MTD_DDG_2017_05_inkl_diatec

Medical RepoRt
Moderne orale Therapie-Optionen
nach Metformin bei Typ-2-Diabetes
SGLT2-Inhibitoren vs. DPP4-Inhibitoren und Eskalation zur oralen Tripletherapie
Im Rahmen einer multifaktoriellen
therapie des typ-2-Diabetes stehen
neben der glykämischen Kontrolle
vor allem die kardiovaskulären Risikofaktoren
im Fokus. sGLt2-Inhibitoren
wie Dapagliflozin vermitteln
neben einer effektiven senkung des
HbA 1c -Werts bei geringem substanzeigenem
Hypoglykämierisiko positive
Zusatzeffekte. Klinische studien
und eine retrospektive Analyse von
Alltagsdaten geben Hinweise auf ein
reduziertes kardiovaskuläres Risiko,*
wie bei einem satellitensymposium
beim 123. Kongress der DGIm diskutiert
wurde.
a
adjustierte mittlere Veränderung
des Hba 1c vom ausgangswert
(95%-Ki), %
Anzahl der patienten
PBO+SaXa+MeT
daPa+SaXa+MeT
b
adjustierte mittlere Veränderung
des Körpergewichts vom
ausgangswert (95%-Ki), kg
Abb. 2: Dapagliflozin als Add-on zu saxagliptin + metformin über 52 Wochen.
a: Änderung des HbA 1c -Wertes. b: Änderung des Körpergewichts.*
signifikant reduziertes Risiko für HHI, mACe
und Gesamtmortalität
Hospitalisierung aufgrund
von Herzinsuffizienz (HHI)
mACe
Gesamtmortalität
Reduktion von HbA 1c
und Körpergewicht
–0,5
–1,0
Anzahl der patienten
PBO+SaXa+MeT
daPa+SaXa+MeT
0
1
0
–1
–2
–3
0
158
158 158
158
0
158
158 158
157
6 12 18 24
150 145 130
153 150 146
6 12 18 24
Wochen
Wochen
151 146 131
154 150 147
Quelle: mod. nach Mathieu c et al. diabetes Obes Metab 2016; 18: 1134–1137
0 1
Vorteil dapagliflozin
Quelle: mod. nach Norhammar a et al. 4th World congress on acute Heart Failure,
Paris, Frankreich, 29.4.–2.5.2017. P3008
HR (95%-KI)
0,63 (0,50–0,81)
p < 0,001
0,71 (0,56–0,90) p = 0,004
0,73 (0,59–0,91)
Vorteil dPP4-inhibitor
p-Wert
p = 0,004
Abb. 1: Hazard Ratios nach propensity-score-matching bei typ-2-Diabetespatienten
mit erstverschreibung in schweden und Norwegen (2012-2016): Dapagliflozin
(n = 8582) vs. Dpp4-Inhibitor (n = 25 746, davon 72 % sitagliptin).
32 40 52
121
143
93
124
67
102
32 40 52
122
142
92
126
Woche 52
0,07 %
(0,14; 0,27)
-0,74 %
(-0,90 – -0,57)
71
104
PBO+SaXa+MeT
daPa+SaXa+MeT
-0,81 %
(-1,06 –
-0,55)
PBO+SaXa+MeT
daPa+SaXa+MeT
Woche 52
-0,4 kg
(-1,01 – 0,26)
-2,1 kg
(-2,70 – -1,56)
-1,8 kg
(-2,6 –
-0,9)
MT-Grafik
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem
Typ-2-Diabetes hat sich gezeigt,
dass das kardiovaskuläre Risiko umso
höher ist, je mehr der einzelnen Faktoren
des metabolischen Syndroms
(Hyperglykämie, Übergewicht, Dyslipidämie
und Hypertonie) gleichzeitig
vorliegen. Daher kommt der frühzeitigen
Erkennung und Behandlung kardiovaskulärer
Risikofaktoren bei Patienten
mit Typ-2-Diabetes eine große
Bedeutung zu. 1,2 Da auch schwere
Hypoglykämien das Herz negativ beeinflussen,
3 ist eine blutzuckersenkende
Wirkung ohne ein erhöhtes Risiko
für Hypoglykämien anzustreben.
Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler
Inhibitor des Natrium-Glukose-Cotransporters
2 (SGLT2). SGLT2
ist für die Reabsorption von Glukose
aus dem glomerulären Filtrat zurück
in den Kreislauf verantwortlich. Dapagliflozin
verbessert sowohl die Nüchtern-
als auch die postprandialen
Plasma-Glukosespiegel insulinunabhängig,
indem es die renale Glukose-
Reabsorption senkt und zur Glukose-
Ausscheidung mit dem Harn führt. 4,5
Neben der antihyperglykämischen
Wirkung weisen SGLT2-Inhibitoren
weitere Effekte auf, von denen vermutet
wird, dass sie das kardiovaskuläre
Risikoprofil günstig beeinflussen
könnten, wie eine Gewichtsabnahme
und eine Blutdrucksenkung.* ,6 eine
Post-Hoc-Analyse zur Add-on Metformin-Studie
untersuchte Dapagliflozin
vs. Saxagliptin zusätzlich zur Metformin-Gabe.
