responsiven

Dystonie (Segawa-Syndrom)

aufgrund eines Guanosin 5´-Triphosphat

(GTP) Cyclohydrolase-Mangels.

Originalien/Übersichten

Als ein Ergebnis der erfolgreichen Behandlung

von Stoffwechselerkrankungen

über die letzten Jahre bzw. Jahrzehnte

hat die Zahl von klinisch gesunden betroffenen

Frauen, die das Reproduktionsalter

erreicht haben, zugenommen. Wenn

diese Frauen schwanger werden, kann der

Fetus durch pathologische und toxische

Metabolite der Mutter beeinträchtigt

werden, obwohl die Kinder als heterozygote

Anlageträger selbst gesund sind. In

diesem Zusammenhang ist besonders

wichtig, auf die maternale Phenylketonurie

bzw. persistierende Hyperphenylalaninämie

hinzuweisen (10). Einigen der betroffenen

Frauen ist womöglich gar nicht

bewußt, dass sie vom Problem einer persistierenden

Hyperphenylalaninämie oder

Phenylketonurie betroffen sind; insbesondere

wenn sie eine diätetische Behandlung

und/oder medizinische Überwachung

in später Kindheit beendet haben.

Allerdings werden sich die betroffenen

Frauen sicherlich erinnern, wenn der

betreuende Arzt sie in der Anamnese explizit

danach fragt.

Postnatale metabolische Störungen,

die jedoch nicht durch eine hereditäre

Stoffwechselerkrankung verursacht werden,

können bei voll gestillten Neugeborenen

und Säuglingen auch durch eine besondere

Ernährung der Mutter hervorgerufen

werden, z.B. im Rahmen einer streng

veganischen Diät, die zu einem nutritiven

Vitamin B12-Mangel und damit beim Kind

zu einer Methylmalonazidurie und Hyperhomozysteinämie

führen kann.

Pränatale Entwicklung und

Schwangerschaftskomplikationen

Eine Vielzahl von toxischen Metaboliten,

die im Rahmen hereditärer Stoffwechseldefekte

beim Neugeborenen akkumulieren,

können den Fetus nicht schädigen,

da diese durch die Plazenta entfernt

und von der Mutter metabolisiert

werden. Kinder mit diesen Erkrankungen

zeigen in der Regel eine völlig unaufällige

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 55


Originalien/Übersichten

A) Intoxikation

a. exogen + endogen:

Aminoazidurien

Harnstoffzyklusdefekte

Organoazidurien

β-Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren

b. nur exogen:

Galaktosämie / Hereditäre Fruktoseintoleranz

B) Hypoglykämie bei zu langer Nüchternperiode

Fettsäurenoxidationsdefekte (MCAD-Mangel)

Glykogenose Typ I a und non-a

Glukoneogenesestörungen

Ketogenesestörungen

C) Störungen des Energiestoffwechsels

Mitochondriopathien

D) Störungen der Neurotransmission

Nicht-ketotische Hyperglycinämie

Vitamin B6-abhängige Krampfanfälle

Folinsäure-abhängige Krampfanfälle

GABA-Transaminasemangel

Sulfitoxidase-Mangel

E) Störungen im Stoffwechsel komplexer Moleküle

Lysosomale Erkrankungen

Peroxisomale Erkrankungen

CDG-Syndrome

intrauterine Entwicklung und Geburt. Im

Gegensatz dazu können Erkrankungen, die

mit dem zellulären Energiemetabolismus

interferieren (z.B. mitochondriale Erkrankungen)

zu fetalen Organfehlbildungen

u.a. mit zerebralen Strukturveränderungen,

Dysmorphien und Dystrophie führen.

Strukturelle Abnormalitäten und Dysmorphiezeichen

sind häufig noch ausgeprägter

bei Erkrankungen, die die Biosynthese

von komplexen Verbindungen betreffen,

die für die Ontogenese von besonderer

Wichtigkeit sind. Ein besonderes Beispiel

hierfür sind Defekte der Biosynthese von

Sterolen, wie z.B. das Smith-Lemli-Opitz

Syndrom (7).

Mütter mit einem Fetus, der von einem

langkettigen 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase

(LCHAD)-Mangel betroffen ist,

haben ein erhöhtes Risiko ein sog. HELLP-

Syndrom (hemolysis, elevated liver enzymes,

low platelet count ) zu entwickeln (3).

Ein fetaler LCHAD-Mangel erhöht auch das

Risiko der Mutter eine akute Schwangerschaftsfettleber

zu entwickeln (3). Die Analyse

der Acylcarnitine im Trockenblut ermöglicht

ein Screening von Neugeborenen

betroffener Mütter auf das Vorliegen einer

Störung der Fettsäurenoxidation.

56 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

Geburt 1 Woche 1 Monat 1 Jahr

Abb. 1: Typisches Manifestationsalter von Stoffwechselstörungen im Neugeborenen- und Säuglingsalter. Die x-Achse gibt das Alter, die y-Achse

den bevorzugten Manifestationszeitpunkt für jede Gruppe von Stoffwechselstörungen an (modifiziert nach Ref. Nr. 8).

Manifestationsalter und

prädisponierende Faktoren

Angeborene Stoffwechselkrankheiten

können sich prinzipiell in jedem Lebensalter

manifestieren. Ein Häufigkeitsgipfel

liegt in der Neonatalperiode (Abb. 1).

Typisch für Erkrankungen vom Typ Intoxikation

ist ein freies Intervall, währenddessen

es (nach Wegfall der entgiftenden

Funktion der Placenta) zur Akkumulation

toxischer Metabolite kommt. Je

nach zugrundeliegender Erkrankung handelt

es sich bei diesen toxischen Metaboliten

um Ammoniak, organische Säuren,

Aminosäuren, langkettige Acylcarnitine

oder Galaktose- bzw. Fruktose-Metabolite.

Patienten mit akuten Aminoazidopathien

(z.B. Ahornsirup-Krankheit), Organoazidurien

oder Harnstoffzyklusdefekten

entwicklen klinische Symptome in der Regel

in den ersten Lebenstagen. Weitere

Risikoperioden sind der zweite Abschnitt

des ersten Lebensjahres (besonders 6.-8.

Lebensmonat) und auch die Pubertät.

Eine Intoxikation kann durch exogene

Zufuhr mit der Nahrung (potentiell toxische

Substrate: Protein, Fett, Galaktose,

Fruktose) ausgelöst werden. Zudem kann

dies auch durch den endogenen Gewebskatabolismus

(Muskelprotein, Fettreserven)

bedingt sein, wie er bei jedem Neugeborenen

in den ersten Lebenstagen stattfindet

bzw. später zu jedem Lebensalter im

Rahmen von Fastensituationen oder bei

banalen Infekten. Häufige Fehldiagnose

ist die einer Sepsis. Erkrankungen des Kohlenhydratmetabolismus

wie die Galaktosämie

manifestieren sich meist nach der

Milchfütterung in der ersten Lebenswoche.

Kinder mit hereditärer Fruktoseintoleranz

entwickeln Symptome erst nach der

Einführung von Obst und Gemüse bzw.

Saccharose, meist zwischen dem 4. und 8.

Lebensmonat.

Erkrankungen vom Typ Substratmangel,

wie z.B. angeborene Defekte der Fettsäurenoxidation

und Ketogenese, manifestieren

sich, wenn eine fällige Mahlzeit

hinausgezögert wird. Leitsymptom ist die

Hypoglykämie. Hinsichtlich des Alters bei

Erstmanifestation besteht eine gewisse

Überlappung mit den Erkrankungen vom

Typ Intoxikation, es besteht jedoch eine

Tendenz zur Präsentation im zweiten Lebenshalbjahr.

Bei Erkrankungen vom Typ Energiestoffwechselstörung

ist das Neugeborene-


ne meist schon bei der Geburt auffällig, da

der Energiemangel die intrauterine Entwicklung

beeinträchtigt. Leitsymptom ist

die Laktatazidose, häufige Fehldiagnose

die einer perinatalen Asphyxie. Eine Manifestation

ist aber prinzipiell in jedem Lebensalter

möglich.

Erkrankungen im Metabolismus komplexer

Moleküle, wie z.B. lysosomale Speichererkrankungen

und kongenitale Glykosylierungsstörungen

(CDG-Syndrome),

zeigen zumeist keine akute metabolische

Krise sondern eher progressive Organfehlfunktionen

während der Kindheit.

Neurotransmitterstörungen manifestieren

sich überwiegend bald nach der Geburt,

meist als epileptische Enzephalopathie.

Im allgemeinen gibt es keine spezifisch

auslösenden Faktoren.

Eine Zusammenstellung von wesentlichen

prädisponierenden Faktoren und

spezifischen Auslösern für Stoffwechselentgleisungen

zeigt Tab. 1.

Körperlicher

Untersuchungsbefund

Bei jedem Kind, bei dem Verdacht auf

Vorliegen einer angeborenen Stoffwechselerkrankung

besteht, muß eine gründliche

körperliche Untersuchung und Evaluierung

der Organfunktionen unter Zuhilfenahme

des Routinelabors und bildgebender

Verfahren erfolgen. Weiterhin sind

opthalmologische und ggfs. audiologische

Untersuchungen durchzuführen. In Abhängigkeit

von den aktuellen Symptomen

und dem klinischen Verlauf sollte etwa

halbjährlich, insbesondere bei Patienten

mit bisher unbekannter Diagnose, eine

Reevaluation mit ausführlicher körperlicher

Untersuchung veranlasst werden.

Die Beteiligung von verschiedenen Organsystemen

ist einer der deutlichsten

Hinweise auf das Vorliegen einer hereditären

Stoffwechselerkrankung. Dies gilt bevorzugt

für Defekte, die den Metabolismus

von Zellorganellen betreffen, wie z.B.

mitochondriale und peroxisomale Erkrankungen,

oder die stetig wachsende Zahl an

neuen CDG-Syndromen. Eine generalisierte

Organomegalie ist häufig Leitsymptom

einer lysosomalen Speichererkrankung,

während eine isolierte Hepatomegalie bei

einer Vielzahl von Enyzmdefekten zu finden

ist. Bespielhaft für wegweisende charakteristische

klinische Symptome bei hereditären

Stoffwechselerkrankungen sei

auf die Differentialdiagnose des Makrozephalus

(Tab. 2) und der spastischen Paraparese

(Tab. 3) hingewiesen. Ausführliche

Zusammenstellungen ähnlicher Differentialdiagnosen

finden sich in den einschlägigen

Lehrbüchern über hereditäre Stoffwechselkrankheiten

(z.B. 5,8,16).

Körper- und Uringeruch

Unangenehmer Körper- bzw. Uringeruch

kann ein Hinweis auf das Vorliegen

verschiedener Stoffwechselstörungen sein

(Tab. 4). Recht bekannt und häufig ist der

süßliche Azetongeruch im Rahmen einer

akuten Ketoazidose eines Diabetes mellitus

oder von Organoazidurien. Andere

charakteristische Gerüche sind die von

Ahornsirup bzw. Maggi-ähnlich im Rahmen

der Ahornsirup-Krankheit, der Geruch

von Schweißfüßen bei der Isovalerianazidurie

sowie der häufig beschriebene

mäuseurinartige Geruch bei der Phenylketonurie.

Sehr auffällige und äussert unangenehme

fischartige Gerüche finden sich

bei Patienten mit Trimethylaminurie und

Dimethylglyzinurie. Im allgemeinen können

diese Gerüche sehr hilfreich sein,

bereits eine Verdachtsdiagnose zu formulieren

(14). Allerdings kann ihr Fehlen die-

Auslöser Erkrankungsgruppen

Fasten, Infekte, Fieber, Impfungen, Störungen des Eiweiß-, Energie- und

Operationen, Unfälle Kohlenhydratstoffwechsels

Eiweißbelastung Störungen des Aminosäurenstoffwechsels,

Organoazidurien, Harnstoffzyklusdefekte

Übermäßige Kohlenhydratzufuhr Pyruvatdehydrogenase (PDH)-Mangel

Koch-und Fruchtzucker Hereditäre Fruktoseintoleranz

Milchzucker Galaktosämie

Fette Fettsäurenoxidationsstörungen, Lipoproteinlipase-Mangel,

Glycerokinase-Mangel,

Glycerolintoleranz

Medikamente Porphyrien, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel,

Hereditäre Fruktoseintoleranz

Tab. 1: Prädisponierende Faktoren und spezifische Auslöser für Stoffwechselentgleisungen

Originalien/Übersichten

� M. Canavan

� Glutarazidurie Typ I

� M. Hurler (MPS I)

� 4-Hydroxybutyrazidurie

� D-2-Hydroxyglutarazidurie

� L-2-Hydroxyglutarazidurie

� 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-

CoA Lyase-Mangel

� M. Krabbe

� Mannosidose

� Multipler Acyl CoA

Dehydrogenase-Mangel

� Multipler Sulfatase-Mangel

� Neonatale Adrenoleukodystrophie

� Pyruvatcarboxylase-Mangel

� Tay-Sachs Krankheit

Tab. 2: Differentialdiagnose „Makrozephalus

und Stoffwechselerkrankungen“

� Arginase-Mangel

� Biotinidase-Mangel

� HHH-Syndrom (Hyperammonämie,

Hyperornithinämie, Homozitrullinurie)

� Metchromatische Leukodystrophie

� Glutathionsynthetase-Mangel

� Sjögren-Larsson Syndrom

Tab. 3: Differentialdiagnose „spastische Paraparese

und Stoffwechselerkrankungen“

se Störungen in der Differentialdiagnose

keinesfalls ausschließen. Darüberhinaus

ist zu bedenken, daß nicht alle Menschen

den Geruch eines z.B. ketotischen Patienten

wahrnehmen können. In anderen Fällen

kann die akute metabolische Krise zu

einer Beendigung der oralen Nahrungszufuhr

und ausschließlich parenteraler Flüssigkeitstherapie

führen, was zum Verschwinden

charakterischer Gerüche führen

kann.

Der Geruch nach Ahornsirup führte zur

Erkennung und Originalbeschreibung der

Ahornsirup-Krankheit lange bevor diese

als eine Erkrankung des Abbaus der verzweigtkettigen

Aminosäuren erkannt

wurde. Die für den Geruch verantwortliche

Substanz konnte erst kürzlich identifiziert

werden (13). Es handelt sich um

Sotolon (4,5-Dimethyl-3-hydroxy-2[5H]furanon),

ein bekannter Aromastoff, der

u.a. im Bockshornklee (fenugreek) und

Liebstöckel zu finden ist. Die akute Notsituation

und das Wissen um die Bedeutung

einer schnellen Analyse der Aminosäuren

im Blut, hat für die Ahornsirupkrankheit

die diagnostische Bedeutung

des typischen Geruchs jedoch gering

werden lassen. Die Untersuchung des

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 57


Originalien/Übersichten

Geruch Subtanz Krankheit/Herkunft

Mäuse Phenylacetat PKU

Maggi, Ahornsirup Sotolon Ahornsirupkrankheit (MSUD)

Schweißfüße Isovaleriansäure Isovalerianazidurie,

Glutarazidurie Typ II

Katerurin 3-OH-Isovaleriansäure 3-Methylcrotonylglyzinurie,

Multipler Carboxylasemangel

Kohl 2-OH-Buttersäure Tyrosinämie Typ I,

Methionin-Malabsorption

Ranzige Butter 2-Keto-4-Methiolbuttersäure Tyrosinämie Typ I

Säuerlich Methylmalonsäure Methylmalonazidurie

Schwefel Hydrogensulfid Cystinurie

Alter Fisch Trimethylamin Trimethylaminurie,

Dimethylglycin Dimethylglycinurie

Tab. 4: Körper- und Uringeruch

Urins mit Dinitrophenylhydrazin (DNPH)

und die Analyse der organischen Säuren

im Urin sind ebenfalls diagnostisch hilfreich.

Der Geruch von Patienten mit Isovalerianazidurie

wird mit dem von

Schweißfüßen verglichen. Es ist der Geruch

einer kurzkettigen volatilen Säure

und damit ein sehr penetranter und

leicht wahrzunehmender Geruch. Ein

ähnlicher Geruch wird auch von Patienten

mit multiplen Acyl-CoA Dehydrogenase-Mangel

(Glutarazidurie Typ II) während

akuter Krisen berichtet, da bei diesen

neben anderen Stoffwechselprodukten

auch die Isovaleriansäure akkumuliert.

Seit der Einführung des Neugeborenenscreenings

für Phenylketonurie werden

diese Patienten fast nicht mehr aufgrund

ihres charakteristischen Geruchs

diagnostiziert. Der mäuseurinartige Geruch

wird vor allem durch Phenylazetat

verursacht. Da in der Zwischenzeit Patienten

mit Defekten im Harnstoffzyklus

mit Phenylazetat und der Vorstufe Phenylbutyrat

behandelt werden, ist dieser

Geruch den behandelnden Ärzten bekannt.

Patienten mit Tyrosinämie Typ I und im

allgemeinem Patienten mit Leberzirrhose

unterschiedlichster Ursache können einen

sehr unangenehmen Geruch aufgrund

der Akkumulation von Methionin

aufweisen.

Der klassische unangenehme Geruch

von Patienten mit Trimethylaminurie ist

der von altem verdorbenem Fisch (12).

Trimethylamin wird u.a. aus Fisch- und

cholinhaltigen Nahrungsmitteln aus dem

Darm aufgenommen und in der Leber

zum geruchsneutralen Trimethylamin Noxid

metabolisiert und im Urin ausgeschieden.

Das verantwortliche Enzym ist

58 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

eine flavinhaltige Monooxygenase (Isoform

3). Patienten mit Trimethylaminurie

oder auch FMO3-Mangel weisen eine

deutlich reduzierte Aktiviät dieses Enyzms

auf. Die Betroffenen leiden wegen dem

starken äußerst unangenehmen Geruch

häufig an massiven psychosozialen Problemen

mit Schulschwierigkeiten, Depression,

Arbeitslosigkeit und weisen eine erhöhte

Rate an Suiziden auf. Es wird auch

eine mögliche Assoziation mit Krampfanfällen

diskutiert. Die Diagnose kann mittels

einer speziellen Gaschromatographischen-Headspace-,

Fast-Atom Bombardment

(FAB)-Massenspektrometrischen

oder nukleärer Magnetresonanz (NMR)-

Spektroskopie im Urin und molekulargenetischen

Untersuchungen des FMO3-

Gens gestellt werden. Belastungstests mit

Trimethylamin oder Cholin können zu einer

gesteigerten Ausscheidung von Trimethylamin

und so auch zur Diagnosefin-

dung milder Varianten beitragen (20). Eine

frühzeitige Diagnosestellung ist anzustreben,

da diese zu einer verständnisvolleren

Umwelt und diätetischen Versuchen mit

einer speziellen cholinarmen Diät (Meiden

von Fisch, Leber, Eigelb etc.) führen kann.

Die Dimethylglycinurie verursacht einen

ähnlichen Geruch (1). Das defekte Enzym

ist eine Dimethylglyzindehydrogenase,

welche die Umwandlung von Dimethylglycin

zu Sarkosin katalysiert. Trimethylamin

ist nicht im Urin nachweisbar. Es

wurde über eine Assoziation mit Muskelbeschwerden

und erhöhten CK-Werten

berichtet. Der Diagnose einer gesteigerten

Ausscheidung des geruchsintensiven Dimethylgycins

kann mittels NMR-Spektroskopie

und Gaschromatographie-Massenspektrometrie

(GC-MS) aus dem Nativurin

gestellt werden.

Urinfarbe

Bereits zu den Zeiten von Hippokrates

war bekannt, dass die Urinfarbe diagnostische

Hinweise auf die Krankheitsursache

liefern kann. So wurde, allerdings wesentlich

später, aufgrund der dunklen Urinfarbe

von Patienten und Familien mit Alkaptonurie

das Konzept der angeborenen

Stoffwechselerkrankungen begründet.

Überraschenderweise wird die Diagnose

Alkaptonurie jedoch eher selten frühzeitig

anhand der Urinfarbe gestellt. Viele

Patienten werden erst im Erwachsenenalter

nach Beginn der arthritischen Beschwerden

diagnostiziert. Dies mag u.a.

daran liegen, dass sich das dunkle Pigment

im Urin erst nach einiger Zeit bei

Anwesenheit von Sauerstoff richtig entwickelt.

