Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

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Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

Primäre Immundefekte

Serie

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Schlüsselwörter

Apoptosedefekt – Fas –

FasL – Autoimmunkrankheiten

– Lymphom

Key words

defective apoptosis –

Fas – FasL – autoimmunedisorderslymphoma

Manuskript-Eingang

Received for publication

2. Oktober 2003

Peer-reviewed

Manuskript-Annahme

Accepted for publication

10. Oktober 2003

© 2004

Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle

ISSN 0344-5062

Allergologie, Jahrgang 27, Nr. 6/2004, S. 268–272

Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom

(ALPS)

V. Schuster 1 , J.-P. Haas 2 und T. Böhler 3

1 Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Leipzig,

2 Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Greifswald,

3 Abteilung Virologie, Universität Heidelberg

Definition

Das autoimmune lymphoproliferative

Syndrom (ALPS; Synonym Canale-Smith-

Syndrom) tritt typischerweise bereits im Kindesalter

auf und ist charakterisiert durch

chronische nicht-maligne lymphoproliferative

Krankheitsbilder (Lymphadenopathie,

Hepatosplenomegalie), Autoimmunität, Hypergammaglobulinämie,

und eine erhöhte

Anzahl von CD3 + CD4 – CD8 – “doppelt-negativer”

T-Lymphozyten. Im Erwachsenenalter

haben ALPS-Patienten ein erhöhtes Risiko

für maligne Lymphome (M. Hodgkin, B- und

T-Zell-Lymphome).

Molekulare Ursachen

Alle bislang aufgeklärten Formen des

ALPS (Tab. 1) haben als molekulare Ursache

primäre Störungen des programmierten Zelltods

(Apoptose) vor allem von lymphatischen

Zellen.

ALPS Typ Ia

Bei der überwiegenden Mehrzahl von

ALPS-Patienten liegt der Erkrankungstyp Ia

vor (McKusick #601859, Tab. 1): Hierbei finden

sich mit wenigen Ausnahmen heterozygote

Mutationen im Gen für den CD95-

(APO-1/Fas) Rezeptor auf Chromosom

10q24.1 (APT1; McKusick #134637). Das

Gen beinhaltet 9 Exone, die für extrazelluläre,

transmembranäre und intrazelluläre Regionen

des Rezeptorproteins kodieren [7, 8].

In 75% der Fälle liegen die Mutationen in

der intrazellulären “Todesdomäne” (Abb. 1).

Der Erbgang ist autosomal ko-dominant, d.h.

bei heterozygoten Merkmalsträgern werden

sowohl das “gesunde” als auch das mutierte

Gen exprimiert. Eine enge Genotyp-Phänotyp-Korrelation

besteht nicht. Die funktionelle

Bedeutung der heterozygoten CD95-Rezeptormutationen

wird durch einen dominant-negativen

Effekt der mutierten Rezeptormoleküle

auf die Bildung eines Rezeptortrimers

erklärt. Bei Patienten mit heterozygoten

Mutationen der intrazellulären Domäne

des CD95-Rezeptors konnte nachgewiesen

werden, daß trotz Vorhandenseins des regelrecht

konfigurierten Wildtyp-Allels der

CD95-assoziierte Signalkomplex (“death-inducing

signaling complex”; DISC) nicht effektiv

gebildet werden kann und keine Apoptosesignale

ins Zellinnere gelangen [5]. Neben

der Lokalisation hat die Art der Mutation

wesentlichen Einfluß auf die klinische Penetranz

eines CD95- (APO-1/APT1/Fas) Gendefekts.

So entwickelten nur 66 bzw. 75% der

von Deletionsmutationen und prämaturen

Stop-Codons betroffenen Familienmitglieder

Symptome eines lymphoproliferativen Syndroms.

Für Missense-Mutationen liegt die

Penetranz der klinischen Symptomatik dagegen

bei über 90%. Mutationen im extrazellulären

Molekülanteil führen zu einer klinischen

Penetranz von nur 20%. Somit scheinen

Missense-Mutationen der “Todesdomäne”

des CD95-Rezeptors bei einem weitaus

höheren Prozentsatz betroffener Individuen

zur Entwicklung eines lymphoproliferativen

Syndroms zu führen als selbst ausgedehnte

Deletionen dieses Rezeptorbereichs.


Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) 269

Tab. 1. Subtypen des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms (ALPS). Nach [8].

ALPS Genotyp Phenotyp Defekt Mausmodell

0 homozygote Fas Mutation Pränatal/schwer komplette Fas- lpr/lpr, Fas KO

Defizienz

Ia heterozygote Fas Mutation Kindheit/ partieller lpr cg /lpr cg

inapparent bis Funktionsverlust

schwer von Fas

Ib heterozygote FasL Erwachsene/SLE Keiner gld/gld

Mutation

II Caspase 10 Mutation Kindheit/ moderat partieller Verlust der unbekannt

Funktion von Fas,

TNF-R1, TRAIL,

DR3

III ? Kindheit/ moderat unklar unbekannt

bis schwer

ALPS Typ Ib

Bislang wurde nur ein Patient mit einer

heterozygoten Mutation im Gen für den

Fas-Liganden (FasL/CD95L/TNFSF6) [12]

beschrieben. Der Patient zeigte das klinische

Bild eines systemischen Lupus erythematosus

vergesellschaftet mit einer chronischen

benignen Lymphoproliferation. Diese Variante

der Erkrankung wird als ALPS Typ Ib

bezeichnet (Tab. 1) [8].

ALPS Typ II

In bisher 2 Familien mit ALPS Typ II

(McKusick #603909) fanden sich Mutationen

in der “apoptosis-related cysteine protease”

Caspase-10 (Chromosom 2q33-q34), die

in dem Prozeß der Fas-vermittelten Apoptose

eine Rolle spielt [11].

ALPS Typ III

Andere ALPS-Patienten, bei denen sich

keine eindeutigen molekularen Ursachen definieren

lassen werden dem ALPS Typ III zugeordnet.

Diese sehr heterogene Gruppe umfaßt

sicherlich verschiedene bislang noch

nicht aufgeklärte molekulare Defekte. Hier

können auch Fälle eines vergesellschafteten

Auftretens eines Immundefekts mit einem

ALPS beobachtet werden [6]. In einer Familie

mit einem ALPS-ähnlichen Syndrom (Mc-

Kusick #607271) und zusätzlichen Zeichen

für einen schweren Immundefekt in Form rezidivierender

sinopulmonaler Infektionen,

insbesondere mit dem Herpes-simplex-Virus,

wurden homozygote Mutationen im Caspase-8-Gen

(2q33-q34) nachgewiesen [3].

Pathogenese

Mit Apoptose wird der programmierte

Selbstmord von Zellen bezeichnet. Neben der

Nekrose ist die Apoptose ein alternativer Weg

des Zelltodes. Wegweisend für die Aufklärung

der molekularen Mechanismen, die zur

Apoptose führen, waren 2 Mäusestämme mit

einem molekularen Defekt der Apoptose (lprund

gld-Maus) sowie Patienten, die an einem

ALPS erkrankt sind [7].

Apoptose wird durch die Interaktion spezifischer

membrangebundener Rezeptoren

mit ihren jeweiligen Liganden getriggert.

Diese sogenannten “Todesrezeptoren” gehören

zur Familie der Tumornekrosefaktor-

(TNF) Rezeptoren (TNF-R). Sie besitzen zysteinreiche

extrazelluläre Domänen und sind

intrazytoplasmatisch durch eine funktionelle

sogenannte “Todesdomäne” charakterisiert.

Fas (CD95) ist der Prototyp dieser Rezeptorfamilie

(Abb. 1A). Die jeweiligen Liganden

gehören alle der TNF-Superfamilie an.

