Glukosestoffwechsel - DocCheck Campus

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Glukosestoffwechsel - DocCheck Campus

© MLach Kommentare bitte an Seite 1 05.09.2003

Glukosestoffwechsel

Glykolyse

Bedeutung

Die Glykolyse kann anaerob oder aerob ablaufen. Somit besteht selbst unter

hypoxischen bzw. anoxischen Bedingungen für die Zellen die Chance einen

Minimalbedarf an ATP zu gewinnen. Insbesondere der arbeitende Muskel ist in der

Lage so eine erhebliche Energieproduktion zu gewährleisten.

Bei der aneroben Glykolyse dient das bei der Oxidation von 3-

Phosphoglyzerinaldehyd gewonnenen NADH/H + zur Reduktion des gebildeten

Pyruvat zu Laktat.

Pyruvat + NADH/H + Laktat + NAD +

Diese Reaktion dient der Vermeidung eines erhöhten NADH/H + -Spiegels im Zytosol

der Zelle, der einen hemmenden Einfluss auf die Pyruvatdehydrogenase hat.

Gleichzeitig wird NADH/H + wieder regeneriert und die Glykolyse kann zur ATP- und

Pyruvatbildung aufrechterhalten werden. Das durch die Laktatdehydrogenase aus

Pyruvat gebildete Laktat diffundiert aus der Zelle, gelangt auf dem Blutweg zur Leber

und kann zu Glukoneogenese verwendet werden. Diesen Kreislauf des Laktat

bezeichnet man auch als Corri-Zyklus.

Die aerobe Glykolyse verläuft bis zum Pyruvat, das dann zu Azetyl-CoA

dekarboxyliert wird.

Ein Alternativweg der aneroben Glykolyse ist die alkoholische Gärung die im

Stoffwechsel von Bakterien und Hefen stattfindet. Im Zuge der alkoholischen Gärung

wird Pyruvat von der Pyruvatdekarboxylase zu Azetaldehyd dekarboxyliert das

nachfolgend von der Alkoholdehydrogenase unter Verbrauch von NADH zu Ethanol

reduziert wird. Diese Reaktion bildet eine Analogie zur Reaktion der

Laktatdehydrogenase. Denn hierdurch wird ebenso NADH zu NAD + oxidiert und kann

erneut der Glykolyse für die Glyzerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenasereaktion zur

Verfügung stehen. Die alkoholische Gärung hat für den Menschen insofern nur eine

marginale Bedeutung, da von der Darmflora auf diese Weise geringe Ethanolmengen

produziert werden, die nach Resorption im Blut erscheinen. Der resorbierte Ethanol

kann einen Blutspiegel von 0,01 Promille erreichen.

1. Schritt: Pyruvat → Azetaldehyd + CO2

2. Schritt: Azetaldehyd + NADH/H + → Ethanol + NAD +

Bilanz

Ausgehend von Glukose kann die aerobe Glykolyse wie folgt bilanziert werden:

Glukose + 2 ADP + 2 NAD + + 2 Pan → 2 Pyruvat + 4 ATP + 2 NADH/H + + 2 H2O


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Der Energiegewinn bei der aneroben Glykolyse beträgt somit 2 mol ATP pro mol

Glukose. Da das gebildete NADH/H + zur Aufrechterhaltung der Glykolyse benötigt

wird findet es keine Berücksichtigung in der Bilanz der ATP-Bildung. Unter aeroben

Bedingungen kann es für weitere Stoffwechselprozesse verwendet werden.

Lokalisation

Die Glykolyse findet im Zytosol der Zellen statt.

