Janssen-Cilag mit der „Goldenen Tablette“ - Neuropädiatrie in Klinik ...

neuropaediatrie.online.com

Janssen-Cilag mit der „Goldenen Tablette“ - Neuropädiatrie in Klinik ...

Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete · 6. Jg. A 58655

Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics

(Gesellschaft für Neuropädiatrie)

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Habilitation

� Therapie des West-

Syndroms

Originalien / Übersichten

� Syndromale

Erkrankungen:

Vom fazialen Phänotyp

zur Diagnose

� Vom Symptom zur

Diagnose: Anfall

� Oxcarbazepin und

Kognition

� Zonisamid

� Forschung

� Verbände

� Industrie

� Kongresse

� Vorschau

Mitteilungen

www.neuropaediatrie-online.com · This journal is listed in Index Medicus

01

2007

Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich · C. G. Bönnemann, Philadelphia · U. Brandl,

Jena · H.-J. Christen, Hannover · F. Ebinger, Heidelberg · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Jutta Gärtner,

Göttingen · F. Heinen, München · G. F. Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner, Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver · D.

Karch, Maulbronn · A. Kohlschütter, Hamburg · R. Korinthenberg, Freiburg · E. Mayatepek, Düsseldorf · P.

Meinecke, Hamburg · B. Neubauer, Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz · B. Schmitt,

Zürich · N. Sörensen, Würzburg · M. Spranger, Bremen · Maja Steinlin, Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu,

Vancouver · V. Straub, Newcastle upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck · Ingrid Tuxhorn, Cleveland · D. Uhlenbrock,

Dortmund · S. Unkelbach, Volkach/Main · T. Voit, Paris · B. Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln · Redaktion:

F. Aksu · M. Blankenburg, Datteln · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Angela M. Kaindl, Paris


Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

Offi zielles Organ

der Fortbildungsakademie

der

Gesellschaft für

Neuropädiatrie e. V.

PD Dr. Otfried Martin

Debus wurde am

24.10.2006 am Zentrum

für Kinderheilkunde

und Jugendmedizin des

Universitätsklinikums

Münster für das Fach

Kinderheilkunde und

Jugendmedizin

habilitiert.

Titelbild:

Die 33. Jahrestagung

der Gesellschaft für

Neuropädiatrie e.V.

fi ndet in der Zeit vom

22.-25. März 2007 in

Passau statt.

Inhalt · Contents

Habilitation · Habilitation

Therapie des West-Syndroms – ein Update

Therapy of Infantile Spasms (West Syndrome) –

An Update

O. Debus ..................................................................................................3

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Die Bedeutung des fazialen Phänotyps für die

Diagnosestellung von syndromalen Erkrankungen

The Relevance of the Facial Phenotype for the

Diagnosis of Syndromic Conditions

D. Wieczorek ........................................................................................13

Vom Symptom zur Diagnose: Anfall

From Symptom to Diagnosis: Seizure

T. Bast ....................................................................................................23

Oxcarbazepin bei fokalen Epilepsien im Kindesalter

– Ergebnisse einer Untersuchung zur Kognition

Oxcarbazepine in Childhood Epilepsy – Results of an

Open Label Investigation of Cognitive Effects

P. Borusiak, T. Bast .............................................................................30

Zonisamid in der Behandlung der Epilepsien im

Kindes- und Jugendalter – Ein Statusbericht

Zonisamid Therapy in Children with Epilepsy –

A Status Report

F. Aksu ...................................................................................................36

Mitteilungen · Communications

Forschung · Research ......................................................................41

Verbände · Societies ........................................................................42

Industrie · Industry ...........................................................................43

Kongresse · Congress announcements .....................................43

Vorschau · Preview ...........................................................................44

www.neuropaediatrie-online.com

Heft 1/2007

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu (verantwortlich)

· M. Blankenburg, Datteln · S.

Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul

· Angela M. Kaindl, Paris

Wissenschaftlicher Beirat:

H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich

· C. G. Bönnemann, Philadelphia ·

U. Brandl, Jena · H.-J. Christen,

Hannover · F. Ebinger, Heidelberg

· S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St.

Paul · Jutta Gärtner, Göttingen · F.

Heinen, München · G. F. Hoffmann,

Heidelberg · C. Hübner, Berlin · O.

Ipsiroglu, Vancouver · D. Karch,

Maulbronn · A. Kohlschütter, Hamburg

· R. Korinthenberg, Freiburg

· E. Mayatepek, Düsseldorf · P.

Meinecke, Hamburg · B. Neubauer,

Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki

· Barbara Plecko, Graz ·B. Schmitt,

Zürich · N. Sörensen, Würzburg · M.

Spranger, Bremen · Maja Steinlin,

Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu,

Vancouver · V. Straub, Newcastle

upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck ·

Ingrid Tuxhorn, Cleveland · D. Uhlenbrock,

Dortmund · S. Unkelbach,

Volkach/Main · T. Voit, Paris · B.

Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion: Redaktion

Neuropädiatrie, Vestische Kinder-

und Jugendklinik Datteln, Postfach

1351, D-45704 Datteln, Telefon

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Max Schmidt-Römhild-Verlag,

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€ 9,50 zzgl. Versandkosten;

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Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

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Beiträge brauchen sich nicht

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ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 3


Habilitation

Therapie des West-Syndroms – ein Update

O. DEBUS 1,2

1 Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, St. Marienhospital Vechta

2 Bereich Neuropädiatrie, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin,

Universitätsklinikum Münster

Priv.-Doz. Dr. med. Otfried Martin Debus

wurde am 24.10.2006 am Zentrum für

Kinderheilkunde und Jugendmedizin des

Universitätsklinikums Münster für das

Fach Kinderheilkunde und Jugendmedizin

habilitiert. Nach seinem Humanmedizinstudium

an der Medizinischen Fakultät

der Christian-Albrechts-Universität Kiel

arbeitete er zunächst von Dezember 1990

bis Juni 1992 als AiP an der Univ.-Kinderklinik

und Neurochirurgischen Klinik der

Universität Würzburg. Ab Juli 1992 setzte

er seine Weiterbildung zum Facharzt für

Kinder- und Jugendmedizin an der Univ.-

Kinderklinik der Westfälischen Wilhelms-

Universität fort. 1991 absolvierte er am

Anatomischen Institut der Universität

Kiel seine Promotion zum Thema „Regeneration

im Zentralnervensystem –

Transplantationsstudie über den Einfluß

von Nervi optici verschiedener ontogenetischer

Stadien und reifer Vomeronasaler

Nerven auf die axonale Regeneration im

Nervus opticus adulter Ratten“. 1999 wurde

er Facharzt für Kinderheilkunde. Ab

Juli 1999 war er als Oberarzt des Bereiches

Neuropädiatrie bei Herrn Univ.-Prof.

Dr. G. Kurlemann tätig. Er verfügt über

folgende Zusatzqualifikationen: Ordentliche

Mitgliedschaft der Gesellschaft für

Neuropädiatrie, EEG-Zertifikat der Deutschen

Gesellschaft für klinische Neurophysiologie

und funktionelle Bildgebung,

Evozierte Potentiale, Zertifikat Epileptologie

plus der Deutschen Gesellschaft für

Epileptologie, Botulinumtoxintherapie,

Reviewtätigkeit für nationale und internationale

Zeitschriften. Im Januar 2006

erwarb Dr. Debus die Anerkennung des

Schwerpunktes Neuropädiatrie. Er ist seit

1995 Mitglied des Orchesters der Deutschen

Kinderärzte. Seit dem 1. August

2006 arbeitet er als Leitender Arzt an der

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des

St. Marienhospitals Vechta.

Das Thema seiner Habilitationsschrift

lautete: „Sultiam in der Therapie des

West-Syndroms – ein aktueller Überblick

und eigene Studienergebnisse“. Nachstehend

fasst PD Dr. Debus auf Aufforderung

der Schriftleitung die wichtigsten

Ergebnisse seiner Habilitationsarbeit zusammen.

4 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

Zusammenfassung

Das West-Syndrom stellt auch heute

noch eine therapeutisch schwierige und

prognostisch ungünstige frühkindliche

Epilepsieentität dar. Neben chirurgischkurativen

Maßnahmen kommt eine Vielzahl

von Medikamenten zum Einsatz.

Primär sollte ein Therapieversuch mit Pyridoxalphosphat

unternommen werden.

Mit randomisierten kontrollierten Studien

gut belegt sind Vigabatrin, Sultiam, die

kurzfristig beurteilt werden können und

ACTH/Steroide, deren Einsatz vitale Risiken

bergen. Die Effekte von Topiramat, Lamotrigin

und Levetiracetam müssen noch

durch Studien bestätigt werden. Valproat

ist gut untersucht, seine Wirksamkeit lässt

sich erst spät beurteilen. Zonisamide und

TRH sind in Deutschland wenig gebräuchlich,

können jedoch als Reserve im individuellen

Heilversuch eingesetzt werden. Als

neuere Ansätze sollten Steroid-Stoßtherapien

oder die ketogene Diät möglichst im

Rahmen von kontrollierten Studien eingesetzt

werden.

Schlüsselwörter

West-Syndrom, Therapie, Medikamente,

Behandlungsplan

Therapy of Infantile Spasms

(West syndrome) – An Update

Abstract

Up to now West syndrome is one of

the most difficult to treat and prognostically

grave infantile epileptic syndromes.

Apart from potentially curable surgical

interventions many different antiepileptic

drugs (AED) are currently applied. In the

primary therapy a trial of pyridoxal phosphate

should be undertaken. The effectiveness

of rapidly acting vigabatrin and

sulthiame and also potentially hazardous

ACTH/steroids have been proved by randomized

controlled studies. The efficacy of

topiramate, lamotrigin and levetiracetam

awaits confirmation. The accepted positive

action of valproate may take months

to be detectable. Zonisamide and TRH are

used mainly in the USA and Japan and

may serve as individual reserve AED. Newly

(re)introduced options as steroid pulse

therapy or ketogenic diet should ideally

be applied in the context of controlled

studies.

Key words

West syndrome, therapy, medication,

treatment plan

Bibliography

Neuropaediatrie 2007; 6: 4–12, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck, Germany;

ISSN 1619-3873; NLM ID 101166293

Einleitung

Bis heute gehört das West-Syndrom mit

den charakteristischen BNS-Anfällen und

der elektroenzephalografisch nachweisbaren

Hypsarrhythmie zu den therapeutisch

schwierigsten und prognostisch ungünstigsten

Epilepsiesyndromen. Die Besonderheit

dieses Krankheitsbildes mit seiner

Altersbindung an die Säuglings- und frühe

Kleinkindphase besteht darin, dass die Vielzahl

bislang beschriebener Ursachen zu einem

solch uniformen klinischen, aber auch

elektroenzephalografischen Bild führen.

Bis heute besteht therapeutischer

Handlungsbedarf, da gut verträgliche und

ebenfalls gut wirksame Antikonvulsiva wie

für viele andere Epilepsiesyndrome beim

West-Syndrom fehlen. Zudem fußen die

bisherigen Therapieoptionen überwiegend

auf Beobachtungen oder Studien niedriger

Evidenz.

In der Beurteilung von Therapieeffekten

sollten auch Remissionen berücksichtigt

werden, die nach einem Jahr bei

etwa 25% spontan auftreten sollen oder

durch Infektionen bewirkt werden. Da die

Spontanremissionen kaum systematisch

erfassbar sind bzw. langfristig alle Patientenkollektive

gleichermaßen betreffen,

dürfen diese Parameter in der Beurteilung

von kurzfristigen Effekten einzelner Antiepileptika

unberücksichtigt bleiben.


Ein Problem bietet sich in Form uneinheitlicher

Erfolgskriterien. Eine Besserung

klinischer oder elektroenzephalografischer

Merkmale des West-Syndroms allein

ist nicht ausreichend, BNS-Anfälle und die

Hypsarrhythmie im EEG sollten völlig sistieren

(26).

Weiterer Klärungsbedarf besteht hinsichtlich

Dosierungen, Langzeiteffekten

sowie der notwendigen Medikationsdauer

bis zum Wirkungseintritt bzw. bis zum

möglichen Absetzen.

Mit dieser Übersicht sollen die gegenwärtigen

Therapiansätze dargestellt und

bewertet werden.

Therapieoptionen

Vitamin B 6

Die Substanzen der Vitamin B 6 -Gruppe

Pyridoxin, Pyridoxal und Pyridoxamin werden

in Pyridoxalphosphat umgewandelt,

einem Koenzym in der GABA-Synthese.

Klassischerweise in der Neonatalzeit beginnend,

können pyidoxinabhängige Anfälle

selten später als West-Syndrom imponieren;

darüber hinaus werden Kinder

beobachtet, deren Anfälle auf Pyridoxin

ansprechen, jedoch in höheren Dosen und

ohne dauerhafte Abhängigkeit, pyridoxinresponsive

Anfälle (4).

Nach ersten Berichten in den 1980er

Jahren über die Wirksamkeit von Pyridoxin

bzw. Pyridoxalphosphat bei Patienten mit

West-Syndrom wurden mit Dosen bis 400

mg/kg Körpergewicht [KG]/die, über maximal

2 Wochen, Ansprechraten von 30-50%

beobachtet. Damit setzte sich ein initialer

Vitamin-B 6 -Behandlungsversuch vor allem

in Europa und Asien bei dieser Erkrankung

durch. Größere Patientenserien zeigten allerdings

Erfolgsraten um 12%, wobei bis zu

68% Rezidive erlitten (35). Eine besonders

gute Wirksamkeit soll Pyridoxin bei Kindern

mit Down-Syndrom haben.

Da das Verfahren bei pyridoxinabhängigen

Kindern, unter EEG-Kontrolle Pyridoxin-Boli

zu verabreichen, die Gefahr der

Hypotonie und Apnoe birgt, wird bei West-

Syndrom-Kindern die Therapie meist über

mehrere orale Einzeldosen pro Tag verteilt

oder als kontinuierliche Infusion verabreicht

(9). Auch bei der Streckung der

Gaben treten in 40-70% vor allem gastroenterologische

Nebenwirkungen auf, die

zu erheblichen Unruhezuständen führen

können (35). Eine Polyneuropathie wird

dosisabhängig nur nach mehrwöchiger

bzw. -monatiger Anwendung von Vitamin

B 6 beobachtet. Alle beschriebenen unerwünschten

Wirkungen sind reversibel.

In der Wahl der Vitamin B 6 -Form sollte

dem Pyridoxalphosphat, das die metabolisch

aktive Form darstellt, der Vorzug

gegeben werden. So werden auch Kinder

erfasst, bei denen Vorstufen wie das Pyridoxin

nicht wirksam sind (39). Pyridoxalphosphat

ist in Deutschland allerdings

nicht als Medikament zugelassen.

ACTH und Steroide

Seit 1958 sind ACTH und Steroide der

Standard, an dem sich alle anderen Therapien

messen lassen müssen. Die Vielzahl

meist unkontrollierter und retrospektiver

Studien mit ACTH und Steroiden (zumeist

Prednison), die sich in der Wahl der Dosis,

der Therapie- und Nachbeobachtungsdauer

unterscheiden, erschweren eine

Vergleichbarkeit. Darüber hinaus unterscheiden

sich natürliche (angloamerikanische)

von synthetischen (europäischen

und asiatischen) ACTH-Präparaten. In

prospektiven offenen Studien wurde die

Wiksamkeit von ACTH mit bis zu 100%

angegeben. In prospektiven und randomisierten

Doppelblindstudien rangieren Erfolgsraten

zwischen 42 und 87%. In zwei

Untersuchungen, die die Wirkung von

ACTH mit der von Prednison vergleichen

war niedrig dosiertes ACTH (20-30 Einheiten/die)

ebenso wirksam wie üblicherweise

dosiertes Prednison (2 mg/kg KG/die,

15) bzw. war höher dosiertes ACTH (150

Einheiten/m 2 Körperoberfläche[KOF]/die)

erheblich besser wirksam als Prednison

(3).

Zwei randomisierte kontrollierte Studien,

die die Wirksamkeit unterschiedlicher

Dosen von natürlichem bzw. synthetischem

ACTH vergleichen, kommen demgegenüber

zu dem Schluss, dass sich die Wirksamkeit

verschiedener Therapieregimes nicht

unterscheidet (14, 41). Damit und wegen

geringerer Nebenwirkungsraten wurden

niedrige ACTH-Dosen (üblicherweise 15

U/m 2 KOF) mit der Option einer Dosiseskalation

nach 2 Wochen propagiert.

Die bekannten Nebenwirkungen des

Hyperkortisolismus wie Hypertonie, Kardiomyopathie,

Nephrokalzinose, Hypokaliämie

und insbesondere Immunsuppression

beinhalten auch bei Kindern ein nicht

unerhebliches und häufig infektionsassoziiertes

Mortalitätsrisiko von bis zu 5%

(29). Dies sollte unbedingt in die Risikoabschätzung

der Therapie eingehen und hat

zu kontroversen Einschätzungen dieser

Behandlungsform geführt.

In dieser Hinsicht muss auch die hohe

Rückfallrate unter bzw. nach der ACTH-/

Steroidbehandlung berücksichtigt werden,

die nur in wenigen Studien angegeben ist.

Diese beträgt nahezu 50%.

Die Dauer der Therapie ist als einziger

Faktor bislang nicht systematisch in Studien

untersucht worden. Üblicherweise wird

das ACTH für 2-3 Wochen täglich intramuskulär

verabreicht, anschließend über

eine Dosisreduktion und/oder eine Vergrö-

Habilitation

ßerung der Injektionsintervalle über 1-15

Wochen stufenweise abgesetzt.

In den letzten Jahren wurde verschiedentlich

eine Steroid-Pulstherapie propagiert

(Dexamethason 20 mg/m 3 KOF bzw.

2 mg/kg KG/die über 3 Tage alle 4 Wochen),

um die gute Wirkung auszunutzen,

gefährliche Nebenwirkungen aber zu vermeiden

(17). Auch wenn diese Variante in

Deutschland offenbar weithin eingesetzt

wird, steht eine strukturierte Evaluation

mit Wirksamkeitsnachweis bislang aus.

Valproat

Seit Mitte der 1970er Jahre ist die

Valproinsäure Bestandteil der Therapie

schwer verlaufender Epilepsien des Kindesalters

und des West-Syndroms. Gute

Behandlungsergebnisse wurden mit 66%

erst mit hohen Valproatdosen von über

100 (bis 300) mg/kg KG/die erzielt. Rückfälle

wurden zumeist bei Dosen unter 200

mg/kg KG/die gesehen. Die aussagekräftigste

Studie stammt von Siemes et al., die

in einem prospektiven Ansatz 22 Kinder

mit hochdosiertem Valproat behandelten

(mittlere Dosis 74 mg/kg KG/die) (31). In

Monotherapie wurden nach 4 Wochen

50%, nach 3 Monaten 63% und nach 6

Monaten 73% der Kinder anfallsfrei. Auch

wenn die Datenlage zu Valproat keine

hohe Evidenz besitzt, hat sich die Substanz

als Therapie der weiteren Wahl beim

West-Syndrom etabliert.

Neben vorübergehender Vigilanzminderung,

gastrointestinalen Störungen und

einer dosisabhängigen Thrombozytopenie

bestehen jedoch Vorbehalte wegen einer

Hepatotoxizität und einer möglichen Pankreatitis,

die beide fatale Folgen haben

können. Die Häufigkeit eines tödlichen

Leberversagens wird mit 1:20.000-50.000

angegeben; wesentliche Risikofaktoren, die

das Risiko auf 1:600 ansteigen lassen, sind

ein BNS-typisches Alter unter 2 Jahren und

eine medikamentöse Polytherapie. Harnstoffzyklusdefekte,

Mitochondrio- und

Peroxisomopathien und β-Oxidationsdefekte,

die durch Valproat dekompensieren

können, müssen ausgeschlossen werden.

Valproat interferiert mit dem Carnitinmetabolismus,

sodass Carnitin bei einem

Leberversagen lebensrettend sein kann,

wenn es frühzeitig intravenös verabreicht

wird. Eine Carnitin-Substitution, bei valproat-behandelten

Kindern mit West-

Syndrom als Risikogruppe empfohlen, hat

sich jedoch nicht allgemein durchgesetzt.

Vigabatrin

Seit 1989 wurden Erfolgsraten für

diese Substanz in zunächst überwiegend

offenen Studien mit etwa 50% (26-81%)

ermittelt, wobei sich der Therapieerfolg

früh innerhalb der ersten 2 Wochen ein-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 5


Habilitation

stellte. Die Ergebnisse sind in der Gruppe

symptomatischer West-Syndrom-Kinder

günstiger. Rückfallraten streuen sehr stark

bis maximal 50%.

In der einzigen plazebo-kontrollierten

Studie mit dieser Substanz von Appleton

betrug die Wirksamkeit (Anfallsfreiheit)

des Vigabatrins 35%, die der Plazebogruppe

10% (1). Die jüngste größere randomisiert-kontrollierte

Studie von Lux et

al. (24) stellt das Vigabatrin mit deutlich

höherer Ansprechrate von 76% dem ACTH

gleich.

Einen überragenden Effekt hat Vigabatrin

mit 95% bei der Tuberösen Sklerose.

Abgesehen von meist milder und vorübergehender

Hypotonie, Somnolenz oder

aber Agitiertheit ist Vigabatrin sehr gut

verträglich. Allerdings schränken in bis

zu 40% auftretende Gesichtsfeldausfälle,

den Einsatz der Substanz stark ein. Die bei

Erwachsenen festgestellte Irreversibilität

scheint nicht im gleichen Maße Kinder zu

betreffen (37). Vigabatrin sollte möglichst

rasch aufsteigend titriert und bei Unwirksamkeit

unmittelbar wieder abgesetzt

werden.

Benzodiazepine

Wenige Untersuchungen weisen

nur sehr moderate Erfolgsraten der in

Deutschland am häufigsten verwendeten

Benzodiazepine Clonazepam und Diazepam

auf, anders als Nitrazepam, welches

in seiner Wirkung beim West-Syndrom an

das ACTH heranreichen soll.

Leider geben die bisher durchgeführten

Studien keine Auskunft über die Dauer der

Wirksamkeit der Benzodiazepine. Die klinische

Erfahrung zeigt häufig einen raschen

Wirkverlust, sodass sie vorwiegend zur

Überbrückung eingesetzt werden sollten.

Weitere und potenziell schwerwiegende

Nebenwirkungen stellen die starke Sedierung

mit Unvermögen zur Nahrungsaufnahme

sowie die sich auch auf das

bronchopulmonale System erstreckende

Hypersalivation dar, die zu bedrohlichen

Bronchopneumonien prädestinieren. Diese

unerwünschten Wirkungen mahnen

zur Vorsicht und besonders engmaschigen

Überwachung der Kinder unter dieser Behandlung.

Topiramat

Topiramat gehört zu den sogenannten

neuen Antiepileptika und hemmt über

verschiedene Mechanismen die neuronale

Erregbarkeit. In Deutschland ist es für

fokale und generalisierte Anfälle ab dem

2. Lebensjahr zugelassen. Glauser et al.

berichteten erstmals 1998 über 11 Kinder

mit refraktärem West-Syndrom, von denen

5 (45%) auf hohe Add-on-Dosen von

Topiramat remittierten. Vier davon blieben

6 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

über eine mittlere Beobachtungsdauer

von 18 Monaten anfallsfrei (12).

In einer großen retrospektiven Erhebung

überwiegend vorbehandelter Kinder

konnte mit Topiramat in 17% Anfallsfreiheit

erreicht werden (19). Weitere und nur

zum Teil prospektive Studien mit geringeren

Patientenzahlen wiesen Erfolgsraten

zwischen 15 und 66% auf. Das Nebenwirkungsspektrum

umfasst Störungen der

Vigilanz, auch Unruhe und Exzitabilität,

Obstipation und Hyperventilation. Letztere

könnte reaktiv durch eine vom Topiramat

verursachte metabolische Azidose

bedingt sein. Vereinzelt kommt es unter

der Medikation auch zu einer Hypohidrose

mit konsekutiver Temperaturerhöhung.

Die Ursache der Verträglichkeit wesentlich

höherer Dosen von Topiramat im Säuglingsalter

ist u. a. auf die deutlich höhere

Clearance des Medikamentes in dieser Altersgruppe

zurückzuführen (12).

Zonisamid

Der Wirkmechanismus des Sulfonamidabkömmlings

Zonisamid ist unklar. Seine

Wirksamkeit wurde bei Kindern mit Partialanfällen

und generalisierten Anfällen

in einigen Studien vor allem im fernöstlichen

Raum nachgewiesen. Dort wird es

seit Ende der 1980er Jahre eingesetzt.

Die Erfolgsraten in prospektiven offenen

Studien beim West-Syndrom werden zwischen

20 und 38% angegeben (23). Ein

Erfolg ist mit Startdosen von 10mg/kg

KG/die innerhalb von 2 Wochen beurteilbar

(42). Ernsthafte Nebenwirkungen

wurden beim Einsatz dieser Substanz

nicht beobachtet. Ein Rückfall unter Therapie

wurde allerdings in 36% der Kinder

gesehen. In Deutschland ist die Substanz

nicht zugelassen.

Lamotrigin

Lamotrigin hat sich als gut verträgliches

Antiepileptikum bei fokalen und generalisierten

Epilepsien auch bei Kindern

etabliert und wird seit 1994 beim West-

Syndrom eingesetzt. In den ersten Beobachtungen

erreichte es bei z. T. anderweitig

therapierefraktären Patienten lediglich Erfolgsraten

zwischen 15 und 17% (38), die

auch für Patienten mit Tuberöser Sklerose

gelten. Seither wurden keine randomisierten

und kontrollierten Studien bei Patienten

mit West-Syndrom durchgeführt.

Einige Fallbeschreibungen lassen jedoch

eine Wirksamkeit auch niedrig dosierten

Lamotrigins vermuten (8).

Felbamat

Auch dieses Reserveantiepileptikum,

welches zur Behandlung des therapieresistenten

Lennox-Gastaut-Syndromes zugelassen

ist, das aber zu fatalen aplastischen

Anämien und einem Leberversagen führen

kann, wurde seit 1995 in der Behandlung

des West-Syndroms eingesetzt. Initiale

Erfolge (3 von 4 Patienten) ließen sich in

nachfolgenden offenen Untersuchungen

mit 0-9% nicht nachvollziehen. Die bisherigen

Daten und Risiken rechtfertigen den

Einsatz dieses Medikamentes beim West-

Syndrom nicht.

