Nr: 663000151002 Name: Duven Marburg Größe: 90x40 Farbe

neuropaediatrie.online.com

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Habilitation

Tumorentstehung bei

Neurofibromatose Typ 1

Originalien / Übersichten

Gangstörungen

� Differenzialdiagnose

des Zehenganges

� Differenzialdiagnose

der chronischen Ataxien

Antikonvulsiva und

Neurotoxizität

Fieberkrämpfe - Update

Kasuistik

Beckwith-Wiedemann-Syndrom

Mitteilungen

� Forschung

� Personalia

� Industrie

� Kongresse

03

2002


Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

PD Dr. Thorsten

Rosenbaum wurde am

17.05.2001 an der

Universität Düsseldorf

für das Fach Kinderheilkunde

habilitiert.

Die erste klinische

Beschreibung des

Beckwith-Wiedemann-

Syndroms erfolgte 1964

durch Prof. Dr. med. Dr.

med. h.c. Hans-Rudolf

Wiedemann, Kiel.

Titelbild: Morphologie

von Neurofibrom-

Schwannzellen: PD Dr.

Th. Rosenbaum, 2002.

Inhalt · Contents

Habilitation · Habilitation

NF1-Mutationen in Schwannzellen führen

zur Neurofibrom-Entstehung. Ein kombinierter

genetischer und zellbiologischer Ansatz zur

Erforschung der Tumorentstehung bei

Neurofibromatose Typ 1

NF1 mutations in Schwann cells result in neurofibroma

formation. A combined genetic and cellular

approach to investigate tumorigenesis in neurofibromatosis

type 1

T. Rosenbaum ...................................................................................... 93

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Differenzialdiagnose des Zehenganges

The differential diagnosis of toe-walking in children

R. Korinthenberg................................................................................ 98

Differenzialdiagnose der chronischen Ataxien

The differential diagnosis of heritable ataxias

B. Wilken ............................................................................................ 104

Antikonvulsiva und Neurotoxizität

Neurotoxicity of antiepileptic drugs

P. Bittigau, C. Ikonomidou ............................................................ 110

Fieberkrämpfe - Update

Febrile seizures – an update

B. Püst ................................................................................................. 116

Kasuistiken · Case reports

Rupturierte Omphalocele als Leitsymptom bei

einem Kind mit Beckwith-Wiedemann- Syndrom

Omphalocele as primary symptom of Beckwith-

Wiedemann syndrome

A. Schulenburg, J. Engert, F. Aksu .............................................. 122

Mitteilungen · Communications

� Forschung · Research .......... …………………………………..........125

� Personalia · Personal data ........................................................125

� Industrie · Industry ................................. ……………………........125

� Kongresse · Congress announcements................................. 126

Hinweise für die Autoren/Vorschau ·

Instructions for autors/Preview .................................................. 127

Heft 3/2002

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu, Datteln

(verantwortlich), M. Blankenburg,

(Redaktionsassistenz)

Wissenschaftlicher Beirat:

H. Bode, Ulm · C. G. Bönnemann,

Philadelphia · U. Brandl, Jena · H.-J.

Christen, Hannover · G. F.

Hoffmann, Heidelberg · D. Karch,

Maulbronn · A. Kohlschütter,

Hamburg · R. Korinthenberg,

Freiburg · E. Mayatepek, Heidelberg

· P. Meinecke, Hamburg · B.

Neubauer, Gießen · Barbara Plecko,

Graz · B. Schmitt, Zürich · N.

Sörensen, Würzburg · M. Spranger,

Bremen · Maja Steinlin, Bern · Sylvia

Stöckler-Ipsiroglu, Wien · Ingrid

Tuxhorn, Bielefeld · D. Uhlenbrock,

Dortmund · S. Unkelbach, Volkach/

Main · T. Voit, Essen · B. Wilken,

Göttingen · B. Zernikow, Datteln ·

Petra Zwirner, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion:

Redaktion Neuropädiatrie, Vestische

Kinderklinik Datteln, Postfach 1351,

D-45704 Datteln, Telefon 02363/

975 230, Fax 02363/975 393,

E-mail: neuropaediatrie@schmidtroemhild.de

Anschrift von Verlag und

Anzeigenverwaltung: Max Schmidt

Römhild, Verlag, Hausadresse:

Mengstraße 16, 23552 Lübeck,

Großkundenadresse: 23547 Lübeck,

Telefon: 0451/7031-01

Fax 0451/7031-253, E-mail:

MSR-Luebeck@t-online.de

Erscheinungsweise: 4x jährlich

Januar, April, Juli, Oktober

Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft

€ 9,– zzgl. Versandkosten;

Jahresabonnement € 34,– zzgl.

Versandkosten (€ 3,– Inland,

€ 6,50 Ausland)

Anzeigenpreisliste:

Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

Namentlich gekennzeichnete

Beiträge brauchen sich nicht

unbedingt mit der Meinung des

Herausgebers und der Redaktion zu

decken.

Für unverlangt eingesandte

Beiträge und Fotos lehnt der Verlag

die Verantwortung ab.

© 2002 Die Zeitschrift und alle in

ihr enthaltenen Beiträge und

Abbildungen sind urheberrechtlich

geschützt. Jede Verwertung

außerhalb der engen Grenzen des

Urheberrechtsgesetzes ist ohne

Zustimmung des Verlages

unzulässig und strafbar. Das gilt

insbesondere für Vervielfältigungen,

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und die Einspeicherung und

Bearbeitung in elektronischen

Systemen.

ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 91


Habilitation

NF1-Mutationen in Schwannzellen führen

zur Neurofibrom-Entstehung:

Ein kombinierter genetischer und zellbiologischer Ansatz zur

Erforschung der Tumorentstehung bei Neurofibromatose Typ 1

T. ROSENBAUM

Zentrum für Kinderheilkunde, Klinik für Allgemeine Pädiatrie,

Schwerpunkt Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Düsseldorf

Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten Rosenbaum wurde am 17.05.2001 an der Heinrich-Heine-

Universität Düsseldorf für das Fach Kinderheilkunde habilitiert. Nach dem Medizinstudium

und Promotion an der Düsseldorfer Universität begann er 1990 an der dortigen

Kinderklinik als Arzt im Praktikum die Weiterbildung im Fach Kinderheilkunde.

1992 folgte eine zweimonatige ärztliche Tätigkeit in Kalkutta / Indien und dann Fortsetzung

der pädiatrischen Weiterbildung als Assistenzarzt an der Universitätskinderklinik

Düsseldorf. Von 1993 bis 1995 Forschungstätigkeit am „Department of Neurobiology,

Cell Biology and Anatomy“ der Universität Cincinnati/USA mit Hilfe eines

Ausbildungsstipendiums der Deutschen Forschungsgemeinschaft. 1996 nahm er seine

pädiatrische Weiterbildung an der Universitätskinderklinik Düsseldorf wieder auf,

1999 erfolgte die Anerkennung als Facharzt für Kinderheilkunde. Seit 2001 ist er als

Oberarzt der Klinik für Allgemeine Pädiatrie der Universitätskinderklinik Düsseldorf

tätig und vertritt in dieser Funktion insbesondere den Schwerpunkt Neuropädiatrie.

Das Thema der Habilitationsschrift lautete: Zellbiologische und molekulargenetische

Mechanismen der Tumorentstehung bei Neurofibromatose Typ1 (NF1)“. Nachstehend

fasst Dr. Rosenbaum auf Aufforderung der Schriftleitung die wichtigsten Ergebnisse

seiner Habilitationsarbeit zusammen.

