BB - DIfE

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Department of Pharmacology
Head: Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost
Summary: Obesity is a chronic disease
characterized by excess accumulation of
body fat mass. It is based on a polygenic
predisposition (several gene variants)
in combination with an adipogenic
lifestyle (hypercaloric diet, low physical
activity) which both result in a positive
energy balance. Obesity induces several
secondary complications (hypertension,
cardiovascular complications, insulin
resistance and type 2 diabetes), summarized
as the metabolic syndrome. The
aim of the department is to elucidate
the molecular basis and the pathophysiology
of obesity and its complications,
with a particular focus on genetic
factors. In a mouse model of this syndrome,
we identified genomic regions
carrying gene variants responsible for
the disease, and are currently working
on their identification.
Obesity, insulin resistance,
and type 2 diabetes: Identification of
susceptibility genes in a mouse model
Obesity is one of the most important contemporary
nutrition-dependent health
problems. It is caused by a complex
genetic predisposition consisting of
a network of variant genes (polygenic
disease). Genome-wide screening
methods such as gene expression profiling
and association studies led to the
identification of numerous candidate
genes for the metabolic syndrome.
However, a large part of the genetic
basis of obesity is unknown and difficult
to study in humans. Therefore, we
search for obesity genes in the mouse
in order to eventually employ the
results in humans. The metabolic syndrome
in the New-Zealand obese (NZO)
mouse, the polygenic mouse model
used for this aim, closely resembles the
human polygenic metabolic syndrome
and thus also allows an analysis of
gene–gene and gene–environment
interactions.
Dissection of chromosomal regions
associated with obesity and diabetes;
identification of an adipogenic gene
variant
In order to identify the relevant region
within a given QTL (quantitive trait
locus), we generated several outcross
�1 New-Zealand obese mouse (left) with
polygenic obesity compared to a control
mouse of normal weight (right).
The New-Zealand obese mouse is a model
for the human metabolic syndrome and its
complications.
Abteilung Pharmakologie
Leitung: Prof. Dr. Dr. Hans-Georg Joost
Zusammenfassung Adipositas ist durch
eine übermäßige Ansammlung von Fettgewebe
im Körper gekennzeichnet und
wird inzwischen als chronische Gesundheitsstörung
verstanden. Sie beruht auf
einer polygenen Veranlagung (mehrere
Genvarianten) und äußeren Faktoren
(z.B. Bewegungsmangel, hochkalorische
Ernährung), die gemeinsam zu einer positiven
Energiebilanz führen. Adipositas ist
die Ursache für eine Reihe von Folgeerkrankungen
wie Bluthochdruck, Cholesterin-Stoffwechselstörung,kardiovaskuläre
Komplikationen, Insulinresistenz
und Typ-2-Diabetes, die als das Metabolische
Syndrom zusammengefasst werden.
Die Abteilung hat zum Ziel, die
Pathophysiologie der Adipositas und ihrer
Komplikationen aufzuklären und den Einfluss
der Ernährung auf die Entstehung
des Metabolischen Syndroms unter Berücksichtigung
genetischer Faktoren zu
untersuchen. Sie hat in einem Mausmodell
der Erkrankung genomische Regionen
identifiziert, die Krankheitsgene enthalten,
und arbeitet an deren Aufklärung.
Adipositas, Insulinresistenz und
Typ-2-Diabetes: Identifikation von
Suszeptibilitätsgenen in einem
Mausmodell
Hadi Al-Hasani, Jana Buchmann, Tanja Dreja,
Hella Jürgens, Reinhart Kluge, Katja Leicht,
Susanne Neschen, Ruben Nogueiras,
Stephan Scherneck, Katja Schmolz, Annette
Schürmann, Marko Teichert, Heike Vogel
Adipositas ist eine der wichtigsten ernährungsbedingten
Erkrankungen, die eine
hohe und weiter steigende Prävalenz
besitzt. Sie basiert vor allem auf einer
komplexen genetischen Prädisposition,
die aus einem Netzwerk varianter Gene
(polygene Erkrankung) besteht. Genomweite
Ansätze wie Genexpressionsanalysen
und Assoziationsstudien haben zur
Identifizierung zahlreicher Kandidatengene
für das Metabolische Syndrom
geführt. Allerdings sind noch viele Komponenten
unbekannt und beim Menschen
schwer identifizierbar. Die Gruppe
sucht daher in einem polygenen Mausmodell,
der New-Zealand obese (NZO)
Maus (Abb. �1 ), nach den das Syndrom verursachenden
Genvarianten, um die Ergebnisse
dann auf den Menschen zu
übertragen. Dieses Mausmodell bildet
das polygene Metabolische Syndrom des
Menschen sehr exakt ab und erlaubt
zudem die Analyse von Gen-Gen- sowie
Gen-Umwelt-Interaktionen.
Nähere Eingrenzung der mit Adipositas
und Diabetes assoziierten chromosomalen
Abschnitte und Identifizierung
erster Genvarianten
Um relevante Bereiche der QTL (quantitive
trait loci) und ihre Beteiligung an der
Adipositas zu identifizieren, wurden mit
der NZO-Maus mehrere Auskreuzungen
(mit SJL-, NZB- und C57BL/6-Mausstämmen)
vorgenommen, d.h. Populationen
mit vollständig gemischten Genomen
generiert, die phänotypisch und genotypisch
charakterisiert wurden. Genomweite
Linkage-Analysen führten zur
Identifizierung mehrerer QTL, die jeweils
einen Bereich von 10–20 cM (centi
Morgan), also etwa 20–40 Mbp (Millionen
Basenpaare) mit 200–500 Genen umfassen.
Um krankheitsauslösende Gene
�1 New-Zealand obese Maus (links) mit polygener Adipositas im Vergleich zum normalgewichtigen
Kontrolltier (rechts). Die New-Zealand obese Maus dient als Modell für das menschliche
Metabolische Syndrom und dessen Komplikationen.