neurostress burnout - Kyberg Vital

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neurostress burnout - Kyberg Vital

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Fortschritt durch Ernährungsmedizin

neurostress

burnout


Inhalt Stress

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Stress

Evolutionsphysiologischer Hintergrund

Endokrine Zusammenhänge von Stress

Stress und Botenstoffe

Die Stresskaskade

Akute Stressreaktion

Chronischer Stress und Folgen

Chronischer Stress und

Aminosäurensubstitution

Burnout Syndrom – der chronische

Erschöpfungszustand

Burnout Syndrom – chronischer

Erschöpfungszustand

und Aminosäurensubstitution

Vitamine, Magnesium, Spurenelemente

Das chronische Müdigkeitssyndrom (CFS)

Kurzübersicht: Therapieempfehlung

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Evolutionsphysiologischer Hintergrund

Stress ist aus Sicht der Evolution ein lebenswichtiger Vorgang und seit Millionen

von Jahren ein wirksamer Verteidigungs- und Überlebensmechanismus. Durch die

schnelle physiologische Anpassung (Ausschüttung von Stresshormonen und Botenstoffen)

als Reaktion auf Reize (Stressoren) aus der Umwelt war der Urzeitmensch

in der Lage, sich bei Gefahr auf den Selbsterhalt zu konzentrieren. Da dieser in damaliger

Zeit meist aus Flucht oder Kampf bestand, bedeutete dies für den Körper:

erhöhter Herzschlag, Anpassung der Atmung, Anspannung und Durchblutung der

Muskulatur zur Mobilisation aller Kräfte.

Die allgemein akzeptierte Definition von Stress gibt es leider nicht. Stress wird

oftmals beschrieben als: ein Zustand oder Anspruch, dem eine Person ausgesetzt

ist, der jedoch die persönlichen, sozialen und individuellen Möglichkeiten zur Bewältigung

die Person überfordert. Vom medizinischen Hintergrund her wird Stress

als negativ bewertet, denn der Lebensretter der damaligen wird zum Krankmacher

der heutigen Zeit.

Im 21. Jahrhundert

Im 21. Jahrhundert hat sich leider der Flucht- und Selbsterhaltungstrieb der Urzeitmenschen

zu einem Dolchstoß für die Gesundheit des Homo sapiens entwickelt.

Der heutige Säbelzahntiger ist identisch mit: Termindruck, Leistungsdruck,

Job-Angst, überall erreichbar sein zu müssen, Selbstüberforderung, psychischen

Beschwerden u. v. m. – und es scheint kein Entkommen möglich. Ein Phänomen

der heutigen Zeit, das krank macht.

Laut DAK leiden mehr als die Hälfte der Arbeitnehmer unter Symptomen wie

Schlafstörungen (53 %), depressiver Verstimmungen (37 %), Nervosität (36 %)

und Konzentrationsstörungen (32 %). Vor allem Frauen, ältere Arbeitnehmer und

Menschen mit einem geringeren Einkommen sind belastet. Der Barmer zufolge

erleiden mehr als ein Drittel der Frauen (37 %) und ein Viertel der Männer (25 %)

innerhalb eines Jahres eine psychische Störung. Der Anteil der Fehlzeiten stieg von

11,1 % (2003) auf 16,8 % (2008). Vor allem vorherrschend sind Langzeitfälle mit

Krankschreibungen bis zu 6 Wochen [1; 2].

Jedoch verschweigen auch viele aus Angst vor Jobverlust ihre akuten oder auch

schon chronischen Beschwerden und versuchen, mit (Doping)-Medikamenten und

gesteigertem Alkoholkonsum einen Ausweg zu finden [3; 4]. Ein Ausweg ist dies in

keiner Weise, sondern eher die Gefangenschaft im Hamsterrad. Der Mensch funktioniert

nicht mehr. Wenn der inneren gesunden Balance zwischen Stress und Stressausgleich

nicht mehr entgegen gesteuert werden kann, können sich letztendlich

der chronische Erschöpfungszustand oder auch das Burnout Syndrom einfinden [5].

2 Stress 3

-


Endokrine Zusammenhänge von Stress

Stress ist die natürliche Gegenreaktion auf physische oder psychologische

Reize, sogenannte Stressoren, um das natürliche dynamische

Gleichgewicht für den Organismus wieder herzustellen. Diese Stressantwort

des Körpers wird über das Endokrine System gesteuert.

Das Endokrine System umfasst Hormone und hormonähnliche Substanzen

(Prostaglandine), die von endokrinen Zellen oder Drüsen, meist

durch bestimmte Stimulanzien ausgelöst, in die Blutbahn abgegeben

werden. Mit diesem System werden die vegetativen Funktionen zur

Erhaltung, Fortpflanzung und Leistung für den Organismus über den

Hypothalamus gesteuert. Hier liegen auch die übergeordneten vegeta-

Stress und Botenstoffe

Katecholamine

Adrenalin (Epinephrin) ist ein Hormon und Neurotransmitter und be-

einflusst das Herz-Kreislaufsystem sowie den Kohlenhydratstoffwechsel.

Adrenalin wird (neben Noradrenalin) im Nebennierenmark und im

sympathischen Nervensystem aus der Aminosäure Tyrosin (über die

Zwischenschritte: Dopa, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) gebildet.

(Seite 11 Abbildung 4).

Der Abbau von Adrenalin erfolgt über eine Monoaminooxidase (MAO)

und Ausscheidung über den Harn.

Noradrenalin (L-Norepinephrin) wirkt ebenfalls auf das Herz-Kreislaufsystem.

Im Sympathikus agiert Noradrenalin als Neurotransmitter,

wobei die Blutgefäße (mit Ausnahme der Koronargefäße) kontrahiert

werden. Der Abbau erfolgt über eine Monoaminooxidase.

Dopamin (Dehydroxyphenylalanin) wird aus DOPA gebildet und ist

die Vorstufe von Noradrenalin. In Leber, Lunge und Darm ist Dopamin

das Endprodukt des Tyrosinstoffwechsels. Im zentralen Nervensystem

dient es als Neurotransmitter. Die Bluthirnschranke ist für

Dopamin undurchlässig, jedoch für DOPA durchlässig (Seite 11

Abbildung 4).

tiven Zentren, die die Aktivität von Sympathikus und Parasympathikus

sowie die Hormonabgabe der Hypophyse beeinflussen. Der Hypothalamus

und die Hypophyse bilden eine übergeordnete Funktionseinheit

für die hormonale Regulation – das sogenannte hypothalamisch-hypophysäre

System.