Einleitung

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist mit

einer Inzidenz von ca. 1:2500 eine der häufigsten

Erbkrankheiten und kann aufgrund

der typischen klinischen Befunde (Tab. 1)

meist bis zum sechsten Lebensjahr eindeutig

diagnostiziert werden (7). Somit hat der

Kinderarzt bei der Diagnosestellung und

Betreuung von NF1-Patienten eine besonders

wichtige Funktion. Das für die Erkrankung

verantwortliche NF1-Gen (17q)

kodiert ein als Neurofibromin bezeichnetes

Tumorsuppressorprotein, das in vielfältiger

Weise zelluläre Proliferations- und Differenzierungsprozesse

beeinflusst (7). Dennoch

ist die Pathogenese der charakteristischen

Neurofibrome unklar. Neurofibrome

sind gutartige Tumoren des perineuralen

Gewebes, die in erheblichem Maße zur

Morbidität und – im Falle der malignen

Entartung – auch zur Mortalität der Patienten

beitragen und oft eine große therapeutische

Herausforderung darstellen. Die

verschiedenen Zelltypen in Neuofibromen

(14) und ihre genaue quantitative Verteilung

(6) sind bereits seit langem bekannt.

Da Neurofibrome überwiegend aus Schwannzellen

bestehen (6) und Neurofibromin

in diesen Zellen exprimiert wird (3),

wurde postuliert, dass eine Schwannzell-

Fehlfunktion zur Neurofibromentstehung

führt. Tatsächlich zeigten erste Untersuchungen

mit kultivierten Neurofibrom-

Schwannzellen, dass diese infiltrativ wachsen

und die Neoangiogenese stimulieren

(13) – zwei Eigenschaften, die für die Tumorbildung

förderlich sind. Weitere Studien

wurden aber durch kontaminierende Fibroblasten

erschwert, die unter den gängigen

Kulturmethoden die Schwannzellen

vollständig verdrängten. Daher wurden

zunächst Schwannzellen von Nf1-knockout-Mäusen

untersucht, die sich einfacher

kultivieren ließen. Erst die Entdeckung des

Schwannzell-Mitogens ß-Heregulin (11)

und die Entwicklung von Kulturbedingungen

für humane Schwannzellen (4) ermöglichten

schließlich auch die selektive Expansion

humaner Schwannzellen aus Neurofibromen

(10). Dies war die entscheidende

Voraussetzung, um das biologische Verhalten

dieser Zellen zu analysieren und um

die molekulargenetischen Grundlagen der

Neurofibrom-Entstehung im Detail zu untersuchen

(12).

Methoden

Untersuchungen an Nf1-knockout

Mäusen

Herstellung von Zellkulturen

Homozygote Nf1-knockout-Mäuse sterben

bereits intrauterin, wogegen heterozygote

Tiere eine normale Lebensfähigkeit

haben, jedoch keine Neurofibrome bilden

(2). Um dennoch die Auswirkungen der

Nf1-Mutation analysieren zu können, wurden

noch vitale Embryos aus den Nf1(+/-)

Muttertieren entnommen, genotypisiert

und dann Rückenmark und Dorsalwurzelganglien

freipräpariert. Verbliebenes

Weichteilgewebe wurde zur Fibroblasten-

Kultur verwendet. Zur Schwannzellen-Isolation

wurde aus den Dorsalwurzelganglien

eine Zellsuspension hergestellt und in

• Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken mit einem größten Durchmesser von

mehr als 5 mm bei präpubertären Patienten, von mehr als 15 mm bei postpubertären

Patienten

• Zwei oder mehr Neurofibrome jeglichen Typs oder mindestens ein plexiformes

Neurofibrom

• Sommersprossenartige Pigmentierung der Achselhöhlen oder der Inguinalregion

• Optikusgliom

• Lisch-Knötchen (Iris-Hamartome)

• Typische Knochenläsionen wie Keilbeinflügeldysplasie oder Verkrümmungen der

langen Röhrenknochen mit oder ohne Pseudarthrose

• Ein Verwandter ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind) mit der Diagnose

“NF1” aufgrund o. a. Kriterien

Tab. 1: NF1-Diagnosekriterien nach den Empfehlungen der National Institutes of Health Consensus

Conference“ (Die Diagnose NF1 kann gestellt werden, wenn mindestens zwei der Kriterien

erfüllt sind).

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 93


Habilitation

DMEM, 10% humanem Plazenta-Serum

und 50 ng/ml nerve growth factor“ (sog. C-

Medium“) inkubiert. Nach 5 - 8 Tagen war

über einer Fibroblasten-Schicht ein filigranes

Axon-Schwannzell-Netzwerk entstanden,

das sich durch leichtes Schütteln und

kurze Inkubation mit 0,025% Kollagenase

komplett ablösen ließ. Aus diesem Axon-

Schwannzell-Gemisch wurde in mehreren

Schritten eine reine Schwannzellsuspension

für die weiteren Experimente hergestellt.

Proliferations-, Myelinisierungs- und

Differenzierungsstudien

Zur Bestimmung der Schwannzell-Proliferationsrate

wurden Co-Kulturen aus

Nf1-Maus-Schwannzellen und Rattenneuronen

mit 2 µCi/ml [ 3 H]Thymidin inkubiert,

anschließend für die Autoradiographie

vorbereitet und der Anteil der markierten

axon-assoziierten Schwannzellen

mikroskopisch bestimmt. Zur Induktion

der Myelinisierung wurde den Zellkulturen

nach 1 Woche Inkubation Ascorbinsäure in

einer Endkonzentration von 50 µg/ml zugesetzt.

Nach weiteren 18 Tagen Inkubation

wurden die Kulturen fixiert, dehydriert

und die Myelinscheiden mit 0,5 % Sudan-

Schwarz gefärbt. Die Zahl der myelinisierter

Axone wurde mikroskopisch bestimmt.

Zur Untersuchung der Perineurium-Bildung

durch Fibroblasten wurden Co-Kulturen

aus Ratten-Neuronen und -Schwannzellen

sowie Nf1-Maus-Fibroblasten

angelegt. Diese wurden für 30 – 37 Tage in

„C-Medium“ inkubiert, danach fixiert und

für die phasenkontrast- und elektronenmikroskopische

Analyse aufbereitet.

Untersuchungen an Neurofibromen

von NF1-Patienten

Isolation und selektive Expansion humaner

Schwannzellen aus Neurofibromen

Die verwendeten Neurofibrome stammten

von Patienten mit klinisch eindeutiger

NF1-Diagnose; ein Teil der Tumoren wurde

im Rahmen einer Kooperation mit dem

Centre de Genètica Mèdica i Molecular“ in

Barcelona/Spanien molekulargenetisch

charakterisiert. Nach mikroskopischer Präparation

und anschließender zweiwöchiger

Präinkubation in DMEM, 10% FBS, 500

U/ml Penicillin/Streptomycin und 2 µM

Forskolin bei 37 ºC und 10% CO wurden

2

die Neurofibrome weiter enzymatisch und

mechanisch zerkleinert. Die so gewonnene

Zellsuspension wurde in Schwannzell-

Medium (SZM) – bestehend aus DMEM,

10% FBS, 0,5 mM IBMX, 10 nM hrHer-ß1177- 244

, 0,5 µM Forskolin, 2,5 µg/ml Insulin - bei

37 °C und 10% C0 2 inkubiert. Der Schwannzellanteil

wurde immuncytochemisch

mit einem S100-Antikörper be-

94 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

stimmt. Zur selektiven Expansion von

NF1(-/-) Schwannzellen wurde ein modifiziertes

Schwannzell-Medium ohne Forskolin–Zusatz

eingesetzt, in dem NF1(-/-) Schwannzellen

einen Wachstumsvorteil besaßen.

In jeder Passage wurde ein Teil der

Zellen zur RNA-Extraktion verwendet, um

durch semiquantitative rt-PCR den relativen

Anteil an NF1(-/-) Schwannzellen zu

bestimmen.

Proliferations- und Differenzierungsstudien

Zur Bestimmung der Schwannzell-Proliferationsrate

wurde die Inkorporation

von BrdU (5'-Bromo-2'-Deoxyuridin-5'-

Monophosphat) in den Zellkern proliferierender

Zellen immunzytochemisch sichtbar

gemacht und der Anteil BrdU-positiver

Zellen ermittelt. Zur Charakterisierung der

Neurofibrom-Schwannzellen wurden Antikörperfärbungen

gegen S100, den nerve

growth factor receptor“ und den Myelinisierungsmarker

P 0 durchgeführt.

