Jahrbuch 2006/2007, Teil 1 - Westdeutsches Tumorzentrum Essen
Jahrbuch 2006/2007, Teil 1 - Westdeutsches Tumorzentrum Essen
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westdeutsches<br />
tumorzentrum<br />
essen ev ..<br />
JAHRBUCH <strong>2006</strong>/<strong>2007</strong>
INHALT<br />
Geleitwort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11<br />
Das WESTDEUTSCHE TUMORZENTRUM ESSEN E.V. stellt sich vor . . . . . . . . 12<br />
Tumorinformationsdienst (TIDE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13<br />
Leitlinien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16<br />
Tumorkonferenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17<br />
Brustzentrum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18<br />
Tumorregister . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21<br />
Zentrum für Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24<br />
Tumor- und Gewebebank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25<br />
Arbeitsgruppe „Lymphknotenmetastasierung“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27<br />
Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34<br />
Zusammenarbeit mit dem OKV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57<br />
Onkologischer Qualitätszirkel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63<br />
Festrede 2004<br />
Auffassungen von Tod und Trauer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66<br />
(Prof. Hans-Peter Rosemeier †, Berlin<br />
Festrede 2005<br />
Verbesserte Tumorbehandlung durch moderne Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70<br />
(Prof. Michael Forsting)<br />
3
Preisträger 2004 des WTZE-Forschungspreises<br />
Mechanismen der Apoptoseinduktion<br />
durch neuartige Chemotherapeutika und Bedeutung der Hypoxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96<br />
(Priv.-Doz. Dr. Verena Jendrossek und Priv.-Doz. Dr. Claus Belka)<br />
Lineage relationship an protective immunity of memory CD8T cell subsets . . . . . . . . . . . . . . . . . 98<br />
(Dr. Volker Teichgräber)<br />
Preisträger 2004 der CG-Schmidt-Medaille<br />
c-FLIP schützt Hodgkin/Reed-Sternberg-Zellen vor<br />
Todesrezeptor-induziertem Zelltod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102<br />
(Dr. Stephan Mathas)<br />
Preisträger 2005 des WTZE-Forschungspreises<br />
Warum wächst ein Tumor? Entschlüsselung der genetischen Schritte<br />
bei der Entstehung des Retinoblastoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103<br />
(Dr. Corinna Grasemann, Dr. Sandrine Gratias)<br />
HLA-G expression is associated with an unfavorable outcome<br />
and immunideficiency in chronic lymphocytic leukemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104<br />
(Dr. Vera Rebmann, Dr. Holger Nückel)<br />
Preisträger 2005 der CG-Schmidt-Medaille<br />
Okkulte Tumorzelldisseminierung als Kernproblem der klinischen Onkologie . . . . . . . . . . . 108<br />
(Prof. Klaus Pantel)<br />
4
Forum „Malignes Melanom“<br />
Frühdiagnostik des Malignen Melanoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110<br />
Neue immuntherapeutische Konzepte beim Malignen Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112<br />
Forum „Leukämien und Lymphome“<br />
Modellkrankheiten für die medikamentöse Krebsbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113<br />
Neue Entwicklungen<br />
Grundlagenforschung: Prävention von Tumormetastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115<br />
Polymorphismen der GNAS1- und GNB3-Genen des G-Proteins<br />
als prädiktive Faktoren beim sporadischen kolorektalen Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117<br />
Molekularpathologische Untersuchungen an Chordomen<br />
als mögliche Grundlage für eine targetspezifische Tumortherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121<br />
Hämatopoietische (HPCs) und endotheliale Vorläuferzellen (EPCs):<br />
Hand in Hand Schicksalspartner für Tumorzellen? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125<br />
Chemotherapie-induzierte periphere Neurotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133<br />
Forum „Proteomics“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134<br />
Pressenachrichten<br />
Neues von Tagungen, Veranstaltungen<br />
und aus der Forschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144<br />
5
Im WTZE zusammenarbeitende Institutionen<br />
(Klinische Einrichtungen und Forschungsinstitute)<br />
● Zentrum für Tumorforschung und Tumortherapie<br />
Innere Klinik und Poliklinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158<br />
Klinik und Poliklinik für Knochenmarktransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161<br />
Institut für Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163<br />
Institut für Zellbiologie (IFZ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165<br />
● Zentrum für Radiologie<br />
Klinik für Allgemeine Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172<br />
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175<br />
Institut für Medizinische Strahlenbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177<br />
Institut für Diagnostik und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie . . . . . . . . . . 179<br />
● Zentrum für Kinderheilkunde<br />
Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Endokrinologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182<br />
● Zentrum für Chirurgie<br />
Abteilung für Allgemeine Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185<br />
Abteilung für Unfallchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189<br />
Abteilung für Thorax- und kardiovaskuläre Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191<br />
6
● Zentrum für Augenheilkunde<br />
Abteilung für Erkrankungen des vorderen Augenabschnittes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192<br />
Abteilung für Erkrankungen des hinteren Augenabschnittes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194<br />
● Zentrum für Frauenheilkunde<br />
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195<br />
● Zentrum für Innere Medizin<br />
Abteilung für Hämatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202<br />
Abteilung für Endokrinologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203<br />
Abteilung für Gastroenterologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206<br />
Abteilung für Kardiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212<br />
Abteilung für Nieren- und Hochdruckkrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214<br />
Abteilung für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214<br />
Abteilung für Pneumologie (Ruhrlandklinik) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216<br />
Operative und Konservative Kliniken<br />
Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220<br />
Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221<br />
Klinik und Poliklinik für Urologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224<br />
Abteilung für Anästhesiologie und Intensivmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229<br />
7
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231<br />
Klinik und Poliklinik für Neurologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234<br />
Klinik und Poliklinik für Angiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236<br />
Klinik und Poliklinik für Gesichts- und Kieferchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237<br />
Klinik und Poliklinik für Orthopädie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239<br />
Institute<br />
Institut für Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241<br />
Institut für Neuropathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241<br />
Institut für Hygiene und Arbeitsmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244<br />
Institut für Medizinische Mikrobiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246<br />
Institut für Virologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248<br />
Institut für Transfusionsmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249<br />
Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (IMIBE) . . . . . . . . . . . . . 251<br />
Institut für Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255<br />
Institut für Humangenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256<br />
Institut für Physiologische Chemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257<br />
Institut für Pharmakogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258<br />
Rheinische Kliniken<br />
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260<br />
Klinik für Psychotherapie und Psychosomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260<br />
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260<br />
8
Auswärtige Kliniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262<br />
Vorstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264<br />
Beirat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268<br />
Erweiterter Vorstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270<br />
Ehrenmitglieder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271<br />
Geschäftsstelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273<br />
Sponsoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275<br />
Mitglieder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276<br />
Fördermitglieder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279<br />
Wie werde ich Mitglied? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281<br />
9
GELEITWORT<br />
Krebserkrankungen sind die zweithäufigste Todesursache in der westlichen Welt, über<br />
200.000 Tote fordert diese bösartige Krankheit jedes Jahr aufs Neue allein in Deutschland.<br />
Unter dem Stichwort „Krebs“ sind mehr als 100 verschiedene Tumorerkrankungen bekannt.<br />
1977 wurde das WESTDEUTSCHE TUMORZENTRUM ESSEN E.V. (WTZE) gegründet, dessen<br />
Bestreben es ist, in methodischen und thematischen Ansätzen die Mechanismen der Krebsentstehung<br />
aufzuklären und die Grundlagen für eine ursachenorientierte Therapie zu<br />
schaffen.<br />
Im <strong>Jahrbuch</strong> <strong>2006</strong>/<strong>2007</strong> werden die wichtigsten Erkenntnisse der letzten beiden Jahre<br />
vorgestellt. Sie geben den Betroffenen Anlass zur Hoffnung und den Forschenden Mut, ihre<br />
Bemühungen mit unverändert großem Einsatz fortzusetzen.<br />
Allen Mitgliedern, Förderern und Freunden des WTZE danke ich für ihre Arbeit und ihr<br />
beispielhaftes Engagement und hoffe auch weiterhin auf eine tatkräftige Unterstützung<br />
in unserem gemeinsamen Kampf gegen den Krebs.<br />
Mit freundlichen Grüßen<br />
Dr. Henner Puppel<br />
Beiratsvorsitzender des<br />
Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong>s <strong>Essen</strong> e.V.<br />
11
DAS WESTDEUTSCHE TUMORZENTRUM ESSEN E.V.<br />
STELLT SICH VOR<br />
Das Westdeutsche <strong>Tumorzentrum</strong> <strong>Essen</strong> e.V. (WTZE) ist ein interdisziplinärer Zusammenschluss<br />
von Ärzten, Wissenschaftlern, Kliniken und Instituten der Universitätsklinik <strong>Essen</strong><br />
und Kooperationspartnern, die sich gemeinsam der Bekämpfung des Krebses verschrieben<br />
haben. Seit 1977 widmet sich das WTZE dieser wichtigen Aufgabe, die sowohl die Grundlagenforschung<br />
als auch die klinische anwendungsorientierte Forschung beinhaltet und über<br />
Prävention, Früherkennung, Diagnostik und Therapie bis zur Nachsorge reicht.<br />
Im Zentrum aller Bemühungen stehen der Patient und die Menschen, die ihm nahe sind.<br />
Behandelt werden nahezu alle bekannten Krebsformen in den unterschiedlichen klinischen<br />
Abteilungen; die einzelnen Schwerpunkte der Spezialabteilungen und wie diese zu erreichen<br />
sind, können Sie weiter hinten im <strong>Jahrbuch</strong> unter der Rubrik „Im WTZE zusammenarbeitende<br />
Institutionen“ finden.<br />
Die Behandlung durch Experten ist das, was Patient und Angehörige unmittelbar wahrnehmen;<br />
um das national und international anerkannte Versorgungsniveau zu erreichen und<br />
zu halten, dazu bedarf es einer weitreichenden Organisationsstruktur:<br />
12
TUMORINFORMATIONSDIENST WTZE (TIDE)<br />
TIDE ist ein Dienst, der Patienten, Angehörigen und Ärzten angeboten wird. Wenden<br />
kann man sich unmittelbar an die zuständige Klinik (siehe ab Seite 158) oder an die<br />
Geschäftsstelle des WTZE<br />
Telefon: 02 01 / 723 - 32 13<br />
Fax: 02 01 / 723 - 21 38<br />
E-Mail: wtze@uk-essen.de<br />
Jährlich werden mehr als 20.000 Beratungen durchgeführt. Besondere Beratungsinhalte sind:<br />
Brustzentrum<br />
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe<br />
Priv.-Doz. Dr. C. Oberhoff<br />
Telefon: 02 01 / 723 - 23 46<br />
Prävention und Früherkennung des Malignen Melanoms<br />
Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie<br />
OA Dr. med. Esser<br />
Telefon: 02 01 / 723 - 25 81<br />
Schilddrüsenzentrum<br />
Prof. Dr. med. Klaus Mann<br />
Telefon: 0201 / 723 - 28 20<br />
Prof. A. Bockisch<br />
Telefon: 0 23 01 / 723 - 20 32<br />
13
Genetische Sprechstunde<br />
Im Rahmen der Genetischen Sprechstunde können Patienten und Angehörige darüber<br />
beraten werden, ob durch eine im Rahmen einer Krebsbehandlung erfolgten Chemotherapie<br />
bzw. Strahlentherapie ein erhöhtes Risiko für angeborene Störungen bei Kindern behandelter<br />
Patienten zu erwarten ist (vorherige telefonische Anmeldung erbeten; entsprechende<br />
Unterlagen sollten mitgebracht werden).<br />
Institut für Humangenetik<br />
Frau Prof. Dr. med. Gillessen-Kaesbach<br />
Telefon: 02 01 / 723 - 45 63<br />
Stomatherapeutin<br />
Frau Monika Henning<br />
über Zentrale anfunken lassen<br />
Telefon: 02 01 / 723 - 0<br />
E-Mail: monika.henning@uk-essen.de<br />
Psychosoziale Dienste / Klinische Psychologie<br />
Innere Klinik: Monika Herrmann, Sozialarbeiterin<br />
Telefon: 0201 / 723-<strong>2007</strong><br />
Innere Klinik / KMT: Klaus Röttger, Dipl.-Pädagoge und Psychotherapeut<br />
Jennifer Kaissi, Dipl.-Sozialpädagogin (bis April 2005)<br />
Telefon: 02 01 / 723 - 41 18<br />
Med. Klinik / Patrik Jotzo, Sozialarbeiter<br />
Hämatologie / Onkologie: Telefon: 02 01 / 723 - 25 43<br />
Zentrum: R. Commandeur, Dipl.-Pädagoge<br />
für Kinderheilkunde Telefon: 02 01 / 723 - 25 01<br />
14
Sozialdienst<br />
Der Krankenhaussozialdienst ist der Verwaltung des Universitätsklinikum <strong>Essen</strong>, Dezernat 01,<br />
Personalwesen, angeschlossen. Zuständig ist der Krankenhaussozialdienst für folgende<br />
Kliniken:<br />
Medizinische Klinik Ingo Neupert (Dipl.-Soz.-Arb.)<br />
M4 / M8 / M9, Neurologie, Telefon: 02 01 / 723 -26 23<br />
Urologie, Angiologie<br />
Medizinische Klinik Elvira Berg-Sakowitz (Dipl.-Soz.-Arb.)<br />
M1 / M6 / M7, Augenklinik, Telefon: 02 01 / 723 -26 24<br />
Herzklinik<br />
Strahlenklinik Beate Wilcken (Dipl.-Soz.-Päd.)<br />
Telefon: 02 01 / 723 -26 24<br />
Unfallchirurgie, Ulrike Kramer (Dipl.-Soz.-Arb.)<br />
Neurochirurgie, Orthopädie, Telefon: 02 01 / 723 -51 40<br />
Frauenklinik<br />
HNO, Hautklinik Heike Heybowitz (Dipl.-Soz.-Arb.)<br />
Telefon: 02 01 / 723 - 37 26<br />
Seelsorge<br />
Evangelische Seelsorger wochentags telefonisch unter<br />
Telefon: 02 01 / 723 -26 26<br />
Katholische Seelsorger Telefon: 02 01 / 723 -26 27<br />
An Wochenenden und Feiertagen über die Pflegenden.<br />
15
LEITLINIENENTWICKLUNG<br />
Die Leitlinienentwicklung, d. h. die Niederschrift wie z. Zt. die Behandlung unterschiedlicher<br />
Erkrankungen im „Normalfall“ zu erfolgen hat, wird von den Fachgesellschaften<br />
unter der koordinierenden Leitung der „Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen<br />
Medizinischen Fachgesellschaften“ (AWMF) betreut.<br />
Da jedoch in einem <strong>Tumorzentrum</strong> wie dem WTZE ständig neue Erkenntnisse für die klinische<br />
Betreuung der Patienten gewonnen werden, ist es sinnvoll, die allgemeinen Leitlinien<br />
durch die neuen Entwicklungen permanent zu erweitern.<br />
Auf der Website des WTZE (Internet: www.wtz-essen.de) findet sich u. a. die Rubrik<br />
„Leitlinien“. Aktuelle Behandlungsrichtlinien zu folgenden Erkrankungen sind abrufbar:<br />
● Maligne Hirntumoren<br />
im Erwachsenenalter<br />
● Maligne Hirntumoren<br />
im Kindesalter<br />
● Tumoren<br />
des Kopf-Hals-Bereiches<br />
● Tumoren der Nebenschilddrüse<br />
● Tumoren des Pankreas<br />
● Tumoren der Nebenniere<br />
● Tumoren der Niere<br />
● Tumoren der Harnblase<br />
16<br />
● Tumoren des Hodens<br />
● Tumoren der Prostata<br />
● Tumoren des Penis<br />
● Malignes Mesotheliom<br />
● Akute myeloische Leukämie<br />
● Weichteilsarkome<br />
● Tumoren der Knochen<br />
● Leitlinien der AWMF<br />
● Leitlinien der Inneren Klinik<br />
(Tumorforschung)
TUMORKONFERENZEN AM WTZE<br />
Täglich finden am Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong> <strong>Essen</strong> interdisziplinäre Tumorkonferenzen<br />
statt. Schwierige Fälle werden hier interdisziplinär diskutiert. Auch auswärtige,<br />
kooperierende Kliniken nehmen regelmäßig teil. Ebenso besteht die Möglichkeit, auch für<br />
nicht kooperierende Kollegen Fälle hier vorzustellen.<br />
Zeit Ort Veranstaltung/<strong>Teil</strong>nehmer Ansprechpartner<br />
Montags, 14:00 Hämatol. Ambulanz Tumorboard: OA Dr. R. Noppeney<br />
wöchentlich Hämatologie 02 01 / 723 - 36 45 / Fax: 5122<br />
Montags, 16:00 Poliklinik HNO Tumorboard: OA Priv.-Doz. Dr. M. Fischer<br />
wöchentlich Kopf-Hals-Tumoren 02 01 / 723 - 29 71<br />
Montags, 17:15 Endokrinologie Endokr.-nuklearmed.-chir.- (nur intern)<br />
wöchentlich pathol. Befunddemonstration<br />
Dienstags, 15:00 Poliklinik Kinderklinik Neurochir.-kinderonkol. (nur intern)<br />
wöchentlich Sprechstunde für Tumoren<br />
des ZNS im Kindesalter<br />
Dienstags, 15:30 Konferenzraum Stammzelltransplantations- (nur intern)<br />
wöchentlich konferenz –<br />
Knochenmarkstransplantation<br />
Dienstags, 16:00 Ruhrlandklinik Tumorboard: Prof. Dr. K.W. Schmid<br />
wöchentlich Tumoren der thorakalen Organe 02 01 / 723 - 28 91<br />
Dienstags, 16:15 Rad. Klinik, Kath. KH Interdisziplinäre Onkol. OA Dr. W. Eberhardt<br />
14-tägig <strong>Essen</strong>-Werden Konferenz des WTZE<br />
mit den Kliniken <strong>Essen</strong>-Süd<br />
02 01 / 723 - 33 12 oder 31 31<br />
Dienstags, 17:00 Hörsaal Pathologie Tumorboard: (nur intern) Info über<br />
wöchentlich Brustzentrum Fr. Grube 02 01 / 723 - 23 46<br />
Donnerstags, 15:15 Kinderklinik Tumorboard: (nur intern)<br />
wöchentlich Päd. Tumoren<br />
Donnerstags, 16:00 Ruhrlandklinik Tumorboard: OA Dr. W. Eberhardt<br />
wöchtlich Tumoren der thorakalen Organe 02 01 / 723 - 33 12 oder 31 31<br />
Donnerstags,16:30 Besprechungsraum AC Allgemeines Tumorboard OA Dr. W. Eberhardt<br />
14-tägig 02 01 / 723 - 33 12 oder 31 31<br />
Donnerstags, 17:00 Bibliothek Tumorboard: OÄ Priv.-Doz. Dr. Täger /<br />
wöchentlich Unfallchirurgie Sarkome Prof. Dr. Ruchholtz<br />
02 01 / 723 - 13 12<br />
Freitags, 8 –10 S 4 Strahlenklinik Interdisziplinäres OA Dr. M. Schenck<br />
wöchentlich Radio-Urologisches 02 01 / 723 - 20 60<br />
Tumorboard 02 01 / 723 - 32 16<br />
17
Zudem haben sich besondere Schwerpunkte am WTZE auch formal und in Kooperation<br />
mit anderen Krankenhäusern und Einrichtungen gebildet. Eine solche Kooperation sei<br />
beispielhaft am Brustzentrum dargestellt.<br />
BRUSTZENTRUM<br />
Priv.-Doz. Dr. med. Carsten Oberhoff,<br />
Dr. med. Oliver Hoffmann,<br />
Prof. Dr. med. Rainer Kimmig<br />
Uni-Brustzentrum <strong>Essen</strong> (ubze)<br />
Das Uni-Brustzentrum <strong>Essen</strong> ist ein hochspezialisiertes Zentrum der Kooperation zur<br />
Behandlung des Brustkrebses. Hierbei stellen die Kliniken und Institute des Universitätsklinikums<br />
<strong>Essen</strong> ihre erfahrensten Spezialisten in Diagnostik und Therapie des Brustkrebses<br />
sowie modernste Technik zur Verfügung. Eine frühzeitige Diagnose wird durch die<br />
enge Verbindung der klinischen und sonografischen Diagnostik mit modernsten Methoden<br />
der Bildgebung wie Mammografie, Kernspintomografie sowie Positronen-Emissions-Tomografie<br />
/Computertomografie an einem der modernsten derartigen Diagnosezentren Europas<br />
ermöglicht. Die Mehrzahl der betroffenen Frauen kann heute brusterhaltend operiert<br />
werden. Im Rahmen der operativen Therapie können den betroffenen Frauen zusätzlich die<br />
modernen Verfahren der plastisch-rekonstruktiven Mammachirurgie angeboten werden. Im<br />
Anschluss an die Operation wird die weitere Behandlung in einem interdisziplinären<br />
Gremium aller beteiligten Fachrichtungen besprochen.<br />
Ein eigens für die Aufgaben der Brustkrebsdiagnostik eingesetztes Expertenteam von<br />
Pathologen demonstriert zunächst den Befund, bevor ein Team aus Gynäkologen, Strahlentherapeuten,<br />
internistischen Onkologen, diagnostischen Radiologen und Nuklearmedizinern<br />
die Entscheidung für das bestmögliche Therapiekonzept trifft.<br />
Ein neues Qualitätskonzept wird am Uni-Brustzentrum <strong>Essen</strong> verwirklicht, indem neueste<br />
Erkenntnisse durch Wissenschaft und Forschung unmittelbar zum Wohle der betroffenen<br />
Patientinnen umgesetzt werden können. Aus diesem Grund wurde die Kooperation mit den<br />
Kliniken <strong>Essen</strong>-Nord und den Kliniken <strong>Essen</strong>-Süd geschlossen, um erstmals auch für alle<br />
Patientinnen, die außerhalb der Universität behandelt werden, diesen Vorteil zu realisieren<br />
und gleichzeitig die hohe Kompetenz der Kooperationspartner in den Partnerkrankenhäusern<br />
im Rahmen der wohnortnahen Versorgung zu nutzen. Das kooperative Uni-<br />
Brustzentrum <strong>Essen</strong> wurde im Juli <strong>2006</strong> als eines der ersten universitären Brustzentren<br />
nach DIN ISO IN 9001 als Brustzentrum zertifiziert.<br />
Alle Kooperationskliniken haben sich zu einer Leitlinien-orientierten Diagnostik und<br />
Therapie nach den nationalen und internationalen Standards der jeweiligen Fachgesellschaften<br />
(z. B. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Arbeitsgemein-<br />
18
schaft für Gynäkologische Onkologie, Deutsche Gesellschaft für Senologie, AWO Gyn,<br />
Deutsche Krebsgesellschaft, EUSOMA, EORTC, EUREF etc.) verpflichtet.<br />
Die Kontrolle der Therapiequalität als Grundlage für eine Optimierung der diagnostischen<br />
und therapeutischen Strategien wird durch eine detaillierte Dokumentation der klinischen<br />
Behandlungsdaten sichergestellt. Zu diesem Zweck erfolgt in Kooperation mit dem<br />
Westdeutschen Brustzentrum Düsseldorf (WBC) eine prospektive Dokumentation der<br />
Behandlungsabläufe mittels der Dokumentations-Software ODSeasy. Die Datenerfassung<br />
selbst wird jeweils vor Ort in den Kooperationskliniken durchgeführt. Die elektronischen<br />
Daten werden dann, nach erfolgter Vernetzung der Krankenhäuser, an eine zentrale<br />
Erfassungsstelle im Universitätsklinikum weitergeleitet. Hier werden die Daten zunächst<br />
ausgewertet und es erfolgt eine interne Qualitätskontrolle. Die externe Qualitätskontrolle<br />
und das Benchmarking wird durch die Zusammenarbeit mit dem WBC garantiert. Hierfür<br />
erfolgt ein externes Datenmonitoring.<br />
Das ubze nimmt am Diseasemanagement-Programm (DMP) der nordrheinischen Landesverbände/Verbände<br />
der Krankenkassen und Kassenärztlichen Vereinigung Nordrhein teil.<br />
DMP verantwortliche Klinik ist hierbei das Universitätsklinikum <strong>Essen</strong>, die Kooperationspartner<br />
sind über eine Kooperationsvereinbarung in das Programm eingebunden.<br />
Da in einem kooperativen Brustzentrum die Leistungen an mehreren Standorten erbracht<br />
werden, kommt der Kommunikation eine wesentliche Bedeutung zu. Das Universitätsklinikum<br />
<strong>Essen</strong> nimmt im ubze die Funktion des Kommunikationszentrums wahr. Durch<br />
Nutzung modernster Kommunikationstechniken wie zum Beispiel interdisziplinärer Tumorkonferenzen<br />
und Austausch digitalen Bildmaterials zur Mamma-Diagnostik, wird nicht nur<br />
die zur Verfügung stehende Fachkompetenz erhöht, sondern auch die Zeit bis zur definitiven<br />
Diagnose bzw. Therapie verkürzt. Weiterhin beteiligt sich das ubze am Projekt zur<br />
Entwicklung und Einführung der sogenannten elektronischen Patientenakte (Mammaakte-<br />
@NRW) für Brustkrebspatientinnen in NRW, die zukünftig Arztpraxen und Krankenhäuser<br />
elektronisch verbinden soll. Unter zentraler Leitung des Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> erfolgen<br />
auch die zur Aufrechterhaltung der Behandlungsqualität notwendigen externen und<br />
internen Fortbildungen für Ärzte, Pflegepersonal und Patientinnen. Beispielhaft hierfür ist<br />
der jährlich durchgeführte „Brustkrebs“ Informationstag für Patientinnen und Angehörige.<br />
Von herausragender Bedeutung ist die Verpflichtung der Partnerkliniken zu einer<br />
<strong>Teil</strong>nahme an klinischen und präklinischen Forschungsprojekten. Die Einbindung von<br />
Patientinnen mit Mammakarzinom in klinische Studien ist eine wesentliche Voraussetzung<br />
zur Optimierung der Behandlungsstrategien. Wissenschaftliche Daten belegen den positiven<br />
Einfluss einer Studienteilnahme auf den Verlauf einer Mammakarzinomerkrankung. Durch<br />
19
die hervorragende Kooperation der Partnerkliniken werden etwa 20 % der im ubze behandelten<br />
Patientinnen derzeit im Rahmen klinischer Studien betreut.<br />
Das Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> übernimmt hierbei die Zentrale Leitung und Organisation<br />
eigener, aber auch multizentrischer Studien im Rahmen nationaler (AGO, GBG, NOGGO)<br />
und internationaler Studiengruppen (EORTC, BCIRG, GEICAM). Die Zusammenarbeit im<br />
Rahmen des Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong>s <strong>Essen</strong> (WTZE), die in Deutschland führende<br />
Fachkompetenz der Tumorklinik sowie die hohe Zahl der behandelten Patientinnen mit<br />
Mammakarzinom, bieten hier in NRW exzellente Voraussetzungen. Ein zentrales Studiensekretariat<br />
mit qualifizierten Pflege- und Dokumentationskräften (Study nurses mit DKG-<br />
Ausbildung) ist eingerichtet.<br />
Neben der Erstbehandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom bietet das ubze alle<br />
modernen Möglichkeiten der Palliativmedizin, der psycho-onkologischen Begleitung sowie<br />
der Rehabilitation an. Die einzelnen Leistungen in diesen <strong>Teil</strong>gebieten werden entweder<br />