Über die Hypophyse werden verschiedene Releasing Hormone freigesetzt.

Während einer Stressreaktion erfolgt die Steuerung der Stressantwort

über den Hypophysenvorderlappen (Adenohypophyse), wobei

über CRH (corticotrophe Releasing Hormon) das ACTH (adenocorticotrophe

Hormon) freigesetzt wird [6;7].

Aminosäuren

Serotonin entsteht aus der essentiellen Aminosäure Tryptophan und

wird im Zentralnervensystem, in Lunge, Milz und in den Zellen der

Darmschleimhaut synthetisiert.

Taurin ist eine aminosäurenähnliche Verbindung und kann im Stoffwechsel

über Cystein gebildet werden [8].

Glukocorticoide

Cortisol ist ein im Blutkreislauf zirkulierendes Glukocorticoidhormon,

das in der Nebennierenrinde produziert wird und als Stresshormon

gilt. Es wird im gesunden Zustand im zirkadianen Rhythmus freigesetzt

und erreicht die maximale Konzentration am Morgen und die

minimale um Mitternacht. Im akuten Stress wird die Cortisolproduktion,

durch CRH und ACTH aktiviert, um das 5- bis 10-fache gesteigert.

Mit dem Rückgang des Stresszustandes wird die stimulierte Cortisolachse

über zwei bis drei Tage wieder auf den Normalzustand zurückgefahren.

Bei fortwährendem chronischen Stress besteht die physiologische

Reaktion in einer Adaption, d.h. die Stimulation der Cortisolachse

nimmt ab und es kommt zu einem Abfall des Cortisolspiegels

[9].

Die Stresskaskade

Akute Stressreaktion

Die schnelle, sofortige Stressreaktion (Fluchttrieb) wird über CRH gesteuert,

wobei mittels des CRH-Rezeptors 1 die Hypothalamus-Hypophysen-

Nebennierenachse aktiviert wird. Hierbei wird CRH im Hypothalamus

frei und infolgedessen im Hypophysenvorderlappen die Freisetzung

von ACTH stimuliert. Über die Blutbahn transportiert führt ACTH in der

Nebennierenrinde zur Ausschüttung von Cortisol. Cortisol führt zu einer

Art Sofortreaktion des Organismus für den Selbsterhalt. Hierzu zählen

bspw. die sofortige Energiebereitstellung (Glykogenolyse und Lipolyse),

Steigerung der Herzfrequenz, Erweiterung der Muskulatur sowie

die Unterdrückung überschießender akuter Stress-, Immun- und Entzündungsreaktionen.

Dies wird u. a. durch die Stimulation der Katecholaminfreisetzung

aus der Nebenniere aktiviert [10].

Chronischer Stress:

- Zunahme der Herzfrequenz

- Konstriktion der Gefäße

- Erweiterung der Muskulatur

- Glykogenolyse (Blutzucker)

- Lipolyse (Blutfette)

Abbildung 1: Schematische Darstellung der Stresskaskade

Nebennierenmark

Adrenalin

Noradrenalin

Pathophysiologische Zusammenhänge

Chronischer Stress führt unweigerlich und unbehandelt zu schwerwiegenden

physischen und psychischen Erkrankungen. Bei Dauerstress

wird über die Nebennierenrinde kontinuierlich Cortisol freigesetzt,

wobei sich der Körper aufgrund dieses Botenstoffes permanent

in Dauerstress und Alarmbereitschaft befindet. Cortisol stimuliert die

Freisetzung der katecholaminen Botenstoffe Adrenalin, Noradrenalin

und Dopamin aus dem Nebennierenmark. Diese Stressboten führen zu

Bluthochdruck sowie zu erhöhten Blutzucker- und Blutfettwerten, die

das Herz-Kreislauferkrankungsrisiko steigern.

Im Zusammenhang mit chronischem Stress besteht ein stets sich weiter

ausbauendes Ungleichgewicht zwischen Hormon (Cortisolspiegel),

exzitatorischen Botenstoffen (Neurotransmittern), Katecholaminen

(Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin) sowie inhibitorischen Neurotransmittern

(Serotonin, Taurin, GABA).

4 Stress

Stresskaskade 5

Cortisol

Katecholamine

Serotonin

Adrenalin

Hypothalamus

CRH

Hypophyse

(HVL)

ACTH Cortisol

Nebennierenrinde

Cortisol

Negative Rückmeldung


Chronischer Stress und Folgen

Depressionen

Der vermutete Zusammenhang zwischen Stress und Depressionen beruht

darauf, dass sich bei beiden Krankheitsbildern ähnliche Symptome

bzw. diagnostische Parameter feststellen lassen, unter anderem [10]:

1. Die überschnelle Reaktion von CRH/Vasopressin Neuronen und die

gesteigerte Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse

als Antwort auf chronischen Stress findet sich ebenfalls

bei depressiven Patienten.

2. Hypercortisolaemie kann die Regulation in Bezug auf Angst und Aggressivität

beeinträchtigen und zu Wahrnehmungsstörungen führen,

welche sich ähnlich auch bei depressiven Verhaltensmustern

zeigen.

3. Die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

dient als Vorhersager für die Rezidiv- oder Remissionsphase bei depressiven

Patienten.

Chronischer Stress und daraus

bedingte Begleiterkrankungen

Von McEwen [11] wurde der Begriff des allostatic load im Zusammenhang

mit Dauerstress definiert. Langfristig und unbehandelt führt allostatic

load zu schwerwiegenden pathologischen Konsequenzen. Hierbei

können vier stoffwechsel-assoziierte Situationen unterschieden

werden:

1. Fortwährender Stress kann zum Anstieg des Blutdrucks führen und

das Infarktrisiko bei anfälligen Personen steigern.

2. Erfolgt keine Anpassung des Körpers auf die Stressoren, resultiert

dies in einer anhaltenden Freisetzung von Stresshormonen.

3. Ebenso ist es möglich, dass nach Elimination des Stressors die Abschaltung

der Stressantwort – allostatic response – nicht funktioniert.

