Coffein-Dynamik Peter Bützer

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Coffein-Dynamik Peter Bützer

Inhalt

Coffein-Dynamik

Peter Bützer

1 UUGeschichte ...................................................................................................................................... 2

2 Vorkommen ........................................................................................................................................... 3

3 Charakterisierung.................................................................................................................................. 5

Physiologische Eigenschaften...................................................................................................................... 7

3.1 Aufnahme..................................................................................................................................... 10

3.2 Abbau, Elimination ....................................................................................................................... 11

3.3 Wirkungen.................................................................................................................................... 12

4 Toxizität ............................................................................................................................................... 13

5 Synergismus mit Alkohol..................................................................................................................... 15

6 Coffein im Sport................................................................................................................................... 15

7 Wissenschaftliche Publikationen zu Coffein ....................................................................................... 17

8 Simulation............................................................................................................................................ 20

8.1 Messungen................................................................................................................................... 21

8.2 Vergleich von Messungen mit der Simulation ............................................................................. 22

8.3 Interpretation................................................................................................................................ 22

9 Coffein als Insektizid ........................................................................................................................... 24

10 Allgemeine Literatur......................................................................................................................... 25

11 Aufgaben ......................................................................................................................................... 26

12 Lösungen ......................................................................................................................................... 26

Kaffee eine Droge?

Prof. Dr. Peter Bützer, Pädagogische Hochschule, St.Gallen

Mai 2010


Peter Bützer 2

1 Geschichte

Die ersten, die den Kaffeestrauch anbauten, um aus dessen Bohnen einen heissen,

belebenden Aufguss zu bereiten, waren wahrscheinlich die jemenitischen Araber. Das

Getränk nannten sie qahwa, das „Berauschende“. Im Jahre 1511 veranstaltete der

Statthalter in Mekka, Khair-Beg, eine Anhörung, um zu klären, ob der Kaffeegenuss, der

sehr um sich gegriffen hatte, mit dem Koran vereinbar sei. Die Gelehrten fanden, dass

der Kaffee nicht trunken mache, wie der Wein, sondern den Verstand verdopple. Khair-

Beg liess die Kaffeehäuser dennoch schliessen, weil sie Stätten der Aufruhr seien. Seit

1558 wird Kaffee in Europa in medizinischen und botanischen Werken erwähnt. Im 17.

Jahrhundert hat der Kaffee in Europa Fuss gefasst. Wortgewaltig haben die

Reformatoren gegen den „Saufteufel“ gepredigt. Der Protestant Jean du Mont (1667-

1727) konterte: „Da der Schlaf dem Menschen mindestens einen Viertel seiner Lebenszeit

wegstiehlt, kann man die Mittel, die uns von dieser Knechtschaft befreien können

und uns helfen, eine so kostbare Sache wie die Zeit zurückzugewinnen, gar nicht

genügend hoch einschätzen.“

Zu Beginn des 19. Jahrhunderts war der Kaffee in weiten Teilen Europas zum

Volksgetränk geworden. Nicht verwunderlich, dass Koffein in dieser Zeit schon

wissenschaftlich untersucht wurde 1 . Unabhängig von Friedlieb Ferdinand Runge (1794-

1867) 1820 isolierten im Jahre 1821 die französischen Apothekern Pierre Joseph

Pelletier (1788-1842), Joseph Bienaimé Caventou (1795-1877) und Pierre Jean

Robiquet (1780-1840) gemeinsam Coffein. Johann Bartholomäus Trommsdorff (1770-

1837), der Vater der wissenschaftlichen Pharmazie bestimmte 1824 die elementare

Zusammensetzung von Koffein mit folgenden Werten: (richtige Werte in Klammer):

46.51% (49.48), 4.81% (5.19), 21.54% (28.85), 27.14% (16.48) 2 . Die Elementaranalyse

mit dem korrekten Wert und dem Resultat 1832 von Liebig in Klammer 3 : C: 49.48

(49.79); H: 5.19 (5.08); N: 28.85 (28.83); O: 16.48 (16.30). Die daraus abgeleitete

Formel war: N2C2O½+(C2H4 + ½ OH2) verdoppelt ergibt das: C8H9N4O was noch nicht

der richtigen Formel von C8H10N4O2 entspricht. Die Ursache liegt wohl daran, dass

wegen der Eigenschaft zu sublimieren Kristallwasser angenommen wurde. Schon bald

wurde erkannt, dass die Cacao-Bohne zum Coffein auch noch Theein und Theobromin

enthält 4 . Auch die Wirkung der Kolanuss beruht hauptsächlich auf den Coffein und

Theobromingehalt 5 . Die Untersuchungen des Coffeins wurden der Phytochemie

zugeordnet 6 , die Pflanzen als Arzneipflanzen beschrieben und die Wirkungen detailliert

aufgeführt 7 .

1 Pfaff, Koffein und Kaffeesäure, XXIV, 376 im Namensregister von: Poggendorff J.C. (Hrsg.), Annalen

der Physik und Chemie, Verlag Ambrosius Barth, Dreissigster Band, Leipzig, 1836, S.364

2 Trommsdorf Johann Bartholmä, Neues Journal der Pharmacie für Ärzte, Apotheker und Chemiker,

Neunten Bandes Erstes Stück, Friedr. Chr. Wilh. Vogel, Leipzig, 1824, S.154-155

3 Liebig Justus von, Annal. der Pharmacie, Bd. I, 1832, S. 17 zitiert in: Ueber die Wirkung des gerösteten

Kaffees auf thierische und pflanzliche Ausdünstungen, Annalen der Physik und Chemie, Verlag

Ambrosius Barth, Leipzig, 1832, Vierundzwanzigster Band, S.377

4 Bley L., Oeconomie, Allg. Literatur-Zeitung, Monat November, Gebauersche Buchdruckerei, Halle,

1846, S.923

5 Combemale F., La Noix de Kola, Bullet. gener. de thérap. (1892) Januar 29., in: Centralblatt für

Klinische Medicin, No. 38, Dreizehnter Jahrgang, Druck und Verlag von Breitkopf & Härtel,

Leipzig, 1892, S.807

6 Buchner Johann Andreas, Lehrbuch der analytischen Chemie und Stöchiometrie, bei Johann Leonhard

Schrag, Nürnberg (1856) 595

7 Fürnrohr August Emanuel, Grundzüge der Naturgeschichte für den ersten wissenschaftlichen Unterricht

besonders an technischen Lehranstalten, Verlag der Karl Kollman’schen Buchhandlung,

Augsburg (1839) 207

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2 Vorkommen

Coffein, Theophyllin und andere sogenannte Methylxanthine findet man vor allem in den

Beeren, Samen und Blättern des Teestrauchs, der Matepflanze sowie des Kakao- und

Kolabaumes. Gewonnen wird es vorwiegend aus Teeblättern (1,5 - 3,5% Coffeingehalt)

und als Nebenprodukt bei der Herstellung von coffeinfreiem Kaffee. Mate

(südamerikanische Teeart) hat bis zu 3,5%; Kolanuss: bis 6% Coffein.

Für die Kaffeepflanze (Coffea arabica) gibt es heute recht gute Hinweise, dass die

Purinalkaloide genau in jenen Zeiträumen besonders hohe Konzentrationen aufweisen,

in denen die Pflanze den Angriffen durch Herbivoren am stärksten ausgesetzt ist 8 .

Seit alters verwendet man Extrakte verschiedener Pflanzen als Tees wegen ihrer

besonderen Eigenschaften. Die physiologische Wirkung ist in vielen Fällen auf den Gehalt

an Alkaloiden zurückzuführen. Alkaloide sind basische Pflanzenstoffe mit Stickstoffen.

Eine Pflanzenart enthält selten nur ein einzelnes Alkaloid, doch stehen die

verschiedenen basischen Bestandteile gewöhnlich in enger Beziehung zueinander. So

ist Coffein im Tee (Camellia sinensis) von einer Anzahl nahe verwandter Alkaloide

begleitet. Im Gegensatz zum Kaffee hält die Wirkung von Coffein aus Guarana (Gehalt.

4-8%) länger an, da es an Basen gebunden sind – es ist die coffeinreichste Pflanze.