in den Kooperationskliniken selbst vorgehalten oder vom Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> zur<br />
Verfügung gestellt. Am Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> stehen nicht nur die klinischen<br />
Einrichtungen (Schmerzambulanz, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik,<br />
Beratungsstelle für Krebspatienten und Angehörige etc.) zur Verfügung, sondern auch die<br />
notwendige wissenschaftliche und klinische Fachkompetenz.<br />
Neben der medizinischen Versorgung von Brustkrebspatientinnen hat sich das ubze auch<br />
der Verbesserung der krankenpflegerischen Betreuung von Patientinnen mit Brusterkrankungen<br />
verschrieben. So wurde an der Bildungsakademie des Universitätsklinikums <strong>Essen</strong><br />
in Zusammenarbeit mit dem ubze ein Ausbildungskurs zur „Breast nurse“ geschaffen, der<br />
es ermöglicht, besonders für die Versorgung von Brustkrebspatientinnen geschultes<br />
Pflegepersonal im ubze einzusetzen.<br />
Die Einbindung der niedergelassenen Fachärzte in die Arbeit des Brustzentrums ist zwingend.<br />
Die notwendige Vernetzung hierfür schafft das DMP-Programm, da der niedergelassene<br />
Facharzt als „DMP-Verantwortlicher“ und die „DMP-Klinik“ in enger Kooperation<br />
stehen. Der niedergelassene Facharzt übernimmt in diesem Netzwerk die wichtigen Aufgaben<br />
der Erstdiagnostik und der ärztlichen Nachsorge.<br />
Durch die Bildung des ubze wurde ein Kompetenzzentrum für die Diagnostik und Therapie<br />
von Frauen mit bösartigen und gutartigen Brusterkrankungen geschaffen, welches in optimaler<br />
Weise klinische und wissenschaftliche Fachkompetenz in sich vereint. Hierdurch<br />
gelingt es, die Erkenntnisse der Spitzenmedizin unmittelbar flächendeckend zum Wohl der<br />
Frauen in <strong>Essen</strong> und der Region umzusetzen.<br />
20
TUMORREGISTER<br />
Im Zentrum zwischen Patientenversorgung und Forschung steht das Tumorregister. Dies<br />
hat durch die Dokumentation von Diagnostik, Therapie und Krankheitsverlauf eine wesentliche<br />
Aufgabe an der Qualitätskontrolle, zum anderen erlaubt es die Beurteilung von neuen<br />
Behandlungskonzepten, die in der Forschung entwickelt werden.<br />
Nach Auflösung der Onkologischen Schwerpunkte im Kammerbezirk Nordrhein wurde am<br />
Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> im Jahr 2002 das Klinische Tumorregister des Westdeutschen<br />
<strong>Tumorzentrum</strong>s (WTZE) implementiert. Eine wesentliche Dienstleistung des Klinischen<br />
Tumorregisters besteht in einem regelmäßigen Berichtswesen.<br />
Wesentliche Datenquelle des Tumorregisters ist das System zur Patientenverwaltung und<br />
Basisdokumentation am Universitätsklinikum <strong>Essen</strong>, medico//s von Siemens. Für eine Aufnahme<br />
in das Klinische Tumorregister werden unter strenger Einhaltung des Datenschutzes<br />
diejenigen Patienten ausgewählt, die mit einem Kode der Internationalen Statistischen<br />
Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision German<br />
Modification (ICD-10-GM) für Neubildungen im Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> behandelt<br />
wurden. Täglich werden Patientenstammdaten sowie Daten zu Tumoren, Kontakten und<br />
weiteren Diagnosen und Prozeduren über eine halbautomatisierte Schnittstelle importiert.<br />
Mit Stand vom 10. 03. <strong>2006</strong> sind im Klinischen Tumorregister 16.873 Patienten mit<br />
25.036 Tumoren und 61.229 Behandlungsfällen gespeichert. 54,5 % der Patienten sind<br />
männlich, 45,5 % weiblich. Im Mittel sind die Patienten bei Erstregistrierung 56,3 Jahre alt,<br />
wobei die Spannweite von 0 bis 102 Jahren reicht. Zu Tumoren von Patienten, die in der<br />
Klinik für Urologie behandelt wurden, werden Chemotherapien, Strahlentherapien sowie in<br />
Zusammenarbeit mit der Klinik ausgewählte Operationen als tumorrelevante Maßnahmen<br />
gespeichert. Die Zuordnung der Maßnahmen zu einem Tumor erfolgt während des<br />
Datenimports.<br />
Die Auswertungen für das Berichtswesen werden mit dem Datenbankmanagementsystem<br />
Microsoft ACCESS 2000 © und der Programmiersprache Microsoft Visual Basic © 6.0<br />
durchgeführt. Die Darstellungen der regionalen Verteilung werden mit dem Programm<br />
RegioGraph © Version 8 der Firma GfK MACON AG erstellt.<br />
Das Berichtswesen unterteilt sich in einen Quartalsbericht für die Klinik für Urologie,<br />
einen Halbjahresbericht für die an das WTZE angeschlossenen Kliniken und einen<br />
abteilungsübergreifenden Jahresbericht. Diese Berichte unterscheiden sich in ihren<br />
Einschlusskriterien und Auswertungen.<br />
21
Für die Gesamtzahl der Tumore enthält der Jahresbericht eine geographische Darstellung<br />
auf Bundesebene und für das Land Nordrhein-Westfalen. Die regionale Verteilung der einzelnen<br />
Tumorentitäten auf dreistelliger Ebene wird für das Land Nordrhein-Westfalen und<br />
das Ruhrgebiet mit angrenzenden Gemeinden dargestellt (siehe Abbildung 1). Die Zuordnung<br />
von Tumoren zu Regionen erfolgt über die fünfstellige Postleitzahl.<br />
Abbildung 1: Einzugsgebiet der im Jahre 2005 wegen einer bösartigen Neubildung der<br />
Bronchien und der Lunge im Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> behandelten Patienten.<br />
22
Die Berichte leisten wichtige Unterstützung für die im WTZE zusammengeschlossenen<br />
Abteilungen. Insbesondere schaffen sie eine Transparenz über das Behandlungsgeschehen,<br />
die deutlich näher an onkologischen Fragestellungen liegt, als die Fallsicht eines denkbaren<br />
komplementären Berichtswesens zu Abrechnungsgruppen (Diagnosis Related<br />
Groups). Im Sinne einer onkologischen Basisdokumentation umfasst das Dokumentationskonzept<br />
selbstverständlich auch weitere tumorspezifische Angaben, wie z. B.<br />
die TNM-Klassifikation. Zukünftig gilt es, die momentan nur in einem Pilotprojekt halbautomatisch<br />
aus pathologischen Befunden gewonnen weiterführenden Angaben auch in<br />
der Breite zu erfassen, um somit das Berichtswesen weiter auf klinische Belange zuzuschneiden.<br />
Literatur:<br />
Dudeck J, Wagner G, Grundmann E, Hermanek P. Basisdokumentation für Tumorkranke. München: Zuckschwerdt, 1999.<br />
Gumpp V. Sind DRG-Daten für die Tumordokumentation brauchbar? Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin<br />
und Biologie 2003; 34: 283-284.<br />
Vanberg I, Stausberg J. Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie.<br />
23
ZENTRUM FÜR PATHOLOGIE<br />
Hier werden zu diagnostischen Zwecken entnommene Gewebeproben beurteilt, z. B. bei<br />
Früherkennungsuntersuchungen oder bei klinisch nachgewiesener Krebserkrankung.<br />
Zudem untersucht der Pathologe den operativ entfernten Tumor und gibt ganz wesentliche<br />
Informationen über den weiteren Krankheitsverlauf.<br />
Alle Proben werden über viele Jahr aufbewahrt; so kann z. B. beim Wiederauftreten der<br />
Erkrankung nachgesehen werden, inwieweit ein Zusammenhang zwischen Primärtumor<br />
und Rezidiv besteht.<br />
Hier liegt aber auch eine zweite ganz wesentliche Schnittstelle mit der Forschung. <strong>Teil</strong>e des<br />
gelagerten Gewebes stehen für wissenschaftliche Untersuchungen zur Verfügung. Da das<br />
fixierte Material sozusagen nicht altert, können auch Proben untersucht werden, die vor<br />
vielen Jahren gewonnen wurden, so dass die Bedeutung der wissenschaftlichen Ergebnisse<br />
durch den bekannten Krankheitsverlauf sofort überprüfbar ist.<br />
24
TUMOR- UND GEWEBEBANK<br />
Es lassen sich nicht alle Informationen aus fixiertem Material gewinnen, insbesondere<br />
lassen sich diese Zellen nicht wieder zum „Leben erwecken“.<br />
Es zeigt sich, dass die Voraussetzung für qualitativ hochwertige und reproduzierbare Forschung<br />
wesentlich von der Qualität des Untersuchungsmaterials abhängt. Tumorbanken<br />
stellen die Grundlage für diese Form der Spitzenmedizin dar und der forschende Mediziner<br />
muss sich auf hochwertig und standardisiert entnommenes und asserviertes Gewebe für<br />
seine Experimente verlassen können.<br />
Schwäche der Forschungseinrichtungen ist der meist zeitraubende und nicht standardisierte<br />
Zugriff auf klinisches Material. Die Qualität des biologischen Materials ist schwer<br />
kontrollierbar, die dazugehörigen klinischen Daten häufig erst verzögert oder lückenhaft<br />
verfügbar. Durch die seit 1990 am Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong> <strong>Essen</strong> e. V. etablierte<br />
Tumorgewebebank, versuchen wir dieser Problematik zu begegnen.<br />
Unter der Voraussetzung des Einverständnisses des Patienten bzw. der Patientin werden die<br />
einzulagernden Proben in allen beteiligten Kliniken nach einfachen Standardprotokollen<br />
behandelt, die den Klinikbetrieb nicht stören, mit einer speziellen Transportlösung an die<br />
zentrale Tumorbank gesendet und dort bei –196 ° C eingefroren. Natürliche Abbauprozesse,<br />
die das Gewebe unter Raumtemperatur nach kurzer Zeit für Untersuchungen unbrauchbar<br />
machen würden, werden hierdurch gestoppt. Die angegliederte Datenbank verwaltet die<br />
zugehörigen klinischen Daten und wird laufend auf den neuesten Stand gebracht. Der<br />
Ablauf gewährt einen einheitlich hohen Standard für Forschungsprojekte, die mit diesem<br />
Material durchgeführt werden. Bislang sind etwa 5000 Gewebeproben verschiedenster<br />
Tumorentitäten eingelagert und die dazugehörigen klinischen Daten in der Datenbank<br />
gespeichert. Der entscheidende Vorteil liegt in der sofortigen Verfügbarkeit von Gewebeproben<br />
mit ähnlichen Eigenschaften, zum Bespiel der gleichen Tumorentität. Somit können<br />
wissenschaftlich neue Erkenntnisse zeitnah an einer großen Zahl von humanem<br />
Tumorgewebe erprobt werden und resultierende diagnostische und therapeutische<br />
Neuerungen gegebenenfalls abgeleitet werden.<br />
Hiervon zu unterscheiden ist die patienteneigene Tumorgewebebank, die seit 2005 eingerichtet<br />
ist. Hier ist unter ebenfalls qualitativ hochwertigsten Bedingungen eine Einlagerung von<br />
Gewebe im Patientenauftrag gegen eine Nutzungsgebühr möglich. Der Patient hat jederzeit<br />
Zugriff auf das von ihm eingelagerte Gewebe und kann somit zum Beispiel neue Diagnoseoder<br />
Behandlungsverfahren an seinem individuellen Tumorgewebe erproben lassen.<br />
25
Durch die Kryokonservierung und Langzeitlagerung von Tumorgewebe bieten wir ein neues<br />
und innovatives Konzept der Krebsforschung und Krebstherapie.<br />
Durch diese Innovation wird es möglich sein, die Tumorbehandlung noch individueller zu<br />
prüfen und zu gestalten.<br />
Die Lagerungs- und Bearbeitungskosten betragen für die ersten 2 Jahre X 400,- inkl. MwSt.<br />
und für jedes weitere Jahr X 90,- inkl. MwSt. Anfragen über die Geschäftsstelle des<br />
Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong>s.<br />
Ein dritter Zweig der Tumor- und Gewebebank sind die für die Durchführung von<br />
Grundlagenforschungsprojekten erforderlichen, aus Malignomen und Normalgewebe abgeleiteten<br />
Primärzellen und Zelllinien sowohl vom Menschen wie auch von verschiedenen<br />
Tierspezies und Hybridome, wobei es sich überwiegend am Institut für Zellbiologie<br />
etablierte Antikörper produzierende Zelllinien handelt.<br />
KLINISCHE FORSCHUNG<br />
Die Versorgung unserer am Krebs erkrankten Patienten wird laufend optimiert. Diese<br />
Optimierung erfolgt in sog. klinischen Studien. In diesen Studien werden Patienten neue<br />
Behandlungsmethoden, Diagnostik und Therapie angeboten, vor allem dort, wo herkömmliche<br />
Verfahren entweder nicht ausreichend erfolgreich waren, oder bei gleicher Wirksamkeit<br />
der Erfolg auch mit besser verträglichen Methoden erreicht werden kann. Immer<br />
mehr unserer Patienten wünschen, in solche klinischen Studien aufgenommen zu werden.<br />
Die Inhalte der Studien finden Sie im <strong>Teil</strong>: „Im WTZE zusammenarbeitende Institutionen“<br />
oder im Internet unter www.wtz-essen.de<br />
Ein Beispiel für interdisziplinäre Forschung sei durch die Darstellung der Arbeitsgruppe<br />
„Lymphknotenmetastasierung“ vorgestellt:<br />
26
ARBEITSGRUPPE „LYMPHKNOTENMETASTASIERUNG“<br />
Am 16. Oktober 2003 wurde auf Initiative des WTZE die Arbeitsgruppe Lymphknotenmetastasierung<br />
gegründet. Die Arbeitsgruppe des WTZE verfügt über die nötige Infrastruktur<br />
offenen Fragen zur Lymphknotenmetastasierung und zur Durchführung von prospektiv<br />
randomisierten Untersuchungen zu bearbeiten. Hierfür steht ein umfangreiches Patientenregister<br />
zu Verfügung. Wichtig ist die Bereitstellung und Organisation einer sogenannten<br />
„Tumorbank“. Hier können tiefgefrorene Präparate für wissenschaftliche und individuell<br />
patientenbezogene Fragestellungen vorgehalten werden. Als Beispiel sei die Möglichkeit<br />
der Vakzinierung bei Spätmetastasierung genannt. Als besonders wichtig sehen wir gemeinsame<br />
Forschungsprojekte der Grundlagenfächer, wie Molekularbiologie, Zellbiologie,<br />
Pathologie und Pharmakologie mit den klinischen Fächern.<br />
Migration und Metastasierung von Tumorzellen<br />
Die Lymphknotenmetastasierung ist eines der größten Probleme der Tumortherapie.<br />
Erstaunlicherweise sind jedoch weder die molekularen Mechanismen der Tumormetastasierung<br />
noch standardisierte klinische Vorgehensweisen definiert. In dem Forschungsschwerpunkt<br />
sollen daher neben Studien zu den molekularen Mechanismen der<br />
Tumorzell-Migration und -Metastasierung klinische Studien zur Therapie und prognostischen<br />
Wertigkeit von Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden:<br />
● Molekulare Mechanismen der Migration (maligner) Zellen<br />
● Molekulare Mechanismen der Invasion (maligner) Zellen in das umliegende Gewebe und<br />
Blutgefäße<br />
● Mechanismen der lymphatischen Metastasierung, wie z. B. Tumorzell-Endothel-Interaktion,<br />
Interaktionen von Tumorzellen mit Zellen in Lymphknoten, Adhäsionsmechanismen,<br />
Genom- und Proteom-Analysen zum Phänotyp metastasierender Zellen, etc.<br />
● Mechanismen der hämatogenen Metastasierung, wie z. B. Tumorzell-Endothel-Interaktion,<br />
Interaktionen von Tumorzellen mit Thrombozyten /Leukozyten, Adhäsionsmechanismen,<br />
Extravasation, Genom- und Proteom-Analysen zum Phänotyp metastasierender<br />
Zellen, etc.<br />
● Klinische Studien zur Metastasierung wie z. B. Einsatz des PET-Computertomogramms zur<br />
diagnostischen Wertigkeit von Lymphknotenmetastasen, Therapieoptimierungsprüfung<br />
normale vs. erweiterte Lymphadenektomie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom, etc.<br />
27
Für fast alle Tumoren sind bezüglich des therapeutischen Nutzens der einfachen oder<br />
erweiterten Lymphknotenentfernung nur wenige prospektiv randomisierte Untersuchungen<br />
durchgeführt worden. Bei den meisten Tumorarten beschränkt sich das Wissen um die<br />
therapeutische Lymphadenektomie entweder auf Expertenmeinung (EBM Level IV) oder auf<br />
„operative Gewohnheiten“ (Abbildung 1).<br />
Bekannt ist, dass mit zunehmender Tumorausdehnung die Wahrscheinlichkeit des Befalls<br />
der lokalen Lymphknoten zunimmt. Man geht davon aus, dass der Lymphabfluss anatomisch<br />
definierten Wegen folgt (Hohenberger 2000). Das Ausmaß des Lymphknotenbefalls<br />
kann sehr gering sein und erst durch genauere Untersuchungsmethoden nachweisbar<br />
werden. Eine geplante oder prophylaktische Lymphknotenentferung wird dieser<br />
Tatsache gerecht, da hierbei das tumorabhängige Lymphabflussgebiet mit heilender<br />
Zielsetzung mitentfernt wird, auch wenn weder klinisch noch feingeweblich ein Lymphknotenbefall<br />
vorliegt.<br />
Diese Lymphnotenentfernung erfolgt aus diagnostischen Gründen zur besseren Beurteilung<br />
des Tumorstadiums und der Prognose. Für die meisten Tumoren ist die Anzahl der befallenen<br />
Lymphknoten ein wichtiger Prognoseparameter hinsichtlich des Wiederauftretens<br />
und des Gesamtüberlebens (Heald 1982: Rektumkarzinom; Hölzel 2001: Mammakarzinom).<br />
Der Lymphknotenstatus dient bei vielen Tumoren als Kriterium für begleitende<br />
Therapiemaßnahmen. Die Lymphknotenentfernung erfolgt unter therapeutischen Aspekten,<br />
um durch Entfernung möglichst aller befallener Lymphknoten das lokale Wiederauftreten<br />
zu verhindern. Bei mitentfernten kleinsten Tochtergeschwülsten in den Lymphknoten soll<br />
durch den operativen Eingriff eine Verbesserung der lokalen und regionalen Tumorkontrolle<br />
erzielt werden (Fellbaum 1997, Liefers 1998).<br />
Neben der Anzahl der entnommenen Lymphknoten stellt auch die Untersuchungsmethode<br />
der entnommenen Lymphknoten einen wichtigen Faktor hinsichtlich der Entdeckung von<br />
Lymphknotenmetastasen dar.<br />
Beim Rektumkarzinom konnte die Rate der befallenen Lymphknoten, die in der histopathologischen<br />
Untersuchung bei 10/279 entnommenen Lymphknoten lag, mit Hilfe der<br />
Zytokeratin-20/RT-PCR Methode auf 147/279 entnommenen Lymphknoten gesteigert werden<br />
(Weitz 1999, Abbildung 2). In wieweit diese Mikrometastasen von klinischer Relevanz<br />
sind, ist weiter zu untersuchen. Es wurde ein signifikanter Überlebensvorteil für die<br />
Patienten nachgewiesen, bei denen keine Mikrometastasen mit dem monoklonalen<br />
Antikörper CAM5.2 beim Rektumkarzinom nachweisbar waren (Isaka 1999). Beim Blasenkarzinoms<br />
zeigt sich, dass auch lymphknotenpositive Patienten eine 10 - 15 jährige Über-<br />
28
lebenswahrscheinlichkeit von 35 % aufweisen können (Stein 2003). Dabei korreliert die<br />
Überlebenswahrscheinlichkeit lymphknotenpositiver Patienten mit der Tumorbeladung der<br />
Lymphknoten. Es zeigt sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten, bei denen<br />
die Lymphknotendichte unter 20 % liegt, gegenüber denjenigen, bei denen der Befall über<br />
20 % liegt (Herr 2003). Bei Blasenkarzinompatienten, die histopathologisch als R0 klassifiziert<br />
wurden, zeigt sich ebenfalls ein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten, bei<br />
denen mehr als 8 Lymphknoten entnommen wurden, gegenüber denjenigen, bei denen<br />
weniger als 8 Lymphknoten entnommen wurden (Herr 2002). Die bisher vorgestellten Daten<br />
sind Ergebnisse retrospektiver Untersuchungen.<br />
Inwieweit die Lymphknotenentferung die Heilungschance beeinflusst, wird kontrovers<br />
beurteilt (Taat 1995). Das Ausmaß der Lymphknotenentferung kann sich auf die<br />
tumornahen Lymphknoten oder auch auf weiter entfernte Stationen beziehen. Die Dis-<br />
Abbildung 1: Bedeutung der Lymphadenektomie<br />
29
Abbildung 2: Organigramm der Arbeitsgruppe<br />
30
kussion über diese erweiterte Lymphknotenentfernung hinsichtlich ihres therapeutischen<br />
Gewinnes und des möglichen Risikos ist nicht abgeschlossen (Bonenkamp 1989,<br />
Taat 1995).<br />
Für die Mehrzahl der soliden Tumoren fehlen widerspruchsfreie klinische Studien zur<br />
Wertigkeit des Ausmaßes der Lymphknotenentferung, so dass feingewebliche Befunde und<br />
Angaben des lokalen Wiederauftretens die Lymphknotenentfernung begründen. Unstrittig<br />
ist bei den meisten soliden Tumoren die Mitentfernung der ersten Lymphknotenstation bei<br />
einem Eingriff mit heilender Zielsetzung. Unter der Annahme, dass bestimmte Gruppen von<br />
Patienten aus einer erweiterten Lymphknotenoperation einen Gewinn ziehen, ist diese dann<br />
gerechtfertigt, wenn sich hierdurch das operative Risiko nicht erhöht und therapeutische<br />
Alternativen fehlen.<br />
Die gezielte oder therapeutische Lymphknotenentfernung bezeichnet die Entfernung der<br />
Lymphknoten bei nachgewiesenem Tumorbefall. Sie erfolgt beim Nachweis vergrößerter<br />
oder befallener Lymphknoten. Beispiel für dieses Vorgehen ist das therapeutische Konzept<br />
beim differenzierten, papillären Schilddrüsenkrebs. Dieser Tumor neigt zu frühzeitiger<br />
Streuung in die Lymphknoten und bislang ist der prognostische Gewinn einer routinemäßigen<br />
Entfernung der lateralen Halslymphknoten nicht erwiesen, so dass diese nur<br />
bei nachgewiesenem Tumorbefall indiziert ist und häufig in einer zweiten Operation<br />
erfolgt. Die zentralen Lymphknoten sollten demgegenüber schon mit der Schilddrüsenentfernung<br />
beim Ersteingriff zur genaueren Untersuchung (Staging) entfernt werden.<br />
Bei bösartigen Weichteiltumoren erfolgt die Lymphknotenentfernung in den meisten<br />
Fällen gezielt, das heißt, nur beim Nachweis befallener Lymphknoten (Rosenberg 1982,<br />
Junginger 2001).<br />
Immunhistochemische und molekulare Untersuchungen haben isolierte Tumorzellen in<br />
histologisch unauffälligen Lymphknoten nachgewiesen und dies als Vorstufe einer späteren<br />
Metastasierung gedeutet (Greenson 1994). Diese Zellen oder Zellgruppen sind von so<br />
genannten Mikrometastasen (okkulte Metastasen) zu unterscheiden. Mikrometastasen sind<br />
histologisch nachgewiesenen Metastasen bis zu einem maximalen Durchmesser von 2 mm<br />
und zeigen eine Invasion des lymphoretikulären Gewebes mit Proliferation und<br />
Stromareaktion. Sie werden abhängig von der Subtilität der histomorphologischen<br />
Untersuchungstechnik bei den einzelnen Tumoren in unterschiedlicher Häufigkeit<br />
beschrieben (Hosch 1997, Izbicki 1997, Hermanek 1999).<br />
Isolierte Tumorzellen werden durch verschiedene Verfahren (Immunhistochemie, PCR<br />
u. a.) identifiziert. Die Methoden sind derzeit nicht standardisiert, so dass die Nachweisraten<br />
schwanken, ebenso wie die Angaben zur Häufigkeit falsch positiver Befunde. Die<br />
31
prognostischen und therapeutischen Konsequenzen dieser Befunde sind nur in prospektiven<br />
Studien mit klarer Klassifikation der erhobenen Befunde zukünftig zu klären.<br />
Ausgehend von der Annahme eines konstanten Lymphabflusses, wurde das Konzept der<br />
„Sentinel – Node (Wächter-Lymphknoten) – Biopsie“ entwickelt. Der Befund des ersten<br />
drainierenden Lymphknotens des Tumors gilt als repräsentativ für das lokale Lymphknotengebiet<br />
und wird der Entscheidung über die Entfernung oder Belassung des lokalen<br />
Lymphabflussgebietes zugrunde gelegt. Erfahrungen liegen bisher vor allem für den<br />
Brustkrebs (Mammakarzinom) und den Hautkrebs (malignes Melanom), erste Ergebnisse<br />
auch für Tumoren des Verdauungstraktes (Gastrointestinaltraktes, Tsioulias 2000) und<br />
beim Prostatakrebs (Wawroschek 2001) vor. Inwieweit das Verfahren zukünftig klinische<br />
Routine wird, ist derzeit offen.<br />
Marcus Schenck<br />
Klinik für Urologie, Universitätsklinikum <strong>Essen</strong><br />
<strong>Teil</strong>nehmer der Lymphknotenarbeitsgruppe aus dem Universitätsklinikum:<br />
D. Beelen, A. Bockisch, M. Bröcker-Preuß, C.E. Broelsch, A. Carpinteiro, V. Cicinnati,<br />
Dittmer, St. Drescher, U. Dührsen, J. Dürig, H. de Groot, A. Eggert, S. Ergün, J. Fandrey,<br />
M. Fischer, M. Flaßhove, P. Franz, A. Frilling, G. H. Gerken, J. Göthert, St. Grabbe,<br />
H. Grosse-Wilde, E. Gulbins, G. Heusch, T. Jäger, K. Jahnke, K.-H. Jöckel, S. Kasimir-Bauer,<br />
R. Kimmig, Levkau, C. Loquai, Meyer zu Heringdorf, Th. Moritz, H. Nueckel, B. Opalka,<br />
F. Otterbach, V. Rebmann, A. Rettenmeier, S. Rosenbaum, H. Rübben, M. Schenck, K. Schmid,<br />
S. Seeber, W. Siffert, J. Stattaus, M. Stuschke, F. vom Dorp, P. Wimberger, E. Winterhager.<br />
Auswärtige <strong>Teil</strong>nehmer:<br />
J. Erhard u. M. Schlensak (Chirurgie Dinslaken), K.M. Walz u. A. Ommer (Chirurgie <strong>Essen</strong>-<br />
Mitte), M. Schütte (Gynäkologie <strong>Essen</strong>-Mitte), Ch. Mohr (MGK-Chirurgie <strong>Essen</strong>-Mitte),<br />
Th. Otto (Urologie Neuss), G. Stamatis (Ruhrlandklinik, <strong>Essen</strong>).<br />
Literatur:<br />
1. Bonenkamp J, Hermans J, Sasako M, von de Velde JH (1999). Extended lymph-node dissection for gastric cancer.<br />
N Engl J Med 908: 1989.<br />
2. Cornelius EA, West AB (1996). False tumor-positive lymphnodes in radioimmunodiagnosis and radioimmunoguided<br />
surgery: etiologic mechanisms. J Surg Oncol 63: 23 - 35.<br />
3. Fellbaum Ch, Kestlmeier R, Busch R, Böttcher K, Siewert JR, Höfler H (1997). Prognostic relevance of microcarcinosis<br />
(„microinvolvement“) in lymph nodes in gastric cancer. In: Siewert JR, Roder JD (eds) Progress in gastric<br />
cancer research. Monduzzi Editore, Bologna, pp 235 -236.<br />
32
4. Greenson JK, Isenhart CE, Rice R, Mojzisik C, Houchens D, Martin EW Jr (1994). Identification of occult micrometastases<br />
in pericolic lymph nodes of Dukes’ B colorectal cancer patients using monoclonal antibodies against<br />
cytokeratin and CC 49. Cancer 73: 563 -569.<br />
5. Heald RJ, Häsband EM, Ryall RD (1982). The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence?<br />
Br J Surg 69: 613 - 616.<br />
6. Hermanek P, Hutter RVP, Sobin LH, Wittekind Ch (1999). Classification of isolated tumor cells and micrometastasis.<br />
American Cancer Society 12: 2668 -2673.<br />
7. Herr HW (2003). Extent of surgery and pathology evaluation has an impact on bladder cancer outcomes after radical<br />
cystectomy. Urology 61: 1, 105 -108.<br />
8. Herr HW, Bochner BH, Dalbagni G, Donat SM, Reuter VE, Bajorin DF (2002). Impact of the number of lymph nodes<br />
retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol 167: 3, 1295 -1298.<br />
9. Hölzel D, Engel J, Schmidt M, Sauer H (2001). Modell zur primären und sekundären Metastasierung beim Mammakarzinom<br />
und dessen klinische Bedeutung. Strahlenther Onkol 1: 10 -23.<br />
10. Hohenberger W, Meyer Th (2000). Grundzüge der chirurgischen Onkologie. Zbl Chir 125: W39.<br />
11. Hosch StB, Knoefel WT, Metz S, Stoecklein N, Niendorf A, Broelsch ChE et al (1997). Early lymphatic tumor cells<br />
dissemination in pancreatic cancer: frequency and prognostic significance. Pancreas 15: 154 -159.<br />
12. Isaka N, Nozue M, Doy M, Fukao K (1999). Prognostic significance of perirectal lymph node micrometastases in<br />
Dukes B rectal carcinoma: an immunohistochemical study by CAM5.2. Clin Cancer Res 5: 8, 2065 -2068.<br />
13. Izbicki JR, Hosch StB, Pichlmeier U, Rehders A, Busch C, Niendorf A et al (1997). Prognostic value of immunohistochemically<br />
identifiable tumor cells in lymph nodes of patients with completely resected esophageal cancer.<br />
N Engl J Med 337: 1188 -1194.<br />
14. Junginger Th, Hossfeld DK, Sauer R (1999). Aktualisierter Konsensus der CAO, AIO und ARO zur adjuvanten Therapie<br />
bei Kolon- und Rektumkarzinom vom 1.7.1998. Dtsch Ärztebl 96: 698 -700.<br />
