Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Potentiometrischen Bestimmung von Verteilungskoeffizienten
3.4.3 Die Verteilungskoeffizienten der Arzneistoffe in homogenen organischen Phasen
3.4.3.1 Betrachtungen zu den verschiedenen Auswertemethoden
Zwölf untersuchte Arzneistoffe besitzen ein basisches Zentrum. Sie können entweder in der Neutralform
oder als einfach positiv geladenes Kation in den Verteilungssystemen vorliegen. Bei den sieben
Verbindungen, die einen Piperazinring in ihrer Struktur enthalten, existieren eine Neutralform sowie
jeweils eine einfach und zweifach protonierte Spezies. Somit können ein logP-Wert und ein oder zwei
Ionen-Verteilungskoeffizienten, logPion und logPdion , ermittelt werden, wenn sich die entsprechenden
Molekülformen in die organische Phase verteilen.
Zur Auswertung einer potentiometrischen Titration gibt es verschiedene rechnerische Wege, um zu
den endgültigen logP-, logPion- und logPdion-Werten zu gelangen (Sirius Analytical Instruments
1994; Krämer et al. 1998). Ein Problem stellt die direkte Bestimmung der Verteilungskoeffizienten
der jeweils maximal protonierten Ionenform dar. SIRIUS hat in seinem Auswerteprogramm folgenden
Weg bei einer Ionen-Verteilung empfohlen (Sirius Analytical Instruments 1994):
Einfügen von logPion / logPdion in das Verteilungsgleichungssystem mit einem Fixwert
(üblicherweise logPion = logP - 3);
Neuberechnung des logP-Wertes;
im MultiSet gleichzeitige Berechnung von logP und logPion / logPdion .
Dieses Verfahren konnte ich nicht eindeutig nachvollziehen. In Abhängigkeit vom logPion - / logPdion- Korrekturwert erhielt ich verschiedene Endergebnisse für alle Verteilungskoeffizienten. Eine externe
Bestimmung der Verteilungskoeffizienten der Formen der einfach protonierbaren Verbindungen über
die Gl. 6 und 7 scheint mir eine bessere Methode, weil
ein fiktiver Korrekturwert nicht eingefügt werden muss;
die logPion-Werte direkt aus den messbaren pKa- und poKa-Werten zweier Titrationen mit
unterschiedlichen Volumenverhältnissen rV1 und rV2 zugänglich sind;
mögliche Ausreißer bei den Einzelbestimmungen sofort sichtbar werden, indem sich die
betreffenden Gleichungen nicht lösen lassen (Logarithmus von negativen Beträgen);
sich aus der Standardabweichung von mindestens drei Einzelkoeffizienten ein realistischerer
Fehlerbereich ergibt.
Nachdem für jede Kombinationsmöglichkeit logP und logPion berechnet wurden, können fehlerbehaftete
Messungen ausgeschlossen werden (keine Ergebnisse für logP und/oder logPion ). Die
Mittelwerte aus den übrigen Experimenten bilden die endgültigen Werte für die beiden Verteilungskoeffizienten
(logP Origin; logPion Origin) der einfach protonierbaren Basen mit Angabe ihrer
Standardabweichungen.
Die SIRIUS-Auswertemethode berücksichtigt bei der Anpassung der experimentellen an die
theoretische Titrationskurve einer Messung besonders die Punkte im Bereich von großen Änderungen
des n H-Wertes (Zahl der durchschnittlich gebundenen Wasserstoffatome pro Molekül) gegenüber
dem pH-Wert der Lösung. Werden Titrationen in verschiedenen n-Octanol/ Wasser-Gemischen im
MultiSet zusammengefasst, um zu den ionenpaarkorrigierten logP- und den logPion-Werten zu
gelangen, besitzen alle Messpunkte Einfluss auf das Endergebnis. Obwohl somit der Einfluss von
Abweichungen einzelner Kurvenpunkte minimiert wird, bleibt der Unsicherheitsfaktor der anfänglich
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