Heilungschance oder Chemiekeule? - Chemotherapie und ...

Heilungschance oder Chemiekeule? -
Chemotherapie und
Antikörpertherapie
Christian Schindlbeck
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe, Campus Innenstadt
Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe, Campus Innenstadt

Epidemiologie
• Weltweit ca 1 Mio. Fälle pro Jahr, 600000
Todesfälle
• In Deutschland 55000 Fälle pro Jahr, 18000
Todesfälle
• Fast jede 10 Frau bekommt auf die
Lebensspanne gerechnet Brustkrebs
• Altersgipfel 55-60 Jahre

Risikofaktoren:
• BRCA1 / 2 Mutation, familiäre Belastung
• Alter, frühe Menarche, späte Menopause, Nulliparität,
Hormonersatztherapie
• Protektiv: viele Geburten, Stillen
Diagnostik:
• Die meisten Karzinome werden von den Frauen selbst
getastet!
• Gyn. Vorsorge (Tastuntersuchung)
• Mammographiescreening ab 50 LJ
• Sonographie, Kernspintomographie
⇒Kontinuierliche Abnahme des Tumorstadiums
bei Primärdiagnose (Janni et al 2003)

Operative Therapie des Brustkrebses
• 1894 Rotter-Halsted: Radikale
Mastektomie unter Entfernung des
großen und kleinen Brustmuskels, der
Lymphknoten bis zur Einmündung der
Vena axillaris, ggf des Schlüsselbeines
• 1942 Patey: Modifiziert radikale
Mastektomie
• Veronesi 1981: Brusterhaltende
Therapie plus Nachbestrahlung führt zu
vergleichbaren Ergebnissen!

Operative Therapie des Brustkrebses
• Brust erhaltende Therapie Standard
• Ablatio mit Rekonstruktion: Latissimus dorsi
Lappen, gestieltes Transversus abdominis Muskel
Transplantat (TRAM), freie Lappenplastiken
• Prothesen
⇒ Stadienadaptierte, individualisierte Therapie

Operative Therapie des
Brustkrebses
• Bis vor wenigen Jahren Entfernung der
Achsellymphknoten Standard
• Inzwischen: Sentinel-(Wächterlymphknoten-)
Biopsie
Krag et al. 1993
Giuliano et al. 1995
Veronesi 1997
⇒ Unter Beachtung der
Indikationsstellung
Falsch-negativrate unter 5 %
⇒ Keine höhere axilläre
Rezidivrate
⇒ Zukünftig Lymphknotenentfernung
verzichtbar?

Strahlentherapie
Intraoperative Bestrahlung (Targit-Studie)
⇒ Stadienadaptierte, individualisierte Therapie

Rotter-Halstedt
1894
Hormonentzug
1896 (Beatson)
Systemische Therapie
Radiatio
BET
Tamoxifen
CMF Anthrazykline Taxane
Trastuzumab
????????
1900 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe, Campus Innenstadt
IORT
AI

Adjuvante Chemotherapie
• Paradigmenwechsel: Mammakarzinom als systemische
Erkrankung, die durch systemische Therapie zu
behandeln ist
• Hypothese: Gestreute / Zirkulierende / Okkulte
Tumorzellen könne Ausgangspunkt einer
Metastasierung sein. Adjuvante Therapien vermögen
diese Metastasierung zu verhindern
• Bonadonna, Veronesi 1976: Adjuvante Chemotherapie
mit Cyclophosphamid-Methotrexat-5-Fluorouracil
(CMF) verbessert Überleben
• Anthrazykline: 4 x Doxorubicin (Epirubicin) /
Cyclophosphamid äquieffektiv zu CMF (Fisher 1990)
• 3fach Kombination (FEC / FAC) effektiver als CMF
(EBCTCG) ⇒ Standard bei nodal neg. Pat

Effects of
chemotherapy
and hormonal
therapy for early
breast cancer on
recurrence and
15-year survival:
an overview of
the randomised
trials.
EBCTCG, Lancet
2005
150000 Fälle
Polychemothera
pie reduziert die
jährliche
Mortalität für Pat

Chemotherapie – wer, wann, welche?
• Problem: für viele Patientinnen, die nie ein Rezidiv
erleiden würden, stellt die Chemotherapie eine
Übertherapie dar
• Suche nach geeigneten Prognosefaktoren hat
oberste Priorität
• Klasische Faktoren: Alter, Tumorgröße,
Nodalstatus, Metastasierung, Grading, Lymph-,
Blutgefäßinvasion
• Hormonrezeptorstatus, HER2, uPA / PAI-1,
Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark,
Proliferationsfaktoren, Gentest (Mammaprint,
Oncotype DX) etc.

