Leseprobe CONNEXI Neurologie Ausgabe 3-2019

paideialamprecht

Science, Medicine, Magazine, doctors, neurology, neurointensive care

Neurologie

3-2019


DGN-Kongress

© Messe Stuttgart

2019

92. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie

25. bis 28. September 2019

ICS – Internationales Congresscenter

Stuttgart

Anmeldung & weitere Informationen: www.dgnkongress.org


EDITORIAL

Verehrte Leserinnen und Leser,

Faszination Neurologie – das Fach erlebte in jüngster

Vergangenheit enorme Innovationsschübe,

die sich selbst optimistische Mediziner lange

nicht vorstellen konnten, wie Prof. Dr. Helmuth

Steinmetz , Kongresspräsident der Arbeitstagung

Neurointensivmedizin ANIM 2019 gesteht

(s. Interview ab Seite 6). Neue effektive Therapien

haben inzwischen schon vielen Patienten das

Leben gerettet, die noch bis vor wenigen Jahren

z. B. an einem Schlaganfall gestorben wären, oder

die Lebensqualität von Patienten mit multipler

Sklerose, Parkinson und anderen schwersten

neurologischen Erkrankungen deutlich verbessert.

Innovative Wirkstoffe können Migräne anfällen

mittlerweile spezifisch vorbeugen. Seit gut einem

Jahr ist die erste Gentherapie gegen spinale

Muskelatrophie möglich. Wahrlich faszinierende

Erfolge im Ergebnis translationaler, z. T. generationenübergreifender

Forschung, die durch einen

hohen Grad an Interdisziplinarität geprägt ist.

Aber die Weiterbildung zum Facharzt für Neurologie

entspricht nicht mehr den (interdisziplinären)

Anforderungen dieses gewandelten Berufsbildes

und „muss zukünftig dringend angepasst werden,

damit wir für die Praxis besser vorbereitet sind“,

mahnt die Nachwuchsorganisation Junge Neurologen

(JuNo) an: Was jetzt dingend zu tun ist: „Das

Pflichtjahr nur in der Psychiatrie muss abgeschafft

und wahlweise durch weitere Fächer wie Innere

Medizin, Anästhesiologie, Notfallmedizin, Neuroradiologie,

Neurochirurgie, Allgemeinmedizin oder

Neuropathologie ersetzt werden“, so der Appell

einer Petition, die dem Präsidenten der BÄK und

Verantwortlichen für die Musterweiterbildungsordnung

(MWBO), Prof. Dr. Frank U. Montgomery,

überreicht wurde.

Das Fach, so konstatierte Professor Dr. Geron R. Fink,

bis Ende 2018 Präsident der Deutschen Gesellschaft

für Neurologie (DGN), im Rahmen einer Pressekonferenz

der Neurowoche 2018 in Berlin, „hat das

Potenzial, bisher unheilbare, schwere chronische,

persönlichkeitsverändernde, altersbedingte ,Volkskrankheiten'

und tausende seltene Erkrankungen

zu erforschen, aufzuhalten und in immer mehr Fällen

auch zu heilen”. Was könnte attraktiver sein für

einen jungen Mediziner?

Möge die Neustrukturierung der Ausbildung mit

entscheidenden Vorteilen für unser aller Wohl

recht bald gelingen, damit zukünftige Neurologen

mit besseren akutmedizinischen, differenzialtherapeutischen

und neuroradiologischen

Fähigkeiten die wachsenden Anforderungen in der

neurologischen Versorgung immer älter werdender

Menschen erfüllen können.

Ich wünsche Ihnen eine interessante Lektüre

dieser connexi-Ausgabe, die viele interdisziplinäre

Aspekte berührt.

Berlin, Mai 2019

Herzlichst Anja Lamprecht

Verlegerin

Anja Lamprecht

anja.lamprecht@thepaideiagroup.com

3


INHALTSVERZEICHNIS

Editorial 3

Anja Lamprecht

Interview 6

„Die Notfallmedizin ist ein zunehmend akut

werdendes Generalthema“

mit Professor Dr. Helmuth Steinmetz

Neurochirurgie 25

Hemikraniektomie (beim malignen

Schlaganfall) – Pro Hemikraniektomie

Katharina A.M. Hackenberg, Daniel Hänggi

Schwindel in der Notaufnahme 11

Häufige Diagnosen und Fehldiagnosen

Georg Royl

NOAK-assoziierte Blutung 29

Prothrombinkomplex-Konzentrate senken

nicht das Nachblutungsrisiko

Hagen Huttner, Stefan Gerner

Akuter Schlaganfall 15

Relevanz der Troponinbestimmung

Christian Nolte

Vaskuläre Neurologie 19

Update Schlaganfall im Kindesalter

Maja Steinlin

Medizinisches Cannabis für Kinder? 22

Therapieoption bei neuropsychiatrischen

Erkrankungen

Symposiumsbericht

The Story Behind® 32

Nerv auf Abwegen

Michael Kaplan

Mechanische Herzklappen und intrakranielle Blutung 33

Empfehlungen zur Therapie

Karl Georg Häusler, Joji B. Kuramatsu

Epilepsie 38

Therapeutische Weichenstellungen beim

Übergang von Adoleszenz ins Erwachsenenalter

Andreas Schulze-Bonhage

4


Therapie der Migräne 41

Gepante und monoklonale Antikörper

gegen CGRP und den CGRP-Rezeptor

Charly Gaul

Neue Therapieoption 44

Spezifische Migräne-Prophylaxe als

Quartalsdosis verfügbar

Parkinson-Syndrome 54

Multiprofessionelle Therapie

Georg Ebersbach

Parkinson-Syndrom 57

Tränenflüssigkeit als neue Quelle

für Biomarker?

Matthias Börger

Alzheimer Diagnostik 47

Multimodale Bildgebung – reif für die Praxis?

Stefan Teipel

Erklärungsansätze für Alzheimer- oder Parkinson-Risiko

diabetischer Patienten 50

Insulin: Schutzmechanismus im Gehirn

Hirntumoren bei Kindern 61

Relevanz der molekularen Diagnostik für

aktuelle Therapiestrategien

Rudolf Korinthenberg

Phase-1-2a-Studie publiziert 64

Anlass zur Hoffnung auf kausale

Chorea Huntington-Therapie

Kognitive Aktivierung 51

Welche Möglichkeiten gibt es im höheren

Lebensalter?

Valentina A. Tesky

Impressum/Pro domo 66

5


INTERVIEW

„Die Notfallmedizin ist ein zunehmend

akut werdendes Generalthema“

mit Professor Dr. Helmuth Steinmetz*

Die 36. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurointensiv- und Notfallmedizin (DGNI) und der Deutschen

Schlaganfallgesellschaft (DSG) fand vom 17. bis 19.1.2018 im Berliner Hotel Maritim statt und wurde auch in

diesem Jahr traditionell als Arbeitstagung Neurointensivmedizin (ANIM) ausgerichtet. Thematische Schwerpunkte

waren u.a. die Prä- und Posthospitalisierungsphase der Schlaganfallbehandlung, die Subarachnoidalblutung und

die Neuroinfektiologie. Vor dem Hintergrund aktueller Herausforderungen, insbesondere in der Notfallmedizin,

wurden in mehreren Veranstaltungen auch gesundheitspolitische Themen aufgegriffen und diskutiert. Worum es

dabei genau geht, erklärte Kongresspräsident Prof. Dr. Helmuth Steinmetz, Frankfurt/M. im Interview.

CONFERENCES

Herr Professor Steinmetz, der Kongress ist in vollem

Gange, entspricht der bisherige Verlauf Ihren

Erwartungen als Kongresspräsident, sind Sie

zufrieden mit der Location und der Organisation?

Steinmetz: Es entspricht alles voll und ganz

meinen Erwartungen, sowohl was die Teilnehmerzahl

angeht, die heute, am zweiten Tag schon bei

1.200 plus liegt, als auch, was den außerordentlich

angenehmen Kongressort betrifft. Die Programmkommission

hat aus den zahlreichen eingereichten

Bewerbungen ein anspruchsvolles Programm

zusammengestellt, das alle in der Neurointensivmedizin

tätigen Berufsgruppen adressiert und zum

intensiven kreativen Gedankenaustausch anregt.

Bestes Beispiel für den interdisziplinären Charakter

des Kongresses ist die Subarachnoidalblutung, ein

interaktives Krankheitsbild, weil die Neurochirurgen,

Neuroradiologen und Neurologen gemeinsam

behandeln. Die ANIM ist der einzige Kongress, wo

sich Neurologen und Neurochirurgen über gemeinsame

Probleme unterhalten. Das gibt es ansonsten

leider kaum noch, deshalb bin ich sehr froh darüber,

dass die SAB hier Schwerpunktthema ist.

Bezüglich der Organisation habe ich mit Conventus

Congressmanagement & Marketing sehr angenehme

Erfahrungen gemacht. Dem Veranstalter ist ein Gutteil

des erfolgreichen Kongressverlaufes zu verdanken.

Welche wissenschaftlichen Highlights würden

Sie hervorheben?

Steinmetz: Die Erfolgsstory der letzten Jahre

in der neuromedizinischen Notfallversorgung ist

die Schlaganfallbehandlung. Sie hat sich, insbesondere

durch die neuen technischen Verfahren

der katheterbasierten Thrombektomie, seit 2015

in einer Weise revolutioniert, wie wir das lange

Zeit nicht geglaubt haben. Das war auch hier wieder

großes Thema, inklusive der Veränderungen,

die das für die Prähospitalphase mit sich bringt.

Dies auch deshalb, weil das traditionelle Zeitfenster

nicht mehr gilt, es liegt vielmehr individuell

verschieden bei mittlerweile bis zu 24 Stunden.

Zwar kommen, je länger es dauert, immer weniger

Pa tienten für eine solche Behandlung infrage, aber

wir haben gleichzeitig immer besser gewordene

(bildgebende) Auswahlinstrumente, die bis zu 24 h

noch kausale Therapie ermöglichen. Das zu erleben

ist für einen Neurologen ein echtes Highlight, fast

schon ein Wunder.

Was ist Ihre Meinung zum Urteil des Bundessozialgerichts

(BSG) zur Transportzeit beim Schlaganfall?

Steinmetz: Dieses BSG-Urteil vom 19.6.2018

zu den halbstündigen Transportzeiten betrifft die

Schlaganfallversorgung besonders empfindlich. Die

Transportzeitdefinition des BSG ist aus meiner Sicht

abzulehnen, sowohl das Gerichtsurteil als auch die

OPS-Texte, die die 30 Minuten vorgeben. Es macht ja

nur Sinn, etwas als Qualitätskriterium vorzugeben,

was der Leistende auch selbst steuern kann. Und die

*Professor Dr. Steinmetz ist Direktor der Klinik für Neurologie

am Universitätsklinikum Frankfurt, Zentrum der Neurologie

und Neurochirurgie

6


INTERVIEW

Professor Dr. Helmuth Steinmetz

helmuth.steinmetz@kgu.de

Verlegungsdauer in ein anderes Haus gehört nicht

mehr zu dem, was ein Verlegender steuern kann.

Sie ist eher durch seine Geografie, durch die Tageszeit,

ob ein Hubschrauber zur Verfügung steht etc.

bedingt und nicht durch seine eigene Qualität. Deshalb

bin ich absolut gegen ein Zeitkriterium. Dieses

höchstinstanzliche Urteil ist zwar gültig, aber

momentan gehen unsere Hoffnungen dahin, dass

die Krankenkassen als für die Versorgungsqualität

ebenso Verantwortliche nicht auf der Umsetzung

bestehen. Das Verlegungszeitkriterium als Maß der

Vergütung ist kein geeignetes Instrument, weil es

die Versorgung in der Fläche verschlechtern wird.

Bei allen großen zu verzeichnenden Fortschritten

in der akuten Schlaganfallversorgung konstatieren

Sie „Es gibt auch neue Fragen“. Welche sind

das, und wurden im Rahmen des Kongresses Antworten

gefunden?

Steinmetz: Die wirklich neuen großen Fragen

beziehen sich auf die Notfallversorgung − ein seit

einigen Jahren bestehendes, aber zunehmend akut

werdendes Generalthema in der Medizin, das auch

die Neuromedizin betrifft. Es ist ein Hauptthema

dieses Kongresses, das u. a. auch das Präsidentensymposium

prägte. Hier haben wir einige interessante

Beiträge gehört, die die aktuellen politischen

Entwicklungen reflektierten. Es passt sehr gut, dass

wir hier in Berlin, wo ja die Gesundheitspolitik

zum wesentlichen Teil gemacht wird, das Thema

„Zukünftige Weiterentwicklung der Notfallmedizin“

besprechen. Die in den letzten Jahren steigende

Zahl von Patienten in Notaufnahmen, vor

allem nachts und an den Wochenenden, ist ein

zunehmendes Ärgernis für Ärzte wie Patienten.

Es sind zu einem Gutteil Selbstvorsteller, die noch

nicht einmal behaupten, dass es sich bei ihnen

um einen Notfall handele, aber darauf verweisen,

dass sie sich nicht anders zu helfen wissen, weil

sie keine Termine bekommen, keine niedergelassenen

Fachärzte verfügbar sind usw. Wie dieses

ganze System in Zukunft besser aufzustellen ist,

wurde in diesem Symposium diskutiert. Meines

Erachtens, und das war auch die Meinung aller

Beteiligten, hat dort Prof. Ferdinand Gerlach, der

Vorsitzende des Sachverständigenrates, der die

Bundesregierung direkt berät, ein hervorragendes

Konzept vorgestellt. Sicher kann daran hier und da

jetzt Kritik geübt werden, aber es wird, davon bin

ich überzeugt, in der Lage sein, die Situation für die

Zukunft deutlich zu verbessern.

Was beinhaltet dieses Konzept und sehen Sie

realistische Chancen, dass es in naher Zukunft

umgesetzt werden kann?

Steinmetz: Das Grundprinzip wird sein, dass

nicht mehr alle „Leistungserbringer“ die Notfälle

behandeln sollen, sondern nur noch bestimmte

Einrichtungen, die hierfür formulierte Kriterien

erfüllen und die dafür gesondert finanziert werden

sollen, um die Vorhaltung dieses Services, der

ja zunächst mal nicht „profitabel“ ist, zu ermöglichen.

Das Konzept besteht darin, dass man nicht

mehr drei verschiedene Zugänge ins Medizinsystem

hat, sondern nur noch einen. Es erscheint mir

sehr schlüssig, dass nicht mehr Rettungsdienst

oder kassenärztliche Ambulanz oder Zentrale Notaufnahme

eines Klinikums Anlaufstelle für die

Notfälle sind, sondern, dass der Fluss kanalisiert

CONFERENCES

7


INTERVIEW

CONFERENCES

wird über eine Integrierte Notfallleitstelle unter

der zentralen Nummer 116117. Diese muss in der

Bevölkerung deutlich besser vermittelt werden.

Von dort aus wird der Patient, idealerweise in

einem sinnvolleren Verteilungsmodus als bisher, in

den geeigneten Arm des Systems vermittelt. Interessant

und unerwartet war für mich, dass auch

im Auditorium hierzu so wenig Dissens war. Alle

Beteiligten**, von denen ich gedacht habe, sie sind

da „antagonistischer“, haben dem zugestimmt.

Ich rechne fest damit, dass das in den nächsten

Jahren umgesetzt wird. Nachdem bereits viele

Voraussetzungen geschaffen worden sind, ist jetzt

quasi der letzte ein politischer Schritt, der aber

z. T. noch landespolitische Grenzen überwinden

muss. Es ist nun eine Frage der Gesetzgebung. Wie

von Herrn Prof. Gerlach ausgeführt, sind wir aber

inzwischen unter hohem Druck, eine praktikable

Regelung zu präsentieren, und zwar demnächst,

um nicht ganz anderen Entwicklungen Vorschub

zu leisten, wie z. B. einer elektronischen handybasierten

Erstversorgung, der sogenannten „Plattformökonomie“,

angeboten von Firmen, die sich

zwischen Patient und Medizinsystem schieben.

Andererseits haben wir in dem Symposium auch

gehört, dass, während der Schwede drei Arztkontakte

hat pro Jahr, der deutsche Durchschnittsbürger

20 mal im Jahr zum Arzt geht. Davon wegzukommen

ist auch ein Teil der Lösung des Problems.

Zweifellos ist es so, dass Überangebote im Medizinbereich

die Tendenz haben, sich ihren Bedarf

irgendwie selber zu schaffen. Aber je mehr Angebot

da ist, desto mehr Nachfrage wird es auch in

der Medizin geben. Eine Angebotsreduktion wäre

sowohl ökonomisch als auch wahrscheinlich der

Qualität zuträglich. Nur hat bisher eben keiner eine

** auf dem Podium diskutierten Helmuth Steinmetz, Frankfurt a.M., Frank

Joachim Erbguth, Nürnberg, Helge Tropka, München, Stefan Schwab,

Erlangen, Ferdinand Gerlach, Frankfurt a. M., Martin Pin, Düsseldorf, André

Gries, Leipzig

Angebotsreduktion erreicht, obwohl das Ziel seit

Seehofer vor 20 Jahren gesteckt ist. Ich denke, es

scheitert zuerst an der Politik in den Wahlkreisen.

Steht für den „sinnvolleren Verteilungsmodus“

im Notfallmanagement genügend qualifiziertes

Personal zur Verfügung, damit die vorgesehene

Kanalisierung funktioniert?

Steinmetz: In der Tat, das ist der Systemwechsel,

den wir vor uns haben. Heute ist es ja oft so, dass

in Notaufnahmen oder im Bereitschaftsdienst viele

Jüngere, noch relativ unerfahrene Ärzte arbeiten.

Das muss sich natürlich ändern, wenn wir zu diesem

neuen Modell kommen. Dort muss der Gate Keeper

ein absolut erfahrener, am besten der Erfahrenste

sein, um vor allem die Inanspruchnahme von stationären

Aufnahmen zu reduzieren. Zurzeit ist es so,

wenn man nicht genau weiß, wie man entscheiden

soll oder sich der im Dienst Befindliche die Entscheidung

nicht zutraut oder wenn es in Spitzenzeiten

gerade zu viele „Selbstvorsteller“ sind, nimmt man

eher mal stationär auf, um keinen Fehler zu machen.

Das ist in der Zukunft nicht mehr hinnehmbar, da

muss am Anfang der Kette der Kompetenteste stehen,

der die Entscheidung trifft. Ich hoffe, dies ist

mit den Zusatzqualifikationen Notfallmedizin, die

wir jetzt zunehmend bekommen, gewährleistet. Derzeit

würde ich sagen, haben wir wahrscheinlich noch

nicht genug Leute dieser Art, aber wir werden sie in

Zukunft haben. Und wenn dann solche Zentren auch

mit finanziellen Zuschlägen belegt werden, die ihnen

die Vorhaltung solch hochqualifizierten Personals

auch ermöglichen, dann müsste sich das umsetzen

lassen. Das ist heute noch nicht der Fall, aber genau

das ist der Sinn dieser politischen Konzepte.

Wie würden Sie die Neurointensivmedizin verorten,

hat sie im Medizinsystem den ihr gebührenden

Platz, die Wertschätzung und Kernkompetenz,

wie sie ihr zusteht?

8


Der neue CGRP-Antikörper für die spezifische Migräneprophylaxe 1

Weniger Migräne.

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INTERVIEW

CONFERENCES

Steinmetz: Das ist eine schwierige Frage. Die

Neurologie gehört zu den wissenschaftlich aktivsten

und kreativsten Fächern zurzeit in der Medizin.

Die wissenschaftlichen Ergebnisse der Neuromedizin

sind in den letzten Jahren bemerkenswert. Unser

Appell ist der, diese Kreativität verstärkt wieder in

die Neurointensivmedizin hinein zu tragen, weil uns

nur das diesen Teil unseres Faches auch erhalten

wird. Die Neurointensivmediziner haben vielleicht

in der letzten Zeit nicht die wissenschaftliche Kreativität

an den Tag gelegt, die andere Teilbereiche

wie die Neuroimmunologie, die Neuro onkologie

oder die neurodegenerativen Erkrankungen auszeichnet.

Wir müssen versuchen den Nachwuchs

dahin zu führen, die Intensivmedizin wieder wissenschaftlich

kreativ zu gestalten. Wenn man zu

inaktiv wird, verliert man irgendwann die Expertise.

Dem müssen wir entgegentreten, d. h. wir müssen

das wissenschaftliche Engagement des Nachwuchses

dahingehend fördern, Anreize setzen. Das ist

eine sehr wichtige Aufgabe, nicht zuletzt für Chefs

als hoffentlich Vorbilder.

In der Neurointensivmedizin ist zurzeit eine Qualitätsdiskussion

im Gang. Woran wird Qualität

in der Neurointensivmedizin gemessen, z. B. der

Langzeitverlauf bestimmter neurointensivmedizinischer

Maßnahmen?

Steinmetz: Studien zur gesamten Intensivmedizin

sind aus meiner Sicht rar. Es gibt natürlich Langzeitaussagen

für bestimmte Erkrankungen, die auf ITS

behandelt werden, Schlaganfall ist dafür das beste

Beispiel. Aber zu vielen anderen gibt es keine Untersuchungen.

Das ist im Grunde genommen der vorhin

erwähnte wissenschaftliche Inhalt, an dem es z. T.

etwas mangelt, und den wir liefern müssen. Das von

der Gesellschaft geförderte Projekt, wie es Frau Kollegin

Katja Wartenberg, Leipzig, eine der diesjährigen

Preisträgerinnen des Kongresses, vorgestellt hat, ist

ein solcher Versuch, die Intensivmedizin mit wissenschaftlichen

Fragen wieder stärker anzureichern. Sie

hat für die Subarachnoidalblutung ein neues Langzeitprojekt

aufgelegt, das zu einer besseren prognostischen

Aussage bei Patienten mit SAB kommen

möchte.

Im Titel eines Symposiums wird die Frage suggeriert,

dass die Gesundheitspolitik (sprich ökonomische

Zwänge) das Behandlungsergebnis

bestimmt. Wenn ja, welche Konzepte gibt es seitens

der Ärzteschaft, mit der schwierigen Situation

zwischen begrenzten Ressourcen und hohen

Qualitätsansprüchen umzugehen?

Steinmetz: Dass die Gesundheitspolitik oder die

Ökonomie die Behandlungserfolge bestimmen, sehe

ich persönlich bisher nicht so. Aber die Frage, ob die

Ökonomie das Verhalten der Ärzte beeinflusst, ist

trotzdem berechtigt, und ich würde sie mit Bedauern

bejahen. Dazu gibt es gute wissenschaftliche

Untersuchungen. Indirekt kann das vermutlich auch

Einfluss auf die Therapiewahl haben. Aber letztendlich

ist die zunehmende Ökonomieorientierung der

Medizin bisher der demokratisch herbeigeführte parteienübergreifende

politische Wille, d. h. dass wir uns

ökonomisch „selbststeuern“ sollen und damit Zielkonflikten

ausgeliefert werden. Das ist sicher eine

ungünstige Entwicklung, die durch das DRG-System

noch verstärkt worden ist. Der Arztberuf muss aber

unabhängig bleiben und darf sich nicht den „Göttern

in Grau“ unterordnen. Ein Problem sehe ich aber

auch darin, dass die Ressourcen in Deutschland im

internationalen Vergleich zwar mit die besten sind,

nur werden sie wohl oft an den falschen Stellen eingesetzt.

Diese Sicht, wie sie z. B. auch Herr Prof. Gerlach

vertritt, teile ich. Es geht um bessere Verteilung.

Herr Professor Steinmetz, vielen Dank für dieses

Gespräch.