Ergebnisse

Untersuchungen an Nf1-knockout

Mäusen

In den Zellkulturen aus embryonalen

Dorsalwurzelganglien bildeten Neurone

axonale Fortsätze aus, an die sich

Schwannzellen anlagerten. Fibroblasten

fungierten gewissermaßen als zelluläre

Grundlage, auf der sich dieses Axon-

Schwannzell-Netzwerk ausbilden konnte.

Dieser hochdifferenzierte Aufbau erinnerte

eher an die Organisation eines normalen

Nerven als an ein Neurofibrom. Bei mikroskopischer

Analyse wirkten die Nf1(-/-)

Kulturen jedoch zellreicher als die heterozygoten

oder Wildtyp-Kulturen. Der dafür

verantwortliche Zelltyp blieb allerdings

unklar. Daher wurden Nf1-Schwannzellen

und –Fibroblasten selektiv isoliert und mit

beiden Zelltypen Proliferationsstudien

durchgeführt (5). Es ergab sich, dass Nf1

(-/-) Fibroblasten deutlich schneller, Nf1

(-/-) Schwannzellen dagegen um 40 %

langsamer proliferierten als die entsprechenden

Wildtyp-Zellen (Tab. 2). Im Western-Blot

war eine gesteigerte Expression

des Myelinmarkers P 0 in Nf1(-/-) Schwannzellen

nachweisbar (9), so dass die reduzierte

Schwannzell-Proliferation mit einer

gesteigerten Myelinbildung als Ausdruck

einer vermehrten Differenzierung einherging.

Wurden diese Nf1(-/-) Schwannzellen

aber zusammen mit Nf1(-/-) Neuronen

und Nf1(-/-) Fibroblasten kultiviert, dann

zeigte sich im Vergleich zu Co-Kulturen mit

erhaltener Neurofibromin-Expression eine

Reduktion der Myelinbildung um bis zu

70%. Somit schien die Myelinbildung nicht

nur von der Neurofibromin-Expression in

Schwannzellen abzuhängen, sondern auch

von anderen, durch Axone und Fibroblasten

vermittelten Einflüssen, die ihrerseits

wieder neurofibrominabhängig waren (9).

Dass auch Fibroblasten durch Neurofibromin

beeinflußt werden, wurde an der Perineuralzelldifferenzierung

untersucht.

Nach längerer Kulturdauer differenzierten

in den o.a. Co-Kulturen Fibroblasten zu Perineuralzellen,

die Gruppen aus Axonen

und Schwannzellen konzentrisch zu Faszikeln

umschlossen (Abb. 1). Dieses hohe

Organisationsniveau wurde jedoch nur in

Abb. 1: Fibroblasten mit inaktiviertem Neurofibromin

bilden keine Faszikel: Nach Etablierung

einer Co-Kultur aus Ratten-Neuronen und

normalen Maus-Schwannzellen wurden Fibroblasten

von Nf1-Mausembryos hinzugegeben.

Nach weiteren 30 Tagen in vitro wurden

die Kulturen fixiert und in Semidünnschnitten

mikroskopisch untersucht. In Kulturen mit

Wildtyp-Fibroblasten (A) waren Axone und

Schwannzellen (Pfeilspitze) in kompakt aufgebauten

Faszikeln zusammengefasst, die von

länglichen Fibroblasten (Pfeile) umgeben waren.

Die Faszikel waren ihrerseits in mehrschichtige

Lagen aus Fibroblasten (gebogene Pfeile)

eingebettet. Dagegen konnte in den meisten

Kulturen mit Nf1(-/-) Fibroblasten (C) keine Faszikelbildung

beobachtet werden. Stattdessen

waren Axone und Schwannzellen (Pfeilspitze)

nur locker zwischen zwei mehrschichtige Fibroblasten-Lagen

(gebogene Pfeile) angeordnet.

Kulturen mit Nf1(+/-) Fibroblasten (B) erschienen

gut organisiert, zeigten aber oft eine nur

unvollständige Perineurium-Bildung (weißer

Pfeil). Maßstab: 15 µm


Wildtyp-Kulturen gesehen. In Kulturen mit

Nf1(-/-) Fibroblasten, aber normalen Axonen

und Schwannzellen war die Zahl der

Faszikel dagegen um 80% reduziert (8).

Untersuchungen an Neurofibromen

von NF1-Patienten

Mit der beschriebenen Kulturtechnik

war die selektive Expansion humaner Schwannzellen

selbst bei einem erheblichen

Anteil kontaminierender Fibroblasten zuverlässig

möglich (Tab. 3). Diese Neurofibrom-Schwannzellen

wiesen zwar zahlreiche

immuncytochemische Charakteristika

normaler humaner Schwannzellen auf und

proliferierten in den meisten Fällen auch

nicht schneller, wuchsen aber ungeordnet

und offenbar ohne Kontaktinhibition (10).

Mit ihrer polygonalen Form und den langen,

multiplen Fortsätzen unterschieden

sie sich auch morphologisch von der bipolaren

Spindelform normaler humaner Schwannzellen

(Abb. 2). Zur Korrelation dieser

Beobachtungen mit dem NF1-Mutationsstatus

wurden Zellen aus molekulargenetisch

charakterisierten Neurofibromen isoliert.

Dabei konnten wir eine somatische

NF1-Mutation ausschließlich in Schwannzellen,

nicht aber in Fibroblasten nachweisen

(Abb. 3). Bei längerer Kulturdauer der

Schwannzellen fiel auf, dass der Anteil der

NF1(-/-) Schwannzellen immer geringer

wurde. Wir folgerten daraus, dass Neurofibrome

aus zwei unterschiedlichen Schwannzell-Subpopulationen

bestehen -

nämlich homozygoten NF1(-/-) und heterozygoten

NF1(+/-) Zellen. Die hier angewandten

Mediumbedingungen führten zu

einem Wachstumsvorteil für NF1(+/-) Schwannzellen,

so dass sich bei längerer Kulturdauer

eine selektive Expansion dieses

Schwannzell-Subtyps ergab. Durch Modifikation

der Kulturbedingungen konnten

wir schließlich zeigen, dass der intrazelluläre

cAMP-Spiegel hierbei die entscheidende

Rolle spielt. Wurde dem Medium wie

üblich die cAMP-erhöhende Substanz

Forskolin zugesetzt, so führte dies zu einem

Überwiegen der heterozygoten NF1(+/-)-

Schwannzellen. Bei Verzicht auf eine weitere

Stimulation des intrazellulären cAMP-

Habilitation

Abb. 2: Morphologische Kennzeichen von Neurofibrom-Schwannzellen in vitro: Humane

Schwannzellen zeichnen sich durch einen spindelförmigen Zellkörper aus und ordnen sich in

vitro parallel zueinander in einer Ebene an (A). Im Gegensatz dazu wachsen aus Neurofibromen

isolierte Schwannzellen in einem ungeordneten Muster (B) und sind durch lange zytoplasmatische

Ausläufer gekennzeichnet, mit denen sie ein unregelmäßiges Netzwerk (C) bilden. Normale

und Neurofibrom-Schwannzellen ließen sich mit Antikörpern gegen S100 (Rotfärbung in A; Grünfärbung

in B) anfärben. Die S100/P 0 -Doppelfärbung zeigte, daß die Mehrzahl der S100-positiven

Zellen auch das P 0 -Antigen exprimiert (C; Gelbfärbung = S100/P 0 -positive Zellen, Rotfärbung =

S100-positive/P 0 -negative Zellen). Vergrößerung: 100x in Abb. B; 200x in Abb. A, E).

