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Synthese eines Polymerskeletts im hydrophilen Innenraum von ...

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12 EINLEITUNG

12 EINLEITUNG Lipidmembranen, der Verteilungsvorgänge von Substanzen in Membranen, des Lipid-Flip-Flop, der Membranfusion, der Entstehung von Membrandefekten, der Lipid-Asymmetrie und der unterschiedlichen flüssigkristallinen Phasenzustände von Lipiddoppelschichten. Da die Liste der zugehörigen Publikationen nahezu endlos, und die Beschreibung von Liposomen als Membranmodell Gegenstand zahlreicher Reviews und Lehrbücher ist (z.B. Lasic 1993, Lasic & Barenholz 1996, Barenholz & Lasic 1996), wird an dieser Stelle auf eine Aufzählung einzelner Publikationen verzichtet. 1.2.3 Herstellung 1.2.3.1 Multilamellare Vesikel 1.2.3.1.1 Filmmethode Die Herstellung von Liposomendispersionen nach der Filmmethode wurde erstmals durch Bangham (Bangham et al. 1965) beschrieben. In einem geeigneten Rundkolben werden die Bestandteile der Lipidmembran sowie (sofern benötigt) hydrophobe Wirkstoffe in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Bei reduziertem Druck und Temperaturen um 40 °C wird der Ansatz schonend bis zur Trockene eingeengt. Verbliebene Lösungsmittel-Reste werden im Hochvakuum entfernt. Im Kolben verbleibt ein transparenter, homogener Lipidfilm, welcher anschließend in wässrigem, ggf. Wirkstoff-haltigem Puffer aufgenommen wird. Die Selbstassoziation von PL in wässrigen Systemen führt spontan zur Bildung von vorwiegend multilamellaren, großen Vesikeln. Die Dispergierung des Lipidfilms muss bei Temperaturen oberhalb Tc erfolgen, um einen homogen zusammengesetzten Bilayer zu erhalten. Durch mehrmaliges Einfrieren in flüssigem Stickstoff und langsames Auftauen der MLV-Dispersion kann die Lamellarität und die mittlere Liposomengröße reduziert werden. Beim Einfrieren entstehen Eiskristalle die zur Ruptur der Lipidassoziate führen. Während des Tauvorgangs reorganisieren sich die Membranfragmente zu Vesikeln, mit einer geringeren Anzahl von Bilayern. Bei der Verkapselung schlecht

EINLEITUNG 13 membrangängiger Substanzen lassen sich durch wiederholte Frier-Tau-Zyklen zudem höhere Einschlusseffizienzen erzielen (Mayer et al. 1986). Die mittels Filmmethode hergestellten Lipiddispersionen können anschließend durch weitere Verfahren (Extrusion, Hochdruckhomogenisation, Ultrabeschallung) aufbereitet werden, mit dem Ziel, definierte Liposomengrößen und eine geringe durchschnittliche Lamellarität zu erzeugen. 1.2.3.1.2 Phasenumkehr durch Lösungsmittelverdampfung Bei der Reversed-Phase-Evaporation (Szoka & Papahadjopoulos 1978, 1980, Pidgeon 1993) wird zunächst eine W/O-Emulsion hergestellt, die nach Entfernung des lipophilen Lösungsmittels unter Phaseninversion in eine O/W-Lipiddispersion übergeht. Diese Methode erlaubt sehr hohe Einschlusseffizienzen für hydrophile Substanzen. Die Membranlipide werden zunächst in einem, mit Wasser nicht mischbaren, Lösungsmittel gelöst. Anschließend wird (ggf. Wirkstoff-haltige) wässrige Pufferlösung zugesetzt. Es entsteht eine W/O-Emulsion, die - unter Kühlung - durch Ultrabeschallung homogenisiert wird. Anschließend wird das organische Lösungsmittel bei vermindertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Dabei bildet sich eine gelartige Phase dicht gepackter Inversvesikel aus. Setzt man dieses Zwischenprodukt, mithilfe eines Laborschüttlers, starken Vibrationen aus, so kollabiert die Gelphase unter Phasenumkehr und es entsteht eine milchige O/W- Emulsion. Aufgrund der meist hohen Lipidkonzentration entstehen vorwiegend MLV. 1.2.3.2 Oligo- und unilamellare Vesikel 1.2.3.2.1 Extrusion Die Extrusionstechnik (Olson et al. 1979, Hope et al. 1985, Mayer et al. 1986, MacDonald et al. 1991, Berger et al. 2001) beruht auf einer wiederholten Passage einer MLV-Dispersion (siehe 1.2.3.1 und 1.2.3.1.2) durch eine Membran mit definierter Porengröße. Üblicherweise finden Polycarbonatmembranen mit Porendurchmessern zwischen 50 und 800 nm Verwendung. Die Vesikel der Rohdispersion müssen unter erhöhtem Druck Membranporen passieren, die einen geringeren Durchmesser aufweisen als

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