Tabelle 1: Xanthinderivate und physiologische Wirkungen (Xanthin: R1 = R2 = R3 = H)

R 1

O

N

O

N N

R 2

N

R 3

R1 R2 R3 ZNS-

stimulierend

Herzwirkung Diurese

Coffein CH3 CH3 CH3 +++ + +

Theophyllin CH3 CH3 H ++ +++ +++

Theobromin H CH3 CH3 - ++ ++

ZNS: Zentralnervensystem

Coffein gehört chemisch zur Gruppe der Purine und Alkaloide.

Vergiftungen mit Theobromin von etwa 0.5 - 1 g aufwärts verlaufen ähnlich wie beim

Coffein. Theophyllin ist toxischer als die beiden anderen Substanzen.

Trimethylxanthine, wie Coffein, blockieren bestimmte Adenosin-Rezeptoren auf der

Zelloberfläche von Nervenzellen, die daher nicht auf das beruhigend wirkende Adenosin

ansprechen können.

8 Harborne J.B., Ökologische Biochemie, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg/Berlin/Oxford,

1995, S.234

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Peter Bützer 4

Tabelle 2: Dosis Coffein in einer Tasse oder einem Glas mit 150 ml Inhalt (Normalgehalte)

Getränk Gehalt (mg/150 ml) übliche Einzeldosis (mg/150 ml)

Kaffee gemahlen

Espresso ca. 2/3

60 - 150 85

Kaffee löslich 40 -100 60

Kaffee entcoffeiniert 1 - 8 3

Maté 25 - 50 15

Tee (Schwarztee) 25 - 100 40

Kakao (je nach Zubereitung) 2 - 50 4

Energy - Drinks 30-50 48

Cola- Getränke 10 - 25 15

Coffeinhaltige Erfrischungsgetränke sind Limonaden (z.B. Cola), die mindestens 65

mg/L und höchstens 250 mg/L Coffein enthalten. Die Verwendung von Coffein ist

deutlich zu kennzeichnen. Energy Drinks dürfen bis zu 320 mg/L Coffein enthalten.

Nach Baltes (Lebensmittelchemie) werden folgende Werte gefunden: Kaffee geröstet:

1.3 - 2%, Tee: 3 - 3.5%. (Coffein wird beim Rösten von Kaffee nur wenig abgebaut;

durch den allgemeinen Röstverlust steigt der relative Gehalt im Röstkaffee sogar etwas

an.)

Coffein entfaltet in der deutlich wahrnehmbaren Konzentration von 1g / Liter erst nach über

10 Sekunden die maximale Intensität 9 .

9 Schrödter Rüdiger, Mit allen Sinnen Schmecken, Referat Jubiläums-Kongress Swiss Engineering STV,

http://www.olfatype.de/html/img/pool/Referat_Schroedter.pdf?sid=8dfbaac94df5fee855979a0bf6e

7c440, 2009-04-19

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3 Charakterisierung

� IUPAC Name: 1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione

� 1,3,7-Trimethylxanthine, 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione,

Methyltheobromine, Methyltheophylline

� SMILES: N1(C)C(=O)N(C)C2=C(C1=O)N(C)C=N2

� InChI=1/C8H10N4O2/c1-10-4-9-6-5(10)7(13)12(3)8(14)11(6)2/h4H,1-3H3

� CAS Nr. 58-08-2

� Aufbau: 1,3,7- Trimethylxanthin, ein Purinderivat, Coffein

gehört chemisch zur Klasse der Alkaloide.

� Struktur: nicht völlig flach, keine chiralen Zentren

� C8H10N4O2, MG. 194.19 g/mol

� Smp.: 235-237°C, beginnt bei 178°C zu sublimieren

� d = 1.23 g/cm 3

� pH: 6.9 (1% wässrige Lösung)

� schwache Lewis-Base (Stickstoffe)

� leicht löslich in heissem Wasser (1g in 46 ml, 2.17 g/100 ml);

Wasser : 10-50 mg/mL, 23 C

o 95% Ethanol : 1 in 130,23 C

o Methanol : Soluble

o Aceton : 5-10 mg/mL,23 C

o Andere Lösungsmittel:

o Tetrahydrofuran: Löslich

o Ether: 1 g/530 mL

o Ethyl acetate: Löslich

o Petroleum ether: Wenig löslich

o Acetic acid: Löslich

Abbildung 1: Reines

Coffein.

� Verteilungskoeffizient Kow (Octanol/Wasser) = 0.85, log(Kow)exp = -0.5; (Tabelle 3).

� farb- und geruchlos, leicht bitter schmeckend.

� E 268, Lebensmittelzusatzstoff

� MRTD 10 : 10 mg/kg KG/Tag

� LD(50) :

192 mg·kg–1 (Ratte, oral, LD50)

127 mg·kg–1 (Maus, oral, LD50)

14,7 mg·kg–1 (Kind, oral, TDLo)

51 mg·kg–1 (Mann, oral, TDLo)

96 mg·kg–1 (Frau, oral, TDLo)

400 mg·kg–1 (Frau, oral, LDLo)

� EU Classification: Symbol: Xn , R: 22, S: (2-) NFPA :

� UN Classification: UN Hazard Class: 6.1

� GHS: Achtung,

� H-Sätze:

� H302: Gesundheitsschädlich bei Verschlucken.

� P-Sätze:

� P301 + P312: BEI VERSCHLUCKEN: Bei Unwohlsein GIFTINFORMATIONSZENTRUM oder

Arzt anrufen.

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O

N

O

N

N

N

Strukturformel Räuliches Modell

„Skelett“

Abbildung 2: Molekülmodelle von Coffein.

Elektronnendichteverteilung

3D-Modell (anklicken und

drehen)

Tabelle 3: LogKow; Log P Calculation11 (Verteilungskoaffizient Octanol-Wasser): SMILES :

CN(c2c1n(C)cn2)C(=O)(N(C)C1(=O))

NU FRAGMENT DESCRIPTION COEFF VALUE

M

3 -CH3 [aliphatic carbon] 0.5473 1.6419

1 -N< [aliphatic attach] -1.8323 -1.8323

3 Aromatic Carbon 0.2940 0.8820

1 -N [aliphatic N, one aromatic attach] -0.9170 -0.9170

1 -C(=O)N [aromatic attach] 0.1599 0.1599

1 -NC(=O)N- [urea] 1.0453 1.0453

2 Aromatic Nitrogen [5-member ring] -0.5262 -1.0524

Equation Constant 0.2290

Log Kow = 0.1564 �

LogKow Estimated Log P: 0.16

Experimental Database Structure Match:

Name: Caffeine; CAS Registry Number : 000058-08-2

Experimental Log Kow: -0.07 � Coffein ist lipophil,

unpolar

Experim. Reference : Hansch,C et al. (1995)

1 6

N

1 6

N

Der hohe Kaffekonsum in der Schweiz kann dazu

verwendet werden, die Belastung von

Oberflächengewässern durch Haushalte zu

quantifizieren, und zwar aufgrund des

Coffeingehalts. Das Coffein wird, wie auch

andere organische Stoffe durch die Kläranlagen

ziemlich weitgehend abgebaut, solange deren Fassungsvermögen nicht überschritten

ist 12 OH

HO

OH

Abbildung 3: Adenosin und Coffein.

.

N

4 N

9

Coffein hat wenig konjugierte Doppelbindungen und ist daher im sichtbaren Bereich des

Lichtes farblos.

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2

NH 2

O

H

N

7

O

2

O

N

4

N 7

N

9


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Abs.

2.5

2

1.5

1

0.5

0

200 225 250 275 300 325 350

Wellenlänge (nm)

Abbildung 4: UV-Vis-Spektrum von Coffein (Maximum bei 275 nm, also im UV-Bereich).

