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2010_08_09_Frank_Schuhmacher_ExposeMoleklsynthesizer_V8

Systemintegration in der

Systemintegration in der organischen Synthese: „Automatisierung komplexer chemischer Verfahren“ Aktueller Forschungsstand Die Polysaccharide sind von ihrer Stellung in unserem Verständnis über die komplexen Wechselwirkungen in den letzten Jahren erheblich in ihrer Beachtung gewachsen und nach wie vor Gegenstand aktuellster Forschungsprojekte. Eine funktionierende Zell-Zell-Kommunikation und die daraus resultierenden Wechselwirkungen im Organismus sind für unser tägliches Wohlbefinden verantwortlich. 8,9 Mit Hilfe dieser Kommunikation wird dafür gesorgt, dass Zellen funktionieren, gereinigt, verteidigt, reguliert und geheilt werden. Damit diese unterschiedlichen Anforderungen auch informationstechnisch bereitgestellt werden, muss es möglich sein, diese zu codieren. Durch die Vielzahl an Kopplungsstellen ist hier bei den Glykanen genügend Bandbreite vorhanden. Die Natur kann gezielt zwischen den unterschiedlichsten Verknüpfungsvarianten unterscheiden und durch die etablierten Regelkreise für eine Abarbeitung der Anforderungen sorgen. Bei den ca. 80 Billionen Zellen unseres Körpers findet solch eine Kommunikation mit ca. 100.000 Interaktionen pro Sekunde statt. Für eine Vielzahl von Krankheiten liegt die Ursache in der gestörten Kommunikation. Um hier die grundlegenden Mechanismen dieses komplexen Kommunikationsnetzwerkes zu verstehen, entstand der neue Forschungsbereich: Glycomics. Dieser soll die Untersuchung und Erforschung von Kohlenhydrat-Protein- Wechselwirkungen zum Verständnis der interzellulären Kommunikation und Signaltransduktion erschließen. 10 Neben den verschiedensten weltweiten Glycomics-Initiativen bekam somit auch der nach Raymon Dwek von der Universität Oxford bereits 1988 geprägte Begriff „Glycobiologie“ neuen Auftrieb. Durch den initiierten Hype wurde in Parallelbetrachtung vom Sugar rush gesprochen. 11 Um die Wichtigkeit diese Forschungsgebietes zu unterstreichen, erfolgte 2003 die Gründung eines Netzwerkprojektes der „Glykostrukturfabrik“, gefördert wird vom „Zukunftsfond der Technologiestiftung Berlin“ und den „Europäischen Fonds für regionale Entwicklung“ die Glyco- Region Berlin Brandenburg. 12 Die Zusammenhänge bei der Informationsübertragung in biologischen Systemen zwischen Nukleinsäuren, Proteinen und Kohlenhydraten sind von aktuellem wissenschaftlichem Interesse. Somit bildeten sich aus den wichtigsten Gruppen der Biopolymere, den Proteinen, den Nukleinsäuren und den Glycokonjungaten die Forschungsgebiete der Proteomics, der Genomics und der Glycomics. Die biologischen Bedeutungen der Proteine und der Nukleine sind bereits weitestgehend erforscht. Die biologischen Wechselwirkungen der Oligosaccharide haben jedoch erst in neuerer Zeit an Bedeutung gewonnen. Verfahren zur Herstellung von Oligosacchariden • Enzymatische Synthese 13 • Glycosylierung im Reaktor 14 • Sequenzielle Glycosylierung an fester Phase 15 8 Cell. Mol. Life Science; Sears Pamela, Wong Chi- Huey.; 1998, 54, 223 9 Goldstein I. J., Winter H. C., Poretz R. D.; New Comprehensive Biochemistry; 1997, 29b, 403-474 10 Shriver Z., Raguram S., Sasisekharam R.; Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 863-873 11 Sugar rush; Schmidt Karen; New Scientist; 26. Oktober 2002; 202, 176, 34-39 12 www.glykostrukturfabrik.de ,19.06.2010 13 Koeller K. M., Wong C.-H.; Chem. Rev.; 2000, 100, 4465-4493 14 Wittmann V. Nachr. Chem.; 2002, 50, 156-160 ©2010 FS Version 08.08.2010 23:47:16 ExposeMolekülsynthesizer.doc Seite 5 von 30

