Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...
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Potentiometrischen Bestimmung <strong>von</strong> Verteilungskoeffizienten<br />
3.4.3.4 Vergleich der beiden Verteilungssysteme<br />
3.4.3.4.1 Das Verteilungsverhalten der Neutralformen<br />
Zum Vergleich der beiden Verteilungssysteme wurden generell die SIRIUS-Werte für Korrelationen<br />
der logP-Werte herangezogen. Auf den ersten Blick besteht kein grundsätzlicher Unterschied in den<br />
logP-Werten zwischen den beiden Systemen. Die Verteilung der ungeladene Moleküle liegt bei PGDP<br />
im logP-Bereich <strong>von</strong> 3.6 bis 5.7 und ist etwas größer als in n-Octanol (3.3 logP 5.5). Auffällig<br />
sind nur die relativ kleinen Verteilungskoeffizienten <strong>von</strong> Promazin, die unabhängig vom<br />
Auswerteverfahren den gleichen Betrag haben.<br />
Die logP-Werte der Phenothiazine (außer Promazin), die keine Hydroxylgruppe im Molekül besitzen,<br />
und der protonierbaren Calcium-Kanal-Blocker nehmen durchschnittlich im PGDP/Wasser-<br />
Verteilungssystem um 0.34 ± 0.10 (n = 13) zu. Die Verteilungskoeffizienten der <strong>Arzneistoff</strong>e mit<br />
Thioxanthen-Grundstruktur ändern sich unter Berücksichtigung der Fehlergrenzen der potentiometrischen<br />
Titration nicht, obwohl die im Vergleich zum Phenothiazin-Ring apolarere Thioxanthen-<br />
Struktur bessere intermolekulare van-der-Waals-<strong>Wechselwirkungen</strong> mit PDGP ausbilden könnte.<br />
Leahy, Taylor und Wait begründeten die generellen Unterschiede zwischen den beiden Verteilungssystemen<br />
damit, dass sowohl n-Octanol/Wasser-Cluster als auch reines Wasser Protonendonor- und<br />
-akzeptoreigenschaften besitzen, die in jeder Phase gleichartige Wasserstoffbrücken ausbilden können<br />
(Leahy et al. 1989; Franks et al. 1993). Der Ester PGDP gilt nur als Protonenakzeptor und wurde<br />
daher aufgrund seines Unterschieds in den Wasserstoffbrückeneigenschaften empfohlen (Leahy et al.<br />
1989). Diese Verschiebungen im Vermögen der organischen Phasen, Wasserstoff-brücken<br />
auszubilden, führen zu einer Abhängigkeit des Verteilungsverhaltens einer Verbindung in<br />
PGDP/Wasser <strong>von</strong><br />
deren amphiphilen Eigenschaften;<br />
der Polarität der Neutralform;<br />
deren Fähigkeit zur Ausbildung einer Wasserstoffbrücke bei gleichzeitiger Bereitstellung des<br />
reaktiven Wasserstoffatoms.<br />
Zur Quantifizierung <strong>von</strong> Gemeinsamkeiten und Unterschieden der Verteilungssysteme wurde das<br />
Verfahren der linearen Regression herangezogen. Für den gesamten Datensatz ergibt sich eine mäßige<br />
Korrelation,<br />
logP PGDP = 0.13 (± 0.57) + 1.01 (± 0.12) logP Oct n = 19 s = 0.30 r 2 = 0.81 F = 71.0<br />
die eine Aufspaltung in die Gruppe der einfach und zweifach protonierbaren Verbindungen nahelegt,<br />
wenn man die Anordnung der Verbindungen in Abb. 13 betrachtet. Für den ersten Fall verbessert sich<br />
die Qualität des linearen Vergleichs trotz Berücksichtigung <strong>von</strong> Promazin (Nr. 2; Abb. 13).<br />
logP PGDP = 0.42 (± 0.47) + 0.97 (± 0.10) logP Oct n = 12 s = 0.23 r 2 = 0.91 F = 96.3<br />
Für die anderen Verbindungen bleibt die Korrelation unverändert, wobei sich die Beträge <strong>von</strong><br />
Ordinatenabschnitt und Anstieg <strong>von</strong> der ursprünglichen Geradengleichung unterscheiden.<br />
logP PGDP = -3.00 (± 1.68) + 1.62 (± 0.35) logP Oct n = 7 s = 0.29 r 2 = 0.82 F = 22.0<br />
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