Die Fragen stellte Elke Klug

10


SCHWINDEL IN DER NOTAUFNAHME

Häufige Diagnosen und Fehldiagnosen

Georg Royl, Lübeck

Der Schwindel ist das dritthäufigste neurologische Leitsymptom in der Notaufnahme, nach Kopfschmerzen

und Lähmungen [1, 2]. Die Entscheidung benigne peripher vestibuläre vs. gravierende zentral-vestibuläre

Ursache wird leider häufig unter Zeitdruck getroffen. Besonders fatal kann dabei das Übersehen eines möglicherweise

gefährlichen zentralen Schwindels, z. B. als Hinweis auf einen Hirnstamminfarkt, sein.

In einer großen Schwindelambulanz betrug der

Anteil zentral-vestibulärer Syndrome 12 % [1]. In

einer retrospektiven Studie der Charité Berlin wurde

anhand der Protokolle von allen 475 konsekutiven

Patienten eines Jahres, die sich mit dem Leitsymptom

Schwindel in der Notaufnahme vorgestellt

hatten, die dort gestellte Diagnose identifiziert. Die

häufigsten Diagnosen waren der benigne paroxysmale

Lagerungsschwindel (BPLS) (22 %), gefolgt

von ischämischem Schlaganfall (20 %), Präsynkope

(15 %), psychogenem Schwindel (13 %) und

Neuropathia vestibularis (11 %) (Abbildung 1). Der

Anteil an gravierenden Diagnosen in der Notaufnahme

war mit 27 % gegenüber dem Anteil aus

der Schwindelambulanz mehr als verdoppelt [2].

Sechs Prozent falsch-benigne

Diagnosen

Bei 124 Patienten mit verfügbarer Diagnosekontrolle

(stationäre Aufnahme oder erneute kurzfristige

Vorstellung in der Notaufnahme) wurde die beim

zweiten Mal gestellte Diagnose mit der initialen Notaufnahmediagnose

verglichen. Diese wurde in 44 %

der Fälle korrigiert. In 11 % wurde eine benigne in

eine andere benigne Diagnose geändert (z. B. Präsynkope

statt BPLS, vestibuläre Migräne statt Neuropathia

vestibularis). Bei 4 % erfolgte die Korrektur einer

gravierenden Diagnose hin zu einer anderen gravierenden

Diagnose, z. B. von ischämischem Hirninfarkt

zu einer entzündlichen ZNS-Erkrankung. Solche Kor-

CONFERENCES

11


SCHWINDEL IN DER NOTAUFNAHME

73 %

benigne

B. p. Lagerungsschwindel

Präsynkope

psychogener Schwindel

Neuropathia vestibularis

vestibuläre Migräne

Morbus Meniere

Vestibularisparoxysmie

Hörsturz

27 %

gravierend

zerebrale Ischämie

entzündliche ZNS-Erkrankung

intrakranieller Tumor

Carbamazepinintoxikation

intrakranielle Blutung

Wernicke-Enzephalopathie

paraneoplastisches Syndrom

475 Notaufnahme-Patienten mit Leitsymptom Schwindel

0 % 5 % 10 % 15 % 20 % 25 %

Abbildung 1: In der Notaufnahme gestellte Diagnosen von 475 Schwindelpatienten [2].

Priv.-Doz. Dr. med. Georg Royl

georg.royl@neuro.uni-luebeck.de

CONFERENCES

rekturen (benigne zu benigne, gravierend zu gravierend)

sind in der Akutsituation nicht schwerwiegend,

zeigen sie doch eine richtige Zuordnung benigne vs.

gravierende Diagnose an, die ja das vordringliche Ziel

der Notaufnahmeeinschätzung ist. Dies trifft aber

nicht zu für die Fälle, bei denen eine initial angenommene

gravierende Diagnose zu einer benignen

geändert wurde (falsch-gravierend) oder umgekehrt

(falsch-benigne).

Zu einer falsch-gravierenden Diagnose kam es in

der Studie bei 23 % der Fälle. Bei 22 von 70 Pa tienten

mit der Notaufnahmediagnose Hirnstamminfarkt

wurde z. B. im Verlauf eine benigne Diagnose wahrscheinlicher,

am häufigsten die Neuropathia vestibularis

(sieben Fälle). Initial falsch-gravierend gestellte

Diagnosen können eine Sicherheitsvorkehrung

widerspiegeln („lieber vom Schlimmeren ausgehen“),

die auch den Gedanken impliziert, die Diagnose im

weiteren (meist stationären) Verlauf noch einmal zu

überprüfen.

In der Studie kam es aber leider auch zu 6 %

falsch-benignen Diagnosen, also potenziell lebensbedrohenden

Fehldiagnosen. Die größte Gruppe

stellten dabei die Patienten, bei denen die Notaufnahmediagnose

Neuropathia vestibularis zur

Diagnose Schlaganfall korrigiert wurde [2].

Schlaganfallrisiko bei

Schwindelpatienten höher

Dass solche Fälle nicht nur immer wieder passieren,

sondern auch eine klinische Relevanz haben,

zeigt eine Studie, die anhand von ICD-10 Diagnosen

42.000 Patienten selektierte, die aus einer Notaufnahme

in Ontario mit der Diagnose „periphere

vestibuläre Störung“ entlassen worden waren.

Diese wurden mit einer Kontrollpopulation mit der

Entlassungsdiagnose „Nierenkolik“ gematcht. Endpunkt

war ein folgender Krankenhaus-Aufenthalt

wegen Schlaganfalls. Das absolute Risiko war wie

erwartet in beiden Gruppen niedrig (


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SCHWINDEL IN DER NOTAUFNAHME

a priori

Schlaganfällen bei Schwindelpatienten. Dies ist

auch deshalb wenig überraschend, weil Kleinhirninfarkte

sich mit Schwindel als einzigem Symptom

manifestieren können, v. a. bei PICA-Infarkten [3].

Differenzialdiagnostik

Bei in der Notaufnahme bereits abgeklungenen

Symptomen lässt sich die Diagnose Schlaganfall

daher ohne cMRT nicht gut ausschließen, vor allem

wenn anamnestisch keine eindeutige Zuordnung

zu einer peripheren Genese möglich ist. Bei noch

anhaltender Symptomatik hat sich die sogenannte

HINTS-Trias aus Kopfimpulstest (HI), Nystagmus (N)

akutes vestibuläres S yndrom + mind. 1 kardiovask.

RF

HI N TS

Nystagmus

Kopfimpulstest

Untersuchung

auf

Skew

Deviation

gravierende

zentrale Ursache

für Schwindel

75 %

sank die Wahrscheinlichkeit auf 0 %, wenn alle

„benignen HINTS-Zeichen“ bestanden: ein pathologischer

Kopfimpulstest, ein horizontaler Nystagmus

ohne Richtungswechsel und eine fehlende

Skew Deviation (Abbildung 2).

Einschränkend muss gesagt werden, dass die

HINTS-Zeichen bei Patienten mit kardioavaskulärem

Risikoprofil erhoben wurden. Weiterhin sollte auch

die z. T. eingeschränkte Sensitivität des klinischen

Kopfimpulstestes beachtet und im Zweifel auch ein

quantitativer Kopfimpulstest ergänzt werden [5].

Fazit

Die häufigsten Diagnosen bei Schwindel in der

Notaufnahme sind BPLS, Schlaganfall, Präsynkope,

psychogener Schwindel und Neuropathia vestibularis.

Besonders tückisch ist die ähnliche Präsentation

von Neuropathia vestibularis und Schlaganfall.

Hier sollten die HINTS-Zeichen genau erhoben

werden, am besten ergänzt durch einen quantitativen

Kopfimpulstest und – insbesondere bei kardiovaskulärem

Risikoprofil – durch ein cMRT.

CONFERENCES

„benign

HINTS“

„dangerous

HINTS“

pathologisch

normal

UND

ODER

horizontal

ohne Richtungswechsel

mit

Richtungswechsel

ODER

ODER

ohne Skew

Deviation

mit Skew

Deviation

0 %

96 %

Abbildung 2: Ergebnisse der HINTS-Studie [4]

und Untersuchung auf Skew Deviation (TS) als sehr

hilfreich in der Differenzialdiagnose Hirn stamminfarkt

vs. Neuropathia vestibularis herausgestellt

[4]. In dieser Arbeit war die Wahrscheinlichkeit für

eine zentrale Ursache des Schwindels bei 96 %,

wenn eines der „gefährlichen HINTS-Zeichen“ zu

finden war: ein normaler Kopfimpulstest, ein horizontaler

Nystagmus mit Richtungswechsel oder

eine vorhandene Skew Deviation. Demgegenüber

Literatur:

1. Strupp M, Dieterich M, Brandt T. Dtsch Arztebl Int

2013:110:505−515;quiz515−516.

2. Royl G, Ploner CJ, Leithner C. Eur Neurol 2011;66:

256−263.

3. Lee H, Sohn SI, Cho YW, et al. Neurology 2006;67:1178−1183.

4. Kattah JC, Talkad AV, Wang DZ, et al. Stroke 2009;40:

3504−3510.

5. Machner B, Sprenger A, Füllgraf H, et al. Nervenarzt

2013;84:975−983.

Priv.-Doz. Dr. med. Georg Royl

Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-

Holstein, Campus Lübeck

Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck

14


AKUTER SCHLAGANFALL

Relevanz der Troponinbestimmung

Christian Nolte, Berlin

Die Leitlinien der amerikanischen Schlaganfallgesellschaft (AHA/ASA) empfehlen bei Patienten mit akutem

Schlaganfall auch die Bestimmung des Troponinwertes [1]. Troponin ist ein hochsensitiver Biomarker, der

myokardiale Schädigungen nachweist, also den Untergang von Herzmuskelzellen [2]. Es ist hochspezifisch

für Herzmuskelzellen und kommt in Nervenzellen nicht vor. Troponin hat sich vor allem in der Herzinfarktdiagnostik

als elementarer Baustein der Diagnostik etabliert [3]. Welche Diagnostik für eine eventuell

nachfolgende Behandlung von Schlaganfallpatienten mit Troponinerhöhung empfohlen werden soll,

untersucht eine aktuelle Studie, deren Ergebnisse Ende 2020 zu erwarten sind.

Die Klasse-1-Empfehlung (Class of Recommendation

1) für die Bestimmung von Troponin bei

Schlaganfallpatienten beruht auf der sehr robusten

Beobachtung, dass ein erhöhtes Troponin bei

Patienten mit akutem Schlaganfall sowohl eine

schlechte Kurzzeit- als auch schlechte Langzeitprognose

anzeigt [1]. Es ist sogar so, dass das

Ausmaß der Troponinerhöhung und auch der

Troponin verlauf signifikant mit der Prognose assoziiert

sind. Der Zusammenhang mit einer schlechten

Prognose ist umso deutlicher, je stärker die

Tro poninerhöhung ausfällt und insbesondere,

wenn die Troponin erhöhung dynamisch ist, also

ansteigt oder abfällt (sogenannte Rise-and-Fall-

Pattern) [4].

Ursachen der Herz-Hirn-Interaktion

Welche Ursachen könnte der starke Zusammenhang

zwischen einem Biomarker für eine Herz-

CONFERENCES

15


AKUTER SCHLAGANFALL

CONFERENCES

Prof. Dr. med. Christian Nolte

christian.nolte@charite.de

muskelschädigung und schlechter Prognose nach

akutem ischämischen Schlaganfall haben? Welche

Konsequenzen ergeben sich aus dieser starken

Herz-Hirn-Interaktion?

Eine mögliche Erklärung könnte eine simultan

vorliegende Herz(kranz)gefäßerkrankung bei

Pa tienten mit Hirngefäßerkrankung wie Schlaganfall

sein. Aus einer Kohorte französischer Pa tienten

mit ischämischem Schlaganfall wissen wir, dass

gut ein Viertel der Schlaganfallpatienten ohne

Anamnese für eine koronare Herzerkrankung in der

Koronarangiographie dennoch eine Koronarsklerose

aufwies. Die Koronarsklerose war also klinisch

stumm [5]. Ebenso wissen wir, dass diese klinisch

stumme Koronarsklerose die Prognose signifikant

negativ beeinflusst [6]. Der Troponinwert war in

dieser Kohorte jedoch nicht bekannt.

Aus eigenen Daten wissen wir, dass nicht nur

ein Viertel, sondern sogar deutlich über die Hälfte

der Patienten mit ischämischem Schlaganfall eine

Koronarsklerose aufweist, wenn eine relevante Troponinerhöhung

vorliegt. Eine höchstgradige, langstreckige,

filiforme Koronarstenose lag in unserer

Studie bei 14−24 % der Schlaganfallpatienten

vor. Die gleiche Art höchstgradige Koronarstenose

– eine „Culprit lesion“ – wurde bei Pa tienten mit

akutem Brustschmerz in 80 % der Fälle nachgewiesen

[7]. Das bedeutet zum einen, dass eine „Culprit

lesion“ bei Patienten mit akutem Schlaganfall

und Troponinerhöhung zwar signifikant seltener

vorliegt als bei Patienten mit akuten Brustschmerzen.

Zum anderen bedeutet es aber auch, dass eine

höchstgradige Koronarstenose bei diesen Schlaganfallpatienten

nicht selten ist.

Hier ergibt sich nun ein klassisches Dilemma, für

das die Leitlinien bisher keine Antwort geben. Bei

Schlaganfallpatienten mit Troponinerhöhung ist

die Prognose schlecht, eine wahrscheinliche Ursache

ist eine schwere koronare Herzerkrankung (bis

zu 24 %), aber das Vorgehen zu Diagnostik und

Therapie ist beim akuten Schlaganfallpatienten

unklar. Die Akuttherapie mit Koronarstent erfordert

eine duale Thrombozytenfunktionshemmung,

und diese könnte das (Ein-)Blutungsrisiko zerebral

erhöhen.

Troponinerhöhung ohne KHK?

Was ist mit den Schlaganfallpatienten mit

Troponin erhöhung, die keine manifeste koronare

Herzerkrankung haben? Wieso liegt hier eine

Erhöhung des Markers für Herzmuskelschädigung

vor? Und wieso ist diese Troponin-Erhöhung nicht

selten dynamisch, weist also auf eine akute Herzmuskelschädigung

hin?

Beobachtungen von Patienten mit anderen Hirnschädigungen

(SAB, epileptischer Anfall) weisen

darauf hin, dass Herzschädigungen auch neurogen

vermittelt werden können. Bei diesen neurogen

vermittelten Herzschädigungen kommt es zu charakteristischen

Pumpfunktionsstörungen am Herzen,

die als „neurogenic stunned myocardium“ (in

etwa: neurogen betäubtes Myokardium), „transient

16


AKUTER SCHLAGANFALL

Myokardschädigung nach Schlaganfall:

Autonome Dysbalance?

(Sympathikusüberaktivität)

Zeitgleich akutes Koronarsyndrom?

Induziertes Koronarsyndrom?

Neurogen vermittelte Schädigung?

Abbildung 1: Bei Patienten

mit Hirninfarkten in der

rechten vorderen Inselregion

treten akute Myokardschädigungen

(gemessen am

Troponin) häufiger auf.

Abbildung 2: Mögliche Ursachen einer anhand des Troponinwertes erkennbaren Schädigung des

Myokards nach Schlaganfall.

apical balooning“ oder auch „Takotsubo-Syndrom“

Eingang in die Literatur gefunden haben und die

mit Troponinerhöhungen einhergehen [8]. Diese

neurogen vermittelte Herzschädigung wird durch

eine Sympathikusüberaktivität vermittelt. Im Tiermodell

können Pumpfunktionsstörungen nach

ischämischem Schlaganfall nachgewiesen werden.

Die Koronararterien sind hier unauffällig [9].

Interessanterweise gibt es einen Zusammenhang

zwischen der Lokalisation des Schlaganfalls und

der Wahrscheinlichkeit einer dynamischen Troponinerhöhung.

So konnten Daten aus Berlin zeigen,

dass Patienten, deren Schlaganfall den rechten

anterioren Insellappen betrifft, signifikant häufiger

eine dynamische Troponinerhöhung nach Schlaganfall

aufweisen [10]. Die Insellappen registrieren

und beeinflussen autonome Körperfunktionen wie

Atmung und Herzschlag. Im rechten anterioren

Insellappen ist die efferente Kontrolle der Herzfunktion

lokalisiert [11].

Zusammenfassend kann also eine koronarischämische

und eine nichtkoronare, zumindest

zum Teil neurogene Genese für eine Troponinerhöhung

nach akutem Schlaganfall angenommen

werden. Primär erscheint es sinnvoll zu versuchen,

solche Patienten besser zu identifizieren, die eine

höchstgradige Koronarstenose aufweisen, da hier

etablierte Therapien zur Verfügung stehen [12].

Dieses Ziel hat sich die PRAISE-Studie (Prediction

of acute coronary syndrome in acute ischemic

stroke) gesetzt [NCT03609385].

Ist ein ACS bei Schlaganfallpatienten

vorhersagbar?

Die durch öffentliche Gelder finanzierte, multizentrische,

prospektive PRAISE-Studie erfasst

Pa tienten mit ischämischer Durchblutungsstörung

des Gehirns und zusätzlich erhöhtem Troponinwert.

Die Patienten erhalten mehrere standardisierte

Untersuchungen des Herzens inklusive wiederholte

Troponinmessungen, EKG, transthorakale

Echokardiographie und diagnostische Koronarangiographie.

Die Untersuchungsergebnisse werden

jeweils ohne Kenntnis der klinischen Symptome

oder der komplementären Untersuchungsergeb-

CONFERENCES

17


AKUTER SCHLAGANFALL

nisse von sogenannten „core labs“ befundet. Die

Frage, ob ein akutes Koronarsyndrom (ACS) vorliegt,

wird abschließend von einem für die seriellen

Troponinwerte und den Troponinverlauf gebildeten

Expertengremium beurteilt.

Für eine Troponin erhöhung

nach akutem Schlaganfall

kann eine koronarischämische

und eine

nichtkoronare , zumindest

zum Teil neurogene Genese

angenommen werden .

Die PRAISE-Studie wird die Frage beantworten,

ob und anhand welcher Parameter die Prätestwahrscheinlichkeit

einer höchstgradigen

Koronarstenose bei Patienten mit ischämischem

Schlaganfall und Troponinerhöhung von ca. 24 %

deutlich erhöht werden kann. Somit wird bei

erfolgreichem Abschluss der PRAISE-Studie eine

leitlinienrelevante Empfehlung formuliert werden

können, ob und welche weiteren Untersuchungen

eine Troponinerhöhung indiziert. Im Idealfall kann

dann ein evidenzbasierter Algorithmus aufgestellt

werden, welche Diagnostik Schlaganfallpatienten

mit Troponinerhöhung empfohlen werden soll.

Die PRAISE-Studie hat ihre Rekrutierung begonnen.

Erste Ergebnisse sind für Ende 2020 zu

er warten.

Literatur:

1. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T et al. Stroke

2018;49:e46−e110.

2. Hammarsten O, Mair J, Möckel M, et al. Biomarkers

2018;23:725−734.

3. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS et al. J Am Coll Cardiol.

2018;72:2231−2264.

4. Scheitz JF, Mochmann HC, Erdur H, et al. Int J Cardiol

2014;177:886-893.

5. Amarenco P, Lavallée PC, Labreuche J, et al. Stroke

2011;42:22−29.

6. Amarenco P, Lavallée PC, Labreuche J et al. Stroke

2013;44:1505-1511.

7. Mochmann HC, Scheitz JF, Petzold GC et al. TRELAS Study

Group. Circulation. 2016;133:1264−1271.

8. Scheitz JF, Nolte CH, Doehner W, et al. The Lancet Neurol

2018;17:1109−1120.

9. Bieber M, Werner RA, Tanai E et al. Ann Neurol 2017;82:

729−743.

10. Krause T, Werner K, Fiebach JB et al. Ann Neurol

2017;81:502−511.

11. Palma JA, Benarroch EE. Neurology 2014;83:261−271.

12. Scheitz JF, Nolte CH, Laufs U, Endres M. Stroke 2015;46:

1132−1140.

Prof. Dr. med. Christian H Nolte

FESO, Center for Stroke Research Berlin,

Klinik für Neurologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Hindenburgdamm 30, 12003 Berlin

CONFERENCES

Was zeigt eine Troponinerhöhung bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall an?

1. Die Prognose von Patienten mit Troponinerhöhung und ischämischem Schlaganfall ist besonders gut.

2. Eine höchstgradige Koronarstenose liegt bei diesen Patienten nur sehr selten vor (


VASKULÄRE NEUROLOGIE

Update Schlaganfall im Kindesalter

Maja Steinlin, Bern

Mit dem Wissen, dass Kinder im Vergleich zu jungen Erwachsenen weder mildere noch prognostisch bessere

Verläufe bei Schlaganfall zeigen [1] und unter Berücksichtigung des noch vor ihnen stehenden ganzen

Lebens sind die Erwartungen in Bezug auf wegweisende Forschungsergebnisse groß. Aber mit den großen

Fortschritten im Bereich der Schlaganfalltherapie bei Erwachsenen kann leider der Schlaganfall im Kindesalter

nicht ganz mithalten, obwohl das für die betroffenen Kinder von größter Wichtigkeit wäre. Es gibt

nur wenige Studien, die Therapie bleibt eine große Herausforderung.

Wie die Global-Burden-of-Disease-Studie zeigt,

nimmt der Schlaganfall im Kindesalter weltweit

zu. Dies ist verstärkt in den entwickelten Ländern

zu beobachten, mit einer Steigerung der Prävalenz

von 1990 bis 2013 von 71.750 auf 97.792 Betroffene.

Dies wird einerseits auf die verbesserte Diagnostik

zurückgeführt, aber insbesondere auch auf

die Fortschritte der medizinischen Therapiemöglichkeiten

mit einer Zunahme auch von Überleben

nach Komplikationen [2].

Die Erwartungen an Fortschritte sind insbesondere

im Therapiebereich verständlicherweise groß.

Leider gibt es jedoch im pädiatrischen Bereich weiterhin

nur wenige Studien: Die Suche bei „trial. gov“

zeigt unter dem Suchterminus „stroke“ 4.364 Hits,

wohingegen bei „paediatric stroke“ nur gerade 20

gefunden werden. Neben einigen Therapiestudien im

Bereich Sichelzellanämie finden sich vor allem Studien,

die Rehabilitation und Reorganisation betreffen

sowie epidemiologische Studien zu Themen wie

Häufigkeit, Outcome und Koagulation. Nur zwei

Therapiestudien im Bereiche des kindlichen Schlaganfalls

außerhalb der Sichelzellanämie sind aufgeführt:

TIPS (thrombolysis in paediatric stroke) und

PASTA (Paediatric Arteriopathy Steroid Aspirin Trial).

Die TIPS-Studie musste leider im Jahre 2015

geschlossen werden, da nach Screening von

93 Pa tienten kein Kind eingeschlossen werden

konnte [3]. Bei 54 % der vom Screening erfassten

Kinder zeigte sich das bekannte Prob lem des

kindlichen Schlaganfalles: Stroke Mimics und keine

Ischämie. Bei 22 % bestand eine Kon traindikation,

CONFERENCES

19


VASKULÄRE NEUROLOGIE

bei 21 % war das Zeitfenster bereits geschlossen

und/oder der pedNIH war tiefer als das Einschlusskriterium

von 6. Das zeigt, dass eine frühe korrekte

Diagnose beim kindlichen Schlaganfall wichtig ist,

um Mimics zu erkennen, das Zeitfenster zu verkleinern

und bereits bei primärer Abklärung Hinweise

auf Kontraindikationen zu finden.

Zwei Studien − eine regionale aus Frankreich

und eine populationsbasierte vom schweizerischen

Schlaganfallregister für Kinder – zeigen bei 13

resp. 16 Kindern, dass eine Rekanalisationstherapie

bei Kindern möglich, so sicher wie bei Erwachsenen

und auch erfolgreich sein kann [4, 5]. Um eine

sichere Antwort zur Indikation zu finden waren

beide Studienzahlen leider zu klein.

