05 Eisen beim Intensivpatienten

Eisen beim Intensivpatienten
Eisen beim Intensivpatienten:
Ein zweischneidiges Schwert?
Intravenous iron or placebo for anaemia in intensive care: The IRONMAN
multicentre randomized blinded trial: A randomized trial of IV iron in critical illness.
IRONMAN Investigators, Litton E, Baker S, Erber WN, Farmer S, Ferrier J7, French C, et al. Intensive Care Med 2016; 42:1715-1722
PURPOSE: Both anaemia and allogenic red blood cell transfusion
are common and potentially harmful in patients admitted to the intensive
care unit. Whilst intravenous iron may decrease anaemia and
RBC transfusion requirement, the safety and efficacy of administering
iron intravenously to critically ill patients is uncertain.
METHODS: The multicentre, randomized, placebo-controlled,
blinded Intravenous Iron or Placebo for Anaemia in Intensive Care
(IRONMAN) study was designed to test the hypothesis that, in anaemic
critically ill patients admitted to the intensive care unit, early administration
of intravenous iron, compared with placebo, reduces allogeneic
red blood cell transfusion during hospital stay and increases
the haemoglobin level at the time of hospital discharge.
RESULTS: Of 140 patients enrolled, 70 were assigned to intravenous
iron and 70 to placebo. The iron group received 97 red blood cell
units versus 136 red blood cell units in the placebo group, yielding an
incidence rate ratio of 0.71 [95 % confidence interval (0.43-1.18), P
= 0.19]. Overall, median haemoglobin at hospital discharge was significantly
higher in the intravenous iron group than in the placebo
group [107 (interquartile ratio IQR 97-115) vs. 100 g/L (IQR 89-111),
P = 0.02]. There was no significant difference between the groups in
any safety outcome.
CONCLUSIONS: In patients admitted to the intensive care unit who
were anaemic, intravenous iron, compared with placebo, did not result
in a significant lowering of red blood cell transfusion requirement during
hospital stay. Patients who received intravenous iron had a significantly
higher haemoglobin concentration at hospital discharge.
Eine Anämie findet sich häufig bei Intensivpatienten,
deren Ursache multifaktoriell
sein kann. Während eine
klassische Eisenmangelanämie, meist
aufgrund von akuten oder chronischen
Blutungen sich nur bei 10-30%
der Intensivpatienten findet, sind die
häufigsten Anämie-Formen einer Anämie
chronischer Erkrankungen oder
eine Kombination aus Anämie chronischer
Erkrankung und Eisenmangelanämie
(Asare K; Pharmacotherapy 2008;
28:1267).
Bei der Anämie chronischer Erkrankungen
kommt es zu einem relativen
Eisenmangel, der unter anderem mit
einer Retention von Eisen in Zellen des
retikuloendothelialen Systems (Makrophagen)
erklärt werden kann. Das
führt zu einer verminderten Verfügbarkeit
des Eisens für die Häm-Biosynthese
und damit zur Entwicklung
einer Anämie.
Ursächlich sind für diese Eisenverteilungsstörung
die zugrundeliegenden
Entzündungsprozesse verantwortlich,
welche über eine vermehrte Produktion
von Zytokinen und des Eisenhormons
Hepcidin zu einer Blockade des Eisenexports
aus Makrophagen und der Eisenaufnahme
aus dem Darm führen.
Darüber hinaus wird die Eisenretention
in Makrophagen durch Zytokin-gesteuerte
Eisenaufnahme und vermehrte
Phagozytose von Erythrozyten, deren
Halbwertszeit durch die Bildung
von Radikalen und nachfolgende Lipidperoxidation
von Membranen reduziert
wird, weiter erhöht (Weiss G;
N Engl J Med 2005; 352:1011).
Ein klassischer Vitaminmangel (wie
B12 oder Folsäure) liegt einer Anämie
bei Intensivpatienten selten zugrunde;
inwieweit eine Vitamin D-Defizienz zu
einer Anämie bei Intensivpatienten beitragen
kann, ist derzeit ungeklärt, zumal
Vitamin D wesentliche Einflüsse
auf die Regulation des Eisenhormons
Hepcidin hat. Darüber hinaus spielen
auch das Vorhandensein einer Niereninsuffizienz,
sowie begleitende Medikation
für die Entwicklung einer Anämie
mitunter eine begleitende Rolle.
Ferner ist auch zu beachten, dass repetitive
Blutabnahmen, wie sie auf einer
Intensivstation üblich sind oder Blutverlust
durch interventionelle Maßnah-
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Eisen beim Intensivpatienten
men (z. B. Hämo-Filtration) wesentlich
zur Aggravierung einer Anämie an
der Intensivstation beitragen können.
Da Anämie und insbesondere ein Eisenmangel
zu einer Reduktion der
kardiovaskulären Sauerstoffausschöpfung
und damit zur Verschlechterung
von kardiovaskulären und chronischen
Lungenerkrankungen führen können,
stellte sich die Frage, inwieweit die
Korrektur einer Anämie einen Benefit
für den Patienten darstellt.
Hierbei führten Untersuchungen bei
Patienten mit akuten gastrointestinalen
Blutungen und therapeutischem
Ausgleich der Anämie zu einem völligen
Umdenken. In einer Landmark-
Studie wurde nämlich gezeigt, dass eine
liberale Applikation von Erythrozyten-
Konzentraten bei Patienten nach gastrointestinalen
Blutungen an der Intensivstation
mit einer signifikant höheren
Mortalität assoziiert war als eine restriktive
Transfusionspolitik (OR bei restriktiver
Transfusionspolitik hinsichtlich
Mortalität 0,55) (Villanueva C; N
Engl J Med 2013; 386:11; siehe auch Intensiv-News
2013, Heft 3).