Dies kann sich beispielsweise in fortwährender Hypertonie darstellen

und folglich zu einem Anstieg des Arterioskleroserisikos führen. Ein

weiteres Beispiel stellte sich im Tierversuch dar, als ein Ausschalten

der stressinduzierten Neurotransmitter nicht erfolgte. Dies kann zu

funktionalen Schädigungen bzw. degenerativ/mentalen Erkrankungen

führen.

4. Ein weiterer negativer Effekt eines kontinuierlichen allostatic load

kann einer unzureichenden inadäquaten Antwort des allostatic systems

zugrunde liegen. Reagiert ein System beispielsweise nicht

entsprechend auf eine Stressreaktion, führt dies zu einer Überbeanspruchung

eines anderen Systems, da die entsprechende Gegensteuerung

fehlt. Wenn beispielsweise keine entsprechende Cortisolausschüttung

auf die Stressreaktion erfolgt, führt dies zu einem Anstieg entzündungsfördernder

Cytokine, denen normalerweise Cortisol entgegensteuern

würde.

Aus diesen Zusammenhängen heraus kann kontinuierlicher Stress

– allostatic load – zu einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos,

Bluthochdruck, Arteriosklerose, erhöhten Blutfettwerten führen, die

Gehirnfunktion – vor allem in Bereichen, die für Gedächtnis und Erinnerung

zuständig sind – beeinträchtigen und zu einer verminderten

zellulären Immunität führen [11].

Chronischer Stress – der Übergang zum

Burnout Syndrom

Unabhängig dieser stressbedingten metabolischen Erkrankungen führt

kontinuierlicher Dauerstress (allostatic load) auch zu einer Erschöpfung

der körpereigenen Mechanismen für die Stresstoleranz. Der Übergang

zum Burnout Syndrom als neuropsychische und physische Reaktion auf

die chronische Stressbelastung ist die Folge (Seite 10 ff). Das chronische

Müdigkeitssyndrom (CFS) als finale Steigerung der Krankheitssymptomatiken

stellt eine noch tiefer gehende neuroendokrino-immunologische

Erkrankung mit unterschiedlichster Beteiligung des Immunsystems

dar (Seite 14).

Chronischer Stress und

Aminosäurensubstitution

Therapeutische Zielsetzung bei chronischem Stress

Neben dem Erkennen der chronischen Stressbelastung und möglicher

Ausschaltung exogener Stressoren sowie Ausgleich durch Entspannung

und Erholung ist eine Anhebung der gestörten Neurotransmitterbalance

Abbildung 2: Nährstoffempfehlung/chronischer Stress

Tryptophan

Allgemein und Stoffwechsel

Die essentielle Aminosäure Tryptophan ist als Vorstufe des Neurotransmitters

Serotonin, von Melatonin und Niacin (60 mg Tryptophan e 1 mg

Niacin) bekannt. Hauptsächlich wird Tryptophan als Synthesebaustein

für Proteine verwendet und zu einem geringen Anteil für die Energiegewinnung

verstoffwechselt. Tryptophan kommt in Lebensmitteln wie

Schokolade, Hafer, Bananen oder Milch vor, jedoch im Verhältnis zu

anderen Aminosäuren in vergleichsweise sehr geringer Menge.

Für den Tryptophanstoffwechsel und die Umwandlung in Serotonin

sind vor allem Magnesium und Vitamin B erforderlich. Zur weiteren

6

Umwandlung zu Melatonin trägt die Zufuhr von S-Adenosylmethionin

unterstützend bei. Tryptophan liegt im Serum an Albumin gebunden

sowie frei vor. Da die Bindung an Albumin sättigungsabhängig ist,

führt eine gesättigte Tryptophan/Albuminbindung zu erhöhtem freien

Tryptophan im Plasma. Der aktive Durchtritt von Tryptophan über die

Blut-Hirn-Schranke ist vom freien Plasmatryptophanspiegel abhängig.

Hierbei stehen Tryptophan sowie 5-HTP im Konkurrenzkampf mit weiteren

neutralen (Tyrosin, Phenylalanin) und verzweigtkettigen Ami-

durch Zufuhr inhibitorischer Neurotransmitter und bestimmter Vitalstoffkombinationen

ein wichtiger therapeutischer Aspekt.

Nährstoffe zur Unterstützung der Neurotransmittersynthese

chron. Stress Burnout

nosäuren (Valin, Leucin, Isoleucin). Deshalb kann eine proteinlastige

Ernährung den Übertritt von Tryptophan beeinträchtigen, andererseits

in Kombination mit einer kohlenhydratreichen Ernährung unterstützt

werden [12-14].

Serotonin

L-Tyrosin

L-Phenylalanin

L-Ornithin

Taurin

Vitamine, Magnesium und Spurenelemente

Die hauptsächliche Bedeutung von Tryptophan liegt in der Bildung des

Hormons und Neurotransmitters Serotonin (5-Hydroxytryptamin). Serotonin

wird im Gehirn (neuronales Vorkommen) sowie im Gastrointestinaltrakt

gebildet und hat vor allem einen Einfluss auf die Stimmung,

den Schlaf-Wach-Rhythmus, die Nahrungsaufnahme, die Schmerzwahrnehmung

und die Körpertemperatur. Das neuronale Serotonin

kommt im Gehirn, vor allem im Hypothalamus, im Mittelhirn und in

den Raphèkernen sowie im Gastrointestinaltrakt vor und wirkt dort

als Neurotransmitter. Für Serotonin gibt es Rezeptoren (5-HT1; 5-HT2,

5-HT3), die im Zentralnervensystem oder in der Peripherie exzitatorische

oder inhibitorische Effekte auslösen [15].

6 Stresskaskade

Chronischer Stress und Aminosäurensubstitution 7

L-Tryptophan

L-Ornithin

Taurin


Der Zusammenhang zwischen Tryptophan, Stimmungsschwankungen und Stress

Der Körper reagiert auf Stress in einer gesteigerten Aktivität und Reaktion

des serotonergen Systems und der hypothalamisch-hypophysären-adrenergen-Achse.

Dies führt in der Akutphase zwangsläufig zu

einem Anstieg des Cortisolspiegels und einer entsprechend erhöhten

Umsatzrate von Tryptophan im Zentralnervensystem. Jedoch führt kontinuierlicher

Stress zu einem Defizit von Tryptophan mit ebenfalls zunehmender

Gefahr der Ausbildung einer stressbedingten Depression.

