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Synthese eines Polymerskeletts im hydrophilen Innenraum von ...

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130 ERGEBNISSE UND

130 ERGEBNISSE UND DISKUSSION Tabelle 4-6 Messung der Glucosepermeation durch liposomale Membranen bei steigendem Gehalt des Ankermoleküls DOGM. DOGM [mol%] mittlerer Durchmesser (PCS „volume mean“) [nm] mittlere Lamellarität Permeationshalbwetszeit Permeationskoeffizient [cm/s *10 -11 ] 0,0 172 1,12 7h 05min 15s 7,59 1,5 150 1,07 5h 17min 17s 8,34 2,8 180 1,06 6h 49min 38s 7,92 4,5 155 1,15 1h 50min 01s 27,09 7,5 183 1,08 1h 34min 01s 35,03 Die mittels Detergensdialyse hergestellten Liposomenzubereitungen hatten einen durchschnittlichen Vesikeldurchmesser von 168 nm und waren überwiegend unilamellar (Abbildung 4-14 bis Abbildung 4-16). Geringe Ankerkonzentrationen (DOGM ≤ 2,8 mol%) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Permeationsgeschwindigkeit von Glucose durch liposomale Membranen. Der Permeationskoeffizient betrug für geringe Ankerkonzentrationen (0 bis 2,8% mol% DOGM) im Mittel 7,95*10 -11 ±0,31 cm/s. Dieser Wert deckte sich gut mit dem von Kimpfler ermittelten Permeationskoeffizienten von 6,5*10 -11 cm/sec für die on-Kinetik von Glucose durch liposomale EPC-Membranen (Kimpfler 2003). Eine signifikante Störung der Membranintegrität durch geringe Anteile an DOGM konnte somit ausgeschlossen werden. Bei einer DOGM-Konzentration ≥ 4,5 mol% im Lipidanteil wurde der Permeationskoeffizient um ca. Faktor 5 erhöht. Zwischen 4,5 mol% und 7,5 mol% DOGM stieg die Permeationsgeschwindigkeit nur noch um annähernd ⅓. Die starke Änderung der Membrandurchlässigkeit zwischen 2,8 mol% und 4,5 mol% Ankergehalt korreliert mit dem ersten Auftreten von endothermen Phasenübergängen in den von Uhlmann durchgeführten mikrokalorimetrischen Untersuchungen. Ab einem Ankergehalt von etwa 3 mol% tritt eine Phasenseperation zwischen EPC und DOGM auf, die zu Inhomogenitäten in der Lipidmembran führt. Diese Inhomogenitäten haben vermutlich Membrandefekte zur Folge, welche den Durchtritt von Glucose ermöglichen.

P [cm/s] 1,0E-09 1,0E-10 1,0E-11 ERGEBNISSE UND DISKUSSION 131 0 2 4 6 8 DOGM [mol%] Abbildung 4-12 halblogarithmische Darstellung des Permeationskoeffizienten (P) von Glucose als Funktion des DOGM-Anteils in der liposomalen Membran. Die sprunghafte Veränderung von P bei etwa 3 mol% DOGM ist gut erkennbar. Die Phasenseperation zwischen EPC und dem Ankermolekül DOGM beruht auf der begrenzten Mischbarkeit dieser beiden Komponenten. Durch Einführen von cis-konfigurierten Doppelbindungen in die zwei Stearylalkoholsubstituenten des DOGM könnte die Affinität des Ankermoleküls, zu dem aus überwiegend ciskonfigurierten, ungesättigten Fettsäureresten aufgebauten EPC, möglicherweise erhöht werden. Damit ließe sich vermutlich die Bildung von Defektstellen bei höheren Ankerkonzentrationen vermeiden. Die Cryo-TEM Untersuchungen an den Liposomenzubereitungen mit unterschiedlichem DOGM-Gehalt in der Membran ergaben keine auffälligen Veränderungen durch den erhöhten Ankeranteil. Membrandefekte und Phasenseparation konnten mittels Cryo-TEM nicht abgebildet werden.

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