Eine visuelle Diagnose kann daher

am besten nach Alkalisierung und

Schütteln des Urins gestellt werden.

Besonders bei Säuglingen empfiehlt sich

Farbe Substanz Krankheit/Herkunft

Blau Indigotin Tryptophan-Malabsorption

Blau-Braun Homogentisat Alkaptonurie

Blau-Braun Homogentisat Alkaptonurie

Braun Met-Hämoglobin Myoglobinurie

Rot-Braun Hb/Met-Hb Hämoglobinurie

Rot Erythrozyten Hämaturie

Uro-/Koproporphyrin Kongenitale erythropoetische

Porphyrie

Pyrazolone Medikamente

Phenolphthalein Chemikalien

Urate (hellrot) Hyperuricosurie

Rote Beete Nahrung

Tab. 5: Urinfarbe


ei Verdacht auf das Vorliegen einer Alkaptonurie

das Betrachten der Windeln

auf ein dunkles (Stoffwindeln) bzw. pinkes

Pigment (Plastikwindeln). Der Urin

von Patienten mit Alkaptonurie zeigt einen

positiven Test auf reduzierende Substanzen

an während der Nachweis auf

Glukose negativ ist. Der Nachweis einer

gesteigerten Ausscheidung von Homogentisinsäure

mittels GC-MS bestätigt die

Diagnose.

Eine Vielzahl nicht-metabolischer Umstände

kann die Urinfarbe ebenfalls verändern.

Einige Bespiele (Medikamente,

Chemikalien, Nahrung, Hämoglobinurie,

Hämaturie etc.) sind in Tab. 5 aufgeführt.

Neben der Alkaptonurie führt auch

eine Myoglobinurie zu einer braunen bzw.

dunklen Urinfarbe. Akutes und episodenhaftes

Auftreten von Myoglobinurien

können Ausdruck einer Fettsäurenoxidationsstörung,

des Myophosphorylase-Mangel

(Glykogenose Typ V) oder des Myoadenylatdeaminase-Mangel

sein.

Die häufigste metabolische Ursache für

roten Urin sind Porphyrien. Die kongenitale

erythropoetische Porphyrie ist eine autosomal

rezessiv vererbte Erkrankung, die

durch Mutationen im Uroporphyrinogen-

Synthase-Gen verursacht wird. Im Urin

werden Uroporphyrin I und Koproporphyrin

I ausgeschieden. Die klinische Manifestation

umfasst dabei photosensitive kutane

Läsionen, hämolytische Anämie und

Splenomegalie.

Bei der Tryptophan-Malabsorption, bei

der es sich um eine äusserst seltene Störung

handelt, wird Tryptophan von intestinalen

Bakterien zu Indolmetaboliten

umgewandelt. Die oxidative Konjugation

von zwei Molekülen Indican zu Indigotin

bzw. Indigo-blau führt dann zu der ungewöhnlichen

bläulichen Urinfarbe.

Auffälligkeiten in

der Routinediagnostik

Primär unerwartete bzw. nicht erklärliche

„Routinebefunde“ sollten einer kritischen

Wertung unterzogen werden.

Insbesondere im Zusammenhang mit ungeklärten

klinischen Symptomen oder Befunden

können sie auf Stoffwechselkrankheiten

hinweisen, und helfen, diagnostische

Spezialuntersuchungen zu initiieren.

Die Tabelle 6 zeigt eine repräsentative

Auswahl von Befunden in der klinisch-chemischen

Routinediagnostik, die

Hinweise auf eine bestimmte angeborene

Stoffwechselstörung liefern können.

Auf einige repräsentative Befunde in

der Routinediagnostik und differentialdiagnostisch

zu berücksichtigende Erkrankungen

soll im Folgenden näher hingewiesen

werden.

Makrozytäre Anämie

Eine makrozytäre Anämie und hämatologische

Symptome einschließlich hämolytischer

Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie

sowie hypersegmentierte

Granulozyten sind typisch für Defekte im

Cobalamin- und Folsäurestoffwechsel (Cobalamin-Mangel

und Malabsorption, Intrinsicfaktor-Mangel,Imerslund-Gräsbeck-Syndrom,

Transcobalamin II-Mangel,

Cobalamin A-F-Defekt) (6). Im Vordergrund

stehen neurologische Symptome

(Entwicklungsverzögerung, Muskelhypotonie,

psychiatrische Auffälligkeiten,

Krampfanfälle) sowie Gedeihstörung,

Trinkschwäche, Thromboembolien und

Vaskulopathien. Die klinischen Verläufe

sind allerdings sehr variabel. Symptome

können bereits in der ersten Lebenswoche

auftreten und innerhalb kurzer Zeit letal

verlaufen oder bis zum Erwachsenenalter

unbemerkt bleiben. Die Diagnostik umfasst

Homocystein, Methionin, Cystathionin,

Cystin, Cobalamin und Folsäure im Serum/

Plasma sowie Methylmalonsäure im Urin.

Bei V.a. Transcobalmin II-Mangel muss die

Bestimmung von Transcobalamin II erfolgen.

Die o.g. Symptome können auch beim

alimentären Vitamin B12-Mangel (veganische

Diät) oder bei gestillten Kindern von

Müttern mit veganischer Diät auftreten.

Differentialdiagnostisch ist beim Vorliegen

einer makrozytären Anämie oder Panzytopenie

auch an eine Mitochondriopathie

(z.B. Pearson-Syndrom) zu denken.

Hypocholesterinämie

Sterolsynthesedefekte manifestieren

sich klinisch wie andere Biosynthesedefekte

als Multisystemerkrankung mit Dysmorphien.

Die meisten Patienten mit Defekten

in der Cholesterinbiosynthese (z.B.

Mevalonazidurie, Conradi-Huenermannoder

CHILD-Syndrom) weisen normale

Cholesterolgehalte im Plasma auf. Ein erniedrigter

Cholesterolwert im Plasma

kann jedoch auf das Vorliegen eines

Smith-Lemli-Opitz-Syndroms hinweisen

(7). Dieser Cholesterinbiosynthesestörung

liegt ursächlich ein Defekt der 3β-Hydroxysterol-δ7-reduktase,

des letzten Schrittes

der Cholesterolsynthese, zugrunde.

Klinisch imponieren Fehlbildungen (kraniofaziale

Dysmorphien, obligat Syndaktylie

2.+3. Zehe, Nieren-, Herz- und Mittellinienfehlbildungen),

psychomotorische Retardierung,

Verhaltensstörungen, Ernährungsprobleme

und Gedeihstörung. Der

Ausprägungsgrad ist sehr variabel.

Die Messung des Cholesterolgehaltes im

Blut eignet sich aber nicht als Screeningmethode,

da ungefähr 10% aller betroffenen

Patienten eine normale Gesamtcholesterolkonzentration

aufweisen. Bei Verwen-

Befund Hinweisend auf (Auswahl)

Anämie (makrozytär) Störungen im Cobalamin- oder

Folsäurestoffwechsel, Mitochondriopathien

Retikulozytose Glykolysedefekte, Störungen des γ-Glutamylzyklus

Lymphozytenvakuolen Lysosomale Speicherkrankheiten

↑ alkal. Phosphatase Gallensäurensynthesedefekte

↓ Cholesterol Sterolsynthesedefekte, Störungen der Lipoproteine

↑ Triglyceride Glykogenosen, Störungen im Lipoproteinstoffwechsel

↑ CK Mitochondriopathien, Fettsäurenoxidationsdefekte,

Glykogenosen, Glykolysedefekte, Muskel-AMP-Deaminasemangel,

Dystrophinopathien

↑ α-Fetoprotein Ataxia telangiectasia, Tyrosinämie Typ I

↑ Harnsäure Glykogenosen, Störungen des Purinstoffwechsels,

Fettsäurenoxidationsdefekte, Mitochondriopathien

↓ Harnsäure Störungen des Purinstoffwechsels,

Molybdän-Kofaktormangel

↓ Glukose (Liquor) Glukosetransporterprotein (GLUT1)-Mangel

↑ Eisen, Transferrin Peroxisomale Erkrankungen, Hämochromatose

↓ Coeruloplasmin M. Wilson, M. Menke, Acoeruloplasminämie

↓ Kreatinin Kreatinsynthesedefekt (GAMT-Mangel)

Hypothyreose, Hypo- Mitochondriopathien,

parathyreoidismus CDG-Syndrome

Tab. 6: Auffälligkeiten in der Routinediagnostik

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 59


Originalien/Übersichten

dung der Cholesteroloxidase-Methode, die

in Routinelaboratorien verwendet wird,

reagiert das Enzym in gleicher Weise mit

Cholesterol als auch mit den pathologischen

Dehydrosterolen. Diagnostisch entscheidend

ist die Trennung und Quantifizierung

der Sterole im Plasma mittels GC-

MS (7- und 8-Dehydrocholesterol erhöht).

Darüber hinaus sind auch Störungen des

HDL-Stoffwechsels (z.B. Tangier-Krankheit)

bzw. Erkrankungen mit erniedrigtem

LDL-Cholesterol und Triglyzeriden (z.B. familiäre

Abetalipoproteinämie, familiäre

Hypobetalipoproteinämie, M. Anderson)

bei Hypocholesterinämie zu berücksichtigen.

Differentialdiagnostisch können

zudem Gallensäurensynthesedefekte (z.B.

3β-Hydroxysteroiddehydrogenase- bzw.

5β-Reduktase-Mangel) mit erniedrigten

Cholesterolwerten einhergehen. Hierbei

sind in der Regel zudem die Transaminasen,

Bilirubin und alkalische Phosphatase erhöht.

Bei begründeten Verdachtsfällen

sollte eine Analyse spezifischer Gallensäuren

veranlasst werden.

Hyperurikämie

Differentialdiagnostisch kann eine Hyperurikämie

hinweisend sein auf das Vorliegen

von Störungen des Purinstoffwechsels,

Glykogenosen, Fettsäurenoxidationsdefekten

oder Mitochondriopathien.

Zu den entsprechenden Störungen des

Purinstoffwechsels gehören (18):

� Lesch-Nyhan-Syndrom: dieses ist verursacht

durch einen Mangel des EnzymsHypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase

(HGPRT), einer Störung

der Reutilisierung von Hypoxanthin

zu Inosinmonophosphat (IMP) und

Guanin zu Guanosinmonophosphat

(GMP). Die Vererbung erfolgt X-chromosomal

rezessiv. Klinisch ist die Erkrankung

u.a. durch Retardierung,

Choreoathetose, Spastik, Selbstverstümmelungen,

Harnsäuresteinen und

Nierenversagen gekennzeichnet.

� Phosphoribosylpyrophosphatsynthetase

(PRPS)-Überaktivität: hier liegt eine

Überaktivität von IMP vor. Der Erbgang

ist ebenfalls X-chromosomal rezessiv.

Klinisch sind meist junge Männer mit

Nierensteinen, Gicht, Innenohrschwerhörigkeit

betroffen.

� Familiäre juvenile hyperurikämische

Nephropathie: diese ist vermutlich

durch einen renalen Transportdefekt

verursacht und durch Gicht sowie frühzeitiges

Nierenversagen gekennzeichnet.

Die renale Harnsäureausscheidung

ist erniedrigt.

Bei der Abklärung einer Hyperurikämie

sind zudem einige Glykogenose-Typen zu

berücksichtigen (2):

60 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

� Glykogenose Typ I a und non-a: ursächlich

ist ein Mangel an Glukose-6-phosphatase

bzw. dessen defektem Transportsystem

im endoplasmatischen Retikulum.

Klinisch imponieren u.a. hypoglykämische

Krampfanfälle, Hepatound

Nephromegalie, Kleinwuchs und

Blutungsneigung. Diagnostisch wegweisend

sind neben den rezidivierenden

Hypoglykämien, Hyperlaktatämie, erhöhte

Triglyzeride und z.T. auch Transaminasenerhöhungen.

Die Sicherung

der Diagnose erfolgt molekulargenetisch

oder enzymatisch (Leber).

� Glykogenose Typ V und Typ VII: diese

sind gekennzeichnet durch einen Mangel

an Muskelphosphorylase (Typ V) bzw.

Muskelphosphofruktokinase (Typ VII).

Klinisch stehen eine muskuläre Belastungsintoleranz

und Muskelkrämpfe im

Vordergrund. Diagnostisch hilfreich sind

eine erhöhte CK, Myoglobinurie und im

Ischämietest ein Anstieg von Ammoniak

bei fehlendem Laktatanstieg.

Während akuter krisenhafter Episoden

von Fettsäurenoxidationsstörungen wie

z.B. beim mittelkettigen Acyl-CoA-Dehydrogenase

(MCAD)-Mangel (11) sowie Störungen

des mitochondrialen Energiestoffwechsels

kann ebenfalls eine Hyperurikämie

auftreten.

Hypourikämie

Mit erniedrigten Harnsäurewerten sind

vor allem Störungen des Purinstoffwechsel

assoziiert (12). Zu ihnen gehören:

� Nukleosidphosphorylase (NP)-Mangel:

dies verursacht einen zellulären Immundefekt

mit immunhämolytischer

Anämie und progredienter neurologischer

Symptomatik (Spastik, Bewegungsstörungen,

Retardierung). Die Erkrankung

manifestiert sich meist zwischen

dem 1. und 6. Lebensjahr.

� Xanthinurie (Xanthinoxidase-Mangel):

Manifestation meist ab dem Kleinkindesalter

mit Hämaturie, Nierensteinen

bzw. Niereninsuffizienz, Arthropathie

und Myopathie, in über 50% der Homozygoten

jedoch auch asymptomatischer

Verlauf. Eine Xanthinurie findet

sich auch in Kombination mit einem

Sulfitoxidase-Mangel bei Molybdän-

Kofaktor-Mangel. Dieser ist klinisch

u.a. durch frühkindliche epileptische

Enzephalopathie, progrediente Retardierung

und später auch Linsendislokation

gekennzeichnet.

� Nukleotidase-Überaktivität („nucleotide

depletion syndrome“): Bei dieser

Störung ist eine Hypourikosurie wegweisend,

die Harnsäureausscheidung

bzw. Werte im Plasma können jedoch

z.T. auch niedrig normal sein. Die sonsti-

ge Laboranalytik einschließlich der Purin-/Pyrimidinanalyse

ist unauffällig, so

dass enzymatische Analysen in Fibroblasten

notwendig sind. Klinisch imponieren

vor allem (Sprach-) Entwicklungsverzögerung,

Krampfanfälle, Ataxie,

gehäufte Infektionen und Verhaltensauffälligkeiten

(Hyperaktivität, kurze

Aufmerksamkeitsspanne, schlechte soziale

Interaktion).

Hypoglykorrachie

Dieser Befund kann differentialdiagnostisch

auf einen GLUT1-Defekt hinweisen,

einen autosomaldominant vererbten

Defekt mit Störung des Glukosetransports

an der Blut-Hirn Schranke und im ZNS (4).

Klinische Manifestationen der Krankheit

sind infantile Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerung,

erworbene Mikrozephalie,

Hypotonie und Ataxie, wobei die

klinische Ausprägung variieren kann.

Eine frühzeitige Diagnose ist von besonderer

Bedeutung, da eine erfolgreiche Behandlung

mit einer ketogenen Diät möglich

ist. Voraussetzung für die Einleitung

einer weitergehenden Diagnostik ist eine

standardisierte Lumbalpunktion. Die Hypoglykorrachie

definiert sich nicht als absoluter

Wert, sondern aus dem Quotient von

Liquor-/Blutzucker (pathologisch


sowie fehlendes bzw. deutlich erniedrigtes

Kreatin bzw. Phosphokreatin im Gehirn

(MR-Spektroskopie). Im Rahmen der Stoffwechseldiagnostik

fällt eine gleichzeitig

bestehende Hyperaminoazidurie und generalisierte

Organoazidurie (beides bezogen

auf Kreatinin) auf. Enzymatische Untersuchungen

an Lymphoblasten, Fibroblasten

oder Lebergewebe bzw. molekulargenetische

Analysen können die Diagnose

bestätigen. Differentialdiagnostisch sollte

bei erniedrigtem Kreatinin auch ein Arginin:

Glycin Amidinotransferase (AGAT)-

Mangel, ein weiterer Defekt der Kreatinbiosynthese

(9), ausgeschlossen werden,

während Patienten mit dem X-chromosomal

rezessiv vererbten Kreatintransporter-

Defekt normale Werte für Kreatinin im

Plasma aufweisen (15).

Zusammenfassung

Die klinische Symptomatik von angeborenen

Stoffwechselstörungen ist oft

unspezifisch und vor allem bei Multiorganbeteiligung

komplex. Vor Durchführung

einer umfangreichen, zeit- und kostenintensiven

Spezialdiagnostik sollten

zunächst ausführliche anamnestische und

klinische Befunde erhoben sowie eine laborchemische

Basisdiagnostik durchgeführt

werden. In dieser Arbeit wird eine

Übersicht über allgemeine klinische und

paraklinische Befunde gegeben, die bei

sorgfältiger Betrachtung bereits wichtige

Hinweise auf das Vorliegen einer bestimmten

Krankheitsgruppe bzw. in Einzelfällen

auf eine spezielle Stoffwechselkrankheit

liefern können. Besonderes Augenmerk

sollte auf die Familienanamnese,

pränatale Entwicklung, Schwangerschaftskomplikationen,

Manifestationsalter und

prädisponierende Faktoren gelegt werden.

Der körperliche Untersuchungsbefund

kann alleine oder in Kombination mit auffälligem

Körper- bzw. Uringeruch oder

Farbe des Urins wertvolle diagnostische

Hinweise liefern. Unerwartete oder nicht

erklärliche Befunde im Rahmen der Basisdiagnostik

müssen einer kritischen Wertung

unterzogen werden. Exemplarisch

werden auffällige Befunde in der Routinediagnostik

(makrozytäre Anämie, Hypocholesterinämie,

Hyperurikämie, Hypourikämie,

Hypoglykorrachie, erniedrigtes

Kreatinin) und die jeweils differentialdiagnostisch

zu berücksichtigenden Stoffwechselerkrankungen

vorgestellt.

Schlüsselwörter

Angeborene Stoffwechselstörungen,

Familienanamnese, Manifestationsalter,

prädisponierende Faktoren, Körpergeruch,

Urinfarbe, Makrozytäre Anämie, Hypocholesterinämie,

Hyperurikämie, Hypourikä-

mie, Hypoglykorrachie, erniedrigtes Kreatinin

General clinical and paraclinical

findings pointing to inborn

errors of metabolism

Summary

Clinical symptomatology of inborn errors

oft metabolism is often unspecific

and especially in terms of multiorgan involvement

complex. Before initiaton of

extensive, time and cost consuming specific

diagnostic procedures, at first a detailed

anamnestic and clinical description

including basic laboratory diagnostics

should be performed. In this paper a synopsis

on general clinical and paraclinical

findings is given which may already point

to a certain group of disorders or in some

cases to a particular single inborn error of

metabolism. Attention should be drawn

on family history, prenatal development,

complications of pregnancy, age at presentation

and precipitating factors. Physical

examination alone or in combination

with abnormal body and urine odor or color

of urine may provide useful hints. Unexpected

or not explainable findings

within the scope of basic diagnostics must

undergo critical evaluation. Abnormal findings

in the routine diagnostic work-up

(e.g. macrocytic anemia, hypocholesterolemia,

hyperuricemia, hypouricemia, hypoglycorrachia,

low creatinine) and the

corresponding differential diagnosis with

respect to metabolic diseases are exemplarily

discussed.

Key words

inborn errors of metabolism, family

history, age at presentation, precipitating

factors, body odor, urine color, macrocytic

anemia, hypocholesterolemia, hyperuricemia,

hypouricemia, hypoglycorrachia, low

creatinine

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PD Dr. med. Ertan Mayatepek

Sektion Metabolische und

Endokrinologische Erkrankungen

Universitäts-Kinderklinik Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 150

D-69120 Heidelberg

ertan_mayatepek@med.uni-heidelberg.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 61


Originalien/Übersichten

Diagnostik und Therapie angeborener

Stoffwechselkrankheiten

V. PRIETSCH, G. F. HOFFMANN

Sektion Metabolische und Endokrinologische Erkrankungen,

Abteilung Kinderheilkunde I (Schwerpunkt: Allgemeine Pädiatrie, Stoffwechsel,

Gastroenterologie und Nephrologie), Universitäts-Kinderklinik Heidelberg

Einleitung

Eine Vielzahl angeborener Stoffwechselkrankheiten

sind behandelbar. Die Diagnose

nicht zu stellen, kann schwere Folgen

für die Prognose des Patienten haben.

