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Zwischen GMP
und Kinderwunsch
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Wie Reinraumtechnik in der
Assistierten Reproduktionstechnik
sinnvoll umgesetzt werden kann
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Zwischen GMP
und Kinderwunsch
Wie Reinraumtechnik in der
Assistierten Reproduktionstechnik
sinnvoll umgesetzt werden kann
Autorin: Dipl.-Ing. (FH) Claudia Pachl, VALTEC
Reinraumtechnik im Bereich der Assistierten Reproduktionstechnik
(ART) ist ein viel diskutiertes Thema. Im Arzneimittelgesetz
(AMG) bzw. der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung
(AMWHV) geregelt, aber doch nicht vergleichbar mit
sonstigen Geweben oder gar der Arzneimittelherstellung, bleibt
der Anwender – die Kinderwunschzentren und Arztpraxen – oftmals
ratlos zurück. Reinraumtechnik und Kinderwunsch, auf den
ersten Blick nur schwer miteinander vereinbar. Doch es gibt
verschiedene Optionen und Spielräume, die bei kluger Nutzung
zu einem wertschöpfenden und belastbaren System für Anwender
und Patientinnen führen können.
Erstveröffentlichung: cleanroom & processes 4, Nr. 3, 2–10 (2025)
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Reinraumtechnik findet Anwendung, wo luftgetragene
Partikel einen i. d. R. schädlichen Einfluss auf das herzustellende
Produkt und die damit verbundenen Herstellprozesse
bedeuten. Halbleiterfertigung, Optik- und
Lasertechnologie, Luft- und Raumfahrttechnik – nicht
möglich ohne Reinräume und Reinraumtechnik. Aber auch
in der Lebensmittelindustrie, Biotechnologie, bei Medizinprodukten
und Arzneimitteln sind reine und kontrollierte
Umgebungsbedingungen grundlegend – abhängig von
Herstellverfahren, Produktanforderungen und Anwendung.
Neben den luftgetragenen Partikeln spielt hier dann
auch noch u. a. die Keimzahl eine wesentliche Rolle.
Ohne Reinraumtechnik kein Smartphone, kein haltbarer
Käseaufschnitt und keine (im Notfall lebensrettenden)
Medikamente, um nur einige Beispiele zu nennen. Neben
dem Schutz des Anwenders – Kunde bzw. Patient – sowie
des Produkts selbst, fungiert Reinraumtechnik auch als
Schutz der herstellenden Personen sowie der Umwelt.
Ein weiterer Bereich, für den die Anwendung von Reinraumtechnik
in den vergangenen Jahren zunehmend in
den Fokus gerückt ist, sind die Assistierten Reproduktionstechniken
(ART), oftmals vereinfacht als künstliche
Befruchtung bezeichnet. Da sich dieser Beitrag nicht
detailliert mit den unterschiedlichen Techniken und
Methoden im großen Feld der ART beschäftigen soll –
z. B. In-Vitro-Fertilisation (IVF), Intrauterine Insemination
(IUI) oder Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)
– wird nachfolgend übergreifend der Begriff ART verwendet,
unabhängig davon, welche Methode angewendet wird.
Fokus in diesem Beitrag ist die Betrachtung, inwieweit die
Anwendung von Reinraumtechnik im ART-Bereich einen
Nutzen bietet oder eher schädlich ist. Denn genau das wird
von Anwendern, Experten und Behörden teils kontrovers
diskutiert.
Rechtliche Grundlagen
Im ART-Bereich ist eine Vielzahl an Gesetzen
und Verordnungen zu berücksichtigen:
Das Arzneimittelgesetz
Kinderwunschpraxen und Fertilitätszentren benötigen
eine Erlaubnis der zuständigen Landesbehörde gemäß
§§ 20 b und c des Arzneimittelgesetzes (AMG) [1], um
Aktivitäten im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung
durchführen zu dürfen. Der § 20 b regelt die Gewinnung
von Gewebe und die Laboruntersuchungen, § 20c behandelt
die Be- oder Verarbeitung, Konservierung, Prüfung,
Lagerung sowie das Inverkehrbringen von Gewebe oder
Gewebezubereitungen.
Es finden sich hier auch Angaben zur Sachkundigen Person
und deren erforderlicher Qualifikation, die Forderung
nach qualifiziertem Personal sowie nach geeigneten
Räumen und Einrichtungen für die beabsichtigten Tätigkeiten.
Außerdem enthält das AMG auch den Hinweis auf
die erforderliche Anwendung der Guten Fachlichen Praxis
(GFP) sowie die Berücksichtigung des aktuellen Stands von
Wissenschaft und Technik bei der Be- oder Verarbeitung,
einschließlich der Kennzeichnung, Konservierung und
Lagerung sowie der Prüfung. Und zuletzt findet sich der
Verweis auf ein Qualitätsmanagementsystem (QMS) nach
den Grundsätzen der GFP, das kontinuierlich zu pflegen ist.
Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung
In der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung
(AMWHV) regelt Abschnitt 5a [2] die Sondervorschriften
für Entnahme- und Gewebeeinrichtungen sowie für Gewebespenderlabore.