Ablauf der Glykolyse

Substratbereitstellung

dient der Fixierung der Glukose im Zytosol der Zelle. Glukose-6-

Phosphat wird von der Hexosekinase I insulinunabhängig synthetisiert. Die

Hexokinase I phosphoryliert unspezifisch nahezu alle Hexosen, wird von Galaktose

jedoch gehemmt. Die Insulinunabhängigkeit der Hexokinase I erlaubt daher

beispielsweise Fruktose nach direkter Phosphorylierung in die Glykolyse

einzuschleusen. Dieser Mechanismus spielt für den Kohlenhydratstoffwechsel

insulinpflichtigen Diabetiker eine wichtige Rolle da Fruktose insulinunabhängig in die

Zellen aufgenommen wird.

In der Leber und in den β-Zellen des Pankreas existiert eine glukosespezifische

Hexokinase IV (Glukokinase). Diese ist aufgrund ihres höheren Km-Wertes mit einer

ca. 50fach niedrigeren Glukoseaffinität (Km = 10 mmol) als die Hexokinase I (Km = 0,1

mmol), erst bei erhöhten Glukosespiegeln aktiv und fungiert in Verbindung mit den

GLUT-2 Transporter als Glukosesensor. Bei einem höheren Glukosespiegel können

auf diese Weise blutzuckersenkende und glukoseverwertende Mechanismen in Gang

gesetzt werden.

Regulierte Enzyme

oder katalysiert die Phosphorylierung der Glukose. Die

Hexokinase ist wird durch Glukose-6-Phosphat allosterisch gehemmt (feed back-

Hemmung).

, katalysiert die erste irreversible Reaktion der

Glykolyse und wird als Schrittmacherenzym auf vielfältige allosterische Weise

reguliert.

Die allosterische Regulation ist von der Energieladung und dem Substratangebot

abhängig. Eine hohe Energieladung der Zelle die durch einen hohen ATP und

Zitratbestand gekennzeichnet ist hemmt die Phosphofruktokinasereaktion. ADP und

AMP aktivieren die Phosphofruktokinase allosterisch (Pasteur-Effekt). Weitaus

bedeutsamer ist die Regulation der Phosphofruktokinase durch Fruktose-2,6-

Bisphosphat. Dieser Signalmetabolit wird bei einem hohen Fruktose-6-

Phosphatangebot durch die Phosphofruktokinase 2 (PFK2) gebildet (feed forward-

Stimulierung). Fruktose-2,6-Bisphosphat aktiviert die Phosphofruktokinase

allosterisch indem es die Affinität zum Fruktose-6-Phosphat erhöht und die ATP-

Affinität vermindert.

Die PFK2 ist ein interkonvertierbares bifunktionelles Enzym das als Phosphatase

oder als Kinase arbeiten kann. In seiner phosphorylierten Form fungiert es als

Phosphatase die Fruktose-2,6-Bisphostphat hydrolysiert. Im dephosphorylierten

Zustand wiederum fungiert die PFK2 als Kinase und katalysiert die Synthese des

Fruktose-2,6-Bisphostphates. Die Phosphorylierung der PFK2 erfolgt über die

Proteinkinase A deren Aktivierung in der Leber wiederum ein Resultat der

Glukagonwirkung ist.


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ist für die so genannte

Substratkettenphosphorylierung verantwortlich. Hierbei wird ein anorganisches

Phosphat unter Ausnutzung der freigesetzten Oxidationsenergie des

Glyzerinaldehyd-3-Phosphats in eine energiereiche organische

Säureanhydridbindung am C1 des 3-Phosphoglyzerat eingeführt.

Diese Reaktion verläuft in zwei Schritten, zunächst reagiert das Glyzerinaldehyd-3-

Phosphat mit einer Sulfhydrylgruppe des Enzyms.

Der erste Schritt ist die Reaktion der

Aldehydgruppe des Glyzerinaldehyd-

3-Phosphats mit einer

Sulfhydrylgruppe des Enzyms. Unter

Oxidation der Aldehydgruppe des

Glyzerinaldehyd-3-Phosphats durch

das NAD + entstehen eine

Thioesterbindung und ein Hydridion

das von NAD + gebunden wird. Im

nachfolgenden Reaktionsschritt erfolgt

eine phosphorylytische Spaltung der

Thioesterstruktur durch ein

anorganisches Phospat das unter

Ausbildung von 1,3-

Bisphosphoglyzerat einen Teil der

Reaktionsenergie in einer

Säureanhydridbindung konserviert.