Physiologische Eigenschaften

Coffein ist ein potenter Wirkstoff. Coffein wirkt in erster

Linie auf die Grosshirnrinde (lat. Cortex cerebri, ist die

äussere, an Nervenzellen reiche Schicht des

Grosshirns). Die Wirkung des Coffein beruht im

wesentlichen auf der Hemmung der Phosphodieseterase,

die cyclo-AMP zu AMP abbaut (AMP: Adenosin-

3',5'-monophosphat). Dadurch bleibt die über cyclo-

AMP als second messenger ausgelöste

Adrenalinwirkung länger erhalten. Im Gegensatz zu den

Aufputschmitteln, wie Amphetamin, wirkt Coffein nicht

euphorisierend. Die müdigkeitsverzögernde Wirkung

von Coffein erklärt unter anderem auch die erhöhte

Kapazität für intensive körperliche Arbeit und

Ausdauersport. Die Feinmotorik kann durch Coffein

Abbildung 5:

Phosphodiesterase baut

cyclo-AMP ab.

hingegen gestört sein. Coffein wir jedoch von anderen Substanzen beeinflusst.

Autofahrer, die geringe Mengen Coffein zu sich genommen hatten, ermüdeten weniger

schnell und konnten besser die Spur halten 13 . Wenn das Coffein aber zum Beispiel mit

zuckerhaltigen Energy-Drinks eingenommen wurde, fielen diese positiven Effekte weg –

und zwar umso stärker, je mehr Dextrose die Getränke enthielten. Durch höhere

Coffein-Dosen konnte die negative Wirkung der Dextrose teilweise wieder aufgehoben

werden (siehe auch 3.2.)

Eine andere Theorie sagt, dass Coffein als Konkurrent zu Adenosin mit denselben

Bindungsstellen konkurriert und damit die Aktivität dieser Nervenzellen hemmt

(kompetitiver Inhibitor).

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Abbildung 6: Coffein in 3D-Darstellung.

(auf das Bild klicken und das Molekül drehen)

Abbildung 7: Adenosin in 3D-Darstellung.

(auf das Bild klicken und das Molekül drehen)

Wird Adenosin durch Coffein verdrängt, wird das Nervensystem angeregt. Da das

cyclo-AMP in der Lage ist, Transportsysteme in den Membranen zu beeinflussen,

kommt die Wirkung von Histamin auf die HCl-Sekretion im Magen zustande

(Magensäureausscheidung). Durch den Genuss grosser Mengen Kaffees kann eine

Überproduktion von HCl zu Sodbrennen oder Gastritis führen.

Laut einer Studie an über 61 000 schwedischen Frauen im Alter von 40 bis 74 Jahren

hängt der Kaffeekonsum nicht mit dem Risiko für eine Darmkrebserkrankung

zusammen 14 .

Coffein kann neben der Magensäureproduktion auch die Produktion von

Gallenflüssigkeit anregen, was sich positiv auf die Fettverbrennung auswirkt. Auf

diesem Wege kann der Körper mehr Energie bereitstellen, wodurch die sportliche

Leistungsfähigkeit erhöht wird.

Bereits in geringen Mengen stimuliert Coffein die Insulinsekretion der

Bauchspeicheldrüse. Das dürfte im Zusammenhang mit der inhibitorischen Wirkung von

Zucker auf Coffein stehen.

Coffein fördert die Freisetzung von Fettsäuren aus den Fettdepots. Aber erst ihr

vermehrter Umsatz (Fettverbrennung zur ATP-Bereitstellung) bringt Resultate beim

Körperfettgehalt und dazu gehören nachgeschaltete Belastungsumfänge und -

intensitäten.

Die Anwendung in der Medizin als wirksames Kreislaufmittel (Analeptikum) ist bekannt.

2-3 Tassen Kaffee 15 erhöhen den Grundumsatz um 10-12% 16 . Die coronare

Durchblutung wird verbessert, was zu einer verminderten Herzarbeit führt.

Coffein ist für die Ryanodin-Rezeptoren, eine Familie membranständiger

Calciumionenkanäle, ein Agonist. Bei dieser Aktivierung fliesst Calcium in das

Zellinnere, das Zytosol.

Geschlechtsunterschiede

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie von 688 jungen

Frauen und Männern (22�2 Jahre) wurde der Effekt von coffeinhaltigem (100 mg

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Coffein) und entcoffeiniertem Kaffee (5 mg Coffein) nach 10, 20 und 30 Minuten

gemessen 17 .

Die beobachteten Coffeineffekte waren bei Männern signifikant grösser, als bei Frauen.

Der coffeinhaltige Kaffee war anregend zu allen drei Zeiten, während entcoffeinierter

Kaffee nur nach 10 Minuten, vor allem bei Frauen, Effekte zeigte.

Temp. (°C)

37

36.5

36

35.5

35

34.5

34

0 120 240 360 480 600

Zeit (s)

Kaffee

Coca-Cola

Abbildung 8: Temperatur im linken Zeigefinger gemessen nach Einnahme von a) 1dl heisser

doppelter Expresso und b) 2 dl kaltes Coca-Cola.

Die Messungen erfolgten mit den Surface Temperature Sensor von Vernier, indem der

Sensor mit einem Heftpflaser auf der Unterseite der Hand an den Finger geklebt wurde.

Dass auch das kalte Coca-Cola zu einem Anstieg der Temperatur führte, macht

deutlich, dass es nicht die Energie des Getränks war, welches diesen Effekt zur folge

hatte.

Die therapeutische Dosis beträgt 0,1 g. Dosen über 1 g führen zu Unruhe, Herzklopfen

manchmal Kopfschmerzen und erhöhter Reflexerregbarkeit. Coffein verlängert

dosisabhängig die Schlaflatenz, verschlechtert subjektiv die Schlafqualität und verkürzt

die Gesamtschlafdauer. Die ersten Tiefschlafphasen werden verkürzt und die

Leichtschlafphasen verlängert. Ausnahmen können ältere Leute und Personen mit

Bluthochdruck sein, bei welchen das Einschlafen durch Coffein gefördert werden kann!

(Hormesis). Coffein kann nicht nur den Wachzustand aufrechterhalten, sondern auch

helfen, die innere Uhr zu verstellen, um sie etwa an eine andere Zeitzone anzupassen 18

– damit vermindert sich der Jet-lag.

Bei gewohnheitsmässigen Kaffeetrinkern (5 Tassen pro Tag) kann ein 18-stündiger

Coffeinentzug zu leichten Kopfschmerzen führen. Gewohnheits-Kaffeetrinker reagieren

auf den Morgenkaffee mit positivem subjektivem Empfinden, jedoch nicht auf Placebo.

In der Medizin findet Coffein Anwendung bei Herzschwächen, Neuralgien, Kopfschmerz,

asthmatischen Anfällen, Heufieber, Nicotin-, und Morphin- Vergiftungen.

Combemale erwähnt mit Hinweis auch auf andere Autoren, dass Kolanuss wirksamer

sei als Koffein 19 .

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Peter Bützer 10

Es wäre falsch, die anregende Wirkung von Kaffee nur dem Coffein zuzuschreiben,

denn man hat in coffeinhaltigem aber auch in coffeinfreiem Kaffee eine anregende

Wirkung gefunden 20 ,21 .

3.1 Aufnahme

Coffein zeigt im Mund ein Zeit-Intensitäts-Verhalten. Der Grund für dieses

Verhalten liegt in den unterschiedlichen Reaktionszeiten der verschiedenen

Rezeptoren mit den andockenden Substanzen unterschiedlichster chemischer

Struktur. Wir nehmen saure und salzige Substanzen sofort wahr, während süsse

Stoffe etwas später eine maximale Empfindung auslösen und bittere Substanzen wie

Coffein sogar erst nach einigen Sekunden die ganze Intensität erreicht, dabei jedoch

noch längere Zeit wirkt, bis der Eindruck langsam nachlässt.

Intensität (Geschmack)

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 10 20 30 40 50

Zeit (s)

Intensität

Geschmack

Abbildung 9: Geschmacksempfindung von Coffein in Funktion der Zeit (Messungen) 22 mit

Simulation (Bateman-Funktion, Halbwertszeit der Aufnahme ca. 8.7 s, des Geschmackaabaus ca.

25 s).

Folgerung: Wenn Bitterstoffe wie Coffein in der vollen Stärke wahrgenommen werden

wollen, muss der Geschmacksempfindung genügend Zeit gegeben werden.