Levetiracetam

Dieses gut verträgliche neuere Antiepileptikum,

dessen Wirkungsweise noch

nicht vollständig geklärt ist, wurde bei

Patienten mit sehr unterschiedlichen Epilepsien

eingesetzt und scheint bei therapierefraktären

Epilepsien auch im Kindesalter

wirksam zu sein. Allerdings wurden

bislang kaum Daten über die Verwendung

dieser Substanz beim West-Syndrom publiziert

(22). Levetiracetam wird, anders

als den antikonvulsiv wirkenden konventionellen

Anfallsmedikamenten, eine

antiepileptogene Potenz zugeschrieben.

In diesem Sinne könnte sich beim West-

Syndrom ein sinnvolles Einsatzfeld ergeben,

da sich das Zeitfenster dieses Epilepsiesyndroms

in einer vulnerablen Phase

der Hirn- und damit Epilepsieentwicklung

befindet.

Thyreotropin Releasing Hormon (TRH)

Das erste isolierte hypothalamische

Hormon TRH scheint einen neurotrophen

Effekt zu haben und wurde bei verschiedenen

degenerativen neurologischen Erkrankungen

eingesetzt. Auch wenn der

Wirkmechanismus unklar ist, wurde es mit

Erfolg bei schweren kindlichen Epilepsien

eingesetzt. In drei prospektiven Studien

zum West-Syndrom mit bis zu 33 Patienten

wurden Ansprechraten zwischen 31

und 54% angegeben (33). In diesen Untersuchungen

wurden keine ernsthaften unerwünschten

Wirkungen berichtet, sodass

die Substanz vielversprechend erscheint.

Allerdings fehlen randomisierte kontrollierte

Studien.

Ganaxolon

Nach Erkenntnissen über die Modulation

des GABA-Rezeptors durch sogenannte

neuroaktive Steroide, insbesondere durch

den Progesteronabkömmling Ganaxolon,

wurde dessen Einsatz auch beim West-Syndrom

vorgeschlagen. In einer offenen prospektiven

Studie von Kerrigan et al. wurde

Ganaxolon bei Kindern mit therapieresistentem

West-Syndrom eingesetzt. Bei insgesamt

guter Verträglichkeit wurde 1 von

15 Kindern (7%) anfallsfrei (18). Es muss

bedacht werden, dass der Einsatz neuer

potenzieller Antiepileptika bei refraktären

Patienten keine direkten Rückschlüsse auf

deren Effekte bei neudiagnostizierten Epi-


lepsien zulässt. Dazu existieren für Ganaxolon

bisher keine Daten.

Andere Antiepileptika

Zu einigen klassischen Antiepileptika

wie Phenobarbital oder Phenytoin, die

als unwirksam beim West-Syndrom gelten,

sind keine systematischen Studien

unternommen worden. Eine Thiopental-

Narkose vermag BNS-Anfälle wirksam zu

unterbrechen, eine dauerhafte Beeinflussung

lässt sich damit bei hohem Risiko

für Komplikationen jedoch nicht erzielen.

Zum Carbamazepin sind Fallberichte mit

einer Wirksamkeit erschienen. Unter der

Vorstellung, adrenerge oder serotoninerge

Systeme des Hirnstammes könnten an

der Genese des West-Syndroms beteiligt

sein, wurden in einer randomisierten Studie

der Tyrosin-Hydroxylase-Antagonist

α-Methyl-Paratyrosin und der Serotonin-Rezeptorblocker

Methysergid verglichen.

Wie in anderen Studien hierzu

ließen sich keine befriedigenden Effekte

erzielen.

Immunglobuline

Auf empirischer Grundlage wurden

bei therapieschwierigen Epilepsien intravenöse

Immunglobulin-Behandlungen

durchgeführt. Zwar wurden in den Untersuchungen

zum West-Syndrom keine

Nebenwirkungen beschrieben, ihre Wirksamkeit

wird jedoch sehr unterschliedlich

beurteilt. Während einige Autoren lediglich

eine Reduktion der Anfallsfrequenz

fanden, werden von anderen Erfolgsraten

zwischen 20 und 100% beschrieben, letztere

beim nichtsymptomatischen West-

Syndrom. Eine prospektive Studie von

Echenne et al. konstatiert Erfolgsraten

von 21%, bei symptomatischen Formen,

eine multizentrische randomisierte und

doppelblinde Studie mit intravenösen

Immunglobulinen, in die auch Kinder mit

West-Syndrom eingeschlossen wurden,

konnte keinen signifikanten positiven Effekt

nachweisen (36).

Ketogene Diät

Die Effektivität der ketogenen Diät

wurde bislang nicht systematisch untersucht.

Als Therapie der Wahl bei Defekten

des zentralen Glukosetransporters mit

schweren frühkindlichen Anfällen etabliert,

werden in Fallzusammenstellungen

beim West-Syndrom Erfolgsraten von 13

bis über 50% angegeben (20, 34), in einer

Fallkontrollstudie ergaben sich höhere

Ansprechraten, die keine Signifikanz erreichten.

Problematisch bei dieser Form

der Therapie kann die teilweise lange Latenz

zum Wirkungseintritt über mehrere

Monate, andererseits eine Schwierigkeit

sein, die Ketose zu halten oder in Infekten

zu dekompensieren. Die Datenlage lässt es

bislang nicht zu, diese Form der Therapie

als Standard zu empfehlen.

Sultiam

In den mehr als 40 Jahren klinischer Anwendung

dieses Sulfonamidabkömmlings

ist es nicht zu lebensbedrohlichen Nebenwirkungen

gekommen, die allein auf Sultiam

zurückzuführen waren. Allerdings sind

reversible unerwünschte Wirkungen wie

Hyperventilation, Parästhesien und gastrointestinale

Störungen relativ häufig.

Seit der Entdeckung der Substanz

wurde sie bei verschiedenen Epilepsieformen

untersucht. Dabei fand sich

eine gute Wirksamkeit insbesondere bei

komplex partialen und benignen fokalen

bzw. partialen Anfällen. Sultiam soll

auch einen guten Effekt bei der (generalisierten)

juvenilen Myoklonusepilepsie

Habilitation

haben. Insbesondere in Deutschland hat

Sultiam seinen Platz in der Erstbehandlung

benigner Partialepilepsien behalten,

bestätigt durch Ergebnisse einer plazebokontrollierten

Studie (27). In Deutschland

ist Sultiam als Alternativbehandlung bei

der Rolandischen Epilepsie zugelassen.

In einer randomisierten plazebo-kontrollierten

Studie wurde die Wirksamkeit

von Sultiam beim West-Syndrom belegt

(9). Dabei wurde auf dem Boden einer Pyridoxinbasisbehandlung

mit der Studienmedikation

begonnen (Abb. 1). Das Spektrum

der Patienten hinsichtlich des Alters

und der Ätiologie deckte sich weitgehend

mit dem aus der Literatur (Tab. 1).

Die im Rahmen dieser Studie ermittelten

Erfolgsraten sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.

Sie lagen bei Kindern, die

das Studienregime vollständig absolvierten

und nicht an einer Tuberösen Sklerose

Abb. 1: Behandlungsschema einer plazebo-kontrollierten Studie mit Sultiam beim West-Syndrom

auf dem Boden einer Pyridoxin-Basisbehandlung (9)

Abb. 2: Ansprechen von Kindern mit West-Syndrom auf Sultiam bzw. Plazebo (n = 40) ohne

Patienten mit Tuberöser Sklerose, die das Studienschema vollständig durchliefen (9)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 7


Habilitation

PYRIDOXIN

(allein)

litten, bei über 36% (Abb. 2). Angesichts

des raschen Wirkungseintritts innerhalb

von 6 Tagen und dem blanden Nebenwirkungsprofil

eignet sich die Substanz gut

für die Initialtherapie des West-Syndroms.

Nach vorläufigen Auswertungen ist aber

auch diese Therapie mit einer Rückfallrate

von etwa 25% behaftet.

Invasive Therapiemodalitäten

Vagusnervstimulation

Diese Form der Epilepsiebehandlung

hat bislang keinen systematischen Eingang

in die Therapie des West-Syndroms

gefunden, auch wenn Kinder unter einem

Lebensjahr behandelt wurden und Erfolgsraten

in gemischten Patientenpopulationen

wie bei Erwachsenen beschrieben

wurden (40). Ein Stimulator wurde bei der

einzigen Untersuchung zum West-Syndrom

bei Kindern erst jenseits des 3. Lebensjahres

eingesetzt und führt nur bei

einem geringen Anteil (20%) zu einer länger

anhaltenden Reduktion der Anfallsfrequenz

(10). Ein kurativer Ansatz bezüglich

einer dauerhaften Anfallsfreiheit bzw.

Sanierung der Hypsarrhythmie besteht bei

diesem Verfahren nicht.

Epilepsiechirurgie

Bereits Mitte des letzten Jahrhunderts

wurde von erfolgreich chirurgisch behandelten

Kindern mit West-Syndrom berichtet.

Nach invasiven Ableitungen wurden

stereotaktische Pallidotomien und Pal-

8 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

SULTIAM PLAZEBO Gesamt

Anzahl gesamt 1 28 22 51

Alter (Monate) 9 3,0–15 3,5–14 3,0–15

symptomatisch 18 19 37

nicht – symptomatisch 1 7 2 10

unklar 3 1 4

Abb. 1: Behandlungsschema der plazebo-kontrollierten Studie mit Sultiam beim West-Syndrom

auf dem Boden einer Pyridoxin-Basisbehandlung (9)

SULTIAM Ansprechen Misserfolg

Anzahl gesamt 8 20

nicht–symptomatisch 3 4

symptomatisch 4 14

unklar 1 2

Tab. 2: Wirkung von Sultiam bei 28 auf Verum (Sultiam) randomisierte Patienten mit West-

Syndrom (9).

lidoamygdalotomien durchgeführt. Seit

Ende der 1970er Jahre sind einige Berichte

über positive Effekte der Chirurgie bei Patienten

mit Tumoren und Porenzephalien

erschienen. Eine Kallosotomie vermag die

BNS-Anfälle nicht zu beeinflussen, kann

die globale Hypsarrhythmie aber auf eine

Hemihypsarrhythmie beschränken.

Bei etwa 66% der Patienten mit West-

Syndrom bestehen Hinweise auf einen

fokalen Ursprung des Anfallsleidens. Die

funktionelle Bildgebung und hier insbesondere

die Single-Photon Emission Computerized

Tomography (SPECT), die Koregistrierung

von MRT mit dem vom iktalen

SPECT subtrahierten interiktalen SPECT

(SISCOM) und die Positronen Emissions-

Tomografie (PET) haben dazu beigetragen,

fokale Läsionen auch bei den Patienten

aufzudecken, bei denen sich zuvor in der

konventionellen Bildgebung (CT, MRT) keine

Auffälligkeiten fanden. Chugani und

Mitarbeiter haben erstmals systematischer

bei Patienten anhand von durch eine PET

aufgedeckte Herde chirurgisch entfernt

und konnten selbst bei zuvor therapierefraktären

z.T. atypischen Patienten in gut

60% Anfallsfreiheit erzielen (7). In den

resezierten Geweben fanden sich meist

fokale Dysplasien.

Trotz ihrer Invasivität scheint die chirurgische

Behandlung keinen nachhaltigen

negativen Effekt auf die psychomentale

Entwicklung der Kinder zu besitzen (2).

Neben der Resektion fokaler kortikaler

Dysplasien können betroffene Patienten

mit ausgedehnteren unilateralen Läsionen

funktionell oder resektiv hemisphärektomiert

werden (30).

Bewertung der Therapieoptionen

In den vergangenen Jahren hat eine

Vielzahl von Studien die Wirksamkeit verschiedenster

medikamentöser aber auch

chirurgischer Ansätze nahegelegt.

Durch die Seltenheit und Komplexität

des Krankheitsbildes sind bislang nur 12

Studien kontrolliert prospektiv randomisiert

durchgeführt worden, lediglich

4 davon plazebo-kontrolliert (13, 9). Die

meisten besaßen jedoch mangels größerer

Patientenzahlen nur eine begrenzte

statistische Aussagekraft. Bei der Cochrane-Bewertung

der bisherigen Therapieansätze

wurde keine einzelne Therapieoption

als eindeutig überlegen eingestuft, mit

Ausnahme des Vigabatrins bei Patienten

mit Tuberöser Sklerose. Gleichwohl sind

die bei nahezu allen Studien ermittelten

Erfolgsraten bei ACTH (und Prednison) höher

als bei den anderen medikamentösen

Therapien.

Methodische Schwierigkeiten aber

auch Schwächen anderer Studien lassen

allerdings nicht automatisch den Schluss

zu, die jeweilige Therapieoption sei nicht

wirksam.

Neben der reinen Wirksamkeit und Evidenz

sollten allerdings auch einige spezifische

Therapiebesonderheiten (Ansprechdynamik,

Nebenwirkungsprofil u. a.) die

Abfolge der Medikamentenwahl bestimmen.

Als weiterer Aspekt sollte ebenso

die Diagnose bzw. Diagnostik in den Entscheidungsprozess

einbezogen werden. So

dürfen mitochondriale Stoffwechselstörungen

oder Organoazidopathien nicht

mit Valproat behandelt werden. Nach

weitgehendem Konsens sollte Kindern mit

sehr schlechter Prognose nach schwersten

Hirnschäden oder mit progredienten

Grunderkrankungen eine konventionelle

ACTH- bzw. Steroidmedikation nicht zugemutet

werden. Bei früh erkennbaren

und vermutlich ursächlichen fokalen Läsionen

(EEG, MRT, PET) sollte zeitig an eine

epilepsiechirurgische Behandlung gedacht

werden.

Die generelle Erfahrung in der Epilepsiebehandlung,

dass mit jedem weiteren

eingesetzten Antiepileptikum die Erfolgsaussicht

rapide sinkt, scheint beim West-

Syndrom nicht zuzutreffen. Bei einigen

Crossover-Studien besaßen die Zweitmedikationen

den gleichen Effekt wie bei deren

Ersteinsatz (11). Dies lässt den Schluss

zu, dass die Medikamentenabfolge außer

bei der Tuberösen Sklerose und der Vitamin-B

6 -Abhängigkeit im Allgemeinen keine

entscheidende Rolle spielt.


Z

E

I

T

A

C

H

S

E

Darüber hinaus muss die Frage gestellt

werden, ob eine Medikamentenabfolge

in Form von Monotherapien notwendig

ist oder ob durch die parallele Gabe verschiedener

Substanzen ein Therapieerfolg

beschleunigt oder sogar verbessert werden

kann. Die angeführten Studien zum

Valproat (31) und zum Sultiam (9) haben

gezeigt, dass Parallelbehandlungen möglich

sind. Das Interaktionspotenzial vieler

Antiepileptika ist bekannt, allerdings nicht

für das Säuglingsalter. Hier ergibt sich für

die Zukunft ein weiteres Feld mit Klärungsbedarf.

In Tabelle 3 sind Vorschläge für einen

Behandlungsablauf als Übersicht dargestellt.

Unter der Voraussetzung der frühzeitigen

Prüfung einer chirurgischen Behandelbarkeit

sollte mit einem maximal

1-wöchigen Pyridoxalphosphat-Versuch

begonnen werden, währenddessen kann

bereits mit einer höher dosierten Sultiamgabe

begonnen werden die bei Verträglichkeit

bis 20 mg/kg KG gesteigert werden

kann. Bei Erfolglosigkeit kann Sultiam

durch Vigabatrin, bis zu einer Dosis von

150 mg/kg KG rasch auftitriert, ersetzt

werden. Ohne vollständige Wirksamkeit

sollte diese Behandlung nach 3 Wochen

beendet werden.

Bei Kindern, die im EEG phasenweise

eine ungestörte Hintergrundaktivität

aufweisen oder durch das West-Syndrom

interiktal klinisch nicht oder nur wenig

beeinträchtigt sind, könnten vor einem

Wechsel zu ACTH weitere Medikamente

eingesetzt werden. Neben Valproat, das

auch bei initialer Wirkungslosigkeit weitergegeben

werden sollte, gehören dazu

Topiramat, welches rasch aufdosiert werden

kann, aber auch Lamotrigin, das al-

Pyridoxalphosphat (Pyridoxin)

Sultiam Vigabatrin

Topiramat Levetiracetam

ACTH

(Prednison/Dexamethason)

[Stoßtherapie?]

Lamotrigin

Zonisamid TRH

Immunglobuline

Tab. 3: Vorschlag für eine Medikamentenabfolge und ihre Alternativen

Valproat

wenn nötig:

Rivotril-

„rescue“

lerdings für die Aufdosierung wesentlich

längere Zeit benötigt. Zur akuten Intervention

bietet sich unter stationären Bedingungen

Clonazepam an.

Ausblick

Unter der allgemein akzeptierten Vorstellung,

dass ein früher Therapieerfolg

mit einer besseren Anfallskontrolle und

Prognose assoziiert ist, erscheint eine

Medikation günstig, deren Therapieerfolg

innerhalb einer sehr kurzen Zeitspanne

beurteilt werden kann. Dies trifft für Pyridoxalphosphat,

Sultiam und Vigabatrin

zu, die einen festen Platz in der Anfangstherapie

des West-Syndroms einnehmen

sollten. Vermutlich ist eine frühzeitige

Mehrfachtherapie hilfreich, dies sollte untersucht

werden.

Sicherlich kann auch der studiengemäße

Einsatz weiterer Antiepileptika, die

bislang beim West-Syndrom nicht sys-

Epilepsie

Chirurgie

ausloten

Habilitation

Ketogene

Diät ?

tematisch gegeben wurden, für eine Erweiterung

der Therapie sinnvoll sein. Hier

könnte auch das mit niedrigem Nebenwirkungs-

und Interaktionspotenzial versehene

Levetiracetam einen Platz finden.

Angesichts häufig nachweisbarer umschriebener

Pathologien beim West-Syndrom

und der Effekte fokal wirksamer Antiepileptika

(u. a. Sultiam, Vigabatrin oder

Topiramat) könnten auch klassische fokale

Antikonvulsiva wie (Ox-)Carbazepin oder

Phenytoin wirksam sein.

Idealerweise sollten diese Medikamente

strukturiert gegen bereits etablierte Substanzen

geprüft werden. Als Vergleichsmedikation

würde sich Sultiam anbieten,

beispielsweise in einem verblindeten Crossover-Ansatz,

wie in Abb. 3 dargestellt.

Es ist denkbar, dass weitere ACTH-Analoga

entwickelt werden könnten, die keine

endogene Steroidproduktion hervorrufen,

jedoch die Expression des prokonvulsiven

Peptids CRH hemmen (5). Um die uner-

Abb. 3: Vorschlag eines gekreuzten Behandlungsschemas für zukünftige Studien mit Sultiam

und weiteren Testmedikamenten (z. B. Vigabatrin, Topiramat oder Levetiracetam). Nutzung

einer initialen kurzen Pyridoxin-Behandlung zur Randomisierung. Die Behandlungsphase sollte

doppelblind erfolgen

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 9


Habilitation

wünschten Wirkungen einer übermäßigen

Steroidbeladung zu verringern, wurde

eine Steroidstoßtherapie vorgeschlagen

(17), für deren Verträglichkeit und Wirksamkeit

beim West-Syndrom noch keine

ausreichenden Daten publiziert sind.

Therapeutisch bislang wenig konkretisierte

Maßnahmen betreffen eine Beeinflussung

von Sekundärmechanismen

bzw. der Plastizität, mit der das Gehirn

auf fortwährende epileptische Entladungen

reagiert. Diese Reorganisation führt

zu permanenten Änderungen der Anfallsempfindlichkeit

(25). Gegebenenfalls kann

im Sinne einer Prävention versucht werden,

bei früh erkennbarer epileptischer Aktivität

die Bahnung zu einem späteren West-Syndrom

zu unterbrechen. Für Säuglinge mit

periventrikulärer Leukomalazie und paroxysmalen

epileptischen EEG-Entladungen

wurde dieser Zusammenhang aufgezeigt

(32). Es ist denkbar, dass durch eine Blockade

von überaktivierten NMDA-Rezeptoren,

die exzitotoxische Zellschäden vermitteln,

epileptische Entladungen gehemmt werden

können (28). Für den NMDA-Rezeptor-Antagonisten

Dextromethorphan, der

als Antitussivum im Handel ist, konnte das

bei einer anderen „catastrophic epilepsy“,

dem Ohtahara-Syndrom, gezeigt werden

(21). Allerdings bergen diese Substanzen

im unreifen Gehirn die Gefahr einer

apoptotischen Neurodegeneration (16)

oder der Störung synaptisch vermittelter

Lernprozesse. Hier besteht gleichermaßen

grundlagenorientierter und klinischer Forschungsbedarf.

Ungeklärt ist bislang die Frage, wie lange

eine erfolgreiche nichtsteroidale Therapie

fortgesetzt werden sollte. Es wurde

berichtet, dass eine Medikation möglicherweise

bereits nach etwa 3-6 Monaten

abgesetzt werden könne, ohne ein Rezidiv

befürchten zu müssen (6). Diese Untersuchungen

bezogen sich auf die Behandlung

mit Vigabatrin. Vor dem Hintergrund, dass

beim West-Syndrom eine kritische neuronale

Entwicklungsphase überbrückt bzw.

stabilisiert werden muss, lässt sich dieses

Vorgehen wahrscheinlich auch auf andere

Therapiemodalitäten übertragen.

Darüber hinaus kann die Frage bislang

leider nicht eindeutig beantwortet werden,

ob bestimmte Antiepileptika hinsichtlich

der langfristigen Entwicklungsprognose

der Kinder Vorteile bieten. Hier spielen

allgemeine Voraussetzungen wie die Ätiologie

des West-Syndroms und der Entwicklungsstand

der Kinder vor Erkrankungsbeginn

bisher eine eindeutigere Rolle.

Zu all diesen Aspekten besteht weiterer

Klärungsbedarf. Es ist zu hoffen, dass in

Zukunft eine breit angewandte prospektive

Erfasssung zunächst einheinheitlicher

Therapiestrategien möglich sein wird. Auf

10 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

dieser Grundlage könnten ähnlich wie in

der Onkologie durch systematische Modifikationen

der Medikationsschemata Therapieverbesserungen

erreicht werden, die

zukünftigen Kindern mit diesem schweren

Krankheitsbild zugutekommen könnten.

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(entspr. 250 mg Natriumvalproat). Ergenyl ® Chronosphere 500 mg: 1

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Natriumvalproat u. 217,75 mg Valproinsäure (entspr. 750 mg Natriumvalproat).

Ergenyl ® Chronosphere 1000 mg: 1 Beutel enth.: 666,6 mg Natriumvalproat u.

290,27 mg Valproinsäure (entspr. 1000 mg Natriumvalproat). Sonst. Bestandteile:

Hartparaffi n, Glyceroldibehenat, Siliciumdioxid. Anwendungsgebiete: Behandl. v.

akuten Manien, Prophylaxe bipol. Störungen. Behandl. v. generalisierten Anfällen

(Absencen, myoklonisch, tonisch-klonisch, fokal, sekundär-generalisiert). Kombinationsbehandlung

bei anderen Anfallsformen (fokal mit einfacher u. komplexer

Symptomatologie, fokal mit sekundärer Generalisation), wenn diese Anfallsformen

auf die übliche antiepilept. Behandl. nicht ansprechen. Bei Kleinkindern nur in

Ausnahmefällen Mittel erster Wahl, strenge Nutzen-Risiko-Abwägung, möglichst in

Monotherapie. Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gg. valproinsäurehaltige Arzneimittel

oder sonst. Bestandteile d. Arzneimittels, Lebererkrankungen (eigene oder

Familienanamnese), schwerwiegende Leber- u. Pankreasfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen

mit tödl. Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei

Geschwistern, hepat. Porphyrie, Blutgerinnungsstörungen. Anwendung während

Schwangerschaft u. Stillzeit: Erhöhtes Risiko d. Entwicklung einer Fehlbildung d.

Wirbelsäule, d. Rückenmarks oder anderer Fehlbildungen v.a. in Kombination mit

anderen Antiepileptika beim werdenden Kind während d. Frühschwangerschaft.

Selten: Entwicklungsverzögerungen. Nebenwirkungen: Störungen d. Blutgerinnung

u. d. blutbildenden u. lymphat. Systems: Häufi g: Thrombozytopenien, Leukopenien.

Gelegentl.: periphere Ödeme u. Blutungen. Sehr selten: Beeinträchtigung d.

Knochenmarkfunktion u. Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenien, Anämie.

Erniedrigte Konz. v. Fibrinogen bzw. Faktor VIII, Hemmung d. sekundären Phase d.

Plättchenaggregation, verlängerte Blutungszeit. Störungen d. immunolog. Reaktion:

Selten: Lupus erythematodes, Vaskulitiden. Allerg. Reaktionen. Metabol. Störungen:

Sehr häufi g: Hyperammonämie, z.T. mit neurolog. Symptomen. Dosisabh.

häufi g: Gewichtszunahme, -abnahme, erhöhter Appetit, Appetitlosigkeit. Selten:

nach Absetzen reversibl. Fanconi-Syndrom. Sehr selten: Hyponatriämie Psychiatr.

Störungen: Gelegentl.: Reizbarkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit. Halluzinationen.

Störungen d. zentral. Nervensystems: Dosisabh. häufi g: Schläfrigkeit, Tremor, Parästhesien.

Gelegentl.: Kopfschmerzen, Spastizität, Ataxie, Stupor bis hin zum

transienten Koma z.T. mit einer erhöhten Anfallsfrequenz v.a. in Kombination mit

Phenobarbital oder nach rascher Dosiserhöhung. Gelegentl.: kurz nach Anwendung

Enzephalopathien, z.T. mit erhöhtem Ammoniakspiegel. Selten: chron. Enzephalopathien

mit neurolog. Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen.

Einzelfälle von Demenz mit zerebraler Atrophie. Berichte über reversibl.

Parkinson-Syndrom. Bei Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika

Zeichen einer Enzephalopathie möglich: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit,

Stupor, Muskelschwäche, Bewegungsstörungen, schwere Allgemeinveränderungen

im EEG. Otologische/vestibuläre Störungen: Tinnitus, Hörverlust. Störungen

im Gastrointestinaltrakt: Häufi g: Diarrhö, Übelkeit, Magenschmerzen.