Mit Blick auf den Fokus dieses Beitrags
ist besonders § 36 „Be- oder Verarbeitung und Lagerung
durch die Gewebeeinrichtung“ interessant. Dort heißt es
in Abs. (2):
„Die Betriebsräume und Ausrüstungen nach § 5 und die
Hygienemaßnahmen nach § 6 müssen geeignet sein, die
Eigenschaften des Gewebes zu schützen, die für seine
Verwendung erforderlich sind, und das Risiko einer Verunreinigung,
insbesondere einer mikrobiellen Verunreinigung,
während der Be- oder Verarbeitung zu minimieren:
Soweit die Gewebe während ihrer Be- oder Verarbeitung der
Umgebung ausgesetzt werden, muss dies in einer Umgebung
mit festgelegter Luftqualität und Sauberkeit erfolgen. Die
Wirksamkeit dieser Maßnahmen ist zu validieren und zu
überwachen.
Sofern die Gewebe nach Nummer 1 keinem Inaktivierungs-
oder Sterilisationsverfahren unterzogen werden, ist
während der Be- oder Verarbeitung ein Luftreinheitsgrad
für Keimzahl und Partikelzahl entsprechend Klasse A der
Definition des EU-GMP-Leitfadens, Anhang 1 (Bekanntmachung
vom 12. März 2008, BAnz. S. 1217), mit einer für
die Be- oder Verarbeitung des Gewebes geeigneten Hinter-
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grundumgebung, die in Bezug auf Partikel- und Keimzahl
mindestens der Klasse D des Anhangs 1 des Leitfadens
entspricht, erforderlich.“ [2]
Hier findet sich also ganz klar die Forderung nach einer
Reinheitsklasse A mit einer Hintergrundumgebung von
mindestens D gemäß EU-GMP-Leitfaden [3] bzgl. der
Partikel und Keime. Folgende Ausnahmen werden
eingeräumt:
Da der Fokus dieses Beitrags auf den Einsatz von
Reinraumtechnik im ART-Bereich gelegt werden soll und
nicht auf medizinische Detailaspekte, wird hier auf eine
vertiefte Darstellung verzichtet und auf die einschlägige
Literatur und Fachpublikationen verwiesen.
Die Optionen b) und d) sind wiederum direkt mit der
Anwendung von Reinraumtechnik verbunden und werden
in diesem Beitrag näher betrachtet.
„Von den Anforderungen an die Umgebung kann
abgewichen werden, wenn
a) ein validiertes Verfahren zur Inaktivierung der Keime
oder zur Endsterilisation angewendet wird oder
b) nachgewiesen wird, dass die Exposition gegenüber einer
Umgebung der Klasse A schädliche Auswirkungen auf die
erforderlichen Eigenschaften der Gewebe hat, oder
c) nachgewiesen wird, dass mit der Art und Weise der
Verwendung der Gewebe beim Empfänger oder bei der
Empfängerin ein erheblich geringeres Risiko der Übertragung
einer bakteriellen oder Pilzinfektion auf den
Empfänger oder die Empfängerin einhergeht als bei der
Gewebetransplantation, oder
d) es technisch nicht möglich ist, das erforderliche Verfahren
in einer Umgebung der Klasse A durchzuführen.
Es ist nachzuweisen und zu dokumentieren, dass mit der
gewählten Umgebung die erforderliche Qualität und Sicherheit
des Gewebes oder der Gewebezubereitung erreicht
wird, mindestens unter Berücksichtigung des Bestimmungszwecks,
der Art der Verwendung und des Immunstatus des
Empfängers oder der Empfängerin.“ [2]
Da die Keimzellen im Bereich der Assistierten Reproduktionstechniken
selbstverständlich keinem Inaktivierungsoder
Sterilisationsverfahren unterzogen werden können,
sind somit die grundlegenden Anforderungen im Hinblick
auf die Umgebungsbedingungen eindeutig definiert. Die in
[2] unter a) beschriebene mögliche Abweichung von diesen
Anforderungen kommt nicht zur Anwendung. Für die
unter c) beschriebene Option existieren bereits verschiedene
Fachpublikationen, Statements der einschlägigen
Fachkreise sowie Risikobewertungen. Der Transfer von
Keimzellen und Embryonen auf die Patientin birgt zwar
verschiedene Verletzungsrisiken, unterscheidet sich aber
grundlegend von den Risiken, die mit einer Gewebetransplantation
verbunden sind.
EU-GMP-Leitfaden
Der Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens [3] ist gemäß
Referenz in Abschnitt 5a, § 36 ff der AMWHV
maßgebend im Hinblick auf die Partikel und Keime. Es
gelten die gemäß Annex 1 definierten Grenzwerte,
wobei in der AMWHV noch der alte Annex 1 vom
12. März 2008 referenziert ist. Da die Grenzwerte bzgl.
Partikel und Keime jedoch identisch sind mit der aktuellen
Fassung vom 22. Aug .2022, stellt dies für die Betrachtung
in diesem Beitrag kein Problem dar.
Die übrigen Parameter gemäß EU-GMP-Leitfaden, die im
Annex 1 für die Klassen A–D beschrieben sind, werden in
der AMWHV Abschnitt 5a, § 36 ff nicht erwähnt und sind
damit für den ART-Bereich auch nicht explizit gefordert,
z. B. Strömungsgeschwindigkeit, Luftwechsel, Differenzdrücke
usw.
Der EU-GMP-Leitfaden ist gemäß GFP-Leitfaden der
Deutschen Gesellschaft für Chirurgie [4] nicht anwendbar
für die Gewinnung von menschlichen Geweben und Zellen
(gemäß § 20 b AMG), sofern die Entnahme nach den GFP-
Regeln erfolgt.
Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie
des Menschen
Die Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des
Menschen (AGRBM) hat 2 Leitfäden publiziert, die sich
mit der Führung und Einrichtung eines ART-Labors [5]
sowie dem verantwortlichen Arbeiten im ART-Labor [6]
beschäftigen.
Diese Leitlinien behandeln ebenfalls die Frage nach den
Umgebungsbedingungen nach Annex 1 EU-GMP-Leitfaden
und den Auswirkungen auf die Keimzellen. Das ART-Labor
ist gemäß AGRBM-Leitlinie Teil einer Entnahmeeinrichtung.
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Nach Auffassung der AGRBM und der European Society of
Human Reproduction and Embryology (ESHRE) [7] sind die
Ausnahmeregelungen, die in der AMWHV Abschnitt 5a in
den Punkten a) bis d) genannt werden, vollumfänglich auf
den ART-Bereich und die darin ablaufenden Prozesse anzuwenden.
Umgebungsbedingungen einer Reinheitsklasse
D nach Annex 1 werden trotzdem empfohlen, Klasse A
Bedingungen werden jedoch als kontraproduktiv bewertet
und nicht empfohlen.
Sonstige Regularien und Vorschriften
Neben den bereits genannten gibt es noch zahlreiche
weitere Regularien und Anforderungsdokumente, die für
den ART-Bereich anwendbar sind. Hier seien vor allem
erwähnt das Transplantationsgesetz [8], das Embryonenschutzgesetz
[9], das Infektionsschutzgesetz [10] und
die ESHRE-Guidelines [11]. Ergänzt wird dies durch den
European Directorate for the Quality of Medicines &
HealthCare (EDQM) Guide [12] sowie der neuen Substances-of-Human
Origin(SoHO)-Verordnung [13], die ab 2027
gültig sein wird.
Bezüglich Reinraumtechnik sind u. a. die entsprechenden
Teile der technischen Regeln gemäß DIN EN 14644 [14]
sowie VDI 2083 [15] zu berücksichtigen.
Patientensicherheit
Auch ohne tieferes medizinisches Wissen ist nachvollziehbar,
dass sich eine Transplantation von Stammzellen oder
Organen von einer künstlichen Befruchtung bzw. einem
Embryotransfer unterscheidet. Im ersten Fall handelt es
sich i. d. R. um schwer kranke, teils immunsupprimierte
Patienten, deren Überleben mehr oder weniger von der
Gewebetransplantation abhängt. Das transplantierte
Gewebe ist z. T. als steril spezifiziert, Gewinnung, Be- und
Verarbeitung erfolgen i. d. R. aseptisch bzw. unter weitestgehend
aseptischen Bedingungen. Die Prozessschritte und
das Equipment sind entsprechend darauf angepasst und
laufen zu einem großen Teil in geschlossenen Systemen ab.
Die Transplantation findet im Normalfall unter OP-Bedingungen
statt.
Im Fall der ART sind die Empfängerinnen i. d. R. gesund
bzw. haben einen guten Immunstatus, auch wenn es
vielfältige Gründe gibt, die ursächlich für den unerfüllten
Kinderwunsch sein können. Die Gewinnung der Keimzellen
sowohl bei der Frau als auch beim Mann kann nicht
keimfrei erfolgen. Die Rückführung der bearbeiteten
Zellen in den Uterus der immunkompetenten Empfängerin
erfolgt über eine natürliche Körperöffnung, die natürlicherweise
mit Keimen besiedelt ist. Sollte es während der
extrakorporalen Kultivierung zu einer von außen eingetragenen
Kontamination mit Keimen kommen, wird die Kultivierung
bzw. der Transfer schlimmstenfalls ausgesetzt. Die
Verletzungsgefahr bei Gewinnung und Rückführung ist
gering und nicht vergleichbar mit einer Transplantation.
Insofern darf infrage gestellt werden, ob die vollumfängliche
Anwendung einer Reinheitsklasse A für kritische
Schritte mit einer Hintergrundumgebung von mindestens
Klasse D zwingend erforderlich ist oder ob die Sicherheit
der Keimzellen und Embryonen durch keimreduzierte
bzw. keimarme Prozessabläufe im ART-Bereich bei der
Be- und Verarbeitung und damit letztendlich die Patientensicherheit
nicht auch anders gewährleistet werden kann.
Reinraumtechnik für ART
– sinnvoll oder schädlich?
Wie bereits erwähnt, geben die Regularien nur auf den
ersten Blick eindeutige Vorgaben bzgl. der Umgebungsbedingungen,
da die relevanten Passagen auf Gewebe im
Allgemeinen bezogen sind und nicht auf den ART-Bereich
im Speziellen. Die Gewinnung, Be- und Verarbeitung von
Geweben sowie die Übertragung auf die Patienten ist
jedoch so vielfältig und je nach Anwendungsfall speziell,
dass der regulatorische Versuch, allen Varianten mit
einem gemeinsamen Passus gerecht zu werden, aus Sicht
der Autorin etwas unglücklich ist und folglich für Kontroversen
sorgt.
