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CliniCum pneumo 04/2017

PIF

PIF 2017 Pneumologie im Fokus Aktuelle Optionen und Innovationen zur Therapie des Asthma bronchiale standen unter anderem im Mittelpunkt einer wissenschaftlichen Tagung der Firma AstraZeneca Mitte Mai in St. Wolfgang. Von Dr. Michaela Steiner ■ Vom Molekül zum Therapeutikum „Asthma bronchiale und COPD umfassen wahrscheinlich einige große und viele kleine Endotypen, die mit verschiedenen klinischen Merkmalen, unterschiedlichen zugrundeliegenden molekularen Ursachen und unterschiedlichem Therapieansprechen assoziiert sind“, sagt Prof. Gary Anderson, PhD, FThorSoc FERS, Director of the Lung Health Research Centre, Pharmacology an Therapeutics, University of Melbourne, Visiting Professor Imperial College, London. 1 Für die Aufrechterhaltung eines in der Kindheit entstandenen Asthma bronchiale sind die Th2-Lymphozyten von Bedeutung. „Zwei von diesen produzierten Zytokinen sind derzeit therapeutisch interessant, nämlich jene, die den Interleukin-(IL)-4-Rezeptor-alpha- sowie den IL-13-Mechanismus aktivieren“, erklärt Anderson. Durch Antikörper können entweder beide Pfade oder nur der Ligand zu IL-13 blockiert werden. Die IL4- und IL-13-Aktivierung bei mäßiggradigem schwerem Asthma bronchiale vom Th2-high-Endotyp kann mithilfe von Biomarkern gemessen werden, die zunehmend in klinischen Studien verwendet werden. Diese sind Type-2-Inflammation, fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (FeNO), schlechte Asthmakontrolle, reduzierte Lungenfunktion, Schleimbildung und Exazerbationen. 2–5 Der IL-4-Rezeptor-alpha wird besonders stark am Bronchialepithel der menschlichen Lunge exprimiert. 6 „Allerdings erreichen bei den injizierbaren Substanzen nur 0,2 bis ein Prozent des Wirkstoffs das Zielgewebe“, betont Anderson. 7 Ein direkter Transport in die Lunge wäre von Vorteil. Allerdings erweisen sich Antikörper als sehr instabil. Eine Möglichkeit, dieses Problem zu umgehen, ist die Verwendung sogenannter Anticaline. Dabei handelt es sich um künstlich erzeugte Proteine, die Antikörper imitieren können, indem sie an andere Proteine oder kleine Moleküle binden und aufgrund ihrer Größe direkt in die Lunge transportiert werden können. Ein solches Anticalin ist PRS-060, das IL4- und IL-13-Aktivität in vitro inhibieren kann. Noch dieses Jahr soll eine Phase-I-Studie gestartet werden. ■ Gibt es den idealen Inhalator? Für die Standardtherapie von Asthma bronchiale und COPD ist eine immer größere Zahl von Pulverinhalatoren verfügbar. „Generell gesprochen existiert der ideale Inhalator nicht – eine Optimierung im Hinblick auf Patientengruppen, Substanzklassen De Boer: „Generell gesprochen existiert der ideale Inhalator nicht. Angestrebt wird eine Optimierung im Hinblick auf Patientengruppen, Substanzklassen und Anwendungsregime.“ und Anwendungsregime wird angestrebt“, erklärt Prof. Dr. Anne de Boer, Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmacy, Faculty of Science and Engineering, University of Groningen. Idealerweise sollten die Partikel therapeutischer Aerosole eine aerodynamische Größe von 1 bis 3µm aufweisen. Für niedrigdosierte Medikamente werden üblicherweise Trägersubstanzen verwendet, um das Volumen zu vergrößern und Flusseigenschaften zu verbessern. „Häufig sind die Partikel dann aufgrund der Agglomerisation mit der Trägersubstanz allerdings zu groß“, gibt de Boer zu bedenken. Bei den meisten Pulverinhalatoren wird ein Teil der Feinpartikeldosis (FPD) vom Inhalator überhaupt nicht freigegeben. Aufgrund hoher Flussraten im Inhalator besteht ein großer oropharyngealer Verlust der Feinpartikelfraktion (FPF), und daher erreicht nur ein geringer Teil der FPF die Lunge. De Boer dazu: „Eine konsistente Therapie erfordert daher eine höhere oder feinere FPD bei höherer Flussrate, um die Deposition in den größeren Atemwegen zu kompensieren.