Endokrinologie Informationen - Deutsche Gesellschaft für ...

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Endokrinologie Informationen - Deutsche Gesellschaft für ...

Georg Thieme Verlag, Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart

Mitteilungen der

Deutschen Gesellschaft

für Endokrinologie

Schriftleitung:

G. F. Weinbauer, Münster

27. Jahrgang

Heft 2/2003

Besuchen Sie die Homepage unter

http://www.endokrinologie.net

Juni 2003


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Endokrinologie

Informationen

Mitteilungen der

Deutschen Gesellschaft

für Endokrinologie

27. Jahrgang, Heft 2/2003

Schriftleitung:

G. F. Weinbauer, Münster

Inhaltsverzeichnis

Aus den Sektionen und Arbeitsgemeinschaften

31 Frühjahrstagung der AG Hypophyse und Hypophysentumoren

32 Evidenzbasierte Konsensus-Leitlinien des DVO zur Diagnostik und

Therapie der Osteoporose fertig!

Tagungs- und Kongressberichte

33 Testogel-Einführungssymposium in Hannover

35 Osteodensitometrie-Trainingskurse in Heidelberg und Marburg

Buchbesprechungen

36 Praxis der Männergesundheit

Notizen

39 Mitteilung an die DGE – IHF Hamburg

40 Neues von der Deutschen Hormonstiftung

Personalia

41 Habilitationen

41 Adressenänderungen

Abstracts

42 14. Birkensteiner Hormonkonferenz 8.–10. November 2002

Schilddrüse 2002: Gesichertes und Kontroverses

Kongressankündigungen

96 6th EFES Postgraduate Course in Molecular and

Cellular Endocrinology

98 Kleinkonferenz – Molekulargenetische Diagnostik in der Endokrinologie

– Praktischer Kurs – Molekulargenetik in der Endokrinologie

100 Bregenz Summer School on Endocrinology

101 7th Annual Meeting of the Neuroendocrinology Section of the DGE

101 6. Deutsche Nebennierenkonferenz

102 Veranstaltungskalender

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen I


Gremien der Deutschen Gesellschaft für Endokrinolgie

Vorstand

Präsident:

Prof. Dr. H. Lehner, Magdeburg

Vizepräsident:

Prof. Dr. H. U. Häring, Tübingen

Vizepräsident:

Prof. Dr. T. Gudermann, Marburg

Sekretär und Schatzmeister:

Dr. B. Saller, Erlangen

Tagungspräsident 2003:

Prof. Dr. W. Krone, Köln

Tagungspräsident 2004:

Prof. Dr. G. Vollmer, Dresden

Tagungspräsident 2005:

Prof. Dr. K. D. Diedrich, Lübeck

Berufspolitische Fragen:

Priv.-Doz. R. Finke, Berlin

Mediensprecher:

Prof. Dr. M. Reincke, Freiburg

Schriftleitung

Endokrinologie Informationen:

Prof. Dr. G. F. Weinbauer, Münster

Kommission Hormontoxikologie

Sprecher:

Prof. Dr. Andreas F. H. Pfeiffer, Berlin

Sektion Schilddrüse

Sprecher:

Prof. Dr. G. Brabant, Hannover

Beirat:

Prof. Dr. K. W. Schmid, Essen

Priv.-Doz. Dr. C. Schmutzler, Berlin

Prof. Dr. R. Hehrmann, Stuttgart

Prof. Dr. B. Leisner, Hamburg

Prof. Dr. H. Dralle, Halle

Prof. Dr. A. Grüters, Berlin

Sektion Diabetologie

Sprecher:

Prof. Dr. H. U. Häring, Tübingen

Beirat:

Prof. Dr. K.-H. Usadel, Frankfurt

Prof. Dr. H. Lehnert, Magdeburg

Prof. Dr. G. Löffler, Regensburg

Prof. Dr. D. Müller-Wieland, Düsseldorf

Prof. Dr. K. D. Hepp, München

Sektion Stoffwechsel

Sprecher:

Prof. Dr. W. Krone, Köln

Beirat:

Prof. Dr. M. Hanefeld, Dresden

Prof. Dr. H. Hauner, Düsseldorf

Prof. Dr. U. Querfeld, Köln

Prof. Dr. A. Steinmetz, Andernach

Prof. Dr. E. Windler, Hamburg

Sektion Calcium-regulierende

Hormone und Knochenstoffwechsel

Sprecher:

Prof. Dr. J. Pfeilschifter, Bochum

Beirat:

Prof. Dr. F. Jakob, Würzburg

Prof. Dr. P. Kann, Marburg

Priv.-Doz. Dr. S. Scharla, Schönau

Dr. H. Siggelkow, Göttingen

Prof. Dr. H. Stracke, Gießen

Sektion Pädiatrische Endokrinologie

Sprecher:

Prof. Dr. E. Schönau, Köln

Beirat: Prof. Dr. R. Holl, Ulm

Priv.-Doz. Dr. K. Mohnike, Magdeburg

Priv.-Doz. Dr. Dr. H. Wollmann, Tübingen

Prof. Dr. R. Pfäffle, Leipzig

Priv.-Doz. Dr. O. Hiort, Lübeck

Sektion Molekulare und Zelluläre

Endokrinologie

Sprecher:

Priv.-Doz. Dr. J. Gromoll, Münster

Beirat: Priv.-Doz. Dr. U. Fuhrmann, Berlin

Prof. Dr. W. Knepel, Göttingen

Prof. Dr. D. Müller-Wieland, Düsseldorf

Priv.-Doz. Dr. J. Seufert, Würzburg

Sektion Angewandte Endokrinologie

Sprecher:

Prof. M. Grußendorf, Stuttgart

Beirat: Dr. M. Beyer, Nürnberg

Prof. Dr. B. Böhm, Ulm

Prof. Dr. K.-M. Derwahl, Berlin

Dr. T. Eversmann, München

Prof. Dr. P. E. Goretzki, Neuss

Dr. F. Herrmann, Leipzig

Sektion Reproduktionsbiologie

und -medizin

Sprecher:

Prof. Dr. W. E. Merz, Heidelberg

Beirat: Dr. Birgit Gellersen, Hamburg

Prof. Dr. B. Hoffmann, Giessen

Prof. Dr. W. G. Rossmanith, Karlsruhe

Prof. Dr. H. van der Ven, Bonn

Prof. Dr. L. Wildt, Erlangen

Sektion Neuroendokrinologie

Sprecher:

Prof. Dr. G. K. Stalla, München

Beirat: Prof. Dr. J. Born, Lübeck

Prof. Dr. M. Buchfelder, Göttingen

Prof. Dr. E. Fuchs, Göttingen

Prof. Dr. J.-C. Krieg, Marburg

Prof. Dr. O. Ortmann, Lübeck

Dr. A. del Rey, Marburg

Experimental and Clinical

Endocrinology & Diabetes

Herausgeber:

Prof. Dr. H. Schatz, Bochum

Prof. Dr. M. Wehling, Mannheim

European Journal of Endocrinology

Mitherausgeber:

Prof. Fr. G. Emons, Göttingen

Prof. Dr. W. Kiess, Leipzig

Prof. Dr. B. Allolio, Würzburg

Prof. Dr. C. J. Strasburger, Berlin

Vertreter in der International Society

of Endocrinology

Prof. Dr. E. Nieschlag, Münster

Prof. Dr. J. Köhrle, Würzburg

Prof. Dr. K. Voigt, Marburg

Vertreter in der European Federation

of Endocrine Societies

Prof. Dr. R. Ziegler, Heidelberg

Prof. Dr. J. Köhrle, Würzburg

Prof. Dr. K. Voigt, Marburg

Endokrinologie Informationen

ISSN 0721-667-X

Impressum

Verantwortliche Schriftleitung

Prof. Dr. G. F. Weinbauer, Covance Laboratories,

Kesselfeld 29, 48163 Münster, Tel.: 02 51/ 979 82

06, Fax: 02 51/979 81 96

E-mail: gerhard.weinbauer@covance.com.

Manuskripte an die Schriftleitung bitte

als Ausdruck sowie an die angegebene

E-mail-Adresse senden.

Geschäftsstelle der DGE

Geschäftsführer: Gerd-Peter Buyken, Klinikum

der Ruhr-Universität Bochum,

Bürkle-de-la-Camp-Platz 1, 44789 Bochum,

Tel.: 02 34/978 89-30, Fax: 02 34/978 89-31

E-mail: DGE@endokrinologie.net

www.endokrinologie.net

Verlag

Karl Demeter Verlag

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Erscheinungsweise

Die Endokrinologie Informationen erscheinen

4-mal jährlich. Der Bezug ist für Mitglieder der

DGE als Beilage der Zeitschrift Experimental and

Clinical Endocrinology and Diabetes kostenlos.

Einzelheftpreis 8 8,20 zuzüglich Versandkosten.

Wichtige Hinweise

Geschützte Warenbezeichnungen oder Handelsnamen

werden nicht in jedem Fall besonders

kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen

Hinweises kann nicht geschlossen werden, dass

es sich um einen freien Warennamen handelt.

Die Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnen

Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich

geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen

Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung

des Verlages unzulässig und strafbar.

Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen – auch

z.B. durch Fotokopie –, Übersetzungen, Mikroverfilmungen

und die Einspeicherung und Verarbeitung

in elektronischen Systemen.

Für Angaben über Dosierungsanweisungen und

Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr

übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten,

durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel

der verwendeten Präparate und gegebenenfalls

nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen,

ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen

oder die Beachtung von Kontraindikationen

gegenüber der Angabe in dieser Zeitschrift

abweicht. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt

auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag

appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende

Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen.

Printed in Germany

Satz: Werbepraxis GmbH, Remshalden

Druck und Bindung: Druck- und Verlagshaus

Alois Erdl, Trostberg

© Georg Thieme Verlag

Stuttgart · New York 2003

Dieser Ausgabe liegt eine Beilage der

Fa. Henning, Berlin bei.

Endokrinologie Informationen

II 27 (2003) 2


AUS DEN SEKTIONEN UND ARBEITSGEMEINSCHFTEN

Protokoll der Frühjahrssitzung der AG Hypophyse

und Hypophysentumoren 2003 in Köln

Die AG hielt ihre Frühjahrssitzung 2003 anlässlich des

Symposiums der DGE am 5. März d.J. in Köln ab. 27

Mitglieder waren anwesend. Folgende Berichte wurden

abgegeben:

Frau Schumm-Draeger ist verhindert, persönlich über

die Aktivität der Arbeitsgruppe „Übergangssprechstunde“

zu berichten, hat aber einen schriftlichen Bericht

vorgelegt. Hierüber wird der Sprecher in Kürze getrennt

berichten.

Herr Quabbe und Herr Lohmann (s.u.) berichten über

den gegenwärtigen Stand des Deutschen Akromegalie-Registers.

Die Satzung (von der AG Hypophyse auf

ihrer Herbsttagung 2002 verabschiedet) wurde inzwischen

mit marginalen Änderungen vom Vorstand der

DGE genehmigt und verabschiedet. Die Vertragsunterzeichnung

zwischen dem Sponsor, Novartis Pharma

GmbH, und der DGE wird in den nächsten Wochen

erwartet.

Dr. Lohmann, Fa. Lohmann & Birkner Health Consultants,

Berlin, wurde mit der technischen Durchführung

beauftragt. Unter Finanzierung einer Pilotphase durch

den Sponsor wurde von Herrn Lohmann und Herrn

Quabbe die Anwendbarkeit der übernommenen englischen

Software geprüft. Auf dieser Grundlage wurde

ein Strategie für das eigene Vorgehen entwickelt. Es ist

danach vorgesehen, die Datenaufnahme durch einen

hierin vorher geschulten Mitarbeiter der Fa. L&B vornehmen

zu lassen, um eine einheitliche Aufnahme zu

gewährleisten. Mit dem Englischen Acromegaly Registry

wurde ein feste Zusammenarbeit vereinbart, die u.a.

halbjährliche gegenseitige Besuche zur Koordination

vorsieht.

Herr Petersenn beschreibt den Stand der Leitlinien-

Entwicklung „Inzidentalom“. Herr Petersenn, Herr

Strasburger, Herr Buchfelder und haben eine Literatur

Recherche durchgeführt, die jeweilige Evidenz-Stufe

erörtert und arbeiten zügig an der Fertigstellung der

Leitlinie. Inzwischen wurde Herr Feldkamp ebenfalls für

die Mitarbeit gewonnen.

Frau Reschke berichtet über den Stand der Vorbereitungen

für das Deutsche Kraniopharyngeom-Forum.

Die Herbstsitzung der AG Hypophyse & Hypophysentumoren/DGE

wird am Donnerstag, dem 6. November

d.J. wiederum in Frankfurt/M im Sheraton Flughafen-

Hotel stattfinden. Die Vollversammlung des Deutschen

Akromegalie-Registers wird am folgenden Tag, Freitag,

den 7. November 2003 ebendort abgehalten werden.

Mit besten Grüßen, Ihr

Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Quabbe

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 31


AUS DEN SEKTIONEN UND ARBEITSGEMEINSCHAFTEN

Evidenzbasierte Konsensus-Leitlinien des DVO zur Diagnostik

und Therapie der Osteoporose fertig!

Nach über dreijähriger Analyse, Bewertung und

Konsentierung sind die EBM-Konsensus-Leitlinien des

Dachverbands Osteologie (DVO) zur Diagnostik und

Therapie der Osteoporose am 26. März 2003 in

Göttingen verabschiedet worden. Sie sind unter

www.bergmannsheil.de/leitlinien-dvo abrufbar.

An der Entwicklung der Leitlinien haben viele Mitglieder

der Sektion CRHUKS mitgearbeitet. Es handelt es sich

Fragebogen zur Osteoporoseleitlinie

um die ersten S3-Leitlinien zur Osteoporose im

deutschsprachigen Raum. S3-Leitlinien sind Leitlinien

der höchsten Qualitätsstufe auf der Basis der Methodik

der Ärztlichen Zentralstelle Qualitätssicherung.

Eine inhaltlich gleiche Leitlinie für Patienten, die gemeinsam

mit dem Dachverband der Selbsthilfegruppen

Deutschlands, Österreichs, und der Schweiz herausgegeben

wird, ist in Kürze fertig.

Praxis (n=10) Klinik (n=14)

Ja % Nein % Weiß nicht % Ja % Nein % Weiß nicht %

Brauchen wir generell Leitlinien zur 80 (90) 10 (0) 10 (10) 100 (100) 0 (0) 0 (0)

Diagnostik und Therapie der Osteoporose?

Diese Frage wurde am Anfang gestellt und

(in Klammern) am Ende der Veranstaltung

wiederholt.

Braucht der erfahrene Endokrinologe Leitlinien 70 (90) 20 (0) 10 (10) 43 (57) 50 (36) 7 (7)

zur Diagnostik und Therapie der Osteoporose?

Diese Frage wurde am Anfang gestellt und

(in Klammern) am Ende der Veranstaltung

wiederholt.

Haben Leitlinien das Potenzial, die 50 30 20 100 0 0

Rahmenbedingungen der Leistungserbringung

zu verbessern?

Sollen die Fachgesellschaften die Führungsrolle 90 10 0 100 0 0

bei der Leitlinienerstellung haben?

Soll ein „Institut für Qualität in der Medizin“ 0 80 20 0 86 14

in Zukunft statt der Fachgesellschaften für

die Leitlinienerstellung verantwortlich sein?

Besteht Interesse an einem Strukturvertrag 50 30 20 50 7 43

zur Osteoporose?

Soll die Endokrinologie eigene Leitlinien zur 20 60 20 57 36 7

Osteoporose machen?

Ist der DVO eine angemessene Plattform für 80 10 10 64 7 27

die Leitlinienerstellung?

Sind Leitlinien eine gute Informationsquelle? 100 0 0 100 0 0

Ich würde mir auch Leitlinien für die sekundären 90 10 0 78 22 0

Formen der Osteoporose wünschen.

Ich bin bereit, als Arbeitsgruppenmitglied 40 30 30 43 57 0

bei Leitlinien mitzuarbeiten.

Ich bin bereit, mich mit fundierten Kommentaren 30 50 20 57 43 0

an den Leitlinien zu beteiligen.

Ich würde selbst gerne eine Leitlinienrecherche 10 70 20 22 56 22

(z.B. zu einer der sekundären Formen der

Osteoporose) durchführen.

Ich bin bereit, mich als Referent an Fortbildungs- 40 50 10 72 14 14

kursen zu den Leitlinien zu beteiligen.

Ich bin bereit, bei der Implementierung der 90 10 78 0 22

Leitlinien in der Praxis mitzuhelfen.

32 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Wie denken klinisch tätige Endokrinologen über dieses

Thema?

Aufschlüsse hierzu gibt ein anonymer Fragebogen, der

am 7. März 2003 während des DGE-Symposiums in

Köln im Rahmen einer von Prof. Martin Grußendorf,

Stuttgart, und Prof. Johannes Pfeilschifter, Bochum,

organisierten „Meet the Expert“-Veranstaltung ausgelegt

wurde. Die Veranstaltung hatte das Thema:

„Benötigt der erfahrene Endokrinologe überhaupt Leitlinien

bei der Diagnostik und Therapie der Osteopo-

Bericht von E. Nieschlag, Institut für Reproduktionsmedizin

der Westfälischen Willhelmsuniversität, 48129

Münster

Das Testogel-Einführungssymposion fand am 21. und

22.3.2003 im Radisson-SAS-Hotel auf dem EXPO-Gelände

in Hannover unter der wissenschaftlichen

Leitung des Berichterstatters statt. Eingeladen waren

etwa 140 Ärzte aus Deutschland, die in insgesamt 13

Vorträgen nicht nur mit den verschiedenen Aspekten

und der Klassifizierung des männlichen Hypogonadismus

(S. Kliesch, Urol. Universitäts-Klinik Münster) sowie

der speziellen Symptomatik des alternden Mannes

(T. Diemer, Urol. Universitäts-Klinik Gießen) vertraut

gemacht wurden, sondern auch auf präventive

Maßnahmen zur Sicherung der Lebensqualität im höheren

Lebensalter hingewiesen wurden. F. Sommer

(Urol. Universitäts-Klinik Köln) und U. Gola (Ernährungsberatung

Berlin) wetteiferten darum, ob Sport

oder Ernährung wichtigere Faktoren zur Erhaltung der

Fitness seien. Mäßige Nahrungsaufnahme im Sinne der

allgemein bekannten Nahrungsmittelpyramide und

regelmäßiges Fitnesstraining ohne Dauerbelastung

wurden für optimal gehalten. Ein Training der Beckenbodenmuskulatur

zur Förderung der Durchblutung der

Corpora cavernosa wurde von den zuhörenden Herren

jedoch eher mit Skepsis aufgenommen.

Der als „Altmeister der erektilen Dysfunktion“ eingeführte

H. Porst (Urol. Praxis Hamburg) wies erneut darauf

hin, dass erektile Dysfunktion nur relativ selten

durch einen Testosteronmangel allein bedingt sei, dass

aber vaskulär bedingte erektile Dysfunktion durchaus

AUS DEN SEKTIONEN UND ARBEITSGEMEINSCHAFTEN

rose?“. Wie repräsentativ die Antworten sind, muss

natürlich offen bleiben.

Übrigens können Kommentare zu den Leitlinien ab

sofort wieder ins Netz gestellt werden (Rubrik „Kommentare

senden“ der Leitlinien-Homepage). Die in 18

Monaten geplante Aktualisierung der Leitlinie soll wieder

möglichst transparent und demokratisch erfolgen.

J. Pfeilschifter, Bochum

TAGUNGS- UND KONGRESSBERICHTE

Testogel-Einführungssymposium in Hannover

auch mit niedrigen Testosteronwerten vergesellschaftet

sein kann und dann der Doppelbehandlung mit

Testosteron und Phosphodiesterase-5-Hemmern bedarf.

Neue Präparate zur Therapie der erektilen Dysfunktion

drängen auf den Markt, der schier unbegrenzt

zu sein scheint.

Nachdem über Jahrzehnte ein Horror vor dem Gedanken

einer Testosteronsubstitution des alternden Mannes

wegen der Gefahr des Prostatakarzinoms bestand,

war der Vortrag von Th. Ebert (Euro MedClinic,

Fürth) erfrischend anzuhören. Dank der Ergänzung der

klassischen rektal-digitalen Untersuchung durch PSA

und sonographische transrektale bildgebende Verfahren

zur Darstellung der Prostata ist diese Angst einem

rationalen Vorgehen gewichen. Es bleibt weiterhin

dabei, dass vor Beginn einer Testosteronsubstitution

beim Mann über 50 Jahre ein Prostatakarzinom ausgeschlossen

werden muss und ein bestehendes Prostatakarzinom

eine Gegenindikation für eine Testosteronbehandlung

ist. Es empfiehlt sich allerdings 3 und 6

Monate nach Beginn einer Testosteronsubstitution

erneut die Prostata zu untersuchen, da durch die

Behandlung ein latentes Karzinom demaskiert werden

kann. Danach sollten halbjährliche bis jährliche Untersuchungen

folgen.

Nachdem F. Jockenhövel (Ev. Krankenhaus Herne) die

Indikationen für und die Präparate von Testosteron

und H.M. Behre (Androl. Abtlg. Universität Halle) die Kinetiken

der unterschiedlichen Testosteronpräparate

dargestellt hatten, trat C. Wang (University of California,

Los Angeles) als Filetstück des Symposions auf und

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 33


TAGUNGS- UND KONGRESSBERICHTE

präsentierte die wohlbekannten Daten ihrer Studien zum

AndroGel, basierend auf drei Publikationen. Das einmal

täglich aufgetragene Gel führt auch über längere Zeiträume

zu ausgeglichenen Testosteronspiegeln im physiologischen

Bereich und erfüllt damit die Anforderungen

an ein ideales Testosteronpräparat. In einer neuen

Studie mit 167 hypogonadalen Patienten über 36

Monate gab es 45 Drop-outs vor Studienende; 9% entwickelten

Hautreaktionen, wegen derer zwei die Studie

verließen. Bei 7 Patienten stieg das PSA über 4 ng/ml

an, von denen 2 bei der Prostatabiopsie ein Karzinom

zeigten. Testosteron erreichte stets Werte im Normalbereich.

DHT stieg von etwa 1 auf 4–6 nmol/l an und die

Estradiolkonzentrationen im Serum verdoppelten sich.

Duschen 1 Stunde nach Gel-Applikation änderte die

Serumwerte nicht, und es ließ sich danach kein

Testosteron mehr auf eine weibliche Person in 15-minütigem

Hautkontakt übertragen (letztere Studie wurde

von einem Auftragsinstitut durchgeführt und muss sehr

teuer gewesen sein!). Ergänzend wurden Daten aus

einer von Jenapharm an 39 Männern in Deutschland

über 3 Monate durchgeführten Studie von K. Matheis

(Urol. Praxis in Alzey) vorgetragen, die bis auf die

Nationalität der Versuchspersonen keinen Unterschied

zu den Wang’schen Ergebnissen aufwiesen.

In einem der beiden abschließenden Referate empfahl

der Sozialmediziner M. Kunze (Institut für Sozialmedizin,

Universität Wien) in seiner vom ihm als „Soft-

German“ apostrophierten Wiener Aussprache, dass alte

Menschen über die rein medizinische Versorgung hinaus

einer sozialmedizinischen Visite unterzogen

werden sollten, bei denen die häuslichen Verhältnisse

auf ihre Altersgerechtigkeit hin untersucht werden sollten

(Teppiche, über die man fallen kann, Treppen, die

man nicht steigen kann und Kühlschränke, die keine

altersgerechten Nahrungsmittel enthielten). Schließlich

tastete der langjährige Forschungsleiter von Jena-

pharm, M. Oettel (Jena), den wissenschaftlichen Horizont

nach möglichen neuen hormonellen Entwicklungen

ab. DHEA und Östrogene stellen demnach

keine Optionen für den hypogonadalen alternden Mann

dar. Progesteron wurde als „das vergessene Hormon

des Mannes“ herausgestellt, ohne dass konkrete therapeutische

Ansätze erwähnt werden konnten.

Nicht nur aus der Sicht des Moderators, sondern auch

aus den zahlreichen Kommentaren der verschiedensten

Teilnehmer kann geschlossen werden, dass es

sich um eine gelungene Veranstaltung handelte. Auch

wenn das Testogel im Mittelpunkt stand und Jenapharm

nicht zu übersehen war, handelte es sich um

eine Fortbildungsveranstaltung auf hohem Niveau, die

die verschiedensten Aspekte des Hypogonadismus

und des alternden Mannes erfasste. Den Veranstaltern

gelang es, eher ein ganzheitliches Konzept darzustellen

als nur das Verschreibungsverhalten der Teilnehmer

beeinflussen zu wollen.

Beim Auditorium fiel auf, dass überwiegend Urologen

und insbesondere jüngere Urologen sowie einige Gynäkologen

eingeladen worden waren, wohingegen

Endokrinologen eine verschwindende Minderheit darstellten.

Offensichtlich ist der „Männerarzt“ jedweder

Couleur eine wichtigere Zielgruppe als sie sich aus den

klassischen Gebieten der Endokrinologie und Andrologie

rekrutieren lässt. Ob aber nicht gerade der klinische

Endokrinologe mit seiner internistischen Gesamtschau

des Menschen für die Betreuung des erst kürzlich

entdeckten alternden Mannes prädestiniert wäre,

ist zumindest eine Diskussion wert. Die Endokrinologen

müssen sich zumindest fragen, ob sie hier nicht

eine Chance verpassen, wenn sie sie nicht bereits verpasst

haben und sich fixiert auf Hypophyse, Schilddrüse

und Diabetes einer großen und ständig wachsenden

Bevölkerungsgruppe verschließen.

34 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


1997 begaben sich ein Sportpädagoge und ein

Hochschuldozent für Innere Medizin anlässlich langweiliger

Schulelternabende ihrer Kinder auf die Suche

nach gemeinsamen Interessen. Der eine wollte „seinen“

Lehrern beibringen gesünder zu leben, der andere

„seinen“ Kollegen wie man Knochendichte misst.

Aus diesem sehr interdisziplinären Ansatz heraus entstand

die Idee der Heidelberger Osteodensitometrie,

Trainingskurse, die jetzt zum zehnten Mal erfolgreich

abgeschlossen wurden. Wolfgang Knörzer und Christian

Wüster suchten sich damals Partner aus anderen

Fachdisziplinen und fanden einen sehr engagierten

gynäkologischen Kollegen: Peyman Hadji aus Marburg.

Der interdisziplinäre Kreis der Referenten wurde erweitert

durch den Orthopäden Werner Kneer aus

Stockach, den Radiologen Michael Jergas aus Köln,

den Geriater Dieter Lüttje aus Osnabrück sowie den

osteologisch orientierten Endokrinologen Hilmar Stracke,

Gießen und Peter Kann, früher Mainz, jetzt Marburg.

Die Rheumatologie wurde intermittierend durch

TAGUNGS- UND KONGRESSBERICHTE

Osteodensitometrie-Trainingskurse in Heidelberg und Marburg:

Zehnmal in fünf Jahren – Grund zum Feiern?

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W. Müller Brodmann, ebenfalls Marburg, vertreten.

Unterstützt werden die Kurse inzwischen von vielen

Berufsverbänden und Fachgesellschaften. Von Beginn

an wurde aber jegliche berufspolitische Betätigung im

Keim erstickt und auch die schein-wissenschftlichen

Streitigkeiten der sog. Experten auf die klinisch praktisch

relevanten Fakten reduziert. So wurde besonders

Wert darauf gelegt, die Osteodensitometrie so zu erlernen,

dass der Patient direkt von der Messung profitiert,

der Ausbreitung der Epidemie „Osteoporose“ entgegengewirkt

wird und dieser Nimbus „Gelddruckmaschine“

durch Qualitätssicherung ersetzt wird. Durch

die intensive Auseinandersetzung mit den technischen

Prinzipien aller Messverfahren wird die Interpretation

unterschiedlicher Messergebnisse bei einzelnen

Patienten erlernt und Streitigkeiten unter Kollegen und

damit Vertrauensverlust vor Patienten vermieden.

Die Möglichkeit des praktischen Erlernens der Messung

an den Geräten während der hands-on-workshops

führt zu einer Verbesserung der Qualität der

Messergebnisse. Nach den Therapie-Vorlesungen


BUCHBESPRECHUNGEN

kommen Samstagnachmittag dann Kleingruppen-

Seminare zur Diskussion an praktischen Fallbeispielen.

Das Abschlusstestat mit über 100 Fragen war immer

gefürchtet, aber die Gesichter vom letzten Kurs im

September (siehe www.osteo-hd.de) waren doch noch

recht entspannt. Die meisten Teilnehmer haben es wohl

sportlich genommen.

Hört sich eigentlich an, wie viele Gründe zum Feiern

und ein wenig Stolz schwingt schon mit bei einer bisherigen

Gesamtteilnehmerzahl von fast 1000 Kollegen.

Bleibt dennoch ein etwas bitterer Beigeschmack für

die Zukunft:

1. Es sind immer noch freiwillige Veranstaltungen für

Kollegen, die Osteodensitometrie-Geräte an Patienten

anwenden, wenngleich lobenswerterweise einige

Geräte-Hersteller- und -Vertriebsfirmen beim

Verkauf eines Gerätes den Kollegen die Kursgebühren

erstatten.

BUCHBESPRECHUNGEN

Praxis der Männergesundheit

2. Der „Schein“-Streit um den sog. „Goldstandard“ in

der Osteodensitometrie lähmt den Einsatz der

Geräte zur Eindämmung der Volkskrankheit Osteoporose.

Die „Inthronisierung“ von DXA am

Stammskelett führt dazu, dass nur die großen Zentren

eine entsprechende Untersuchung anbieten

können. Eine wissenschaftliche Grundlage hierfür

existiert nicht.

Eine flächendeckende Versorgung und Erfassung aller

Osteoporose-Patienten ist so nicht möglich, da die

kleineren Zentren und Praxen sich finanziell die großen

DXA-Tische nicht leisten können. Bleibt zum Schluss

trotz Freude am bisherigen Erfolg die Hoffnung, für die

Zukunft noch mehr Kollegen erreichen und motivieren

zu können, damit die Qualität der Osteodensitometrie

weiter gesteigert werden kann. Für mehr Informationen

siehe www.osteo-hd.de.

Günther H. Jacobi (Herausgeber), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2003

Das Buch ist aus einem „Männergesundheitstag“ heraus

entstanden und ist als Fach- und Laienpublikation

gedacht. Autoren unterschiedlicher medizinischer Spezialisierung

nehmen in vier Kapiteln Stellung zu Themen

wie Männergesundheit/Männerarzt, zu allgemeinen

Risikofaktoren (Rauchen, Alkohol, Fehlernährung,

Stress) und Volkskrankheiten (Hypertonie und Diabetes),

zu männerspezifischen Erkrankungen und zu einem

ganzheitlichen Gesundheitszugang. Der Leser findet klar

verfasste (Behandlung des Prostatakrebses durch Hormonentzug),

praxisorientierte (diffuse Beckenbodenbeschwerden

des Mannes) und anregende Kapitel (Psychohygiene).

Männerspezifische Aspekte werden deutlich

herausgearbeitet, gleichzeitig wird Lust auf Gesundheit

vermittelt. Fraglich erscheint allerdings, ob der

Spagat zwischen Fach- und Laienpublikation gelungen

ist. Das Buch ist nicht als Männerheilkundebuch im

Sinne eines Lehrbuchs der Andrologie angelegt. Daher

wird der medizinisch interessierte Laie als Leser mit zahlreichen

Fachtermini sehr überfordert. Unabhängig von

der Zielgruppe käme dem Leser eine Straffung des

Buches entgegen, so dass einige Kapitel entfallen könnten

(z.B. Alter und Zelltod, Männer kuren in der Kur,

berühmte Männer und ihre Leibärzte), andere könnten

gekürzt oder sollten zusammengefasst werden (Wege

zur körperlichen Fitness im Männerleben, Wellness –

was ist dran und drin?), auch eine bessere Abstimmung

der Kapitel untereinander wäre wünschenswert. Es fallen

sachliche Fehler auf (z.B. werden Hypothyreose und

Nebenniereninsuffizienz als typische Altersveränderung

dargestellt) und häufig praktizierte aber nicht evidenzbasierte

Therapien werden von letzteren nicht klar abgegrenzt

(Zink, Vitamin E und Tamoxifen bei unerfülltem

Kinderwunsch). Schließlich sei angemerkt, dass sich entgegen

den Anforderungen an einen ganzheitlichen und

somit fachübergreifenden geschlechtsspezifischen Gesundheitszugang

z.T. standespolitische Sichtweisen und

Forderungen eingeschlichen haben, die in einem anderen

Forum diskutiert werden sollten. So wird z.B. beim

Thema „Männerarzt“ ausschließlich der Urologe als ein

Arzt beschrieben, den Männer als „ihren Arzt“ ansehen.

Das Buch dient nicht als geeignete Informationsquelle

für den Mediziner, insbesondere nicht für den Endokrinologen.

Für den medizinisch interessierten Laien wäre

es interessant, wenn es eindeutiger auf diesen Leserkreis

ausgerichtet wäre.

Dr. Bianca Kühnert und Dr. Joachim Wistuba

Institut für Reproduktionsmedizin der Universität

Münster

kuehnert@uni-muenster.de

36 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


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Das Institut für Hormon- und Fortpflanzungsforschung

an der Universität Hamburg (IHF) zieht um und geht in

die Trägerschaft im Bereich des Universitätsklinikums

Hamburg-Eppendorf über. Im letzten Jahr feierte das

IHF sein 20-jähriges Jubiläum als ein Institut der

Grundlagenforschung. Das IHF wird in Kürze im Universitätsklinikum

Hamburg-Eppendorf neue Räumlichkeiten

beziehen, die es ihm mit Förderungen des

bmb+f sowie der Innovationsstiftung Hamburg in den

Jahren 2001/2002 ermöglichen, Fortpflanzungsforschung

mit modernsten Technologien zu betreiben.

Aufgrund dieser Förderungen ist es dem IHF gelungen,

die modernen Methoden der funktionellen Genomanalyse,

der Proteomik, der Molekularmorphologie sowie

der Bioinformatik zu integrieren, um vor allem die

Molekularbiologie der Reproduktion voranzutreiben.

Diese ist eine von einer Reihe von Initiativen der Universität

und der Freien und Hansestadt Hamburg, neue

Technologien, vor allem im Life Sciences-Bereich,

nachhaltig zu fördern. Vor kurzem ist es der Universität

Hamburg gelungen, mithilfe von Stiftungsgeldern auch

ein neues Interdisziplinäres Zentrum für Bioinformatik

mit drei Lehrstühlen zu gründen.

Das IHF wurde 1981 von Herrn Prof. Dr. Freimut Leidenberger

und Kollegen als privates Forschungsinstitut

gegründet. Es bezog 1987 seine bekannten Räumlichkeiten

im Grandweg, in der Nähe des Universitätsklinikums,

und wurde 1992 als ein „An-Institut“

dem Fachbereich Medizin der Universität angegliedert.

Finanziert wurde die Forschung im IHF immer aus privaten

und öffentlichen Mitteln. Somit ist das IHF als ein

Vorreiter der heutigen Wissenschaftspolitik anzusehen,

die versucht, Grundlagenforschung nicht nur aus klassischen

staatlichen Mitteln zu finanzieren, sondern

auch durch Mittel aus privaten und privatwirtschaftlichen

Quellen. International hat das IHF eine hohe wis-

NOTIZEN

Institut für Hormon- und Fortpflanzungsforschung (IHF)

an der Universität Hamburg zieht um

senschaftliche Reputation und ist eines der wenigen

Institute in Europa, die sich fast ausschließlich mit der

Reproduktionsendokrinologie- und -biologie beschäftigen.

Sein Spektrum an Forschungsinhalten hat sich in den

vergangenen Jahren erheblich erweitert. Im Vordergrund

stehen nunmehr nicht nur die Themen der hormonalen

Steuerung der Fortpflanzung, sondern auch

Forschungsprojekte zu aktuellen Themen wie „Organspezifisches

Altern“ und „Endokrine Disruption“.

Das IHF bezieht neu eingerichtete Labore in der

Frauenklinik und im Centrum für Innovative Medizin

(CIM), in unmittelbarer Nachbarschaft zum Campus

des Universitätsklinikums. Diese neuen Labore bieten

erhebliche Vorteile für die modernen biotechnologischen

Methoden, die Kernpunkt der Arbeiten im IHF

geworden sind. Gleichzeitig wird das IHF in unmittelbarer

Nähe zur Frauenklinik und Abteilung für Andrologie

des Universitätsklinikums sein, so dass vorhandene

Synergien zwischen Grundlagenforschung und

klinischer Tätigkeit optimal genutzt werden können.

Dieses spiegelt die klare Entscheidung des Universitätsklinikums

wider, den Schwerpunkt „Endokrinologie,

Stoffwechsel und Reproduktion“ zu unterstützen.

Damit wird das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

eine der Institutionen in Deutschland sein, die der

Endokrinologie und Reproduktionsbiologie große Bedeutung

zuschreibt.

Das IHF stellt einen Eckpunkt dieses Gesamtkonzeptes

dar, die auch das Präventivmedizin und eine bessere

Schaltfläche mit der Industrie mitbeinhaltet.

Prof. Dr. med. Freimut Leidenberger

Prof. Dr. Richard Ivell

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 39


NOTIZEN

Neues von der Deutschen Hormonstiftung

Professor Dr. Karlheinz Voigt neuer Vorsitzender der Deutschen Hormonstiftung/DGE und

Deutsche Hormonstiftung koordinieren die Aktivitäten/PCO-Unterlagen für Praxen jetzt abrufbar/

Spenden-Häuschen noch vorhanden

Professor Dr. Karlheinz Voigt neuer Vorsitzender

der Deutschen Hormonstiftung

Die Deutsche Hormonstiftung hat einen neuen Vorsitzenden.

„Ich freue mich, dass man mich mit diesem

wichtigen Amt betreut hat und werde intensiv an der

Umsetzung der Stiftungsziele arbeiten“, so Professor

Dr. Karlheinz Voigt. „Unser Anliegen ist es, die

Deutsche Hormonstiftung unter den Endokrinologen,

innerhalb der DGE und in der Öffentlichkeit bekannt zu

machen.“

Der Vorstand dankt Prof. Scriba als scheidendem

Vorsitzenden für die bisherige Arbeit für die DHS.

DGE und Deutsche Hormonstiftung

koordinieren die Aktivitäten

In der Kuratoriumssitzung der Deutschen Hormonstiftung,

die anlässlich der DGE-Tagung in Köln stattfand, ist

beschlossen worden, die Aktivitäten der DHS und der

DGE in Zukunft besser zu koordinieren. Dazu gehören

z.B. ein gemeinsamer Abend für die Teilnehmer an der

kommenden DGE-Tagung in Dresden, Aktivitäten zum

Schwerpunkt PCO-Syndrom etc. Professor Dr. Lehnert

wird sich als amtierender Präsident der DGE ebenfalls

verstärkt für die Deutsche Hormonstiftung einsetzen und

gemeinsame Projekte initiieren bzw. unterstützen.

PCO-Unterlagen für Praxen jetzt abrufbar

Im Jahr 2003 wird die Deutsche Hormonstiftung speziell

über das PCO-Syndrom aufklären. Um die Arbeit

in den Praxen zu unterstützen und Patientinnen aufmerksam

zu machen, stellt die DHS folgende Materialien

zur Verfügung:

Hormonie Nr. 3

Informationsblatt für Patientinnen

Wartezimmerposter

Die Unterlagen umfassen epidemiologische Daten sowie

eine Beschreibung der Symptome und die Therapieoptionen.

Wichtig ist der Hinweis, dass immer der

Endokrinologe/Gynäkologe der Ansprechpartner ist.

Diese Unterlagen sind bei Frau Behring abzurufen.

Spenden-Häuschen – Sammeln Sie mit!

Viele Patienten, die nach einer langen Odyssee von

Arzt zu Arzt, von einem Endokrinologen endlich die

richtige Diagnose und Therapie bekommen, sind bereit,

sich auch finanziell für die Deutsche Hormonstiftung

zu engagieren. Daher nochmals unsere Bitte, die

Spenden-Häuschen aufzustellen und die Patienten zu

ermuntern, sich für die Endokrinologie einzusetzen. Die

Häuschen sind für Mitglieder der Stiftung und der DGE

kostenlos und können ebenfalls bei Frau Behring angefordert

werden.

Kontaktadressen:

Deutsche Hormonstiftung

Lornsenstraße 6

22767 Hamburg

Telefon: 0 40-38 90 21 07

Telefax: 0 40-38 90 21 17

E-mail: info@deutsche-hormonstiftung.de

Internet: deutsche-hormonstiftung.de

Ansprechpartnerin:

Frau Petra Behring

Pressekontakt:

Sabine Seifert

Presse- und Öffentlichkeitsarbeit

VERANSTALTUNGEN & KONGRESSE

Schwedenpfad 8

61348 BAD HOMBURG

Telefon: 0 61 72-30 61 99

Telefax: 0 61 72-30 48 39

Mobil: 0171-800 45 61

E-mail: sabine.seifert@seifert-pr.info

40 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Adressenänderungen

Prof. Dr. med. H.-J. Quabbe

Auguststraße 18

12209 Berlin

Tel.: 030-772-1709

Fax: 030-773-95910

E-mail: hjquabbe@t-online.de

Habilitationen

Herr PD Dr. Martin W. Elmlinger erhielt im Januar 2003

die Lehrbefugnis für das Fach Klinische Chemie an der

Medizinischen Fakultät, Klinikum I, Sektion Pädiatrische

Endokrinologie der Eberhard-Karls-Universität

Tübingen.

PD Dr. med Stephan Petersenn

„Regulation von Wachstumshormon durch hypophysä-

PERSONALIA

Adressänderungen/Habilitationen

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re Zellrezeptoren – genomische Struktur, transkriptionelle

Kontrolle und pathophysiologische Bedeutung.“

Habilitation von Dr. rer. nat. Andreas Höflich im Bereich

Endokrinologie im Fach Tierzucht und Biotechnologie

an der Ludwig-Maximilians-Universität.

„Funktionelle Analyse von IGFBP-2 in vitro und in

vivo.“

Andreas Höflich, PhD

Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht

Ludwig-Maximilians-Universität München

Feodor-Lynen-Straße 25

81377 München

Tel.: 089-21807-6815

Fax: 089-21807-6849

www.lmb.uni-muenchen.de/groups/mt/andreas/

hoeflich.htm


ABSTRACTS

14. Birkensteiner Hormonkonferenz 8.–10. November 2002

Schilddrüse 2002: Gesichertes und Kontroverses

Die 14. Birkensteiner Hormonkonferenz fand vom 8.11.

bis zum 10.11.2002 im Gasthof Oberwirt, Fischbachau/Birkenstein,

statt.