Für die Be- bzw. Verarbeitung von Keimzellen im ART-Bereich,
die unter § 20 c AMG fällt, erwarten die Inspektoren
der Landesbehörden kontrollierte Umgebungsbedingungen,
wie in der AMWHV, Abschnitt 5a gefordert. Darüber
hinaus die Qualifizierung von Ausrüstung und Gerätschaften,
die Überwachung kritischer Parameter sowie ein
QMS entsprechend der GFP. Das führt erfahrungsgemäß
regelmäßig zu Diskussionen und auch zu Verunsicherung
auf Seiten der Anwender.
Die Fachkreise betonen die uneingeschränkte Anwendbarkeit
der in der AMWHV beschriebenen Ausnahmeregelungen
(siehe Abschnitt Arzneimittel- und Wirkstoff-
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herstellungsverordnung) und betonen den schädlichen
Einfluss von Reinraumtechnik und den damit verbundenen
technischen Maßnahmen und geforderten Umgebungsbedingungen.
In der AGRBM-Leitlinie [5] werden die Ausnahmeregelungen
ausführlich betrachtet und begründet.
So wird vor allem der negative Einfluss der Strömungsgeschwindigkeit
in Bereichen der GMP-Klasse A hervorgehoben,
der zu Abkühleffekten, Austrocknung, Änderung
des extrazellulären pH-Werts sowie Änderung der Osmolarität
im Medium führt und damit letztendlich die Zellen
schädigt. Zudem wird durch die zur Einhaltung von klassischen
GMP-Bedingungen erforderliche Technik sowie
Hygienemaßnahmen das Handling mit den Keimzellen
deutlich erschwert, was zu einem hohen Risiko für das
Produkt führt und eine Gefahr für die Keimzellen bedeutet.
Zum Teil können klassische GMP-Anforderungen
v. a. für eine Klasse A im ART-Bereich zudem technisch
nicht umgesetzt werden. So ist die Platzierung eines ICSI-
Mikroskops mit Zubehör in einer Werkbank technisch
fast nicht machbar und die Handhabung bzw. die korrekte
Durchführung der entsprechenden Prozessschritte nahezu
unmöglich.
Die inspizierenden Behördenvertreter sind ihrerseits
wiederum an die anzuwendenden Regularien gebunden
und fordern demzufolge entsprechende Nachweise und
Dokumente, mit denen die Einhaltung der regulatorischen
Anforderungen nachgewiesen wird. Stellungnahmen von
Arbeitsgruppen und Fachkreisen finden da wenig Berücksichtigung.
Eine herausfordernde Situation, die mit ein
wenig Kreativität aber durchaus zu lösen ist.
Lösungsansätze
Die Autorin vermutet, dass höchstwahrscheinlich aus
Mangel an Alternativen die AMWHV in Abschnitt 5a auf
den Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens [3] verweist bzgl. der
Definition von Partikeln und Keimen.
Bei genauer Betrachtung beschränkt sich diese Angabe
nämlich ausschließlich auf diese. Sämtliche anderen
relevanten Parameter, die im Annex 1 beschrieben sind,
werden nicht erwähnt oder gefordert, z. B. Differenzdrücke,
Luftwechsel, Erholzeit. Und auch die Strömungsgeschwindigkeit,
die in einer turbulenzarmen Verdrängungsströmung
für eine Klasse A mit 0,36 m/s bis 0,52 m/s als
Stand der Technik implementiert ist, wird in den anzuwendenden
Abschnitten für Gewebe – und damit auch für den
ART-Bereich – nirgends explizit gefordert. Das lässt Raum
für Interpretation und kreative Auslegung und bietet
damit verschiedene Möglichkeiten für die technische
Umsetzung, die in der klassischen Pharmafertigung oder
der Medizintechnik gar nicht diskussionsfähig wären.
Abgesehen davon ist der EU-GMP-Leitfaden mit seinen
Annexen ursprünglich als Leitlinie für die Herstellung von
Arzneimitteln für Mensch und Tier geschaffen worden,
die üblicherweise unter definierten Bedingungen, mit
standardisierten Abläufen und reproduzierbaren Ergebnissen
abläuft. Der Annex 1 des Leitfadens hat explizit die
Herstellung steriler Arzneimittel im Fokus.
Die Prozesse im ART-Bereich folgen zwar ebenfalls –
methodenabhängig – definierten und etablierten Abläufen.
Trotzdem sind selbst bei identischen Umgebungsbedingungen
und Ablaufstrukturen patientenindividuell höchst
unterschiedliche Ergebnisse zu erwarten. So können die
Eizellen von ein und derselben Spenderin unterschiedliche
Qualitäten besitzen, sich unter identischen Umgebungsbedingungen
und unter Verwendung derselben Medien
unterschiedlich entwickeln und für die weitere Verwendung
besser oder weniger gut geeignet sein. Und keinesfalls
ist das Endprodukt steril.
Aus Sicht der Autorin kann der Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens
somit als Orientierungshilfe verstanden werden,
um die Anforderungen hinsichtlich Partikel- und Keimzahlen
zu erreichen. Die vollumfängliche Umsetzung
der sonstigen Anforderungen gemäß Annex 1 ist für den
ART-Bereich jedoch nirgends gefordert. Gefordert sind
also die Partikel- und Keimzahlen nach Annex 1, aber ohne
den nach aktuellem Stand der (Reinraum-)Technik dafür
erforderlichen technischen Aufwand.
Wie kann das in der Praxis nun aussehen? Ganz ohne technisches
Equipment und Installationen geht es leider nicht.