“ Folgende Punkte könnten den klassischen Pulverinhalator verbessern: Design eines effektiveren De-Agglomerisations-Prinzips, die Verwendung von weichen sphärischen Pellets anstelle trägerbasierter adhäsiver Mischungen, eine Reduktion der inspiratorischen Flussrate durch Erhöhung der Resistenz im Inhalator (zur Minimierung oropharyngealer Deposition) sowie Verwendung eines feineren Aerosols (mittlerer Partikeldurchmesser, MMAD, ungefähr 1,5µm). ■ Asthma bronchiale Symptomkontrolle. „Unser Wissen über Asthma bronchiale ist in den letzten Jahrzehnten deutlich gestiegen. Dennoch sind knapp 60 Prozent der Patienten nicht ausreichend kontrolliert – wie unter anderem auch die LIAISON-Studie zeigt“, sagt Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Pohl, Vorstand der Abteilung für Atemwegs- und Lungenerkrankungen, Krankenhaus Hietzing und Karl Landsteiner Institut für Klinische und Experimentelle Pneumologie, Wien. 8 Eine rezente Real-Life-Studie mit extrafeinem Beclometason/Formoterol konnte eine signifikante Verbesserung der für eine Symptomkontrolle relevanten Parameter wie Symptome, Einschränkung der physischen Aktivität, FEV 1 , wöchentliche Exazerbationen und Notfallmedikation >2x/Woche nachweisen. 9 „Mit dem MART-Konzept können unter anderem Exazerbationen signifikant verringert und so eine bessere Asthma- ENTGELTLICHE EINSCHALTUNG ID: AT-1006; 06/2017 30 pneumo CC 4/17

kontrolle erzielt werden, weil eine größere Flexibilität möglich ist“, so Pohl. Dies bestätigte auch ein rezent erschienener Review. 10 Compliance. Eine wesentliche Rolle beim Therapieerfolg spielt die Compliance des Patienten. Eine randomisierte doppelblinde Studie verglich die reguläre Erhaltungstherapie versus einer ausschließlichen Bedarfstherapie mit Budesonid/Formoterol bei Patienten mit mäßiggradigem Asthma bronchiale. 11 Die Patientengruppe mit regulärer Einnahme wies einen signifikant längeren Zeitraum bis zum Therapieversagen auf als die Gruppe mit Bedarfstherapie. Als relevanter Hauptparameter für das Therapieversagen zeigte sich dabei das nächtliche Erwachen. Weitere Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko für Therapieversagen einhergingen, waren weibliches Geschlecht, Rauchen und die Asthmakontrolle zu Beginn der Studie. „Bei diesen Patienten sollte eine ausschließliche Bedarfsmedikation vermieden werden”, erklärt Pohl. Betreffend die Therapie des milden Asthma bronchiale ergab eine Post-hoc-Analyse der START-Studie, dass Patienten, die frühzeitig inhalatives niedrig dosiertes Budesonid erhalten, ein erstes schweres Asthma-assoziiertes Ereignis (severe asthma related event, SARE) deutlich später erleiden als Patienten unter Placebo. 12 Pohl dazu: „Der Verlauf der Lungenfunktion erwies sich dabei als unabhängig davon, wie viele SARE die Patienten pro Woche hatten.“ Fazit ist, dass bei Patienten mit mildem, kürzlich diagnostiziertem Asthma bronchiale niedrig dosiertes Budesonid das Langzeitrisiko für SARE halbiert, den Abfall der Lungenfunktion reduziert, die tägliche Symptomkontrolle verbessert – selbst bei Patienten mit seltenen Symptomen. Pohl abschließend: „Diese Erkenntnis fordert die GINA-Empfehlungen heraus, die besagen, dass Patienten mit Symptomen an weniger als zwei Tagen pro Woche mit kurz wirksamen Betamimetika alleine behandelt werden sollten.“ Und Buhl ergänzt: „Und erklärt, warum in den 2017 überarbeiteten GINA-Leitlinien eine niedrigdosierte ICS- Therapie ausdrücklich bereits in Stufe 1 für Patienten mit nur leichtgradigem Asthma bronchiale empfohlen wird.“ Therapiemanagement. „In den letzten Jahren wurden einige qualitativ sehr gute Studien zur spezifischen Immuntherapie beim allergischen Asthma bronchiale durchgeführt“, berichtet Prof. Dr. Roland Buhl, Leiter des Schwerpunktes Pneumologie, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Johannes Gutenberg Universität, Mainz. Eine dieser Studien zur sublingualen Immuntherapie (SLIT) bei allergischem Asthma bronchiale mit Sensibilisierung gegen Hausstaubmilben zeigte, dass bei Patienten mit teilweise kontrolliertem Asthma bronchiale nicht nur der Verbrauch von ICS deutlich sank, sondern auch die Asthmakontrolle verbessert werden konnte. 13 Eine weitere rezente Studie zur spezifische Immuntherapie gegen Hausstaubmilben bei allergischem Asthma bronchiale (MITRA) konnte zusätzlich eine Reduktion der Exazerbationsfrequenz nachweisen. 