Dies gilt vor allem für Stoffwechselkrankheiten,

die sich mit einer akuten metabolischen

Entgleisung manifestieren können

(Tab. 1). Hier kommt es bei der Diagnostik

und Einleitung der spezifischen Notfalltherapie

auf jede Stunde an. Die diagnostischen

und therapeutischen Möglichkeiten

müssen daher jederzeit, d.h. auch

nachts und am Wochenende, gegeben

sein. Andere Stoffwechselkrankheiten verlaufen

eher chronisch. Aufgrund der zunehmenden

Zahl von spezifischen Therapieansätzen

(Tab. 2) ist auch hier eine rasche

Diagnosestellung wünschenswert.

Die Diagnostik muss aber nicht notfallmäßig

durchgeführt werden, sondern kann

nach Berücksichtigung der klinischen und

paraklinischen Befunde stufenweise geplant

werden. Auch bei nicht spezifisch

therapierbaren Stoffwechselkrankheiten

(Tab. 3) sollte eine Diagnosestellung angestrebt

werden, zwecks genetischer Beratung,

gegebenenfalls mit dem Ziel einer

Pränataldiagnostik. Schließlich ist eine Diagnose

ein Wert an sich, beantwortet viele

Fragen und zieht einen Schlussstrich unter

diagnostische Bemühungen.

Diagnostik von angeborenen

Stoffwechselkrankheiten mit

akuter Manifestation

Die meisten der in Tab. 1 aufgeführten

Stoffwechselkrankheiten im Protein- oder

Fettsäuren-Stoffwechsel können in einigen

Bundesländern mittlerweile durch das

erweiterte Neugeborenen-Screening mittels

Tandem-Massenspektrometrie erfaßt

werden. Von der frühzeitigen Diagnosestellung

profitieren vor allem Patienten

mit MCAD (Medium Chain Acyl-CoA-Dehydrogenase)

-Mangel und Glutarazidurie

Typ I, da hier metabolische Krisen typischerweise

erst nach der Neonatalperiode

eintreten. Bei anderen Enzymdefekten, vor

62 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

allem bei schwerer Ausprägung, werden

die Patienten dagegen meist schon vor

Durchführung des Screenings symptomatisch,

da es physiologischerweise bei allen

Neugeborenen in den ersten Lebenstagen

zu einem endogenen Gewebskatabolismus

mit Abbau von körpereigenem Muskelund

Fettgewebe kommt. Gerade der Neonatologe

muß also trotz eines erweiterten

Screenings wachsam bleiben. Dabei kann

die klinische Symptomatik bei Neugeborenen

unspezifisch sein und eventuell zur

Fehldiagnose Sepsis führen: Lethargie,

Muskeltonusveränderungen, Nahrungsverweigerung,

Erbrechen. Jeder sekundäre

Verfall eines primär gesunden Neugeborenen

muss eine metabolische Entgleisung

mit in die Differentialdiagnostik einbeziehen.

Besonders verdächtig auf das Vorliegen

einer Stoffwechselkrankheit sind neben

Zeichen der Enzephalopathie auch

eine Hepatopathie und eine Kardiomyopathie.

Da Stoffwechselkrankheiten sich

prinzipiell in jedem Lebensalter manifestieren

können, gelten die gleichen Überlegungen

auch für die Zeit nach der Neonatalperiode.

Metabolische Basisdiagnostik

Einige über das klinisch-chemische Labor

unmittelbar verfügbare Laborparameter

können bei klinischem Verdacht auf das

Vorliegen einer Stoffwechseldekompensation

rasch die Weichen für eine gezielte

metabolische Diagnostik und Therapie

stellen und gehören daher zur metabolischen

Basisdiagnostik (Tab. 4). Sie sollten

konsequent bei jedem vermuteten metabolischen

Notfall bestimmt werden und

müssen ohne Zeitverzögerung rund um die

Uhr verfügbar sein. Die Interpretation der

Basisdiagnostik erlaubt bereits erste differentialdiagnostische

Überlegungen:

Aufgrund der hohen Neurotoxizität

von Ammoniak ist das rasche Erkennen einer

Hyperammonämie besonders wichtig.

Ammoniakerhöhungen können beim

Frühgeborenen transient auftreten oder

sekundär im Rahmen einer schweren Allgemeinerkrankung,

z.B. einer Sepsis oder

Asphyxie. Als Symptom einer metabolischen

Erkrankung finden sie sich

insbesondere bei Harnstoffzyklusdefekten

und Organoazidopathien, aber auch sekundär

bei Fettsäurenoxidationsstörungen

und Energiestoffwechselstörungen. In

der Blutgasanalyse liegt bei Harnstoffzyklusdefekten

initial oft eine respiratorische

Alkalose vor. In dieser Kombination

ist eine Hyperammonämie praktisch pathognomonisch

für Defekte des Harnstoffzyklus.

Bei verzögerter Diagnostik

und Verschlechterung der kardiorespiratorischen

Situation geht die respiratorische

Alkalose in eine metabolische Azidose

über. Die differentialdiagnostische Abgrenzung

gegenüber Organoazidopathien

wird dann schwieriger. Charakteristisch

für viele Organoazidopathien sind der

Nachweis einer Anionenlücke [(Na + + K + ) -

(Cl- - + HCO ), normal < 16 mmol/l)], ein

3

positiver Ketostix im Urin und hämatologische

Auffälligkeiten (Anämie, Leukopenie,

Thrombopenie).

Hypoglykämien finden sich vor allem

im Neugeborenenalter sekundär bei einer

Vielzahl nicht-metabolischer Erkrankungen

(z.B. Frühgeburtlichkeit, Asphyxie,

Sepsis, Polyglobulie, Dystrophie, Gestationsdiabetes

der Mutter). Darüber hinaus

können Hypoglykämien in jedem Lebensalter

Haupt- oder Begleitsymptom einer

ganzen Reihe von Stoffwechselkrankheiten

sein. Die Anamnese (Manifestationsalter,

Zeitpunkt und Art der letzten Mahlzeit)

und der klinische Befund (z.B. Hepatomegalie)

geben wertvolle weiterführende

Hinweise. Im Vordergrund stehen Hypoglykämien

bei verschiedenen Stoffwechselkrankheiten

im Kohlenhydratstoffwechsel

(Glykogenosen Typ I/III, Störungen

der Glukoneogenese), bei Störungen

der Ketonkörperbildung (Fettsäurenoxidationsstörungen,

Störungen der Ketogenese)

sowie bei endokrinologischen Störungen

(kongenitaler Hyperinsulinismus,

Hypopituitarismus, Nebennierenrindeninsuffizienz).

Außerdem können Hypoglykämien

Begleitsymptom sein bei verschiedenen

Organoazidopathien, der Ahornsirupkrankheit,

der Tyrosinämie Typ I, der Galak-


tosämie und der hereditären Fruktoseintoleranz.

Bereits einige Parameter des Routine-

Labors helfen bei der Eingrenzung. Bei der

Glykogenose Typ I/III ist eine gleichzeitige

Erhöhung von Harnsäure, Laktat und Triglyceriden

charakteristisch. Die Glykogenose*

Typ Ib ist durch eine gleichzeitige

Neutropenie charakterisiert. Die Symptomatik

bei Organoazidopathien, die auch

mit Hypoglykämien einhergehen können,

ist eher durch die metabolische Azidose,

evtl. auch eine Hyperammonämie geprägt.

Bei der Tyrosinämie Typ I, der Galaktosämie

und der hereditären Fruktoseintoleranz

steht die Hepatopathie mit Erhö-

64 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

hung der Transaminasen und Störungen

der Blutgerinnung ganz im Vordergrund.

Bei Fettsäurenoxidationsstörungen mit

kardialer Beteiligung kann eine Erhöhung

der Creatinkinase vorliegen. Aufgrund

der gestörten Ketogenese ist der Ketostix

im Urin hier meist negativ, ebenso beim

Hyperinsulinismus. Unbedingt muß zum

Zeitpunkt der Hypoglykämie Material für

weitere Parameter (Acylcarnitinprofil im

Trockenblut, Insulin, freie Fettsäuren und

Ketonkörper im Serum) abgenommen und

asserviert werden. Diese Untersuchungen

erfordern aber ein Speziallabor und sind

daher unter metabolischer Spezialdiagnostik

aufgeführt.

Erhöhungen von Laktat im Blut sind

Ausdruck eines gestörten mitochondrialen

Energiestoffwechsels. Es ist unbedingt auf

eine korrekte (ungestaute) Blutentnahme

zu achten, da sonst infolge der Gewebshypoxie

artefiziell erhöhte Laktatwerte vorgetäuscht

werden. Erst deutlich erhöhte Laktatwerte

von über 5 mmol/l übersteigen

die Pufferungskapazität und führen so zu

einer Laktatazidose. Meist sind Laktatazidosen

sekundär bedingt, z.B. infolge eines

schweren Herzkreislaufversagens, einer

schweren Sepsis oder eines prolongierten

Krampfanfalls. Auch eine Vielzahl von

Stoffwechselstörungen (Organoazidopathien,

Harnstoffzyklusdefekte, Störungen

Stoffwechselkrankheit Therapieprinzip (Notfallbehandlung, Dosierungen s. Tabelle 6)

Störungen im Eiweißstoffwechsel Allgemeine Maßnahmen:

d.h. Harnstoffzyklusdefekte, Eiweißrestriktion

Organoazidopathien, Aminoazidopathien Anabole Stoffwechsellage erzielen

Spezielle Maßnahmen: siehe ab Seite 23

Harnstoffzyklusdefekte

z.B. OTC-Mangel, Citrullinämie, CPS- Argininhydrochlorid, Natriumbenzoat, Natriumphenylbutyrat

Mangel, Argininbernsteinsäureerkrankung extrakorporale Entgiftung

Organoazidopathien

z.B. Methylmalonazidurie, Propionazidurie,

Isovalerianazidurie,

3-Methylcrotonylglycinurie, Carnitin

Holocarboxylase-Synthetase-Mangel,

Biotinidase-Mangel, Glutarazidurie Typ I zusätzlich:

bei Methylmalonazidurie: Hydroxocobalamin

bei Holocarboxylase-Synthetase-Mangel/Biotinidase-Mangel: Biotin

bei Glutarazidurie Typ I: Riboflavin

Aminoazidopathien

z.B. Ahornsirupkrankheit Valin/Leucin/Isoleucin-freie Aminosäurenmischung

Tyrosinämie Typ I NTBC

Störungen im Homocysteinstoffwechsel Folsäure, Pyridoxin, Betain, Methionin, Hydroxocobalamin

Fettsäurenoxidationsdefekte

z.B. VLCAD-, LCHAD-Mangel Anabole Stoffwechsellage erzielen, Fettrestriktion, MCT-Fette

MCAD-Mangel Carnitin, Blutzucker stabilisieren

Carnitintransporterdefekt Carnitin

Störungen im Kohlenhydratstoffwechsel

Klassische Galaktosämie Galaktose-Restriktion

hereditäre Fruktose-Intoleranz Fruktose-Restriktion

Glykogenose Typ I, III

Störungen der Glukoneogenese Blutzucker stabilisieren

Störungen der Ketogenese, -lyse

Hyperinsulinismus Blutzucker stabilisieren

Glukagon, Diazoxid

Störungen der mitochondrialen Funktion Natriumbicarbonat, Carnitin

Reduktion der Glukosezufuhr

Thiamin (Kofaktor des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes)

Riboflavin (Kofaktor von Komplex I der Atmungskette)

Biotin (Kofaktor der Pyruvatcarboxylase)

Störungen der Neurotransmission

Pyridoxin-abhängige Krampfanfälle Pyridoxin

Folinsäure-abhängige Krampfanfälle Folinsäure

Tab. 1: Spezifisch behandelbare Stoffwechselkrankheiten mit akuter Manifestation


Stoffwechselkrankheit Therapieansätze

Einige zerebrale Organoazidopathien

4-Hydroxybutyrazidurie Vigabatrin

Mevalonazidurie Prednison, Vitamin C, Vitamin E,

Ubiquinon

Störungen im Aminosäurenstoffwechsel

Gyratatrophie der Retina und Choroidea Pyridoxin, Proteinrestriktion

Serinbiosynthese-Defekte L-Serin

Cystinurie Hydrierung, Alkalisierung des

Urins, D-Penicillamin

CDG Typ Ib Mannose

Störungen im Sterolstoffwechsel

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom Cholesterol

Einige peroxisomale Erkrankungen

x-chromosomale Adrenoleukodystrophie Knochenmarktransplantation

M. Refsum Phytansäure-arme Ernährung

Gallensäure-Synthese-Störungen Gallensäuren

Einige lysosomale Erkrankungen, z.B.

M. Gaucher

Mukopolysaccharidose Typ I Enzymersatztherapie

Glykogenose Typ II (Pompe)

M. Fabry

Cystinose Cysteamin

Einige Störungen des Purinstoffwechsels Purinarme Diät, Hydrierung, Allopurinol

Einige Störungen des

Pyrimidinstoffwechsels Uridin

Mitochondriopathien Verschiedene Kombinationstherapien mit

Kofaktoren, Elektronenakzeptoren etc.

Störungen im Kupferstoffwechsel

M. Wilson D-Penicillamin

M. Menke Kupfer

Störungen der biogenen Amine L-Dopa u.a.

Glukosetransportproteinmangel Ketogene Diät

GAMT (Guanidinoacetatmethyltransferase)-Mangel

Kreatin

Tab. 2: Therapierbare Stoffwechselkrankheiten, nicht-akute Manifestation

der Fettsäurenoxidation, Glykogenose Typ

I/III, Störungen der Glukoneogenese) können

mit erhöhten Laktatwerten einhergehen.

Sofern diese Ursachen einer Laktatazidose

weitgehend ausgeschlossen sind,

kommen primäre Störungen des mitochondrialen

Energiestoffwechsels (Atmungskettendefekte,Pyruvatdehydrogenase-Mangel)

in Frage. Betroffene Neugeborene

sind oft schon bei Geburt symptomatisch.

Eine Besserungstendenz der Laktatazidose

im Verlauf, wie nach perinataler

Asphyxie, tritt nicht ein.

Die vollständige metabolische Basisdiagnostik

ist bei der Abklärung von Stoffwechselkrankheiten

mit akuter Manifestation

unerlässlich. Es ist aber zu bedenken,

dass bei manchen Stoffwechselkrankheiten

metabolische Krisen auch ohne

richtungsweisende Befunde des klinischchemischen

Labors auftreten können, z.B.

bei der Ahornsirupkrankheit oder der

Glutarazidurie Typ I. Bei typischer klinischer

Konstellation kann es also indiziert

sein, auch bei unauffälliger Basisdiagnostik

die metabolische Spezialdiagnostik zu

veranlassen.

Metabolische Spezialdiagnostik

Die metabolische Spezialdiagnostik erfordert

die Analyse und Interpretation

durch ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum,

zu dem bei entsprechendem Verdacht

frühzeitig Kontakt aufgenommen

werden sollte, um das Vorgehen zu planen.

Die Ergebnisse von Acylcarnitinprofil

(Trockenblut), Aminosäuren im Plasma

und organischen Säuren im Urin müssen

möglichst schnell, spätestens innerhalb

von 24 Stunden, verfügbar sein, auch

nachts und am Wochenende. Mit diesen

Untersuchungen lassen sich die meisten

akut interventionsbedürftigen Stoffwech-

Originalien/Übersichten

selerkrankungen (Harnstoffzyklusdefekte,

Organoazidopathien, Aminoazidopathien,

Fettsäurenoxidationsstörungen) diagnostizieren.

In Abhängigkeit von den Ergebnissen

und der Gesamtkonstellation müssen

diese Untersuchungen gegebenenfalls

ergänzt werden. Dazu sollte schon in der

Akutphase genügend Material asserviert

werden (Tab. 4).

Bei den meisten Harnstoffzyklusdefekten

(Citrullinämie, Argininosuccinat-

Lyase-Mangel, Argininämie) finden sich

infolge des Stoffwechselblocks charakteristische

Veränderungen im Profil der

Plasma-Aminosäuren. Lediglich beim OTC

(Ornithintranscarbamylase)-Mangel und

beim (seltenen) NAGS (N-Acetylglutamat-

Synthetase)- und CPS (Carbamylphosphat-Synthetase)-Mangel

können spezifische

Hinweise fehlen. Erniedrigte Konzentrationen

von Citrullin und Arginin und

ein hohes Glutamin können hier auf das

Vorliegen eines Harnstoffzyklusdefekts

hinweisen. Entscheidend für die Diagnostik

des OTC-Mangels ist auch der Nachweis

einer vermehrten Ausscheidung von

Orotsäure im Urin. Eine deutliche Ausscheidung

kann schon bei der Bestimmung

der organischen Säuren im Urin

auffallen. Die exakte Bestimmung niedrigerer

Konzentrationen erfordert eine Spezialanalytik.

Aminoazidopathien werden durch die

Bestimmung der Plasma-Aminosäuren

differenziert. Die Bestimmung der Aminosäuren

im Urin ist in der Akutdiagnostik

weniger hilfreich und sollte speziellen Fragestellungen

vorbehalten bleiben. Bei der

Ahornsirupkrankheit sind die verzweigtkettigen

Aminosäuren Leucin, Isoleucin

und Valin erhöht. Beweisend ist der Nachweis

von Alloisoleucin. Eine Erhöhung von

Tyrosin kann sowohl Ursache, als auch Folge

einer Hepatopathie sein. Beweisend für

die Diagnose einer Tyrosinämie Typ I ist

der Nachweis von Succinylaceton im

Urin. Auf diesen Metaboliten muss bei

entsprechendem Verdacht bei der Analyse

M. Canavan

D-/L-2-Hydroxyglutarazidurien

Nicht-ketotische Hyperglycinämie

Sulfitoxidase-Mangel

Molybdän-Cofaktor-Mangel

CDG-Syndrome (außer Ib)

die meisten lysosomalen Krankheiten

(Mukopolysaccharidosen, Oligosaccharidosen,

Mukolipidosen, Sphingolipidosen,

Lipidspeicherkrankheiten)

die meisten peroxisomalen Krankheiten

Leukotrien-Synthese-Störungen

a 1 -Antitrypsinmangel

Tab. 3: Stoffwechselkrankheiten ohne spezifischen

Therapieansatz

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 65


Originalien/Übersichten

Metabolische Metabolische

Basisdiagnostik Spezialdiagnostik

Klinisch-chemisches Labor Stoffwechsellabor

Ammoniak Metabolisches Notfall-Screening:

Blutgasanalyse

Elektrolyte Acylcarnitinprofil (Trockenblut)

Blutzucker Aminosäuren (Plasma)

Laktat Organische Säuren (Urin)

Ketostix im Urin

Genügend Material asservieren (tieffrieren):

Differentialblutbild Serum (1-2 ml), EDTA-Plasma (1-2 ml), Urin (5ml)

CRP

Kreatinin für eventuell erforderliche erweiterte Spezialdiagnostik, z.B.:

Harnstoff

Harnsäure Insulin

Triglyceride Freie Fettsäuren/Ketonkörper

CK Carnitinstatus

GOT, GPT Homocystein

plasmatische Gerinnung Orotsäure im Urin

Tab. 4: Notfalldiagnostik bei Verdacht auf metabolische Entgleisung

der organischen Säuren im Urin besonders

geachtet werden. Homocystein wird bei

der Bestimmung der Plasma-Aminosäuren

nicht sicher erfasst. Die Abklärung eines

Verdachts auf Störungen im Homocystein-Stoffwechsel

erfordert, über die

normale Aminosäuren-Analytik hinausgehend,

die spezifische Bestimmung von Homocystein

mittels einer Spezialmethode

aus sofort abzentrifugiertem und eingefrorenem

Plasma. Indirekte Hinweise auf

Störungen im Homocystein-Stoffwechsel

können aus dem Plasma-Aminosäuren-

Profil gewonnen werden, insbesondere

durch Beurteilung des Methionins. Bei der

klassischen Homocystinurie ist Methionin

erhöht. Ein niedriges Methionin kann auf

das Vorliegen einer Remethylierungsstörung

(z.B. Methylentetrahydrofolatreduktase-Mangel

oder Störungen im Cobalamin-Stoffwechsel)

hinweisen. Einige Störungen

im Cobalamin-Stoffwechsel können

auch bei der Bestimmung der organischen

Säuren im Urin durch eine vermehrte

Ausscheidung von Methylmalonsäure

auffallen.