Und um Partikel und Keime einer Klasse D bzw. A sicherstellen
zu können, braucht es zwangsläufig auch gewisse
Rahmenbedingungen. Die Luft muss entsprechend geführt
und aufbereitet werden, kritische Parameter sind zu überwachen,
Oberflächen müssen geeignet sein im Hinblick
auf Partikelabgabe, flüchtige organische Verbindungen
(Volatile Organic Compounds, VOC) sowie Beständigkeit
gegenüber den einzusetzenden Reinigungs- und Desinfektionsmitteln.
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Das alles bedingt auch gewisse bauliche Voraussetzungen,
um nicht an anderen Stellen z. B. Schwierigkeiten mit der
Arbeitssicherheit zu bekommen (z. B. bei den Raumhöhen,
wenn Kanäle an der Decke geführt werden). Das macht
technisch notwendige Installationen in Gebäuden, die als
Praxis- oder Büroräume konzipiert wurden, einigermaßen
herausfordernd bis z. T. unmöglich.
Volatile Organic Compounds
An dieser Stelle sei auf einen weiteren wesentlichen
Aspekt hingewiesen, der in den Regularien der inspizierenden
Behörden nirgends erwähnt wird: VOC. Es handelt
sich hierbei um gas- und dampfförmige Stoffe organischen
Ursprungs in der Luft, z. B. Kohlenwasserstoffe, Alkohole,
Aldehyde und organische Säuren. Diese können entweder
aus den verwendeten Materialien von Oberflächen
(Decken, Böden, Wände, Mobiliar usw.) austreten oder
während der Reinigung und Desinfektion entstehen.
VOC sind besonders schädlich für die Keimzellen im
ART-Bereich und sollten deshalb weitestgehend
vermieden bzw. reduziert werden. Sie haben einen
zytotoxischen Effekt und können die Qualität der
Keimzellen bzw. deren Entwicklung negativ beeinflussen.
Zahlreiche Publikationen der einschlägigen Fachkreise
belegen dies.
Paradoxerweise wird dieser Aspekt in Behördeninspektionen
so gut wie nie berücksichtigt, da die entsprechenden
Vorgaben und Hinweise in den anzuwendenden Passagen
für die Erlaubnis nach AMG § 20 b und c [1] nicht enthalten
ist. Bei der Planung und Gestaltung von Räumlichkeiten
und Umgebungsbedingungen im ART-Bereich muss dies
jedoch zwingend berücksichtigt werden. Für die Reinigung
und Desinfektion stellt dies eine besondere Herausforderung
dar, um die im GMP-regulierten Umfeld etablierten
Anforderungen für die Keimzellen kompatibel umzusetzen.
Der negative Einfluss von VOC auf die Keimzellen ist ungleich
größer als eine potenzielle Kontamination durch
Partikel und Keime. Hilfestellung zum Thema VOC liefern
z. B. DIN EN ISO 14644-8 Klassifizierung der Luftreinheit
anhand der Chemikalienkonzentration [15] sowie VDI
2083-8.1 Luftreinheit anhand chemischer Konzentration
(ACC) [16]. Konkrete Grenzwerte für den ART-Bereich
sucht man jedoch in der Literatur vergeblich.
Praxisbeispiele
Nachfolgend zeigen 2 Projektbeispiele, wie die Compliance
zwischen den regulatorischen Vorgaben zur Erreichung
der Erlaubnis nach AMG § 20 b und c, den Anforderungen
gemäß der GFP und den Fachgremien, sowie den prozessspezifischen,
Betreiber-individuellen Bedingungen hergestellt
werden kann.
Fall 1:
Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening in Berlin, in
einem Gebäudekomplex mit Hotel und sonstigem Gewerbe.
Umzug der Praxis in die neuen Räume im Jahr 2016.
Ausgangssituation (Abb. 1):
– keine klare Abgrenzung des ART-Bereichs
– kein abgestimmtes Personal- und Materialflusskonzept
– keine kontrollierten Umgebungsbedingungen
– keine Qualifizierung der Geräte und Umgebung
Abbildung 1: Layout des ART-Bereichs.
(Quelle: Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening)
Die zuständige Behörde hat die Erlaubnis nach AMG § 20
b und c verweigert. Der Ansatz sowie die Prozessabläufe
und Umgebungsbedingungen waren analog den vorher
bestehenden Räumen in derselben Straße. Durch den
Umzug in die neuen Räume erlosch der Bestandsschutz
und es mussten vollumfänglich die Anforderungen des
AMG [1] bzw. der AMWHV [2] erfüllt werden.
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Umsetzung:
Das Layout wurde bezüglich der Raumgeometrie nicht
verändert. Der Laborbereich wurde jedoch als Reinraumbereich
klar von den übrigen Praxisbereichen abgetrennt,
das bestehende Zutrittskonzept entsprechend angepasst.
Es wurden Reinraumklassen in Anlehnung an den Annex 1
des EU GMP-Leitfadens definiert, die Räume und Verkehrsflächen
entsprechen überwiegend einer Klasse D
(Abb. 2, in rot dargestellt). Der offene Umgang mit den
Keimzellen erfolgt unter Klasse A – Bedingungen
(Abb. 2, in blau dargestellt), die vor allem über Bereiche
mit turbulenzarmer Verdrängungsströmung (TAV) hergestellt
werden. Besonders ist, dass es sich hierbei um ein
offenes A in D – Konzept handelt. Dies war notwendig, um
die ART-spezifischen Prozessabläufe mit möglichst wenig
Einschränkungen bei gleichzeitig maximaler Keimreduktion
sicherzustellen (Abb. 3, 4 und 5). Trotz der prozessrelevanten
Ausrüstungsgegenstände im A-Bereich – z.B.