Neben den Symptomen einer Depression kann fortwährender Stress

u. a. zu gesteigertem aggressiven Verhalten führen sowie die Libido

reduzieren. Da die Synthese von Serotonin von der Tryptophankonzentration

im Blutplasma abhängig ist, kann ein niedriger Tryptophanspiegel

im Blut mit einem signifikant erhöhten aggressiven Verhalten

assoziiert sein [14].

Chronischer Stress führt somit langfristig zu physischen und psychischen

Schäden. Anhand von Tierversuchsstudien wurde dies vielfältig

belegt.

Eine Fütterungsstudie untersuchte, dass eine verminderte Zufuhr von

Tryptophan die Stressanfälligkeit bei Ratten steigerte. Dies äußerte

sich in einem Anstieg des Plasmacortisolspiegels sowie im Rückgang

von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme. Wie erwartet, führte die

verminderte Zufuhr von Tryptophan zu einem signifikanten Rückgang

des Plasmatryptophanspiegels, des Gesamtserotonins im Blut sowie

zu einem Rückgang des neuronalen Serotoninvorkommens in den Raphèkernen

[16].

Ein ähnlicher Zusammenhang zwischen Stimmungsschwankungen und

Stress wurde ebenfalls in einer doppel-blind-placebo-kontrollierten

Studie bei depressiven Patienten und nicht-depressiven Verwandten

ersten Grades untersucht [17]. Bei Patienten mit metastasierenden

karzinogenen Tumoren findet sich eine vergleichbare Stoffwechsel-

Ornithin

Allgemein und Stoffwechselfunktion

Ornithin ist eine nicht-proteinogene, basische Aminosäure und entsteht

als Zwischenprodukt (in Form eines Trägermoleküls für Kohlendioxid

und Ammoniummolekül) im Harnstoffzyklus. Ornithin entsteht

ebenfalls als Zwischenprodukt beim Argininabbau, wird weiter zu Glu-

situation (niedriges Serotonin, erhöhtes Cortisol) wieder, wobei hier

eine Reihe biochemischer Stoffe wie Serotonin und 5-Hydroxyindolessigsäure

– als Abbauprodukt von Serotonin – freigesetzt werden. Das

Karzinom braucht hier bis zu 60 % des Serotonins auf, was zu einer Verminderung

des peripheren Tryptophanspiegels und einer verminderten

cerebralen Tryptophanverfügbarkeit führt. Ein chronisch verminderter

Tryptophanspiegel lässt sich bei körperlichen Erkrankungen oftmals in

Verbindung mit einem erhöhten Risiko an Depressionen, Verwirrtheit

und Aggressivität setzen. Diese Symptome stehen im Zusammenhang

mit Veränderungen in der Hypophysen-Hypothalamus-Nebennieren-

Achse. Erhöhte Cortisolspiegel im Plasma, Speichel und Urin zeigen

sich bei ca. 50 % von Patienten mit schweren Depressionen. Nach Erholung

der depressiven Verstimmungen geht die gesteigerte Aktivität

der Hypothalamus-Hypohysen-Nebennieren-Achse wieder zurück bzw.

Patienten mit noch erhöhtem Cortisolspiegel neigen vermehrt zum

Rückfall [18].

Zusammenfassend: Chronischer Stress ist meist mit

einem erhöhten Cortisolspiegel und erniedrigten

Tryptophanspiegel assoziiert. Als physische Begleitfaktoren

können u. a. Appetitverlust, Rückgang des

Körpergewichts, Rückgang der Libido, depressive

Verstimmungen, gereiztes und aggressives Verhalten

auftreten.

1 ) Raphèkerne sind im medianen Hirnstamm oberflächlich angeordnet

und Bestandteil des serotonergen Systems.

tamat verstoffwechselt und nach Abspaltung des Stickstoffs in Form

von alpha-Ketoglutarat in den Citratzyklus eingeschleust. Ornithin stimuliert

ähnlich wie Arginin die Freisetzung von Somatotropin (STH)

und besitzt, ähnlich wie Arginin, immunstimulierende Eigenschaften.

Eigenschaften

Eine interessante Eigenschaft von Ornithin wurde in einer kürzlich

veröffentlichten randomisierten, doppel-blind-placebo-kontrollierten

Cross-over-Studie hinsichtlich körperlicher Müdigkeit und Abgeschlagenheit

berichtet. Müdigkeit kommt bei Gesunden sowie bei Kranken

vor und kann bei ersteren Ergebnis fortwährender Leistung und Aktivität

sein und in körperlichen sowie geistigen Müdigkeitserscheinungen

untergliedert werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten,

dass mittels der oralen Zufuhr von 2g Ornithin der Fettstoffwechsel

angeregt, der Harnstoffzyklus aktiviert und sich vor allem bei Frauen

Taurin

Allgemein und Stoffwechselfunktion

Taurin ist eine ß-Aminosulfonsäure (2-Aminoethansulfonsäure) und

nach der chemischen Struktur keine Aminosäure. Taurin wird jedoch

im allgemeinen Sprachgebrauch den Aminosäuren zugeordnet und erfüllt

zahlreiche Aufgaben im Stoffwechsel. Normalerweise wird Taurin

über die Nahrung aufgenommen und kommt in allen tierischen Geweben

vor bzw. kann im Stoffwechsel über Cystein gebildet werden. Die

Ausscheidung erfolgt größtenteils unverändert im Urin bzw. als Gallensäurenkonjugat

über den Darm. Taurin ist nicht proteinogen und nach

Glutamin die am höchsten konzentrierte Aminosäure im Aminosäurenpool

und der Zellflüssigkeit [20]. Sie weist bei zahlreichen Stoffwechselgeschehnissen

wie beispielsweise bei Herzkreislauferkrankungen,

Diabetes mellitus, dem Fettstoffwechsel, bei Entgiftungsreaktionen,

als Antioxidans, für die Netzhaut und das zentrale Nervensystem interessante

Eigenschaften auf. Hieraus können sich eine Vielzahl von

möglichen diätetischen Interventionsstrategien in der angewandten

Praxis ergeben [21].