Gelegentl.: Hypersalivation. Selten: Schädigung der Bauchspeicheldrüse, teilweise

mit tödl. Verlauf. Hepatobiliäre Störungen: Gelegentl.: schwerwiegende (bis tödlich

verlaufende) Leberfunktionsstörungen. Bei Kindern, besonders in Kombination

mit anderen Antiepileptika, Risiko d. Leberschädigung deutlich erhöht. Dermatologische

Störungen: Häufi g: Haarausfall. Selten: Erythema multiforme. Allerg. Reaktionen.

Ausnahmefälle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom,

toxische epidermale Nekrolyse, Lyell-Syndrom). Endokrinologische Störungen: Selten:

Amenorrhö, Dysmenorrhö, erhöhte Testosteronspiegel, polyzyst. Ovarien.

Sonst. Nebenwirkungen: Bei Kindern Enuresis.

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Habilitation

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Priv.-Doz. Dr. med. Otfried Debus

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Marienhospital

Marienstr. 6-8

D-49377 Vechta

debus@marienhospital-vechta.de

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Die Bedeutung des fazialen Phänotyps

für die Diagnosestellung von

syndromalen Krankheitsbildern

D. WIECZOREK

Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Essen

Zusammenfassung

Faziale Dysmorphien (Auffälligkeiten

des Gesichts) können

als einzelne Merkmale

beschrieben und objektiviert

werden, indem Messungen

an definierten Punkten des

Gesichts durchgeführt werden

(Anthropometrie, Photogrammetrie).

Erst die oft mit

Worten nicht beschreibbare

Kombination einzelner fazialer

Dysmorphien ergibt ein wieder

erkennbares Muster: den fazialen

Phänotyp. Das heißt, die

Summe der Merkmale vermittelt

den Gesamteindruck eines

bestimmten syndromalen

Krankheitsbildes, ein spezifisches

Muster, das ausschlaggebend

ist für die Blickdiagnose.

Erfahrene klinische Genetiker

können das Wesentliche des

spezifischen fazialen Phänotyps

extrahieren und darüber

bei syndromalen Krankheitsbildern

die entsprechende Diagnose

stellen. Der Einfluss einer

genetischen Veränderung auf

das Gesicht ist häufig so groß,

dass sich nicht verwandte Patienten

mehr ähneln als Brüder

und Schwestern. Häufig liegt

aber auch eine große inter-

und intrafamiläre Variation

vor. Die Diagnosestellung bei

mild, häufig weniger typisch

betroffenen Patienten ist dann

schwierig. Milde Phänotypen

eines syndromalen Krankheitsbildes

machen die Abgrenzung

zu isolierten fazialen Dysmorphien

in der Normalbevölkerung

gelegentlich sehr

schwer. Dies wird am Beispiel

des Franceschetti-Syndroms

dargestellt.

Häufig entwickelt sich der

syndrom-spezifische faziale

Phänotyp erst im Laufe der

ersten Lebensjahre, so dass eine

Untersuchung von Patienten

im Verlauf notwendig ist.

Die Dysmorphologie hat

im Zeitalter der molekulargenetischen

Diagnostik nicht an

Bedeutung verloren. Spezielle

zytogenetische Techniken, z.

B. die FISH-Analyse (Fluoreszenz-in-situ

Hybridisierung)

bei Verdacht auf Wolf-Hirschhorn-Syndrom,

sind nur sinnvoll,

wenn klinisch die korrekte

Verdachtsdiagnose gestellt

wurde. Durch die primäre klinische

Diagnosestellung und

Eingrenzung der Differenzialdiagnosen

können nicht indizierte

zytogenetische und

molekulargenetische Untersuchungen

unterbleiben und

überflüssige Kosten eingespart

werden. Auch Genotyp-Phänotyp-Korrelationen

beruhen

immer auf einer präzisen klinischen

Charakterisierung des

Phänotyps, die nur mit einer

langjährigen Erfahrung auf

diesem Gebiet möglich ist.

Damit hat die klinische Genetik

eine große Bedeutung für

die Definition des klinischen

Spektrums eines syndromalen

Krankheitsbildes.

Schlüsselwörter

Fazialer Phänotyp, wieder

erkennbares Muster einzelner

Gesichtsmerkmale, Noonan-

Syndrom, CFC-Syndrom, Franceschetti-Syndrom,

Treacher-

Collins-Syndrom, Wolf-Hirschhorn-Syndrom,

distale Monosomie

18p, distale Trisomie

20p, Burn-McKeown-Syndrom,

Raine-Syndrom, Dysmorphologie,

computer-basierte Diagnosestellung

von syndromalen

Krankheitsbildern, 2D-Fotografien

The Relevance of the

Facial Phenotype for

the Diagnosis of

Syndromic Conditions

Abstract

Facial dysmorphisms (anomalies

of the face) can be described

as single clinical features

and validated by measuring

defined regions of the

face (anthropometry, photogrammetry).

The combination

of single facial dysmorphisms

creates the facial phenotype

which is often not describable

with words. This means, the

sum of facial dysmorphisms

defines the facial gestalt of

a specific syndrome, which is

crucial for the visual diagnosis.

Experienced clinical geneticists

are able to extract the

essentials of the specific facial

phenotype and thus establish

Originalien/Übersichten

the diagnosis. The influence of

a genetic alteration is often so

strong that faces of unrelated

patients with the same syndrome

resemble each other more

than brothers and sisters. Making

a diagnosis in mildly and

often less typically affected

patients is difficult. Mild phenotypes

of a syndromic condition

make the discrimination

to isolated facial dysmorphisms

of the normal population

sometimes complicated. This is

illustrated in the description of

Treacher Collins syndrome. Sometimes

the facial phenotype

develops over years, so that

follow-up examinations of the

patients are essential.

The importance of dysmorphology

must be emphasized

in the era of molecular and

molecular cytogenetic techniques.

Specific techniques,

e.g. FISH analysis (fluorescent

in situ hybridisation) to ve-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 13


Originalien/Übersichten

rify the tentative diagnosis of e.g. Wolf-

Hirschhorn syndrome, make sense only if

the clinical diagnosis is correct. The right

clinical diagnosis and exclusion of differential

diagnoses can reduce costs.

Genotype phenotype correlation is also

based on a precise clinical characterization,

which requires long-time experience

in dysmorphology. Thus, clinical genetics

is important for the definition of the clinical

spectrum of a syndromic condition.

Key words

Facial phenotype, recognizable facial

gestalt, Noonan syndrome, CFC syndrome,

Treacher Collins syndrome, Wolf-Hirschhorn

syndrome, distal monosomy 18p,

distal trisomy 20p, Burn-McKeown syndrome,

Raine syndrome, dysmorphology,

computer-based recognition of syndromic

faces, 2D photographs

Bibliography

Neuropaediatrie 2007; 6: 13–22, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Lübeck, Germany;

ISSN 1619-3873, NLM ID 101166293

1. Einleitung

Das menschliche Gesicht, das von Georg

Christoph Lichtenberg (1742–1799, deutscher

Aphoristiker und Physiker) als „wohl

interessantester Teil der Erdoberfläche“

beschrieben wurde, liefert bei alltäglichen

Begegnungen Informationen über das

Geschlecht, das Alter, entscheidet beim

ersten Zusammentreffen über Sympathie

und Antipathie, gibt Stimmungen wieder

und trägt dazu bei, dass wir bekannte

Menschen auf den ersten Blick wiedererkennen.

Einzelne charakteristische Gesichtsmerkmale

können bei dem Prozess

des Wiedererkennens hilfreich sein. Als

Beispiel hierfür können die „Habsburger

Lippe“ (55, 65), eigentlich eine echte

Progenie (Abb. 1), und die Nase von Gaius

Julius Caesar (Abb. 2), die durch einen

hohen, etwas konvexen Nasenrücken charakterisiert

ist, angeführt werden.

Einzelne Gesichtsmerkmale können mit

Hilfe der Anthropometrie (17) objektiviert

werden. Hierbei werden Messungen

an Gesichtern von Patienten/Probanden

durchgeführt, z. B. Nasenlänge, Abstand

der inneren und äußeren Augenwinkel,

Länge der Lidspalten, und mit Normwerten

verglichen. Bei der Photogrammetrie

(48) werden ähnliche Messungen an Fotografien

von Gesichtern angefertigt.

Diese Techniken werden auch angewandt,

um charakteristische faziale Dysmorphien,

die es bei zahlreichen syndromalen

Krankheitsbildern gibt, zu objektivieren.

Ein einzelnes Gesichtsmerkmal ist

14 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

Abb. 1: Kaiser Ferdinand I. (H. Maler, 1521;

Kunsthistorisches Museum Wien)

Abb. 2: Büste von Gaius Julius Caesar (British

Museum)

Abb. 3: Fazialer Phänotyp eines zweijährigen

Jungen mit Down-Syndrom

aber in der Regel nicht aussagekräftig genug,

um eine Diagnose stellen zu können.

Erst die oft mit Worten nicht beschreibbare

Kombination aus einzelnen Gesichtsmerkmalen

ergibt ein wiedererkennbares

Muster: den fazialen Phänotyp.

Dies sei am Beispiel des Down-Syndroms

(Abb. 3) verdeutlicht: Die meisten

Menschen können diese Diagnose auf den

ersten Blick stellen, ohne eine bestimmte

Gesichtsauffälligkeit, wie z. B. die nach

außen ansteigenden Lidachsen, die kurze

Nase mit den nach vorne gerichteten

Narinen oder den kleinen Mund, benennen

zu können, die ausschlaggebend für

die Blickdiagnose Down-Syndrom ist.

Vielmehr ist es die Summe der Merkmale,

die den Gesamteindruck „Down-Syndrom“

vermittelt.

Erfahrene klinische Genetiker, insbesondere

Dysmorphologen, sind in der

Lage, das Wesentliche eines spezifischen

fazialen Phänotyps zu extrahieren und

vom familiären und/oder ethnischen

Hintergrund zu trennen. Sie können

häufig schon mit einem Blick in ein dysmorphes

Gesicht einige Informationen

über den Patienten ablesen: Bei einem

fazialen Phänotyp, der durch eine große

Nase mit einem breiten Nasenrücken und

hypoplastischen Nasenflügeln, schmalen

Lidspalten sowie kleinen, dysplastischen

Ohren gekennzeichnet ist, denkt

ein klinischer Genetiker an ein Shprintzen-Syndrom.

Er leitet aufgrund dieser

Verdachtsdiagnose eine kardiologische

Diagnostik in die Wege, da Herzfehler

häufig bei diesem Krankheitsbild vorliegen.

Erinnert der faziale Phänotyp, bestehend

aus einer Mikrozephalie, nach

außen untern abfallenden Lidachsen,

einer großen Nase mit verlängertem Nasenseptum

und hypoplastischen Nasenflügeln

und einem kleinen Kinn, an ein

Rubinstein-Taybi-Syndrom, ist eine klinische

und radiologische Untersuchung

der Hände interessant, da verbreitete

Daumen ein charakteristisches klinisches

Zeichen dieses Krankheitsbildes sind

(62). Diese Erkenntnis über die diagnostische

Wertigkeit des fazialen Phänotyps

ist seit Jahrzehnten aus den deskriptiven

Beschreibungen der Anfangsphase der

Dysmorphologie bekannt. Der Einfluss

einer genetischen Veränderung auf das

Gesicht ist oft so groß, dass sich nicht

verwandte Patienten mit demselben syndromalen

Krankheitsbild mehr ähneln als

Brüder und Schwestern. Es sollte jedoch

beachtet werden, dass sich ein syndromspezifischer

fazialer Phänotyp auch erst

im Laufe der ersten Lebensjahre entwickeln

kann.

Wenn ein neues syndromales Krankheitsbild

mit charakteristischen fazialen


Dysmorphien beschrieben wird, muss

man sich zunächst mit dem fazialen Phänotyp

vertraut machen, bevor weitere

Patienten diagnostiziert werden können.

Für Krankheitsbilder, deren zytogenetische

oder molekulargenetische Grundlagen

noch nicht bekannt sind, gilt es weiterhin,

den typischen fazialen Phänotyp

zu beschreiben. Wenn die zytogenetische

oder molekulargenetische Basis bereits

beschrieben wurde, ist die klinische

Beschreibung ebenfalls unerlässlich, um

eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu

erstellen und die phänotypische Variation

zu definieren.

Anhand einiger syndromaler Krankheitsbilder

soll die Bedeutung des fazialen

Phänotyps für die Diagnosestellung

dargestellt werden.

2 Syndromale Krankheitsbilder

mit einem charakteristischen

fazialen Phänotyp

2.1. Monogene Krankheitsbilder

2.1.1 Das Noonan-Syndrom/Kardiofazio-kutanes

(CFC-)Syndrom

Das Noonan-Syndrom (MIM#163950)

wurde von Noonan und Ehmke (36) erstmalig

beschrieben. Die Inzidenz wird auf

1/1.000 bis 1/2.500 Lebendgeborene geschätzt

(49). Es handelt sich um ein genetisch

heterogenes Krankheitsbild, das

durch einen typischen kraniofazialen

Phänotyp mit Hypertelorismus, nach außen

abfallenden Lidachsen, tief sitzenden,

kleinen Ohren und einen tiefen hinteren

Haaransatz, einen Kleinwuchs, angeborene

Herzfehler, insbesondere eine Pulmonalstenose,

eine milde mentale Retardierung,

Deformitäten des Thorax und

einen Kryptorchismus bei männlichen

Patienten charakterisiert ist. Mutationen

im PTPN11-Gen, das in der chromosomalen

Region 12q24.1 lokalisiert ist, wurden

bei Patienten mit autosomal dominantem

Noonan-Syndrom beschrieben (49). Das

PTPN11-Gen kodiert für das Non-Rezep-

a

tor-Protein Tyrosin Phosphatase SHP-2.

Etwa die Hälfte der Patienten mit Noonan-Syndrom

zeigen eine Mutation in

diesem Gen (33, 49). Bisher gibt es keine

klinischen Kriterien, um Patienten mit

Noonan-Syndrom mit und ohne Mutation

zu differenzieren, lediglich eine Kardiomyopathie

scheint häufiger bei Patienten

ohne PTPN11-Mutation zu sein.

Das kardio-fazio-kutane Syndrom

(CFC-Syndrom, MIM#115150) wurde erstmals

von Reynolds et al. (41) beschrieben

und zeigt einige überlappende klinische

Zeichen zum Noonan-Syndrom, insbesondere

ist der faziale Phänotyp ähnlich.

Dieser ist beim CFC-Syndrom charakterisiert

durch eine hohe Stirn mit bitemporalen

Einziehungen, eine Hypoplasie

der supraorbitalen Wülste, eine Makrozephalie,

nach außen abfallende Lidspalten,

eine eingesunkene Nasenwurzel und nach

hinten rotierte Ohren mit verdickten Helices

(57). Obwohl die fazialen Dysmorphien

deutlicher als beim Noonan-Syndrom

ausgeprägt zu sein scheinen, sind beide

Krankheitsbilder doch sehr ähnlich. Eine

Unterscheidung zwischen beiden Krankheitsbildern

ist ohne Hinzuziehen von zusätzlichen

klinischen Zeichen nicht möglich

(Abb. 4).

Auch stellen angeborene Herzfehler,

Kleinwuchs, Deformitäten des Thorax

und milde bis schwere mentale Retardierung

keine Entscheidungshilfe dar, da

sie sowohl beim Noonan- als auch beim

CFC-Syndrom vorliegen. Zusätzliche klinische

Zeichen des CFC-Syndroms, die beim

Noonan-Syndrom sehr selten beschrieben

wurden, sind ektodermale Auffälligkeiten

(Hyperkeratosen, spärliches und lockiges

Haar, fehlende Augenbrauen) und neurologische

Störungen (muskuläre Hypotonie,

Nystagmus, Krampfanfälle). Diese können

bei der Abgrenzung dieser Krankheitsbilder

hilfreich sein.

Aufgrund der überlappenden klinischen

Zeichen wurde seit langem diskutiert, ob

Originalien/Übersichten

es sich beim Noonan- und CFC-Syndrom

um allelische Krankheitsbilder (19, 56)

handelt, oder ob das CFC-Syndrom ein

„Contiguous gene“-Syndrom (34) ist, bei

dem mehrere benachbarte Gene betroffen

sind. Das Fehlen von Mutationen im

PTPN11-Gen bei 28 Patienten mit CFC-

Syndrom bestätigte diese Hypothese (26).

Vor einigen Monaten wurden krankheitsverursachende

Mutationen für das

CFC-Syndrom im KRAS- (35, 44), BRAF-

(35, 42) und MEK1- und MEK2-Gen (42)

nachgewiesen. Wenige Patienten mit

Noonan-Syndrom zeigen auch eine Mutation

im KRAS-Gen (44). Damit ist auch

nach molekulargenetischer Diagnostik

nicht immer eine Unterscheidung zwischen

dem Noonan- und dem CFC-Syndrom

möglich. Die klinischen Überlappungen

lassen sich damit erklären, dass

interessanterweise die Gene, in denen

Mutationen für das Noonan- oder CFC-

Syndrom krankheitsverursachend sind, in

einem gemeinsamen Pathway, dem RAS-

MAPK-Pathway liegen.

Bei beiden Krankheitsbildern, Noonan-

und CFC-Syndrom, ist der faziale Phänotyp

hinweisend für die Diagnosestellung.

Eine Unterscheidung zwischen beiden

syndromalen Krankheitsbildern aufgrund

der fazialen Dysmorphien ist ohne Hinzuziehen

anderer Kriterien nicht möglich.

Die molekulargenetischen Untersuchungen

lassen in den meisten Fällen eine Unterscheidung

zwischen dem Noonan- und

CFC-Syndrom zu.

2.1.2 Das Franceschetti-Syndrom

(Treacher Collins-Syndrom)

Das Franceschetti-Syndrom (MIM

#154500) (18, 52) ist ein autosomal dominantes

Krankheitsbild, das den mandibulo-fazialen

Dysostosen zugeordnet werden

kann. Das verantwortliche Gen TCOF1

wurde 1996 identifiziert (53). Das Gen kodiert

für ein mindestens aus 1411 Aminosäuren

bestehendes nukleoläres Phospho-

b c d

Abb. 4: Vergleich des fazialen Phänotyps von Patienten mit Noonan- (a, b) und CFC-Syndrom (c, d). a) Patient mit Noonan-Syndrom und Mutation

im PTPN11-Gen, b) Patient mit Noonan-Syndrom ohne Mutation im PTPN11-Gen, d) Patient mit CFC-Syndrom und Mutation im BRAF-Gen,

c) Patientin mit CFC-Syndrom und Mutation im KRAS-Gen

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 15


Originalien/Übersichten

Abb. 5: Interfamiliäre Variation des fazialen Phänotyps. Die Patienten (a-j) sind geordnet nach

der Lokalisation der Mutation im TCOF1-Gen. Patient a: Mutation im Startkodon M1I; Patient b:

Frameshift-Mutation 209X; Patient c: Nonsense-Mutation K367X; Patient d: Nonsense-Mutation

Q563X; Patient e: Frameshift-Mutation 795X; Patient f: Nonsense-Mutation Q818X; Patient g:

Frameshift-Mutation 854X; Patient h: Frameshift-Mutation G848X; Patient i: Spleiß-Mutation

c.2629-3A ; Patient j: Frameshift-Mutation 1392X. Modifi ziert nach Altug Teber et al., Eur J Hum

Genet 2004, 12: 879-890

protein, Treacle, das zwischen Nukleolus

und Zytoplasma vermittelt. Bisher wurden

~150 heterozygote, krankheitsauslösende

und fast immer familienspezifische Mutationen

in diesem Gen, das in der chromosomalen

Region 5q32-q33.1 lokalisiert

ist, beschrieben (5, 13, 14, 21, 32, 46, 47,

53, 63). Bilaterale, nach unten abfallende

Lidspalten, Unterlidkolobome, Hypoplasie

der Jochbeine und der Mandibula, Ano-

16 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

malien der Ohren bestehend aus Mikrotie,

Schallleitungsschwerhörigkeit und Atresie

des äußeren Gehörgangs sind die charakteristischen

klinischen Auffälligkeiten, die

eine breite intra- und interfamiliäre Variation

aufweisen (Abb. 5) und auf einer

gestörten Entwicklung der Strukturen

des ersten und zweiten Kiemenbogens

beruhen. Nach der molekulargenetischen

und klinischen Analyse von 36 Patienten

Abb. 6: Intrafamiliäre Variation des fazialen Phänotyps. Die Indexpatientin zeigt den charakteristischen

fazialen Phänotyp des Franceschetti-Syndroms, der auf den ersten Blick die Diagnosestellung

erlaubt. Der Vater, der auf eingesandten Fotografi en als klinisch nicht betroffen

klassifi ziert wurde, zeigt retrospektiv nach außen abfallende Lidachsen, eine Jochbeinhypoplasie

auf den angefertigten Röntgenbildern und deutlichere faziale Dysmorphien auf Kinderbildern.

Die Geschwister der Proposita sind klinisch und molekulargenetisch nicht betroffen. Modifi ziert

nach Altug Teber et al., Eur J Hum Genet 2004, 12: 879-890

mit Franceschetti-Syndrom konnten die

nach außen abfallenden Lidachsen und

die Hypoplasie der Jochbeine als minimal

diagnostische klinische Zeichen definiert

werden, da diese Auffälligkeiten bei allen

von uns untersuchten 28 Patienten mit

nachgewiesener Mutation vorhanden waren

(5). Es gibt keine Genotyp-Phänotyp-

Korrelation, mit Ausnahme der Schallleitungsschwerhörigkeit,

die signifikant

weniger häufig bei Patienten mit Mutationen

im 3’-Bereich des TCOF1-Gens auftritt.

Interessanterweise konnten wir bei einigen

Eltern von betroffenen Patienten

mit Franceschetti-Syndrom, die zunächst

als klinisch unauffällig beurteilt wurden,

heterozygote Mutationen im TCOF1-Gen

nachweisen (Abb. 6). Retrospektiv waren

nach außen abfallende Lidachsen vorhanden.

Mittels spezieller Röntgenaufnahmen,

Projektion nach Waters, konnte bei

den von uns identifizierten Mutationsträgern

auch eine Aplasie/Hypoplasie der

Jochbeine nachgewiesen werden, die klinisch

nicht offensichtlich war. Als Ursache

für die deutliche intrafamiliäre Variabilität

können polymorphe Variationen im nicht

mutierten Allel des TCOF1-Gens oder interagierende

Gene angeführt werden.

Eine Blickdiagnose durch das Wiedererkennen

des spezifischen fazialen Phänoltyps

ist bei den meisten Patienten mit

Franceschetti-Syndrom möglich. Dennoch

kann die Diagnosestellung bei mild betroffenen

Patienten/Eltern sehr schwierig

sein, da diese nur diskret ausgesprägte

faziale Dysmorphien aufweisen können, z.

B. nach außen abfallende Lidachsen und

eine Hypoplasie der Jochbeine, die bei einer

klinischen Untersuchung leicht übersehen

werden können (5, 13). Zur Diagnosestellung

können Röntgenaufnahmen

des Schädels in der Projektion nach Waters

ebenso hilfreich sein wie Fotografien

aus dem Kindesalter. Eine endgültige und

eindeutige Aussage erlaubt aber nur der

Mutationsnachweis im TCOF1-Gen, der

für eine genetische Beratung der Familien

von entscheidender Bedeutung ist.

2.2 Chromosomale

Aberrationen

2.2.1 Das Wolf-Hirschhorn-Syndrom

Deletionen der chromosomalen Region

4p16.3 sind ursächlich für das

Wolf-Hirschhorn-Syndrom (WHS) (MIM

#194190), das durch eine Mikrozephalie,

eine mentale Retardierung, zerebrale

Krampfanfälle, einen prä- und postnatalen

Kleinwuchs, angeborene Herzfehler

und eine Muskelhypotonie charakterisiert

ist. Dies sind unspezifische Befunde, die

bei vielen chromosomalen Aberrationen

beschrieben wurden. Diagnoseweisend


ist der kraniofaziale Phänotyp, charakterisiert

durch eine Mikrozephalie, dysplastische

Ohren, einen Hypertelorismus, eine

breite, in die Stirnregion übergehende Nasenwurzel,

die sog. „greek warrior helmet

appearance“, sowie ein kurzes Philtrum

und einen Mund mit nach unten gerichteten

Mundwinkeln (24, 64).

Der Großteil der Patienten mit einem

ausgeprägten WHS-Phänotyp hat eine

terminale De-novo-Deletion, die mehrere

Megabasen umfasst und die chromosomale

Region 4p16.3 einschließt. Solche

Deletionen sind mit einer konventionellen

Chromosomenanalyse bei 60-70 % der

Patienten nachweisbar (58, 66). Andere

Patienten weisen submikroskopische Deletionen

auf, die lediglich mit molekulargenetischen

oder molekular-zytogenetischen

Methoden erfasst werden können

(6, 16, 58). Diese Patienten zeigen häufig

einen sehr milden Phänotyp (39). Die Diagnosestellung

ist bei fehlenden inneren

Fehlbildungen und einer milden mentalen

und Wachstumsretardierung dann nur

über den fazialen Phänotyp möglich.

Die klinische und molekular-zytogenetische

Analyse von 13 Patienten mit Wolf-

Hirschhorn-Syndrom und de-novo-Deletionen

hat eine Spanne der Deletionsgröße

von 2,5 bis 30 Mb ergeben. Es konnte eine

partielle Genotyp-Phänotyp-Korrelation

nachgewiesen werden: So fanden sich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten,

präaurikuläre

Anhängsel und angeborene Herzfehler nur

bei Patienten mit Deletionen, die größer

als 10 Mb waren. Die Abweichungen von

den durchschnittlichen Geburtsmaßen in

der Normalbevölkerung (Größe, Gewicht,

Kopfumfang) korrelierten mit der Größe

der Deletion. Ebenso scheint die Entwicklungsprognose

bei Patienten mit kleinen

Deletionen besser zu sein (58). Alle Patienten

zeigten den charakteristischen fazialen

Phänotyp, aufgrund dessen auch die

klinische Diagnose WHS gestellt wurde

(Abb. 7). Es entstand der Eindruck, dass

Patienten mit kleineren Deletionen häufig

fazial diskretere Auffälligkeiten zeigen, so

dass bei ihnen die klinische Diagnosestellung

schwierig sein kann.