Bei Organoazidopathien finden sich

charakteristische Metabolite bei der Analyse

der organischen Säuren im Urin und

oft parallel im Acylcarnitinprofil. Fettsäurenoxidationsstörungen

werden am

sichersten durch das Acylcarnitinprofil

erfasst. Bei einem ausgeprägten sekundären

Carnitinmangel infolge Organoazidopathie

oder Fettsäurenoxidationsstörung

kann die Interpretation des Acylcarnitinprofils

erschwert sein, da durch den Carnitinmangel

pathologische Acylcarnitine

weniger deutlich hervortreten. Gerade in

dieser Situation ist die Bestimmung der

organischen Säuren im Urin von besonderem

Wert. Gegebenenfalls empfiehlt sich,

66 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

die Untersuchung des Acylcarnitinprofils

nach Carnitinsubstitution zu wiederholen.

Pathologische Acylcarnitine treten dann

deutlicher hervor. Das Acylcarnitinprofil

kann ergänzt werden durch Bestimmung

von Gesamtcarnitin und freiem Carnitin

im Serum, wodurch das Ausmaß eines primären

oder sekundären Carnitinmangels

quantitativ erfasst wird.

Bei Verdacht auf klassische Galaktosämie

oder hereditäre Fruktoseintoleranz

findet sich als Schnelltest eine positive

Reduktionsprobe im Urin. Diese fällt aber

auch bei anderen Substanzen (z.B. Glukose)

positiv aus. An dieser Stelle sei erwähnt,

dass auch bei der klassischen Galaktosämie

das Neugeborene in der Regel

vor Durchführung des Neugeborenen-

Screenings symptomatisch wird. Bei entsprechendem

Verdacht sollte die Bestimmung

der Galaktose-Metabolite und der

Enzymaktivität aus der Trockenblutkarte

vorgezogen werden.

Insbesondere bei einer Hypoglykämie

ist die exakte Diagnostik aus der akuten

Phase der Hypoglykämie entscheidend

und erspart spätere, nicht ungefährliche

Untersuchungen wie Fastentests. Die Bestimmung

von Insulin, Wachstumshormon

und Cortisol in der Hypoglykämie ermöglicht

die Diagnose von endokrinen Ursachen.

Das Acylcarnitinprofil aus der

Trockenblutkarte ist die sicherste Methode

zur Diagnostik von Fettsäurenoxidationsstörungen.

Wegweisend kann aber auch

die Bestimmung der Konzentrationen von

freien Fettsäuren und Ketonkörpern im

Serum sein. Ein Anstieg der freien Fettsäuren

und nachfolgend der Ketonkörper (3-

Hydroxybutyrat + Acetoacetat) findet sich

als Ausdruck einer physiologischen Fastenreaktion.

Das Ausbleiben eines Fettsäu-

renanstiegs bei Hypoglykämie ist pathognomonisch

für eine endokrine Ursache

(Hyperinsulinismus) und spricht gegen einen

Fettsäurenoxidationsdefekt. Sehr

hohe freie Fettsäuren und niedrige oder

nur leicht erhöhte Ketonkörper sind

demgegenüber stark verdächtig auf einen

Fettsäurenoxidationsdefekt oder eine Störung

der Ketogenese.

Für die Praxis bewährt es sich, in der

Akutphase sofort genügend Material für

die in Tab. 4 aufgeführte Diagnostik zu asservieren.

Jede Intensivstation sollte ein

„metabolisches Notfallset“ für die Initialdiagnostik

bereithalten. Ähnliches gilt

auch für den Fall, dass ein Patient mit vermutetem

Stoffwechseldefekt verstirbt. In

dieser Situation muss unbedingt Material

für die postmortale Diagnostik asserviert

werden (Tab. 5).

Ergänzende Diagnostik

Weiterführende Diagnostik kann nach

Überwinden der Stoffwechselkrise erforderlich

sein, insbesondere, wenn mittels

der oben aufgeführten Diagnostik in der

akuten Phase keine eindeutige Diagnose

zu stellen war oder wenn in der Akutphase

Diagnostik versäumt wurde oder unvollständig

war.

Funktionstests

Ein Allopurinoltest, d.h. eine Bestimmung

von Orotsäure nach Allopurinolgabe,

ist indiziert bei Verdacht auf heterozygoten

oder milden OTC-Mangel, d.h. bei

unklaren intermittierenden Hyperammonämien,

die sich klinisch in rezidivierenden

komatösen oder enzephalopathischen Zuständen

äußern können. Falsch positive

und falsch negative Testergebnisse sind

allerdings möglich.

Mit einem Fastentest können Stoffwechselfunktionen

bei Katabolismus, d.h.

bei der endogenen Mobilisierung von Glykogen,

Protein und Lipiden, untersucht

werden, z.B. zur Abklärung von Hypoglykämien.

Durch dabei entstehende toxische

Metabolite können schwere Komplikationen,

sogar mit tödlichem Ausgang, auftreten.

Ein Fastentest muss daher sorgfältig

geplant werden. Er darf nur nach abgeschlossener

metabolischer Vordiagnostik

(unter anderem unauffälliges Acylcarnitinprofil!)

unter intensivmedizinischer

Überwachung durchgeführt werden. Er

lässt sich in der Regel vermeiden, wenn in

der akuten Phase daran gedacht wird, genügend

Material für die erforderlichen

Untersuchungen zu asservieren.

Durch prä- und postprandiale Bestimmung

verschiedener Stoffwechselparameter

kann die Belastbarkeit von Stoff-


wechselwegen mit exogenen Substraten

überprüft werden. Dies kommt vor allem

bei Störungen im Energiestoffwechsel

zum Einsatz, in Form von Laktat/Pyruvat-

Bestimmungen prä- und postprandial

bzw. nach definierter Glukosebelastung.

Bei einer Belastung mit Protein ist Vorsicht

geboten, da es bei Störungen im

Aminosäurenstoffwechsel zu einer Stoffwechselentgleisung

kommen kann.

Enzymatische und molekulargenetische

Diagnostik

Zur Diagnosesicherung können enzymatische

und molekulargenetische Untersuchungen

durchgeführt werden. Dies ist

vor allem dann nötig, wenn Erkrankungen

sich biochemisch nicht eindeutig diagnostizieren

lassen. Enzymatische Untersuchungen

sind nur in bestimmten Fällen im

Blut möglich (z.B. Nachweis eines Biotinidase-Mangels,

Galaktosämie-Diagnostik),

meist erfordern sie die Entnahme von geeignetem

Gewebe (z.B. Fibroblasten bei

Fettsäurenoxidationsstörungen, Leberbiopsie

bei Harnstoffzyklusdefekten, Muskelbiopsie

bei Mitochondriopathien). Molekulargenetische

Untersuchungen haben

den Vorteil, nicht-invasiv zu sein und können

bei Nachweis einer krankheitsrelevanten

Mutation invasive Biopsien verzichtbar

machen.

Weitere Stoffwechseldiagnostik

Auch bei angeborenen Stoffwechselkrankheiten

mit eher chronisch progredientem

Verlauf und/oder fehlenden spezifischen

Behandlungsmöglichkeiten (Tab. 2

und 3) kann es im Rahmen von interkurrierenden

Erkrankungen zu akuten Verschlechterungen

kommen. Auf wegweisende

klinische und paraklinische Befunde

wurde in dem Artikel von E. Mayatepek

ausführlich eingegangen. Bei entsprechendem

Verdacht muss sich eine weiterführende

Stoffwechseldiagnostik anschließen.

Spezifische Notfalltherapie von

angeborenen Stoffwechselkrankheiten

mit akuter Manifestation

Insbesondere angeborene Stoffwechselerkrankungen

mit akuter Manifestation

(Tab. 1) profitieren vom raschen Beginn einer

spezifischen Notfalltherapie. Diese

muss in der Regel schon eingeleitet werden,

bevor die definitive Diagnose gestellt

ist. Ein wichtiger Punkt in der Notfallbehandlung

ist eine adäquate Energiezufuhr.

Hier lassen sich unterscheiden:

1. Stoffwechselkrankheiten, bei denen

eine anabole Stoffwechsellage erreicht

werden muss

Zu dieser Gruppe gehören Stoffwechselkrankheiten

im Eiweiß- und Fettsäurenstoffwechsel,

bei denen es durch Gewebskatabolismus

(Muskeleiweiß, Fettgewebe)

zu einer endogenen Intoxikation

kommt: Harnstoffzyklusdefekte, Organoazidopathien,

Aminoazidopathien, Oxidationsstörungen

langkettiger Fettsäuren.

Die exogene Zufuhr von Protein bzw. Fett

muss in dieser Situation gestoppt werden.

Mindestens genauso wichtig ist es, dem

endogenen Gewebskatabolismus durch

eine ausreichende exogene Energiezufuhr

entgegenzuwirken. Dazu eignet sich in

erster Linie eine hochdosierte Glukosezufuhr.

Die Kombination mit Insulin verstärkt

den anabolen Effekt. Bei Stoffwechselkrankheiten

im Proteinstoffwechsel

sollte zusätzlich Fett als Energieträger

gegeben werden. Eine Fettsäurenoxidationsstörung

sollte allerdings ausgeschlos-

Material Menge Lagerung Untersuchung

Trockenblut (Filterpapier) 3 Tropfen Raumtemperatur

Plasma, Serum > 2 ml gefroren, -20°C s. Tabelle 4

Urin 5-10 ml

Liquor 1-2 ml gefroren, -70°C Neurometabolische

Diagnostik

EDTA Vollblut 3-10 ml gefroren, -20°C DNA

Heparin-Vollblut 3-10 ml Raumtemperatur Enzymatik

Fibroblasten Raumtemperatur Enzymatik

Organbiopsien gefroren, -70°C Histochemie

abhängig vom Krankheitsbild: Enzymatik

Muskel (Skelett-, ggf.Herz-)

Leber

Niere

Tab. 5: Postmortale Diagnostik

Originalien/Übersichten

sen sein. Bei Oxidationsstörungen langkettiger

Fettsäuren bieten sich MCT-Fette

p.o. als zusätzlicher Energieträger an. Eine

absolute Proteinkarenz sollte nicht länger

als 24, höchstens 48 Stunden durchgeführt

werden, da sonst erneut ein endogener

Proteinkatabolismus droht. Innerhalb

dieser Zeit sollte eine dekompensierte

Stoffwechsellage ausgeglichen und die

Diagnose gestellt bzw. weitgehend eingegrenzt

sein.

2. Stoffwechselkrankheiten, bei denen

primär der Blutzucker stabilisiert

werden muss

Zu dieser Gruppe gehören Stoffwechselkrankheiten

mit gestörter Glukose-Homöostase

(Glykogenose Typ I/III, Störungen

der Glukoneogenese, kongenitaler

Hyperinsulinismus) sowie Stoffwechselkrankheiten,

bei denen Ketone nicht als

alternative Energieträger gebildet oder

genutzt werden können (Fettsäurenoxidationsdefekte,

Störungen der Ketogenese/

Ketolyse). Leitsymptom ist die Hypoglykämie.

Die Krankheiten manifestieren sich,

wenn die exogene Glukose-Zufuhr unterbrochen

wird. Die Therapie besteht daher

in einer ausreichenden Glukosezufuhr zur

Stabilisierung des Blutzuckers. Im Gegensatz

zur Gruppe 1 ist die Aufrechterhaltung

einer anabolen Stoffwechsellage

nicht zwingend erforderlich, da keine Intoxikation

durch Katabolismus droht. Eine

Ausnahme sind Oxidationsstörungen

langkettiger Fettsäuren, da hier toxische

langkettige Acylcarnitine entstehen; sie

werden daher zur Gruppe 1 gerechnet.

3. Stoffwechselkrankheiten mit

gestörter Energiegewinnung aus

Glukose

Zu dieser Gruppe gehören Störungen

im mitochondrialen Energiestoffwechsel

(Pyruvatdehydrogenase-Mangel, Atmungskettendefekte).

Die Erzeugung von Energie,

vor allem aus Glukose, ist gestört. Eine

hohe Glukose-Zufuhr kann die Laktatazidose

verstärken.

Die Glukose-Zufuhr muss daher eher

reduziert werden und durch andere Energieträger

(Fett) ergänzt werden.

Bei einem Stoffwechselnotfall noch

unklarer Ätiologie bewährt es sich, sofort

nach der initialen Blutentnahme ein Infusionsregime

mit hochdosierter Glukose zu

beginnen, unter altersentsprechendem

Elektrolytzusatz. Parallel muss der initiale

Urin asserviert werden. Eine Infusionsmenge

von 150 ml/kg/Tag einer 10%igen

Glukose-Lösung kann beim Neugeborenen

problemlos über einen peripheren Dauertropf

verabreicht werden. Dies entspricht

einer Glukosezufuhr von 10 mg/kg/min

bzw. 15 g/kg/Tag und einer Kalorienzufuhr

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 67


Originalien/Übersichten

Wirkstoff Präparat (Beispiel) Initiale Dosierung i.v. p.o. Applikation

L-Carnitin L-Carn ® 1g Injektionslösung Bolus (nur bei Organoazidopathien): 50 mg/kg, x Bolus

5 ml = 1000 mg dann DTI: 50-100-200 mg/kg/d DTI

L-Arginin L-Argininhydrochlorid 21%: KI: 2 mmol/kg über 90 min, dann x KI

1 ml = 1 mmol L-Arginin DTI: 2 mmol/kg/d DTI

Na-Benzoat Na-Benzoat 3%ig: 1 ml = 30 mg KI: 250 mg/kg über 90min, dann x KI

oder 10%ig: 1 ml = 100 mg DTI: 250 mg/kg/d DTI

Na-Phenyl- Ammonaps ® -Granulat 266g 250 mg/kg/d x 3 ED

butyrat 1g = 940mg Na-Phenylbutyrat

Hydroxoco- Novidroxin ® balamin (B ) 12

: 2 ml = 10 mg 1 mg/d i.m./i.v. x 1 ED

Biotin (H) z.B. Biokur ® 5 mg Tbl. 15 mg/d x 3 ED

Riboflavin (B ) Vitamin B -Injektopas 2 2 ® 1 Amp. = 1 ml = 14,6 mg

150 mg/d (= 9 Amp.) x 3 ED

Thiamin (B ) 1 z.B. Vitamin B -ratiopharm 1 ® -

Injektionslösung 1 Amp. = 2 ml =

100 mg Thiaminhydrochlorid

= 89,2 mg Thiamin

150 mg/d, bei > 3 Jahre 300 mg/d x 3 ED

Pyridoxin (B ) z.B. Vitamin B 50 mg inject 6 6

Jenapharm

50 mg x 1 ED

® Injektionslösung

1 Amp. = 2 ml = 50 mg Pyridoxinhydrochlorid

= 41,1mg Pyridoxin

Folinsäure Leucovorin ® : 1 ml = 10 mg 3-5 mg/kg/d x 3 ED

Folsäure z.B. Folsäure Hevert forte ® Injektionslösung

1 Amp. = 2 ml = 20 mg

15 mg/kg/d x 3 ED

Betain Cystadane ® -Pulver 180 g 250 mg/kg/d x 3 ED

Methionin L-Methionin 100 mg/kg/d x 3 ED

NTBC* Kapseln à 2 mg 1-2 mg/kg/d x 2-3 ED

Glukagon GlucaGen ® : 1 ml = 1 mg Bolus: 30 – 100 µg/kg (max. 1 mg) x Bolus

DTI: 5 – 10 µg/kg/h DTI

Diazoxid Proglicem® Kapseln à 25mg 15 mg/kg/d x 3 ED

oder *individuelle Abpackung

Tab. 6: Metabolische Notfallmedikamente, die auf jeder Intensivstation vorhanden bzw. rasch verfügbar sein sollten.

*: Nicht zugelassenes Medikament, das nur direkt bei Orphan Europe GmbH angefordert werden kann (24 Std. Service: 06074 / 7 81 21 60)

Da bei akuter Stoffwechselentgleisung die Initialtherapie immer i.v. erfolgt, sind p.o. Medikamente nur aufgeführt, sofern keine i.v. Präparate zur

Verfügung stehen.

von 60 kcal/kg/Tag. Im weiteren Verlauf

muss dieses Therapieregime in Abhängigkeit

von der zugrundeliegenden Stoffwechselkrankheit

dem individuellen Bedarf

angepasst werden. Bei Stoffwechselkrankheiten,

die hauptsächlich mit einer

gestörten Bereitstellung von Glukose einhergehen,

ist eine Glukosezufuhr in Höhe

der hepatischen Glukoseproduktion von

7-8 mg/kg/min ausreichend. Nur der kongenitale

Hyperinsulinismus zeigt einen erhöhten

Bedarf von meist über 10 mg/kg/

min. Bei Stoffwechselkrankheiten mit endogener

Intoxikation muß eine hohe Energiezufuhr

von mindestens 80 kcal/kg/

Tag, eventuell über 100 kcal/kg/Tag angestrebt

werden, grundsätzlich in Kombination

mit Insulin. Der hohe Energiebedarf

macht in der Regel einen zentralvenösen

Zugang erforderlich. Zu bedenken ist, dass

in seltenen Fällen eine hohe Glukosezufuhr

bei mitochondrialen Erkrankungen,

vor allem beim Pyruvatdehydrogenase-

Mangel, zu einer lebensgefährlichen Ver-

68 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

stärkung der Laktatazidose führen kann.

Man sollte deshalb immer 2 Stunden nach

Glukosezufuhr Blutgasanalyse, Glukose

und Laktat kontrollieren.

Notfallmedikamente

Zusätzlich zur Infusionstherapie kommen

beim metabolischen Notfall verschiedene

Medikamente zum Einsatz (Tab. 6).

Diese sollten auf jeder Intensivstation verfügbar

sein.

Besonders wichtig ist die rasche Entgiftung

von Ammoniak. Ammoniak muss so

schnell wie möglich aus dem Körper entfernt

werden, da die neurologische Schädigung

direkt mit Höhe und Dauer der Hyperammonämie

korreliert. L-Arginin kann bei

allen Harnstoffzyklusdefekten (außer dem

Arginase-Mangel, der sich in der Regel

nicht mit einer akuten Dekompensation

manifestiert) infolge des Stoffwechselblocks

nicht recyclet werden, wird dadurch

zur essentiellen Aminosäure und muss er-

Medikamente für KI und DTI

jeweils verdünnen in 30 ml/kg

Glukose 10%, Gabe im Bypass zur

laufenden Infusion(Kalorien +

Flüssigkeit mitberechnen). L-

Carnitin, L-Arginin und Na-

Benzoat können gemischt werden.

Abkürzungen:

ED = Einzeldosis

KI = Kurzinfusion

DTI = Dauertropfinfusion

setzt werden. Natriumbenzoat und Natriumphenylbutyrat

ermöglichen über die

Konjugation mit Glycin bzw. Glutamin einen

alternativen Stoffwechselweg zur

Stickstoffelimination. Ob Natriumbenzoat

und Natriumphenylbutyrat bei Hyperammonämie

ungeklärter Ursache schon vor

Ausschluß einer Organoazidopathie gegeben

werden dürfen, ist aufgrund des theoretischen

Risikos einer intramitochondrialen

Coenzym-A-Verarmung umstritten. In

verschiedenen Stoffwechselzentren werden

diese Substanzen jedoch erfolgreich

und ohne schädliche Wirkung auch bei Organoazidopathien,

vor allem der Propionazidurie,

zur Ammoniakentgiftung eingesetzt,

weswegen ihr Einsatz auch schon vor

Ausschluß einer Organoazidopathie gerechtfertigt

erscheint. Die Korrektur einer

metabolischen Azidose mit Natriumbicarbonat

muß bei einer Hyperammonämie

sehr vorsichtig erfolgen, da die Azidose vor

einer NH 4 -Dissoziation und somit vor einer

ZNS-Toxizität schützt.