15. Junginger Th, Kettelhack Ch, Schönfelder M, Saeger HD, Rieske H, Krumenauer F, Hermanke P (2001). Therapeutische<br />
Strategien bei malignen Weichteiltumoren des Erwachsenen. Ergebnisse der Weichteiltumor-Registerstudie<br />
der CAO und Ansatzpunkte für eine Verbesserung der Behandlungsqualität. Chirurg 72: 138 -148.<br />
16. Liefers GJ, Cleton-Jansen AM, von de Velde GJH, Hermans J, van Krieken JHJM, Cornelisse CJ et al (1998). Micrometastasis<br />
and survival in stage II colorectal cancer. N Engl J Med 339: 223 -228.<br />
17. Rosenberg SA, Tepper J, Glatstein E, Costa J, Baker A, Brennan M, DeMoss EV, Seipp C, Sindelar F, Sugarbaker P,<br />
Wesley R (1982). The treatment of soft-tissues sarcomas of the extremities Ann Surg 196: 305 -315.<br />
18. Stein JP, Cai J, Groshen S, Skinner DG (2003). Risk factors for patients with pelvic lymph node metastases following<br />
radical cystectomy with en bloc pelvic lymphadenectomy: concept of lymph node density. J Urol 170: 1, 35 - 41.<br />
19. Taat CW, van Lanschot JB, Gouma DJ, Obertop H (1995). Role of extended lymph node dissection in the treatment of<br />
gastrointestinal tumours: A review of the literature. Scand J Gastroenterol 212: 109 -116.<br />
20. Tsioulias GJ, Wood ThF, Morton DL, Bildnik AJ (2000). Lymphatic mapping and focused analysis of sentinel lymph<br />
nodes upstage gastrointestinal neoplasms. Arch Surg 135: 926 - 932.<br />
21. Wawroschek F, Vogt H, Weckermann D, Wagner T, Hamm M, Harzmann R (2001). Radioisotope guided pelvic lymph<br />
node dissection for prostate cancer. J Urol 166: 1715 -1719.<br />
22. Weitz J, Kienle P, Magener A, Koch M, Schrodel A, Willeke F, Autschbach F, Lacroix J, Lehnert T, Herfarth C, von<br />
Knebel, Doeberitz M (1999). Detection of disseminated colorectal cancer cells in lymph nodes, blood and bone<br />
marrow. Clin Cancer Res 5: 7, 1830 -1836.<br />
33
PRÄVENTION UND FRÜHERKENNUNG<br />
1. Einführung<br />
Vermeidung und Früherkennung von Krebs – da sind die Experten einig – sind elementare,<br />
wenn nicht die wichtigsten Methoden einer erfolgreichen Krebsbekämpfung und politischer<br />
Wille. In der Europäischen Union erkranken jährlich 2,8 Millionen Menschen neu an<br />
Krebs, 1,9 Millionen erliegen der Erkrankung. Jeder 4. Europäer stirbt an einem Karzinom.<br />
Dabei gibt es deutliche Unterschiede in der Häufigkeit von Krebserkrankungen: im Süden<br />
und Osten Europas steht bei den Männern das Lungenkarzinom an erster Stelle, im Westen<br />
und Norden das Prostatakarzinom. Auch die Sterblichkeit an Karzinomen entwickelt sich<br />
verschieden: Die Sterblichkeit am Lungenkarzinom beim Mann, Mammakarzinom,<br />
Magenkarzinom, Cervixkarzinom, Melanom und Schilddrüsenkarzinom ist rückläufig; das<br />
Lungenkarzinom der Frau z. B. nimmt zu.<br />
Warum ist diese Feststelllung so wichtig?<br />
Sie zeigt, dass Krebserkrankungen im weitesten Sinne „umweltbedingt“ sein können und<br />
dass „gesundheitspolitische Maßnahmen“ Einfluss auf Häufigkeit und Sterberaten nehmen.<br />
Man geht davon aus, dass jede neue Krebserkrankung durch die „Umwelt“ erzeugt<br />
wird, und damit vermeidbar ist!<br />
– Rauchen (z. B. Karzinome der Atemwege) nimmt hiervon etwa die Hälfte ein, gefolgt von<br />
– Sonneneinstrahlung (z. B. Hautkrebs),<br />
– Infektionen (z. B. Hepatitis → Leberkarzinom),<br />
– Alkohol (z. B. Kopf-, Hals-, Speiseröhrenkrebs) und<br />
– starkes Übergewicht (BMI > 30, z. B. Dickdarmkrebs).<br />
Der Umfang der politischen Dimension wird neben der Forderung nach Umsetzung wissenschaftlicher<br />
Erkenntnisse in gesundheitsfördernde Programme dadurch deutlich, dass<br />
ärmere Bevölkerungsschichten häufiger an Lungen- oder Magenkrebs erkranken als wohlhabende;<br />
dies zeigt die Komplexität der Verantwortung, aber auch der Umsetzung von<br />
krankheitsverhindernden Maßnahmen, Gesundheitserziehung, Medienarbeit, kommunales<br />
Engagement u. v. a.<br />
Am Beispiel des Tabakkonsums lässt sich die Maßnahmevielfalt gut verdeutlichen:<br />
Tabaksteuererhöhung, Werbeverbot, Vorschriften für Verpackung und Inhalt, Gesetze für<br />
34
saubere Luft, Forschungsprojekte, Kampagnen und Koalitionen in allen Gesellschaftsschichten,<br />
Kontrolle der Tabakindustrie, Antirauchprogramme.<br />
Bei den Themen gesunde Ernährung und körperliche Aktivität lässt sich die Bedeutung von<br />
Kindergärten, Schulen und die der Arbeitsplatzgestaltung besonders leicht erkennen:<br />
Aufklärung, vernünftiges Nahrungsmittelangebot, Einbeziehung von z.B. den Eltern, Aktivitäten<br />
am Arbeitsplatz u. ä.<br />
2. Was können SIE dazu beitragen, Ihr individuelles Krebsrisiko und das der Ihnen<br />
anvertrauten Menschen zu senken?<br />
Wenn 1/3 aller Krebserkrankungen vermeidbar sind, liegt viel Verantwortung für Sie selbst,<br />
aber auch für die Menschen, die Ihnen anvertraut sind (Kinder, Ehegatten, Lebenspartner)<br />
bei Ihnen und – dabei ist eigentlich alles ganz einfach<br />
● Rauche nicht<br />
● lass das Rauchen in Deinem Umfeld nicht zu<br />
● Trinke Alkohol, falls überhaupt, dann in Maßen<br />
● Nimm eine gesunde, gemischte Kost mit viel Obst und Gemüse ein<br />
● Treibe jeden Tag angemessen Sport<br />
● Minimiere direkte Sonneneinstrahlung<br />
● Informiere Dich über sinnvolle Früherkennungsuntersuchungen<br />
Dieser plakativen Zusammenstellung folgt nun eine Auswahl von Hintergrundinformationen<br />
zu den einzelnen Themen.<br />
Ultraviolette Strahlung<br />
An dieser Stelle möchten wir auf die Ergebnisse einer Forumsveranstaltung des WTZE im<br />
Frühjahr 2005 hinweisen: siehe Seite 110.<br />
Ernährung, Sport und Bewegung<br />
Körperliche Aktivität senkt das Brust- und Dickdarmrisiko, Verzehr von Zitrusfrüchten an<br />
einem Lungenkarzinom und Verzehr von Zwiebeln und Knoblauch am Dickdarmkarzinom<br />
zu erkranken.<br />
35
Umgekehrt steigern Übergewicht das Risiko für ein Brustkarzinom nach der Menopause, für<br />
Nieren-, Gebärmutter, Dickdarm- und Speiseröhrenkrebs, sowie Alkohol für Karzinome der<br />
oberen Verdauungsorgane, der Leber und der Brust.<br />
Daraus ergeben sich folgende Empfehlungen:<br />
● Mindestens 30 Min. körperliche Bewegung am Tag<br />
● Body-mass-index im Normalbereich halten<br />
● täglich Obst und Gemüse zu sich nehmen<br />
● auf täglichen Genuss von rotem oder verarbeitetem Fleisch verzichten<br />
● Ballaststoffaufnahme erhöhen<br />
● auf Folsäure- und Kalziumreiche Ernährung achten<br />
Empfehlung im Umgang mit Alkohol<br />
● Der tolerable obere Alkoholzufuhrwert liegt für die erwachsene Frau bei 10 g pro Tag und<br />
für den erwachsenen Mann bei 20 g pro Tag, d. h. bei der Frau 1, beim Mann 2 Glas Bier<br />
oder Wein oder Spirituosen.<br />
● Der Getränketyp spielt bezüglich der alkoholischen Nebenwirkungen keine entscheidende<br />
Rolle.<br />
● Junge Erwachsene und insbesondere Jugendliche sollten den Alkoholkonsum maximal<br />
reduzieren.<br />
● Bei älteren Personen nimmt zwar die protektive Wirkung bezüglich Herz-Kreislauf-<br />
Erkrankungen zu, es sollte aber verstärkt das individuelle Risikoprofil berücksichtigt<br />
werden.<br />
● Wird Alkohol getrunken, sollte dieser langsam und bevorzugt zu den Mahlzeiten getrunken<br />
werden, Alkoholkarenz an mindestens 2 Tagen in der Woche ist sinnvoll.<br />
● Es gibt keinen Grund, abstinente Personen zum Alkoholkonsum wegen einer protektiven<br />
Wirkung auf das Herz-Kreislauf-Risiko zu bewegen.<br />
● Alkohol sollte komplett gemieden werden:<br />
– in der Schwangerschaft, Gefahr des fetalen Alkoholsyndroms<br />
– während des Stillens (Gefahr des akuten Kindstodes).<br />
36
– bei Einnahme von Medikamenten.<br />
– bei chronischen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, des Pankreas, der Leber<br />
(insbesondere Hepatitis C), des Herzmuskels (Kardiomyopathie, schwere Rhythmusstörungen),<br />
des zentralen und peripheren Nervensystems, bei psychiatrischen Erkrankungen<br />
(Depressionen, Psychosen), bei Stoffwechselerkrankungen wie Gicht und<br />
intermittierender hepatischer Porphyrie.<br />
3. Was leistet das WTZE zum Thema Früherkennung und Prävention?<br />
2001 wurde eine Arbeitsgruppe zu diesem Thema gegründet. Diese Arbeitsgruppe umfasst<br />
nicht nur die Krebsprävention, sondern die vielfältiger Erkrankungen, wie z. B. Herzinfarkt<br />
oder Hirnschlag.<br />
Warum hat man sich zu diesem erweiterten Konzept entschlossen?<br />
● Zum einen macht es gerade an der Aufklärung der Bevölkerung und z. B. bei Verhaltensempfehlungen<br />
Sinn, den „ganzen Menschen“ im Auge zu behalten und nicht für jedes<br />
Organ und jede Krankheit eigene Empfehlungen zu entwickeln, das führt zur Konfusion.<br />
● Zum anderen sind gesundheitsfördernde Maßnahmen zur Vermeidung von Krebs, Herz-<br />
Kreislauferkrankungen u. a. m., nahezu deckungsgleich, was gemeinsame Aktionen doppelt<br />
sinnvoll macht.<br />
– so bietet das WTZE alle sinnvollen Früherkennungsuntersuchungen an,<br />
– führt eigene Informationsveranstaltungen durch, wie die halbjährlichen Forumsveranstaltungen<br />
oder den Männergesundheitstag,<br />
– unterstützt inhaltlich ausdrücklich und aktiv die Veranstaltungen des „<strong>Essen</strong>er Onko-<br />
Tages e.V.“, der am 02. 09. <strong>2006</strong> einen Tag zum Thema „Krebs und Sport“ und <strong>2007</strong> einen<br />
Tag mit dem Schwerpunktthema „Prostatakarzinom“ ausrichtet. Federführend ist Herr<br />
Dr. med. A. Boekstegers für den <strong>Essen</strong>er Onko-Tag tätig,<br />
– unterstützt die Aktivitäten im Rahmen des „<strong>Essen</strong>er Onko-Laufes“ unter der Leitung von<br />
Herrn Prof. Dr. med. M.-H. Seegenschmiedt,<br />
– führt gemeinsam mit dem Onkologischen Klinikverbund unter der Leitung von<br />
Herrn Prof. Dr. med. M. Betzler den Nationalen Onkologischen Präventionskongress am<br />
15. und 16. Juni <strong>2007</strong> in <strong>Essen</strong> durch.<br />
37
4. Empfehlungen und künftige Entwicklungen von Früherkennungsuntersuchungen<br />
Prävention und Screening des Malignen Melanoms des Auges<br />
Prof. Dr. med. K.-P. Steuhl<br />
Klinik für Erkrankungen des vorderen Augenabschnittes<br />
Schwerpunktmäßig werden Klinik und neue therapeutische Möglichkeiten beim Malignen<br />
Melanom der Konjunktiva erforscht. Das konjunktivale Melanom ist sehr selten und hat<br />
eine Inzidenz von 0,8 Fällen pro Jahr pro 1 Mio. Einwohner. Etwa 1 % aller malignen<br />
Tumoren des Auges sind primäre Maligne Melanome der Konjunktiva. Der Patient sollte bei<br />
Veränderungen der Pigmentierung des äußeren Auges, bei Blutungen, insbesondere bei<br />
Größenzunahme sofort einen Augenarzt aufsuchen. Die Metastasierungsrate des malignen<br />
Melanoms der Konjunktiva ist abhängig von der Tumordicke, der Lokalisation und der<br />
Histopathologie des Tumors. Die 5-Jahres-Überlebensrate wird auf 83 % und die 10-Jahres-<br />
Überlebensrate auf 70 % geschätzt. Für die erfolgreiche Therapie ist die radikale Exzision<br />
des Tumors bei der Erstbehandlung in Verbindung mit adjuvanten Maßnahmen<br />
(Bestrahlung, lokale zytostatische Therapie) wesentlich. Eine Verlaufskontrolle erfolgt auf<br />
der Grundlage einer ausgedehnten photographischen Dokumentation.<br />
Prävention und Screening von Darm- und Leberkrebs<br />
Prof. Dr. G. Gerken und Dr. K. Radecke<br />
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Zentrum für Innere Medizin,<br />
Universitätsklinikum <strong>Essen</strong><br />
Mit ca. 66.000 neu entdeckten Krebsfällen pro Jahr und ca. 30.000 Todesfällen ist Darmkrebs<br />
die am häufigsten diagnostizierte Krebsart und die zweithäufigste Krebstodesursache<br />
in Deutschland. Dies ist umso dramatischer, da bei rechtzeitig diagnostiziertem Darmkrebs<br />
eine nahezu 100 %ige Heilungschance besteht.<br />
Der Goldstandard der Darmkrebsfrüherkennung ist die Vorsorgedarmspiegelung, die seit<br />
dem 01.10.2002 in den Vorsorgekatalog der gesetzlichen Krankenkassen aufgenommen<br />
wurde und jedem Versichertem ab dem 55. Lebensjahr kostenlos angeboten wird, jedoch nur<br />
von ca. 3 % der Berechtigten wahrgenommen wird. Durch die Entfernung der Krebsvorstufen<br />
während der Vorsorgedarmspiegelung kann das Auftreten von Darmkrebs in der<br />
Bevölkerung signifikant gesenkt werden (National Polyp Study, USA), weshalb der<br />
Aufklärung der Bevölkerung über die Möglichkeit und den Nutzen der Vorsorgekoloskopie<br />
ein hoher Stellenwert zukommt.<br />
38
Auswertungen von durchgeführten Vorsorgekoloskopien zeigten, dass in ca. 30 % der Fälle<br />
Krebsvorstufen erkannt und somit auch entfernt werden konnten. In 0,7 % der Fälle wurde<br />
bei der Vorsorgekoloskopie eine manifeste Darmkrebserkrankung diagnostiziert. In knapp<br />
der Hälfte dieser Fälle befand sich der Tumor in einem frühen Stadium. (Brenner et al.<br />
2005; Sieg et al. <strong>2006</strong>).<br />
Ein wesentlicher Faktor bei der Beurteilung und Beratung über das individuelle<br />
Darmkrebsrisiko ist das Wissen um eine mögliche familiäre Belastung mit Darmkrebs.<br />
Denn in Familien mit einem vermehrten Auftreten von Darmkrebs oder sogar bekannten<br />
definierten Gendefekten, die zu Darmkrebs prädispositionieren, muss die endoskopische<br />
Darmkrebsvorsorge schon wesentlich früher beginnen. In besonderen Fällen, insbesondere<br />
beim Auftreten von Darmkrebs bei jungen Patienten, ist eine humangenetische<br />
Untersuchung und Beratung notwendig, um die richtige Präventionsstrategie für die betroffene<br />
Familie festzulegen.<br />
Im Vergleich zum Darmkrebs ist das Auftreten von Leberkrebs (Hepatozelluläres Karzinom,<br />
HCC) in den westlichen Industrienationen selten, jedoch gehört das HCC weltweit zu den<br />
häufigsten malignen Tumoren. Der Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines HCC ist das<br />
Vorliegen einer Leberzirrhose, weshalb bei einer erworbenen chronischen Lebererkrankung<br />
(z. B. virale chronische Hepatitis, Alkohol bedingte Leberschädigung, ect.) oder bei einer<br />
angeborenen Lebererkrankung (z. B. Autoimmunhepatitis, Hämochromatose, ect.) das Fortschreiten<br />
zur Zirrhose durch eine medikamentöse Therapie oder das Meiden der auslösenden<br />
Noxe, auch unter dem Aspekt der Tumorprävention verhindert werden muss. Hierbei<br />
sind insbesondere Patienten betroffen, deren Zirrhose auf dem Boden einer chronischen,<br />
viralen Hepatitis (Hepatitis B [HBV] und Hepatitis C [HCV]) entstanden ist. Durch konsequente<br />
Impfung kann die HBV-Infektion vermieden und somit die Neuerkrankungsrate an<br />
HCC auf dem Boden einer HBV-Zirrhose signifikant gesenkt werden. Leider existiert derzeit<br />
keine Impfung gegen das HC-Virus, weshalb hier v. a. hygienische Maßnahmen (Vermeidung<br />
von Blutkontakten durch kontaminierte Nadeln) und konsequentes Screening von<br />
Blutprodukten auf eine HCV-Kontamination präventiv greifen. Besteht bereits eine<br />
Leberzirrhose, so ist das Risiko ein HCC zu entwickeln deutlich erhöht. Diese Patienten<br />
müssen konsequent mittels Bildgebung und Tumormarker auf ein sich entwickelndes HCC<br />
hin untersucht werden.<br />
39
Optimierung der Diagnostik von Schilddrüsenknoten<br />
basierend auf einer 3-Gen-Kombination<br />
Dr. Frank Weber, Prof. Dr. Andrea Frilling<br />
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie<br />
Die Identifizierung von follikulären Schilddrüsenkarzinomen (FTC) stellt in der präoperativen<br />
Schilddrüsendiagnostik immer noch ein Problem dar. Hinter nicht jodspeichernden<br />
und in der Regel szintigraphisch kalten Knoten der Schilddrüse verbergen sich mit einer<br />
Wahrscheinlichkeit von 2 % – 5 % Malignome. Auch eine Feinnadelaspirationsbiopsie (FNB)<br />
ermöglicht keine sichere Differenzierung zwischen gutartigen und bösartigen follikulären<br />
Neoplasien. Als Konsequenz wird beim Vorliegen eines kalten Schilddrüsenknotens, auch<br />
bei im Übrigen beschwerdefreien Patienten eine Schilddrüsenoperation mit dem Ziel der<br />
immunhistochemischen Gewebeuntersuchung und definitiver Diagnosesicherung empfohlen.<br />
Aufgrund der niedrigen Malignitätsrate eines kalten Knotens wird die Mehrzahl der<br />
Patienten einer unnötigen Operation unterzogen. Um Operationen aus diagnostischen<br />
Gründen zu umgehen, wären weitere als bisher verfügbaren diagnostischen Verfahren sehr<br />
wünschenswert.<br />
Bekannte molekulare Marker versagten bisher in der klinischen Routine, vor allem in der verlässlichen<br />
Erkennung von minimal-invasiven FTCs. Außerdem erwies sich die Verwendung<br />
umfangreicher Genexpressionsprofile, die bis zu 100 Gene beinhalten als unzweckmäßig.<br />
Unsere Arbeitsgruppe hat sich in Kooperation mit Genomic Medicine Institute in Cleveland<br />
daher zum Ziel gesetzt, moderne molekulargenetische Methoden mit dem Ziel einer akkuraten<br />
Dignitätsbeurteilung in die Diagnostik von Schilddrüsenknoten zu implementieren. Basierend<br />
auf Hoch-Dichte Genexpressionsanalyse und umfangreicher Validierung gelang es uns, eine<br />
auf drei Genen (GDF15, PCSK2 und CCND2) basierende molekulare Signatur zu identifizieren,<br />
die mit einer Genauigkeit von 96,7 % zwischen gut- und bösartigen follikulären Tumoren<br />
der Schilddrüse unterscheiden kann. Diese hohe prognostische Sicherheit konnte auch in der<br />
besonders problematischen Subgruppe der minimal-invasiven follikulären Karzinomen<br />
erreicht werden. Die von uns etablierte diagnostische Option hat daher das Potential, die<br />
Anzahl unnötiger chirurgischer Interventionen zu reduzieren. Erste Daten einer prospektiven<br />
klinischen Studie zeigen, dass die Genexpressionsanalyse im Schilddrüsengewebe, gewonnen<br />
durch FNB, einen sehr hohen und auch realistischen Stellenwert haben kann.<br />
Literatur:<br />
Weber et al. Genetic classification of benign and malignant thyroid follicular neoplasia based on a three-gene<br />
combination. J Clin Endocrinol Metab 90; 2512-2521, 2005.<br />
40
Abbildung 1: Darstellung einer Cluster-Analyse von 80 Genen, die es ermöglichen, zwischen<br />
follikulären Karzinomen und Adenomen der Schilddrüse zu unterscheiden. Die überexprimierten<br />
Gene stellen sich rot und die unterexprimierten Gene grün dar.<br />
41
Prophylaktische Chirurgie der Schilddrüse<br />
Prof. Dr. Andrea Frilling, Dr. Frank Weber<br />
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum <strong>Essen</strong><br />
Die Karzinome der Schilddrüse zählen mit einem Anteil von etwa 1,5 % aller bösartigen<br />
Tumoren zu den häufigsten endokrinen Malignomen. Bei weltweit kontinuierlich steigender<br />
Inzidenz werden dieses Jahr in Deutschland etwa 2500 Menschen an einem<br />
Schilddrüsenkarzinom erkranken. Über 90 % der Tumoren entstehen aus den epithelialen<br />
Zellen der Schilddrüsenfollikel (papilläre, follikuläre und anaplastische Schilddrüsenkarzinome)<br />
und etwa 5 – 8 % resultieren aus onkogener Transformation der parafollikulären,<br />
Kalzitonin sezernierenden C-Zellen (C-Zell-Karzinom, medulläres Schilddrüsenkarzinom.<br />
Mit 85 – 95 % 10-Jahres-Überlebensraten kann die Prognose der am häufigsten<br />
auftretenden differenzierten Schilddrüsenkarzinome als sehr gut bezeichnet werden.<br />
Entscheidend hierfür ist jedoch die frühzeitige Diagnose; so sinkt die 5- und 10-Jahres-<br />
Überlebensrate rapide, wenn ein differenziertes Karzinom erst im späten Stadium erkannt<br />
wird. Die Prognose von medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) und undifferenzierten<br />
Karzinomen ist schlechter. Zehn Jahre nach der Diagnosestellung leben noch 75 % der<br />
Patienten mit einem MTC und nur noch 14 % der Patienten, die an einem undifferenzierten<br />
Schilddrüsenkarzinom erkranken.<br />
Die frühzeitige Diagnose, im günstigsten Fall noch bevor eine maligne Transformation<br />
stattgefunden hat, würde es erlauben, eine präventive und somit potentiell kurative Schilddrüsenresektion<br />
durchzuführen. Diese Möglichkeit wurde erstmalig eröffnet durch die<br />
Identifikation des RET (REarranged during Transfection)-Protoonkogens und den<br />
nachfolgenden DNA-basierten Nachweis von spezifischen Punktmutationen innerhalb<br />
des korrespondierenden chromosomalen Abschnittes, die als genetische Grundlage des<br />
familiären medullären Schilddrüsenkarzinoms anzusehen sind. Die Identifizierung und<br />
Charakterisierung des RET Protoonkogens als Risikogen für das hereditäre medulläre<br />
Schilddrüsenkarzinom und die Etablierung der Genotyp-Phänotyp Korrelation war wegbereitend<br />
für die heutige risikoadaptierte prophylaktische chirurgische Vorgehensweise. Bei<br />
Nachweis einer Mutation in einem der Hochrisiko-Codons beinhaltet diese eine prophylaktische<br />
Thyreoidektomie bereits im ersten Lebensjahr des Genträgers. Bei Trägern von<br />
Mutationen, die mit einem mittleren oder niedrigen Risiko assoziiert sind, findet die prophylaktische<br />
Intervention individuell angepasst zwischen dem 5. und dem 20. Lebensjahr<br />
statt. Auch für das hereditäre nicht-medulläre Karzinom der Schilddrüse liegen bereits<br />
genetische Erkenntnisse vor, die es in der Zukunft ermöglichen werden, auch diese<br />
Neoplasie im präklinischen Stadium prophylaktisch zu behandeln.<br />
42
Literatur:<br />
Frilling A et al. Presymptomatic DNA screening in families with multiple endocrine neoplasia type 2 and familial<br />
medullary thyroid carcinoma. Surgery 118: 1099-1103; discussion 103-104, 1995.<br />
Frilling A et al. Prophylaktische Chirurgie der Schilddrüse. Chirurg 77: 6 -14, <strong>2006</strong>.<br />
43
Früherkennung und Vermeidung HPV-assoziierter Dysplasien<br />
und Karzinome – die AG-CPC-zertifizierte Dysplasiesprechstunde<br />
Dr. med. Silke Schmidt-Petruschkat<br />
Leiterin der AG-CPC-zertifizierten Dysplasiesprechstunde der Universitätsfrauenklinik <strong>Essen</strong><br />
Über die Hälfte aller sexuell aktiven Männer und Frauen machen im Laufe ihres Lebens<br />
eine Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) durch, zu einer Viruspersistenz kommt<br />
es in ca. 25 % der Fälle. Die low-risk-Typen 6 und 11 verursachen 90 % aller Condylome,<br />
die beiden high-risk-Typen 16 und 18 ca. 75 % aller Zervixkarzinome. Bisher gibt es keine<br />
kausale, antivirale Therapie.<br />
Das Zervixkarzinom ist weltweit die dritthäufigste Karzinomerkrankung der Frau, regional<br />
sogar das häufigste Karzinom der Frau. Am häufigsten sind Frauen zwischen 20 und 25<br />
Jahren betroffen, die Prävalenz der high-risk-HPV-Infektion sinkt auf 3 –7 % bei Frauen ab<br />
30 Jahren. Die Infektionsdauer ist meist kurz, in einer prospektiven Studie wurde in<br />
ca. 80 % der Fälle binnen 18 Monaten eine Spontanremission erreicht. Die Infektion verläuft<br />
meist inapparent, 20% der HPV-infizierten Frauen entwickeln eine Präkanzerose, bei<br />
Bestehen der Infektion über mehrere Jahre erhöht sich das Risiko für eine schwergradige<br />
Präkanzerose (schwere Dysplasie = CIN III). Hiervon progrediert ein erheblicher <strong>Teil</strong> zu<br />
einem Karzinom; tatsächlich entwickeln 1 % – 2 % der HPV-HR infizierten Frauen ein<br />
Zervixkarzinom. Die Karzinogenese vom Infekt bis zum invasiven Karzinom dauert mindestens<br />
8, durchschnittlich jedoch 15 – 30 Jahre. Somit stellt das Zervixkarzinom die sehr<br />
seltene Komplikation einer häufigen Virusinfektion, nämlich einer persistierenden HPV-<br />
Infektion, dar. Darüber hinaus stellen anogenitale Dysplasien und Genitalwarzen ein<br />
großes Problem im Gesundheitswesen dar.<br />
Bei auffälligen zytologischen Abstrichen der Cervix uteri, bzw. der Vulva oder Vagina, sollte<br />
eine Abklärung per Differentialkolposkopie und ggf. Probeexzision der kolposkopisch<br />
auffälligen Areale erfolgen, um so den Schweregrad der Dysplasie zu bestimmen und das<br />
weitere Vorgehen festzulegen; leichte Dysplasien (CIN I) können zunächst in 3-monatigen<br />
Abständen zytologisch, kolposkopisch und ggf. bioptisch kontrolliert werden, höhergradige<br />
Läsionen (CIN III) müssen operativ entfernt werden. Mittelgradige Dysplasien sollten bei<br />
längerer Persistenz ebenfalls entfernt werden, im Einzelfall (abhängig von Alter/<br />
Parität/weiterem Kinderwunsch der Patientin) kann jedoch auch – eine vollständige<br />
Einsehbarkeit der Transformationszone vorausgesetzt – in 3-monatigen Abständen wie<br />
oben beschrieben kontrolliert werden. Diese Diagnostik erfolgt idealerweise in einer von der<br />
44
Arbeitsgemeinschaft für Zervixpathologie und Kolposkopie (AG-CPC) zertifizierten<br />
Dysplasiesprechstunde, mittelfristig ist von der AG-CPC die Etablierung von Dysplasiezentren<br />
(nach Vorlage eines bench-markings) geplant.<br />
Die Therapie der Dysplasien ist bisher beschränkt auf destruktive Verfahren ablativer<br />
(chirurg. Exzision, Elektrokoagulation, CO2-Laser, Kryotherapie) und medikamentöser<br />
(Trichloressigsäure, Podophyllin; zur Behandlung von Condylomen) Art, als immunologische<br />
Therapieform stehen Interferon sowie Imiquimod (Ind.: Condylome) zur Verfügung.<br />
Mit dem Nachweis von humanen Papillomaviren (HPV) im Zervixkarzinomgewebe im Jahre<br />
1975 begann deren intensive Erforschung. Mit der Entwicklung eines bi- sowie quadrivalenten<br />
Impfstoffes liegt erstmalig eine vielversprechende Prophylaxe zur Entwicklung von<br />
HPV-assoziierten Erkrankungen und somit zur Prophylaxe von ca. 75 % aller Zervixkarzinome<br />
in Europa und von Genitalwarzen vor. In den klinischen Studien zeigten<br />
sich beide Wirkstoffe als gut verträglich und nebenwirkungsarm. Mit der Einführung des<br />
quadrivalenten Impfstoffes in Deutschland ist Anfang November zu rechnen.<br />
Die Universitätsfrauenklink nimmt zur Zeit an einer Studie zum Nachweis der Sicherheit,<br />
Immunogenität und Wirksamkeit des quadrivalenten HPV-Impfstoffs (Typen 6, 11, 16, 18)<br />
mit L1 virusähnlichen Partikeln bei Frauen im Alter zwischen 24 und 45 Jahren – FUTURE<br />
III-Studie – teil.<br />
PSA 2010 –<br />
Aufbruch in eine neue Ära der Früherkennung<br />
des Prostatakarzinom<br />
C. Börgermann, M. Sieverding, P. Fornara, M. Graefen,<br />
P. Hammerer, A. Semjonow, F. Schröder, H. Rübben<br />
Einleitung<br />
Die Entdeckung des prostataspezifischen Antigens (PSA) 1989 revolutionierte die Früherkennung<br />
des Prostatakarzinoms. Vor Einführung des PSA wurden 2/3 aller Karzinome im organüberschreitenden<br />
Stadium, ohne kurative Therapieoption entdeckt. Aktuell werden 2/3 der<br />