Passage 1 Passage 2 Passage 3 Passage 4 Passage 5 Passage 6

NF 1/15 28 55 94 99 99 100

NF 1/16 29 93 93 97 99 99

NF 2/2 95 99 99 99 99 99

NF 2/4 93 97 99 100 100 100

NF 2/7 93 96 95 98 100 100

NF 5/3 83 96 99 99 99 99

NF 6/1 n.d. 84 90 97 99 98

NF 8/1 65 89 93 94 95 97

n.d. = nicht durchgeführt, „NF 1/15= Neurofibromatose-Patient 1/Tumor 15”.

Tab. 2: Proliferation von Nf1-Schwannzellen in Co-Kultur mit normalen Ratten-Neuronen: Maus-

Schwannzellen mit intaktem Nf1-Gen (+/+) sowie solche mit heterozygoter (+/-) oder homozygoter

(-/-) Nf1-Mutation wurden mit Ratten-Neuronen inkubiert. Die mit [ 3 H] Thymidin markierten

Zellkerne proliferierender Schwannzellen wurden autoradiographisch sichtbar gemacht und

mikroskopisch gezählt. Als Proliferationsrate wurde der prozentuale Anteil markierter, Axonassoziierter

Schwannzellen an insgesamt 500 ausgezählten Schwannzellen pro Kultur angegeben.

Pro Genotyp wurden 3 Kulturen unterschiedlicher Mausembryos ausgewertet.

Tab. 3: Anteil der S100-positiven Zellen in Neurofibrom-Zellkulturen: Von jedem Neurofibrom

wurden zwei Kulturen angelegt, pro Kultur wurden 500 Zellen gezählt, die angegebenen Daten

entsprechen den Mittelwerten. Unmittelbar nach der Dissoziation des Tumors war die resultierende

Zellsuspension durch einen je nach Tumor stark unterschiedlichen Anteil S100-positiver

Zellen gekennzeichnet (Passage 1). In den folgenden Passagen konnte dieser Anteil kontinuierlich

gesteigert werden und lag nach der 4. Passage in allen Kulturen über 95%.

Spiegels proliferierten dagegen ausschließlich

die NF1(-/-) Schwannzellen

(12).

Diskussion

Durch die beschriebenen Zellkulturstudien

konnten wir nachweisen, dass es trotz

der embryonalen Letalität von NF1

(-/-) knockout-Mäusen möglich ist, auf

zellulärer Ebene die Auswirkungen einer

gestörten Neurofibrominexpression zu untersuchen.

Unsere Experimente zeigen,

dass Neurofibromin an der Regulation zel-

lulärer Proliferations- und Differenzierungsprozesse

beteiligt ist und dass dies

sowohl für neuroektodermale (Schwannzellen)

als auch für mesenchymale Zellen

(Fibroblasten) gilt (8). Die Hypothese, dass

es sich bei der Neurofibromatose um eine

primär neuroektodermale Krankheit handelt,

ist daher nicht mehr haltbar (1). Vielmehr

scheint durch den Verlust von Neurofibromin

die Interaktion verschiedener

Zelltypen erheblich gestört zu sein, so dass

in einer gemischtzellulären Co-Kultur Effekte

beobachtet werden können, die bei

Neurofibrominverlust in einem einzelnen

Zelltyp nicht auftreten. Nur so läßt sich

erklären, dass Nf1(-/-) Schwannzellen zwar

eine gesteigerte Expression des Myelinmarkers

P 0 aufweisen, im Verbund mit anderen

Neurofibromin-defizienten Zellen

aber kaum Myelin bilden (9). In dieses

Modell läßt sich auch die verminderte Proliferation

von Nf1(-/-) Schwannzellen einbringen

(5). Die gestörte Ausbildung eines

Perineuriums durch Nf1(-/-) und – in geringem

Ausmaß – auch durch Nf1(+/-) Fibroblasten

könnte zu einer vermehrten Durchlässigkeit

dieser perineuralen Barriere für

Hormone oder Wachstumsfaktoren führen.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 95


Habilitation

Abb. 3: Molekularbiologischer Nachweis einer

somatischen NF1-Mutation in Schwannzellen:

Die somatische Mutation des Neurofibroms

CSG19N bestand in einer 13bp Deletion im Exon

17 des NF1-Gens (2928del13) und wurde bei

der gelelektrophoretischen Auftrennung der

amplifizierten DNA aus diesem Tumor durch die

abgebildete untere Bande angezeigt. Die somatische

NF1-Mutation konnte im Tumor selbst

(CSG19N) sowie in kultivierten Schwannzellen

der 3. Passage (SC P3) nachgewiesen werden,

nicht jedoch im Blut des Patienten (B-CSG) oder

in Fibroblasten des Tumors (F P2). Nach

insgesamt 6 Passagen war die NF1-Mutation

auch in Schwannzellen nicht mehr nachweisbar

(SC P6). C = Kontroll-DNA.

Unter dem Einfluß dieser Faktoren wäre

dann auch eine gesteigerte Proliferation

der endoneural gelegenen Schwannzellen

denkbar, selbst wenn diese Zellen per se eine

geringere Wachstumsrate aufweisen (8).

Eine Überprüfung dieser hypothetischen

Vorstellungen an humanen Zellen

wurde durch die neuen Kulturverfahren für

humane Schwannzellen (4, 11) möglich, die

wir erfolgreich auch für die Isolation von

Schwannzellen aus Neurofibromen anwenden

konnten (10). Die mikro-skopische

Untersuchung der Morphologie und des

Wachstumsverhaltens dieser Neurofibrom-Schwannzellen

zeigte erneut zahlreiche

Auffälligkeiten (10) und verwies damit

auf die ursprüngliche Beobachtung an fixierten

Neurofibromschnitten.

Ohne Kenntnis des NF1-Mutationsstatus

in diesen Zellen war es jedoch unmöglich,

weitere Rückschlüsse auf die Neurofibrom-Bildung

zu ziehen. Die Untersuchung

molekulargenetisch charakterisierter

Neurofibrome ergab, dass in diesen Tumoren

tatsächlich ein „second hit“ am

NF1-Locus vorliegt (12). Die Neurofibromentstehung

kann also auch mit der ursprünglich

für Retinoblastome formulierten

Knudson-Hypothese erklärt werden.

Wir konnten auch zeigen, dass ausschließlich

Schwannzellen diese somatische NF1-

Mutation tragen und daher der primär

defekte Zelltyp in Neurofibromen sind.

Neben einem „second hit“ am NF1 Locus in

Schwannzellen sind aber weitere Faktoren

notwendig, damit es zur gesteigerten

Schwannzellproliferation und letztendlich

zur Neurofibrombildung kommt. In der

Aufklärung und gezielten Beeinflussung

dieser für die Neurofibrom-Entstehung

förderlichen Bedingungen liegt daher eine

neue Chance zur Entwicklung einer Therapie

der NF1.

Zusammenfassung

96 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

Die Pathogenese NF1-assoziierter Neurofibrome

ist ungeklärt. Mit Zellen von

Nf1-knockout Mäusen haben wir die Auswirkungen

von Nf1-Mutationen in vitro

untersucht. Wir konnten zeigen, dass Neurofibromin

das Verhalten von Schwannzellen

und Fibroblasten beeinflußt, allerdings

ließ sich die Neurofibromentstehung beim

Menschen damit nicht ausreichend erklären.

Wir haben daher Methoden zur selektiven

Expansion humaner Schwannzellen

aus Neurofibromen entwickelt und konnten

in Neurofibromen eine somatische

NF1-Mutation auschließlich in einem Teil

der Schwannzellen, nicht aber in Fibroblasten

nachweisen. Eine gesteigerte Proliferation

dieser homozygoten NF1-Schwannzellen

trat aber nur unter bestimmten

Umgebungsbedingungen ein. Die genaue

Charakterisierung dieser Bedingungen

wird die Neurofibrom-Pathogenese verständlicher

machen und auch für die Entwicklung

innovativer Therapiestrategien

von Bedeutung sein.

Schlüsselwörter

NF1, Neurofibrom, Schwannzellen,

NF1-Mutationen, Umgebungsbedingungen

NF1 mutations in Schwann cells

result in neurofibroma formation:

A combined genetic and

cellular approach to investigate

tumorigenesis in neurofibromatosis

type 1.