Enzym

Enzym

S C H R

NAD+

H

R C

O

O

S C R

NADH+

OH

NAD +

Enzym

NADH/H +

SH

NAD+

Enzym

Enzym

O

S C R

NAD+

O

S C R

NAD+

P i

O-PO3 R C

O

! wird durch 2,3-Bisphophoglyzerat allosterisch aktiviert. Sie

kann auch einen Alternativweg zum 2,3-Bisphophoglyzerat katalysieren. Das 2,3-

Bisphophoglyzerat dient in Erythrozyten der allosterischen Regulation der

Sauerstoffaffinität des Hämoglobins. Bei Abzweigen des 2,3-Bisphophoglyzerat aus

der Glykolyse kommt es zum Verlust einer energiereichen Phosphatbindung, so dass

weniger als 2 Mol ATP/mol Glukose gebildet werden. Unter hypoxischen

Bedingungen können im Erythrozyten bis 20 % 2,3-Bisphophoglyzerat entstehen.

" ist katalysiert den nichtoxidativen irreversiblen Transfer des

Phosphatrestes vom PEP auf ADP und ist somit die zweite Reaktion bei der in der

Glykolyse ATP gebildet wird. Die Pyruvatkinase ist ein interkonvertierbares Enzym,

das durch Phosphorylierung inaktiviert wird. In der Leber ist dieser Mechanismus für

die Hemmung der Glykolyse durch Glukagon von großer Bedeutung. Bei einem

niedrigen Blutzuckerspiegel und der dadurch induzierten Glukagonfreisetzung aus

den α-Zellen des Pankreas werden an den Hepatozyten über die

Glukagonrezeptoren Adenylatzyklasen aktiviert. Diese erhöhen ihrerseits den

intrazellulären cAMP-Spiegel. Der erhöhte cAMP-Bestand wiederum aktiviert

seinerseits eine Proteinkinase A welche die Pyruvatkinase phosphoryliert und damit

deaktiviert.

Pyruvatkinase unterliegt weiterhin der Regulation durch Fruktose-1,6-Bisphosphat

über eine allosterische Aktivierung (feed-forward), ATP und Aladin hemmen bei

einem hohen Spiegel die Pyruvatkinase allosterisch.


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Weiter beteiligte Enzyme

# existiert in zwei Isoformen Aldolase A und B die sich in ihrer Spezifität für

Fruktose-6-Phosphat und Fruktose-1-Phosphat unterscheiden. Glykolytisch wird vor

allem die ubiquitäre Aldolase A aktiv, während die Aldolase B nur in der Leber

vorkommt und Fruktose-1-Phosphat bevorzugt. Die Substratspezifität liegt bei der

Aldolase A Im Verhältnis Fruktose-1,6-bisphosphat:Fruktose-1-Phosphat = 50:1 und

bei der Aldolase B im Verhältnis 1:1. Aldolase B spaltet Fruktose-1,6-bisphosphat zu

Dihydroxyazetonphosphat und Glyzerinaldehyd-3-Phosphat in Verhältnis 97:3.

$ ! katalysiert die Isomerisierung des

Dihydroxyazetonphosphat zu Glyzerinaldehyd-3-Phosphat. Das

Reaktionsgleichgewicht liegt auf der Seite des Dihydroxyazetonphosphat, die

Reaktion wird indes durch den ständigen Abfluss des Glyzerinaldehyd-3-Phosphats

begünstigt.

Irreversible enzymatische Schritte sind die Reaktionen der

• Hexokinase

• Phosphofruktokinase

• Pyruvatkinase


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Reaktionsfolge der Glykolyse

Hexokinase phosphoryliert Glukose zu Glukose-6-

Phosphat; Verbrauch von 1 mol ATP.