Tumore organbeschränkt diagnostiziert und können somit potenziell geheilt werden 1;2. In den<br />
45
letzten Jahren wird die Art und Weise der PSA-basierten Früherkennung, wie sie heute durchgeführt<br />
wird, kritisch diskutiert. Zum jetzigen Zeitpunkt bleibt festzuhalten, dass die Effektivität<br />
des Screening beim Prostatakarzinom unbewiesen ist. Dennoch besteht weitgehender<br />
Konsens, dass man heutzutage Männern mit Wunsch nach Früherkennung des Prostatakarzinoms<br />
mittels PSA-Test und digital-rektaler Untersuchung, diese nicht verweigern sollte 3.<br />
Aktueller Stand der Früherkennung<br />
Das Prostatakarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und tritt selten vor<br />
dem 50. Lebensjahr auf 4. In Deutschland sterben jährlich etwa 12.000 Patienten an einem<br />
Prostatakarzinom 5. In Zukunft wird die Problematik der Diagnostik und Therapie des<br />
Prostatakarzinoms dramatisch zunehmen. Bis zum Jahr 2050 wird der Anteil der über<br />
60-jährigen in der Bevölkerung auf 28 Millionen anwachsen (37 %) und somit doppelt so<br />
hoch sein wie heutzutage.<br />
Die Früherkennung des Prostatakarzinoms muss folgende drei Probleme berücksichtigen:<br />
1. Eine kurative Behandlung des Prostatakarzinoms ist am besten im organbegrenzten<br />
Stadium möglich 6. Da das Prostatakarzinom erst in fortgeschrittenen, zumeist metastasierten<br />
Stadien, durch eine klinische Symptomatik evident wird, muss die Früherkennung<br />
dieses zuvor in lokal begrenzten Stadien detektieren. Andernfalls würden die<br />
Patienten trotz aggressiver Therapie in kurativer Intention einen Progress erleiden.<br />
2. Eine Besonderheit dieser Tumorentität ist seine Erscheinungsform als latenter bzw.<br />
insignifikanter Tumor, der den Patienten zu Lebzeiten nicht beeinträchtigt. Diese<br />
Tumoren sollten nicht detektiert werden, da jede therapeutische Maßnahme für diese<br />
Patienten eine Übertherapie bedeutet.<br />
3. Das Prostatakarzinom hat unbehandelt einen langsamen natürlichen Verlauf, so dass<br />
nur Männer mit einer Lebenserwartung von 10 –15 Jahren von einer kurativen Therapie<br />
profitieren 7.<br />
Somit gehen heute alle Bemühungen in der Karzinomdiagnostik dahin, lokal begrenzte,<br />
potentiell aggressive Tumoren bei asymptomatischen Männern mit einer Mindestlebenserwartung<br />
von 10 –15 Jahren zu erkennen. Dabei sollen die latenten Karzinome, d. h. deren<br />
Träger nicht am Prostatakarzinom versterben würden, nicht diagnostiziert werden, um eine<br />
unnötige Übertherapie zu vermeiden. Aktuell wird in Deutschland nach interdisziplinärem<br />
Konsens 8 eine jährliche Früherkennungsuntersuchung mittels digital-rektaler Untersuchung<br />
und Bestimmung des PSA ab dem 50. Lebensjahr empfohlen, bei positiver<br />
46
Familienanamnese ab dem 45. Lebensjahr. Dabei sollen PSA-Werte ab einem Schwellenwert<br />
größer 4 ng/ml bzw. suspekte rektale Tastbefunde weiter durch eine transrektal sonographisch<br />
gesteuerte Prostatabiopsie abgeklärt werden.<br />
Problem 1: PSA ist nicht tumorspezifisch<br />
Da der PSA-Wert ein organspezifischer und kein tumorspezifischer Wert ist, wird seine<br />
Serumkonzentration nicht nur durch das Prostatakarzinom bestimmt. Neben dem Malignom<br />
kann die PSA-Konzentration durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden:<br />
1. pharmakologisch (Finasterid, LHRH-Analoga, Antiandrogene),<br />
2. prostatische Erkrankungen (akute/chronische Prostatitis, BPH, Harnverhaltung),<br />
3. urologische Manipulation (Prostatastanzbiopsie, digital-rektale Untersuchung) 9.<br />
In großen Kollektiven weisen 80 – 85 % der Patienten einen PSA-Wert unter 4 ng/ml auf,<br />
10 – 15 % zwischen 4 – 10 ng/ml und 2 – 5 % über 10 ng/ml.<br />
Bei Werten zwischen 4 und 10 ng/ml können in der Biopsie in etwa 20 – 25 % der Fälle Prostatakarzinome<br />
gefunden werden. Etwa 2/3 aller Biopsien in diesem PSA-Bereich sind unauffällig<br />
bzw. weisen Charakteristika einer benignen Prostatavergrößerung auf (Abbildung 1) .<br />
Problem 2: Langsamer Krankheitsverlauf<br />
Obwohl heute die meisten Prostatakarzinome in kurativen Stadien entdeckt werden, zeigt<br />
eine Skandinavische Studie, dass nach 8 Jahren etwa 15 % aller radikal prostatektomierten<br />
und etwa 25 % aller untherapierten Patienten eine Fernmetastasierung aufweisen10. Das<br />
bedeutet, dass fast 75 % der ausschließlich beobachteten Patienten, nach 8 Jahren noch keinen<br />
Progress ihres Prostatakarzinoms erlitten haben. Dies sind nur 10 % mehr als bei<br />
Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterzogen haben.<br />
Problem 3: Insignifikante Karzinome<br />
Das ungelöste Problem der PSA-basierten Früherkennung ist die hohe Prävalenz an<br />
insignifikanten Prostatakarzinomen. Dabei handelt es sich um Karzinome, die ohne einen<br />
PSA-Test nie diagnostiziert und auch nie klinisch aufgefallen wären. In Zystoprostatektomiepräparaten<br />
von Patienten, die auf Grund ihres Urothelkarzinom operiert wurden,<br />
findet man in ca. 42 % aller Präparate ein Prostatakarzinom 11. Diese weisen zu 80 % ein<br />
insignifikantes Karzinom nach den Kriterien von Epstein auf 12. Aus Autopsiestudien kann<br />
abgeleitet werden, dass das Lebenszeitrisiko mehr als 10mal so hoch ist als das Risiko an<br />
einem Prostatakarzinom zu sterben.<br />
47
Abbildung 1: Verteilung des PSA-Wertes bei fast 12.000 Männern, die sich zur Früherkennung<br />
vorstellten.<br />
Problem 4: Einschränkung der Lebensqualität durch den diagnostischen<br />
Prozess<br />
Ein Mann, der sich in den diagnostischen Prozess begeben hat, kann nicht mehr zurück:<br />
Ein auffälliger PSA-Wert oder Biopsie-Befund, eine Karzinomdiagnose kann nicht mehr<br />
ungeschehen gemacht werden. Theoretisch kann sich zwar ein Mann dafür entscheiden, ein<br />
Prostatakarzinom nicht radikal behandeln zu lassen, sondern erst einmal abzuwarten<br />
(„watchful waiting“). Er muss dann aber ab diesem Zeitpunkt mit der Gewissheit leben,<br />
Krebs zu haben. Oder er entscheidet sich doch für eine radikale Operation oder eine<br />
Strahlentherapie und muss sich mit dem Risiko der bekannten Nebenwirkungen von<br />
48
Inkontinenz und Impotenz auseinander setzen. Eine solche Entscheidungssituation ist in<br />
hohem Maße stresserzeugend, und die Lebensqualität nach der Entscheidung für eine radikale<br />
Therapieform nimmt umso stärker ab, je stärker die Einschränkungen der urologischen<br />
und sexuellen Funktionen sind.<br />
Daraus lassen sich folgende Kritikpunkte an der PSA-basierten Früherkennung ableiten:<br />
1. Anzahl unnötiger PSA-Bestimmungen<br />
2. Anzahl unnötiger Biopsien<br />
3. Anzahl unnötiger Behandlungen, da das Prostatakarzinom trotzdem progredient wird<br />
oder auch ohne Behandlung stabil bleibt<br />
Lösungsmöglichkeit 1: Screeningintervall individuell gestalten<br />
Im Rahmen der ERSPC-Studie in Rotterdam wurden 8350 Patienten in einer ersten Runde<br />
untersucht. Eine Biopsie wurde ab einem PSA-Schwellenwert von 4 ng/ml, im späteren<br />
Verlauf der Studie ab 3 ng/ml (PSA-Meßverfahren Beckman-Coulter Hybritech) oder bei<br />
einem auffälligen Tastbefund empfohlen. Dabei wurden 412 Prostatakarzinome diagnostiziert.<br />
In einem Intervall von 48 Monaten fielen 18 Intervallkarzinome auf, alle im<br />
Tumorstadium T1 bzw. T2 und damit kurativ therapierbar 13. Eine aktuelle Arbeit zeigt, dass<br />
sogar ein Intervall von 8 Jahren noch effektiv sein kann. Von 1703 Patienten mit einem<br />
initialen PSA-Wert von kleiner als 1 ng/ml wurden innerhalb von 8 Jahren nach dem ersten<br />
Screening 8 Prostatakarzinome entdeckt 14.<br />
Ein optimales Intervall für die Früherkennung durch PSA-Test kann zum jetzigen<br />
Zeitpunkt noch nicht festgelegt werden und hängt entscheidend vom Ausgangswert ab. Bei<br />
einem Ausgangs-PSA von weniger als 1 ng/ml besteht nur ein Risiko von 0,01 %, dass nach<br />
4 Jahren der PSA-Wert größer als 3 ng/ml ist. Für PSA-Werte von kleiner 2 ng/ml steigt das<br />
Risiko auf knapp 1 %. In Anbetracht der Datenlage erscheint daher eine jährliche Untersuchung<br />
für Männer mit derart niedrigen PSA-Konzentrationen nicht sinnvoll. Eine<br />
Verlängerung des Intervalls würde über weniger durchgeführte PSA-Bestimmungen und<br />
Biopsien neben der Kosteneinsparung insbesondere zur Vermeidung einer unnötigen<br />
Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Eine Anpassung der Früherkennungsfrequenz<br />
an den PSA-Verlauf und die Möglichkeit des Einzelnen die Frequenz der Früherkennungsuntersuchung<br />
mitzubestimmen sind realistische zukünftige Möglichkeiten. Starr festgelegte,<br />
für alle Probanden gültige, Intervalle sollten nicht mehr angewandt werden.<br />
Stattdessen empfiehlt sich eine individuelle Gestaltung der Intervalle, die sich zum einen<br />
am letzten PSA-Wert und zum anderem am individuellen PSA-Verlauf orientiert.<br />
49
Lösungsmöglichkeit 2: Risikoabschätzung<br />
Eine Studie zur aktiven Beobachtung von Patienten mit stanzbioptisch nachgewiesenem<br />
Prostatakarzinom zeigt mögliche Ansätze, um die Anzahl unnötiger Behandlungen und<br />
ggf. auch unnötige Diagnostik zu reduzieren. Dabei wurden 299 Patienten mit gesicherter<br />
Diagnose eines Prostatakarzinoms mit niedrigem Risiko nicht therapiert,<br />
sondern aktiv beobachtet. Die Patienten waren älter als 70 Jahre, der Gleason Score war<br />
kleiner als 7, das PSA kleiner als 15 ng/ml und das klinische Tumorstadium maximal<br />
cT2b. Ein Progress wurde u. a. über eine PSA-Verdopplungszeit kürzer als zwei Jahre<br />
definiert. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 55 Monaten betrug das krankheitsspezifische<br />
Überleben 99 % und 60 % der Patienten zeigten keinen Progress und wurden<br />
weiter aktiv nachbeobachtet 15. Auf die Früherkennung angewandt könnte dementsprechend<br />
die Dynamik des PSA-Wertes helfen, Biopsien zu sparen und Lebensqualität<br />
zu verbessern. Die o. g. 60 % der Patienten, die in der Beobachtungsgruppe verblieben, hätten,<br />
wenn man als Kriterium für die Stanzbiopsie eine PSA-Verdopplungszeit von weniger<br />
als zwei Jahren fordern würde, keine Biopsie erhalten, würden deshalb ihre Diagnose<br />
nicht kennen und damit in der Lebensqualität profitieren. In einer aktuellen Arbeit von<br />
Berger mit einer maximalen Beobachtungszeit von 10 Jahren 16 hatten Männer mit späterer<br />
Prostatakarzinomdiagnose eine mittlere PSA-Anstiegsgeschwindigkeit von 0,4 ng/ml*<br />
Jahr gegenüber von 0,03 ng/ml* Jahr für Männer ohne Prostatakarzinomdiagnose<br />
(Abbildung 2).<br />
Eine langfristige Beobachtung der PSA-Dynamik (Veränderung über die Zeit), beginnend<br />
mit niedrigen PSA-Werten (< 2 ng/ml) könnte einen Anhalt dafür geben, wie aggressiv ein<br />
Prostatakarzinom ist. Der Einsatz der PSA-Dynamik könnte also schon vor der invasiven<br />
Diagnostik helfen, zwischen den Patienten zu unterscheiden, die frühzeitig therapiert<br />
werden sollten bzw. denjenigen, die voraussichtlich ein klinisch insignifikantes Karzinom<br />
aufweisen.<br />
50
Mögliche Zukunft der PSA-basierten Früherkennung<br />
1. BEGINN mit 40 Jahren.<br />
In diesem Altersbereich erwarten wir bei dem größten <strong>Teil</strong> der Männer einen niedrigen<br />
PSA-Wert (< 2 ng/ml). Die Inzidenz des Prostatakarzinoms steigt deutlich, beginnend<br />
mit 50 Jahren, so dass man einen ausreichend langen Zeitraum (mindestens 10 Jahre)<br />
hat, um die PSA-Dynamik zu beurteilen.<br />
2. ENDE bei einer Lebenserwartung von weniger als 10 Jahren.<br />
In diesem Punkt besteht ein breiter Konsens. Die Vorhersage der Lebenserwatung ist aber<br />
schwierig.<br />
Abbildung 2: PSA-Verlauf über 10 Jahre – während bei Patienten ohne Tumornachweis der<br />
PSA-Wert fast konstant bleibt, beobachtet man bei Karzinomträgern eine rasante Zunahme<br />
des PSA-Wertes über die Zeit.<br />
51
.3 INTERVALL alle 2 Jahre für Patienten ohne Risikofaktoren (PSA < 2 ng/ml).<br />
Auch wenn das ideale Screeningintervall noch unklar ist, so sprechen die Daten dafür,<br />
dass Patienten mit niedrigem PSA und negativem Tastbefund nicht gefährdet werden,<br />
wenn das Intervall über ein Jahr hinaus verlängert wird. Dies würde immerhin<br />
etwa 70 % aller Patienten betreffen.<br />
4. BIOPSIEINDIKATION bei einer PSA-Anstiegsgeschwindigkeit von mehr als 0,5 ng/ml<br />
pro Jahr (Abschaffung des starren Schwellenwertes).<br />
Korrespondierender Autor:<br />
Dr. med. Christof Börgermann<br />
Oberarzt der Klinik und Poliklinik für Urologie<br />
Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Herbert Rübben<br />
Hufelandstr. 55<br />
45122 <strong>Essen</strong><br />
Telefon: 02 01 / 723 - 58 50<br />
Telefax: 02 01 / 723 - 58 53<br />
Funk: 5850<br />
christof.boergermann@uk-essen.de<br />
Reference List:<br />
1. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC et al. Comparison of digital rectal examination<br />
and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical<br />
trial of 6,630 men. J Urol 1994; 151(5): 1283-1290.<br />
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results of a prospective multicenter study in Germany. Project Group for Early Detection DGU-BDU Laboratory<br />
diagnosis Professional Circle. Urologe A 1999; 38(2): 114-123.<br />
3. Schmid HP, Riesen W, Prikler L. Update on screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. Crit Rev Oncol<br />
Hematol 2004; 50(1): 71-78.<br />
4. Pienta KJ. Etiology, epidemiology and prevention of carcinoma of the prostate. In: Walsh PC, Retik A, Stamey TA,<br />
Vaughan EJ, editors. Campell’s Urology. Philadelphia: Saunders, 1997: 2489-2496.<br />
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6. Walsh PC, Partin AW, Epstein JI. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy:<br />
results at 10 years. J Urol 1994; 152(5 Pt 2): 1831-1836.<br />
52
7. Aus G, Hugosson J, Norlen L. Long-term survival and mortality in prostate cancer treated with noncurative intent.<br />
J Urol 1995; 154(2 Pt 1): 460 - 465.<br />
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S3-Leitlinie: PSA-Bestimmung in der Prostatakarzinomdiagnostik (Früherkennung des Prostatakarzinoms).<br />
www.awmf-online.de. 2002.<br />
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11. Montironi R, Mazzucchelli R, Santinelli A, Scarpelli M, Beltran AL, Bostwick DG. Incidentally detected prostate<br />
cancer in cystoprostatectomies: pathological and morphometric comparison with clinically detected cancer in<br />
totally embedded specimens. Hum Pathol 2005; 36(6): 646 - 654.<br />
12. Epstein JI, Potter SR. The pathological interpretation and significance of prostate needle biopsy findings: implications<br />
and current controversies. J Urol 2001; 166(2):402-410.<br />
13. van der Cruijsen-Koeter IW, van der Kwast TH, Schroder FH. Interval carcinomas in the European Randomized Study<br />
of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)-Rotterdam. J Natl Cancer Inst 2003; 95(19): 1462-1466.<br />
14. Roobol MJ, Roobol DW, Schroder FH. Is additional testing necessary in men with prostate-specific antigen levels<br />
of 1.0 ng/ml or less in a population-based screening setting? (ERSPC, section Rotterdam). Urology 2005; 65(2):<br />
343 - 346.<br />
15. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide treatment in good risk<br />
prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): 48 -50.<br />
16. Berger AP, Deibl M, Steiner H, Bektic J, Pelzer A, Spranger R et al. Longitudinal PSA changes in men with and without<br />
prostate cancer: assessment of prostate cancer risk. Prostate 2005; 64(3): 240 -245.<br />
Früherkennung in der Radiologie: wie sieht es innen wirklich aus?<br />
Frau Dr. Susanne Ladd<br />
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie<br />
Viele Erkrankungen werden zwar erst in späterem Lebensalter manifest, die Grundlagen<br />
dafür sind aber bereits Jahre, wenn nicht Jahrzehnte vorher gelegt. Eine Reihe von<br />
Erkrankungen kann man mit modernen Verfahren in Frühstadien erkennen, zu einem<br />
Zeitpunkt, zu dem die Erkrankung noch keine Symptome und Beschwerden macht und der<br />
einzelne Mensch noch nichts von der Krankheit ahnt. Die Magnetresonanztomographie<br />
(MRT) als radiologisches Bildgebungsverfahren ist dabei besonders für die Früherkennung<br />
53
(„Screening“) geeignet. Sie vereint mehrere Vorteile: sie arbeitet ohne potentiell schädliche<br />
Röntgenstrahlen, verwendet ein besonders verträgliches Kontrastmittel und ist besonders<br />
genau bei der Erkennung von Tumoren.<br />
Heutzutage können unter gewissen Voraussetzungen viele Strukturen und Organsysteme<br />
mit einer einzigen MRT-Untersuchung auf einmal beurteilt werden. Krankheiten können so<br />
recht früh erkannt werden, damit können sie auch früher therapiert werden, was oft die<br />
Heilungschancen steigert.<br />
Studien: die Zukunft muss weitergehen<br />
Es gibt bislang allerdings keine Untersuchungen, die zeigen, welchen Nutzen und welche<br />
Probleme solche umfassenden Früherkennungsmaßnahmen mit sich bringen. Bei<br />
Früherkennungs- oder Screeningtests besteht z. B. immer auch die Möglichkeit für falschpositive<br />
Befunde, die anschließend aufwendig weiter abgeklärt werden müssen, und die<br />
sicher auch zu einer psychischen Belastung führen können. Oder es werden Tumore<br />
diagnostiziert, die letztendlich gar keine Relevanz für die Lebenserwartung hätten, weil<br />
sie nur langsam oder gar nicht wachsen würden; dies weiß man natürlich nicht im<br />
Voraus, und daher werden solche eigentlich klinisch nicht relevanten Befunde dann doch<br />
therapiert, mit den entsprechenden Konsequenzen für den Betroffenen.<br />
Ob eine Früherkennung mit einer Ganzkörper-MRT auch wirklich langfristig den erhofften<br />
Kosten-Nutzen-Effekt bringt, wird derzeit in einer großen prospektiven Studie zusammen<br />
mit der AOK Rheinland (Regionaldirektion <strong>Essen</strong>, Regionaldirektor R. Buchwitz)<br />
und dem Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (Direktor:<br />
Prof. Dr. K.-H. Jöckel) untersucht.<br />
Noch kleinere Details des menschlichen Körpers sollen mit dem neuen 7-Tesla-MRT sichtbar<br />
gemacht werden, das im Juli <strong>2006</strong> auf dem Gelände der ehemaligen Zeche Zollverein<br />
aufgestellt wurde. Hier werden Wissenschaftler der Medizin sowie der Natur- und Geisteswissenschaften<br />
der Universität Duisburg-<strong>Essen</strong> mit Kollegen von der Universität Nijmegen<br />
in Holland zusammenarbeiten und unter anderem Grundlagen-Forschung im Bereich der<br />
Tumordetektion bis hin auf Zellniveau betreiben.<br />
54
Krankheitsprävention in der Kinderkardiologie<br />
Prof. Dr. A. A. Schmaltz<br />
Klinik für Pädiatrische Kardiologie<br />
Angeborene Herzfehler sind mit 7 auf 1000 Lebendgeborene die häufigsten angeborenen<br />
Fehlbildungen. Dagegen sind derzeit keine präventiven Ansätze bekannt.<br />
Angeborene Herzfehler haben prä- und postoperativ ein erhöhtes Risiko für eine infektiöse<br />
Endokarditis, d. h. eine bakterielle Infektion endokardialer Strukturen, insbesondere der<br />
Herzklappen, von Shuntverbindungen und intrakardialem Fremdmaterial. Hauptursache<br />
sind Endokardläsionen durch turbulente Strömungen.<br />
Die Inzidenz der infektiösen Endokarditis im Kindesalter beträgt 0,34 auf 100.000 Patientenjahre,<br />
90 % betreffen Kinder mit vorbestehendem angeborenen Herzfehler, 40 % treten<br />
postoperativ auf. Als Erreger kommen in 46 % Streptokokken, in 15 % Staphylokokken und<br />
in 12 % gram-negative Keime in Betracht. Leitsymptome sind anhaltendes, oft rekurrierendes<br />
Fieber und ein neu aufgetretenes Herzgeräusch. Doch kann die Diagnose oft sehr<br />
schwierig sein und nur mit Score-Sytemen (z. B. Duke-Kriterien) gelingen. Eine adäquate,<br />
langdauernde, Erreger-spezifische Therapie ist zur Verhütung irreparabler Klappenläsionen<br />
von entscheidender Bedeutung.<br />
Als Sekundärprävention gilt bei Risikopatienten die antibiotische Prophylaxe vor Eingriffen,<br />
die zu einer Bakteriämie führen können: zahn- und HNO-ärztlche Eingriffe diagnostischer<br />
oder therapeutischer Art, instrumentelle Eingriffe am Verdauungstrakt oder den<br />
Harnwegen und Inzisionen der Haut (Tonsillektomie, Adenotomie, Bronchoskopie,<br />
Appendektomie, Zystoskopie, Harnröhrenkatheterisierung bei vorliegender Infektion).<br />
Virale Infekte oder eine Herniotomie stellen keine Indikation dar. Diese Prophylaxe wird bei<br />
den meisten angeborenen oder erworbenen Herzfehlern empfohlen. Ausgenommen sind der<br />
Vorhofseptumdefekt, der Mitralklappenprolaps ohne Regurgitation, Herzschrittmacher und<br />
Zustände nach residuenfreier Korrekturoperation. Ein besonders hohes Endokarditisrisiko<br />
findet sich nach Kommissurotomie einer Aortenstenose, Klappenersatz, Conduits, nach<br />
Shuntanlage und nach durchgemachter Endokarditis. Zur Antibiotikawahl und Dosis siehe<br />
S 2-Leilinie der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie.<br />
Während es sich bei der Endokarditisprophylaxe um eine kurzdauernde Expositionsprophylaxe<br />
handelt, wird nach durchgemachtem akutem Rheumatischen Fieber eine<br />
langjährige Dauerprophylaxe empfohlen. Hierbei handelt es sich um eine immunologische<br />
Folgeerkrankung nach Infektion mit �-hämolysierenden Streptokokken (Gruppe A,<br />
Serotyp M), die in 20 % zu einer diffusen Entzündung bindegewebiger kardialer Strukturen<br />
55
führt und häufig in Klappeninsufizienzen resultiert. Das Rheumatische Fieber tritt besonders<br />
in Entwicklungsländern, bei uns bei Patienten mit Migrationshintergrund auf. Lokale<br />
Endemien sind auch in Industrieländern beschrieben. Die Diagnose wird seit mehr als 50<br />
Jahren nach den Jones-Kriterien gestellt, die Haupt-, Neben- und Zusatzkriterien unterscheiden.<br />
Bei 2 Haupt- und 2 Nebenkriterien gilt die Diagnose gesichert und eine entzündungshemmende<br />
Therapie indiziert (siehe S 2-Leitlinie der DGPK).<br />
Die primäre Prävention des Rheumatischen Fiebers stellt die adäquate antibiotische<br />
Behandlung einer akuten Tonsillitis, Pharyngitis, Otitis, oder Sinusitis dar, die die Streptokokkenfolgeerkrankung<br />
verhütet. Kinder mit durchgemachtem Rheumatischem Fieber sind<br />
in erhöhtem Maß Rezidiv-gefährdet, diese bergen ein erhöhtes Risiko einer Karditis in sich.<br />
Sie bedürfen deshalb einer sekundären Prävention, die üblicherweise in der monatlichen<br />
Gabe eines Depot-Penicillins besteht. Diese soll – nach allen Guidelines – mindestens<br />
2 Jahrzehnte nach der letzten Krankheitsepisode, besser bis zum 4. Lebensjahrzehnt durchgeführt<br />
werden.<br />
56
ONKOLOGISCHER KLINIKVERBUND (OKV) ESSEN E.V.<br />
Professor Dr. med. M. Betzler<br />
Vorsitzender des Onkologischen Klinikverbund (OKV) <strong>Essen</strong> e.V.<br />
Leitender Arzt der Klinik für Allgemeine Chirurgie,<br />
Unfallchirurgie und Gefäßchirurgie<br />
Alfried Krupp Krankenhaus, <strong>Essen</strong><br />
Arbeitsbericht<br />
Vor dem Hintergrund einer steigenden Zahl von Tumorerkrankungen und der damit verbundenen<br />
schnellen Weiterentwicklung und Differenzierung der diagnostischen und therapeutischen<br />
Möglichkeiten hat der Behandlungsbedarf von onkologischen Patienten in den<br />
letzten Jahren zugenommen und wird auch in Zukunft weiter zunehmen.<br />
Um die Versorgung der Patienten mit bösartigen Neubildungen in <strong>Essen</strong> und in der Region<br />
fachgebietsübergreifend zu strukturieren und eine leitlinienorientierte effiziente<br />
Diagnostik und Behandlung zu gewährleisten, hat sich im Juli 1997 auf Initiative der<br />
AOK <strong>Essen</strong> eine Gruppe von niedergelassenen und klinisch tätigen Kollegen gebildet<br />
(„Onkologischer Klinikverbund“). In den darauf folgenden Jahren wurden Leitlinien für<br />
Diagnostik und Therapie der verschiedenen Tumorentitäten erarbeitet. Nach diesem Prozess<br />
des „Zusammenwachsens“ erfolgte als logische Konsequenz die Gründung des Onkologischen<br />
Klinikverbunds (OKV) <strong>Essen</strong> e.V., welcher am 13. Februar 2001 in das Vereinsregister<br />
des Amtsgerichts <strong>Essen</strong> eingetragen wurde.<br />
Der Zweck des gemeinnützigen Vereins ist die Förderung des öffentlichen Gesundheitswesens,<br />
insbesondere die Förderung und Weiterentwicklung einer qualitätsgesicherten<br />
onkologischen und hämatologischen interdisziplinären Versorgungsstruktur in der Region<br />
<strong>Essen</strong>; dabei sieht sich der Onkologische Klinikverbund (OKV) <strong>Essen</strong> e.V. als komplementäre<br />
Einrichtung zum Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong> <strong>Essen</strong> (WTZE) wie auch zum interdisziplinären<br />
Onkologischen Qualitätszirkel. Mit dieser Vereinsgründung ist das Ziel verbunden,<br />
alle an der onkologischen Versorgung beteiligten Kolleginnen und Kollegen im<br />
niedergelassenen wie auch im klinischen Tätigkeitsbereich die Mitarbeit in den verschiedenen<br />
Arbeitsgruppen (siehe Tabelle 1) des OKV anzubieten.<br />
Die einzelnen Arbeitsgruppen sind interdisziplinär besetzt und haben das Ziel, onkologische<br />
Leitlinien zu erarbeiten und kontinuierlich aktualisiert zu pflegen – orientiert an<br />
den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft bzw. den onkologischen Arbeitsgemein-<br />
57
schaften der Fachgesellschaften. Leitlinien sind ein ideales Instrument, die Diskussion<br />
zwischen Arzt und Patient zu fördern, wobei Behandlungsoptionen und Chancen bzw.<br />
Risiken transparent dargestellt werden müssen; sie unterstützen damit Arzt und Patient bei<br />
der Formulierung eines „informed consent“.<br />
Dass dabei die individuelle Patientensituation und Befundkonstellation nicht vernachlässigt<br />
wird, ist durch regelmäßige interdisziplinäre Tumorkonferenzen gewährleistet,<br />
in der die Kompetenz aus konservativer Onkologie, Strahlentherapie, onkologischer<br />
Chirurgie, den diagnostischen Disziplinen inklusive der Pathologie mit den Daten des<br />
betroffenen Patienten zusammenlaufen. Durch diese interdisziplinäre problemorientierte<br />
Vernetzung neutralisieren sich Anspruchshaltungen auf Patienten zu deren<br />
Wohl.<br />
Der OKV hat sich den Aufbau eines Kommunikationssystems zwischen den im Verein tätigen<br />
Ärzten und Einrichtungen zum Ziel gesetzt; dabei spielt die Etablierung einer DV-technischen<br />
Vernetzung eine wichtige Rolle.<br />
Das OKV-Konzept besitzt nicht nur Rationalisierungspotential und vermeidet unnötige<br />