Durch Trimerisierung der CD95-Rezeptoren

und Bindung des (ebenfalls trimerisier-

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Primäre Immundefekte

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Abb. 1. Schematische Darstellung des CD95-Signalwegs in T-Zellen. A: In ruhenden

Lymphozyten liegen die an der CD95-induzierten Apoptose beteiligten

Moleküle in Zellmembran und Zytoplasma in inaktiver Form vor (z.B. als Rezeptormonomer

oder als Procaspase). B: Durch Trimerisierung der CD95-Rezeptoren

und Bindung des (ebenfalls trimerisierten) CD95-Liganden formiert sich der

CD95DISC, bestehend aus den trimerisierten “Todesdomänen” (DD) der Rezeptoren,

dem Adaptormolekül FADD und der aktivierten Caspase-8 (FLICE-1) bzw.

Caspase-10 (FLICE-2). Bei der Typ-1-Signaltransduktion (oval unterlegtes Areal)

wird Caspase-3 direkt aktiviert, bei der Typ-2-Signaltransduktion wird das Apoptosesignal

durch einen mitochondrialen Verstärkermechanismus, der zu der Aktivierung

von Caspase-9 führt, amplifiziert. Störungen der CD95-Trimerisierung

durch Mutationen im CD95-Gen (1) führen zum ALPS-Typ 0 (homozygot) oder

Typ Ia (heterozygot). Mutationen im Gen für den CD95-Liganden (2) führen zum

ALPS-Typ Ib, im Gen der Caspase-10 (3) zum ALPS-Typ II. Der ALPS-Typ III (4)

kann theoretisch durch Störungen auf der Ebene der Rezeptor-Ligandeninteraktion,

der Trimerisierung und DISC-Bildung sowie der intrazellulären Weiterleitung

des Apoptosesignals (z.B. durch Hemmung über Bcl-2/Bcl-xL, FLIP und IAPs)

hervorgerufen werden. (Abkürzungen: Bcl-2/Bcl-xL = antiapoptotische Onkoproteine,

DD = “death domain”, DED = “death-effector domain”, DISC = “death-inducing

signaling complex”, FADD = “Fas-associated death domain”, FLICE =

“Fas-like interleukin 1-converting enzyme”, FLIP = “FLICE-inhibiting protein”, IAP

= “inhibitor of apoptosis”).

ten) CD95-Liganden bildet sich der CD95

“death-inducing signaling complex” (DISC;

Abb. 1B). Dieser besteht aus den trimerisierten

“Todesdomänen” (“death domain”, DD)

der Rezeptoren, dem Adaptormolekül FADD

und der aktivierten Caspase-8 (FLICE-1), gegebenenfalls

auch Caspase-10 (FLICE-2).

Diese im DISC aktivierte(n) Initiator-Caspase(n)

rekrutiert und aktiviert weitere Caspasen

des Zytoplasmas (Effektor-Caspasen,

z.B. Caspase-3/CPP32), die direkt oder indirekt

die charakteristischen Merkmale des

apoptotischen Zelltodes hervorrufen (z.B.

DNA-Fragmentierung). Bei der Typ-1-Signaltransduktion

(oval unterlegtes Areal in

Abb. 1B) wird Caspase-3 direkt aktiviert, bei

der Typ-2-Signaltransduktion wird das Apoptosesignal

durch einen mitochondrialen Verstärkermechanismus,

der zu der Aktivierung

von Caspase-9 führt, amplifiziert. Im Bereich

der Mitochondrienmembran kann das Apoptosesignal

durch antiapoptotische Mitglieder

der Bcl-2/Bcl-xL Onkoproteinfamilie

blockiert werden. Weitere Möglichkeiten der

Blockade des Apoptosesignals bestehen auf

der Ebene der Aktivierung der “death-effector

domain” (DED) durch zelluläre bzw. virale

“FLICE-inhibitory proteins” (FLIPs), sowie

auf der Ebene der Caspasenaktivierung

durch die Familie der “inhibitors of apoptosis”

(IAPs).

Klinisches Bild

Weltweit sind mittlerweile über 220 Patienten

mit ALPS beschrieben worden [7, 9].