Isomerisierung des Glukose-6-Phosphats zu

Fruktose-6-Phosphat

Irreversible Phosphorylierung des Fru-6-P zu

Fruktose-1,6-Bisphosphat,

Schrittmacherreaktion

Aldolasereaktion: Spaltung von Fru-1,6-biphosphat

zu Glyzerinaldehyd-3-Phosphat und

Dihydroxyazetonphosphat

Isomerisierung der Triosen

Oxidation 3-Phosphoglyzerinaldehyd zu

1,3-Bisphosphoglyzerat;

Substratkettenphosphorylierung; NADH/H + -Bildung

Transphosphorylierung von 1,3-Bisphosphoglyzerat

zu 3-Phosphoglyzerat; Transfer anhydritischen

Phosphatrestes auf ADP unter ATP-Bildung

Mutasereaktion: Umlagerung der Phosphatgruppe

vom C3 auf C2 unter Bildung von

2-Phosphoglyzerat zur Vorbereitung der

Enolasereaktion

Enolasereaktion: Enolase bildet durch H2O-

Abspaltung die zweite energiereiche

Phosphatbindung (Enolester) im

Phosphoenolpyruvat (PEP)

Pyruvatkinase katalysiert die ATP-Bildung durch

Übertragung der Phosphatgruppe des PEP auf ADP

unter Bildung von Pyruvat

Folgereaktionen unter Verwendung des Pyruvats

Anaerob: Laktat-Dehydrogenasereaktion unter

Verbrauch des in der Glykolyse gebildeten

NADH/H + zur Laktatbildung

Aerob: Pyruvat-Dehydrogensereaktion zur

Dekarboxylierung von Pyruvat zu Azetyl-CoA

Alternativ Glukoneogenese

HO

C

H 2

C

C

H 2

O P-OH C 3 2 CH OH

O 2

HO

OH

OH ATP

O3P-OH2C CH

O 2O-PO3 O PO 3

O

OH

O O

C

HC

C

H 2

CH 2 OH

O

OH

ADP

ATP

CO 2

OH

OH

OH

O PO 3

CH3 O

C

S

HO

OH

OH

O O PO3 C

HC

C

H 2

Azetyl-CoA

ATP ADP

OH

O PO 3

O O

C

CH2 ADP

HO

HC

HC

C

H 2

O

OH

O O

C

HC

C

H 2

C O PO3 O O

C

CoA

C

CH 3

O

ADP

ATP

CH 2 O-PO 3

O

OH

O PO 3

NAD +

NADH/H +

OH

OH

NADH/H +

H 2 O

O

OH

NAD +

PO 3

O O

C

C

CH 3

Laktat

OH


© MLach Kommentare bitte an Seite 6 05.09.2003

Regulation der Glykolyse

Enzym Aktivator Inhibitor Induktion Repression

Hexosekinase Glukose-6-Phosphat Insulin Glukagon

Phosphofruktokinase

Glyzerinaldehyd-3phosphatdehydrogenase

Pyruvatkinase

ADP/AMP,

Fruktose-6-Phosphat,

hepatisch: Fruktose-

2,6-Bisphosphat

ATP, Zitrat,

Protonen

NAD + NADH/H +

Fruktose-1,6-

Bisphosphat

ATP, Zitrat, Alanin,

Glukagon: PKA

(Phosphorylierung)

Insulin Glukagon

Insulin Glukagon

KH-Mangel, induziert über eine Förderung der Glukoneogenese und Glykogenolyse

einen Anstieg des Glukose-6-Phosphatspiegels und damit eine Hemmung

Hexokinase I. Es resultiert daher eine Drosselung der Glykolyse.