Summary

The pathogenesis of NF1-associated

neurofibromas is unclear. Using cells derived

from Nf1-knockout mice we investigated

the effects of Nf1-mutations in vitro.

Although we were able to show that neurofibromin

affects Schwann cells and fibroblasts,

this was insufficient to explain

neurofibroma formation in man. Therefore

we developed techniques to selectively expand

human Schwann cells from neurofibromas.

We found a somatic NF1-mutation

only in a subpopulation of neurofibroma

Schwann cells but not in fibroblasts. However,

proliferation of these homozygous

NF1-Schwann cells was only elevated

when additional environmental influences

were present. Detailed characterization of

these permissive conditions will help to

explain neurofibroma formation and will

also facilitate the development of innovative

treatment strategies.

Key words

NF1, neurofibroma, Schwann cell, NF1

mutations, permissive environment

Literatur

1. Bolande RP (1981) : Neurofibromatosis - The

quintessential neurocristopathy: pathogenetic

concepts and relationships. In: Riccardi VM, Mulvihill

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Neuromen. A. Hirschwald, Berlin

Neuropädiatrie 3: 93-96 (2002)

PD Dr. med. Thorsten Rosenbaum

Zentrum für Kinderheilkunde

Universitätsklinikum Düsseldorf

Moorenstr. 5, D-40225 Düsseldorf

Rosenbaum@med.uni-duesseldorf.de


Originalien/Übersichten

Differenzialdiagnose des Zehenganges

R. KORINTHENBERG

Klinik II: Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen

Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin

Universitätsklinikum Freiburg

Einleitung

Die vermehrte Belastung des Vorfußes

beim Gehen bis hin zum Zehengang mit

vom Boden abgehobener Ferse ist bei jungen

Kindern kein seltenes Phänomen. Es

ist häufig im Hinblick auf Ursache und

Prognose harmlos, kann aber auch erstes

Symptom einer gravierenden Erkrankung

des zentralen Nervensystems sein. Die Differenzialdiagnose

erfordert eine sorgfältige

klinisch-neurologische Untersuchung

und Entwicklungsbeurteilung, aber erst

bei gegebenen klinischen Verdachtsmomenten

apparative und metabolische Zusatzuntersuchungen.

Anatomische und physiologische

Vorbemerkungen

Die Funktion der Sprunggelenke hängt

von den knöchernen Strukturen und von

folgenden Muskeln ab: Die Plantarflexion

des Fußes wird vom M. gastrocnemius und

vom M. soleus (zusammen M. trizeps surae)

vermittelt, innerviert durch den N. tibialis.

Zur Dorsalextension im Sprunggelenk

tragen die Mm. tibialis anterior, peronaeus

tertius, extensor digitorum longus

und extensor hallucis longus bei. Sie werden

vom N. peronaeus innerviert. Zu beachten

ist beim Gang auch die Funktion

des unteren Sprunggelenkes: Pronationsbewegungen

werden durch den M. tibialis

posterior (N. tibialis) vermittelt. Die Supination

des Vorfußes ist eine Funktion der

Mm. peronaei und des M. extensor digitorum

longus, innerviert vom N. peronaeus.

In der Physiologie des Gehens unterscheidet

man Standbein und Schwungbein

bzw. die Standphase und die

Schwungphase des Gehens (Abb. 1). In der

Schwungphase wird der Fuß dorsal flektiert,

um den Vorfuß vom Untergrund zu

entfernen und ein Stolpern zu vermeiden.

In dieser Phase ist der M. tibialis anterior

aktiv, der M. trizeps surae ruht. In der

Standphase wird beim reifen Gang der Fuß

zunächst mit der Ferse aufgesetzt, über

die Fußsohle abgerollt und schließlich

beim Schritt vorwärts mit Vorfuß und Zehen

abgestoßen. In dieser Phase ist zur

98 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

Abb. 1: Physiologie des Gehens mit reziproker Innervation der Unterschenkelmuskeln in Standund

Schwungphase (aus Gage JR, 1991; mit Genehmigung Mac Keith Press)

Stabilisierung des Fußes der M. trizeps surae

aktiv, der M. tibialis anterior ruht. Der

physiologische Ablauf des Ganges ist also

durch eine abwechselnde und reziproke

Innervation von Tibialis anterior und Trizeps

surae charakterisiert (5).

Entwicklung des Gangbildes

Im ersten Lebensjahr und beim ersten

freien Gehen ist das reziproke Innervierungsmuster

noch nicht ausgebildet. Beim

Schreitreflex des Neugeborenen, aber

auch bei der ersten Gewichtsübernahme

des Säuglings zwischen dem 5.–7. Lebensmonat

wird bevorzugt der Vorfuß oder die

ganze Fußsohle und nicht die Ferse belastet.

Das Gehen im zweiten Lebensjahr ist

durch eine synchrone Flexion und Extension

aller Beingelenke charakterisiert. Der

Fuß wird am Ende der Schwungphase

nicht mit der Ferse, sondern mit der ganzen

Fußsohle und gelegentlich mit dem

Vorfuß aufgesetzt. Der Fuß wird noch

nicht abgerollt, es fehlt auch noch das Abstoßen

des Vorfußes. Das Gangbild ist

breitbasig und häufig asymmetrisch. Aufgrund

der mangelnden Gangkoordination

und Unsicherheit werden die Arme seitlich

angehoben und wie schützend ausgebreitet.

Ein erster Bodenkontakt mit der Ferse

ist erstmals ab dem 18. Monat, sicherer ab

dem 2. Lebensjahr zu beobachten. Der Zehen-

und Fersengang sind erst ab dem 3.

Jahr sicher möglich (4, 10).

Untersuchungsgang

Zur klinischen Beurteilung ist vor allem

eine detaillierte Anamnese erforderlich

mit der Frage nach dem ersten Auftreten

des Zehenganges, dem seitherigen Verlauf

(„gleich geblieben – besser – schlechter“)

und eventuellen weiteren neurologischen

und allgemeinen (Kopfschmerzen, Erbrechen,

Sehstörungen) Symptomen. Bei der

klinischen Untersuchung sind nicht nur

das Gangbild und die Stellung der Beine

und Füße, sondern die gesamte Körperhaltung

zu beurteilen. Neben der Stellung

der Sprung- und Fußgelenke ist auch die

Beurteilung der Gelenkstellung in Knieund

Hüftgelenken bedeutsam. Muskeltrophik,

Muskelkonsistenz und Muskelkraft

stellen wesentliche differenzialdiagnostische

Elemente dar. Die passive Gelenkbeweglichkeit

muss in allen Beingelenken

überprüft werden. Zum Untersuchungsgang

gehören auch die Auslösung der Eigen-

und Fremdreflexe sowie die Überprüfung

des Babinski-Reflexes. Nicht zu vergessen

ist die Beurteilung der Hauttrophik

und Hauttemperatur, schließlich auch die

Beurteilung der Sensibilität und die Erfassung

von Schmerzen und Parästhesien.

Erst nach gründlicher klinisch-neurologischer

Untersuchung und Erarbeitung eines

differenzialdiagnostischen Konzeptes

können weiterführende radiologische,

elektrophysiologische, metabolische und

genetische Untersuchungen mit Sinn indi-


ziert und mit Aussicht auf ein brauchbares

Ergebnis durchgeführt werden.

Differenzialdiagnostische

Überlegungen

Der abnorme oder pathologische Zehengang

kann klassifiziert werden in

funktionelle Formen, Zehengang aus orthopädischen

Ursachen, Zehengang aus

neurogener Ursache mit spastisch-dystoner

Fehlfunktion, Zehengang aus neurogener

Ursache mit schlaff-paretischer

Fehlfunktion und schließlich Zehengang

aus myogener Ursache.