Neben den de novo-Deletionen findet

man bei 15 % der Patienten mit WHS Deletionen,

die auf familiären Translokationen

beruhen (30), d. h. einer der Eltern ist Träger

einer balancierten Translokation. Ursprünglich

war die Häufigkeit von unbalancierten

Translokationen bei WHS auf 5 % geschätzt

worden (11). Wir konnten jedoch bei 22

untersuchten Patienten mit Hilfe weiterentwickelter

zytogenetischer Methoden

den unerwartet hohen Anteil von sechs

de novo-unbalancierten Translokationen

nachweisen (27 %). Diese de novo-unbalancierten

Translokationen betreffen neben

Originalien/Übersichten

Abb. 7: Patienten mit Wolf-Hirschhorn-Syndrom mit unterschiedlich großen De-novo-Deletionen.

a) Patientin mit 46,XX (submikroskopische terminale Deletion 4p von ungefähr 2 Mb Größe),

b) Patient mit 46,XY,del(4)(p16.2), c) Patientin mit 46,XX,del(4)(p15.3)

dem kurzen Arm von Chromosom 7 (59)

häufig den kurzen Arm von Chromosom 8

(50, 59, 67). Für diesen Anteil von Patienten

mit WHS und de-novo-unbalancierten

Translokationen t(4p;8p) sind Geruchsrezeptor-Gen-„Cluster“

verantwortlich. Diese

sind in der chromosomalen Region 4p16 5

Mb und 14 Mb vom Telomer entfernt und in

8p in einem einzelnen „Cluster“ lokalisiert

und führten zu heterozygoten submikroskopischen

Inversionen bei den Müttern dieser

Patienten (20). Diese Inversionen sind

als Normvarianten bei ungefähr 2 % der

Normalbevölkerung vorhanden, scheinen

aber die Entstehung einer de novo-unbalancierten

Translokation zu begünstigen.

Der faziale Phänotyp der partiellen

Trisomie 8p ist weniger charakteristisch

als der der partiellen Monosomie 4p und

scheint keinen sichtbaren Einfluss auf den

fazialen WHS-Phänotyp zu haben (Abb.

8). Bei den unspezifischen klinischen Befunden

der partiellen Trisomie 8p, wie z. B.

mentale Retardierung, muskuläre Hypotonie,

angeborene Herzfehler, gibt es große

Überlappungen zum WHS.

Zusammenfassend gibt es keine Kriterien,

die klinisch die Unterscheidung

zwischen den verschiedenen zugrunde

liegenden chromosomalen Aberrationen

beim WHS ermöglichen.

2.2.2 Distale Monosomie 18p/

distale Trisomie 20p

Die isolierte partielle Monosomie 18p

(18p-Syndrom) und die isolierte partielle

Trisomie 20p sind klinisch gut definierte

chromosomale Aberrationen (43), wobei

die partielle Trisomie 20p deutlich seltener

beschrieben wurde. Die Kombination aus

beiden scheint ein seltenes Ereignis zu sein

und wurde bisher nur viermal beschrieben

(10, 12, 54, 60).

Bei dem hier dargestellten Patienten

bestanden Gesichtsdysmorphien (ein

rundes, flaches Gesicht mit vollen Wan-

Abb. 8: Patienten mit Wolf-Hirschhorn-Syndrom und de-novo-unbalancierter Translokation

t(4;8). a) 46,XX,der(4),t(4;8)(p16.3;p23.1).ish t(4;8)(wcp4-, wcp8+, 8ptel+, pC847.351-, D4S96-,

228a7; wcp4-,wcp8+, 8ptel+), b) 46,XX,der(4),t(4;8)(p16.2;p21).ish t(4;8)(wcp4-, wcp8+, 8ptel+,

pC847.351-, D4S96-, 228a7-, 405D10-; wcp4-, wcp8+, 8ptel+)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 17


Originalien/Übersichten

Abb. 9: Fazialer Phänotyp eines Patienten

mit einer terminalen Monosomie 18p und

einer terminalen Trisomie 20p im Alter von 11

Monaten. Zu sehen sind der Hypertelorismus,

die breite Nasenwurzel, die kurze Nase mit

nach vorne gerichteten Narinen, die dünne,

geschwungene Oberlippe, die volle Unterlippe,

und die Mikrogenie

gen, ein Telekanthus, eine Ptosis, periorbitale

Ödeme, ein kurzer Nasenrücken,

nach unten gerichtete Mundwinkel, eine

Mikrogenie, später auch eine Vergröberung

der Gesichtszüge), die uns zwar in

Kombination mit der deutlichen mentalen

Retardierung, der Fallot’schen Tetralogie

und der renalen Dyplasie an das Vorliegen

einer Chromosomenstörung haben denken

lassen, aber keine spezifische Assoziation

zu einer bestimmten chromosomalen

Aberration zugelassen haben. Zwei Chromosomenanalysen

aus Blutlymphozyten

waren in früheren Jahren unauffällig,

andere Differenzialdiagnosen wurden in

Betracht gezogen (Noonan- und Hennekam-Syndrom).

Erst nach Feststellen

des abnormen Karyotyps [46,XY,der(18)

t(18;20)(p11.2;p12.3)] mittels verbesserter

zytogenetischer Techniken und Vergleich

des fazialen Phänotyps mit den anderen

veröffentlichten Patienten mit partieller

Monosomie 18p und partieller Trisomie

20p, insbesondere durch den deutlich

überlappenden fazialen Phänotyp zur Patientin

von Czakó et al. (12), konnten wir

herausstellen, dass diese chromosomale

Aberration durch einen wiedererkennbaren

fazialen Phänotyp charakterisiert ist

(Abb. 9). Dabei scheinen sich die fazialen

Dysmorphien als Folge einer Kombination

aus beiden chromosomalen Aberrationen

darzustellen: Der Gesamteindruck des

Gesichts mit den groben Gesichtszügen

ist typisch für die Deletion 18p, während

Patienten mit Duplikation 20p eher ein

schmales, feines Gesicht haben. Ebenso

18 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

findet man den Hypertelorismus und die

periorbitalen Ödeme bei Patienten mit

Deletion 18p. Hingegen zeigt der untere

Teil des Gesichts mit den vollen Wangen

und den nach unten gerichteten Mundwinkeln

Ähnlichkeiten mit der isolierten

Duplikation 20p.

Anhand dieses Patienten konnte die

Entwicklung eines spezifischen fazialen

Phänotyps demonstriert werden (60), der

sich erst im Laufe der ersten Lebensjahre

entwickelt. Folglich ist es sinnvoll, Patienten

mit ungeklärten syndromalen Krankheitsbildern

in regelmäßigen Abständen

wiederholt zu untersuchen, um einen sich

später entwickelnden charakteristischen

Phänotyp zu erfassen und die entsprechende

Diagnostik in die Wege leiten zu

können.

Weitere drei Patienten wurden von

Brenk et al. (8) beschrieben, die vier Patienten

klinisch und mittels molekularer

Karyotypisierung charakterisiert und

versucht haben, an diesen vier Patienten

eine vorläufige Lokalisation der einzelnen

klinischen Zeichen der Monosomie 18p

vorzunehmen.

2.3 Syndromale Krankheitsbilder

mit bisher nicht geklärter

Ätiologie

2.3.1 Das Burn-McKeown-Syndrom

Das Burn-McKeown-Syndrom (MIM

%608572) ist ein sehr seltenes, bisher

nur bei acht Patienten (drei Brüderpaare

und jeweils ein einzelner weiblicher und

männlicher Patient) beschriebenes Krankheitsbild,

das durch die Kombination von

Choanalatresie, Herzfehler, Schallleitungsschwerhörigkeit

und einen wiedererkenn-

baren fazialen Phänotyp (Hypertelorismus,

Unterlidkolobome, schmale Lidspalten,

prominenter Nasenrücken, kleiner Mund

mit dünnen Lippen und abstehende Ohren)

charakterisiert ist (9, 54, 61).

Der faziale Phänotyp des Burn-McKeown-Syndrom

ist charakterisiert durch die

sich entwickelnden hypomimischen Züge,

die prominent werdende Nasenwurzel, den

kleinen Mund mit dünnen Lippen und die

großen abstehenden Ohren (9). Durch die

Beschreibung von zwei Brüdern (Abb. 10

a, b), die aufgrund einiger überlappender

klinischer Zeichen (Unterlidkolobome, Anomalien

der Ohren, Choanalstenose/-stresie,

mediane Gaumenspalte) auswärts als Franceschetti-Syndrom

diagnostiziert worden

waren, konnte das phänotypische Spektrum

des Burn-McKeown-Syndroms um die mediane

Gaumenspalte mit oronasaler Fistel,

die Nierenhypoplasie, die präaurikulären

Fisteln und die später in der Kindheit zu beobachtenden

hypomimischen Züge erweitert

werden. Das Vorliegen eines wiedererkennbaren

fazialen Phänotyps konnte durch die

Ähnlichkeit des Originalpatienten zu unseren

Patienten bestätigt werden (61). Obwohl

eine Unterscheidung zum Franceschetti-

Syndrom aufgrund der bei diesem Krankheitsbild

nach außen abfallende Lidachse,

der vorliegenden Mikrotie und dem in der

Regel normal großen Mund bis hin zur Makrostomie

gelingen sollte (siehe hierzu auch

2.1.2), ist die Beurteilung der Unterlidkolobome

hilfreich. Interessanterweise werden

bei Patienten mit Burn-McKeown-Syndrom

die Wimpern nur durch das Kolobom unterbrochen.

Hingegen fehlen die Wimpern

medial vom Unterlidkolobom beim Franceschetti-Syndrom

völlig (Abb. 11).

Abb. 10: Charakteristischer fazialer Phänotyp des Indexpatienten mit Burn-McKeown-Syndrom

im Alter von 10 Jahren (a) und seines milder betroffenen Bruders im Alter von 8 Jahren (b). Auffallend

sind der hypomimische Gesichtsausdruck, insbesondere bei Patient 1, der Hypertelorismus,

Unterlidkolobome, kurze Lidspalten, eine breite und hohe Nasenwurzel, ein kleiner Mund und

abstehende Ohren, die z. T. schon operativ korrigiert wurden. Modifi ziert nach Wieczorek et al.,

Clin Dysmorphol 2003, 12: 171-174


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Labilität, Hyponatriämie, Apathie, Ataxie, Tremor,Nystagmus, Konzentrationsschwäche, Gedächtnisstörungen, Verschwommensehen, Sehstörungen, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Akne, Alopezie, Exanthem, Schwächegefühl. Gelegentlich: Urtikaria, Leukopenie, Anstieg der Leberenzymwerte

und/oder der alkalischen Phosphatase. Sehr selten: Thrombozytopenie, Überempfindlichkeitsreaktionen (charakterisiert durch Symptome wie Exanthem, Fieber, Lymphknotenschwellung, Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmerzen), Hyponatriämie mit klinischen

Symptomen wie epileptischen Anfällen, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enzephalopathie, Sehstörungen (z. B. Verschwommensehen), Erbrechen und Übelkeit; Arrhythmien (z.B. AV-Block), Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermiolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Erythema multiforme,

systemischer Lupus erythematodes. Warnhinweise: Enthält Parabene, Propylenglycol, Ethanol, Sorbinsäure und Sorbitol. Weitere Hinweise siehe Fach- bzw. Gebrauchsinformation. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Timox ® 150mg / 300mg / 600mg Filmtabletten: Originalpackungen mit

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Originalien/Übersichten

Abb. 11: Struktur der Unterlidkolobome beim a) Burn-McKeown-Syndrom und beim b) Franceschetti-Syndrom.

Modifi ziert nach Wieczorek et al., Clin Dysmorphol 2003, 12: 171-174

Der faziale Phänotyp in Kombination mit

den Choanalatresie und den beobachteten

Herzfehlern ist entscheidend für die Diagnosestellung

Burn-McKeown-Syndrom.

2.3.2 Das Raine-Syndrom

Das Raine-Syndrom (letale osteosklerotische

Skelettdysplasie, MIM 259775),

erstmals beschrieben von Raine et al. (38),

ist ebenfalls ein sehr seltenes Krankheitsbild,

dessen Ätiologie bisher nicht geklärt

werden konnte. Bis heute wurden neun

Familien (1, 2, 3, 4, 25, 27, 28, 31, 37, 38,

40, 45), die aufgrund der Geschwisterbeobachtungen

auf einen autosomal rezessiven

Erbgang hinweisen, veröffentlicht.

Definiert ist dieses Krankheitsbild

durch einen charakteristischen kraniofazialen

Phänotyp (eine Mikrozephalie,

große Fontanellen, eine bitemporal verengte

prominente Stirn, eine Proptosis,

ein Hypertelorismus, ein hypoplastisches

Mittelgesicht mit kleiner Nase mit kurzem

Nasenrücken und antevertierten Narinen,

ein langes und verstrichenes Philtrum, ein

kleiner Mund mit schmalen Lippen, eine

Gingivahypertrophie, eine Mikrognathie

und große, tief sitzende und nach hinten

rotierte Ohren) (Abb. 12) sowie eine

Gaumenspalte, eine kortikale Hyperostose,

eine subperiostale Knochenneubildung

und intrazerebrale Kalzifikationen.

Drei betroffene Feten (24., 30. und 34.

Schwangerschaftswoche) eines verwandten

türkischen Ehepaares, deren klinische

Abb. 12: Fazialer Phänotyp des Raine-Syndroms. a) Fet der 24. Schwangerschaftswoche, b) Fet der

30. Schwangerschaftswoche (Mit freundlicher Genehmigung des Verlags Lippincott & Williams)

20 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

Daten im Detail erhoben wurden, konnten

das klinische Spektrum des Raine-Syndrom

um die bisher nicht beschriebene Meso-

und Telebrachyphalangie und die Anomalien

des Urogenitaltraktes ergänzen (25).

Interessanterweise ist der diagnostisch

wegweisende faziale Phänotyp auch schon

in utero vorhanden, dies zeigte erstmals die

Beschreibung eines Feten der 24. Schwangerschaftswoche

(Abb. 12a) (25). Der Gesamteindruck

des wiedererkennbaren fazialen

Phänotyps wird geprägt durch die

generalisierte Osteosklerose, die auch für

den schmalen Thorax und die Brachyphalangie

verantwortlich zu sein scheint.

3. Bedeutung der

Untersuchungen

Insgesamt zeigt sich bei allen hier

beschriebenen syndromalen Krankheitsbildern,

dass der faziale Phänotyp eine

entscheidende Bedeutung bei der Diagnosestellung

hat. In der Regel ermöglicht

das Erkennen eines syndromspezifischen

fazialen Musters die klinische Diagnose.

Hilfreich zur Unterstützung dieser Blickdiagnose

können die Anthropometrie bzw.

die Photogrammetrie sein, die die Objektivierung

einzelner fazialer Dysmorphien,

wie z. B. Hyper- oder Hypotelorismus,

Telekanthus, möglich machen, sowie eine

ausführliche Anamneseerhebung und das

Vorhandensein assoziierter Fehlbildungen.

Weiterführend können nach klinischer

Diagnosestellung zytogenetische,

molekularzytogenetische oder molekulargenetische

Untersuchungen – soweit

die zugrunde liegende Chromosomenaberration

oder Mutation bekannt ist – zur

Bestätigung der klinischen Diagnose in

die Wege geleitet werden. Erschwerend

ist zu berücksichtigen, dass häufig eine

Veränderung des fazialen Phänotyps mit

dem Alter stattfindet. Manchmal entwickelt

sich der typische Phänotyp erst im

Laufe der ersten Lebensjahre, wie bei dem

Patienten mit partieller Monosomie 18p/

partieller Trisomie 20p gezeigt werden

konnte, und macht u. U. eine wiederholte

klinische Untersuchung notwendig. Darüber

hinaus wird der faziale Phänotyp auch

von Familienähnlichkeiten – siehe hierzu

die Brüder mit Burn-McKeown-Syndrom

– und der Umwelt beeinflusst, die es zu

differenzieren gilt. Ferner liegt häufig eine

große inter- und intrafamiliäre Variation

vor. Die Diagnosestellung bei mild, häufig

weniger typisch betroffenen Patienten ist

dann schwierig. Milde Phänotypen eines

syndromalen Krankheitsbildes machen die

Abgrenzung zu isolierten fazialen Dysmorphien

in der Normalbevölkerung gelegentlich

sehr schwer. Wie am Beispiel des

Franceschetti-Syndroms dargestellt, ist

eine Diagnosestellung ohne Hinzuziehen

der molekulargenetischen Analyse nicht

immer möglich.

Im Zeitalter der molekulargenetischen

Diagnostik hat die Dysmorphologie bzw.

die Klinische Genetik zunehmend an Bedeutung

gewonnen. Spezielle zytogenetische

Techniken, z. B. die FISH-Analyse bei

Verdacht auf Shprintzen-Syndrom, oder

eine spezifische molekulargenetische Diagnostik

sind erst sinnvoll, wenn vorher eine

klinische Analyse des Phänotyps erstellt

und nachfolgend eine Verdachtsdiagnose

gestellt wurde. Durch die primäre klinische

Diagnosestellung und Eingrenzung der Differenzialdiagnosen

können nicht indizierte

zytogenetische oder molekulargenetische

Untersuchungen unterbleiben und überflüssige

Kosten eingespart werden. Auch

Genotyp-Phänotyp-Korrelationen beruhen

immer auf einer präzisen klinischen

Charakterisierung des Phänotyps, die nur

aufgrund einer langjährigen Erfahrung auf

diesem Gebiet möglich ist.

Klassische Phänotypen können ausreichend

sicher durch die alleinige klinische

Untersuchung erkannt werden. Eine zytogenetische

oder molekulargenetische Untersuchung

ist zur Bestätigung der Diagnose

dann nicht notwendig. Das Erkennen

milder Phänotypen eines Krankheitsbildes

und die sich anschließende molekulargenetische

oder zytogenetische Diagnostik

ermöglichen es, die große klinische Variation

von syndromalen Krankheitsbildern

zu beschreiben. Damit hat die klinische


Genetik eine große Bedeutung für die

Definition des klinischen Spektrums eines

syndromalen Krankheitsbildes.

4. Ausblick

Die Publikation von Loos et al. (29)

stellt die ersten Ergebnisse dar, die bisher

rein subjektive Beschreibung des fazialen

Phänotyps und damit die Zuordnung

einzelner syndromaler Krankheitsbilder

mit Hilfe eines Computerprogramms zu

objektivieren. Hierzu wurden 2-D-Fotografien

des Gesichts (640 x 480 Pixel)

von 55 Patienten (frontale Pose) mit fünf

verschiedenen syndromalen Krankheitsbildern

(Cornelia-de-Lange-

Syndrom, Fragiles X-Syndrom,

Mukopolysaccharidose Typ

III‚ Prader-Willi-Syndrom,

Williams-Beuren-Syndrom)

nach einem standardisierten

Protokoll angefertigt und

bearbeitet. Die Fotografien

wurden mittels eines Bündelgraphen-Algorithmusvorverarbeitet,

um eine robuste

Beschreibung des Gesichts

zu erhalten. Dazu wurden die

Gesichter mit einem Netz aus

48 Knoten, die mit 117 Kanten

verbunden sind, versehen

(Abb. 13). Bei dieser Methode

wird die Graustufenverteilung

beurteilt, Abstandsmessungen

finden keine Verwendung.

Beim Vergleich von 32 innerfazialen

Knoten – die äu-

ßeren Knoten spielen für die

Klassifikation nur eine untergeordnete

Rolle – wurden 42

von 55 (76 %) Patienten korrekt

klassifiziert. Klinische Genetiker,

die die gleichen Fotografien beurteilt

haben, haben eine Erkennungsrate von

62 % erreicht. Diese Ergebnisse zeigen, dass

bestimmte syndromale Krankheitsbilder mit

einem spezifischen fazialen Muster assoziiert

sind und dass dieses Muster mit mathematischen

Formeln beschrieben werden kann.

Auch die Erweiterung des Datensatzes um

fünf weitere syndromale Krankheitsbilder

(Cri-du-chat-Syndrom, Smith-Lemli-Opitz-

Syndrom, Sotos-Syn-drom, Mikrodeletion

22q11.2, Noonan-Syndrom) ergab vielversprechende

Ergebnisse: Die korrekte Klassifikationsrate

dieses Datensatzes betrug >75

%, bei paarweisem Syndromvergleich sogar

80-99 % (7).

Parallel hierzu verfolgt eine andere Arbeitsgruppe

in London (22, 23) einen ähnlichen

Ansatz, jedoch unter Verwendung

von 3D-Aufnahmen des Gesichts. Da es

sich hierbei um die Simultanfotografie

mit sechs Kameras handelt, ist die spätere

Anwendung des Londoner Computerpro-

gramms in der alltäglichen Praxis als eher

hypothetisch anzusehen.

Die Analyse weiterer syndromaler

Krankheitsbilder mit dem Computerprogramm

von Loos et al. (29) zeigt konstant

gute Ergebnisse in der Syndromklassifikation

(7). Da für die Anwendung dieses

Computerprogramms nur 2D-Fotografien

verwendet werden, die mit einer herkömmlichen

Digitalkamera angefertigt

werden können, scheint dies ein viel versprechender

Ansatz zu sein, die faziale

Phänotypanalyse zu objektivieren und

für weniger Erfahrene auf lange Sicht zugänglich

zu machen.

Abb. 13: Fotografi e des Gesichts eines Patienten mit Smith-

Lemli-Opitz-Syndrom. Das Gesicht wurde mit einem Netz aus

48 Knoten versehen, die durch 117 Kanten verbunden sind

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Priv.-Doz. Dr. med. Dagmar Wieczorek

Fachärztin für Humangenetik

Institut für Humangenetik

Universitätsklinikum Essen

Hufelandstr. 55

D-45122 Essen

dagmar.wieczorek@uni-due.de


Vom Symptom zur Diagnose: Anfall

T. BAST

Abteilung für Pädiatrische Neurologie, Epilepsiezentrum, Universitätsklinik für

Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg

Zusammenfassung

Die Interpretation anamnestischer

Angaben zu Anfallsereignissen und eine

genaue klinische Beobachtung sind eine

Grundvoraussetzung zur Stellung einer

Verdachtsdiagnose. Dieser Beitrag soll

einen Überblick über klinisch relevante

Differentialdiagnosen und typische

Symptome von Anfällen geben. Neben

epileptischen Anfällen, also zerebralen

Krampfanfällen, gibt es eine ganze Reihe

klinisch ähnlicher, nicht-epileptischer Anfälle,

deren Differenzialdiagnostik nicht

immer leicht gelingt. Auf einen Teil dieser

Differenzialdiagnosen wird im Beitrag

eingegangen. Als wichtigstes Kriterium

fokaler epileptischer Anfälle ist fest zu

halten, dass diese beim selben Patienten

meist monomorph, also wenig variabel in

den klinischen Abläufen, sind. In der Regel

gelingt eine Zuordnung zu kortikalen

Arealen, und Propagationsphänomene

sind nachvollziehbar. Aus der Klassifikation

eines einzigen zerebralen Krampfanfalles

lässt sich keineswegs eine Diagnose

stellen, weder im Sinne eines Epilepsiesyndromes,

noch einer ätiologischen

Zuordnung. So kommen generalisierte

tonisch-klonische Anfälle im Rahmen nahezu

aller generalisierten Epilepsien vor,

häufig in typischer Kombination mit anderen

Anfallstypen. Im Beitrag wird auf

die Differenzialdiagnostik generalisierter

versus fokaler Anfälle eingegangen. Für

die fokalen Anfälle sind eine Reihe von

Lateralisationszeichen und auch lokalisationstypischen

Symptomen beschrieben.

Am sichersten lassen sich Auren, also

einfach-fokale Anfälle, deren Symptomatik

nur der Patient wahrnimmt, einem

kortikalen Areal zuordnen. Früh im Anfall

auftretende Symptome sind in der Regel

diagnostisch aussagekräftiger hinsichtlich

der Identifikation der epileptogenen Zone

als späte. Im Säuglings- und Kleinkindalter

präsentieren sich fokale Epilepsien

häufig mit (scheinbar) generalisierten Anfällen,

z. B. Spasmen, myoklonischen und

tonischen Anfällen.

Schlüsselwörter

Epilepsie, Anfall, Klassifikation, Differenzialdiagnostik

From Symptom to Diagnosis:

Seizure

Abstract

Interpretation of reported clinical presentation

and exact observation are essential

for building a hypothesis on the

diagnosis of paroxysmal clinical events.

This report gives an overview on clinically

relevant differential diagnoses and typical

clinical presentation of different seizures

types. Beside epileptic (cerebral) seizures,

there are a number of pseudo-epileptic

events very similar to epileptic seizures and

diagnosis is not easy in every case. One of

the most important characteristics of partial

epileptic seizures is the monomorphe

clinical presentation within the same patient.

Symptoms can be attributed to cortical

areas and propagation phenomena

follow reasonable physiological and anatomical

pathways. The classification of one

single epileptic seizure does not lead to a

diagnosis of neither an epileptic syndrome

nor an etiological entity. For example, generalised

tonic-clonic seizures may occur in

almost all generalised epilepsy syndromes

typically combined with other seizure types.

The differential diagnosis of generalised vs.

focal seizures is discussed in this report. A

number of lateralising and localising signs

were described for focal seizures. Auras, i.e.

simple partial seizures with symptoms only

recognisable for the patient, can be precisely

assigned to circumscribed cortical areas.

Early clinical sings during a seizure are of

greater diagnostic value compared to late

symptoms regarding the identification of

the epileptogenic zone. In infancy and early

childhood, apparently generalised seizures

are frequent symptoms of focal epilepsies.

Key words

Epilepsy, seizure, classification, differential

diagnosis

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Neuropaediatrie 2007; 6: 23–28, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany; ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293

Einleitung

Originalien/Übersichten

Ärzte haben selten die Gelegenheit,

Anfallsereignisse ihrer Patienten selbst zu

beobachten. In der Regel sind sie auf die

Schilderungen der Patienten, ihrer Angehörigen

oder z. B. des Pflegepersonals

angewiesen. Die Kunst einer guten Anamnese

besteht nun darin, durch gezielte

Fragen die Formulierung einer Verdachtsdiagnose

zu erarbeiten (z. B. epileptisch

vs. nicht-epileptisch oder epileptisch

fokal vs. generalisiert). Während anamnestische

Angaben des Patienten selbst,

zum Beispiel die Schilderung einer Aura

oder einer postiktalen Parese, in der Regel

aussagekräftig sind, dürfen Angaben

von Dritten nicht überstrapaziert werden,

z. B. was die von einer motorischen

Symptomatik betroffene Seite angeht.