Dieses Mal beschäftigte sich das nun schon traditionelle

Fortbildungsseminar der Deutschen Gesellschaft

für Endokrinologie nach längerer Zeit wieder mit dem

Thema Schilddrüse: „Schilddrüse 2002: Gesichertes

und Kontroverses“. Die Organisation und Leitung lag in

den Händen von O.-A. Müller, München und K. von

Werder, Berlin.

Die Veranstaltung fand mit freundlicher Unterstützung

der Firma Henning Berlin GmbH & Co. OHG statt.

Wiederum konnten namhafte Referenten gewonnen

werden, die der Aufgabe einer gehobenen Fortbildung

für Endokrinologie absolut gerecht wurden. Hauptthemen

waren Physiologie und Pathophysiologie der

Schilddrüse, Funktionsstörungen sowie Struma maligna

und multiple endokrine Neoplasie II. Die Diskussionen

waren – wie immer – ausführlich und lebhaft, die

diesmal besonders zahlreichen Teilnehmer zeigten sich

wiederum sehr zufrieden.

Die „After-dinner-lecture“ am Freitagabend hielt Prof.

R. Fahlbusch, Erlangen, zum Thema „Das Craniopharyngeom:

Differenzialdiagnose und moderne neurochirurgische

Therapie“.

Besonders hervorzuheben war wiederum die ungezwungene

Atmosphäre im Gasthof Oberwirt, wobei

auch der „Wettergott“, zumindest kurzfristig, wieder

„mitspielte“.

Im Folgenden sind die Kurzfassungen der einzelnen

Vorträge zusammengestellt, um auch den nicht an der

Veranstaltung teilnehmenden Mitgliedern der DGE

einen Überblick über diese Veranstaltung zu verschaffen.

Die 15. Birkensteiner Hormonkonferenz findet vom

14. bis zum 16. November 2003 statt mit dem

Hauptthema „Hormone im Alter“.

Endokrinologie Informationen

42 27 (2003) 2


Schilddrüsenhormone haben einen tief greifenden Einfluss

auf Organentwicklung und Energiestoffwechsel im

Menschen. Es gibt praktisch kein Organ und keinen

Stoffwechselweg, der nicht durch Hypo- oder Hyperthyreose

beeinträchtigt ist, die euthyreote Stoffwechsellage

ist ein wichtiges Stück Lebensqualität. Schilddrüsenhormone

(T3) entfalten ihre Wirkung in den

Zielorganen über Schilddrüsenhormon-Rezeptoren (TR).

Diese binden mit ihren Liganden T3 an TR-responsive

Elemente (TREs) in der Promotorregion T3-responsiver

Gene, um – in koordinierter Abstimmung mit anderen

Hormonen oder Faktoren – definierte Gene zu induzieren

und damit spezifische Enzyme, Proteine etc. für die

sinnvolle Funktion einer Zelle bereitzustellen.

Aus Gründen, die bisher nicht verstanden sind, entfaltet

T3 seine kernvermittelte Wirkung über verschiedene

Rezeptor-Isoformen (wie �1 �1 bzw. �2). Die

physiologische Bedeutung ist bisher nicht bekannt,

jedoch ist offensichtlich, dass der �-Isoform wahrscheinlich

eine höhere physiologische Bedeutung als

der �-Isoform zukommt, da bei thyroid hormone resistance

als Ursache bisher nur Mutationen in der �-

Form beobachtet wurden.

Während die T3-vermittelte Induktion wichtiger Enzyme

in der Glykolyse/Glukoneogenese u.a. binnen 3–6

Stunden beobachtet wurde, sind alle Effekte auf die

Induktion mitochondrialer Enzyme/Transporter verzögert.

Mind. 12–24 Stunden sind notwendig, um die

Einführung

Wirkungsmechanismus von Schilddrüsenhormonen

Schon seit vielen Jahren ist bekannt, dass ein spezifischer

Natrium-abhängiger Iodidtransporter in der

basolateralen Membran der Schilddrüsenfollikelzellen

für den Iodidtransport in die Schilddrüse sorgt. Doch

erst vor sechs Jahren wurde das Gen des so genannten

„Natrium-Iodid-Symporters“ (NIS) kloniert, der

unter Energieverbrauch zwei Na + -Ionen zusammen mit

einem I - -Ion gegen ein Konzentrationsgefälle transpor-

H.J. Seitz, Hamburg

Der Iod-Symporter

Dr. med. Christine Spitzweg

ABSTRACTS

volle Induktion zu beobachten. Zudem wurden für

diese Enzyme/Proteine/Transporter keine TREs im Promotor

gefunden, so dass zur Zeit nach anderen Wirkprinzipien

gesucht wird.

Mittels Array-Technik bei Einsatz von 4600 Genen gelang

es in der Tat, Kandidatenproteine zu finden, die

mittels T3 schnell induziert werden und die wiederum

als Ko-Transkriptionsfaktoren einen Set von Enzymen/Proteinen/Transportern

induzieren. T3 wirkt hier

also indirekt über ein Zwischenprotein. Kandidatenproteine

sind NRF-1, NRF-2 sowie PGC-1� und möglicherweise

andere.

Schließlich bindet T3 an T3-Rezeptoren, die intramitochondrial

lokalisiert sind. Binnen 10–20 min. ist die

Stimulation der mitochondrialen Aktivität in der Leber

und möglicherweise im Herzen zu beobachten, ihre

Wirkung ist jedoch nur klein im Vergleich zur nukleär

stimulierten Genexpression wichtiger Enzyme in der

Atmungskette und weiterer Stoffwechselwege; die

physiologische Bedeutung dieser schnellen Wirkung

im Mitochondrium selbst ist offen.

Da T3 die Synthese wichtiger Hormone wie Insulin,

STH u.a. stimuliert, entfaltet dieses Hormon offensichtlich

auf verschiedenen Ebenen seine stimulierende

Wirkung und orchestriert damit als zentrales Hormon

die Harmonie in Entwicklung und Stoffwechsel des

Menschen.

tiert (Abb. 1) (1, 2). Aufgrund seiner Eigenschaft, Iod

aus dem Blut in die Schilddrüse zu transportieren, bildet

NIS die Grundlage diverser wichtiger klinischer

Schilddrüsentests (Radioiodaufnahme- und Perchlorat-Test)

sowie der Schilddrüsenszintigraphie. Darüber

hinaus bildet die Expression eines funktionsfähigen

NIS die Grundvoraussetzung für die effiziente Behandlung

von Schilddrüsenkarzinomen und ihrer Metastasen

mittels Radioiodtherapie. Die Klonierung des NIS-

Gens ermöglicht daher die Anwendung von NIS als

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 43


ABSTRACTS

Abb. 1: Iodtransport und Schilddrüsenhormonsynthese in der

Schilddrüse.

NIS: Natrium-Iodid-Symporter; TPO: Schilddrüsenperoxidase; Tg:

Thyreoglobulin; TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon; TSHR:

TSH-Rezeptor

neuem therapeutischen Gen bei der Therapie extrathyroidaler

und thyreoidaler Tumoren. Nachfolgend werden

die klinisch relevanten Forschungsergebnisse und

Perspektiven zum NIS zusammengefasst und diskutiert.

Klonierung, molekulare Charakterisierung und

Funktion des Natrium-Iodid-Symporters

Ein Jahr nach der Klonierung des Natrium-Iodid-Symporters

der Ratte wurde 1997 der humane NIS aus einer

humanen Schilddrüsen-cDNA-Bibliothek kloniert und

charakterisiert (1–3). Das humane NIS-Gen ist auf

Chromosom 19p12–13.2 lokalisiert und kodiert für ein

Glykoprotein von 643 Aminosäuren mit einer Molekülmasse

von etwa 70–90 kDa. Die Kodierungsregion des

NIS-Gens besteht aus 15 Exons und kodiert für eine 3.9

kb große Boten-RNA. Der zur Familie der Natriumabhängigen

Transportermoleküle zählende NIS ist ein

integrales Membranprotein mit 13 Transmembrandomänen,

dessen Aminoterminus extrazellulär und dessen

Carboxyterminus intrazellulär liegt (Abb. 2) (4, 5).

Durch die Funktion des NIS-Proteins wird Iodid in der

Schilddrüse etwa 20–40fach konzentriert und für die

Schilddrüsenhormonsynthese bereitgestellt. Die treibende

Kraft für den Iodidtransport, bei dem zwei Na + -

Ionen zusammen mit einem I - -Ion in die gleiche Richtung

transportiert werden, ist ein ins Zellinnere gerichteter

Na + -Gradient, der durch eine Na + /K + -ATPase aufrechterhalten

wird (Abb. 1). Dementsprechend ist der

vom NIS vermittelte Iodidtransport durch den Na + / K + -

ATPase-Hemmer Quabain hemmbar. Thiocyanat (SCN-

) und Perchlorat (ClO4-) sind „klassische“ kompetitive

Inhibitoren des Iodidtransports (6). Bereits vor der

Klonierung des NIS-Gens wurde die Regulation des

Iodidtransportes in die Schilddrüse intensiv untersucht.

Schon seit langem ist bekannt, dass das von der

Hypophyse gebildete Thyreoidea-stimulierende Hormon

(TSH) den Iodidtransport über den Adenylatzyklase-cAMP-Weg

stimuliert. Nach der Klonierung von

NIS konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von

Schilddrüsenzellen mit TSH in vitro neben dem Iodtransport

auch die NIS-Gen- und Proteinexpression

erhöht (7, 8). Da cAMP und Forskolin diesen Effekt

ebenfalls hervorrufen, ist davon auszugehen, dass TSH

die NIS-Expression über den Adenylatzyklase-cAMP-

Weg stimuliert (8). Die im Schilddrüsengewebe von

Patienten mit Morbus Basedow im Vergleich zu normalem

Schilddrüsengewebe etwa drei- bis vierfach erhöhte

NIS-RNA und Proteinexpression ist sehr wahrscheinlich

Folge der pathologischen TSH-Rezeptor-stimulierenden

Antikörper, die über den TSH-Rezeptor

die cAMP-Produktion und NIS-Expression stimulieren

(7). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass TSH außerdem

eine wesentliche Rolle spielt bei der adäquaten

Membranverankerung von NIS, die eine Grundvoraussetzung

darstellt für seine Iodtransportfähigkeit (9).

Transforming growth factor-�1 (TGF�1) ein potenter

Inhibitor von Wachstum und DNA-Synthese in Schilddrüsenzellen

und Signalvermittler bei der Entstehung

der euthyreoten Struma und des „Euthyroid Sick“-

Syndroms, supprimiert in Ratten-Schilddrüsenzellen

(FRTL-5) sowohl die TSH-induzierte NIS-Expression

als auch die Iodaufnahme (10). Darüber hinaus unterdrücken

auch Tumor-Nekrose-Faktor � (TNF�), Cera-

Abb. 2: Schematische Darstellung des Natrium-Iodid-Symporter-

Proteins.

44 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


mid und Sphingomyelinase, wichtige Faktoren im Rahmen

des „Euthyroid Sick“-Syndroms, der Thyreoiditis

vom Typ de Quervain und der altersassoziierten

Hypothyreose, die NIS-Expression (11–13). Auch IL-

1�, IL-1�, IL-6 und IFN� reduzieren die TSH-induzierte

NIS-Genexpression und funktionelle NIS-Aktivität, was

bei der Pathogenese der Hashimoto-Thyreoiditis eine

Rolle spielen könnte (12–14). In mehreren In-vitro- und

In-vivo-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass

die Gabe von Iod zu einer Suppression der NIS-Boten-

RNA sowie Proteinexpression führt, was den lange

bekannten Wolff-Chaikoff-Effekt erklärt (15–17). Außerdem

bewirkt die Behandlung mit Östrogenen in

FRTL-5-Zellen neben einer Zellproliferation eine erniedrigte

NIS-Boten-RNA-Expression, was zur erhöhten

Strumaprävalenz bei Frauen beitragen könnte (18).

Der extrathyreoidale Natrium-Iodid-Symporter

und seine mögliche therapeutische Anwendung

Neben der Schilddrüse sind auch einige extrathyreoidale

Gewebe wie Speicheldrüsen, Magenschleimhaut,

laktierende Brustdrüse, Plexus choroideus und Ziliarkörper

des Auges in der Lage, Iod anzureichern (6). Der

Iodtransport in diesen extrathyreoidalen Geweben ist

ebenfalls durch Perchlorat und Thiocyanat hemmbar,

wird jedoch durch TSH nicht stimuliert (6). Nach Klonierung

von NIS konnte NIS-Boten RNA und Protein

unter anderem in Speicheldrüsen, Magenmukosa, Niere,

und Brustdrüse nachgewiesen werden (19–22), was

darauf hindeutet, dass der auch extrathyreoidal exprimierte

Iodidtransporter den Iodtransport in diversen

Organen kontrolliert. In der laktierenden Brustdrüse

wird Iodid in der Muttermilch angereichert, das dem

Neugeborenen zur Schilddrüsenhormonsynthese dient

und insbesondere für die Entwicklung von Nervensystem,

Skelettmuskulatur und Lungen von entscheidender

Bedeutung ist. Vor etwa einem Jahr identifizierten

und charakterisierten Tazebay et al. das NIS-Protein

in der Brustdrüse (mgNIS), das an der basolateralen

Membran der Alveolarepithelzellen lokalisiert ist,

und in der normalen Brustdrüse nur während Gestation

und Laktation exprimiert wird (22). Regulationsuntersuchungen

in vitro und in vivo zeigten eine Stimulation

der mgNIS-Expression durch Östrogene, Prolaktin und

Oxytocin (22–26). Außerdem gelang der Nachweis

funktioneller mgNIS-Expression in Mammakarzinomen

bei zwei nichtlaktierenden transgenen Mammakarzinom-Mausmodellen

(c-Ha-ras: aktiviertes Ras-Onkogen;

c-erbB-2: Überexpression des neu-Onkogens)

mittels Szintigraphie und Western-Blot-Analyse (22).

Immunhistochemisch konnte die Expression von

mgNIS-Protein auch in 20 von 23 (87%) invasiven und

5 von 6 (83%) duktalen humanen Mammakarzinomge-

webeproben nachgewiesen werden, während nur 3

von 13 (23%) Proben aus dem den Tumor umgebenden

Gewebe und keines von 8 Normalgeweben

mgNIS-positiv waren (22). Die hohe Prävalenz von

mgNIS in humanem Mammakarzinomgewebe deutet

darauf hin, dass die Expression von mgNIS während

der malignen Transformation in Brustdrüsengewebe

stimuliert wird und demnach als neuer diagnostischer

Parameter beim Mammakarzinom zum Einsatz kommen

könnte. Etwa zeitgleich zur Identifizierung von

mgNIS gelang Kogai et al. in einer Östrogen-Rezeptorpositiven

humanen Mammakarzinom-Zelllinie (MCF-7)

die Induktion einer Iodakkumulation sowie Expression

von mgNIS-Boten RNA und Protein mittels all-trans-

Retinsäure (tRA). Trotz fehlender Organifizierung des

akkumulierten Radioiods konnte in tRA-behandelten

MCF-7-Zellen ein selektiver zytotoxischer Effekt von

131-I nachgewiesen werden. Dieser Effekt erwies sich

als Mammakarzinomzell-spezifisch, da sich in einer

Reihe anderer Karinomzellinien keine Iodakkumulation

induzieren ließ (27). Der Nachweis funktionell aktiver

mgNIS-Proteinexpression in Mammakarzinomgewebe

sowie die Induzierbarkeit der mgNIS-Expression in

Mammakarzinomzellen mittels Retinsäure könnte die

Anwendung von Radioiod in der Diagnostik sowie Therapie

des Mammakrzinoms ermöglichen.

NIS als neues therapeutisches Gen bei der

Therapie thyreoidaler und extrathyroidaler

Tumoren

ABSTRACTS

Die Klonierung und Charakterisierung des NIS-Gens

eröffnen die Möglichkeit gentherapeutischer Strategien

zur Behandlung thyreoidaler und extrathyreoidaler Tumoren.

Durch gezielte Expression von funktionsfähigem

NIS mittels Gentransfer in Tumorzellen können

diese die Fähigkeit erwerben, Iod aus dem Blut

aufzunehmen, was die Anwendung der sicheren und

im Rahmen von Schilddrüsenerkrankungen routinemäßig

eingesetzten Radioiodtherapie auch für gering differenzierte

Schilddrüsenkarzinome und andere nichtthyreoidale

Tumoren und ihre Metastasen ermöglichen

könnte. Erste Untersuchungen an transformierten

malignen Schilddrüsenzellen ohne Iodtransportaktivität

haben gezeigt, dass die Transfektion mit Ratten-NIS-

DNA eine Akkumulation von 125I in vitro und in vivo

ermöglicht (28). Smit et al. transfizierten NIS-negative

follikuläre Schilddrüsenkarzinomzellen mit humaner

NIS-DNA und erzeugten dadurch eine Radioiodakkumulation,

die in Nacktmäusen nach Applikation einer

therapeutischen 131-I-Dosis die Entwicklung von

Xenotransplantaten verzögerte (29, 30). NIS konnte

außerdem mittels Adenovirus-vermitteltem Gentransfer

in vitro und in vivo in humanen Gliomzellen exprimiert

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 45


ABSTRACTS

werden (31). Unter Verwendung eines Retrovirusvektors

konnten Mandell u. Mitarb. nach Transfektion mit

dem Ratten-NIS-Gen in verschiedenen Karzinomzelllinien

(Melanomzellen, Leber-, Kolon- und Ovarialkarzinomzellen)

eine Iodakkumulation in vitro und in vivo

nachweisen, die in vitro einen zytotoxischen Effekt von

131-I erlaubte (32). Ähnliche Ergebnisse berichteten

Boland et al. in verschiedenen Tumorzellinien nach

Adenovirus-vermittelter Expression des Ratten-NIS-

Gens in vitro und in vivo (33). Nakamato et al. induzierten

eine Radioiodakkumulation in vitro und in vivo in

humanen Mammakarzinomzellen durch Transfektion

mit Ratten-NIS-DNA mittels Elektroporation (34). Nach

Transfektion mit humaner NIS-DNA zeigten Carlin et al.

Radioiodaufnahme in humanen Gliom-, Neuroblastomund

ovariellen Adenokarzinomzellen in vitro. Der selektive

zytotoxische Effekt von 131-I war darüber hinaus

signifikant erhöht in dreidimensionalen Kulturen NIStransfizierter

Gliomzellen im Vergleich zu zweidimensionalen

Monolayer-Kulturen, was auf einen beträchtlichen

Bystander-Effekt hinweist (35). Unter Verwendung

eines bicistronischen retroviralen Vektors erzielten

Haberkorn et al. eine Radioiodakkumulation mit

raschem Iod-Efflux in Ratten-Hepatomzellen in vitro

und in vivo (36). Insgesamt zeigen diese Ergebnisse,

dass mittels NIS-Gentransfer unter Verwendung viraler

sowie nicht-viraler Vektoren in einer Reihe extrathyreoidaler

Tumorzellen eine Radioiodakkumulation induziert

werden kann.

Derzeit existiert kein kurativer Therapieansatz zur

Behandlung des metastasierenden Prostatakarzinoms,

der zweithäufigsten tumorbedingten Todesursache bei

Männern. Durch gezielten NIS-Gentransfer könnten

auch Prostatakarzinomzellen Iod aus dem Plasma konzentrieren,

was die Möglichkeit der Radioiodtherapie

beim Prostatakarzinom eröffnen würde. Gentransfer

unter Steuerung gewebespezifischer Promotoren ermöglicht,

therapeutische Gene selektiv in tumorerkranktem

Gewebe zu exprimieren und damit die Zytotoxizität

in anderen Geweben zu minimieren. Im Falle

von Prostatagewebe ist der PSA-Promoter verantwortlich

für die Prostata-spezifische, androgenabhängige

Expression von PSA (Prostata-spezifisches Antigen),

eines Prostata-spezifischen Glykoproteins, das auch in

der überwiegenden Mehrzahl der Prostatakarzinome

und ihrer Metastasen androgenabhängig exprimiert

wird (37). Aufgrund seiner umfassenden Charakterisierung

in den letzten Jahren kann der PSA-Promoter daher

eingesetzt werden, um eine gewebespezifische,

androgenabhängige Expression therapeutischer Gene

in Prostatakarzinomzellen zu erreichen (38). Unter

Steuerung eines 6kb-PSA-Promoter Fragments, das

alle Informationen für die Prostata-spezifische, androgenabhängige

Expression von PSA enthält (38), ist es

kürzlich gelungen, in Prostatakarzinomzellen durch gewebespezifische

NIS-Expression eine Iodaufnahmeaktivität

zu induzieren, die trotz fehlender Organifizierung

des aufgenommenen Radioiods sowohl in vitro

als auch in vivo hoch genug war, um einen deutlichen

therapeutischen Effekt mit 131-I zu erreichen (39–41).

Die Untersuchungen in Prostatakarzinomzellen zeigen

erstmals eindrücklich, dass NIS-Gentransfer in Tumorzellen

die Akkumulation einer therapeutisch wirksamen

131-I-Dosis auch ohne Organifizierung des akkumulierten

Radioiods ermöglicht, und damit eine innovative

und potenziell kurative Therapiemöglichkeit bei extrathyreoidalen

Tumoren, insbesondere beim Prostatakarzinom

bieten kann.

Dr. med. Christine Spitzweg

Medizinische Klinik und Poliklinik II, Klinikum

Großhadern,

Ludwig-Maximilians-Universität München,

Marchioninistr. 15, D-81377 München

Literatur

1. Dai G, Levy O, Carrasco N 1996 Cloning and

characterization of the thyroid iodide transporter.

Nature 379:458-460.

2. Smanik PA, Liu Q, Furminger TL, et al. 1996

Cloning of the human sodium iodide symporter.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 226:339-345.

3. Spitzweg C, Heufelder AE, Morris JC 2000

Thyroid iodine transport. Thyroid 10:321-330.

4. Smanik PA, Ryu K-Y, Theil KS, Mazzaferri EL,

Jhiang SM 1997 Expression, exon-intron organization,

and chromosome mapping of the human

sodium iodide symporter. Endocrinology 138:

3555-3558.

5. De la Vieja A, Dohan O, Levy O, Carrasco N 2000

Molecular analysis of the sodium/iodide symporter:

impact on thyroid and extrathyroid pathophysiology.

Physiological Reviews 80:1083-

1105.

6. Carrasco N 1993 Iodide transport in the thyroid

gland. Biochem. Biophys. Acta 1154:65-82.

7. Saito T, Endo T, Kawaguchi A, et al. 1997 Increased

expression of the Na+/I- symporter in cultured

human thyroid cells exposed to thyrotropin

and in Graves’ thyroid tissue. J. Clin. Endocrinol.

Metab. 82:3331-3336.

8. Kogai T, Endo T, Saito T, Miyazaki A, Kawaguchi

A, Onaya T 1997 Regulation of thyroid-stimulating

hormone of sodium/iodide symporter gene

expression and protein levels in FRTL-5 cells.

Endocrinology 138:2227-2232.

46 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


9. Riedel C, Levy O, Carrasco N 2001 Post-transcriptional

regulation of the sodium/iodide symporter

(NIS) by thyrotropin. J. Biol. Chem.

276:21458-21463.

10. Kawaguchi A, Ikeda M, Endo T, Kogai T, Miyazaki

A, Onaya T 1997 Transforming growth factor-b1

suppresses thyrotropin-induced Na+/Isymporter

messenger RNA and protein levels in

FRTL-5 rat thyroid cells. Thyroid 7:789-794.

11. Pekary AE, Hershman JM 1998 Tumor necrosis

factor, ceramide, transforming growth factorbeta1,

and aging reduce Na+/I- symporter messenger

ribonucleic acid levels in FRTL-5 cells.

Endocrinology 139:703-712.

12. Ajjan RA, Watson PF, Findlay C, et al. 1998 The

sodium iodide symporter gene and its regulation

by cytokines found in autoimmunity. J. Endocrinol.

158:351-358.

13. Ajjan RA, Kamaruddin NA, Crisp M, Watson PF,

Ludgate M, Weetman AP 1998 Regulation and

tissue distribution of the human sodium iodide

symporter gene. Clin. Endocrinol. 49:517-523.

14. Spitzweg C, Joba W, Morris JC, Heufelder AE 1999

Regulation of sodium-iodide symporter gene expression

in FRTL-5 rat thyroid cells. Thyroid 9:821-830.

15. Eng PHK, Cardona GR, Fang S-L, et al. 1999

Escape from the acute Wolff-Chaikoff effect is

associated with a decrease in thyroid sodium/

iodide symporter messenger ribonucleic acid

and protein. Endocrinology 140:3404-3410.

16. Uyttersprot N, Pelgrims N, Carrasco N, et al.

1997 Moderate doses of iodide in vivo inhibit cell

proliferation and the expression of thyroperoxidase

and Na+/I- symporter mRNAs in dog thyroid.

Mol. Cell. Endocrinol. 131:195-203.

17. Wolff J, Chaikoff IL, Goldberg RC, Meier JR 1949

The temporary nature of the inhibitory action of

excess iodide on organic iodine synthesis in the

normal thyroid. Endocrinology 45:504-513.

18. Furlanetto TW, Nguyen LQ, Jameson JL 1999

Estradiol increases proliferation and down-regulates

the sodium/iodide symporter gene in

FRTL-5 cells. Endocrinology 140:5705-5711.

19. Spitzweg C, Joba W, Eisenmenger W, Heufelder

AE 1998 Analysis of human sodium iodide symporter

gene expression in extrathyroidal tissues

and cloning of its complementary deoxyribonucleic

acids from salivary gland, mammary gland,

and gastric mucosa. J. Clin. Endocrinol. Metab.

83:1746-1751.

20. Spitzweg C, Joba W, Schriever K, Goellner JR,

Morris JC, Heufelder AE 1999 Analysis of human

sodium iodide symporter immunoreactivity in

human exocrine glands. J. Clin. Endocrinol. Metab.

84:4178-4184.

ABSTRACTS

21. Jhiang SM, Cho J-Y, Ryu K-Y, et al. 1998 An

immunohistochemical study of Na+/I- symporter

in human thyroid tissues and salivary gland tissues.

Endocrinology 139:4416-4419.

22. Tazebay UH, Wapnir IL, Levy O, et al. 2000 The

mammary gland iodide transporter is expressed

during lactation and in breast cancer. Nat. Med.

6:871-878.

23. Rillema JA, Yu TX 1996 Prolactin stimulation of

iodide uptake into mouse mammary gland explants.

Am. J. Physiol. 271:E879-E882.

24. Rillema JA, Rowady DL 1997 Characteristics of

the prolactin stimulation of iodide uptake into

mouse mammary gland explants. Proc. Soc.

Exp. Biol. Med. 215:366-369.

25. Rillema JA, Yu TX, Jhiang SM 2000 Effect of prolactin

on sodium iodide symporter expression in

mouse mammary gland explants. Am. J. Physiol.

Endocrinol. Metab. 279:E769-E772.

26. Cho J-Y, Leveille R, Kao R, et al. 2000 Hormonal

regulation of radioiodide uptake activity and

Na+/I-symporter expression in mammary glands.

J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:2936-2943.

27. Kogai T, Schultz J, Johnson L, Huang M, Brent G

2000 Retinoic acid induces sodium/iodide symporter

gene expression and radioiodine uptake

in the MCF-7 breast cancer cell line. Proc. Natl.

Acad. Sci., U.S.A. 97:8519-8524.

28. Shimura H, Haraguchi K, Myazaki A, Endo T,

Onaya T 1997 Iodide uptake and experimental

131I therapy in transplanted undifferentiated

thyroid cancer cells expressing the Na+/I- symporter

gene. Endocrinology 138:4493-4496.

29. Smit JWA, Schröder-van der Elst JP, Karperien

M, et al. 2000 Reestablishment of in vitro and in

vivo iodide uptake by transfection of the human

sodium iodide symporter (hNIS) in a hNIS defective

human thyroid carcinoma cell line. Thyroid

10:939-943.

30. Smit JW, Schroder-Van der Elst JP, Karperien M,

et al. 2002 Iodide kinetics and experimental

(131)I therapy in a xenotransplanted human sodium-iodide

symporter-transfected human follicular

thyroid carcinoma cell line. J. Clin. Endocrinol.

Metab. 87:1247-1253.

31. Cho J-Y, Xing S, Liu X, et al. 2000 Expression

and activity of human Na+/I- symporter in human

glioma cells by adenovirus-mediated gene

delivery. Gene Ther. 7:740-749.

32. Mandell RB, Mandell LZ, Link CJ 1999 Radioisotope

concentrator gene therapy using the

sodium/iodide symporter gene. Cancer Res.

59:661-668.

33. Boland A, Ricard M, Opolon P, et al. 2000

Adenovirus-mediated transfer of the thyroid

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 47


ABSTRACTS

sodium/iodide symporter gene into tumors for a

targeted radiotherapy. Cancer Res. 60:3484-

3492.

34. Nakamato Y, Saga T, Misaki T, et al. 2000 Establishment

and characterization of a breast cancer

cell line expressing Na+/I- symporters for radioiodide

concentrator gene therapy. J. Nucl. Med.

41:1898-1904.

35. Carlin S, Cunningham SH, Boyd M, McCluskey

AG, Mairs RJ 2000 Experimental targeted radioiodide

therapy following transfection of the sodium

iodide symporter gene: effect on clonogenicity

in both two- and three-dimensional models.

Cancer Gene Ther. 7:1529-1536.

36. Haberkorn U, Henze M, Altmann A, et al. 2001

Transfer of the human NaI symporter gene enhances

iodide uptake in hepatoma cells. J. Nucl.

Med. 42:317-325.

37. Young CY, Andrews PE, Tindall DJ 1995 Expression

and androgenic regulation of human

prostate-specific kallikreins. J. Androl. 16:97-9.

Jod wird zur Schilddrüsenhormonsynthese benötigt

und muss exogen zugeführt werden. Unzureichende

alimentäre Jodaufnahme führt sowohl zu vermehrter

Synthese und Sekretion von Trijodthyronin (T3) als

auch gehäufter Entwicklung einer Struma. Der T4/T3-

Shift dient dem Erhalt einer Euthyreose. Die Vergrößerung

der Schilddrüse führt infolge mechanischer Behinderungen

zu Rückwirkungen auf das kardiorespiratorische

System. Als Folgekrankheit entwickeln sich

auf dem Boden funktioneller Autonomien vermehrt

latente und manifeste Hyperthyreosen. Diese Hyperthyreoseform

kommt im Jodmangelgebiet dreimal häufiger

vor als in ausreichend mit Jod versorgten Regionen

und umfasst etwa die Hälfte aller Hyperthyreosen.

Ungeachtet intrathyreoidaler Wachstumsfaktoren (IGF I,

IGF Bindungskapazität, FGF, TGF� u.a.) und genetischer

Faktoren, die für die Struma-Pathogenese – insbesondere

auch bei der trotz Schilddrüsenhormonsubstitution

entstehenden Rezidiv-Struma – von Bedeutung

sind, stellt exogener und konsekutiv intrareoidaler

Jodmangel die wesentlichste und häufigste Ursache

der Strumaentwicklung dar. Der Schweregrad

Jodmangel und Kropf

K. Bauch, Chemnitz

38. Cleutjens KBJM, van der Korput HAGM, Ehrenvan-Eekelen

CC, et al. 1997 A 6-kb promoter

fragment mimics in transgenic mice the prostate-specific

antigen gene in humans. Mol.

Endocrinol. 11:1256-1265.

39. Spitzweg C, O’Connor MK, Bergert ER, Tindall

DJ, Young CYF, Morris JC 2000 Treatment of

prostate cancer by radioiodine therapy following

tissue-specific expression of the sodium iodide

symporter. Cancer Res. 60:6526-6530.

40. Spitzweg C, Zhang S, Bergert ER, et al. 1999

Prostate-specific antigen (PSA) promoter-driven

androgen-inducible expression of sodium iodide

symporter in prostate cancer cell lines. Cancer

Res. 59:2136-2141.

41. Spitzweg C, Dietz AB, O’Connor MK, et al. 2001

In vivo sodium iodide symporter gene therapy of

prostate cancer. Gene Ther. 8:1524-1531.

eines alimentären Jodmangels korreliert mit der Häufigkeit

und Größenentwicklung einer Struma. Natürlich

vorkommenden Thyreostatika wie Thiozyanat und

Nitrat konnte bei moderatem Jodmangel keine, letzterem

nur regional im Brunnenwasser eine strumigene

Bedeutung zugesprochen werden. Rauchen kann

besonders unter Jodmangelbedingungen der Strumaentwicklung

förderlich sein. Als strumigene Lebensabschnitte

gelten Pubertät, Schwangerschaft und

Neugeborenenperiode. 50% der Erwachsenenstrumen

entwickeln sich vor dem 20. Lebensjahr.

Zur Geschichte des Jodmangels und der

Jodmangelkrankheiten

Empirische Kenntnisse über die Beziehung zwischen

jodhaltigen Substanzen und Kropf reichen weit in die

Geschichte zurück. Erst seit der Entdeckung des Jods

im Jahre 1811 durch Courtois fand die Anwendung des

Jods in zunehmendem Maße eine wissenschaftliche

Basis. Bereits 9 Jahre nach der Entdeckung wurde

durch Coindet Jod zur Kropftherapie eingesetzt. Misserfolge

blieben auch in den folgenden Jahrzehnten

nicht aus und beruhten auf mangelnder pathophysiologischer

Kenntnis.

48 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Zum Nachweis des Jodmangels

Indikatoren eines Jodmangels sind

– Strumaendemie (Struma > 10 der Durchschnittsbevölkerung)

– erhöhte thyreoidale Radiojodspeicherwerte

– niedriger Jodgehalt von Gesteinen Böden, Pflanzen

und Trinkwasser

Die chemische Bestimmung des mit der Nahrung

aufgenommenen Jods ist aufwändig und für epidemiologische

Untersuchungen wenig geeignet. 70–80%

des oral aufgenommenen Jods werden über den Urin

ausgeschieden, so dass die renale Jodausscheidung

als Referenzwert der oralen Jodaufnahme gelten kann.

Da zwischen der Bestimmung im 24-h-Sammelharn

und der Bestimmung in der Spontanharnprobe (µgJ/g

Kreatinin oder µgJ/dl) eine enge Korrelation besteht,

ABSTRACTS

Grad des JM Strumaprävalenz (%) Harnjodausscheidung Hypothyreose (H)

µg/dl µg J/g Kreatinin Kretinismus (K)

I 10–30 5–10 50–150 0

II 20–50 2–5 25–50 H

III 30–100 < 2 < 25 H;K

Tab. 1: Schweregrad des Jodmangels nach WHO-Definition

Säuglinge bis 11 Monate 50–80

Kinder 1 bis 9 Jahre 100–140

Kinder ab 10 Jahre,

Jugendliche und Erwachsene 80–200

Schwangere 230

Stillende 260

Tab. 2: Empfehlungen des DGE zur täglichen Jodaufnahme (µg)

wird aus pragmatischen Gründen bei epidemiologischen

Untersuchungen meist die Analyse in der

Spontanharnprobe vorgenommen.

Zum Schweregrad des Jodmangels

Strumahäufigkeit, renale Jodausscheidung und thyreoidaler

Status (Hypothyreose, endemischer Kretinismus) gestatten

eine Definition des Schweregrades des Jodmangels

(Tabl. 1). Bei optimaler Jodzufuhr sollte die renale Jodausscheidung

über 100 µg/d betragen. Der tägliche optimale

Jodbedarf ist abhängig vom Lebensalter (Tabl. 2).

Zur Problematik des Jodmangels in Deutschland

Das endemische Vorkommen des Kropfes galt bis vor

wenigen Jahren als eine Erscheinung alpiner Länder.

Erst in den 70/80er-Jahren wurde Deutschland als

Strumaendemiegebiet erkannt und ein von Nord nach

Süd zunehmender alimentärer Jodmangel 2. und 3.

Grades nachgewiesen (Tabl. 3). Dieser Mangel verschärfte

sich während der Schwangerschaft.

Zur Jodprophylaxe in Deutschland

Zur Verbesserung der Jodversorgung wird in der Regel

die Jodierung des Speisesalzes vorgenommen. Die

Verwendung jodierter Backmittel, die Injektion jodhaltiger

Lösungen oder die Jodierung des Trinkwassers

wird in Deutschland nicht praktiziert. Die Jodprophylaxe

wurde Anfang der 80er-Jahre in weiten Teilen

Deutschlands auf unterschiedlichen Wegen und mit

unterschiedlichem Erfolg eingeleitet (Tabl. 4). In der

ehemaligen DDR wurde eine interdisziplinäre Jodprophylaxe

durchgeführt. Ab 1985 wurden 84% des pa-

NBL Konnatale Struma bei Struma bei renale Jod- 24-h-Radiojod-

Struma (%) jungen Jugendlichen ausscheidung uptake (%)

KELLNER Männern (%) HESSE et al. µg l/g Kreatinin BAUCH et al.

et al.1980 MENG et al. 1978 MENG et al. 1978 1981

1980

Nord 1 2–3 20–35 37–45 25–72

Mitte 3–5 4–10 39–43 24–35 38–78

Süd 6–15 15–35 63–82 16–26 36–95

Tab. 3: Süd-Nord-Gefälle des Jodmangels in den neuen Bundesländern (Anfang der 80-er Jahre (nach Bauch, K, et. al. 1990))

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 49


ABSTRACTS

Neue Bundesländer Alte Bundesländer

1979 Entwurf eines Kropfbekämpfungs- 1981 Neufassung der Diätversorgung

programms – Wegfall des Warmhinweises auf jodierten

Salzpackungen „nur bei ärztlich festgestelltem

1983 Jodsalzprophylaxe für Südbezirke und Jodmangel“

Bezirk Cottbus (20 mg/KJ kg) – Jodgehalt von 4 auf 20 mg KJ/kg

– Jodat statt Jodid

1985 Beratung bei Gesetzgebung und Aufklärung Verwendung: nur im Haushalt, Gültigkeit des

Juli: 84% des Paketsalzes werden mit Freiwilligkeitsprinzips

32 mg KJ03/kg jodiert und in allen Bezirken

ausgeliefert 1984 Gründung des Arbeitskreises Jodmangel

1986 März: Einsatz von jodierten Mineralstoff- 1989 Jodiertes Speisesalz wird aus

gemischen bei landwirtschaftlichen Nutz- Diätverordnung in Zusatzstoff-Zulassungsverordnung

tieren: Schweine (alle Bezirke) überführt.

Rinder: (Südbezirke und Bezirk Cottbus) – Verwendung in Großküchen möglich

– Einsatz bei gewerblicher Herstellung

1991 Jodierung des Sacksalzes (20 mg KJ03/kg) von Lebensmitteln und Fertiggerichten

Tab. 4.: Entwicklungsphasen der Kropfprophylaxe in den alten und neuen Bundesländern (ehemals DDR) vor der Wiedervereinigung

1990/91 Anreicherung der Säuglingsnahrung mit KJO3 (60 µg/l), Praenahrung mit 100 µg/l)

Mai: WHO-Resolution zur Bekämpfung des Jodmangels

September: Unicef-Weltgipfel – 71 Staatsoberhäupter unterzeichnen Verpflichtung bis 2000

den Jodmangel zu beseitigen

1991 Jodiertes Nitritpökelsalz wird erlaubt (BGB Teil I, Nr. 63, v. 29.11.1991

1993 Zweite Verordnung zur Änderung der Vorschriften über jodiertes Speisesalz (BGB Teil I,

Nr. 68, v. 22.12.1993)

– bei lose verkauften Lebensmitteln sowie in Gemeinschaftsverpflegungen

Deklarierung nicht nötig, freiwillige Angaben erlaubt

– bei verpackten Lebensmitteln reicht ein Hinweis im Zutatenverzeichnis

(Doppeldeklarierung entfällt)

– neben dem Begriff „jodiertes Salz“ kann auch der Begriff „Jodsalz“ verwendet werden

– Käse- und Fleischverordnung: Verwendung von Jodsalz bzw. jodiertem Nitritpökelsalz bei

der Herstellung von Käse- bzw. Fleisch- und Wurstwaren erlaubt

1996 Im Zutatenverzeichnis reicht „jodiertes Speisesalz“ oder „jodiertes Nitritpökelsalz“.

Die zusätzliche Angabe der Zusatzstoffe Kalium- oder Natriumjodat kann entfallen

(BGB Teil I, Nr. 15, v. 19.3.1996)

1996 Einführung des „Jodsiegels“ (Gütesiegel)

Erstes bundesweites Jodmonitoring des BMG

Tab. 5: Prophylaktische Maßnahmen nach 1990

ketierten Speisesalzes jodiert. 1986 wurden aufgrund

erheblicher Jodmangelerkrankungen in der Tierproduktion

jodierte Mineralstoffgemischte bei den landwirtschaftlichen

Nutztieren Rind und Schwein eingesetzt.

Diese Maßnahme führte über die Nahrungskette

zu einer wesentlichen Verbesserung der Bevölkerung.

Die Erfolge dieser Prophylaxe gingen mit der deutschen

Wiedervereinigung mehr oder weniger zurück.

Einer generellen Jodprophylaxe stand das Grundgesetz

entgegen. Das Freiwilligkeitsprinzip beeinflusste

nunmehr wesentlich die Effektivität prophylaktischer

Maßnahmen. Große Aufklärungsaktivitäten initiiert

50 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Indikator Zielgruppe

Jodsalz Haushalte > 90%

Kropf-Grad > 0 Schüler < 5%

6–12 Jahre

SD-Volumen Schüler < 5%

(> 97. Perzentile) 6–12 Jahre

Jodurie (Median) Schüler ≥ 10 µg/dL

> 50% ≥ 10 µg/dL

> 80% ≥ 5 µg/dL

TSH > 5,0 mU/L Neugeborene < 3%

Tab. 6: Kriterien für eine effiziente Jodversorgung1 ( 1 WHO/UNICEF,ICCIDD 1993/94)

durch den Arbeitskreis „Jodmangel“ und ergänzende

gesetzliche Regelungen führten schließlich zur Verbesserung

der Jodversorgung (Tab. 5), allerdings ohne

das erklärte Ziel, bis zum Jahr 2000 den Jodmangel zu

beseitigen, erreicht zu haben (Tab. 6).

Zum gegenwärtigen Stand der Jodversorgung

– Das vor 20 Jahren bestehende Nord-Süd-Gefälle

des Jodmangels ist nicht mehr nachweisbar.