Die Gabe von L-Carnitin ist bei Organoazidopathien

von großer Bedeutung zur

Behebung des sekundären Carnitin-Mangels

und zur Entgiftung der vor dem

Stoffwechselblock angestauten organischen

Säuren. Vorsicht geboten ist

allerdings bei Verdacht auf Vorliegen einer

Oxidationsstörung langkettiger Fettsäuren

(Kardiomyopathie!), da hier bei Carnitin-Gabe

die Gefahr einer vermehrten Bildung

toxischer Acylcarnitine besteht. Im

Gegensatz dazu profitieren andere Fettsäurenoxidationsstörungen

von einer

frühzeitigen Carnitin-Substitution zum

Ausgleich eines primären oder sekundären

Carnitin-Mangels. Dies sind vor allem der

Carnitin-Transporter-Defekt und der

MCAD-Mangel.

Bei verschiedenen Organoazidopathien

sollte ein Therapieversuch mit Kofaktoren

unternommen werden. Ein Therapieversuch

mit Hydroxocobalamin ist indiziert

bei allen Fällen von Methylmalonazidurie,

vor allem late-onset-Formen und Störungen

im Cobalamin-Stoffwechsel. Biotin ist

die Behandlung der Wahl beim Holocarboxylase-Synthetase-Mangel

und beim Biotinidase-Mangel.

Bei der Glutarazidurie

Typ I und II sollte ein Therapieversuch mit

Riboflavin gemacht werden.

Bei der Tyrosinämie Typ I ist NTBC das

Mittel der Wahl. NTBC verhindert durch

Blockierung eines dem eigentlichen Stoffwechselblock

vorangehenden Stoffwechselschritts

die Entstehung der toxischen

Metabolite.

Bei der Ahornsirupkrankheit muss

frühzeitig mit der Zufuhr einer Valin-,

Leucin- und Isoleucin-freien Aminosäurenmischung

begonnen werden, da diese

zum Aufbau von Körpereiweiß benötigt

wird und dadurch eine effiziente Senkung

der im Blut erhöhten verzweigtkettigen

Aminosäuren erreicht werden kann.

Krankheiten im Homocystein-Stoffwechsel

erfordern, in Abhängigkeit vom

zugrundeliegenden Enzymdefekt, eine Behandlung

mit Hydroxocobalamin, Folsäure,

Pyridoxin, Betain und Methionin.

Bei der Behandlung des kongenitalen

Hyperinsulinismus kommen in der Akutbehandlung

neben einer hochdosierten

Glukosezufuhr (10-30 mg/kg/min) Glukagon

und Diazoxid zum Einsatz.

Bei kongenitalen Laktatazidosen sollte

ein Therapieversuch erfolgen mit Thiamin

(Kofaktor der Pyruvatdehydrogenase), Riboflavin

(Kofaktor von Komplex I der Atmungskette)

und Biotin (Kofaktor der Pyruvatcarboxylase).

Ein sekundärer Carnitin-Mangel

wird mit L-Carnitin ausgeglichen.

Hauptziel ist die Korrektur der metabolischen

Azidose mit Natriumbicarbonat

bzw. Trometamol (Tris-Puffer). Dichloroacetat

vermag zwar das Laktat zu

senken, verbessert aber nicht den klinischen

Verlauf.

Zwei Krankheiten mit gestörter Neurotransmission

erfordern eine akute Notfalltherapie,

die Vitamin B 6 - und die Folinsäure-abhängigen

Krampfanfälle. Daher sollte

bei jedem Neugeborenen mit epileptischer

Enzephalopathie ein Therapieversuch

mit Pyridoxin und Folinsäure durchgeführt

werden.

Extrakorporale Entgiftung

Bei Erkrankungen vom Intoxikationstyp

entscheiden die Dynamik der ersten 4-6

Stunden und das klinische Gesamtbild

darüber, ob extrakorporale Entgiftungsmethoden

zum Einsatz kommen müssen.

Diese sollten bei Ammoniakwerten > 400

µmol/l sowie bei der Ahornsirupkrankheit

bei Leucinwerten > 1,5 mmol/l (20 mg/dl)

frühzeitig vorbereitet werden. Die Wahl

der Methode – kontinuierliche venovenöse

Hämodialyse, -filtration oder -diafiltration,

hängt meist von lokalen Gegebenheiten

und Erfahrungen ab.

Schlussbemerkung

Die Abstimmung von Diagnostik und

Therapie erfordert die enge Kooperation

mit einem Stoffwechselzentrum. Im Zweifelsfall

sollte nicht gezögert werden, den

Patienten nach Einleitung der initialen

Notfalltherapie ins nächste Stoffwechselzentrum

zu verlegen. Von einer raschen

Diagnostik und unmittelbaren Therapie-

Anpassung hängt ganz entscheidend die

Prognose des Kindes ab.

Zusammenfassung

Eine Vielzahl angeborener Stoffwechselkrankheiten

sind behandelbar. Daraus

ergibt sich die Notwendigkeit einer intensiven

diagnostischen Abklärung. Besonders

wichtig ist ein rasches Handeln bei akuter

Stoffwechselentgleisung. Hier müssen Diagnostik

und Therapie parallel erfolgen, um

den Patienten vor bleibenden Schäden zu

bewahren. In dieser Arbeit wird eine Übersicht

gegeben über die wichtigsten Laborparameter,

Algorithmen metabolischer Diagnostik

sowie die Grundzüge der Notfallbehandlung.

Wichtig ist die enge Kooperation

mit einem Stoffwechselzentrum.

Schlüsselwörter

Angeborene Stoffwechselkrankheiten,

Metabolische Dekompensation, Ammoniak,

Hypoglykämie, Laktatazidose, Harnstoffzyklusdefekte,

Aminoazidopathien,

Organoazidopathien, Fettsäurenoxidationsstörungen,

Notfallbehandlung

Diagnosis and therapy of inborn

errors of metabolism

Summary

An increasing number of inborn errors

of metabolism is becoming amendable to

treatment. Therefore the indications for a

diagnostic evaluation of a possible metabolic

disorder have to be broad and apply

to a large number of clinical situations.

Prompt and deliberate decision making is

most important in acute metabolic decompensation.

In this situation, quick diagnostic

evaluation has to parallel the immediate

start of emergency treatment to

prevent neurological sequels. In this paper

an overview of essential metabolic investigations

and of the basics of metabolic

emergency treatment is given. The management

should be performed in cooperation

with a specialised metabolic center.

Key words

Inborn errors of metabolism , metabolic

decompensation , ammonia , hypoglycemia

, lactic acidosis , urea cycle disorders ,

aminoacidopathies , organic acidurias ,

fatty acid oxidation defects , emergency

treatment

Literatur

1. Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J, Kahler SG,

Mayatepek E, (2002) Inherited Metabolic Diseases.

Lippincottt Williams and Wilkens, Philadelphia

2. Nyhan WL, Ozand PA (1998) Atlas of Metabolic

Diseases. Chapman & Hall, London

3. Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe G

(2000) Inborn Metabolic Diseases, 3rd ed. Springer,

Berlin Heidelberg New York

4. Reinhardt D (Hrsg) Leitlinien Kinderheilkunde

und Jugendmedizin, C. Stoffwechselkrankheiten.

Urban & Fischer, München

5. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (2000) The

Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases,

8th ed. McGraw-Hill, New York

Weitere Literatur ist über die Homepage der Arbeitsgemeinschaft

Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen

(APS) erhältlich: http://www.aps-med.de

Neuropädiatrie 1: 62-69 (2002)

Dr. med. Viola Prietsch

Sektion Metabolische und Endokrinologische

Erkrankungen

Universitäts-Kinderklinik Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 150

D-69120 Heidelberg

viola_prietsch@med.uni-heidelberg.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 69


Originalien/Übersichten

Risiken der neuen Aut-idem-Regelung

für die Behandlung mit Antiepileptika *

G. KRÄMER 1 , H. SCHNEBLE 2 , P. WOLF 3

1 Schweizerisches Epilepsie-Zentrum, Zürich

2 Klinik für Kinder und Jugendliche, Epilepsiezentrum Kork, Kehl

3 Klinik Mara, Epilepsie-Zentrum Bethel, Bielefeld

Die neue Aut-idem-Regelung

Das am 23.2.2002 in Kraft getretene

Arzneimittelausgabenbegrenzungsgesetz

(AABG; [2]) hat unter anderem zu einer

Umkehrung der bisherigen Aut-idem-Regelung

geführt, wonach der verschreibende

Arzt eine Abgabe von Generika durch

den Apotheker nicht mehr ausdrücklich

erlauben, sondern ausdrücklich untersagen

muss. Es verpflichtet den Apotheker,

nicht nur bei identischen Wirkstoffen,

sondern auch innerhalb von „austauschbaren

Darreichungsformen“ ein verordnetes

Medikament (z.B. Originalpräparat)

dann gegen ein preisgünstiges Generikum

auszutauschen, wenn:

� der verschreibende Arzt nur eine Wirkstoffverordnung

vorgenommen, also

keinen Handelsnamen genannt hat,

� das verordnete Präparat nicht preisgünstig

ist, d.h. sich nicht im „unteren

Preisdrittel“ der Präparate mit gleichem

Wirkstoff unter Berücksichtigung von

Wirkstärke, Packungsgröße und ggf.

austauschbarer Darreichungsform befindet,

und

� der Arzt dem „aut idem“-Austausch

nicht ausdrücklich widerspricht.

Der Apotheker darf nicht substituieren,

wenn:

� sich das verordnete Präparat bereits im

unteren Preisdrittel befindet, auch

wenn der Arzt „aut idem“ nicht ausdrücklich

(derzeit durch Ankreuzen des

entsprechenden Kästchens auf dem Rezept)

ausgeschlossen hat,

� das verschriebene und das für den Austausch

vorgesehene Präparat nicht für

denselben Indikationsbereich zugelassen

sind oder eine andere Wirkstärke,

Packungsgröße bzw. nicht austauschbare

Darreichungsform aufweisen,

� der Arzt dem „aut idem“-Austausch

ausdrücklich widerspricht.

Nach dem Willen des Gesetzgebers soll

„aut idem“ zur Regelverordnung werden

und das AABG insgesamt Einsparungen

von rund 1,3 Milliarden Euro pro Jahr ermöglichen.

Der Bundesausschuss der Ärz-

* Stellungnahme der ad hoc-Kommission der Deutschen

Sektion der Internationalen Liga gegen Epilepsie

70 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

te und Krankenkassen soll unter Federführung

des Bundesverbandes der Betriebskrankenkassen

möglichst bald Festlegungen

der „austauschbaren Darreichungsformen“

erarbeiten (ein erster Vorschlag

wurde erstellt und dem Bundesverband der

Phamazeutischen Industrie zur Stellungnahme

bis zum 22.3.2002 zugesandt). Bevor

die Aut-idem-Regelung und das gesamte

AABG wirksam werden, werden

allerdings noch einige Monate vergehen.

So rechnet man erst zum 1.7.2002 mit ersten

verbindlichen Festlegungen der austauschbaren

Darreichungsformen und des

unteren Preisdrittels (23).

Der Bundesausschuss der Ärzte und

Krankenkassen ist ebenfalls beauftragt, für

die Vertragsärzte „Empfehlungen zur wirtschaftlichen

Verordnung von Analogpräparaten“

zu erarbeiten. Die Krankenhäuser

werden verpflichtet, nach einem stationären

Aufenthalt (wobei u.a. häufig Ersteinstellungen

erfolgen) bei Therapievorschlägen

für den weiterbehandelnden Arzt

Wirkstoffbezeichnungen zu verwenden sowie

- sofern eine Angabe des konkret verabreichten

Präparates erfolgt - ggf.

mindestens ein preisgünstiges Präparat zur

Weiterbehandlung vorzuschlagen (Abweichungen

sind nur in medizinisch begründeten

Ausnahmen zulässig;£ 115c AABG [2]).

Betroffene Antiepileptika

Bei den Antiepileptika sind von der

Neuregelung im AABG bislang Carbamazepin

(CBZ) und Valproat (VPA) betroffen,

die zurzeit mengenmäßig etwa 57% und

umsatzmäßig etwa 40% des gesamten

Antiepileptikamarktes ausmachen (20)

und trotz Einführung zahlreicher neuer

Antiepileptika in den letzten Jahren unverändert

als Mittel erster Wahl eingeschätzt

werden (15, 45). Während im Entwurf

des Bundesausschusses der Ärzte und

Krankenkassen bei CBZ hinsichtlich „aut

idem“ zwischen nicht-retardierten und retardierten

Tabletten unterschieden wird,

werden bei VPA unverständlicherweise

fast alle nicht-retardierten und retardierten

Zubereitungen (magensaftresistente

Dragees, magensaftresistente Filmtabletten,

magensaftresistente Kapseln, magensaftresistente

Tabletten, Retarddragees, Retardkapseln

und Retardtabletten) als vermeintlich

problemlos austauschbare Darreichungsformen

zusammengefasst (10).

Die Zubereitungsformen und Indikationsbereiche

der zugelassenen CBZ- und

VPA-Präparate sind aus den Tabellen 1

und 2 ersichtlich. Zurzeit stehen 20 Präparate

für nicht-retardiertes CBZ, 17 für retardiertes

CBZ, 17 für nicht-retardiertes

VPA und 3 für retardiertes VPA zur Verfügung

(Tab. 1 und 2). Es zeigt sich, dass bei

CBZ sowohl für nicht-retardierte als auch

retardierte Zubereitungen - aus welchen

Gründen auch immer - durchaus nennenswerte

Abweichungen der zugelassenen

Indikationsbereiche bestehen. Auch

bei VPA bestehen innerhalb der Indikation

Epilepsie im Detail Unterschiede der zugelassenen

Anfalls- bzw. Epilepsieformen.

Zulassungsvoraussetzungen von

Generika

Voraussetzung für die Zulassung von

Generika ist der Nachweis der Bioäquivalenz

im Vergleich zum jeweiligen Referenzpräparat

(i.d.R. Originalpräparat). Von

einer ausreichenden Bioäquivalenz wird

von den Zulassungsbehörden im wesentlichen

dann ausgegangen, wenn die mittlere

Bioverfügbarkeit innerhalb eines Bereiches

von 80-125% des Referenzpräparates

liegt und die Serumkonzentrationen zu

vergleichbaren Tageszeiten innerhalb eines

gewissen Schwankungsbereiches liegen

(46, 47).

Diese Voraussetzungen mögen für weite

Bereiche der Medizin und auch der

Neurologie ausreichend sein, können in

der Behandlung mit Antiepileptika im

Rahmen einer Dauertherapie von chronischen

Epilepsien aber aus folgenden

Gründen u.U. mit schwer wiegenden Risiken

behaftet sein:

� Es handelt sich um Gruppen-Mittelwertvergleiche,

d.h. für einzelne Patienten

können die Bioverfügbarkeitsunterschiede

noch größer als die ohnehin

schon erlaubten 56% zwischen Minimal-

und Maximalwert (0,8 versus


Originalien/Übersichten

a) nicht retardiert

Tab. 1: Carbamazepin-Präparate (Stand März 2002): Zubereitungen und Indikationsbereiche

AEA = Alkoholentzugsanfälle, AEA-st = Alkoholentzugsanfälle unter stationären Bedingungen, AES = Alkoholentzugssyndrom, E = Epilepsie, G-N

= Glossopharyngeus-Neuralgie, NEA/MS = nichtepileptische Anfälle bei MS, NP =diabetische Neuropathie, Ph-Pr = Phasenprophylaxe von Psychosen,

Psych = Psychosentherapie, R-Tbl. = Retardtabletten, Tbl. = Tabletten, T-N = Trigeminusneuralgie

72 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

Carbamazepin-Präparate

Präparat Zubereitung Indikationsbereiche

Carba 200 AbZ 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

carba 200 von ct 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

Carbabeta 200 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AES-st

carbadura 200 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st, Ph-Pr

Carbaflux 200 mg 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

Carbagamma 200 und 400 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

Carbamazepin AZU 200 und 400 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

Carbamazepin Heumann 200 und 400 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AES

Carbamazepin-neuraxpharm 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NEA/MS

Carbamazepin-ratiopharm 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

Carbamazepin-RPh 400 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

Carbamazepin STADA 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

Carbamazepin-TEVA 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

Carbium 200 und 400 mg Tbl. E, T-N, NP, NEA/MS, AEA-st

espa-lepsin 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

Finlepsin 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

Fokalepsin 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

Sirtal 200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP

Tegretal Sirup (Suspension) E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AES

200 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AES, Ph-Pr

Timonil Saft E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

200 und 400 mg Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st, Ph-Pr

b) retardiert

carba 400 retard von ct 400 mg R-Tbl. E, T-N, AEA-st, Ph-Pr

Carbabeta retard 300, 400, 600mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA, Ph-Pr

carbadura retard 300, 400, 600mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st, Ph-Pr

Carbaflux retard 300, 600 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

400 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA, Ph-Pr

Carbamazepin AL retard 200 und 400 mg R-Tbl. E, T-N, AEA-st, Ph-Pr

Carbamazepin AZU retard 600 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

Carbamazepin-neuraxpharm 300, 600 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

retard 400, 600 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st, Ph-Pr

Carbamazepin-ratiopharm retard 200, 400 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AES-st, Ph-Pr

Carbamazepin-RPh retard 300 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA

400, 600 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA, Ph-Pr

Carbamazepin-TEVA 300, 400, 600mg R-Tbl.E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA, Ph-Pr

Carbium retard 300 mg R-Tbl. E, T-N, NP, NEA/MS, AEA-st

150, 400, 600mg R-Tbl. E, T-N, NP, NEA/MS, AEA-st, Ph-Pr

espa-lepsin retard 200, 400 mg R-Tbl. E, T-N, AEA-st, Ph-Pr

300, 600 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA-MS, AEA-st

Finlepsin retard 200, 400, 600mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st,

Psych

Fokalepsin retard 300, 600 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st

Sirtal retard 400 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st,

Ph-Pr

Tegretal retard 600 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AES,

200, 400 mg R-Tbl. E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AES, Ph-Pr

Timonil retard 150, 200, 300 sowie E, T-N, G-N, NP, NEA/MS, AEA-st,

400, 600 mg R-Tbl. Ph-Pr

1,25) sein. In den Fach- und Patienteninformationen

(Beipackzetteln) der

Generika finden sich keine Angaben zur

vergleichenden Bioverfügbarkeit gegenüber

dem Referenzpräparat.

� Der Nachweis der Bioäquivalenz der

Generika erfolgt an meist jungen gesunden

Freiwilligen ohne Begleitmedikation.

Sowohl für CBZ als auch VPA sind

zahlreiche medikamentöse Interaktio-

nen (26) und Veränderungen der Pharmakokinetik

durch das Lebensalter und Begleiterkrankungen

bekannt (24), die bestehende

Unterschiede der Bioverfügbarkeit

noch deutlich akzentuieren können.


a) nicht retardiert

Valproat-Präparate

Präparat Zubereitung Indikationsbereich

Convulex 150, 300, 500 mg msr-Kps., Tropf-Lsg. E

Convulsofin 300 mg Tbl., Tropfen E

Emolone 300, 600 mg msr-Film-Tbl. E

Ergenyl 150, 300, 500 mg Film-Tbl., Lsg., intravenös E

espa-valept 150, 300, 600 mg Film-Tbl, Lsg.