Im Zweifelsfall steht die Langzeit-Video-

EEG-Diagnostik zur differentialdiagnostischen

Klärung zur Verfügung, die eine

Klassifikation von Anfallsereignissen in

aller Regel zulässt.

Kann das Symptom „Anfall“

überhaupt zu einer Diagnose

führen?

Auch aus der genauesten Klassifikation

eines epileptischen Anfalles lässt sich keine

„Diagnose“ im strengen Sinne stellen.

Bislang wurden auf der einen Seite die

Klassifikation der Anfälle selbst (ILAE [International

League against Epilepsy] 1981,

5) und auf der anderen Seite die der Epilepsiesyndrome

(ILAE 1989, 6) unterschieden.

So zeichnen sich die „Syndrome“ durch die

typische Kombination verschiedener Parameter,

wie Alter, Anfallstypen, Ätiologie,

EEG und Prognose, aus. Ein „Grand-mal“

(generalisierter tonisch-klonischer Anfall)

kann im Rahmen aller idiopathischen generalisierten

Epilepsien vorkommen, und

wenn die Angaben anamnestisch sind, so

kann auch eine sekundäre Generalisierung

im Rahmen einer fokalen Epilepsie nicht

immer ausgeschlossen werden. Doch selbst

die Zuordnung der Erkrankung zu einem

„Epilepsiesyndrom“ stellt noch keine abschließende

Diagnose dar, da es gilt, die

Ätiologie zu klären. Mit dem neuen Vorschlag

einer Klassifikation durch die ILAE

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 23


Originalien/Übersichten

Diagnose Symptomatik Kommentar

Psychogener Anfall Jede Verdachtsdiagnose Epilepsie oder auch psychogene

Anfälle bei Persistenz jeweils überprüfen.

Kombiniertes Auftreten mit epileptischen Anfällen

beim selben Patienten möglich

Tic Meist Blinzeln zu Beginn, im Verlauf „crescendo“

der zunehmend bunten Symptomatik, ausschließlich

im Wachen, verstärkt bei Beobachtung oder

Aufregung

24 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

EEG meist überfl üssig, da bei Blinzeln oder Bewegung

massiv artefaktgestört. Klinische Diagnose

Tetanie Hyperventilation, stark affektive Symptomatik Initiale Symptomatik erfragen

Synkope Orthostasereaktion, vasovagale Synkope, „Herzstolpern,

Herzrasen“, „Schwarz-vor-Augen“. Positive

Familienanamnese bei kardialen Synkopen bei

Long-QT möglich.

Affektkrampf Auslösendes Ereignis (Schmerz, Schreck, Zorn),

„Wegschreien“, Gesichtsröte, Zyanose

Pavor nocturnus Erste Nachthälfte, Schreien/Weinen, Areagibilität,

wechselnde Symptomatik, minutenlang, Wiedereinschlafen

meist ohne vorheriges Aufklaren

Migräne Kopfschmerz mit Aura, aber auch neurologische

Symptome ohne gleichzeitigen Kopfschmerz, positive

Familienanamnese, alternierende Hemiplegie

bei Säuglingen und Kleinkindern

Konvulsive Synkope mit Übergang in epileptischen

Krampfanfall infolge Hypoxie/Ischämie möglich

Selten Übergang in sekundären zerebralen

Krampfanfall

Meist nur einmal pro Nacht

Migränepatienten haben häufi ger Spikes im EEG

und Epilepsiepatienten häufi ger Kopfschmerz.

Kombiniertes Auftreten von Epilepsie und Migräne

möglich. Übergang Migräneattacke in Krampfanfall

möglich

Mororeaktion Ausgelöst durch Schreck oder Bewegung Säugling ansonsten unbeeinträchtigt

Benigne

Säug lings myoklonien

Im ersten Lebenshalbjahr Zuckungen im Gesichts-

und Schulterbereich

Selbststimulation Oft tonisches Überkreuzen der Beine bei Mädchen,

teilweise Bewegungsstereotypien, oft lang anhaltend,

unterbrechbar. Häufi g vegetative Symptome

wie Flush, Schwitzen …

Sandifer-Syndrom Durch gastroösophagealen Refl ux schmerzbedingte

Symptomatik bei Säuglingen, Kleinkindern und

Behinderten. Oft tonische Symptome, komplexe

Stereotypien oder Innehalten

Hyperekplexie Stiff baby, später nicht erschöpfl iche Startle-Reaktion

auf äußere Reize/Berührung, hierbei Myoklonien

Hyperexzi tabilität Zittrigkeit, Unruhe, Massenbewegungen bei Berührung/Reizen.

Entzugssymptomatik bei Neugeborenen,

Intoxikationen, Enzephalitis …

Paroxysmale Dyskinesie Anfallsartige Dystonie/Athetose, z. T. kinesiogen,

Bewusstsein immer erhalten

Tab. 1: Differenzialdiagnose nicht-epileptischer Anfallsereignisse im Kindesalter

Säugling ansonsten unbeeinträchtigt

Kinder sonst unbeeinträchtigt, ärgern sich über

Unterbrechung

Häufi ges Spucken, Aspirationen, chronischer Husten

Epileptische Startleanfälle bei Refl exepilepsien

möglich

Medikamenten-, Schwangerschaftsanamnese

Besserung auf Antiepileptika (CBZ, LTG) auch bei

Dyskinesien möglich


(7) wird ein 5 Achsen-System entwickelt,

dass dieser Problematik gerechter werden

soll. In jeder der 5 Achsen werden die

Daten/Beschreibungen der Erkrankung je

nach aktuellem Wissen nach einem vordefinierten

Glossar erfasst:

� 1: Anfallsphänomenologie,

� 2: Anfallsklassifikation,

� 3: Epilepsiesyndrom,

� 4: Ätiologie und

� 5: Art und Ausmaß einer Behinderung.

Im Rahmen dieses Beitrages kann nur

auf die Achsen 1 und 2, also die Anfallsdeskription

und ggf. Klassifikation, eingegangen

werden.

Differenzialdiagnostik nichtepileptischer

Anfälle

In Tabelle 1 findet sich eine Liste

nicht-epileptischer Differenzialdiagnosen

von Anfallsereignissen im Kindesal-

Psychogene Anfälle Epileptische Anfälle Cave

Demonstrativer Charakter, oft

situationsabhängig ausgelöst

Originalien/Übersichten

ter, deren Abgrenzung nicht immer sicher

allein aufgrund anamnestischer Angaben

gelingt, wobei die Aufzählung sicher

nicht komplett ist. Wichtig erscheint im

Zusammenhang dieses Fortbildungsbeitrages

die Differentialdiagnostik psychogener

vs. epileptischer Anfälle (Tab. 2),

da Pädiater die Möglichkeit psychogener

Anfälle im Kindesalter häufig nicht

in Betracht ziehen. Epileptische Anfälle

mit situations-inadäquaten und manch-

Situationsunabhängig Refl exepilepsien, Startle, Anfallsexazerbation

in Stresssituationen bei meisten Epilepsien

Immer aus dem Wachen Wach und Schlaf Wachzustand kann nur mit EEG bewiesen werden

Ausgestaltete Symptomatik

mit bunter, wechselhafter Semiologie

Anatomisch/physiologisch unsinnige

Symptomatik (nicht

zusammenhängende kortikale

Repräsentation, unsinnige Propagationswege)

Augen oft geschlossen Augen meist geöffnet

Zusammenkneifen der Augen

bei Prüfen der Lichtreaktion

Gezielt Abwehrreaktionen,

Schutzreaktion z. B. bei Sturz

Seltene Verletzungen Verletzungen möglich

Zungenspitzenbiss Lateraler Zungenbiss

Monomorpher Ablauf Verschiedene Anfallstypen im Rahmen einer

Epilepsie möglich, Anfallsevolution, nach gemeinsamen

Elementen forschen

Bei fokalen Anfällen schlüssige Symptomatik

Bei generalisierten Anfällen keine motorische

Reaktion

Meist keine gezielten Abwehr-, Schutzreaktionen

Abwehrreaktion bei einfach-fokalen Anfällen

und Teilreagibilität möglich

Abwehrreaktion bei einfach-fokalen Anfällen

und Teilreagibilität möglich

Kein EEG-Anfall EEG-Anfallsmuster Artefakte können ähnlich Anfallsmustern aussehen

oder Anfallsmuster verdecken. Teilweise

keine EEG-Anfallsmuster z. B. bei Auren oder

Frontallappenanfällen

Erhaltene Alphagrundaktivität

im EEG bei scheinbarer Bewusstseinsstörung

Keine Spikes im interiktalen

EEG

Spikes im interiktalen EEG 3 % der gesunden Kinder haben epilepsietypische

Muster im Routine-EEG, Patienten mit

psychogenen Anfällen haben gehäuft Spikes

im EEG (> 25 %), nur 70 % der Routine-EEGs

bei Epilepsiepatienten zeigen Spikes

Keines der Symptome kann alleine die Diagnose beweisen. Psychogene und epileptische Anfälle können beim selben Patienten

nebeneinander vorkommen.

Tab. 2: Differenzialdiagnostik psychogener versus epileptischer Anfälle

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 25


Originalien/Übersichten

mal grotesken Bewegungsmustern oder

Verhaltensänderungen werden häufig als

psychogen verkannt. Dies gilt insbesondere

für den Teil der Temporallappenanfälle

mit erhaltener Teilreagibilität und

Sprache oder auch für hypermotorische

Frontallappenanfälle. Umgekehrt können

psychogene Anfälle jegliche epileptische

Symptomatik imitieren. Häufig ist eine

endgültige Klärung ohne Durchführung

eines Langzeit-Video-EEGs nicht möglich.

Keines der in Tabelle 2 genannten

klinischen Kriterien erlaubt für sich genommen

die sichere Zuordnung. Erst die

Kombination von typischen Kriterien

lässt eine Wahrscheinlichkeitsdiagnose

zu. Der immer wieder monomorphe

Ablauf der Symptome ist ein gutes Argument,

zumindest über eine epileptische

Genese nachzudenken, auch wenn

die Einzelsymptome bizarr erscheinen.

Wechseln Symptome jedoch rasch innerhalb

eines Anfalles oder laufen die Anfälle

bei einem Patienten von Fall zu Fall

klinisch unterschiedlich ab, so sollte die

klinische Diagnose „pharmakorefraktäre

Epilepsie“ kritisch hinterfragt werden. Zu

beachten ist, dass psychogene Anfälle

und epileptische Anfälle nebeneinander

beim selben Patienten vorkommen können.

Grand-mal:

Differenzialdiagnose primär vs.

sekundär generalisierter Anfall

Die anamnestische Schilderung eines

Grand-mal-Anfalles lässt nicht sicher

zwischen einem primär generalisierten

tonisch-klonischen Anfall (P-GTKA) und

sekundär generalisiertem tonisch-klonischen

Anfall (S-GTKA) unterscheiden.

Häufig wird der Anfallsbeginn nicht beobachtet

oder berichtet. Während ein

Anfall aus dem Schlaf heraus eher verdächtig

auf einen S-GTKA ist, spricht ein

Auftreten aus dem Wachen, v. a. morgens

nach dem Aufwachen, für ein primär

generalisiertes Geschehen. Berichtet

der Patient im Nachhinein von einer einleitenden

Aura, so ist ein S-GTKA „bewiesen“.

Allerdings besteht in Folge der

Generalisierung häufig eine retrograde

Amnesie für eine z. B. im Video-EEG zuvor

berichtete und dokumentierte Aura.

Die Beobachtung einer initialen Kopfversion

(klonische Kopfwendung zur Seite

und/oder abnorme Kopfwendung über

das Schulterniveau hinaus), eines „signof-4“

(tonisches Strecken des kontralateralen

und Beugung des ipsilateralen

Armes), (initial) einseitiger Kloni oder

einer postiktalen Parese spricht für einen

S-GTKA.

26 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

Differenzialdiagnostik komplexfokaler

Anfall vs. Absence

Komplex-fokale Anfälle unterscheiden

sich von einfach-fokalen durch die

vorhandene Bewusstseinsstörung. In einzelnen

Fällen fehlen die z. B. für Temporallappenanfälle

typischen Automatismen

und es besteht klinisch eine isolierte Bewusstseinsstörung,

deren Abgrenzung

gegenüber einer Absence schwierig sein

kann. Absencen im Sinne kleiner generalisierter

Anfälle werden ausschließlich

im Wachen bemerkt. Ein Anfall aus dem

Schlaf heraus, der dann durch eine Areagibilität

imponiert, ist eher verdächtig auf

einen fokalen Anfall. Absencen im Rahmen

idiopathischer generalisierter Epilepsien

haben einen abrupten Beginn und ein

plötzliches Ende, die Dauer beträgt typischerweise

unter 10 bis 20 Sekunden (selten

bis 30 Sekunden) und der Patient ist

postiktal sofort voll reagibel und unauffällig.

Anfang und Ende eines komplex-fokalen

Anfalles sind häufig unscharf und der

Anfall kann Minuten dauern. Nicht selten

besteht eine postiktale Beeinträchtigung

der Reagibilität, Orientierung oder auch

Sprache. Bei beiden Anfallstypen kann es

zu milden Automatismen oder Myoklonien

kommen. Auch bei Absencen werden

selten begonnene Handlungen sinnlos

fortgeführt. Nicht immer gelingt klinisch

eine eindeutige Abgrenzung fokaler vs.

generalisierter Anfälle, z. B. bei komplexfokalen

Anfällen im Rahmen einer atypischen

idiopathischen fokalen Epilepsie

(CSWS, Pseudo-Lennox-Syndrom). Hier

wird meist pragmatisch von „atypischen

Absencen“ gesprochen, einem Anfallstyp,

den es eigentlich im Sinne der Klassifikation

nicht gibt. Ein klare Differenzierung

gelingt letztlich nur mittels simultanem

Video-EEG.

Eine Besonderheit bieten beide Anfallsformen

im Säuglings- und frühen Kleinkindalter,

da sich hier eine Bewusstseinsstörung

nicht eindeutig nachweisen lässt.

Da bei den Anfällen ein Verhaltensarrest

im Vordergrund steht, hat sich die deskriptive

Klassifikation als „hypomotorisch“

durchgesetzt (1, 18), wobei dieser für Pädiater

praktikable Terminus leider nicht in

dem neuen Vorschlag der ILAE zur Klassifikation

berücksichtigt wurde. Während bei

großen Kindern meist generalisierte Anfälle

hinter einer hypomotorischen Symptomatik

stecken, sind bei Säuglingen in ca.

70 % fokale Anfälle zu vermuten (16).

Symptomatik fokaler Anfälle

Klinische Lateralisationszeichen

Als sicheres globales Lateralisationszeichen

können einseitige und dann

kontralaterale Kloni angesehen werden.

Einseitige Lidkloni sprechen hingegen für

eine ipsilaterale Genese. Klare Versivanfälle

deuten auf eine kontralaterale Aktivierung

der supplementär-motorischen

Area (SMA) hin. Eine tonische Blickdeviation

ist nur unsicher lateralisierend:

im Rahmen frontaler Anfälle meist hin

zur betroffenen Seite und bei posterioren,

occipitalen Anfällen häufiger nach

kontralateral (2, 4, 22), was als Aussage

allerdings nicht von allen Autoren geteilt

wird (13, 18). Ein gleichzeitiger Nystagmus

erhöht bei occipitalen Anfällen die

Aussagekraft, da die rasche Nystagmuskomponente

meist nach kontralateral

weist (18).

Für Temporallappenanfälle und extratemporale

Anfälle konnte eine Reihe von

klinischen Lateralisationszeichen definiert

werden (Tab. 3). Diese weisen mit unterschiedlicher

Sensitivität und Spezifität

auf die betroffene Hemisphäre hin. Eine

Übersicht findet sich bei Rosenow et al.

(21).

Klinische Lokalisationszeichen

Während Lateralisationszeichen einen

vergleichsweise hohen diagnostischen

Wert haben, sind die lokalisatorischen

Informationen der Symptomatik mit

Vorsicht zu interpretieren. Diese lassen

lediglich Rückschlüsse auf die in diesem

Moment aktivierte kortikale Region zu,

die sogenannte symptomatische Zone.

Allerdings kann es im Rahmen eines einzigen

fokalen Anfalles durch Propagation

zu Veränderungen der Symptomatik kommen.

Rückschlüsse auf die epileptogene

Zone sind dann nur auf der Basis des Wissens

um typische Propagationswege möglich.

So macht beispielsweise ein isolierter

Anfall im Hippocampus keine äußeren klinischen

Symptome, und erst die typischen

Propagationswege führen zur klassischen

Symptomatik, z. B. mit abdomineller Aura

aus der Insel, kontralateraler Dystonie aus

SMA/Basalganglien und Automatismen

aus dem Cingulum. Generell lässt sich

festhalten: Je früher die Symptome im

Anfall auftreten, desto höher ist ihre lokalisatorische

Aussagekraft, also die Nähe

zur epileptogenen Zone.

Auren

Auren sind einfach-fokale Anfälle, deren

Symptomatik ausschließlich der Patient

bemerkt. Der Bericht einer Aura ist somit

beweisend für eine fokale Epilepsie, sofern

es sich immer wieder um ein identisches

Empfinden handelt. Im Rahmen psychogener

Anfälle werden ständig wechselnde

und klinisch bunte Symptome beschrieben.

Nur selten berichten Epilepsiepatienten

über 2 verschiedene und unabhängige, in


Symptom Hemisphäre

Lateralisationszeichen mit hoher Spezifi tät

(> 80, meist > 90 %)

Forcierte Kopfwendung/Version, < 10 Sekunden

vor Generalisierung

„Sign of 4“ vor Generalisierung +

Unilaterale iktale Dystonie +

Unilaterale Lidkloni/Zwinkern +

Postiktale Todd´sche Parese +

Originalien/Übersichten

kontralateral ipsilateral sprachdominant nondominant

Iktale Sprache +

Postiktale Aphasie +

Iktale Automatismen bei erhaltenem Bewusstsein +

Iktales Erbrechen +

Lateralisationszeichen

mit noch unklarer Relevanz

Unilaterale Automatismen +

Postiktaler einseitiger Kopfschmerz +

Postiktales Nasereiben +

Erinnerung an den Anfall +

Postiktales Trinken +

Iktale Bradykardie +

Tabelle 3: Lateralisierende Anfallssymptome

sich jedoch gleichförmige Auren. Häufig

ist das simultane EEG bei Auren negativ,

da das aktivierte kortikale Areal sehr klein

ist. Eine weitere Ausdehnung mit sichtbarem

EEG führt in den meisten Fällen zu

sichtbaren klinischen Symptomen. Im Fall

von Auren kann recht sicher auf die epileptogene

Zone geschlossen werden. So

spricht eine olfaktorische Aura für einen

frontobasalen Anfallsursprung. Akustische

Auren kommen bei neokortikalen Temporallappenepilepsien

vor. Visuelle Auren

+

mit Sehen von Blitzen im kontralateralen

Gesichtsfeld stammen aus dem occipitalen

visuellen Primärkortex, während komplexe

visuelle Auren (Farben, Formen, Bewegung)

aus den temporalen oder parietalen Assoziationsarealen

stammen. Somatosensible

Auren sind parietaler Genese. Eine abdominelle

Aura spricht für eine Aktivierung des

Inselkortex, meist infolge einer Propagation

bei mesiotemporaler Epilepsie, manchmal

auch bei frontobasaler Generierung.

Psychische Auren mit Déja`-vu, Jamais-vu,

Angst ... kommen gehäuft bei Anfällen aus

der Amygdala vor.

Schwierig ist die Diagnose von Auren

bei Säuglingen und Kleinkindern vor dem

Spracherwerb oder bei behinderten Kindern,

da sich diese nicht eindeutig äußern

können. Hier muss gezielt nach den ersten

klinischen Symptomen gefragt werden.

Sucht das Kind beispielsweise vor jedem

Anfall Schutz bei den Eltern, so kann von

einer Aura ausgegangen werden. Würgen

und Bauchreiben sprechen für eine abdo-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 27


Originalien/Übersichten

minelle Aura, Augenreiben und Weinen

für eine visuelle.

Frontale vs. temporale Anfälle

Neben tonischen und klonischen Anfällen

sowie „atypischen Absencen“ stellen

hypermotorische Anfälle eine typische

Manifestation frontaler Epilepsien dar. Sie

sind gekennzeichnet durch rhythmische,

proximal betonte Massenbewegungen mit

Treten oder Schlagen, häufig assoziiert

mit Vokalisationen. Typische Frontallappenanfälle

dauern kurz (oft bis 20 Sekunden,

meist < 1 Minute) mit rascher Reorientierung,

treten meist mit hoher täglicher

Anfallsfrequenz und v. a. aus dem

Schlaf heraus auf. Temporallappenanfälle

kommen dagegen eher in (mehrfach) wöchentlichen

Abständen ohne klare Präferenz

aus dem Wachen und Schlafen vor,

wobei die Dauer eher bei mehreren Minuten

liegt und eine postiktale Beeinträchtigung

häufig ist. Diese Aussagen gelten

allerdings nicht für das Säuglings- und

Kleinkindalter.

Symptomatik fokaler Epilepsien

im Säuglingsalter

Ein Überblick über die Literatur zu fokalen

Anfällen bei Säuglingen findet sich

bei (3). Im Säuglingsalter bilden vier Anfallsformen

> 80 % der klinischen Manifestationen

fokaler Epilepsien:

� Spasmen,

� tonische Anfälle,

� myoklonisch/klonische Anfälle und

� hypomotorische Anfälle (16).

Spasmen (BNS-Anfälle) werden zwar

auch in der neuen Klassifikation generalisierten

Anfällen zugeordnet – sie sind

aber häufige Manifestationsform fokaler

Epilepsien im Säuglingsalter. Asymmetrische

Spasmen können auf die fokale

Genese hinweisen (8, 10, 14, 17). Asymmetrische

tonische Anfälle kommen dagegen

bei fokalen und generalisierten Epilepsien

vor (16, 18) und eine eindeutige

Aussage zur betroffenen Hemisphäre im

Rahmen fokaler Epilepsien gelingt nicht

(20). Wichtig ist, dass ein symmetrischer

tonischer Anfall gerade im Säuglingsalter

nicht ausschließt, dass eine fokale Epilepsie

vorliegt (13).

Im Säuglingsalter sind Automatismen

im Rahmen fokaler Anfälle oft sehr diskret.

Typische Symptome sind Kauen,

Schmatzen und leichte Unruhebewegungen,

die kaum vom normalen Verhalten

der Säuglinge zu unterscheiden sind (9,

11, 16, 18, 23).

Nordli et al. konnten in einer Studie

bei 123 Patienten zeigen, dass das Alter

einen entscheidenden Effekt auf die klini-

28 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

sche Präsentation fokaler Anfälle hat (19).

Motorische Phänomene wie klonische,

myoklonische und tonische Symptome

nehmen mit dem Alter ab und Auren, Automatismen,

dystone Haltung und sekundäre

Generalisierung nehmen signifikant

zu. Diese Ergebnisse stimmen mit denen

von Fogarasi et al. überein, die Kinder mit

Temporallappenepilepsien untersuchten

(12). Bei Kindern unter 4 Jahren standen

dabei motorische Komponenten der Symptomatik

im Vordergrund, die signifikant

mit zunehmendem Alter abnahmen.

Als Erkenntnis bleibt festzuhalten, dass

(vom klinischen Aspekt scheinbar) generalisierte

Anfälle gerade im Säuglingsalter

eine mögliche fokale Genese nicht ausschließen.

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Dr. med. Thomas Bast

Abteilung für Pädiatrische Neurologie

Epilepsiezentrum

Universitätsklinik für Kinder- und

Jugendmedizin

INF 150

D-69120 Heidelberg, Germany

Thomas_Bast@med.uni-heidelberg.de


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3 Faught E et al.; Tolerability and Safety of Topiramate as First-line Monotherapie in 1000 + Epilepsy Patients; Epilepsia 2003; 44 (Suppl. 9): 100

TOPAMAX ® 25mg/50mg/100mg/200mg Filmtabletten, 25mg/50mg Kapseln. Wirkstoff: Topiramat. Zusammensetz.: 1 Filmtbl. TOPAMAX 25mg/50mg/100mg/200mg enth.: 25mg/50mg/100mg/200mg Topiramat. 1 Kapsel TOPAMAX 25mg/50mg

enth.: 25 mg/50 mg Topiramat. Sonst. Bestandt.: Filmtbl.: Lactose-Monohydrat, Vorverkleist. Stärke (Maisstärke), Mikrokrist. Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Carnaubawachs, Farbstoffzuber. (enth.:

Hypromellose, Macrogol 400 u. Polysorbat 80 sowie farbabh. E171 u. E172 (25 mg Filmtbl. nur E171)). Kapseln: Gelatine, Sucrose, Maisstärke, Povidon, Celluloseacetat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat, E171, Farbstoffzuber. (enth.: E172,

Ger. Wasser, Schellack, SDA 3A Alkohol, Butan-1-ol, Hypromellose, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid, Simeticon). Anw.geb.: Monotherapie b. Erw. u. Kdrn. ab 2 Jahren m. neu diagn. Epilepsie od. zur Umstellung auf Monotherapie. Zusatztherapie b. Erw.

u. Kdrn. ab 2 Jahren m. fokalen epilept. Anfällen mit od. ohne sek. Generalisier., primär general. ton.-klon. Anfällen u. epilept. Anfällen b. Lennox-Gastaut-Syndr.. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt.; Kdr. unter 2 Jahren; akute Myopie

und sekundäres Engwinkelglaukom; Schwangersch., Stillzeit. Vorsicht bei: Eingeschr. Nierenfunkt. (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min); Nephrolithiasis und diesbezügl. Prädisposition; eingeschr. Leberfunkt.; Gewichtsverlust. Metabol. Azidose: Pat. währ. d.

