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Synthese eines Polymerskeletts im hydrophilen Innenraum von ...

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10 EINLEITUNG

10 EINLEITUNG bestimmt die elektrische Gesamtladung des PL-Moleküls und wirkt sich damit stark auf die Eigenschaften der Liposomenzubereitung aus. Der lipophile Molekülteil besteht aus zwei Fettsäureresten, die meist über Esterbindungen mit den verbleibenden zwei Hydroxylgruppen des zentralen Glycerols verknüpft sind. Die beiden Fettsäuren können sich hinsichtlich ihrer Länge (12 bis 24 Kohlenstoffatome) und ihres Sättigungsgrades (0 bis 4 Doppelbindungen) unterscheiden. Natürliche PL sind in Position sn-1 und sn-2 des zentralen Glycerols in der Regel mit zwei unterschiedlichen Fettsäuren substituiert und zeichnen sich durch einen hohen Anteil an (mehrfach) ungesättigten Fettsäuren aus. Synthetische PL sind meist mit zwei identischen Fettsäuremolekülen verestert. C H 3 C H 3 N + CH3 O P O O O O O O O Abbildung 1-6 Strukturformel eines typischen Phospholipids am Beispiel des Dipalmitoyl- Phosphatidylcholin (DPPC). Die Bezeichnung des PL ergibt sich aus den Namen der gebundenen Fettsäuren in Verbindung mit dem der polaren Kopfgruppe, beispielsweise Dioleoylphosphatidylcholin (DOPC) bei der Veresterung des Phosphatidylcholins mit jeweils einem Molekül Ölsäure an Position sn-1 und sn-2 des Glycerols. Strukturelle Voraussetzung der PL für die Bildung von Lipiddoppelschichten ist neben der Amphiphilie eine weitgehende Übereinstimmung der Querschnittsflächen von hydrophiler Kopfgruppe und hydrophober Endgruppe (Israelachvili 1975, Billek 1987). Die meisten PL weisen kritische Mizellbildungskonzentrationen (CMC) unterhalb des nanomolaren Bereichs auf, was bei starker Verdünnung gleichbleibende Stabilität von Liposomendispersionen ermöglicht. Die lamellaren Phasen der Lipidmembran können in unterschiedlichen Zuständen vorliegen (Chapman 1975, Melchior & Steim 1976, Lee 1977). In der Gel-Phase (Lβ), sind die einzelnen Lipidmoleküle in einem quasikristallinen, zweidimensionalen Gitter fixiert. Beim Erwärmen geht die Gel-Phase bei der Phasenübergangstemperatur Tc in

EINLEITUNG 11 die flüssigkristalline Phase (Lα) über. Die Lα Phase zeichnet sich dadurch aus, dass laterale Diffusion von Lipidmolekülen möglich ist (flüssiger Charakter, Lee et al. 1995), die Lipidmoleküle die Membran aber nicht verlassen können (kristalliner Charakter). Der Zustand der lamellaren Phase beeinflusst die physikalischen Eigenschaften der Lipidmembran, so ist beispielsweise die Permeabilität in der Gel- Phase reduziert. Die Phasenübergangstemperatur Tc der Lipide ist abhängig von der Struktur der Kopfgruppe sowie von Kettenlänge und Sättigungsgrad der Fettsäurekomponente. Die Tc liegt bei den natürlichen Phospholipiden EPC (Ei-) und SPC (Soja-Phosphatidylcholin) etwa zwischen -15°C und -7°C und steigt mit wachsendem Anteil gesättigter, langkettiger FS auf Werte bis ca. +60°C (New 1989). Durch die liposomale Membran wird ein wässriger Innenraum (intraliposomales Kompartiment) von einer kontinuierlichen wässrigen Phase (extraliposomales Kompartiment) abgetrennt. Gelöste Stoffe können bei intakter Lipiddoppelschicht nur durch Membrandiffusion zwischen beiden Kompartimenten ausgetauscht werden (Bangham 1965). Darauf beruht unter anderem die Verwendung von Liposomen als Modellsystem für die Erforschung biologischer Membranen (Papahadjopoulos et al. 1967a, 1967b, Bangham 1968, Walter & Gutknecht 1986). Die Lipidmembran stellt besonders für große, hydrophile Moleküle eine schwer zu überwindende Barriere dar, was die stabile liposomale Verkapselung solcher Substanzen ermöglicht. Diesen Effekt macht man sich bei der Verwendung liposomaler Zubereitungen als Arzneistoffträger zunutze (Sessa & Weissmann 1970, Gregoriadis et al. 1972, 1973a, 1973b) 1.2.2 Liposomen als Membranmodel Der Aufbau der Lipiddoppelschicht liposomaler Membranen (siehe Kapitel 1.2.1) entspricht weitgehend dem natürlicher Biomembranen (siehe Kapitel 1.1.1). Liposomale Systeme haben gegenüber natürlichen Biomembranen den Vorteil, dass die Lipidzusammensetzung variiert und exakt definiert werden kann. Daher wurden seit der Entdeckung liposomaler Systeme in den späten 1960er-Jahren künstliche Lipidmembranen aus natürlichen oder synthetischen Phospholipiden als Modellsystem eingesetzt, um grundlegende Eigenschaften von Biomembranen zu untersuchen. Zahlreiche Arbeiten an Liposomenmodellen haben zu einem besseren Verständnis von Membraneigenschaften beigetragen, wie z.B. der Stabilität von Membranen gegen äußere Einflüsse, der Permeation von Substanzen durch

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