Das charakteristische Manifestationsbild sind

wechselnd ausgeprägte, z.T. massive und generalisierte

Lymphknotenschwellungen (>

95%), mit zumeist zervikaler und axillärer

Lokalisation. Mediastinale und intraabdominelle

Lymphknotenvergrößerungen kommen

ebenfalls vor. Die Symptomatik ist vor allem

im Kindesalter sehr ausgeprägt. Paradoxerweise

können interkurrierende Infektionen

sowohl zur raschen massiven Vergrößerung

als auch zur Verkleinerung und Rückbildung

der Lymphknoten führen [2, 4, 7]. Weiterhin

findet sich bei fast allen Patienten eine Spleno-

und in ca. 67% eine Hepatomegalie; Autoimmunphänomene

treten insgesamt in bis

zu 90% der Fälle auf. Am häufigsten sind die

polyklonale Hypergammaglobulinämie und


Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) 271

die hämolytische Anämie (50 – 75%), gefolgt

von Autoimmunthrombozytopenien (31 –

54%) und Neutropenien (21 – 46%). Das

Durchschnittsalter bei klinischer Erstmanifestation

von ALPS liegt bei 10 Monaten [7] bis

5 Jahren [9]. Zu den Spätmanifestationen von

ALPS gehört das bis zu 51-fach erhöhte Risiko

für maligne Lymphome (M. Hodgkin, verschiedene

T- und B-Zell-Lymphome); das

Durchschnittsalter der Patienten betrug bei

Beginn der malignen Erkrankung 28 Jahre

[9].

Diagnosestellung

Bei typischer Symptomatik (siehe oben)

kann die Verdachts- bzw. Differentialdiagnose

ALPS klinisch vermutet werden. Charakteristisch

ist eine relative, häufig auch absolute

(polyklonale) Lymphozytose (8.000 –

90.000/�l) von B und T Zellen und eine polyklonale

Hypergammaglobulinämie (IgG, IgA

und/oder IgM). Ein weiterer, diagnostisch

wegweisender immunologischer Laborbefund

ist der Nachweis einer stark erhöhten

Frequenz (typischerweise zwischen 5 und

20%) von sogenannten “doppelt-negativen”

CD3 + CD4 – CD8 – -T-Lymphozyten (normal: <

1%) mittels durchflußzytometrischer Analyse.

Die meisten Patienten mit ALPS zeigen

eine Eosinophilie (im Mittel 7%) und Autoantikörper

(unter anderen antinukleäre Antikörper,

Antikardiolipinantikörper). Die Antikörperbildung

auf Polysaccharide (z.B.

Pneumokokkenimpfung) ist eingeschränkt

[7]. ALPS-Patienten zeigen typischerweise

ein Zytokinmuster, welches in Richtung

T-Helfer-2- (TH2) Reaktion verschoben ist

(unter anderem Erhöhung von IL-10, Erniedrigung

von IL-12).

Trotz z.T. monströser Lymphknotenschwellungen

zeigen Patienten mit ALPS

überraschenderweise primär keine klinisch

faßbar eingeschränkte Immunität; schwere

und opportunistische Infektionen werden

nicht beobachtet. Ausnahmen sind septische

Krankheitsbilder nach Splenektomie sowie

einzelne Fälle eines ALPS Typ III. In-vitro-Tests

zeigen bei ALPS-Patienten eine eingeschränkte

Apoptoserate aktivierter T- und

B-Lymphozyten [6, 7]. Die molekulare Analyse

der Gene für Fas, FasL, Caspase-10 und

Caspase-8 sowie in Zukunft möglicherweise

weiterer neu identifizierter Gene erlaubt vielfach

die Einteilung der verschiedenen

ALPS-Subtypen (Tab. 1).

Therapie

Während des Kindes- und Jugendalters

ergeben sich aus der molekularen Diagnose

eines Apoptosedefekts mit CD95-Mutation

keine wesentlichen Konsequenzen. Die Behandlung

der Autoimmunphänomene erfolgt

entsprechend geltender Behandlungsprotokolle

unabhängig von der Grundkrankheit.