– Neugeborene: Unter verbesserter Jodzufuhr ist die

konnatale Struma von 6–12% auf unter 1% und das

Gewicht der Neugeborenenschilddrüse von 9 g auf

1–2 g und die transitorische Hypothyreose zurükkgegangen.

Erwachsene: Etwa ein Drittel weist

noch einen moderaten Jodmangel mit einem

Joddefizit von etwa 60–80 µg/d auf. Die tägliche

Jodaufnahme beträgt 119 µg/d bei einem Optimalwert

von 180–200 µg/d. Schwangere: Bei etwa

40–50% der Schwangeren und Wöchnerinnen wird

keine optimale Jodversorgung erreicht. Veganer

unterliegen ebenfalls einem Jodmangel

– Akzeptanz von Jod und Nahrungsmitteln mit Jodsalz

– 80% der täglichen Salzaufnahme erfolgt über

verarbeitende Lebensmittelprodukte.

– In Haushalten zu 80% Verwendung von Jodsalz.

– Bäcker und Fleischer verwenden zu 60–85%

jodiertes Salz.

– Ca. 80% der Gemeinschaftsverpflegung und

65–70% der Gastronomiebetriebe verwenden

Jodsalz.

– Die Nahrungsmittelindustrie stellt nur 35–40%

der Produkte mit Jodsalz her.

Zukünftige Maßnahmen und Ziele

– Fortsetzung der Aufklärungsaktionen zur Verwen-

INFORMATIONEN

dung und Verbesserung der Akzeptanz von Jodsalz.

– Jodprophylaxe in der Schwangerschaft mit 100–

(200) µg Jodidtabletten pro Tag

– Ein- bis zweimal wöchentlich eine Fischmahlzeit.

– Verwendung von jodiertem Salz in Fast-Food-

Ketten, Gemeinschaftsverpflegung, Lebensmittelindustrie

(statt. 30% sollten 70% jodiertes Salz eingesetzt

werden).

– Europarechtliche Regelungen

– zum Abbau von Handelshindernissen

– über Nahrungsergänzungslisten auch hinsichtlich

von Vitaminpräparaten*

– Zulassung von jodid- und jodathaltigem Speisesalz.

– Wiederholung eines bundesweiten Jodmonitorings.

Zusammenfassung

Trotz einer in den letzten 10 Jahren verbesserten Jodversorgung

konnte der Jodmangel noch nicht vollständig

beseitigt werden. 30% der Bevölkerung leidet noch

unter einem Jodmangel 1. Grades. Weitere Aktivitäten

zur Verbesserung der Versorgung und Regulierung

europarechtlicher Bestimmungen sind erforderlich.

* Jeweils 200 µg Jod pro Tagesportion enthalten: Nestle Pro Natal ® ,

Milupa Neovin ® , Vitaverlan ® und Femibion ®

Literatur

1. Anke M., Glei M., Rother C. et al.: Die

Versorgung Erwachsener Deutschlands mit Jod,

Selen, Zink beziehungsweise Vanadium und

mögliche Interaktionen dieser Elemente mit dem

Jodstoffwechsel. In: Bauch K., eds.: Aktuelle Aspekte

des Jodmangels und Jodüberschusses.

Berlin, New York: Blackwell Wissenschaftsverlag

2000; 147-176.

2. Bauch K.: Zur Frage des alimentären Jodmangels

in der DDR. Zsch. Ges. Inn. Med. 1984; 39:

306-309.

3. Bauch K., Seitz W., Förster St. et al.: Die interdisziplinäre

Jodprophylaxe der ehemaligen DDR

nach der deutschen Wiedervereinigung und der

Stellenwert des jodierten Paket-Speisesalzes für

die Verbesserung der alimentären Jodversorgung.

Zsch. Ges. Inn. Med. 1991; 46: 615-62.

4. Gärtner R., Manz F., Grossklaus R.: Representative

data of iodine intake and urinary excretion

in Germany. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes

2001; 109: 2-7.

5. Franke W.-G., Grüning T., Wunderlich G., Zöphel

K.: Neuere Daten zur Jodausscheidung in Sachsen.

In: Bauch K., eds.: Aktuelle Aspekte des Jodmangels

und des Jodüberschusses. Berlin, Wien:

Blackwell Wissenschaftsverlag 2000; 96-106.

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 51


ABSTRACTS

6. Habermann J., Heinze H. G., Horn K. et al.: Alimentärer

Jodmangel in der Bundesrepublik

Deutschland. Dtsch. Med. Wochenschrift 1975;

100:1937-1949.

7. Hampel R., Beyersdorf-Radeck B., Below H.,

Demuth M., Seelig K.: Jodidurie bei Schulkindern

in Deutschland 1999 im Normbereich.

Med. Klin. 2001; 96: 125-128.

8. Hesse V.: Jodprophylaxe bei Kindern. Berlin,

Wien: Blackwell-Wissenschaftsverlag 1997.

9. Manz F., Anke M., Bohnet T. et al.: Jod-Monitoring

1996. Repräsentative Studie zur Erfassung

der Jodversorgung in Deutschland. Bonn:

Schriftenreihe des BMG 1998.

10. Meng, W. u. Scriba, P. C.: Jodversorgung in

Deutschland, Probleme und erforderliche Maßnahmen:

Update 2002; Dtsch. Ärzteblatt 2002;

99: C2048-2052.

Strumawachstum

Die wichtigste Komponente der Strumabildung ist eine.

Basierend auf genetischen und Umweltfaktoren sowie

unter dem Einfluss verschiedener Wachstumsfaktoren

entstehen aus bereits bestehenden Follikeln durch

Sprossung neue Follikel, aus denen wiederum durch

Aussprossung weitere Follikelgenerationen hervorgehen.

Zellbiologische Studien in vivo und in vitro haben

ergeben, dass das Follikelepithel der normalen Schilddrüse

von Mensch und Tier Subpopulationen mit

besonders hohem Wachstumspotential enthält, die den

Ausgangspunkt für die Follikelneubildung darstellen

(8–11, 20–22). Eine Zunahme des Stromas ist an der

Volumenvergrößerung der Schilddrüse mitbeteiligt, sein

für das Kropfwachstum aber meist von untergeordneter

Bedeutung. Ebenso kann eine Akkumulation von Kolloid,

d.h. eine Größenzunahme der einzelnen Follikel

zum Schilddrüsenwachstum beitragen (7–11, 22).

Extrathyreoidale und intrathyreoidale Faktoren beeinflussen

das Wachstum der Schilddrüse. Zu den extrathyreoidale

Faktoren gehören TSH und andere zirkulierende

Wachstumsfaktoren wie z.B. Epidermal Growth Factor

(EGF), Insulin-like Growth Factor I (IGF-1), Fibroblast-

Growth Factor 1 und 2 (2–4, 8–11, 16, 20–23). Die

Bedeutung von TSH für das Kropfwachstum wird immer

noch kontrovers beurteilt, TSH ist aber auch aus heutiger

Sicht in vielen Fällen an der Kropfentstehung betei-

Entstehung von Autonomien

Hans Gerber

Spitalleitung, Universitätsspital, Inselspital, CH-3010 Bern

11. Meng W., Schindler A., Bednar J., Krabbe S.,

Tuschy U., Ermisch U.: Die alimentäre Jodversorgung

der Bevölkerung in den neuen Bundesländern

nach dem Erliegen der allgemeinen

Strumaprophylaxe. Akt. Ernähr.-Med. 1994; 19:

18-24.

12. Meng W., Schindler A., Horack S., Lux E., Mucha

A.: Renale Jodausscheidung bei Schülern in

Ostdeutschland. Eine prospektive Studie von

1989 bis 1996. Med. Klin.1998; 93: 347-351.

Schilddrüsenreport, Darmstadt; Juni 1997.

13. WHO: Indicators for assessing iodine deficiency

disorders and their control through salt iodization.

WHO/NUT94.6.

ligt, entweder allein oder zusammen mit andern Faktoren

wie Jod oder Wachstumsfaktoren (2, 9–11, 18, 19, 22,

23). So moduliert TSH zum Beispiel die Wirkung anderer

Wachstumsfaktoren wie zum Beispiel IGF-1 auf die

Thyreozyten. Sicher ist aber auch, dass Jod bzw. Jodid

direkt das Schilddrüsenwachstum erheblich modifiziert,

indem eine Joddepletion der Schilddrüse die Proliferation

der Thyreozyten stimuliert (9–11, 22, 23) und zusätzlich

auch die Follikelarchitektur beeinflusst (7). Intrathyreoidale

Faktoren sind autokrin und parakrin wirkende

Wachstumsfaktoren der Thyreozyten (ebenfalls EGF,

IGF-1, u.a.), lokal durch Lymphozyten und Plasmazellen

produzierte Wachstumsfaktoren und Immunglobuline

sowie Komponenten der extrazellulären Matrix.

Knotenbildung

Für die knotige Umwandlung jeder länger bestehenden

Struma und jeder „normalen“ Thyreoidea im Laufe der

Zeit sind drei Mechanismen verantwortlich (3, 8–11, 13,

15, 16, 20–23):

1. Degenerative Prozesse mit Blutungen ins Schilddrüsengewebe

und nachfolgender Bildung von Narbensträngen.

Das in ein fibröses Narbennetz eingezwängte

Parenchym bildet Pseudoknoten, die logischerweise

polyklonal sind.

2. Proliferative Heterogenität der Thyreozyten. Die

Existenz und ungleichmäßige Verteilung von Zellen

52 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


mit hohem Wachstumspotential ist eine wesentliche

Ursache für regionale Wachstumsunterschiede, die

schliesslich zur Knotenbildung führen.

3. Auch Mutationen können zu einer erhöhten Proliferationsgeschwindigkeit

der Thyreozyten und damit

schließlich zur Bildung klonaler Knoten führen. Es

handelt sich dabei vor allem Mutationen, die proliferationsrelevante

Signaltransduktionswege betreffen

und aktivieren, z.B. die Achse TSH-Rezeptor/G-

Proteine/cAMP-Kaskade. Parma et al. (18) und später

viele andere (16–19) haben in toxischen Adenomen

somatische Mutationen des TSH-Rezeptor-

Gens gefunden, die zur konstitutiven Aktivierung

der Adenylcyclase führen mit Dauerstimulation von

Wachstum und Funktion. In diesen Fällen ist verständlicherweise

eine sich früher oder später klinisch

manifestierende funktionelle Autonomie zu

beobachten. Neue Arbeiten haben auch TSH-

Rezeptor-Mutationen außerhalb von umschriebenen

Knoten in autoradiographisch heißen Arealen

von Knotenstrumen gezeigt (15).

Die drei genannten Mechanismen der Knotenbildung

kommen in jeder Struma vor und können durchaus

zusammenwirken, etwa indem schneller proliferierende

Thyreozyten-Subpopulationen mit höherer Wahrscheinlichkeit

Mutationen erwerben als langsam proliferierende.

Sie sind damit für das bunte Miteinander

monoklonaler und polyklonaler Knoten und Areale in

jedem Kropf (3, 6, 9–11, 13, 23) verantwortlich, aber

auch vereinbar mit einer in neuster Zeit erfolgten

gewissen Relativierung der vormals scharfen Grenze

zwischen monoklonalen und polyklonalene Läsionen in

Schilddrüse und andern Organen (3).

Autonomie

Autonomie des Wachstums und der Funktion gehen

nicht immer parallel. Follikel oder ganze Schilddrüsenabschnitte

bzw. -knoten können autonom sein bezüglich

Proliferation allein, Funktion allein oder Proliferation

und Funktion (3, 4, 8–11, 15, 16, 20–23). Gleichzeitig

kommen beide Formen von Autonomie immer dann

vor, wenn Signaltransduktionswege, die Proliferation

und Funktion stimulieren, konstitutiv aktiviert sind (3,

8–11, 14–19, 22–23).

Die proliferative Autonomie äußert sich klinisch durch

anhaltendes Wachstum von Schilddrüsenknoten oder

der ganzen Struma in Abwesenheiten von TSH, d.h.

unter endogener (bei Hyperthyreose) und exogener

(durch Behandlung mit Schilddrüsenhormon erzielter)

Suppression des TSH.

Die funktionelle Autonomie der Schilddrüse tritt als diffuse

Autonomie, als sog. multifokale Autonomie oder

INFORMATIONEN

als fokale Autonomie in Erscheinung, wobei es sich bei

letzterer entweder um Pseudoadenome bei regionaler

Ansammlung autonomer Thyreozyten oder aber um

echte Adenome handelt. Es ist aus dem bisher Gesagten

leicht verständlich, dass im Zuge der vor allem

auf einer Follikelvermehrung basierenden Strumabildung

auch die Gesamtzahl der funktionell autonomen

Thyreozyten und Follikel zunimmt. Diese Follikel

sind disseminiert, in der ganzen Schilddrüse verstreut

oder auch in kleineren und grösseren Gruppen assoziiert.

Letztere können sich szintigraphisch als heisse

Knoten manifestieren oder auch nur autoradiographisch

erfassbar sein. Die wiederholt gezeigte inverse

Korrelation zwischen Strumagröße und Serum TSH (1,

5, 12) ist kompatibel mit dem Konzept einer mit zunehmender

Strumagewebsmasse zunehmenden funktionellen

Autonomie (8–11, 15, 16, 20–23). Selten kann

die funktionelle Autonomie alle Thyreozyten bzw.

Follikel betreffen und auf einer angeborenen somatischen

Mutation des TSH-Rezeptors beruhen (14, 16,

19). Klinisch führt dies zu sporadischer oder familiärer

nicht immunogener Hyperthyreose.

Zusammenfassung

Im Laufe der Strumabildung, die vor allem auf einer Follikelvermehrung

beruht, nimmt auch die Gesamtzahl der

funktionell autonomen Thyreozyten und Follikel stetig zu.

Diese Follikel sind disseminiert, in der ganzen

Schilddrüse verstreut oder in kleineren und größeren

Gruppen assoziiert. Die funktionelle Autonomie der

Struma manifestiert sich szintigraphisch entweder als diffuse,

als sogenannte multifokale oder als fokale

Autonomie, wobei es sich bei letzterer entweder um

Pseudoadenome bei regionaler Ansammlung autonomer

Thyreozyten oder aber um echte Adenome handelt.

Molekulargenetische Untersuchungen haben gezeigt,

dass heiße Knoten entweder polyklonal oder aber echte

monoklonale Adenome sind, haben aber in neuster Zeit

auch die ehemals scharfe Grenze zwischen polyklonalen

und monoklonalen Läsionen der Schilddrüsen etwas verwischt.

Die molekularen Grundlagen der thyroidalen

Autonomie von Wachstum und/oder Funktion haben sich

in den letzten Jahren teilweise geklärt, bleiben aber zu

wesentlichen Teilen nach wie vor im Dunkeln.

Literatur

1. Berghout A, Wiersinga WM, Smits NJ, Touber

JL: Interrelationships between age, thyroid volume,

thyroid nodularity, and thyroid function in

patients with sporadic nontoxic goiter. Amer J

Med 89: 602, 1990

2. Derwahl M, Broecker M, Kraiem Z. Thyrotropin

may not be the dominant growth factor in benign

and malignant thyroid tumors. Clinical review

101. J Clin Endocrinol Metab 84: 829, 1999

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 53


ABSTRACTS

3. Derwahl M, Studer H. Hyperplasia versus adenoma

in endocrine tissues: are they different?

TRENDS in Ebdocrinology & Metabolism 13: 23,

2002

4. Eszlinger M, Krohn K, Paschke R:

Complementary DNA expression array analysis

suggests a lower expression of signal transduction

proteins and receptors in cold and hot thyroid

nodules. J Clin Endocrinol Metab 86: 4834,

2001

5. Fenzi GF, Ceccarelli C, Macchia E, Monzani F, Bartalena

L, Giani C, Ceccarelli P, Lippi F, Baschieri L,

Pinchera A: Reciprocal changes of serum thyroglobulin

and TSH in residents of a moderate endemic

goiter area. Clin Endocrinol 23: 115, 1985

6. Fey MF, Peter HJ, Hinds HL, Zimmermann A,

Liechti-Gallati S, Gerber H, Studer H: Clonal

analysis of human tumors with M27ß, a highly

informative polymorphic X-chromosomal probe.

J Clin Invest 89: 1438, 1992

7. Gerber H, Huber G, Peter HJ, Kaempf J,

Lemarchand-Béraud Th, Fragu P, Stocker R:

Transformation of normal thyroids into colloid

goiters in rats and mice by diphenylthiohydantoin.

Endocrinology 135: 2688, 1994

8. Gerber H, Peter HJ, Peterson ME, Ferguson DC:

Etiopathology of feline toxic nodular goiter. Veterinary

Clinics of North America: Small Animal

Practice 24: 541, 1994

9. Gerber H, Studer H: Schilddrüse. In: Klinische

Pathophysiologie. 8. Auflage. Georg Thieme

Verlag, Stuttgart, 2000; 273

10. Gerber, U. Bürgi, H.J. Peter. Multinodular goiter.

In: W.M. Wiersinga et al. (eds). Oxford Textbook

of Endocrinology. Oxford: Oxford University

Press, 2002; 553

11. Hegedüs, L., H. Gerber: Pathogenesis of non-toxic

diffuse and nodular goitre. In: DeGroot L.J.:

Endocrinology, 4th ed. Saunders, Philadelphia

(in press).

12. Hintze G, Windeler J, Baumert J, Stein H,

Köbberling J: Thyroid volume and goiter prevalence

in the elderly as determined by ultrasound

and their relationships to laboratory indices.

Acta Endocrinol 124: 12, 1991

13. Kopp P, Aeschimann S, Asmis L, Tobler A, Fey

M, Studer H. Polyclonal and clonal nodules may

coexist within multinodular goitres. J Clin

Endocrinol Metab 79: 134, 1994

14. Kopp P, van Sande J, Parma J, Duprez L, Gerber

H, Joss E, Jameson JL, Dumont JE, Vassart G:

Congenital hyperthyroidism caused by neomutation

in the thyrotropin receptor gene. New

England J Med 332: 150, 1995

15. Krohn K, Wohlgemuth S, Gerber H, Paschke R:

Hot microscopic areas of iodine deficient euthyroid

goiters contain constitutively activating TSH

receptor mutations. J Pathol 192: 37, 2000

16. Krohn K, Paschke R: Progress in understanding

the etiology of thyroid autonomy. Clinical review

133. J Clin Endocrinol Metab 86: 3336, 2001

17. Ledent C, Parma J, Dumont J, Vassart G, Targovnik

H: Molecular genetics of thyroid diseases.

Minireview. Eur J Endocrinol 130: 8, 1994

18. Parma J, Duprez L, van Sande J, Cochaux P,

Gervy Ch, Mockel J, Dumont JE, Vassart G:

Somatic mutations in the thyrotropin receptor

gene cause hyperfunctioning thyroid adenomas.

Nature 365: 649, 1993

19. Paschke R, Ludgate M: The thyrotropin receptor

in thyroid diseases. New Engl J Med 337: 1675,

1997

20. Peter HJ, Studer H, Forster R, Gerber H: The

pathogenesis of „hot“ and „cold“ follicles in multinodular

goiters. J Clin Endocrinol Metab 55:

941, 1982

21. Peter HJ, Gerber H, Studer H, Smeds S. Pathogenesis

of heterogeneity in human multinodular

goiter. A study on growth and function of thyroid

tissue transplanted onto nude mice. J Clin

Invest 76: 1992, 1985

22. Studer H, Peter HJ, Gerber H: Natural heterogeneity

of thyroid cells: the basis for understanding

thyroid function and nodular goiter growth.

Endocr Rev 10: 125, 1989

23. Studer H, Derwahl M: Mechanisms of nonneoplastic

endocrine hyperplasia – a changing concept:

a review focused on the thyroid gland.

Endocr Rev 16: 411, 1995

Prof. Dr. Hans Gerber

Medizinischer Direktor, Spitalleitung,

Universitätsspital, Inselspital

CH-3010 Bern, Schweiz

Telefon: +41 31 632 82 32

Fax: +41 31 632 9200

E-mail: hans.gerber@bluewin.ch

54 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Zusammenfassung:

A. Struma:

In Regionen mit ausgeprägtem (Jodzufuhr < 50µg/d)

und moderatem Jodmangel (< 100 µg/d) nimmt das

Schilddrüsenvolumen der Mutter in der Schwangerschaft

zu, die Prävalenz der mütterlichen Struma und

der konnatalen Struma des Kindes sind erhöht. Beides

lässt sich durch adäquate Jodzufuhr ( 200–300 µg/d)

verhindern.

A1. In Regionen mit fortbestehendem Jodmangel, d.h. in

Ländern ohne gesetzlich organisierte Jodprophylaxe sollen

alle schwangeren Frauen mit Jodid behandelt werden,

unabhängig davon, ob sie bereits eine Struma haben oder

nicht. Bei einem Jodbedarf von ca. 260 µg/d sollte die

zusätzliche Zufuhr bei 200 µg Jodid pro Tag liegen.

A2. Schwangere Frauen, die bereits wegen einer Struma

mit Schilddrüsenhormon behandelt werden, sollten

diese Therapie in gleicher Dosis weiterführen, allerdings

zusätzlich 200 µg Jodid einnehmen, da nur das

Jodid den Jodmangel des Kindes behebt und damit

die Entwicklung der konnatalen Struma verhindert.

A3. Die Jodsubstitution schwangerer Frauen gilt auch

für die gesamte Stillzeit, da auch während dieser Periode

der erhöhte Jodbedarf fortbesteht.

B. Hypothyreose:

Frauen mit manifester Hypothyreose sind oft infertil.

Auch bei subklinischer Hypothyreose kann die Fertilität

eingeschränkt sein. Selten eintretende Schwangerschaften

hypothyreoter Frauen sind oft kompliziert

durch Aborte, Frühgeburten u.a. Komplikationen des

Schwangerschaftsverlaufes.

B1. Die Therapie besteht wie außerhalb der Schwangerschaft

in der Substitution mit Levothyroxin. Wegen

des geringen diaplazentaren Transfers der Schilddrüsenhormone

hat diese Therapie nur bei gleichzeitiger

Hypothyreose des Kindes einen positiven Effekt

auf den Feten.

B2. Bei der Entdeckung einer Hypothyreose in der

Schwangerschaft wird die sofortige Substitution eingeleitet

und bei bekannter Hypothyreose die bisherige

Behandlung – meist in unveränderter Dosierung –

weitergeführt. Da bei einer Hypothyreose der Mutter

der hCG-vermittelte Anstieg der T4-Konzentration im

ersten Trimenon nicht eintreten kann, kann es zu einem

leichten Anstieg des TSH kommen. In diesen Fällen

(ca. 40–60%) ist eine Dosissteigerung von Thyroxin

erforderlich bis zur Normalisierung von TSH.

Schwangerschaft und Schilddrüse

R. Hehrmann, Stuttgart

B3. Die Therapie der mütterlichen Hypothyreose vermindert

die Komplikationen des Schwangerschaftsverlaufes.

Sie hat wohl nur in der ersten Schwangerschaftshälfte

einen direkten Effekt auf die Entwicklung

des Feten, auch auf die Entwicklung des ZNS. Kinder

von Müttern mit erhöhtem TSH in der Schwangerschaft

erreichen in differenzierten Tests zur intellektuellen

und psychomotorischen Entwicklung gering niedrigere

Scores.

Die Levothyroxin-Therapie behebt nicht den Jodmangel

des Kindes. Deshalb sollen auch hypothyreote

Mütter während der Schwangerschaft und Stillzeit

zusätzlich mit Jodid, 200 µg/d, behandelt werden.

C. Hyperthyreose:

ABSTRACTS

C1. Schwangerschaften von Müttern mit Hyperthyreose

bzw. M. Basedow sind Risikoschwangerschaften

und bedürfen eines intensiven mütterlichen, fetalen

und kindlichen Monitorings durch Gynäkologen, Endokrinologen

und Pädiater.

C2. Klinisch ausgeprägte und laborchemisch ausgeprägte

Hyperthyreosen sollten sofort nach Diagnosestellung

behandelt werden, unabhängig vom Zeitpunkt

der Schwangerschaft.

C3. Bei der Diagnostik müssen die physiologischen

Veränderungen der Schilddrüsenhormonkonzentrationen

in der Schwangerschaft beachtet werden (Zunahme

von TBG, T4 und T3, Abnahme von FT4 und FT3 ).

C4. Ein supprimiertes basales TSH ist Hinweis auf eine

evtl. latente Hyperthyreose. Die Bestimmung der TSH-

Rezeptor-Antikörper ist auch wegen der Auswirkungen

auf das Kind notwendig.

C5. Es sollte eine Monotherapie mit Thyreostatika in

möglichst niedriger Dosierung erfolgen. Die initialen

Dosierungen von Thiamazol sollten 15 mg, von Carbiazol

20 mg und von Propylthiouracil 150 mg nicht

überschreiten. Die Schilddrüsenhormonkonzentrationen

sollen in den oberen Normbereich gesenkt und

dann die Dosis reduziert werden; die Dosierung von

Thiamazol und Carbimazol soll dann möglichst unter

10 mg, von Propylthiouracil unter 100 mg liegen. Unter

solchen Dosierungen wurden bisher weder konnatale

Hypothyreosen noch konnatale Strumen noch TSH-

Erhöhungen der Neugeborenen beobachtet.

Auf eine Kombinationstherapie mit Thyroxin wird verzichtet,

da sie den Thyreostatikabedarf erhöht.

C6. Sämtliche Medikamente mit hohem Jodgehalt

(>1000 µg/d) wie Kontrastmittel, Desinfizienten,

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 55


ABSTRACTS

Sekretolytika, Augentropfen u.a. sind in der Schwangerschaft,

unter der Geburt und beim Neugeborenen

kontraindiziert.

C7. Eine Radiojodtherapie ist selbstverständlich streng

kontraindiziert.

C8. Indikationen zur Operation in der Schwangerschaft

sind – selten – schwere mechanische Symptome, Allergien

gegen Thyreostatika und die Notwendigkeit einer

hochdosierten thyreostatischen Therapie (s.C5).

C9. In der Stillzeit gelten die gleichen Behandlungskriterien

wie in der Schwangerschaft. Nur wenn postpartal

höhere Thyreostatikadosen nötig sein sollten,

dann ist die Therapie auf PTU umzustellen, da sein

Übergang in der Muttermilch geringer ist.

C10. Neugeborene von Müttern mit Morbus Basedow

müssen in den ersten Lebensmonaten gezielt überwacht

werden, da sich sowohl eine Hyperthyreose wie

eine Hypothyreose entwickeln kann.

D. Schilddrüse und Fertilität

D1. Eine euthyreote Struma hat keinen Einfluss auf die

Fertilität von Mann und Frau.

D2. Schilddrüsenfunktionsstörungen können beim

Mann zwar Libido und Potenz beeinträchtigen, bedingen

aber keine Einschränkung der Fertilität. Die routinemäßige

Untersuchung von Schilddrüsenhormonen

in der andrologischen Praxis ist nicht sinnvoll außer bei

gezieltem Verdacht auf eine gestörte Schilddrüsenfunktion.

D3. Die primäre Hypothyreose bei der Frau bedingt

nicht nur eine Erhöhung des TSH, sondern auch des

Prolaktin. Folge sind Corpus-luteum-Insuffizienz

(40 –60%), Amenorrhö (20%) und Galaktorrhö (1–3%).

Zyklusstörungen sind bei Hypothyreosen auch ohne

Hyperprolaktinämie häufig.

D4. Die Fertilität ist eingeschränkt, offenbar auch

schon bei subklinischer Hypothyreose, aber nicht

aufgehoben. Auch manifest hypothyreote Frauen können

schwanger werden.

Ihre Behandlung in der Schwangerschaft ist für die

Entwicklung des Kindes wichtig.

D5. Auch die manifeste Hyperthyreose kann zu Zyklusstörungen,

Oligomenorrhö, Amenorrhö und Anovulation

führen, die unter adäquater thyreostatischer

Therapie reversibel sind. Die Fertilität ist bei Hyperthyreose

eingeschränkt, aber nicht aufgehoben.

Schwangerschaften, die bei manifester Hyperthyreose

eintreten, sind gekennzeichnet durch eine Häufung

aller Komplikationen des Schwangerschaftsverlaufes

(s. C1–C10).

Zentralnervensystem und Schilddrüsenhormone

Günter K. Stalla, Maria Tichomirowa und Ludwig Schaaf

Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Abt. Innere Medizin/Endokrinologie und Klin. Chemie, München

Zahlreiche Untersuchungen haben sich in den letzten

Jahren mit den Auswirkungen von Schilddrüsenfunktionsstörungen

auf Befindlichkeit, kognitive

Funktionen, psychopathologische Veränderungen und

neurologische Störungen befasst (12). Es existieren

dabei mehr Untersuchungen zur Hyper- als zur Hypothyreose

an kleineren, heterogenen, meist hospitalisierten

Patientengruppen ohne adäquate Kontrollgruppen

sowie zahlreiche Kasuistiken.

Bei hyperthyreoten Patienten zeigt sich neben emotionalen

Symptomen eine Betonung somatischer Beschwerden.

Es finden sich neben zunehmender

Nervosität, Tremor und motorischer Unruhe, leichte

Erschöpfbarkeit, Übermüdung sowie vermehrt Angst

und Affektlabilität (7). Bei neuropsychologischen Untersuchungen

findet sich eine Verminderung des

Kurzzeitgedächtnisses und der non-verbalen, auditiven

und visuellen Aufmerksamkeit. Inwieweit eine vollstän-

dige Erholung kognitiver Funktionen nach Behandlung

einer Hyperthyreose vorliegt, bleibt unklar.

Auch bei Patienten mit erworbener Hypothyreose zeigt

sich neben der allgemeinen Verlangsamung eine

Verschlechterung von Gedächtnisfunktionen (10). Auch

hier findet sich eine Verminderung des Kurzzeitgedächtnisses

und Konzentrationsprobleme. Die hirnorganischen

Veränderungen verlaufen langsam progredient

und führen unbehandelt zu einer Demenz. Sie

können den internistischen und neurologischen Veränderungen

vorausgehen (5). Eine Normalisierung kognitiver

Parameter wird nach T4-Substitution nicht vollständig

erreicht.

Im EEG findet sich bei der Hyperthyreose eine Zunahme

der Frequenz und Amplitude, eine Vermehrung der

ß-Aktivität im Sinne eines Hyperarousals sowie eine

Senkung der Krampfbereitschaft. Bei der thyreotoxi-

56 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


schen Krise kommt es zunehmend zum Auftreten langsamer

Rhythmen. Die Hypothyreose zeichnet sich

durch bilaterale langsame Wellen aus, die mit einer diffusen

hirnorganischen Verschlechterung vereinbar

sind. Zudem findet sich ein reduzierter a-Rhythmus

und vereinzelt Thetawellen.

Schlafstörungen sind bei der Hyperthyreose nicht gut

untersucht, obwohl dies klinisch sehr eindeutig ist. Bei

der Hypothyreose findet sich eine Verminderung der Tiefschlafphase

3 bei älteren Patienten und Verminderung

der Phase 4 bei jüngeren. Häufig ist ein Schlafapnoe-

Syndrom und eine erhöhte Tagesschläfrigkeit. Ein- und

Durchschlafstörungen kommen nur gelegentlich vor (13).

Schilddrüsenfunktionsstörungen können wegen den

psychischen Auswirkungen, vor allem bei monosymptomatischem

Verlauf, als psychiatrische Erkrankungen verkannt

werden. Dabei sind es eher die blande verlaufenden

Funktionsstörungen, die als psychiatrische Fehldiagnosen

verkannt werden können und weniger die

akuten Krankheitsbilder des Myxoedemkomas oder der

thyreotoxischen Krise mit Delir und Verwirrtheit.

Hyperthyreosen werden aufgrund ihrer angstbezogenen

psychischen Beschwerden am häufigsten als generalisierte

Angststörung oder als Panikstörung verkannt (14).

Dies kann anhand der Leitsymptome dieser Angsterkrankung

nach DSM-IV leicht nachvollzogen werden.

Treten die Beschwerden eher anfallsartig auf, so kann

das klinische Bild zur Fehldiagnose einer Panikstörung

führen, bei der auch eine Fülle angstgetragener körperlicher

Beschwerden auftreten (11). Besonders kompliziert

werden die Verhältnisse, wenn sich zu einer Hyperthyreose

eine sekundäre Phobie hinzugesellt. Diese entsteht

als Ausdruck einer fehlangepassten Verarbeitung

der Angstbeschwerden. Sie ist damit das Produkt eines

Lernprozesses, der selber nicht primär durch die körperliche

Grunderkrankung bedingt ist und deshalb nach Behandlung

der Hyperthyreose zumeist einer weiteren psychiatrischen

Behandlung bedarf.

Bei der Hypothyreose führen die klinischen Beschwerden

Leistungsminderung, Müdigkeit, Interesselosigkeit,

Antriebsarmut und Konzentrationsschwäche

am häufigsten zur Verwechslung mit einer Depression.

Nach DSM-IV machen diese Beschwerden die Hälfte

des Symptome einer typischen Depression (4), vor

allem vom Typ der gehemmten Depression aus (2).

Besonders hoch ist das Risiko einer Fehldiagnose bei

Patienten, bei denen früher bereits eine psychiatrische

Erkrankung abgelaufen ist.

Die Entwicklung neuromuskulärer Symptome bei

Schilddrüsenfunktionsstörungen ist lange bekannt.

Das Muster der möglichen Störungen beschränkt sich

ABSTRACTS

dabei nicht nur auf die bekannten Myopathien, sondern

umfasst auch periphere Neuropathien und zentralnervöse

Symptome wie epileptische Anfälle und

Kleinhirnataxie (6).

Die häufigste Beteiligung der Muskulatur bei der

Hyperthyreose ist die thyreotoxische Myopathie. Sie präsentiert

sich als proximale Schwäche und erst spät im

Verlauf mit distaler Muskelbeteiligung. Das EMG zeigt ein

typisches Myopathiebild. Histologisch finden sich unspezifische

Einzelfaseratrophien und -nekrosen. Belastungsabhängige

Paresen sind selten. Es besteht eine

Koinzidenz mit der Myasthenie. Wiederkehrende reversible

Paresen wie bei der periodischen Paralyse sind gelegentlich

nachweisbar. Bei der thyreotoxischen Krise mit

akuter zerebraler Verlaufsform zeigt sich neben der

Adynamie eine bulbäre Symptomatik – mit generalisierten

Krampfanfällen muss gerechnet werden. Selten sind

periphere Neuropathien beschrieben worden. Es zeigte

sich dabei eine Abnahme des Vibrationsempfindens.

Auch die Hypothyreose führt zur Myopathie mit proximalem

Befallsmuster (8). Sie lässt sich als Verlangsamung

der Kontraktion und Relaxation erkennen, die

auch die Reflexe als verzögert erscheinen lässt. Die

Kraftentwicklung ist vermindert und erklärt die Schwäche.

Atrophien kommen dabei selten vor. Bei der hypothyreoten

Myopathie ist die CK erhöht und Myoglobin

im Serum nachweisbar. Histologisch zeigen sich

Fasernekrosen und -atrophien.

Im Gegensatz zur Hyperthyreose sind Polyneuropathien

bei der Hypothyreose häufiger. Schmerzhafte sensible

Störungen, teilweise bedingt durch Engpasssyndrome

wie das Karpaltunnelsyndrom, bilden die Hauptbeschwerden.

Anders als bei der Myopathie sind die

Symptome an den distalen Extremitäten lokalisiert. Eine

Abschwächung der Reflexe ist charakteristisch. Im

Bereich der Hirnnerven sind eine leichte Ptosis und

Hörminderung häufig. Gelegentlich finden sich zerebelläre

Zeichen wie Gangunsicherheit, Dysarthrie und

Störung von Zielbewegungen.

Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen sind

laborchemisch euthyreot (9). Allerdings haben verschiedene

Studien diskrete Auffälligkeiten beschrieben,

die nicht spezifisch für eine Erkrankung waren. Es

zeigten sich leicht erhöhte T4- bzw. fT4-Werte und

leicht erniedrigte T3- bzw. fT3-Werte bei normalem

oder leicht erhöhtem basalen TSH mit verminderter

Stimulierbarkeit im TRH-Test. Diese nicht immer reproduzierbaren

Ergebnisse können durch eine Vielzahl von

Faktoren beeinflusst werden wie chronischem psychischem

Stress, Hunger, Altersfaktoren, Hypercortisolismus

und verschiedene Medikamente (Dopaminantagonisten,

Lithium, Carbamazepin u.a.). Interessant ist ein

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 57


ABSTRACTS

Befund, der erhöhte TRH-Konzentrationen im Liquor

depressiver Patienten beschrieb.

Psychotrope Effekte niedrigdosierter T3/T4-Therapie

als Zusatz zu einer antidepressiven Standardbehandlung

wurde häufig untersucht (3). Sie haben im Hinblick

auf ihre klinische Relevanz zu keinem überzeugenden

Ergebnis geführt. Viel versprechend sind vorläufige

Berichte über eine erfolgreiche Phasenprophylaxe mit

hochdosiertem Thyroxin bei therapieresistenten Rapidcycling-Patienten

(1).

Wie lassen sich die Effekte der Schilddrüsenhormone

auf das ZNS durch Ergebnisse der Grundlagenforschung

erklären? An Wirbeltieren wurde gezeigt, dass

T3 von der grauen Substanz aufgenommen wird und

über einen axonalen Transport später auch in der weißen

Substanz nachweisbar wird. Nach T4-Gabe erfolgt

eine Anreicherung erst nach Dejodierung zu T3. Die

Verteilung der Dejodaseisoenzyme im ZNS ist regionenspezifisch.

Die höchste Aktivität der 5´-II-D wurde im

Zerebellum, Hippokampus, Kortex und Septum gemessen.

Die Inkubation mit T4 führt zu einer Hemmung des

Enzyms. Bei der Hypothyreose kommt es zu einer

Stimulation von 5´-II-D (erhöhte T3-Produktion) und Inhibition

von 5-III-D (T3-Abbau vermindert). Diese

Autoregulation schützt das ZNS für gewisse Zeit vor

peripheren Funktionsstörungen. 65% der T3-Konzentration

im Gehirn entsteht aus lokaler T4-Dejodierung,

was bedeutet, dass die peripheren T4-Spiegel die

wesentliche Rolle für die Schilddrüsenfunktion im

Gehirn spielen. Nukleäre T3-Bindungsstellen sind im

Kortex 5-mal häufiger als im Hypothalamus. Eine Vielzahl

von Einzeleffekten der Schilddrüsenhormone im

ZNS auf noradrenerge, serotonerge und dopaminerge

Rezeptorfunktionen und verschiedenste Second messenger-Systeme

sind nachgewiesen. Diese Effekte sind

allerdings topografisch spezifisch und in ihrer funktionellen

Bedeutung ungeklärt. Wichtig in diesem

Zusammenhang ist, dass verschiedene Antidepressiva

und Phasenprophylaktika durch Stimulation von 5´-II-D

oder Inhibition von 5-III-D T3-Konzentrationen in verschiedenen

Arealen des ZNS der Ratte erhöhen. Dies

könnte ein Teilmechanismus des biochemisch unverstandenen

Wirkmechanismus der Antidepressiva und

Phasenprophylaktika sein. Die Verzahnung von Schilddrüsenfunktionsstörungen,

ZNS-Effekten und neuropsychiatrischen

Erkrankungen belegt die Notwendigkeit,

weitere Forschungsansätze zu unterstützen, um klinisch

relevante Ergebnisse zu erzielen.

Literatur

1. Altshuler LL, Bauer, M, Frye MA, Gitlin MH, Mintz J,

Szuba MP, Leight KL, Whybrow PC: Does thyroid

supplementation accelerate tricyclic antidepres-

sant response? A review and meta-analysis of the

literature, Am J Psychiatry 2001, 158: 1617-22

2. Baldini IM, Vita A, Mauri MC, Amodei V, Carrisi

M, Bravin S, Cantalamessa L: Psycopathological

and cognitive features in subclinical hypothyroidism,

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

1997, 21: 925-35

3. Bauer M, Baur H, Berghofer A, Strohle A, Hellweg

R, Muller-Oerlinghausen B, Baumgartner A: Effects

of supraphysiological thyroxine administration

in healthy controls and patients with depressive

disorders, J Affect Disord 2002, 68: 285-94

4. Bauer M, Heinz A, Whybrow PC: Thyroid hormones,

serotonin and mood: of synergy and significance

in the adult brain, Mol Psychiatry 2002, 7:

140-56

5. Dugbartey AT: Neurocognitive aspects of hypothyroidism,

Arch Intern Med 1998, 158: 1413-8

6. Duyff RF, Van den Bosch J, Laman DM, von

Loon BJ, Linssen WH: Neuromuscular findings

in thyroid dysfunction: a prospective clinical and

electrodiagnostic study, J Neurol Neurosurg

Psychiatry 2000, 68: 750-5

7. Fardella C, Golger S, Figueroa R, Santi R,

Gajardo C, Salgado C, Barroilhet S, Foradori

A:High prevalence of thyroid abnormalities in a

Chilean psychiatric outpatient population, J

Endorinol Invest 2000, 23: 102-6

8. Madariaga MG, Gamarra N, Dempsey S, Barsano

CP: Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism:

review of cases reported over the past

twenty-five years, Thyroid 2002, 12:331-6

9. Placidi GP, Boldrini M, Patronelli A, Fiore E,

Chiovato L, Perugi G, Marazziti D: Prevalence of

psychiatiric disorders in thyroid diseased

patients, Neuropsychobiology 1998, 38:222-5

10. Rack SK, Makela EH: Hypothyroidism and

depression: a therapeutic challenge, Ann

Pharmacother 2000, 34: 1142-5

11. Simon NM, Blacker D, Korbly NB, Sharma SG,

Worthington JJ, Otto MW, Pollack MH:

Hypothyroidism and hyperthyroidism in anxiety

disorders revisited: new data and literature

review, Affect Disord 2002, 69: 209-17

12. Smith JW, Evans AT, Costall B, Smythe JW: Thyroid

hormones, brain function and cognition: a brief

review, Neurosci Biobehav Rev 2002, 26: 45-60

13. Steiger A: Thyroid gland and sleep, Acta Med

Austriaca 1999, 26:132-3

14. Stern RA, Robinson B, Thorner AR, Arruda JE,

Prohaska ML, Prange AJ Jr.: A survey study of

neuropsychiatric complaints in patients with

Graves’ disease, J Neuropsychiatry Clin

Neurosci 1996, 8: 181-5

58 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Die metabolischen und zentralen Funktionen von

Schilddrüsenhormonen erklären die vielfältigen psychischen

und psychophysischen Veränderungen im Rahmen

von Schilddrüsenfunktionsstörungen. Dazu gehören

bei der Hyperthyreose die vermehrte Reizbarkeit,

Angstgefühle, Depressionen, Schlaflosigkeit, Agitiertheit

und die Hitzeintoleranz und bei der Hypothyreose

Störungen der Gedächtnisfunktion, Müdigkeit bis zur

Somnolenz, Depressionen und die Kälteintoleranz.