Folgende Mechanismen liegen dem zugrunde:

KH-Mangel erhöht den Glukagonspiegel der über die Proteinkinase A Einfluss auf die

Pyruvatkinase, Hemmung durch Phosphorylierung, und die PFK2, Aktivierung der

Phosphataseaktivität und somit Verminderung des Fruktose-2,6-Bisphosphat nimmt.

Mit der Abnahme von Fruktose-2,6-Bisphosphat entfällt der wichtigste allosterische

Aktivator der PFK1. Die Phosphorylierung der hepatischen Pyruvatkinase reduziert

deren Affinität zum allosterischen Aktivator Fruktose-1,6-Bisphosphat und erhöht im

Gegensatz dazu die Affinität zum allosterischen Inhibitor ATP. Im Resultat wird die

Aktivität der Pyruvatkinase deutlich reduziert.

% & ! erhöhte Lipolyse stellt dem Stoffwechsel vermehrt freie

Fettsäuren zur Verfügung. Im Verlauf der hierdurch stimulierten β-Oxidation wird also

verstärkt Azetyl-CoA gebildet. Somit resultiert ein Anstieg des Azetyl-CoA-Spiegels.

Das Azetyl-CoA wird nun über den Zitratzyklus der Endoxidation zugeführt. Die

gesteigerte Endoxidation bedingt einen Anstieg des ATP-Spiegels in den

Mitochondrien in dessen Folge die mitochondriale Isozitratdehydrogenase gehemmt

wird. Infolgedessen führt die Blockade des Zitratzyklus zu einem Rückstau des

mitochondrialen Zitrats der verbunden ist mit einem verstärkten Übertritt von Zitrat in

das Zytosol. Im Resultat der erhöhten Endoxidation von Azetyl-CoA steigen somit

die zytosolischen Spiegels des Zitrat und des ATP. Während ATP und Zitrat können

nun allosterisch hemmend auf die Phosphofruktokinase 1 und die Pyruvatkinase

einwirken.

Zusätzlich induzieren insulinantagonistischen Glukokortikoide die Genexpression von

Schlüsselenzymen der Glukoneogenese.

'& ( , stimuliert die Glykolyse und hemmt die Glukogeogenese, indem die

erhöhte Substratbereitstellung von Fruktose-6-Phosphat und dessen Folgeprodukte

insbesondere Fruktose-1,6-Bisphosphat die Pyruvatkinase und Fruktose-2,6-

Bisphosphat die Phosphofruktokinase 1 aktivieren.


© MLach Kommentare bitte an Seite 7 05.09.2003

Darüber hinaus induziert ein erhöhter Insulinspiegel die Genexpression glykolytischer

Enzyme und führt über eine Dephosphorylierung der PFK2 in der Leber zur

Aktivierung der Fruktose-6-Phosphat-2-Kinaseaktivität und damit zur Erhöhung des

Spiegels von Fruktose-2,6-Bisphosphat.

Glukoneogenese

Bedeutung

Die Glukoneogenese dient der Bereitstellung von Glukose für glukosesensible

Organe (Erythrozyten, Gehirn, Nierenmark u.a.) und der Gewährleistung der

Homöostase des Blutzuckerspiegels. Darüber hinaus dient die Glukose der

Biosynthese von Reserve- und Strukturpolysacchariden sowie von Fruktose in den

Samenbläschen und der Laktose in der laktierenden Mamma.

Biosynthese

Bilanz

Ausgehend von Pyruvat kann die Glukoneogenese wie folgt bilanziert werden:

Die Glukoneogenese ist energieaufwendig und läuft unter Verbrauch von 6

energiereichen Phosphaten und 2 mol NADH/H + ab. Benötigt werden je 1 Mol ATP

für die Reaktion des Pyruvat zu Oxalazetat und 3-Phosphoglyzerat zu 1,3-

Bisphosphoglyzerat. Die Reaktion von Oxalazetat zu Phosphoenolpyruvat erfordert

ein mol GTP das energetisch einem mol ATP äquivalent ist.