Therapie hinsichtl. metabol. Azidose unters.; abh. v. d. klin. Situat. kann diese Unters. d. Bestimm. v. Bicarbonat od. Chlorid i. Serum od. Blutgasanalysen beinhalten. Wenn sich e. metabol. Azidose entwickelt od. fortbesteht, Verring. d. Dosis od. d. Beendigung

d. Bhdlg. in Betr. ziehen (Dosis ausschleichen). Stimmungsschwank./Depression: Erhöh. Inzidenz v. Stimmungsschwank. u. Depression beob.. Nebenwirk.: Sehr häufig: Müdigk., Schwindel, Ataxie, Sprach-/Sprechstörg., Parästhesie, Nystagm., Benommenh.,

Nervosität, psychomot. Verlangsam., Gedächtnisstörg., Verwirrtheit, Appetitlosigk., Ängstlichk., Konzentrat.-/Aufmerksamk.störg., Depress., Übelk., Gewichtsverl., Kopfschm., Doppelbilder u. and. Sehstörg.. Häufig: Psychose, psychot. Sympt. u. aggr. Verhalt.,

Geschmacksveränd., Erregung/Agitation, kogn. Probl., Stimmungsschwank., emot. Labilität, Koordinat.störg., Gangstörg., Apathie, abd. Beschw., Asthenie, Stimmungsprobl., Leukopenie, Nephrolithiasis, Tremor. Gelegentlich: Suizidgedanken u. -versuche.

Selten: Oligohidrosis, metabol. Azidose. Sehr selten: Hypospadie beim Neugebor. nach Anwendg. währ. Schwangersch., kausal. Zus.hang bisher nicht gesichert; Suizide, thromboembol. Ereign. (Einzelfälle), Kausalzus.hang mit Topiramat konnte nicht hergest.

werden. Außerd.: Berichte üb. erhöh. Leberfunktionswerte; Einzelf. v.: Hepatitis u. Leberversagen b. Pat., die m. einer Vielzahl v. Arzneim. behandelt wurden, bullöse Haut- u. Schleimhautreakt. (einschl.

Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom u. toxische epidermale Nekrolyse), wobei Mehrzahl d. Fälle b. Pat. auftr., d. weit. Arzneim. einnahmen, d. auch m. bullösen Haut- u.

Schleimhautreakt. in Zus.hang stehen, akute Myopie u. sekundäres Engwinkelglaukom (kann begleitet sein v. supraziliärem Ödem mit Vorverlagerung v. Linse u. Iris). Kdr. ab 2 Jahren: Über die o.g. NW

hinaus wurden zusätzl. folg. NW beob.: Hyperkinesien, Halluz., Verhaltensauffälligk., verstärkt. Speichelfluss. Stand d. Inform.: 04/05. Verschreibungspflichtig. JANSSEN-CILAG GmbH, 41457 Neuss.


Originalien/Übersichten

Oxcarbazepin bei fokalen Epilepsien im

Kindesalter

Ergebnisse einer Untersuchung zur Kognition

P. BORUSIAK ¹, T. BAST ²

¹ Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Wuppertal

² Abteilung für Pädiatrische Neurologie, Epilepsiezentrum, Universitätsklinik für

Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg

Zusammenfassung

Neben der Wirksamkeit spielen potentielle

Nebenwirkungen bei der Auswahl der

antikonvulsiven Dauertherapie eine Rolle.

Daten bezüglich kognitiver Nebenwirkungen

der Antikonvulsiva im Kindesalter sind

kaum vorhanden. Negative Auswirkungen

sind für einen Teil der älteren Medikamente

nachgewiesen. Wir stellen Daten einer

prospektiven Anwendungsbeobachtung

zur Verträglichkeit von Oxcarbazepin bei

der Epilepsiebehandlung im Kindesalter

unter dem besonderen Aspekt der kognitiven

Leistungsfähigkeit vor. Die Patienten

wurden vor der Einstellung auf Oxcarbazepin

sowie nach 4 Wochen und 4 Monaten

untersucht. Zum Einsatz kamen Teile aus

verschiedenen standardisierten und für

deutschsprachige Patienten validierten

Fragebogen: PLC (Profil der Lebensqualität

chronisch Kranker; Skala „Leistungsvermögen“),

SEALS (Side Effects and Life

Satisfaction Inventory; Skala „Kognition“)

und QOLIE-31 (Quality-of-Life in Epilepsy

Inventory; Skala „Kognition“). Ferner wurde

ein Zahlenverbindungstest durchgeführt.

Insgesamt wurden Daten von 102

Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

dokumentiert. Es erfolgten Subgruppenanalysen

der 51 Kinder, die Oxcarbazepin

als Erstmedikation erhielten, und der 27

Kinder, die von Carbamazepinmonotherapie

auf Oxcarbazepin umgestellt wurden.

Sowohl in der Gesamtgruppe als auch in

den beiden Untergruppen zeigten sich

nach vier Monaten Behandlungsdauer

in allen erfassten Skalen der Fragebogen

Verbesserungen. Die Geschwindigkeit beim

Zahlenverbindungstest nahm ebenfalls

zu. Aus den Ergebnissen lässt sich trotz

der eingeschränkten Methodik schließen,

dass Oxcarbazepin bei Kindern zumindest

keine kognitiv beeinträchtigenden Nebenwirkungen

bei antikonvulsiver Umstellung

30 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

von Carbamazepin, anderen Antikonvulsiva

oder bei einer Ersteinstellung hervorruft,

sondern möglicherweise sogar positive

Effekte hat.

Schlüsselwörter

Oxcarbazepin, Epilepsie, Kinder, Kognition,

Nebenwirkungen, Antikonvulsiva,

Antiepileptika

Oxcarbazepine in Childhood

Epilepsy – Results of an Open

Label Investigation of Cognitive

Effects

Abstract

Cognitive impairment associated with

antiepileptic drug therapy in children is an

important concern. Unfortunately there

are few studies examining the cognitive

effects of antiepileptic drugs in this population.

We report data on tolerability of

oxcarbazepine in childhood epilepsy with

special regard to cognitive issues. Prospectively,

102 children and adolescents

with epilepsy who were started on oxcarbazepine

were followed for a period four

months using standardized questionnaires

[PLC (“Profil der Lebensqualität chronisch

Kranker”; subscale „capacity“), SEALS (Side

Effects and Life Satisfaction Inventory;

subscale „cognition“) und QOLIE-31 (Quality-of-Life

in Epilepsy Inventory; subscale

„cognition“)] and a trail making test. Subgroup

analysis was performed for those

children who were treated with oxcarbazepine

as first line drug and those patients

who were switched from carbamazepine

to oxcarbazepine. We were able to demonstrate

significant better results in all

three standardized questionnaires and the

trail making test after four months treat-

ment with oxcarbazepine. We conclude

that anticonvulsive treatment with oxcarbazepine

in childhood epilepsy at least

does not lead to cognitive impairment.

Even positive influence on cognitive performance

may be possible.

Key Words

Oxcarbazepine, epilepsy, children cognition,

side effects, anticonvulsive drugs,

antiepileptic drugs

Bibliography

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Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany; ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293

Einleitung

Die neuen und alten Antikonvulsiva

haben sich in einem indirekten Vergleich

als ähnlich gut wirksam erwiesen, so dass

häufig Überlegungen bezüglich der Nebenwirkungen

bei Einleitung einer antikonvulsiven

Dauertherapie eine große

Rolle bei der Auswahl des Medikamentes

spielen. Aufgrund des sich in der Entwicklung

befindlichen Gehirns verdient gerade

eine Beeinträchtigung der Kognition im

Kindesalter Beachtung. Daten zu Auswirkungen

der verschiedenen Medikamente

auf Konzentration und mentale Leistungsfähigkeit

sind jedoch spärlich. Für

Phenobarbital (PB) beispielsweise sind kognitive

Einschränkungen beschrieben (20).

Einige der älteren Medikamente scheinen

problemloser vertragen zu werden, wobei

hier exakte Daten – auch aus methodischen

Gründen – fehlen (29). Insgesamt

kann jedoch zumindest von eher geringen

Beeinträchtigungen ausgegangen werden

(3). Für die neuen Antikonvulsiva, die


Abb. 1: Darstellung der untersuchten Patientengruppen

sich zumindest der Datenlage nach durch

eine bessere Verträglichkeit und oft bessere

Handhabbarkeit auszeichnen, gibt es

ebenfalls nur einzelne Untersuchungen

zur Kognition. Übersichtsarbeiten finden

sich beispielsweise bei Motamedi (24) oder

Aldenkamp (4).

Bei Oxcarbazepin (OXC) handelt es

sich um ein Antikonvulsivum, welches der

neueren Generation zugerechnet wird. Die

allgemeine Wirksamkeit und Verträglichkeit

wurde in mehreren Studien demonstriert.

Hierbei erwies sich OXC bei besserer

Verträglichkeit als gleich gut wirksam im

Vergleich zu den Standardmedikamenten

Valproat (VPA), Carbamazepin (CBZ) oder

Phenytoin (PHT) (5, 7, 9, 12). Erst kürzlich

konnte eine gute Langzeitwirkung und ein

fehlender Wirkverlust bei therapieschwierigen

Epilepsien dokumentiert werden

(30). In den Zulassungsstudien wurden die

üblichen Nebenwirkungen erfasst. Eine

dezidierte neuropsychologische Testung

erfolgte nicht. Um weitere, für den klinischen

Alltag relevante Daten zu erhalten,

wurde die folgende prospektive Untersuchung

durchgeführt.

Patienten/Methodik

Die Datenerhebung erfolgte prospektiv

von Mai 2004 bis April 2005 im Rahmen

einer multizentrischen Anwendungsbeobachtung

die von der Novartis Pharma

GmbH initiiert wurde. Die Meldung dieser

Untersuchung beim Bundesinstitut

für Arzneimittel und Medizinprodukte

(BfArM) sowie bei der Kassenärztlichen

Bundesvereinigung erfolgte ebenso wie

die namentliche Meldung der teilnehmenden

Zentren und Ärzte durch den

Projektsponsor. Es wurden qualifizierte

Angaben von Behandler und Patient erfasst.

Hierzu wurden teilnehmende Ärzte

und Patienten unter Verwendung standardisierter

Fragebogen vor Behandlungsbeginn

sowie unter Therapie mit OXC zu

wesentlichen Aspekten ihrer Erkrankung,

der Behandlung mit OXC und den hieraus

resultierenden Auswirkungen auf den

Krankheitsverlauf, die Lebensqualität und

kognitive Aspekte befragt. Eingeschlossen

wurden Patienten mit fokalen und/

oder sekundär generalisierten tonischklonischen

Anfällen. Es erfolgte entweder

eine antikonvulsive Erstbehandlung oder

die Patienten wurden aufgrund von Nebenwirkungen

oder mangelnder Anfallskon-trolle

nach der ersten oder zweiten

Monotherapie auf OXC umgestellt. Initialdosis,

Aufdosierungsgeschwindigkeit

und Zieldosis von OXC wurden vom behandelnden

Arzt frei und entsprechend

dem klinischen Alltagsvorgehen gewählt.

Eine Reduktion der antikonvulsiven Begleitmedikation

war erlaubt. Die Dokumentationen

erfolgten jeweils vor Beginn

der Behandlung mit OXC, nach 4 Wochen

und nach 4 Monaten Behandlung mittels

standardisierter Fragebogen. Zusätzlich

erfolgten jeweils Simultanbefragungen

der Patienten (bzw. ihrer sorgeberechtigten

Familienangehörigen), um den Einfluss

der antikonvulsiven Therapie auf Lebensqualität

und Kognition aus Sicht der

Betroffenen zu erfassen. Als Instrumente

wurden Teile aus verschiedenen standardisierten

und für deutschsprachige Patienten

validierten Fragebogen verwendet:

PLC (Profil der Lebensqualität chronisch

Kranker; hier: Skala „Leistungsvermögen“),

SEALS (Side Effects and Life Satisfaction

Inventory; hier: Skala „Kognition“)

und QOLIE-31 (Quality-of-Life in Epilepsy

Originalien/Übersichten

Inventory; hier: Skala „Kognition“). Ferner

wurde ein Zahlenverbindungstest

(ZVT) (25) zur Messung der kognitiven

Leistungsgeschwindigkeit durchgeführt,

bei dem auf einem Blatt vermischt, aber

jeweils angrenzend verteilte Zahlen zwischen

1 und 90 der Reihe nach verbunden

werden mussten. Zielparameter ist

hierbei die benötigte Zeit. Die statistische

Auswertung erfolgte durch die O.Meany

– Medical Data & Project Management

GmbH (Nürnberg) unter Verwendung des

statistischen Analyseprogramms SPSS TM

for Windows (Statistical Package System

for Social Sciences, Version 11.5.1.) Insgesamt

erfolgte eine Dokumentation von

215 Patienten (Alter 4 bis 83 Jahre), wobei

wir in dieser Arbeit über die Daten der

102 Patienten unter 18 Jahre berichten

(Abb. 1). Ferner werden Ergebnisse zweier

interessanter Subgruppen vorgestellt:

Patienten ohne Vorbehandlung mit einem

anderen Antikonvulsivum und Patienten,

die von CBZ auf OXC umgestellt wurden.

Ergebnisse

Es wurden 102 Kinder und Jugendlichen

unter 18 Jahre (52 weiblich [w], 50

männlich [m]) im Alter zwischen vier und

17 Jahren (Ø 12,0 ± 3,5 Jahre; Median 12

Jahre) untersucht (Abb. 1). Das Alter bei

Diagnosestellung lag bei Ø 9,7 ± 4,0 Jahre

(Median 10 Jahre). Die wesentlichen Ausgangsdaten

bzgl. der Epilepsiesyndrome

und Anfallsarten sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Bei 51 Patienten erfolgte eine antikonvulsive

Ersteinstellung. Die übrigen

51 Patienten waren bereits vorbehandelt:

27 Patienten mit CBZ, 13 mit VPA, 11 mit

Sultiam und 10 mit Lamotrigin (LTG). Bei

weiteren 10 Patienten waren bereits zwei

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 31


Originalien/Übersichten

Epilepsieklassifi kation (nach ILAE, Angaben von 102 Patienten)

Idiopathische fokale Epilepsie 10 9,8 %

Symptomatische fokale Epilepsie 47 46,1 %

Kryptogene fokale Epilepsie 45 44,1 %

Anfallsarten (nach ILAE; Angaben von 100 Patienten)

Einfach-fokal 38 38 %

Komplex-fokal 45 45 %

Mit sekundärer Generalisierung 46 46 %

Tab. 1: Anfallsarten und Epilepsieklassifi kationen der Patienten (ILAE = International League

against Epilepsy).

Antikonvulsiva jeweils in Monotherapie

eingesetzt. Die mittlere OXC-Tagesdosis

bei Abschluss der Anwendungsbeobachtung

lag bei 900 mg (Ø 870 ± 391 mg;

Spannbreite 150 – 2400 mg). Angaben zur

Anfallshäufigkeit finden sich in Tabelle 2.

Bei insgesamt 17 Patienten wurden

unerwünschte Ereignisse dokumentiert,

die allerdings in keinem Fall als „schwerwiegend“

klassifiziert wurden. Am Ende der

viermonatigen Beobachtungszeit war die

Therapie bei fünf Patienten beendet worden

(schlechte Verträglichkeit: ein Patient;

mangelnde Wirksamkeit: drei Patienten,

Wunsch des Patienten: ein Patient). Bei allen

drei eingesetzten Fragebogenverfahren

zeigten sich nach viermonatiger Behandlung

signifikante Verbesserungen beim

Vergleich der Werte vor Therapie mit OXC

(Abb. 2 und 3). Dies war in Übereinstimmung

mit den subjektiven Einschätzungen

der Patienten bzw. ihrer Eltern und der behandelnden

Ärzte. Auch beim ZVT ergab

sich eine signifikante Verbesserung (Ausgangswert

vor Therapie Ø 190,9 ± 115,6 sec,

nach vier Monaten Ø 166,7 ± 96,2 sec).

Subgruppe – Ersttherapie mit

OXC

Bei 51 Patienten (24 w, 27 m) im Alter

zwischen 4 und 17 Jahren (Ø11,3 ± 3,6

Vor Behandlungsbeginn

(n = 100)

32 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

Nach vier Monaten

(n = 91)

Anfallsfrei 13 48

1-5 Anfälle 52 41

6-10 Anfälle 14 1

Mehr als 10 Anfälle 21 0

Mittelwert 7,6 1,1

Median 3 0

Tab. 2: Anfallshäufi gkeit vor Behandlung und nach vier Monaten unter Oxcarbazepin (OXC),

jeweils bezogen auf einen Dokumentationszeitraum von vier Wochen.

Jahre; Median 11 Jahre) erfolgte eine antikonvulsive

Ersttherapie mit OXC. Epilepsieklassifikation,

Anfallsart und OXC-Dosis

unterschieden sich nicht von der Gesamtgruppe.

Am Ende der viermonatigen Dokumentationsphase

waren 25 Patienten

anfallsfrei. Auch hier zeigten sich vergleichbare

Verbesserungen in den Teilskalen

„Kognition“ des SEALS, PLC und QOLIE.

Die Dauer, die zur Komplettierung des ZVT

benötigt wurde, sank von initial Ø 170,0 ±

100,3 sec auf Ø 153,1 ± 86,8 sec.

Subgruppe – Umstellung von

CBZ auf OXC

In der Gesamtgruppe befanden sich 27

Patienten (14 w, 13 m) im Alter zwischen 8

und 17 Jahren (Ø13,1 ± 3,1 Jahre; Median

14 Jahre), die aufgrund mangelnder Wirksamkeit

(10 Pat.), wegen Nebenwirkungen

(9 Pat.) oder einer Kombination beider

Gründe (8 Pat.) von CBZ auf OXC umgestellt

wurden. Die maximale CBZ-Tagesosis

der Patienten lag vor Umstellung bei

676 ± 252 mg/d (Median 600 mg/d). Bei

der Abschlussdokumentation betrug die

mittlere OXC-Tagesdosis 900 mg (Ø 834 ±

300 mg; Spannbreite 300 – 1500 mg). Die

Zahl der anfallsfreien Patienten stieg von

10 auf 15 der 27 Patienten. Ebenso wie

in der Gesamtgruppe verbesserten sich die

Teilskalen „Kognition“ bei allen drei eingesetzten

standardisierten Fragebogenverfahren.

So stieg beispielsweise im PLC

die Zahl der Patienten in der Gruppe mit

Werten zwischen 25 und 32 (0 = schlechtester

Wert; 32 = bestmöglicher Wert) von

initial 4/27 auf 13/27. Vor der Umstellung

auf OXC benötigten die Patienten durchschnittlich

209,9 ± 122,4 sec (Median 165

sec) zur Komplettierung des ZVT. Am Ende

der Beobachtungsphase unter OXC betrugen

die Werte 178,4 ± 108,6 sec (Median

134,5 sec).

Diskussion

Mögliche kognitive Einschränkungen

durch eine antikonvulsive Dauerbehandlung

werden immer wieder diskutiert,

wobei aussagekräftige Daten nur spärlich

vorhanden sind und mehrere Metaanalysen

übereinstimmend zeigen konnten,

dass keine Vergleichbarkeit der Studien

gegeben ist. Die meisten Arbeiten beschäftigen

sich darüber hinaus mit Erwachsenen.

Für PB sind negative Effekte

nachgewiesen (20). CBZ und VPA scheinen

demgegenüber besser vertragen zu werden.

Hier ließen sich entweder keine oder

nur geringe Beeinträchtigungen nachweisen

(22). Bei den neueren Antikonvulsiva

gibt es Hinweise für eine antidepressive

Wirkung von LTG (11, 14). Auch schneidet

LTG im Vergleich mit CBZ, VPA und gegenüber

Topiramat (TPM) (6) bezüglich des

Einflusses auf kognitive Leistungen besser

ab. Eine Übersicht zur Datenlage bei

LTG findet sich bei Aldenkamp (3). Eine

neue randomisierte, doppel-blinde und

placebokontrollierte Studie mit crossover

design bei Kindern erbrachte jedoch

keine klinisch signifikanten Veränderungen

unter LTG als Add-on-Therapie (26).

Die Datenlage zu Gabapentin (GBP) und

Vigabatrin ist uneinheitlich (24). Zu Levetirazetam,

Felbamat, Tiagabine und Zonisamid

reicht die Datenlage für begründete

Aussagen nicht aus. Für TPM sind bei

Erwachsenen negative Auswirkungen auf

Aufmerksamkeit und Wortflüssigkeit (18)

beschrieben, wobei hier noch diskutiert

wird, inwieweit diese Effekte mit der recht

hohen Aufdosierungsgeschwindigkeit bzw.

Enddosis zusammenhängen, die auch im

Rahmen der Zulassungsstudien zu einem

Teil der Nebenwirkungen beigetragen haben

dürften. Bei langsamer Eindosierung

ergaben sich dann lediglich negative Effekte

auf das verbale Kurzzeitgedächtnis

im Vergleich zu VPA (2). Erste Daten bei

ansonsten gesunden, erwachsenen Freiwilligen

und Epilepsiepatienten über 18

Jahre unter OXC zeigten entweder keine

Beeinträchtigung oder eine tendenzielle


Originalien/Übersichten

Abb. 2: Ergebnisse der kognitionsbezogenen Subskalen von PLC, QOLIE und SEALS sowie des Zahlenverbindungstestes vor und nach vier Monaten

Oxcarbazepintherapie. Dargestellt sind jeweils die Ergebnisse der Gesamtgruppe (n = 102) und der Untergruppen „Erstbehandlung“ (n = 51) und

„Umstellung von Carbamazepin“ (n = 27). Für die Gesamtgruppe war der Unterschied nach vier Monaten für alle vier Parameter signifi kant im

Sinne einer Verbesserung.

Verbesserung (1, 8, 16, 19, 27). In einer

kürzlich publizierten offenen, randomisierten

Studie wurden kognitive Funktionen

nach Ersteinstellung mit OXC, CBZ

oder VPA bei Kindern und Jugendlichen

zwischen 6 und 17 Jahren u. a. mittels einer

computergestützten neuropsychologischen

Testbatterie („FePsy“) untersucht.

Nach einer Behandlungsdauer von sechs

Monaten konnte in dieser aktiv-kontrollierten

Studie keine Beeinträchtigung des

kognitiven Leistungsvermögens der Patienten

unter Oxcarbazepin festgestellt

werden (10). Auch bei den anderen beiden

untersuchten Substanzen konnte nach 6

Monaten kein Unterschied nachgewiesen

werden.

Eine bundesdeutsche Arbeitsgruppe

kommt bezüglich des Einsatzes neuer Antikonvulsiva

bei Jugendlichen und Erwachsenen

zur Schlussfolgerung, dass „GBP, LTG,

OXC und TPM in geeigneter Dosierung für

neu erkrankte Patienten mit fokalen Epilepsien

mindestens gleichwertig und zum

Teil vorteilhafter als CBZ, VPA, PHT oder die

Barbiturate“ sind (28). Begründet wird dies

mit einer geringeren Enzyminduktion, weniger

Interaktionen und besserer Verträglichkeit.

Allerdings wird die Studienlage als

verbesserungsfähig eingestuft.

Insgesamt weisen die vorliegenden

Studien oft methodische Probleme auf,

die auch nur schwierig zu umgehen sind.

Auch erfolgten die Untersuchungen überwiegend

an Erwachsenen, und diese Daten

können nicht einfach in das Kindesalter

übertragen werden. Teilweise handelt es

sich um Untersuchungen an gesunden

Freiwilligen bei Kurzzeitexposition, so

dass die Ergebnisse nicht für eine Dauerbehandlung

bei Epilepsiepatienten gelten

müssen. Als zusätzliche Einflussfaktoren

müssen Anfallsfrequenz und teilweise

auch EEG-Veränderungen berücksichtigt

werden. Patienten mit initial häufigen und

beeinträchtigenden Anfällen oder auch

häufigen epilepsietypischen Potentialen

(ETP) im EEG können durch eine verbesserte

Anfallskontrolle oder auch Reduzierung

der Häufigkeit der ETP profitieren, ohne

dass es sich um einen spezifischen Effekt

des Medikamentes handelt (13, 17). Wei-

tere potentielle Einflüsse müssen u. a. für

folgende Faktoren berücksichtigt werden:

Ätiologie der Epilepsie, begleitende Erkrankungen,

psychosoziales Umfeld, Alter

beim Auftreten erster Anfälle, Dosis der

Medikation und Serumspiegel, zusätzliche

antikonvulsive oder auch andere Begleittherapien

incl. Interaktionen etc. (15, 22,

23, 24). Eine ausführliche Darstellung der

methodischen Probleme bei der Untersuchung

kognitiver Medikamenteneffekte

bei Epilepsiepatienten findet sich bei Vermeulen

(29).

In der vorliegenden Untersuchung berichten

wir über eine gezielte Evaluation

der Auswirkungen einer Behandlung mit

OXC auf die Kognition im Kindes- und Jugendalter.

Auch in dieser Arbeit sind die

oben erwähnten methodischen Probleme,

wie z. B. die fehlende Kontrolle nicht auszuräumen.

Dafür konnten im Rahmen dieser

offenen Untersuchung praxisrelevante

Daten (langer Beobachtungszeitraum,

freie Dosiswahl) erhoben werden. Angaben

zu möglichen Einflüssen eventueller

EEG-Veränderungen können generell kei-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 33


Originalien/Übersichten

Abb. 3: Ergebnisse der kognitionsbezogenen Subskala des QOLIE-31 vor und nach vier Monaten Oxcarbazepintherapie. Der Wert 0 entspricht

dem schlechtesten und der Wert 100 dem bestmöglichen Ergebnis. Dargestellt ist die Verteilung der Ergebnisse. Für die Gesamtgruppe zeigt sich

eine signifi kante Verbesserung. Auch für Patienten mit einer Erstbehandlung zeigt sich ein positiver Effekt. Dieser ist am eindrücklichsten in der

Untergruppe derjenigen Patienten, die von Carbamazepin auf Oxcarbazepin umgestellt wurden. Zu berücksichtigen ist hierbei jedoch, dass nur

Patienten umgestellt wurden, bei denen die Carbamazepintherapie unbefriedigend war (Nebenwirkungen, fehlende Effektivität). Insgesamt fällt

auf, dass nach vier Monaten Oxcarbazepintherapie keine Werte in der untersten Gruppe der QOLIE-Subskala (Werte 0-20) mehr auftraten.

ne gemacht werden, da diese Daten nicht

erfasst wurden.