Diese Studie bestätigte eine frühere
Analyse, die zeigte, dass die Applikation
von Transfusionen mit einem signifikant
erhöhten Risiko für schwere
Wundinfektionen (OR 3,21) assoziiert
war (Talbot TR; Clin Infect Dis 2004;
38:1378). Inwieweit diese Effekte auf
immunmodulierende Mechanismen
durch die korpuskulären Bestandteile
von Transfusionen zurückzuführen
sind oder ob hierbei die Freisetzung
von Eisen aus Transfusionen eine Rolle
spielt, bleibt unklar.
Für Eisen ist bekannt, dass eine vermehrte
Verfügbarkeit in einem Setting
mit erhöhter Pathogenexposition
mit einem erhöhten Infektionsrisiko
assoziiert ist, weil Eisen ein wesentlicher
Wachstumsfaktor für viele Mikroben
ist und immunmodulierende Einflüsse
ausübt (Sazawal S; Lancet 2006;
367:133; Soares MP; EMBO Reports
2015; 16:1482).
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Das war mit ein Grund für die kürzlich
in Intensive Care Medicine publizierte
IRONMAN-Studie, welche in einem
randomisierten, Placebo-kontrollierten
Protokoll die klinischen Effekte
einer Applikation von intravenösem
Eisen mit Placebo bei Intensivpatienten
mit Anämie verglich (IRONMAN
Investigators; Intensive Care Med 2016;
42:1715).
In dieser multizentrischen Studie wurden
insgesamt 140 Patienten eingeschlossen,
wovon 70 intravenöses Eisen
und 70 Placebo erhielten.
Bei den Patienten, die intravenöses
Eisen erhielten, zeigte sich ein Trend
zu einem geringeren Bedarf von Blutkonserven
(OR 0,71; nicht signifikant).
Darüber hinaus fand sich bei den Patienten,
die Eisen erhalten hatten, bei der
Entlassung von der Intensivstation ein
signifikant höherer Hämoglobinwert.
Kein Unterschied fand sich hinsichtlich
der Dauer des Intensiv- oder
Hospitalsaufenthaltes zwischen beiden
Gruppen. Hinsichtlich des Auftretens
von nosokomialen Infektionen
wurden diese bei 28,6% der Patienten
mit intravenösem Eisen und 22,9% der
Placebo-behandelten Patienten festgestellt
(OR 1,25; nicht signifikant).
Auch gab es keinen Unterschied hinsichtlich
des Auftretens von SAEs (severe
advers events) nach Applikation
von Placebo oder Eisen.
Letztendlich zeigt diese Studie, dass
die Applikation von intravenösem Eisen
bei Patienten auf der Intensivstation
wohl nur im Ausnahmefall einen
Benefit bringen könnte.
Kritisch anzumerken ist bei dieser Studie,
dass die Ursache und/oder Art der
Anämie bei Patienten mit und ohne
Eisengabe aus der Publikation nicht
hervorgeht, wir also nicht wissen, ob
eine Patientengruppe besonders oder
nicht von einer intravenösen Eisen gabe
profitiert hat.
Letztendlich ist die genaue Diagnose
der Ursache einer Anämie Grundvoraussetzung
für die richtige Behandlung,
weshalb die Differenzierung zwischen
Anämie chronischer Erkrankungen,
Eisenmangelanämie und der
Kombination von beiden eine Grundvoraussetzung
vor Einleitung einer
Therapie sein sollte (Weiss G; Semin
Hematol 2015; 52:313).
Aus meiner Sicht erscheint eine Applikation
von Eisen am ehesten bei Patienten
sinnvoll, die eine wahre Eisenmangelanämie
haben, da hier der beste
Benefit durch die unmittelbare Gabe
von Eisen, vor allem hinsichtlich der
Förderung von Stoffwechselvorgängen
und mitochondrialer Respiration, zu
erwarten ist.
Einschränkend ist allerdings zu sagen,
dass aufgrund der Assoziation von Eisenapplikation
und Infektionen eine
Eisengabe bei aktiven bzw. unkon trollierten
Infektionen derzeit als kontraindiziert
anzusehen ist.
Auch ist die Gabe von intravenösem
Eisen im nicht-palliativen Setting bei
Patienten mit Tumorerkrankungen
kritisch zu hinterfragen, da ein übermäßiges
Angebot von Eisen Tumorwachstum
fördern kann und retrospektive
Analysen dies nahelegen, allerdings
ist hier einschränkend zu
bemerken, dass es keinerlei prospektive
Studien gibt, die eine Assoziation
von Eisenapplikation und Tumorprogression
oder Tumorwachstum untersucht
haben.
Es gibt also noch genügend Bedarf für
grundlagenorientierte und klinisch angewandte
Forschung, um essentiellen
Fragen bezüglich einer Eisenapplikation
bei akuten, aber auch chronischen
Erkrankungen zu klären.
Interessenkonflikte: Vortragshonorar Vifor;
EU-Forschungsprojekt (7 th STREP)-EUROCALIN
Prof. Dr. Günter Weiss
Universitätsklinik f. Innere Medizin II
Infektiologie, Immunologie,
Rheumatologie, Pneumologie
Innsbruck
guenter.weiss@i-med.ac.at
Nr. 3, 2017