Doppeluntersuchungen bei den Patienten, sondern es bietet auch ein optimierte Grundlage<br />
für Therapieentscheidungen (second opinion) zur Vermeidung therapeutischer Fehlentwicklungen.<br />
Da der OKV gezielt die ambulante Versorgung der Tumorpatienten in seinem<br />
Leitlinienkonzept fördert und die Therapie fachorientiert, d. h. methodenbezogen festlegt,<br />
werden durch das OKV-Konzept bestehende Strukturen nicht zerstört, sondern sinnvoll<br />
zusammengeführt.<br />
Neben den Arbeitsgruppen für bestimme Organ-/Systemtumoren ist auch das Netzwerk<br />
Palliativmedizin <strong>Essen</strong> (NPE) und die ambulante Krebsberatung in den OKV integriert.<br />
Neben den in Tabelle 2 aufgeführten Zielen des OKV ergeben sich folgende Kooperationsaspekte<br />
mit WTZE:<br />
● Förderung klinisch-wissenschaftlicher Forschungsvorhaben / Entwicklungen (Therapieoptimierungsstudien<br />
etc.)<br />
● Förderung des Kontaktes mit nationalen und internationalen Therapiezentren und<br />
Arbeitsgruppen<br />
● Förderung und Durchführung wissenschaftlicher Veranstaltungen wie auch Arzt-<br />
Patienten-Seminare<br />
58
Initiierte und laufende OKV-Projekte<br />
1. Elektronische Patientenakte (EPA) – Landesinitiative e-Health NRW<br />
Mit wissenschaftlicher Begleitung der Fachhochschule Dortmund im Rahmen der Landesinitiative<br />
e-Health NRW wurde durch Mitglieder des OKV eine Elektronische<br />
Patientenakte für das Mammakarzinom entwickelt. Darauf aufbauend wurde eine<br />
Telematik-Plattform realisiert, mit der die betreuenden gynäkologischen Praxen,<br />
Radiologen und Krankenhäuser Zugriff auf Informationen über die Diagnose und<br />
Therapie der Patientinnen über einen zentralen Server erhalten. Zur Zeit wird eine<br />
Testversion zur Kommunikation zwischen dem Alfried Krupp Krankenhaus, der gynäkologischen<br />
Praxis Central und der Gemeinschaftspraxis für Radiologie und Nuklearmedizin<br />
Henricistraße erprobt.<br />
2. Kolonakte NRW<br />
Unter Beteiligung von Kollegen aus Bochum wurde eine gemeinsame standardisierte<br />
Dokumentation für das kolorektale Karzinom erarbeitet; die Vernetzung von Krankenhäusern<br />
und niedergelassenen Ärzten ist als nächster Schritt vorgesehen (siehe Mammaakte).<br />
Wichtige Aspekte sind Qualitätssicherung u. a. durch Benchmarking der behandelnden<br />
Einrichtungen unter Beteiligung des Westdeutschen Darmcentrums (WDC) mit<br />
gleichzeitigem Monitoring der Dokumentation sowie Auswertung der Patientenzufriedenheit.<br />
Die Ziele dieser beiden Kommunikationsprojekte sind:<br />
● Etablierung einer Telekommunikationsplattform mit ausreichender Verbreitung und<br />
technischer Reife<br />
● Einfache Handhabung mit überschaubaren Kosten<br />
● Erfüllen datenrechtlicher Kriterien<br />
● Vermarktungsstrategien um Patienteninteresse und wettbewerbliche Differenzierung<br />
sicherzustellen.<br />
Die in den laufenden Projekten erkennbaren Probleme liegen in den Kosten für die Softwareentwicklung<br />
sowie in der Adaptation der unterschiedlichen technischen Infrastruktur<br />
in Krankenhäusern und Praxen.<br />
59
Der konkrete Nutzen einer elektronischen Patientenakte besteht in:<br />
● Effizientere Patientenversorgung durch schnellen Zugriff auf Vorbefunde und<br />
Beschleunigung des Informationsflusses<br />
● Höhere Versorgungsqualität durch Vermeidung von Doppeluntersuchungen und Verbesserung<br />
der Arzneimittelsicherheit<br />
● Umsetzung von „evidence based medicine“-basierten Therapien mit Spielraum für individuelle<br />
Anpassung<br />
● Kostenersparnis und wettbewerbliche Profilierung für die teilnehmenden Institutionen<br />
(Praxis-/Klinik)<br />
● Optimierte Versorgung durch zeitnahes Einholen einer second opinion<br />
3. Telekonferenz mittels multimedialer Kommunikation<br />
Ein integraler Bestandteil onkologischer Therapie (Behandlung von Tumorpatienten) ist die<br />
interdisziplinäre Behandlung eines Patienten. Dies setzt voraus, dass nicht eine Disziplin<br />
aus ihrer jeweiligen Sicht einen Diagnose- bzw. Therapieplan erarbeitet, sondern dass dieser<br />
unter Einbeziehung aller fachspezifischer Sichtweisen und Möglichkeiten im Rahmen regelmäßiger<br />
Tumorboards / Tumorkonferenzen erstellt wird. Die von vielen Seiten immer wieder<br />
postulierte und sinnvolle interkollegiale Zusammenarbeit wird aber sehr häufig trotz aller<br />
Bemühungen der Beteiligten durch praktische, organisatorische Probleme behindert. Die<br />
Telemedizin eröffnet für dieses Dilemma einen praktikablen Ausweg.<br />
Räumlich getrennte und auch im zeitlichen Ablauf sehr unterschiedlich arbeitende<br />
Disziplinen an einem gemeinsamen Besprechungsort zusammenzuführen ist aufgrund<br />
des hiermit verbundenen zeitlichen Aufwands häufig unmöglich bzw. erschwert. Die<br />
Limitationen ergeben sich insbesondere auch dann, wenn die Erwartungen erfüllt werden<br />
sollen, dass von allen Fachdisziplinen die kompetentesten Fachvertreter gemeinsam bei<br />
einer Tumorkonferenz anwesend sind. Ist die Zusammenführung einer solchen umfassenden<br />
Kompetenz bereits in einem Krankenhaus mit den unterschiedlichen Fachdisziplinen<br />
aufwendig und in der Regel auch kontinuierlich nur schwer realisierbar, ist die Einbeziehung<br />
von niedergelassenen Kollegen bzw. von Kollegen aus anderen Krankenhäusern<br />
bzw. Instituten häufig nur in speziell gelagerten Einzelfällen möglich. Die sogenannten<br />
klassischen Tumorkonferenzen, wie sie von einem Tumorboard oder onkologischen<br />
Arbeitskreisen durchgeführt werden, haben mit diesen Limitationen zu kämpfen und tragen<br />
nur selektiv zu einer Verbesserung in der onkologischen Versorgung bei.<br />
60
Ein Ausweg kann die konsequente Nutzung von Telekommunikationstechnologien in der<br />
Medizin eröffnen. Mittels multimedialer Telekommunikation können die verschiedenen<br />
Leistungserbringer in Kliniken und im niedergelassenen Bereich aneinander gekoppelt<br />
werden, ohne dass Zeitverluste aufgrund der räumlichen Distanz entstehen. Neben einer<br />
Verschaltung untereinander werden auch Verbindungen zu zentralen Konferenzräumen<br />
bzw. zu anderen Stützpunkten in der Krankenversorgung erreicht.<br />
Daraus lässt sich als Ziel für eine Tumorkonferenz mittels multimedialer Videotelekommunikation<br />
formulieren:<br />
Wissen und Information am Punkt der Krankenversorgung umfassend, kompetent<br />
und zeitnah zur Verfügung zu stellen.<br />
Die Realisierung muss folgende Rahmenbedingungen /Anforderungen erfüllen:<br />
● Räumlich getrennte und unterschiedliche Fachabteilungen / Praxen sollen zeitnah und<br />
einfach zusammengeführt werden<br />
● Ziel ist die optimale interdisziplinäre onkologische Diagnostik und Therapie von<br />
Patienten<br />
● Das Videokonferenzsystem ermöglicht den Austausch von visuellen Daten und<br />
Dokumenten<br />
● Ein Web-Portal ermöglicht eine einfache Handhabung der Lösung<br />
● Über ein Dokumentenmanagement ist eine einfach Ablage von Daten möglich<br />
● Sensible Daten (Patientendaten) sind über ein durchgängiges Sicherheitskonzept vor<br />
unbefugten Zugriffen gesichert (Anonymisierung)<br />
Die Vorteile liegen in:<br />
● Zeitnahe Rückkopplung von Diagnose- und Behandlungsergebnissen zwischen verschiedenen<br />
Leistungserbringern<br />
● Reduktion von Doppeluntersuchungen<br />
● Vermeidung von Krankentransporten bzw. Patientenwegen<br />
● Abbau von Grenzen zwischen stationärer und ambulanter Patientenversorgung<br />
● Spätere Übertragung des Konzepts auch auf nichtonkologische Erkrankungen<br />
61
Die Realisierung dieses Telematik-Projekts wird durch die großzügige Unterstützung der<br />
Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftung, der Firma IBM sowie der Firma Medion<br />
ermöglicht; die Systembetreuung erfolgt durch einen Businesspartner. Für September <strong>2006</strong><br />
ist der Start dieses Projekts vorgesehen, wobei das zentrale Datenmanagement im Alfried<br />
Krupp Krankenhaus erfolgt.<br />
4. Ambulantes <strong>Tumorzentrum</strong> /ATZ<br />
Nach ersten Überlegungen Anfang der 90er Jahre verschiedene Fachgebiete, niedergelassene<br />
Ärzte und Krankenhäuser in einem ambulanten <strong>Tumorzentrum</strong> zu vereinen wurde<br />
dieses im Jahr 2005 eröffnet unter Beteiligung niedergelassener internistischer Onkologen,<br />
Strahlentherapeuten und Radiologen sowie der Kliniken <strong>Essen</strong>-Mitte/Huyssensstift und des<br />
Alfried Krupp Krankenhauses. Das ambulante <strong>Tumorzentrum</strong> (ATZ) wird als gelungenes<br />
Modellprojekt eingeordnet für die Schaffung von Strukturen, die das Gesundheitswesen in<br />
den nächsten Jahren prägen werden.<br />
5. OKV-Internetauftritt<br />
Die Homepage ist über okv-essen.de erreichbar. Die allgemein zugängliche Seite informiert<br />
über Mitglieder und Aufgaben in Abstimmung mit dem WTZE, Vorstand, Beirat, Termine der<br />
Tumorkonferenzen und anderer OKV-Veranstaltungen.<br />
Im geschützten, nur mittels Passwort erreichbaren Mitgliederbereich der OKV-Internetseite<br />
sind derzeit 14 Verfahrenanleitungen zu verschiedenen Tumorentitäten, ein umfangreicherer<br />
Bericht des Netzwerkes Palliativmedizin <strong>Essen</strong> (NPE) sowie die Protokolle von<br />
Mitgliederversammlung und OKV-Vorstandssitzungen installiert.<br />
6. Nationale Präventionskonferenz<br />
Durch die Medizinische Gesellschaft <strong>Essen</strong> (MGE) und die Deutsche Krebsgesellschaft<br />
(DKG) findet am 15. und 16. Juni <strong>2007</strong> in <strong>Essen</strong> eine Nationale Onkologische Präventionskonferenz<br />
statt unter Tagungsleitung des Vorsitzenden des OKV (M. Betzler) sowie des Vorsitzenden<br />
des WTZE (H. Rübben). In Form einer „<strong>Essen</strong>er Erklärung“ soll dabei zum Stand<br />
und zu den Erfordernissen der Prävention und Früherkennung von Krebserkrankungen<br />
sowohl allgemein als auch tumorentitätsbezogen öffentlich Stellung genommen werden.<br />
Diese Stellungnahme soll in Arbeitsgruppen für die Entitäten Mammakarzinom, kolorektales<br />
Karzinom, Prostatakarzinom, Hauttumoren, Bronchialkarzinome und gynäkologische<br />
Tumoren erarbeitet werden. Die Wiederholung dieser Konferenz ist im zweijährigen Abstand<br />
am Standort <strong>Essen</strong> geplant.<br />
62
ONKOLOGISCHER QUALITÄTSZIRKEL<br />
Dr. med. Arne Boekstegers<br />
Internistische Praxis, <strong>Essen</strong><br />
Auf die Plätze…<br />
Das medizinische Wissen in der Onkologie wächst nahezu logarithmisch, mit Zunahme des<br />
Wissens bestehen korrelierende Verbesserungen der onkologischen medizinischen<br />
Versorgung. Dieses medizinisch-onkologische Wissen wird in seiner Aktualität beispielhaft<br />
in den onkologischen Zentren Deutschlands umgesetzt und in aller Regel direkt zur verbesserten<br />
Patientenversorgung genutzt.<br />
Auch und gerade hier in <strong>Essen</strong> haben wir eine außerordentlich gute onkologische<br />
Versorgungsstruktur bei der Therapie von Krebserkrankungen.<br />
Ein ganz wichtiges Anliegen ist aber auch die Vermittlung dieser bestehenden Möglichkeiten,<br />
gerade hier in <strong>Essen</strong>, an die Bevölkerung – insbesondere die Vermittlung der Kenntnisse<br />
in Vorsorge und Nachsorge von Krebserkrankungen.<br />
Es ist ein bekannterweise großes Problem, die bestehenden umfassenden Kenntnisse der<br />
Vorsorge- und Nachsorgemedizin an die Zielgruppe – eben die Bevölkerung – zu vermitteln.<br />
Wir alle kennen die Flut von Broschüren, Zeitungsartikeln und Internethinweisen – eine<br />
spürbar vermehrte Akzeptanz der Vorsorgemaßnahmen findet nur sehr allmählich statt.<br />
Auch der Umgang mit an Krebs erkrankten Menschen zeigt uns Ärzten immer wieder<br />
die nur allzu verständlichen Ängste der Betroffenen. Es mag überraschen, dass neben der<br />
Angst vor der eigentlichen Erkrankung und deren Verlauf auch ganz andere Ängste (häufig<br />
unausgesprochen) bestehen:<br />
● Werde ich nach wirklich gesicherten Methoden behandelt?<br />
● Weiß der Arzt A von dem Arzt B – Klappt die Information zwischen verschiedenen<br />
Instanzen?<br />
● Wird wirklich das Beste und Notwendige getan bei der Nachsorge meiner Krebserkrankung?<br />
● Stimmt die Qualität der Technik?<br />
● Stimmt aber auch die Qualität der Beratung? usw. usw.<br />
● Wie funktioniert die Nachsorge?<br />
● Was kann ich zur Vorsorge (weiterer) onkologischer Erkrankungen tun?<br />
63
Diese verständlichen Fragen, Anliegen und auch Forderungen an die Ärzteschaft führte im<br />
Jahr 1999 zur Gründung eines Qualitätszirkels unter dem Dach der Kassenärztlichen<br />
Vereinigung.<br />
Qualität zu schaffen, zu sichern und zu verbreiten ist Sinn zahlreicher Qualitätszirkel –<br />
es findet in der Regel eine strukturierte Fortbildung und Bearbeitung von Problemen statt.<br />
Die Besonderheit dieses Zirkels war die „Interdisziplinarität“ – d. h. aus nahezu jeder<br />
medizinischen Fachrichtung fanden sich nunmehr ca. 60 Kolleginnen und Kollegen aus<br />
Universität, Leistungskrankenhaus und Praxis zusammen, um über die Verwaltungsgrenzen<br />
hinaus gemeinsam die Qualität einzelner Bereiche in der Onkologie zu verbessern.<br />
Diese interdisziplinäre Zusammensetzung eines Qualitätszirkels ist eine Besonderheit, vielleicht<br />
sogar Einmaligkeit in Deutschland.<br />
Erstes Arbeitsgebiet war eine Vereinheitlichung und Normierung der Krebsnachsorge bei<br />
allen wesentlichen Krebskrankheiten. Es wurden national und international anerkannte<br />
Nachsorgeschemata zusammengetragen, abgeglichen und in eine einheitliche inhaltliche<br />
und äußere Form gebracht. Diese Tumornachsorgepässe stehen weit über unsere Region<br />
hinaus jedem Arzt zur Verfügung – auch ein Betroffener kann seinen individuellen Tumor-<br />
Nachsorgepass unter www.onko-essen.de ausdrucken.<br />
Ganz wichtig ist die Prävention onkologischer Erkrankungen – auch in diesem Zusammenhang<br />
besteht ein umfassendes Wissensgut, welches in aller Regel von der Bevölkerung<br />
nicht wahrgenommen wird. Alle Erfahrungen in der onkologischen Beratung zeigen, dass<br />
es außerordentlich schwierig ist, Vorsorge und Nachsorgerichtlinien an die Betroffenen, die<br />
Bevölkerung weiter zu geben. Es wurde uns schnell klar, dass nicht die Betroffenen und<br />
deren Familien, sondern gerade die gesunde Bevölkerung Zielgruppe unserer Aktionen sein<br />
musste: wir müssen mit unserem Beratungsangebot auf die Plätze, an die <strong>Essen</strong>er Bervölkerung<br />
direkt heran. So entstand die Idee und das Konzept des <strong>Essen</strong>er Onkotages.<br />
Zielgruppe dieser Aktion ist die gesamte gesunde <strong>Essen</strong>er Bevölkerung; in enger Verbindung<br />
und Abstimmung mit städtischen Strukturen soll so eine Information vor Ort erfolgen:<br />
es sollen die therapeutischen onkologischen Möglichkeiten der außergewöhnlich guten<br />
<strong>Essen</strong>er Infrastruktur geschildert werden, es sollen jedoch auch alle Kenntnisse in der<br />
Vorsorge und Nachsorge onkologischer Erkrankungen direkt im Arzt-, Passantengespräch<br />
vermittelt werden.<br />
Wir einigten uns auf eine klare Struktur: jährlich wird ein jeweils wechselndes Spezialthema<br />
bearbeitet, die Themen waren im Jahr<br />
64
2003 – Darmtumore<br />
2004 – gynäkologische Tumore<br />
2005 – Lungentumore;<br />
für <strong>2007</strong> – sind urologische Tumore,<br />
für 2008 – Hauttumore und<br />
für 2009 – HNO-Tumore angedacht.<br />
Parallel zum Spezialthema werden zeitlich versetzt Informationsveranstaltungen über alle<br />
soliden Tumor-Entitäten abgehalten.<br />
Generell ist die Struktur eines jeden Beratungszentrums geteilt in einen Kurzvortrag und<br />
dann die Möglichkeit einer individuellen Beratung durch anwesende Fachärzte aller beteiligten<br />
Disziplinen. In diesem Zusammenhang legen wir hohen Wert auf die Mitwirkung von<br />
Diagnostikern und Therapeuten aller Fachrichtungen. Es besteht eine enge Kooperation<br />
mit Selbsthilfegruppen, den Krankenkassen und sämtlichen <strong>Essen</strong>er medizinischen<br />
Versorgungsstrukturen. Unter der Schirmherrschaft und mit der aktiven <strong>Teil</strong>nahme des<br />
Oberbürgermeisters Dr. Reiniger wurde so der 2. <strong>Essen</strong>er ONKO-Tag (Leitthema Brustkrebs)<br />
zu einer von ca. 3000 <strong>Essen</strong>er Bürgern gern angenommenen Veranstaltung. Der große organisatorische,<br />
administrative und finanzielle Aufwand würde schon lohnen, wenn wir durch<br />
Prävention nur ein Menschenleben gerettet haben sollten – wir sind uns sicher, mehr<br />
bewirkt zu haben.<br />
… fertig los!<br />
Der <strong>Essen</strong>er ONKO-Lauf als mit dem <strong>Essen</strong>er ONKO-Tag eng verbundene, aber organisatorisch<br />
eigenständige Veranstaltung war durch die Initiative von Herrn Prof. Seegenschmiedt<br />
ein großer Erfolg.<br />
65
Festvortrag anlässlich des 12. Forums<br />
des Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong>s am 10. November 2004<br />
AUFFASSUNGEN VON TOD UND TRAUER<br />
Prof. Dr. Hans-Peter Rosemeier †<br />
Der Tod sei „das wahre Ziel des Lebens“ konstatiert Schopenhauer. Er wird von Heidegger<br />
bestätigt, der das Leben in seiner Gesamtheit erst mit dem Tode als individuell vollendet<br />
ansieht. Als Lebende vermögen wir den Tod am ehesten zu begreifen, wenn wir Abschied<br />
nehmen müssen. Das führt zur Frage der Bewältigung von Kummer, Trauer und Verlust<br />
angesichts des Sterbens anderer. Die Auffassungen vom Tod haben sich historisch gewandelt:<br />
„Vielleicht ist der Tod besser als das Leben“ (Sokrates). Im Barock finden wir<br />
Glorifizierungen des Todes. Der Religionsphilosoph Pascal entdeckt „die Hoffnung auf ein<br />
künftiges Leben“ als das „beste in diesem Leben“. Leibniz behauptet als Rationalist: „kein<br />
Lebewesen geht gänzlich unter, es verwandelt sich nur“. In der Romantik finden wir<br />
Todessehnsucht oder anderenorts eine kulturelle Identifikation mit dem Tod (Winau,<br />
Rosemeier 1984).<br />
Trauer und Traurigkeit geht ein konkreter oder subjektiver Verlust voraus, während<br />
Depression auch ohne Anlass auftreten kann. Trauer gilt als ernste tiefe und schmerzhafte<br />
Dysphorie; der Außenkontakt geht zurück, Spontaneität und Aktivitäten nehmen ab. Trauer<br />
stellt die emotionale Antwort auf die Forderung dar, sich von einem verlorenen Objekt für<br />
immer trennen zu müssen. Der Trauerschmerz besteht in der Ambivalenz, den geliebten<br />
Menschen tatsächlich aufgeben zu müssen, aber ihn dennoch emotional festhalten zu<br />
wollen. Der Trauerprozess beginnt mit Benommenheit, Suchen und Desorganisation,<br />
Verzweiflung und schließlich mögen ein Neuanfang oder eine Reorganisation gelingen<br />
(Rando 2003).<br />
Von pathologischer Trauer ist auszugehen, wenn diese Reorganisation über die Zeit hinaus<br />
ausbleibt. Folgende Risikogruppen sind anfällig für pathologische Trauer: Menschen in<br />
ängstlichen und ambivalenten Beziehungen, solche mit zwanghafter Fürsorge und solche,<br />
die sich von affektiven Bindungen unabhängig machen wollen. Eine ungünstige<br />
Trauerprognose besteht bei plötzlichem oder gewaltsamen Tod, beim Verlust eines Kindes,<br />
nach langer Leidensperiode oder einem Tod, bei dem der Trauernde ihn hätte aufhalten<br />
können.<br />
Eine trauernde Person muss den Tod als Verlust anerkennen (sonst gäbe es nichts zu<br />
betrauern) und muss für diesen Tod einen Sinn finden (z. B. emotionales Akzeptieren einer<br />
Todesursache). Sie muss den Schmerz der Trennung bewältigen; sie wird sich grübelnd auf<br />
66
die verlorene Beziehung rückbesinnen und vor allem wird von ihr verlangt, die Bindung<br />
nun endgültig preiszugeben. Erst wenn sich die Welt der Trauernden neu ordnet – ohne die<br />
verlorene Bindung zu vergessen – und neue emotionale Energie investiert wird, hat sich die<br />
trauernde Person angepasst.<br />
Bewältigung des Todes: Wenn es um das Lebensende geht, zeigt sich der Tabu-Charakter<br />
des Themas. Mit der verbreiteten Coping-Strategie der Vermeidung werden Tod, Sterben und<br />
Sterbende aus der Öffentlichkeit gedrängt oder werden in das „Kachelzimmer“ verbannt.<br />
Die Strategie einer Versachlichung spielt in der Medizin eine große und charakteristische<br />
Rolle: Das Denken über den Tod wird in rationale wissenschaftliche Bahnen gelenkt; diese<br />
Perspektive lässt die affektive Seite vermissen. Am deutlichsten wird die Versachlichung in<br />
der Anatomie. Soziale Sicherungssysteme, Versicherungsangebote können den Tod nicht<br />
hindern. Die Identifikation mit dem Tode entspricht unserem Kulturverständnis weniger.<br />
Die Tatsache des letztendlichen Scheiterns der Medizin und die Einwilligung in das Sterben<br />
geben uns Denkanstöße für die Bewältigung im Rahmen etwa der Sterbebegleitung. Wir<br />
könnten uns so auf den Tod als einen <strong>Teil</strong> unseres Lebens einlassen.<br />
Kindlicher Todesbegriff: Das Kleinkind erlebt in der Trennung von den Eltern einen symbolischen<br />
Tod. Bevor es den Zeitbegriff erwirbt, ist es nicht in der Lage, Tod und Trennung<br />
zu unterscheiden. Später sieht das Kind den Tod als reversibel an und glaubt: „die Toten<br />
schlafen nur“ oder „die Sarginsassen können wieder herauskriechen“. Später wird der Tod<br />
personifiziert, z. B. als Sensenmann wahrgenommen. Schulkinder sehen die Gefahr im Tode<br />
und sehen ihn wie Krankheit als Strafe (Habermas, Rosemeier 1990). Jugendliche dagegen<br />
verstehen es, den eigenen Tod zu instrumentalisieren in Form des appellatorischen<br />
Suizides. Junge Menschen vermögen es, sich zu opfern für eine ehrenvolle Pflicht, indem<br />
sie in den Krieg ziehen um zu sterben.<br />
Kognitive Todeskonzepte: Potthoff hat in unseren Berliner Studien vier Todesbegriffe<br />
ermittelt.<br />
Lebensende: Der Tod wird hier nachhaltig rational betrachtet als „das Ende des Lebens und<br />
sonst nichts“. Der Tod steht hier im Gegensatz zum Leben und „ist der Moment des<br />
Funktionsverlustes des Organismus“. „Er ist das Ende des seelischen Erlebens“. Diese<br />
Todesauffassung wird in gebildeten Schichten bevorzugt angetroffen.<br />
Schicksal: In resignativer Tönung ist der Tod für andere „eine fremde, schicksalhafte<br />
Macht“, die als unabwendbar gilt. In dieser Todesauffassung kommt dem Menschen eine<br />
prädisponierte Bestimmung zu. In der magischen Auffassung dieser emotionalen<br />
Todeskategorie wird seine „Unheimlichkeit“ betont. Der Mensch ist in seinem Scheitern<br />
67
„hilflos der Macht des Todes ausgeliefert“. Diese Todesauffassung wird häufiger von Frauen<br />
vertreten und von Personen, die Tod und Sterben in der Pflege oder durch Verluste begegnet<br />
sind.<br />
Erlösung: Für manche „befreit der Tod sowohl von Schmerzen und vom Diesseitigen“. Er<br />
wird als Übergang „zu neuem Leben angesehen“. „Im Jenseits bestehen neue Hoffnungen“.<br />
Im Tode geschieht „die Befreiung aus diesem Jammertal“ als Befreiung von Elend und von<br />
Siechtum. Eine Weiterführung des Lebens würde eine Qual sein. Der Erlösungscharakter des<br />
Todes wird vor allem von gläubigen Menschen vertreten.<br />
Todesangst: Der Tod ist ein „schreckliches Ereignis“. In dieser Sicht ist er geeignet, die<br />
Hilflosigkeit des Menschen und seinen Verlust über die Kontrolle des Lebens zu betonen.<br />
Personen, die dem Tod häufiger näher begegnet sind, sind eher in der Lage, emotionale<br />
Kategorien für ihre Sicht vom Tod heranzuziehen. Solche, die nur theoretisch den Tod<br />
reflektieren, neigen zu einer nüchternen und versachlichenden Todesvorstellung (Potthoff<br />
1980, Rosemeier 1984, Wittkowski 2003).<br />
Einüben des Trauerns: Für die Gesundheitsberufe, die unvermeidlich und häufig mit dem<br />
Sterben konfrontiert werden, ist es präventiv bedeutsam, sich selbst zu einem möglichst<br />
frühen Zeitpunkt mit dem Tod und dem Sterben sowie mit den damit einhergehenden eigenen<br />
Gefühlsregungen auseinanderzusetzen. Als ein geeignetes Mittel hierzu gilt das antizipatorische<br />
Trauern, ein emotionaler Selbstorientierungsprozess, mit folgenden Selbsterfahrungsvariablen.<br />
Eingestehen: Unfreiwillig, z. B. angesichts eines Verlustes, erhalten wir emotionale Anstöße,<br />
infolge derer wir uns eingestehen müssen, dass der Tod auch an uns nicht vorübergehen<br />
wird. Dieses Eingeständnis kann spätere Bewältigung fördern. Den eignen Tod gedanklich<br />
über die Schwelle des Vorbewussten zu heben, stellt eine initialisierende Trauerreaktion dar.<br />
Trauern: Je ernster wir uns auf die Tatsache, dass wir sterben werden, einlassen, desto<br />
deutlicher kommt (Selbst-)Mitleid in uns auf. Dieses Gefühl der Traurigkeit entspringt der<br />
in der Erkenntnis der Unabwendbarkeit des eigenen Todes enthaltenen Kränkung. Die so<br />
aufkommende „vorauseilende Trauer“ hat kathartischen Charakter.<br />
Gedenken: Im Reflektieren über den eigenen Abschied können wir unserer selbst symbolisch<br />
gedenken: Wir können überlegen, was geschehen wird, wenn wir nicht mehr da sein<br />
werden.<br />
Ablösen: Nachdem solche Gefühle durchlebt und durchlitten wurden, kann eine gewisse<br />
Versöhnung mit der existenziellen Herausforderung erfolgen, aus der heraus wir uns<br />
68
gedanklich in gelassener Einwilligung vom „Hier-und-Jetzt“ abzulösen verstehen. Im antizipatorischen<br />
Trauern, entsteht also eine gewisse Immunisierung, eine Vorbereitung auf<br />
überwältigendere Trauerreaktionen, die uns in der Zukunft noch bedrohen werden, weil wir<br />
sie kognitiv schon einmal bewältigt haben. Die vorauseilenden Phantasien um das eigene<br />
Trauern sind eine psychohygienische Quelle für die emotionale Kompetenz derer, die<br />
Sterbebegleitung leisten müssen – im täglichen Umgang mit dem Tod anderer.<br />
Letzte Bedürfnisse Sterbender: Bei Schwerkranken besteht der Wunsch nach körperlicher<br />
Unversehrtheit und nach höchstmöglicher verbleibender Lebensqualität. Schmerzlinderung<br />
ist ein dominierendes Motiv Sterbender. Dem Schutz vor einer Verletzung von Integrität und<br />
Intimität dient die Bewahrung von Würde, wenn Kranke körperliche Beeinträchtigungen<br />
oder Entstellungen erleiden. Dem Sterbenskranken darf die Selbstachtung nicht abhanden<br />
kommen. Sterbende brauchen den Erhalt oder die Stärkung ihres bedrohten Selbstwertgefühls<br />
vor dem Hintergrund der Krise. Im Sterbeprozess sind Körperkontakt oder symbolische<br />