Coffein wird in der Regel rasch aus dem Magen und Zwölffingerdarm ins Blut

aufgenommen. Die Bindung an Chlorogensäuren löst sich im Magen. Die Zeit, bis die

maximale Konzentration im Blut erreicht wird beträgt 30 � 8 Min. Mit kohlesäurehaltigen

Getränken wird Coffein rascher aufgenommen. Die Freisetzung des Coffeins kann

durch Gerbstoffe verzögert werden 23 z.B von Guaraná. Das Coffein wird im Gegensatz

zum rasch verfügbaren Coffein aus Kaffee langsam freigesetzt; die Wirkung hält etwa

vier bis sechs Stunden an.

Erst einmal in den Adern angelangt, erreicht das Coffein in weniger als fünf Minuten die

Organe und das Nervensystem 24 . Aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften und der

Kleinheit des Moleküls kann Coffein die Blut-Hirn-Schranke gut überwinden und die

Plazentaschranke passieren.

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Die Plasmakonzentration mit 140 mg Coffein ist bei Gesunden etwa 1.5 +/- 0.8 μmol/l.

Die Bioverfügbarkeit ist 90 - 100% (praktisch alles Coffein geht in den Stoffwechsel)

Das Verteilvolumen beträgt im Mittel:

Für Erwachsene: 0.35 - 1.1 l/kg (Liter Blut/kg Körpergewicht)

Für Neugeborene: 0.78 l/kg

Der Coffeinspiegel im Blut kann z.B. durch coffeinhaltige Kaugummi relativ lange hoch

gehalten werden 25 .

3.2 Abbau, Elimination

Die Elimination ist von der Blut-

Konzentration abhängig und folgt recht gut

einer 1. Ordnung (exponentieller Verlauf).

Eliminationshalbwertszeiten im Mittel:

HWZe

3 - 5 Std. für Erwachsene,

7.5 - 12.5 Std. bei Schwangeren,

36 - 144 Std. beim Neugeborenen.

c(0)

ke

eliminieren

Abbildung 11: Simulationsdiagramm der

Coffein-Elimination (Simulation Typ 2) 26 .

mg

100

75

50

25

O

O

1 6

HN

2

N

H

4

H

N

N

9

7

O

O

1 6

HN

2

N

H

4

H

N

N

H

Abbildung 10; Xanthin und Harnsäure

Coffeinelimination

0

0 4 8 12

Time (Hour)

16 20 24

"c(0)" : Current

Abbildung 12: Zeitdiagramm (c(0)=100, ke=0.15 �

HWZ=ln(2)/ke = 4.62).

Die oben erwähnten 3-5 Stunden entsprechen 23% – 12% Elimination pro Stunde 27 .

Durch die verzögerte Ausscheidung hält für Schwangere die Coffeinwirkung doppelt

und Neugeborene bis zu zehnmal länger an. Da Coffein durch die Placenta diffundieren

kann, sind Ungeborene diesem Wirkstoff auch ausgesetzt.

Frauen bauen Coffein im Durchschnitt 25% rascher ab, als Männer 28 . Bei Rauchern

reduziert sich die Koffein-Halbwertszeit um 30–50 %.

Im Organismus wird Coffein partiell demethyliert (zu Xanthinen und Harnsäurederivaten)

und oxidiert (zu Harnsäurederivaten). Die Hauptausscheidungs-

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7

9

O


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produkte im Urin sind Di- und Monomethylxanthin sowie Mono-, Di- und Trimethylharnsäure

(nicht zu Harnsäure, daher keine Erzeugung von Gicht). Metabolisiert

werden 90-92%, 8-10% werden unverändert ausgeschieden (im Urin mit 140 mg

Coffein bei Gesunden: 0.23 +/- 0.04 h -1 ; 3.1 +/- 0.9 ml/min per kg) 29 . Medikamente,

welche die Leberenzyme (z.B. Cytochrom p450) anregen beschleunigen den Abbau

von Coffein.

Abbildung 13: Das Enzym Cytochrom p450

baut Coffein ab.

Cytochrome P450 (CYP) sind die Enzym-Familie

von Hämproteinen. Sie gehören zu den

Oxidoreduktasen.

Verzögerungen (bis zu 6 Stunden) bewirken die Flavonoide im Tee, Zucker, Kaffeesatz

(türkischer Kaffee) und die Guarana-Ballaststoffe. Kontrazeptiva oder Alkohol

verlängern die Abbauzeit 30 .

3.3 Wirkungen

Infolge der Bindung von Coffein an die Adenosin-Rezeptoren im Gehirn bewirkt es eine

schwache Euphorie und dadurch möglicherweise Verminderung von Depressionen. Die

stimulierende Wirkung auf das Nerven- und Blutgefässsystem entfaltet das Coffein

durch Bindung an die Rezeptoren. Bei häufiger Aufnahmen bilden die Neurone

zusätzliche Rezeptoren aus, an denen sich dann auch Adenosin bindet. Daher verleiht

der Kaffee vor allem bei gelegentlichem Genuss die grösste Wirkung.

Den Weck-Effekt verdanken wir nicht nur der anregenden Wirkung des Alkaloids,

sondern ebenso der Linderung leichter Entzugserscheinungen, die sich über Nacht

entwickelt haben. Denn lässt die Wirkung des Coffeins nach, bildet sich verstärkt

Adenosin, durch welches sich Kaffeetrinker noch viel matter fühlen als vor dem Genuss.

Die überschiessende Adenosin-Wirkung nach Coffein-Entzug führt bei manchen

Personen zu Unwohlsein und Kopfweh (meist nur etwa 24 Std. lang). Weitere

Wirkungen (teils durch Antagonismus zu Adenosin, bei höheren Konzentrationen auch

durch Blockierung der Phosphodiesterase) sind: Verstärkung der Ausschüttung von

Adrenalin und anderer Hormone im Gehirn, Verbesserung mentaler Fähigkeiten (z.B.

Rechnen), Erhöhung von Herzschlagfrequenz und Kontraktionsstärke, Erhöhung des

Blutdrucks (wenig, nur nach jeweils etwa 24 Std. Abstinenz), Aktivierung der

Triglyceridlipase im Fettgewebe (Fettabbau, ab etwa fünf Tassen Kaffee), Steigerung

des Glykogenabbaus (Sättigungsgefühl), der Magensaftsekretion (Salzsäure,

Pepsinogen, evtl. Gastrin), Verstärkung der Diurese (Zunahme von Blutfluss und

Filtration in der Niere), aber zentral gehemmt, daher weitere Verstärkung durch Ethanol,

Begünstigung von Muskelkontraktionen (z.B. Verbesserung des Maschinenschreibens,

indirekte Wirkung), Stress-Syndrom bei hohen Dosen (ab 2–3 Tassen Kaffee: ACTH

und Cortisol erhöht). Die genannten Effekte von Coffein als ergogenem 31 Wirkstoff

werden durch Gewöhnung abgeschwächt.

Juni 2011


Peter Bützer 13

Der Körper stellt sich in kurzer Zeit auf das Coffein ein und kompensiert innerhalb eines

Tages den Flüssigkeitsverlust. Kaffee daher nicht mehr als Flüssigkeitsräuber, sondern

füllt das Flüssigkeitskonto genauso wie Mineralwasser, Tee oder ein anderes

alkoholfreies Getränk 32 .

Hohe Dosen wirken individuell sehr oft unterschiedlich.

85 - 300 mg/60 kg : Erhöhung der geistigen Leistungsfähigkeit bei Additionsaufgaben

um 15%. Bei grösseren Mengen nimmt die Fehlerzahl zu!

200-400 mg/60 kg : Leistungssteigerung im Sport

500 mg/60 kg : Händezittern, Erregung, Schlaflosigkeit

6000 mg/60 kg : Aufputschmittel bei einem Radrennfahren am Sechstagerennen

(Moeschlin)

5000 mg/80 kg : Kaffeekonsum von Voltaire und Balzac.

10'000 mg/60 kg : Letal

Die geistige Leistungsfähigkeit durch Coffein wird dadurch gesteigert, dass sich

gewisse Blutgefässe im Hirn etwas erweitern, und somit das Grosshirn besser

durchblutet wird. Eine Verbindung von Coffeinaufnahme, verbesserter

Leistungsfähigkeit und einer erhöhten neuronalen Aktivität konnte mit fMRI

nachgewiesen werden. Möglicherweise wird demnach durch Coffein nicht die

Reaktionsgeschwindigkeit, sondern die Zugriffszeit auf Gedächtnisinhalte erhöht 33 .