Prof. Dr. med. Maja Steinlin

maja.steinlin@insel.ch

CONFERENCES

Relevanz von Triggern für

Therapieoptionen

Im Bereich des kindlichen Schlaganfalls stellt

sich gegenüber dem Schlaganfall von Erwachsenen

die Frage, ob die mannigfachen Trigger, welche

zum Schlaganfall führen, maßgeblich die Therapieoptionen

mit beeinflussen. Neben den Kindern mit

kardialer Grundkrankheit (ca. 30 %) zeigt sich vor

allem die Subgruppe der Arteriopathien, hier vor

allem die inflammatorischen Ursachen, die Dissektionen

und eine wachsende Gruppe von genetisch

bedingten Arteriopathien.

In den letzten Jahren ist das Wissen im Bereich

der infektions-/inflammationsgetriggerten kindlichen

Schlaganfälle gestiegen; als klassisches

Beispiel die transiente fokale Arteriopathie (TCA),

welche 30 % der Arteriopathien im Kindesalter

ausmacht: Eine durch eine parainfektiöse Reaktion

ausgelöste arterielle Stenosierung [6]. Das Ausmaß

der Kontrastmittelanreicherung bei der Gefäßdarstellung

ist ein prädiktiver Faktor für die Progression

im Frühverlauf [7]. Über Monate zeigt sich

jedoch eine Regredienz oder Stabilisierung der Stenose.

Neben Varizellen (1/3 der Fälle) sind andere

Erreger wie Borreliose, Parvoviren, Mycoplasmen

oder Enteroviren im Rahmen von TCA gefunden

worden. Die VIPS-Studie (Vascular Effects of Infection

in Pediatric Stroke) zeigte interessanterweise,

dass bei 30 % der Kinder mit akutem Schlag anfall

eine kürzlich erworbene Herpesinfektion (bei

11 % Varizellen, bei 6 % CMV) vorliegt, welche

das Risiko eines Schlaganfalles verdoppelt hat

[8]. Als zusätzlicher Hinweis auf einen infektionsgetriggerten

Effekt des kindlichen Schlaganfalles

konnte nachgewiesen werden, dass das Risiko eines

Schlaganfalles durch eine Infektionserkrankung in

der vergangenen Woche (Odds ratio 6) resp. das

Vorliegen eines mangelhaften Impfschutzes (Odds

ratio 8) signifikant erhöht wird. Weitere Hinweise

für die Wichtigkeit der inflammatorischen Effekte

beim kindlichen Schlaganfall zeigen sich in mehreren

Studien mit Nachweis von inflammatorischen

Biomarkern, wobei das Profil in drei Studien

unterschiedlich war, ob ein kardiogener Embolus

oder aber eine Arteriopathie dem Schlaganfall zu

Grunde liegen [9].

20


VASKULÄRE NEUROLOGIE

Dieser inflammatorische Einfluss hat die Frage

nach einer spezifischen antiinflammatorischen

Therapie aufgeworfen. In einer retrospektiven

Studie von Kindern nach einer TCA konnte das

outcome durch Steroidtherapie in der Akutphase

leicht verbessert werden. Eine Therapiestudie, um

Klarheit darüber zu finden, ob die Steroidtherapie

für diese Kinder wirklich indiziert ist, wird immer

dringender. Insbesondere auch, da unter der derzeitigen

Wissenslage immer mehr Kinder diese

Therapie ohne Evidenz erhalten.

Ein anderes sich öffnendes Gebiet des Fortschrittes

besteht im Bereich der genetisch bedingten

Arterio pathien [9]: Verschiedene genetisch bedingte

Grunderkrankungen wie Neurofibro matose und

Alagillesyndrom sind bekannt gehäuft mit Arteriopathien

verknüpft. Die Moyamoyaerkrankung

ist durch die Entdeckung des Ringfingergens 213

(inflammatorisches als auch angiogenetisches

Signal) in die Gruppe der genetisch bedingten

Arteriopathien aufgenommen worden. Daneben

zeigen Krankheitsbilder wie ACTA II oder ADA 2,

zwei Formen genetisch bedingter Arteriopathien

mit phenotypischem Bild, wie wichtig die Genetik

in diesem Bereich ist und immer deutlicher wird.

Fazit

Der kindliche Schlaganfall stellt uns vor viele Herausforderungen,

die nur teilweise mit dem Schlaganfall

im Erwachsenenalter vergleichbar sind.

Referenzen:

1. Goeggel Simonetti B, Cavelti A, Arnold M, et al. Neurology

2015;84:1941−1947.

2. Krishnamurthi RV, deVeber G, Feigin VL et al , GBD 2013

Stroke Panel Experts Group. Neuroepidemiology 45:

177−189 (2015). Bigi longterm

3. Rivkin MJ, deVeber G, Ichord RN et al. Stroke 2015;46:880-

885.

4. Tabone L, Mediamolle N, Bellesme C et al. Stroke

2017;48(8):2278−2281.

5. Bigi S, Dulcey A, Gralla J et al. Ann Neurol. 2018 https://

doi.org/10.1002/ana.25242.

6. Braun KP, Bulder MM, Chabrier S et al. Brain 2009;132:

544–557.

7. Stence NV, Pabst LL, Hollatz AL et al. Stroke 2017;48:2274–

2277.

8. Elkind MS, Hills NK, Glaser CA et al VIPS Investigators*.

Circulation 2016;133:732−741.

9. Mark T Mackay and Maja Steinlin. Int J Stroke

2018;14:1,32-43.

Prof. Dr. med. Maja Steinlin

Inselspital, Universitätsklinik für Kinderheilkunde,

Abteilung Neuropädiatrie, Entwicklung,

Rehabilitation, 3010 Bern, Schweiz

Welche neueren Wissensfaktoren weisen auf die These der infektions-/inflammationsgetriggerten Ursache des

kindlichen Schlaganfalles hin?

1. Das Wissen, dass eine akute Herpesinfektion das Risiko für einen Schlaganfall verdoppelt.

2. Das Wissen, dass bei Kindern mit akutem Schlaganfall signifikant häufiger in den letzten Wochen vor Schlaganfall

eine Infektion vorlag.

3. Die Tatsache, dass Kinder, die einen schwachen Impfschutz haben, häufiger einen Schlaganfall erleiden.

4. Die Resultate verschiedener Studien, die bei Kindern nach Schlaganfall typische Profile der Biomarker zeigen,

wobei dabei für kardial ausgelöste Schlaganfälle ein anderes Profil gezeigt werden kann als für zu Grunde

liegende Arteriopathien.

Die Lösung finden Sie auf Seite 66.

CONFERENCES

21


MEDIZINISCHES CANNABIS FÜR KINDER?

Therapieoption bei neuropsychiatrischen

Erkrankungen

Symposiumsbericht

Die therapeutischen Effekte unter einer Cannabis-Therapie in verschiedenen Indikationen bei Erwachsenen

sind zunehmend gut durch Studiendaten belegt. Über den Nutzen der Anwendung dieser neuen Behandlungsoption

bei Kindern liegen bislang vergleichsweise wenige Erkenntnisse vor. Mit dem Gesetz vom März

2017* können prinzipiell auch Kinderärzte sowie Kinder- und Jugendpsychiater Cannabis-Produkte verschreiben.

In einem Symposium im Rahmen der Neurowoche 2018 führte Dr. Pierre Debs, Managing Director

Europe der Canopy Growth Corporation, in das Thema „Medizinisches Cannabis“ ein, und Dr. Manfred

Nowak, Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie, Neurologie sowie Kinder- und Jugendpsychiatrie aus

Landau berichtete über seine bislang gesammelten Erfahrungen in der Therapie von neuropsychiatrischen

Erkrankungen im Kindesalter.

Das Verständnis, wie Cannabis wirkt, hat sich

mit der Entdeckung des menschlichen Endocannabinoidsystems

(ECS) Anfang der 1990er-Jahre

beträchtlich erweitert. Dr. Pierre Debs beschäftigt

sich schon seit langem mit dem ECS als eines der

zentralen homöostatischen Transmittersysteme

und erklärte in seinem Vortrag „Medizinisches Cannabis/Grundlagen

des Endocannabinoid systems“

Ursprung für das Verständnis des therapeutischen

Potenzials der Cannabinoide sind die Phytocannabinoide.

In Cannabis, einer der ältesten

Heilpflanzen, liegt die höchste Konzentration vor.

Entscheidend für die Wirksamkeit von Cannabis in

vielen verschiedenen Indikationen seien die medizinisch

relevanten Cannabinoide (Delta‐9-Tetrahydrocannabinol

(THC) und Cannabidol (CBD), die

„Versicherte mit einer schwerwiegenden Erkrankung haben

Anspruch auf Versorgung mit Cannabis […]“

(Abs. 6, § 31 Arznei- und Verbandmittel, Verordnungs ermächtigung)

EDUCATION

den Einfluss des ECS auf vielfältige physiologische

Funktionen. Es reduziert die Überaktivität aller

Neurotransmitter (Dopamin, GABA, Glutamat,

Serotonin, Noradrenalin, Glysin und Acetylcholin).

Dabei spielen Endo-, Phyto- und synthetisch hergestellte

Cannabinoide eine wesentliche Rolle.

*Mit dem am 10. März 2017 in Kraft getretenen Gesetz zur

Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften

hat der Gesetzgeber die Möglichkeiten zur Verschreibung

von Cannabisarzneimitteln erweitert. Ärztinnen und Ärzte

können künftig auch Medizinal-Cannabisblüten oder Cannabisextrakt

in pharmazeutischer Qualität auf einem Betäubungsmittelrezept

verschreiben. Dabei müssen sie arznei- und

betäubungsmittelrechtliche Vorgaben einhalten. https://www.

bfarm.de/DE/Bundesopiumstelle/Cannabis/_node.html

über ein endogenes Rezeptorsystem mit diversen

Rezeptoren wie dem bisher identifizierten CB-1

und CB-2 in Wechselwirkung stehen und zu verschiedenen

Effekten führen. Die Cannabinoide

der Cannabis-Pflanze docken als volle oder partielle

Agonisten an diese Rezeptoren an, erläuterte

Dr. Debs. Das psychoaktive THC hat neben

dem bekannten euphorisierenden Effekt u. a. eine

schmerzlindernde und krampflösende Wirkung.

CBD ist nur schwach psychoaktiv, und hat u. a.

entzündungshemmende, schmerzlindernde, antiemetische,

antipsychotische und angstlösende

Wirkungen.

Die Rezeptoren CB-1 und CB-2 sind im gesamten

Körper weit verbreitet, kommen in bestimmten

22


MEDIZINISCHES CANNABIS FÜR KINDER?

Strukturen jedoch sehr intensiv vor. CB-1-Rezeptoren

sind die am häufigsten vorkommenden im

ZNS − in der höchsten Konzentration im zentralen

und peripheren Nervensystem, aber auch in zahlreichen

Organen, während der Hirnstamm eine

äußerst niedrige Konzentration an Cannabinoidrezeptoren

aufweist.

Endocannabinoidsystem und

Hirnentwicklung

Nach international beachtlicher Datenlage zum

therapeutischen Einsatz von Cannabis bei Erwachsenen

sind mittlerweile einige Indikationen, wie

chronische Schmerzen, MS, spastische Erkrankungen,

Angststörungen, ADHS und Tourette-Syndrom

mit gesetzlichem Rückhalt etabliert.

„Die bisher durchgeführten Studien und Einzelfallbeobachtungen

zum therapeutischen Einsatz

von Cannabis im Kindes- und Jugendalter deuten

darauf hin, dass es auch in dieser Altersgruppe bei

ausgewählten Indikationen gute therapeutische

Erfolge erzielen kann“, verdeutlichte Dr. Nowak.

Allerdings sei der Einsatz von Cannabis-Produkten

in dieser Altersgruppe sehr sorgsam abzuwägen, da

Cannabinoide bis zum Abschluss der Pubertät über

das ECS in die Entwicklung des Gehirns eingreifen.

Dem ECS kommt wahrscheinlich eine zentrale

Rolle in der Feinabstimmung der in der Pubertät

reifenden komplexen Neurotransmittersysteme

während der Gehirnentwicklung zu − neben dem

ECS entwickeln sich in dieser Phase auch das glutamaterge,

das serotonerge sowie das dopaminerge

System, mit denen das ECS in enger funktioneller

Verbindung steht −, erläuterte der Experte.

Für einige neuropsychiatrische Erkrankungen bei

Kindern liegen bereits Studien vor. Das betreffe die

Autismus-Spektrum-Störung (ASD), das Tourette-

EDUCATION

23


MEDIZINISCHES CANNABIS FÜR KINDER?

EDUCATION

Syndrom und Tic-Störungen, Epilepsie und Cerebralparesen

(insbesondere Infantile CP) sowie

ADHS. Nowak stellte einige dieser Studien sowie

Einzelfallbeobachtungen aus seiner Praxis vor.

Eine randomisierte plazebokontrollierte Doppel-

Blind-Studie [1], die 74 Kinder und Adoleszente

mit einer therapieresistenten Epilepsie einschloss,

konnte zeigen, dass sich die Anfallsfrequenz nach

einer Behandlung mit THC und CBD innerhalb von

sechs Monaten bei mehr als der Hälfte der Probanden

um 50 bis 100 % reduzieren ließ.

In einer Kasuistik stellte Nowak den Fall eines

18-jährigen autistischen Patienten (Asperger-

Syndrom) mit den Nebendiagnosen ADHS, einer

Störung des Sozialverhaltens und der Emotionen

vor. Der Patient litt unter extremer Impulsivität

mit Ausrastern, unsozialem Verhalten und Kränkungsphantasien

mit Mordgedanken. Nach mehrfach

erfolglosen Behandlungsversuchen erhielt

er Cannabis-Extrakte und vaporisierte Blüten**;

nach zweimonatiger Behandlungsdauer konnten

alle weiteren Medikamente abgesetzt werden. Der

Patient zeigt seitdem keine emotionalen Ausbrüche

mehr, war erstmals in Fördermaßnahmen integrierbar

und zeigt eine insgesamt verbesserte Lebensqualität.

Bei einem 16-jährigen Patienten mit ausgeprägter

Tourette-Symptomatik wurde zunächst auf

Dronabidol und schließlich auf vaporisierte Blüten

umgestellt. Innerhalb von sechs Monaten konnten

alle weiteren Medikamente abgesetzt werden und

der Patient beschrieb ebenfalls eine deutlich verbesserte

Lebensqualität.

Auch bei Indikationen wie CP oder in der Versorgung

von schwerst-mehrfach-behinderten Kindern

mit Spastiken, Schmerzen und Unruhe zeigten die

** Das Cannabis wird bis zu einer Temperatur erhitzt, bei der

die Cannabinoide und weitere Pflanzeninhaltsstoffe verdampft

werden, ohne dabei verbrannt zu werden.

vorgestellten Studien und Fallbeobachtungen, dass

eine Cannabis-Therapie positive therapeutische

Effekte haben kann.

Fazit

Die Therapie mit Cannabis-Präparaten hat auch

bei der Behandlung neuropsychiatrischer Krankheitsbilder

im Kindesalter ein großes Potenzial

und kann eine sinnvolle Ergänzung zu weiteren

therapeutischen Maßnahmen sein. „Gerade in

dem sensiblen Bereich der Behandlung von Kindern

und Jugendlichen mit kognitiven und psychischen

Störungsbildern sind aber sicher noch weitere

intensive klinische Studien erforderlich, um die

Chancen einer Cannabis-Therapie zu erkennen

und ausschöpfen zu können“, konstatierte Nowak.

Um den nach wie vor geringen Informationsstand

zu den therapeutischen Optionen zu verbessern,

sei eine kontinuierliche Wissensvermittlung und

Aufklärungsarbeit in der Ärzteschaft erforderlich.

Denn noch immer werde die Beschäftigung mit

dem Thema Cannabis von der „Macht der inneren

Bilder“ beeinflusst und Cannabis eher auf negative

Aspekte bezogen. Das therapeutische Potenzial

sollte mit den Erkenntnissen über das ECS neu

erkannt und ausprobiert werden. Jeder Behandler

müsse seine eigenen Erfahrungen sammeln, resümierte

Nowak abschließend.

Bericht: Elke Klug, Redaktion

Referenz

1. Thiele E A, Marsh E D, French J A, et al. Cannabidiol in patients

with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome

(GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebocontrolled

phase 3 trial. The Lancet 2018;391:1085–1096

10.1016/S0140-6736(18)30136-3 [PubMed] [CrossRef]

Quelle: Symposium „Medizinisches Cannabis in der Therapie

von neuropsychiatrischen Erkrankungen im Kindesalter“ im

Rahmen der Neurowoche 2018 am 02.11.2018 in Berlin.

Mit freundlicher Unterstützung der Canopy Growth Germany

GmbH

24


NEUROCHIRURGIE

Hemikraniektomie (beim malignen

Schlaganfall) – Pro Hemikraniektomie

Katharina A.M. Hackenberg, Daniel Hänggi, Mannheim

Der maligne Schlaganfall ist mit einer hohen Mortalität und bei Überlebenden mit schwerer Pflegebedürftigkeit

assoziiert. Die dekompressive Hemikraniektomie führt zu einer Verbesserung des neurologischen

Outcomes und Reduktion der Mortalität. Faktoren wie der optimale Zeitpunkt, die Größe der Kraniektomie

und der Einfluss der dominanten Hemisphäre sind derzeit noch unklar.

Die weltweite Inzidenz des ischämischen

Schlaganfalls beträgt 176 pro 100.000 Personenjahre

mit einer Mortalität von 42 pro 100.000 Personenjahre.

Weltweit gab es 2010 11,5 Millionen

Betroffene, wovon ca. 2,8 Millionen verstarben [1].

Der maligne Schlaganfall umfasst ca. 10 % aller

ischämischen Schlaganfälle, ist gekennzeichnet

durch ein schweres hemisphärisches, klinisches

Schlaganfall-Syndrom mit Hemiplegie, forcierter

Augen- und Kopfdeviation und progredienter

Vigilanzminderung innerhalb der ersten zwei Tage

und ist verursacht durch eine Okklusion der distalen

Arteria carotis interna oder proximalen Arteria

cerebri media [2]. Aufgrund seiner Größe kann er

CONFERENCES

25


NEUROCHIRURGIE

CONFERENCES

trotz intensivmedizinischer und endovaskulärer

Therapie innerhalb weniger Tage zu einer raumfordernden

Schwellung und transtentoriellen Herniation

mit hoher 1-Jahres-Mortalität von 50−80 %

führen [2−8]. Unter den Überlebenden gibt es eine

hohe Anzahl von Patienten mit schwerer Pflegebedürftigkeit,

nur bis zu 5 % der Patienten finden

in ein Leben mit nur leichten Alltagseinschränkungen

(modifizierte Rankin-Skala [mRS] ≤2)

zurück [3−8].

DESTINY, DECIMAL & HAMLET –

Verbesserung des Outcomes

Die dekompressive Hemikraniektomie führt zu

einer Verbesserung des neurologischen Outcomes

und Reduktion der Mortalität. Eine gepoolte Analyse

der Daten von drei europäischen prospektiven,

multizentrischen, randomisiert-kontrollierten

Studien (Decompressive Surgery for the Treatment

of Malignant Infarction of the Middle Cerebral

Artery – DESTINY-Studie in Deutschland, Early

Decompressive Craniectomy in Malignant Middle

Cerebral Artery Infarction – DECIMAL-Studie in

Frankreich, Hemicraniectomy After Middle Cerebral

Artery infarction with Life-threatening Edema

Trial – HAMLET-Studie in den Niederlanden)

schloss 93 Patienten mit einem mittleren Alter

von 45 Jahren, die einen raumfordernden Mediainfarkt

erlitten, ein. Hiervon wurden 42 Patienten

einer intensivmedizinischen Therapie und

51 Pa tienten einer dekompressiven Hemikraniektomie

und intensivmedizinischen Therapie zugeteilt

[3−6]. Der primäre Endpunkt war neurologisches

Outcome nach einem Jahr, welches als mRS-

Punktwert in günstiges Outcome (mRS 0–4) und

ungünstiges Outcome (mRS 5–6) dichotomisiert

wurde. Die Dekompression führte zu einer absoluten

Risikoreduktion des ungünstigen Outcomes

nach einem Jahr um 51,2 % (95 % KI 33,9−68,5;

OR 0,10, 95 % KI 0,04−0,27). Sekundäre Endpunkte

wie mRS>3 und Tod nach zwölf Monaten wurden

durch eine Kraniektomie ebenso reduziert (mRS>3:

OR 0,33, 95 % KI 0,13−0,86; Tod: OR 0,10, 95 %

KI 0,04−0,27). Allerdings konnten die Studien

aufgrund des limitierten Einschlussalters (18−60

Jahre) nicht klären, ob auch Patienten mit einem

höheren Alter von einer dekompressiven Kraniektomie

profitieren.

DESTINY II – Reduktion der

Mortalität

Aus diesem Grund wurde die DESTINY-II-Studie

in Deutschland initiiert, die 112 Patienten mit

einem Medianalter von 70 Jahren (Einschlusskriterium:

61−80 Jahre) und einem malignen Mediainfarkt

einschloss und analog der DESTINY-Studie

in eine operative oder konservative Gruppe randomisierte

[7]. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen,

weil die dekompressive Kraniektomie

bereits nach Auswertung von 83 Patienten den

Anteil der Überlebenden ohne schwere Behinderung

nach sechs Monaten (mRS 0−4) als primären

Endpunkt erhöhte (OR 2,91, 95 % KI 1,06−7,49) [7].

Da dies vor allem auf die Reduktion der Mortalität

zurückgeführt und eine Verbesserung des Anteils

der Überlebenden mit mRS 0−3 im Vergleich zu

den Studien mit jüngerem Einschluss alter durch

eine Dekompression nicht erzielt werden konnte,

wurde kontrovers diskutiert, ob der höhere Anteil

an Überlebenden mit schwerer Beeinträchtigung

überhaupt eine zu akzeptierende Lebensqualität

erreiche. Eine retrospektive Analyse von

79 Pa tienten, bei denen eine Hemikraniektomie

nach malignem Mediainfarkt durchgeführt wurde,

untersuchte das neurologische Outcome und die

subjektive Einschätzung der Lebensqualität bei

Pa tienten unter 60 Jahren im Vergleich zu über

60-jährigen Patienten [9]. Obwohl die Gruppe der

26


NEUROCHIRURGIE

genannt „Disability Paradox“, wird vor allem der

höheren Wertschätzung des sozialen Umfelds im

Vergleich zur körperlichen Beeinträchtigung durch

ältere Patienten zugeschrieben [10].

Dr. med. Katharina A.M. Hackenberg

katharina Hackenberg@umm.de

Prof. Dr. med. Daniel Hänggi

daniel.haenggi@umm.de

Älteren unter höheren funktionellen Einschränkungen

litt (mRS 0−3, p=0,046; mRS 0−4, p=0,005),

schätzten die Älteren ihre Lebensqualität als

höher ein und hatten einen besseren psychologischen

Zustand (p=0,019). Des Weiteren würde

ein höherer Anteil der Älteren einer Operation

erneut zustimmen (p=0,07) [9]. Dieses Phänomen,

Ob die Hemikraniektomie zu einem schlechteren

neurologischen Outcome führt, wenn der maligne

Schlaganfall die dominante Hemisphäre betrifft,

wurde in Studien bisher nur spärlich untersucht.

Die gepoolte Analyse der Daten der Decompressive-Hemicraniectomy-in-Elderly-Patients-With

Space-Occupying-Infarction-(DECAP)-Studie und

der DESTINY-II-Studie zeigte bei 79 Patienten

älter als 60 Jahre keinen Einfluss einer betroffenen

dominanten Hemisphäre auf das klinische

Outcome (mRS 0–4) nach dekompressiver Hemikraniektomie

(OR 0,79, 95 % KI 0,39−1,57) [11].