Formen von Nähe hilfreich, die vermitteln, dass also nicht alleine gestorben werden<br />
muss. Zentral ist das Bedürfnis, letzte Dinge zu erledigen: ein Testament, ein letztes<br />
Fortwirken, ein symbolisches Festhalten, ein Stück Abschied. Ein persönliches Bekenntnis<br />
kann eine wichtige Voraussetzung für das Loslassen schaffen. Trotz eines erkennbaren<br />
nahen Todes ist das Bestehenlassen von Hoffnung bzw. wenigstens die Begrenzung von<br />
Hoffnungslosigkeit ausschlaggebend.<br />
(veröffentlicht im<br />
„Public Health Forum“ Heft 43/ 2004<br />
bei Elsevier GmbH,<br />
Urban & Fischer Verlag, München)<br />
69
Festvortrag anlässlich des 14. Forums<br />
des Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong>s am 23. November 2005<br />
VIRTUELLE MR-KOLONOGRAPHIE<br />
Dr. med. Thomas Lauenstein<br />
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie<br />
Bösartige Tumore des Dickdarms nehmen in der westlichen Welt an Häufigkeit zu. Diese<br />
Tumorart entwickelt sich fast ausnahmslos aus vorbestehenden Polypen, wobei ein<br />
Zeitraum von 5 –10 Jahren zwischen der Entstehung des Polypen und dessen Entartung in<br />
ein Karzinom liegt. Eine Entfernung des Polypen in diesem Zeitraum beseitigt das Risiko<br />
des Dickdarmkrebses und gilt daher als effektive Tumor-Prophylaxe. Obwohl zahlreiche<br />
diagnostische Verfahren bei der Beurteilung des Dickdarms zum Einsatz kommen, bleibt<br />
die klinische Realität dennoch ernüchternd. Keines der zahlreich verfügbaren Verfahren<br />
erfüllt die entscheidenden Voraussetzungen für eine Vorsorgeuntersuchung: hohe diagnostische<br />
Genauigkeit, geringe Kosten und hohe Patientenakzeptanz.<br />
Die virtuelle Kolonographie ist ein neues Verfahren, das auf computergestützter<br />
Nachverarbeitung von Bilddatensätzen beruht. Die Bilder werden mit Schnittbildverfahren,<br />
CT (Computer Tomographie) oder MRT (Magnet-Resonanz-Tomographie) aufgenommen.<br />
Spezielle Software-Systeme ermöglichen eine dreidimensionale Darstellung der Darmoberfläche,<br />
die dem Betrachter einen realistischen Einblick in das Innere des Dickdarms<br />
gewährt. Aufgrund der Strahlenbelastung, die mit der Computer-Tomographie verbunden<br />
ist, erscheint der Einsatz dieser Datenaufnahmetechnik für eine Vorsorgeuntersuchung<br />
nicht angezeigt. Seit der Einführung leistungsfähiger MRT-Systeme ist jedoch mittlerweile<br />
die Aufnahme komplexer 3D-Datensätze ebenfalls in einer einzigen Atemphase möglich.<br />
Ein wichtiger Vorteil der MRT ist die fehlende Strahlenbelastung für den Patienten. Die<br />
MR-Untersuchung des Dickdarms (MR-Kolonographie) beginnt mit einem Einlauf bestehend<br />
aus Wasser. Im Anschluss an die Füllung des Kolons werden 3D-Datensätze in Bauchlage<br />
aufgenommen. Die Aufnahmezeit, während der der Patient den Atem anhält, beträgt<br />
weniger als 20 Sekunden. Die gesamte Untersuchung ist in durchschnittlich 20 Minuten<br />
abgeschlossen. Die Methode ist für die Patienten weder unangenehm noch strahlenbelastend.<br />
Es können artefaktfreie Ursprungsbilder mit einem hohen Kontrast zwischen<br />
Dickdarm und umgebendem Gewebe aufgenommen werden. Die MR-Kolographie ermöglicht<br />
somit eine virtuell endoskopische Beurteilung des Dickdarms in beliebiger Schichtorientierung,<br />
ohne den Einsatz schädlicher Strahlung. Bisher veröffentlichte Studien zeigen<br />
hinsichtlich der diagnostischen Fähigkeiten der MR-Kolonographie ein weitgehend<br />
übereinstimmendes Bild. Polypen über 6 mm können nahezu vollständig diagnostiziert<br />
70
werden. Ein weiterer Vorteil der MR-Kolonographie liegt in der gleichzeitigen Beurteilbarkeit<br />
aller anderen abdominellen Organe, wie z. B. Leber, Nieren, Bauchspeicheldrüse und<br />
der großen Gefäße.<br />
Voraussetzung für die MR-Kolonographie ist, wie auch für die konventionelle Darmspiegelung,<br />
eine Säuberung des Dickdarms. Befragungen von Patienten haben ergeben,<br />
dass gerade die Vorbereitung als besonders unangenehm und belastend in Erinnerung<br />
bleibt. Eine wirklich nachhaltige Verbesserung der Patientenakzeptanz für eine Vorsorge-<br />
Abbildung 1<br />
71
untersuchung des Dickdarms erscheint nur erreichbar, wenn auf die Darmsäuberung verzichtet<br />
werden kann. Die im Zusammenhang mit der MR-Kolonographie stehenden<br />
Entwicklungen auf dem Gebiet der „Stuhlanfärbung“ – fecal tagging – tragen dieser Feststellung<br />
Rechnung. Durch die Einnahme von Kontrastmitteln als Zusatz zur normalen<br />
Nahrung kann die Signalintensität des Stuhls derart verändert werden, dass der Stuhl von<br />
dem umgebenden Kontrasteinlauf nicht mehr unterschieden werden kann. Die Anfärbung<br />
des Stuhls macht die vorgängige Reinigung des Darmes somit überflüssig. Die Eignung<br />
der Fecal-tagging-Technik wird zur Zeit am Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> evaluiert. Erste<br />
Ergebnisse diesbezüglich zeigen vielversprechende Ergebnisse der Fecal-tagging-Methode.<br />
Die MR-Kolonographie in Kombination mit Stuhlanfärbungstechniken erscheint aus heutiger<br />
Sicht erfolgversprechend und besitzt aufgrund hoher Patientenakzeptanz, einfacher<br />
Durchführung sowie guten Ergebnissen bezüglich der Detektion kolorektaler Pathologien<br />
das Potential sich zur Vorsorgeuntersuchung der Wahl zu entwickeln.<br />
72<br />
Abbildung 2
Festvortrag anlässlich des 14. Forums<br />
des Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong>s am 23. November 2005<br />
DIE MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE<br />
(MRT)- GESTEUERTE MAMMA-VAKUUMBIOPSIE<br />
MIT DEM VACORA®-SYSTEM – ERSTE ERGEBNISSE<br />
Frau Dr. med. E. A. M. Hauth, Prof. Dr. med. M. Forsting<br />
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie<br />
Zusammenfassung<br />
Fragestellung<br />
In dieser prospektiven Studie wurde die MRT-gesteuerte Vakuumbiopsie mit dem Vacora ®-<br />
Vakuumbiopsiesystem in der Abklärung unklarer Läsionen in der MR-Mammographie<br />
evaluiert.<br />
Material und Methoden<br />
In einem Zeitraum von 3 Monaten wurde bei 12 Patientinnen mit unklaren Läsionen in der<br />
MR-Mammographie die Indikation zur MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie gestellt.<br />
Ergebnisse<br />
Bei 9 von 12 Patientinnen konnte die MRT-gesteuerte Vakuumbiopsie mit dem Vacora ®-<br />
Vakuumbiopsiesystem technisch erfolgreich durchgeführt werden. In 2 Fällen waren die<br />
Läsionen vor dem Eingriff nicht mehr reproduzierbar. Eine Patientin konnte aufgrund<br />
einer Adipositas nicht im MR-Tomographen gelagert werden. Die Pathologie ergab in<br />
8 Fällen ein benignes Ergebnis, in einem Fall lag ein Malignom vor. In einem Fall mit<br />
benignem Ergebnis war die Biopsie nicht repräsentativ für die Läsion.<br />
Schlussfolgerung<br />
Die MRT-gesteuerte Vakuumbiopsie mit dem Vacora ®-Vakuumbiopsiesystem kann mit<br />
einer guten technischen Durchführbarkeit und einer geringen Komplikationsrate durchgeführt<br />
werden.<br />
Schlüsselwörter<br />
MR-Bildgebung, Biopsie, Intervention, Mammakarzinom<br />
73
Einleitung<br />
Im Rahmen der Qualitätssicherung in der Onkologie soll gemäß der interdisziplinären<br />
Stufe 3 – Leitlinie für die Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms der Frau, jede<br />
suspekte Mammaläsion durch eine Biopsie bezüglich der Dignität geklärt werden<br />
1. Bei nicht tastbaren Befunden sollte vor operativer Therapie in mehr als 80 % der<br />
Fälle eine histologische Sicherung erfolgen 1. Diese kann durch den Einsatz stereotaktischer<br />
oder ultraschallgesteuerter Biopsieverfahren erreicht werden 2–14. Zur Abklärung<br />
unklarer Mammaläsionen, welche nur in der Magnetresonanztomographie (MRT)<br />
der Brust sichtbar sind, hat sich die MRT-gesteuerte Biopsie in den letzten Jahren<br />
etabliert 15–21. Insbesondere aus der Arbeitsgruppe um Prof. S. Heywang-Köbrunner<br />
wird über die Vorteile der schneller durchführbaren und weniger invasiven MRTgesteuerten<br />
Vakuumbiopsie unter Verwendung des Mammotome ®-Vakuumbiopsiesystems<br />
berichtet 15 –16, 18 – 19.<br />
Die vorliegende Arbeit beschreibt die technische Durchführung, Komplikationen und erste<br />
Ergebnisse der MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie der Brust mit dem Vacora ®-Vakuumbiopsiesystem.<br />
Patientinnen und Methoden<br />
Patientinnen<br />
In einem Zeitraum von 3 Monaten wurden bei 12 Patientinnen (Alter: 31 –71 Jahre,<br />
Median: 54 Jahre) die Indikation zur MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie gestellt. Die in der<br />
MR-Mammographie als unklar eingestuften Läsionen waren weder in der Sonographie noch<br />
in der konventionellen Mammographie reproduzierbar. Die Läsionen wurden in die<br />
BIRADS(Breast-Imaging- und Reporting-Data-System)-Kategorien eingeteilt 22, wonach<br />
5 Läsionen der BIRADS4-Kategorie und 7 Läsionen der BIRADS3-Kategorie zugeordnet wurden:<br />
Bei einer Patientin mit histologisch gesichertem multifokalen Mammakarzinom lagen<br />
zahlreiche weitere Herdbefunde in der gleichen Brust vor. Die MRT-gesteuerte Vakuumbiopsie<br />
erfolgte zum Ausschluss der Multizentrizität vor der Therapieentscheidung.<br />
Die zu biopsierende Läsion wurde der BIRADS4-Kategroie zugeordnet. Bei 2 Patientinnen<br />
lag der Verdacht auf ein Tumorrezidiv nach vorangegangener brusterhaltender Therapie<br />
nach Mammakarzinom vor, und in weiteren 2 Fällen bestand der Verdacht auf ein kontralaterales<br />
Tumorrezidiv. Die zu biopsierenden Läsionen wurden der BIRADS4-Kategorie<br />
zugeordnet.<br />
74
Vorbereitung zur MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie<br />
Vor der MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie erfolgt der Ausschluss von Kontraindikationen.<br />
Kontraindikationen für den Eingriff stellen eine hämorrhagische Diathese, Quick < 50 %,<br />
PTT > 50 s und Thrombozyten < 70.000/ul dar. Thrombozytenaggregationshemmer sollten<br />
bis zu 8 Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden. Im Falle einer Marcumarisierung erfolgt<br />
eine vorherige Umstellung auf Heparin. Jede praemenopausale Patientin wird über die<br />
Möglichkeit einer Schwangerschaft befragt. Im Zweifelsfall erfolgt ein Schwangerschaftstest<br />
vor Ort. Die Aufklärung der Patientin über die Durchführung, Risiken und Alternativen<br />
erfolgt einen Tag vor dem geplanten Eingriff. Die Zustimmung zur MRT-gesteuerten<br />
Vakuumbiopsie erfolgt durch die schriftliche Einverständniserklärung der Patientin.<br />
Eine Stunde vor dem Eingriff erhält die Patientin eine Sedierung mittels 5 mg Diazepam per os.<br />
Nach den ersten sieben Eingriffen wurde entschieden, den Patientinnen unmittelbar nach Lagerung<br />
im Magnetresonanztomographen (MR-Tomographen) eine zusätzliche Sedierung mittels<br />
10 mg Diazepam i.v. zu verabreichen. Die Sedierung erfolgte unter Pulsoximeterkontrolle.<br />
Durchführung der MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie<br />
Die Untersuchungen erfolgten an einem 1.5 T MR-Tomographen (Magnetom Sonata ®;<br />
Siemens, Erlangen).<br />
Die Patientin wird vor der Biopsie in Bauchlage auf einer gepolsterten Patientenauflage<br />
(MR-Bi 160-PA, Noras Röntgen- und Medizintechnik GmbH) gelagert (Abbildung 1), welche<br />
in Verbindung mit der in den Tisch integrierten Wirbelsäulenspule und einer Ringspule<br />
steht. Die Patientin kann nach Belieben sowohl kopfwärts als auch fußwärts auf der<br />
Patientenauflage in den MR-Tomographen gefahren werden.<br />
In der Patientenauflage wird eine Fixier- und Positioniereinheit (FI 163-PA, PE 162-PA,<br />
Noras Röntgen- und Medizintechnik GmbH) befestigt (Abbildung 2A und 2B). Die Fixiereinheit<br />
besteht aus einer Fixierplatte und einem Einsteckgitter zur geringen Kompression<br />
der zu biopsierenden Brust. Die integrierte Positionierungseinheit besteht aus einem<br />
System, an dem die berechneten Koordinaten der Läsion an einer x-Achse (Führungsplatte)<br />
und y-Achse (Führungsstab) eingestellt werden. Vor Beginn der Untersuchung werden die<br />
Koordinaten in die Nullposition gebracht. Die Patientenauflage ermöglicht eine Biopsie<br />
um 180 Grad. Die Biopsien erfolgten von lateral.<br />
Nach Lagerung der Patientin im MR-Tomographen erfolgt die MR-Mammographie der zu<br />
biopsierenden Brust nach einem gekürzten Untersuchungsprotokoll. Es werden 3 dynamische<br />
Sequenzen durchgeführt.<br />
75
Für die dynamischen Sequenzen wird das gadoliniumhaltige Kontrastmittel (Multihance ®,<br />
ALTANA Pharma Deutschland) mit einer Dosis von 0,1 mmol/kg und einer Flußrate von<br />
2 ml /s maschinell injiziert.<br />
Nach Darstellung der zu biopsierenden Läsion erfolgt die Berechnung der Koordinaten an<br />
der Workstation. Hierbei dient eine Markierungshülse als Orientierungspunkt. Die<br />
Markierungshülse wird durch eine Horizontallinie markiert. Bestimmt werden der Abstand<br />
Abbildung 2A: Fixier- und Positioniereinheit (Bild oben)<br />
Die Einheit besteht aus einem System zur Einstellung der Koordinaten mit einer horizontal<br />
beweglichen Führungsplatte (Pfeilspitze) und einem vertikal beweglichen Führungsstab<br />
(Pfeil), der teleskopartig auf die gewünschte Höhe eingestellt werden kann.<br />
Abbildung 1: Patientenauflage (Bild links)<br />
77
Abbildung 2B: Fixier- und Positioniereinheit<br />
Lagerung der Patientin auf der Auflage mit Positionierung und Fixierung der Brust. Die<br />
Patientin kann von dieser Position aus fußwärts in den Magnetresonanztomographen<br />
gefahren werden.<br />
zwischen Haut und Läsion, der Abstand der Läsion zur Thoraxwand (y-Achse) und zum<br />
Kopf, bzw. Fuß (x-Achse) der Patientin. Die Koordinaten können an der Positionierungseinheit<br />
eingestellt werden. Anschließend erfolgt eine MR-Kontrollsequenz ohne erneute<br />
Kontrastmittelgabe zur Kontrolle der Lageposition. Bei unkorrekter Position erfolgt eine<br />
Nachkorrektur der Koordinaten.<br />
Bei regelrechter Position wird die Markierungshülse entfernt und es erfolgt eine Lokalanästhesie<br />
auf der eingestellten Position. Anschließend wird die Coaxialschleuße posi-<br />
78
tioniert und mittels einer Hautinzision bis zur errechneten Tiefe der Läsion eingebracht<br />
(Abbildung 3 A und 3B).<br />
Hierbei dient eine Skalierung auf der Coaxialschleuße als Positionierungshilfe. Das aus Aluminium<br />
bestehende Inlet der Coaxialschleuße wird durch ein Kunststoffinlet ausgetauscht<br />
und eine weitere MR-Kontrollsequenz ohne erneute Kontrastmittelgabe durchgeführt.<br />
Bei korrekter Position wird das Kunststoffinlet entfernt und das Vakuumbiopsiesystem<br />
(Vacora Biopsy System, Bard GmbH) über die Coaxialschleuße bis zur errechneten<br />
Tiefe der Läsion eingebracht und die Biopsienadel in die Zielregion eingeschossen<br />
(Abbildung 3C). Die 11-Gauge Stanznadel enthält ein seitliches Fenster von ca. 2 mm<br />
Abbildung 3A: Coaxialschleuße<br />
Nach Gabe von Lokalanästhesie erfolgt die Positionierung der Coaxialschleuße (Pfeil)<br />
durch die Nadelführung.<br />
79
Breite und 20 mm Länge (Abbildung 3D). Über die liegende Stanznadel, deren Fenster<br />
jeweils im Uhrzeigersinn weitergedreht wird, erfolgt die Entnahme der Gewebezylinder<br />
(Abbildung 3E). Bei Öffnung des seitlichen Fensters wird über das Vakuum Gewebe in die<br />
Nadel eingesaugt. Dieses wird dann durch ein in dieser Nadel vorschiebbares<br />
Rotationsmesser als Zylinder abgeschnitten. Bei Zurückführen des Rotationsmessers wird<br />
der jeweils abgeschnittene Gewebezylinder mit Hilfe des Vakuums mit dem Rotationsmesser<br />
zum Mittelteil der Nadel transportiert, wo er mit der Pinzette abgenommen wird und in eine<br />
Lösung aus Formaldehyd zur Aufbewahrung gelegt wird.<br />
Abbildung 3B: Coaxialschleuße<br />
Nach Stichinzision erfolgt die Einbringung der Coaxialschleuße bis zur errechneten Tiefe<br />
der Läsion.<br />
80
Abbildung 3C: Coaxialschleuße<br />
Einführen der Stanznadel des Vakuumbiopsiesystems (Pfeil) durch die Coaxialschleuße.<br />
Unmittelbar nach Beendigung der Biopsie erfolgt eine MR-Kontrollsequenz ohne erneute<br />
Kontrastmittelgabe, um eine Fehlpunktion möglichst auszuschließen. Anschließend wird<br />
der Patientin ein Thoraxkompressionsverband angelegt, der 24 Stunden getragen werden<br />
sollte.<br />
Am Folgetag wird eine diagnostische, kontrastverstärkte MR-Mammographie zur Verlaufskontrolle<br />
und Dokumentation des Biopsieerfolges durchgeführt (Abbildung 4A und 4B).<br />
Nach Erhalt des histopathologischen Befundes wird die Patientin zur Besprechung des weiteren<br />
Prozederes, welches in einer gemeinsamen gynäkologisch-radiologischen Konferenz<br />
bestimmt wird, einbestellt.<br />
81
Abbildung 3D: Coaxialschleuße (Bild links oben)<br />
11-Gauge Stanznadel mit seitlichem Fenster (Pfeil).<br />
Abbildung 3E: Coaxialschleuße (Bild links unten)<br />
Entnommene Gewebezylinder<br />
Alle MRT-gesteuerten Vakuumbiopsien erfolgten durch einen Radiologen mit Erfahrungen<br />
in der stereotaktischen perkutanen Mamma-Vakuumbiopsie an mehr als 150 Patientinnen.<br />
Als Assistenz standen ein medizinisch-technischer Radiologieassistent zur Planung und<br />
Durchführung der MR-Mammographie und eine medizinisch-technische Radiologieassistentin<br />
mit Erfahrungen in der Durchführung von Mammainterventionen, zur<br />
Verfügung.<br />
Ergebnisse<br />
Bei 9 von 12 Patientinnen konnte die MR-Vakuumbiopsie technisch erfolgreich durchgeführt<br />
werden.<br />
In zwei Fällen waren die Läsionen in der vormals durchgeführten MR-Mammographie,<br />
aktuell nicht mehr reproduzierbar. weshalb keine Biopsie erfolgte. Da diese Läsionen<br />
ursprünglich der BIRADS3-Kategorie zugeordnet wurden, wurde bei diesen Patientinnen<br />
eine Verlaufskontrolle in 6 Monaten empfohlen. Bei einer Patientin konnte aufgrund einer<br />
Adipositas die Biopsie einer Läsion der BIRADS3-Kategorie nicht durchgeführt werden, da<br />
sie wegen im Vergleich zur Untersuchungsspule etwas höheren Patientenauflage nicht<br />
mehr im MR-Tomographen gelagert werden konnte. Bei der Patientin wurde die Biopsie für<br />
später geplant, wenn ein offener MR-Tomograph im Institut zur Verfügung steht.<br />
In 7 von 9 Fällen konnte die Vakuumbiopsie komplikationslos durchgeführt werden. Die zu<br />
biopsierenden Läsionen zeigten einen maximalen Durchmesser von 0,4 –1,1 cm (Mittelwert:<br />
0,6 cm). Es wurden jeweils zwischen 11 –16 (Mittelwert: 12) Vakuumstanzen entnommen.<br />
Der Eingriff wurde von der Mehrzahl der Patientinnen gut toleriert. Bei einer Patientin<br />
nach brusterhaltender Therapie eines Mammakarzinoms konnte die Untersuchung aufgrund<br />
verstärkter Schmerzsymptomatik, trotz weiterer Gabe von Lokalanästhetikum nicht<br />
bis zum Ende durchgeführt werden. Hier konnten lediglich 5 Stanzen entnommen werden.<br />
In einem Fall musste die Untersuchung wegen verstärkter Blutung aus der Coaxialschleuße<br />
83
Abbildung 4: Patientin mit Verdacht auf Rezidiv nach brusterhaltender Therapie eines<br />
Mammakarzinoms.<br />
A Kontrastaffine Läsion (Pfeilspitze) im unteren lateralen Quadranten der rechten Brust<br />
(Bild oben).<br />
B Resektionshöhle (Pfeilspitze) nach Vakuumbiopsie. Vollständige Entfernung der vormaligen<br />
Läsion (Bild unten).<br />
In der Histologie bestätigte sich der Verdacht auf ein Tumorrezidiv.<br />
84
abgebrochen werden. Bei dieser Patientin konnten 10 Stanzen entnommen werden. Die<br />
gewonnenen Biopsate waren in beiden Fällen ausreichend um eine histopathologische<br />
Diagnose zu stellen.<br />
Die Dauer der Interventionen betrug in der Regel 1 – 2 Stunden (Mittelwert: 1,5 Stunden).<br />
In der MRT-Verlaufskontrolle nach 24 Stunden lag in 6 Fällen eine vollständige Entfernung<br />
des Befundes vor. In 3 Fällen konnte eine repräsentative Gewebemenge (bis zu 80 %) aus der<br />
suspekten Läsion entfernt werden. In einem Fall wurde die zu biopsierende Läsion nicht<br />
entfernt. Der histopathologische Befund ergab eine duktale Hyperplasie. In diesem Fall<br />
wurde entschieden, die Patientin nach 3 Monaten mittels MR-Mammographie zu kontrollieren.<br />
Spätkomplikationen wie Hämatome und Infektionen wurden nicht beobachtet.<br />
In 8 von 9 Fällen lag ein benignes histopathologisches Ergebnis vor. Bei der Patientin mit<br />
histologisch gesichertem Mammakarzinom konnte eine Multizentrizität des Geschehens<br />
ausgeschlossen werden. Bei einer Patientin mit atypischer duktaler Hyperplasie nach MRTgesteuerter<br />
Vakuumbiopsie und einem Zustand nach Mammakarzinom der kontralateralen<br />
Brust, erfolgte eine Nachresektion, wobei der histopathologische Befund bestätigt wurde.<br />
Bei einer Patientin mit Zustand nach Mammakarzinom bestätigte sich der MR-mammographische<br />
Verdacht auf ein Tumorrezidiv. Die Befund wurde daraufhin MRT-gesteuert<br />
markiert und es wurde eine brusterhaltende Therapie durchgeführt.<br />
Die histopathologischen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 wiedergegeben.<br />
Alle Patientinnen mit benignem histologischem Ergebnis werden in 6 Monaten durch das<br />
Uni-Brustzentrum zur Nachuntersuchung einbestellt. In diesem Zusammenhang erfolgt<br />
eine MR-Mammographie zur Verlaufskontrolle.<br />
Diskussion<br />
Die MR-Mammographie als ergänzende Methode zur Mammographie und Sonographie<br />
erreicht im Nachweis maligner Befunde eine Sensitivität von nahezu 90 % mit einer<br />
variablen Spezifität zwischen 40 % – 86 % 23 –27. Mit zunehmendem Einsatz der MR-Mammographie<br />
werden immer häufiger suspekte Befunde erhoben, die nur in diesem diagnostischen<br />
Verfahren sichtbar sind. Aufgrund der Anzahl benigner Veränderungen unter den<br />
MR-mammographisch suspekten Befunden ist eine minimal-invasive Abklärung dieser<br />
Befunde zur Reduktion offener chirurgischer Biopsien, wünschenswert.<br />
85
Im Gegensatz zu dem bereits früher verfügbaren Mammotome ®-System ist die Bauweise des<br />
Vacora ®-Vakuumbiopsiesystems sehr kompakt, da die Nadelführung, die Vakuumeinheit<br />
und die Steuerelektronentechnik in einem Gehäuse untergebracht sind, was ein leichtes<br />
Handling mit diesem System ermöglicht 13, 14. Dem gegenüber besteht das Mammotome ®-<br />
Vakuumbiopsiesystem aus mehreren Komponenten. Die elektronische Steuerungseinheit<br />
und die Vakuumpumpe sind in einem Zusatzgerät untergebracht 14. In beiden Systemen<br />
werden 11 G-Nadeln verwendet.<br />
In unserer Studie konnten in 9 Fällen die MRT-gesteuerte Vakuumbiopsie mit dem Vacora ®-<br />
Vakuumbiopsiesystem technisch erfolgreich durchgeführt werden.<br />
In einer Studie berichten Heywang-Köbrunner et al. 19 an 51 Patienten mit 55 unklaren<br />
Läsionen in der MRT unter Verwendung des Mammotome ®-Vakuumbiopsiesystems über<br />
eine technische Erfolgsrate von 99 %. Lediglich in einem Fall konnte die Biopsie aufgrund<br />
eines Bedienungsfehlers am Mammotome ® nicht erfolgreich durchgeführt werden. In einer<br />
Multizenterstudie von Perlet et al. 15 konnten unter Verwendung des Mammotome ®-<br />
Vakuumbiopsiesystems in 202 von 206 Vakuumbiopsien erfolgreich durchgeführt werden.<br />
Die vier nicht erfolgreich durchgeführten Vakuumbiopsien waren jedoch nicht durch einen<br />
Bedienungsfehler am Mammotome ® bedingt.<br />
Tabelle 1: Histopathologische Befunde nach MRT-gesteuerter Vakuumbiopsie n=9<br />
Atypische ductale Hyperplasie 1<br />
Ductale Hyperplasie 4*<br />
Skleradenose mit Mikroverkalkungen 1<br />
Juvenile Papillomatose 1<br />
n= 9<br />
Gynäkomastoide duktale Hyperplasie 1**<br />
Invasiv-lobuläres Mammakarzinom 1***<br />
*** Bei einer Patientin konnte die Läsion nicht entfernt werden<br />
*** Patientin mit Verdacht auf Multizentrizität eines histologisch gesicherten Mammakarzinoms<br />
*** Tumorrezidiv nach brusterhaltender Therapie eines Mammakarzinoms<br />
86
Das in unserer Studie verwendete Patientenauflagesystem erlaubt eine Biopsie von medial<br />
und lateral. Wir konnten jedoch feststellen, dass der Zugangweg von lateral am komfortabelsten<br />
ist, da mehr Freiraum und günstigere Sichtverhältnisse für die Durchführung der<br />
Biopsie gegeben sind. Daher führten wir alle Vakuumbiopsien über den lateralen<br />
Zugangsweg durch.<br />
Die MRT-gesteuerte Vakuumbiopsie wurde von unseren Patientinnen gut toleriert. Nur in<br />
einem Fall musste die Intervention aufgrund der verstärkten Schmerzsymptomatik einer<br />
Patientin mit einem Zustand nach brusterhaltender Therapie eines Mammakarzinoms,<br />
abgebrochen werden. Bereits in einer vorangegangenen Studie konnten wir bei Patientinnen<br />
nach brusterhaltender Therapie und Strahlentherapie eines Mammakarzinoms, eine<br />
höhere Schmerzempfindlichkeit feststellen 11.<br />
Die lange Liegedauer in absoluter Ruheposition im MR-Tomographen ist für die<br />
Patientinnen unkomfortabel und kann zu Unruhe und Angstzuständen führen, die wiederum<br />
zu Verschiebungen der Koordinaten und möglicherweise zu Fehlpunktionen führen<br />
können. Daher war es aus unserer Sicht erforderlich, die Patientinnen entsprechend zu<br />
sedieren. Daher führen wir nach den ersten Erfahrungen neben einer oralen Sedierung eine<br />
zusätzliche i.v. Sedierung mittels Diazepam durch. Ebenso berichten Heywang-Köbrunner 19<br />
über die Vorteile einer intravenösen Sedierung, um Patientenbewegungen während der<br />
Intervention zu vermeiden.<br />
Vor jeder MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie sollte die Indikationsstellung überprüft werden.<br />
In unserer Studie waren bei 2 Patientinnen die Läsionen nicht mehr abgrenzbar. Eine mögliche<br />
Ursache kann in der zu starken Kompression durch die Positioniereinheit- und<br />
Fixiereinheit liegen 28. Eine der beiden Patientinnen mit nicht sichtbaren Läsionen war<br />
praemenopausal. Daher ist es möglich, dass die Läsion hormonell bedingt aufgrund der<br />
Zyklusphase am Interventionstag nicht mehr sichtbar war 17, 29. Es ist daher sinnvoll, bei<br />
praemenopausalen Frauen auf die Zyklusphase bei diagnostischer MR-Mammographie zu<br />
achten, wonach in der 2. und 3. Zykluswoche hormonell bedingte Mehranreicherungen der<br />
Brust am geringsten sind 29. Bei nicht sichtbaren Läsionen am Interventionstag sollte in<br />
jedem Fall eine MRT-Verlaufskontrolle in 6 Monaten durchgeführt werden.<br />
Schließlich muss die fehlende Abgrenzbarkeit der Läsionen bei unseren beiden Patientinnen<br />
auf das möglicherweise unzureichende Signal-Rauschverhältnis zurückgeführt<br />