Die Erhöhung der Leistungsfähigkeit ist mehrfach bestätigt, z.B. 34 : "Caffeine (200 and

300 mg) significantly improved visual vigilance, choice reaction time, repeated

acquisition, self-reported fatigue and sleepiness with the greatest effects on tests of

vigilance, reaction time, and alertness. Marksmanship, a task that requires fine motor

coordination and steadiness, was not affected by caffeine. The greatest effects of

caffeine were present 1 h post-administration, but significant effects persisted for 8 h."

Bei mehr als 150 000 amerikanischen Frauen über den Zeitraum von zwölf Jahren

wurde an der Harvard-Universität in Boston festgestellt, dass Kaffeetrinken den

Blutdruck nicht erhöht. Bei Cola – Getränken , egal ob light oder nicht, konnte ein

solcher Zusammenhang jedoch hergestellt werden.

4 Toxizität

Die orale letale Dosis nach Sax liegt für einen Erwachsenen zwischen 5 und 30 g

(Mittelwert 10 g). LD(50) oral Ratte: 192 mg/kg. (Weitere Tox-Daten: ORL-RAT LD50

192 mg kg -1 ; IPR-RAT LD50 260 mg kg -1 ; IVN-RAT LD50 105 mg kg -1 ; ORL-HMN LDLO

192 mg kg -1 ; SCU-RAT LD50 170 mg kg -1 ; IPR-GPG LDLO 220 mg kg -1 ).

Stärkere Vergiftungen von 0.5 g aufwärts äussern sich in Aufgeregtheit, Tremor der

Hände, Schlaflosigkeit, Tachykardie evt. Durchfall und Harndrang. Bei noch höheren

Dosen treten starke Erregungszustände, evtl. bis zu Delirien und Krämpfe auf.

Unerwünschte Reaktionen können bei 8 bis 15 mg/kg KG auftreten.

Epidemiologische Untersuchungen von 1993 bei Frauen, welche täglich mehr als 300

mg Coffein, also mehr als 5 Tassen Kaffee, zu sich nahmen haben gezeigt, dass sie

eine um 27% geringere Chance hatten schwanger zu werden 35 . Die Ursache dafür,

nachgewiesen bei Mäusen, scheint eine Lähmung der Eileiter Muskeln zu sein. Ein

moderater Kaffeegenuss scheint jedoch trotzdem problemlos möglich zu sein.

Juni 2011


Peter Bützer 14

Während der Einnahme von Kontrazeptiva, in der Schwangerschaft, und vor allem bei

Neugeborenen (bis zu drei Monaten) sowie bei Leberschäden ist die Elimination

verzögert. Coffein gelangt bei Schwangeren über die Plazenta-Schranke in den

Embryo, bei Stillenden auch etwas in die Milch. Bei Schwangeren besteht bei

Dosierungen über 600 mg pro Tag die Gefahr vermehrter Aborte und Frühschwangerschaften.

Coffein könnte teratogen sein. Eine dänische Untersuchung an 18'000

Schwangeren hat gezwigt, dass bei acht und mehr Tassen Kaffee pro Tag die Zahl der

Totgeburten (nach der 28. Schwangerschaftswoche) um einen Faktor 2.2, bei vier bis 7

Tassen pro Tag um einen Faktor 1.4 anstieg. Bei 1 bis drei Tassen Pro Tag konnte

keine Erhöhung des Risikos festgestellt werden 36 . Bei diesen Studien ist berücksichtigt,

dass Frauen mit einem hohen Kaffeekonsum oft auch rauchen und im Schnitt mehr

Alkohol trinken.

Neuere Untersucheungen zeigen hingegen 37 : Zu viel Kaffee (oder andere koffeinhaltige

Getränke) können eine Fehlgeburt auslösen, warnen US-Epidemiologen im Journal of

Obstetrics and Gynecology (Online). Nach ihrer Studie verdoppelt sich das Risiko

bereits bei zwei Bechern aufgebrühtem Kaffee pro Tag.

Die letale Dosis von reinem Coffein liegt bei etwa 10 g für den Menschen 38 (Kinder 5 g)

oder 125 Tassen Kaffee; bei rund 3.5 g (30–50 Tassen Kaffee innerhalb kurzer Zeit)

treten Erbrechen, Bauchkrämpfe, Ruhelosigkeit und Muskelzuckungen auf. Eine

chronische Toxizität (15–80 Tassen/Tag) kann sich in Schlaflosigkeit, Reizbarkeit,

Appetitlosigkeit, Herzklopfen und andere Symptomen äussern, doch bestehen grosse

individuelle Unterschiede, so dass diese Dosen auch symptomlos vertragen werden

können. Sehr schwache teratogene Wirkungen wurden bei Mäusen schon ab 2 mg/kg

Körpergewicht/Tag (entsprechend zwei Tassen Kaffee/d für Menschen, während der

ganzen Schwangerschaft) beobachtet, Missbildungen ab 50 mg/kg/d (entsprechend 50

Tassen Kaffee/d) oder ab 200 mg/kg Coffein einmalig. Obwohl Menschen vermutlich

viel unempfindlicher sind, wird doch zur Mässigung während der Schwangerschaft

geraten, zumal Coffein die teratogene Wirkung anderer Substanzen verstärken kann.

Eine mutagene Wirkung (Verhinderung der DNA-Reparatur) dürfte erst bei

Konzentrationen eintreten, die 40–4000 mal so gross sind wie bei starken

Kaffeetrinkern. Coffein und das bei seiner Oxidation entstehende 8-Oxocoffein wirken in

Modellsystemen als gute Radikalfänger und Antioxidanzien.

Coffein kann durch die Haut aufgenommen werden (Coffeinsalben) und somit bei

lädierter Haut gefährlich sein 39 .

Die Coffeinkinetik ist bis zu toxischen Konzentrationen linear dosisabhängig.

Juni 2011


Peter Bützer 15

5 Synergismus mit Alkohol

Ethanol erhöht die Serumkonzentration von Coffein. Die gleichzeitige Gabe von Ethanol

mit Coffein verschlechtert die Reaktionszeiten; entgegen den landläufigen

Empfehlungen!! Die kinetischen Parameter von Alkohol verändern sich dabei nicht

wesentlich, ausser, dass der Abbau verlangsamt wird.

6 Coffein im Sport

Nimm dir Zeit für die siegbringende Tasse Kaffee 40

Coffein ist seit dem 1.1.2004 nicht mehr als Dopingsubstanz ausgewiesen!!

Immer wieder kommen Dopingskandale ins Gerede. Nun gibt es aber Erkenntnisse,

dass selbst der übliche Kaffee ganz wirksam sein kann. Selbstverständlich ist es

wissenschaftlich nicht neu, dass Coffein anregend wirkt. Im Roche Lexikon Medizin ist

schon beschrieben: "Wirkt erregend auf die Grosshirnrinde, Atem- und Kreislaufzentrum,

bewirkt Erweiterung der Blutgefässe und Diurese." Diese Erkenntnisse wurden

nun praktisch bei Sportlern getestet - und in den Auswirkungen fast spektakulär

bestätigt.

Athleten können ihre Leistungen beachtlich verbessern, wenn sie einige Tassen Kaffee

vor den Wettkämpfen zu sich nehmen. Sportwissenschafter am Christ Church College

in Canterbury stellten fest, dass Athleten, welche einen Drittel des erlaubten Coffeins zu

sich nehmen, schneller laufen und mehr Energiereserven für den Schlusssprint haben.

Die Wissenschaftler, unter der Führung von Steve Bird, gaben 18 Athleten 3.5 Deziliter

starken Kaffees (ca. 200 mg Coffein, ca. 3 mg/kg KG) vor einem 1500 m Lauf.

Verglichen wurde mit derselben Menge von coffeinfreiem Kaffee.

Die Resultate waren damals verblüffend. Das Coffein verringerte die Laufzeit um

durchschnittlich 4.2 Sekunden, die Laufgeschwindigkeit in der letzten Minute nahm um

rund 0.6 km pro Stunde zu. Nach der Coffeineinnahme atmen die Athleten rascher und

tiefer, womit sie den Muskeln mehr Sauerstoff zuführen. Sie sind auch weniger anfällig

auf Ermüdung.