Risikogruppen nach den St.Gallen Empfehlungen
Risikokategorie
Niedriges Risiko
pN0 sowie alle folgenden Kriterien:
Tumorgröße < 2cm, G 1, HER2
negativ, keine Hämangiosis, Alter >
35
Mittleres Risiko
pN0 und eines der folgenden
Kriterien:
Tumorgröße > 2cm, G2 / G3,
Hämangiosis, HER2 positiv, Alter
4 LKs)
Hormonsensibel
Nihil oder
endokrine Ther
Endokrine Ther.
Oder CTX
gefolgt von
endokriner Ther,
ggf Trastuzumab
CTX gefolgt von
endokriner Ther,
ggf Trastuzumab
Fragl.
Hormonsensibel
Nihil oder
endokrine
Ther
CTX gefolgt
von
endokriner
Ther, ggf
Trastuzumab
CTX gefolgt
von
endokriner
Ther, ggf
Trastuzumab
Nicht
Hormonsensibel
entfällt
CTX, ggf
Trastuzumab
CTX, ggf
Trastuzumab

Auswahl der Chemotherapie
• Niedriges Risiko: Keine Chemotherapie
• Mittleres Risiko: Standard 6 x FEC /
FAC
in Kombination mit endokr. Ther: ggf 4
x AC / EC oder 6 x CMF
• Hohes Risiko: Taxan-Anthrazyklin-
Kombination

Randomisierte Taxanstudien in der Adjuvanz
CALGB 9344/NSABP B28 (vs.
4xAC)
BCIRG 001 (vs. 6 x FA 50 C)
PACS 01 (vs. 6 x FE 100 C)
ECTO (vs. 4xA-4xCMF)
ECOG 2197 (vs. 4 x A 60 C)
BIG 2-98/Taxit 216
(vs. 4xA/C-3xCMF) A/
MA-21
(vs. FEC 120 )
Henderson et al. JCO 2003
Mamounas et al. JCO 2005
Martin et al. NEJM 2005
Roché et al. SABCS 2004
Gianni et al ASCO 2005
Goldstein et al ASCO 2005
C
A
D
A
C
F
E
C
F
P M
A
C
D
A
D F
A
M
E
C
A
C
E
Crown et al. ASCO 2006
Bianco et al ASCO 2006
Burnell et al. SABCS 2006
D
D
P
P
P
C

PACS 01: Gesamtüberleben (5 Jahre)
Probability
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
Death = 235
100 (10.0%)
135 (13.5%)
3FEC100-3Docetaxel: 5-year OS = 90.7%
6FEC100: 5-year OS = 86.7%
Log-rank unadjusted P-value = 0.013
Log-rank adjusted P-value = 0.017
HR (Cox model) = 0.77 [0.59-1.00], P-value = 0.050
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (years)

Fazit adjuvante Chemotherapie:
• Taxan-haltige Chemotherapie nur bei
Hochrisikopatientinnen, bei nodal-
negativen nur innerhalb von Studien
• Paclitaxel und Docetaxel wohl
äquieffektiv, weniger Neutotoxizität
bei Docetaxel
• Dosis-dichte Protokolle wohl
wirksamer bei erhöhter Toxizität

„Chemiekeule“ – Nebenwirkungen
• Blutbildung ↓ (Hämatotoxizität / Neutropenie), z. B.
beim TAC-Schema bis zu 24 % Febrile
Neutropenie, G-CSF Einsatz empfohlen, FEC: 17
% III/IV Neutropenie
• Blutarmut (Anämie), Thrombozytopenie (ggf
Erythropoetin-Gabe? EKs, TKs)
• Magen-Darm-Trakt (TAC: Durchfall III/IV°3,8 %),
Entzündung Mundschleimhaut, Übelkeit
• Erschöpfung (Fatigue)
• Harrausfall (Alopezie): FEC: 68 % III
• Hand-Fuß-Syndrom (PPE): Capecitabine,
liposomales / pegyliertes Doxorubicin

Schädigung des Herzens - Kardiotoxizität
• V.a von Anthrazyklinen
• Dosisabhängig: kumulative Höchstdosis
Doxorubicin 400-500 mg/m 2 , Epirubicin750-
1000mg/m 2
• Doxo/Epirubicin unterhalb der kum. Höchstdosis:
LVEF < 50 % in 2 % der Fälle, keine Erhöhung
durch Taxane (Piccart 2005)
• Kombination mit Trastuzumab: NSABP B-31 /
N9831: Grad III / IV Herzinsuff. 2,9 – 4,1 %
• Wesentlich höhere Raten bei palliat. Therapie
• Wichtig: kardiales Monitoring: UKG
• Protektion: Dexrazoxane (Cardioxane)?