Hierbei kommen in der Regel Kortikosteroide

zum Einsatz, die Wertigkeit einer

hochdosierten Immunglobulingabe bei bereits

bestehender Hypergammaglobulinämie

muß in Frage gestellt werden. Die Indikation

zur Splenektomie sollte wegen Berichten

über eine Häufung von Sepsisfällen nach

Milzentfernung bei Patienten mit ALPS eher

zurückhaltend gestellt werden. Bei monströser

Splenomegalie ist jedoch verschiedentlich

eine Hemisplenektomie erfolgreich und

ohne immunologische Folgen durchgeführt

worden [2, 4].

Zur Tumorfrüherkennung müssen regelmäßige

klinische Kontrollen und eine

Selbstuntersuchung der Lymphknotenstationen

mit Größenmessung vereinbart werden.

Wegen der Tendenz zur Besserung der benignen

Lymphoproliferation und einem erhöhten

Risiko für die Entstehung maligner Lymphome

mit zunehmendem Lebensalter, wird

ein zurückhaltender Einsatz zytoreduktiver

Therapien bei Kindern mit ALPS empfohlen

(nur bei drohender Organschädigung

durch mechanische Obstruktion). Die klinische

Wertigkeit einer symptomatischen Behandlung

mit Fansidar ist derzeit noch nicht

bekannt [10]. Die Relevanz der publizierten

Fallberichte wird eher skeptisch beurteilt.

Eine kurative Behandlung des ALPS scheint

mittels allogener Knochenmark- oder

Stammzelltransplantation möglich zu sein

[1]. Dieses Vorgehen bleibt jedoch schwersten

klinischen Verläufen vorbehalten (in der

Regel nur bei homozygoter CD95-Mutation).

Weitere Informationen sind über die Arbeitsgemeinschaft

Pädiatrische Immunologie

(API) oder über die Europäische Gesellschaft

für Immundefekte (ESID) zu erfragen.

Primäre Immundefekte


Primäre Immundefekte

Schuster, Haas und Böhler 272

Prognose

Trotz Nachbeobachtungen der Patienten

aus der Originalarbeit von Canale und Smith

[2] und Familienuntersuchungen bei betroffenen

Angehörigen in der Elterngeneration,

kann die Prognose der Erkrankung nicht endgültig

abgeschätzt werden. Es liegen nur von

wenigen Daten von Patienten mit gesichertem

ALPS aus dem Erwachsenenalter vor.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der

Schübe der Erkrankung scheinen sich postpubertär

merklich zu mildern. Eine Ursache

hierfür ist bislang nicht bekannt. Die Patienten

sind fertil. Über die Lebenserwartung lassen

sich bislang keine aussagekräftigen Daten

finden. Die Beobachtung größerer

Patientenzahlen wird letztlich erst über Prognose

und therapeutische Optionen endgültigen

Aufschluß geben.

Aus mehreren Fallberichten und Familienuntersuchungen

von Patienten mit ALPS

ist bekannt, daß eine Mutation des CD95-Rezeptorgens

zu einem erhöhten Risiko für die

Entstehung eines Lymphoms beitragen kann

[9]. Bei verschiedenen Lymphomen wurden

vereinzelt Mutationen des CD95- und des

Caspase-10-Gens beschrieben. Dennoch

kann bislang für den einzelnen, von einer

CD95-Mutation betroffenen Patienten keine

exakte Abschätzung des Risikos für eine maligne

Lymphomerkrankung durchgeführt

werden.

Für die praktische klinische Betreuung

der Patienten und ihrer Familien bedeutet

dies, daß im Falle der Diagnose eines Indexfalles

eine molekulargenetische Familienuntersuchung

angestrebt werden sollte. Familienmitglieder

mit nachgewiesenem Heterozygotenstatus

für eine CD95-Mutation sind

über ein möglicherweise erhöhtes Risiko für

die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten

und malignen Lymphomen einschließlich

Hodgkin-Lymphomen aufzuklären.

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Prof. Dr. med. V. Schuster

Universitätsklinik und Poliklinik

für Kinder und Jugendliche

Oststraße 21-25

D-04317 Leipzig

e-mail: schv@medizin.uni-leipzig.de

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