Die Überraschung durch diese Resultate war bei den Dopingfachleuten gross. So ist die

Aussage eines Trainers nicht überraschend: Entweder wird in Zukunft die maximale

Menge an Coffein noch weiter verringert, oder jeder Athlet wird sein Coffein einnehmen

müssen damit er seine Chancen wahren kann.

Das Internationale Olympische Komitee (IOC) hatte früher eine Limite für Coffein bei 12

Mikrogramm pro Milliliter Urin festgelegt 41 – seit Januar 2004 sind Coffein und

Pseudoephedrin von der Dopingliste gestrichen. Der Dopingnachweis im Urin war somit

positiv ab der Einnahme von > 4-8 mg/KG. Das entspricht ca. 4-5 Tassen starken

Kaffees (400 – 500 mg Coffein) oder 3-4 Liter Cola eine bis zwei Stunden vor dem

Wettkampf.

Beim Radsportprofi Gianni Bugno wurden 1994 vor den Titelkämpfen in Agrigento in

einer verbandsinternen Dopingkontrolle 16.8 Mikrogramm Coffein pro Milliliter Urin

nachgewiesen. Bugno bestritt, wissentlich gedopt zu haben, er habe den Wert durch die

Hitze mit viel Tee, Kaffee und Coca-Cola erreicht. Im September 1994 sprach Italiens

Olympisches Komitee eine Zweijahres-Sperre aus, die primär abschreckende Wirkung

zeigen sollte – jedoch 5 Wochen später vom italienischen Radsportverband auf drei

Monate reduziert wurde 42 . Wegen Coffein-Dopings war im August 2003 noch der 800m-Läuferin

Letitia de Vriesde (Surinam) bei den Panamerikanischen Spielen die

Goldmedaille aberkannt worden.

Juni 2011


Peter Bützer 16

Gut dokumentierte Untersuchungen haben gezeigt, dass in Einzelfällen bereits bei einer

Zufuhr von etwa 300 mg Coffein (2 Tassen mit je 150 ml eines stark bereiteten Kaffees)

innerhalb einer Stunde Werte von über 12 µg/ml erreicht werden können. Da die

Halbwertszeit von Coffein bei etwa 4-6 Stunden liegt, kann es im Laufe des Tages bei

kontinuierlichem Genuss von coffeinhaltigen Getränken zur Akkumulation der

Coffeinwerte kommen und der Grenzwert schnell überschritten werden. Auch ein

individuell abweichender Stoffwechsel (Coffeinmetabolismus) kann zu einer erhöhten

Coffein-Ausscheidung führen. Espresso wird nicht als normaler Kaffee angesehen, da

die Coffeinkonzentrationen deutlich höher sind.

Der Gehalt an Coffein in einer Kaffeebohne beträgt 1-2%. Teeblätter beinhalten

2-5% Coffein. Eine Tasse Kaffee enthält 50-200 mg Coffein. Eine Tasse Tee

enthält 40-100 mg Coffein. Colagetränke nur etwa 25 mg/dL.

Die Kakaobohne enthält 1.5-3% Theobromin. Der Gehalt an Theobromin in

verschiedenen Produkten ist wie folgt: Kakaopulver, 14-20 mg/g;

Milchschokolade, 1.5-2 mg/g; dunkle Schokolade, 5 mg/g; Kochschokolade, 15

mg/g. Weisse Schokolade enthält praktisch kein Theobromin.

Und wie ist die Wirksamkeit dieses legalen Dopings? Verschiedene weitere

Auswertungen haben die Wirksamkeit von Coffein belegen können 43,44 :

Tabelle 4: Leistungsdauer, Leistungsvermögen, Coffein-Konzentration im Urin und Urin-

Ausscheidung für jede Gruppe Durchschnitt (+/-SA)

Placebo- Pacebo- CES- CES- CES-

Wasser CES 150mg 225mg 320mg

Leistungsdauer in min 62,5 61,5 60,4 58,9 58,9

Leistungsvermögen zu Placebo-CES 292 295 299 308 309

Arbeit Watt*Min 1825 1814 1806 1814 1820

Leistungssteigerung in % 1.3 1.8 1.9

Coffein-Konzentration im Urin �g/ml 0 0 1,3 1,9 2,5

Urinausscheidung (ml) 322 199 216 290 215

Obwohl Coffein eine diuretische Wirkung hat, trat diese wenig auf, wenn Coffein kurz

vor und während der Leistung eingenommen wurde.

Leistungsvermögen (Watt)

312

310

308

306

304

302

300

298

296

294

292

y = 0.05x + 295

R 2 = 0.89

0 50 100 150 200 250 300 350

Coffein mg

Abbildung 14: Leistungsvermögen in Watt bei steigenden Coffeindosen (mit Kohlehydrat-

Elektrolytlösung).

Juni 2011


Peter Bützer 17

Interpretation: Die Aufnahme bei Sportlern beträgt 3 – 6 mg/kg Körpergewicht, bei 70 kg

also 210 – 420 mg. Damit steigt das Leistungsvermögen von 295 Watt auf 304 – 316

Watt, was einer Leistungzunahme von 8 bis 18% entspricht.

0 20 40 60 80

Durchschnittliche Leistungsdauer bei 85% VO 2max

Abbildung 15: Einfluss der Coffeineinnahme bei Ausdauersportarten 45 .

Coffein

Placebo

Die Leistungsdauer nimmt beim Standfahrrad um 51% (unten), beim Laufband um 44%

(oben) zu.

Mit 4.9 mg/kg Körpergewicht Coffein wurde in einer anderen Untersuchung bei

Radfahrern festgestellt, dass sie eine Belastung um 20% länger durchhalten können 46 .

Die Leistungsverbesserung wird mit einer erhöhten Adrenalinkonzentration im Blut

erklärt.

An der Universität Birmingham wurde gezeigt, dass auf einem Rundkurs über 40 km

das normale Training am effektivsten ist, es verbessert die Zeit um 1 bis 7 Minuten. Mit

einer aerodynamisch günstigen Haltung lassen sich gleichfalls einige Minuten

gewinnen. Coffein in mässigen Dosen bringt vergleichsweise aber noch immerhin 55 bis

84 Sekunden, während bei einem längeren Aufenthalt in der Höhe als Vorbereitung nur

rund 30 Sekunden möglich sind 47 .

Die Muskeln von Sportlern erholen sich wesentlich schneller von Belastung, wenn nach

dem Training mit den Kohlehydraten fünf bis sechs Tassen Kaffee eingenommen

werden. Der Effekt ist gross: Die Neubildung von Glykogen in den Muskeln verläuft

unter dem Einfluss von Koffein um rund 66% schneller 48 . Erst vier Stunden nach der

Mahlzeit stellt sich der Effekt des Coffeins (4 – 6 Tassen starker Kaffee) ein, aber dann

enthielt die Muskulatur bei zusätzlicher Koffeineinnahme gut 33 Prozent mehr

Glykogen. Die notwendigen grossen Dosen führen jedoch oft zu unerwünschten

Nebenwirkungen (Schlafstörungen etc.).

Folgerung

Mit Coffein wird bei Ausdauersportarten die Leistung und die Leistungsdauer (eigentlich

die Arbeit: Leistung mal Zeit) signifikant erhöht.

7 Wissenschaftliche Publikationen zu Coffein

Juni 2011


Peter Bützer 18

Von PubMed 49 wurden von 5019 Publikationen der Jahre 1998-2008 mit dem Suchbegriff „caffeine“ die

Titel, Abstracts und die Indizes bezüglich ihrer Zitierungen, zitierende und zitierte, mit CiteSpace 50

ausgewertet – sogenanntes „Text Mining“. Das ergab folgende interessante Zusammenstellung, die

zeigt, in welchem Zusammenhang Caffeine auftritt.

Abbildung 16: Begriffe und Verbindungen, die in 5019 Publikationen zu Coffein auftreten.

Viele Begriffe oder Kategorien sind sehr allgemein, aber wichtige Schlüsselworte geben doch genügend

Hinweise, dass in den zehn Jahren von 1998-2008 keine ganz neuen Gebiete sehr wichtig geworden

sind. Selbst die Wirkungen auf den Ryanodine-Rezeptor haben keine neue Publikationsflut ausgelöst.