Nervenschädigung - Neurotoxizität
• V. a. Taxane: 3 – 12 % Grad III
Neurotoxizität (Piccart 2005)
• Dosisabhängig
• V. a. bei bestehender Neuropathie
• Mißempfindungen,
Sensibilitätsstörungen, Schmerzen

„Zweitkrebs“ - Sek. Malignome
• Crump et al 2003: Risiko sek. Leukämie nach
FEC Chemotherapie 1,7 %
• Risiko dosisabhängig (Praga 2005)
• G-CSF Einsatz verdoppelt Risiko (Hershman
2007)
• Erhöhtes Risiko in Kombination mit
Bestrahlung (Smith RE 2003)?

Sistieren der Periode - Wechseljahre
•Problem: Brustkrebs und Kinderwunsch
•Frauen

Individuelle Therapie?

Δ=3,5 %

+ Taxan
Δ = 1,4 %

Antikörpertherapie
• Wachstumsfaktoren können über Aktivierung entsprechender
Rezeptoren das Tumorwachstum begünstigen
• HER2 = Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, gehört zu einer
Familie von 4 HERs
• 20 – 25 % aller Mammakarzinome zeigen eine Überexpression /
Genamplifikation von HER2
• Antikörper gegen die Wachstumsfaktor-Rezeptoren bzw. Substanzen,
die die Signalübertragung hemmen, wirken hemmend
• ⇒ Humanisierter, monoklonaler Antikörper Trastuzumab

Zulassungsstudie: CT +/- Herceptin, 1st line
(H0648g)
Patientinnen (n = 469)
Ohne Anthrazyklin-Vorbehandlung Anthrazyklin-Vorbehandlung
Herceptin + AC
(n = 143)
AC
(n = 138)
• Metastasiertes Mammakarzinom
• keine CHT-Vorbehandlung
in der metastasierten Situation
• HER2-Überexpression
(2+ / 3+, „clinical trial assay“)
Herceptin + Paclitaxel
(n = 92)
Paclitaxel
(n = 96)
AC = Doxorubicin (60 mg/m 2 ) / Epirubicin (75 mg/m 2 ) + Cyclophosphamid (600 mg/m 2 ) q3w x
mind. 6
Paclitaxel: 175 mg/m 2 q3w x mind. 6
Slamon et al., NEJM 2001

Metastasiertes Mammakarzinom
Überleben: Herceptin + CHT vs. CHT
Slamon DJ et al. N Engl J Med 2001;344:783-792
2001;344:783 792

Adjuvante Studien
NSABP B-31
Arm 1
Arm 2
NCCTG N9831
Arm A
Arm B
Arm C
Control: AC→T
Investigational: AC→T+H
= doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m 2 q 3 wk x 4
= paclitaxel (T) 175 mg/m 2 q 3 wk x 4
= paclitaxel (T) 80 mg/m 2 /wk x 12
= trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

%
Rezidiv-freies Überleben
AC����T
AC��������TH AC TH
N Events
AC�T 1679 261
AC�TH 1672 134
87%
75
%
HR=0.48
85
%
67
%
Years From Randomization B31/N9831

Her2+
(FISH)
N+
oder high
risk N-
N=3222
BCIRG 006
AC�T
AC�TH
TCH
4 x AC
60/600 mg/m 2
4 x AC
60/600 mg/m 2
4 x Docetaxel
100 mg/m 2
4 x Docetaxel
100 mg/m 2
1 Jahr Trastuzumab
6 x Docetaxel und Cis-/Carboplatin
75 mg/m 2 75 mg/m 2 or AUC 6
1 Jahr Trastuzumab
Slamon D., SABCS 2005

% ereignisfrei
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
Pat. Ereignisse
1073 192 AC����T
1074 128 AC����TH
1075 142 TCH
BCIRG 006
DFS – 2. Zwischenanalyse
93%
92%
87%
87%
86%
81%
HR (AC�TH vs. AC�T) = 0,61 [0,48;0,76] p