Es ist fragwürdig, ob die Auswirkung einer Aphasie

mittels mRS-Wert repräsentativ erfasst werden

kann. Aus diesem Grund sollten zur Klärung dieser

Frage in zukünftigen Studien differenziertere Tests

wie z. B. der Montreal Cognitive Assessment Test

verwendet werden.

Ungeklärt bleibt bis dato der optimale Zeitpunkt

der dekompressiven Kraniektomie. Eine

retro spektive landesweite Datenbankanalyse

von 1.301 Patienten in den Vereinigten Staaten,

bei denen eine Dekompression nach erlittenem

Schlaganfall durchgeführt wurde, zeigte, dass

eine Dekompression nach 48 Stunden mit einem

schlechten Outcome im Vergleich zur frühen

Operation innerhalb von 48 Stunden assoziiert

war (OR 1,12, 95 % KI 1,05−1,31) [12]. Um eine

Hernia tion zu vermeiden, sollte eine Hemikraniektomie

nach aktuellem Stand möglichst frühzeitig

erfolgen, allerdings sind randomisiert-kontrollierte

Studien zur Klärung dieser Frage dringend nötig.

Ebenso ist die Größe der Kraniektomie bisher

unklar. Eine retrospektive Auswertung von

97 Patienten mit Dekompressionen nach malig-

CONFERENCES

27


NEUROCHIRURGIE

nem Schlaganfall zeigte eine Reduktion der Krankenhausmortalität

(OR 0,56, 95 % CI 0,47−0,67)

ohne Erhöhung der operationsassoziierten Komplikationen

durch eine erweiterte Kraniektomie im

Vergleich zur Standard-Kraniektomie [13]. Fragen

hierzu sowie zum optimalen Zeitpunkt und Komplikationen

der Reimplantation werden hoffentlich in

Zukunft durch das German Cranial Reconstructional

Registry beantwortet werden können.

Die endovaskuläre Therapie mittels mechanischer

Thrombektomie stellt einen Fortschritt

zusätzlich zur systemischen Lyse in der Behandlung

des akuten ischämischen Schlaganfalls

bei Okklusion der vorderen Zirkulation dar. Eine

Metaanalyse von fünf randomisiert-kontrollierten

Studien, bei denen Patienten einer Interventionsgruppe

mit Thrombektomie mit Patienten, die eine

Standardtherapie erhielten, verglichen wurden,

umfasste 1.287 Patienten (634 Thrombektomie,

653 Standardtherapie) [14]. Die Thrombektomie

führte zur Verbesserung des neurologischen Outcomes

in Form des mRS nach 90 Tagen als primären

Endpunkt (OR 2,49, 95 % CI 1,76−3,53) [14].

Abzuwarten bleibt, inwiefern die Thrombektomie

die Frequenz der dekompressiven Hemikraniektomie

nach malignem Schlaganfall reduzieren

wird.

Literatur:

1. Krishnamurthi RV, Feigin VL, Forouzanfar MH, et al. The

Lancet. Global health 2013;1:e259−281.

2. Hacke W, Schwab S, Horn M, Spranger M, et al. Arch Neurol

1996;53:309-315.

3. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, et al. The Lancet. Neurology

2007;6:215-222

4. Vahedi K, Vicaut E, Mateo J, K et al. Stroke 2007;38:

2506−2517.

5. Juttler E, Schwab S, Schmiedek P, et al. Stroke 2007;38:

2518−2525.

6. Hofmeijer J, Kappelle LJ, Algra A, et al. The Lancet. Neurology

2009;8:326−333.

7. Juttler E, Unterberg A, Woitzik J, et al. The New England

journal of medicine 2014;370:1091−1100.

8. Zhao J, Su YY, Zhang Y, et al. Neurocritical care 2012;17:

161−17.

9. Ragoschke-Schumm A, Junk C, Lesmeister M, et al.

2015;40:286−292.

10. Robertson FC, Dasenbrock HH, Gormley WB. J Neurol &

Neuromedicine 2017;2:1-7.

11. Rahmig J, Wopking S, Juttler E, et al. NeurocritCare 2018.

12. Dasenbrock HH, Robertson FC, Vaitkevicius H, et al.

Stroke 2017;48:704−711.

13. Neugebauer H, Fiss I, Pinczolits A, et al. Cerebrovascular

diseases 2016;41:283−290.

14. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. The Lancet

2016;387:1723−1731.

Fazit

CONFERENCES

Auf der Basis der aktuellen Datenlage wird eine

Hemikraniektomie bei Patienten mit malignem

Mediainfarkt empfohlen. Die Tatsache, dass die

Mehrheit der Patienten nach einer Hemikraniektomie

diese Therapie retrospektiv befürwortet,

untermauert die Empfehlung. Selbstverständlich

bleibt dies immer eine individualisierte Entscheidung

unter Einbezug der Krankheitsgeschichte des

Patienten und, falls möglich, der Information von

Angehörigen.

Dr. med. Katharina A.M. Hackenberg

Neurochirurgische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim,

Universität Heidelberg,

Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim

Prof. Dr. med. Daniel Hänggi

Neurochirurgische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim,

Universität Heidelberg,

Theodor-Kutzer-Ufer 1-3, 68167 Mannheim

28


NOAK-ASSOZIIERTE BLUTUNG

Prothrombinkomplex-Konzentrate senken

nicht das Nachblutungsrisiko

Hagen Huttner, Stefan Gerner, Erlangen

In den letzten Jahren wurden nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulantien (NOAKs) zunehmend zur

oralen Antikoagulation verwendet, da sie im Vergleich zu den herkömmlichen Vitamin-K-Antagonisten

(VKA) weniger Blutungskomplikationen aufweisen [1]. Trotz ihrer weiten Verbreitung im klinischen Alltag

sind viele Fragen des Akutmanagements im Falle einer NOAK-assoziierten Blutungskomplikation ungeklärt.

Primärer Angriffspunkt ist die Normalisierung

der alterierten Gerinnung durch Gabe prothrombotischer

Substanzen. Während für Dabigatran ein

spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur effektiven

Antagonisierung der antikoagulatorischen Wirkung

zur Verfügung steht [2, 3], ist das Antidot

Andexanet Alfa derzeit noch nicht von der Europäischen

Arzneimittelagentur (EMA) für Faktor-

Xa-Inhibitor-assoziierte Blutungen zugelassen [4].

Die Internationalen Leitlinien empfehlen derzeit

die Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentraten

(z. B. PPSB) bei schwerwiegenden Blutungskomplikationen

unter Faktor-Xa-Inhibitoren [2, 5].

Diese Empfehlungen beruhen hauptsächlich auf

kleineren Fallserien oder experimentellen Überlegungen

[5, 6], wohingegen aktuell kaum Daten aus

größeren klinischen Beobachtungsstudien zur Verfügung

stehen, die den Nutzen einer Behandlung

mit PPSB bei Blutungen unter NOAK belegen [7].

Insbesondere ist der Stellenwert der PPSB-Therapie

bei der NOAK-assoziierten intrazerebralen Blutung

(ICB) bislang unklar.

CONFERENCES

29


NOAK-ASSOZIIERTE BLUTUNG

Zielsetzung der im Folgenden dargestellten,

bereits veröffentlichten Arbeit war die Klärung,

inwieweit durch PPSB-Gabe eine Größenzunahme

der ICB verhindert und somit möglicherweise klinische

Endpunkte positiv beeinflusst werden können

[8].

RETRACE II-Studie

CONFERENCES

Im Rahmen der multizentrischen deutschlandweiten

Observationsstudie RETRACE II (ClinicalTrials.gov

Identifier: NCT03093233) wurden Patienten

mit ICB unter oraler Antikoagulation über einen

Zeitraum von fünf Jahren von 2011−2015 an 19

deutschen neurologischen und neurochirurgischen

Zentren eingeschlossen [8]. Insgesamt konnten

190 Patienten mit NOAK-ICB identifiziert werden,

von denen 146 für die Analyse eines Hämatomwachstums

geeignet waren. Die Nachblutungsrate,

definiert als Hämatomprogression >33 % im

Vergleich zum Blutungsvolumen in der initialen

Bildgebung, lag bei 33,6 %, wobei sich keine signifikanten

Unterschiede zwischen den einzelnen

NOAK-Substanzen ergaben. Zwei Parameter, nämlich

zum einen systolische Blutdruckwerte über

160 mmHg innerhalb der ersten Stunden nach

Aufnahme sowie die substanzspezifisch-kalibrierte

Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei Aufnahme von über

118 ng/ml, waren signifikant mit dem Auftreten

eines Hämatomwachstums assoziiert.

Therapeutisch wurden insgesamt nur bei ca.

zwei von drei Patienten mit NOAK-assoziierter ICB

PPSB in der Akutphase verabreicht. In der adjustierten

Analyse zeigte sich die PPSB-Gabe vor

Kontroll-Bildgebung nicht mit einer Reduktion der

Nachblutungsrate assoziiert (Risk-Ratio (95 %CI):

1.150 (0.632−2.090); p=0.647). Diese Beobachtung

bestätigte sich in den Subanalysen zur PPSB-

Dosierung (25 IE/kg und 50 IE/kg Körpergewicht),

des Zeitfensters und der NOAK-Wirkstoffklasse

Prof. Dr. Dr. med. Hagen Huttner

hagen.huttner@uk-erlangen.de

Dr. med. Stefan Gerner

stefan.gerner@uk-erlangen.de

(Faktor-Xa-Inhibitoren). In diesen ließ sich keine

Subgruppe isolieren, die einen Benefit von PPSB

in Bezug auf eine Vermeidung der Blutungsprogression

zeigte [8]. Allerdings waren systolische

Blutdruckwerte von


NOAK-ASSOZIIERTE BLUTUNG

(0.365−0.978); p=0.041). Insgesamt ergab sich

kein Unterschied in der Mortalität und dem funktionellen

Outcome nach drei Monaten zwischen

Patienten mit und ohne PPSB-Behandlung [8].

Fazit

Die Ergebnisse der oben beschriebenen Studie

bekräftigen Zweifel an der hämostatischen Wirksamkeit

von PPSB bei Patienten mit Blutungskomplikation

unter Faktor-Xa-Inhibitoren [5, 6], was

vor dem Hintergrund verschiedener Wirkmechanismen,

verglichen mit VKA plausibel erscheint. Andererseits

konnte die vorliegende Studie auch nicht

ausschließen, dass PPSB bei Faktor-Xa-Inhibitorassoziierter

ICB einen eventuellen Nutzen gegenüber

keiner entsprechenden Therapie aufweist [8],

wenn auch die Effektgröße deutlich kleiner als die

von PPSB bei VKA-assoziierter ICB ist. Daher wird

– nicht zuletzt aufgrund eines Mangels an Alternativen

(derzeit ist unklar, ob und wenn ja wann

Andexanet Alfa in Europa zur Verfügung stehen

wird) – weiterhin die Gabe von (in)aktivierten

Gerinnungskonzentraten (z. B. PPSB 50IE/kg KG)

zur Behandlung der Faktor-Xa-Inhibitoren-assoziierten

ICB in den Leitlinien propagiert, auch wenn

ihre Wirksamkeit bislang nicht ausreichend belegt

werden konnte [2, 5].

Referenzen:

1. Steinberg, B A, Gao H, Shrader P et al. Am Heart J 2017;194:

132−140.

2. Steffel, J, Verhamme P, Potpara T S et al. Eur Heart J

2018;39:1330−1393.

3. Pollack, C V, Jr., Reilly P A, van Ryn J. NEJM 2017;

377:431−441.

4. Übersicht der aktuell von der EMA geprüften Medikamente

(Stand Januar 2019). URL: https://www.ema.europa.eu/

documents/report/applications-new-human-medicinesunder-evaluation-chmp-january-2019_en.pdf

5. Frontera, J A, Lewin J J, 3rd, Rabinstein A A et al. Crit Care

Med 2016;44:2251−2225.

6. Shaw, J R and Siegal D M. Res Pract Thromb Haemost

2018;2:251−265.

7. Majeed, A, Agren A, Holmstrom M et al. Blood 2017;130:

1706−1712.

8. Gerner, S T, Kuramatsu J B, Sembill J A et al. Investigators

Ann Neurol 2018;83:186−196.

Prof. Dr. Dr. med. Hagen Huttner

Neurologische Klinik, UK Erlangen,

Schwabachanlage 6, 91054 Erlangen

Welche Aussage zum Akutmanagement bei OAK-assoziierten ICB trifft zu?

1. Ein Blutdruckmanagement in der Akutphase der intrazerebralen Blutung wird derzeit nicht empfohlen.

2. Bei Blutungen unter oralen Vitamin K Antagonisten besteht mit Fresh Frozen Plasma derzeit die einzige pharmakologische

Option zum Erreichen einer raschen Hämostase.

3. Für dabigatranassoziierte lebensbedrohliche Blutungen steht aktuell kein spezifisches Antidot zur Verfügung.

4. Die Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentraten wird aktuell zum hämostatischen Management bei Blutungen

unter Faktor-Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) empfohlen.

Die Lösung finden Sie auf Seite 66.

CONFERENCES

31


THE STORY BEHIND®

Titel Nerv auf Abwegen

Michael Kaplan, Edinburgh

Pferde auf der Zielgerade eines Galopprennens zu sehen ist ein beeindruckendes Erlebnis: Das Donnern

der Hufe, die Erschütterungen, die körperlich zu spüren sind, Kraft und Geschwindigkeit, der Eindruck

von Mut und Entschlossenheit dieser Tiere, die mit einer halben Tonne Lebendgewicht und bis zu 70

Stundenkilometer näherkommen. Aber manchmal läuft eines der Pferde nicht so wie erwartet.

Gerade im Moment der höchsten Anstrengung

scheint es Energie und Impetus komplett zu verlieren

und wird ganz plötzlich sehr langsam.

Rennbahn-Enthusiasten kennen dieses Phänomen

als „ins Loch fallen“. Es sieht aus, als habe das Pferd

mit ernsthaften Schwierigkeiten zu kämpfen, und

doch wirkt es nach dem Rennen ganz normal. Was

immer das Problem war, es ist wieder verschwunden.

Schuld ist hier eine Lähmung im Larynx. Endoskopische

Untersuchungen konnten nachweisen,

dass bei einigen Pferden die Larynxfalten – sie

entsprechen den Stimmbändern beim Menschen –

bei starker Anstrengung zusammenfallen und die

Luftwege ganz oder teilweise blockieren. Sobald

die Atemfrequenz sich normalisiert hat, kehren die

Larynxfalten an ihren ursprünglichen Ort zurück.

Interessanterweise tritt dieses Problem fast immer

auf der linken Seite des Larynx auf. Das könnte an

einer neurologischen Besonderheit liegen: Der Nerv,

der für die Motorik des Kehlkopfes zuständig ist (der

nervus laryngeus recurrens) hat zwei Äste. Der rechte

Ast führt direkt von einer Stelle nahe der Carotis zum

Larynx, aber der linke Ast geht entlang der gesamten

Strecke des Pferdehalses bis zur Brust, schlingt

sich unter dem Aortenbogen durch und führt auf

der anderen Seite wieder hoch zum Larynx. Dieser

ungewöhnliche Unterschied in der Länge des Nervs

scheint der Grund dafür zu sein, dass die Lähmung der

Larynxfalte viel öfter auf der linken Seite auftritt.

EDUCATION

Aber warum haben Pferde solche extrem asymmetrischen Larynxnerven? Alle Rennpferde der heutigen Zeit

stammen ursprünglich von nur drei Hengsten ab – ist der Grund also

1. die Inzucht? oder

2. die Tatsache, dass sie auf extreme Höchstleistungen gezüchtet sind? oder

3. einfach dass sie Tiere sind?

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32


MECHANISCHE HERZKLAPPEN UND INTRAKRANIELLE DACHZEILE BLUTUNG

Empfehlungen zur Therapie Titel

Karl Georg Häusler 1 , Würzburg und Joji B. Kuramatsu 2 , Erlangen Autor

Bei Patienten mit mechanischer Herzklappe kommt der medikamentösen Prävention von Klappenthrombosen

und ischämischen Schlaganfällen eine große Bedeutung zu. Gemäß der Leitlinie der European Society of

Cardiology (ESC) und der European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) ist bei mechanischer

Herzklappe eine orale Antikoagulation indiziert. Die verfügbaren Leitlinienempfehlungen zur Akuttherapie

bei mechanischer Herzklappe und intrakranieller Blutung sind vergleichsweise vage. Im klinischen Alltag

sind die Entscheidungen zur Antagonisierung einer Antikoagulation, zur Dauer einer Antikoagulationsunterbrechung

und zum Einsatz einer Heparinisierung sehr heterogen. Die Autoren sehen eine Indikation

zur Antagonisierung einer therapeutisch wirksamen Antikoagulation bei akuter intrakranieller Blutung als

prinzipiell gegeben, wobei die Basis aller Therapieentscheidungen ein patientenzentriertes Vorgehen und

eine interdisziplinäre Abstimmung sein sollte.

Herzklappenersatz – Historie und

Gegenwart

Als Herzklappenersatz ist ein operativ oder

minimal invasiv eingebrachter mechanischer oder

biologischer Ersatz für eine Herzklappe zu verstehen.

Die erste mechanische Herzklappe wurde im

Jahr 1960 von Dr. Albert Starr in Portland (Oregon,

USA) implantiert. Gemäß dem Herzbericht des Jahres

2018 werden allein in Deutschland etwa 34.000

Herzklappen pro Jahr ersetzt, wobei der Anteil

minimalinvasiv implantierter Herzklappen in den

letzten Jahren stetig zugenommen hat.

1 Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum

Würzburg

2 Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen

CONFERENCES

33


MECHANISCHE HERZKLAPPEN UND INTRAKRANIELLE BLUTUNG

Leitlinienempfehlungen zur

Schlaganfallprävention bei

mechanischer Herzklappe

Die medikamentöse Prävention von Klappenthrombosen

und ischämischen Schlaganfällen hat

bei mechanischen Herzklappen einen sehr hohen

Stellenwert. Hierbei ist zu beachten, dass das

Schlaganfallrisiko von der Bauart der mechanischen

Herzklappe, ihrer Position und der Zahl der implantierten

mechanischen Herzklappen abhängig ist.

Gemäß den zuletzt 2017 aktualisierten Leitlinien

der European Society of Cardiology (ESC) und der

European Association for Cardio-Thoracic Surgery

(EACTS) ist bei mechanischer Herzklappe eine orale

Antikoagulation mittels eines Vitamin-K-Antagonisten

(VKA) indiziert, wobei die Ziel-INR zwischen

2,5 und 4,0 liegen sollte, in Abhängigkeit von der

antizipierten Thrombogenität der Herzklappe, dem

Vorhandensein von Risikofaktoren (kardiale Ejektionsfraktion


MECHANISCHE HERZKLAPPEN UND INTRAKRANIELLE BLUTUNG

verfügbaren Leitlinienempfehlungen zur Akuttherapie

bei mechanischer Herzklappe und intrakranieller

Blutung vergleichsweise vage. In der ESC/

EACTS-Leitlinie wird darauf verwiesen, dass eine

umgehende Antagonisierung mittels intravenöser

Gabe von Prothrombin-Komplex-Präparaten und

Vitamin K nur bei schwerer Blutung erforderlich

ist, zu denen die intrakraniellen Blutungen gezählt

werden. Zudem wird darauf verwiesen, dass keine

Daten vorliegen, die belegen, dass das mit einer

Antagonisierung assoziierte Risiko einer Thromboembolie

die möglichen Folgen einer schweren

Blutung überwiegt. Der Wiederbeginn einer oralen

Antikoagulation sollte gemäß der ESC/EACTS-

Leitlinie in Abhängigkeit von der Lokalisation, der

Dynamik und Ursache der Blutung sowie von den

bereits erfolgten therapeutischen Maßnahmen

abhängig gemacht werden [1]. Allerdings wird im

Expertenkonsensus der Europäischen Gesellschaft

für Kardiologie empfohlen, eine systemische Antikoagulation

mit Heparinen schon nach drei Tagen

zu beginnen [7]. In der von der American Heart

Association (AHA) und dem American College of

Cardiology (ACC) herausgegebenen Leitlinie wird

im Kontext einer Notfalloperation oder notfallbedingten

invasiven Prozedur auf die begrenzte

Datenlage zu einer Gabe von gefrorenem Frischplasma

oder Prothrombin-Komplex-Präparaten

bei Patienten mit mechanischer Herzklappe unter

Einnahme eines Vitamin-K-Antagonisten verwiesen

(Evidenzklasse IIa, Level C). Zudem wird auf die

Möglichkeit eines „bridgings“ bei subtherapeutischer

INR hingewiesen, welches in Abwägung des

Thromboembolie- und Blutungsrisikos bei Patienten

mit mechanischer Herzklappe erwogen werden

sollte, die sich einer invasiven oder operativen Prozedur

unterziehen und entweder eine mechanische

Aortenklappe älterer Bauart haben, eine mechanische

Aortenklappe und weitere Risikofaktoren

für eine Thromboembolie aufweisen oder eine

mechanische Mitralklappe haben [8]. Spezifische

Empfehlungen zur Therapie der (spontanen) intrakraniellen

Blutung bei mechanischer Herzklappe

finden sich hingegen weder in der Leitlinie der

American Heart Association (AHA) und American

Stroke Association (ASA) noch in den Empfehlungen

der European Stroke Organisation (ESO) [9, 10].

RETRACE I & II

Im Folgenden sollen die im Jahr 2018 im European

Heart Journal von den Autoren publizierten

Ergebnisse der retrospektiven RETRACE-I- & -II-

Studien näher erläutert werden [11]. Unter Beteiligung

von 22 deutschen Studienzentren wurden

retrospektiv Daten von 2.504 Patienten mit intrazerebraler

Blutung erhoben, die zwischen 2006

und 2015 behandelt wurden. Darunter befanden

sich 166 Patienten mit mechanischer Herzklappe,

die bei Auftreten der Hirnblutung im Durchschnitt

70 Jahre alt waren, zu 65 % eine mechanische

Herzklappe in Aortenposition hatten und zu 28 %

ein Vorhofflimmern aufwiesen. Eine suffiziente

Antagonisierung (definiert als INR


MECHANISCHE HERZKLAPPEN UND INTRAKRANIELLE BLUTUNG

betroffen waren. Die Antikoagulation mit Heparin

oder VKA innerhalb von 14 Tagen nach Auftreten

der Blutung war mit einem signifikant erhöhten

Blutungsrisiko assoziiert. Unter Berücksichtigung

von erneuten Blutungen und Thromboembolien

war eine Antikoagulation innerhalb von sieben

Tagen als nachteilig zu betrachten.

Empfehlungen zur Akuttherapie

Aus Sicht der Autoren sollte die Basis aller

Therapieentscheidungen ein patientenzentriertes

Vorgehen sein, das neben der Lokalisation, Ausdehnung

und Dynamik der intrakraniellen Blutung

auch die Bauart und Position der mechanischen

Herzklappe(n) berücksichtigt. Zudem erscheint

eine interdisziplinäre Abstimmung zwischen den

behandelnden Ärzten der Fachbereiche Neurologie,

Die Normalisierung der Gerinnungssituation sollte mit einer

intensivierten systolischen Blutdrucksenkung einhergehen.

CONFERENCES

Kardiologie und ggf. Neurochirurgie und Hämostaseologie

unabdingbar, zumal die Sichtweisen

einzelner Fachdisziplinen durchaus differieren

können, wie eine selbst initiierte, nicht repräsentative

Umfrage unter Oberärzten aus neurologischen

bzw. kardiologischen Kliniken belegt. Anhand von

Fallvignetten mit wechselnden Herzklappen, Klappenpositionen

und zerebralen CT-Bildern wurde

deutlich, wie heterogen Entscheidungen zu Beginn

und bei der Durchführung einer Antagonisierung

einer therapeutisch wirksamen Antikoagulation,

zur Dauer einer Antikoagulationsunterbrechung

und zum Einsatz einer intermittierenden Heparinisierung

sind.