In der vorliegenden Untersuchung ergaben

sich für alle verwendeten Unterskalen

„Kognition“ bzw. „Leistungsvermögen“

des SEALS, PLC und QOLIE Verbesserungen

unter der Therapie mit OXC. Dies gilt sowohl

für die Gesamtgruppe als auch für die

Patienten mit antikonvulsiver Erstbehandlung

oder Umstellung von CBZ auf OXC.

Die drei verwendeten Fragebogen sind mit

dem Ziel einer Verlaufsbeobachtung (z. B.

vor und unter Therapie) entwickelt worden

und besitzen eine hohe Änderungssensitivität.

Die jeweiligen Reliabilitätskoeffizienten

liegen bei r = 0,80 und höher.

Als Einschränkung muss benannt werden,

dass im Rahmen dieser Untersuchung

jeweils nur eine Unterskala aus den drei

standardisierten Verfahren herausgelöst

und isoliert ausgewertet wurde. Obwohl

die jeweiligen kompletten Versionen gut

an deutschsprachigen Patienten untersucht

und als geeignet eingestuft wurden,

34 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

erfolgte keine Validierung der Unterskalen.

Da die übrigen (nicht kognitionsbezogenen)

Unterskalen der Fragebogen nicht

erfasst wurden, kann die beobachtete

Verbesserung der kognitionsbezogenen

Effekte von OXC nur begrenzt als kognitionsspezifisch

interpretiert werden.

Neben der ärztlichen Einschätzung und

der Patientensicht wiesen auch die Ergebnisse

des ZVT auf einen positiven Effekt

von OXC hin. Hier ergaben sich deutliche

Verbesserungen mit kürzerer Bearbeitungszeit

für die Gesamtgruppe und die

beiden separat berichteten Untergruppen.

Ein relevanter Retest-Effekt (Lerneffekt)

kann für den ZVT ausgeschlossen werden.

Theoretisch können Verbesserungen im

ZVT natürlich auch aufgrund des steigenden

Alters (Reifung) auftreten. Allerdings

ist hier der Zeitraum von vier Monaten zu

kurz, um zu signifikanten Veränderungen

zu führen. Eine Verbesserung zeigte sich

genauso für die altersangepassten Prozentränge.

Die dokumentierten Verbesserungen in

den untersuchten Parametern sind wahrscheinlich

nicht ohne Weiteres dem OXC

zuzusprechen. Die Verbesserungen in den

jeweiligen Fragebögen und dem ZVT können

z. T. auch auf die verbesserte Anfallssituation

zurückzuführen sein. Die Zahl der

Patienten ohne Änderung der Anfallsfrequenz

– es handelte sich um sieben Patienten

– ist zu klein, um hier Rückschlüsse

zuzulassen. Ein zusätzlicher Einflussfaktor

mag auch die Reduktion bzw. das Absetzen

der Begleitmedikation sein, die durch

den Einsatz von OXC ermöglicht wurde.

Die überwiegende Anzahl der Patienten

wurde wegen Nebenwirkungen auf OXC

umgestellt. Der Wegfall dieser Nebenwirkungen

könnte – sofern sie die kognitive

Leistungsfähigkeit beeinträchtigen – zu

den beobachteten Verbesserungen beigetragen

haben.

Es ist aufgrund der berichteten Ergebnisse

jedoch festzuhalten, dass OXC

nicht zu einer zusätzlichen kognitiven


Einschränkung nach einer viermonatigen

Behandlung führte. Beachtenswert sind

insbesondere die Ergebnisse der beiden

berichteten Untergruppen. Bei Patienten

mit OXC als Erstbehandlung kommen nur

direkte Effekte von OXC oder eine Effekt

durch die Unterdrückung epileptischer

Aktivität in Frage. Auch Patienten, die von

einer Monotherapie mit CBZ auf OXC umgestellt

wurden, profitierten. Die Dosen

der beiden Medikamente können als vergleichbar

gelten. Nach Literaturangaben

werden Dosisverhältnisse von 1:1,3 bis

1:1,5 (CBZ zu OXC) als analog angesehen.

Das entsprechende Verhältnis bei der Anwendungsbeobachtung

lag bei 1:1,23 bezogen

auf den Mittelwert der maximalen

CBZ-Dosis bzw. bei 1:1,5 bezogen auf den

Median. Ein Teil der Patienten profitierte

von OXC bezüglich der Anfallshäufigkeit

und die Mehrheit zeigte deutliche Verbesserungen

in den Kognitionsskalen der

Fragebogen und im ZVT.

Schlussfolgerungen

Gerade kognitive Nebenwirkungen

spielen bei der Auswahl eines Antikonvulsivums

zur Dauertherapie im Kindesalter

eine große Rolle. Kontrollierte Studien zu

diesen Effekten sind nur spärlich vorhanden.

In der vorliegenden Untersuchung

hat sich OXC als effektiv in Bezug auf die

Anfallskontrolle erwiesen. Auch die erhobenen

Daten zur Kognition lassen einen

positiven Effekt erkennen. Inwieweit die

Verbesserungen auch auf die Verringerung

der Anfallshäufigkeit zurückgeführt

werden kann, ist nicht sicher zu differenzieren.

Zumindest lässt die Untersuchung

die Schlussfolgerung zu, dass OXC bei Kindern

keine negativen kognitiven Effekte

bei antikonvulsiver Umstellung von CBZ,

anderen Antikonvulsiva oder bei einer Ersteinstellung

bedingt. Möglicherweise bestehen

sogar positive Effekte. Eine Bestätigung

der Ergebnisse durch kontrollierte

Studien wäre wünschenswert.

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Angaben zu Interessenskonflikten

Dr. Peter Borusiak war bisher als Referent

bzw. Berater oder im Rahmen von

Studien für folgende Firmen, die Antikonvulsiva

herstellen, tätig: Desitin, Dibropharm,

Janssen-Cilag, Novartis, Sanofi-Synthelabo,

UCB. Dr. Thomas Bast war

bisher als Referent bzw. Berater oder im

Rahmen von Studien für folgende Firmen,

die Antikonvulsiva herstellen, tätig: Desitin,

Janssen-Cilag, Novartis, Sanofi-Synthelabo,

UCB.

Dr. med. Peter Borusiak

Zentrum für Kinder- und

Jugendmedizin

HELIOS Klinikum Wuppertal

Heusnerstr. 40

D-42283 Wuppertal, Germany

pborusiak@wuppertal.helios-kliniken.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 35


Originalien/Übersichten

Zonisamid in der Behandlung der Epilepsien

im Kindes- und Jugendalter –

Ein Statusbericht

F. AKSU

Zentrum für Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie (Z.N.ES),

Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln, Universität Witten/Herdecke

Zusammenfassung

Zonisamid ist in Europa zur Zusatztherapie

für die Behandlung erwachsener

Patienten mit fokalen Anfällen mit oder

ohne sekundäre Generalisierung zugelassen.

Nach den bisherigen internationalen

Studien im Erwachsenenalter zeichnet sich

Zonisamid durch eine gute antikonvulsive

Wirkung und eine vorteilhafte Pharmakokinetik

bei günstigem Nebenwirkungsprofil

aus. Die Ergebnisse der bisherigen Studien

im Kindes- und Jugendalter zeigen

ähnlich gute Ergebnisse. Auch bei anderen

Anfallsformen liegen inzwischen neue

Studien vor.

Schlüsselwörter

Zonisamid, Zonegran ® , Antiepileptika,

Kinder, Pharmakokinetik, partielle Epilepsie

Zonisamid Therapy in Children

with Epilepsy – A Status Report

Abstract

Zonisamid is a novel anticonvulsant recently

approved for adjunctive therapy for

adults with refractory focal seizures with

and without generalization. Studies show

that Zonisamid is effective in focal and

focal generalized seizures. It has a good

safety profile. It is renally excreted, so

there are no drug-drug interactions, and

it is not significant protein bound. Similar

advantageous results are shown in studies

in pediatric population (under 16 years

of age) of patients with refractory focal

seizures and other seizures types.

Key words

Zonisamid, Zonegran ® , antiepileptic

drugs, children, pharmacokinetic, partial

epilepsy

Bibliography

36 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

Neuropaediatrie 2007; 6: 36–40, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany; ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293

Einleitung

Zonisamid (1,2-Benzisooxazol-3-methanesulfonamid,

ZONEGRAN ®

) ist in Europa

zur Zusatztherapie für die Behandlung

erwachsener Patienten mit fokalen

Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung

zugelassen. Die Wirksamkeit

und Unbedenklichkeit bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren wurden in

den USA und Europa nicht hinreichend

untersucht. Daher wird seine Anwendung

bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

In Japan ist Zonisamid jedoch für Kinder

ab 1 Jahr zugelassen.

In der Literatur findet sich eine Vielzahl

von Veröffentlichungen, in denen über den

Einsatz von Zonisamid bei pädiatrischen

Patienten mit fokalen oder generalisierten

Anfällen berichtet wird. Mit diesem Review

soll anhand aktueller Publikationen

ein kurzer Überblick über die Behandlung

der Epilepsien im Kindes- und Jugendalter

gegeben werden.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Zonisamid ist

nicht vollständig geklärt. Es scheint jedoch

auf spannungsabhängige Natrium- und

Calciumkanäle zu wirken und unterbricht

dadurch die synchronisierte neuronale Entladung

(17, 23, 25). Zusätzlich hat es eine

modulatorische Wirkung auf die GABAvermittelte

neuronale Inhibition. Okada et

al. beschrieben die Blockierung der kaliumevozierten

Glutamat-Antwort (16) und

Ueda et al. die Reduktion der glutamatvermittelten

synaptischen Exzitation (28).

Ferner fanden Kawai et al., dass es durch

Zonisamid zu einer erhöhten GABA-Frei-

setzung im Hippocampus kommen kann (9).

Zonisamid weist eine schwache Inhibition

der Carboanhydraseaktivität auf (11, 12),

die jedoch vermutlich nicht zur antikonvulsiven

Aktivität der Substanz beiträgt.

Pharmakokinetik

Die Behandlung von Anfällen bei

pädi atri schen Patienten wird erschwert

durch die Tatsache, dass im Vergleich zu

Er wachsenen nicht nur die Ätiologie der

Krankheitsbilder, sondern auch die Wirksamkeit

und Verträg lichkeit antiepileptischer

Substanzen durch spezielle pharmakokinetische

Gegebenheiten unterschiedlich

sind. So beobachtete Shah in einer

offenen Pharmakokinetik-Studie (20),

dass bei jüngeren (Alter: 5-11 Jahre) und

älteren pädiatrischen Epilepsie-Patienten

(Alter: 12-15 Jahre) nach Verabreichung

von 7-12 mg/kg/Tag die maximale Plasmakonzentration

(C max ) und die Fläche unter

der Konzentrations-/Zeit-Kurve bis zum

Zeitpunkt 12 h (AUC 0-12 ) proportional zu

der Dosis zunahmen. Nach Gabe niedrigerer

Dosen (1-7 mg/kg/Tag) stiegen jedoch

diese Parameter im Vergleich zur Dosis

überproportional an. Anwesenheit von

Phenytoin oder Carbamazepin resultierte

in einer Zunahme der Zonisamid-Clearance

um 20 % bei den jüngeren Kindern und um

50 % bei den älteren Kindern (wie die Verringerung

von C max und AUC 0-12 belegt). Der

bei den älteren Kindern beobachtete Trend

war ähnlich wie bei Erwachsenen (21).

Zonisamid wird nach oraler Einnahme

nahezu vollständig resorbiert. Maximale

Konzentrationen in Plasma oder Serum

werden im Allgemeinen innerhalb von

2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Der First-pass-Metabolismus ist

vermutlich vernachlässigbar. Die absolute

Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100 %

geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird

durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale

Konzentrationen in Plasma oder Serum

können jedoch verzögert eintreten.


AUC 0-12 - und C max –Werte von Zonisamid

erhöhten sich bei Erwachsenen nach einmaliger

Gabe im Dosisbereich von 100-800

mg und nach mehreren Anwendungen im

Dosisbereich von einmal täglich 100–400

mg nahezu linear. Der Anstieg im Steady-

State war geringfügig höher als auf Basis

der Dosis zu erwarten, möglicherweise

aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid

an Erythrozyten. Der Steady-State

wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht.

Die Akkumulation erscheint leicht höher

als Einzeldosierungen erwarten ließen.

Zonisamid wird zu 40–50 % an humane

Plasmaproteine gebunden. In-vitro-Studien

zeigen, dass dies durch die Anwesenheit

verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst

wird (z. B. Phenytoin, Phenobarbital,

Carbamazepin und Natriumvalproat).

Das offensichtliche Verteilungsvolumen

beträgt bei Erwachsenen etwa 1,1–1,7 l/

kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid

ausgiebig in die Gewebe verteilt wird. Das

Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt

bei geringen Konzentrationen etwa

15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.

Zonisamid wird primär durch reduktive

Spaltung des Benzisoxazolrings der

Muttersubstanz durch CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol

(SMAP), aber auch

über N-Acetylierung abgebaut. Die Muttersubstanz

und SMAP können zusätzlich

glukuronidiert werden.

Die offensichtliche Clearance von Zonisamid

im Steady-State nach oraler Gabe

beträgt etwa 0,70 l/Std., die terminale

Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit

von CYP3A4-Induktoren etwa

60 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit

war unabhängig von der Dosierung und

wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst.

Die Fluktuation der Konzentrationen

in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall

ist gering (< 30 %). Der

Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-

Metaboliten und unveränderter Substanz

läuft über den Urin. Die renale Clearance

unveränderten Zonisamids ist relativ gering

(etwa 3,5 ml/min); etwa 15–30 % der

Dosis wird unverändert ausgeschieden.

Deshalb können Substanzen, die das

Enzym CYP3A4 induzieren oder inhibieren

können, die Pharmakokinetik von Zonisamid

beeinflussen:

CYP3A4-Induktion: Bei Patienten mit

Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie

Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital

erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid

geringer. Diese Effekte sind möglicherweise

nicht von klinischer Bedeutung,

wenn Zonisamid zu einer vorbestehenden

Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen

der Zonisamid-Konzentration können

jedoch auftreten, wenn gleichzeitig

CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder

andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt

oder in ihrer Dosierung verändert

werden. In derartigen Fällen kann eine

Anpassung der Zonisamid-Dosis erforderlich

sein. Auch Rifampicin ist ein potenter

CYP3A4-Induktor. Ist eine gleichzeitige

Anwendung erforderlich, sind die Patienten

engmaschig zu überwachen und die

Dosierungen von Zonisamid und anderen

CYP3A4-Substraten sind nach Bedarf anzupassen.

CYP3A4-Inhibition: Auf Basis klinischer

Daten scheinen bekannte spezifische und

unspezifische CYP3A4-Inhibitoren keine

klinisch relevante Auswirkung auf die

pharmakokinetischen Expositionsparameter

von Zonisamid auszuüben. Steady-state-Dosierungen

von Ketoconazol

(400 mg/Tag) oder von Cimetidin (1.200

mg/Tag) hatten keine klinisch relevanten

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik

von Zonisamid nach Gabe einer Einzeldosis

an gesunde Probanden. Daher ist eine

Veränderung der Zonismaid-Dosis nicht

erforderlich, wenn gleichzeitig bekannte

CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

Wirksamkeit

Glauser und Pellock (2001) werteten

Daten aus 14 japanischen Studien aus,

in denen Zonisamid bei 1.237 Kindern

mit fokalen oder generalisierten Anfällen

eingesetzt worden war (3). In den 5 Monotherapie-Studien

betrug die Responderrate

(d. h. Anteil der Patienten, bei denen

sich die Anfallshäufigkeit um ≥ 50 %

verringerte) 78 % bei Patienten mit fokalen

Anfällen und 71 % bei Patienten mit

generalisierten Anfällen. In den 5 Studien

zur Zusatztherapie sprachen 34 % der

Kinder mit fokalen Anfällen und 15 % der

Kinder mit generalisierten auf die Therapie

an. In den restlichen 4 Zusatz- und Monotherapie-Kombinationsstudien

sprachen

66 % der Patienten mit fokalen Anfällen

und 50 % der Patienten mit generalisierten

Anfällen auf Zonisamid an.

Leppik et al. (1998) werteten u. a. die

Daten aus drei japanischen Studien aus,

an denen insgesamt 403 Kinder und 605

Erwachsene teilgenommen hatten (10).

Von den Studienteilnehmern erhielten die

meisten zusätzlich zu Zonisamid zwei bis

drei andere Antiepileptika. Die Zonisamid-

Durchschnittsdosis betrug bei den Kindern

8,2 mg/kg/Tag; die Plasmakonzentration

lag im Durchschnitt bei 20 µg/ml. Eine

positive Therapieantwort unter Zonisamid

(mindestens 50 % Reduktion der Anfallshäufigkeit)

wurde bei 50–60 % der Patienten

mit fokalen Anfällen erzielt. In einer

Studie von Hosoda et al. (1994) hatten

80,6 % der Patienten (n = 72, Alter: drei

Monate bis 14 Jahre) mit komplex-foka-

Originalien/Übersichten

len oder sekundär generalisierten Anfällen

unter Zonisamid-Monotherapie eine positive

Therapieantwort (5). Eine komplette

Anfallskontrolle konnte bei 68 % der Patienten

mit fokalen Anfällen erreicht werden

(Miura et al. 1991, n = 25, Alter: drei

Monate bis 14 Jahre).

Oguni et al. (1988) schlossen in einer

offenen Zonisamid-Phase-III-Studie 393

Patienten (Alter: < 2 bis ≥ 20 Jahre) mit

unzureichend kontrollierten Anfällen unabhängig

vom Anfallstyp ein (14, 15). Die

Anfallshäufigkeit wurde bei 22 % der Patienten

erheblich gebessert und bei 22,3 %

gebessert; in 44,6 % der Fälle gab es keine

Änderung, und in 11 % kam es zu einer

Verschlechterung. Unter Monotherapie

mit Zonisamid (n = 31) wurde in 94 % der

Fälle eine Besserung erreicht, während dies

für die Zusatztherapie in 40-55 % der Fall

war. Die Autoren schlussfolgerten, dass

Zonisamid in einem breiten Spektrum von

Anfallstypen, insbesondere bei refraktärer

Epilepsie im Kindesalter, wirksam war.

In einer anderen Studie (5) bei Kindern

(Alter: < 1 Jahr bis 15 Jahre) untersuchten

Iinuma et al. (1998) vergleichend eine

mindestens 1-jährige Zonisamid-Therapie

bei Patienten mit normaler Intelligenz

(n = 56) und Patienten mit geistigen Behinderungen

(n = 74). Die Responderrate

lag bei Patienten mit normaler Intelligenz

bei 67 %, bei geistig behinderten Patienten

dagegen bei 41 %. Die Autoren folgerten

aus diesen Beobachtungen, dass Zonisamid

bei Patienten mit normaler Intelligenz

eine höhere Wirkung zeigte als bei geistig

behinderten Patienten; dies wurde auch

bei anderen Antiepileptika beobachtet. Es

ist ein bekanntes Phänomen, dass Anfälle

von Kindern mit geistiger Behinderung

eine größere Wahrscheinlichkeit haben,

schwer behandelbar zu sein, als Anfälle

von Kindern mit normaler Intelligenz.

In einer prospektiven Folgestudie

(6) untersuchten Iinuma und Haginova

(2004) die Effektivität von Zonisamid bei

985 Kindern und Jugendlichen mit Epilepsien

unter besonderer Berücksichtigung

verschiedener Anfallsformen (Abb. 1). Ein

Therapieerfolg mit mindestens 75 %iger

Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde

bei Patienten mit einfach- und komplexfokalen

Anfällen mit und ohne Generalisierung

sowie mit idiopathischen generalisierten

tonisch-klonischen Anfällen und

typischen Absencen erzielt.

Es gibt ferner zahlreiche Berichte, dass

Patienten auch mit anderen Epilepsieformen

von einer Therapie mit Zonisamid

profitierten. Dabei handelte es sich um

Kinder mit myoklonischen Anfällen, u. a.

mit Lennox-Gastaut-Syndrom und West-

Syndrom, atonischen Anfällen sowie benigner

fokaler Epilepsie im Kindesalter

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 37


Originalien/Übersichten

Abb. 1: Effektivität von Zonisamid in einer prospektiven Studie bei 958 Patienten mit Epilepsien unter besonderer Berücksichtung verschiedener

Anfallsformen (6) (Responderrate=Anteil der Patienten, bei denen sich die Anfallshäufi gkeit um > 50% verringerte).

(Buchanan et al. 2002, Fukushima et al.

1996, Kanazawa et al. 1990, Sakamoto et

al. 1988, Santos und Brotherton 2002a,

Suzuki et al. 1997, Tagawa et al. 1988,

Uldall 1996, Wakai et al. 1996, Wallace

1998).

Dosierung

Wyllie und Pellock (1999) werteten aus

10 Studien Daten von 815 Patienten (Alter:

3 Monate bis 26 Jahre) aus (32). Die initiale

Dosierung von Zonisamid war i. d. R. 2

mg/kg/Tag. Meist wurde die Dosierung in

ein- bis vierwöchigen Abständen um 1–2

mg/kg/Tag auf maximal 10–12 mg/kg/Tag

gesteigert. Die optimale Zonisamid-Plasmakonzentration

bei Kindern war 10–20

µg/ml, was einem Dosisbereich von 5–8

mg/kg/Tag entspricht. In einer von Mimaki

(1998) verfassten Übersichtsarbeit wird die

in Japan empfohlene Zonisamiddosis für

die Therapieeinleitung bei Kindern mit ≤ 2

mg/kg/Tag angegeben. In ein- bis zweiwöchigen

Abständen könne eine Titration auf

4–10 mg/kg/Tag (Maximum 12 mg/kg/Tag)

erfolgen. Yagi und Seino (1992) beobachteten

bei der Auswertung der Daten von

1.008 Patienten, die in Japan an klinischen

Prüfungen von Zonisamid teilgenommen

hatten, dass die durchschnittliche Dosis

von Zonisamid, die für das Einstellen

therapeutischer Serumspiegel erforderlich

war, offenbar mit zunehmendem Patien-

38 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

tenalter geringer wurde (33). Laut dieser

Analyse korrelieren durchschnittliche Dosis

und durchschnittliche Zonisamid-Serumkonzentration

im Steady-State wie

folgt: Bei Patienten, die ≤ 1 Jahr alt waren,

wurde mit 8,6 mg/kg ein Serumspiegel von

19,6 µg/ml erreicht, zwei-bis sechsjährige

erhielten 8,8 mg/kg und erreichten einen

Spiegel von 19,9 µg/ml, 7- bis 15-Jährige

erhielten 7,1 mg/kg und erreichten einen

Spiegel von 20,7 µg/ml und ≥ 16-Jährige

erreichten bei 5,9 mg/kg einen Spiegel

von 20 µg/ml. Andere Autoren beobachteten

mit zunehmendem Lebensalter der

Patienten einen Anstieg des Serumspiegel-/Dosis-Quotienten

(Oguni et al. 1988

[14,15], Hayakawa et al. 1994 [4], Ishizu

et al. 1993 [7]).

Verträglichkeit

Allgemein wurden unter Monotherapie

weniger unerwünschte Ereignisse berichtet

als unter Zusatztherapie (Glauser

und Pellock 2001 [3]). Dabei nahm mit

zunehmender Zahl begleitend eingenommener

Antiepileptika auch die Häufigkeit

unerwünschter Ereignisse zu (Oguni et al.

1988, 1989 [14,15]). Die am häufigsten

gemeldeten unerwünschten Ereignisse

waren generell von leichtem Schweregrad

und vorübergehend bzw. traten bei Hochdosistherapie

(Plasmakonzentrationen

> 40µg/ml) auf und bildeten sich nach

Dosisreduktion zurück (Hosoda et al. 1994

[5], Wyllie und Pellock 1999 [32], Miura et

al. 1991 [13]).

In einem Review über unerwünschte

Ereignisse, die in der japanischen Literatur

veröffentlich worden waren, evaluierten

Shellenberger et al. (1999) die Unbedenklichkeit

von Zonisamid bei Patienten im

Alter unter 16 Jahren (22). In vier Quellen

fanden sich Daten von 105 Säuglingen

(Alter: < 1 Jahr), 758 Kleinkindern (Alter:

2-6 Jahre) und 1.711 älteren Kindern (Alter:

7-16 Jahre), die mit Zonisamid behandelt

worden waren. Die Daten entsprachen

insgesamt 170.000 Patientenjahren von

Zonisamideinnahme. Die Behandlung mit

Zonisamid wurde typischerweise mit 2 mg/

kg/Tag eingeleitet, und in ein- bis zweiwöchigen

Abständen wurde die Dosierung

um jeweils 2 mg/kg/Tag bis auf eine

durchschnittliche Erhaltungsdosis von 10

mg/kg/Tag bei Säuglingen, 8,4 mg/kg/Tag

bei Kleinkindern bzw. 6,7 mg/kg/Tag bei

größeren Kindern gesteigert.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten

Ereignisse waren

Schläfrigkeit,

Ataxie,

Appetitverlust,

Apathie,

Asthenie und

kognitive Verlangsamung.

Seltene, eher schwerwiegende unerwünschte

Ereignisse betrafen die Haut


und Hautanhangsgebilde, während das

Zentrale Nervensystem betreffende unerwünschte

Ereignisse der häufigste Grund

für das Absetzen von Zonisamid waren.

Die Schlussfolgerung der Autoren war,

dass Zonisamid bei richtiger Dosierung

von pädiatrischen Patienten gut vertragen

wird. In der Tabelle 1 sind die häufigsten

unerwünschten Ereignisse bei Kindern aus

anderen Publikationen zusammengestellt.

Fälle verminderten Schwitzens und einer

erhöhten Körpertemperatur wurden

hauptsächlich bei Kindern gemeldet. In

den ersten 11 Jahren nach der Markteinführung

in Japan wurden bei Patienten

im Alter von 1,6-17 Jahren 13 Fälle von

Oligohidrosis berichtet. Die geschätzte

Berichtsrate betrug 12 : 1.000.000 Patientenjahre

der Einnahme. Die Temperaturen

in diesen Patienten lagen zwischen 37-

42 °C. Zwei dieser Fälle wurden als Hitzeschlag

diagnostiziert, der Hospitalisierung

erforderte. Im Entwicklungsprogramm vor

der Zulassung in den USA und in Europa

gab es keinen Fall von Oligohidrosis. Im

japanischen Entwicklungsprogramm an

1.008 Patienten wurde ein Fall (0,1 %) berichtet.

Die Dosierungen lagen zwischen 5

und 15 mg/kg/Tag.