Zentrifugen, Inkubatoren, Mikroskope mit Wärmeplatten
– wird eine turbulenzarme Verdrängungsströmung bei
reduzierter Strömungsgeschwindigkeit erreicht. Dies wird
durch regelmäßige Messungen zum Nachweis des qualifizierten
Zustands nach DIN EN ISO 14644 [14] überprüft
und belegt.
Fall 2:
IVF-Labor im Zentrum für Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
(ZERM) am Universitätsklinikum Würzburg
Ausgangssituation:
– aktuelle Räumlichkeiten waren veraltet und zu klein
– Umbau im Turm auf 3 Etagen, IVF-Labor im 3. Stock
– Bestandsgebäude wurde entkernt und neu geplant
Abbildung 3: Andrologielabor
(Quelle: Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening)
Abbildung 2: GMP-konformes Layout des ART-Bereichs
(Quelle: Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening)
Abbildung 4: Eizelllabor
(Quelle: Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening)
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Umsetzung:
Lösungsansätze in beiden Projekten:
In diesem Projekt konnte in dem entkernten Stockwerk
ein vollständig neues Layoutkonzept für den Laborbereich
erarbeitet werden. Auch hier wurde ein Klasse A in D -
Konzept zu Grunde gelegt. Aufgrund kundenspezifischer
Vorgaben werden die Klasse A – Bereiche entweder über
IVF-Werkbänke (Abb. 6, 7 und 9) sowie einen großen TAV-
Bereich mit zwei ICSI-Arbeitsplätzen (Abb. 6) realisiert.
Eine besondere Herausforderung in diesem Projekt war
der Transport des Punktats (Eizellen) aus dem 1. OG in das
IVF-Labor im 3. OG. Hierfür wurde ein GMP-gerechter
Materialaufzug (Abb. 10) konstruiert, der im Innenraum
Bedingungen der Klasse D gewährleistet und zudem die
geforderte Druckkaskade bzw. Strömungsrichtung vom
IVF-Labor zum Entnahmeraum über zwei Geschosse
sicherstellt.
Darüber hinaus wurde eine Durchreiche (Abb. 8) neben
dem Andrologielabor zum angrenzenden Transferraum
(außerhalb des Reinraumbereichs) installiert, über die
der Transferkatheter aus dem IVF-Labor in den Transferraum
und anschließend wieder zurück gereicht wird.
Das Kryolager (Abb. 12) ist über den Schwarzbereich
der Materialschleuse zugänglich und darüber in das allgemeine
Zutrittskonzept eingebunden. Es unterliegt als
CNC-Bereich (controlled, not classified) weniger strengen
Umgebungsanforderungen, fügt sich jedoch optimal in den
Prozessflow und das Hygienekonzept ein.
– Überprüfung und Anpassung der Prozesse und
Abläufe an die neuen Gegebenheiten
– risikobasierte Identifikation der kritischen
Prozessschritte und Parameter
– klare Abgrenzung des reinen Bereiches,
inkl. Zutrittskonzept
– Absicherung der kritischen Prozessschritte
und Parameter (technisch, organisatorisch)
– Schaffung bestmöglicher Umgebungsbedingungen
ohne negative Beeinflussung der Keimzellen
– optimale Anordnung der Bereiche und Installationen
– Installation RLT-Anlage und von Bereichen mit
turbulenzarmer Verdrängungsströmung (TAV) (Abb. 6)
sowie IVF-Werkbänke (Abb. 7, Abb. 9) mit jeweils
angepasster Parametrierung
– Anpassung des Hygienekonzepts (Bekleidung,
Reinigung und Desinfektion)
– Qualifizierung aller relevanten Geräte,
Umgebungsbedingungen, Lager
– Wirksamkeitsnachweis Reinigung und Desinfektion
– QMS, inkl. Standard Operating Procedures (SOPs)
Durch gezielt ausgewählte technische Maßnahmen, wie
z. B. RLT-Anlagen, den Prozessabläufen entsprechend
dimensionierte TAV-Bereiche, IVF-Werkbänke (wo erforderlich),
Druckstufenkonzept, geeignete Oberflächen und
Materialien (Stichwort: VOC) sowie einem nutzergerech-
Abbildung 5: Embryolabor mit ICSI- und Transferarbeitsplatz
(Quelle: Praxis für Fertilität Dr. Peet und Dr. Wilkening)
Abbildung 6: ICSI-Arbeitsplätze (als TAV-Bereich) sowie
IVF-Werkbänke (Quelle: ZERM)
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ten Hygiene- und Bekleidungskonzept wurden bestmögliche
Bedingungen geschaffen, die ein sicheres Handling
der Keimzellen mit möglichst geringer Beeinflussung der
Arbeitsabläufe durch die Reinraumtechnik ermöglichen.
Vor allem die Schaffung großzügiger TAV-Bereiche als
offener Klasse-A-Bereich in einer Klasse-D-Umgebung
ermöglichen meist ein deutlich besseres Handling bei den
betreffenden Prozessschritten, als dies in einer Werkbank
möglich wäre. Natürlich setzt dies entsprechende gebäudetechnische
Gegebenheiten voraus.