Habitueller oder idiopathischer

Zehengang

Es handelt sich hierbei um ein relativ

häufiges Symptom bei Kindern, die bei der

neurologischen und orthopädischen Untersuchung

ansonsten vollkommen unauffällig

sind. Das Phänomen beginnt

bereits mit dem Laufbeginn, die Kinder

lernen aber zeitgerecht Gehen und zeigen

auch im Gangbild keine Unsicherheiten

oder sonstigen pathologischen Muster. Es

besteht keine Progredienz. Etwa die Hälfte

der Patienten zeigt allerdings eine objektive

Verkürzung der Achillessehne mit Einschränkung

der passiven Dorsalflexion des

Sprunggelenkes, vor allem nach längerem

Verlauf. Dabei bleibt aber das Ausmaß der

passiven Einschränkung der Dorsalextension

immer deutlich hinter dem Spitzfußwinkel

zurück, mit dem der Fuß beim

aktiven Gehen aufgesetzt wird. Die Diagnose

kann letztlich nur durch Ausschluss

aller anderen möglichen Ursachen gesichert

werden.

Die Ätiologie dieser Ganganomalie ist

nicht bekannt. Manche Autoren sprechen

sich für eine Persistenz des frühkindlichen

Gangbildes mit noch nicht perfekter reziproker

Innervation von Triceps surae und

Tibialis anterior aus. Hierfür spricht, dass es

in der Ganganalyse tatsächlich, wie

übrigens auch bei der spastischen Diparese,

zu einer vorzeitigen Innervation des Trizeps

surae in der späten Schwungphase des Beines

kommt. Die Deutung als persistierender

physiologischer unreifer Gang ist aber

auch bestritten worden; schließlich gibt es

keine Phase in der normalen Entwicklung

mit ausschließlichem oder weit überwiegendem

Zehengang. Die häufige Beobachtung

einer verkürzten Achillessehne hat

vor allem im orthopädischen Schrifttum

auch zur ätiologischen Annahme einer primären

kongenitalen Verkürzung der Achillessehne

geführt. Bei jungen Kindern mit

idiopathischem Zehengang ist die passive

Dorsalextension der Sprunggelenke aber in

der Regel noch nicht eingeschränkt; erst

bei älteren Kindern findet sich häufiger

eine objektive Einschränkung der Dorsalextension

im Sinne einer Verkürzung der

Achillessehne oder Kontraktur der Wadenmuskulatur.

Diese Altersabhängigkeit

spricht nicht für eine angeborene Anomalie

der Sehne als primäre Ursache, sondern

für eine sekundäre Bewegungseinschränkung

aufgrund des jahrelangen ständigen

Zehenganges. In der Literatur sind zahlreiche

Hinweise auf eine hohe Familiarität

dieser Ganganomalie zu finden, welche für

eine genetische Ursache mit autosomaldominantem

Erbgang sprechen. Nicht selten

ist der idiopathische Zehengang mit

Sprachentwicklungsstörungen und Verhaltensstörungen

assoziiert, so dass auch

eine übergeordnete Reifungs- und Funktionsstörung

des zentralen Nervensystems

zu diskutieren ist (9).

Zur Therapie des idiopathischen Zehenganges

wird neben Abwarten bei weniger

ausgeprägten Fällen zu krankengymnastischer

Behandlung mit Dehnung der Wadenmuskulatur

und aktiver Kräftigung der

Fußheber, zur seriellen Gipsbehandlung

und schließlich bei Persistenz bis ins

Schulalter auch zur operativen Achillessehnenverlängerung

geraten. Eine grundsätzliche

Überlegenheit eines dieser Therapiekonzepte

ist wissenschaftlich bislang

nicht bewiesen worden, da kontrollierte

Studien fehlen und die Ausgangssituationen

in den vorliegenden publizierten Serien

unterschiedlich waren (9). In der Phase

des noch dynamischen Spitzfußes, vor

dem Auftreten fixierter Kontrakturen, ist

auch eine erfolgreiche Behandlung mit

Botulinumtoxin denkbar und bei ausgeprägtem

Befund zu diskutieren (6).

Pathologischer Zehengang im Rahmen

schwerer psychiatrischer Störungen

In dieser Gruppe können die Kinder

klassifiziert werden, die einen permanenten

oder überwiegenden Zehengang im

Rahmen gravierender psychischer und

geistiger Entwicklungsstörungen zeigen.

Der verstärkte Zehengang ist ein typisches

Symptom des frühkindlichen Autismus,

findet sich aber auch bei anderen Kindern

mit geistiger Behinderung. Dass Zehengang

häufig ein Symptom auch leichterer

Verhaltensstörungen ist, wurde bereits

oben bei der Abhandlung des idiopathischen

Zehenganges besprochen.

Zehengang aus orthopädischen

Ursachen

In dieser Gruppe ist zunächst an knöcherne

Deformierungen, Fehlbildungen

und Ankylosen der Sprunggelenke zu denken.

Bei einseitigem Zehengang ist zu beachten,

dass eine signifikante Beinverkürzung

zu einem ausgleichenden Gehen auf

dem Vorfuß führen kann, um die Becken-

Originalien/Übersichten

kippung und Skoliosehaltung zu vermeiden.

Schließlich ist zu beachten, dass ein

Kind mit einer schmerzhaften Affektion

der Ferse oder der Beingelenke einen Zehengang

als Schonhaltung einnehmen

kann.

Neurogener Zehengang: Gruppe

„spastisch-dyston“

Diese Gruppe von Patienten beinhaltet

zweifellos die größte Zahl der Kinder mit

pathologischem Zehengang aus neurologischer

Ursache. Unabhängig von der Ursache

führt jede spastische Bewegungsstörung

zu einer Steigerung des Beugetonus

im Bereich der oberen und zu einer

Steigerung des Strecktonus mit Spitzfußtendenz

im Bereich der unteren Extremitäten.

Im Unterschied zum idiopathischen

Zehengang wird beim spastischen Gangbild

das Bein nicht nur in Spitzfußstellung,

sondern aufgrund der Verkürzung von Triceps

surae und ischiocruralen Muskeln

auch in leichter Beugestellung des Kniegelenkes

aufgesetzt (Abb. 2). Die Muskeleigenreflexe

sind gesteigert und die Pyramidenbahnzeichen

in der Regel positiv. In

der Ganganalyse ist das spastisch-diparetische

Gangbild typischerweise durch eine

anhaltende, wenig modulierte Co-Kontraktion

der Fußheber und Fußsenker

während des gesamten Gangzyklus charakterisiert

(4).

Abb. 2: Typische Fuß- und Beinhaltung bei

spastischer Diparese

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 99


Originalien/Übersichten

Bei der weiteren ätiologischen Eingrenzung

spielt die Anamnese der Symptomentwicklung

eine wesentliche Rolle. Bei

entsprechend belasteter perinataler

Anamnese und Entwicklung der spastischen

Bewegungs- und Haltungsstörung

im ersten und zweiten Lebensjahr mit

nachfolgend weitgehend konstantem Verlauf,

ist eine infantile Zerebralparese im

hemi-, di- oder tetraparetischen Muster

am wahrscheinlichsten. Wenn dabei die

Funktion der oberen Extremitäten absolut

ungestört ist mit normaler Feinmotorik,

muss vordergründig im Sinne einer spastischen

Paraparese an eine Rückenmarksschädigung

gedacht werden. Jede ungewöhnliche

Verschlechterung der spastischen

Parese der Beine und Füße, ein Symptomwechsel

oder unerwartete Symptomfluktuationen

müssen an ein progredientes

Leiden im Sinne eines Hirn- oder

Rückenmarkstumors, eines neurometabolischen

Leidens oder einer neurodegenerativen

Erkrankung denken lassen (1, 2, 7).