Aus Sicht der Autoren ist eine Indikation zur

Antagonisierung einer therapeutisch wirksamen

Antikoagulation prinzipiell gegeben. Der Verwendung

von Prothrombinkomplex-Präparaten (Dosierungsvorschlag:

25 I.E. pro kg/Körpergewicht (KG)

bei INR 2−4; 35 I.E. pro kg/KG bei INR 4−6; 50 I.E.

pro kg/KG bei INR>6) sollte nach Meinung der

Autoren der Vorzug gegeben werden, zumal der

Einsatz von gefrorenem Frischplasma mit hohen

Flüssigkeitsmengen assoziiert und daher nur

bedingt praktikabel ist [12, 13].

Zudem zeigte eine randomisierte Studie unter

Einschluss von 54 Patienten (ohne mechanische

Herzklappe) mit intrazerebraler Blutung unter

VKA einen Vorteil zugunsten von Prothrombinkomplex-Präparaten

(Dosierung 30 I.E. pro kg/KG)

im Vergleich zu gefrorenen Frischplasmen (20 ml

pro kg/KG) bezüglich einer suffizienten Antagonisierung

(INR≤1,2 innerhalb von drei Stunden) als

auch bezüglich eines geringeren Risikos für eine

Nachblutung [14]. Additiv sollten 10 mg Vi tamin K

(aufgrund des Anaphylaxie-Risikos langsam) intravenös

appliziert werden. Eine erneute Gabe von

Vitamin K sollte nach Meinung anderer Autoren

nach zwölf Stunden erwogen werden [4]. Die

Verwendung von rekombinantem Faktor VIIa ist

effektiv zur Antagonisierung von Vitamin-K-Antagonisten

assoziierten Blutungen, weist jedoch ein

vergleichsweise hohes Thromboembolie-Risiko auf

und kann somit nicht empfohlen werden [15].

Die Maßnahmen zur Normalisierung der Gerinnungssituation

sollten gleichzeitig mit einer inten-

36


MECHANISCHE HERZKLAPPEN UND INTRAKRANIELLE BLUTUNG

sivierten systolischen Blutdrucksenkung auf einen

systolischen Zielwert von 140 mmHg einhergehen

[16]. Eine Hypotension sollte strikt vermieden werden,

da diese mit vermehrten renalen und kardialen

Komplikationen assoziiert ist. Zudem sollte eine

Normothermie und Normoglykämie angestrebt

werden.

Eine weitere wichtige therapeutische Entscheidung

bei Patienten mit Hirnblutung und mechanischer

Herzklappe betrifft den Wiederbeginn einer

oralen Antikoagulation. Unter besonderer Berücksichtigung

der RETRACE-Daten [11] erscheint

eine Antikoagulationspause von (mindestens)

7−14 Tagen in Abwägung des individuellen

Thrombo embolie- und Blutungsrisikos gerechtfertigt

zu sein. Eine zu fordernde individuelle Entscheidung

zur Länge der Antikoagulationspause

sollte die Lokalisation, Ausdehnung und Dynamik

der intrakraniellen Blutung sowie die Bauart und

Position der mechanischen Herzklappe(n) berücksichtigen.

Der Nutzen einer intermittierenden

Heparinisierung ist bei subtherapeutischer INR

auch für Patienten mit besonders hohem Thromboembolierisiko

(wie beispielsweise einer unlängst

implantierten mechanischen Klappe in Mitralposition)

nicht sicher belegt und kommt daher einer

Einzelfallentscheidung gleich. Eine Heparingabe

sollte jedoch bei erneutem Beginn einer oralen

Antikoagulation mittels eines VKA bis zum Erreichen

einer INR≥2 erfolgen. Eine Thromboseprophylaxe

mittels Heparin sollte nach Antagonisierung

der oralen Antikoagulation bis zu deren Wiederbeginn

erfolgen, wenn aufgrund der neurologischen

Defizite nach intrakranieller Blutung oder aufgrund

der Eigenanamnese ein relevantes Thromboserisiko

besteht und bildgebend eine Blutungsstabilität

gesichert werden konnte.

Literatur:

1. Baumgartner H et al. Eur Heart J 2017;38:2739−2791.

2. Eikelboom JW et al. NEJM 2013;369:1206−1214.

3. Kirchhof P et al. Eur Heart J 2016;37:2893−2962.

4. Panduranga P et al. World J Cardiol 2012;4:54−59.

5. Chandra D et al. Interact Cardiovasc Thorac Surg

2013;16:520−523.

6. AlKherayf F et al. Thromb Res 2016;144:152−157.

7. Halvorsen S et al. Eur Heart J 2017;38:1455−1462.

8. Nishimura RA et al. J Am Coll Cardiol 2017;70:252−289.

9. Hemphill JC, 3rd et al. Stroke 2015;46:2032−2060.

10. Steiner T et al. International journal of stroke: official journal

of the International Stroke Society 2014;9:840−855.

11. Kuramatsu JB et al. Eur Heart J 2018;39:1709−1723.

12. Goldstein JN et al. Lancet 2015;385:2077−2087.

13. Kuramatsu JB et al. Jama 2015;313:824−836.

14. Steiner T et al. The Lancet Neurology 2016;15:566−573.

15. Levi M et al. NEJM;2010;363:1791−1800.

16. Boulouis G et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;

88:339−345.

Univ.-Prof. Dr. med. Karl Georg Häusler

Neurologische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum

Würzburg, Josef-Schneider-Str. 11, 97080 Würzburg

CONFERENCES

37


EPILEPSIE

Therapeutische Weichenstellungen

beim Übergang von Adoleszenz ins

Erwachsenenalter

Andreas Schulze-Bonhage, Freiburg

CONFERENCES

Mit dem Übergang von jungen Epilepsiepatienten ins Erwachsenenalter treten eine Reihe von Änderungen

auf, die teils durch die Epilepsien, weit mehr jedoch durch Aspekte der Patientenführung, erweiterter

medikamentöser und nichtmedikamentöser Behandlungsoptionen und durch neue soziale Aspekte bedingt

sind. In dieser Transitionsphase ist daher eine enge Zusammenarbeit der behandelnden Ärzte (Neuropädiater

und Neurologen) erforderlich, um sicherzustellen, dass Patienten eine ihrem Alter und Entwicklungsstand

entsprechende optimale Therapie erhalten und neue Aspekte, die mit dem Erreichen des Erwachsenenalters

relevant werden, in die Therapieplanung einfließen.

Für die Übergabe des Patientenmanagements

zum Erwachsenen-Neurologen und -Epilep tologen

ist zunächst eine umfassende Epikrise der Grundlagen

der Syndromklassifikation sowie bisheriger

Behandlungsansätze, ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit

wichtig. Dies vermeidet eine erneute

Wahl bereits als nicht sinnvoll erkannter Therapieansätze

und ermöglicht eine erneute Gesamt-Eva-

38


EPILEPSIE

luation der Behandlungssituation, auch in Hinsicht

auf bislang nicht eingesetzte medikamentöse oder

nichtmedikamentöse Behandlungsoptionen.

Medikamentöse Therapie

Neue medikamentöse Optionen können sich

etwa aufgrund der Zulassungssituation ergeben,

da mit dem Alter von 16 bzw. 18 Jahren neue

Medikamente für Kombinationsbehandlungen oder

auch in Monotherapie neu verfügbar werden. Der

Wechsel ins Erwachsenenalter bietet auch Gelegenheit,

spezifische Medikationen des Kindesalters

erneut kritisch zu hinterfragen. So haben manche

Medikamente wie Stiripentol eine Wirkung auf

bestimmte GABA-Subrezeptoren, die im Kindesalter

wesentlich stärker exprimiert werden als im

späteren Leben, so dass ein Wechsel auf ein anderes

Antiepileptikum auch unter pharmakodynamischen

Aspekten sinnvoll sein kann.

Eine große Rolle spielt bei weiblichen Patienten

die Frage nach einer Medikation, die eine wirksame

orale Verhütung erlaubt (insbesondere die Vermeidung

starker Enzyminduktoren), sowie im Falle

eines Kinderwunsches eine frühzeitige Evaluation

geeigneter Monotherapien. Insbesondere stellt

sich bei vielen Patientinnen die Frage, ob ein Verzicht

auf Valproat möglich ist, das im Kindesalter

weiterhin breit eingesetzt wird, bei Patientinnen

im gebärfähigen Alter jedoch nicht nur aufgrund

eines höheren Risikos teratogener Wirkungen,

sondern auch wegen einer Gefährdung der Hirnreifung

und der intellektuellen Entwicklung des

Fetus problematisch ist. Während Valproat bei

Vorliegen einer fokalen Epilepsie meist ohne größere

Probleme gegen ein gleich wirksames anderes

Antiepileptikum ausgetauscht werden kann, ist es

bei generalisierten Epilepsien weiterhin wesentlich

wirksamer als mögliche Ersatzoptionen etwa

durch Lamotrigin oder Levetiracetam. Hier ist ein

Andreas Schulze-Bonhage

andreas.schulze-bonhage@uniklinik-freiburg.de

frühzeitiges Austarieren möglicher Ersatzoptionen

erforderlich, gegebenenfalls unter zeitweiser

Inkaufnahme einer unvollständigen Kontrolle milder

Anfallstypen, um eine optimale Vorbereitung

auf eine Schwangerschaft zu gewährleisten.

Nichtmedikamentöse

Behandlungsansätze

Insbesondere bei nicht zufriedenstellend kontrollierten

fokalen Epilepsien bietet der Arztwechsel

eine Gelegenheit, erneut über die korrekte

Syndromklassifikation nachzudenken und bildgebende

oder EEG-Befunde unter Einsatz moderner

Technologien (3T-Scanner mit der Option der

Gewinnung hochauflösender dreidimensionaler

Datensätze; ggf. Anfallsaufzeichnungen im Video-

EEG-Monitoring) zu erweitern, um auch nichtmedikamentöse

Behandlungsoptionen auszutarieren.

Bei Pharmakoresistenz ist die Epilepsiechirurgie

die nachgewiesen wirksamste Behandlungsmöglichkeit;

an erfahrenen Epilepsiezentren erzielen

50−80 % der operativ behandelten Patienten

CONFERENCES

39


EPILEPSIE

Optionen aufzuzeigen. Hier ist eine interdisziplinäre

Zusammenarbeit etwa mit Sozialarbeitern

und Neuropsychologen hilfreich, um das Potenzial

der Patienten auszuloten und sie individuell auf

Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit ist hilfreich,

um das Potenzial der Patienten auszuloten und sie individuell

zu begleiten .

CONFERENCES

eine vollständige Anfallsfreiheit und ein erheblicher

weiterer Teil eine für die Lebensqualität noch

wertvolle deutliche Anfallsreduktion um 75−90 %.

Auch neuromodulatorische Verfahren wie die thalamische

Stimulation sind im Erwachsenenalter

zugänglich und können bei schweren Epilepsien

als wertvolle Zusatzoption eingesetzt werden.

Soziale Aspekte

Mit der Adoleszenz und dem beginnenden

Erwachsenenalter ergeben sich zudem eine Reihe

relevanter sozialer Aspekte. Das Einhalten einer

weitgehend geregelten Lebensweise, insbesondere

eines regelmäßigen Nachtschlafes, kann problematisch

sein; entsprechende Informationen durch

den Arzt müssen oft wiederholt erfolgen. Auch

die Compliance bei der Einnahme der Medikation

kann fluktuieren, was sich in einer zeitweisen Verschlechterung

der Anfallskontrolle manifestieren

kann. Entsprechend können gerade zu Beginn des

Arztwechsels häufige Termine mit Einschluss von

Serumkonzentrationsbestimmungen der gegebenen

Antiepileptika sinnvoll sein.

Neue beratende Aufgaben ergeben sich darüber

hinaus bei Fragen der Fahrtauglichkeit und

auch der Berufswahl. Eine Abschätzung der Chancen

auf eine langfristige Anfallskontrolle und die

Beurteilung der Schwere der vorliegenden Anfälle

sind wesentlich, um falsche berufliche Weichenstellungen

zu vermeiden und rechtzeitig geeignete

einem erfolgreichen Lebens- und Berufsweg zu

begleiten. Diese im Kindesalter gerade an sozialpädiatrischen

Zentren leicht zugängliche Interdisziplinarität

muss vom behandelnden Neurologen

im Einzelfall wieder angeboten werden. Insbesondere

bei behandlungsschwierigen Epilepsien bieten

sich hierfür auch stationäre Behandlungsangebote

in Form von Komplexbehandlungen an, bei denen

eine Kombination edukativer Angebote, einer Syndrom-Reevaluation

sowie eine Beurteilung kognitiver

und sozialer Aspekte der Epilepsie im Team

erfolgen und neue Richtungen der Entwicklung

über eine rein medizinische Therapie hinaus in den

Blick genommen werden können.

Prof. Dr. med. Andreas Schulze-Bonhage

Epilepsiezentrum, Universitätsklinikum Freiburg

Neurozentrum, Breisacher Str. 64, 79106 Freiburg

40


THERAPIE DER MIGRÄNE

Gepante und monoklonale Antikörper

gegen CGRP und den CGRP-Rezeptor

Charly Gaul, Königstein im Taunus

Die Migräne ist die häufigste neurologische Erkrankung und geht bei vielen Betroffenen mit einer erheblichen

Beeinträchtigung der Lebensqualität einher. Deshalb sind neue pathosphysiologische Erkenntnisse und

neue Therapien von hoher Relevanz. Im Fokus bei der Erforschung neuer wirksamer und gut verträglicher

Substanzen zur Migräne-Prophylaxe, die jetzt von ersten Erfolgen gekrönt ist, steht Calcitonin Gene-Related

Peptide (CGRP).

Bereits in den 1990er-Jahren konnte gezeigt

werden, dass Calcitonin Gene-Related Peptide ein

Schlüsselmolekül in der Pathophysiologie der Kopfschmerzerkrankung

darstellt [1]. Jugularvenenblut,

das im Migräneanfall entnommen wurde, zeigte

erhöhte CGRP-Spiegel [2]. Später wurde gezeigt,

dass die Injektion von Sumatriptan den Spiegel von

CGRP senkt und dass man durch Infusion von CGRP

beim Menschen Migräneanfälle auslösen kann.

Bei CGRP handelt es sich um ein Neuropeptid,

das ubiquitär im Körper vorhanden ist und

in zahlreiche physiologische Prozesse involviert

ist. CGRP ist ein potenter Vasodilatator. CGRP ist

möglicherweise bei chronischer Migräne (Migräne

mit 15 oder mehr Kopfschmerztagen im Monat)

erhöht und wird auch durch eine Behandlung mit

Botulinumtoxin beeinflusst. Triptane, die zur Akuttherapie

der Migräne eingesetzt werden, hemmen

die Ausschüttung von CGRP. Dieser Mechanismus

macht klar, weshalb die Einnahme von Triptanen

unmittelbar bei Anfallsbeginn besser wirkt als

die verspätete Einnahme im Verlauf des Migräneanfalls,

wenn CGRP bereits in relevanten Mengen

freigesetzt wurde.

Neue Wirkstoffgruppe: Gepante

In einem ersten Schritt wurden orale Antagonisten

des CGRP-Rezeptors entwickelt. Diese

Gepante wurden zur Akuttherapie des Migräneanfalls

in randomisierten klinischen Studien

geprüft. Sie zeigten hierbei eine Wirkung ähnlich

der Triptane ohne kardiovaskuläre Nebenwirkungen.

Im Anschluss wurden Gepante in randomi-

CONFERENCES

41


THERAPIE DER MIGRÄNE

sierten klinischen Studien zur Migräneprophylaxe

geprüft, hierbei kam es zu klinisch relevanten und

erheblichen Leberwerterhöhungen, sodass die

Entwicklung zunächst eingestellt wurde. Aktuell

wird Ubrogepant zur Akuttherapie der Migräneattacke

weiterentwickelt, außerdem Atogepant zur

Migräne prophylaxe. Diese beiden Substanzen sollen

nicht mit Leberwerterhöhungen einhergehen.

Möglicherweise stehen damit in wenigen Jahren

orale Substanzen zur Verfügung, die mit guter Verträglichkeit

und Wirksamkeit gegen ein Schlüsselmolekül

der Migräne gerichtet sind.

Monoklonale Antikörper –

Der Startschuss ist gefallen

Priv.-Doz. Dr. med. Charly Gaul

c.gaul@migraene-klinik.de

CONFERENCES

Seit einigen Jahren wurden monoklonale Antikörper

entwickelt, die sich spezifisch gegen CGRP

richten bzw. den CGRP-Rezeptor blockieren. Die

monoklonalen Antikörper gegen CGRP oder den

CGRP-Rezeptor können die Blut-Hirn-Schranke

nicht überwinden. Seit 1.11.2018 ist Erenumab der

erste Vertreter der Substanzgruppe in Deutschland

auf dem Markt. Erenumab richtet sich gegen den

CGRP-Rezeptor. Die Standarddosierung beträgt

70 mg/Monat, es kann auch mit 140 mg/Monat

behandelt werden. Die Substanz wird mit einem

Pen durch den Patienten selbst appliziert. Die

Behandlung ist zugelassen, wenn mindestens vier

Migränetage im Monat vorliegen.

Die Kostenerstattung durch die Krankenkassen

ist aktuell noch Gegenstand eines Bewertungsverfahrens

beim GBA. Erenumab wirkt bei episodischer

und bei chronischer Migräne. In einer klinischen

Studie (Liberty-Studie) wurde gezeigt, dass es

auch dann wirksam ist, wenn mehrere Prophylaxen

vorher nicht wirksam waren [3]. Momentan

besteht von Seiten des Herstellers die Empfehlung,

bevorzugt Patienten mit Erenumab zu behandeln,

die auf andere Präparate zur Migräneprophylaxe

nicht ansprachen, Nebenwirkungen hatten oder

bei denen Kontraindikationen gegen die Therapie

mit einer Standardprophylaxe bestehen.

Am 01.04.2019 kam in Deutschland Galcanezumab

auf den Markt. Hierbei handelt es sich um

einen monoklonalen Antikörper, der gegen CGRP

direkt gerichtet ist. Auch Galcanezumab wird mit

einem Autoinjektor durch den Patienten subkutan

selbst injiziert. Die Gabe erfolgt alle vier Wochen.

Eine Wirksamkeit konnte gegen die episodische

und gegen die chronische Migräne gezeigt werden

[4]. Die Therapie mit Galcanezumab beginnt

mit einer Loadingdosis von 240 mg (2x120 mg),

im Anschluss erfolgt die Behandlung monatlich

mit 120 mg.

Seit dem 15. Mai 2019 ist auch Fremanezumab

in Deutschland auf dem Markt. Es handelt sich

ebenfalls um einen Antikörper gegen CGRP. Die

Behandlung mit Fremanezumab erfolgt entweder

in einer Dosierung von 675 mg im Abstand von

drei Monaten oder in einer Dosierung von 225 mg

monatlich. Auch hier kann die Subkutangabe durch

den Patienten selbst erfolgen. Die Wirkung gegen

42


THERAPIE DER MIGRÄNE

episodische und gegen chronische Migräne ist

durch randomisierte klinische Studien belegt [5].

Ob der vierte monoklonale Antikörper, Eptinezumab,

der ebenfalls gegen CGRP direkt gerichtet

ist, auch auf den Markt kommt, ist noch offen.

Eptine zumab kann nur intravenös verabreicht

werden.

Fremanezumab und Galcanezumab werden bzw.

wurden auch zur Therapie des Clusterkopfschmerzes

untersucht. Die Studienergebnisse sind noch

nicht publiziert.

Wirkung ebenbürtig, weniger

Nebenwirkungen

Nach den bislang publizierten Studiendaten zeigen

Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab

eine gute Wirkung bei episodischer und chronischer

Migräne, die der Wirkung der bisherigen Prophylaxen

(Betablocker, trizyklische Antidepressiva,

Topiramat, Flunarizin, Valproat und Botulinumtoxin)

ebenbürtig ist.

Auch die Behandlung

mit einem mono klonalen

Antikörper sollte immer

in ein multi modales

Behandlungs konzept

eingebettet sein.

Insgesamt zeigen die Antikörper jedoch eine bessere

Verträglichkeit mit geringen Nebenwirkungsraten.

Dies ist besonders relevant, da bislang orale

Migräneprophylaxen häufig nicht dauerhaft eingenommen

werden; unzureichende Wirksamkeit und

Nebenwirkungen sind zu gleichen Teilen Gründe

für den Therapieabbruch.

Vorteil aller Vertreter der neuen Substanzgruppe

ist das rasche Einsetzen der Wirkung. Die Fachinformationen

empfehlen einen Behandlungsversuch

über drei Monate.

Auch die Behandlung mit einem monoklonalen

Antikörper sollte in ein Behandlungskonzept

eingebettet sein. Die Patienten werden in der

Regel nicht migränefrei, sie bedürfen also weiter

einer Beratung und Verordnung von Akutmedikation,

der Behandlung somatischer und psychischer

Komorbiditäten sowie nichtmedikamentöser

Behandlungsansätze aus Patienten-Edukation,

Ent spannungsverfahren und Ausdauersport.

Noch nicht für alle Patienten

Der Stellenwert dieser Antikörperbehandlung

insgesamt wird sich in den nächsten Jahren zeigen.

Aufgrund der Pflicht zur wirtschaftlichen Verordnung

ist es gerechtfertigt, dass zunächst bevorzugt

Patienten, für die bislang keine gut wirksame oder

verträgliche Therapie zur Verfügung stand, behandelt

werden.

Literatur:

1. Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Physiol Rev.

2014;94:1099−1142.

2. Goadsby PJ, Edvinsson L. Ann Neurol. 1993;33:48−56.

3. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, et al. The Lancet.

2018;392:2280−2287.

4. Förderreuther S, Zhang Q, Stauffer VL, et al. Headache

Pain. 2018;19:121.

5. VanderPluym J, Dodick DW, Lipton RB, et al. Neurology.

2018;91:e1152-e1165).

Priv.-Doz. Dr. med. Charly Gaul,

Migräne- und Kopfschmerzklinik Königstein,

Ölmühlweg 31, 61462 Königstein im Taunus

CONFERENCES

43


NEUE THERAPIEOPTION

Spezifische Migräne-Prophylaxe als

Quartalsdosis verfügbar

Mit der Entwicklung von CGRP-Antikörpern ist eine neue Medikamentenklasse zur Migräneprophylaxe

entstanden, die zu einer signifikanten Abnahme der Migränetage und somit einer deutlichen Verbesserung

der Lebensqualität vieler betroffener Patienten führt. Mit Fremanezumab (AJOVY®) von Teva ist seit dem

15. Mai in Deutschland der erste monoklonale Antikörper zur Prophylaxe verfügbar, der neben der monatlichen

Injektion auch eine Quartalsdosis bietet [1]. Er zeichnet sich zudem durch eine hohe Ansprechrate,

eine gute Verträglichkeit und einen schnellen Wirkeintritt aus, wie in der Launch-Pressekonferenz anhand

aktueller Studiendaten gezeigt wurde.

EDUCATION

Migräne ist mit einer Prävalenz von 18 % bei

Frauen und 6 % bei Männern in Deutschland

nach wie vor eine untertherapierte neurologische

Erkrankung, obwohl sie für die Patienten mit stark

belastenden Symptomen und Komorbiditäten einhergeht.

Bisher werden nur rund 15 % der Betroffenen,

für die eine Prophylaxe infrage kommt,

vorbeugend behandelt [2, 3]. Hinzu kommt, dass

„bisher eingesetzte Substanzen zum Teil mit erheblichen

Nebenwirkungen verbunden und für einen

Die CGRP-Antikörper-Therapie erlaubt eine

flexiblere individuelle Migräne-Prophylaxe.