Häufig sind diese Symptome wegweisend für Schilddrüsenfunktionsstörungen,

insbesondere wenn diese

Symptome isoliert ohne die sonstigen charakteristischen

organischen Symptome für eine Hyperthyreose

und Hypothyreose auftreten. Da diese Symptome relativ

uncharakteristisch sind und von vielen Patienten

auch ohne Schilddrüsenerkrankungen beschrieben

werden, ist es besonders wichtig, immer differenzialdiagnostisch

auch eine Schilddrüsendysfunktion in

Betracht zu ziehen.

Psychische Aspekte in der Pathogenese des

Morbus Basedow

Schon seit Jahrhunderten werden psychische und

psychosoziale Faktoren für die Entstehung von

Krankheiten verantwortlich gemacht. Jedoch erst

durch die Erkenntnisse der Psychoneuroimmunologie,

ergaben sich Ansätze für die Interpretation der

Interaktion zwischen dem Immunsystem und dem zentralen

Nervensystem (Ader et al. 1995).

Zu den stressbedingten Störungen des immunologischen

Äquilibriums gehören insbesondere Störungen

der zellulären Effekte mit Verlust der antigenspezifischen

T-Suppressor-Zellfunktion, eine intrinsische

Zellhyperaktivität, eine defekte klonale Inaktivierung

unreifer autoreaktiver B-Lymphozyten, eine Toleranzverlust

autoreaktiver T-Zellen, eine gestörte Balance

zwischen T-Helfer-Zellen (TH1) und TH2-Zellen und

eine mikrobielle Antigenstimulation mit Kreuzreaktivität

des Antigens zur körpereigenen Proteinen.

Schon von den Erstbeschreibern des Morbus Basedow

Parry, Graves und Basedow wurde die Bedeutung

des Stresses als Auslöser des Morbus Basedow diskutiert

(Rosch 1992). Zahlreiche, zum Teil sehr widersprüchliche

epidemiologische Studien wurden seit dieser

Zeit zu diesem Thema veröffentlicht (Übersicht:

Rodewig 1993).

Schilddrüse und Psyche

Prof. Dr. med. Karl-Michael Derwahl

ABSTRACTS

Erst seit Mitte der 80er-Jahre wurden statistisch einwandfreie,

standardisierte und erst seit den neunziger

Jahren randomisierte Untersuchungen durchgeführt,

die in ihrer Mehrzahl einen Zusammenhang zwischen

psychischen Alterationen und der Auslösung einer

Basedow-Hyperthyreose nachweisen konnten. Zu den

genannten Stresserlebnissen, die häufiger in der prämobiden

Phase des M. Basedow nachweisbar sind,

gehören eine starke Arbeitsbelastung (Zweitjob, Überstunden),

Konflikte im Arbeitsbereich, Arbeitslosigkeit,

Konflikte im privaten, insbesondere im häuslichen und

familiären Bereich, Krankenhausaufenthalte von Angehörigen

und finanzielle Schwierigkeiten (Radosavljevic

et al. 1996).

Ein wesentlicher Einwand gegen die Interpretation

eines Zusammenhangs zwischen derartigen Stresserlebnissen

und dem Ausbruch einer Autoimmunerkrankung

ist der Umstand, dass in der prämorbiden

Phase aufgrund bereits bestehender latenter Funktionsstörungen

das Erleben, die Wahrnehmung und

das daraus resultierende Verhalten verändert sein und

so die sogen. Stresserlebnisse provozieren können. In

einer jüngsten Studie von Matos-Santos u. Mitarb.

(2001) konnte im Vergleich von Patienten mit einem M.

Basedow und einer Hyperthyreose bei autonomer

Knotenstruma dieser Einwand jedoch z.T. widerlegt

werden. Diese Autoren zeigten, dass unabhängig von

der möglicherweise bestehenden latenten Hyperthyreose

sechs Monate vor Manifestation der Erkrankung

ungleich häufiger derartige Stresserlebnisse bei

Patienten mit Morbus Basedow nachweisbar sind.

Psychische Aspekte in der Behandlung des

Morbus Basedow

Schon 1992 konnten Harsch u. Mitarb. nachweisen,

dass bei Patienten mit einem M. Basedow in der Phase

der Hyperthyreose und unter Therapie noch 2–4

Monate in der bereits euthyreoten Phase das Verhältnis

peripherer Lymphozyten-Subpopulationen gestört ist.

Bei Patienten, die in verschiedenen Testverfahren

höhere Werte hatten für Ängstlichkeit und Depression,

fand sich ein pathologisches Verhältnis von T-Helfer- zu

T-Suppressorzellen als Ausdruck der veränderten

Immunität, während Patienten mit einem normalen T-

Helfer-/T-Suppressorzellverhältnis geringere Werte für

Ängstlichkeit und Suppression aufwiesen. Yoshiuchi u.

Mitarb. (1989) konnten nachweisen, dass dieser Zusammenhang

offenbar auch im Verlauf der thyreostatischen

Therapie wirksam ist, insofern, als dass der

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 59


ABSTRACTS

Erfolg einer thyreostatischen Therapie auch von psychischen

Konflikten und Irritationen abhängt.

Hypothyreose und Psyche

Verschiedene klinische Zeichen und Symptome einer

Hypothyreose, wie z.B. Müdigkeit, Abgeschlagenheit,

Antriebslosigkeit und Störung des Gedächtnisses sind

auch bei Depressionen nachweisbar (Übersicht bei

Jackson 1996, 1998). Andererseits kann eine Depression

verstärkt oder sogar durch eine unerkannte manifeste

Hypothyreose (Kabadi 1997) hervorgerufen werden.

Von Therapiestudien ist ferner bekannt, dass die

Gabe von Schilddrüsenhormonen die zentrale 5-

Hydroxytryptamin-Aktivität erhöht und auf diese Weise

depressive Symptome vermindert (Sullivan et. al.

1997).

Zahlreiche Symptome einer manifesten Hypothyreose

sind bereits in geringer Ausprägung bei latenten

Störungen nachweisbar und werden in der klinischen

Praxis häufig übersehen (Baldini et al. 1997).

Dies ist besonders gravierend für Patienten mit sehr

ausgeprägten Depressionen und einer latenten Hypothyreose,

da diese Patienten im allgemeinen schlecht

auf eine antidepressive Therapie ansprechen (Joffe

und Levitt 1992). Ein enger Zusammenhang zwischen

einer latenten Hypothyreose ist aber nicht nur für

Depressionen, sondern auch für bipolare oder manisch-depressive

Erkrankung beschrieben worden

(Hickie et al. 1996). Eine Studie von Monzani u. Mitarb.

(1993) hat bei Patienten mit latenter Hypothyreose sehr

eindrucksvoll gezeigt, dass durch eine Therapie mit

Levothyroxin die aufgetretenen neuropsychologischen

Störungen deutlich gebessert werden können.

Besonders im Alter werden neuropsychologische und

physiologische Veränderungen wie Verlangsamung,

Verschlechterung der Gedächtnisfunktion, Antriebsarmut,

Müdigkeit, Verwirrung und Veränderungen der

Wahrnehmungsfähigkeit häufig dem natürlichen Alterungsprozeß

zugeschrieben. Zwar sind Hypothyreosen

bei Patienten mit Depressionen insgesamt nicht sehr

häufig (etwa 2–5% aller Patienten; Ordas et al. 1995),

andererseits leiden aber 56% aller Patienten mit latenter

Hypothyreose unter depressiven Phasen im Vergleich

zu nur 20% ohne Schilddrüsenfunktionsstörungen

(Haggerty et al. 1993). Daher sollte gerade bei

älteren Patienten mit Depressionen durch die Bestimmung

von TSH eine latente oder sogar manifeste

Hypothyreose ausgeschlossen werden.

Psychopharmaka und Schilddrüsenfunktion

Insbesondere trizyklische Antidepressiva und antipsychotisch

wirksame Phenothiazine beeinflussen die

Schilddrüsenfunktion, indem sie mit den verschiedenen

Schritten der Schilddrüsenhormonbiosynthese

(jüngste Übersicht bei Sauvage et al. 1998) interagieren.

Diese Medikamente hemmen die Jodidaufnahme

und die Schilddrüsenperoxydase und führen so zu einer

verminderten Synthese von T3 und T4. Auf der anderen

Seite steigern sie die Dejodierung von T4 zu T3

oder/und zu reverse-T3 durch eine Stimulation der

Dejodase-Aktivität. Trizyklische Antidepressiva interferieren

ferner über das noradrenerge und serotonerge

System direkt mit der Hypothalamus-Hypophysen-

Schilddrüsenachse und können so die T3- und T4-

Spiegel vermindern.

Prof. Dr. med. Karl-Michael Derwahl

Medizinische Klinik

St. Hedwig Kliniken GmbH

Akademisches Lehrkrankenhaus der

Humboldt-Universität

Große Hamburger Str. 5–11

10115 Berlin

Tel. 030/2311-2503

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E-mail: M.Derwahl@alexius.de

60 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Schilddrüsenerkrankungen und Haut/Hautanhangsgebilde

Die Haut ist das größte und schwerste menschliche

Organ, die Schilddrüse ist mit durchschnittlich 15 g

Gewebe vergleichsweise klein. Schilddrüsenhormonrezeptoren

wies man in fast allen Zelltypen nach, die

beim Aufbau der Haut und Haarfollikel eine Rolle spielen.

Schilddrüsenhormone haben wesentliche Einflüsse

auf die Haut und den Haarwuchs, beim Tier beispielsweise

auf die Mauser.

Es gibt diverse Hauterkrankungen, z.B. Vitiligo, Alopezia

areata und mukokutane Candidiasis, die überzufällig

häufig gleichzeitig mit Autoimmunthyreopathien,

Morbus Basedow, primäres Myxödem oder Hashimoto-Thyreoiditis,

auftreten. Ein prätibiales Myxödem

(Dermopathie) ist selten, aber charakteristisch beim

Morbus Basedow, die so genannte endokrine Orbitopathie

ist dagegen viel häufiger.

Die zweite Verbindung Schilddrüse–Haut/Haare ist pathophysiologisch:

Erniedrigte oder erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel

bedingen typische Veränderungen

an der Haut und deren Anhangsgebilden, reversibel

durch adäquate Hormonsubstitution bzw. thyreostatische

Therapie.

Haut

Wachstum und Differenzierung der Haut und Anhangsgebilde

stehen unter anderem unter dem Einfluss der

Schilddrüsenhormone, insbesondere die Replikation

der epithelialen Hautzellen. Spärliche Experimente an

Fibroblastenkulturen der Haut weisen darauf hin, dass

Triiodthyronin die Glukoseutilisation und Laktatproduktion

zeit- und konzentrationsabhängig steigert.

Haare

Die Haardicke variiert zwischen 1/40 und 1/10 mm, der

Haarwuchs läuft zyklisch ab mit Anagenphase über etwa

3–5 Jahre, der Catagen- (3 Wo.) und schließlich der

Telogenphase (3–4 Monate), anschließend fallen Haare

physiologischerweise aus. Der Anteil der Haare im

Telogenstadium, abhängig von Haardicke, Geschlecht

und Alter, kann stark schwanken (0 bis 87% beim

Mann bzw. 3 bis 51% bei der Frau). Bei dicken Haaren

sind 94% im Anagenstadium. Täglich fallen 50–100

Haare aus. Erwachsene haben auf dem Kopf 80–330

Haare/cm 2 , insgesamt etwa 100000 Kopfhaare.

Während einer Schwangerschaft sind deutlich weniger

Haare in den Ruhephasen, während sich postpartal der

Anteil der Telogenhaare wieder verdreifacht. Die Haar-

Reinhard Finke

ABSTRACTS

wuchsgeschwindigkeit ist mit 0,34–0,35 mm/Tag bei

Männern wie Frauen und unabhängig von der

Haardichte relativ konstant. Neben dem Kollagen

(70%) machen die Glycosaminoglycane nur 1–1,5%

der Hauttrockenmasse aus, 90% sind Dermatansulfat

und Hyaluronsäure, 10% Chondroitinsäure und nur

Spuren Heparansulfat.

Haut und Haare bei Hyperthyreose

Hautsymptome werden von knapp 20% aller hyperthyreoten

Patienten angegeben. Die Haut ist warm, weich,

feucht oder schweißig, glatt und leicht rosig. Die

Körperkerntemperatur ist angehoben, ein dauerhaftes

Schwitzen besteht. Die epidermale Zellteilungsrate ist

rasch reversibel beschleunigt. Auch Pruritus (10%),

Urtikaria, Dermographismus und generalisiertes

Erythem wurden bei Hyperthyreose beobachtet. Fast

alle Zellen der Haut und deren Anhangsgebilde sind

mit Schilddrüsenhormonrezeptoren versehen, Voraussetzung

für die Entfaltung der Schilddrüsenhormonwirkungen.

Bis zu 40% der Hyperthyreose-

Patientinnen beklagen Haarausfall. Dabei korreliert das

Ausmaß des Haarverlusts weder mit dem Schweregrad

anderer Symptome der Hyperthyreose noch mit der

Höhe der Serum-Hormonspiegel. Die Haare wirken

dünner und feiner. Die Fingernägel sind glänzend, weicher,

brüchiger, weil die keratinisierende Nagelmatrix

gestört ist. Das Wachstum ist beschleunigt, es entstehen

longitudinale Rillen und Onycholysen.

Mögliche Nebenwirkungen an der Haut unter thyreostatisch

wirksamen Medikamenten der Thionamidgruppe

sind anhaltender Haarausfall (vermutlich eher

auf die Hyperthyreose zu beziehen), Exanthem mit

Pruritus, unter 40 mg fast doppelt so oft wie unter 10

mg Bei Neugeborenen von Müttern, die in der

Schwangerschaft mit Thiamazol behandelt wurden,

sind Einzelfälle von Aplasia cutis aufgetreten.

Haut und Haare bei Hypothyreose

Eindrucksvoll und häufig sind die Hautveränderungen

bei unbehandelter Hypothyreose. Die kühle Haut ist

gespannt, wächsern, verdickt, blass. Sie ist trocken,

rau und schuppig. Die Epidermis ist verdünnt, das

Stratum corneum zeigt eine Hyperkeratose Die Gesichtshaut

sieht ödematös aus, z.B. Augenlider, die

„intrazellulären Ödeme“ lassen sich jedoch nicht wegdrücken.

Das biochemische Korrelat bilden saure

Mucopolysaccharide, Hyaluronsäure und Chondroitin-

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 61


ABSTRACTS

sulfat, sezerniert von Fibroblasten und/oder Mastzellen

der Haut. Die Körperkerntemperatur bei Hypothyreose

ist herabgesetzt.

Das Haar ist trocken, rau und stumpf, nichtfettend,

schwach und fällt wie bei Hyperthyreose vermehrt aus.

Im Tierversuch fehlen nach Thyreoidektomie Haarwuchs

und Beginn der Mauser, reversibel durch exogene

Thyroxin-Gabe.

Nägel können dünn, brüchig oder deformiert sein, insbesondere

werden verlangsamter Wuchs, longitudinale

und transversale Furchen beobachtet. Die Schweißsekretion

ist ein wichtiges Glied in der sehr engen

Regulation der zentralen und peripheren Körpertemperaturregulation.

Verminderte Schweißsekretion ist ein

auch subjektiv leicht bemerktes Symptom der Hypothyreose.

Bei einer Untersuchung an 152 Patientinnen mit diffusem

Effluvium hatte man im Saarland bei 78% Strumen

und andere „Jodspeicherkrankheiten“ gefunden; bei

der Mehrheit dieser Frauen normalisierte die Thyroxingabe

den Haarausfall. Statements in einem Textbuch

wie „Normalisierung des Haarwuchses in der

Mehrzahl der Patienten nach L-Thyroxin-Substitution

können als Beweis für die kausale Verknüpfung angesehen

werden“ sind in heutigen Zeiten der „Evidence

based medicine“ nicht mehr akzeptabel (Zaun und

Perret 1979).

Prätibiales Myxödem und Akropachie

Das lokalisierte Myxödem besteht aus einer umschriebenen

Akkumulation von Glycosaminoglycanen, vor

allem Hyaluronsäure (90% vs. 5% in normaler Haut),

und bildet eine infiltrative, knotig-fleischig imponierende,

dunkelrote, selten nässende Schwellung symmetrisch

an Fußrücken und der prätibialen Region. Es tritt

bei Patienten mit gleichzeitiger (zumeist schwerer)

endokriner Ophthalmopathie auf, immer sind die Titer

der TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAk) stark erhöht.

Als Akropachie bezeichnet man die schmerzlose

Schwellung der Weichteile im Finger- und Zehenbereich

mit keulenartiger Auftreibung der Endgelenke

durch echte subperiostale Neubildung mit knotiger

Fibrose und fibrosiertem Knochenmarkraum.

Assoziation zwischen Haut- und

Schilddrüsenerkrankungen

Alopecia areata, Vitiligo und chronische Urtikaria treten

bei Morbus Basedow und Hashimoto-Thyreoiditis

leicht häufiger auf. Organmanifestationen der polyglandulären

Autoimmun-Syndrome sind neben autoimmunen

Endokrinopathien auch mukokutane Candidiasis

oder Alopezie. Weitere statistisch auffällige Häufungen

autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen bestehen mit

Urtikaria, Xanthelasmen, systemischem Lupus erythematodes,

Ekzem, Onycholyse. Eine Sonderform stellt

die hypohidrote ektodermale Dysplasie dar mit Hypothyreose,

Nageldystrophie, Alopezie, Sommersprossen

und weiteren Störungen am Auge, GI-Trakt und der

Lunge.

Priv.-Doz. Dr. Reinhard Finke

Praxisgemeinschaft an der Kaisereiche

Wilhelm-Hauff-Str. 21

12159 Berlin

Tel.: 030-859536-0, Fax: -11

E-mail: finke@kaisereiche.de; www.kaisereiche.de

Medikamentöse Therapie der Hyperthyreose

G. Brabant

Abt. Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover

Die medikamentöse Therapie einer Hyperthyreose ist

unverändert die erste Therapieoption bei einer neu entdeckten

Erkrankung. Nur in den glücklicherweise selten

gewordenen Krisensituationen wie der thyreotoxischen

Krise und bei ausgeprägter Jodkontamination

wird eine direkte chirurgische Intervention durchgeführt.

In nahezu allen anderen Fällen wird zunächst

medikamentös behandelt.

Die klinisch wichtigste Gruppe an Therapeutika sind

Thionamide, daneben werden Perchlorat, Lithium und

Jod selbst eingesetzt. Üblicherweise werden die Thionamide

als primäre Therapieoption angesehen. Hierzu

zählen Propylthiouracil und Methimazol bzw. dessen

Vorläufermolekül Carbimazol, welches primär über die

Leber zu Methimazol aktiviert werden muss (10 mg

Carbimazol werden in ca. 6 mg Methimazol umgewandelt).

Diese Substanzen werden nahezu vollständig

intestinal aufgenommen und aktiv in die Schilddrüse

transportiert, wo sie vorwiegend die um die Tyrosylreste

des Thyroglobulins konkurrieren und somit die Organifikation

von Jod verhindern. Darüber hinaus wur-

62 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


den in In-vitro-Studien Effekte auf das Immunsystem

beschrieben, welche sich allerdings auch nach neuen

Daten einer von der Sektion Schilddrüse initiierten

Studie (Hörmann Thyroid im Druck) nicht auf die In-vivo-

Situation übertragen lässt. In prospektiven Untersuchungen

zur Wirksamkeit zeigt sich klar, dass niedrige

Dosen von Thionamiden ausreichend und effektiv sind,

wenn die Erkrankung eine langsame Absenkung der

Schilddrüsenhormonspiegel zulässt. Vorteil der niedrigen

Dosis (10 mg Methimazol) ist eine deutlich niedrigere

Rate an Nebenwirkungen. Basisdosis bei einer

unkomplizierten Hyperthyreose ohne vitale Gefährdung

sollten daher im Regelfall 10 mg Methimazol/Carbimazol

oder 3x50 mg Propylthiouracil p.o. sein. Da

Thionamide mit Jod um die Tyrosylreste des Thyroglobulins

konkurrieren wird verständlich, dass die

Dosis bei Jodkontamination wesentlich höher sein

muss. Folge ist eine klar erhöhte Rate an Nebenwirkungen

der Therapie. Trotzdem stellt die hochdosierte

medikamentöse Therapie oft die einzige Behandlungsoption

insbesondere bei Patienten mit kardialen

Problemen dar. Neben einer Applikation von jodhaltigen

Röntgenkontrastmitteln ist die Gabe von Amiodarone,

das große Menge an Jod enthält, häufig Ursache

einer Jodkontamination. Da die kardial kompromitierten

Patienten durch eine üblicherweise früh

gewählte chirurgische Intervention gefährdet sind, werden

hier mit guten Erfolgsraten Thionamide hochdosiert

z.T. intravenös eingesetzt, um eine euthyreote

Stoffwechsellage wiederherzustellen (Osman et al.

Circulation 105:1275, 2002). Beim Typ II der Amiodarone

induzierten Hyperthyreose sollten zusätzlich

Glukokortikoide gegeben werden. Schließlich finden

sich Hinweise, dass der Einsatz von oralen Gallekontrastmitteln,

welche allerdings hier kaum noch erhältlich

sind, die Hyperthyreose positiv beeinflussen kann

(Chopra & Baber JCEM 86:4707, 2001).

Ähnliche Vorgehensweisen gelten für Propycilthiouracil.

Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit muss

ABSTRACTS

Propycilthiouracil mehrfach täglich mindestens zweimal

gegeben werden. Wie Methimazol kumuliert

Propycilthiouracil in der Schilddrüse und wirkt dort vergleichbar

zu Methimazol. Zusätzlich wird die

Konversion von Thyroxin zum aktiven Trijodothyronin in

der Peripherie blockiert. Wichtigste Nebenwirkung der

Therapie (% der Behandelten) mit Thionamiden sind

Hautsymptome (5,6%), Effluvium (4,1%), Arthropathien

(1,6%), gastrointestinale Symptome (0,9%), Leberschäden

(0,8%) und Leukopenien (0,4%) (Meyer-

Gessner DMW 114:166, 1987).

Natriumperchlorat wird wegen seiner Nebenwirkungen

(Agranulozytose, Magenbeschwerden) zumeist nur in

Kombination mit Thionamiden bei der Prophylaxe einer

Jodkontamination eingesetzt. Über seine Interaktion

mit dem Natrium-Jodid-Symporter verhindert Perchlorat

die Aufnahme von Jodid in die Schilddrüse und

erhöht über eine fehlende Organifikation die Ausschleusung

von Jodid. In einer Dosis von 3x15 Tropfen

(3x300 mg) p.o. wird Kaliumperchlorat deshalb in

Kombination mit Thionamiden 1 Tag vor Beginn einer

geplanten Jodapplikation eingesetzt und nach den

wenigen verfügbaren Studien über ca. 1 Woche fortgesetzt.

Schließlich kann über eine Blockierung der Schilddrüsenhormonsynthese

durch hohe Gaben von Jodid

(Wolff-Chaikoff-Effekt) ein passagerer Abfall der

Schilddrüsenhormone erreicht werden. Dies scheint

durch eine Inhibition der spezifischen Schilddrüsenoxidasen,

ThOx1,2 erreicht zu werden (Miot J Endocrinol

Invest 25[Suppl 7]:17, 2002). Problem dieses als

Plummerung bezeichneten Verfahrens ist, dass ein

sogenanntes Escapephänomen mit Wiederanstieg von

ThOx1,2 die klinische Situation nach 8–14 Tagen erheblich

wieder verschlechtern kann. Als Therapeutikum

wird Lugol´sche Lösung 3 x 0–1 bis 0.–3 ml (mindestens

5–10 Iodid mg/d) oder gesättigte Kaliumiodidlösung

eingesetzt.

Therapie der Hyperhyreose: Radiojodtherapie

In den USA wurde die Radiojodbehandlung bereits vor

etwa 60 Jahren erstmals angewandt. In Deutschland

konnte dann ab 1949 dieses Verfahren bei der

Hyperthyreose zum Einsatz kommen. Man kann damit

feststellen, dass es sich bei der Radiojodbehandlung

um ein Verfahren handelt, welches in Europa seit über

H.-J.Biersack, Bonn

50 Jahren in nahezu unveränderter Form durchgeführt

wird, abgesehen natürlich von geänderten Vorgaben

durch die jeweils geltende Strahlenschutzverordnung.

Lediglich in Bezug auf die Dosimetrie wurden im Laufe

der Jahrzehnte unterschiedliche Verfahren eingesetzt,

wobei jedoch festzustellen ist, dass die Überlegenheit

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 63


ABSTRACTS

des einen oder anderen dosimetrischen Vorgehens

dann kontrovers diskutiert wurde. Allerdings wird auch

in den USA in der Regel immer auf den Radiojod-

Uptake zurückgegrifffen. Die amerikanische Gesellschaft

für Nuklearmedizin empfiehlt in ihren „Procedure

Guideli-nes“ Aktivitätsmengen von 2,96–7,4 MBq

(80–200 - Ci) pro Gramm Schilddrüsengewebe. Hierbei

werden die hohen Dosen für Patienten mit Knotenstrumen,

großen diffusen Strumen und Wiederholungstherapien

vorgeschlagen. Von wesentlicher Bedeutung ist

natürlich auch die biologische Halbwertszeit, die bei

den verschiedenen gutartigen Schilddrüsenerkrankungen

sehr variieren kann. Dennoch konnten für die verschiedenen

Entitäten charakteristiche Halbwertszeiten

ermittelt werden. Hieraus geht auch hervor, dass natürlich

das zu bestrahlende Volumen die applizierte

Aktivitätsmenge in erheblichem Umfang mit bestimmt.

Für die Do-siskalkulation werden deshalb die folgenden

Verfahren eingesetzt:

– „Fixed dose“

– 24-h-Uptake + Volumen

– Testverlauf über mehrere Tage + Volumen

– 24-h-Uptake + empirische Halbwertszeit + Volumen

Aus logistischen Gründen ist es häufig problematisch,

einen Testverlauf über mehrere Tage durchzuführen. Es

konnte daher gezeigt werden, dass der Uptake nach 5

und 9 Tage sehr gut mit dem Ergebnis eines mehrtägigen

Testverlaufes korreliert. Dennoch sind trotz differenzierter

Dosimetrie etwa in 20–30% der Fälle entweder

Rezidive oder Persistenz der Hyperthyreose zu

beobachten. Aus diesem Grunde werden insbesondere

bei der immunogenen Hyperthyreose in den letzten

Jahren zunehmend ablative Verfahren empfohlen,

wobei auch die Hypothyreose als Therapieerfolg angesehen

wird.

In letzter Zeit wurde dann auch der Technetium-

Uptake dazu herangezogen, die Strahlendosis

(100–300 Gy) zur Behandlung der Autonomie festzulegen.

Unter Einsatz dieser Verfahren ergeben sich

befriedigende Resultate: Die Erfolgsrate liegt bei etwa

95%, die Hypothyreoserate innerhalb des 1. Jahres

bei 1%. Die Ergebnisse der Rostocker und Bonn/

Freiburger Arbeitsgruppe liegen hierbei verblüffend

nah beieinander.

Solche Dosis-Kalkulationsverfahren unter Einsatz des

Technetium-Uptake wurden auch bei der immunogenen

Hyperthyreose eingesetzt. Hierbei wurden

Zieldosen zwischen 150 und 300 Gy angestrebt.

Rechnet man die Hypothyreose zum Therapieziel, so

konnten bei Dosen zwischen 150 und 200 Gy

Erfolgsraten um 75% erzielt werden. Bei 300 Gy lag die

Erfolgsrate dann über 90%, etwa entsprechend den

Autonomien. Bei Dosen unter 300 Gy lag die Rate für

persistierende Hyperthyreosen bei etwa 25%, sie sank

bei 300 Gy auf ca. 8%. Auch war die relative Volumenreduktion

bei 300 Gy wesentlich größer als bei 150 und

200 Gy. Diese Zahlen machen deutlich, dass bei der

Behandlung des Morbus Basedow relativ hohe Dosen

– etwa 300 Gy – anzuwenden sind.

Diesen hervorragenden Ergebnissen steht eine nur geringe

Rate von Nebenwirkungen gegenüber. So konnte

eine englische Arbeit kürzlich die Langzeitergebnisse

von ca. 7500 Patienten, die zwischen 1950 und 1991

mit Radiojod behandelt worden waren, zusammenstellen.

Diese Daten wurden mit einem allgemeinen

Krebsregister für Wales und England verglichen. Die

Radiojod-behandelten Patienten entwickelten nur 634

bösartige Tumoren bei erwarteten 761 Fällen. Auch das

relative Risiko für eine Krebserkrankung war niedrig:

448 Patienten starben an Krebs, 499 Patienten wären

zu erwarten gewesen. Lediglich bei Dünndarmtumoren

und Schilddrüsenkrebs fanden sich leicht erhöhte

Erkrankungsraten. Bei den 7500 Patienten sind zwar

insgesamt 9 Schilddrüsenkarzinome aufgetreten, allerdings

war in nur 4 Fällen eine mindestens 10-jährige

Latenz zu beobachten. Dennoch sollten Patienten mit

gutartigen Schilddrüsenerkrankungen, die Radiojod

behandelt wurden, entsprechend langfristig nachgesorgt

werden.

Literatur

1. Franklyn JA, Maisonneuve B, Sheppard M, et al:

Cancer incidence and mortality after radioiodine

treatment for hyperthyroidism: A populationbased

cohort study. Lancet 1999; 353: 2111-

2115

2. Meier DA, Brill DR, Becker DV, et al: Procedure

guideline for therapy of thyroid disease – iodine-

131. J Nucl Med 2002; 43: 856-861

3. Reinhardt MJ, Joe AY, von Mallek D, et al: Dose

selection for radioiodine therapy of borderline

hyperthyroid patients with multifocal and disseminated

autonomy on the basis of Tc-99m

Pertechnetate thyroid uptake. Eur J Nucl Med

2002; 29: 480-485

4. Reinhardt MJ, Brink I, Joe AY, et al: Radioiodine

therapy in Graves´ disease based on tissueabsorbed

dose calculations: Effect of pre-treatment

thyroid volume on clinical outcome. Eur J

Nucl Med 2002; 29: 1118-1124

64 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Indikation

Die beiden häufigsten, auch einer chirurgischen Therapie

zugänglichen Hyperthyreoseformen sind 1. die

immunogene Hyperthyreose vom Typ Morbus Basedow

und 2. die Hyperthyreose bei unifokaler, multifokaler

oder disseminierter Autonomie (Morbus Plummer).

Weitere Formen der Hyperthyreose bedürfen nur in

Ausnahmefällen einer chirurgischen Intervention. Die

manifeste thyreotoxische Krise erfordert in erster Linie

eine intensivmedizinische Betreuung, kann aber, vor

allem im Falle einer jodinduzierten Entgleisung, eine notfallmäßige

Operation erforderlich machen.

Nach bildgebender und laborchemischer Diagnostik

und Erzielung einer eindeutigen Diagnose ist bzgl. der

Indikationsstellung zur Operation alternativ die Radiojod-Therapie

in Erwägung zu ziehen. Der operativen

Therapie einer Hyperthyreose wird immer dann der

Vorzug gegeben werden, wenn drei Forderungen zu

erfüllen sind:

1 . Eine schnelle und definitive Heilung der Hyperthyreose,

die nur durch eine enteprechende Operation

gewährleistet wird.

2. Eine simultane Diagnostik und Sanierung von parallel

bestehenden pathologischen Befunden, wie kalten

Knoten mit Malignitätsverdacht, Zysten etc., die

gerade bei nodösen Strumen mit multifokaler Autonomie

oft nachzuweisen sind.

3. Eine Befreiung von einer großen Struma mit vielseitigen

lokalen Komplikationen, unabhängig von Art

und Schwere der Hyperthyreose.

Im Zeitalter mündiger Patienten und weit verbreiteter

unspezifischer Strahlenangst ist nach einem ausführlichen

Aufklärungsgespräch auch der spezielle

Wunsch der Patientinnen und Patienten entscheidend.

Liegt eine muttifokate Autonomie vor, so spricht in der

Regel die Größe der Struma wie auch das simultane

Vorliegen von kalten Knoten eher für eine Schilddrüsenoperation.

Bei der Basedow-Hyperthyreose spricht

ebenfalls eine große Struma eher für die Operation; im

Falle des Kinderwunsches jüngerer Frauen bietet die

primäre chirurgische Behandlung maßgebliche Vorteile

gegenüber einer ihrer Dauer unkalkulierbaren medikamentösen

Langzeitbehandlung. Einige Daten sprechen

Therapie der Hyperthyroese: Operation

Thomas Steinmüller

ABSTRACTS

auch dafür, dass die frühzeitige Operation bei Basedow-Patienten

mit schwerer endokriner Orbidopathie

die Augensymptome güpstig beeinflusst.

Operationsvorbereitung

Unabhängig von der Hyperthyreoseursache müssen

nichtjodinduzierte Hyperthyreosen thyreostatisch

behandelt werden, bis eine klinisch euthyreote Stoffwechsellage

eingetreten ist. Bei leichter Hyperthyreose

kann mit einer BetaBlockade allein eine suffiziente

Vorbereitung erreicht werden. Die sog. Plummerung

(hochdosierte Jodid-Vorbehandlung zur Reduktion der

Schilddrüsendurchblutung) ist weitgehend verlassen;

im Falle einer derartigen Vorbehandlung muß die

Operation innerhalb von 8–10 Tagen erfolgen: Bei

jodinduzierten Thyreotoxikosen, thyreotoxischen Krisen

oder bei sehr schweren Nebenwirkungen einer thyreostatischen

Therapie kann die operative Behandlung

auch im hyperhyreoten Zustand erfolgen.

Operationsstrategie

Insgesamt hat sich die sog. „junktionsorientierte Operationsweise“

durchgesetzt. Bei autonomer hyperthyreoter

Knotenstruma erfolgt eine selektive Resektion

unter Belassen eines möglichst normalen Schilddrüsengeweberestes.

Das solitäre autonome Adenom soll

selektiv exstirpiert werden, eine Lappenteilresektion

unter Einbeziehung des Adenoms ist der noch immer

weit verbreiteten Enukleation aus technischen und

topographischen Gründen vorzuziehen. Bei der multifokalen

und mehrknotigen Autonomie in insgesamt

nodöser Struma ist eine beidseitige Resektion unter

Zurückbelassung tatsächlich nur normaler Drüsengewebsanteile

erforderlich. Diese kann als subtotale

Resektion beidseits erfolgen; günstig ist häufig auch

die Hemithyreoidektomie mit kontralateraler subtotaler

Resektion. Auch bei der disseminierten, ohne erkennbare

Knotenbildung einhergehenden Autonomie empfiehlt

sich die subtotale Schilddrüsenresektion.

Bei der Basedow-Hyperthyreose wird heute generell

die ausgedehnte subtotale Schilddrüsenresektion mit

kleinem Rest als Verfahren der Wahl angesehen. Die

Rezidivhäufigkeit steht in einem direkten Verhältnis zur

Größe des Gesamtrestes. Dieser sollte in der Regel

kleiner als 5 mi sein. In spezialisierten Zentren hat sich

die Hemithyreoidektomie mit kontralateraler subtotaler

Resektion durchgesetzt, die in kompetenten Händen

kein erhöhtes Komplikationsrisiko aufweist.

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 65


ABSTRACTS

Das Hyperthyreose-Rezidiv nach vorangegangener

subtotaler Schilddrüsenresektion wird bevorzugt mit

Radiojod behandelt.

Komplikationen

Die Rate einer permanenten Rekurrensparese liegt in

erfahrenen Zentren unter 2%. Ein permanenter Hypoparathyreoidismus

kann durch routinemäßige Darstellung

und Schonung der Nebenschilddrüsen reduziert

werden. Nebenschilddrüsen, die ihre Durchblutung

hauptsächlich aus der Schilddrüsenkapsei

erhalten, werden in den M. sternocleidomastoideus

autotransplantiert. Auf diese Weise gelingt die Reduktion

des Risikos eines permanenten Hypoparathyreoidismus

unter 2%. Aufgrund der Gefahr einer post-

Einführung

Die endokrine Orbitopathie (EO) stellt eine häufige

extrathyreoidale Manifestation der Immunthyreopathie

vom Typ Morbus Basedow (MB) dar. An ihrer Entstehung

sind diverse zelluläre und humorale Mechanismen

beteiligt, die erst in jüngster Zeit näher charakterisiert

wurden. Die klinischen Zeichen und Symptome

der EO resultieren aus der Volumenzunahme des retrobulbären

Binde- und Fettgewebes sowie der interstitiellen

Verdickung der Augenmuskeln. Die Diagnose

einer EO ist im Allgemeinen zuverlässig durch die einschlägige

Anamnese, die klinische Untersuchung einschließlich

Orbitasonographie und den Nachweis einer

Immunthyreopathie zu stellen. Nur in Ausnahmefällen

sind zur Diagnosestellung weitere bildgebende

Verfahren wie die Computertomographie oder die

Kernspintomographie erforderlich. Die enge Kooperation

des behandelnden Ärzteteams (Hausarzt, Endokrinologe,

Augenarzt, Strahlentherapeut) ist für den

individuellen Therapieerfolg unerlässlich. Für die

Zukunft ergeben sich aus den Ergebnissen experimenteller

Untersuchungen zur Pathogenese der EO Ansatzpunkte

für innovative Therapiestrategien mit stärker

kausal orientierter Zielsetzung.

Pathophysiologie der endokrinen Orbitopathie

Die Immunthyreopathie vom Typ MB ist Folge eines

Autoimmunprozesses, der neben der Schilddrüse als

primärem Zielgewebe auch das in den Orbitahöhlen

gelegene Binde-, Fett- und Augenmuskelgewebe

Endokrine Orbitopathie

Was soll man wann tun?

Armin E. Heufelder

operativen Nachblutung (1–2%) dürfen Schilddrüsenoperationen

nicht als Tageschirurgie durchgeführt werden.

Die Gefahr einer trotz gründlicher Resektion postoperativ

resultierenden Hyperthyreose ist nicht vollständig

auszuschließen und erreicht auch bei kleinen

Resten eine Häufigkeit bis 5%.

Thomas Steinmüller

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und

Transplantationschirurgie der Charitlä

Campus Virchow-Klinikum

Humboldt-Universität Berlin

Augustenburger Platz 1

D 13353 Berlin

E-mail: thomas.steinmueller@charite.de

betrifft. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit MB und

EO kommt es darüber hinaus zu einer charakteristischen

gallertartigen Schwellung der Unterschenkel

oder Vorfüße (prätibiales Myxödem) sowie zu Hautveränderungen

im Bereich der Finger und Zehen (Akropachie).

Der EO liegt eine immunologische Entzündungsreaktion

zugrunde, die zur ausgeprägten

Schwellung des peri- und retroorbitalen Gewebes mit

rasch einsetzender räumlicher Enge in den knöchern

begrenzten Orbitae führt. Durch den intraorbitalen

Druckanstieg kommt es zu einem Vortreten des Auges

(Protrusio bulbi) und zu einer Schwellung bis hin zum

Prolaps der inflammatorisch veränderten Binde- und

Fettgewebsanteile im Bereich der Ober- und Unterlider

(periorbitale Ödeme). Zusätzlich können Motilitätsstörungen

der äußeren Augenmuskeln auftreten, die je

nach Ausmaß der asymmetrischen Beeinträchtigung

mit Doppelbildern einhergehen. Im Extremfall kann

eine massive Volumenzunahme der Orbitastrukturen zu

einem eingeschränkten venösen und arteriellen Blutfluß

führen. Eine permanente Visusreduktion durch

Kompression oder Traktion des Nervus opticus im

Rahmen einer EO ist selten.

Internistische und laborchemische Diagnostik

Bei typischer Manifestation lässt sich die Diagnose

eines Morbus Basedow mit begleitender EO bereits klinisch

auf Anhieb stellen. Eine charakteristische Prominenz

in der lateralen Lidregion (Tränendrüsenbeteiligung

und Fettgewebsprolaps) weisen bei genauer

Inspektion nahezu alle Patienten mit Morbus

66 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Basedow auf. Selbst eine für den Betrachter geringgradige

EO kann aus kosmetischen Gründen für die

häufig jungen Patientinnen psychisch äußerst belastend

sein. Am häufigsten ist ein bilateraler EO-Befund

zu erheben, der einseitig stärker ausgeprägt sein kann.

Ein streng unilateraler Befund sollte grundsätzlich

Anlaß zum differenzialdiagnostischen Ausschluss anderer

Ursachen geben. Die EO manifestiert sich in der

Regel in engem zeitlichen Zusammenhang (+ 6-12

Monate) zum Auftreten der Hyperthyreose, meist mit

einer Latenz von wenigen Monaten, seltener in größerem

zeitlichen Abstand nach- und nur in Einzelfällen vor dem

Auftreten der Hyperthyreose. Retrospektiv beschreiben

die Patienten als frühestes Zeichen häufig eine

Schwellung in der lateralen Oberlidregion. Als typische

Beschwerden und Befunde der aktiven EO werden

Tränenträufeln (Epiphora), Lichtscheu (Photophobie),

Druck- und Fremdkörper- bzw. Sandkorngefühl,

Augenbrennen, retrobulbäre Missempfindungen, Oberund

Unterlidödeme, ein Vortreten der Augen (Protrusio

bulbi) sowie Doppelbilder beobachtet. Die Beschwerden

werden meist morgens nach dem Aufwachen stärker als

abends empfunden. Ermüdungsdoppelbilder treten

dagegen meist abends auf. Bei höhergradiger entzündlicher

Aktivität der EO kann es zu starkem Tränenfluss

mit Verschwommensehen, zur ausgeprägten periorbitalen

Schwellung sowie zur Augenmuskelbeteiligung mit

Einschränkung der Augenbeweglichkeit und – bei seitendifferenter

Motilitätsstörung – zum Auftreten intermittierender

oder persistierender Doppelbilder kommen. Als

Komplikation der schweren EO kann infolge einer ausgeprägten

Protrusio bulbi mit unvollständigem Lidschluß

eine Expositionskeratitis resultieren, die zur bakteriell

superinfizierten Ulzeration und zum Verlust der Hornhaut

führen kann. Extremvarianten mit Kompressions- oder

zugbedingter Optikusläsion und akuter Visuseinbuße

kommen nur noch selten vor.