Ergänzt wurde das Konzept jeweils durch eine anwendungsgerechte
und sinnvolle Parametrierung, z. B. wurde
die Strömungsgeschwindigkeit in den A-Bereichen deutlich
unter 0,36 m/s abgesenkt, um negative Effekte auf die
Keimzellen bei offenem Handling möglichst zu vermeiden.
Die Aufrechterhaltung einer TAV trotz geringer Strömungsgeschwindigkeit
und bei installiertem Equipment
im A-Bereich (z. B. Inkubatoren, Mikroskope mit Wärmeplatten,
Zentrifugen) wurde mittels Strömungsvisualisierung
zuverlässig nachgewiesen.
Das offene-A-in-D- Konzept stellt die regulatorischen
Mindestanforderungen nach AMWHV sicher. Die Grenzwerte
für Partikel und Keime nach Annex 1 des EU-GMP-
Leitfadens werden sicher eingehalten (Erfassung der
Werte in der Praxis für Fertilität seit 2017, im UKW seit
Ende 2023). In anderen Life-Science-Bereichen u. U. ein
nicht diskussionsfähiger Ansatz, ist er im IVF-Bereich
aufgrund der Vorgaben jedoch möglich und durch die
Praxistauglichkeit belegt. Dieser Ansatz konnte in einem
weiteren Projekt auch bereits im Stammzelllabor eines
Spitals erfolgreich eingesetzt werden.
Über ein entsprechend ausgelegtes kontinuierliches
Monitoringsystem im ART-Bereich, das risikobasiert an
den erforderlichen Positionen installiert und parametriert
wurde, ist die permanente Überwachung der kritischen
Parameter sichergestellt. Es findet kein produktionsbegleitendes
Partikelmonitoring in Klasse A statt, dies
konnte über eine entsprechende Risikobetrachtung ausgeschlossen
werden. Ein entsprechendes Hygienemonitoring
sowie ein diskontinuierliches Monitoring zur Aufrechterhaltung
des qualifizierten Zustands vervollständigen
das Überwachungskonzept.
Sämtliche relevanten Geräte, Ausrüstungsgegenstände
und Umgebungsbedingungen wurden vollumfänglich
qualifiziert. Die Wirksamkeit der eingesetzten Reinigungsund
Desinfektionsmittel wurde nachgewiesen.
Grundlage für sämtliche Arbeiten ist ein angepasstes
QMS, das für diesen Bereich entsprechend modifiziert
wurde. Da die Nutzer in einem IVF-Labor i. d. R. nicht über
vergleichbare Ressourcen wie z. B. in der Pharmaindustrie
in diesem Bereich verfügen, muss das QMS die regulatorischen
Anforderungen sowie die Produkt- und Patientensicherheit
berücksichtigen, andererseits aber auch einen
leistbaren Aufwand für den Nutzer darstellen, damit das
System langfristig gelebt wird.
Abbildung 7: IVF-Werkbänke
(Quelle: ZERM)
Abbildung 8: Transferbereich
mit Durchreiche (Quelle: ZERM)
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Abbildung 9: Andrologielabor
(Quelle: ZERM)
Abbildung 10: Materialaufzug Punktat
(Quelle: ZERM)
Abbildung 11: Materialschleuse
(Quelle: ZERM)
Statistik
Am Beispiel des IVF-Labors am UKW wurde vom Nutzer
folgende Kurzstatistik zur Verfügung gestellt (Tab. 1):
Es wurde in Tab. 1 die klinische Schwangerschaftsrate
ausgewertet, nicht die positiven Tests. Pro Transfer wurde
immer nur 1 Embryo transferiert.
Fazit
Tabelle 1:
Statistik Embryonentransfers (ETs) und Schwangerschaften.
Verschiedene Projekte in diesem Bereich zeigen, dass
Reinraumtechnik im ART-Bereich grundsätzlich funktioniert
und nicht zwingend zu schlechten Resultaten durch
negative Beeinflussung der Keimzellen und Embryonen
führen muss, wenn das Ganze sinnvoll und prozessorientiert
ausgelegt wird. Dies bedingt definierte Prozesse, ein
risikobasiertes Vorgehen sowie ein gelebtes und stimmiges
QMS. Dazu braucht es etwas Kreativität und den Mut,
bekannte Pfade zu verlassen und die regulatorischen Möglichkeiten
und Freiräume optimal zu nutzen. Dafür ist eine
frühe Kommunikation mit der zuständigen Landesbehörde
unbedingt erforderlich.
Auch gilt es, den Blick für das Gesamtkonzept und die Anwendbarkeit
zu behalten – eine Arztpraxis bzw. das Labor
eines Spitals ist kein Pharmabetrieb und die vorhandenen
Ressourcen sind i. d. R. limitiert. Es bestehen somit in der
Realität große Unterschiede in der Gestaltung und technischen
Ausführung der Räumlichkeiten von Kinderwunscheinrichtungen.
Dies sind i. d. R. Arztpraxen, Fachzentren
oder Spitäler bzw. klinische Abteilungen mit dem fachlichen
Schwerpunkt Kinderwunsch.