14 Bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale können nach den GINA-Empfehlungen bei Patienten auf Stufe 5 Antikörper eingesetzt werden. „Diese Antikörper sollen vor einer additiven Therapie mit systemischen Kortikosteroiden eingesetzt werden“, so Buhl. Patienten, die für eine solche Therapie geeignet sind, müssen ein schweres Asthma bronchiale haben, also definitionsgemäß unter einer Therapie mit ICS in hoher Dosis und zumindest einem zusätzlichen Controller (LABA oder Montelukast oder Theophyllin) oder oralen Glukokortikoiden für mehr als sechs Monate pro Jahr stehen. Eine Cochrane-Analyse ergab für schweres allergisches Asthma bronchiale, dass mittels Anti-IgE-Antikörpern – in diesem Fall Omalizumab – Exazerbationen und Hospitalisierungen deutlich reduziert werden, ebenso der ICS-Bedarf. Es besteht eine bessere Asthmakontrolle und es können Kortikosteroide eingespart werden. 15 „IL-5 ist ein perfekter Angriffspunkt für eine Antikörpertherapie – sowohl bei allergischem, aber viel mehr bei eosinophilem Asthma bronchiale“, weiß Buhl. Mepolizumab und Reslizumab befinden sich bereits auf dem Markt, Benralizumab wird laut Buhl wahrscheinlich im nächsten Jahr zur Verfügung stehen. Eine Therapie mit Mepolizumab kann bei unkontrolliertem Asthma bronchiale die Dosis des systemischen Kortikosteroids reduzieren und trotzdem die Frequenz der Exazerbationen verringern. 16 Pohl: „Mit dem MART-Konzept können unter anderem Exazerbationen signifikant verringert und so eine bessere Asthmakontrolle erzielt werden, weil eine größere Flexibilität möglich ist.“ Auch unter Reslizumab zeigte sich bei Patienten mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma bronchiale eine deutliche Reduktion der Exazerbationsrate, insbesondere jenen, die ≥400 Eosinophile/µL im Blut aufweisen. 17 Der Patient, der die Diagnose eosinophiles Asthma bronchiale erhält und mit Anti-IL-5- Antikörpern behandelt wird, zeigt typischerweise einen späten Erkrankungsbeginn – nach dem 20. bis 30. Lebensjahr –, ist hoch symptomatisch und weist anamnestisch zwei bis drei Exazerbationen auf. Weiters besteht eine Eosinophilie von zumindest 300 Eosinophile/µL im Blut. „Wenn der Patient darüber hinaus noch eine Polyposis nasi mit Buhl: „Die Blockade strategisch relevanter Mediatoren bei Asthma bronchiale ist sinnvoll und, wenn die geeigneten Patienten ausgewählt werden, höchst erfolgreich.“ Verminderung von Geruch und Geschmack aufweist, ist er ein idealer Kandidat für die Anti-IL-5-Therapie“, erklärt Buhl. In der klinischen Entwicklung befindet sich auch ein Antikörper, der gegen IL-4- und IL-13-Rezeptoren gleichzeitig gerichtet ist. Dieser Antikörper – Dupilumab – reduziert bei nicht kontrolliertem Asthma bronchiale Exazerbationen und verbessert die Lungenfunktion. 18 Buhl zusammenfassend: „Die Blockade strategisch relevanter Mediatoren bei Asthma bronchiale ist sinnvoll und, wenn die geeigneten Patienten ausgewählt werden, höchst erfolgreich.“ Wichtig sei, mittels geeigneter Diagnostik die Patienten zu identifizieren, die von der derzeit verfügbaren Therapie profitieren. ● 1 Anderson GP et al., Lancet 2008; 372:1107–1119; 2 Woodruff PG, et al., Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:388–395; 3 Corren J et al., N Engl J Med 2011; 365:1088–1098; 4 Wenzel S et al., N Engl J Med 2013; 368:2455–2466; 5 Piper E et al., Eur Respir J 2013; 41:330–338; 6 van der Velden VH et al., Cytokine 1998; 10:803–813; 7 Hart TK et al., J Allergy Clin Immunol 2001; 108:250–257; 8 Braido F et al., BMC Pulm Med 2013; 13:18; 9 Marth K et al., Ther Adv Respir Dis 2016; 10:200–210; 10 Aalbers R et al., Respir Med 2016; 111: 1–7; 11 Papi A et al., Lancet Respir Med 2015; 3:109–119; 12 Reddel HK et al., Lancet 2017; 389:157–166; 13 Mosbech H et al., J Allergy Clin Immunol 2014; 134:568– 575; 14 Virchow JC et al., JAMA 2016; 315:1715–1725; 15 Normansell R et al., Cochrane Database Syst Rev 2014; CD003559; 16 Bel EH et al., N Engl J Med 2014; 371:1189–1197; 17 Bjermer L et al., Chest 2016; 150: 789–798; 18 Wenzel S et al., Lancet 2016; 388:31–44 „PIF 2017 – Pneumologie im Fokus“, Fortbildungsveranstaltung von AstraZeneca, St. Wolfgang, 12.–14.5.17 4/17 CC pneumo 31