Taurin unterstützt die Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase in

den Zellen, stabilisiert die Zellmembran, ist wichtig für die Osmoregulation,

unterstützt die Entgiftung, spielt eine Rolle als Wachstumsmodulator,

stimuliert die Glykolyse und Glykogenese, beeinflusst den

Leberstoffwechsel, hat einen positven Einfluss auf die Retinafunktion

und hemmt die Apoptose von Immunzellen [14].

das Gefühl von Müdigkeit und Abgeschlagenheit nach körperlicher Belastung

verbesserte. Ornithin zeigte in diesem Zusammenhang einen

positiven Einfluss auf den Fett– und Energiestoffwechsel und verminderte

das Müdigkeitsgefühl [19].

Zusammenfassend: Ornithin reduziert das Auftreten

physischer Abgeschlagenheit und Müdigkeit und

stimuliert den Energiestoffwechsel.

Taurin und chronischer Stress

Analog zu den vielfältigen Stoffwechseleigenschaften von Taurin ist es

bei chronischem Stress ein bedeutender Nährstoff. Taurin agiert, wie

Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glycin, als inhibitorischer Neurotransmitter,

um einer gesteigerten Ausschüttung von exzitatorischen

Neurotransmittern wie bspw. Noradrenalin entgegenzuwirken. Durch

das vermehrte Vorkommen von Taurin im Hippocampus, dem Bereich

des Gehirns für die Erinnerungsfunktion, wird Taurin zu ihrer Steigerung

ebenfalls eine Rolle zugesprochen. Wichtige Bedeutung findet Taurin in

der Beeinflussung des Mineralhaushaltes zur Stabilisierung des elektrischen

Potentials der Zellmembran und ist demzufolge für das Reiz-

Leitungssystems des Herzens bedeutungsvoll. Taurin unterstützt die

Insulinfreisetzung, verbessert die Bilirubin- und Cholesterinfreisetzung

in die Galle und ist wichtig für eine normale Gallenblasenfunktion.

Zusammenfassend: Dank der multiplen Eigenschaften

von Taurin als inhibitorischer Neurotransmitter

sowie des positiven Einflusses auf verschiedenste

stoffwechselassoziierte Erkrankungen ist Taurin

ein wichtiger Baustein bei chronischem Stress und

dessen einhergehenden Stoffwechsel-Beeinträchtigungen.

8 Chronischer Stress und Aminosäurensubstitution

Chronischer Stress und Aminosäurensubstitution 9


Burnout Syndrom –

der chronische Erschöpfungszustand

Therapeutische Zielsetzung beim Burnout Syndrom

Die Therapie bei chronischer Erschöpfung muss ganzheitlich aufgebaut

und im Zusammenhang mit klassischen schulmedizinischen und naturheilkundlichen

Verfahren erfolgen. Um eine langfristige Besserung zu

erzielen, sind hier ebenfalls das Erkennen und Ausschalten von Stressoren

kombiniert mit einer Verhaltensänderung wichtige Aspekte. Im

Bereich der naturheilkundlichen Therapie bei verminderter Konzentration

der Neurotransmitter ist die Zufuhr der Vorstufen dieser Botenstoffe

in Kombination entsprechender Nährstoffkomplexe als sinnvoll

zu erachten [22].

Abbildung 3: Nährstoffempfehlung/Burnout Syndrom

Nährstoffe zur Unterstützung der Neurotransmittersynthese

chron. Stress Burnout

L-Tryptophan

L-Ornithin

Taurin

Pathophysiologische Zusammenhänge

L-Tyrosin

L-Phenylalanin

L-Ornithin

Taurin

Vitamine, Magnesium und Spurenelemente

Die Symptom- und Befundanhäufung der chronischen Erschöpfung

setzten sich aus (a) physischen, (b) psychischen, (c) kognitiven und (d)

sozialdynamischen Parametern einzeln oder in Kombination zusammen,

hierzu zählen u. a.:

(a): chronische Müdigkeit, Energiemangel, Schwäche, Schlafstörungen,

Immuninsuffizienz, Störungen von Libido und Sexualität, Magen-

Darm-Beschwerden, Herz-Kreislauf-Beschwerden, Kopfschmerzen

(b): Niedergeschlagenheit, Hoffnungslosigkeit, Überdruss

(c): Konzentrationsmangel, Vergesslichkeit, Verlust der Kreativität, negative

Einstellung

(d): Verlust von Mitgefühl und Einfühlungsvermögen, sozialer Rückzug

[22].

In diesem Zusammenhang ist ebenfalls die Gratwanderung zwischen

Burnout Syndrom und Chronischem Stress fließend und diagnostisch

schwer zu definieren. Anhand eines Symptomrasters, eines Fragebogens

sowie Laborparametern stellten Wolf und Kollegen [22] die pathophysiologischen

Verknüpfungen dieses Krankheitsbildes eindrücklich

dar.

Die neurobiologischen und symptomatischen Veränderungen stehen in

enger Verbindung zu chronischem Stress. Kontinuierlicher Dauerstress

führt zu einer Erschöpfung der körpereigenen Mechanismen zur Stresstoleranz.

Die fortwährende Ausschüttung von Stresshormonen führt langfristig

zu einer Art Stressadaption oder auch Erschöpfung, die sich letztendlich

zu einer endokrinen Insuffizienz manifestiert. Hierzu zählen beispielsweise:

der Abfall der diurenalen Cortisolwerte, Minderung der stressassoziierten

Neurotransmitter (Noradrenalin, Dopamin, Serotonin) und

demzufolge Verlust der Neurotransmitterbalance zwischen exzitatorischen

und inhibitorischen Neurotransmittern.

Die sich hieraus ergebenden Folgen spiegeln sich u.a. in Symptomen

wie Vitalitätsverlust, Niedergeschlagenheit, Reizbarkeit, Schlaf- und

Stimmungsproblemen wider [22].

Burnout Syndrom –

chronischer Erschöpfungszustand

und Aminosäurensubstitution

Phenylalanin

Allgemein und Stoffwechsel

Phenylalanin zählt zu den essentiellen, aromatischen Aminosäuren

und wird im Stoffwechsel über die Bildung von Tyrosin zu Fumarat

(Zwischenprodukt des Citratzyklus) und Acetoacetyl-CoA in der Leber

abgebaut. Phenylalanin ist demzufolge sowohl glukogen wie auch ketogen.