Bei Patienten mit unzureichender
glykämischer Kontrolle
unter Metformin zeigten sich unter
Dapagliflozin im Vergleich zu Saxagliptin
eine stärkere Verbesserung
der glykämischen Kontrolle sowie der
positive Zusatzeffekt einer Gewichtsabnahme.*
Als Zusatz zu Metformin
erreichten unter Dapagliflozin mehr
Patienten den zusammengesetzten
Endpunkt aus HbA 1c -Reduktion
≥ 0,5 % und Gewichtsreduktion ≥ 2 kg
als unter Saxagliptin.* 7
mortalität und CV-endpunkte
unter Alltagsbedingungen
MT-Grafik
Eine retrospektive Beobachtungsstudie
untersuchte das Risiko für eine
Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz
– die häufigste pathologische
kardiovaskuläre Komplikation
bei Typ-2-Diabetes – und das Gesamtmortalitätsrisiko
unter Alltagsbedingungen
(CVD-REAL). 8 die Therapie
mit einem SGLT2-Inhibitor war dabei
im Vergleich zu anderen Antidiabetika
mit einem um 39 % geringeren Risiko
für eine Hospitalisierung aufgrund von
Herzinsuffizienz (HHI) und einem um
51 % geringeren Gesamtmortalitätsrisiko
verbunden. Zwischen den unterschiedlichen
eingesetzten SGLT2-Inhibitoren
gab es dabei keine signifikante
Heterogenität, was möglicherweise für
einen Klasseneffekt spricht.**
Eine separate Auswertung der CVD-
REAL-Daten aus Schweden und Norwegen
(CVD-REAL Nordic) analysierte
das Risiko für HHI, MACE (Schlaganfall,
Myokardinfarkt oder kardiovaskuläre
Mortalität) und Gesamtmortalität
für die Therapie von Typ-2-Diabetespatienten
mit einem SGLT2-Inhibitor
wie Dapagliflozin im Vergleich zur
Therapie mit einem DPP4-Inhibitor
im klinischen Alltag. 9 Im Vergleich
zu DPP4-Inhibitoren konnte Dapagliflozin
das Risiko in Bezug auf HHI
um 37 % senken (HR 0,63; 95%-KI:
0,50–0,81; p < 0,001), bei MACE um
29 % (HR 0,71; 95%-KI: 0,56–0,90;
p = 0,004) und bei der Gesamtmortalität
um 27 % (HR 0,73; 95%-KI:
0,59–0,91; p = 0,004).** Die Autoren
folgern, dass in diesem breiten
Kollektiv von Patienten mit und ohne
kardiovaskulärer Vorerkrankung die
Neueinstellung auf Dapagliflozin im
Vergleich zu DPP4-Inhibitoren mit
einem signifikant reduzierten Risiko
für HHI, MACE und Gesamtmortalität
assoziiert ist (Abb. 1).
Um endgültige Aussagen über das
kardiovaskuläre Risiko unter Dapagliflozin
treffen zu können, sind Daten
aus randomisierten, kontrollierten
Endpunktstudien erforderlich wie
der laufenden, prospektiven Studie
DECLARE (Dapagliflozin Effects on
CardiovascuLAR Events). 10 Erste Ergebnisse
werden 2019 erwartet.
Neuere orale Antidiabetika
im Vergleich zu Insulin
Eine populationsbasierte Beobachtungsstudie
untersuchte die Therapie
mit neueren oralen Antidiabetika
im Vergleich zu Insulin. 11 Dabei zeigte
sich, dass DPP4-Inhibitoren oder
Dapagliflozin gegenüber einer frühen
Insulinisierung Vorteile bieten. Im
Vergleich zu Insulin war das Gesamtmortalitätsrisiko
unter Dapagliflozin
um 56 % verringert, DPP4-Inhibitoren
waren mit einem um 41 % geringeren
Risiko verbunden. Insgesamt
war das Risiko um 44 % verringert
(HR 0,56; 95%-KI: 0,49–0,64).
Aufgrund des primär insulinunabhängigen
Wirkmechanismus gelten
SGLT2-Inhibitoren wie Dapagliflozin
als gute Kombinationspartner in der
oralen Zwei- und Dreifachkombination.