Teil der Patienten kontraindiziert sind, weshalb die

Adhärenz der Patienten verhältnismäßig schlecht

ist. Ein Großteil der Migränepatienten bricht die

Therapie innerhalb des ersten Jahres hauptsächlich

wegen mangelnder Wirksamkeit und Nebenwirkungen

ab“, konstatierte Prof. Dr. med. Uwe Reuter ,

Leiter des Kopfschmerzzentrums der Charité, Universitätsmedizin

Berlin.

Jetzt kann mit neuen zielgerichteten Therapieoptionen

dem hohen Bedarf an Behandlungsmöglichkeiten

besser entsprochen werden. Die

CGRP-Antikörper-Therapie bietet neben der Wirksamkeit

vor allem eine gute Verträglichkeit und

lässt damit eine hohe Compliance erwarten. Die

Medikamente der neuen Wirkstoffgruppe blockieren

das pathogenetisch entscheidende „Calcitonin

Gene Related Peptide“ (CGRP), indem sie entweder

direkt an den Liganden binden oder den Rezeptor

blockieren und damit die Anzahl der Migräneund

Kopfschmerztage bei einer Verträglichkeit auf

Plazebo-Niveau signifikant reduzieren, erläuterte

Prof. Reuter.

Überzeugende Studiendaten

„Bisher lassen sich keine klinisch relevanten

Unterschiede der beiden Wirkstoffkonzepte

erkennen. Die Wirkstoffgruppe überzeugt durch

sehr konsistente Studiendaten, bei denen vor

allem die Verträglichkeit ins Auge sticht“, betonte

PD Dr. med. Tim Jürgens, Rostock.

„Alle CGRP-Antikörper wurden sowohl in der

episodischen als auch in der chronischen Migräne

getestet. … Die verschiedenen Studienprogramme

sind aber sehr unterschiedlich gestaltet (verschiedene

Endpunkte, unterschiedliche Patientenpopulationen),

sodass ein direkter Vergleich schwierig

ist“, fügte Jürgens einschränkend hinzu. Dessen

ungeachtet sei es aber in der klinischen Routine

wichtig, „dass wir auf Substanzen zurückgreifen

können, deren Wirksamkeit in großen Studien an

vielen Patienten belegt ist. Allein in die Phase-II- und

Phase‐III-Studien zu den CGRP-Antikörpern wurden

über 12.000 Patienten eingeschlossen. Die Evidenz

für diese Wirkstoffklasse ist damit sehr hoch.“

Fremanezumab biete im Gegensatz zu Erenumab

und Galcanezumab zudem neben der monatlichen

44


NEUE THERAPIEOPTION

0

-0,5

-1,0

Fremanezumab alle 3 Monate (N=375)

Fremanezumab monatlich (N=375)

Plazebo (N=371)

KQ-Mittel (+/- SE)

Veränderung ggü. Baseline

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

-3,5

-4,0

-4,5

Woche 1

Monat 1

Monat 2

Monat 3

monatlich


NEUE THERAPIEOPTION

EDUCATION

chen Migränetage halbiert werden: Bei der monatlichen

Dosierung wiesen 47,7 % eine mindestens

50%ige Verbesserung auf, bei der Quartalsdosis

waren es 44,4 % (p=0,0001 vs. Plazebo). Besonders

hervorzuheben ist das schnelle Ansprechen

unter Fremanezumab. So konnten in der Studie zur

chronischen Migräne bereits nach einer Woche im

Vergleich zu Plazebo signifikante Verbesserungen

erzielt werden [6].

Darüber hinaus wurden in den Studien verschiedene

patientenorientierte Parameter wie

Behinderungsgrad, Lebensqualität, Produktivität

am Arbeitsplatz, psychische Gesundheit als explorative

Endpunkte gemessen, bei denen unter Fremanezumab

teilweise signifikante Verbesserungen

erzielt werden konnten.

Der Antikörper kann monatlich oder – in höherer

Dosierung – auch vierteljährlich subkutan

injiziert werden. Er besitzt eine Halbwertszeit

von 32 Tagen, was für die Möglichkeit der vierteljährlichen

Anwendung spricht. Der Antikörper

wird mittels rekombinanter DNA-Technik

aus Ovarienzellen des chinesischen Hamsters

(Chinese Hamster Ovary, CHO) hergestellt.

Aufgrund der niedrigen Immunogenität treten

nur wenig nicht gewollte Reaktionen des

Immunsystems auf. Fremanezumab ist zugelassen

für die Migräneprophylaxe bei Erwachsenen

mit mindestens vier Migränetagen pro

Monat.

Versorgung im Praxisalltag

Mit den CGRP-Antikörpern hat sich das Spektrum

der Behandlungsoptionen jetzt um eine

Wirkstoffgruppe erweitert, die sich wegen ihrer

guten Verträglichkeit sehr positiv auf die Adhärenz

und somit den Therapieerfolg auswirken wird, ist

Dr. med. Astrid Gendolla, niedergelassene Neurologin

und Schmerztherapeutin in Essen, überzeugt.

Wichtig für eine nachhaltige Verbesserung der

Lebensqualität seien allerdings nicht nur die medikamentöse,

sondern gleichermaßen nichtmedikamentöse

Maßnahmen sowie ein multidisziplinärer

Ansatz, der neben dem Facharzt auch Hausärzte,

Psychologen, MFAs und Physiotherapeuten einbezieht.

Für den Praxisalltag, der in Deutschland

durch komplizierte Versorgungsstrukturen und das

Wirtschaftlichkeitsgebot geprägt ist, gelte es nun

Algorithmen zu finden, bei welcher Patientenklientel

die Therapie zu welchem Zeitpunkt anzuwenden

ist. Mit der nun bestehenden Möglichkeit

einen CGRP-Antikörper nur einmal im Quartal zu

verabreichen, könne die Therapie flexibel – an die

individuelle Situation des Patienten angepasst –

gestaltet werden, unterstreicht Frau Gendolla

einen der wesentlichen Vorteile der neu in den

Markt gekommenen Substanz.

Die Injektionen von Fremanezumab können

von Praxispersonal verabreicht werden, aber es

ist nach entsprechender Schulung auch zu Hause

eine Selbstinjektion durch den Patienten möglich.

„Ich gehe davon aus, dass, sobald einige Praxiserfahrungen

mit Fremanezumab vorliegen, ein Teil

der Patienten die Möglichkeit der Quartalsdosis

in Anspruch nehmen wird“, so die Erwartung der

Schmerztherapeutin.

Bericht: Elke Klug, Redaktion

Quelle: Launch-Pressekonferenz „Schnell, stark und flexibel:

AJOVY® schafft Entscheidungsfreiheit in der spezifischen

Migräne-Prophylaxe“ am 09.04.2019 in Berlin.

Referenzen

1. Teva Fachinformation AJOVY. Stand März 2018.

2. Lipton RB et al. Neurology 2007;68:343−349.

3. Vander Pluym J et al. Headache 2016;56:1335−1343.

4. Silberstein SD et al. NEJM 2017;377:2113−2122.

5. Dodick DW et al. JAMA 2018;319:1999−2008.

6. Brandes J et al. AAN 2018.Poster P4.102

46


ALZHEIMER DIAGNOSTIK

Multimodale Bildgebung – reif für

die Praxis?

Stefan Teipel, Rostock

Eine Demenzerkrankung wird in der Versorgung in weniger als der Hälfte der Fälle diagnostiziert [1]. Eine

frühzeitige Diagnose gibt Zugang zu einer symptomatischen Behandlung, Reduktion potenziell schädlicher

Medikamente, kognitiver Rehabilitation sowie patienten- und angehörigenbezogener Beratung. Daher liegt

eine frühe und zuverlässige Diagnose einer Alzheimer-Krankheit als häufigste Ursache für eine Demenzerkrankung

im Interesse der Betroffenen und des Gesundheitssystems.

Im Jahr 2018 wurden revidierte Forschungskriterien

der Alzheimer-Krankheit vorgelegt, die die

Erkrankungsdiagnose unabhängig vom klinischen

Phänotyp auf krankheitsdefinierende Biomarker

gründen [2]. Dementsprechend werden Personen

mit Nachweis einer alzheimertypischen Amyloid-

Pathologie im Gehirn (durch Amyloid-PET oder

Abeta42-Nachweis im Liquor) dem Alzheimer-

Kontinuum zugeordnet. Der zusätzliche Nachweis

einer alzheimertypischen Tau-Pathologie (über

Tau-PET oder CSF-Tau) führt zur Diagnose einer

Alzheimer-Krankheit.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem Ausmaß

der kognitiven Einschränkungen. Personen mit

einer unauffälligen kognitiven Leistung erhalten

bei Nachweis von Amyloid und Tau die Diagnose

einer präklinischen, Personen mit einer leichten

kognitiven Störung (LKS) die Diagnose einer prodromalen

Alzheimer-Krankheit.

Während Forscher, Ärzte und Fachgesellschaften

noch darüber diskutieren, wie sich Forschungskriterien

auf die Versorgung auswirken, bieten Unternehmen

bereits anlassloses Alzheimer-Screening,

basierend z. B. auf MRT-Biomarkern, als IGeL-Leistung

an. Solche Angebote sind gegenwärtig aber

nicht durch klinische Studiendaten begründbar,

wie im Folgenden gezeigt werden wird.

Präklinische Alzheimer-Krankheit

Diese ist u. a. durch den PET-basierten Nachweis

von Amyloid-Akkumulation im Gehirn definiert.

Somit hat diese Methodik automatisch eine hohe

Genauigkeit für den Nachweis einer präklinischen

CONFERENCES

47


ALZHEIMER DIAGNOSTIK

CONFERENCES

Abbildung 1: Amyloidstadien.

Alzheimer-Krankheit. Relevanter ist die Frage nach

der Prädiktionskraft des Amyloid-Nachweises für

das Auftreten einer kognitiven Störung im Verlauf.

Die vorliegenden Studien zeigen für einen positiven

Amyloid-PET-Scan bei einer Person ohne kognitive

Auffälligkeiten im Alter über 70 Jahren maximal

einen positiven prädiktiven Wert (PPW) von 25 %

über drei Jahre; 75 % der Personen mit einem positiven

Amyloid-PET-Scan weisen also auch nach drei

Jahren keine Verschlechterung ihrer Kognition auf.

Zugleich ist der negative prädiktive Wert (NPW)

mit 98 % sehr hoch: Der Übergang in eine kognitive

Störung ist bei fehlendem Amyloid-Nachweis

für eine Person ohne kognitive Beeinträchtigung in

den nachfolgenden drei Jahren also sehr gering. Eine

Amyloid-Stadieneinteilung könnte eine Erhöhung

des positiven prädiktiven Wertes erreichen, aber

auch dieser Ansatz bietet keine ausreichend genaue

individuelle Prädiktion [3]; [4] (Abbildung 1). Der

Nachweis von präklinischen Amyloid-Veränderungen

sollte gegenwärtig daher klinischen Studien vorbehalten

bleiben. Eine Änderung dieser Bewertung wäre

möglich, falls in den nächsten Jahren krankheitsmodifizierende

Behandlungen zur Zulassung kommen.

Prodromale Alzheimer Krankheit

Hier hat der Amyloidnachweis einen PPW von

70−80 % über 3–4 Jahre für den Übergang aus einer

LKS in ein Demenzsyndrom bei Alzheimer-Krankheit.

Eine ergänzende hirnvolumetrische Untersuchung

mittels MRT, z. B. zum Nachweis einer Hippocampus-

Atrophie oder einer Atrophie des cholinergen basalen

Vorderhirns, kann diese Aussagekraft weiter erhöhen.

Auch der Nachweis eines Hypometabolismus mittels

FDG-PET erreicht einen PPW um die 80 %. Besonders

effektiv erscheint die Kombination verschiedener

Biomarker, wie der Nachweis von Tau und Abeta

(mittels CSF oder PET) plus Hirnatrophie oder Metabolismus

(mittels FDG-PET) [5]. Somit gewinnen

diese Verfahren an Bedeutung für die Frühdiagnose

für Personen mit LKS in spezialisierten Zentren, insbesondere

wenn sich hieraus die Möglichkeit zum

Einschluss in sekundäre Präventionsstudien ergibt.

Eine biomarkerbasierte Diagnostik muss aber immer

individuell mit dem Patienten entschieden werden.

Fast alle bisherigen Studien zur prognostischen

Eignung der Verfahren wurden an hochselektionierten

Stichproben in Expertenzentren durchgeführt.

Eine Untersuchung des DZNE Rostock/Greifswald

konnte zeigen, dass ein etablierter Biomarker für die

Alzheimer-Krankheit, nämlich die Volumenmessung

des Hippocampus und des basalen Vorderhirns, eine

hohe Gruppentrennung zwischen LKS-Patienten

und Gesunden in einer Kohorte aus dem Expertenzentrum

aufwies, zugleich aber in einer primärärztlichen

Kohorte nur Ratewahrscheinlichkeit erreichte

[6]. Dieser Befund unterstreicht, dass wir, ehe wir ein

im spezialärztlichen Setting etabliertes diagnostisches

Verfahren breit in der Versorgung anwenden,

dessen Nutzen in der tatsächlichen Versorgungspopulation

überprüfen müssen. Dies wird insbesondere

dann bedeutsam, wenn imagingbasierte Biomarker

als Companion-Diagnostik für die Entscheidung

zum Zugang zu einem möglicherweise zukünftig

verfügbaren krankheitsmodifizierenden Behandlungsansatz

eingesetzt werden sollen.

Fazit

Die Amyloid-PET-Untersuchung hat einen hohen

negativen prädiktiven Wert bei asymptomatischen

Personen, der den Einsatz für klinische Präventionsstudien

begründet, zugleich aber wegen des nied-

48


ALZHEIMER DIAGNOSTIK

rigen positiven prädiktiven Werts einen Einsatz

für die Einzelfalldiagnostik, z. B. im Rahmen eines

anlasslosen Screenings, derzeit ausschließt. Bei

prodromaler Alzheimer-Krankheit, also Personen

mit LKS, kann an spezialisierten Zentren die Vorhersage

des Übergangs in eine kognitive Störung bzw.

dessen Ausschluss mit multimodalen Bildgebungsmarkern

mit hoher Genauigkeit getroffen werden.

Dies ist relevant für den Einschluss von Patienten

in klinische Studien und die Planung der weiteren

Behandlung. Der Einsatz von bildgebungsbasierten

Biomarkern auf einer breiten Basis in der Versorgung

erscheint aktuell nicht ausreichend begründbar,

insbesondere da umfangreichere Studien zum

Nutzen solcher Biomarker außerhalb hochselektionierter

Stichproben weitgehend fehlen.

In den nächsten Jahren wird sich entscheiden,

ob potenziell krankheitsmodifizierende Therapien

zugelassen werden. Sollte es hierzu kommen, ist

eine breitere kritische Evaluation des Nutzens von

Bildgebungsmarkern in versorgungsnahen prodromalen

Kohorten unabdingbar.

Prof. Dr. med. Stefan Teipel

stefan.teipel@med.uni-rostock.de

Referenzen:

1. Eichler T, Thyrian JR, Hertel J, et al. J Alzheimers Dis.

2014;42:451−458.

2. Jack CR, Jr., Bennett DA, Blennow K, et al. Alzheimers

Dement. 2018;14:535−562.

3. Grothe MJ, Barthel H, Sepulcre J, et al. Neurology.

2017;89: 2031-2038 .

4. Sakr FA, Grothe MJ, Cavedo E et al. for the INSIGHT-preAD

study group, Alzheimer Precision Medicine Initiative

(APMI). Alzheimers Res Ther 2019;11:15ff.

5. van Maurik IS, Zwan MD, Tijms BM, et al. JAMA Neurol.

2017;74:1481−1491.

6. Teipel SJ, Keller F, Thyrian JR, et al. J Alzheimers Dis.

2017;55: 1379−1394.

Prof. Dr. med. Stefan Teipel

Klinik für Psychosomatik und Psychotherapeutische

Medizin, Universitätsmedizin Rostock

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen

Rostock/Greifswald

Gehlsheimer Straße 20, 18147 Rostock

Welche Aussage trifft zu? Der Einsatz eines Amyloidnachweises für anlassloses Screening …

1. ist aufgrund des geringen negativen prädiktiven Wertes abzulehnen.

2. bleibt klinischen Studien vorbehalten.

3. erreicht einen hohen positiven prädiktiven Wert für den Übergang aus kognitiver Gesundheit in eine kognitive

Störung.

4. wurde bereits umfangreich in versorgungsnahen Kohorten untersucht.

Die Lösung finden Sie auf Seite 66.

CONFERENCES

49


ERKLÄRUNGSANSÄTZE FÜR ALZHEIMER- ODER PARKINSON-

RISIKO DIABETISCHER PATIENTEN

Insulin: Schutzmechanismus im Gehirn

CONFERENCES News

Insulin unterstützt Nervenzellen dabei, eine

bestimmte Klasse von Eiweißstoffen zu produzieren,

die wichtig sind für die Gesundheit des

Gehirns. Das zeigen Untersuchungen mit Mäusen,

die am DZD und am DIfE durchgeführt wurden,

kürzlich publiziert im Fachblatt Molecular Metabolism:

Tiere, denen das Hormon durch die Nase

verabreicht wurde, exprimierten – im Vergleich zu

Mäusen, die kein intranasales Insulin bekamen –

mehr der schützenden Proteine und fraßen weniger

wohlschmeckendes, fettreiches Futter.

Zellen „antworten“ auf Stress, indem sie mehr

Schutzmoleküle herstellen. Diese sorgen auch dafür,

dass die Proteinreifung schnell, präzise und möglichst

fehlerfrei abläuft. So passt sich der Körper auch an

Extrembedingungen an, die entstehen können, wenn

wir ständig zu viel oder zu wenig essen. „Hinter der

zellulären Stressantwort verbirgt sich ein Prozess, der

dafür sorgt, dass die Zellen gesund bleiben – in diesem

Zusammenhang ist Stress also etwas Positives“, sagt

Dr. André Kleinridders, der im Deutschen Institut für

Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) und

im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

die Ursachen und Folgen der Insulinresistenz im Gehirn

untersucht. Im zentralen Nervensystem ist Insulin für

die Feinabstimmung der Hirnfunktion verantwortlich.

Es beeinflusst sowohl das Belohnungszentrum, die

Nahrungsaufnahme als auch die geistigen Fähigkeiten

und die Emotionalität. Eine Insulinresistenz führt

dazu, dass das Hormon nicht mehr wirkt, obwohl es

in ausreichenden Mengen verfügbar ist.

Kleinridders und sein Team fanden nun heraus,

dass Insulin im Gehirn dazu führt, dass die Zelle vermehrt

Schutzmoleküle herstellt, darunter die für den

Zusammenbau von Eiweißstoffen unentbehrlichen

Hitzeschock-Proteine HSP10 und HSP60. Über diesen

Signalweg kontrolliert Insulin im Hypothalamus

die Funktion der Mitochondrien. Eine defekte Stressantwort

wäre der Untergang der Mitochondrien und

somit auch das Ende der Nervenzellen. Der Verlust

dieser Moleküle kann sowohl mit Stoffwechselerkrankungen

wie Typ-2-Diabetes, als auch mit verschiedenen

neurodegenerativen Erkrankungen einhergehen.

Mehr „Stress“, weniger Hunger

Bisher war bekannt, dass intranasales Insulin bei

gesunden Menschen das Hungergefühl für zuckerreiches

Essen dämpft. Wird Insulin durch die Nase verabreicht,

umgeht es die Bluthirnschranke und gelangt

direkt ins Gehirn. In der aktuellen Studie konnten die

Forschenden beobachten, dass gesunde Mäuse, die

Insulin „schnupften“, ebenfalls weniger der angebotenen

schmackhaften, diesmal allerdings nicht zucker-,

sondern fettreichen Nahrung fraßen. Zudem stellte

das Wissenschaftlerteam fest, dass die Mäuse vermehrt

die erwähnten Schutzmoleküle bildeten, die die

Funktion der Mitochondrien im Hypothalamus und

somit die Gesundheit der Nervenzellen unterstützen.

Das Forscherteam untersuchte auch diabetische

Mäuse, die nicht über körpereigenes Insulin verfügen

und Mäuse, die durch eine fettreiche Nahrung

resistent gegen das Hormon wurden. Beide Gruppen

hatten eine verminderte Stressantwort. Durch die

Stimulation mit Insulin konnte die Antwort wieder

normalisiert werden. „Wir wissen bis heute nicht,

warum diabetische Patienten ein erhöhtes Risiko

haben an Alzheimer oder Parkinson zu erkranken.

Der insulinabhängige Regulationsmechanismus der

Stressantwort liefert dafür wichtige Erklärungsansätze,

die unbedingt weiterverfolgt werden sollten“,

sagt Kristina Wardelmann, Doktorandin der Nachwuchsgruppe

und Erstautorin der Studie.

Literatur:

Original-Publikation: Wardelmann K et al. Insulin action in

the brain regulates mitochondrial stress responses and reduces

diet-induced weight gain. Molecular Metabolism (2019)

[https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.01.001]

Quelle: Pressemitteilung des DIfE (Leibniz-Gemeinschaft) am

11.03.2019

50


KOGNITIVE AKTIVIERUNG

Welche Möglichkeiten gibt es im

höheren Lebensalter?

Valentina A. Tesky, Frankfurt am Main

Herkömmliche kognitive Trainingsprogramme sind, weil mehr oder weniger automatisiert durchgeführt,

in der Regel ohne kognitive Anstrengung zu absolvieren und in ihrer Effektivität eingeschränkt. Deutlich

bessere Effekte sind mit sogenannten kognitiv-stimulierenden Freizeitaktivitäten zu erwarten. Das wissenschaftlich

evaluierte Trainingsprogramm AKTIVIA setzt genau hier an: Es bietet älteren Menschen Anleitung,

um kognitiv-stimulierende Tätigkeiten nachhaltig in den Alltag zu integrieren.

Zur Prävention geistiger Leistungseinbußen im

Alter wird kognitives Training oft als individuelle

Maßnahme empfohlen. Meist werden im Rahmen

solcher Angebote Rätsel oder verschiedene Aufgaben

mit steigendem Schwierigkeitsgrad gelöst.

Die strukturierten Übungen können allein oder als

Gruppenangebote am Computer, auf dem Smartphone

oder in speziellen Übungsheften durchgeführt

werden. Die erzielten Übungsgewinne sind

allerdings zeitlich begrenzt, und es fehlen Belege

für die langfristige Wirksamkeit auf andere (alltags-)relevante

Leistungsbereiche [1, 2]. Konkret

bedeutet dies, dass mit kognitivem Training nur

ganz spezielle Gehirnleistungen trainiert werden.

Nur diese werden mit der Zeit immer besser. Sobald

das Training ausgesetzt wird, gehen bisher erzielte

Übungseffekte verloren. Auch wenn Gedächtnisaufgaben

sehr automatisiert durchgeführt wer-

CONFERENCES

51


KOGNITIVE AKTIVIERUNG

den, wie z. B. beim Kreuzworträtsel lösen, wird

keine wirklich kognitive Anstrengung im Sinne

eines Trainings absolviert. Die meisten kognitiven

(Gedächtnis-)Programme können als Maßnahme

zum langfristigen Erhalt der geistigen Fähigkeiten

somit nur eingeschränkt empfohlen werden.

Freizeitaktivitäten sind wirksamer

CONFERENCES

Ein anderer Ansatz, um langfristig kognitiv aktiv

zu sein, sind die sogenannten kognitiv-stimulierenden

Freizeitaktivitäten. Mit Hilfe von retrospektiven

Befragungen konnte nachgewiesen werden,

dass ein hohes Maß an kognitiv-stimulierenden

Freizeitaktivitäten das Risiko senkt, im späteren

Lebensalter an einer Demenz zu erkranken [3].