werden, da wir für die Intervention keine diagnostische Mammaspule, sondern eine Wirbelsäulenspule<br />
in Kombination mit einer Ringspule verwendet haben. In unseren Phantomstudien<br />
vor Einsatz unseres Auflagesystems zur Mamma-Intervention konnten wir uns<br />
jedoch davon überzeugen, dass die für die erreichbare Bildqualität in der MRT für die<br />
87
Darstellung einer aus der diagnostischen MR-Mammographie bekannten Läsion ausreichend<br />
ist. Da es sich bei den nicht mehr sichtbaren Läsionen in der MR-Mammographie um<br />
Läsionen der BIRADS-Kategorie 3 handelte, wurde auf eine kurzfristige Wiederholung der<br />
diagnostischen MR-Mammographie verzichtet und eine Verlaufskontrolle in 6 Monaten<br />
empfohlen.<br />
Ein Nachteil der MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie ist, dass sie, wenn sie an einem geschlossenen<br />
MR-Tomographen durchgeführt wird, außerhalb des Magneten erfolgen muss. Zudem<br />
ist die zu punktierende Läsion aufgrund ihres Kontrastmittelverhaltens in der Regel nur<br />
kurze Zeit sichtbar, weshalb die Beurteilung des Biopsieserfolgs schwierig ist und häufig an<br />
anatomisch benachbarten Strukturen orientierend vorgenommen werden muss 15.<br />
Für unsere Interventionen benötigten wir eine Zeitdauer von im Mittel 1,5 Stunden. Die<br />
Zeitdauer schließt die Lagerung der Patientin, die praeinterventionelle und postinterventionelle<br />
MRT-Untersuchung, die Einstellung und Korrektur der Koordinaten, die Vakuumbiopsie<br />
und die unmittelbar postinterventionell durchgeführte MRT-Untersuchung mit ein.<br />
Der eigentliche Biopsievorgang mit dem Vacora ®-System benötigt nur etwa 10 Min. Ebenso<br />
berichten Heywang-Köbrunner et al. 19 unter Berücksichtigung der Vor- und Nachuntersuchung<br />
von einer Interventionsdauer von mehr als 1 Stunde. Aufgrund des Zeitfaktors<br />
erfordert die MRT-gesteuerte Vakuumbiopsie Erfahrungen im Umgang mit der Berechnung<br />
und Einstellung der Koordinaten der Läsion und mit dem Handling eines Vakuumbiopsiesystems.<br />
Eine präzise durchgeführte MRT-gesteuerte Vakuumbiopsie erfordert daher<br />
eine Lernkurve des interventionell tätigen Radiologen und der Radiologieassistenten.<br />
Die MRT-Kontrolle ermöglicht bei der Vakuumbiopsie den Beweis der korrekten Gewebeentnahme.<br />
Eine MRT-Kontrolle kann unmittelbar im Anschluss an die Biopsie durchgeführt<br />
werden. Allerdings ist die Aussagekraft der Untersuchung aufgrund der noch beträchtlichen<br />
Menge an Kontrastmittel im Drüsengewebe der Brust deutlich eingeschränkt. Daher<br />
empfiehlt sich neben einer postinterventionellen Kontrolle eine zusätzliche MRT-Kontrolle<br />
am Folgetag durchzuführen. In der Kontroll-MRT 24 Stunden nach Biopsie liegen noch<br />
keine Begleitreaktionen vor, weshalb eine sichere Beurteilung und Quantifizierung des<br />
Biopsieerfolges erfolgen kann. Perlet et al. 15 berichten über die mögliche Durchführung<br />
der Kontroll-MRT bis zum vierten Tag nach Vakuumbiopsie um den Biopsieerfolg zu dokumentieren.<br />
In unserem Patientinnenkollektiv lag in 8 von 9 durchführbaren MR-Vakuumbiopsien<br />
ein benignes histologisches Ergebnis vor. Der hohe Anteil gutartiger Ergebnisse ist durch<br />
die Indikationsstellung begründet. Nach einer Studie von Fischer et al. 21 erfolgten<br />
perkutane MRT-gestützte Mammabiopsien in erster Linie bei solchen Befunden, die primär<br />
88
als benigne eingestuft wurden, während potentiell maligne Läsionen einer operativen<br />
Abklärung zugeführt wurden. Das entspricht auch den Indikationsstellungen unserer<br />
Studie, wonach bei 7 Läsionen eine BIRADS-Kategorie 3 vorlag. Die hohe Rate benigner<br />
Befunde spiegelt den Benefit der MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie wider, wonach mit dieser<br />
Methode die Rate an Exzisionsbiopsien gesenkt werden kann 17.<br />
Bei erfolgreich durchgeführter Biopsie mit benignem histologischem Ergebnis ist eine<br />
Verlaufskontrolle mittels MR-Mammographie in 6 Monaten zu empfehlen, um falschnegative<br />
Befunde rechtzeitig zu diagnostizieren.<br />
Weitere technische Verbesserungen der MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie sollten neben einer<br />
Optimierung der Patientenlagerung auch eine weitere Automatisierung der Methode betreffen,<br />
welche sich positiv auf den Zeitfaktor auswirken kann. Ebenso kann mit zunehmender<br />
Erfahrung die Interventionszeit verkürzt werden, wodurch sich eine Beeinträchtigung der<br />
Biopsie aufgrund von Patientenbewegungen vermeiden lässt.<br />
Unsere ersten Ergebnisse zur MRT-gesteuerten Vakuumbiopsie mit dem Vacora ®-<br />
Vakuumbiopsiesystem zeigen, dass die vielversprechenden Ergebnisse der stereotaktischdigitalen<br />
Vakuumbiopsie mit diesem System auch auf die Anwendung in der<br />
Magnetresonanztomographie zu übertragen sind 13.<br />
89
Literatur:<br />
1. Deutsche Krebsgesellschaft e.V., Qualitätssicherung in der Onkologie: Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik<br />
und Therapie des Mammakarzinoms der Frau. 2004, W. Zuckerschwerdt Verlag.<br />
2. Parker SH, Burbank F, Hollander DS: Percutaneous breast biopsy with a new device. Radiology 1995; 197: 408.<br />
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4. Reynolds HE, Poon CM, Goulet RJ, Lazaridis CL: Biopsy of breast microcalcifications using an 11-gauge directional<br />
vacuum-assisted device. AJR 1998; 171: 611- 613.<br />
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6. Libermann L. Percutaneous image-guided core breast biopsy: State of the art at the millennium. AJR 2000; 174:<br />
1191-1199.<br />
7. Jäger HJ, Schatz TH, Mehring U-M, Kubasch M, Hennigs S, Gißler HM, Spörl HD, Mathias KD: Ergebnisse der stereotaktischen<br />
Mammabiopsie bei mammographisch suspekten Läsionen. Röfo 2000; 172: 346-353.<br />
8. Fersis N, Smyczek-Gargya B, Krainick U, Mielke G, Muller-Schimpfle M, Kiesel L, Wallwiener D. Clinical experience<br />
with large-core needle biopsies of the breast and evaluation of histopathology Zentralbl Gynakol. 2001; 123 (3):<br />
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9. Lifrange E, Dondelinger RF, Quatresooz, Vandevorst G et al. Stereotactic breast biopsy with an 8-gauge, directional,<br />
vacuum assisted probe: initial experience. Euro Radiol 2002; 12: 2180 -2187.<br />
10. Pfarl G, Helbich TH, Riedl CC, Wagner T, Gnant M et al.: Stereotactic 11-gauge vacuum assisted breast biopsy:<br />
a validation study. AJR 2002: 17: 1503 -1507.<br />
11. Hauth E, Dimpfl C. Ergebnisse der stereotaktischen perkutanen Mamma-Vakuumbiopsie mit dem Mammotome®-<br />
System. TumorDiagn u Ther 2004; 25: 119 -125.<br />
12. Perez-Fuentes JA, Longobardi IR, Acosta VF, Marin CE, Liberman L. Sonographically guided directional vacuumassisted<br />
breast biopsy: preliminary experience in Venezuela. AJR Am J Roentgenol. 2001; 177(6): 1459 -1463.<br />
13. Sittek H, Wieser A, Kessler M, Britsch S, Vick C, Untch M, Reiser M. Sonographisch gesteuerte minimalinvasive<br />
Biopsie unklarer Mammaläsionen. Klinische Erfahrungen mit einem neuartigen Biopsiesystem. Radiologe 2005; 45:<br />
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14. Sittek H, Kessler M, Untch M, Reiser M. Minimal-invasive Biopsie und präoperative Markierung suspekter Mammaläsionen.<br />
Gynäkol Geburtshilfliche Rundsch 2004; 44: 69 - 83.<br />
15. Perlet C, Schneider P, Amaya B, Grosse A, Sittek H, Reiser MF, Heywang-Kobrunner SH. MR-Guided vacuum biopsy of<br />
206 contrast-enhancing breast lesions. Rofo. 2002 Jan;174(1): 88 -95.<br />
16. Perlet C, Heinig A, Prat X, Casselman J, Baath L, Sittek H, Stets C, Lamarque J, Anderson I, Schneider P, Taourel P,<br />
Reiser M, Heywang-Kobrunner SH. Multicenter study for the evaluation of a dedicated biopsy device for MR-guided<br />
vacuum biopsy of the breast. Eur Radiol. 2002 Jun; 12(6): 1463 -70.<br />
17. Liberman L, Morris EA, Dershaw DD, Thornton CM, Van Zee KJ, Tan LK. Fast MRI-guided vacuum-assisted breast<br />
biopsy: initial experience. AJR Am J Roentgenol. 2003 Nov; 181(5): 1283 -1293.<br />
90
18. Viehweg P, Heinig A, Amaya B, Alberich T, Laniado M, Heywang-Kobrunner SH. MR-guided interventional breast<br />
procedures considering vacuum biopsy in particular Eur J Radiol. 2002: 42(1): 32 -39.<br />
19. Heywang-Köbrunner SH, Heinig A, Schaumlöffel U, Viehweg P, Buchmann J, Lampe D, Spielmann R-P. MR-guided<br />
percutaneous excisional and incisional biopsy of breast lesions. Eur Radiol 1999; 9: 1656 -1665.<br />
20. Kuhl CK, Morakkabati N, Leutner CC, Schmiedel A, Wardelmann E, Schild HH. MR imaging-guided large-core<br />
(14-gauge) needle biopsy of small lesions visible at breast MR imaging alone. Radiology. 2001 Jul; 220(1): 31- 39.<br />
21. Fischer U, Kopka L, Grabbe E. Magnetic resonance guided localization and biopsy of suspicious breast lesions. Top<br />
Magn Reson Imaging. 1998 Feb; 9(1): 44 -59.<br />
22. American College of Radiology (ACR). ACR BIRADS: Magnetic resonance imaging. In: ACR breast imaging reporting<br />
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23. Heywang SH, Bassermann R, Fenzl G, Nathrat W, Hahn D, Beck R, Krischke I, Eiermann W. MRI of the breast:<br />
histopathologic correlation. Eur J Radiol 1987; 7: 175 -182.<br />
24. Gilles R, Guinebretiere JM, Shapeero LG, Lesnik A, Contesso G, Sarrazin D, Masselot J, Vanel D. Assessment of breast<br />
cancer recurrence with contrast-enhanced subtraction MR imaging: preliminary results in 26 patients. Radiology<br />
1993; 188: 473 - 478.<br />
25. Fischer U, Kopka L, Brinck U, Korabiowska M, Schauer A, Grabbe E. Prognostic value of contrast-enhanced<br />
MR mammography in patients with breast cancer. Eur Radiol 1997; 7: 1002-1005.<br />
26. Kelcz F, Santyr GE, Cron GO, Mongin SJ. Application of a quantitative model to differentiate benign from malignant<br />
lesions detected by dynamic, gadolinium-enhanced MRI. J Magn Reson Imaging 1996; 6: 743-752<br />
27. Kuhl CK, Mielcareck P, Klaschik S, Leutner C, Wardelmann E, Gieseke J, Schild HH. Dynamic breast MR imaging:<br />
are signal intensity time course data useful for differential diagnosis of enhancing lesions? Radiology. 1999 Apr;<br />
211(1): 101-110.<br />
28. Kuhl CK, Leutner C, Mielcarek P et al. Breast compression interferes with lesion enhancement in contrast-enhanced<br />
MR imaging. Radiology 1997; 205(P): 538.<br />
29. Kuhl CK, Bieling HB, Gieseke J, et al. Healthy premenopausal breast parenchyma in dynamic contrast-enhanced<br />
MR imaging of the breast: normal contrast enhancement and cyclical-phase dependency. Radiology 1997; 203:<br />
137-144.<br />
91
Festvortrag anlässlich des 14. Forums<br />
des Westdeutschen <strong>Tumorzentrum</strong>s am 23. November 2005<br />
OPTIMIERTE THERAPIEPLANUNG<br />
AM BEISPIEL NEUER SCHNITTBILDTECHNIKEN<br />
Dr. med. Jörg Stattaus<br />
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie<br />
Die Anforderungen an die onkologische Radiologie haben sowohl in der Quantität, aber vor<br />
allem in der Qualität, in den letzten 15 Jahren deutlich zugenommen. Die Aufgabe des<br />
Radiologen endet heute nicht mehr mit dem Nachweis eines Lungenrundherdes im<br />
Röntgen-Thorax. Vielmehr soll er nun anhand von Schnittbildern Aussagen treffen, ob der<br />
Herd benigne oder maligne ist, und im Falle eines Malignoms auch eine genaue<br />
Ausbreitungsdiagnostik liefern. Diese Informationen benötigt die moderne Onkologie zur<br />
Entscheidungsfindung und Optimierung in der Therapieplanung. Um diese Anforderungen<br />
erfüllen zu können, kann der Radiologe seit ca. 5 Jahren auf zwei neue Methoden zurückgreifen:<br />
die Mehrschicht-Computertomographie (MSCT) sowie das PET/CT.<br />
Die MSCT, bei der im Unterschied zur herkömmlichen CT nicht eine, sondern 4 oder 16,<br />
inzwischen sogar bis zu 256 Schichten durch den Körper gleichzeitig aufgenommen werden,<br />
ermöglicht eine drastische Reduktion in der Aufnahmezeit. So kann eine komplette<br />
Untersuchung des Thorax oder Abdomen in wenigen Sekunden erfolgen, wodurch scharfe,<br />
hoch auflösende Aufnahmen ohne Veratmung entstehen. Durch gleichzeitige Erhöhung der<br />
Auflösung mit Schichten von nur einem Millimeter Dicke können dreidimensionale<br />
Ansichten aus den CT-Daten gewonnen werden, die zur Visualisierung einer Tumorerkrankung<br />
vor einer Operation dienen (Abbildung 1). In der Leberchirurgie unseres<br />
Hauses wird standardmäßig zur Planung einer Leberteilresektion eine Mehrschicht-CT<br />
durchgeführt, die in Kooperation zwischen Chirurgie und Radiologie dreidimensional computergestützt<br />
ausgewertet wird. Anhand einer mehrphasigen MSCT, die Gallenwege,<br />
Leberarterien, Pfortader und Lebervenen detailgenau darstellen kann, findet auch die<br />
Evaluation statt, ob ein potentieller Spender für eine Leberlebendspende geeignet ist und<br />
welche anatomischen Besonderheiten den Chirurgen bei der Operation erwarten.<br />
Ein anderes Werkzeug des Radiologen, das vom technischen Fortschritt der MSCT profitiert,<br />
ist die CT-gesteuerte Punktion. Sie bietet die Möglichkeit, ohne Operation minimal-invasiv<br />
in Lokalanästhesie Biopsien (Gewebeproben) aus den verschiedensten Körperregionen zu<br />
entnehmen. Die moderne diagnostische und interventionelle Radiologie kann also nicht<br />
92
Abbildung 1: Mehrschicht-CT – dreidimensionale Darstellung eines malignen Knochentumors<br />
an der rechten Beckenschaufel.<br />
nur unklare Rundherde nachweisen, sondern auch unkompliziert eine histologische<br />
Abklärung ermöglichen. Wie eigene Studien zeigen konnten, kann – am Beispiel der<br />
Leberläsionen – mit einer Treffsicherheit von 95 % geklärt werden, ob ein maligner oder<br />
benigner Herd vorliegt und der Pathologe kann in 90 % dieser Fälle sogar eine genaue,<br />
93
Abbildung 2: PET/CT – CT (oben) mit kompletter Verschattung der rechten Lunge ohne<br />
genaue Abgrenzbarkeit eines Tumors. PET/CT (unten) mit Differenzierung zwischen zentralem<br />
Tumor mit starker Traceranreicherung und ausgedehnter nachgeschalteter Atelektase.<br />
94
korrekte Artdiagnose liefern. Durch die gleichzeitige Darstellung mehrerer Schichten kann<br />
der Nadelverlauf von der Haut bis zum Herd sicher beurteilt und eine Biopsie schnell und<br />
zuverlässig durchgeführt werden.<br />
Eine andere wichtige technische Neuerung stellt das PET/CT dar, das eine Kombination aus<br />
der nuklearmedizinischen Methode Positronenemissionstomographie (PET) und der radiologischen<br />
Methode CT darstellt und hier in erfolgreicher Kooperation mit der Klinik für<br />
Nuklearmedizin betrieben wird. Das PET/CT verbindet in einer Untersuchung die morphologische<br />
Information der CT mit der Stoffwechselinformation der PET, die dann als<br />
Fusionsbild dargestellt werden kann (Abbildung 2). Grundlage der PET in der Onkologie ist<br />
die Tatsache, dass die meisten Krebserkrankungen einen deutlich erhöhten Zuckerstoffwechsel<br />
aufweisen, was durch die Anreicherung von radioaktiv markierter Glukose<br />
(FDG) sichtbar gemacht wird. Das PET/CT bietet dadurch sehr zuverlässige Informationen<br />
über die anatomische Ausdehnung einer Tumorerkrankung, kann in der CT nicht sichtbare<br />
Metastasen aufspüren, aber auch zeigen, dass in der CT vergrößerte Lymphknoten<br />
gelegentlich auch gutartig sein können. In Studien konnten wir nachweisen, dass das<br />
PET/CT ein exaktes Tumorstaging ermöglicht; so ergibt sich z. B. beim Bronchialkarzinom<br />
durch das PET/CT-Staging eine Therapieänderung in 20 % gegenüber der Information von<br />
CT und PET allein. Deshalb stellt das PET/CT inzwischen die Basisinformation für die<br />
interdisziplinäre Therapieplanung von Onkologen, Strahlentherapie und Thoraxchirurgie<br />
beim Bronchialkarzinom dar.<br />
Die onkologische Radiologie hat also leistungsfähige Werkzeuge zur Verfügung, um den<br />
Anforderungen des Onkologen – und natürlich des Patienten – gerecht zu werden: die<br />
Mehrschicht-CT als „Arbeitspferd“, das PET/CT als leistungsfähige, aber aufwändige High-<br />
End-Diagnostik für ausgewählte Fragestellungen und die CT-gesteuerte Biopsie, wenn<br />
Bilder allein zur Abklärung nicht ausreichen. Die Auswahl, welche Methode in welchem<br />
Fall zum Einsatz kommt, findet in enger Abstimmung mit den behandelnden Kollegen der<br />
verschiedenen Disziplinen statt, um die jeweils relevanten Fragestellungen zufrieden stellend<br />
beantworten zu können.<br />
95
PREISTRÄGER 2004<br />
DES WTZE-FORSCHUNGSPREISES<br />
MECHANISMEN DER APOPTOSEINDUKTION DURCH NEUARTIGE<br />
CHEMOTHERAPEUTIKA UND BEDEUTUNG DER HYPOXIE<br />
Priv-Doz. Dr. rer. nat. Verena Jendrossek<br />
Radioonkologie der Universität Tübingen<br />
Die ausgezeichneten Arbeiten beschäftigen sich mit Mechanismen der Auslösung des programmierten<br />
Zelltodes, der sogenannten Apoptose, in Krebszellen.<br />
Mit diesem Begriff wird die Fähigkeit von Zellen bezeichnet, ihren Selbstabbau zu aktivieren.<br />
Im Körper hat die Apoptose normalerweise die Aufgabe, nicht mehr benötigte oder<br />
geschädigte Zellen zu entfernen. Diese Eigenschaft wird auch im Rahmen der Tumortherapie<br />
genutzt. Hierbei wird durch Behandlung mit Chemotherapie oder Bestrahlung<br />
künstlich ein Schaden am Erbgut der Tumorzellen gesetzt, der die Apoptose in Gang setzt.<br />
Bei Krebszellen ist das Apoptoseprogramm allerdings häufig vielfältig gestört. In der<br />
Folge können Tumorzellen ihr Wachstum nicht selbst kontrollieren, sondern breiten sich<br />
ungebremst aus. Darüber hinaus kann eine verminderte Fähigkeit der Tumorzellen zur<br />
Auslösung der Apoptose (Apoptoseresistenz) die Wirksamkeit von Chemo- und Strahlentherapie<br />
mindern und so den Erfolg einer Krebsbehandlung einschränken. Der gezielte<br />
Eingriff in gestörte Apoptosesignalwege stellt somit einen attraktiven Angriffspunkt für die<br />
Therapie unempfindlicher (therapieresistenter) Tumoren dar.<br />
Mit ihren aktuellen Arbeiten konnte die Tübinger Arbeitsgruppe um Frau Dr. Jendrossek<br />
und Herrn Professor Belka u.a. zeigen, dass das moderne Rheumamittel Celecoxib über<br />
einen neuartigen Signalweg Apoptose auch in Tumorzellen mit gestörtem Apoptoseprogramm<br />
auslöst. Diese Eigenschaft lässt insbesondere auf günstige Eigenschaften für den<br />
Einsatz bei Tumoren schließen, die aufgrund bestimmter Veränderungen im Erbgut unempfindlich<br />
gegenüber der Zelltodinduktion durch Bestrahlung bzw. Chemotherapie geworden<br />
sind. Diese Befunde haben dazu geführt, dass der Einsatz von Celecoxib im Rahmen der<br />
Tumorbehandlung in einer klinischen Studie analysiert wird.<br />
Frau Dr. Jendrossek konnte auch den Mechanismus der Apoptoseinduktion durch<br />
Erucylphosphocholin aufklären. Diese Substanz gehört zu einer Gruppe neuartiger<br />
Antitumormittel, die im Gegensatz zu Chemo- oder Strahlentherapie nicht an der<br />
Erbsubstanz, der sogenannten DNA, sondern an der Zellhülle, also den zellulären Membranen<br />
angreifen. Auch Erucylphosphocholin kann den programmierten Zelltod in Krebszellen<br />
auslösen, die aufgrund eines gestörten Apoptoseprogrammes resistent gegenüber<br />
96
der Apoptoseinduktion durch Bestrahlung und konventionellen Chemotherapeutika geworden<br />
sind. Da diese Substanz die Wirksamkeit der Strahlentherapie in wenig strahlenempfindlichen<br />
Tumorzellen verbessern kann, wird derzeit die Wirksamkeit der kombinierten<br />
Anwendung im Tiermodell untersucht.<br />
Neben der Aufklärung der Wirkmechanismen neuartiger Antitumormittel wurden in der<br />
Tübinger Arbeitsgruppe auch Erkenntnisse über die Bedeutung der Sauerstoffversorgung<br />
für die Apoptoseempfindlichkeit von Tumorzellen und die Ausbildung von Therapieresistenzen<br />
erzielt. Es konnte gezeigt werden, dass akuter Sauerstoffmangel, wenn er sehr<br />
ausgeprägt ist, selbst in Tumorzellen Apoptose auslöst. Andererseits kann ein akuter Mangel<br />
an Sauerstoff die zelltodinduzierende Wirkung einer Bestrahlung einschränken. In<br />
Tumorgeweben kommt es häufig zu Schwankungen in der Sauerstoffversorgung. In diesem<br />
Zusammenhang konnte die Tübinger Arbeitsgruppe zeigen, dass ein wiederholter Wechsel<br />
von ausreichender und mangelnder Sauerstoffversorgung nicht nur zur Ausbildung von<br />
Resistenzen gegenüber der Zelltodinduktion durch Sauerstoffmangel führt, sondern dass<br />
die so behandelten Tumorzellen gleichzeitig eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber<br />
Chemotherapie und Bestrahlung zeigen.<br />
Insgesamt konnten wichtige Anhaltspunkte für die Entwicklung neuer Strategien zur<br />
Therapie von Tumoren und Überwindung der Apoptoseresistenz erhalten werden, die bereits<br />
Eingang in eine erste klinische Studie gefunden haben.<br />
97
PREISTRÄGER 2004<br />
DES WTZE-FORSCHUNGSPREISES<br />
LINEAGE RELATIONSHIP AND PROTECTIVE IMMUNITY<br />
OF MEMORY CD8 T CELL SUBSETS<br />
HERKUNFT UND ABSTAMMUNGSVERHÄLTNISSE<br />
DER CD8 T-ZELLSUBPOPULATIONEN<br />
DES IMMUNOLOGISCHEN GEDÄCHTNISSES UND<br />
DEREN BEDEUTUNG FÜR DIE SCHÜTZENDE IMMUNITÄT<br />
Dr. med. Volker Teichgräber<br />
Innere Klinik, Tumorforschung, Universitätsklinikum <strong>Essen</strong><br />
Das immunologische Gedächtnis stellt die Spitze des Immunsystems dar. Seine Entstehung<br />
ist das Resultat einer erfolgreichen spezifischen, adaptiven Immunantwort gegen bestimmte<br />
Bestandteile von Viren, einigen Bakterien und entarteten Tumorzellen. Es repräsentiert<br />
somit das zentrale Ziel jeder aktiven prophylaktischen oder therapeutischen Impfung. Eine<br />
vor Infektion, Krankheit oder Tumorwachstum schützende Immunantwort wird als protektive<br />
Immunität bezeichnet. Sie wird hauptsächlich durch Gedächtniszellen verschiedener<br />
Arten vermittelt. Das immunologische Gedächtnis ist dadurch extrem heterogen und es<br />
gestaltet sich schwierig, die Mechanismen zu verstehen, welche seine Entstehung und<br />
Instandhaltung regeln.<br />
Die Gesamtheit der Gedächtniszellen stellt ein komplexes Gebilde dar, welches aus einer<br />
Vielzahl von Untergruppen weißer Blutkörperchen besteht, welche sich wiederum maßgeblich<br />
in Funktion und Erscheinungstyp unterscheiden. Grundsätzlich unterscheidet man im<br />
adaptiven Immunsystem drei unterschiedliche Lymphozytenpopulationen, die untereinander<br />
eng interagieren und kooperieren: B-Zellen, die Antikörper produzieren; CD4 T-Zellen,<br />
die Zytokine produzieren und bei der Stimulation anderer Zellgruppen des spezifischen<br />
Immunsystems aktiv werden können; und CD8 T-Zellen, die ebenfalls Zytokine herstellen<br />
und insbesondere infizierte und entartete Zielzellen direkt abtöten können.<br />
Nachdem CD8 T-Zellen auf ihrer Patrouille durch den Köper ihr Ziel in Form einer infizierten<br />
oder malignen Zelle entdeckt haben, werden sie aktiviert und entwickeln sich zu<br />
Effektor CD8 T-Zellen, den sogenannten Killerzellen. Diese sind in der Lage, über verschiedene<br />
Mechanismen viele Zielzellen zu zerstören. Im Anschluss an die erfolgreiche<br />
98
Elimination sterben die meisten Effektorzellen ab und nur wenige überleben und gehen in<br />
unsterbliche Gedächtniszellen über. Diese CD8 T-Gedächtniszellen können in zwei<br />
weitere Untergruppen aufgeteilt werden: Zentrale CD8 T-Gedächtniszellen (TCM) und<br />
Effektor CD8 T-Gedächtniszellen (TEM). Die Linienverwandtschaft dieser beiden Untergruppen<br />
ist nicht eindeutig geklärt, ebenso deren Fähigkeiten im Organismus zu überdauern<br />
und protektive Immunität zu vermitteln. Eine echte Gedächtniszellpopulation<br />
zeichnet sich durch erhöhte Populationsgröße, lang andauerndes Überleben, selbsterhaltende<br />
Zellteilung, veränderte Empfindlichkeit und Produktion von Zytokinen und einer verbesserten<br />
Reaktionsfähigkeit gegenüber ihrem wiedererkannten Ziel aus.<br />
Wir zeigen in unseren Arbeiten, dass sich TEM nur in andauernder Abwesenheit stimulierender<br />
Bestandteile von infizierten oder entarteten Zellen zu TCM differenzieren. Mit dieser<br />
Differenzierung zu TCM ist es erst möglich, als Gedächtniszelle eine vereinfachte Aktivierbarkeit<br />
gegenüber den Zielzellen zu erwerben, sowie bestimmte Zytokine zu produzieren<br />
und auf andere empfindlich zu reagieren. Außerdem werden in diesem Schritt Gedächtniszellen<br />
mit der entscheidenden Fähigkeit ausgestattet, sich durch homeostatische <strong>Teil</strong>ung<br />
auf lange Zeit selbst zu unterhalten. Unsere Ergebnisse zeigen somit, dass TCM bessere<br />
Voraussetzungen für ein Überdauern im Organismus haben als TEM. Außerdem sind TCM<br />
effizienter in der Vermittlung protektiver Immunität; ein Phänomen, welches auf deren<br />
erhöhten <strong>Teil</strong>ungsfähigkeit beruht. Des Weiteren demonstrieren wir, dass TCM und TEM keine<br />
voneinander getrennten Untergruppen darstellen, sondern dass beide vielmehr <strong>Teil</strong> eines<br />
gemeinsamen Entwicklungsprozesses sind. Wir schlagen deshalb folgenden linearen Entwicklungsweg<br />
vor: Naive Zelle – > Effektorzelle – > Effektor Gedächtniszelle – > Zentrale<br />
Gedächtniszelle (siehe Abbildung 1).<br />
99
Abbildung 1: Lineare progressive Differenzierung.<br />
Unter Bedingungen fortwährender Stimulation der T-Zellen, wie im Falle chronischer<br />
Infektionen und fortschreitender Tumorerkrankungen, ist es den CD8 T-Zellen somit nicht<br />
möglich, den gewünschten Entwicklungsweg vollständig zu durchlaufen und ihr volles protektives<br />
Potenzial zu entfalten. Verfrühtes Wiederantreffen ihrer Zielstruktur arretiert die<br />
T-Zellen in einem unreifen Stadium, was zu einer reduzierten Funktionalität führt, aber<br />
100<br />
Progressive linear differentiation
Abbildung 2: Gestörte Differenzierung durch persistierende Stimuli.<br />
auch in einer Erschöpfung (exhaustion) oder sogar dem Tod (death) der Zellen resultieren<br />
kann (siehe Abbildung 2). Diese Beobachtungen sind für den Erfolg prophylaktischer und<br />
therapeutischer Vakzinierungen von unmittelbarer Bedeutung und müssen beim Vakzindesign<br />
(vor allem in Hinblick auf Dosis, Immunogenität und Persistenz) und der Durchführung<br />
von „prime-boost“-Immunisierungskonzepten berücksichtigt werden.<br />
101
PREISTRÄGER 2004 DER C.G.-SCHMIDT-MEDAILLE<br />
DES WESTDEUTSCHEN TUMORZENTRUMS<br />
C-FLIP SCHÜTZT HODGKIN/REED-STERNBERG-ZELLEN<br />
VOR TODESREZEPTOR-INDUZIERTEM ZELLTOD<br />
Dr. Stephan Mathas<br />
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin<br />