Wenn bereits ein DPP4-Inhibitor
als Add-on zu Metformin gegeben
wurde, kann vor einer Insulintherapie
eine orale Dreifachtherapie in
Erwägung gezogen werden. In einer
randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie
wurde Dapagliflozin als
Zusatz bei Typ-2-Diabetespatienten
mit unzureichender glykämischer
Kontrolle unter Saxagliptin + Metformin
untersucht. 12 Die durchschnittliche
Hba 1c -Reduktion in der Dapagliflozin-Gruppe
betrug dabei -0,81 %
(95%-KI: -1,06 – -0,55 ). Gleichzeitig
führte die Zugabe von Dapagliflozin
bei unzureichender glykämischer
Kontrolle unter Saxagliptin + Metformin
im Vergleich zu Placebo zu einer
anhaltenden Reduktion des Körpergewichts
(Abb. 2).* Eine Studie mit
Dapagliflozin vs. Placebo als Add-on
zu Sitagliptin + Metformin war zu
ähnlichen Resultaten gekommen. 13
Der Vergleich einer Therapie mit
Dapagliflozin oder einer basal unterstützten
oralen Therapie (BOT) unter
Alltagsbedingungen auf HbA 1c und
Körpergewicht war schließlich Gegenstand
einer großen, retrospektiven
Analyse von Beobachtungsdaten
(IMS Disease Analyzer Datenbank).
Im Vergleich zu Patienten mit BOT
erzielten jene, die eine Therapie mit
Dapagliflozin begannen, eine ebenso
gute Verbesserung des HbA 1c (durchschnittlich
-1,0 %). Jedoch profitierten
Patienten unter Dapagliflozin im
Gegensatz zur BOT-Gruppe, in der
das Gewicht unverändert blieb, vom
positiven Zusatzeffekt einer Gewichtsreduktion
von 3,0 kg.* ,14 Diese Therapieeffekte
unter Alltagsbedingungen
sind mit den Ergebnissen randomisierter,
klinischer Studien und anderer
retrospektiver Beobachtungsstudien
vergleichbar. 15
* Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung
von Übergewicht und Hypertonie.
Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung
sind Zusatzeffekte und waren sekundäre
Endpunkte in klinischen Studien
** Dapagliflozin ist nicht zugelassen zur
Senkung des Risikos von kardiovaskulären
Ereignissen, Tod, Herzinsuffizienz oder des
Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung
1. Fox CS et al. Diabetes Care 2015; 38:
1777–1803
2. Nationale Versorgungsleitlinie Therapie
des Typ-2-Diabetes – Langfassung 2013;
1. Auflage. Version 4: www.dm-therapie.
versorgungsleitlinien.de (letzter Zugriff:
27.4.2017)
3. Schneider CA. Diabetologe 2011; 7:
259–261
4. Bailey CJ. Trends Pharmacol Sci 2011; 32:
63–71
5. Brunton SA. Int J Clin Pract 2015; 69:
1071–1087
6. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab
2015; 17: 581–590
7. Rosenstock J et al. Diabetes Care 2015; 38:
376–383
8. Kosiborod M et al. ACC Scientific Sessions
2017: Presentation 415-14. (letzter Zugriff:
27.4.2017).
9. Norhammar A et al. 4th World Congress
on Acute Heart Failure, Paris, Frankreich,
29.4.–2.5.2017. P3008
10. DECLARE-Studie, https://clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT01730534
11. Nyström T et al. Diabetes Obes Metab
2017; DOI 10.1111/dom.12889 [Epub
ahead of print]
12. Mathieu C et al. Diabetes Obes Metab
2016; 18: 1134–1137
13. Jabbour SA et al. Diabetes Care 2014; 37:
740–750
14. Kostev K et al. J Diabetes Sci Technol 2017;
1932296816688011
15. Scheerer MF et al. Diabetes Metab Syndr
Obes 2016; 9: 337–345
Fazit für die praxis
Alltagsdaten unterstützen die
Ergebnisse des klinischen
Studienprogramms mit
Dapagliflozin bei Patienten
mit Typ-2-Diabetes.
Verbesserungen des HbA 1c -
Werts unter Dapagliflozin
als Kombinationspartner in
verschiedenen Therapiestufen
können auch im Praxisalltag
beobachtet werden.
Positive Zusatzeffekte in Bezug
auf Körpergewicht und
Blutdruck sind möglich.*
Populationsbasierte Analysen
zeigen zudem eine reduzierte
Gesamtsterblichkeit und ein
reduziertes Risiko für Hospitalisierungen
aufgrund von
Herzinsuffizienz sowie ein
geringeres kardiovaskuläres
Risiko unter SGLT2-Inhibitoren
im Vergleich zu anderen
Antidiabetika unter Alltagsbedingungen.**
Die laufende, kardiovaskuläre
Endpunktstudie DECLARE wird
aussagekräftige Ergebnisse
zum kardiovaskulären Risiko
unter Dapagliflozin liefern.
DE-10168/17
ImpRessum • Idee und Konzeption: inter Medical Sonderpublikationen • Redaktion: Dr. Reinhard Merz • Chef vom Dienst: Hannelore Schell • Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH
diabetes zeitung 5/2017 – 27870 • Die Herausgeber der Zeitung übernehmen keine Verantwortung für den Inhalt dieser seite.