Phenylalanin ist für die Proteinbiosynthese und vor allem in

seiner Funktion als Vorstufe von Tyrosin wichtig. Aus dieser Beziehung

heraus ist Phenylalanin der Vorläufer für die Synthese der Katecholamine

Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Ein Mangel an Phenylalanin

mit der Nahrung führt zu einer verringerten Synthese von Dopamin

und einer Reduzierung der geistigen Leistungsfähigkeit [14].

Abbildung 4: Phenylalanin

Phenylalanin bei chronischer Erschöpfung

Phenylalanin als essentielle Vorstufe der katecholaminen Neurotransmitter

bildet eine wichtige Vorhut zum Wiederaufbau der verminderten

exzitatorischen Neurotransmitterbalance und trägt im engen Zusammenhang

mit Tyrosin zur Synthese der Neurotransmitter bei.

Zusammenfassend: Als essentielle Vorstufe von

Tyrosin sowie der Katecholamine ist Phenylalanin

ein wichtiger Baustein für die Neurotransmitterbereitstellung.

10 Burnout Syndrom – der chronische Erschöpfungszustand

Burnout Syndrom - chronischer Erschöpfungszustand und Aminosäurensubstitution 11

NH 2

Phenylalanin

O O2 O NADP

HO

O

OH OH OH

+

H O 2

NADPH/H +

O2 CH 3

NH Folsäure

2

HO beeinflusst HO

Tyrosin Dihydroxyphenylalanin

OH OH

HO

NH

SAMbeeinflusst

HO

NH2 Vitamin C

HO

NH2 Adrenalin Noradrenalin

beeinflusst

Dopamin

NADP +

NADPH/H +

O2 HO HO H O 2 HO

NH 2

CO 2


Tyrosin

Allgemein und Stoffwechselfunktion

Tyrosin gehört zu den aromatischen Aminosäuren und gilt als semiessentiell.

Das bedeutet, da Tyrosin im Stoffwechsel aus der essentiellen

(unentbehrlichen) Aminosäure Phenylalanin synthetisiert wird,

dass bei einer verminderten Zufuhr von Phenylalanin Tyrosin zur essentiellen

Aminosäure wird und somit zugeführt werden müsste. Grundsätzlich

sollte bei allen Krankheiten, die mit einer Störung des leberspezifischen

Enzyms Phenylalaninhydroxylase einhergehen, Tyrosin als

essentielle Aminosäure betrachtet werden [20]. Aus Tyrosin werden

die Katecholamine Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin sowie das

Hautpigment Melanin gebildet. Cofaktoren für die Katecholaminsynthese

sind Vitamin C, Vitamin B6, Eisen, Kupfer, Magnesium und Folsäure.

Durch das Enzym Tyrosinhydroxylase entsteht DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin).

Über die DOPA-Decarboxylase entsteht folgend das

biogene Amin Dopamin bzw. über die Dopaminhydroxylase Noradrenalin

und über die N-Methyl-Transferase Adrenalin (Abbildung 4) [20].

Tyrosin ist ebenfalls ein wichtiger Baustein von Peptiden wie bestimmten

Endorphinen (bspw. Enkephalin).

Es wird über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, die ebenfalls große

neutrale Aminosäuren passieren. Dies ist von der Plasmakonzentration

der Aminosäuren abhängig (hiervon sind ebenfalls die verzweigtkettigen

Aminosäuren, Phenylalanin und Tryptophan betroffen).

In der Schilddrüse wird Tyrosin zur Synthese der Schilddrüsenhormone

(Thyroidhormone) verwendet. Da die Schilddrüse einen Einfluss auf

Stoffwechsel und Stimmung hat, könnte dies auch einen Hinweis auf

einen therapeutischen Einfluss von Tyrosin bei Depressionen nahe legen

[20].

Tyrosin bei chronischer Erschöpfung

Tyrosin ist die direkte Vorstufe der katecholaminen exzitatorischen

Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin (Abbildung 4).

Zusammenfassend: Als Vorstufe der Katecholamine

ist Tyrosin ein direkter Baustein für die Neurotransmitterbereitstellung

bei chronischer Erschöpfung.

Ornithin und Taurin

(Sehen Sie hierzu bitte die Informationen im Abschnitt ’chronischer

Stress’)

Vitamine, Magnesium, Spurenelemente

Vitamin C

Vitamin C ist im Körper an biochemischen Reaktionen wie bspw. der

Hydroxylierungsreaktion (Einbau einer oder mehrerer OH Gruppen)

beteiligt.

Eine weitere bekannte Eigenschaft ist die des Radikalfängers und der

positive Einfluss auf das Immunsystem.

Vitamin C ist ebenfalls bei Oxigenase-Reaktionen als Coenzym beteiligt.

Hierbei wird bei der Monooxigenase-Reaktion Vitamin C als Reduktionsmittel

eingesetzt und dient zur Überführung von Dopamin zu

Noradrenalin im Tyrosinstoffwechsel [23].

Ein Vitamin C Mangel scheint mit Depressionen assoziiert. Ebenso kann

ein ausgeprägter Mangel die Ursache von Müdigkeit und Abgeschlagenheit

sein, die sich durch die Gabe von Vitamin C wieder verbessern [24].

Vitamin B 6 , Vitamin B 2 und Vitamin B 1

Vitamin B spielt eine wichtige Rolle im Aminosäurenstoffwechsel

6

(Transaminierungsreaktionen) so wie bei der Bildung biogener Amine

(Histidin e Histamin; Tyrosin e Tyramin; Tryptophan e Tryptamin) und der

Neurotransmitter L-Dopa e Dopamin; 5-Hydroxytryptophan e Serotonin;

Glutamat e GABA [23].

Vitamin B Riboflavin hat in der Form von Riboflavin-5-phosphat (FMN)

2

oder FAD eine wichtige Coenzymfunktion für Oxireduktasen im Stoffwechsel.

Ebenso scheint B in Stresssituationen eine besondere Rolle

2

zu spielen. Da Riboflavin am Glutathionstoffwechsel mit beteiligt ist,

können verschiedene Stressoren eine Verschlechterung des Riboflavinstatus

auslösen. Beispielsweise ist nach sportlicher Betätigung der

Bedarf erhöht sowie bei Entzündungsprozessen [23].