Lokalisation

Zur Glukoneogenese sind nur die Leber als Hauptproduzent sowie die Nieren im

Hungerzustand sowie die im beschränkten Umfang die Mukosazellen befähigt.

Entscheidend für eine erfolgreiche Glukoneogenese ist das Vorkommen der

Schlüsselenzyme der Glukoneogenese die lediglich in der Leber und den Nieren

vollständig vorhanden ist. Zu den entscheidenden Enzymen zählen die

• Pyruvatkarboxylase

• PEP-Karboxykinase

• Fruktose-1, 6-bisphosphatase im Zytosol

• Glukose-6-Phosphatase am endoplasmatischen Retikulum (Leitenzym(!)).

Die o.g. Gewebe verfügen über die genannten Enzyme, im Gegensatz dazu fehlt

dem Muskelgewebe die Glukose-6-Phosphatase. Daher bleibt im Muskelgewebe die

Glukoneogenese auf der Stufe des Glukose-6-Phosphates stehen und der Muskel

kann keine Glukose ins Blut abgeben.

Substratbereitstellung

2 Pyruvat + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H + + 6 H2O →

Glukose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pan + 2 NAD + ;

G 0’ = - 37,7 kJ/mol

( #! ) : die proximalen Tubuluszellen der Niere bevorzugen

für die Glukoneogenese Glutamat und Alanin, deren Abbau gleichzeitig Ammoniak

liefert. Stattdessen bevorzugt die Leber hauptsächlich Alanin für die Synthese von

Glukose.


© MLach Kommentare bitte an Seite 8 05.09.2003

* aus den Erythrozyten und der Muskulatur wird über den Cori-Zyklus der Leber

zur Glukoneogenese zugeführt.

" : als das Bindeglied zwischen Laktat, Alanin und Oxalazetat des TCC.

& ) als Intermediate des Zitratzyklus werden über Oxalazetat der

Glukoneogenese zugeführt.

wird bei der Lipolyse im Fettgewebe frei. Da die Adipozyten keine

Glyzerolkinase besitzen tritt das Glyzerol in das Blut über und wird von den

Hepatozyten daraus extrahiert. Diese können das Glyzerol über eine

Dehydrogenasereaktion zu Glyzerinaldehyd oxidieren und nach Phosphorylierung

mittels Glyzerinaldehydkinase als Glyzerinaldehyd-3-phosphat in den Syntheseweg

der Glukoneogenese einschleusen.

) die im Zuge der β-Oxidation zu Azetyl-CoA abgebaut werden können

nicht zur Glukoneogenese beitragen. Eine Ausnahme stellt das bei der β-Oxidation

ungeradzahliger Fettsäuren entstehende Propinyl-CoA dar. Das nach Karboxylierung

durch die Propinat-Kaboxylase und Umlagerung des entstandenen Methyl-Malonyl-

CoA zu Succinyl-CoA über den Zitatzyklus seinen Eingang in die Glukoneogenese

findet.

Cori- und Alaninzyklus

Für die Versorgung mit den glukogenen Substraten Laktat und Alanin die in der

Peripherie gebildet werden kommen zwei Kreisläufe des Cori-Zyklus (Laktat-Zyklus )

und der Alanin-Zyklus zum Einsatz. Im Laktatzyklus wird das im Muskel bei

verstärkter Arbeit unter anaeroben Bedingungen produzierte Laktat der Leber zur

Glukoneogenese zugeführt, die ihrerseits Glukose für die anaerobe Glykolyse liefert.

Analog dient der Alaninzyklus dem Transport von Pyruvat und Stickstoff zur Leber. In

der Peripherie des Körpers fungiert Pyruvat als Akzeptor von Aminogruppen, die im

Aminosäurestoffwechsel durch Transaminierungen desaminiert werden. In der Leber

wird der überschüssige Aminostickstoff nach Desaminierung des Alanins als

Harnstoffoff eliminiert. Das zurückbleibende Pyruvat dient dann der unter anderem

der Glukoneogenese.