Im Verdachtsfall bzw. möglichst bald nach Diagnosestellung

sollten Patienten mit EO einem spezialisierten

Augenarzt und Endokrinologen vorgestellt werden.

Dabei ist nach einer detaillierten Basisdiagnostik, bei

der Schwere- und Aktivitätsgrad sowie Komplikationen

der EO erfasst werden sollen, die Entscheidung zu treffen,

ob lediglich symptomatische Maßnahmen und

engmaschige Kontrollen oder bereits eine frühzeitige

Intervention (z.B. Steroidtherapie oder Retrobulbärbestrahlung)

notwendig sind. Während sich Schweregrad

und Komplikationen der EO im Regelfall aufgrund von

Anamnese und klinischer Untersuchung erkennen lassen,

sind hingegen Aktivität, Dynamik und Prognose

schwierig und nur anhand regelmäßiger, engmaschiger

Verlaufskontrollen (alle 4–6 Wochen) abschätzbar. Die

früher gebräuchliche NOSPECS-Klassifikation kann

nicht mehr empfohlen werden, weil bei den meisten

ABSTRACTS

Gruppe 1 Lidveränderungen

0 fehlend

1 nur Lidödem

2 nur Retraktion (ohne Ödem)

3 Retraktion mit Oberlidödem

4 Retraktion mit Ober- und

Unterlidödem

Gruppe 2 Exophthalmus

0 fehlend

1 ohne Lidschlussinsuffizienz

2 Bindehautreizung morgens

3 Bindehautreizung ständig

4 Hornhautkomplikationen

Gruppe 3 Muskelveränderungen

0 fehlend

1 nur im Ultraschall/CT nachweisbar

2 Pseudoparese

3 Pseudoparalyse

Gruppe 4 Optikusbeteiligung

0 fehlend

1 nur im Farbsehen und visuell

evozierte Potenziale

2 periphere Gesichtsfelddefekte

3 zentrale Gesichtsfelddefekte

Tab. 1: Klinische Klassifikation der endokrinen Orbitopathie nach

Boergen

Patienten mit EO gleichzeitig mehrere klinische Befunde

unterschiedlicher NOSPECS-Grade vorliegen,

die sich in einem pauschalisierenden Klassifikationssytem

nicht sinnvoll zuordnen lassen. Eine weitaus differenziertere

und klinisch praktikable Einteilung stellt

die so genannte „LEMO“-Klassifikation dar, in der den

vier Befundgruppen Lidveränderungen, Exophthalmus,

Muskelveränderungen und Optikusbeteiligung je nach

Ausprägungsgrad Zahlen von 0 bis 3 bzw. 4 zugeordnet

werden (Tab. 1). In Analogie zur TNM-Klassifikation

kennzeichnet das Stadium L1E1M2O0 eine EO mit

Lidödem ohne Lidrektraktion, einen Exophthalmus

ohne Lidschlussinsuffizienz sowie Augenmuskelveränderungen

im Sinne einer Pseudoparese. International

wird für den Vergleich unterschiedlicher therapeutischer

Modalitäten im Rahmen kontrollierter klinischer

Studien eine quantitative Erfassung klinischer Befundkomponenten

(Status von Lidern, Hornhaut, Augenmuskeln,

Exophthalmometrie, Optikusfunktionen,

Aktivitäts-Score, Selbstbeurteilung durch den Patienten)

unter Einschluss bildgebender Untersuchungen

gefordert. Diese ausführliche Form der Befundklassifizierung

eignet sich zwar vorzüglich für die

Beurteilung des individuellen Krankheitsverlaufs und

die Wirksamkeit therapeutischer Verfahren, ist in der

Praxis jedoch zu aufwändig.

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 67


ABSTRACTS

entzündlich: Abszess

Mucormykose

Myositis

Orbitaphlegmone

Fehlbildungen: Mukozele

orbitofaziale Malformation

immunologisch: Dermatomyositis

endokrine Orbitopathie

Morbus Ormond

Pseudotumor orbitae

Sarkoidose

Wegener’sche Granulomatose

tumorös: Histiozytose X

Leukämie

Lymphom

Meningeom

Metastasen

Rhabdomyosarkom

vaskulär: Carotis-Sinus-cavernosus-

Fistel

Hämangiom

Orbitavarizen

Sinus-cavernosus-Thrombose

Tab. 2: Differentialdiagnosen des spontanen Exophthalmus (in

alphabetischer Reihenfolge)

Die bereits durch die körperliche Untersuchung im

Rahmen eines MB nachweisbaren Augenzeichen, das

Stellwag-Zeichen (seltener Lidschlag), das Dalrymple-

Zeichen (Oberlidretraktion mit sichtbarem Sklerastreifen

über dem Kornearand beim Blick geradeaus),

das Graefe-Zeichen („lid lag“, Zurückbleiben des

Oberlids beim Blick nach unten) sowie das Möbius-

Zeichen (Konvergenzschwäche), sind teils Ausdruck

der sympathoadrenergen Aktivität bei Hyperthyreose,

teils Folge einer meist subklinisch vorhandenen EO.

Bei stärkerer Ausprägung präsentiert sich die EO

zusätzlich mit periorbitalen Ödemen, einer konjunktivalen

Injektion, einer ödematösen Schwellung der Bindehaut

(Chemosis), einer entzündlichen Karunkelschwellung,

einer Protrusio bulbi sowie Augenbeweglichkeitsstörungen

mit oder ohne Doppelbilder. Zur

Quantifizierung der Motilitätsstörung wird eine orthoptische

Untersuchung durchgeführt, die eine Messung

und Dokumentation der vertikalen und horizontalen

Bulbusbeweglichkeit sowie des beidäugigen Einfachsehens

erlaubt. Im Allgemeinen treten Doppelbilder in

der Blickrichtung auf, die der Seite der stärksten Muskelfunktionsstörung

entgegengesetzt ist. Die Protrusio

bulbi kann mithilfe eines Exophthalmometers nach

Hertel durch Messung des Sagittalabstandes des Korneascheitels

vom lateralen Orbitarand quantifiziert

werden.

In der körperlichen Untersuchung ist bei Patienten mit

EO neben thyreoidalen (Struma diffusa, Hyperthyreose)

und systemischen Manifestationen (feuchte Haut,

Ruhetachykardie, symmetrische Hyperreflexie) des MB

auch nach extrathyreoidalen Manifestationen (prätibiales

Myxödem, Akropachie) zu fahnden.

Die Diagnose einer EO wird komplettiert durch Laboruntersuchungen

(supprimierter basaler TSH-Wert und

ggf. erhöhtes fT3 und fT4) und den sonographischen

Befund einer Struma mit diffuser Echoarmut. Die

Bestimmung der TSH-R-Antikörper, die beim MB typischerweise

erhöht sind, kann bei fehlender EO eine

wesentliche Entscheidungshilfe bei der differenzialdiagnostischen

Einordnung einer Hyperthyreose als

Immunhyperthyreose vom Typ MB darstellen. Aufgrund

ihrer schwachen Korrelation mit dem Schweregrad,

dem Verlauf und der Prognose der EO sind

TRAK-Verlaufskontrollen jedoch von begrenzter differentialtherapeutische

Relevanz.

Ophthalmologische und bildgebende Diagnostik

Patienten mit klinischem Verdacht auf eine EO sollten

sich unmittelbar nach Diagnosestellung beim spezialisierten

Augenarzt zur Bestimmung von Sehschärfe,

Spaltlampenmikroskopie, Funduskopie, Blickrichtungs-Tonometrie,

orthoptischen Untersuchung und

zur Orbita-Sonographie vorstellen. Durch diese Maßnahmen

– ergänzt durch eine Perimetrie und Farbsinnprüfung

– kann eine Beteiligung von Kornea, Nervus

opticus und Orbitastrukturen sicher nachgewiesen,

quantifiziert und als Ausgangsbefund für künftige

Kontrolluntersuchungen dokumentiert werden. Gerade

bei streng unilateralem oder deutlich asymmetrischem

Augenbefund sowie rasch einsetzender oder rapide

progredienter okulärer Symptomatik ohne zeitliche

Assoziation mit einer Immunthyreopathie sollten differenzialdiagnostisch

entzündliche, vaskuläre und tumoröse

Orbitaprozesse ausgeschlossen werden (Tab. 2).

Zusätzlich zur Orbitasonographie liefern die Computertomographie

(CT ohne Kontrastmittel!) und die

Kernspintomographie (MRT) bei Patienten mit höhergradiger

EO und Visusminderung oder massiver

Protrusio bulbi wertvolle Zusatzinformationen. Nach

eigenen Erfahrungen genügt bei der Mehrzahl der

Patienten mit EO die Orbita-Sonographie als alleiniges

bildgebendes Verfahren, das ohne Nebenwirkungen

und kostengünstig rasch verfügbare Informationen liefert

und auch im Langzeitverlauf für engmaschige

Therapiekontrollen eingesetzt werden kann. Typische

sonographische Orbitabefunde bei EO umfassen eine

Verdickung der externen Augenmuskeln mit veränderter

Reflektivität, ein aufgelockertes Reflektionsmuster

des Orbitafettgewebes, eine vergrößerte Tränendrüse

sowie eine verdickte Optikusscheide bei Optikuskom-

68 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Basisziele

Interdisziplinäre Betreuung durch Hausarzt, Endokrinologen, Augenarzt (ggf. Strahlentherapeuten,

Orbita/HNO-Chirurgen)

Exakte Einstellung einer euthyreoten Stoffwechsellage mit engmaschigen

Verlaufskontrollen, Nikotinkarenz

Symptomatische Therapie (Tränenersatzmittel, Schlafen mit erhöhtem Kopfteil) Abwarten des

Spontanverlaufs unter engmaschiger Verlaufskontrolle, bei objektivierbarer Verschlechterung

Geringe entzündliche Aktivität, geringe subjektive Beschwerden:

ggf. orale Glukokortikoidtherpie oder Sandostatin LAR oder antioxidative Therapie

(Retrobulbärbestrahlung nach aktueller Studienlage in diesem Stadium nicht sinnvoll)

Hohe entzündliche Aktivität, ausgeprägte subjektive Beschwerden:

Glukokortikoide oral oder intravenös, Retroorbitalbestrahlung (bei Motilitätsstörungen)

immunsuppressive Kombinationstherapie (z.B. Glukokortikoide plus Methotrexat)

ggf. Sandostatin LAR, ggf. Adjuvant antioxidative Therapie

Schwere Komplikationen (Optikusneuropathie oder Korneaulcera)

Intravenös hochdosiert Glukokortikoide

Orbitadekompression (diverse Techniken), Okklusion durch Uhrglasverband oder Tarsorrhaphie

Experimentell (nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien)

Sandostatin LAR, Zytokin-Modulatoren (Antagonisierung von TNF, IL-1), Methotrexat, Leflunomid,

antioxidative Kombinationstherapie, intravenös hochdosiert Immunglobuline, Immunadsorption

Rekonstruktive Maßnahmen im inaktiven Stadium

Augenmuskeloperationen, Orbitafettgewebsresektion

Korrekturen an Lidern und Orbita

Tab. 3: Differenzialtherapie der endokrinen Orbitopathie

pression im Muskelkonus. In ihrer klassischen Form

präsentiert sich eine EO im orbitalen CT mit einer

Verdickung der externen Augenmuskeln, Prädilektionsstellen

sind vor allem die sehnenfernen Partien der

unteren und medialen geraden Augenmuskeln. Zusätzlich

kann die MRT der Orbitae (T2-Wichtung,

„STIR“-Sequenz) Hinweise für eine entzündliche Aktivität

der Augenmuskeln liefern. Die Treffsicherheit der

MRT bei der Aktivitätsbeurteilung der EO ist jedoch

nach wie vor strittig. Die äußerst seltenen, schwerwiegenden

Komplikationen einer EO wie ein „Konus-

Syndrom“ (massive Schwellung der Augenmuskeln im

Apexbereich der Orbitapyramide mit externer Kompression

des Sehnerven) oder eine „Stretching“-

Optikusneuropathie (Traktionsschädigung des Sehnerven

bei massiver Protrusio bulbi durch expandierende

retroorbitale Binde- und Fettgewebsmassen)

lassen sich ebenfalls mittels CT oder MRT der Orbitae

erfassen. Die aus pathophysiologischer Sicht interessante

111Indium-Octreotid-Szintigraphie der Orbitae

bietet keine differenzialdiagnostisch verwertbaren

Zusatzinformationen und kann aufgrund ihrer hohen

Kosten allenfalls in schwierigen Einzelfällen zur Aktivitätsbeurteilung

herangezogen werden.

ABSTRACTS

Konservative und chirurgische Therapie

Die adäquate, am individuellen Verlauf von Orbitabefund

und Krankheitsaktivität orientierte Therapie der EO

gestaltet sich häufig sehr schwierig und gehört in die

Hand eines erfahrenen, interdisziplinären Ärzteteams

(Hausarzt, Endokrinologe, Augenarzt). Abgesehen vom

Fehlen spezifischer und zuverlässig wirksamer, nebenwirkungsarmer

Therapieverfahren hat das Fehlen einer

einheitlichen, befriedigenden Schweregradklassifikation

den Vergleich von Therapiestudien erschwert. Ein weiteres

Problem besteht darin, dass bislang nur wenige

Therapiestudien zur EO ausreichend kontrolliert waren

und genügend große Fallzahlen aufwiesen, um eine

zuverlässige Unterscheidung zwischen Therapieeffekt

und Spontanverlauf der Erkrankung zu ermöglichen. Die

leider unverändert begrenzten Therapieoptionen lassen

sich nur dann gezielt und wirkungsvoll nutzen, wenn ein

kompetentes interdisziplinäres Team eng kooperiert. Von

größter Bedeutung ist dabei eine in kurzen Intervallen

überwachte und ganz am individuellen Befund orientierte

Differenzialtherapie (Tab. 3).

Die Krankheitsdynamik der EO ist von Patient zu Patient

äußerst variabel und kaum prognostizierbar. Im

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 69


ABSTRACTS

Nikotinabusus

Hypothyreose

Hoher TSH-Rezeptor-Antikörpertiter

Ausgeprägte oder rezidivierende Hyperthyreose

Bereits bestehende EO

Großes Schilddrüsenvolumen (>50 ml)

Radiojodtherapie ohne Glukokortikoidschutz (bei

vorbestehender EO)

Wiederholte Radiojodtherapien

CTLA-4-Polymorphismus

Selen-Mangelversorgung

Progesteron-/DHEA-Defizit postpartal oder

perimenopausal

Enge anatomische Konfiguration der Orbita

Tab. 4: Risikofaktoren für das Auftreten einer schweren endokrinen

Orbitopathie

Extremfall können eine Vollremission ohne spezifische

Therapie oder auch schwere, therapierefraktäre

Verläufe mit Amaurose trotz konservativer und chirurgischer

Maximaltherapie auftreten. Am häufigsten sind

jedoch milde bis mittelschwere Verlaufsformen, die

nach einer bis zu zwei Jahre lang dauernden aktiven

Phase in ein inaktives Stadium mit variablen Residualzuständen

münden. Vorrangiges Therapieziel der

heute verfügbaren, leider unselektiven Therapiemodalitäten

(Glukokortikoidtherapie, Retrobulbärbestrahlung)

ist weniger eine Restitutio ad integrum, sondern vielmehr

eine rasche Inaktivierung des floriden, orbitalen

Entzündungsprozesses sowie eine Reduzierung

unkontrolliert ablaufender fibrogener Effekte. Bei beiden

immunmodulatorischen Verfahren muß in bis zu

50% der Behandlungsfälle mit einer ungenügenden

Wirkeffektivität sowie mit unerwünschten Nebenwirkungen

gerechnet werden.

Basisziele: Interdisziplinäres Therapiekonzept,

Euthyreose, Nikotinverzicht

Als vordringliche therapeutische Maßnahmen ist bei allen

Patienten mit EO eine rasche und dauerhafte Einstellung

einer euthyreoten Stoffwechsellage zu gewährleisten,

da sich sowohl hyperthyreote als auch hypothyreote

Stoffwechsellagen ungünstig auf den Orbitabefund

auswirken (Tab. 3). Schon durch die

Einstellung einer kontinuierlichen euthyreoten Stoffwechsellage

kommt es bei den meisten Patienten zu

einer Rückbildung oder Konsolidierung des orbitalen

Autoimmunprozesses. Wesentliche Voraussetzung für

die Einstellung einer euthyreoten Stoffwechselfunktion

sind regelmäßige Kontrollen des basalen TSH-Spiegels

(zum Ausschluss einer sich abzeichnenden Hypothyreose)

und der peripheren Schilddrüsenhormonwerte

unter der meist erforderlichen antithyreoidalen Medikation.

Eine Kombinationstherapie mit einem Thio-

namid (Carbimazol, Thiamazol) und L-Thyroxin (50–75

µg/Tag) ist geeignet, die Einstellung einer euthyreoten

Stoffwechsellage zu erleichtern und das Risiko hyperoder

hypothyreoter Phasen zu vermeiden. Ob das

Auftreten oder der Verlauf einer EO durch die Kombinationstherapie

günstig beeinflußsst werden, ist bislang

allerdings nicht gesichert. Der Nachweis eines signifikanten

TRAK kann in unklaren Einzelfällen diagnostisch

hilfreich sein, wiederholte TRAK-Verlaufskontrollen

sind jedoch unnötig. Sehr hohe initiale TRAK-Titer,

die im Therapieverlauf nicht wesentlich oder nur passager

abfallen, scheinen jedoch mit einer ungünstigeren

Prognose der EO assoziiert zu sein. Entgegen früheren

Auffassungen korrelieren die initialen Konzentrationen

und der Verlauf der TRAK unter Therapie

jedoch nicht eng genug mit der Prognose der EO, um

vom Ausfall dieses Parameters differenzialtherapeutische

Entscheidungen abhängig machen zu können.

Flankierende Therapiemaßnahmen bei gering

aktiver endokriner Orbitopathie

Da die EO bei der Mehrzahl der Patienten mit Typ MB

klinisch weitgehend blande verläuft, sind symptomatische

Basismaßnahmen wie Lichtschutzgläser, Tränenersatzmittel

(tagsüber als Augentropfen, nachts als

Augensalbe oder -gel) und Schlafen mit erhöhtem Kopfteil

neben einer aufmerksamen Beobachtung des Spontanverlaufs

meist ausreichend (Tab. 3). Zusätzliche prophylaktische

oder therapeutische Maßnahmen sind bei

Patienten mit minimaler oder geringer entzündlicher

Aktivität im Bereich der Periorbita und geringen subjektiven

Beschwerden in der Regel entbehrlich. Bei jedem

Patienten mit aktiver EO sollte gezielt nach dem

Nikotinabusus, einem der wichtigsten aggravierenden

Faktoren für den Schweregrad und den Verlauf einer EO,

gefragt werden. Höhergradige, progrediente und therapierefraktäre

Verlaufsformen der EO finden sich häufiger

bei Patienten mit starkem Nikotinabusus, die während

des Krankheitsverlaufs ihren Zigarettenkonsum nicht

oder nicht entscheidend zu reduzieren vermögen. In

allen Stadien der EO sollte daher versucht werden, den

Betroffenen diesen ungünstigen Zusammenhang zu verdeutlichen

und sie zu einer möglichst weitgehenden

Nikotinabstinenz anzuhalten.

Retrobulbärbestrahlung oder Glukokortikoide bei

hoher Entzündungaktivität?

Bei ausgeprägter entzündlicher Symptomatik mit Chemosis,

konjunktivaler Injektion, Periorbitalödem, beginnender

Motilitätsstörung und Beeinträchtigung von

Gesamtbefinden und Arbeitsfähigkeit ist die orale

Applikation von Glukokortikoiden (Prednisolon 40–60

mg/Tag, langsame Dosisreduktion über 4–6 Wochen)

indiziert, ggf. in Kombination mit der Retrobulbärbestrahlung.

Beide Therapievefahren sind einer gut

70 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


kontrollierten Studie zufolge bei Patienten mit mäßiggradiger

EO gleichwertig. Aufgrund der höheren

Patientenakzeptanz und der deutlich geringeren

Nebenwirkungsrate wurde bisher im mäßig aktiven

Stadium häufig der Retrobulbärbestrahlung der Vorzug

gegeben (Kontraindikation: diabetische Retinopathie).

Dabei wird auf den Orbitaapex von temporal und zur

Vermeidung eines Strahlenkatarakts unter Aussparung

der Linsen eine Gesamtdosis von 20 Gy in 10 Fraktionen

über 2 Wochen appliziert. Leider konnten mehrere

Studien aus jüngster Zeit zur Retrobulbärbestrahlung

(Mourits/Utrecht, Gorman/Mayo Clinic, Gerling/Freiburg

im Rahmen der deutschen Multizenterstudie) die

Effektivität dieser Maßnahme nicht bestätigen. Ihre

Wirksamkeit wird deshalb heute von manchen Experten

angezweifelt oder stark relativiert. Eine Indikation zur

Retrobulbärbstrahlung besteht nach den Erfahrungen

der Amsterdamer EO-Forschergruppe auch nicht bei

Patienten mit gering-mäßig aktiver EO, so dass nach

derzeitiger Studienlage (Mourits) allenfalls EO-Patienten

mit frisch aufgetretenen Motilitätsstörungen zu profitieren

scheinen. Manifestiert sich eine EO mit hochgradiger

entzündlicher Aktivität und Komplikationen, favorisieren

wir initial die intravenöse Applikation von Glukokortikoiden

(z.B. je 1000 mg Methylprednisolon pro Tag

über 5 Tage oder eine intravenöse Intervalltherapie,

danach orale Weiterbehandlung), häufig gefolgt von

einer oralen Immunmodulation mit Methotrexat. Letztere

wirkt unspezifisch immunosuppressiv und mit einer Latenzzeit

von bis zu 8 Wochen auf die akut-entzündliche

Komponente des orbitalen Autoimmunprozesses, wobei

sich der Therapieerfolg erst nach etwa 4 Monaten

abschließend beurteilen lässt. Im chronischen Stadium

der EO, wenn bereits fibrös veränderte externe

Augenmuskeln mit eingeschränkter Motilität oder eine

chronische Optikusneuropathie vorliegen, zeigen

immunmodulatorische Therapieverfahren kaum noch

Erfolge. Daher ist es vordringlich, diese Therapieformen

möglichst frühzeitig im Stadium der hohen entzündlichen

Aktivität einzusetzen.

Konservative oder operative Therapie bei

therapierefraktärer Situation?

Neben absoluter Nikotinkarenz, engmaschigen Kontrollen

und präziser Einstellung einer euthyreotischen

Stoffwechsellage sind bei schweren Verlaufsformen

einer EO mit hochgradiger entzündlicher Aktivität,

massivem Binde- und Fettgewebsprolaps, prominenten

Motilitätsstörungen sowie visusbedrohenden

Komplikationen (Expositionskeratitis, Optikusneuropathie)

aggressivere Behandlungsverfahren indiziert,

die zumindest unter teil-stationären Bedingungen

erfolgen sollten. Diese zum Teil mit beträchtlichen

Nebenwirkungen behafteten Maßnahmen umfassen

die hochdosierte intravenöse bzw. orale Stoßtherapie

ABSTRACTS

mit Glukokortikoiden (je 1000 mg Prednisolon/Tag

intravenös über 5 Tage, dann orale Fortsetzung mit

40–60 mg/Tag mit schrittweiser Dosisreduktion um

5–10 mg/Woche bis zu einer Erhaltungsdosis von

10–20 mg/Tag), die Kombination von Glukokortikoiden

mit Methotrexat oder Cyclosporin A und die operative

Orbitadekompression. Letztere kommt überwiegend

bei Patienten mit schwerster, therapierefraktärer EO

und Optikusneuropathie oder progredienter Expositionskeratitis

– im Einzelfall auch als Notfalleingriff –

zum Zuge und sollte von einem in der Orbitachirurgie

versierten Spezialisten durchgeführt werden. Bleiben

postoperativ ein inkompletter Lidschluss oder eine

Expositionskeratopathie bestehen, können zusätzlich

supportive Maßnahmen (Uhrglasverband, Tarsorrhaphie)

indiziert sein.

Rehabilitation im stabilen Residualstadium

Durch flankierende, rehabilitative Maßnahmen, z. B.

Prismenverordnungen (Folien, Gläser) bei Doppelbildern

lassen sich subjektiv störende Symptome der

chronischen EO häufig verbessern, gelegentlich ist

eine vorübergehende monokulare Okklusion indiziert.

Operative, rehabilitative Eingriffe sind im floriden

Stadium der Erkrankung kontraindiziert und erst ratsam,

wenn zuvor ein mindestens 4-monatiges inaktives

Erkrankungsstadium vorlag. Motilitätsstörungen

der externen Augenmuskeln mit zumeist resultierenden

Doppelbildern können im inaktiven Stadium durch

operative Augenmuskelkorrekturen verbessert oder

beseitigt werden. Bei persistierender Oberlidretraktion

können lidverlängernde Operationen (Müller-Ektomie,

Levatoraponeurosenverlängerung mittels Duraimplantat)

durchgeführt werden. Im Falle eines störenden

periorbitalen Fettgewebsprolaps bzw. bei persistierender

Protrusio bulbi werden mithilfe der Orbitafettgewebsresektion

kosmetisch zufriedenstellende Ergebnisse

erreicht. Sämtliche rehabilitative Operationen

im Rahmen einer EO sollten von erfahrenen Orbitachirurgen

an Zentren mit ausreichend hoher Operationsfrequenz

durchgeführt werden.

Neue Therapieformen: Erfolgreich in Einzelfällen

Erfahrungen mit neueren experimentellen Therapieansätzen

wie der hochdosierten intravenösen Applikation

von Immunglobulinen oder der Behandlung mit langwirksamen

Somatostatinanaloga bestehen bislang nur

in Form kasuistischer Berichte oder kleinerer, unkontrollierter

Serien und sind daher mit der gebotenen

Vorsicht zu bewerten. Ob diese neuen Therapieansätze

einen Vorteil gegenüber den etablierten Therapieverfahren

bieten, ist derzeit noch offen. Die Wirksamkeit

der hochdosierten Immunglobulintherapie bei EO

ist trotz vereinzelter Beoachtungen einer partiellen

Remission bislang nicht durch ausreichend kontrollier-

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 71


ABSTRACTS

te klinische Studien erwiesen und einer oralen Glukokortikoidtherapie

hinsichtlich Wirksamkeit nicht

überlegen. Die extrem hohen Behandlungskosten und

das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen (Infektionsrisiko,

Hyperviskosität) zwingen zur Restriktion auf

Einzelanwendungen in therapierefraktären Fällen bzw.

bei Patienten mit schwerer entzündlicher Symptomatik

und Kontraindikationen für andere Therapieverfahren.

Ähnliches gilt auch für Therapieversuche mit langwirksamen

Somatostatinanaloga (z.B. Sandostatin LAR 30

mg pro Monat i.m.) oder Lanreotid, die aufgrund pathophysiologischer

und nuklearmedizinischer Aspekte von

Interesse sind, deren klinischer Nutzen anhand der

wenigen vorliegenden Einzelberichte aber noch nicht

beurteilt werden kann. Mit den Ergebnissen der in

Newcastle/UK und Marburg/München durchgeführten

plazebokontrollierten, randomisierten, prospektiven

Studie zu Sandostatin LAR bei Patienten mit aktiver EO

ist Mitte 2002 zu rechnen.

Antioxidative Therapie

Pathophysiologisch sinnvoll und begründbar, jedoch

ebenfalls noch ohne gesicherten Wirksamkeitsnachweis

ist die antioxidative und entzündungshemmende

Therapie durch eine individuelle oder kombinierte systemische

Applikation von Substanzen wie Selen, Nicotinamid,

Vitamin E, N-Acetyl-Cystein, Alpha-Liponsäure,

Bioflavonoiden, Omega-3-Fettsäuren, Pentoxiphyllin

u.a. Insbesondere Raucher könnten von diesem

Behandlungsansatz profitieren. Außerdem ist eine prophylaktische

Gabe dieser Substanzen bei Patienten mit

Morbus Basedow und hohem Risiko für eine schwere

EO (Tab. 4) denkbar, da die Behandlung sehr gut verträglich

ist und keine wesentlichen Nebenwirkungen aufweist.

Mehrere Studien untersuchen derzeit die Wirksamkeit

der antioxidativen Therapie bei Patienten mit

mäßig-aktiver EO. Die bislang publizierten positiven

Resultate einiger kleinerer Studien mit Substanzen wie

Nicotinamid oder Pentoxiphyllin wurden unkontrolliert

bzw. mit einem nicht ausreichend kontrollierten

Studiendesign gewonnen.

Einflu`ss der Therapie des Morbus Basedow auf

die endokrine Orbitopathie

Nachwie vor ungeklärt ist die Frage, ob die Therapieform

der Basedow-Immunhyperthyreose (Radiojodtherapie

oder nahezu vollständige Thyreoidektomie) Inzidenz,

Grad oder Prognose einer EO beeinflusst. Basierend auf

den zum Teil gemeinsamen pathogenetischen Faktoren

bei der Entstehung thyreoidaler und orbitaler Manifestationen

des MB könnte die längerfristige Freisetzung

von Schilddrüsenantigenen durch die destruktiv wirkende

Radiojodtherapie bzw. das operative Gewebstrauma

zu einer Verschlechterung des orbitalen Immunprozesses

führen. Um wiederholte Radiojodtherapien und

die damit verbundene repetitive Antigenfreisetzung zu

vermeiden, sollte eine Radiojodtherapie zur Behandlung

der Basedow-Hyperthyreose bereits initial in ablativer

Dosierung erfolgen, was nur bei kleineren Schilddrüsenvolumina

sicher möglich ist. Liegen Risikofaktoren für die

Entstehung einer schweren EO vor (Tab. 4), sollte primär

keine Radiojodtherapie erfolgen, oder diese in unter passagerem

Glukokortikoidschutz (20–30 mg Prednisolon

über 4–6 Wochen) durchgeführt werden. Da bereits eine

vorübergehende iatrogene Hypothyreose einen wesentlichen

aggravierenden Faktor der EO darstellt, sollte der

absehbaren Entwicklung einer Hypothyreose nach ablativer

Radiojodtherapie (50–75 _g L-Thyroxin) oder nahezu

totaler Thyreoidektomie durch frühzeitige Substitution

mit Schilddrüsenhormon (100–125 _g L-Thyroxin) vorgebeugt

werden. Bei Patienten mit Basedow-Immunhyperthyreose,

die keine derartigen Risikokonstellationen aufweisen,

bleibt die Radiojodtherapie (ohne begleitenden

Glukokortikoidschutz) unverändert eine effektive, sichere

und risikoarme Therapiemaßnahme.

Prof. Dr. med. Armin E. Heufelder

Elisenstraße 3a

80335 München

Tel.: 089-592725

E-mail: endoc@web.de

Aktuelle Literaturhinweise

Pathogenese

Burch HB, Wartofsky L: Graves` ophthalmopathy: current

concepts regarding pathogenesis and management.

Endocr Rev 1995; 14: 747-93.

Busuttil BE, Fraumann AG: Extrathyroidal manifestations

of Graves‘ disease: the thyrotropin receptor is

expressed in extraocular, but not cardiac, muscle

tissue. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2315-

2319.

Wiersinga WM, Prummel MF: Pathogenesis of Graves‘

ophthalmopthy – current understanding. J Clin

Endocrinol Metab 2001; 86: 501-503.

Wong YK et al.: Stimulation of hyaluronan synthesis by

interleukin-1beta involves activation of protein kinase

C betaII in fibroblasts from patients with Graves‘

ophthalmopathy. J Cell Biochem 2001; 82: 58-67.

Klinik und Diagnostik

Gerding MN et al.: Association of thyrotropin receptor

antibodies with the clinical features of Graves‘ ophthalmopathy.

Clin Endocrinol 2000; 52: 267-271.

Glinoer D et al.: Effects of L-thyroxine administration,

TSH-receptor antibodies and smoking on the risk of

recurrence of Graves‘ hyperthyroidism treated with

antithyroid drugs: a double-blind prospective randomized

study. Eur J Endocrinol 2001; 144: 475-

483.

72 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Kalmann R, Mourits MP: Diabetes mellitus: a risk factor

in patients with Graves‘ orbitopathy. Br J Ophthalmol

1999; 83: 463-465.

Prummel MF et al.: The usefulness of quantitative orbital

magnetic resonsance imaging in Graves‘ ophthalmopathy.

Clin Endocrinol 2001; 54: 205-209.

Terwee CB et al.: Interpretation and validity of changes

in scores on the Graves‘ ophthalmopathy quality of

life questionnaire (GO-QOL) after different treatments.

Clin Endocrinol 2001; 54: 391-398.

ABSTRACTS

Therapie

DeGroot LJ et al.: Therapeutic controversies: Radiation

and Graves` ophthalmopathy. J Clin Endocrinol

Metab 1995; 80: 339-49.

Mourits MP et al.: Radiotherapy for Graves‘ orbitopathy:

randomized placebo-controlled study. Lancet

2000; 355: 1505-1509.

Wiersinga WM, Prummel MF: An evidence-based approach

to the treatment of Graves‘ ophthalmopathy.

Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 297-319.

Iodhaltige Röntgenkontrastmittel und Medikamente: Prophylaxe?

Ein Iodexzess ist ein häufiges und oft nicht vermeidbares

Ereignis. Ein Problem stellt in der Praxis die mögliche

Manifestation oder Exazerbation einer Hyperthyreose

nach der Zufuhr hoher Iodmengen dar. Am

häufigsten ist die Verabreichung eines iodhaltigen

Röntgenkontrastmittels (in Deutschland ca. 5 Millionen/Jahr).

Von den iodhaltigen Medikamenten nimmt

Amiodaron wegen verschiedenartiger Effekte auf die

Schilddrüse eine besondere Stellung ein.

Röntgenkontrastmittel

Von Bedeutung sind: der Gehalt an freiem Iod, die

durch Deiodasen aus dem Kontrastmittel freigesetzte

Iodmenge und die Verweildauer des Kontrastmittels im

Organismus. Die Ausscheidung der modernen, zur

Angiographie benutzten Kontrastmittel, erfolgt überwiegend

über die Nieren, nur 1–2% werden mit dem Stuhl

ausgeschieden. Schon nach 2–3 Stunden sind 50%

und nach 24 Stunden 90% eliminiert. Die Iodurie normalisiert

sich etwa 8–10 Tage nach Kontrastmittelgabe.

Nichtionische Röntgenkontrastmittel enthalten nur

geringe Mengen an freiem Iod (0,5–35 µg Iod/ml). Die

Gesamtmengen an Iod (überwiegend gebunden) sind

aber mit ca. 100–350 mg Iod/ml erheblich. Aus diesem

riesigen Reservoir wird Iod durch Deiodasen im Körper

freigesetzt. So werden bei einer Koronarangiographie

mit ca. 80 ml eines nichtionischen Kontrastmittels ca. 6

mg Iod/Tag verabfolgt. Die Hauptbelastung liegt in der

ersten Woche nach Kontratmittelgabe und beläuft sich

auf etwa 30–50 mg Iod. Die Iodeffekte auf die

Schilddrüsenfunktion und die schilddrüsenrelevanten

Hormone sind sehr unterschiedlich. Sie sind abhängig

von: der Iod-Gesamtmenge, der Dauer der Iodapplikation

und der Reagibilität des Schilddrüsengewebes.

Die Reagibilität des Schilddrüsengewebes

hängt ab: vom Vorliegen gesunden Gewebes oder

einer präexistenten Schilddrüsenerkrankung, vom

Wieland Meng, Greifswald

Lebensalter, von der alimentären Iodversorgung und

individuellen Faktoren. Die gesunde Schilddrüse

besitzt autoregulatorische Mechanismen, die sie vor

einem Iodexzess schützt. Störungen dieser Mechanismen

führen zu Entgleisungen der Funktion.

Die Häufigkeit iodinduzierter Hyperthyreosen nach

Kontrastmittelgaben ist geringer als vermutet (ca.

0,3% im nicht selektierten Patientengut). Ursachen

sind meist nicht erkannte funktionelle Autonomien und

seltener ein latenter Morbus Basedow. Die Gefahr einer

iodinduzierten Hyperthyreose darf aber nicht unterschätzt

werden, da sie durch einen besonders schweren

Verlauf gekennzeichnet ist. Zu ihrer Vermeidung

können beitragen:

– Vor Iodexzess Autonomie ausschließen: Anamnese,

klinischer Befund, Palpation, TSH (bei TSH < 0,4

mU/l: FT3, FT4), Sonographie. Bei TSH < 0,4 oder

palpablem Knoten oder sonographischen Herdbefunden

oder Strumen > 50 ml: Szintigraphie.

– Klinische Relevanz einer Autonomie abschätzen

(Suppressionsszintigramm)

– Vermeidung eines Iodexzesses bei Autonomie

(physiologische Iodmengen sind erlaubt!)

– Iodexzess während einer Hyperthyreosebehandlung

vermeiden

– Einsatz alternativer Verfahren ohne iodhaltige

Kontrastmittelgabe (MRT) erwägen

– Nach Iodexzess an eine Hyperthyreose denken

(Kontrollen)

– Patienten über Iodexzess aufklären

– Schutzmaßnahmen vor Iodexzess einleiten

– Prophylaktische Therapie (Operation, Radioiodtherapie)

oder medikamentöse Prophylaxe

– Extrathyreoidale Ursachen eines niedrigen bzw.

supprimierten TSH-Spiegels müssen ausgeschlossen

werden.

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 73


ABSTRACTS

Prophylaxe bei euthyreoter funktioneller Autonomie:

Die Gefahr einer iodinduzierten Hyperthyreose

ist nicht so hoch wie bisher angenommen. Eine

Voraussage ist mit erheblichen Unsicherheiten behaftet

und im Einzelfall kaum möglich.

Eine Prophylaxe sollte immer bei TcTUsupp-Werten

>2% erfolgen. Bei Werten zwischen 1–2% ist eine Entscheidung

nach individuellen Gesichtspunkten notwendig

(zusätzliche Risiken?) und bei Werten 50 ml) und gleichzeitig niedrigem

oder vollständig supprimiertem TSH ist ein besonders

hohes Risiko anzunehmen. Im Zweifelsfall ist eine

Prophylaxe angezeigt. Die Empfehlungen weichen im

Detail voneinander ab, da es keine ausreichenden

Studien zu diesem Problem gibt.

Die Propylaxe kann bei weniger aktiven Autonomien

mit Perchlorat allein und sollte bei höherer Aktivität

besser mit der Kombination Perchlorat und Thiamazol

(Methimazol) durchgeführt werden.

– Perchlorat (Irenat):

1–2 Stunden vor Iodgabe 900-1200 mg

(2 x 25–30 Gtt.)

Fortführung über 7–14 Tage: 900 mg/Tag

(3 x 15 Gtt.)

– Thiamazol:

Beginn vor Iodgabe: 20 mg/Tag

Fortführung 7–14 Tage: 20 mg/Tag

– Kontrollen: TSH, FT3, FT4, (Blutbild) vor sowie etwa

1–2, 4, 8 und 12 Wochen nach Iodgabe (Cave:

Latenzphase der Hyperthyreoseentwicklung ca. 4–6

Wochen). Die Kontrollen müssen auch durchgeführt

werden, wenn auf eine Prophylaxe verzichtet wurde.

Wenn man sich für eine Prophylaxe entscheidet,

müssten logischerweise die Weichen für eine baldmögliche

definitive Therapie gestellt werden.

Maßnahmen bei Hyperthyreose: Besteht eine floride

Hyperthyreose, sollte ein Iodexzess nach Möglichkeit

vermieden werden. Ist die Iodgabe unumgänglich, so

erfolgt die Iodinationsblockade mit Perchlorat in der

oben beschriebenen Weise. Die Thiamazoldosis muss

hoch gewählt werden, um eine rasche und sichere Blockade

der Hormonsynthese zu erreichen und sie ist so

früh wie möglich einzuleiten. Ein Mindestzeitraum bis

zur Iodapplikation von ca. 2–4 Stunden sollte nach

Möglichkeit eingehalten werden. Die Initialdosis sollte

40–80 mg Thiamazol betragen. Nach Iodapplikation erfolgt

die Fortführung mit 40 mg Thiamazol/Tag. Die Dosis

wird dem Verlauf angepasst schrittweise reduziert.

Bei einer laufenden Dauertherapie und kompensierter

Schilddrüsenfunktion unter niedrigen Thiamazoldosen

muß die Thyreostatikadosis für 1–2 Wochen wieder

angehoben werden (20 mg/Tag). Die Dosisreduktion

erfolgt entsprechend dem Verlauf. Die Perchlorat-

Applikation erfolgt wie bei den euthyreoten Formen.

Wichtig ist in allen Fällen die Festlegung des weiteren

Procedere (definitive Therapie anstreben).

Amiodaron

Eine Therapie mit Amiodaron (Cordarex) stellt eine

erhebliche Iodbelastung dar. 200 mg Amiodaron enthalten

75 mg Iod, davon sind 6 mg verfügbar. Amiodaron

und seine Metaboliten (Desethylamiodaron) werden im

Gewebe (Herz, Fettgewebe) angereichert. Die

Eliminations-HWZ beträgt ca. 52 Tage (Metaboliten länger).

Hauptwirkungen sind die Hemmung der Konversion

von T4 zu T3, der rT3-Deiodierung und der zellulären T4-

Aufnahme. Ferner werden die kardialen T3-Rezeptoren

blockiert und die Zahl der ß-Rezeptoren vermindert. Die

auf das Herz entfalteten Effekte sind z.T. durch eine

„Gewebehypothyreose“ im Herzmuskel erklärbar.

Zytotoxische Reaktionen an Thyreozyten sind experimentell

belegt. Einen Teil der Amiodaron-Effekte, insbesondere

die TSH-suppressive Wirkung auf hypophysärer

Ebene, wird mit der engen strukturellen Verwandtschaft

von Thyroxin und Amiodaron erklärt.

Trotz euthyreoter Stoffwechsellage kommt es unter

Amiodaron in typischen Fällen zum T4-Anstieg und

zum T3-Abfall. TSH steigt zunächst meist an, um sich

nach ca. 3 Monaten zu normalisieren; es kann jedoch

auch unter die Normgrenze abfallen. Damit wird die

Schilddrüsenfunktionsdiagnostik erheblich erschwert.

Der T4-Anstieg wird bei niedrigem TSH oft fälschlicherweise

als Ausdruck einer Hyperthyreose gewertet.

Die Symptomatik ist gleichfalls nur eingeschränkt aussagefähig.

So können die klinischen Erscheinungen bei

Herzpatienten oft nur schwer zugeordnet werden.