Vitamin B ist bei zahlreichen Stoffwechselfunktionen als Coenzym tä-

1

tig. Beispielsweise für das Herz-Kreislaufsystem, für die Nervenfunktion,

Muskelfunktion, Koordination [23] und bei chronischer Müdigkeit

[24].

Vitamin B 12

Vitamin B ist beim Menschen vor allem für Methylierungsreaktionen

12

verantwortlich. Ein Vitamin B Mangel scheint mit Müdigkeit und Ab-

12

geschlagenheit in Zusammenhang zu stehen, letztendlich ist die Datenlage

hierzu jedoch inkonsistent [24], da bislang noch keine wissenschaftliche

Beweisführung einer B Gabe bei Patienten mit chronischer

12

Müdigkeit vorliegt [25].

Niacin

Niacin übt seine biochemische Coenzymfunktion in der Form Nicotinamid-Adenindinukleotid

(NAD) und Nicotin-Adenindinukleotid-Phosphat

(NADP) aus. In diesen Verbindungen dient es Dehydrogenasen als

Coenzym und erfüllt eine essentielle Bedeutung für den Kohlenhydrat-

Fettsäure- und Aminosäurenstoffwechsel. Niacin kann ebenfalls über

die körpereigene Synthese der essentiellen Aminosäure Tryptophan

erzeugt werden. Ein schwerer Niacinmangel bei gleichzeitig verminderter

Tryptophanzufuhr kann sich u. a. in Verwirrtheit, Müdigkeit,

Kopfschmerzen und depressiven Psychosen äußern [26].

Folsäure

Chronische Müdigkeit und Depressionen sind häufige Symptome eines

einhergehenden Folsäuremangels [25].

Pantothensäure

Pantothensäure ist ein Baustein von 4-Phosphopantethein und Coenzym

A. Aus der Nahrung wird Pantothensäure vorwiegend in der Form

des Coenzyms A aufgenommen und erst im Dünndarm zu Pantothensäure

synthetisiert [23]. Pantothensäure ist wesentlich am Energiestoffwechsel

(Fettsäuresynthese), Citronensäurezyklus sowie bei der

Cholesterinsynthese beteiligt. Aus dem körpereigenen Stoff Cholesterin

werden u. a. Vitamin D, die Gallensäuren und vorallem die Steroidhormone

(Corticoide) synthetisiert. Mit diesen Eigenschaften trägt Pantothensäure

wesentlich zum Zellstoffwechsel bei und wird auch gerne

als Anti-Stress-Vitamin bezeichnet.

In Tierversuchsstudien wurde ermittelt, dass ein Mangel an Pantothensäure

die Corticoidsynthese sowie die Nebennierenrindenfunktion

beeinträchtigt. Eine weitere Tierversuchsstudie zeigte, dass die Zufuhr

von Pantothensäure die Sekretion von Corticosteron und Progesteron

aus den Zellen der Nebennieren fördert. Ein weiterer Aspekt der zugesprochenen

stresslindernden Eigenschaft von Pantothensäure kann

in der Beteiligung des Vitamins an der Bildung des Neurotransmitters

Acetylcholin bestehen [25].

Magnesium

Die Ausschüttung von stressinduzierten Botenstoffen (Katecholaminen)

kann mit zu einem Rückgang der Magnesiumkonzentration im

12 Burnout Syndrom - chronischer Erschöpfungszustand und Aminosäurensubstitution

Vitamine, Magnesium, Spurenelemente 13


Gewebe beitragen. Ein Magnesiummangel scheint bei Patienten mit

chronischer Müdigkeit gehäuft aufzutreten. Auch wenn die Datenlage

hierzu ebenfalls nicht allzu erschöpfend ist, ist eine Supplementierung

von Magnesium bei Patienten mit chronischer Müdigkeit als sinnvoll

zu erachten [24].

Zink, Selen, Chrom, Molybdän

Zink scheint ebenfalls bei Patienten mit chronischer Müdigkeit vermindert

vorzuliegen. Ein Mangel an Zink kann das Immunsystem

beeinträchtigen, zu Muskelschmerzen und Müdigkeit führen [24]. Im

Tierversuch wurde ein Zusammenhang zwischen Zinkmangel und depressivem

Verhalten festgestellt [27].

Selen: Das Spurenelement Selen ist an zahlreichen Funktionsabläufen

im Körper – eingebaut in Selenoproteine – beteiligt. Es ist wichtig für

das Abwehrsystem, oxidativen Stress, die Regulation der Schilddrüsen-

hormone, für den Redoxstatus von Vitamin C und zahlreicher weiterer

Moleküle.

Chrom: Chrom ist ein essentielles Spurenelement und findet seinen

hauptsächlichen Bedeutungsgrad als Bestandteil des Glukosetoleranzfaktors

(GTF). GTF kann nur bei ausreichendem Vorkommen von Chrom

gebildet werden und steuert die Bindung von Insulin an die Insulinrezeptoren

der Zellmembran zur Verbesserung der Glukoseverwertung.

Ein Mangel bzw. erhöhter Bedarf von Chrom zeigt sich bspw. im Alter,

bei falscher Ernährung, bei Infektionen, erhöhter körperlicher Belastung

und Stress [28].

Molybdän: Molybdän ist ein essentielles Spurenelement und Cofaktor

für die Sulfitoxidase (katalysiert schwefelhaltige Aminosäuren), Xanthinoxidase

(Purin- und Pyrimidinkatabolismus) und die Aldehydoxidase

(beteiligt am Nikotinsäurestoffwechsel). Die Aldehydoxidase spielt

eine Rolle bei Entgiftungsprozessen. Des Weiteren nimmt Molybdän

eine Rolle als Cofaktor von Enzymen verschiedenster Bakterienstämme

im Dickdarm ein.

Das chronische Müdigkeitssyndrom (CFS)

Endstation oder behandelbar durch gezielte stationäre und medikamentöse Therapie?

Wie aus dem Namen hervorgeht, ist CFS eine chronische Erkrankung,

welche langfristig zu schwerwiegenden physischen und psychischen

Einschränkungen führt. Sie charakterisiert sich durch eine geistige

und körperliche Erschöpfung in Kombination mit Beschwerden wie

Gelenkschmerzen, Hals- und Kopfschmerz, unzureichender Erholung

durch Schlaf, verminderte Gedächtnis- und Konzentrationsleistung, Myalgien,

Leistungsminderung, immunologischen und infektiologischen

Begleiterkrankungen. Von CFS sind sämtliche Altersgruppen beiderlei

Geschlechts betroffen. Die Prävalenz in der Bevölkerung liegt bei ca.