Das klassische Hodgkin-Lymphom (HL) ist eine häufige Form des Lymphdrüsenkrebses<br />
(Lymphom), welches sich durch das klinische Erscheinungsbild sowie die charakteristische<br />
Histologie von allen anderen Lymphomen, welche als Non-Hodgkin-Lymphome bezeichnet<br />
werden, abgrenzen lässt. Einkernige Tumorzellen des HL werden als Hodgkin-Zellen, die<br />
charakteristischen bösartigen Riesenzellen werden als Reed-Sternberg-Zellen bezeichnet.<br />
Obwohl die malignen Hodgkin-/Reed-Sternberg (HRS) Zellen in der Regel von B-Lymphozyten<br />
abstammen, haben sie die meisten charakteristischen Merkmale einer B-Zelle verloren.<br />
Insbesondere ist hervorzuheben, dass HRS-Zellen die Fähigkeit zur Produktion funktionstüchtiger<br />
Immunglobuline verloren haben. B-Zellen, welche keine funktionstüchtigen<br />
Immunglobuline produzieren, sterben in der Regel im Rahmen der B-Zell-Ausreifung<br />
während der Keimzentrumsreaktion durch ein Selbstmordprogramm (Apoptose) ab. Die<br />
Mechanismen, welche ein Überleben der HRS-Zellen zulassen, waren bisher nicht genau<br />
bekannt.<br />
Eine wichtige Rolle während der Apoptoseinduktion in B-Zellen während der Keimzentrumsreaktion<br />
wird den Todesrezeptoren, insbesondere CD95, zugeschrieben. Eine Aktivierung dieses<br />
Signalweges in nicht funktionstüchtigen B-Zellen führt während der Keimzentrumsreaktion<br />
zum Zelltod dieser Zellen. Wir konnten zeigen, daß der wichtigste bekannte<br />
Gegenspieler des CD95-Systems, c-FLIP (cellular FADD-like IL-1�-converting enzyme inhibitory<br />
proteins), hochspezifisch in HRS-Zellen überexprimiert ist. Durch die deregulierte<br />
Expression der c-FLIP Proteine wird somit in den bösartigen HRS-Zellen das Anschalten<br />
eines Todesrezeptorsignalweges verhindert. Dies erfolgt durch die Blockade der CD95 induzierten<br />
Aktivierung von Caspasen. Caspasen sind Enzyme, welche normalerweise die Ausführung<br />
des Apoptose-Programmes übernehmen. Durch die spezifische Herunterregulation<br />
von c-FLIP mittels der siRNA-Technik (small interfering oligoribonucleotiodes) konnten wir<br />
zeigen, dass HRS-Zellen nach Verlust der c-FLIP Expression ihren Apoptoseschutz gegenüber<br />
Todesrezeptor-induzierter Apoptose verlieren. Diese Daten zeigen den Mechanismus auf,<br />
durch den HRS-Zellen vor Apoptose geschützt sind. Da das Überwinden der Apoptoseresistenz<br />
der Tumorzellen den Zelltod zur Folge haben kann, können die beschriebenen Ergebnisse<br />
die Basis für die Entwicklung neuer Therapiestrategien für das HL darstellen.<br />
102
PREISTRÄGER 2005<br />
DES WTZE-FORSCHUNGSPREISES<br />
WARUM WÄCHST EIN TUMOR?<br />
ENTSCHLÜSSELUNG DER GENETISCHEN SCHRITTE<br />
BEI DER ENTSTEHUNG DES RETINOBLASTOMS<br />
Dr. med. Corinna Grasemann,<br />
Dr. rer. nat. Sandrine Gratias<br />
Das Retinoblastom ist ein bösartiger Tumor des Auges, der fast ausschließlich bei Kindern<br />
auftritt. Dieser Tumor kann nur entstehen, wenn beide Kopien des Retinoblastomgens<br />
auf Chromosom 13 (ein Tumor-Suppressorgen) durch Mutationen inaktiviert sind. Im<br />
Tumorgewebe sind darüber hinaus weitere Veränderungen an anderen Chromosomen als<br />
am Chromosom 13 zu finden. Daher geht man davon aus, dass für das Wachstum des<br />
Retinoblastoms auch Mutationen in anderen Genen erforderlich sind. Diese Gene sind bislang<br />
nicht bekannt. Eine bedeutsame Chromosomenveränderung betrifft den kurzen Arm<br />
des Chromosoms 6. Bei etwa der Hälfte der Tumoren wird zusätzliches genetisches Material<br />
(Chromosomenstücke) an diesem Chromosom gefunden. Durch Untersuchungen an anderen<br />
Tumoren ist bekannt, dass eine Zunahme von genetischem Material auf das Vorhandensein<br />
von Genen mit tumorfördernder Wirkung (Onkogenen) hinweisen kann. Das Ziel<br />
unserer Untersuchung war daher, diese für die Entwicklung des Retinoblastoms relevanten<br />
Onkogene, auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 zu bestimmen.<br />
Durch Anwendung neuer Analysetechnologien (quantitative Fluoreszenzmultiplex PCR,<br />
realtime-PCR, Microarray-Chip Expressionsanalyse) ist es dem Team der Klinischen<br />
Forschergruppe „Ophthalmologische Onkologie und Genetik“ gelungen, zwei Zielgenen auf<br />
Chromosom 6p (DEK und E2F3) zu identifizieren. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin,<br />
dass eine vermehrte Aktivität dieser Gene auch eine Rolle für den Erkrankungsverlauf<br />
(Tumoraussaat im Auge und Alter bei Diagnose) spielt. In einem weiterführenden Projekt<br />
der Klinischen Forschergruppe werden daher jetzt die biologischen Auswirkungen dieser<br />
Genveränderungen im Tumor untersucht, um so eine mögliche Eignung dieser Gene für<br />
neue Therapien zu prüfen.<br />
Die Arbeit wurde unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, IFORES und die<br />
Kulturstiftung <strong>Essen</strong>.<br />
103
PREISTRÄGER 2005<br />
DES WTZE-FORSCHUNGSPREISES<br />
DIE HLA-G EXPRESSION AUF CHRONISCH-LYMPHATISCHEN<br />
LEUKÄMIEZELLEN IST MIT EINEM UNGÜNSTIGEREN<br />
KRANKHEITSVERLAUF SOWIE EINEM IMMUNSUPPRIMIERTEN<br />
STATUS DER PATIENTEN ASSOZIIERT<br />
Dr. rer. medic. Vera Rebmann<br />
Institut für Immunologie, Universitätsklinikum <strong>Essen</strong><br />
Dr. med. Holger Nückel<br />
Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum <strong>Essen</strong><br />
Die chronisch-lymphatische Leukämie vom B-Zelltyp (B-CLL) ist mit 31% aller Leukämien<br />
die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen in der westlichen Welt. Sie tritt vorwiegend<br />
bei Personen im höheren Lebensalter auf. Der Anteil der unter 55-jährigen mit CLL stieg<br />
jedoch in den letzten Jahren aufgrund von routinemäßig häufiger durchgeführten<br />
Blutbilduntersuchungen auf 20 % an.<br />
Die genaue Entstehung dieser Tumorerkrankung ist bis heute noch ungeklärt. Ebenso ist<br />
ungeklärt, warum sich die Krankheitsverläufe bei den einzelnen B-CLL Patienten so unterschiedlich<br />
verhalten bzw. die Überlebenszeit nach Diagnosestellung zwischen 2 und mehr<br />
als 10 Jahren variieren kann.<br />
Um den Krankheitsverlauf und eine Therapiebedürftigkeit abzuschätzen, wird bis heute die<br />
Stadieneinteilung von Binet 1 und Rai 2 verwendet. Danach wird die B-CLL aufgrund der<br />
Ergebnisse einer körperlichen Untersuchung (Lymphknotenstatus, Milz- und Lebergröße)<br />
sowie die Bestimmung der roten Blutkörperchen und der Blutplättchen in drei Krankheitsstadien<br />
eingeteilt. Diese 3 Stadien unterscheiden sich deutlich in ihrer Prognose und<br />
werden daher auch unterschiedlich behandelt.<br />
Diese Stadieneinteilungen stellen eine Möglichkeit dar, das Ausmaß der Erkrankung und<br />
die Tumorlast zu beschreiben. Sie vermögen jedoch nicht den Verlauf der Erkrankung für<br />
Patienten in frühen Stadien vorherzusagen. So lässt sich insbesondere bei jüngeren B-CLL<br />
Patienten in frühen Stadien der Erkrankung die individuelle Prognose nicht ausreichend<br />
genau einschätzen. Das therapeutische Dilemma besteht dabei zum einen darin, in<br />
einem frühen Stadium der Erkrankung bei vergleichsweise geringer Tumorlast einen<br />
besonders guten Therapieeffekt erzielen zu können, zum anderen aber eine potentiell<br />
schädliche Übertherapie von nachfolgend an sich nicht behandlungsbedürftigen Patienten<br />
104
zu vermeiden. Daher werden neue diagnostische Möglichkeiten gesucht, die eine bessere<br />
Risikoabschätzung der CLL erlauben und damit eine risikoorientierte Behandlung<br />
ermöglichen.<br />
Zur Risikoabschätzung einer malignen Erkrankung eignen sich Moleküle und Proteine, die<br />
auf den Tumorzellen vorkommen, aber nicht auf den entsprechenden gesunden Zellen<br />
nachzuweisen sind. Fast jede Körperzelle exprimiert auf ihrer Zelloberfläche Humane-<br />
Leukozyten-Antigene (HLA). HLA Moleküle können in so genannte klassische und nichtklassische<br />
HLA Moleküle eingeteilt werden. Klassische HLA Moleküle haben die Aufgabe<br />
eigene und fremde Antigene auf der Zelloberfläche darzustellen. So können erkrankte<br />
Zellen über die Präsentation von fremden bzw. krankmachenden Antigenen durch HLA<br />
Moleküle von T- und/oder Natürlichen Killer (NK)-Zellen erkannt und bekämpft werden.<br />
Ein wichtiges nicht-klassisches HLA Molekül ist das HLA-G Molekül. HLA-G kann ebenfalls<br />
Antigene auf der Zelloberfläche präsentieren. HLA-G unterscheidet sich in seiner Funktion<br />
jedoch grundlegend von den anderen HLA Molekülen: Es löst keine Immunantwort von<br />
T- und NK-Zellen aus, sondern bewirkt genau das Gegenteil – es hemmt die T- und NK-<br />
Zellaktivitäten. Aufgrund dieser immunsuppressiven Wirkung ist es nicht überraschend,<br />
dass HLA-G nur geringfügig, wenn überhaupt von gesunden Körperzellen exprimiert wird.<br />
Eine Ausnahme bilden jedoch fetale Zellen, Zellen des werdenden Kindes, die ins mütterliche<br />
Gewebe eindringen (invasive Trophoblasten). Diese Zellen exprimieren präferenziell<br />
HLA-G Moleküle auf ihrer Zelloberfläche, aber keine klassischen HLA Merkmale. Aufgrund<br />
der Abwesenheit der klassischen Merkmale können sie nicht von maternalen T-Zellen als<br />
fremd erkannt und bekämpft werden. Mit der selektiven Expression von HLA-G werden<br />
fetale Zellen zusätzlich gegen eine maternale NK-Zellattacke geschützt.<br />
Tumorzellen verhalten sich ähnlich wie invasive Trophoblasten. Häufig zeigen sie eine<br />
verminderte oder gänzlich fehlende Expression klassischer HLA Moleküle auf ihrer Zelloberfläche.<br />
Diese Expressionsverluste sind trotz des häufigen Nachweises tumor-infiltrierender<br />
NK-Zellen oft mit einem besonders raschen Krankheitsverlauf sowie einer schlechten<br />
Prognose assoziiert 3. Weiterhin konnte bei malignem Melanom 4, Nierenzellkarzinom 5<br />
und anderen soliden Tumorentitäten eine HLA-G Expression nachgewiesen werden. In<br />
Anbetracht der möglichen funktionellen Konsequenzen der HLA-G Expression lassen obige<br />
Beobachtungen vermuten, dass HLA-G ein wichtiger und bis heute noch unterschätzter<br />
Faktor für die Pathogenese von Tumoren bzw. für die Tumorprogression darstellt.<br />
Daher untersuchten wir im Zeitraum von 2002 bis 2004 die HLA-G Expression auf B-CLL-<br />
Zellen bei 47 B-CLL-Patienten. Es zeigte sich eine variable HLA-G Expression von wenigen<br />
Prozenten bis zu einer Expression von über 50 % auf den bösartigen B-CLL Zellen. Mit Hilfe<br />
105
eines statistischen Verfahrens konnten die Patienten aufgrund ihrer HLA-G Expression in<br />
zwei Gruppen eingeteilt werden: Dabei gehörten Patienten zur so genannten HLA-G-negativen<br />
Gruppe, wenn weniger als 23 % der bösartigen B-Zellen eine HLA-G Expression aufwiesen<br />
(n = 37). Demgegenüber waren Patienten in der HLA-G-positiven Gruppe, wenn bei<br />
mehr als 23 % der B-CLL Zellen eine HLA-G Expression nachzuweisen war. Diese Gruppe<br />
umfasste insgesamt 10 Patienten.<br />
Die Überlebenskurven (Abbildung 1) zeigen, dass alle 10 Patienten mit erhöhter HLA-G<br />
Expression auf B-CLL-Zellen innerhalb von 42 Monaten eine Therapie erhalten mussten,<br />
während die Patienten mit geringer HLA-G Expression ein medianes progressionsfreies<br />
Überleben von 120 Monaten aufwiesen. Im Vergleich zu bereits etablierten Prognosefaktoren<br />
konnte die HLA-G Expression als weiterer unabhängiger Prognosefaktor für das progressionsfreie<br />
Überleben (dem Zeitraum von Erstdiagnose bis zur ersten Therapie) identifiziert<br />
werden. Zudem waren Immunparameter wie die absolute Anzahl von T-Zellen und<br />
Immunglobulin-Konzentrationen im peripheren Blut bei den HLA-G positiven Patienten<br />
Abbildung 1<br />
106
deutlich verringert exprimiert. Auch zeigten sich Unterschiede in einem für die Immunregulation<br />
wichtigen Protein (Interleukin-10) in beiden Gruppen. All diese Faktoren weisen<br />
darauf hin, dass Patienten mit einer hohen HLA-G Expression einen stärkeren immunsupprimierten<br />
Status haben als Patienten mit einer geringen HLA-G Expression.<br />
Zusammenfassend zeigt unsere Pilotstudie 6, dass HLA-G von B-CLL Zellen exprimiert wird<br />
und einen neuen prognostischen Marker für den Verlauf der B-CLL Erkrankung darstellen<br />
könnte. Die Tatsache, dass die Patienten mit einer hohen HLA-G Expression ein wesentlich<br />
schlechteres progressionsfreies Überleben hatten, unterstützt aus klinischer Sicht die<br />
These, dass sich Tumorzellen, in diesem Fall die B-CLL Zellen, durch die Expression von<br />
HLA-G der immunologischen Überwachung von T- und NK-Zellen entziehen können und so<br />
die Erkrankung schneller fortschreiten kann. Ob HLA-G die Immunantwort gegen Tumorzellen<br />
und Infektionserreger tatsächlich verändert, muss in weitergehenden Studien geklärt<br />
werden. Diese Studien könnte zu einem ganz neuen Verständnis der Biologie der CLL<br />
beitragen.<br />
Literatur:<br />
1. Binet JL, Lepoprier M, Dighiero G et al. A clinical staging system for chronic lymphocytic leukemia: prognostic significance.<br />
Cancer. 1977; 40: 855 - 864.<br />
2. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975; 46: 219 -234.<br />
3. Meissner M, Reichert TE, Kunkel M et al. Defects in the human leukocyte antigen class I antigen processing<br />
machinery in head and neck squamous cell carcinoma: association with clinical outcome. Clin Cancer Res. 2005; 11:<br />
2552-2560.<br />
4. Wagner SN, Rebmann V, Willers CP, Grosse-Wilde H, Goos M. Expression analysis of classic and non-classic HLA<br />
molecules before interferon alfa-2b treatment of melanoma. Lancet. 2000; 356: 220 -221.<br />
5. Bukur J, Rebmann V, Grosse-Wilde H et al. Functional role of human leukocyte antigen-G up-regulation in renal<br />
cell carcinoma. Cancer Res. 2003; 63: 4107- 4111.<br />
6. Nückel H, Rebmann V, Dürig J, Dührsen U, Grosse-Wilde H. HLA-G expression is associated with an unfavorable<br />
outcome and immunodeficiency in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005; 105: 1694 -1698.<br />
107
PREISTRÄGER 2005 DER C.G.-SCHMIDT-MEDAILLE<br />
DES WESTDEUTSCHEN TUMORZENTRUMS<br />
OKKULTE TUMORZELLDISSEMINIERUNG<br />
ALS KERNPROBLEM DER KLINISCHEN ONKOLOGIE<br />
Prof. Dr. Klaus Pantel<br />
Institut für Tumorbiologie, Universitätsklinikum Hamburg<br />
Solide Tumoren stellen die Mehrzahl aller Krebsneuerkrankungen dar (ca. 300.000<br />
Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland). Die Metastasierung von Tumorzellen aus<br />
dem Primärtumor über die Lymph- und Blutbahnen in sekundäre Organe, wie die Leber,<br />
die Lunge oder das Knochenmark (KM), ist für das Gros aller krebsbezogenen Todesfälle<br />
in den westlichen Industrieländern verantwortlich. Die Entscheidung, ob eine systemische<br />
adjuvante Therapie nach chirurgischer Resektion des Primärtumors zur Sekundärprävention<br />
eines metastatischen Rezidivs beim einzelnen Patienten eingesetzt wird,<br />
beruht derzeit lediglich auf statistisch gewonnenen Prognose-Indices. Trotz vermeintlich<br />
kurativer Resektion des Primärtumors werden bei vielen Krebspatienten im weiteren<br />
Verlauf Tumorrezidive diagnostiziert. Diese sind wahrscheinlich auf eine frühzeitige<br />
Tumorzelldisseminierung zurückzuführen, die dem initialen klinisch-radiologischen<br />
Tumorstaging entgangen ist. Trotz großer Fortschritte in der Typisierung von Tumoren<br />
sowie der Identifizierung und Charakterisierung disseminierter Tumorzellen im Knochenmark<br />
der Patienten ist die metastatische Kaskade, d. h. der Ablauf der Prozesse, die von<br />
der Tumorzelldisseminierung zur Ausbildung einer Metastase führen, noch weitgehend<br />
unverstanden.<br />
In der Regel haben solide Tumore ein bestimmtes Metastasierungsverhalten, das durch<br />
Zielorgane charakterisiert ist, in denen präferenziell zuerst Metastasen entstehen. So<br />
gehören Mammakarzinome zu den Tumoren mit bevorzugter Skelettmetastasierung,<br />
während Kolonkarzinome nur selten ins Skelettsystem metastasieren. Durch Anwendung<br />
sensitiver immunzytochemischer Methoden konnte in den letzten Jahren jedoch gezeigt<br />
werden, dass disseminierte epitheliale Tumorzellen aus verschiedenen Primärtumorgeweben<br />
trotz ihrer unterschiedlichen Metastasierungsmuster eine vergleichbar hohe<br />
Affinität zum KM besitzen. Diese überraschende Beobachtung erklärt sich dadurch, dass<br />
das KM ein beliebtes Homingorgan und Reservoir für epitheliale Tumorzellen darstellt.<br />
Im KM bilden sie nach einer sehr variablen Latenzperiode („Dormancy“) Metastasen<br />
(Beispiel Mammakarzinom) oder können aus dem KM über die Blutbahn in andere Organe<br />
gelangen und aufgrund besserer Wachstumsbedingungen schneller Metastasen bilden<br />
(Beispiel Kolonkarzinom).<br />
108
Diese Schlussfolgerung deckt sich mit der mehr als 100 Jahre alten „Seed and Soil“-Hypothese<br />
von Stephen Paget, der sein Konzept 1898 in der Zeitschrift „The Lancet“ publiziert<br />
hat (Paget, Lancet, 1898, Fidler, 2003). Paget postulierte damals, dass das unterschiedliche<br />
Metastasierungsmuster verschiedener Tumore nicht nur von der effektiven Aussaat<br />
(„Seed“) der Tumorzellen bestimmt wird, sondern dass das neue Mikroenvironment des<br />
Sekundärorgans („Soil“) entscheidend zum Anwachsen der disseminierten Tumorzellen<br />
beiträgt. Durch die Entwicklung sensitiver Nachweisverfahren für einzelne disseminierte<br />
Tumorzellen ist es nun möglich, diese beiden kritischen Phasen der Metastasierungskaskade<br />
(„Seed and Soil“) im Krebspatienten zu differenzieren und eine genauere<br />
Abschätzung der individuellen Patientenprognose zu ermöglichen. Die Charakterisierung<br />
der disseminierten Tumorzellen könnte zudem wichtige neue Erkenntnisse über potentielle<br />
Zielstrukturen für eine effektivere adjuvante Krebstherapie liefern.<br />
Literatur:<br />
Pantel K, Izbicki JR, Passlick B, Angstwurm M, Häußinger K, Thetter O, Riethmüller G. Prognostic significance of isolated<br />
tumour cells in bone marrow of patients with non-small cell carcinomas without overt metastases. The Lancet 347:<br />
649 -653, 1996.<br />
Izbicki JR, Hosch S, Passlick B, Rehders A, Busch Ch, Niendorf A, Broelsch ChE, Pantel K. Prognostic value of<br />
immunohistochemically identifiable tumor cells in lymph nodes of patients with completely resected esophageal<br />
cancer. N. Engl. J. Med. 337: 1188 - 1194, 1997.<br />
Klein ChA, Schmidt-Kittler O, Schardt JA, Pantel K, Speicher MR, Riethmüller G. Comparative genomic hybridization,<br />
loss of heterozygocity and DNA sequence analysis of single cells. Proc. Natl. Acad. Science USA, 96: 4494 - 4499, 1999.<br />
Offner S, Schmaus W, Witter K, Baretton GB, Schlimok G, Passlick B, Riethmüller G, Pantel K. p53 gene mutations are<br />
not required for early dissemination of cancer cells. Proc. Natl. Acad. Science USA, 96: 6942 - 6946, 1999.<br />
Putz E, Witter K, Offner S, Stosiek P, Zippelius A, Johnson J, Zahn R, Riethmüller G, Pantel K. (1999). Phenotypic<br />
characteristics of cell lines derived from disseminated cancer cells in bone marrow of patients with solid epithelial<br />
tumors: Establishment of working models for human micrometastases. Cancer Res. 59: 241 -248, 1999.<br />
Braun S, Pantel K, Müller P, Janni W, Hepp F, Kentenich CH R M, Gastroph S, Trimpl A, Wischnik A, Dimpfl Th, Kindermann<br />
G, Riethmüller G, Schlimok G. Cytokeratin-positive bone marrow micrometastases and survival of breast cancer<br />
patients with stage I-III disease. N. Engl. J. Med. 342: 525 - 533, 2000.<br />
Solakoglu O, Maierhofer C, Lahr G, Breit E, Scheunemann P, Heumos I, Pichlmeier U, Schlimok G, Oberneder R,<br />
Köllermann MW, Köllermann J, Speicher M, Pantel K. Heterogeneous proliferative potential of occult metastatic cells in<br />
bone marrow of patients with solid epithelial tumors. Proc. Natl. Acad. Science USA, 99: 2246 -2251, 2002.<br />
Woelfle U, Cloos J, Sauter G, Riethdorf L, Jänicke F, van Diest P, Brakenhoff R, Pantel K. Molecular signature associated<br />
with bone marrow micrometastasis in human breast cancer, Cancer Res, 63: 5679 -5684, 2003.<br />
Pantel K, Brakenhoff RH. Dissecting the metastatic cascade. Nat. Reviews Cancer, 4: 1- 9, 2004.<br />
Braun, K, Vogl FD, Naume B, Janni W, Osborne MP, Coombes RC, Schlimok G, Diel IJ, Gerber B, Gebauer G, Pierga J-Y,<br />
Marth Ch, Oruzio D, Wiedswang G, Solomayer EF, Kundt G, Strobl B, Fehm T, Wong GYC, Bliss J, Vincent-Salomon A and<br />
Pantel K. International Pooled Analysis of Prognostic Significance of Bone Marrow Micrometastasis in Patients with<br />
Stage I, II or III. Breast Cancer, N. Engl. J. Med, 25. 8. 05, 2005.<br />
109
FORUM „DAS MALIGNE MELANOM“<br />
FRÜHDIAGNOSTIK DES MALIGNEN MELANOMS<br />
Dr. med. Carmen Loquai<br />
Hautklinik am Universitätsklinikum<br />
Je früher der schwarze Hautkrebs, das maligne Melanom, erkannt wird, desto größer sind<br />
die Heilungschancen. Die wichtigste Rolle bei der Erkennung des schwarzen Hautkrebs<br />
kommt dem Patienten selbst zu. Spätestens ab einem Alter von 30 bis 40 Jahren sollte daher<br />
jeder seine Haut – insbesondere die dem Licht ausgesetzten Bereiche – auf Veränderungen<br />
hin beobachten. Hilfreich bei der Früherkennung des malignen Melanoms ist vor allem<br />
die Beurteilung von Pigmentmalen nach der so genannten ABCD-Regel: Hierbei steht „A“<br />
für Asymmetrie. Auffällig ist ein Fleck, der in seiner Form nicht gleichmäßig rund<br />
oder oval aufgebaut ist. „B“ steht für Begrenzung. Die Begrenzung eines Pigmentmales<br />
sollte scharf und regelmäßig sein. „C“ steht für Colour oder auch Farbe. Hat ein Muttermal<br />
mehrere Farbtönungen, muss es genau beobachtet werden. „D“ steht für Durchmesser. Jedes<br />
Pigmentmal, dessen Durchmesser größer als 5 mm ist, sollte in jedem Fall beachtet werden.<br />
Bei Vorliegen eines oder mehrerer Kriterien der ABCD-Regel besteht ein hochgradiger<br />
Verdacht auf ein malignes Melanom. Jedes auffällige Muttermal sollte einem Hautfacharzt<br />
vorgestellt werden, der ggf. weitere diagnostische Maßnahme durchführt. Eine spezielle<br />
Untersuchung zur genaueren Untersuchung auffälliger Pigmentherde ist die Auflichtmikroskopie.<br />
Man bringt ein Vergrößerungsglas mit einer eigenen Lichtquelle in den direkten Kontakt<br />
mit der Haut. Zwischen der Haut und dem Vergrößerungsglas kommt Öl oder Alkohol.<br />
Durch den Flüssigkeitsfilm ändern sich die Reflektionseigenschaften der Haut und man<br />
sieht quasi in die Haut hinein. Die Strukturen werden zudem vergrößert. Die Auflichtmikroskopie<br />
erhöht deutlich die Sicherheit in der Beurteilung von gutartigen und entarteten<br />
Muttermalen. Diese Methode gehört in den Ausbildungskatalog der Dermatologen.<br />
Damit sie zu guten Resultaten führt, ist eine permanente Fortbildung nötig.<br />
Neue Videodokumentationssysteme ermöglichen die elektronische Speicherung von Übersichts-<br />
und auflichtmikroskopischen Bildern, die jederzeit abrufbar und mit einer speziellen<br />
Software direkt nebeneinander vergleichbar sind. Es wird ein genauer Muttermalkatalog<br />
erstellt. Die Videodokumentation kann eine einfache Archivierung bieten.<br />
Durch die elektronische Speicherung wird ein objektiver und detailgetreuer Vergleich mit<br />
früheren Befunden möglich. Mit Hilfe des so genannten Body Scan, einem automatischen<br />
110
Vergleich von zwei im zeitlichen Verlauf erstellten und durch das Programm übereinander<br />
gelegten Bildern, wird bei diesen Geräten das Aufspüren neuer Läsionen erleichtert. Einige<br />
Hersteller bieten digitale Analysesysteme an, die nach klinisch erprobten Mustererkennungs-Algorithmen<br />
einen Gefährdungsscore des verdächtigen Pigmentherdes errechnen.<br />
Diese Systemen können in der Diagnose-Unterstützung als so genannte zweite Meinung<br />
herangezogen werden. Solche Programme sind jedoch in keinem Falle ein Ersatz zu der<br />
klinischen Untersuchungsmethode des langjährig geschulten dermatologischen Facharztes<br />
und dürfen nur als zusätzliche Untersuchungen dienen.<br />
111
FORUM „DAS MALIGNE MELANOM“<br />
NEUE IMMUNTHERAPEUTISCHE KONZEPTE<br />
BEIM MALIGNEN MELANOM<br />
Prof. Dr. med. Stephan Grabbe<br />
Hautklinik am Universitätsklinikum<br />
Seit mehr als einem Jahrhundert wird versucht, Tumoren durch Aktivierung des körpereigenen<br />
Immunsystems zu behandeln. Erst jetzt beginnt man jedoch zu verstehen, auf<br />
welche Weise das Immunsystem Tumorzellen erkennen kann und entwickelt Behandlungsstrategien<br />
zur gezielten Aktivierung des Immunsystems bei Tumorpatienten. Das Maligne<br />
Melanom ist ein Tumor, der besonders gut vom Immunsystem erkannt werden kann.<br />
Eine spontane Zerstörung von <strong>Teil</strong>en des Tumors wird häufig beobachtet, eine komplette<br />
Abheilung ist jedoch selten, da andere Anteile des Tumors nicht erkannt werden und weiter<br />
wachsen.<br />
Daher werden gerade beim Melanom verschiedenen Verfahren der Immunaktivierung<br />
getestet. Bei Hochrisiko-Patienten, bei denen zwar alle sichtbaren Tumoroanteile vollständig<br />
entfernt werden konnte, die jedoch ein hohes Rückfallrisiko haben, gilt die Immuntherapie<br />
mit Interferon bereits jetzt als Therapiestandard. Schwieriger ist die Situation<br />
jedoch bei Patienten mit metastasiertem Tumor. Hier ist die Chemotherapie zwar derzeitiger<br />
Standard, eine Heilung kann jedoch in aller Regel nicht erzielt werden. Daher werden<br />
verschiedene Verfahren der Immuntherapie und der Impfung gegen das Melanom getestet.<br />
Alle derartigen Therapieverfahren befinden sich jedoch noch im Stadium der klinischen<br />
Entwicklung.<br />
Ziel ist die gezielte und selektive Aktivierung nur der Anteile des Immunsystems, die<br />
die Melanomzellen erkennen, denn nur so kann eine wirksame und gleichzeitig nebenwirkungsarme<br />
Therapie gewährleistet werden. Wichtigste Ansätze sind hier die Behandlung<br />
mit Antikörpern, sog. Toll-Rezeptor-Agonisten und mit körpereigenen dendritischen<br />
Zellen.<br />
Auch die Hautklinik des Universitätsklinikum <strong>Essen</strong> ist an der Entwicklung dieser Behandlungsmethoden<br />
beteiligt, so dass diese innovativen Therapieverfahren auch unseren<br />
Patienten im Rahmen klinischer Studien offen stehen. Trotz teilweise ermutigender<br />
Anfangsergebnisse wird es jedoch wohl noch einige Zeit dauern, bis diese Therapieverfahren<br />
in die klinische Routine eingegangen sind.<br />
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