Die „citation history“ von „caffeine“ zeigt bei 4962 Publikationen, dass das Interesse an dieser Substanz

ziemlich konstant geblieben ist.

Abbildung 17: Zitationen von "caffeine" in den Jahren 1998-2008 in PubMed.

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Peter Bützer 19

Folgerung: Wissenschaftlich-medizinische Arbeiten zu Coffein finden nach wie vor intensiv statt, mit

jährlich über 400 Publikationen.

Juni 2011


Peter Bützer 20

8 Simulation

Abschätzung des Konzentrationsverlaufs mit einem einfachen Modell (Dynasys, Vensim

oder Stella):

Konzentrationen bei Aufnahme von ca. 400 mg Coffein (Blutvolumen 5000 ml).

Simulationsdiagramm 51 (Simulations-Typ 4) 52

Magen-

Darm

HWZr

Blut

Resorption Elimination

ke

kr

Blut

Konzentration

Blut Volumen

HWZe

Abbildung 18: Simulationsdiagramm der Resorption und Elimination von Coffein.

mg/ml

6

4.5

3

1.5

Blutkonzentration

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time (Hour)

Blut Konzentration : Current

Abbildung 19: Zeitdiagramm der Resorption und Elimination von 400 mg Coffein. Ordinate:

Konzentration in Milligramm pro Milliliter Blut, Abszisse: Zeit in Minuten.

Dokumentation (Gleichungen, Parameter)

(01) Blut= INTEG (Resorption-Elimination, 0)

Units: mg [0,?]

(02) Blut Konzentration= Blut/Blut Volumen

Units: mg/ml [0,?]

(03) Blut Volumen= 25

Units: ml [10,40]

Vc = 25 l

(04) Elimination= ke*Blut

Units: mg/Hour [0,?]

(05) FINAL TIME = 24

Units: Hour

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Peter Bützer 21

The final time for the simulation.

(06) HWZe= 7

Units: Hour [3,12]

Halbwertszeit ca. 3-7 Stunden (Erwachsene)

(07) HWZr= 0.25

Units: Hour [0,1]

Der maximale Blutspiegel wird nach ca. 30 Minuten erreicht

(08) INITIAL TIME = 0

Units: Hour

The initial time for the simulation.

(09) ke= ln(2)/HWZe

Units: 1/Hour [0,?]

(10) kr= ln(2)/HWZr

Units: 1/Hour [0,?]

(11) "Magen-Darm"= INTEG (-Resorption, 133.8)

Units: mg [0,?]

Menge des Test (200 mg Coffein-Sulfat)

(12) Resorption= kr*"Magen-Darm"

Units: mg/Hour [0,?]

(13) SAVEPER = 0.5

Units: Hour [0,?]

The frequency with which output is stored.

(14) TIME STEP = 0.01

Units: Hour [0,?]

The time step for the simulation.

8.1 Messungen 53

mikrog/l

8000

7000

6000

5000

4000

3000

2000

1000

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Zeit (Std.)

Plasmakonz.

Mitttelwert

Abbildung 20: Messungen von 417 Coffein-Plasmakonzentrationen. Der Mittelwert ist als Kurve

dargestellt.

Juni 2011


Peter Bützer 22

8.2 Vergleich von Messungen mit der Simulation

Coffeinkonz (mikrog/l

5000

4500

4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Zeit (Std.)

Mitttelwert

Simulation

Abbildung 21: Vergleich des Mittelwerts von 417 Messungen mit der Simulation.HWZ (Resorption:

0.25 h, Elimination: 7 Std., Verteilvolumen: 25 l).

Die Parameter der Simulation stimmen nur ungefähr mit den Interpretationen der Studie

überein, weil hier der Mittelwert verwendet wurde.

8.3 Interpretation

Die maximale Blutkonzentration wird nach ca. 45 Minuten erreicht.

Die Ausscheidung ist viel langsamer. Im Urin wird ein noch 10 mal geringerer Wert als

im Blut gemessen. Das lässt sich damit erklären, dass der Grossteil von Coffein

metabolisiert wird und nur ein geringer Anteil, 3-10% unverändert mit dem Urin

ausgeschieden wird. Eine Person, bei der 12 �g Coffein oder mehr in 1ml Urin

nachgewiesen wird, bezeichnete man vor 2004 als gedopt. Bei hoher

Flüssigkeitszunahme nimmt die Konzentration von Coffein im Blut ab.

Falls man eine legale Möglichkeit sucht seine Leistungsfähigkeit zu verbessern, kann

man jeden Tag 3-6 mg Coffein pro kg Körpergewicht einnehmen. Die Sportler, die sich

über dem Limit befinden, nehmen meistens während des Trainings grosse Mengen ein,

hören aber 48-72 Stunden vor dem Wettkampf auf.

Ein erweitertes Modell

Ein komplexeres Modell berücksichtigt die Tatsache, dass das Coffein nicht

zeitverzugslos aufgenommen wird, und es trennt den metabolischen Abbau von der

Ausscheidung. Die Aufnahme geschieht mit 10 Minuten Halbwertszeit. Der Wert der

Ausscheidung über den Urin wird mit ca. 9% angenommen.

Juni 2011


Peter Bützer 23

Magen-

Darm

HWZr

kr

kbg

Gehirn

RGbg

RGgb

Blut

Resorption Elimination

Blut

Konzentration

ke

kgb

Blut Volumen

HWZe

Abbildung 22: Simulationsdiagramm mit Einnahme, Resorption, Metabolismus und Ausscheidung

von Coffein.

Dokumentation (Gleichungen, Parameter)

(01) Blut= INTEG (+Resorption+RGgb-Elimination-RGbg, 0)

Units: mg [0,?]

(02) Blut Konzentration= Blut/Blut Volumen

Units: mg/ml [0,?]

(03) Blut Volumen= 5000

Units: ml [3000,7000]

(04) Elimination= ke*Blut

Units: mg/Hour [0,?]

(05) FINAL TIME = 24

Units: Hour

The final time for the simulation.

(06) Gehirn= INTEG (RGbg-RGgb, 0)

Units: mg [0,?]

(07) HWZe= 2

Units: Hour [1.5,2.5]

Halbwertszeit ca. 2 Stunden

(08) HWZr= 0.3

Units: Hour [0,1]

Halbwertszeit ca. 20 Minuten entspr. 0.3 h

(09) INITIAL TIME = 0

Units: Hour

The initial time for the simulation.

(10) kbg= 0.1

Units: 1/Hour [0,?]

Annahme

(11) ke= ln(2)/HWZe

Units: 1/Hour [0,?]

(12) kgb= 0.2

Units: 1/Hour [0,?]

Annahme

(13) kr= ln(2)/HWZr

Units: 1/Hour [0,?]

(14) "Magen-Darm"= INTEG (-Resorption, 400)

Units: mg [0,?]

Angenommene Menge: 400 mg, entspricht etwa 5 Tassen Expresso

(15) Resorption= kr*"Magen-Darm"

Units: mg/Hour [0,?]

(16) RGbg= kbg*Blut

Juni 2011


Peter Bützer 24

Units: mg/Hour [0,?]

(17) RGgb= kgb*Gehirn

Units: mg/Hour [0,?]

(18) SAVEPER = TIME STEP

Units: Hour [0,?]

The frequency with which output is stored.

(19) TIME STEP = 0.01

Units: Hour [0,?]

The time step for the simulation.

Die realen Daten zeigen eine grosse Variation der Urinkonzentrationen. So wurden die

12 μg/ml Urin von einem Sportler mit 275 –300 mg Coffein überschritten, die

normalerweise nur zu ca. 8 μg/ml führen.

mg/ml

0.06

0.045

0.03

0.015

0

Blutkonzentration

0 4 8 12 16 20 24

Time (Hour)

Simulation. Blutkonzentration

Coffein-Urinkonzentration

(Mikrogramm/ml)

Abbildung 23: Zeitdiagramm von 285 mg Coffein bei 5000 ml Blut im Urin.