0,5 % [22]. Die klinische Behandlung von CFS ist schwierig, da neben

funktionalen Defekten und Defiziten im Immunsystem ebenso psychische

Störungen (Depressionen) und organpathologische Veränderun-

gen vorliegen [29]. Diese Symptomatiken von CFS werden auch oft mit

dem Begriff der Neurasthenie zusammengefasst. Dieser Begriff wurde

von dem schottischen Arzt J. Beard (1780) definiert als eine Erkrankung

des Nervensystems mit Betonung auf körperlichen Beschwerden und

Erschöpfbarkeit. Derzeit werden die diagnostischen Kriterien nach der

ICD-10 definiert [30].

Aus diesen Verbindungen heraus sind beim CFS die unterschiedlichsten

Pathologien miteinander verflochten und erfordern eine hohe Kenntnis.

Die Behandlung sollte demzufolge von sachkundigen Therapeuten

mit speziellem Hintergrund in der Immunologie, Umweltmedizin, Onkologie

und Psycho-Neuro-Endokrino-Immunologie erfolgen [22].

Kurzübersicht Therapieempfehlung

Fließende

Krankheits-

Kaskaden Symptome

Neurostress Hohes Belastungspotenzial

Körper auf

››Hochtouren‹‹

Schlafstörungen

(Stufe 1)

Burnout Chronische Müdigkeit,

Schlafstörungen

Entzündungs- und Infektanfälligkeit

steigt

(Stufe 2) Körper kommt nicht mehr

auf ››Touren‹‹

Schwäche, Energiemangel

Psychosomatische

Beschwerden

CFS Ausgebrannt, Depressionen

Schlaf- und Einschlafprobleme

Zahlreiche psychosomatische

Beschwerden; Konzen-

(Stufe 3)

trations- und Gedächtnisprobleme

infektologische und immunologischeBegleiterscheinungen;

Arthralgien und Myalgien

usw.

14 Vitamine, Magnesium, Spurenelemente

Kurzübersicht Therapieempfehlung 15

Serotonin-

diagnostik

↓ Serotonin

↑ Katecholamine

(↑ Kynureninsynthese)

Labor

Verlust der

Neurotransmitter-

Balance (Adrenalin,Noradrenalin,

Dopamin,

Serotonin)

↓ Katecholamine

↓ Serotonin

Störungen im

Immunsystem

Cortisol-

diagnostik Therapie

Cortisolspiegel

↑morgens hoch

mittags peak

abends niedrig

↓ Cortisol

(morgens bis

abends)

↓ DHEA

↓ stressinduzierte

Neurotransmitter

↓ Cortisol

Lebensstiloptimierung

aminoplus ®

neurostress

1x abends

Lebensstil-

optimierung

aminoplus ®

burnout

1x morgens

Therapie

Konzept

Stimulierung der Serotoninsynthese

durch

Tryptophanzufuhr,

Ausbilanzierung von

Noradrenalin und

Dopamin (Katecholamine)

Zufuhr antriebsstimulierenderNeurotransmittervorstufen(Tyrosin,

Phenylalanin)

Bitte beachten Sie, dass aminoplus ® neurostress und aminoplus ® burnout nicht in Kombination mit Anti-Depressiva (SSRI- und Monoaminooxidasehemmer)

gegeben werden dürfen, da dies zu einer Hemmung von Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und weiterer Monoamine sowie zum Serotonin-Syndrom

führen kann. Der therapeutische Einsatz darf demzufolge nur unter ärztlicher und therapeutischer Empfehlung und Kontrolle erfolgen.

Bitte fordern Sie nähere therapeutische Hintergrundinformationen hierzu unter info@kyberg-vital.de an.


aminoplus ®

Zur diätetischen Behandlung von neurovegetativen

Störungen bedingt durch chronischen Stress.

Die Tagesportion (1 Sachet) enthält:

Aminosäuren: pro Sachet pro Sachet

Ornithin 2.000 mg Pantothensäure 100 mg

Tryptophan 800 mg Folsäure 800 µg

Taurin 1.000 mg Niacin 100 mg

Vitamine: Mineralstoff:

Vitamin C

Vitamin B 1

Vitamin B 2

Vitamin B 6

Vitamin B 12

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30 Tagesportionen á 1 Sachet

300 mg

25 mg

25 mg

25 mg

50 µg

Magnesium 300 mg

Spurenelemente:

Zink

Selen

Chrom

Molybdän

15 mg

100 µg

50 µg

50 µg

Verzehrhinweis:

Erwachsene nehmen einmal täglich abends den Inhalt eines Portionsbeutels,

eingerührt in ca. 200 ml stilles Wasser, nach einer Mahlzeit zu sich. Bitte nach

Zubereitung sofort trinken.

Ergänzende bilanziert Diät, kein vollständiges Lebensmittel. Nur unter ärztlicher

Aufsicht verwenden.

neurostress aminoplus ®

burnout

Zur diätetischen Behandlung von chronischen

Erschöpfungszuständen (Müdigkeit, Burnout).

Die Tagesportion (1 Sachet) enthält:

Aminosäuren: pro Sachet pro Sachet

Ornithin 2.000 mg Pantothensäure 100 mg

Tyrosin 1.000 mg Folsäure 800 µg

Taurin

1.000 mg Niacin 100 mg

Phenylalanin

200 mg

Mineralstoff:

Vitamine: Magnesium 300 mg

Vitamin C

Vitamin B 1

Vitamin B 2

Vitamin B 6

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30 Tagesportionen á 1 Sachet

300 mg

25 mg

25 mg

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50 µg

Spurenelemente:

Zink

Selen

Chrom

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15 mg

100 µg

50 µg

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Verzehrhinweis:

Erwachsene nehmen einmal täglich morgens den Inhalt eines Portionsbeutels,

eingerührt in ca. 200 ml stilles Wasser, zu einer Mahlzeit zu sich. Bitte nach

Zubereitung sofort trinken.

Ergänzende bilanziert Diät, kein vollständiges Lebensmittel. Nur unter ärztlicher

Aufsicht verwenden.

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