Funktionsstörungen können zu jeder Zeit auftreten. Für

eine Hyperthyreose ist ein (plötzlicher) T3-Anstieg

beweisend, aber auch T3-Spiegel im oberen Normbereich

sind bei einer Hyperthyreose möglich (Klinik

beachten, Dynamik der T3- und der T4-Spiegelbewegungen

wichtig: „T3-“ und ggf. „T4-Sprung“ ). In Iodmangelgebieten

– das trifft für Deutschland zu – entwickeln

sich häufiger Hyperthyreosen (10–15%) als

74 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Hypothyreosen (2–5%). Bei präexistenter funktioneller

Autonomie (seltener bei latentem Morbus Basedow) ist

die Hyperthyreose meist Folge des Iodexzesses (Typ-I-

Hyperthyreose). Bei primär gesunden Schilddrüsen kann

sich durch zytotoxische Reaktionen eine Thyreoiditis mit

Hyperthyreose entwickeln („Leck-Hyperthyreose“, Typ II).

Mischformen sind möglich. Auch nach Absetzen von Amiodaron

kann noch nach Monaten eine Hyperthyreose durch

die „Entblockung“ der T3-Rezeptoren manifest werden.

Bei Auftreten einer Hyperthyreose sollte stets geprüft

werden, ob auf Amiodaron verzichtet werden kann. Der

Verlauf der Typ-I-Hyperthyreose ist häufig langwierig und

schwer. Die Ansprechbarkeit auf Thyreostatika ist durch

die massive Iodbelastung meist erheblich beeinträchtigt.

Es empfiehlt sich eine hochdosierte kombinierte

Thiamazol/Perchlorat-Therapie (40–60 mg Thiamazol/Tag

und 900–1200 mg Perchlorat/Tag). Als Ultima Ratio gilt

bei schweren Verläufen die Operation. Bei der Typ-II-

Hyperthyreose kommt es häufig nach Absetzen des

Amiodarons, aber auch unter Fortführung der Behandlung

zu spontanen Remissionen. Die Hyperthyreose

spricht nicht auf Thyreostatika, sondern gut auf Glukokortikoide

an (ca.1 mg Prednisolon/kg Körpergewicht/Tag).

Der Verlauf kann (mit und ohne Amiodaron) in

eine Hypothyreose einmünden. Bei Mischformen muss

auf alle drei Wirkprinzipien zurückgegriffen werden.

Kennzeichnend für eine Hypothyreose ist der sinkende

T4-Spiegel bei gleichzeitig steigendem TSH-Wert. Der

T3-Spiegel ist in der Regel ohnehin niedrig und damit diagnostisch

meist wertlos. Als Risikofaktoren gelten eine

Autoimmunthyreoiditis oder positive Schilddrüsenantikörper,

relativ hohe TSH-Spiegel sowie eine familiäre

ABSTRACTS

Häufung von Schilddrüsenerkrankungen und eine

Amiodaron-induzierte Schilddrüsenerkrankung in der

Anamnese. Die Hypothyreose bildet sich nach Absetzen

von Amiodaron häufig nicht zurück. Eine Substitutionstherapie

mit Levothyroxin ist erforderlich. Bei

Fortführung der Amiodarontherapie sollten die T4-

Spiegel an der oberen Normgrenze oder leicht erhöht

sein und die TSH-Werte im Normbereich liegen.

Wichtig ist die Prophylaxe. Bei Risikopatienten sollte

nach Möglichkeit eine rechtzeitige Sanierung der Schilddrüsenerkrankung

erfolgen. Vor einer Amiodarontherapie

muss eine ausreichende Schilddrüsenuntersuchung vorgenommen

werden. Dazu gehören neben der Anamnese

und der klinischen Untersuchung die Bestimmung des

TSH-Spiegels, die Sonographie und ggf. die Szintigraphie.

Schilddrüsenantikörper sind nicht zwingend nötig,

können aber im Hinblick auf die Risikoabschätzung nützlich

sein. Eine Messung von T3 und T4 vor Therapiebeginn

ist bei normalem TSH gleichfalls für die Entscheidungsfindung

nicht erforderlich, sie empfiehlt sich

jedoch im Hinblick auf die Verlaufsbeurteilung. Kontrollen

der Schilddrüsenfunktion während der Therapie sind

obligat (Frühphase: 2–3 bzw. 6–8 Wochen, dann alle 3

Monate) und Spätkontrollen nach Absetzen der Therapie

(3 und 6 Monate) sind zu empfehlen.

Übersichten:

Meng,W.: Schilddrüsenerkrankungen. 4. Aufl., Urban&

Fischer, München-Jena 2002

Rendl,J, B.Saller: Schilddrüse und Röntgenkontrastmittel.

Dt Ärztebl, 98:A 402-406 (Heft 7)

Subklinische Hyperthyreose – Behandlung erforderlich?

Die subklinische Hyperthyreose wird synonym auch als

Grenzwertlatente, okkulte, asymptomatische oder biochemische

Hyperthyreose bezeichnet. Im internationalen

Sprachgebrauch hat man sich auf ersteren geeinigt,

daher sollte dieser auch hier verwendet werden.

Subklinisch bedeutet eigentlich, dass keine klinischen

Symptome vorliegen, was aber bei genauer Überprüfung

nicht standhält. Es gibt zudem das Problem, dass

über Jahrzehnte hinweg die Jodmangelstruma TSH

suppressiv behandelt wurde, also eine subklinische

Hyperthyreose induziert wurde, und als Therapieziel

galt. Die Frage, ob dies eine Erkrankung ist, die bereits

behandelt werden sollte, oder aber nur beobachtet,

wird in jüngster Zeit intensiv diskutiert. Die unterschiedlichen

Empfehlungen der amerikanischen Fach-

Roland Gärtner, Universität München, Campus Innenstadt

gesellschaften sind ein Beispiel für die Unsicherheit

hierüber.

Diagnose:

Die subklinische Hyperthyreose ist in der Regel primär

eine biochemische Diagnose, die durch ein supprimiertes

oder erniedrigtes TSH bei normalen peripheren

freien Schilddrüsenhormonen gestellt wird. Auszuschließen

sind extrathyreoidale Erkrankungen wie

schlecht eingestellter Diabetes, entzündliche, chronische

oder konsumierende Erkrankungen mit katabolem

Stoffwechsel oder eine Behandlung mit höheren

Steroiddosen. Sind dieses ausgeschlossen, so ist die

weitere Vorgehen entsprechend den Empfehlungen der

DGE zur Diagnostik der Hyperthyreose.

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 75


ABSTRACTS

Epidemiologie

In größeren Studien wird die Inzidenz der subklinischen

Hyperthyreose in Gegenden mit ausreichender Jodversorgung

mit 0,7%, die der manifesten Hyperthyreose

mit 0,5% angegeben (NHANES III), in Gegenden mit mildem

Jodmangel (Dänemark) mit 1,3% (subklinisch) bzw.

1,4% (manifest). In Deutschland wird die Inzidenz bei

über 70-Jährigen mit 6,3% angegeben, es ist also eine

Erkrankung, die mit dem Alter zunimmt.

Klinische Wertigkeit

Die subklinische Hyperthyreose stellt ein 3-fach höheres

Risiko dar, innerhalb von 10 Jahren Vorhofflimmern

zu entwickeln. Ob diese Patienten ein höheres Risiko

für Embolien haben als euthyreote Patienten mit

Vorhofflimmern ist ungewiss. Linksventrikuläre Hypertrophie,

erhöhter systolischer Blutdruck, verminderter

peripher Wiederstand und erhöhtes Herzminutenvolumen

wurde beschrieben, letztere sind unter

Behandlung reversibel. Die klinische Wertigkeit ist aber

umstritten, insbesondere bei jüngeren Patienten.

Besonders hervorzuheben sind die Ergebnisse einer

Studie in der die Mortalität bei 1191 über 60-Jährigen

innerhalb eines Zeitraumes von 10 Jahren untersucht

wurde. Keiner dieser Patienten erhielt Thyroxin oder

Thyreostatika. Während des Beobachtungszeitraumes

verstarben 509 von 1191 Patienten. Bei 71 Patienten

bestand eine subklinische Hyperthyreose. Die Mortalitätsrate

bezogen auf alle Todesursachen war bei diesen

Patienten verglichen mit denen, die ein normales

TSH hatten, 2-fach erhöht.

Postmenopausale Frauen mit subklinischer Hyperthyreose

haben einen höheren Verlust an Knochenmasse,

erhöhte Frakturraten wurden allerdings nicht beschrieben.

Ein höheres Risiko, eine Demenz oder M.

Alzheimer zu entwickeln wurde kürzlich in der Rotterdam-

Studie gezeigt, dies muss noch bestätigt werden.

To treat or not to treat?

Eine subklinische Hyperthyreose hat eindeutige klinische

Symptome, auch wenn diese im Einzelfall nur

sehr gering sein mögen, bei über 60-Jährigen ist die

Mortalität signifikant erhöht.

Im milden Jodmangel sind Patienten mit subklinischer

Hyperthyreose auch weit mehr gefährdet, unter einer

höheren Jodidsubstitution eine manifeste Hyperthyreose

zu entwickeln. Daher gilt grundsätzlich, dass die

subklinische Hyperthyreose weiter abzuklären und zu

therapieren ist, es sei denn, es handelt sich um eine(n)

junge(n) Patientin(en), ohne kardiales, neuropsychiatrisches

oder osteoporotisches Risiko.

Literatur

Auer J et al: Subclinical hyperthyroidism as a risk factor

for atrial fibrillation. Am Heart J 142: 838-42 (2001)

Faber J, Jensen IW, Petersen L, Nygaard B, Hegedus

L, Siersbaek-Nielsen K. Normalization of serum thyrotrophin

by means of radioiodine treatment in subclinical

hyperthyroidism: effect on bone loss in postmenopausal

women. Clin Endocrinol (Oxf) 48:285-290 (1998)

Faber J, Wiinberg N et al: Haemodynamic changes following

treatment of subclinical and overt hyperthyroidism.

Eur J Endocrinol 145: 391-6 (2001)

Földes J, Tarjan G, Szathmari M, Varga F, Krasznai I,

Horvath CS. Bone mineral density in patients with endogenous

subclinical hyperthyroidism: is this thyroid

status a risk factor for osteoporosis? Clin Endocrinol

(Oxf) 39:521-527 (1993)

Hollowell JG et al: Serum TSH, T4 and thyroid antibodies

in the United States population (1988-1994): National

Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J

Clin Endocrinol Metab 87: 486-8 (2002)

J. V. Parle et al.: Prediction of all-cause and cardiovascular

mortality in elderly people from one low serum

thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 358:

861-65 (2001)

Kalmijn S, Mehta KM, Pols HA, Hofman A, Drexhage

HA, Breteler MM. Subclinical hyperthyroidism and the

risk of dementia: the Rotterdam Study. Clin Endocrinol

(Oxf) 53:733-737 (2000)

Knudsen N et al: The prevalence of thyroid dysfunction

in a population with borderline iodine deficiency. Clin

Endocrinol 51: 361-7 (1999)

Kumeda Y, Inaba M, Tahara H, et al. Persistent increase

in bone turnover in Graves' patients with subclinical

hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 85:4157-

4161 (2000)

Mercuro G, Panzuto MG, Bina A, et al. Cardiac function,

physical exercise capacity, and quality of life

during long-term thyrotropin-suppressive therapy with

levothyroxine: effect of individual dose tailoring. J Clin

Endocrinol Metab 85:159-164 (2000)

Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thyrotropin

concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older

patients. N Engl J Med 331:1249-1252 (1994)

Seck T eta al: Prevalence of thyroid gland dysfunction in

50-80-year old patients. An epidemiologic cross-sectional

study in a southwestern community. Med Klin 92: 642-6

(1997)

Toff AD. Subclinical Hyperthyroidism N Engl J Med

345: 512-516 (2001)

Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP,

Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment

with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin

Endocrinol Metab 81:4278-4289 (1996)

Wiersinga WM. Subclinical hypothyroidism and hyperthyroidism.I.

Prevalence and clinical relevance. Neth J

Med 46:197-204 (1995)

76 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Latente Hypothyreose, Hashimoto-Thyreoiditis: Wann welche Therapie?

Definition – Latente Hypothyreose

Eine latente oder subklinische Hypothyreose ist charakterisiert

durch ein erhöhtes basales TSH, >4 mU/l,

und einem im Normbereich liegenden Parameter für

das freie T4. Aufgrund der klinischen Relevanz der

Frühform wäre ein bevorzugter Ausdruck „milde Hypothyreose“

(Sawin 1994).

Prävalenz

Während die Prävalenz der manifesten Hypothyreose

mit 0,1–1,5% (Hollowell 2002, Sawka 2002) relativ niedrig

ist, liegt sie für die subklinische Hypothyreose in

der Literatur bei 0,5–6%. Bei älteren Frauen (über 60

Jahre) werden von Vanderpump (1995) 7–10% angegeben

und in der Colorado Thyroid Prävalenz Study

war die Inzidenz bei Männer über 74 Jahre auf 16%

erhöht und mit der bei gleichaltrigen Frauen (21%)

durchaus vergleichbar.

Ursächlich verantwortlich sind Immunthyreotitiden

(Hashimoto-Thyreoiditis, atrophische Thyreoiditis, selten

Morbus Basedow mit Hypothyreose), die postpartumthyreoiditis

und iatrogene Ursachen wie Schilddrüsenoperationen,

die Radio-Jod-Therapie mit ihrer

kurz- aber auch langfristigen Strahlenwirkung (Späthypopthyreoserate

ca. 2% pro Jahr), externe Bestrahlungen

im Halsbereich (z.B. bei Lymphomen) und

Medikamte (antithyreoidale Medikamente, hochdosiertes

Jod, Amiodaron, Lithium, Interferon-�, Interleukin-

�) (Feldkamp 2002).

Morbiditätsrisiko

Klinisch relevante Symptome der Hypothyreose und in

abgeschwächter Form auch der subklinischen Hypothyreose

sind Bradykardie, milde Hypertonie, eine allgemeine

Verlangsamung, depressive Verstimmungen,

Ödemneigung, eine verminderte Kontraktilität des

Herzens und eine Hypoventilation. Die Hypothyreose

trägt beschleunigend zur Entwicklung einer Arteriosklerose

und der koronaren Herzerkrankung (KHK) bei.

Ursache hierfür sind wahrscheinlich die arterielle Hypertonie

und die Hypercholesterinämie. Die Hypercholesterinämie

beruht vor allem auf einem verminderten

Abbau des Cholesterins. Die Angaben zur Erhöhung

von Cholesterin und insbesondere LDL-Cholesterin bei

latenter Hypothyreose sind widersprüchlich, ein erhöhtes

Mortalitätsrisiko ist nicht eindeutig belegt. Bei leicht

erhöhten TSH-Spiegeln bis 5,5 mU/l sind die LDL-

Cholesterin-Spiegel noch nicht erhöht, mit ansteigen-

Prof. Dr. K. Mann

ABSTRACTS

den TSH-Werten (>12 mU/l) nimmt die Hyperlipidämie

kontinuierlich zu und es steigt das Risiko einer koronaren

Herzerkrankung (Biondi 2002). Die Rotterdam-

Studie an 1149 postmenopausalen Frauen hat gezeigt,

dass bereits bei subklinischer Hypothyreose das

Infarktrisiko steigt und die Häufigkeit von Aortenkalk

zunimmt (Hak 2000). Dieses wahrscheinlich erhöhte

Gefäßrisiko, auch bei milden Hypothyreoseformen, ist

Hauptgrund für Empfehlungen in bestimmten Populationen

ein Hypothyreose-Screening zu propagieren (Vierhapper

2000). Als Verbindungsglied zur koronaren Herzerkrankung

ist bei der Hypothyreose das LDL-Cholesterin

jedoch nicht eindeutig belegt (Toft 1994). Weitere

Argumente einer Frühdiagnostik ist die Beobachtung,

dass bei jüngeren Frauen Fertilitätsstörungen bei milder

Hypothyreose vorliegen und durch die Gabe von

Levothyroxin gebessert werden können. Eine allgemeine

Befindlichkeitsbesserung in allen Lebensaltern durch

die frühzeitige Levothyroxin-Therapie ist bei 25–50%

der Patienten zu erwarten (Cooper 1984).

Diagnostik

Klassische Symptome der Hypothyreose sind definitionsgemäß

bei der subklinischen Hypothyreose nicht

zu erwarten. Anamnese und klinische Untersuchung

müssen nach möglichst spezifischen Symptomen, z.B.

entsprechend dem Scoore nach Zulewski (1977) fanden.

Hierzu gehören eine allgemeine Verlangsamung,

Müdigkeit, depressive Verstimmungen und Leistungsrückgang,

trockenes Haar und bei Frauen Zyklusstörungen

und Menorrhagien (Mann 2001).

Aufgrund der Symptomarmut milder Formen der

Hypothyreose wurde ein Bevölkerungsscreening durch

TSH-Bestimmungen vorgeschlagen (Danese 1996).

Dies ist jedoch nicht unangefochten, da der Nutzen

einer frühen Therapie kontrovers diskutiert wird.

Eine Kostennutzungsanalyse wurde für ein TSH-

Screening für Frauen über 35 Jahre mit TSH-Kontrollen

alle 5 Jahre vorgenommen. Hierbei entfiel die

Hälfte des Nutzens auf die Prävention einer manifesten

Hyopthyreose und der damit verbundenen Morbidität,

30% auf eine Verbesserung der Symptome und ein

kleiner Benefit durch Absenkung des Cholesterins und

des damit verbundenen koronaren Risikos. In

Anbetracht der inzwischen niedrigen Kosten für die

TSH-Bestimmung müssen die erheblichen Kosten der

meist breit gestreuten Diagnostik unspezifischer

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 77


ABSTRACTS

Symptome und der teuren Therapie mit Cholesterin-

Synthesehemmern gegenübergestellt werden. Eine

wichtige Indikation zur TSH-Bestimmung ist die

Schwangerschaft, da hier eine Störung der neurophysiologischen

Entwicklung des Feten und weitere

Schwangerschaftskomplikationen einschließlich Tod

des Feten belegt sind (Abalovich 2002).

Duntas hat eine Einteilung der Hypothyreose nach der

Höhe der TSH-Spiegel vorgeschlagen (Tab. 1).

TSH mU/l Einteilung

2–4 Minimal

4–10 Mild

>10 Manifest

Tab. 1: Einteilung der Hypothyreose nach TSH-Serumspiegeln

Der Vorschlag gründet sich auf Beobachtungen der

Whickham-Studie, dass das Risiko einer manifesten

Hypothyreose bereits bei TSH-Spiegeln >2 mU/l

ansteigt (Vanderpump 1995).

Die Bestimmung von Thyroxin erfolgt heute mit Methoden,

die fT4-Äquivalent erfassen (fT4-Assays). Die Bestimmung

von TT3 und fT3 hat für die Diagnose der

Hypothyreose keine entscheidende Bedeutung, da die

fT3-Spiegel selbst bei manifesten Hypothyreosen häufig

noch im Normbereich liegen.

Die Bestimmung von Schilddrüsenantikörpern ist für

die Diagnostik von Immunthyreopathien entscheidend.

Methode der Wahl ist hier die Bestimmung der

Antikörper gegen Schilddrüsenperoxidase (TPO-Antikörper).

Thyreoglobulinantikörper können bei 60–70%

der Patienten mit Hashimoto- oder atrophischer

Thyreoiditis nachgewiesen werden. Sie sind von untergeordneter

Bedeutung und sollten nur bei klinischem

Verdacht einer Immunthyreopathie und negativen TPO-

Antikörpern bestimmt werden (Dietlein 1999).

Die Schilddrüsensonographie ist bei der Hashimoto-

Thyreoiditis durch klein-knotige Veränderungen zwischen

2 und 3 mm und eine geringe Struma charakterisiert.

Die atrophische Thyreoiditis zeichnet sich durch

eine diffuse Echoarmut und eine zunehmend atrophische

Schilddrüse aus. Sie unterscheidet sich von der

fleckförmigen Echoarmut der akut/subakuten Thyreoiditis,

die darüber hinaus meistens sehr schmerzhaft

ist. Eine Abgrenzung zwischen Morbus Basedow

und atrophischer Immunthyreoiditis ist sonographisch

nicht möglich (Saller 1997).

Im Zweifelsfall und zum definitiven Beleg der Immunthyreopathie

eignet sich die Punktionszytologie mit

dem Nachweis lymphozytärer Infiltrationen.

Eine Schilddrüsenszintigraphie ist bei diffuser Echoarmut

und homogener Gewebsstruktur entbehrlich. Bei

knotigen Veränderungen sollte sie jedoch ergänzend

durchgeführt werden.

Verlaufskontrollen

Nach Einleitung einer Substitutionstherapie mit

Levothyroxin sollte nach 4 bis 6 Wochen erstmals das

TSH kontrolliert und dann die Levothyroxin-Dosis angepasst

werden, so dass das TSH im mittleren Normbereich

(0,5–1,5 mU/l) liegt. Verlaufskontrollen der Antikörperbestimmung

sind entbehrlich. Langzeitkontrollen

von fT4, TSH und Schilddrüsensonogramm sind

jährlich ausreichend.

Leitlinien zur Therapie der subklinischen Hypothyreose

Das Amerikanische College of Physicians findet zwar

keine ausreichende Evidenz für die Behandlung, die

Amerikanische Association of Clinical Endocrinologists,

ein Britisches Consensus Statement und eine

Amerikanische Leitlinie empfehlen jedoch die Substitution

der subklinischen Hypothyreose, insbesondere

wenn Anti-TPO-Antikörper vorliegen. Mögliche Ausnahmen

sind ältere Patienten mit koronarer Herzerkrankung

und minimal erhöhtem TSH und Patienten

mit TSH


Der hier von Cooper vorgeschlagene Algorithmus geht

noch von einer Entscheidungsgrenze des TSH von

10 mU/l aus. Es mehren sich jedoch die Daten, dass die

milde Hypothyreose schon bei TSH-Spiegeln über

3 mU/l beginnt und beim Nachweis von TPO-Antikörpern

das Risiko einer sich entwickelnden manifesten

Hypothyreose steigt. Da viele Patienten über unspezifische

Symptome klagen, scheint mir persönlich beim

Nachweis von Schilddrüsenantikörpern eine Substitution

schon bei TSH-Spiegeln über 3 mU/l gerechtfertigt.

Unterstützt wird diese Empfehlung von Untersuchungen

von Padberg (2001), die zeigen konnte, dass durch eine

TSH-suppressive Therapie die Infiltration der Schilddrüse

mit T-Lymphozyten und die Antikörper-Titer im Serum

abnahmen. Die Ruhigstellung des Organs führt möglicherweise

zu einer Beruhigung des Immunprozesses.

Eine probatorische großzügige Gabe von L-Thyroxin ist

auf Grund der Studienlage gerechtfertigt (Schumm-

Draeger 2002, Woeber 2002). Grundsätzlich behandelt

werden soll, unabhängig vom Nachweis von Schilddrüsenantikörpern

die subklinische Hypothyreose in der

Schwangerschaft und bei Frauen mit anovulatorischen

Zyklen und Infertilität. Besonders wichtig ist das

Erkennen der auch subklinischen Hypothyreose in der

Schwangerschaft, da eine nicht erkannte Hypothyreose

zur neurologischen Fehlentwicklung bei Neugeborenen

führen kann (Haddow 1999, Utiger 1999). Ob ein generelles

TSH-Screening für Frauen über 35 Jahre realistisch

ist, müssen prospektive Studien zeigen. Dies gilt

auch für Männer über 65 Jahre (Cooper 2001).

Empfehlungen zur Therapie der subklinischen

Hypothyreose

Obligatorische Therapie

– nach Schilddrüsenoperation (zu berücksichtigen

sind hier passagere Hypothyreosen in den ersten

Monaten nach Operation – in diesen Fällen ist die

Substitutionsbehandlung ggf. nur vorübergehend

erforderlich)

– nach Radio-Jod-Therapie (auch hier sind in den ersten

Monaten nach Therapie passagere Hypothyreosen

zu beobachten)

– nach externer Strahlentherapie der Halsregion

– Beim erhöhtem TSH >4 mU/l und Nachweis von

Schilddrüsenantikörpern

– in der Schwangerschaft und Neugeborenenzeit

Probatorische Therapie

– bei TSH-Spiegeln >4 mU/l und Hypercholesterinämie

bzw. erhöhtem LDL-Cholesterin

– bei Zyklusstörungen und Infertilität

– bei psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere

bei Vorliegen depressiver Symptome

– bei Verdacht einer monosymptomatischen Verlaufsform

einer Hypothyreose

ABSTRACTS

Die initiale Dosierung beträgt 50–75 µg täglich.

Angestrebt wird eine Normalisierung des TSH-

Spiegels. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung

sollte man niedrig dosiert beginnen (12,5–25 µg täglich)

(Faber 2002, Krehan 2002). Bei der Immunthyreoiditis

kann der Levothyroxin-Bedarf im Verlauf der Jahre

zunehmen. Die Dosiserhöhung erfolgt TSH-adaptiert

(Schuppert 1997). Durch die Schilddrüsenhormonsubstitution

kann häufig eine Therapie mit Cholesterin-

Synthesehemmern vermieden werden.

Postmenopausale Frauen, die einer Östrogenersatztherapie

bedürfen, haben einen höheren Bedarf an

Levothyroxin. Frauen ohne Schilddrüsenerkrankung

adaptieren den erhöhten Schilddrüsenhormonbedarf

rasch durch eine Zunahme von TBG. Frauen mit Hypothyreose

zeigen einen Abfall von fT4, so dass TSH signifikant

ansteigt. Es wird daher empfohlen etwa 12

Wochen nach Beginn einer Östrogentherapie die

Schilddrüsenhormonparameter zu überprüfen und die

Levothyroxin-Dosierung anzuheben (Arafah 2001).

Selten findet sich eine Konversionsschwäche von

Thyroxin zu Trijodthyronin durch einen Mangel an Typ-

II-Dejodase. Diese Patienten zeigen persistierende

Symptome einer Hypothyreose trotz Levothyroxin-

Therapie. Hier besteht ausnahmsweise die Indikation

für eine Kombinationstherapie aus T3 und T4. Am

besten geeignet erscheint eine Therapie im Verhältnis

10:1 T4 zu T3 (z.B. Prothyrid-Tabletten). (Bunevicius

1999.)

Zu unterscheiden sind Patienten, die in Nordamerika

unter dem Wilson-Syndrom subsummiert werden.

Diese Patienten beklagen verschiedenste unspezifische

Symptome wie Müdigkeit, Gewichtszunahme,

Antriebsarmut und fordern trotz belegter Euthyreose

Schilddrüsenhormone. Sie gehen davon aus, dass die

Referenzwerte für sie nicht gelten und der Setpoint der

Hypophyse verstellt sei. Die einzige doppelblinde placebokontrollierte

Studie mit symptomatischen Patienten

und belegter Euthyreose hat gezeigt, dass sie nicht

von einer Schilddrüsenhormonsubstitution profitieren

(Pollock 2000).

Prof. Dr. K. Mann

Klinik für Endokrinologie,

Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Essen

Literatur

1. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini

G, Garcia A, Levalle O. Overt and subclinical hypothyroidism

complicating pregnancy. Thyroid

2002; 12(1):63-69

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 79


ABSTRACTS

2. Arafah BM. Increased need for Thyroxine in

women with hypothyroidism during estrogen

therapy. N Engl J med 2001;344:1743-49

3. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S.

Subclinical hypothyroidism and cardiac function.

Thyroid 2002;12(6):505-510

4. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R,

Prange AJ. Effects of thyroxine as compared

with thyroxine plus triiodothyronine in patients

with hypothyroidism. N Engl J Med

1999;340:424-9

5. Cooper DS, Halpern R. Wood LC, Levin AA,

Ridgway EC. L-thyroxine therapy in subclinical

hypothyoidism: a double-blind, placebo-controlled

trial. Am Intern Med 1984;101:1107-11

6. Cooper DS. Subclinical Hypothyroidism. N Egl J

Med 2001;345:260-5

7. Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R,

Badenhoop K, Struck J, Freitag D, Poertl S,

Weglöhner W, Hollidt JM, Quadbeck B, Dumont

JE, Schumm-Draeger PM, Bergmann A, Mann

K, Vassart G, Usadel KH. Second Generation

Assay for Thyrotropin Receptor Antibodies Has

Superior Diagnostic Sensitivity for Graves' Disease.

J Clin Endocrinol Metab 1999;84:90-97

8. Danese MD, Powe NR, Sawin CT, Ladenson PW.

Screening for mild thyroid failure at the periodic

health examination: a decicion and cost-effectives

analysis. JAMA 1996;276:285-92

9. Dietlein M, Dressler J, Joseph K, Leisner B, Moser

E, Reiners Chr, Rendl J, Schicha H, Schober

O. Leitlinien zur Schilddrüsendiagnostik. Nuklearmedizin

1999;38:215-8

10. Epstein FH. Thyroid hormone and the cardiovacular

system. N Egl J Med 2001;344:501-9

11. Faber J, Petersen L, Wiinberg N, Schifter S,

Mehlsen J. Hemodynamic changes after levothyroxine

treatment in subclinical hypothyreoidism.

Thyroid 2002;12(4):319-324

12. Feldkamp J. Epidemiologie von Autoimmunthyreopathien.

In: Schilddrüse 2001. Schilddrüse

und Autoimmunität. Walter de Gruyter Berlin .

New York 2002:66-73

13. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC,MD,

Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O'Heir CE,

Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD,

Klein RZ. Maternal Thyroid Deficiency During

Pregnancy And Subsequent Neuorlogilcal Development

Of The Child. N Engl J Med 1999;

341:549-555

14. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, Drexhage HA, Hofmann

A, Witteman JC. Subclinical hypothyroidism

is an independet risk factor for atherosclerosis

and myocardial infarction in elderly women: the

Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000;132:270-8

15. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD,

Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman

LE. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies

in the United States population (1988 to 1994):

national health and nutrition examination survey

(NHANES III)

16. Kalmijn S, Mehta KM, Pols HAP, Hofman A,

Drexhage HA, Breteler MMB. Subclinical hyperthyroidism

and the risk of dementia. The

Rotterdam study. Clin Endocrinol 2000;53:733-7

17. Krehan A, Dittmar M, Hoppen A, Lichtwald K,

Kahaly GJ. Randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie

zur Bioverfügbarkeit von Levothyroxin.

Med Klin 2002;97:522-527

18. Mann K. Praxisbezogene Schilddrüsendiagnostik:

Klinische Befunde. Med Welt 2001;52:18-23

19. Padberg S, Heller K, Usadel KH, Schumm-Draeger

PM. One-Year Prophylactic Treatment of

Euthyroid Hashimoto's Thyroiditis Patients with

Levothyroxine: Is There a Benefit? Thyroid

2001,11;249

20. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K et al.Efficiacy

of thyroxine replacement in patients who feel clinically

hypothyroid but are biochemically euthyroid.

J Endocrinol 2000;164:(suppl.): abstract 329

21. Saller B, Esser I, Horn K, Jockenhövel F, Klett M,

Köbberling J, Moll C, von zur Mühlen A, Raue F,

Schober O, Schürmeyer Th, Schuppert F, Mann

K. Diagnostik und Therapie von Schilddrüsenkrankheiten.

Empfehlung zur Qualitätssicherung.

Teil I - Diagnostik von Schilddrüsenkrankheiten.

Internist 1997;38:177-85

22. Saller B, Broda N, Heydarian R, Görges R, Mann

K. Utility of third generation thyrotropin assays in

thyroid function testing. Exp Clin Endocrinol

Diabetes 1998;106 (Suppl. 4) (Section Schilddrüse):29-33

23. Sawka AM, Fatourechi V, Boeve BF, Mokri B.

Rarity of encephalopathy associated with autoimmune

thyroiditis: a case series from Mayo

Clinic from 1950 to 1996. Thyroid 2002;12(5):

393-398

24. Schumm-Draeger P-M. Autoimmunthyreoiditis –

wann abwarten, wann substituieren? In: Schilddrüse

2001. Schilddrüse und Autoimmunität. Walter

de Gruyter Berlin . New York 2002:203-213

25. Schuppert F, Brabant G, Dralle H, Grüters A,

Hehrmann R, Hintze G, Hüfner M, Kahaly G,

Mann K, Saller B, Schicha H, Schumm-Draeger

PM, von zur Mühlen A. Diagnostik und Therapie

von Schilddrüsenkrankheiten. Empfehlung zur

Qualitätssicherung. Teil II - Therapie von Schilddrüsenkrankheiten.

Internist 1997;38:272-80

26. Toft AD. Thyroxine therapy. N Engl J Med

1994;331:174-80

27. Utiger RD. Maternal Hypothyroidism And Fetal

Development. N Engl J Med 1999;341:601-2

80 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


28. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM,

Appleton D, Bates D, Clark F, Grimley Evans J,

Hasan DM, Rodgers H, Tunbridge F. The incidence

of thyroid disorders in the community: A

twenty-year follow-up of the Whickham survey. J

Clin Endocrinol Metab 1995;43:55-68

29. Vierhapper H, Nardi A, Grosser P, Raber W,

Gessl A. Low-density lipoprotein cholesterol in

subclinical hypothyroidism. Thyroid 2000;10(11):

981-4

30. Woeber KA. Levothyroxine therapy and serum

free thyroxine and free triiodothyronine concentrations.

J Endocrinol Invest 2002;25:106-109

Die subakute granulomatöse Thyreoiditis de Quervain

ist eine transiente, überwiegend spontan ausheilende

Entzündung der Schilddrüse, der pathogenetisch am

ehesten eine virale Ursache zu Grund liegt. Die akut bis

subakut verlaufende Thyreoiditis betrifft gehäuft

Frauen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr.

Klinik:

Bei einem Spektrum der klinischen Beschwerden von

nahezu asymptomatischen bis zu sehr schweren

Verläufen mit allgemeinem Krankheitsgefühl, akut einsetzendem

hohen Fieber und sehr stark ausgeprägtem

Lokalschmerz in der Schilddrüsenregion kommt es

häufig zu einer verzögerten Diagnosestellung durch

Verwechslung mit anderen Krankheitsbildern, vor allem

aus dem Hals-Nasen-Ohren-ärztlichen Bereich. Für

den auf dem Gebiet erfahrenen Kliniker stellen der

akute Druckschmerz in einer oft nur mäßig vergrößerten

und konstistenzvermehrten Schilddrüse sowie

die Ausstrahlung des Schmerzes in die umgebende

Halsregion, vor allem Kiefer- und Ohrregion, charakteristische,

zur Diagnose führende klinische Symptome

dar.

Diagnostisches Vorgehen

Laboruntersuchungen: Typische Laborbefunde der

subakuten Thyreoiditis de Quervain sind eine deutlich

beschleunigte Blutsenkungsgeschwindigkeit (>50–60

mm in der ersten Stunde), deutlich erhöhte Werte für

das C-reaktive Protein (CRP) im Serum bei in der Regel

normalen Werten für Leukozyten. Durch Zerstörung

von Schilddrüsenparenchym im Rahmen dieses ent-

Thyreoiditis de Quervain

Petra-Maria Schumm-Draeger

ABSTRACTS

31. Zöphel K, Saller B, Wunderlich G, Koch R, Mann

K, Franke WG. Autoantikörper gegen Thyreoperoxidase

(Anti-TPO) bei schilddrüsen-gesunden

Personen: Implikationen für die Definition eines

Anti-TPO-Normbereichs (Anti-TPO-NB). Schilddrüse

2001, Walter de Gruyter Verlag (2002)

32. Zulewski H, Müller B, Exer P, Misarez AR, Staub

JJ. Estimation of tissue hypothyroidism by a new

clinical score evaluation of patients with various

grades of hypothyroidism and controls. J Clin

Endocrinol Metab 1977;82:771-6

zündlichen Geschehens werden insbesondere im initialen

Stadium der Erkrankung vermehr präformierte

Hormone freigesetzt, so dass eine subklinische oder

manifeste Hyperthyreose zu diagnostizieren ist. Die

Serologie für Schilddrüsen-Autoantikörper ist fast

immer negativ, ein positiver Befund hat keine pathogenetische

oder prognostische Bedeutung.

Schilddrüsensonographie/Schilddrüsenzytologie:

Die von der Entzündung betroffenen Schilddrüsenareale

stellen sich sonographisch deutlich echovermindert,

nahezu echofrei dar und imponieren insgesamt

inhomogen, konfluierend in einem oder beiden

Schilddrüsenlappen.

Die Diagnosesicherung erfolgt mit der Schilddrüsenzytologie,

die über eine Feinnadelaspirationsbiopsie der

betroffenen Schilddrüsenareale gewonnen, ein typisches

Bild der granulomatösen Thyreoiditis mit mehrkernigen

Riesenzellen präsentiert. Differentialdiagnostisch

können so andere Thyreoiditisformen sowie ein

Schilddrüsenmalignom abgegrenzt werden.

Die Schilddrüsenszintigraphie zeigt wie bei anderen

Thyreoiditisformen eine stark reduzierte Radionuklidaufnahme

und ergibt somit zu den zuvor genannten

diagnostischen Maßnahmen kein weiterführendes

Ergebnis.

Therapie:

Eine zügige Stabilisierung des Krankheitzustandes und

Behebung der intensiven Schmerzsymptomatik kann

bei der subakuten Thyreoiditis de Quervain durch eine

Glukokortikoid-Therapie erreicht werden. Die initial

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 81


ABSTRACTS

hoch dosierte Glukokortikoid-Gabe (60 bis 80 mg eines

Prednisolon-Äquivalentes/Tag) wird in Abhängigkeit des

individuellen Krankheitsverlaufes kontinuierlich bis zu

einer Erhaltungsdosis reduziert, wobei in der Regel eine

Behandlung sechs Monate nur in Ausnahmefällen überschreitet.

Wenngleich es sich um eine rein symptomatische

Therapie handelt, ist bei mehr als 80% der betroffenen

Patienten eine Resitutio ad integrum zu erreichen.

Eine zu rasche Reduktion der Glukokortikoide begünstigt

wiederkehrende Verschlechterungen des Krankheitszustandes

und muss vermieden werden. Eine thyreostatische

Therapie der initial häufig auffälligen Hyperthyreose

ist aufgrund der Pathogenese der subakuten

Thyreoiditis de Quervain nicht sinnvoll und sollte unterbleiben.

Allenfalls ist eine symptomatische Therapie, ergänzend

zur Glukokortikoid-Gabe mit z.B. Betablockern,

zu veranlassen. Eine ausschließliche Behandlung mit

steroidalen Antiphlogistica sollte nur bei leichten Verlaufsformen

der Thyreoidits de Quervain zum Einsatz

kommen. Im Rahmen einer erfolgreichen Behandlung

kommt es zur Normalisierung der Laborwerte (BKS,

CRP, Schilddrüsenfunktionswerte) sowie des sonographischen

Bildes der Schilddrüse. Nach sehr schweren

Verläufen einer subakuten Thyreoiditis de Quervain kann

eine substitutionspflichtige Hypothyreose resultieren

(3–5% der betroffenen Patienten).

Äußerst selten persistiert die Erkrankung trotz adäquater

Behandlung über mehr als 12 Monate, so dass hier

über eine chirurgische Sanierung des Befundes entschieden

werden muss.

Prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger

3. Med. Abteilung, Endokrinologie, Stoffwechsel und

Angiologie

Englschalkinger Straße 77

81925 München

Tel.: 0049/89/92 70 21 10

Fax: 0049/89/92 70 21 16

E-mail: Schumm-draeger@extern.lrz-muenchen.de

Struma maligna: Differenzierung und Prognose

Manfred Dietel, Institut für Pathologie, Charitè Berlin

Schumannstr. 20–21, 10117 Berlin, E-Mail: manfred.dietel@charite.de

Die für die Schilddrüse spezifischen Follikelzellen stellen

in 90–95% aller Schilddrüsenkarzinome den

Ausgangspunkt der malignen Entartung dar. Die kalzitoninproduzierenden

interfollikularen C-Zellen gelten

nur in max. 10% als Ursprungszellen. Die histologische

Klassifikation und die Differenzierung der einzelnen

Tumortypen bestimmt in hohem Maß die Prognose und

hat daher eine besondere Bedeutung. Nichtepitheliale

Tumoren und primäre maligne Lymphome sind selten.

Nach der WHO (Blue Fascicles Series) werden unterschieden

– differenzierte SD-Karzinome

– papilläre

– follikuläre

– medulläre oder C-Zell-Karinome

– gering differenzierte, so genannte insuläre Karzinome

– anaplastische SD-Karzinome und

– andere.

Die Prognose der einzelnen Entitäten ist ausgesprochen

unterschiedlich und sollte für jeden Einzelfall

sorgfältig abgeschätzt werden.

Bei den differenzierten (papillären und follikulären) SD-

Karzinomen lassen sich nach EORTC-Richtlinien

(Cancer 1986, 57: 1405-14) prognostisch zwei Risikogruppen

von einander abgrenzen:

Prognose differenzierter SD-Karzinome

Aufgrund des unterschiedlichen biologischen und klinischen

Verhaltens sind grundlegend zwei Hauptgruppen

zu unterscheiden:

Eine Low-risk-Gruppe von 89% aller Fälle mit exzellenter

5-Jahres-Überlebensrate von 98% der Patienten.

Dies trifft auf folgende Konstellationen zu:

– jüngere Patienten ohne Fernmetastasen

(m


Diese Aussagen gelten unabhängig vom Stadium der

Erkrankung.

In Ergänzung zu dieser typübergreifenden Prognoseabschätzung

sind für die papillären und follikulären

Karzinome weitere Prognosekriterien definiert worden.

Prognose der papillären SD-Karzinome

Die Prognose bei papillären Tumortyp ist insgesamt

gut. Sie liegt über alle Gruppen bei 83% (5 Jahre) und

81% (10 Jahre).

Patienten mit einem papillären vollständig gekapseltem

Mikrokarzinom pT1N0M0 haben eine praktisch normale

Lebenserwartung.

Als ungünstig haben sich folgende Kriterien erwiesen:

– schlechter Differenzierungsgrad, insbesondere

Grad IV

– Alter über 45 Jahre

– großzellige oder kolumnäre Zytologie

– Gefäßeinbrüche

– Tumorwachstum außerhalb der SD-Kapsel.

Diese Parameter müssen in den histologischen Befundberichten

einzeln aufgeführt werden, damit der

Kliniker sich eine realitätsnahe Einschätzung vornehmen

kann.

Prognose der follikulären SD-Karzinome

Bei den follikulären Tumoren ist die Primärunterscheidung

in minimal invasiv versus grob invasiv von grundlegender

Bedeutung, ferner spielen das Tumorstudium

sowie der Lymphknotenstatus eine wichtige Rolle.