Glukoneogense

Harnstoffsynthese

NAD +

NADH/H +

NH 3 +

Laktat

Pyruvat

Alanin

Glukose

Cori-Zyklus

Alaninzyklus

Laktat

Pyruvat

Alanin

NAD +

NADH/H +

NH 3 +

Leber Blut Muskel

Glykolyse


© MLach Kommentare bitte an Seite 9 05.09.2003

Schlüsselenzyme

" & ist ein biotinabhängiges Enzym das Azetyl-CoA als

allosterischen Aktivator benötigt (Regulation von V-Typ). Die Aktivierung durch

Azetyl-CoA dient als wichtiger physiologischer Regulationsmechanismus der

PEP-Karboxylase. Für die Karboxylierung des Pyruvats ist zusätzlich ATP notwendig.

ATP dient als Energielieferant für die Anlagerung des CO2 an das Koenzym Biotin.

Pyruvat + CO 2 + ATP + H 2 O

Mn 2+

Oxalazetat + ADP + P i + 2 H +

Die Reaktion der PEP-Karboxylase dient zudem als anaplerotische Reaktion im

Zitratzyklus zur Auffüllung mit Oxalazetat wenn dessen Intermediate für

Biosynthesen abgezweigt werden.

Die PEP-Karboxylase ist in den Mitochondrien, in der Leber zusätzlich im Zytosol

(1:1) lokalisiert. Gehemmt wird die Pyruvatkarboxylase durch einen hohen ADP-

Bestand in der Zelle. Das mitochondriale synthestisierte Oxalazetat kann die innere

Mitochondrienmembran nicht passieren. Daher erfolgt zunächst eine Hydrierung des

OAA zu Malat, welches dann als Transportform des Oxalazetats über den

Malatshuttle/Dikarboxylatcarrier in das Zytosol transferiert wird. Im Zytosol erfolgt

eine Rückbildung des Oxalazetats durch NAD + -abhängiger Oxidation des Malats.

Das hierfür verantwortliche Enzym ist die zytosolischen Malatdehydrogenase.

O O

C

C

CH 3

O

Zytosol

Mitochodrium

Pyruvat

O O

C

C

CH 2

O O

C

C

O

O

C

O

Oxalazetat

ADP; P

ATP

i

CO 2

CH 2

O

C

O O

Oxalazetat

NADH/H +

Malatshuttle

NAD +

O O

C

O O

C

+ & ein zytosolisches Enzym, das Oxalazetat unter GTP-Verbrauch

zu Phosphoenolpyruvat dekarboxyliert. Diese Reaktion verläuft stets in Richtung der

PEP-Bildung, da das Enzym nur eine geringe Affinität zum Kohlendioxid hat und

darum schlecht fixieren kann. Somit wird das Reaktionsgleichgewicht in Richtung

PEP-Bildung verlagert. Ein erhöhter ADP-Bestand in der Zelle hemmt die PEP-

Karboxykinase.

NAD +

NADH/H +

CH 2

CH 2

OH

Oxalazetat + GTP PEP + C 2 O + GDP

C

C

OH

C

O O

Malat

O

C

O

Malat


© MLach Kommentare bitte an Seite 10 05.09.2003

, - unterliegt der allosterischen Regulation durch

Fruktose-2,6-bisphosphat. Ein Anstieg dieses Metaboliten ist ein Indikator für einen

ausreichenden Glukosebestand in den Zellen, daher hemmt Fruktose-2,6bisphosphat

die Fruktose-1,6-bisphosphatase. Des Weiteren hemmt ein hoher

AMP-Spiegel die Fruktose-1,6-Bisphosphatase. Ein hoher zytosolischer Zitratspiegel

als Zeichen eines hohen Substratangebotes in der Zelle aktiviert die Fruktose-1,6-

Bisphosphatase, dient somit einer verstärkten Glukose-6-Phosphatsynthese und der

Glukoneogenese.