Leptilan 150, 300, 600 mg msr Tbl. E

Orfiril 150, 300, 600 mg msr-Drg., Saft, Inj.-Lsg E

Valpro beta 150, 300, 600 mg msr-Film-Tbl., Lsg. E

Valproat AZU 150, 300, 600 mg msr-Film-Tbl., Lsg. E

Valproat-neuraxpharm 150, 300, 600 mg msr-Film-Tbl., Lsg. E

Valproat-RPh 150, 300, 600 mg Film-Tbl., Lsg. E

valprodura 150, 300, 600 mg msr-Film-Tbl., Lsg. E

Valproflux 300, 600 mg msr-Film-Tbl., Lsg. E

Valproinsäure ratiopharm 150, 300, 600 mg Film-Tbl., Lsg. E

Valproinsäure von ct 150, 300, 600 mg msr Film-Tbl., Tropfen E

Valprolept 150, 300 mg Film-Tbl., Lsg. E

ValproNa-TEVA 150, 300, 600 mg Film-Tbl., Lsg. E

b) retardiert

Ergenyl chrono 300, 500 mg R-Tbl. E

Orfiril long 150, 300 mg R-Kps. E

500, 1000 mg Ret.-Mini-Tbl. E

Orfiril retard 300 mg msr-R.-Drg. E

Originalien/Übersichten

Tab. 2: Valproat-Präparate (Stand März 2002): Zubereitungen und Indikationsbereiche

Drg. = Dragee, E = Epilepsie, Film-Tbl.= Filmtabletten, Inj.-Lsg. = Injektionslösung, Kps = Kapseln, Lsg. = Lösung, msr = magensaftresistent, R-Drg.

= Retard-Dragee, R-Kps. = Retard-Kapseln, R-Tbl. = Retardtabletten

� Bislang erfolgte auch für retardierte

Präparate bei der Bioäquivalenzermittlung

meist nur eine Einmalgabe und

keine chronische Einnahme der Wirkstoffe

mit der klinischen Praxis entsprechenden

„steady state“-Bedingungen.

Nach einer Einmalgabe werden

u.a. niedrigere maximale Serumkonzentrationen

erreicht und Probleme einer

nicht-linearen Kinetik durch Autoinduktion

des Metabolismus (CBZ), Abnahme

der Eiweißbindung bei höheren

Serumkonzentrationen (VPA) oder

auch Anreicherung aktiver Metaboliten

können nicht verglichen werden (5).

Auch unterschiedliche Schwankungen

der Serumkonzentration im Tagesverlauf

werden nicht erkannt (19).

� Während die Bioäquivalenz für CBZ

zumindest im Gruppenvergleich im akzeptablen

Bereich liegen kann, muss

dies für den nebenwirkungsrelevanten

und aktiven Metaboliten CBZ-Epoxid

nicht immer der Fall sein (54).

Besonderheiten der Pharmakotherapie

der Epilepsie

Epilepsie bedeutet für die Betroffenen

oft eine lebenslange Behandlung, deren

Grundlage fast immer in der regelmäßigen

Einnahme der individuell zu bestimmenden

optimalen Dosis möglichst nur eines

gut wirksamen und gut verträglichen Antiepileptikums

besteht. Für die meisten

Antiepileptika orientiert sich die Dosierung

dabei neben der Klinik (Ziel: Anfallsund

Nebenwirkungsfreiheit) als Surrogatmarker

am Elektroenzephalogramm (EEG)

und am so genannten Blutspiegel oder der

Serumkonzentration der Antiepileptika.

Auch wenn ein Großteil der Menschen mit

Epilepsie heute mit Antiepileptika erfolgreich

behandelt werden kann, dauert es

bei einem nennenswerten Anteil viele Jahre

bis zum Erreichen einer Anfallsfreiheit,

deren Häufigkeit (für drei Jahre) nach einer

epidemiologischen Querschnittstudie in

Deutschland bei 22,9% liegt (41).

Nachdem bei einem Epilepsiepatient

das Ziel einer Anfallsfreiheit einmal erreicht

wurde, ist deren Aufrechterhaltung

oft von erheblicher sozialer Bedeutung. Im

Gegensatz zu praktisch allen anderen

chronischen Krankheiten kann schon das

einmalige Wiederauftreten eines Krankheitszeichens

(= epileptischen Anfalls) katastrophale

Folgen haben. Neben dem Verlust

der Kraftfahrtauglichkeit sowie Schulbzw.

Arbeitszeitausfall (bis hin zum Risiko

des Arbeitsplatzverlustes) sind hier auch

das anfallsbedingte Unfall- und Verlet-

zungsrisiko sowie soziale Probleme zu nennen.

Darüber hinaus haben Epilepsiepatienten

wie auch Betroffene mit anderen

chronischen Krankheiten zu ihrem Medikament

eine vergleichsweise intensivere

Bindung, die neben dem Namen und der

Verpackung auch Form und Größe der Zubereitungsformen

und manchmal auch

deren Geschmack berücksichtigt. Ein häufiger

(im Extremfall bei jeder Verordnung)

Wechsel der Darreichungsform eines Antiepileptikums

führt mit Sicherheit bei einem

nennenswerten Anteil der Patienten

- und keineswegs nur bei Kindern und Älteren

- zu Complianceproblemen mit einer

daraus resultierenden Notwendigkeit zusätzlicher

ambulanter oder sogar stationärer

Behandlungen. Deren Kosten (incl.

Labor) können rasch ein Mehrfaches der

Einsparung bei den Medikamenten betragen.

Die fehlende leichte Identifizierbarkeit

von Generika-Präparaten kann bei einer

Substitution z.B. dazu führen, dass Patienten

aus Versehen gleichzeitig sowohl

noch das früher verordnete als auch das

neue Präparat einnehmen (42).

Da davon auszugehen ist, dass das

AABG zu einer mehr oder weniger permanenten

Neugestaltung der Preise führen

wird (mit dem Ziel der Hersteller, ihr Prä-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 73


Originalien/Übersichten

parat jeweils im unteren Preisdrittel zu

platzieren), ist zu erwarten, dass Epilepsiepatienten

einem hohen Risiko ausgesetzt

sind, nicht nur einmal, sondern mehrfach

eine anderes Präparat oder eine andere

Zubereitungsform zu erhalten. Dies ist für

die Mehrheit der Betroffenen nicht nur

aus psychologischen Gründen völlig unakzeptabel.

Es ist gut dokumentiert, dass die

medikamentöse Compliance durch Präparatewechsel

leidet.

Bei der medikamentösen antiepileptischen

Behandlung von Kindern kommt

hinzu, dass in diesem Lebensalter

besonders sorgfältig auf chemisch-physikalische

Eigenschaften der verordneten

Substanz zu achten ist - eine problemlose

Medikamenteneinnahme ist bei Kindern

häufig von der Größe, dem Geschmack und

der Oberflächenbeschaffenheit des Medikaments

abhängig. So ist es z.B. in jüngster

Zeit gelungen, die Einnahmemodalität bei

der Anwendung von VPA gerade bei sehr

jungen oder behinderten Kindern dadurch

erheblich zu erleichtern oder erst praktikabel

zu machen, dass die Substanz in Retard-

Minitabletten angeboten wird, die in jegliche

feste, breiige oder flüssige Nahrung

geschmacksneutral eingestreut werden

können. Es muss auch in Zukunft möglich

sein, dass der verschreibende Arzt solche

„Äußerlichkeiten“, die für die Zuverlässigkeit

der Behandlung aber ganz wesentlich

sind, in seiner Rezeptur berücksichtigen

kann (Ähnliches gilt für viele behinderte

erwachsene Patienten und manche Patienten

im höheren Lebensalter).

Zum Vorschlag einer beliebigen

Austauschbarkeit von nichtretardiertem

bzw. retardiertem

Carbamazepin

Für CBZ liegen zahlreiche pharmakokinetische

und auch klinische Vergleichsstudien

verschiedener Zubereitungsformen

vor, insbesondere auch von verschiedenen

retardierten Präparaten (z.B. 1, 6, 7, 21, 25,

31, 33, 37, 38, 49, 54). Diese haben - soweit

dies überhaupt mit untersucht wurde

- mehrheitlich bei relativ kleinen Gruppengrößen

zwar erwartungsgemäß keine

statistisch signifikanten Gruppenunterschiede

der antiepileptischen Wirkung

nachweisen können; teilweise fanden sich

jedoch parallel zu den Bioverfügbarkeitsunterschieden

der Präparate (wobei nicht

allein das Ausmaß der Bioverfügbarkeit

von Bedeutung ist, sondern auch die Anflutungsgeschwindigkeit

mit maximaler

Serumkonzentration und die Variabilität

zwischen maximalen und minimalen Serumkonzentrationen)

auch deutliche Verträglichkeitsunterschiede

(z.B. 25, 31, 54).

74 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

Daneben liegen zahlreiche Berichte von

Anfallsrezidiven zuvor lange Zeit anfallsfreier

Patienten aufgrund einer niedrigeren

Bioverfügbarkeit eines Austauschpräparates

vor (17, 22, 40, 44, 51, 53). In den

USA führten 1988 gehäufte Beobachtungen

bei dem CBZ-Präparat eines Generikaherstellers

dazu, dass schließlich 50 Millionen

Tabletten vom Markt genommen werden

mussten (32). Dies veranlasste die

amerikanische Food and Drug Administration

(FDA) zu erhöhten qualitativen Anforderungen

an die Hersteller von Generika,

die unter denselben strikten Standards

der FDA wie das Originalpräparat produziert

werden müssen (28).

Schließlich gibt es Fallberichte von Intoxikationen

aufgrund einer im Vergleich

zum Referenzpräparat erhöhten Bioverfügbarkeit

von Generika (16, 54). Intoxikationen

verursachen neben zusätzlichen

medizinischen Kosten auch Schul- und Arbeitszeitausfälle

mit u.U. erheblichen

Nachteilen für die Betroffenen, daneben

kommt es häufig zu einem nur schwer

korrigierbaren Vertrauensverlust. Bei einem

Patienten in den USA standen wöchentlichen

Einsparungen durch das CBZ-

Generikum in Höhe von 3,25 Dollar stationäre

Behandlungskosten in Höhe von

8000 Dollar gegenüber (16). Hinzu kommen

Beobachtungen von teilweise schwer

wiegenden allergischen Nebenwirkungen

infolge unterschiedlicher Farb- und Füllstoffe

verschiedener Präparate (11).

Zum Vorschlag einer beliebigen

Austauschbarkeit von nichtretardierten

und retardierten

Valproinsäurezubereitungsformen

Der im bisherigen Entwurf des Bundesausschusses

der Ärzte und Krankenkassen

(10) enthaltene Vorschlag, wonach bei

VPA nicht nur verschiedene Darreichungsformen

sondern auch nicht-retardierte

und retardierte Präparate beliebig ausgetauscht

werden können, ist aus klinischepileptologischer

Sicht nicht akzeptabel.

Daran ändert auch die gegenteilige Auffassung

einzelner renommierter Neuropharmakologen

nichts, die alle VPA-Zubereitungen

(egal ob magensaftresistent

oder retardiert bzw. nicht magensaftresistent

oder nicht-retardiert) als bioäquivalent

betrachten (42). Retardierte VPA-Präparate

unterscheiden sich in folgenden

Punkten wesentlich von unretardierten

Formen und zeigen deshalb häufig eine

therapeutische Nonäquivalenz:

� Tierexperimentell konnte bei Ratten

gezeigt werden, dass die Anfallskontrolle

bei Simulation eines retardierten

Valproats (durch konstantes Anfluten

Nr: Film

Name: Sanofi

Größe: 66x297

Farbe: 4c


Originalien/Übersichten

über einen Jugulariskatheter) mindestens

ebenso gut war wie die von nichtretardiertem

Valproat, Nebenwirkungen

aber signifikant seltener auftraten

(29).

� Ebenfalls bei Nagern ist eine negative

Wirkung von VPA-Serumkonzentrationsspitzen

auf die embryonale Entwicklung

dokumentiert (34).

� Beim Menschen ist die Bioverfügbarkeit

von retardiertem VPA nicht nur mit

geringeren Serumspitzenkonzentrationen

und einer niedrigeren Anflutgeschwindigkeit

verbunden, sondern die

Bioverfügbarkeit ist ebenfalls signifikant

niedriger (3).

� Unter retardiertem VPA sind die Serumspiegel

signifikant stabiler und erlauben

ein besseres Drug Monitoring (27).

� In einer Anwendungsbeobachtung wurden

1172 Patienten in Mono- oder Kombinationstherapie

von nicht-retardiertem

auf retardiertes VPA umgestellt.

Dabei zeigten sich sowohl in Bezug auf

Wirksamkeit als auch Verträglichkeit

deutliche Vorteile des retardierten Präparates

(4). Ähnliche Ergebnisse zeigten

sich auch bei weiteren klinischen Studien

(9, 13).

� Es ist derzeit internationaler Beratungsstandard,

bei Frauen mit Kinderwunsch

zur Erniedrigung des Risikos einer

Spina bifida Serumkonzentrationsspitzen

von VPA zu vermeiden, was sich

am einfachsten durch retardierte Präparate

erreichen lässt (39, 43).

Parallel zu den entsprechenden Erfahrungen

bei CBZ überrascht es auch nicht,

dass für VPA kasuistisch über Anfallsrezidive

nach einem Wechsel auf Generika berichtet

wurde (30, 50). Wegen dieses Risikos

wurde in Neuseeland sogar die Empfehlung

ausgesprochen, anfallsfreien Patienten

bei einem Wechsel auf ein Generikum

für sechs Monate vom Führen eines

Kraftfahrzeuges abzuraten (35).

Die in der Klinik und Praxis tätigen Epileptologen

und ihre Patienten haben lange

darauf warten müssen, bis ihnen die wissenschaftliche

Forschung Präparationen

von CBZ und VPA mit retardierter Freisetzung

des Wirkstoffes zur Verfügung stellen

konnte. Dieser Therapiefortschritt, der

durch die geringere Einnahmehäufigkeit

nicht nur die Compliance verbessert, sondern

durch die ausgeglicheneren Profile der

Serumkonzentration im Tagesverlauf auch

zu einer verbesserten Verträglichkeit

führt, darf nicht in Frage gestellt werden.

Unvertretbare Risiken einer

Generikagabe bei Antiepileptika

In der Vergangenheit haben auch in anderen

Ländern Fachorganisationen aus ak-

76 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

tuellem Anlass wiederholt ihrer Sorge hinsichtlich

einer kritiklosen Verwendung von

Generika Ausdruck gegeben, in den USA

z.B. die Epilepsy Foundation of America

(14) oder eine entsprechende Kommission

der American Academy of Neurology (36,

48) und in Neuseeland die nationale Ärztegesellschaft

(35). In England wurde eine

schriftliche Umfrage bei insgesamt 2285

mit CBZ, VPA oder Phenytoin behandelten

Epilepsiepatienten von 40 Allgemeinärzten

durchgeführt. Von den 1333 Antworten

berichteten 251 (18,7%) über in den letzten

zwei Jahren durchgeführte Generika-

Substitutionen. Fast ein Drittel der Betroffenen

(29,5%) gab damit verbundene Probleme

an, von denen wiederum mindestens

ein Drittel als ausreichend sicher mit der

Substitution in Zusammenhang stehend

eingeschätzt wurden (vermehrte Nebenwirkungen,

Zunahme der Anfallsfrequenz

bis hin zum Anfallsrezidiv nach einjähriger

Anfallsfreiheit). Die Autoren kamen zu der

Schlussfolgerung, dass eine unkontrollierte

Generika-Substitution von Antiepileptika

kein günstiges Kosten-Nutzen-Verhältnis

aufweist und mit einer erhöhten Besuchsfrequenz

beim Arzt sowie vermehrten

sozialen Kosten wie z.B. Arbeitsunfähigkeit

einhergeht (12).

In Deutschland hat sich insbesondere

einer von uns (PW) seit Jahren ebenfalls

wiederholt zu dem Problem geäußert (z.B.

52, 53), schon lange vor der Diskussion um

eine Aut-idem-Regelung. Es muss an dieser

Stelle eingeräumt werden, dass manche

Fragestellungen bzgl. Resorption, Serumkonzentration,

pharmakokinetischer

Interaktionen und Clearance im Vergleich

zwischen nicht-retardierten und retardierten

Präparationen noch nicht hinreichend

geklärt sind. Ähnliche Überlegungen

gelten für die möglicherweise unterschiedliche

Effektivität von reiner VPA-

Säure bzw. Natrium- oder Kalziumsalzen.

Es kann u.E. aber nicht angehen, dass vor

dem Hintergrund einer möglichst kostengünstigen

Verschreibungsweise erhebliche

Behandlungsrisiken in Kauf genommen

werden müssen.

Von uns wird nicht in Frage gestellt,

dass die Verordnung von Generika auch

bei Antiepileptika ein sinnvolles Mittel zur

Kostenreduktion im Gesundheitswesen

sein kann. Allerdings sollten die genannten

Besonderheiten bedacht werden. Die

in der aktuellen Diskussion häufiger zu

hörende Auffassung mancher Ärzte, die

Neuregelung einfach durch „routinemmäßiges“

Ankreuzen des entsprechenden

Kästchens außer Kraft setzen zu wollen,

kann für sie selbst bei Richtgrößenprüfungen

zum persönlichen Haftungsrisiko werden,

wenn ihre Verschreibungen nicht im

unteren Preisdrittel liegen und sie die Ver-

ordnung teurerer Präparate nicht durch

wissenschaftliche Evidenzkriterien begründen

können (23).

Andererseits wird der Arzt potenziell

wird mit dem Vorwurf konfrontiert werden,

er hätte beispielsweise bei einem hinsichtlich

Verwechslungen von Medikamenten

gefährdeten Patienten „aut idem“

durch entsprechendes Ankreuzen auf dem

Rezept ausschließen müssen. Haftungsrechtlich

bleibt der verordnende Arzt also

in der Verantwortung, wenn der Apotheker

„aut idem“ anwendet und substituiert.

Auch Mitglieder der Arzneimittelkommission

der Deutschen Ärzteschaft warnen

vor einer Substitution durch Generika

u.a. bei chronischen Erkrankungen mit

Dauermedikation, Präparaten mit verzögertem

Wirkprinzip oder Wirkstoffen mit

geringer therapeutischer Beite (18). Wir

haben deswegen erfreut zur Kenntnis genommen,

dass die Deutsche Pharmazeutische

Gesellschaft (DPhG) in einer aktuellen

Stellungnahme und Leitlinie zur Autidem-Regelung

unter dem Motto „Gute

Substitutionspraxis - GSP“ (8) ebenfalls

ausdrücklich darauf hinweist, dass Antiepileptika

und dabei sowohl retardierte Zubereitungen

als auch magensaftresistent

überzogene Formen zu den Arzneimittelgruppen

bzw. Darreichungsformen gehören,

bei denen eine Substitution kritisch

sein kann. Die DPhG plädiert deshalb für

eine „Vermeidung von häufigen Präparatewechseln

insbesondere bei Indikationen,

die eine besonders gute Einstellung der

Patienten und eine konstante medikamentöse

Therapie erfordern“. Sie spricht

sich generell dafür aus, auf eine Substitution

zu verzichten, wenn diese „bei

dem Patienten Befürchtungen auslösen

könnte (z.B. Antiepileptika oder Arzneimittel

zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen

nach Transplantationen),

dass sich sein Krankheitsbild durch

den Präparatewechsel verschlechtern

könnte“, explizit mit dem Zusatz, dass

dabei unerheblich sei, „ob die Ängste rational

begründet sind oder nicht“ (8). In

diesem Zusammenhang ist unsererseits

auf die epileptologische Erfahrung hinzuweisen,

dass eine negativ besetzte Erwartungshaltung

durchaus das Auftreten

von epileptischen Anfällen begünstigen

bzw. bahnen kann.

Empfehlungen

Die Deutsche Sektion der Internationalen

Liga gegen Epilepsie empfiehlt aufgrund

der oben dargestellten Überlegungen

dringend, Antiepileptika aus der Autidem-Regelung

ganz herauszunehmen.

Sollte dies nicht möglich sein, wird das

nachfolgende Vorgehen empfohlen:


Originalien/Übersichten

1. Ersteinstellungen

1.1 Bei Ersteinstellungen mit den Antiepileptika

CBZ und VPA (in Zukunft wahrscheinlich

auch bei den anderen Wirkstoffen,

bei denen mindestens sechs

Präparate auf dem Markt sind) sollte

der verschreibende Arzt in der Regel

ein „preisgünstiges“ Präparat auswählen.

Bei VPA ist festzulegen, ob aus den

o.g. Gründen (in der Regel) ein retardiertes

Präparat oder (ausnahmsweise)

ein nicht-retardiertes Präparat zur Anwendung

kommen soll.

1.2 Obwohl der Apotheker in diesem Fall

ohnehin nicht substituieren darf, sollte

der verschreibende Arzt sicherheits–

halber „aut idem“ durch Ankreuzen

des entsprechenden Kästchens auf

dem Rezept untersagen.