– Die histologisch adäquat nachgewiesene minimal

invasive Variante zeigt eine exzellente Prognose mit

einer 10-Jahres-Überlebensrate. von 90%. Dies gilt

allerdings nur wenn eine ausreichend radikale operative

Therapie erfolgt ist.

– Die grob-invasiven follikulären Tumoren haben eine

deutlich schlechtere Prognose. Nach 5 Jahren

leben lediglich noch etwa die Hälfte aller Patienten.

(cave: In zahlreichen Arbeiten sind die gering differenzierten

Tumoren nicht als eigene Gruppe erfasst

worden, so dass die Prognose der grob-invasiven

follikulären SD-Karzinome möglicherweise besser

ist als bisher angenommen).

Prognose der gering differenzierten (insulären) SD-

Karzinome

Die Prognose ist deutlich schlechter als bei den o.g.

Typen, allerdings besser als beim anaplastischen SD-

Karzinom (s.u.). Die Überlebensrate beträgt nach 5

Jahren 30–50%, nach 10 Jahren 25–35%. Die große

Schwankung beruht auf den in vielen Studien nicht klar

definierten histologischen Kriterien. Bei primärer Metastasierung

in die Lunge oder Knochen sowie bei Lymphknotenmetastasen

sinkt die Prognose weiter.

ABSTRACTS

Prognose der anaplastischen SD-Karzinome

Dieser Tumortyp muss praktisch immer als infaust

angesehen werden. Die 2-Jahres-Überlebensrate ist

unter 10%, die 5-Jahres-Rate bei unter 5%. Eine lebensverlängernde

Therapie ist nicht bekannt.

Prognose der medullären SD-Karzinome

Die Prognose dieses neuroektodermalen Tumors ähnelt

der anderer endokriner Malignome. Es sind langsam

wachsende Läsionen, die allerdings zum Zeitpunkt der

Operation schon in 80% der Fälle metastasiert haben,

ohne dass dies die Prognose stark beeinflusst.

Die 5-Jahresü-Überlebensrate ist 94%, nach 10 Jahren

sind noch 85% am Leben. Als ungünstig gelten

– Primärstudium pT4

– ausgedehnte Fernmetastasen

– immunhistochemischer Nachweis von Dopa-

Decarboxylase, Histaminase und Leu-M1

– DNA-Aneuploidie.

Immunologische und molekulare Assays

zur Prognoseabschätzung

Die bisher beschriebene Vorgehensweise zur Prognoseabschätzung

ist letztlich konventionell und hat bei

allen unbestrittenen Qualitäten Grenzen, die insbesondere

bei der verlässlichen Beurteilung des individuellen

Falles deutlich werden. Molekulare Methoden könnten

hier zu einer verbesserten Aussagequalität führen.

In Geweben wie in Feinnadelaspiraten (FNA) können die

schilddrüsenspezifischen Proteine Na I symporter (NIS),

thyroid peroxidase (TPO), Thyreoglobulin und SD-spezifische

Rezeptoren sowie das RET/PTC Rearrangement

mittels Immunzytologie oder RT-PCR bestimmt werden.

Auch der Nachweis von tumorspezifischen Markern in

Schilddrüsengewebe (Übersicht s. Ringel et al. 2002,

Endocr & Metab Disorder 1:173–181) ist wurde extensive

durchgeführt. Allerdings ist es bisher nicht gelungen

einen Marker zu identifizieren, der spezifisch SD-

Karzinome identifiziert und von benignen adenomen

abgrenzt. Auch in der Prognosebeurteilung haben die

zahlreich untersuchten Marker bisher nicht zu einer verbesserten

Aussagegenauigkeit geführt.

Zusammenfassung

Die histologische Differenzierung mit präziser

Festlegung des histologischen Typs, der Wachstumsform

sowie der Tumorausdehnung spielen bei der

Prognoseabschätzung epithelialer Schilddrüsenmalignome

die entscheidene Rolle. Von bisher noch untergeordneter

Bedeutung sind immunhistologische oder

molekulare Zusatzuntersuchungen, da sie sich bisher

nicht als unabhängige Prognosefaktoren oder als hilfreich

in der Dignitätsbeurteilung während der täglichen

Diagnostik erwiesen haben.

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 83


ABSTRACTS

Chirurgische Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

Die chirurgische Therapie des Schilddrüsenkarzinoms

hat sich in den letzten Jahren immer mehr zu einer differenzierten

Vorgehensweise bei den Patienten entwickelt,

die zwischen subtotaler Resektion beidseits

und Hemithyreoidektomie und radikaler Schilddrüsenentfernung

mit Entfernung auch der lateralen Halslymphknoten

entscheiden muss. Das Vorgehen ist

einerseits abhängig von der Ausdehnung des Primärtumors

und wird andererseits von der lokalen Erfahrung

über die Aggressivität des Tumors gesteuert.

So zeigen Erfahrungen aus den USA und hier speziell

langjährige Untersuchungen der Mayo-Klinik eine

Knoteninzidenz der Bevölkerung, die abhängig vom

Alter bei 4–7% liegt und damit eine Karzinominzidenz

von Knoten von um 1–5% aufweist. Dies steht im krassen

Gegensatz zu den Erfahrungen in Jodmangelgebieten

wie z.B. der Bundesrepublik Deutschland.

Hier liegt die Knoteninzidenz der Erwachsenen bei

etwa 30% und die Inzidenz der Karzinome wird bei

einer Prävalenz von 4–8 Fällen pro 100000 Einwohnern

mit 0,02% anzugeben sein. Dies betrifft klinisch relevante

Karzinome und nicht Autopsiebefunde, die papilläre

Strukturen in über 10% der Schilddrüsen bei

genauer Analyse aufdecken.

Andererseits ist nach eigenen Erfahrungen an über

4000 Fällen von Patienten mit primär als gutartig eingestuften

Schilddrüsenerkrankungen in 2–4% mit

einem zufällig gefundenen meist papillären Schilddrüsenkarzinom

zu rechnen, das in den meisten Fällen

unter 1 cm Durchmesser maß und in weniger als 5%

auch langfristig zum Tod des Patienten führt. Dies steht

im Gegensatz zu größeren Schilddrüsenkar-zinomen

und Schilddrüsenkarzinomen mit follikulärer Struktur

oder Varianten des papillären Karzinoms, bei denen

eine Letalität von generell bis zu 20% in 15 bis 20

Jahren akzeptiert werden muss, die jedoch bei

Auftreten von Fernmetastasen, extrathyroidalem

Wachstum und ausgedehntem Kapsel- und Gefäßeinbruch

noch weiter steigt. Aus diesen Überlegungen

heraus ist die zurückhaltende Resektion mit weniger

als einer totalen Thyreoidektomie für das papilläre

Karzinom unter 1 cm weltweit akzeptiert, wo hingegen

ab einem T3-Tumor (über 4 cm) oder nachweislicher

Lymphknoteninfiltration von uns seit einigen Jahren

schon primär eine auch laterale Lymphknotendissektion

vorgenommen wird. Dieses Vorgehen wird

P.E. Goretzki

Lukaskrankenhaus Neuss

auch von anderen Autoren, wie z.B. de Groot aus

Chikago und Dralle aus Halle, generell akzeptiert und

wurde mit einem weniger radikalen Vorgehen früherer

Jahre im eigenen Krankengut verglichen.

So zeigt die Zurückhaltung der totalen Thyreoidektomie

bei T1-Tumoren (unter 1 cm) ohne Nachweis von

Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen und

damit auch der Verzicht auf eine Radiojodtherapie bei

diesen Patienten nach unseren Ergebnissen an über 70

Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom und

T1 keine schlechtere Prognose für die Patienten als eine

totale Thyreoidektomie mit nachfolgender Radiojodtherapie.

Dies können wir jedoch nur über einen Zeitraum

von 5 Jahren verfolgen, wo hingegen die Erfahrungen

der Mayo-Klinik mit identischen Ergebnissen bei diesen

Tumoren über einen Erfahrungszeitraum von über 20

Jahren verfügt. Die Bedeutung der operativen Zurückhaltung

bei diesen Patienten betrifft hauptsächlich

Patienten mit zufällig entdeckten kleinen Karzinomen,

die nach aller bisherigen Erfahrung keine nachfolgende

totale Thyreoidektomie mit den Problemen möglicher

Morbidität bei Rezidiveingriffen benötigen. Inwieweit

hier jedoch langfristig die Zahl der lokoregionären

Rezidive ansteigen wird, bei den über 30% multifokal

auftretenden papillären Karzinomen, kann bisher nicht

vollständig beantwortet werden und ist Gegenstand

weiterer Untersuchungen.

Für größere differenzierte Schilddrüsenkarzinome hat

N.A. Samaan 1992 erstmalig eindeutig nachweisen

können, daß neben der Chirurgie die Radiojod-Therapie

eine Verbesserung der Prognose erbringt. Dies

wurde hauptsächlich in der „high risk“-Gruppe von

Patienten über dem 45. Lebensjahr und ausgeprägtem

Tumorgeschehen evident, so daß ab T2-Tumoren für

uns die totale Thyreoidektomie mit nachfolgender

Radiojod-Therapie für alle Patienten als Grundvoraussetzung

der Therapie gilt.

Bezüglich der gleichzeitigen Lymphknotendissektion

mit Radiotherapie sind die Daten weniger eindeutig,

zeigen jedoch zunehmend den Vorteil der frühzeitigen

auch lateralen Lymphknotendissektion bei T3 und T4-

Tumoren. So ist nach eigener Erfahrung eine Lymphknotenmetastasierung

im Stadium pT1-2-3-4 für das

papilläre Karzinom in 9–16–15–46 % nachweisbar und

für das follikuläre Karzinom in 6–4–6–29%.

84 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Fernmetastasen waren bei papillären Karzinomen in 1

bis 8 %, bei follikulären in 4–25% (4–6–9–25) der

Patienten nachweisbar. Dies bedeutet, daß für T4-

Tumoren heute unabdingbar die ausgedehnte Lymphknotendissektion

zum Therapieschema der Patienten

gehört und die lokoregionären Rezidive von weit über

50% auf etwa 20–30% gesenkt werden kann. Inwieweit

hierdurch die Langzeitprognose der Patienten verbessert

wird ist jedoch nicht eindeutig belegt, konnte

jedoch in retrospektiven Analysen von H. Dralle als

sehr wahrscheinlich dargestellt werden.

Untersucht man die Patienten, die an einem differenzierten

Schilddrüsenkarzinom versterben, bei unseren

608 Patienten waren es 32 (5%) in einem Zeitraum von

7,5 Jahren, so zeigten 84% dieser Patienten lokoregionäre

Rezidive und 22% Fernmetastasen. 28 der 32

Patienten (88%) waren primär mit einer totalen

Thyreoidektomie und Radiojod-Therapie behandelt

worden und 9 Patienten (28%) unterzogen wir schon

primär einer modifiziert radikalen lateralen Lymphknotendissektion,

so dass in den meisten Fällen nicht

eine inadäquate Primäroperation, sondern das ausgeprägte

Tumorstadium (T4 M1) und/oder eine spezifische

Tumoraggressivität (P53 Mutationen etc.) zu dem

letztendlich deletären Verlauf führten.

Inwieweit Patienten mit besonders aggressivem

Krankheitsverlauf bei fehlender bzw. abnehmender

Radiojodspeicherung durch eine Redifferenzierungstherapie

profitieren könnten, wurde von uns durch

Verwendung von Retinoiden untersucht. So zeigten

etwa 20% nach Applikation der Retinoide über 6 Wochen

eine Verbesserung der Jodaufnahme und ein vielleicht

schon primär verlangsamtes Tumorwachstum.

Inwieweit dies der erste Ansatz für eine neue Therapie

auch mit anderen Redifferenzierungssubstanzen sein

kann, bleibt jedoch offen.

ABSTRACTS

Dies steht ganz im Gegensatz zur Effektivität der

Radiojodtherapie bei Lungenmetastasen besonders im

jugendlichen Alter, mit der nach den Ergebnissen des

MD Andersen Cancer Centers in knapp 50% eine langfristige

Heilung erreicht wurde. Dies konnten

Untersuchungen von J.K. Harness et al. bestätigen,

der bei 6–19% der Kinder und Jugendlichen Lungenmetastasen

nach Diagnose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

nachwies, die jedoch bei effektiver

Therapie mittels totaler Thyreoidektomie und Radiotherapie

nur in 2,2% langfristig zum Tode der Patienten

führten. Diese sehr positiven Ergebnisse sind sicher

altersspezifisch und organspezifisch, da extrapulmonale

Metastasen differenzierter Schilddrüsenkarzinome

in Knochen, Leber und ZNS weitaus weniger strahlensensibel

sind und hier bei isolierten Metastasen die

Kombination aus Chirurgie und Radiojodtherapie indiziert

ist.

Zusammenfassung:

Die Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

wird heute sehr individuell unterschiedlich

gehandhabt. So wird für das T1-Karzinom vom papillären

Typ und hoch differenziertem follikulären Typ

die Hemithyreoidektomie als ausreichend angesehen

und der Vorteil einer Reoperation mit totaler Thyreoidektomie

und nachfolgender Radiojod-Therapie nur in

Einzelfällen aufgrund spezifischer Histologie und spezieller

Risikofaktoren befürwortet. Bei allen anderen

Patienten wird weiterhin die totale Thyreoidektomie mit

Radiojod-Therapie als Grundlage nachfolgender Behandlungen

angesehen und entsprechend des Gefährdungsgrades

der Patienten durch Ausdehnung der

Operation (laterale Halslymphknotendissektion) oder

Erweiterung des Therapiespektrums (Redifferenzierungstherapie,

perkutane Strahlentherapie bei papillären

T4-Tumoren) ausgeweitet.

Chirurgie des medullären Schilddrüsenkarzinoms

Beim medullären Schilddrüsenkarzinom sind aus chirurgischer

Sicht aktuell folgende Themenkomplexe von

Interesse:

1. Kalzitoninbestimmung zur Frühdiagnose sporadischer

C-Zell-Erkrankungen (C-Zellhyperblasie,

medulläres Karzinom)

2. Chirurgische Strategie des klinisch manifesten MTC

3. Genotyp-Phenotyp-Korrelationen beim hereditären

MTC: Bedeutung für die chirurgische Therapie.

H. Dralle, M. Brauckhoff

1. Kalzitoninbestimmung zur Frühdiagnose sporadischer

C-Zell-Erkrankungen (CCH, MTC)

Aufgrund kürzlicher Untersuchungen (Pacini, JCEM

1994, Niccoli, JCEM 1997, Vierhapper JCEM 1997) ist

davon auszugehen, dass bei systematischer Kalzitoninbestimmung

von Patienten mit Knotenstrumen vermehrt

medulläre Karzinome im Frühstadium nachgewiesen

werden können. Die Frage ist, welche Patienten

in ein derartiges Untersuchungskonzept einzubeziehen

sind und welche Konsequenzen aus den Ergebnissen

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 85


ABSTRACTS

der Kalzitoninbestimmung resultieren. Die bisherigen

Ergebnisse zeigen, dass bei Patienten mit einem basalen

Kalzitoninspiegel von unter 10 pg/ml (CIS, Niccols-

Assay) das Risiko für das Vorliegen eines medullären

Frühkarzinoms extrem gering ist, medulläre Karzinome

wurden in diesem Kalzitoninbereich bislang nicht nachgewiesen.

Bei einem über 10 pg/ml basal erhöhten

Kalzitoninspiegel sollte ein Pentagastrintest durchgeführt

werden. Medulläre Frühkarzinome wurden bei

Patienten mit basalem Kalzitonin von über 30 pg/ml

bzw. stimuliertem Serumkalzitonin von über 100 pg/ml

nachgewiesen, so dass bei dieser Patientengruppe

eine totale Thyreoidektomie (plus Lymphadenektomie

bei stimuliertem Kalzitonin von über 200 pg/ml) empfohlen

wird. Bei Patienten mit einem basalen Kalzitonin

von 10–30 pg/ml bzw. einem stimulierten Kalzitonin

von unter 100 pg/ml ist eine Kalzitoninkontrolle in dreibis

sechsmonatigem Abstand ausreichend.

2. Chirurgische Strategie des klinisch manifesten

MTC

Ausgangslage ist, dass die Chirurgie bislang die einzige

effektive Therapieoption darstellt. Befriedigende Ergebnisse

wurden nur nach totaler Thyreoidektomie und Kompartmentorientierter

Mikrodissection erreicht (Rezidivrate

< 10%, biochemische Heilung nach Primäroperation ca.

50%, nach Rezidivoperation ca. 30 %). Beim MTC findet

eine frühzeitige hämatogene Dissemitation statt, so dass

selbst in frühen Tumorstadien biochemische Heilungen

nicht immer erreicht werden. Insgesamt besteht eine

günstige Prognose bei „okkulter Metastasierung“. Auf

der arideren Seite gibt es auch derzeit nur unbefriedigende

Therapieoptionen bei „Makro“-Metastasen.

Zusammenfassend ergeben sich aufgrund der Literatur

sowie unserer eigenen Patientendaten (400 MTC-

Patienten seit 1995) folgende Ergebnisse: Von einer

hämatogenen Dissemination ist bereits beim pT1-MTC

in ca. 30% auszugehen (pT2-4 ca. 80%). Die lokoregionären

Lymphknotenkompartimente werden in einer

quasi hierarchischen Ordnung kolonisiert. Lymphknotenmetastasen

finden sich primärtumorgrößenabhängig

im zervikozentralen Kompartment in

30–90%, ipsilateral-zervikolateral in 30–90%, kontralateral-zervikolateral

in 10–50% und mediastinal in ca.

10–40 Lokale Rezidivfreiheit ist nur nach totaler

Thyreoidektomie und Kompartment-orientierter Mikrodissection

zu erreichen. Eine biochemische Heilung

konnte nur erreicht werden bei Tumorbefall von weniger

als 10 Lymphknoten und/oder einem Kompartmentbefall

von weniger als drei Kompartimenten. Skiplesions

(Metastasensprung) wurde in ca. 15% beobachtet.

Die chirurgische Strategie besteht daher bei

riodal-positivem MTC in der totalen Thyreoidektomie

und Mikrodissektion aller drei zervikalen Kompartimen-

te. Eine transsternale Mediastinaldissektion wird nur

bei positivem Lymphknotenbefall empfohlen.

Hinsichtlich der Diagnostik und Therapie bei Fernmetastasen

wird kurz über neuere Ergebnisse der Thorakolaparoskopie

und der Chemoembolisation berichtet.

Die Thorakolaparoskopie eignet sich zur Staging-

Untersuchung bei bildgebend-negativen Patienten mit

Fernmetastasenverdacht. Es kommen insbesondere

Patienten mit einem basalen Kalzitonin über 1000

pg/ml infrage. Auch wenn aus einem Mikrometastasennachweis

in der Thorakolaparoskopie keine direkten

Therapiemaßnahmen resultieren, stellt diese

Untersuchung doch eine gute Möglichkeit zur Beurteilung

der Verlaufsdynamik dar.

Bei dominanten Makrometastasen der Leber hat sich

die Chemoembolisation mit Epirubicin bewährt; es

kommt zu einem deutlichen Kalzitoninabfall (günstig

bei symptomatischer Hyperkalzitoninämie) und auch

zur Verkleinerung der Metastasen. Progrediente disseminierte

Fernmetastasen stellen weiterhin ein therapeutisches

Dilemma dar. Hier stehen gegenwärtig nur

wenige Therapiekonzepte zur Verfügung (z.B.

Radioligantentherapie, Chemotherapie).

3. Hereditäres MTC

Aktueller Stand ist, dass eine Genotyp-Phenotyp-

Korrelation nachgewiesen werden konnte. Die häufigsten

RET-Protoonkogen-Mutationen beim FMTC/

MEN2a-MTC sind auch die aggressivsten. Gerade

aber bei den seltenen Mutationen liegt ein erhebliches

Manifestationsspektrum vor. Aufgrund der heutigen

Daten werden Zeitpunkt und Ausmaß der Frühoperation

nicht nur vom Mutatortyp, sondern auch vom

Kalzitoninwert bestimmt. Aber auch beim Kalzitonin

besteht eine erhebliche Grauzone.

Zusammenfassend sind unter Berücksichtigung des

Mutatortyps und der Kalzitoninspiegel folgende aktuellen

Therapieempfehlungen zu geben:

– MEN2b: Operation so früh wie möglich, d. h.

unmittelbar nach Diagnosestellung, wenn möglich

schon im ersten Lebensjahr

– high risk-MEN2a (Codon 634, 618): Operation im

Alter unter 5 Jahren

- medium/low risk FMTC/MEN2a: Operation spätestens

bei Anstieg/pathologisch stimuliertem Kalzitonin.

Die Frühoperation des hereditären MTC bei Genträgern

sollte nicht nur aus Radikalitätsgründen, sondern auch zur

Vermeidung/Verminderung der chirurgisch bedingten

Morbidität (Hypoparathyreoidismus bei Lymphadenektomie)

spätestens im pNO-Stadium durchgeführt werden.

86 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Die Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

wurde in den Jahren 1999/2000 auf der

Grundlage von interdisziplinär erarbeiteten Leitlinien

der Deutschen Krebsgesellschaft (ISTO) und der

Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin standardisiert.

Grundsätzlich wird bei allen Patienten mit einem

differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach der totalen

Thyroidektomie eine Radioiodtherapie empfohlen.

Ausgeschlossen davon sind die papillären Mikrokarzinome

im Stadium pT1, wobei bisher das Stadium pT1

bis zu einem maximalen Tumordurchmesser von 1 cm

reichte. Nach den aktuell geänderten Empfehlungen

der UICC zur TNM-Klassifikation reicht jetzt allerdings

die Obergrenze des Tumordurchmessers im pT1-

Stadium bis zu 2 cm. Zur Zeit ist offen, ob für die Festlegung

der therapeutischen Strategie die neue pT-

Klassifikation oder der bisherige Tumordurchmesser

von 1 cm gewählt werden soll. Bei onkozytären, medullären

und anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen,

die aufgrund ihrer zellulären Differenzierung kein I-131

speichern, ist eine Radioiodtherapie in der Regel nicht

indiziert.

Voraussetzung für die Radioiodtherapie ist eine möglichst

komplette Thyroidektomie. Das Ziel der Radioiodtherapie

bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom

ist:

1. Ablation des postoperativ verbliebenen Restschilddrüsen-

bzw. Tumorgewebes. Nach der kompletten

Ablation durch die Radioiodtherapie kann

Thyroglobulin im Verlauf der Erkrankung als zuverlässiger

Tumormarker verwendet werden.

2. Nachweis von unentdeckten Fernmetastasen. Die

häufigsten Metastasen des Schilddrüsenkarzinoms

(Lungenmetastasen) sind gelegentlich erst nach

höheren Therapie-Aktivitäten von I-131 szintigraphisch

detektierbar.

3. Kurative oder palliative Therapie radioiodspeichernder

Lymphknoten- bzw. Fernmetastasen und Rezidive.

Praktische Durchführung der Radioiodtherapie

Iodhaltige Medikamente und Röntgenkontrastmittel

sind bei Patienten mit Verdacht auf ein Schilddrüsenkarzinom

solange kontraindiziert, bis geklärt ist,

ob es sich um einen potenziell radioiodspeichernden

Tumor handelt. Die für die Radioiodtherapie infrage

kommenden Patienten bleiben nach der Operation bis

Struma maligna – Radioiodtherapie

Chr. Reiners, Würzburg

ABSTRACTS

zur Therapie 4–6 Wochen unter Hormonkarenz, um

eine maximale endogene TSH-Stimulation zu erzielen.

Ein optimaler I-131-Uptake ist erst bei TSH-Werten

> 30 mU/l gewährleistet. Bei Patienten unter TSH-suppressiver

Levothyroxin-Medikation muss die Behandlung

4–6 Wochen vor einer Radioiodanwendung abgesetzt

werden, um eine ausreichende TSH-Stimulation

zu erzielen. Zur Verringerung der für den Patienten

häufig unangenehmen Hypothyreose-spezifischen

Beschwerden kann in der Absetzphase ersatzweise

während der ersten 14 Tage das pharmakologisch

kurzlebige Triiodthyronin verordnet werden. Prinzipiell

ist heute auch eine exogene TSH-Stimulation durch

rekombinantes humanes TSH unter fortgesetzter Levothyroxin-Medikation

möglich. Allerdings ist das im

Handel erhältliche Präparat Thyrogen® bisher nicht zur

Vorbereitung der I-131-Therapie zugelassen.

Zur Linderung der Beschwerden infolge einer radiogenen

Thyreoiditis – insbesondere bei Patienten mit großem

Schilddrüsenrest – kann ein nichtsteroidales Antiphlogistikum

eingesetzt werden. Kortikosteroide sind

bei Patienten mit zerebralen oder spinalen Metastasen

immer indiziert, um ein Kompressionssyndrom unter

der Radioiodtherapie zu vermeiden. Zur Prophylaxe

einer radiogenen Gastritis bei der oralen Verabreichung

höherer I-133-Aktivitäten können begleitend

Protonenpumpenhemmer oder H 2-Blocker eingesetzt

werden. Eine rasche renale Ausscheidung des nicht im

Schilddrüsen- bzw. Tumorgewebe gespeicherten I-131

ist in der Regel durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr

zu erreichen. Bei opstipierten Patienten sollten zur

Beschleunigung der intestinalen Ausscheidung

Laxantien eingesetzt werden. Des Weiteren ist für eine

Stimulation der Speicheldrüsen durch reichliche

Flüssigkeitszufuhr und Stimulation mit z.B. Zitronensaft

oder sauren Drops geachtet werden.

Nebenwirkungen

Bei den Nebenwirkungen und Risiken der hochdosierten

Radioiodtherapie des Schilddrüsenkarzinoms ist

zwischen Früh- und Spätfolgen zu unterscheiden:

Frühe Nebenwirkungen:

– lokale, schmerzhafte Schwellung der Restschilddrüse,

des Tumors bzw. der Metastasen (abhängig

von der Gewebemasse)

– kurzfristige passagere Gastritis bei oraler Verabreichung

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 87


ABSTRACTS

– radiogene Sialadenitis aufgrund der relativ starken

Anreicherung von I-131 in den großen Kopfspeicheldrüsen

– vorübergehende Thrombo- und Leukopenie

– reversible Fälle von Azoospermie

Außerdem sollen als seltene, überwiegend vorübergehende

Nebenwirkungen der Radioiodtherapie auch

Heiserkeit, Schluckbeschwerden, Geschmacksstörungen

und Halsschmerzen genannt werden.

Spätfolgen:

– Sicca-Syndrom infolge der radiogenen Sialadenitis

bei 20–30% der Patienten

– Lungenfibrose bei etwa 1% der Patienten nach

mehrfacher Radioiodtherapie wegen iodspeichernden

Lungenmetastasen

– strahleninduzierte Leukämie, die etwa 5 Jahre nach

der Radioiodtherapie bei ca. 1% der Patienten auftreten

kann

– sehr selten dauerhafte Fälle von Azoospermie

Kontraindikationen

Vor einer Radioiodtherapie muss eine Schwangerschaft

wegen der hohen Strahlenbelastung des Feten,

die insbesondere nach Beginn der Schilddrüsenanlage

im 3. Schwangerschaftsmonat zum Tragen kommt,

ausgeschlossen werden.

Ergebnisse

Die Effektivität der Radioiodtherapie ist nicht durch

prospektive randomisierte Studien belegt. Bei der gegebenen

Datenlage aufgrund retrospektiver Untersuchungen,

die eindeutig für den positiven Effekt der

Radioiodtherapie sprechen, ist heute allerdings auch

die Forderung nach prospektiven randomisierten

Einleitung

Etwa 20% der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom

entwickeln im Langzeitverlauf Lokaloder

Fernmetastasen. Die daher grundsätzlich erforderliche

Langzeitnachsorge ist eine interdisziplinäre

Aufgabe, die in spezialisierten Zentren in Zusammenarbeit

zwischen Endokrinologen, Nuklearmedizinern,

Chirurgen und Strahlentherapeuten erfolgen muss.

Am Beginn der Nachsorge steht die Bewertung des

Struma maligna – Nachsorge

B. Saller

Studien ethisch nicht mehr vertretbar. So konnte

Mazaferri z.B. in einer Studie an 576 Patienten mit

papillärem Schilddrüsenkarzinom zeigen, dass die

Rezidivrate nach alleiniger Operation bei 32% und

nach Operation und postoperativer Hormonbehandlung

bei 11% liegt, während die Rezidivrate nach einer

kombinierten Therapie, bestehend aus Operation,

postoperativer Schilddrüsenhormontherapie sowie

Radioiodtherapie lediglich 2,7% betrug und damit signifikant

(p < 0,001) niedriger war (Mazaferri et al. 1977).

Etwa 5–20% der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom

haben Fernmetastasen. Auch im Falle

einer Metastasierung, insbesondere bei pulmonalen

Metastasen, kann die Radioiodtherapie die Überlebensrate

positiv beeinflussen und sogar kurativ sein. In

einer retrospektiven Studie bei 1599 Patienten war die

Radioiodtherapie der wichtigste prognostische Faktor

für Rezidivfreiheit und eine Verbesserung der Überlebensrate

(Samaan et al. 1992). Nach einer Studie des

Institut Gustave Roussy in Paris liegt die Überlebensrate

der Patienten mit iodspeichernden Metastasen in

Vollremission bei ca. 50%, während diese bei Patienten

mit nichtiodspeichernden Metastasen nur ca. 5%

beträgt (Schlumberger et al. 1996).

Fazit für die Praxis

Die Radioiodtherapie beeinflusst die Rezidivrate und

Überlebensrate von Patienten mit differenziertem

Schilddrüsenkarzinom signifikant günstig. Im Falle

einer Radioiodspeicherung können sogar Patienten mit

Fernmetastasen kurativ behandelt werden. Die wesentlichen

Nebenwirkungen dieser Therapie bestehen

in einem Sicca-Syndrom infolge Sialadenitis sowie in

einem gering erhöhten Leukämierisiko und selten der

Entwicklung einer Lungenfibrose. Wegen der hohen

Strahlenbelastung des Feten ist die Radioiodtherapie

während der Schwangerschaft kontraindiziert.

individuellen Risikos des Patienten. Dabei zeigen prognostische

Parameter wie Tumorhistologie, Erkrankungsstadium

und Alter des Patienten das langfristige

Rezidivrisiko auf und liefern damit wichtige Hinweise

für eine individuelle, risikoorientierte Nachsorge.

Schilddrüsenhormontherapie

2–3 Tage nach Applikation von Radiojod im Rahmen

der initialen Radiojodtherapie wird mit einer Levo-

88 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


thyroxin-Therapie in TSH-suppressiver Dosis begonnen.

Übliches Ziel ist eine Absenkung des basalen

TSH-Spiegels auf


ABSTRACTS

differenzierten Schilddrüsenkarzinom und unzureichender

Radiojodspeicherung vor. Auch diese Therapie

sollte derzeit nur im Rahmen klinischer Studien

erfolgen.

Beim metastasierenden medullären Schilddrüsenkarzinom

kommt eine Radiojodtherapie prinzipiell nicht in

Betracht. Auch hier wird jedoch wie bei den anderen

Formen des differenzierten Karzinoms primär eine operative

Entfernung der Metastasen angestrebt. Bei

umschriebenen, nichtoperablen Metastasen kann eine

perkutane Strahlentherapie erfolgen. Eine Chemotherapie

(z.B. Monochemotherapie mit Doxorubicin

(60 mg/m 2 alle 21 Tage)) zeigt ebenfalls nur in etwa

30% ein Ansprechen und sollte ausgewählten Fällen

mit deutlicher Tumorprogression vorbehalten bleiben.

Die beim metastasierenden medullären Karzinom mit

hohen Calcitoninspiegeln häufig vorliegenden Durchfälle

sprechen manchmal auf eine symptomatische

Gabe von Octreotid (z.B. 3x100 µg/Tag s.c.) an.

Literatur

Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft

und der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie:

Maligne Schilddrüsentumoren. AWMF online, www.

uni-duesseldorf.de/AWMF.

Saller, B.: Treatment with cytotoxic drugs. In: Biersack

HJ, Grünwald F (Hrsg). Thyroid cancer. Springer Verlag,

Heidelberg, New York, 2001; 139-151.

Dr. B. Saller

Pharmacia GmbH

Abteilung Endokrinologie & Stoffwechsel

Am Wolfsmantel 46, 91058 Erlangen

Molekularbiologische Diagnostik der multiplen endokrinen Neoplasien

Wolfgang Höppner

Institut für Hormon- und Fortpflanzungsforschung an der Universität Hamburg

Krebsentstehung und Onkogene

Die Entstehung von Krebszellen beruht auf der

Transformation ursprünglich intakter Zellen. Dabei verändern

sich Differenzierungszustand, Wachstumsverhalten

und Lokalisation der Zellen. Das Ergebnis

sind undifferenzierte Zellen mit einer erhöhten Proliferation.

Durch eine Verminderung der intrazellulären

Bindungskräfte kann es zur Aussiedlung der Zellen aus

dem Gewebeverband und zur Ansiedlung in fremden

Geweben kommen. Dort entstehen erhebliche Schädigungen

durch die proliferierenden Zellen. Die molekulare

Ursache dieser neu erworbenen Eigenschaften

ist die Akkumulation von molekulargenetischen

Veränderungen in den Genen verschiedener Regulatorproteine,

wodurch die Kontrolle der zelltypischen

Funktionen verloren geht. Diese Veränderungen werden

bei der Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben.

Genprodukte, deren genetischer Defekt dominant

ist, d.h. wenn nur ein Allel betroffen ist zur Tumorentstehung

führen, werden als Protoonkogene bezeichnet.

Gene, bei denen erst die Funktion beider

Allele zum Verlust der Kontrollfunktion führt, werden als

Tumorsupressorgene bezeichnet. Auslöser der molekulargenetischen

Veränderungen in diesen wichtigen

Kontrollgenen können neben Fehlern bei der Replikation

der DNA vor allem Umwelteinflüsse wie ionisierende

Strahlen oder mutagene Substanzen sein.

Tumorauslösende Viren exprimieren in den infizierten

Zellen virale Proteine, die den zellulären Proteinen stark

ähneln, aber ihre Funktion so verändert haben, dass

sie zugunsten der Integration oder Vermehrung des

Virus aktiv sind. Durch Untersuchungen an Retroviren

wurden die Onkogene bekannt. Sie integrieren Teile

des Wirtsgenoms, u.a. Protoonkogene, in ihr eigenes

Genom und ersetzen dort Bereiche der retroviralen

Sequenzen. Die Expression der Protoonkogene, die

mit der Vermehrung der Viren einhergeht, führt zur

Transformation der Zellen.

Die molekulargenetischen Veränderungen, die an der

Tumorgenese und Progression beteiligt sind, treten in

der Regel somatisch auf Das bedeutet, dass sie

zunächst in einer Zelle entsteht, die sich dann durch

einen Wachstumsvorteil klonal vermehrt.

Ist bereits in allen Körperzellen eine prädisponierende

Mutation vorhanden, liegt die Situation einer erblichen

Tumorerkrankung vor mit der Konsequenz, dass

Tumoren früh und multiple auftreten.

Klinik der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2

(MEN 2):

25% der medullären Schilddrüsenkarzinome treten

familiär gehäuft auf Diese hereditäre Form des medullären

Schilddrüsenkarzinoms findet sich häufig in

Kombination mit anderen neuroendokrinen Tumoren

und neuroektodermalen Missbildungen. Charakteristisch

für die MEN 2A ist die Kombination von medul-

90 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


lären Schilddrüsenkarzinomen (in nahezu 100% aller

Fälle), Phäochromozytomen (ca. 50%) und primären

Hyperparatyroidismus (ca. 20%). Eine Subform der

MEN 2 ist das familiäre medulläre Schilddrüsenkarzinom

(FMTC), bei dem weder Phäochromozytome

noch primärer Hyperparatyroidismus auftreten. Die

Variante MEN 2B zeigt zusätzlich neuroektodermale

Missbildungen. Das C-Zellkarzinom dieses MEN-2

Subtypes stellt die aggresivste Form mit schlechter

Prognose dar. Es entwickelt sich oft schon in früher

Kindheit.

Die MEN 2A wird autosomal dominant vererbt.

Genträger entwickeln mit hoher Wahrscheinlichkeit (über

70% bis zum 60. Lebensjahr) ein klinisch manifestes

medulläres Schilddrüsenkarzinom. Die Erkrankung bricht

in den meisten Fällen zwischen dem 30. und 40.

Lebensjahr aus, kann aber in Einzelfällen bereits im frühen

Kindesalter auftreten. Für die erkrankten Patienten

ist vor allem die Metastasierung der medullären

Schilddrüsenkarzinomzellen lebensbedrohend.

Heute werden zunehmend Familien mit medullären

Schilddrüsenkarzinomen bekannt, bei denen nicht alle

Mutationstäger erkranken und die, die erkranken, zeigen

meist einen milden Verlauf

Molekularbiologie der MEN 2

Das RET-Protoonkogen: Das RET-Protoonkogen ist

auf Chromosom 10q1 1.2 lokalisiert und enthält 21

Exons.

Es kodiert für einen Tyrosinkinase-Rezeptor, der nach

Bindung eines Liganden eine intrazelluläre Signalkette

auslöst. Für das RET-Gen sind einige Mutationen

beschrieben, die mit der Entwicklung der MEN 2 assoziiert

sind. Alle drei Subtypen der MEN 2 entstehen

durch aktivierende Keimbahnmutationen im RET-

Protoonkogen. Die klassischen MEN 2A-auslösenden

Mutationen werden in einem von 5 Cysteinresten in der

extrazellulären, cysteinreichen Domäne des Rezeptors

nachgewiesen. Die Umwandlung des Cystein-Codons

634 (Exon 11) in eine beliebige andere Aminosäure

führt in aller Regel zum Vollbild der MEN 2A.

Mutationen in den Cystein-Codons 609, 611, 618 oder

620 (Exon 10) lassen eher den FMTC Phänotyp erwarten.

Mutationen, die kein Cystein-Codon betreffen,

werden meist in im intrazellulären Teil des RET-Proteins

gefunden und sind eher mit dem FMTC-Phänotyp verknüpft.

Nicht-Cystein-Mutationen betreffen am häufigsten

die Codons 790 und 791 (Exon 13) sowie Codon

804 (Exon 14). Die MEN-2B-Erkrankung ist in 95% der

Fälle auf die Mutation Methionin nach Threonin in

Codon 918 zurückzuführen, 5% der Fälle weisen eine

Mutation in Codon 883 oder 922 auf.

ABSTRACTS

Molekularbiologische Diagnostik bei MEN 2

Die molekulare Diagnostik ist für die Versorgung der

MEN-2-Familien bereits heute ein unverzichtbares

Kriterium zum therapeutischen Vorgehen. Es hat sich

aber auch gezeigt, dass Patienten mit Tumoren, wie sie

bei MEN 2 vorkommen (insbesondere medulläre

Schilddrüsenkarzinome und Phäochromozytome),

aber ohne offensichtliche familiäre Häufung, auch in

die molekulare Diagnostik einzubeziehen sind. In einigen

Fällen ist die Familienanamnese nicht ausreichend

und es handelt sich tatsächlich um eine hereditäre

Form. Die Untersuchung von anscheinend sporadischen

Patienten mit neuroendokrinen Tumoren, die mit

MEN-2-Erkrankungen assoziiert sind, hat ergeben, daß

in über 10% der Fälle eine Keimbahnmutation vorliegt

und diese somit als familiär einzustufen sind. Dieses

ermöglicht wiederum die Untersuchung von potentiell

betroffenen Familienangehörigen. Außerdem ist eine

signifikante Neumutationsrate beobachtet worden (bei

MEN 2B bis zu 40%).

Für die möglichst frühzeitige Erkennung des Ausbruchs

der Krankheit steht ein biochemisches Screeningverfahren

zur Verfügung. Es basiert auf der erhöhten

Pentagastrininduzierten Stimulation von Calcitonin

beim Vorliegen von C-Zell-Hyperplasien und/oder

medullären Schilddrüsenkarzinomen. Diesem Test

müssen sich alle Mitglieder von MEN-2A-Familien in

etwa 6–12-monatigem Abstand unterziehen.

In den letzten vier Jahren hat der Nachweis von pathogenen

Mutationen im RET-Protoonkogen in der Betreuung

von betroffenen Familien eine außerordentlich

wichtige Bedeutung erlangt. In jeder betroffenen Familie

wird heute zunächst bei einem Indexpatient die Mutation

ermittelt. Danach wird bei allen Verwandten ein mögliches

Vorliegen der Mutation überprüft. Der Nachweis

erfolgt aus genomischer DNA, die aus Leukozyten

gewonnen wird. Durch die Polymerase-Kettenreaktion

werden zunächst die zu untersuchenden Exons vervielfältigt

und durch direkte DNA-Sequenzierung die

Mutation identifiziert. Bei der Laboranalytik zum

Nachweis aller relevanten Mutationen für MEN 2 wird

Stufenweise vorgegangen. Da die Mutationen in Exon

11, Codon 634 am häufigsten vorkommen, wird zunächst

dieser Abschnitt des Gens untersucht. Findet

man hier keine Mutation, dehnt man die Mutationssuche

auf Exon 10 und anschließend auf die Exons 13, 14 und

15 aus. Ist in einer Familie bei einem oder mehreren

Mitgliedern bereits die Mutation im RET-Protoonkogen

bekannt, reicht es aus, nur das Vorliegen dieser Mutation

zu überprüfen. Wenn die Indikation für die molekulargenetische

Untersuchung im Verdacht auf MEN 2B besteht,

werden nur die Exons 15 und 16 auf die Mutation

in Codon 883, 918 und 922 routinemäßig untersucht.

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 91


ABSTRACTS

Die Genträger erkranken mit einer hohen Wahrscheinlichkeit

an den Symptomen der MEN 2. Die präsymptomatische

Ermittlung des Genträgerstatus

ermöglicht als präventive Maßnahme eine prophylaktische

Thyreoidektomie, die im Alter von 5–6 Jahren

empfohlen wird, bei der MEN 2B im Säuglingsalter.

In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass die

zunächst als selten eingestuften Mutationen in den

Exons 13, 14 und 15 doch so häufig vorkommen, dass

sie bei der molekularen Diagnostik berücksichtigt werden

müssen. Diese Mutationen weisen eine geringere

Penetranz auf. Das bedeutet, das Träger dieser Mutationen

häufiger geringerer Wahrscheinlichkeit erkranken,

als das bei den Mutationen in Exon 11 der Fall ist.

Auch führen diese Mutationen eher in höherem

Lebensalter zur Manifestation der medullären Schilddrüsenkarzinome

und zu milderen Krankheitsverläufen.