7

6

5

4

3

2

1

0

0 120 240 360 480 600

Zeit (min)

simuliert

Messung 1

Messung 2

Vergleich der Simulation mit gemessenen Daten der

Urinkonzentrationen 54

(9 Probanden,

12 Stunden vorher kein Coffeinkonsum)

Bei normalen Kaffeetrinkern schnellt der Coffeinspiegel im Blut rasant nach oben und

sinkt dann fast ebenso rasch wieder ab. Dadurch ist er nur für rund zwei Stunden hoch

genug, um die üblich beobachteten Wirkungen hervorzurufen 55 .

9 Coffein als Insektizid

Über die Funktion von Coffein und Theophyllin in den sie synthetisierenden Pflanzen ist

recht wenig bekannt.

Die Synthese von Coffein in der Pflanze könnte über Oxidation und Methylierung z.B.

von Adenosin erfolgen.

An der Harvard Medical School durchgeführte Arbeiten ergaben nun, dass

Methylxanthine den Insektenfrass verhindern und in den natürlich auftretenden

Konzentrationen als Insektizide wirken. Zudem wirken sie synergetisch mit gewlssen

Insektiziden, so dass die Dosierung der letzteren stark reduziert werden könnte.

Für diese Untersuchungen wurden vor allem Larven des Tabakschwärmers Manduca

sexta verwendet, die leicht im Laboratorium aufgezogen werden können. Gab man ihrer

Nahrung pulverisierten Kaffee oder Tee zu, so beobachtete man im

Konzentrationsbereich von 0,3 bis 10 % für Kaffee und 0.1 bis 3 % für Tee eine

dosisabhängige Inhibition der Nahrungsaufnahme, die von Zittern, Hyperaktivität und

verlangsamtem Wachstum begleitet war. Bei höheren Konzentrationen (mehr als 10 %

für Kaffee, mehr 0,1 bis 3 % für Tee) starben die Larven innert 24 Stunden. Dieselben

Wirkungen erhielt man mit reinem Coffein sowie ungetrockneten Teeblättern

beziehungsweise Kaffeebohnen; letztere enthalten 0,8 % Coffein, während die

Juni 2011


Peter Bützer 25

Coffeinkonzentration in Teeblättern zwischen 0,7 und 2,1 % liegt. Diese

Konzentrationsbereiche genügen, um die Larven abzutöten. Tomatenblätter, welche die

Larven sonst gerne fressen, werden wirkungsvoll geschützt, wenn sie mit Coffeinlösungen

der erwähnten Stärke besprüht werden. Dieselbe Wirkung haben Theophyllin sowie

das synthetische Methylxanthin IBMX (Isobutylmethylxanthin) auch auf Mehlwürmer

und eine Reihe von Schmetterlingslarven.

Es ist bekannt, dass Methylxanthine im Gewebe von Wirbeltieren Enzyme des

Phosphodiesterasetyps blockieren; diese Enzyme spielen eine wichtige Rolle im

Stoffwechsel, da sie cyclisches Adenosinmonophosphat (c-AMP) hydrolysieren.

Dieselbe Wirkung konnte nun bei den erwähnten Blattschädlingen nachgewiesen

werden. Die Insektizide des Formamidin-Typs basieren auf einer starken Aktivierung

der Synthese von cyclischem AMP (c-AMP). Kombiniert man diese Insektizide mit

Methylxanthinen, wird deren Wirkung potenziert. So werden Blätter, die mit einer minimal

toxischen Dosis des Insektizids behandelt wurden, ohne Schaden von den Larven

gefressen. Gibt man jedoch Coffein hinzu, so wird die Nahrungsaufnahme deutlich

reduziert, und nach sechs Tagen sterben die Schädlinge. Man erhält auf diese Weise

eine dreissig- bis hundertfache Potenzierung der Insektizidwirkung. Dieser Synergismus

tritt nur bei Insektiziden auf, die auf das cyclische AMP einwirken 56 . Eine antimikrobielle

Wirkung von Coffein wurde im Zusammenhang mit der Allelopathie gefunden 57 .

10 Allgemeine Literatur

Gleiter Ch.H., Deckert J., Coffein, Klinische Pharmakologie und Anwendung als

Pharmakon, Med.Mo.Pharm., 259, 1992, Heft 9

Jakubke H.D., Jeschkeit H., Koffein, Lexikon Biochemie, Verlag Chemie GmbH,

Weinheim, 1976

Moeschlin S., Klinik und Therapie der Vergiftungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,

New York, 1980, 513

Stephan U. et al., Koffein, Fachlexikon ABC Toxikologie, Verlag Harri Deutsch,

Frankfurt am Main, 1985

Sticher H. et al., Agrikulturchemisches Praktikum, ETH, Ausgabe Sommersemester

1987, S.43

Tutsch D. (Hrsg.) Roche Lexikon Medizin, Verlag Urban & Schwarzenberg,

München,Wien,Baltimore, 1984

Spode H., Die grosse Ernüchterung, Kaffee - Europas Droge der Vernunft, NZZ, Nr.

172, Mittwoch 28. Juli 1993, S.48

Weinberg B.A., Bealer B.K., The world of caffeine, Routledge, London, 2001

Juni 2011


Peter Bützer 26

11 Aufgaben

1. Welche weiteren Eigenschaften hat Coffein, ausser den

schon aufgeführten?

2. Zeichnen Sie die räumliche Struktur des Moleküls

3. Machen Sie eine Skizze des zeitlichen Verhaltens bei

Aufnahme und Abbau. (Konz./Zeit- Diagramm)

4. In welchem Ausmass und warum unterscheiden sich die

Toxizitäten bei unterschiedlichen Spezies und

Aufnahmearten?

5. Zeichen Sie die Dosis- Effekt- Kurve für die erwünschten Reaktionen

(Leistungssteigerung, Doping, 1.Kurve) unerwünschten Reaktionen (2.Kurve) und

die Letalitäten (3.Kurve). Interpretieren Sie.

6. Wenn man Alkohol getrunken hat, kann man dann durch einen Kaffee etwas

fahrtüchtiger werden?

7. Wie effektiv ist Coffein als Doping?

8. Was verstehen Sie unter Synergismus von Coffein als Insektizid?

12 Lösungen

1. Coffein zeigt seine maximale Wirkung nach ca. 40 Minuten � Abbildung 21

2. siehe � Abbildung 2

3. siehe � Abbildung 21, Abbildung 23

4. Es ist bekannt, dass Methylxanthine bei Blattschädlingen Enzyme des

Phosphodiesterasetyps blockieren; diese Enzyme spielen eine wichtige Rolle im

Stoffwechsel, da sie cyclisches Adenosinmonophosphat (c-AMP) hydrolysieren.

5. Zeichen Sie die Dosis- Effekt- Kurve für die

� erwünschten Reaktionen (Leistungssteigerung, Doping, 1.Kurve)

� unerwünschten Reaktionen (2.Kurve) und die

� Letalitäten (3.Kurve).

� Interpretieren Sie.

Mittlere Dosen:

A: Leistungssteigerung (legales Doping): 300 mg

B: Unerwünschte Reaktionen: 500 mg

C: Letal: Erwachsene 10 g, Kinder 5 g

Berechnung mit der Occupationstheorie:

Erel = D/(D + Kd); die Dosis wird logarithmisch aufgetragen

Juni 2011


Peter Bützer

Relative Wirkung

minimal =0, maximal =1

Juni 2011

1

0.8

0.6

0.4

0.2

0

A B C

-2 0 2 4 6

Dosis (in Potenzen)

Interpretation:

Die Dosis für Leistungssteigerung (legales Doping) und die für unerwünschte

Nebenwirkungen liegen sehr nahe zusammen. Wer mit Coffein die Leistung steigert,

muss mit unerwünschten Nebenwirkungen rechnen. Letalität mit Coffein ist sehr

selten, da der Abstand der Wirkungs-Kurve von unerwünschten Wirkungen und

Letalität fast 2 Potenzen auseinander liegen [Abstand ED(50) zu LD(50) ist gross;

therapeutische Breite].

6. Nein, Coffein kann die Wirkung von Alkohol nicht „neutralisieren“

7. Coffein ist sehr wirksam.

8. Kombiniert man diese Insektizide mit Methylxanthinen, wird deren Wirkung

potenziert, also eine enorme Verstärkung der Insektizidwirkung.

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