Geistige Freizeitaktivitäten schützen dabei auch

dann vor Demenz, wenn sie erst im höheren Alter

begonnen werden. Unter diesen Aktivitäten werden

Tätigkeiten verstanden, die das Gehirn fordern und

bei denen keine Routine aufkommt. Zu den „klassischen“

kognitiven Tätigkeiten zählen Lesen, Schach

spielen, eine Fremdsprache erlernen, Musizieren,

Malen oder Museen besuchen. Auch die Teilnahme

an kulturellen Ausflügen sowie Bildungsreisen wirken

sich positiv auf das Demenzrisiko aus. Auch

produktive und kreative Haushaltstätigkeiten wie

Kochen, Backen, Nähen und Gartenarbeit zählen zu

diesen Aktivitäten und auch soziale Tätigkeiten wie

z. B. die Ausübung eines Ehrenamtes gehören dazu.

An dieser Stelle setzt das Interventionsprogramm

AKTIVA (Aktive-kognitive Stimulation – Vorbeugung

im Alter) an.

AKTIVA − das stimulierende

Trainingsprogramm

Es wurde vor dem Hintergrund entwickelt, dass

bisherige kognitive Trainingsprogramme in ihrer

Effektivität eingeschränkt sind. Mit AKTIVA soll

Dr. rer. med. Dipl.-Psych. Valentina A. Tesky

tesky@allgemeinmedizin.uni-frankfurt.de

die Frequenz kognitiv-stimulierender Freizeitaktivitäten

erhöht und somit einem Verlust kognitiver

Funktionen im Alter entgegengewirkt werden. Im

Gegensatz zu strukturierten kognitiven Trainings,

werden bei AKTIVA keine vorgegebenen Aufgaben

gelöst oder bestimmte Übungen ausgeführt. Vielmehr

bietet das Programm älteren Menschen eine

strukturierte Anleitung, um kognitiv-stimulierende

Tätigkeiten nachhaltig in den Alltag zu integrieren

und sie so zu einem gesundheitsdienlichen

und demenzpräventiven Lebensstil anzuregen

und zu motivieren. AKTIVA ist als Trainingsmanual

verfügbar und bietet somit interessierten

Personen z. B. als Gruppenleiter in der Seniorenarbeit

die Möglichkeit, selbstständig Gruppensitzungen

durchzuführen [4]. Das Programm wurde

inzwischen mehrfach durchgeführt und wissenschaftlich

evaluiert [5]. Es wird sich jederzeit an

individuellen Ressourcen und Bedürfnissen der

Teilnehmenden orientiert. Bei der Auswahl der

kognitiv-stimulierenden Aktivitäten werden keine

Vorgaben gemacht, sondern die Teilnehmenden

können individuell auswählen, welche Tätigkeiten

52


KOGNITIVE AKTIVIERUNG

Schwerpunkte neben einer Aktivierung zu geistiganregenden

Freizeitaktivitäten auf den Umgang

mit Gedächtnisproblemen und Anwendung von

Merkstrategien [6, 7]. Die Teilnehmenden werden

u. a. darin bestärkt, sich nicht aufgrund ihrer

Gedächtnis probleme aus dem Alltag zurückzuziehen,

sondern gelassen und offensiv mit auftretenden

Problemen umzugehen.

Fazit

AKTIVA orientiert

sich jederzeit an den

individuellen Ressourcen

und Bedürfnissen der

Teilnehmenden .

sie bevorzugen. Altbewährte Aktivitäten können

reaktiviert oder neue können ausgewählt werden.

Durch die Berücksichtigung individueller Interessen

soll eine langfristige Ausübung gewährleistet

werden, die über die Zeit des stattfindenden Gruppenprogramms

hinausgeht. Zusätzlich erhalten die

teilnehmenden Personen ausführliche Informationen

zu verschiedenen Themengebieten (u.a. Wissen

über nachlassende kognitive Fähigkeiten im Alter

und deren Prävention). Dies befähigt die Teilnehmenden,

den eigenen Lebensstil dahingehend zu

analysieren, ob sie potenzielle Risikofaktoren für

demenzielle Erkrankungen redu zieren und zusätzliche

Schutzfaktoren aufbauen können. AKTIVA

stellt somit ein Trainingsprogramm dar, welches

gleichzeitig aufklärt und aktiviert.

Das Gruppenprogramm besteht aus neun Sitzungen,

die jeweils für zwei Stunden konzipiert sind.

Die ersten sieben Sitzungen finden wöchentlich

statt. Dann gibt es nach einer Pause von mehreren

Wochen noch zwei Auffrischungs-Termine (sogenannte

Booster-Sessions). Verschiedene didaktische

Konzepte sorgen für ein interaktives Format.

Aufgrund des innovativen Formats und der guten

Akzeptanz wurde das Programm für Menschen mit

bereits bestehenden Gedächtniseinbußen weiterentwickelt.

AKTIVA-MCI berücksichtigt die besonderen

Bedürfnisse dieser Personen und legt die

Es ist nie zu spät, mit kognitiv-stimulierenden

Tätigkeiten für einen demenzpräventiven und

aktiven Lebensstil zu beginnen – auch nicht, wenn

bereits leichtere kognitive Einbußen bestehen.

Referenzen

1. Papp KV, Walsh SJ, Snyder PJ. Alzheimer’s and Dementia

2009;5:50–60.

2. Lenze EJ, Bowie CR. JAGS 2018;66:645-647.

3. Wilson RS, Bennett DA, Bienias JL, et al. Neurology

2002;59:1910-1914.

4. Tesky VA, Pantel J. Geistige Fitness Erhalten − das AKTIVA-

Programm. Manual für Pflegende und Gruppenleiter in der

Seniorenarbeit, Springer, Wien (2013).

5. Tesky VA, Thiel C, Banzer W, Pantel J. GeroPsych

2011;24:83−92).

6. Tesky VA, Sahlender S, Matura S, Roth I, Pantel J. AKTIVA-

MCI Ein Trainingsmanual zur Steigerung kognitiv-stimulierender

Freizeitaktivitäten für Menschen mit Mild

Cognitive Impairment (MCI), Logos, Berlin (2014).

7. Tesky VA, Köbe T, Witte V, Flöel A, et al. Clinical Interventions

in Aging 2017;12:1459−1469.

Dr. rer. med. Dipl.-Psych. Valentina A. Tesky

Arbeitsbereich Altersmedizin,

Institut für Allgemeinmedizin,

Goethe-Universität Frankfurt am Main

Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

CONFERENCES

53


PARKINSON-SYNDROME

Multiprofessionelle Therapie

Georg Ebersbach, Beelitz-Heilstätten

Trotz großer Fortschritte bei der Behandlung des Morbus Parkinson mit Medikamenten und tiefer Hirnstimulation

sind die therapeutischen Erfolge nicht bei allen Patienten zufriedenstellend. Additiv zur medizinischen

Behandlung können „aktivierende Therapien“ die Behandlungsergebnisse verbessern. Mittlerweile liegen zahlreiche

wissenschaftlich fundierte Untersuchungen zu verschiedenen Therapie- und Versorgungskonzepten vor.

CONFERENCES

Im Verlauf der Parkinson-Erkrankung kommt es

bei den meisten Betroffenen zu alltagsrelevanten

Störungen von für die Lebensqualität wesentlichen

Funktionen wie Gleichgewicht, Gehen, Sprechen

und Schlucken. Sport und Übungstherapien

werden bei der Behandlung pharmakorefraktärer

Symptome eingesetzt, spielen aber auch in frühen

Krankheitsstadien eine wichtige Rolle als Ergänzung

zur medizinischen Therapie. Voraussetzung

für einen breiten Zugang zu diesen Interventionen

sind geeignete Versorgungsstrukturen und die

Information von Betroffenen und Behandlern.

Spektrum der aktivierenden

Therapien

Der Begriff „aktivierende Therapien“ umfasst

neben den „klassischen“ Verfahren wie Physiotherapie,

Ergotherapie, Logopädie und psychologischen

Interventionen ein sehr breites Spektrum

von Techniken, das zum Beispiel auch sportliches

Training, „Cueing“ (Verwendung von Hinweisreizen),

Tanzen, Musiktherapie, TaiChi, QuiGong

sowie Laufbandtraining und andere gerätegestützte

Ansätze beinhaltet. Als Ergänzung zur

medizinischen Therapie hat Aktivierende Therapie

das Potenzial, dem Betroffenen die Erfahrung zu

vermitteln, selbst wirksam gegen die Konsequenzen

der Erkrankung aktiv werden zu können.

Physiotherapie sollte in der Frühphase der Parkinson-Erkrankung

darauf ausgerichtet sein, der

zunehmenden Bewegungsverarmung entgegenzuwirken.

Nordic Walking und andere sportliche

Aktivitäten können hierfür eingesetzt werden. Das

Therapieverfahren LSVT-BIG* [1] wurde spezifisch

für die Verbesserung der Bewegungsamplituden bei

IPS-bedingter Hypokinese entwickelt. In fortge-

*Das Behandlungskonzept von LSVT BIG leitet sich vom weltweiten

Goldstandard in der Sprechtherapie der Parkinson-Behandlung,

dem Lee Silverman Voice Treatment (LSVT LOUD) ab.

54


PARKINSON-SYNDROME

schrittenen Stadien des idiopathischen Parkinson

Syndroms (IPS) ist Physiotherapie auf Störungen

ausgerichtet, die nicht ausreichend durch die Pharmakotherapie

beeinflusst werden. Empfehlenswerte

Techniken sind z. B. das Training posturaler

Reflexe („Schubstraining“) oder das Erlernen von

Techniken zur Überwindung von Gangblockaden.

Auch in schwersten Krankheitsstadien ist physiotherapeutische

Behandlung, z. B. zur Verbesserung

von Transfers und Vermeidung von Kontrakturen

empfehlenswert.

Evidenz für die Wirksamkeit

Aktivierender Therapien

Korrespondierend mit dem wachsenden öffentlichen

Interesse an diesen Therapieformen ist in den

letzten Jahren ein deutlicher Anstieg der Zahl von

Studien zu verschiedenen Übungstechniken festzustellen

[2]. Metaanalysen zeigen für verschiedene

Therapiemodalitäten konsistente Effekte,

z. B. auf die Verminderung der Sturzfrequenz [3].

Dosis-Wirkungsbeziehungen lassen sich anhand

zweier aktueller kontrollierter Studien demonstrieren:

Während in einer englischen Studie bei

762 Patienten keine Wirksamkeit niedrigschwelliger

Ergo- und Physiotherapie (232 Therapieminuten

innerhalb von acht Wochen) auf Lebensqualität

und Funktion feststellbar war [4], konnten Schenkman

et al. [5] zeigen, dass hochintensives Laufbandtraining

bei medikamentös unbehandelten

Patienten im Gegensatz zu moderatem Training

oder keinem Training zu einer Stabilisierung des

UPDRS-motor-score über sechs Monate führt. Die

Bedeutung der Dosis wurde auch für LSVT-BIG

demonstriert, das bei reduzierter Behandlungsdauer

keine konsistente Besserung der globalen

klinischen Besserung bewirkt [6].

Basierend auf der derzeit vorliegenden wissenschaftlichen

Evidenz wurden in den S3-Leitlinien

Empfehlung der S3-Leitlinie

„Idiopathisches Parkinson-Syndrom“ der

Deutschen Gesellschaft für Neurologie

Patienten mit IPS sollen Zugang zu physiotherapeutischer

Behandlung haben. Besondere

Schwerpunkte der Behandlung sind:

• Gangtraining

• Verbesserung/Erhalt des Gleichgewichts

• Kraft- und Dehnungsübungen

• Verbesserung/Erhalt der aeroben Kapazität

• Verbesserung/Erhalt der Bewegungsamplituden

• Verbesserung/Erhalt der Bewegungsiniti ierung

• Verbesserung/Erhalt der Mobilität und

Selbst ständigkeit bei Aktivitäten des

täglichen Lebens

• Training der Bewegungsstrategien

• Sturzprävention

Empfehlungsstärke A (1++)

der DGN-Empfehlungen für die Physiotherapie bei

Parkinson formuliert.

Multiprofessionelle

Versorgungskonzepte und Einsatz

neuer Technologien

Die Ergebnisse kontrollierter Studien werden

durch Untersuchungen zum Einfluss unterschiedlicher

Versorgungsmodelle auf die Situation von

Menschen mit Parkinson ergänzt. Besonders

bemerkenswert sind zwei aktuelle holländische

Untersuchungen. In der ParkFit-Studie [7] erhielten

Patienten ein strukturiertes Coaching, das

Beratung, Bewegungstracking, Beseitigung von

Trainingshemmnissen und Selbstkontrolle beinhaltete.

Beobachtet wurde eine deutliche Zunahme

CONFERENCES

55


PARKINSON-SYNDROME

Einsatz neuer Technologien

Sowohl bei der Erfassung von Bewegungsdaten

als auch bei neuen Trainingskonzepten gewinnen

Sensortechnologien und interaktive Anwendungen

zunehmend an Bedeutung. In einer aktuellen multizentrischen

Studie [9] konnte zum Beispiel gezeigt

werden, dass durch Virtual Reality angereichertes

Laufbandtraining zu stärkerer Senkung der Sturzfrequenz

führt als konventionelles Laufbandtraining.

Prof. Dr. med. Georg Ebersbach

ebersbach@kliniken-beelitz.de

an außerhäuslichen Aktivitäten und Mobilität. In

einer retrospektiven Studie [8] zeigten sich bei

2.129 Patienten, die von auf die Parkinson-Erkrankung

spezialisierten Physiotherapeuten behandelt

wurden, im Vergleich zu 2.252 Patienten mit

konventioneller Physiotherapie Vorteile bezüglich

Sekundärkomplikationen (Pneumonie, sturzbedingte

Frakturen, Krankenhausbehandlungen) und

sogar eine geringere Mortalität. Bemerkenswert

ist, dass die Zahl der Behandlungseinheiten und

die direkten Krankheitskosten in der Gruppe der

Patienten mit spezialisierter Physiotherapie geringer

waren als in der Vergleichsgruppe.

Literatur:

1. Ebersbach G, Ebersbach A, Edler D et al. Mov Disord.

2010;25:1902−1908.

2. Bloem BR, de Vries NM, Ebersbach G Mov Disord.

2015;30:1504−1520.

3. Mak MK, Wong-Yu IS, Shen X et al. Nat Rev Neurol.

2017;13:689−703.

4. Clarke CE, Walker MF, Sackley CM. JAMA Neurol.

2016;73:894−895.

5. Schenkman M, Moore CG, Kohrt WM et al. JAMA Neurol.

2018;75:219−226.

6. Ebersbach G, Grust U, Ebersbach A et al. J Neural Transm

(Vienna). 2015;122:253−256.

7. van Nimwegen M, Speelman AD, Overeem S et al. BMJ.

2013;346:f576.

8. Ypinga JHL, de Vries NM, Boonen L et al. Lancet Neurol.

2018;17:153−161.

9. Mirelman A, Rochester L, Maidan I et al. Lancet.

2016;388:1170−1182.

Prof. Dr. med. Georg Ebersbach

Neurologisches Fachkrankenhaus für Bewegungsstörungen/Parkinson,

Standort: Parkinsonklinik,

Straße nach Fichtenwalde 16, 14547 Beelitz-Heilstätten

CONFERENCES

Verschiedene Symptome der Parkinson-Erkrankung können durch gezieltes Training behandelt werden. Welche

Aussage trifft nicht zu?

1. Der Verkleinerung von Bewegungen (Hypokinese) kann durch amplitudenorientiertes Training (LSVT-BIG)

entgegengewirkt werden

2. Laufbandtraining kann zu einer Verminderung der Sturzfrequenz führen.

3. Durch Ergotherapie wird der Tremor bei Parkinson zuverlässig reduziert

Die Lösung finden Sie auf Seite 66.

56


PARKINSON-SYNDROM

Tränenflüssigkeit als neue Quelle

für Biomarker?

Matthias Börger, Göttingen

Das idiopathische Parkinson-Syndrom ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Die Differenzialdiagnose

ist oft schwierig. Biomarker wären hilfreich. Im Hinblick auf deren Detektion haben körpereigene

Flüssigkeiten einige Vorteile. Die Analyse der Tränenflüssigkeit könnte eine neue Quelle für Biomarker sein,

um Patienten mit diesem Krankheitsbild besser identifizieren zu können.

Nach aktuellen Schätzungen sind derzeit ca. 250.000

Menschen in Deutschland an einem idiopathischen

Parkinson-Syndrom erkrankt. Es wird zudem eine

hohe Dunkelziffer vermutet. Trotz dieser beträchtlichen

individuellen, gesellschaftspolitischen und

volkswirtschaftlichen Bedeutung ist die Diagnose

und differenzialdiagnostische Abgrenzung zu parkinsonähnlichen

Krankheitsbildern auch heutzutage

weiterhin eine Herausforderung, insbesondere in frühen

Krankheitsstadien, wenn die Symptome nur mild

ausgeprägt sind und auch in anderen neurodegenerativen

Erkrankungen nachgewiesen werden können.

Flüssige Biomarker beim

idiopathischen Parkinson-Syndrom

Im Hinblick auf die Diagnose und das Krankheitsmonitoring

ist die Bestimmung von Biomarkern

in Geweben und verschiedenen Körperflüssigkeiten,

wie z. B. Blut oder Liquor, ein substanzieller

Bestandteil.

In einer Zusammenschau der bisherigen Forschungsergebnisse

beim idiopathischen Parkinson-Syndrom

konnten zwar krankheitsspezifische

Veränderungen in verschiedenen Körperflüssigkeiten

nachgewiesen werden, jedoch zeigten sich

häufig quellenspezifische Probleme, wie z. B. Kontamination

mit Blut oder Invasivität der Methode,

wie z. B. bei Liquorpunktionen. Zudem konnten

häufig die Ergebnisse in Folgestudien nicht sicher

validiert werden. Aus diesen Gründen gibt es zum

aktuellen Zeitpunkt keinen verlässlichen flüssigen

Biomarker, welcher im klinischen Alltag bei der

Diagnose und Differenzialdiagnose oder im Monitoring

des Krankheitsverlaufes beim idiopathischen

Parkinson-Syndrom eingesetzt werden kann.

CONFERENCES

57


PARKINSON-SYNDROM

Abbildung 1: Akute, beidseitige Blepharokonjunktivitis bei einer 92-jährigen Patientin mit

langjährigem idiopathischem Parkinson-Syndrom. Die Patientin gab zunächst ein Brennen

bzw. Jucken im Bereich der Augen und im weiteren Verlauf ein Verkleben der Wimpern und

Augenlider sowie eine Rötung und Schwellung an. Ein Abstrich ergab den Nachweis einer

Infektion mit Staphylokokken. Es erfolgte eine mehrtägige intensivierte Augenhygiene und

lokale Antibiotika-Gabe.

CONFERENCES

Ophthalmologische Komplikationen

beim idiopathischen Parkinson-

Syndrom

Das typische Erscheinungsbild eines Patienten

mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom wird

dominiert durch motorische Symptome. Zusätzlich

finden sich bei genauer Diagnostik aber auch eine

Reihe von nichtmotorischen Symptomen, welche

durch eine Mitbeteiligung des autonomen Nervensystems

im Rahmen der globalen Neurodegeneration

hervorgerufen werden können: Neben

Riech- und Geschmacksstörungen, Obstipation

und Harninkontinenz sind Sehstörungen ein häufiges

Symptom. Probleme des Sehens sind für den

Patienten sehr belastend, für den Arzt schwer zu

behandeln und für den Wissenschaftler noch unzureichend

erklärt. Sehstörungen führen regelhaft zu

einer Minderung der Lebensqualität [1], insbesondere,

da Patienten mit einem Parkinson-Syndrom

zur Kompensation der motorischen Komplikationen,

wie z. B. der Gangstörung, notwendigerweise

auf ein funktionierendes Sehen angewiesen sind.

78 % aller Parkinson-Patienten berichten von mindestens

einer visuellen Störung [2]: Am häufigsten

zeigen sich ein vermindertes Kontrastsehen [3, 4],

eine reduzierte Farbdiskriminierung [3], eine verminderte

Blinzelfrequenz [5], ein Blepharospasmus

bzw. eine Lidapraxie [6], Doppelbilder [7] und visuelle

Halluzinationen [8, 9, 10]. Außerdem finden

sich häufig weitere ophthalmologische Komorbiditäten,

wie z. B. Infektionen [10] (Abbildung 1),

trockene Augen (Keratokonjunktivitis sicca) [11]

sowie Katarakte und Glaukome [12].

Nach derzeitigem Kenntnisstand wird eine

multifaktorielle Genese als Ursache der visuellen

Störungen angenommen: Es werden sowohl eine

motorische Beeinträchtigung der Augenmuskeln

und Augenlider im Rahmen der Akinese [13], eine

Degeneration von dopaminsensitiven neuronalen

Strukturen in der Netzhaut [13] und eine striatofrontale

Dysfunktion [14] vermutet. Sehprobleme

zeigen sich sowohl in frühen und in fortgeschrittenen

Stadien als auch in unbehandelten und behandelten

Patienten [2]. Eine Geschlechtspräferenz

konnte nicht detektiert werden [2].

Neben Störungen im Bereich des Auges findet

sich auch eine Beteiligung von extraokulären

Strukturen, wie z. B. des Tränenapparates: Am

häufigsten liegt eine Keratokonjunktivitis sicca

[12] vor, welche sich durch brennende Schmerzen,

Verschwommensehen und Lichtempfindlichkeit

äußert. Die Ursache ist ebenfalls multifaktoriell

und lässt sich durch einen Circulus vitiosus erklären:

Die vegetative Denervierung im Rahmen der

globalen Neurodegeneration [15] führt zu einer

verminderten Sekretionsleistung der Tränendrüsen

und somit zu einer Änderung der Tränenvolumina

und der Zusammensetzung des Tränenproteoms.

Zusätzlich kommt es aufgrund der Hypokinese [6,

17, 18] und einer verminderten kornealen Oberflächensensibilität

[15] zu einer reduzierten Blinzelfrequenz,

sodass die Tränenflüssigkeit schneller

an der kornealen Oberfläche verdunstet. Die Folge

sind kleinste Verletzungen im Bereich des vorderen

Augenabschnittes, welche u.a. das Eindringen von

Krankheitserregern erleichtern können. Eine chro-

58


PARKINSON-SYNDROM

Glandula lacrimalis

Hirnstamm

Nucleus

salivatorius

superius

nische Entzündung ist entstanden. Störungen der

Tränendrüsensekretion scheinen in Patienten mit

einem idiopathischen Parkinson-Syndrom linear

mit dem Krankheitsstadium zu korrelieren [17].

Reduzierte Blinzelfrequenzen finden sich hierbei

häufiger in fortgeschrittenen Stadien und waren

annähernd normal in Patienten mit einem milden

Schweregrad der Erkrankung [19]. Die Reduktion

der Nervenfaserdichte in der Hornhaut von Parkinson-Patienten

korrelierte mit Scores für autonome

Symptome und einer parasympathischen Dysfunktion

[20].

Warum Tränenflüssigkeit als Quelle

für Biomarker?

Im Allgemeinen hat die Tränenflüssigkeit als

Quelle für Biomarker im Hinblick auf andere Körperflüssigkeiten

mehrere Vorteile: Die Kollektion

von Tränen mittels Filterpapierstreifen ist nicht

invasiv, schmerzlos und zugleich preiswert. Es

sind nur geringe Anforderungen im Hinblick auf

die Mitarbeit des Patienten notwendig und bereits

nach einer kurzen Einweisung ist eine standardisierte

Entnahme von Tränenflüssigkeit durch medizinisches

Personal mit einer niedrigen Fehlerquote

möglich. Die Tränenflüssigkeit ist zudem eine reine

Flüssigkeit ohne höhergradige Verunreinigung

durch andere Flüssigkeiten, wie z. B. Blut, welche

die Evaluation von bedeutsamen Proteinen stören

könnte. Die Probenkollektion und -analyse von Tränen

ist außerhalb von neurodegenerativen Erkrankungen

bereits ausführlich validiert und etabliert.