Trastuzumab (Herceptin)
• ⇒ 1 Jahr Trastuzumab Standard in der
adjuvanten Therapie des HER2-positiven
Mammakarzinomes
• Nach AC / EC parallel zu Taxan, nach 6 x
FEC, oder in TCH Schema
• Kombination endokrine Ther. + Herceptin adj
nicht empfohlen
• Kardiale Toxizität, v. a. in Kombination mit
Anthrazyklinen bis 4,1 % (in NSABP B-31)

Lapatinib
• Small Molecule (TKinasehemmer)
EGF-R (ErbB-1) und (ErbB-2)
HER2-Blocker
• Blockiert potentiell Signalwege
zwischen den verschiedenen
Rezeptoren der ErbB-Familie
• Dadurch potentiell stärkere
Wirksamkeit als Antikörper mit nur
einem Rezeptorziel
Lapatinib
1+1 2+2 1+2
Downstream signaling
cascade
Rusnak et al. Mol Cancer Ther 2001;1:85-94; Xia et al. Oncogene 2002;21:6255-6263;
Konecny et al. Cancer Res. 2006;66:1630-1639
Nach Geyer, ASCO2006

Ergebnisse von 399 Patienten

Design ALTTO-Studie

Neoadjuvante / Primär systemische
Therapie (PST)
• Mammakarzinom als systemische Erkrankung –
keine Verschlechterung der Prognose primäre
Chemotherapie und Aufschub der Operation
• Erhöhung der Rate brusterhaltender Operationen
• Visualisierung des Therapieeffektes
• Möglichkeit zur Umstellung auf eine effektivere
Therapie bei Resistenz
• Nachteil: psychische Belastung, da der Tumor
zunächst in der Brust bleibt

Rezidivfreies und Gesamtüberleben
Neo- vs. Adjuvante Therapie – NSABP
Wolmark et al. JNCI (2001) 30:96-102
B18

Indikation zur primären Chemotherapie
• Primär inoperables Mammakarzinom
• Inflammatorisches Mammakarzinom
• PST bietet evtl. Voraussetzung für Brust
erhaltende Therapie
• Patientinnen, denen auch eine adjuvante
Chemotherapie empfohlen wird
• „schlechte“ Faktoren des Tumors (G2/3,
HER2pos, Hormonrezeptor-Negativität,
KI67) bedingen besseres Ansprechen der
PST (Hortobyagi 2007)

Rate an brusterhaltenden Therapien in Abhängigkeit
des systemischen Therapiezeitpunkts
%
80
60
40
20
L. Gianni, Abstract 513: Proc ASCO 2005
0
34%
ADJ
(Arme A+B)
p < 0.001
65%
PST
(Arm C)

Primär systemische Therapie beim
Mammakarzinom
(Beispiel: MRT vor und nach
Therapie)
vor Therapie nach Therapie

Wichtigster prognostischer Faktor: pathologische
Komplettremission, d.h. nach Operation kein Ca. in
Mammaresektat und LKs!
% Surviving
100
90
80
70
60
50
40
NSABP B-27: Overall Survival, pCR vs. non-pCR Patients
TRT N Deaths
Non pCR 1899 396
pCR 409 31 HR=0.33
p

Primär systemische Therapie
• Schemata: 3 x FEC→3 x Doc; 6 x TAC; sequentielle
Therapie besser verträglich;
• HER2-positiv: Kombination mit Herceptin (höhere
pCR Rate, Buzdar 2005, NOAH-Studie); TCH
(Coudert 2007)
• Primär endokrine Therapie bei pos Rezeptorstatus und
Kontraindikationen gegen Chemotherapie möglich
• Operation: SLN nach PST mit höherer Falsch-
Negativrate, d. h. bei klinisch und sonographisch
unauffälliger Axilla ggf vor PST zu empfehlen
• Weitere Fragen sollten innerhalb von Studien geklärt
werden

Palliative Therapie
Hölzel: Bei
Metastasierung hat
sich die Prognose
trotz Fortschritten
der Therapie in den
letzten Jahrzehnten
kaum verbessert

Prinzipien der palliativen Therapie
• Im Vordergrund steht die Lebensqualität
und Symptomlinderung
• Metastasenlokalisation, Anzahl
• Individualisiertes Vorgehen
• Operative oder strahlentherapeutische
Möglichkeiten?
• Interdisziplinäres Konzept (Onkologe,
Pflegekräfte, Schmerzspezialist,
Psysiotherapie, Psychologische
Begleitung, Sozialdienst,
Palliativmedizin, Angehörige u.v.m)