Fruktose-1,6-bisphosphat + H 2 O Fruktose-6-Phosphat + P i

katalysiert den letzten Schritt der Glukoneogenese bei dem

die Freisetzung von Glukose vollzogen wird. Lediglich die Leber, der Darm un die

Nieren verfügen über Glukose-6-phosphatase und sind damit zur Glukoseabgabe an

das Blut befähigt. Die Glukose-6-phosphatase ist ein membranständiges Enzym, das

so in die Membran des glatten endoplasmatischen Retikulums integriert, dass das

katalytische Zentrum ins Lumen des ER orientiert ist. Hierdurch ist es erforderlich,

dass Glukose-6-Phosphat über einen Transporter in das Lumen des ER

aufgenommen und die Spaltprodukte Glukose und Pi aus dem Lumen transportiert

werden müssen. Der hierzu benötigte Glukosetransporter ist identisch mit dem

Transporter der Zellmembran. Die zytosolische Seite der Glukose-6-Phosphatase

wird durch ein Ca 2+ -bindendes Protein stabilisiert.


© MLach Kommentare bitte an Seite 11 05.09.2003

Reaktionsfolge

O O

C

HC

C

H 2

C

H 2

C

C

H 2

HO

ATP

ADP

O PO 3

O

O 3 P

OH

O PO 3

OH

O3P-OH2C O

CH2O-PO3 HO

O

OH

CO 2

O O PO3 C

HC

C

H 2

OH

O3P-OH2C O

CH2OH HO

CH 2 OH

OH

OH

O O

C

O

O

C

CH 2

CH 2

C

C

OH

O

O

C

O

GTP

P i

O

OH

GDP

O PO 3

OH

P i

OH

O O

C

HC

HC

C

H 2

HO

H 2 O

HC

C

H 2

Glukose-6-Phosphatase

PEP-Karboxykinase

O

OH

O

OH

NADH/H +

NAD + + P i

O PO 3

O

OH

OH

OH

PO 3

Fruktose-1,6 -

Bisphosphatase

CH 2 O-PO 3

Glukoneogenese

Oxalazetat wird über die zytosolische

PEP-Karboxykinase unter GTP-Verbauch zu

Phosphoenolpyruvat (PEP) dekarboxyliert.

Umkehr des glykolytischen Enolase- und

Mutasereaktion zur Synthese des

3-Phosphoglyzerats aus

Phosphoenolpyruvat

Phosphorylierung und Reduktion des

3-Phosphoglyzerats zu

3-Phosphoglyzerinaldehyd

Isomerisierung der Triosen und Umkehr der

glykolytischen Aldoselasereaktion für die

Verknüpfung von

Dihydroxyazetonphosphat mit

3-Phosphoglyzerinaldehyd zu

Fruktose-1,6-Bisphosphat

Dephosphorylierung des

Fruktose-1,6-Bisphosphates durch die

Fruktose-1,6-Bisphosphatase

Isomerisierung von Fruktose-6-Phosphat

zu Glukose-6-Phosphat

Glukose-6-Phosphat kann in der Leber,

den Nieren und im Darm mittels der dort

vorhandenen Glukose-6-Phosphatase zu

Glukose dephosphoryliert werden.

Regulation

Die Glukoneogenese wird gehemmt durch Insulin und gesteigert durch

Glukokortikoide, Glukagon u. Adrenalin. ATP begünstigt die Umwandlung von OAA in

PEP, ATP-Mangel fördert die Bildung von Zitrat unter Verbrauch von Oxalazetat und

Azetyl-CoA.


© MLach Kommentare bitte an Seite 12 05.09.2003

Zusammenhang zwischen Glykolyse und Glukoneogense


© MLach Kommentare bitte an Seite 13 05.09.2003

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