Abbildung 12: Kryolager
(Quelle: ZERM)
Darüber hinaus handelt es sich am Ende auch nicht um ein
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steriles Arzneimittel oder einen aseptischen Fertigungsprozess,
was primär im Fokus des Annex 1 liegt. Die im
ART-Bereich ablaufenden Prozessschritte und das hierfür
benötigte Equipment sind keinesfalls vergleichbar mit der
klassischen Pharmafertigung und werden durch zu enge
Auslegung der Regularien und der damit notwendigen
Technik vor allem im Klasse-A-Bereich deutlich erschwert,
bzw. sind z. T. sogar nicht mehr durchführbar.
Und trotz aller Risikobetrachtung, sinnvoll eingesetzter
Technik, standardisierter Prozesse, qualifiziertem Equipment
und geschultem und motiviertem Personal bleibt
immer ein Unsicherheitsfaktor im Spiel: nämlich die Tatsache,
dass es sich bei den verwendeten Keimzellen und
Embryonen immer um individuelles, nicht standardisiertes
„Material“ handelt und der Mensch am Ende nicht die
Entscheidung trifft über das Gelingen der Bemühungen im
Rahmen der Assistierten Reproduktion. Der Erfolg der Bemühungen
bei der Assistierten Reproduktion kann somit
trotz aller medizinischer und technischer Möglichkeiten
nicht garantiert werden.
Der Einsatz von Reinraumtechnik und damit die Schaffung
kontrollierter Umgebungsbedingungen, in Verbindung
mit einem prozess- und nutzerorientierten QMS
führt aber in jedem Fall zu reproduzierbaren Bedingungen,
einer schnelleren Erkennung von Fehlern und Abweichungen
und einem durchgängig strukturierten und
geregelten Vorgehen. Damit ist sichergestellt, dass das
Bestmögliche im Sinne der Produkt- und Patientensicherheit
unternommen wurde. Trotz anfänglicher Vorbehalte
gegenüber den ungewohnten Ansätzen und dem erhöhten
Aufwand (zeitlich, materiell, personell und finanziell)
überwiegt bei den Nutzern aus verschiedenen Projekten
am Ende ein positives Gefühl und Zufriedenheit mit der
jeweiligen Umsetzung.
Literatur
[1] Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG), in der Fassung der Bekanntmachung vom
12. Dez. 2005 (BGBl. I S. 3394), das zuletzt durch Artikel 3 des Gesetzes vom 17. Dez. 2014 (BGBl. I S. 2222) geändert worden ist
[2] Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) vom 3. Nov. 2006 (BGBl. I S. 2523), die zuletzt durch Artikel 9 des
Gesetzes vom 23. Okt. 2024 (BGBl. 2024 I Nr. 324) geändert worden ist
[3] EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines,
https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en
[4] Leitfaden der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie zur Guten Fachlichen Praxis (GFP) für die Entnahme von menschlichen Geweben
und Zellen zur Herstellung eines Arzneimittels, https://www.dgch.de/fileadmin/media/pdf/servicemeldungen/069_Gewebegesetz_
GFP-Leitfaden_der_DGCH_fuer_die_Gewinnung_menschlicher_Gewebe.pdf
[5] Leitlinie für die Führung und Einrichtung eines Labors für die Durchführung Assistierter Reproduktionstechnologien beim Menschen
(ART-Labor) innerhalb einer reproduktionsmedizinischen Versorgungseinrichtung der Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des
Menschen (AGRBM) vom 21. Mai 2021
[6] Leitlinie zum verantwortlichen Arbeiten im ART-Labor der Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des Menschen (AGRBM)
vom 28. März 2014
[7] ESHRE position paper on the EU Tissues and Cells Directive EC/ 2004/23; Nov. 2007;
Air quality: Commission Directive 2006/86/EC, Annex I.D. Facilities/Premises
[8] Gesetz über die Spende, Entnahme und Übertragung von Organen und Geweben (Transplantationsgesetz - TPG) in der Fassung der
Bekanntmachung vom 4. Sept. 2007 (BGBl. I S. 2206), das zuletzt durch Artikel 8b des Gesetzes vom 22. März 2024
(BGBl. 2024 I Nr. 101) geändert worden ist“
[9] Gesetz zum Schutz von Embryonen (Embryonenschutzgesetz - ESchG) vom 13. Dez. 1990 (BGBl. I S. 2746), das zuletzt durch Artikel
1 des Gesetzes vom 21. Nov. 2011 (BGBl. I S. 2228) geändert worden ist“
[10] Gesetz zur Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen (Infektionsschutzgesetz - IfSG) vom 20. Juli 2000
(BGBl. I S. 1045), das zuletzt durch Artikel 8v des Gesetzes vom 12. Dez. 2023 (BGBl. 2023 I Nr. 359) geändert worden ist“
[11] ESHRE Revised guidelines for good practice in IVF laboratories; December 2015
[12] Guide to the quality and safety of tissues and cells for human application des European Directorate for the Quality of Medicines &
HealthCare (EDQM)
[13] Verordnung (EU) 2024/1938 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 13. Juni 2024 über Qualitäts- und Sicherheitsstandards
für zur Verwendung beim Menschen bestimmte Substanzen menschlichen Ursprungs und zur Aufhebung der Richtlinien
2002/98/EG und 2004/23/EG
[14] DIN EN ISO 14644-1:2016-06, Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche; Deutsche Fassung EN_ISO_14644-1:2015,
v. a. Teile 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 14, 15
[15] VDI 2083 Reinraumtechnik, v. a. Blätter 1, 2, 3, 3.1, 4.1, 5, 6, 8.1, 15, 16.2.
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