Therapie des metastasierten
Mammakarzinoms
• Hormonelle Therapie (Prä-Postmenopausal?) bei
Rezeptor-Positivität
• Bei Nichtansprechen, starken Beschwerden, nach
horm. Therapie
• ⇒Zytostatische Therapie:
langsame Progression, geringe Beschwerden
⇒Monotherapie
schnelle Progression
⇒ Polychemotherapie

Wahl der Therapie
• Monotherapie: Remissionsraten 25 - 68 %
• Kombinationstherapie 35 – 80 %
• Progressionsfreie Zeit 6 – 12 Monate
• Regime in Abh. von Vortherapie, Rezidivfreier
Zeit, Allgemeinzustand
• Anthrazykline und Taxane am wirksamsten

Monotherapie
• Capecitabin (oral)
• Vinorelbin (oral / iv)
• Doxorubicin
• Liposomales Doxorubicin
• Epirubicin
• Paclitaxel
• Docetaxel
• Bendamustin
• Ixabepilone

1st line Therapie Vinorelbine oral
strat.1 strat.2 strat.3 Overall
Complete response 0 1 1 2
Partial response 5 8 2 15
Response rate 31.3 33.3 15 27
95 % CI [9-54] [16-51] [0-31] [16-38]
No change 6 11 11 28
Progressive disease 5 7 6 18
Gesamt 16 27 20 63

Trastuzumab zur Behandlung des
metastasierten Brustkrebses
In Kombination mit: LOE / GR
– Paclitaxel 1b A ++
– Docetaxel 1b A ++
– Paclitaxel/Carboplatin 1b A ++
– Vinorelbine 2b C +
– Docetaxel/Platinum-complexes 2b C +/-
– Epirubicin/Cyclophosphamide 2b C +/-
– Peg-Liposomal Doxorubicin 2b C +/-
– Capecitabine 2b C +/-
– Gemcitabine 2b C +/-
– Tamoxifen 5 D +/-
– Aromatase Inhibitors 4 C +/-*
Lapatinib?
www.ago-online.org

Bevacizumab
• Antikörper gegen den „Vascular Endothelial Growth
Factor“ (VEGF), bindet an diesen und verhindert die
Wirkung am VEGF-Rezeptor
⇒ hemmt die Gefäßneubildung (Neo-Angiogenese), die
für das Tumorwachstum entscheidend ist
• Zugelassen für die Behandlung des metastasierten
Brustkrebses in Kombination mit Paclitaxel
• Erhöht sign. die Ansprechraten
• NW: Hypertonie, Proteinurie, gastrointestinale Blutungen

Fazit Chemotherapie
• Bei gegebener Indikation nach individueller Abwägung:
ja!
• Erfahrene Behandlungseinheit (z. B. zertifizierte
Brustzentren), Teilnahme an Studien
• Begleitende Maßnahmen u. U. sinnvoll
• Hoffnung: Zielgerichtete Therapien
Suche nach weiteren prognostischen und prädiktiven
Faktoren, die eine Individualisierung der Therapie unter
Einsatz von zielgerichteten Substanzen ermöglichen
• Einsatz von „Biologicals“
• Abnahme der Mortalität zu erwarten

Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark als
prognostischer Parameter
Präsenz Disseminierter Tumorzellen
im Knochenmark zeigt ein erhöhtes
Risiko bei Primärdiagnose und im
Verlauf an! (Braun et al, NEJM 2005)
Labor für Tumorbiologie
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe, Campus Innenstadt

Zirkulierenden Tumorzellen im Blut
Meng et al, PNAS 101, 25, 2004, 9393-9398
•Bestimmung HER2 Status auf Zirkulierenden Tumorzellen
•Diskonkordanz zum Primärtumor
•Trastuzumab-Therapie bei HER2 positiven Zirkulierenden
Tumorzellen (trotz HER2 neg Primärtumor)
⇒ gute Ansprechraten
⇒ „Primary tumor does not tell all!!“
⇒ „real time“ Monotoring der Tumordynamik und
„targeted therapy“ statt ungezielter Chemotherapie

Detektion Zirkulierender Tumorzellen im Blut und
Bestimmung von biologischer Faktoren

Ausblick: Paradigmenwechsel
zukünftig
bisher
Labor für Tumorbiologie
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe, Campus Innenstadt