Aktuelle Studien konnten zudem parkinsonspezifische

Veränderungen in verschiedenen Geweben

und Körperflüssigkeiten nachweisen, welche eine

enge anatomisch-topographische Nähe zum Tränendrüsenapparat

aufweisen: So konnten z. B.

Lewy-Körperchen in den Speicheldrüsen von Parkinson-Patienten

[21] sowie erniedrigte Werte für

Speicheldrüsen

Abb. 2: Darstellung der gemeinsamen Innervation der Tränen- und Speicheldrüsen

über parasympathische Nervenfasern aus dem Nucleus salivatorius superior über den

Hirnstamm .

-Synuklein [22,23] und erhöhte Konzentrationen

von DJ-1 im Speichel von Parkinson-Patienten

nachgewiesen werden [22]. Die Nervenfasern,

welche die Speicheldrüsen innervieren, entstammen,

ebenso wie die Nervenbahnen, welche die

Tränendrüsen innervieren, aus einem gemeinsamen

Kerngebiet, dem Nucleus salivatorius superior

(Abbildung 2).

Des Weiteren liegen diese Kerngebiete in enger

anatomischer Nachbarschaft zum Hirnstamm, der

nach aktuellem Stand der Forschung sehr früh

im Krankheitsverlauf von pathophysiologischen

Veränderungen betroffen ist [24]. Zudem wird im

aktuellen wissenschaftlichen Diskurs eine aktive

Sekretion [25] und Transmission von -Synuklein

entlang von Nervenbahnen diskutiert [26, 27, 28].

Daher können eine Übertragung und Freisetzung

von parkinsonassoziierten Proteinen über Neurone

in die Tränenflüssigkeit vermutet werden.

Neben dieser Reihe von Vorteilen gibt es jedoch

auch mögliche Störfaktoren, welche zu beachten

sind: Im Gegensatz zu Blut und Liquor besitzt die

Tränenflüssigkeit keine direkte Verbindung zum

zentralen Nervensystem und weist einen niedrigeren

Proteingehalt auf [29]. Besonders bei älteren

Menschen und in neurodegenerativen Erkrankungen

sind eine verminderte Tränenflüssigkeits-

Parasympathikus

Sympathikus

CONFERENCES

59


PARKINSON-SYNDROM

CONFERENCES

Matthias Börger

matthias.boerger@med.uni-goettingen.de

sekretionsrate und eine Keratokonjunktivitis sicca

häufige Probleme [16, 17, 18, 30, 31]. Des Weiteren

müssen mögliche medikamentenassoziierte Veränderungen

in der Menge und Zusammensetzung der

Tränenflüssigkeit, z. B. durch Betablocker, Diuretika

und Kortikosteroide, beachtet werden [32, 33,

34, 35], insbesondere bei multimorbiden älteren

Pa tienten.

Biomarker in der Tränenflüssigkeit

von Patienten mit

neurodegenerativen Erkrankungen

Aktuell gibt es nur wenige Veröffentlichungen

zur Tränenflüssigkeit als Quelle für Biomarker bei

neurodegenerativen Erkrankungen: Eine Arbeitsgruppe

um Kalló et al. konnte im Jahr 2016 mittels

Massenspektrometrie signifikante Veränderungen

in der Tränenflussrate sowie in der Gesamtkonzentration

und der Zusammensetzung des Tränenproteoms

in Patienten mit einer Alzheimer-Demenz

aufzeigen. Eine Kombination von Lipocalin-1,

Dermcidin, Lysozym-C und Lacritin erwies sich als

potenzieller Biomarker mit einer Sensitivität von

81 % und einer Spezifität von 77 % [36].

Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es entsprechend auch

nur eine begrenzte Anzahl an Berichten über Tränenflüssigkeit

als mögliche Quelle von Biomarkern in

Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom:

Eine Studie von Çomo lu et al. aus dem Jahr

2013 konnte signifikant erhöhte Werte von TNF- ,

einem Zytokin, welches von Makrophagen und neuronalem

Gewebe produziert wird, in der Tränenflüssigkeit

von Parkinson-Patienten nachweisen [37]. Es

zeigten sich aber keine Korrelationen zur Dauer der

Erkrankung oder zu motorischen Komplikationen. In

einer Pilotstudie, die im März dieses Jahres durchgeführt

wurde, konnten Börger et al. erstmals das Tränenproteom

in einer Kohorte von 36 Patienten mit

einem idiopathischen Parkinson-Syndrom mittels

Bottom-Up-Massenspektrometrie beschreiben. Insgesamt

wurden 571 Proteine identifiziert, von denen

31 exklusiv in der Parkinson-Kohorte nachweisbar

waren sowie weitere 21 Proteine im Vergleich zu

Kontrollpatienten signifikant erhöht und 19 erniedrigt

waren. Es offenbarten sich charakteristische

Veränderungen in Netzwerken von Proteinen, die in

der Immunantwort sowie im Lipidmetabolismus und

oxidativem Stress involviert sind [38].

Fazit

Die Analyse von Tränenflüssigkeit im Hinblick

auf die Detektion von Biomarkern in Patienten

mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom

hat, insbesondere aufgrund der methodeneigenen

Nichtinvasivität, der sehr geringen Kontamination,

der einfachen Handhabung und aufgrund

der bereits etablierten Strukturen zur Analyse des

Tränenproteoms, viel Potenzial eine neue Quelle

für Biomarker in Patienten mit einem Parkinson-

Syndrom zu werden.

Literatur beim Verfasser

Matthias Börger

Universitätsmedizin Göttingen Georg-August-Universität

Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen

60


HIRNTUMOREN BEI KINDERN

Relevanz der molekularen Diagnostik für

aktuelle Therapiestrategien

Rudolf Korinthenberg, Freiburg

Hirntumoren stellen im Kindes- und Jugendalter mit fast 25 % nach den Leukämien die zweitgrößte Gruppe

der Tumorerkrankungen dar. Bislang erforschte molekularer Grundlagen werden derzeit in laufenden Therapieprotokollen

systematisch untersucht und dienen z. T. bereits einer risikoangepassten Stratifizierung der

Therapie. Außerdem sind hemmende Substanzen gegen aktivierte onkogene Pfade wie der mTOR-Inhibitor

Everolimus ein vielversprechender therapeutischer Ansatz, der bereits zu einer Zulassung zur Behandlung

von Hirntumoren bei TSC geführt hat.

Histologisch handelt es sich bei Kindern in

70−85 % um Tumoren des neuroepithelialen

Gewebes, darunter zur Hälfte um meist gutartige

astrozytäre Tumoren und zu einem Viertel um

em bryonale Tumoren (Medullo blastome, PNET).

Lokalisatorisch entwickelt sich die Hälfte der

Tumoren in der hinteren Schädelgrube, nur 20 %

liegen im Bereich der Großhirnhemisphären, 16 %

im oberen Hirnstamm und 10 % suprasellär.

In Deutschland werden mehr als 90 % der Kinder

mit Hirntumoren unter der Ägide der Gesellschaft

für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

(GPOH) nach kooperativen nationalen oder europaweiten

Therapieprotokollen oder -studien behandelt.

Die Protokolle sind den einzelnen Tumortypen

angepasst. Übergreifende zentrale Referenzzentren

sind für die Qualitätskontrolle oder Durchführung

von Neuroradiologie, Neuropathologie,

Liquordia gnostik, Radiotherapie, Biometrie, Molekulare

Dia gnos tik und Erfassung von Spätfolgen

verantwortlich.

Medulloblastome des Kleinhirns

Dieser Tumortyp macht etwa 25 % aller Hirntumoren

bei Kindern aus, gelegentlich liegt ein

Tumor-Dispositions-Syndrom zugrunde (Li Fraumeni,

Gorlin-Syndrom). Der Tumor ist maligne

(Grad WHO IV) und zeigt in 30 % eine intraspinale

und/oder intrakranielle Aussaat. Dennoch kann

der Tumor durch eine Kombination aus Operation,

kraniospinaler Radiotherapie und Chemotherapie

häufig geheilt werden. Bei Kindern unter drei bis

fünf Jahren kann die Radiotherapie zur Schonung

CONFERENCES

61


HIRNTUMOREN BEI KINDERN

der kognitiven Entwicklung in vielen Fällen durch

intensivierte Chemotherapie ersetzt werden.

Risikofaktoren für ein Rezidiv und Progression

der Erkrankung sind das Alter des Patienten, ein

postoperativer Resttumor >1,5 cm 2 , makroskopische

und mikroskopische CSF-Metastasierung, histologischer

und molekularer Subtyp.

Letzteren folgend sieht die WHO-Klassifikation

der Medulloblastome seit 2016 folgende Einteilung

vor (Tabelle 1):

Rudolf Korinthenberg

rudolf.korinthenberg@uniklinik-freiburg.de

CONFERENCES

Tabelle 1: Aktuelle neuropathologische Klassifikation der

Medulloblastome

1. Histologische Klassifikation

••

klassisch

••

desmoplastisch/nodulär

••

extensiv nodulär

••

großzellig/anaplastisch

••

nicht weiter spezifiziert (NOS)

2. Genetische Klassifikation

••

mit WNT-Aktivierung

••

mit SHH-Aktivierung,TP53mut

••

mit SHH-Aktivierung,TP53wild

••

nicht-WNT/nicht-SHH aktiviert

- Gruppe-3-Medulloblastom

- Gruppe-4-Medulloblastom

3. Darüber hinaus korrelieren diese Typen hoch in der

DNA-Methylierungsanalyse.

Die klinischen und molekularen Faktoren werden

im aktuellen europaweiten Therapieprotokoll PNET5

zu drei definierbaren Risikogruppen kombiniert,

von denen die Standardrisikogruppe die erprobte

Behandlung mit postoperativer fraktionierter kraniospinaler

Radiotherapie, gefolgt von einer Erhaltungschemotherapie

über ein Jahr erhält. In der

Niedrigrisikogruppe wird prospektiv eine Reduktion

der Strahlen-/Chemotherapiedosierung getestet,

und in der Gruppe mit hohem Rezidivrisiko wird eine

intensivierte Therapie z. B. mit Hochdosis-Chemotherapie

und Stammzelltransplantation untersucht.

Studien zur gezielten biologischen Therapie sind

bisher nur in geringem Umfang bei Erwachsenen

und Kindern mit progressiver Erkrankung durchgeführt

worden. Unter dem SHH-Inhibitor Vismodegib

erreichten Kinder deutlich seltener als Erwachsene

einen anhaltenden objektiven Response oder auch

nur Stabilisierung, bei jungen Kindern kam es zu

einer erheblichen Hemmung des Körperwachstums.

Niedriggradige Gliome (LGG)

LGG finden sich bei 30−50 % der Kinder mit

Hirntumoren, 10−15 % von diesen leiden an einer

genetischen Grunderkrankung (Neurofibromatose

1, TSC, Noonan-Syndrom und andere Erkrankungen

mit Mutationen im RAS-Pfad).

Histologisch handelt es sich überwiegend um

pilozytische Astrozytome WHO I (50−70 %), seltener

um diffuse Astrozytome WHO II (10 %), DNET

und Gangliogliom WHO I (10 %), desmoplastisches

infantiles Astrozytom/Gangliogliom, subependymales

Riesenzellastrozytom (SEGA) bei tuberöser

Sklerose (TSC1/2) und Oligodendrogliom.

Die gutartigen pilozytischen Astrozytome treten

mit unterschiedlichen Szenarien auf: Das häufige

Astrozytom des Kleinhirns bildet keine Metastasen

und kann meist durch die Operation allein geheilt

werden. Die suprasellären Opticus- und Chiasma-

Gliome finden sich bei 15 % der Patienten mit

Neurofibromatose Typ 1 und sind hier in 75 %

62


HIRNTUMOREN BEI KINDERN

der Fälle nicht progressiv. Bei Kleinkindern ohne

NF1 findet sich hingegen eine erhöhte Mitoserate

und gelegentlich CSF-Aussaat. Hier ist die operative

Mor bidität und Mortalität sehr hoch, bessere

Ergebnisse können mit Chemotherapie oder Radiotherapie

(fraktioniert oder Radiochirurgie) erreicht

werden.

Extensive Studien haben in den letzten Jahren

häufige somatische Mutationen bei LGG aufgedeckt

(Tabelle 2):

Tabelle 2: Somatische Mutationen bei niedriggradigen

Hirntumoren des Kindesalters

Pilocytisches Astrozytom: 100 % Mutationen von Genen

des mitogen-aktivierten Protein-Kinase (MAPK)-Signalweges:

KIAA1549:BRAF-Fusion, BRAF-V600E-Mutation,

NF1, NTRK1/2/3-Fusion, PTPN11

DNET: FGFR1-Mutationen oder strukturelle Rearrangements,

BRAF-V600E-Mutation

Pleomorphes Xanthoastrozytom: BRAF-V600E-Mutation,

9p21-(CDKN2A/B)–Deletionen

Gangliogliom: BRAF V600E-Mutation

Diffuses und angiozentrisches Astrozytom: MYB/MYBL1-

Onkogen-Amplifikation

Diffuses Astrozytom: FGFR1, MYB und MYBL1, im Unterschied

zum Erwachsenenalter allenfalls einzeln IDH, IDH1/2-

Mutationen und nur sehr selten Malignisierung.

Mutation (evtl. auch mehrfache), histologischer

Typ und Lokalisation im ZNS korrelieren dabei

deutlich, zeigen aber doch im Individuum eine

hohe Variabilität. Mit dem Ziel, Daten für zukünftige

Therapiestrategien zu gewinnen, wird deshalb

im Rahmen der kooperativen Therapiestudien bei

allen Patienten eine eingehende molekulare Analyse

des Tumors angestrebt.

Neue Therapieansätze

Mittels molekularer Analyse des Tumors haben

sich bereits folgende neue Therapieansätze ergeben

bzw. stehen in der Erforschung:

••

mTOR-Inhibitoren sind bei supendymalem

Riesen zellastrozytom bei TSC (SEGA) effektiv

und gut verträglich. Everolimus ist zur Behandlung

nicht kurativ operabler Tumoren ab dem

Alter von drei Jahren zugelassen.

••

MEK- und BRAF-V600E-Inhibitoren stellen vielversprechende

Substanzklassen dar. Ihr Stellenwert

ist in zukünftigen Studien zu prüfen; die

akuten und langfristigen Toxizitäten bei Kindern

sind kritisch zu evaluieren.

••

LOGGIC-Europe (Start 2018/19): Molekulare

Diagnostik obligatorisch, Randomisierung Vinblastin

mono vs. Vinblastin+Carboplatin vs. Trametinib,

bei Therapieversagen in Arm 1 und 2

Rescue-Behandlung mit Trametinib.

Fazit

Bei zahlreichen Hirntumor-Entitäten des Kindesalters

(auch über die hier besprochenen Krankheitsbilder

hinaus) wurden in den zurückliegenden

Jahren molekulare Grundlagen aufgedeckt, die in

den laufenden kooperativen Therapieprotokollen

systematisch weiter untersucht werden. Soweit eine

prognostische Bedeutung bereits gezeigt wurde,

dienen sie in einigen Studien einer risikoangepassten

Stratifizierung der Behandlung. Daneben wurde

und wird der therapeutische Einsatz hemmender

Substanzen gegen aktivierte onkogene Pfade studiert,

wobei aber bislang nur der mTOR-Inhibitor

Everolimus eine überzeugende Wirksamkeit bei

inoperablen subependymalen Riesenzellastrozytomen

im Rahmen der tuberösen Sklerose (TSC 1

und 2) gezeigt hat und zur Behandlung ab dem Alter

von drei Jahren zugelassen wurde.

Professor em. Dr. med. Rudolf Korinthenberg

Vorsitzender der Ethikkommission der Albert-Ludwigs-

Universität Freiburg

Engelbergerstr. 21, 79106 Freiburg

CONFERENCES

63


PHASE-1-2A-STUDIE PUBLIZIERT

Anlass zur Hoffnung auf kausale

Chorea Huntington-Therapie

Abbildung 1: Der FLAIR MRT-Scan der Frontalebene im Gehirn eines 21-jährigen Patienten

mit Chorea Huntington zeigt die Atrophie in der Großhirnrinde und im Nucleus caudatus.

EDUCATION News

Am 6. Mai 2019 wurde im New England Journal

of Medicine eine wegweisende Studie [1]

zur Therapie der Chorea Huntington publiziert.

Es konnte gezeigt werden, dass mit sogenannten

Antisense-Oligonukleotiden das mutierte

Gen quasi stillgelegt werden kann. Ob sich das

Ergebnis auch in einen bedeutsamen klinischen

Nutzen übersetzt, soll nun eine internationale

multizentrische Phase-3-Studie klären, an der

sich auch fünf Zentren in Deutschland beteiligen.

In Westeuropa sind ca. 7–10/100.000 Menschen

von Chorea Huntington betroffen [2]. Diese erbliche

neurodegenerative Erkrankung ist chronisch

fortschreitend, es kommt schließlich zur völligen

Pflegebedürftigkeit, Demenz und nach durchschnittlich

15 Jahren zum Tod der Patienten.

Das Huntington-Gen wird über den monogenen,

autosomal-dominanten Erbgang weitergegeben.

Das Erkrankungsrisiko für die Kinder der Patienten

beträgt 50 %. Wenn das mutierte Gen vererbt

wurde, kommt die Krankheit auch immer zum Ausbruch.

Die ursächliche Genmutation liegt auf dem

Chromosom 4; dort findet sich eine pathologisch

häufige Wiederholung einer Dreibasen-Abfolge,

wodurch die DNA im Zellkern nicht richtig abgelesen

werden kann: Im Huntingtin-Protein kommt

es zur fehlerhaften Molekülstruktur.

Für die Huntington-Erkrankung gibt es bislang

keine Therapie, die den Krankheitsverlauf aufhalten

kann. Das zunehmende Verständnis der

komplexen molekulargenetischen Pathomechanismen

hat jedoch zur Entwicklung verschiedener

neuer Therapieansätze geführt, von denen derzeit

viele erprobt werden. „Die Therapien setzen

an bestimmten Stellen des DNA-Ableseprozesses

bzw. der Huntingtin-Expression, also der Bildung

des fehlerhaften Proteins, an“, erläutert Frau Prof.

Christine Klein, Präsidentin der Deutschen Gesellschaft

für Neurologie (DGN).

Neuer Therapieansatz

Beim DNA-Ableseprozess wird im Zellkern immer

zunächst messenger-RNA (mRNA) gebildet, die

gewissermaßen als Matrize für die Proteinsynthese

dient. Bei dem Therapieansatz mit Antisense Oligonukleotiden

(ASOs) wird diese Matritze und somit

die Bildung von Htt-Protein durch synthetisch hergestellte

komplementäre mRNA-Bausteine (Antisense-Oligonukleotide)

spezifisch gehemmt. Das

mutante Htt-Gen wird praktisch stillgelegt („gene

silencing“). Da ASOs die Blut-Hirn-Schranke nicht

passieren können, müssen sie intrathekal injiziert

werden.

Im New England Journal of Medicine wurde jetzt

eine aktuelle Phase-1-2a-Studie [1] mit dem Oligonukleotid

HTTRx publiziert (auch RG6042). Beteiligt

waren weltweit Zentren in Kanada, U.K. und

Deutschland (Berlin, Bochum, Ulm). 46 erwachsene

Patienten in einem frühen Erkrankungsstadium

64


PHASE-1-2A-STUDIE PUBLIZIERT

wurden 3:1 doppelblind randomisiert. 34 Patienten

erhielten viermal, jeweils im Abstand von vier

Wochen verschiedene Dosierungen HTTRx intrathekal

(10, 30, 60, 90 oder 120 mg), zwölf erhielten

Plazebo. Primärer Endpunkt war die Sicherheit der

Substanz, sekundär wurde im Liquor die Pharmakokinetik

von HTTRx sowie die Konzentrationen von

Huntingtin ermittelt. Die Substanz wurde insgesamt

gut vertragen, alle Patienten durchliefen die

Studie vollständig ohne Studienabbrüche. Ernste

Nebenwirkungen traten nicht auf.

Im Ergebnis führte die Behandlung mit HTTRx

dosisabhängig zur Absenkung der Htt-Konzentrationen

im Liquor: Während in der Plazebogruppe

die Konzentration um 10 % zunahm, sank sie in den

HTTRx-Gruppen mit steigender HTTRx-Dosierung um

-20 %, -25 %, -28 %, -42 % und -38 % ab. Funktionelle

neurologische, kognitive und psychiatrische

Tests zeigten keine Unterschiede vom Studienbeginn

bis zum Ende; auch nicht zwischen Plazebo- und den

Verumgruppen. Eine (nichtpräspezifizierte) Posthoc-

Analyse verglich den Verlauf des cUHDRS-Scores

(„composite Unified Huntington Disease Rating

Scale”) als Maß der Krankheitsprogression mit den

Htt-Liquorkonzentrationen: In zwei von vier Teilergebnissen

gab es dabei positive Korrelationen zwischen

sinkenden Htt-Werten und einer Verbesserung

des cUHDRS-Scores. Die Autoren weisen jedoch ausdrücklich

darauf hin, dass die Studie statistisch nicht

für diese Analyse konzipiert war und daher keine

validen Aussagen zu einer klinischen Wirksamkeit

hinsichtlich einer Progressionshemmung gemacht

werden können.

Phase-3-Studie „GENERATION-

HD1“ hat begonnen

„Es ist durchaus ein vielversprechendes Zeichen,

dass die Expression des fehlerhaften Huntingtin-

Proteins im Liquor reduziert werden konnte. Noch

wissen wir aber nicht abschließend, inwieweit

die Htt-Konzentration krankheitsauslösend ist

oder nur einen Surrogatparameter darstellt“,

erklärt Prof. Dr. med. Alexander Münchau, Leiter

des Lübecker Zentrums für Seltene Erkrankungen

(ZSE). „Es muss betont werden, dass bislang

der sichere Beleg dafür fehlt, dass es durch die

Senkung von Huntingtin im Liquor auch zu einer

Verbesserung des klinischen Bildes kommt. Die

Patientenzahl und die Studiendauer waren in

dieser Phase-2-Studie dafür einfach noch nicht

ausreichend.“

Ende letzten Jahres begann weltweit (in 15 Ländern,

46 Standorte, davon fünf deutsche Zentren)

die Phase-3-Studie „GENERATION-HD1“ [3], die

bis 2022 laufen soll. Insgesamt sollen 660 symptomatische

Patienten eingeschlossen werden und

verschiedene Dosen RG6042 (RO7234292) gegen

Plazebo getestet werden. „Das Studienprotokoll

sieht neben umfangreichen Laboruntersuchungen

auch eine Reihe klinischer Tests zum motorischen,

kognitiven und psychosozialen Krankheitsverlauf

vor“, erklärt Prof. Münchau, „so dass wir hoffentlich

in absehbarer Zeit wissen, ob die Therapie

auch die dringend erhofften klinischen Wirkungen

zeigt.“

Literatur

1. Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer BD et al. Targeting

Huntingtin Expression in Patients with Huntington`s

Disease. NEJM 2019 May 6 [epub]. DOI: 10.1056/NEJ-

Moa1900907

2. https://www.dgn.org/presse/pressemitteilungen/55-

pressemitteilung-2017/3519-huntington-schekrankheitneurologische-leitlinie-bewertet-neue-therapieansaetze

3. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intrathecally

Administered RO7234292 (RG6042) in Patients With

Manifest Huntington‘s Disease. ClinicalTrials.gov Identifier:

NCT03761849

Quelle: Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie

(DGN) vom 7.5.2019

EDUCATION News

65


IMPRESSUM

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