Zum kompletten molekularen Diagnostikprogramm der

MEN-2-Familien gehört auch die Möglichkeit, verwandte

hereditäre Tumorerkrankungen mit überlappender

Symptomatik (wie z.B. von Hippel-Lindau-Syndrom,

Neurofibromatose 1, familiäre Phäochromozytome)

analysieren zu können, deren Gene bekannt sind.

Klinik der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1

(MEN 1)

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN 1) ist eine

autosomal dominant vererbte Erkrankung, die durch

isolierte oder kombinierte Neoplasien der Nebenschilddrüse,

der neuroendokrinen Zellen von Pankreas

und Duodenum sowie der Hypophyse charakterisiert

wird. Häufig treten auch Karzinoide und eine hormonell

inaktive Hyperplasie der Nebennierenrinde auf.

Die Klinik der Erkrankung wird einerseits bestimmt

durch Tumorbildung der betroffenen Organe, andererseits

durch Hypersekretion oder Ausfall der entsprechenden

Hormone. Hyperkalzärnien als Folge der

übermäßigen Parathormonsekretion ist eine der häufigsten

biochemischen Anomalien bei der MEN 1. Die

Hypersekretion von pankreatischen Peptidhormonen

wie z.B. Gastrin oder Insulin führt zu definierten Syndromen

(Zollinger-Ellison mit Gastrin-Hypersekretion;

Hypoglykämie mit Insulin-Hypersekretion). Die Hypophysenüberfunktion

manifestiert sich am häufigsten

als Hyperprolaktinämie mit spezifischen klinischen

Symptomen. Seltener kommen Agromegalie (Wachstumshormon-Hypersekretion),

Hyperthyreose (TSH-

Hypersekretion) oder Cushing-Syndrom (ACTH-

Hypersekretion) vor.

Die Inzidenz der MEN 1 wird mit 1:65000 bis 1: 100000

geschätzt. Es gibt keine Präferenz zwischen den

Geschlechtern ethnischen Gruppen oder geografischen

Regionen.

Molekularbiologie der MEN 1

Der prädisponierende genetische Defekt, der für die

Erkrankung verantwortlich ist, wurde 1988 auf dem

langen Arm des Chromosom 11 (1 lq13) lokalisiert und

das identifizierte Gen als Menin-Gen bezeichnet.

Dieses hat eine Größe von 9181 Basenpaaren und enthält

10 Exons. Die mRNA, die von dem Gen gebildet

wird, besteht aus 2772 Basen und kodiert ein Protein

mit 619 Aminosäuren.

Das Gen weist keine Homologien zu bisher bekannten

Sequenzen auf. Das von ihm kodierte Protein konnte

noch nicht vollständig charakterisiert werden. Bekannt

ist, das es sich um ein Zellkernprotein handelt und dieses

eine Tumor-Supressor-Funktion besitzt. Vermutlich

spielt es eine Rolle bei der Regulation des Zellzyklus

und ein Ausfall dieser Funktion führt zur unkontrollierten

Proliferation der betroffenen Zellen. Das Menin-

Gen gehört somit zu den Tumorsupressor-Genen.

Dafür spricht, dass in MEN 1-assoziierten Tumoren

häufig zusätzlich zur vererbten Keimbahnmutation im

Bereich des MEN-1-Locus größere somatische

Deletionen (loss of heterozygosity; LOH) vorhanden

sind. Diese Deletionen betreffen MEN-1-Loci des

Chromosom 11, welche nicht vom erkrankten Elternteil

stammen. Die Zellen, in denen ein solcher LOH vorkommt,

verfügen dann nur noch über die defekte Kopie

des MEN-1-Gens, was einen kompletten Funktionsverlust

zur Folge hat.

Molekularbiologische Diagnostik bei MEN 1

Bei Verdacht auf eine MEN 1 kann man mithilfe von

biochemischen Untersuchungen die Diagnose mehrere

Jahre vor der ersten klinischen Manifestation stellen.

Das z.T. umfangreiche biochemische Screening hat

erheblich an Bedeutung verloren, da durch den

Nachweis der Mutationen im Menin-Gen die Genträgerschaft

früh zu ermitteln ist. Nichtgenträger können

aus der weiteren klinischen Überwachung entlassen

werden, während bei den genetisch betroffenen

Familienmitgliedem eine intensive biochemisch/klinische

Überwachung erfolgen muss.

Für MEN-1 -Familien wurden in der Literatur bereits ca.

400 verschiedene heterozygote Mutationen in den

Exons 2–10 des Gens beschrieben, die den kodierenden

Abschnitt des Gens darstellen. Dabei sind missense-Mutationen

(Aminosäureaustausch), frameshift-

Mutationen (Verschiebung des Leserasters), nonsense-

Mutationen (Stopcodons, die zum Abbruch der

Proteinsynthese führen), Insertionen und Deletionen

vertreten. Aber auch Übergänge zwischen den Introns

92 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


und Exons sind betroffen, bei denen Mutationen zur

fehlerhaften Synthese der mRNA führen.

Der Nachweis der Mutationen im Menin-Gen erfolgt

aus genomischer DNA, die aus Leukozyten gewonnen

werden kann. Die Exons, sowie die flankierenden

Sequenzen der Introns werden durch die Polymerase-

Kettenreaktion selektiv amplifiziert, durch direkte

Sequenzierung die Basensequenz ermittelt und mit der

publizierten Sequenz verglichen. Da die Mutationen in

allen Bereichen der kodierenden Region des Gens auf-

ABSTRACTS

treten können, ist die komplette Sequenzierung notwendig.

In der Regel wird in jeder MEN-1-Familie eine

unterschiedliche Mutation nachgewiesen. Sogenannte

Hot-Spots für Mutationen, wie sie z.B. im RET-

Protoonkogen bei MEN-2-Patienten vorliegen, gibt es

nicht. Der Nachweis einer Mutation bei einem Index-

Patienten einer MEN-1-Familie ermöglicht eine effiziente

Untersuchung der übrigen Familienmitglieder,

da diese nur noch auf das Vorliegen dieser Mutation

überprüft werden müssen.

Multiple endokrine Neoplasie Typ2 – Diagnostik, Therapie, Nachsorge

Definition der multiplen endokrinen

Neoplasie Typ 2

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2A) ist ein

autosomal dominant vererbbares Krebs-Leiden, das

eine hohen Penetranz für das medulläre Schilddrüsenkarzinom

(medullary thyroid carcinoma=MTC) zeigt. Es

kommt in drei verschiedenen phänotypischen Ausprägungsformen

vor:

1. MEN 2A (Sipple-Syndrom) charakterisiert durch

MTC, uni- oder bilaterale Phäochromocytome, primärer

Hyperparathyreoidismus auf dem Boden

einer Vierdrüsen-Hyperplasie

2. MEN 2B – assoziert mit: MTC, uni- oder bilateralen

Phäochromocytomen und phänotypisch richtungsweisender

zentrofazialer und intestinaler Ganglioneuromatose

sowie marfanoiden Habitus

3. FMTC – familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom:

alleiniges Auftreten eines MTC bei mindestens

zwei Familienangehörigen.

Pathogenese der multiplen endokrinen Neoplasie

Typ 2

Ursache der Tumorentwicklung sind Mutationen im

RET-protoonkogen, das für einen membranständigen

Tyrosinkinase-Rezeptor kodiert. Die Mutation führt zur

spontanen und dauernden Aktivierung des RET-

Rezeptors ohne Ligandenbindung und damit Aktivierung

der Postrezeptor-Signalkaskade, die u.a. für

die Proliferation der neuroendokrinen Zellen verantwortlich

ist. Es finden sich fünf Mutationen im Exon 10

und 11, die für die extrazelluläre Domäne des RET–

Rezeptors kodieren und zum Austausch von Cystein

durch andere Aminosäuren führen und eine Reihe weiterer

Mutationen in den Exons 13–16, die für die intra-

Friedhelm Raue, Heidelberg

zellulläre Domäne kodieren. Zwischen der spezifischen

Mutation und dem Phänotyp findet sich eine Korrelation,

die am deutlichsten bei der Codon 918 Mutation

ausgepägt ist, die für 95% alle MEN 2B kodiert.

Mutationen für MEN 2A findet man in den Exon 10 und

11, am häufigsten assoziert mit Codon 634, während

Mutationen, die mit einer FMTC einhergehen zunehmend

in den Exons 13–16 gefunden wird.

Leittumor bei allen drei Erkrankungen mit einer Penetranz

von 90% ist das MTC, eine maligne Erkrankung

der C-Zellen der Schilddrüse, das sich über das prämaligne

Zwischenstadium der C-Zell-Hyperplasie

(CCH) manifestiert. 25–30 % aller MTC sind hereditär

und entwickelt sich mit unterschiedlicher Penetranz bei

den einzelnen Formen des hereditären Tumor-Syndroms,

bei der MEN 2B schon im ersten Lebensjahr,

bei der MEN 2A meist im zweiten und bei der FMTC im

vierten Lebensjahrzehnt. Das MEN-2A-Syndrom ist die

häufigste Variante mit ca. 50%, das MEN-B-Syndrom

die seltenste Variante mit ca. 5%, das FMTC-Syndrom

wird zunehmend häufiger diagnostiziert (ca. 45%).

Ursache für die Zunahme des FMTC ist das systematische

Calcitonin-Screening bei Struma nodosa mit

Entdeckung von Frühformen wie der CCH und die

sytematische molekulargenetische Diagnostik bei

„anscheinend sporadischem“ MTC.

Tumormarker für das MTC ist das Calcitonin, das sowohl

basal als auch nach Stimmulation durch

Pentagastrin bestimmt werden kann. Ein überschießender,

pathologischer Anstieg des Calcitonins nach

Pentagastrin ist nahezu beweisend für ein MTC bzw.

dessen Präkanzerose, die multifokale CCH.

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 93


ABSTRACTS

Diagnostik und Klinik der multiplen endokrinen

Neoplasie 2

Klinisch präsentiert sich der Indexfall des hereditären

medullären Schilddrüsenkarzinoms als Struma nodosa,

bei der im Rahmen der Abklärung schon präoperativ

ein erhöhtes Calcitonin und/oder erhöhtes CEA

gemessen werden kann oder eine verdächtige Cytologie

des Schilddrüsenknotens vorliegt. Spätestens bei

der histologischen Aufarbeitung des OP-Präparates

ergibt sich die Diagnose MTC. Findet der Pathologe

daneben noch eine C-Zell-Hyperplasie (CCH), ist diese

richtungweisend für ein hereditäres MTC. Bei allen

Patienten mit MTC auch bei fehlender CCH oder leerer

Familienanamese sollte eine molekuargenetische

Untersuchung bezüglich einer Mutation im RET-

Protoonkogen sich anschließen, da in 3–6% mit einer

Mutation im RET-Protoonkogen zu rechnen ist. Bei

Nachweis einer Keimbahn-Mutation im RET-Protoonkogen

beim Indexpatienten können durch eine systematische

Familienuntersuchung betroffene Genträger

identifiziert und frühzeitig einer kurativen Operation

zugeführt werden. Eine Calcitoninbestimmung ggf.

nach Pentagastrinstimulation und eine Ultraschalluntersuchung

der Schilddrüse ggf. ein Schilddrüsenszintigramm

ergänzen die Diagnostik bei MEN-2-

Genträgern. Bei erhöhtem Calcitonin und Nachweis

einer RET-Mutation besteht eine eindeutige Indikation

zur Operation. Um einen sicheren kurativen Ansatz zu

haben, empfiehlt sich bei MEN-2-Patienten auch bei

normalen Calcitoninspiegeln eine Operation im Alter

von 6 Jahren, bei FMTC kann wegen der späteren Manifestation

des MTC ggf. davon abgewichen werden.

Da in der Reihenfolge der klinischen Manifestationen

das MTC an erster Stelle steht, fallen Indexpatienten

selten über ein Phäochromocytom auf. Biochemisch

lassen sich die Phäochromocytome durch die Bestimmung

von Urin-Katecholaminen und -Metanephrinen

sichern, morphologisch durch ein MRT, CT oder ein

MIBG-Szintigraphie. Selten fällt ein MEN-2-Patient

durch einen primären Hyperparathyreoidismus (erhöhtes

Serum-Kalzium und Parathormon) auf, daran denken

sollte man bei rezidivierendem Hyperparathyreoidismus

und multiplen Adenomen/Hyperplasien. In

all diesen Fällen sollte eine Calcitoninbestimmung ggf.

eine molekulargenetische Untersuchung bezüglich

RET-Mutationen durchgeführt werden.

Therapie der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2

Die Therapie der Wahl beim medulären Schilddrüsenkarzinom

ist chirurgisch, da das MTC nicht Radiojod

speichert, nur wenig strahlensensibel ist und chemotherapeutisch

auch nur gering beeinflussbar ist. Sollte

als Zufallsbefund bei der Operation einer Struma nodosa

ein MTC gefunden werden, sollte zur Komplettie-

rung eine totale Thyreoidektomie mit zentraler

Lymphknoten- Dissektion durchgeführt werden, um die

restlichen C-Zellen zu entfernen, die potenziell maligne

entarten können, und um zervikale Lymphknotenmetastasen

zu entfernen, die häufig schon im zentralen

cervicalen Kompartiment zu finden sind; ggf. ist die

Operation auf die lateralen zervikalen und das mediastinale

Kompatiment zu erweitern. Bei RET-Mutationsträgern,

die im Rahmen der Familienuntersuchung gefunden

wurden, richtet sich das Ausmaß der Operation

nach dem präoperativen Befund und dem Alter des

Patienten: Kinder sollten im Alter von 6 Jahren operiert

werden (totale Thyreoidektomie), im jugendlichen Alter

und im Erwachsenenalter ist eine zusätzliche zentrale,

ggf. laterale Lymphadenektomie erforderlich. Der

postoperative Calcitoninspiegel ggf. nach Pentagastrin-Stimulation

gibt Auskunft über den Erfolg der

Operation. Bei nicht messbarem Calcitonin ist von

einer Heilung auszugehen, weitere Operationen sind

nicht notwendig. Bei erhöhtem Calcitonin ist von weitem

Tumorgewebe auszugehen, sollte die bisherigen

Operation in o.g. Sinne noch nicht durchgeführt sein,

so ist sie zu komplettieren. Bei bekannten Fernmetastasen,

Stadium T4 mit Weichteilinfiltration, mehr als

10 metastatisch befallenen Lymphknoten oder

Tumorgewebe in den Weichteilen ist mit einer chirurgischen

Heilung auch durch weitere Eingriffe nicht zu

rechnen. Dies muss bei der Intensität und dem Aufwand

der Suche nach Tumorgewebe und Planung weiterer

Operationen bedacht werden. In dieser Situation

sind weitere Operationen nur unter palliativem Gesichtspunkt

durchzuführen.

Die Behandlung des metastasierenden MTC ist ausgesprochen

symptomorientiert unter Kenntnis der relativ

guten Langzeitprognose und der relativ guten

Lebensqualität auch noch im fortgeschrittenen Stadium.

Die antidiarrhöische Behandlung im fortgeschrittenem

Tumorstadium sollte mit Loperamid oder Tinctura

opii, ggf. auch mit Somatostationanaloga erfolgen.

Bei eindeutigem Progress der Metastasen und drohenden

bzw. vorhandenen tumorbedingten Symptomen,

Funktionseinbußen oder Komplikationen ist eine palliative

Therapie: Operation, Strahlentherapie, und/oder

Chemotherapie zu erwägen. Der Patient sollte über die

limitierte Wirksamkeit der Therapien informiert sein und

dem Therapieversuch zustimmen.

Eine nebennierenrindenerhaltende Operation der Phäochromocytome

ggf. durch einen laparaskopischen

Eingriff ist heute die Therapie der Wahl, um bei beidseitigen

Phäochromocytomen eine lebenslange Substitution

mit Glukocortikoiden zu vermeiden. Eine präoperative

Vorbereitung mit � und �-Blocker ist zwingend

notwendig.

94 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Der meist milde primäre Hyperparathyreoidismus ist

durch eine Vierdrüsenhyperplasie verursacht, eine 7/8

Resektion aller vier Nebenschilddrüsen oder eine totale

Parathyreoidektomie mit Autotransplantation ist notwendig.

Nachsorge

Die Nachsorge bei der MEN 2 dient zur Kontrolle der

Substitution von Schilddrüsenhormonen, ggf. des

postoperativen Hypoparathyreoidismus, zur Dokumentation

der persistierenden Heilung (normales Calcitonin)

und bei erhöhtem Calcitonin zur Lokalisation und

ABSTRACTS

Größenbestimmung von Metastasen, bei bilateral

Adrenalektomierten der Kontolle der Substitution der

Nebennierenrindenhormone. Darüber hinaus sollte,

soweit bisher nicht geschehen, eine ausführliche

Familienanamnese und Aufklärung über den autosamal

dominaten Erbgang der MEN 2 (ggf. humangenetische

Beratung) durchgeführt werden.

Literatur

Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1

and type 2. ML Brandi et.al. JCEM 86: 5658, 2001

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 95


Universitätsklinikum Charité der Humboldt Universität

Berlin, EnForCé

Institut für Experimentelle Endokrinologie

CMM & Pädiatrische Endokrinologie CVK

Organisation:

Prof. Dr. Josef Köhrle & Prof. Dr. Annette Grüters

Local Organising Committee:

– Heike Biebermann

– Annette Grüters

– Josef Köhrle

– Heiko Krude

– Andreas Plagemann

– Cornelia Schmutzler

– Lutz Schomburg

– Christian Strasburger

Organisation and Contact:

Prof. Dr. J. Köhrle & Prof. Dr. Annette Grüters-Kieslich

Endokrinologisches Forschungs-Centrum der Charité

EnForCé – Charité

Humboldt-Universität zu Berlin

Schumannstr. 20/21

D-10098 Berlin

Germany

E-mail: elke.abdel-karim@charite.de

Tel.: +49-30-450-524162 (Mrs. Elke Abdel-Karim)

Fax: +49-30-450-524922

www: http://www.charite.de/enforce/

http://www.charite.de/expendo/

http://www.charite.de/p_endo/

LOCATION OF THE COURSE

Hotel, Begegnungs-, Tagungsstätte Hotel Morgenland

Finckensteinallee 23–27

D-12205 Berlin (Lichterfelde)

Tel.: (030) 84 38 89-0

Fax: (030) 84 38 89-79

E-mail: morgenland@ejf.de

Topics

– Genomics in endocrinology

– Development of endocrine organs (defects,

programming of endocrine and metabolic axes)

– Comparative endocrinology & models for

endocrine research and human pathophysiology

KONGRESSANKÜNDIGUNGEN

Preliminary Programme

6th EFES Postgraduate Course in Molecular and Cellular Endocrinology

June 27–29, 2003 in Berlin

– Obesity and weight control

– Receptors and signalling mechanisms

– New targets for old hormones

– Hormones and cancer

– Basic science and clinically oriented research

Format

Lectures, Workshops and Discussions

Preliminary time schedule

Start: Friday, June 27, 1:00 p.m.

End: Sunday, June 29, 3:00 p.m.

Please observe: Not all speakers have been

confirmed yet!

Key Note Lecture

– Miguel Beato, Barcelona

Steroid Hormones and the Chromatin

Lessons from Nuclear Receptors Transgenic Animals:

knockout, knockin, switch on and off

– Tim Wintermantel, Heidelberg

GR Transgenic Models

– Björn Vennström, Stockholm

TR Transgenic Models

– Adriana Maggi, Milano

ER Hormone Reporter Mice

– Olli Jänne, Helsinki

AR Hormone Reporter Mice

Sexual Differentiation and Development

– Olaf Hiort, Lübeck

Clinically Oriented Overview and Introduction

– Yves Morel, Lyon

Adrenogenital Syndrome

– Charles Sultan, Montpellier

Androgen Receptor

– Andrew Cato, Karlsruhe

Non Classical Signalling and Cross-Talk of AR

– N.N.

DAX-1 and SF-1

Development and Differentiation of Endocrine Axes

– Roland Pfäffle, Leipzig

Transcription Factors of Hypothalamus and

Pituitary

Endokrinologie Informationen

96 27 (2003) 2


– Luc St. Onge, Munich

Endocrine Pancreas

– Seppo Vainio, Oulu

Adrenal and Ovarian Development

– O. Söder, Stockholm

Testes Development

Thyroid Development and Differentiation

– Heiko Krude, Berlin

Clinically Oriented Overview and Introduction

– Roberto di Lauro, Naples

Transcriptions Factors and Mouse Models

– Klaus Rohr, Cologne

The Zebrafish Model

– Cornelia Schmutzler, Berlin

Differentiation, Dedifferentiation and Thyroid

Tumors

Regulation of Satiety, Obesity and Growth

– Heike Biebermann, Berlin

Clinically Oriented Overview and Introduction:

MC4R

– Andreas Plagemann, Berlin

Models and Mechanisms of Perinatal

Programming

– Sadaf Farooqi, Cambridge

The Leptin Network

– Matthias Tschoep, Potsdam

– Michael Stumvoll, Tübingen

Adiponectin & Resistin

Workshops and Meet the Experts (parallel)

– Aria Baniahmad, Giessen

Receptors, Coactivators and Repressors –

Aliens and Others

Anmeldung bis zum 1. Juni 2003

KONGRESSANKÜNDIGUNGEN

– Willhart Knepel, Göttingen

Molecular Analysis of Signalling and Cross-Talk:

Chances and Pitfalls

– M. Gekle, Würzburg

Non-Classical actions and Cross-Talk of Steroid

Hormones: Aldosterone

– F.W. van Leeuwen, Amsterdam

Molecular Misreading – Unfaithful Transcription

of Correct DNA

– N.N.

siRNA in Hormone Research

Support and Sponsors:

– EFES

– DGE

– Companies

Fees

Registration and course participation

– 200.00 8 (including one meal per day and coffee

breaks)

Hotel

– Depends on quality (39.00–90.00 8) per night,

per person (first come, first served)

Für die Unterstützung der Veranstaltung danken wir

der Universität Heidelberg, der D.G.A.E., der DGE und

den Firmen Pharmacia und Merck.

❏ Kleinkonferenz 4./5. Juli ❏ Praktischer Kurs 5.–8. Juli ❏ Kleinkonferenz und Kurs

Teilnahmegebühr 80,– 8 Teilnahmegebühr 200,– 8 Teilnahmegebühr 250,– 8

Die Teilnahmegebühr von 8 überweise ich bis zum 1. Juni 2003 auf das Konto der

D.G.A.E. (Nr. 000 323 1011) bei der APO-Bank Berlin, BLZ 100 906 03)

Adresse: PLZ, Ort

Name Straße

Klinik/Praxis Tel./Fax:

Anmeldung bitte einsenden an: Zimmerresevierung über den

Dr. Egbert Schulze Verkehrsverein Heidelberg

Molekulargenetisches Labor Prof. Raue Postfach 105860, 69048 Heidelberg

Im Weiher 12, 69121 Heidelberg Tel.: 06221-1422-0 Fax: -1422-22

Fax: 06221-658884 Kleinkonferenz und Kurs mit

E-mail: Egbert.Schulze@raue-endokrinologie.de Unterstützung der D.G.A.E. und der DGE

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 97


KONGRESSANKÜNDIGUNGEN

Heidelberg

Internationales Wissenschaftsforum

Hauptstr. 242, 69117 Heidelberg

Tel.: 06221-543690/91, Fax: -165896

Wissschaftliche Organisation

K. Frank-Raue, S. Hentze, E. Schulze

Auskunft:

Prof. Dr. Friedhelm Raue,

Brückenstr. 21, 69120 Heidelberg

Tel.: 06221-439090, Fax: -439099

E-mail: raue-heidelberg@t-online.de

PROGRAMM

FREITAG 4. JULI 2003, 13.00–18.00 UHR

13.00–13.15 Begrüßung, Eröffnung –

Raue, Heidelberg

13.15–14.15 Grundlagen und Einleitung –

Vorsitz: Raue

Grundlagen der molekulargenetischen

Diagnostik Höppner,

Hamburg

Humane Genomsequenz aufgeklärt,

was nun?

Bartram, Heidelberg

14.15–15.45 Molekulargenetik der Nebenniere

Vorsitz: Frank – Raue, Heidelberg

Molekulargenetik des AGS –

Schulze, Heidelberg

Prä- und postnatale Therapie

des AGS

Dörr, Erlangen

Hereditäres Phäochromocytom

Neumann, Freiburg

15.45–16.15 Pause

Kleinkonferenz

Molekulargenetische Diagnostik in der Endokrinologie

INDIKATION UND KONSEQUENZ

4.–5. Juli 2003

Praktischer Kurs

Molekulargenetik in der Endokrinologie

5.–8. Juli 2003

16.15–17.45 MEN – Primärer

Hyperparathyreoidismus

Vorsitz: Raue, Heidelberg

Genotyp-Phänotyp bei MEN 2

Frank – Raue, Heidelberg

Codonspezifische Operations-

Strategie

Dralle, Halle

Hereditärer primärer

Hyperparathyreoidismus

Blind, Würzburg

19.00–21.00 Empfang Prinz Carl Palais

Spiegelsaal, Kornmarkt

21.00–21.30 After dinner lecture

Phenylketonurie und die Völker

Irlands

Zschocke, Heidelberg

SAMSTAG 5. JULI 2003, 9.00-15.00

9.00–10.00 Pharmakogenetik

Vorsitz: Schulze, Heidelberg

Genetik des

Arzneimittelmetabolismus

Schömig, Köln

Genchips – sinnvolle Diagnostik?

N.N.

10.00–11.00 Diabetes und Immunologie

Vorsitz: Büber, Berlin

Mody-Diabetes

Pfeiffer, Berlin

AIRE Gen

Badenhoop, Frankfurt

11.00–11.30 Pause

11.30–13.00 Stoffwechsel –

Vorsitz: Nawroth, Heidelberg

Adipositas, monogenetische

98 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


Erkrankungen

Grüters, Berlin

Molekulargenetik der

Hyperlipidämie

Steinmetz, Andernach

Hämochromatose – Genotyp,

Phänotyp

Gehrke, Heidelberg

13.00–14.00 Wachstum

Vorsitz: Hentze, Heidelberg

Ein „shox“ für das Wachstum

Info:

Dr. Egbert Schulze, Molekulargenetisches Labor

Im Weiher 12, 69121 Heidelberg

Tel.: 06221-658883, Fax.: 06221-658884

E-mail: Egbert.Schulze@raue-endokrinologie.de

KONGRESSANKÜNDIGUNGEN

Binder, Tübingen

GH, GH-R, PIT

Pfäffle, Leipzig

14.00 Schlusswort Raue

14.00 –15.00 Imbiss

15.00 Ende der Veranstaltung

Praktischer Kurs

Im Anschluss an die Konferenz findet vom

5.–8. Juli 2003 ein praktischer Kurs

Die Teilnehmerzahl ist auf max. 15 Personen beschränkt

Die Experimente werden selbstständig in

Kleingruppen (2–4 Personen) durchgeführt. Bestätigung

der Teilnahme wird sofort nach Eingang der

Anmeldung verschickt. Bitte beachten Sie die reduzierte

Teilnehmergebühr für die Kombination aus Kleinkonferenz

und Kurs.

„Molekulargenetik in der Endokrinologie

in den Räumen des molekulargenetischen Labors der

Gemeinschaftspraxis Raue, Frank-Raue, Hentze statt.

In der Kursgebühr enthalten sind die Kosten für das

Kursmanual und alle Experimente sowie Kaffee und

Imbiss in den Pausen.

Das Kursprogramm wurde konzipiert für AIP, Assistenzärzte

und junge Fachärzte aus der Pädiatrie, Inneren

Medizin und Gynäkologie mit besonderem Interesse

an der Endokrinologie. Die Teilnehmer sollen Grundkenntnisse

über molekulargenetische Techniken erwerben,

um später selbst entsprechende Untersuchungen

durchführen zu können. Außerdem sollen die Teilnehmer

ihre Kenntnisse über molekulare Grundlagen

endokriner Erkrankungen erweitern

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 99


KONGRESSANKÜNDIGUNGEN

The EUROSTERONE-Network and the (E)UROESTRO-

GEN(E)s-research project organize the 2003 Bregenz

Summer School on Endocrinology. This is a joint project

with the German Society of Endocrinology (DGE)

and the DGE Junge Forschung Aktiv

Preliminary Program

2003 Bregenz Summer School on Endocrinology

Sunday July 27th

Arrival, Dinner in the Monastery, Welcome drinks in the

pub of the Monastery (at your own expenses)

Monday July 28th Youngster day

Tissue specificity of hormone action:

– how can it be explained? Tissue specific targeting

of hormone-related drugs.

– Youngsters (DGE-Junge Forschung Aktiv and

others) are requested to propose further topics

including own projects

– Each sponsored young investigator is supposed to

present a poster on the subject of her/his research

project(s).

Tuesday July 29th

Hormones and the Brain: Neuroprotection by hormones

and hormone-related compounds, Experimental

brain infarction, Morbus Alzheimer, Raloxifene in the

brain, High dose T4 therapy in bipolar disorder, Neurodifferentiation

Wednesday July 30t hmorning

The Metabolic Syndrome: Experimental models,

Estrogen receptors and metabolic syndrome, The

metabolic syndrome and the polycystic ovary syndrome,

The metabolic syndrome and the cardiovascular

system, The metabolic syndrome and obesity, The

metabolic syndrome and type II diabetes

Wednesday July 30thafternoon

The Endocrinology of Bone: Bone development and

differentiation, mesenchymal stem cells and bone, hormone

receptors and bone, genetic defects, animal models

in bone research

July 27th–July 31th 2003

Monastery Mehrerau, Bregenz, Austria

THURSDAY MORNING, JULY 31ST

Hormones and the Urogenital Tract: Selection of the

dominant follicle, Endometrium: pregnancy and cancer,

Urinary bladder incontinence, Experimental

models for urinary incontinence, neuro-endocrine

regulation of the urogenital tract

The German Society of Endocrinology and the EU

funded projects can sponsor up to 30 young graduates

and postgraduates.

Organisation

Prof. Dr. W. Wuttke Göttingen & Prof. Dr. J. Köhrle,

Berlin and Primarius Dr. H. Concin, Bregenz

Logistic and organisational support: EnForCé Berlin

Contact

For further information contact Mrs. Elke Abdel-Karim

at elke.abdel-karim@charite.de or Mrs. Damina Balmer

at dmbalmer@med.uni-goettingen.de

Mrs. Elke Abdel-Karim

Endokrinologisches Forschungs-Centrum der Charité

EnForCé

Charité

Humboldt-Universität zu Berlin

Schumannstr. 20/21

D-10098 Berlin

Germany

Fax: +49-30-450-524922

Relevant weblinks

http://www.charite.de/expendo/

http://www.charite.de/enforce/

http://www.mehrerau.at/collegium

http://www.mi.med.uni-goettingen.de/KEE/

http://www.eurisked.org

http://www.endokrinologie.net

http://www.junge-forschung.de

100 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


KONGRESSANKÜNDIGUNGEN

7th Annual Meeting of the Neuroendocrinology section of the DGE

„Neuroendocrine regulation of Eating and Body weight, Neuroendocrinology

of Sleep, Gonadal Steroids and the Brain Pituitary.“

October 17–18th, 2003

Lübeck, Germany

Abstract deadline: June 27th, 2003

Information: Prof. GK. Stalla

Speaker of the

Neuroendocrinology section

Informationen: Prof. S. Boornstein

Düsseldorf

Tel.: 0211-8117810

Fax: 0211-8117860

E-mail: Stefan.bronstein@

uni-düsseldorf.de

6. Deutsche Nebnnierenkonferenz

Kloster Drübeck bei Wernigerode/Harz

21.–23.11.2003

Max-Planck-Institute of

Psychiatry

Kraepelinstr. 10

80804 Munich

location: Rathaus Lübeck, City Hall

Breite Straße 61

23539 Lübeck

begrenzte

Teilnehmerzahl: 90 Personen

Prof. W. Oelkers

Berlin

Tel.: 030-8053099

Fax: 030-8053987

E-mail:

oelkers@zedat.fu-berlin.de

www.kloster-druebeck.de

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 101


JUNI 2003

3.–7.6.2003

Osaka, Japan

IBMS-JSBMR 2003 – The first joint Meeting of the

International Bone and Mineral Society and the

Japanese Society for Bone and Mineral Research

Kontakt: Meeting Secretariat, Ms. Keiko Nishimoto,

Tel.: 0081/66221/5933 Fax: 0081/66221/5939

E-mail: ibms@convention.co.jp

5.6.–8.6. 2003

Berlin, Germany

Jahrestagung der Sektion Angewandte

Endokrinologie

Informationen: Prof. Dr. Michael Derwahl

St. Hedwig Kliniken GmbH

Große Hamburger Straße 5–11

Berlin

Tel. 030/2311-2503

Fax: 030/2311-2324

E-mail: m.derwahl@alexius.de

19.–22.6.2003

Philadelphia, USA

ENDO 2003 – The Endocrine Society´s 85th Annual

Meeting

Ort: Philadeliphia Convention Center, Philadelphia,

USA

Kontakt: The Endocrine Society, 8401 Connecticut

Avenue, Suite 900, Chevy Chase Maryland

20815-5817, USA, Tel.: 001/301/941 0200,

Fax: 001/301/941 0259

E-mail: endostaff@endo-society.org

http://www.endosociety.org/

27.6.–29.6.2003

Berlin, Germany

6th EFES Postgraduate Course in Molecular and

Cellular Endocrinology

Informationen: Prof. Dr. J. Köhrle & Prof. Dr. Annette

Grüters-Kieslich

Endokrinologisches Forschungs-Centrum der Charité

EnForCé

Charité

VERANSTALTUNGSKALENDER

Humboldt-Universität zu Berlin

Schumannstr. 20/21

D-10098 Berlin

Germany

E-mail: elke.abdel-karim@charite.de

Tel.: +49-30-450-524162 (Mrs. Elke Abdel-Karim)

Fax: +49-30-450-524922

www: http://www.charite.de/enforce/

http://www.charite.de/expendo/

http://www.charite.de/p_endo/

JULI 2003

4.–5.7.2003

Heidelberg, Germany

Molekulargenetische Diagnostik in der

Endokrinologie – Indikation und Konsequenz

Internationales Wissenschaftsforum Heidelberg

Auskunft: Prof. Dr. F. Raue, Brückenstr. 21,

69120 Heidelberg

Tel.: 06221-439090

Fax: 06221-439099

E-mail: raue-heidelberg@t-online.de

4.–5.7.2003

Marburg, Germany

Osteodensitometrie-Trainingskurse 2003

Informationen: Heidelberger Akademie für

Gesundheitsbildung, Bergheimer Str. 76,

69115 Heidelberg,

E-mail: HAG@hag-hd.de

6.–8.7.2003

Heidelberg, Germany

Molekulargenetik in der Endokrinologie

praktische Übung

Molekulargenetisches Labor, Heidelberg

Im Weiher 12, 69121 Heidelberg

Tel.: 06221-658883 Fax: 06221-658884

E-mail: egbert.schulze@raue-endokrinologie.de

13.–17.7. 2003

Aberdeen, UK

Annual Meeting of the Society for the Study of

Fertility

Endokrinologie Informationen

102 27 (2003) 2


Kontakt: Society for the Study of Fertility,

892A High Street Sawston, Cambridge CB 2 4HJ, UK

Tel.: +44-1223-830665, Fax: +44-1223-839804

E-mail: Office@ssf.org.uk

27.7.–31.7.2003

Monastery Mehrerau, Bregenz, Austria

The EUROSTERONE-Network and the

(E)UROESTROGEN(E)s-research project

organize the 2003 Bregenz Summer School on

Endocrinology. This is a joint project with the

German Society of Endocrinology (DGE) and

the DGE Junge Forschung Aktiv

For further information contact Mrs. Elke Abdel-Karim

at elke.abdel-karim@charite.de or Mrs. Damina

Balmer at dmbalmer@med.uni-goettingen.de

Mrs. Elke Abdel-Karim

Endokrinologisches Forschungs-Centrum der Charité

EnForCé

Charité

Humboldt-Universität zu Berlin

Schumannstr. 20/21

D-10098 Berlin

Germany

Fax: +49-30-450-524922

SEPTEMBER 2003

10.–13.9.2003

Berlin, Germany

European Federation of Internal Medicine –

4th Congress

Ausführliche Infos unter www.efim2003.de

Chairman: Prof. Dr. J. Köbberling, Lehrstuhl für Innere

Medizin, Kliniken St. Antonius, Carnaper Str. 48,

42283 Wuppertal

Kontakt: C&P Congress, EFIM 4, Amselweg 7,

61462 Königstein

E-mail: Bock-Schildbach@t-online.de

http://www.efim2003.de

11.–13.9.2003

München, Germany

Gemeinschaftstagung Deutsche Gesellschaft für

Andrologie und Deutsche Gesellschaft für

Reproduktionsmedizin

Tagungspräsident: PD Dr. F.-M.Köhn, Klinik und

Poliklinik für Dermatologie und Allergologie,

Technische Universität München,

Biedersteiner Str. 29, 80802 München,

Tel.: 089/41403178, Fax: 089/41403127

VERANSTALTUNGSKALENDER

E-mail: Frank.Koehn@lrz.tu-muenchen.de

http://www.i-plan.de/dga/

25.–28.9.2003

Schloss Elmau, Germany

3rd International Symposion on Testosterone:

Action, Deficiency, Substitution

Kontakt: Prof. Dr E Nieschlag, Institut für

Reproduktionsmedizin, Domagkstr. 11,

48129 Münster, Tel.: 0251/8356096,

Fax: 0251/8356093

E-mail: nieschl@uni-muenster.de oder

olerink@uni-muenster.de

26.–27.9.2003

Graz, Österreich

Schilddrüse und Kardiologie – Schilddrüse und

Gynäkologie

Information: Klinische Abteilung für

Endokrinologie/Nuklearmedizin der Med.

Universitätsklinik, Sekretariat: Brunhilde Bacher,

Auenbruggerplatz 15, A- 8026 Graz,

Tel.: 0043-316-385-2383, Fax: 0043-316-385-3428

E-mail: brunhilde.bacher@uni-graz.at

Alternativ: E-mail: office@schilddruese-hormonde.at

OKTOBER 2003

17.–18.10.2003

Lübeck, Germany

7th Annual Meeting of the Neuroendocrinology

Section of the DGE

Topics: Neuroendocrine regulation of eating and body

weight, Neuroendocrinology of sleep, Gonadal steroids

and the brain, Pituitary

Contact: Prof. Dr. G. K. Stalla, Speaker of the

Neuroendocrinology Section of the DGE,

Max-Planck-Institute of Psychiatry, Kraepelinstr. 10,

80804 München, Tel.: 089/30622270,

Fax: 089/30622454, E-mail: stalla@mpipsykl.mpg.de

NOVEMBER 2003

5.–8.11.2003

Dresden, Germany

VII. Intensivkurs für Klinische Endokrinologie

Kontakt: CPO Hanser Service, Büro Hamburg,

Postfach 1221, 22882 Barsbüttel,

Tel.: 040/670882-0, Fax: 040/6703283

E-mail: hamburg@cpo-hanser.de

27 (2003) 2 Endokrinologie Informationen 103


VERANSTALTUNGSKALENDER

21.–23.11.2003

Kloster Drübeck bei Werningerode/Harz, Germany

6. Deutsche Nebennierenkonferenz

Kontakt: Prof. S. Bornstein, Düsseldorf,

Tel.: 0211-8117810, Fax: 0211-8117860

E-mail: Stefan.bornstein@uni-duesseldorf.de

Prof. W. Oelkers, Berlin

Tel.: 030-8053099, Fax: 030-8053987

E-mail: oelkers@zedat.fu-berlin.de

www.kloster-druebeck.de

MÄRZ 2004

3.–6.3. 2004

Berlin, Germany

48. Symposion der DGE

Prof. Vollmer

Auskunft: C&P Congress & Promotion

Frau Bock-Schildbach

Amselweg 7

61462 Königstein

Tel.: 06174/933595

Fax: 06174/933596

E-mail: Bock-Schildbach@t-online.de

APRIL 2004

18.4.2004–21.4.2004

Cairns, Australia

2nd Joint Congress of the Growth Hormone

Research Society and International IGF Society –

Joint GH-IGF Symposium

Cairns Convention Center

Main topics: We invite abstracts from basic and

clinical researchers within the field of growth hormone

and related substances such as growth hormone

binding proteins, growth hormone releasing factors

and pep-tides, insulin-like growth factors (IGFs) and

IGF bind-ing proteins.

E-mail: grs2004@im.com.au

24.–27.4.2004

Sorrento–Napoli, Italy

11th Meeting of the European Neuroendocrine

Association

Kontakt: C. Di Somma, Deparment of Molecular and

Clinical Endocrinology and Oncology, Federico II

University of Naples, Via S. Pansini, 5, 80131 Napoli,

Fax: 0039/81/5465443, E-mail: info@enea2004.it

http://www.enea2004.it

JUNI 2004

16.6.2004–19.6.2004

New Orleans, USA

ENDO 2004: 86th Annual Meeting of the USA –

Endocrine Society

Contact: Beverly Glover, Administrative Assistant,

Meetings, The Endocrine Society, 4350 East West

Highway, Suite 500, Bethesda, MD 20814-4410, USA,

Tel.: 001/301/9410220, Fax: 001/301/9410259

E-mail: bglover@endo-society.org;

http://www.endo-society.org

AUGUST 2004

8.–12.8. 2004

Salvadore, Brasilien

15th International Congress on Animal

Reproduction (ICAR)

Congress Secretariat: BCAR - Brazilian College of

Animal Reproduction, Alameda das Princesas,

1275, Belo Horizonte – MG – Brazil,

Tel.: 0055/31/3491 7122, Fax: 0055/31/3491 7025

E-mail: icar2004@cbra.org.br

www.cbra.org.br/icar2004

21.8. – 4.9 2004

Lissabon, Portugal

International Congress of Endocrinology

Kontakt: Maguelone G Forest, DRI-Inserm-U. 329,

Hopital Debrousse, 29 rue Sur Bouvier, 69322 Lyon

Cedex 05, France

Tel.: +33-4-7238-5848

Fax: +33-4-7825-6168

E-mail: forest@lyon151.inserm/fr

SEPTEMBER 2004

11.9.–14.9. 2004

Münster, Germany

3rd European Congress of Andrology and 16th

Annual Congress of the German Society of

Andrology

Kontakt: Institute of Reproductive Medicine

Domagkstraße 11

48149 Münster

Tel.: 0049-251-8356094

Fax: 0049-251-8356093

104 Endokrinologie Informationen

27 (2003) 2


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