Unter den neurometabolischen Leiden ist

bei im Vordergrund stehender spastischataktischer

Gangstörung mit erst später

nachfolgender demenzieller Entwicklung

und Epilepsie an eine Erkrankung aus dem

Formenkreis der Leukodystrophien zu

denken. Differenzialdiagnostisch ist hier

– auch zur Abgrenzung zur Zerebralparese

– die Magnetresonanztomographie häufig

hilfreich (Abb.3). Diese sollte als Einstieg in

die apparative Diagnostik vor Veranlassung

gezielter elektrophysiologischer und

biochemischer Untersuchungen durchgeführt

werden (11). Wenn Leukodystrophien

ausgeschlossen wurden, ist eine neurodegenerative

Erkrankung im Sinne einer

hereditären Spastischen Spinalparalyse

wahrscheinlich. Die klassischen Torsionsdystonien

beginnen in der Regel nicht mit

einem Zehengang, sondern mit einer sehr

viel groteskeren Fußfehlstellung und Gehen

auf dem Fußaußenrand. Vor allem bei

der sehr gut auf L-Dopa ansprechenden

Segawa-Dystonie verläuft aber die Symptomatik

häufig ausgesprochen atypisch,

mit einer spastischen Bewegungsstörung

nahezu identisch und auch nicht immer

mit tageszeitabhängigen Fluktuationen.

Aus diesem Grund empfiehlt sich bei jeder

100 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

Abb. 3: Beispielhafte MRT-Befunde bei spastischen Bewegungsstörungen. A: Periventrikuläre

Leukomalazie bei Zerebralparese. B: Entmarkung bei Leukodystrophie unklarer Genese. C: Parieto-occipital

betonte Entmarkung bei Adrenoleukodystrophie

spastischen Gangstörung, die sich nicht

zwanglos anderweitig erklären lässt, ein

zumindest befristeter Behandlungsversuch

mit L-Dopa.

Die Behandlung des spastischen Spitzfusses

ist mit Ausnahme der wenigen genannten

Ausnahmen symptomatisch und

stützt sich auf Krankengymnastik, Orthesenversorgung,

Behandlung mit Seriengipsen

und evtl. nach dem Erreichen des

Schulalters operative Maßnahmen. Solange

es nicht zur irreversiblen Kontrakturen

gekommen ist („dynamischer Spitzfuss“),

kann auch häufig eine Symptombesserung

mit Botulinumtoxin erreicht werden

(2,6).

Neurogener Spitzfuß: Gruppe

„schlaff-paretisch“

Bei dieser Gruppe von Patienten mit

Parese vor allem der peronealen Muskeln ist

das Gangbild in der Regel durch einen

Steppergang charakterisiert. Das Schwungbein

muss beim Schritt abnorm angehoben

werden, um den Kontakt des Vorfußes mit

dem Boden und ein Stolpern zu vermeiden.

Die Sehnenreflexe sind mit distaler

Betonung erloschen, häufig bestehen früh

Kontrakturen und Fußfehlstellungen. Die

Überprüfung von Sensibilität und trophischen

Störungen ist in dieser Gruppe

besonders bedeutsam.

Ursächlich ist hier bei distal betonten

Paresen mit und ohne Sensibilitätsstörung

zunächst an Polyneuropathien zu denken

(8). Diese sind im Kindesalter sehr viel

häufiger hereditär als erworben. Dabei

manifestiert sich das klassische Charcot-

Marie-Tooth-Syndrom mit seinen verschiedenen

genetischen Ursachen (Tab. 1)

allerdings in der Regel nicht als Steppergang,

sondern als langsam progrediente

Fußfehlstellung im Sinne eines Friedreich-

Fußes oder Ballenhohlfußes mit Belastungsschmerzen.

Ein Steppergang stellt

sich vor allem bei den sehr früh manifesten

hereditären Polyneuropathien vom

Dejerine-Sottas-Typ mit ausgeprägter distaler

Parese ein. Prinzipiell einer diätetischen

Behandlung oder Enzymersatztherapie

zugänglich und deshalb differenzialdiagnostisch

trotz ihrer Seltenheit wichtig

sind einige Polyneuropathien, die im Rahmen

hereditärer metabolischer Erkrankungen

auftreten: Bassen-Kornzweig-Syndrom

(A-beta-Lipoproteinämie), Refsum-

Syndrom (Phytansäurespeicherung) und

M. Fabry (Alpha-Glucosidae-Mangel) (7).

Die wichtigste erworbene Polyneuropathie

im Kindesalter stellt das postinfektiöse

Guillain-Barré-Syndrom dar und seine

chronische Variante, die chronisch-inflammatorische

demyelinisierende Polyneuropathie

CIDP. Vor allem die letztere

ist bei chronisch-progredienten und chronisch-rezidivierenden

Verläufen immer zu

erwägen, da eine effektive Behandlung bis

zur Ausheilung sowohl mit Corticoiden

Krankheit Erbgang Genort Gensymbol (Genprodukt)

Charcot-Marie-Tooth Syndrom, Typ I (demyelinisierend) AD 17p11, 1q22-23 CMT1A (PMP 22), CMT1B (P -Protein)

0

Charcot-Marie-Tooth Syndrom, Typ II (axonal) AD; AR 1p35-36, 3q13-22, 7p14, 8p21; 1q21 CMT2A,B,D,E; AR-CMT2A

Charcot-Marie-Tooth Syndrom, geschlechtsgebunden XR Xq13 CMTX (Connexin 32)

HNPP AD 17p11.2 PMP22 Deletion

Dejerine-Sottas Syndrom,hypertrophe Neuropathie AD; AR 8q23;? PMP22,P , EGR2, Periaxin

0

AD = autosomal-dominant, AR = autosomal-rezessiv, XR = X-gebunden-rezessiv, HNPP = hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Drucklähmungen,

EGR = early growth responce protein family; PMP = Peripheres Myelinprotein; CMT = Charcot-Marie-Tooth

Tab. 1: Hereditäre Polyneuropathien


und Immunsuppressiva als auch mit hochdosierten

Immunglobulinen möglich ist.

Die im Erwachsenenalter sehr häufigen

toxischen und metabolischen Polyneuropathien

(Diabetes mellitus, Alkohol) sind

im Kindesalter sehr selten. Nahezu regelmäßig

wird eine toxische Polyneuropathie

unter Vincristin-Behandlung bei onkologischen

Patienten angetroffen, zu denken

ist auch an eine toxische Polyneuropathie

bei Jugendlichen mit Drogenabusus.

Eine weitere wichtige Differenzialdiagnose

der Fußfehlstellung mit distalen

schlaffen Paresen stellen die dysraphischen

Bildungs- und Entwicklungsstörungen

der Wirbelsäule und des Rückenmarkes,

vor allem das Tethered cord-Syndrom

dar (Abb. 4). Hier ist eine frühzeitige Diagnose

und Operation bei beginnender

Symptomatik entscheidend, da einmal

eingetretene Lähmungen und Miktionsstörungen

in der Regel nicht rückbildungsfähig

sind (1, 2).

Therapeutisch wird man, wenn möglich,

die Ursache der neurogenen Funktionsstörung

angehen. In der überwiegenden Zahl

der Fälle wird man aber symptomatisch

auf Physiotherapie, Orthesenversorgung

(Peroneusschiene, Innenschuh, Knöchel-

Fuß-Orthese) zurückgreifen müssen. Operative

Korrekturen sind leichter durchzuführen,

solange es noch nicht zu köchernen

Veränderungen gekommen ist (8).

Myogener Spitzfuß

Der Spitzfuß und Zehengang aus myogener

Ursache ist differenzialdiagnostisch

vor allem deshalb von Bedeutung, weil er

nicht selten Frühsymptom einer gravie-

Abb. 4: Tiefstand des Conus medullaris bei

Tethered-cord-Syndrom

renden generalisierten Muskelerkrankung

ist (3, 8). Bei Knaben sind wegen ihrer

Häufigkeit in erster Linie die Duchenne’sche

und die Becker’sche Muskeldystrophie zu

erwägen, bei welcher in der Regel gleichzeitig

eine Wadenhypertrophie und das

Gower-Zeichen beim Aufstehen vom Boden

bestehen (Abb. 5). Die geschlechtsgebundene

und die autosomal-dominant erbliche

Emery-Dreifuss- Muskeldystrophie

zeichnen sich durch frühe, ausgeprägte

Kontrakturen und einen Spitzfuß aus; bedeutsam

ist die frühe Erkennung vor allem

aufgrund der begleitenden Kardiomyopathie

mit bedrohlichen Herzrhythmusstörungen.

