#3881_Neurop.diatrie 02/02 - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

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#3881_Neurop.diatrie 02/02 - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

ische Zytokine die Zellschädigung von 3-

Hydroxyglutarsäure nach Induktion von

iNOS potenzieren und somit die Schwelle

für eine zellschädigende Wirkung dieser

organischen Säure senken können (9). Somit

ergibt sich eine Verbindung zur Entwicklung

einer akuten Enzephalopathie

im Rahmen fieberhafter Allgemeininfektionen.

Neben inflammatorischen Zytokinen

sollen zukünftig weitere Modulationsfaktoren

grundlegend untersucht

werden, die die Ausprägung der 3-Hydroxyglutarsäure-induziertenZellschädigung

potenziell beeinflussen (z.B. Katabolismus,

Kationen, antioxidative Kapazität,

Chinolinsäure, GABA-Synthese, Glutamataufnahme).

Fernziel ist die Entwicklung

effizienter neuroprotektiver Strategien

für betroffene Kinder.

Danksagung

Das Projekt wurde durch ein DFG-Forschungsstipendium

gefördert (KO 2010/

1-1). Für die mannigfaltige Unterstützung

bei der Realisation des Projekts danke

ich herzlich (in alphabetischer Reihenfolge):

Priv.-Doz. Dr. A. Ahlemeyer, Prof.

Dr. G. F. Hoffmann, Dr. F. Hörster, Priv.-

Doz. Dr. G. Köhr, Prof. Dr. Dr. J. Krieglstein,

Priv.-Doz. Dr. E. Mayatepek, Dr. J. G. Okun,

V. Pawlak, Prof. Dr. M. Wajner. Mein Dank

gilt weiterhin all denjenigen Kolleginnen

und Kollegen, die durch Rat und konstruktive

Kritik zur Initiation einer fruchtbaren

Diskussion auf diesem Gebiet beigetragen

haben.

Zusammenfassung

Die Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz

ist biochemisch durch die Akkumulation

organischer Säuren,

insbesondere Glutarsäure und 3-Hydroxyglutarsäure,

charakterisiert. Der Erkrankungsverlauf

wird durch das Auftreten einer

akuten Enzephalopathie während des

Säuglings- und frühen Kleinkindalters

kompliziert, die zu einer bilateralen Schädigung

des Striatums führt. 3-Hydroxyglutarsäure

induziert in neuronalen Primärkulturen

einen exzitotoxischen Zelluntergang,

der insbesondere über die vermehrte

Aktivierung von N-Methyl-D-Aspartat

(NMDA)-Rezeptoren vermittelt

wird und zu einem gesteigerten Calciumeinstrom

führt. Basierend auf diesen Ergebnissen

wurde postuliert, daß die postnatalen

zerebralen Reifungsprozesse –

insbesondere im glutamatergen System –

ein Zeitfenster für die Entwicklung einer

akuten Enzephalopathie markieren. Es ist

weiterhin charakteristisch, daß sich die

akute Enzephalopathie im Rahmen einer

fieberhaften Infektionserkrankung mani-

festiert. In Analogie hierzu wurde in neuronalen

Primärkulturen nachgewiesen,

daß die durch 3-Hydroxyglutarsäure induzierte

Zellschädigung durch eine Kombination

der inflammatorischen Zytokine

Interleukin-1β und Interferon-γ potenziert

wird. Mechanistisch spielen hierbei

die astrozytäre Expression der induziblen

NO-Synthase und eine vermehrte NO-

Produktion eine Rolle. Somit ergeben sich

Ansatzpunkte für die weitere Erforschung

der Neuropathogenese der Glutaryl-CoA-

Dehydrogenase-Defizienz und zukünftig

für die Entwicklung rationaler, neuroprotektiver

Strategien.

Schlüsselwörter

Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Defizienz,

Exzitoxizität, Stickstoffmonoxid, reaktive

Sauerstoffspezies

Summary

Relevance of toxic metabolites in the

neuropathogenesis of glutaryl-CoA dehydrogenase

deficiency

Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency

is biochemically characterized by an

accumulation of organic acids in body

fluids, in particular glutaric and 3-hydroxyglutaric

acids. The disease is complicated

by the manifestation of acute encephalopathies

in affected infants and

children during a vulnerable period of

brain development, resulting in striatal

damage. Here we report that 3-hydroxyglutaric

acid induces excitotoxic cell damage

in primary neuronal cultures, predominantly

activating N-methly-D-aspartate

(NMDA) receptors and intracellular

calcium increase. Therefore, it was

suggested that the window of vulnerability

in this disease is influenced by the

maturation-dependent vulnerability of

the developing brain to excitotoxicity. It

is well known that acute encephalopathy

typically precipitates during acute febrile

illnesses. We demonstrate that the inflammatory

cytokines interleukin-1β and

interferon-γ potentiates 3-hydroxyglutarate-induced

cell damage in neuronal

cultures, stimulating the astrocytic expression

of iNOS and NO production. Taken

together, we outlined a pathophysiologic

concept for glutaryl-CoA dehydrogenase

deficiency which will hopefully allow

to develop novel neuroprotective

strategies for affected children.

Key words

Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency,

excitotoxicity, nitric oxide, reactive

oxygen species

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Dr. med. Stefan Kölker

Sektion Metabolische und

Endokrinologische Erkrankungen

Universitäts-Kinderklinik Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 150

D-69120 Heidelberg

Stefan_Koelker@med.uni-heidelberg.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 2 53

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