1.3 Ersteinstellungen mit Originalpräparaten

oder Präparaten, die nicht dem aktuellen

unteren Preisdrittel angehören,

sind zu begründen, z.B.:

� Erforderliche, nicht austauschbare

Darreichungsformen (neben intravenöser

Applikation auch Lösungen/

Tropfen und Retard-Minitabletten),

� bei Patienten (z.B. Kinder, Behinderte

mit gestörter Mundmotorik oder Ältere),

die nur bestimmte Zubereitungsformen

(z.B. Saft/Sirup, Tropfen oder

mit Nahrung vermischte Wirkstoffkügelchen)

akzeptieren,

� bei absehbar häufigerem Wechsel zwischen

parenteraler und oraler Zufuhr

(um bei einem Präparat bleiben zu

können),

� Wenn eine Ein- und Aufdosierung aufgrund

der erforderlichen Zwischenschritte

nur mit einem bestimmten

Präparat ohne Wechsel möglich ist,

� Ausdrücklicher Wunsch der Patienten

(bzw. ihrer Eltern oder Betreuer).

In jedem Fall muss dann „aut idem“ durch

Ankreuzen des entsprechenden Kästchens

auf dem Rezept untersagt werden.

2. Umstellungen von nicht anfallsfreien

Patienten, die bislang mit einem Präparat

oberhalb des unteren Preisdrittels

behandelt wurden, können unter entsprechender

epileptologischer Begleitung

und Kontrolle gemäß 1.1 und 1.2

erfolgen, sofern ohnehin Änderungen

der antiepileptischen Medikation vorgenommen

werden. Auch hier sollte

„aut idem“ sicherheitshalber durch Ankreuzen

des entsprechenden Kästchens

auf dem Rezept untersagt werden. Vor

und kurz nach einem Präparatewechsel

sollten Kontrollbestimmungen der Serumkonzentration

erfolgen, um ggf.

Dosisanpassungen vornehmen zu können.

Darüber hinaus kann es auch bei

persistierenden Anfällen Situationen

78 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

geben, die eine Beibehaltung der Behandlung

mit einem Originalpräparat

oder Präparat oberhalb des unteren

Preisdrittels rechtfertigen (z.B. dokumentierte

Verträglichkeit eines Präparates

bei prinzipiell hoher Allergiegefährdung).

3. Umstellungen von anfallsfreien Patienten,

die bislang mit einem Präparat

oberhalb des unteren Preisdrittels behandelt

werden, sollten aus den ausführlich

dargestellten Gründen generell

unterbleiben. Um ein Substituieren

des Apothekers zu verhindern, muss

„aut idem“ durch Ankreuzen des entsprechenden

Kästchens auf dem Rezept

untersagt werden. Um die verschreibenden

Ärzte vor Regressforderungen

der Krankenkassen zu schützen, ist eine

entsprechende Ausnahmeregelung für

das AABG anzustreben.

Zusammenfassung

Durch das neue Arzneimittelausgabenbegrenzungsgesetz

(AABG) wird u.a. die

bisher geltende Aut-idem-Regelung geändert.

Bei den Antiepileptika sind bislang

Carbamazepin (CBZ) und Valproinsäure

(VPA) betroffen. In den nächsten Monaten

sollen durch den gemeinsamen Bundesausschuss

der Ärzte und Krankenkassen

u.a. Festlegungen der „austauschbaren

Darreichungsformen“ und des „unteren

Preisdrittels“ erfolgen.

Es gibt keine andere chronische neurologische

Krankheit, bei der ein einmaliges

Rezidiv eines Symptoms derart drastische

Konsequenzen haben kann (z.B. Verlust

der Fahrtauglichkeit oder des Arbeitsplatzes).

Die von den Zulassungsbehörden für

Generika erlaubten pharmakokinetischen

Unterschiede sind so groß (Bereich der Bioverfügbarkeit

zwischen 80 und 125% des

Referenzpräparates), dass Umstellungen

mit einem erheblichen Risiko von Anfallsrezidiven

oder vermehrten Nebenwirkungen

einhergehen. Auch die

bislang vorgesehene beliebige Austauschbarkeit

nicht-retardierter und retardierter

VPA-Zubereitungen ist nicht

akzeptabel. Erfreulicherweise plädiert

auch die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft

in einer aktuellen Stellungnahme

und Leitlinie generell dafür, auf eine

Substitution zu verzichten, wenn diese

wie z.B. bei Antiepileptika „bei dem Patienten

Befürchtungen auslösen könnte,

dass sich sein Krankheitsbild durch den

Präparatewechsel verschlechtern könnte“.

Die Deutsche Sektion der Internationalen

Liga gegen Epilepsie schlägt vor, Antiepileptika

aus der Aut-idem-Regelung

herauszunehmen. Sollte dies nicht möglich

sein, wird empfohlen, bei Ersteinstel-

lungen mit CBZ und VPA in der Regel ein

„preisgünstiges“ Präparat auszuwählen.

Bei VPA ist festzulegen, ob ein retardiertes

Präparat zur Anwendung kommen soll. Ersteinstellungen

mit Originalpräparaten

oder Präparaten, die nicht dem aktuellen

unteren Preisdrittel angehören, sind zu

begründen (z.B. erforderliche, nicht austauschbare

Darreichungsformen, Ein- und

Aufdosierung aufgrund der erforderlichen

Zwischenschritte nur mit einem bestimmten

Präparat möglich); in jedem Fall muss

dann „aut idem“ untersagt werden

(derzeit durch Ankreuzen des entsprechenden

Kästchens). Umstellungen von

nicht anfallsfreien Patienten, die bislang

mit einem Präparat oberhalb des unteren

Preisdrittels behandelt wurden, können

unter entsprechender Kontrolle erfolgen.

Vor und kurz nach einem Präparatewechsel

sollten Kontrollbestimmungen der Serumkonzentration

erfolgen. Umstellungen

von anfallsfreien Patienten, die bislang

mit einem Präparat oberhalb des unteren

Preisdrittels behandelt werden, sollten generell

unterbleiben. Um ein Substituieren

des Apothekers zu verhindern, muss „aut

idem“ untersagt werden. Um die verschreibenden

Ärzte vor Regressforderungen

der Krankenkassen zu schützen, ist

eine entsprechende Ausnahmeregelung

für das AABG anzustreben.

Schlüsselwörter

Aut idem, Antiepileptika, Pharmakotherapie,

Generika, Zubereitungsformen

Risks of the new „aut idem“

regulations for the treatment

with antiepileptic drugs

Summary

In Germany a new law for reduction of

drug related costs in healthcare became

effective on February 23, 2002. Up to now,

the modified „aut idem“ („or the same“)

regulation applies to the antiepileptic

drugs (AEDs) carbamazepine (CBZ) and

valproic acid (VPA). In the next months the

Joint National Committee of the Medical

Association and the Health Insurance

Companies will provide lists with the „interchangeable

dosage forms“ and the „lower

price third“.

There is no other chronic neurological

disease where a single symptom recurrence

may have such devastating consequences

as loss of driver’s licence or even

loss of employment. The pharmacokinetic

differences allowed for generic drugs by

the approving authorities are so great (range

of bioavailability between 80 and 125%


compared to the reference drug), that a

substitution of AEDs is accompanied by a

significant risk of seizure recurrence or increase

side effects. In addition, the suggested

exchangeability of conventional and

slow-release VPA-preparations is not acceptable.

Fortunately, the German Pharmaceutical

Society in a recent statement

and guideline supports the view not to substitute

AEDs because this may cause apprehensions

in the patients that their disease

may worsen due to the drug-switch.

The German Section of the International

League Against Epilepsy suggests to

exclude all AEDs from the „aut idem“ regulation.

If this should not be possible we

recommend the selection of a „low priced“

drug for initial treatments with CBZ and

VPA. For VPA it has always to be determined

whether a slow-release product is

prescribed. Initial treatments with an original

products or drugs, which to not belong

to the current lower price third have

to be justified (e.g. necessary, not interchangeable

dosage forms, titration only

possible with a certain product due to necessary

intermediate dosages; in every

case „aut idem“ has to be ruled out (at

present by crossing the corresponding box

on the prescription form). Drug switches

in patients with persistent seizures which

have been treated with an AED above the

lower price third may be performed with

appropriate control investigations. Prior

and shortly after a switch AED serum concentrations

should be determined. Seizure

free patients treated with an AED above the

lower price third should never be switched.

To prevent a substitution by the pharmacist

„aut idem“ has to be ruled out. To protect

prescribing physicians against claims of recourse

of the health insurance companies, a

corresponding exception clause should be

implemented in the new law.

Key words

„aut idem“ („or the same“), antiepileptic

drugs, pharmacotherapy, generic

drugs, dosage forms

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Neuropädiatrie 1: 70-80 (2002)

Dr. med. Günter Krämer

Medizinischer Direktor

Schweizerisches Epilepsie-Zentrum

Bleulerstr. 60

CH-8008 Zürich, Schweiz

g.kraemer@swissepi.ch


Kasuistik

Benigne frühkindliche Partialepilepsie nach

WATANABE – zu selten diagnostiziert?

A. GERBER, M. LANGNER, H.- J. CHRISTEN

Kinderkrankenhaus auf der Bult Hannover

Einleitung

Schon 1963 hat Fukuyama (3) Fälle einer

benignen Partialepilepsie im frühen

Kindesalter beschrieben. Lange wurde bestritten,

dass es sich um ein eigenständiges

Krankheitsbild handelt. Erst WATANA-

BE erstellte aus langjährigen Beobachtungen

in den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts

für die Diagnose der benignen

Partialepilepsie folgende Kriterien (7):

� Manifestationsalter: 2- 20 Monate

� Klinik: foudroyanter Anfallsbeginn mit

Anfallsserien

� Dramatisch anmutendes polymorphes

Anfallsbild insbesondere mit oralen Automatismen

� Interiktal unauffälliges EEG

� Gute Prognose quoad restitutionem ad

integrum sowohl mit als auch ohne

Therapie mit Carbamazepin

Ausserhalb Japans folgten erste Darstellungen

von größeren Fallgruppen

1997 von Berger et al. (1), die auch einen

umfangreichen Abriss über die Einzelfalldarstellungen

gibt, und 1998 von Capovilla

et al. (2).

Patienten

In den letzten zwei Jahren stellten wir

bei sechs Kindern (drei Jungen, drei Mädchen)

im Alter von ein bis acht Monaten die

Diagnose einer benignen frühkindlichen

Partialepilepsie nach WATANABE. Die Kinder

wurden bis zu 26 Monate nach Beginn

der Symptomatik nachbeobachtet (Tab. 1).

Mit einer Ausnahme (Frühgeborenes der

35. Schwangerschaftswoche) durchliefen

alle eine normale Schwangerschaft sowie

eine unauffällige prä-, peri- und postnatale

Entwicklung; der zu früh geborene Junge

bietet Zeichen einer Sprachentwicklungsstörung.

Bei drei der sechs Patienten ist die

Familienanamnese belastet mit verschiedenen

Formen von Epilepsien in der weiteren

Verwandtschaft (Tab. 1).

Ergebnisse

Bei vier der sechs Patienten manifestierte

sich die Epilepsie mit einer cluster-förmigen

Häufung von Anfällen während

weniger Stunden bzw. in den ersten Tagen.

Patient LH TK MK DH VM SO

Geschlecht w m m m w w

Alter bei Anfällen in Mo. 4 4 1 1/2 1, 4 und 27 7 8

Blickdeviation ja ja ja ja (auch im Alter von ja ja

27 Mo. erneut)

orale Automatismen ja ja ja ja ja ja

Konvulsionen Tonus Kloni Tonus Kloni; tonisch- Tonus Tonus

erhöht erniedrigt klonisch im Alter erhöht erhöht

von 27 Mo.

Dauer (maximal) 30 Sek. 20 Min. 1 Min. wenige Sek. 5 Min. 2 Min.

Frequenz der Anfälle 9/48 Std. 7/3 Std. 7/2 M0. Status 3/24Std. 4/32 Std.

Bildgebung (NMR, CT) opB opB

EEG-Befund normal normal SW (1x) normal; im Alter normal diskret über

von 27 M0. rechts rechts temporal

temporal SSW einzelne spikes

CBZ-Dosis (mg/kg/Tag) 4 6 10 5 10 4,5

Dauer der CBZ-Therapie ca. 7 Mo. ca. 8 Mo. ca. 12 Mo. ca. 17 Mo. Beobachtung Therapie gerade

nicht fortgesetzt erst begonnen

Follow-up in Monaten 13 20 18 26 4 4

Anfallsrezidiv nein nein nein ja, Wiederaufnahme Beobachtung wird

nach Absetzen der CBZ-Therapie im konnte nicht noch behandelt

Alter von 27 Mo. fortgesetzt werden

Entwicklung normal normal normal Sprachentwick- bis zur letzten normal

lungsverzögerung Nachuntersuchung

(FG 34. SWW) normal

Familienanamnese Cousin und weitere Tante mütterlicher-

Cousine Verwandt- seits (einmalig im

schaft Alter von 6 Mo.)

Tab. 1: Tabellarische Übersicht über die Patienten (opB= ohne pathologischen Befund, Mo.: Monate, SW=sharp waves, SSW=sharp-slow-waves,

SWW=Schwangerschaftwoche, CBZ=Carbamazepin)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 81


Kasuistik

Bei einem Jungen entwickelte sich ein Status

epilepticus. Die Anfälle dauerten bei

den anderen wenige Sekunden bis Minuten.

Es zeigten sich bei allen sechs Patienten

eine Blickdeviation, z. T. vergesellschaftet

mit einer Kopfwendung und ein starrer,

leerer Blick. Die folgenden Veränderungen

des Muskeltonus boten ein heterogenes

Bild. Bei der Hälfte der Patienten folgte

eine tonische Phase; bei den anderen wurden

inter- als auch intraindividuell unterschiedliche

Veränderungen des Muskeltonus

beschrieben (Tab. 1).

Unter Carbamazepin in niedriger Dosis

(4- 10 mg/kg/d) sistierten die Anfälle sofort.

Bei drei der sechs Patienten wurde die Therapie

gegen Ende des ersten Lebensjahres

abgesetzt, ohne dass ein Rezidiv folgte. Bei

fünf der sechs Patienten waren interiktal

durchgeführte EEG- Untersuchungen ohne

pathologischen Befund. Bei einem erneuten

Anfall im Alter von über zwei Jahren

zeigte ein Kind sharp- slow- wave- Komplexe

rechts temporal (Tab. 1: DH). Die hier

imponierenden EEG-Veränderungen entsprachen

den Befunden bei idiopathischer

Partialepilepsie (Rolando- Epilepsie).

Diskussion

Die benigne Partialepilepsie Typ WATA-

NABE kann charakterisiert werden als akutes

epileptisches Syndrom mit der Trias aus

dramatischem Beginn, sofortigem Sistieren

auf niedrig dosiertes Carbamazepin

und guter Prognose. Zu den Besonderheiten

im Erscheinungsbild der Anfälle zählen

Augen- und Kopfdeviation, starrer Blick

mit Innehalten, orale Automatismen und

eine begleitende Apnoe mit Zyanose (5, 6).

Insbesondere die detaillierte Erhebung der

Anamnese scheint der Schlüssel zur richtigen

Diagnose zu sein. Der rasch einsetzende

antiepileptische Effekt von Carbamazepin

entspricht einer Diagnose ex juvantibus.

In der Literatur werden sowohl familiäre

als auch nichtfamiliäre Formen der benignen

Partialepilepsie beschrieben (1, 2, 7).

Möglicherweise handelt es sich um eine

altersspezifische Ionenkanalerkrankung

(„channelopathy“), die keine volle Penetranz

zeigt und möglicherweise in der Manifestation

vielgestaltig erscheint, insbe-sondere

mit mildem Verlauf, so dass viele Episoden

nicht zu einem Arztbesuch führen (7).

Auf Grund des raschen Ansprechens auf

niedrig dosiertes Carbamazepin schlagen

wir aus unserer Erfahrung vor, die Therapie

gegen Ende des ersten Lebensjahres wieder

zu beenden. Darin werden wir angesichts

des problemlosen Verlaufs bei drei unserer

sechs Patienten bestärkt (Tab. 1). Ein einziges

Kind (DH) erlitt im Alter von etwa 27

Monaten einen erneuten epileptischen

Anfall. Hier scheint sich ein Übergang in

82 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

eine idiopathische Partialepilepsie vom Typ

der Rolando- Epilepsie abzuzeichnen.

Da die Anfälle dem Bild von ALTE- Ereignissen

(Acute Life-Threatening Events) ähneln

können, bildet die benigne Partialepilepsie

eine wichtige Differentialdiag-nose

in diesem „Grenzbereich“ der Epilepsien. In

einer Untersuchung von Hewertson et al.

(4) über insgesamt siebzehn Kinder mit

ALTE- Ereignissen konnten sechs Patienten

ausgewählt werden, bei denen EEG- Veränderungen

als erster Befund der Episode erhoben

wurden. Es zeigte sich, dass die Kinder

rasch und anhaltend von einer Therapie

mit Carbamazepin profitierten. Das Erscheinungsbild

der ALTE- Ereignisse unterschied

sich nicht wesentlich von der Anfallssemiologie

der benignen Partialepilepsie

nach WATANABE.

Schlussfolgerungen

Wir meinen, dass die benigne Partialepilepsie

nach WATANABE häufiger auftritt

als bislang angenommen und als wichtige

Differentialdiagnose sowohl bei unprovozierten

Anfällen des Säulingsalters als auch

bei der Abklärung von ALTE- Ereignissen in

Betracht zu ziehen ist. Sie ist möglicherweise

Ausdruck einer altersspezifischen

Ionenkanalerkrankung („channelopathy“)

wegen des guten Ansprechens auf

niedrig dosiertes Carbamazepin.

Zusammenfassung

Die benigne frühkindliche Partialepilepsie

nach WATANABE manifestiert sich im

Alter von 2 bis 20 Monaten mit perakut

einsetzenden clusterartig gruppierten Anfallsserien.

Diese sind von Blick- und Kopfdeviation,

starrem Blick und Innehalten,

oralen Automatismen und in der Folge Veränderungen

des Muskeltonus geprägt. Die

Säulinge, resp. Kleinkinder weisen eine

normale Schwangerschaft und Entwicklung

auf. Im Intervall werden unauffällige

EEGs abgeleitet. Auf niedrig dosiertes Carbamazepin

zeigt sich eine rasche Besserung.

Die Tatsache, dass wir allein in unserer

Klinik in den letzten zwei Jahren bei

sechs Patienten diese Diagnose gestellt

haben, läßt vermuten, dass dieses spezielle

epileptische Syndrom häufiger als angenommen

ist. Der rasch einsetzende und

anhaltende Effekt auf die Gabe von Carbamazepin

deutet auf die Möglichkeit einer

altersspezifischen Ionenkanalerkrankung

(„channelopathy“) als Ursache hin. Differentialdiagnostisch

besteht eine enge Beziehung

zum ALTE- Syndrom.

Schlüsselwörter

Benigne frühkindliche Partialepilepsie,

infantile unprovozierte Epilepsien, ALTE,

Ionenkanalerkrankung („channelopathy“)

Summary

Benign Partial Epilepsy in Infancy

Type WATANABE – too Rarely

Diagnosed?

Benign partial epilepsy in infancy type

WATANABE usually occurs in children age 2

to 20 months. Clusters of seizures start with

deviation of eyes and/ or head rotation,

staring and motion arrest , and oral automatisms.

Then, diverse changes in muscle

tone can be observed. Infants exhibit a

normal prenatal and postnatal development.

Interictal EEGs reveal no pathological

findings. With low dose carbamazepine

we observe an immediate remission. Since

we have been diagnosing six kids merely in

our hospital for the last two years, we assume

that this epileptic syndrome is more

common than hitherto acknowledged. As

with low dose carbamazepine we could

observe an immediate and longlasting remission

the pathomechanism of benign

partial epilepsy could be an age-specific

channelopathy. It should be taken into account

as important differentialdiagnosis in

the field of unprovoked seizures of infancy

and ALTE (Acute life- threatening event).