Trotz dieser sehr niedrigen Rate empfiehlt

es sich, Patienten und Eltern auf die

Notwendigkeit einer ausreichenden Hydrierung

hinzuweisen und sehr hohe Außentemperaturen

zu meiden. Vorsicht ist

geboten, wenn Zonisamid in Kombination

mit anderen Arzneimitteln verordnet wird,

die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen

prädisponieren; hierunter fallen

Carboanhydraseinhibitoren und Arzneimittel

mit anticholinerger Wirkung.

Fazit

Das Spektrum der medikamentösen

Epilepsietherapie wurde in Deutschland

seit den 80er Jahren durch Zulassung neuer

Antikonvulsiva zunehmend erweitert.

Die Einbindung dieser Therapien in die

tägliche Praxis ist komplex, da sowohl evidenzbasierte

als auch praktische Aspekte

berücksichtigt werden. Trotz der Vielzahl

neuer Antikonvulsiva bleibt es festzustellen,

dass immer noch viele Patienten

weiterhin therapierefraktär sind und eine

Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen

aufweisen. Deshalb ist Zonisamid eine

willkommene Bereicherung für die medikamentöse

Epilepsietherapie.

Zonisamid ist bislang in Europa ausschließlich

zur Zusatztherapie erwachsener

Patienten mit fokalen Anfällen mit

oder ohne sekundäre Generalisierung

Tab. 1: Die häufi gsten unerwünschten Ereignisse bei Kindern mit Epilepsien unter Zonisamid.

Originalien/Übersichten

zugelassen. Daher wird seine Anwendung

im Kindes- und Jugendalter nicht empfohlen.

Zonisamid kann somit bei pädiatrischen

Patienten nur nach vorheriger

ausführlicher Aufklärung der Patienten

und ihrer Eltern als eine Off-Label- und

Add-on-Therapie eingesetzt werden, denn

die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei

Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

wurden in den USA und Europa nicht

hinreichend untersucht. In Japan dagegen

ist Zonisamid für Kinder ab 1 Jahr geprüft

und zugelassen. Ziel dieses Reviews war

eine kritische Darstellung von aktuellen

Veröffentlichungen, in denen über den

Einsatz von Zonisamid bei pädiatrischen

Patienten mit fokalen oder generalisierten

Anfällen berichtet wird.

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Prof. Dr. med. Fuat Aksu

Zentrum für Neuropädiatrie,

Entwicklungsneurologie und

Sozialpädiatrie (Z.N.ES)

Vestische Kinder- und Jugendklinik

Datteln

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Beispiele für das Zitieren:

Zeitschriften:

Sassen R, Kuczaty S, Lendt M et al. (2001) Epilepsiechirurgie

im Kindes- und Jugendalter. Monatsschr Kinderheilkd

149: 1180-1189

Bücher:

Gross-Selbeck G, Boenigk HE (2000) Diagnostische und

therapeutische Prinzipien bei Epilepsien im Kindesalter.

Leitlinien Kinderheilkunde und Jugendmedizin. Urban &

Fischer, München, Jena

Buchbeiträge:

Elger CE, Kurthen M (1999) Predicting surgical outcome in

epilepsy: how good are we? In: Schmidt D, Schachter SC

(eds) Epilepsy problems solving in clinical practice. Martin

Dunitz, London, pp 399-410

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Forschung

Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

Desitin – Jungforscherpreis 2008

1. Ziel des Wissenschaftspreises ist die Förderung von Forschungsprojekten

der Jungforscher auf dem Gebiet Neuropädiatrie,

die einen unmittelbaren Bezug zu klinischen Problemen

aufweisen.

Förderer ist ausschließlich die Firma

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg.

2. Bewerbungsberechtigt ist jede/jeder Ärztin/Arzt, wobei die

Forschungsarbeit auch im Ausland durchgeführt sein kann.

Bei den Bewerbern/Bewerberinnen muss zumindest ein/e

Co-Autor/in Junior-Mitglied/Mitglied der Gesellschaft für

Neuropädiatrie e.V. sein. Der/Die Bewerber/Bewerberin darf

zum Stichtag der Einreichung das 36. Lebensjahr noch nicht

erreicht haben.

3. Über die Vergabe des Preises entscheidet ein Gutachtergremium.

4. Das Gutachergremium besteht aus PD Dr. med. Maja Steinlin,

Bern (Präsidentin der Gesellschaft für Neuropädiatrie), Prof.

Dr. med. Franz Staudt, Passau (Tagungs-Präsident 2007),

Prof. Dr. med. Ulrich Brandl, Jena (Tagungs-Präsident 2008),

Prof. Dr. med. Barbara Plecko, Graz (Tagungs-Präsidentin

2009), Prof. Dr. med. Günther Bernert (Wien), Prof. Dr. med.

Eugen Boltshauser, Zürich und Prof. Dr. med. Heymut Omran,

Freiburg als stimmberechtigte Mitglieder.

Sollte ein Gutachter verhindert sein, so ist das Votum schriftlich

einzureichen oder eine Vertretung durch den Gutachter

zu benennen.

Daneben nimmt an der Begutachtung ein Mitarbeiter des

Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH (Hamburg) als

beratendes Mitglied teil.

Für die Vergabe genügt die einfache Stimmenmehrheit. Bei

keiner einfachen Stimmenmehrheit trifft der Tagungs-Präsident

die Letztentscheidung.

Ein Mitglied des Gutachtergremiums wirkt bei der Vergabe

des Preises nicht mit, wenn eine Arbeit aus seiner eigenen

Klinik stammt.

Der Tagungs-Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V. für 2008 fungiert dabei als Koordinator - unabhängig

davon, ob er stimmberechtigtes Mitglied des Gutachtergremiums

ist.

5. Der Wissenschaftspreis besteht aus einer Urkunde der Gesellschaft

für Neuropädiatrie e.V. und einem Geldpreis von EUR

5.000,–(in Worten: Fünftausend) und prämiert Arbeiten zur

oben genannten Thematik. Der Preis kann nicht geteilt werden.

6. Bewerber reichen 7 Exemplare des Manuskriptes ihrer Arbeit

oder 7 Sonderdrucke ihrer bereits publizierten Arbeit

in deutscher oder englischer Sprache mit Lebenslauf, wissenschaftlichem

Werdegang und Publikationsverzeichnis

bis zum Stichtag 30. September 2007 bei dem Tagungs-

Präsidenten 2008 der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.,

Herrn Prof. Dr. med. Ulrich Brandl, Klinik für Kinder- und

Jugendmedizin, Kochstr. 2, 07745 Jena, ein.

Mitteilungen

Antragsfähig sind Arbeiten, die in den letzten drei Jahren in

einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht wurden

oder zum Zeitpunkt der Einreichung zur Veröffentlichung

angenommen sind.

Jeder/Jede Bewerber/Bewerberin darf nur eine Arbeit einreichen.

7. Die Nutzungsrechte bleiben ausschließlich beim Autor.

8. Die Entscheidung des Gutachtergremiums über den/die

Preisträger/in erfolgt zeitnah, spätestens binnen 4 Monate

nach Ende der Einreichungsfrist.

9. Die Urkunde und der Preis werden anlässlich der Eröffnung

der 34. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie

e.V. in Jena durch den Tagungs-Präsidenten und einem

Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH

(Hamburg) verliehen. Ein Vortrag der Preisträgerin/des Preisträgers

über die Inhalte ihrer/seiner prämierten Arbeit ist

dafür notwendige Voraussetzung.

10. Bei Fehlen geeigneter Kandidaten oder Ausfall der Preisträgerin/des

Preisträgers für den Preisvortrag kann die Preisvergabe

ausgesetzt werden.

11. Der Wissenschaftspreis wird jährlich ausgeschrieben.

12. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.

Bisherige Preisträger:

2001 Dr. med. Jörg Klepper, Universitätskinderklinik Essen

Autosomal dominant transmission of GLUT1-defi ciency

2002 Dr. med. Stefan Kölker, Universitätskinderklinik Heidelberg

Potentiation of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity following

induction of astrocytic iNOS in neonatal rat hippocampal

cultures

2003 Dr. med. Martin Jakob Staudt, Universitätskinderklinik

Tübingen

Two types of ipsilateral reorganization in congenital

hemiparesis. A TMS and fMRI study

2004 Dr. med. Katja Grohmann, Institut für Neurobiologie Universität

Würzburg und Klinik für Pädiatrie mit SP Neurologie

der Charité Berlin

Infantile Spinal Muscular Atrophy with Respiratory

Distress Type 1 (SMARD1)

2005 Dr. med. Angela Schulz, Department of Pediatrics, Duke

University Medical Center, Durham, USA und Universitätskinderklinik

Hamburg

Impaired Cell Adhesion and Apoptosis in a Novel CLN9

Batten Disease Variant

2006 Dr. med. Susanne Schubert, Universitätskinderklinik Heidelberg

Neuroprotective Effects of Topiramate after Hypoxia-

Ischemia in Newborn Piglets.

2007 Preis-Verleihung auf der 33. Jahrestagung der Gesellschaft

für Neuropädiatrie am 22. März 2007 in Passau

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 41


Mitteilungen

Verbände

4. Fortbildungsakademie der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

Organisationsverantwortung: Prof. Dr. Hans-Jürgen Christen/Kinderkrankenhaus auf der Bult (Sprecher)

Prof. Dr. Florian Heinen/ von Haunersches Kinderspital München

Prof. Dr. Eugen Boltshauser/Kinderspital Zürich

Samstag, 24. März 2007:

Basismodul 1 Neuromuskuläre Erkrankungen

Moderation: Ulrike Schara (Neuss), J. Kirschner (Freiburg)

13.30 – 15.15 h Die häufi gsten und wichtigsten neuromuskulären

Erkrankungen:

- „Wann habe ich daran zu denken?“

- „Worauf habe ich bei Anamnese und klinischer

Untersuchung zu achten?“

- „In welcher Reihenfolge nutze ich die

technische Diagnostik?“

Ulrike Schara (Neuss), J. Kirschner (Freiburg)

15.15 – 16.00 h Vom Phänotyp zum Genotyp - Möglichkeiten

und Grenzen molekulargenetischer

Diagnostik bei neuromuskulären Erkrankungen

Maja v. d. Hagen (Dresden)

Basismodul 2 Neurophysiologie

Moderation: R. Boor (Kiel), D. Wenzel (Erlangen)

16.15 – 16.50 h Akustisch evozierte Potentiale und Hirnstammaudiometrie

(BAEP)

R. König (Mainz)

16.50 – 17.25 h Somatosensorisch evozierte Potentiale

R. Boor (Kiel)

17.25 – 18.00 h Visuell evozierte Potentiale

D. Wenzel (Erlangen)

18.00 – 18.45 h Nervenleitgeschwindigkeit, Elektromyographie,

Magnetisch evozierte motorische

Potentiale

W. Müller-Felber (München)

Update – Modul Neonatale Neurologie

Moderation: F. Staudt (Passau)

13.30 – 14.15 h Krampfanfälle einschließlich Epilepsiesyndrome

im Neugeborenenalter mit Video-

EEG

Gabriele Wohlrab (Zürich)

42 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

Samstag, 24. März 2007:

14.15 – 15.00 h Neuroprotektion beim Früh- und Neugeborenen

– Praktische Konsequenzen

Petra Bittigau (Berlin)

15.00 – 15.45 h Sonographie und Dopplersonographie bei

hypoxischischämischer Enzephalopathie

und periventrikulärer Leukomalazie

K.-H. Deeg (Bamberg)

15.45 – 16.15 h Pause

16.15 – 17.00 h Neonataler Schlaganfall

N.N. (Bern)

17.00 – 17.45 h Konventionelles und amplitudenintegriertes

EEG beim Frühgeborenen (v.a. mit Anfällen)

Katrin Klebermasz (Wien)

17.45 – 18.30 h Nachsorge von Frühgeborenen

Petra Bittigau (Berlin)

Sonntag, 25. März 2007:

Basismodul 3 Neonatale Neurologie - Basics

Moderation: Hrissanthi Ikonomidou (Dresden), Regina

Trollmann (Erlangen)

09.00 – 09.20 h Normale und gestörte Hirnentwicklung

Hrissanthi Ikonomidou (Dresden)

09.20 – 09.45 h Klinisch-neurologische Untersuchung des

Früh- und Neugeborenen

Angelika Enders (München)

09.45 – 10.30 h Prä- und perinatale Hirnschäden

C. Bührer (Basel)

10.30 – 10.45 h Pause

10.45 – 11.30 h Neonatale Anfälle

Regina Trollmann (Erlangen)

11.30 – 12.15 h Zerebrale Bildgebung bei Früh- und Neugeborenen:

Prognostische Wertigkeit

M. Schöning (Tübingen)

Einladung zur 33. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.

Sehr geehrte, liebe Kolleginnen

und Kollegen,

zur 33. Jahrestagung vom

22.-24. März 2007 sowie zur

4. Fortbildungsakademie vom

24.-25. März 2007 darf ich Sie

alle, Mitglieder und Freunde

der Gesellschaft für Neuropädiatrie

herzlich in die Dreifl

üssestadt Passau einladen

und Ihnen das Vorprogramm

vorlegen. Wir hoffen damit Ihr

Interesse an der Tagung zu wecken.

Bitte machen Sie auch in

Ihrem berufl ichen Umfeld auf

den Kongress aufmerksam.

Die Hauptthemen wurden

gewählt, um vor allem die

praktische Neuropädiatrie abzubilden,

besonders aber, um

aufzuzeigen wie sehr die Kinderneurologie

auf eine interdisziplinäre

Zusammenarbeit

angewiesen ist. Beim Thema

„Plastizität des kindlichen

Gehirns“ wird ein Schwerpunkt

auf der funktionellen MR-Tomographie

liegen. Die bildgebenden

Verfahren sind auch

beim Thema „Tuberöse Skle-

rose“ und „Hydrozephalus“

wichtig. Hier sollen besonders

auch operative Fächer zu Wort

kommen, ergänzt durch neuropathologische

Überlegungen.

Bei einer fachübergreifenden

Podiumsdiskussion werden

schließlich die Berührungen,

Überschneidungen und insbesondere

die Ergänzungen zwi-


schen „Kinderneurologie und

Kinder- und Jugendpsychiatrie“

gemeinsam besprochen.

Ganz besonders freuen wir

uns auch auf die Fortführung

der Fortbildungsakademie. Mit

den Themen „Neuromuskuläre

Erkrankungen, Neurophysiologie

und Neonatale Neurologie“

sollen vor allem angehende

Neuropädiater angesprochen

werden und übergreifend

mit dem Thema „Neonatale

Neurologie“ auch erfahrene

Neuropädiater. Es fi ndet auch

ein EEG-Ableiteseminar für

Arzthelferinnen und Begleitpersonen

statt.

Vortrags- und Posteranmeldungen

zu den Hauptthemen,

aber auch zu allen

anderen neuropädiatrischen

Themen wie Neugeborenenneurologie

und Epilepsien sind

besonders willkommen. Für

deren Präsentation wird ausreichend

Zeit vorgesehen sein.

Es besteht auch wieder die

Möglichkeit einen Posterpreis

zu gewinnen.

Die Universität Passau liegt

in unmittelbarer Nähe zur

Altstadt, sodass neben dem

wissenschaftlichen Programm

genügend Zeit bleiben sollte,

das vielfach italienisch anmutende,

früher eher am Rande

gelegene und jetzt mitten in

Industrie

Europa an drei Flüssen liegende

„bayerische Venedig“ kennen

zu lernen. Auch das Rahmenprogramm

mit einem Konzert

auf der weltberühmten Domorgel,

dem Rathaussaal und

dem Fürstbischöfl ichen Opernhaus,

wird Ihnen gefallen.

Ebenso attraktiv werden eine

Reise nach Südböhmen und

verschiedene Stadtführungen

werden. Vielleicht ergeht es Ihnen

wie Humboldt, der Passau

als eine der schönsten Städte

der Welt beschrieben hat.

Selbstverständlich werden

für die Tagung die möglichen

Fortbildungspunkte bei der

Landesärztekammer und bei

der Epilepsieliga beantragt.

Ein Kongress lebt von

und mit seinen Teilnehmern.

So freuen wir uns sehr auf

Ihr Kommen und das Ihrer

Mitarbeiter(innen).

Prof. Dr. Franz Staudt, FRCP

Tagungspräsident

Kongressorganisation:

INTERCONGRESS GmbH

Frau Jutta Wachter

Karlsruher Str. 3

D-79108 Freiburg

Tel.: 0761 69699-0

Fax: 0761 69699-11

neuropaediatrie@

intercongress.de

Umfrage unter Neurologen und

Psychiatern:

Janssen-Cilag mit der „Goldenen

Tablette“ ausgezeichnet

Neuss, den 13. September

2006. Janssen-Cilag hat die

„Goldene Tablette“ als Auszeichnung

für den beliebtesten

Arzneimittelhersteller

erhalten. Die Auszeichnung

folgt auf eine repräsentative

Umfrage. Hier geben 1.500

niedergelassene Ärzten aus

zehn Fachgebieten ihr Votum

unter anderem in der Kategorie

„Beliebtestes Unternehmen“

ab. Dabei entschieden

sich die befragten Neurologen

und Psychiater für Janssen-

Cilag als das beliebteste Unternehmen.

Die Auszeichnung wurde

am 12. September 2006

von Vertretern der Zeitschrift

„PharmaBarometer“, die alljährlich

die Umfrage „Pharmatrend“

durchführt, im festlichen

Rahmen des Ehrensaals

des Deutschen Museums in

München überreicht.

Peter Solberg, Geschäftsführer

von Janssen-Cilag,

nahm die Auszeichnung entgegen:

„Eine besonders langjährige

Tradition hat unser Engagement

im Bereich Zentrales

Nervensystem. So sind wir stolz

darauf, unter anderem für Patienten

mit Alzheimerdemenz,

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung

(ADHS),

Schizophrenie und Epilepsie

wirksame Therapien anbieten

zu können. Dieser Erfolg ist für

uns ein klarer Auftrag, gemäß

unserer [Zukunftsarbeit] weiterhin

innovative Therapien

zu entwickeln – und mit Produkten

in der Pipeline wie beispielsweise

für Schizophrenie

und Epilepsie sind wir gut für

neue Aufgaben gerüstet.“

Die Janssen-Cilag GmbH

gehört zu den zehn führenden

Pharmaunternehmen im deutschen

Markt. Janssen-Cilag

konzentriert sich auf die Erforschung

und Entwicklung von

Medikamenten in verschiedenen

Indikationsgebieten,

bei denen die Neurologie und

Psychiatrie einen wesentlichen

Schwerpunkt bilden. Das

Unternehmen ist, gemessen

am Umsatz, die Nummer 1 im

deutschen ZNS-Markt.

Dieses Engagement schlägt

sich aktuell in dem innovativen

Fortbildungskonzept „CNS

Summit“ nieder, das verschiedene

Indikationen aus dem

Kongresse

10.-12.01.2007

Fulda

Focus on Neuropediatrics

Information: ingrid.tuxhorn.evkb.de,

meetings@shs-heilbronn.de

01.-03.02.2007

Recklinghausen

4. Dattelner Kinderschmerztage

Information: www.schmerzbeikindern.

de,

eigenes-leben@web.de

02.-03.02.2007

Hannover

1. Deutscher Botulinumtoxin-Kongress

Information: www.akmcongress.com/

botulinum2007

Mitteilungen

ZNS-Bereich innerhalb einer

Veranstaltung behandelt. Im

Rahmen von vier 1,5-tägigen

Veranstaltungen werden insgesamt

ca. 1.000 Neurologen,

Psychiater und Nervenärzte

angesprochen.

Der Pharma Trend wird

seit 2000 jährlich durch eine

repräsentative Meinungsumfrage

unter 1.500 Ärzten

ermittelt. Ein unabhängiges

Marktforschungsinstitut befragt

telefonisch Mediziner

aus verschiedenen Facharztgruppen

im Auftrag der Zeitschrift

„PharmaBarometer“. Im

Mittelpunkt steht dabei die

Frage, welches Unternehmen

die „Goldenen Tablette“ als

Auszeichnung für den besten

Arzneimittelhersteller erhalten

soll. Zudem wird ermittelt,

welches Medikament als das

innovativste Produkt des Jahres

gilt. Das Münchner Marktforschungsinstitut

Mefos gibt

im Auftrag der Zeitschrift die

Studie bei der Qinform in Berlin

in Auftrag.

Janssen-Cilag wurde bereits

in den Jahren 2001 und 2002

zum beliebtesten Unternehmen

von der zitierten Ärztegruppe

gewählt.

Janssen-Cilag GmbH Neuss,

www.janssen-cilag.de

10.02.2007

Düsseldorf

Angelman-Synrom: Diagnostik,

Mamagement und

Therapie

Information: www.angelman.de,

www.hd-kongresse.de/angelman

21.-24.02.2007

Luxor, Egypt

1st East Mediterranean Epilepsy

Congress

Information: www.epilepsyluxor2007.

org,

www.epilepsycongress.org

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1 43


Mitteilungen

28.02.-03.03.2007

Freiburg

18. Kongress des Wissenschaftlichen

Beirates der

Deutschen Gesellschaft für

Muskelkranke e.V.

Information: www.akmcongress.

com/dgm2007

02.-04.03.2007

Prag, Czech Republic

1st Congress on Epilepsy,

Mind & Brain

Information: www.kenes.com/epilepsy

10.03.2007

Schweinfurt

9. Epilepsie-Seminar

Schweinfurt: Psychosoziale

Aspekte bei Epilepsien

Information: Dr. Stephan Unkelbach,

st.unkelbach@t-online.de

21.-25.03.2007

München

51. Jahrestagung der DGKN

Information: info@akmcongress.com,

www.dgkn.de

22.-25.03.2007

Passau

33. Jahrestagung der Gesellschaft

für Neuropädiatrie

mit Fortbildungsakademie

Information: neuropaediatrie@interc

ongress.de,

www.neuropaediatrie-congress.de

01.-07.04.2007

Brixen/Südtirol, Italien

40. Oster-Seminar-Kongress

für pädiatrische Fortbildung

Information: Sabine Mayer,

info@daer.de,

www.daer.de

27.-29.04.2007

Potsdam

4. Assistentenkongress des

BVKJ

Information: kongresse@schmidtroemhild.com

04.-06.05.2007

Würzburg

56. Jahrestagung der SDKJ

Information: speer_c@klinik.uniwuerzburg.de,

tourismus@wuerzburg.de

10.-12.05.2007

Basel, Schweiz

15. Jahrestagung der DGPI

2007

Information: www.akm.ch/dgpi2007

10.-12.05.2007

Düsseldorf

5th World AMN-Congress

Neurotraumatology

Information: Prof. Dr. V. Hömberg,

neurologie@stmtk.de, www.amn2007.

de

16.-19.05.2007

Basel, Schweiz

5. Gemeinsame Jahrestagung

Internationale Liga gegen

Epilepsie

Information: g.kraemer@swissepi.ch,

www.akmcongress.com/epilepsie2007

31.5.-2.06.2007

Tübingen

ESMRN Meeting

Information: andrea.rohrer@med.

uni-tuebingen.de

02.-05.06.2007

Würzburg

39th International Danube

Symposium with 1st International

Congress on ADHD

Information: würzburg@cpo-hanser.

de,

www.danube-wuerzburg.de or www.

adhd-wuerzburg.de

16.-20.06.2007

Rhodes, Greece

17th Congress of European

Neurological Society

Information: gerard.said@ensinfo.

com,

www.ensinfo.com

08.-12.07.2007

Singapore, Malaysia

27th International Epilepsy

Congress

Information: singapore@epilepsycon

gress.org,

www.epilepsysingapore2007.com

44 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 6. Jg. (2007) Nr. 1

22.-26.08.2007

Brixen/Südtirol, Italien

35. Internationaler und

interdisziplinärer Herbst-Seminar-Kongress

für Sozialpädiatrie

Information: Sabine Mayer,

info@daer.de,

www.daer.de

25.-28.08.2007

Brussels, Belgium

11th Congress of the European

Neurological Societies

Information: www.efns.org/efns2007,

efns07@kenes.com

12.-15.09.2007

Berlin

80. Kongress der Deutschen

Gesellschaft für Neurologie

Information: stephan.brandt@charite.

de,

www.akmcongress.com/dgn2007

26.-29.09.2007

Izmir, Türkei

7th Congress of the European

Paediatric Neurology

Society EPNS

Information: Prof. Dr. Banu Anlar,

banlar@hacettepe.edu.tr,

epns2007@fl aptour.com.tr,

www.epns2007.org

10.-13.10.2007

Quebec City, Canada

36th Annual Meeting of

Child Neurology Society

Information: www.childneurologysociety.org

� Originalien / Übersichten

Peter Huppke, Jutta Gärtner, Göttingen

30.11.-04.12.2007

Philadelphia, PA, USA

60th Annual Meeting of

American Epilepsy Society

Information: www.aesnet.org

03.-06.04.2008

Jena

34. Jahrestagung der Gesellschaft

für Neuropädiatrie

Information: neuropaediatrie@interc

ongress.de,

www.neuropaediatrie-congress.de

14.-17. Mai 2008

Warschau, Polen

International Conference:

Diagnosis & Treatment in

Pediatric Neurology

Information:

neuroped2008@fi rstclass.com.pl

17.-21.05.2008

Istanbul, Türkei

7th International Congress

of Headche in Children and

Adolescents

Information: www.ichca7.org

27.-31.08.2008

Istanbul, Türkei

13th European Congress of

Clinical Neurophysiology

Information: www.eccn2008istanbul.

org

Vorschau für das Heft 2 / 2007

Klinik, Diagnostik und Therapie der neurometabolischen

Erkrankungen

Friedrich Ebinger, Heidelberg

Epilepsie und Migräne:

Gemeinsamkeiten in Pathophysiologie und Therapie

Monika Kruse und Friedrich Ebinger, Heidelberg

Alternierende Hemiplegie im Kindesalter – ein Update

� Anzeigeschluss: 1. 3. 2007 • Änderungen vorbehalten

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