Systemintegration in der organischen Synthese: „Automatisierung komplexer chemischer Verfahren“ Erste Schritte der Festphasensynthese von Polysaccharide waren bereits Anfang der Siebziger Jahre zu verzeichnen. 16 In Anlehnung an die Festphasen-Peptidsynthese nach Robert Bruce Merrifield wurden erste Versuche zur Oligosaccharid-Festphasensynthese durchgeführt. 17,18 Die Festphasentechnik beschreibt ein Verfahren, in dem mindestens ein Reaktionspartner immobilisiert ist. An diesen werden dann durch geeignete Reaktionen die einzelnen Bausteine angekoppelt. Ausgangspunkt der Reaktion ist ein quellfähiges Kunstharz. Das Harz wird in den meisten Fällen aus einem Copolymerisat aus Styrol (die häufig genannten Styropor- Kügelchen) gebildet. Durch das Quellen des Harzes werden die funktionellen Gruppen besser zugänglich. Zwischen den einzelnen Reaktionsschritten sollte das Reaktionsmedium völlig von verbliebenen unerwünschten Reagenzien gesäubert werden. Da verfahrensbedingt keine anderen Reinigungsvarianten -wie das Spülen- genutzt werden können, ist bereits bei der Reaktionsführung eine hohe quantitative Reaktionsumsetzung anzustreben. Eine Vorgehensweise hierzu ist die Bereitstellung der Reagenzien in großem Überschuss für die jeweilige beabsichtigte Reaktion. Da jedoch trotzdem die Reaktionsschritte nicht zu 100% umgesetzt werden können, ergeben sich unerwünschte Teilreaktionen, die im Endprodukt als Verunreinigungen stören. Diese Verunreinigungen müssen dann mit nachgelagerten Reinigungsschritten abgetrennt werden, was die Automatisierung erschwert und die Komplexität erhöht. Da der Einfluss von Störungsmöglichkeiten mit jeder zusätzlichen Reaktion steigt, wird über die Qualität der jeweiligen Prozessführung auch die Anzahl der möglichen Syntheseschritte begrenzt. Das als Trägermaterial verwendete Polystyrolharz 19 (Merrifield-Harz), dessen wichtigste Eigenschaften gutes Quellverhalten und hohe mechanische Stabilität bei definierter chemischer Affinität ist, dient als Startpunkt der Synthese. Die Harze werden für die nachfolgende Synthese mit geeigneten Linkergruppen versehen. Die Eigenschaften dieser Linker sind von entscheidender Bedeutung für eine erfolgreiche Synthese. Während der Synthese müssen diese stabil genug sein, damit das resultierende Produkt auch bei den Waschzyklen weiterhin im Reaktionsgefäß verbleibt. Zum Abschluss der Synthese müssen sich diese jedoch, ohne das restliche Molekül in Mitleidenschaft zu ziehen, von dem Trägermaterial abspalten lassen. Ein Zyklus besteht aus der Abspaltung einer Schutzgruppe, dem Abtrennen überschüssiger Reagenzien und Nebenprodukte durch Waschen und dem Anknüpfen der nächsten Molekülbausteine (Kupplung, Glycosylierung). Hieran schließt sich erneut ein Waschvorgang, in dem die überschüssigen Reagenzien und entstandenen Nebenprodukte aus dem Reaktionsgefäß entfernt werden. Diese Zyklen sind mit den unterschiedlichsten Reaktanten und verschiedensten Prozessparametern in Blöcken und Schleifen zu durchlaufen, um das gewünschte Makromolekül zu synthetisieren. Durch die Verwendung von automatisierten Syntheseanlagen (Syntheseautomat 20 ) lassen sich komplexe Moleküle gezielt innerhalb weniger Stunden bis hin zu Tagen herstellen. Mit den im Vorfeld verwendeten Techniken benötigte die Herstellung Monaten manchmal sogar Jahre. Die Peptide 21,22 und Nukleinsäuren (Oligonucleotidsynthese 23 ) sind hier durch ihren 15 Hrsg.: Seeberger P. H.; Wiley Interscience; New York 2001; Solid Support Oligosaccharide Synthesis and Combinatorial Libraries 16 Schuerch C., Frechet J. M.; J. Am Chem. Soc; 1971, 93, 492-496 17 Am. Chem. Soc; Fréchet J. M., Schuerch C. J. ; 1971, 93, 492 18 Jakubke, Hans-Dieter; Verlag Chemie, Weinheim, 1982; ISBN 3-527-25892-2 S 202-222 Aminosäuren, Peptide, Proteine; 19 Angew. Chem. Int. Ed; Rademann J., Geyer A., Schmidt R. R.; 1998, 37, 1241 20 Plante O. J., Palmacci E. R., Seeberger P. H.; Science; 2001, 1523-1527 21 Merrifield Robert Bruce; Angewandte Chemie International Edition 1985,24,799 ©2010 FS Version 08.08.2010 23:47:16 ExposeMolekülsynthesizer.doc Seite 6 von 30

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