Key words

Benign partial epilepsy in infancy, infantile

epilepsies, ALTE, channelopathy.

Literatur

1. Berger A, Diener W, Stephani U, Schächtele M, Rating

D (1997): Benigne frühkindliche Partialepilepsie

nach WATANABE. Epilepsie- Blätter 10: 76- 81.

2. Capovilla G, Giordano L, Tiberti S, Valseriati D,

Menegati E (1998): Benign partial epilepsy in infancy

with complex partial seizures (Watanabe‘ s

syndrome): 12 non- Japanese new cases. Brain Dev

20: 105- 11.

3. Fukuyama Y (1963) Borderland of epilepsy with

special reference to febrile convulsions and so

called infantile convulsions. Seishin Igaku 5: 211-

13 (Japanisch).

4. Hewertson J, Poets CF, Samuels MP, Boyd SG, Neville

BGR, Southall DP (1994): Epileptic Seizure-

Induced Hypoxemia in Infants with Apparent Life-

Threatening Events. Ped 94: 148- 56.

5. Okamura A, Hayakawa F, Kato T, Kuno K, Negoro T,

Watanabe K (2000): Early Recognition of Benign

Partial Epilepsy in Infancy. Epilepsia 41: 714- 17.

6. Watanabe K, Okamura A (2000): Benign partial

epilepsies in infancy. Brain Dev 22: 296- 300.

7. Watanabe K, Yamamoto N, Negoro T, Takaesu I, Aso

K, Maehara M (1987): Benign Complex Partial Epilepsies

in Infancy. Ped Neurol 3: 208- 11.

Neuropädiatrie 1: 81-82 (2002)

Dr. med. Andreas Gerber

Kinderkrankenhaus auf der Bult

Janusz- Korczak- Allee 12

D-30173 Hannover

andreas_gerber@hotmail.com


Forschung

Wissenschaftspreis der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e.V. /

Desitin – Jungforscherpreis 2003

1. Ziel des Wissenschaftspreises ist die Förderung von

Forschungsprojekten der Jungforscher auf dem Gebiet

Neuropädiatrie, die einen unmittelbaren Bezug zu klinischen

Problemen aufweisen.

Förderer ist ausschließlich die Firma

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg.

2. Bewerbungsberechtigt ist jede/jeder Ärztin/Arzt, wobei

die Forschungsarbeit auch im Ausland abgeschlossen

sein kann. Bei den Bewerbern/Bewerberinnen

muss zumindest ein/e Co-Autor/in Junior-Mitglied/

Mitglied der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. sein.

Der/Die Bewerber/Bewerberin darf zum Zeitpunkt der

Eingabe nicht älter als 35 Jahre alt sein.

3. Über die Vergabe des Preises entscheidet ein Gutachtergremium.

4. Das Gutachergremium besteht aus dem Präsidenten

(Herrn Dr. med. Günther Bernert, Wien), der Vizepräsidentin

(Frau PD Dr. med. Maja Steinlin, Bern) und dem

Alt- Präsidenten (Herrn Prof. Dr. med. Rudolf Korinthenberg,

Freiburg) der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V., Frau Prof. Dr. med. Sylvia Stöckler-Ipsiroglu,

Wien, Herrn Prof. Dr. med. Eugen Boltshauser, Zürich,

und Herrn Prof. Dr. med. Christoph Hübner, Berlin, als

stimmberechtigten Mitgliedern.

Daneben nimmt an der Beratung ein Mitarbeiter des

Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg,

als beratendes Mitglied teil.

Für die Vergabe genügt die einfache Stimmenmehrheit.

Bei keiner einfachen Stimmenmehrheit trifft der

Präsident die Letztentscheidung.

Ein Mitglied des Gutachtergremiums wirkt bei der

Vergabe des Preises nicht mit, wenn eine Arbeit aus

seiner eigenen Klinik stammt.

Der Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

für 2003 fungiert dabei - unabhängig davon, ob er

stimmberechtigtes Mitglied des Gutachtergremiums

ist - als Koordinator.

Mitteilungen

5. Der Wissenschaftspreis besteht aus einer Urkunde

der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. und einem

Geldpreis von EUR 5.000,- (in Worten: Fünf-tausend)

und prämiert Arbeiten zur oben genannten Thematik.

Der Preis kann nicht geteilt werden.

6. Bewerber reichen 7 Exemplare des Manuskriptes ihrer

Arbeit oder 7 Sonderdrucke ihrer bereits publizierten

Arbeit in deutscher oder englischer Sprache mit Lebenslauf,

wissenschaftlichem Werdegang und Publikationsverzeichnis

bis zum 15. September 2002 bei

dem Präsidenten der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V., Herrn Dr. Günther Bernert, Universitätsklinik für

Kinder- und Jugendheilkunde, Währinger Gürtel 18-20,

A-1090 Wien, ein (Auskunft: Email: neuropaediatrie

2003@akh-wien.ac.at; www.neuropaediatrie. com).

Antragsfähig sind Arbeiten, die in den letzten drei

Jahren in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht

wurden oder zum Zeitpunkt der Einreichung

zur Veröffentlichung angenommen sind.

Jeder/Jede Bewerber/Bewerberin darf nur eine Arbeit

einreichen.

7. Die Nutzungsrechte bleiben ausschließlich beim Autor.

8. Die Entscheidung des Gutachtergremiums über den/

die Preisträger/in erfolgt zeitnah, spätestens binnen 4

Monaten nach Ende der Einreichungsfrist.

9. Die Urkunde und der Preis werden anlässlich der Eröffnung

der 29. Jahrestagung der Gesellschaft für

Neuropädiatrie e.V. in Wien durch den Tagungspräsidenten

und einen Mitarbeiter des Unternehmens Desitin

Arzneimittel GmbH, Hamburg verliehen. Ein Vortrag

der Preisträgerin/des Preisträgers über die Inhalte

ihrer/seiner prämierten Arbeit ist dafür notwendige

Voraussetzung.

10. Bei Fehlen geeigneter Kandidaten oder Ausfall der

Preisträgerin/des Preisträgers für den Preisvortrag

kann die Preisvergabe ausgesetzt werden.

11. Der Wissenschaftspreis wird jährlich ausgeschrieben.

12. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 83


Mitteilungen

Peronalia

Alfred Hauptmann-Preis

für Epilepsieforschung

verliehen

Verleihung des Alfred Hauptmann-Preises 2002 (von links nach rechts

Dr. Andreas Thanhäuser, Desitin Arzneimittel Hamburg und die beiden

Preisträger: Prof. Dr. Ulrich Ebert, Wuppertal und Dr. Christian Bien, Bonn)

Im Rahmen der 42. Jahrestagung

der Deutschen Sektion

der Internationalen Liga gegen

Epilepsie in Düsseldorf wurde

der Alfred Hauptmann-Preis

am 10. Mai 2002 vom Epilepsie-Kuratorium

zum 11. Mal

verliehen. Der mit 10.000 Euro

von der Desitin Arzneimittel

GmbH, Hamburg unterstützte

Preis wurde in diesem Jahr geteilt.

Eine Hälfte ging an Dr.

Christian Bien (Klinik für Epileptologie

der Universität

Bonn) für seine Arbeiten zur

Pathophysiologie der Rasmussen-Enzephalitis.

Dr. Bien

konnte die Beteiligung von T-

Zellvermittelten Vorgängen bei

diesem Krankheitsbild nachweisen.

Diese Untersuchungen

legen eine wichtige Grundlage

für künftige immunologisch

orientierte Therapieansätze,

wie Dr. Günther Krämer, Zürich

in seiner Laudatio unterstrich.

Die zweite Hälfte des Preises

sprach das Preisrichtergremium

Prof. Dr. Ulrich Ebert (Bayer

AG, Wuppertal) zu. Prof. Ebert

führte umfangreiche Untersuchungen

an einem Tiermodell

zur hippocampalen Sklerose

durch. Er konnte nachweisen,

dass die Sklerose einen von der

Epileptogenese unabhängig

verlaufenden Prozess darstellt.

Der Preis ist Alfred-Hauptmann

gewidmet, der 1912 die

antikonvulsive Wirkung des

Phenobarbitals entdeckte.

Die nächste Verleihung erfolgt

im Jahre 2004. Bewerbungen

sind an den Vorsitzenden

des Prüfungskollegiums,

Herrn Prof. Dr. Wofgang Löscher,

Institut für Pharmakologie

und Toxikologie, Tierärztliche

Hochschule Hannover,

Bünteweg 12, 30559 Hannover,

zu richten. Die Ausschreibungsbedingungen

sind auch

im Internet unter www.desitin.

de in der Rubrik ”Forschungspreise”

zu finden. An gleicher

Stelle sind auch die Ausschreibungsbedingungen

für den

Forschungspreis der Gesellschaft

für Neuropädiatrie / Desitin

Jungforscherpreis 2003

nachzulesen.

84 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

Industrie

Anwendungsbeobachtung zu

Timox ® im Internet

Ab sofort online unter

www.timox.de ist die aktuelle

Anwendungsbeobachtung zu

Timox (Oxcarbamazepin) zu

finden.

Ziel ist es, praxisnahe Informationen

zum Einsatz von Timox

zu generieren und diese

schnell und sicher auswerten

zu können. So enthält das Online-FormularPlausibilitätskontrollen

und eine automati-

Aktuelle Erweiterung der

Zulassung für Lamictal ® nun

auch für primär generalisierte

Epilepsien und bei Kindern

bereits ab 2 Jahren

Nachdem Lamictal ® sich in

den letzten Jahren als breit

wirksam erwiesen hat, ist Lamictal

® seit Anfang Februar

2002 auch für die Therapie primär

generalisierter Epilepsien

zugelassen (bei Kindern nun

bereits von 2-11 Jahren in der

Zusatztherapie therapierefraktärer

Epilepsien einschließlich

des Lennox-Gastaut-Syndroms;

ab 12 Jahren und bei Erwach-

sche Erinnerungsfunktion für

die nächste Visite der erfassten

Patienten. Zugang zur Studie

erhält man durch das „Doccheck-Passwort“

und das Absenden

einer Beobachtungsvereinbarung.

Im Vorwege

kann man sich ausführlich zur

Datensicherheit der Anwendung

informieren.

Desitin Arzneimittel GmbH

Hamburg

senen zusätzlich auch in der

Monotherapie).

Da gerade im Kindes- und

Jugendalter die primär generalisierten

Epilepsien im Vordergrund

stehen, stellt Lamictal ®

hier nun eine wirksame und

gut verträgliche Therapieoption

dar.

GlaxoSmithKline GmbH &

Co KG München

www.glaxosmithkline.de

Wenn Sie an einem regelmäßigen Bezug

der Zeitschrift

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

interessiert sind, dann bedienen Sie sich der

diesem Heft beiliegenden Bestellkarte

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Abo-Service: Telefon 04 51/70 31-2 67,

Fax 04 51/70 31-2 81


Kongresse

14.-17. Juli 2002

Helsinki, Finland

7th European Congress of

Neuropathology 2002

Auskunft:

Prof. Dr. Hannu Kalimo, Turku,

Finland, email: hkalimo@utu.fi

Web site: www.congrex.fi/neuropathology2002

25.-30.08.2002

Brixen/Südtirol

30. Internationaler und

interdisziplinärer Herbst-

Seminar-Kongress für

Sozialpädiatrie

Auskunft:

Sabine Mayer, Deutsche Akademie für

Entwicklungs-Rehabilitation e.V.,

Heiglhofstr. 63, D-81377 München,

Tel. 089 / 71009239, Fax: 7192827

14. 09.2002

Göttingen

Perspektiven der Neuropädiatrie

- Symposium zum 65.

Geburtstag von Prof. Dr.

Folker Hanefeld

Auskunft:

PD Dr. Bernd Wilken, Fax: 0551 / 39

6252, email: bwilken@med.unigoettingen.de

19.-21.9.2002

Leipzig

98. Jahrestagung der

Deutschen Gesellschaft für

Kinderheilkunde und Jugendmedizin

Auskunft:

Hansisches Verlagskontor Lübeck,

Mengstr. 16, D-23552 Lübeck,

Tel. 0451/7031-252, Fax –231,

Web site: www.dgkj.de

20.-25.09.2002

Beijing, China

9th International Child

Neurology Association

Congress

Auskunft:

Wu Xi-Ru, MD, Beijing, China, email:

jiangyw@bj.col.com.cn,

Web site: www.ciccst.org.cn/icnc2002

26.-28.09.2002

Mannheim/Heidelberg

75. Kongress der Deutschen

Gesellschaft für Neurologie

Auskunft:

PD Dr. Stefan Schwab, email:

stefan_schwab@med.uniheidelberg.de,

Web site: www.dgn.org

02.-05.10.2002

Rotterdam, Holland

7th Congress of the World

Muscle Society

Auskunft:

Dr. Jacob Muller, Fax: +31 71 527

5262, email: j.j.l.muller@lumc.nl

06.-10.10.2002

Madrid, Spanien

6th European Congress on

Epileptology

Auskunft:

Prof. Dr. José Serratosa, email:

serratosa@telefonica.net,

Web site :

www.epilepsymadrid2002.org

26.-29.10.2002

Wien/Österreich

6th Congress of the European

Federation of Neurological

Societies

Auskunft:

Elisabeth Ribar-Maurer, email:

efns2002@medacad.org,

Web site: www.efns.org/efns2002

29.-30.11.2002

Heidelberg

Der ungelöste Fall

Auskunft:

Prof. Dr. D. Rating, Heidelberg,

Fax: 06221 / 565744,

email: rita_rohs@med.uniheidelberg.de

30.01-01.02.2003

Recklinghausen

2. Dattelner Kinderschmerztage

- Kongress für Kinderschmerztherapie

und pädiatrische

Palliativmedizin

Auskunft:

Dr. Boris Zernikow, Fax: 02363 /

64211, email: eigenes-leben@web.de

07.-08.02.2003

Berlin

6. Statuskonferenz zu

Forschungsprojekten der

Kinderneurologie

Auskunft:

Prof. Dr. Ch. Hübner, email:

christoph.huebner@charite.de

13.-15.02.2003

Wien/Österreich

29. Jahrestagung der

Gesellschaft für

Neuropädiatrie

Auskunft:

Dr. Günther Bernert, email:

neuropaediatrie@medacad.org,

Web site: www.neuropaediatrie.com

Mitteilungen

08.03.2003

Recklinghausen

11. Dattelner Neuropädiatrisches

Kolloquium

Auskunft:

Prof. Dr. F. Aksu, Fax: 02363 /975 393;

email: aksu-fuat@t-online.de

03.-06.04.2003

Berlin

Gemeinsame Jahrestagung

der Deutschen, Österreichischen

und Schweizerischen

Sektionen der Internationalen

Liga gegen Epilepsie

Auskunft:

Prof. Dr. Gunter Groß-Selbeck, email:

liga@ctw-congress.de,

Web site: www.ctw-congress.de/liga

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 85


Hinweise

für die Autoren

I. Allgemeines

Die Zeitschrift „Neuropädiatrie in Klinik

und Praxis“ veröffentlicht sowohl von dem

Herausgeber angeforderte als auch unaufgefordert

eingereichte Manuskripte über

alle Themen der Neurologie des Kindesund

Jugendalters und ihrer Grenzgebiete.

Die Publikationssprache ist deutsch. Die

Manuskripte dürfen andernorts nicht publiziert

oder zur Drucklegung angeboten

sein.

Die Zeitschrift und alle in ihr erhaltenen

Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich

geschützt. Jede Verwertung

außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetztes

ist ohne Zustimmung

des Verlags unzulässig und strafbar. Dies

gilt insbesondere für Vervielfältigungen,

Übersetzungen, Mikroverfilmungen und

die Einspeicherung und Bearbeitung in

elektronischen Systemen.

Den Autoren stehen 25 Sonderdrucke

ihrer Arbeiten kostenfrei zur Verfügung.

II. Redaktionsanschrift

Alle Manuskripte (u.a. in Form einer

Diskette im System Microsoft Word), einschl.

Tabellen, Fotos und andere Bildvorlagen

sind in dreifacher Ausfertigung zu

richten an

Herrn Prof. Dr. Fuat Aksu

Vestische Kinderklinik Datteln

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Postfach 1351, D- 45704 Datteln

Email: neuropaediatrie@

schmidt-roemhild.de

III. Gestaltung der Manuskripte

Manuskripte werden nur akzeptiert,

wenn sie der folgenden Gliederung entsprechen:

Titelblatt: Titel des Manuskriptes, Namen

der Autoren (mit Initialen der Vornamen),

Klinik/Institutsangaben und ggf.

Danksagungen.

Zusammenfassung: In deutscher und

englischer Sprache mit Schlüsselwörtern

und Keywords. Titel des Manuskriptes in

englischer Sprache.

86 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2

Text bei Originalarbeiten und Kasuistiken:

Einleitung, Patienten/Methodik, Ergebnisse,

Diskussion, Literatur, Adressen

der Autoren, Email, Telefon- und Fax-Verbindung

des federführenden Autors, Tabellen

und Legenden zu den Abbildungen.

Abbildungen und Tabellen: Die Abbildungen

sind arabisch zu nummerieren

und vom Text getrennt zu halten. Die Legenden

sind auf gesonderten Blättern

aufzuführen. Alle Abbildungsvorlagen

sind auf der Rückseite mit dem Namen des

Erst-Autors sowie „oben“ und „unten“ zu

bezeichnen. Der Autor ist verantwortlich,

dass die Reproduktion von Abbildungen,

auf denen ein Patient erkennbar ist, vom

Dargestellten bzw. dessen gesetzlichem

Vertreter genehmigt worden ist. Auch die

Tabellen sind arabisch zu nummerieren.

Jede Tabelle muss eine kurze erklärende

Unterschrift enthalten.

IV. Texterstellung

Der gesamte Text, einschl. Literaturverzeichnis,

Tabellen und Abbildungslegenden,

ist auf DIN-A4-Papier, einseitig geschrieben,

1- oder 2-zeilig mit maximal 30

Zeilen je Seite, einzureichen. Der linke

Rand soll 3 cm betragen. Die im Text zitierten

Arbeiten sind nach dem jeweils

ersten Autorennamen alphabetisch anzuordnen

und arabisch durchzunumerieren.

Im Text sind nur die Zitatnummern in

Klammern zu verwenden.

Vorschau für das Heft 3

� Originalien / Übersichten

Prof. Dr. Rudolf Korinthenberg, Freiburg

Differenzialdiagnose des Zehenspitzenganges

Priv. Doz. Dr. Bernd Wilken, Göttingen

Differenzialdiagnose der chronischen Ataxien

Beispiele für das Zitieren:

Zeitschriften:

Sassen R, Kuczaty S, Lendt M et al. (2001)

Epilepsiechirurgie im Kindes- und Jugendalter.

Monatsschr Kinderheilkd 149: 1180-

1189

Bücher:

Gross-Selbeck G, Boenigk HE (2000) Diagnostische

und therapeutische Prinzipien

bei Epilepsien im Kindesalter. Leitlinien

Kinderheilkunde und Jugendmedizin. Urban

& Fischer, München, Jena

Buchbeiträge:

Elger CE, Kurthen M (1999) Predicting surgical

outcome in epilepsy: how good are

we? In: Schmidt D, Schachter SC (eds) Epilepsy

problems solving in clinical practice.

Martin Dunitz, London, pp 399-410

V. Manuskripte auf Diskette

und/oder CD

Verwenden Sie möglichst weit verbreitete

Textverarbeitungsprogramme (z.B. Microsoft

Word). Speichern Sie Tabellen, Abbildungen

und Grafiken als separate Dateien

und binden Sie diese nicht in den

Text ein. Folgende Dateiformate können

dabei verwendet werden: *.ppt, *xls, *.eps,

*tif, *jpg, *wmf, *cdr und *ai.

Pixelorientierte Abbildungen sind mit

folgenden Auflösungen zu speichern:

Graustufenbilder: 150 dpi, Farbbilder: 300

dpi, Strich: 1000 dpi.

Dr. Petra Bittigau und Priv. Doz. Dr. Cryssanthy Ikonomidou, Berlin

Antikonvulsiva und Neurotoxizität

Dr. Burkhard Püst, Hamburg

Fieberkrämpfe - Update

Änderungen vorbehalten

� Anzeigeschluss: 1. September 2002

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