Aber auch die langsam progredienten,

gutartigen Muskelerkrankungen

wie die Gliedergürtel-Muskeldystrophien

können sich primär mit einer Spitzfußfehlstellung

manifestieren (Tab. 2).

Als Suchtest kann die Serum-Creatinkinase

dienen, wobei bei den schwer verlaufenden

Muskeldystrophien, aber auch bei

der Becker’schen Muskeldystrophie stets

eine CK-Erhöhung um das 10- bis 20-fache

der Norm besteht, während die milderen

Gliedergürteldystrophien CK-Erhöhungen

um das 4- bis 6-fache der Norm

zeigen. Die Vielzahl der kongenitalen

Strukturmyopathien, die Dystrophia myotonica

und die myotonen Syndrome zeigen

in der Regel keine nennenswerte Erhöhung

der Serum-CK. Die exakte diagnostische

Zuordnung erfordert häufig detaillierte

elektrophysiologische Untersuchungen

und eine Muskelbiopsie mit cytochemischer

und immunhistochemischer

Aufarbeitung, kann heute bei geeigneten

Krankeitsbildern aber auch primär molekulargenetisch

versucht werden (Duchenne/Becker,

myotone Dystrophie, Facio-

Originalien/Übersichten

Muskeldystrophie Erbgang Genort Symbol (Genprodukt)

Duchenne/Becker MD XR Xp21.2 DMD (Dystrophin)

Emery-Dreifuss MD XR Xq28 EDM (Emerin)

Emery-Dreifuss MD AD 1q11-q23 LMNA (Lamin A/C)

LGMD 1A AD 5q22-q34 MYOT (Myotilin)

LGMD 1B AD 1q11-21 LMNA (Lamin A/C)

LGMD 1C AD 3p25 CAV3 (Caveolin-3)

LGMD 2A AR 15q15.1-q21.1 CAPN3 (Calpain 3)

LGMD 2B AR 2p13 DYSF (Dysferlin)

LGMD 2C AR 13q12 SGCG (γ-Sarkoglycan)

LGMD 2D AR 17q12-q21 SGCA (α-Sarkoglycan)

LGMD 2E AR 4q12 SGCB (β-Sarkoglycan)

LGMD 2F AR 5q33-q34 SGCD (δ-Sarkoglycan)

LGMD 2G AR 17q11-q12 TCAP (Telethonin)

XR = X-chromosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; AR = autosomal rezessiv;

LGMD = Gliedergürtel-Muskeldystrophie

Tab. 2: Muskeldystrophien mit bekanntem Genort und Genprodukt

Abb. 5: Typische Fußhaltung bei Muskeldystrophie

Duchenne

Scapulo-Humerale Muskeldystrophie, Spinale

Muskelatrophie).

Therapeutisch sind die myogenen Erkrankungen

mit Ausnahme der Myositis

nicht direkt angehbar. Umso wichtiger ist

die Durchführung eines konsequenten

palliativen Behandlungskonzeptes, um die

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 101


Originalien/Übersichten

motorischen Funktionen und Lebensqualität

der Betroffenen zu jedem Zeitpunkt so

gut wie möglich zu halten. Hierzu gehören,

bezogen auf das Symptom Spitzfuß

Krankengymnastik, Orthesen- und Hilfsmittelversorhung

sowie die sorgfältig indizierte

Spitzfußoperation (2, 3, 8).

Schlusswort

Anhand der dargestellten Erwägungen

ist eine Differenzialdiagnose des Zehenganges

häufig schon aufgrund gründlicher

Anamneseerhebung und klinischer

Untersuchung möglich. Bei begründetem

klinischen Verdacht auf eine gravierende

zugrunde liegende Erkrankung ist eine

konsequente Ausschöpfung der diagnostischen

Möglichkeiten erforderlich, um eine

zielgerichtete frühe Therapie oder Rehabilitation

einleiten zu können. Keinesfalls zu

vernachlässigen ist aber auch die Konsequenz

der genetischen Familienberatung,

da gerade die progressiven, prognostisch

mehr oder weniger ungünstigen Erkrankungen

in der Regel auf einem genetischen

Hintergrund mit nennenswertem

Wiederholungsrisiko entstehen.

Zusammenfassung

Das Gangbild wird durch eine Vielzahl

zentralnervöser, peripher-neurologischer

und muskulo-skeletärer Faktoren bestimmt.

Nach einem kurzen Überblick

über die Anatomie, Physiologie und Entwicklung

des Gehens werden die wichtigsten

Ursachen des abnormen Zehenganges

diskutiert. Der habituelle Zehengang

ist ein relativ häufiges Phänomen unbekannter

Ätiologie bei ansonsten gesunden

Kindern, die Diagnose ist nur möglich

durch Ausschluss anderer Ursachen. Der

funktionelle Zehengang bei Autismus und

anderen Störungen der psychischen Entwicklung

ist u. U. ein wichtiges Frühsymptom.

Orthopädische Ursachen eines Zehenganges

können in Ankylosen und knöchernen

Fehlbildungen, einseitiger Beinverkürzung

und Belastungsschmerz bestehen.

Der spastisch-dystone neurogene

Spitzfuß ist Ausdruck einer Läsion oder

Funktionsstörung des ersten motorischen

Neurons. Ursächlich sind statische (Zerebralparese,

residuelle ZNS-Schädigung)

oder fortschreitende (Tumoren, spastische

Spinalparalyse, Leukodystrophien) Erkrankungen

von Gehirn oder Rückenmark zu

bedenken. Auch die Torsionsdystonien, vor

allem das Segawa-Syndrom, dürfen nicht

übersehen werden. Zur erweiterten Diagnostik

gehören MRI und ggfs. Stoffwechsel-

und molekulargenetische Diagnostik.

Der schlaff-paretische neurogene Spitzfuß

geht auf hereditäre oder erworbene

102 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

Polyneuropathien sowie dysraphische

Fehlbildungen zurück. Die Diagnostik umfasst

Neurographie und EMG, ggfs. Rö-

Wirbelsäule und spinales MRI, oder genetische

und metabolische Untersuchungen.

Der myogene Spitzfuß entwickelt sich bei

Muskeldystrophien durch Umbau der Wadenmuskulatur,

häufig ist er erstes Symptom

vor allem bei den Gliedergürteldystrophien

und bei den Emery-Dreifuss Erkrankungen.

Die Diagnostik erfordert Serum-CK,

EMG, Muskelbiopsie, evtl. Molekulargenetik.

Schlüsselwörter

Spitzfuß, Zehengang, Tethered-cord-

Syndrom, Muskeldystrophie, Polyneuropathie,

Zerebralparese, spastische Spinalparalyse,

neurometabolische Erkrankungen

Summary

The Differential Diagnosis of

Toe-Walking in Children

The human walking pattern is determined

by a large number of central nervous,

peripheral nervous and musculo-sceletal

factors. After a short survey of the anatomy,

physiology and development of walking

the most important causes of toewalking

in children are discussed. Idiopathic

toe-walking is a frequent phenomenon

in otherwise healthy children. The diagnosis

can only be ascertained by exclusion

of other causes. In autism and other

severe psychiatric disorders toe-walking

can be an early functional symptom. In

the field of orthopedic disorders ankyloses,

bony malformations, shortening of

the contralateral leg and painfull conditions

can be causative. Neurogenic toewalking

of the spastic-dystonic type is

caused by damage or dysfunction of the

pyramidal tract. As an aetiology both

static (cerebral palsy, residual CNS damage)

and progressive (tumors, neurometabolic

and neurodegenerative disorders) diseases

of the brain and spinal cord have to

be considered. In progressive cases, incipient

torsion dystonia especially of the Segawa

type should also not be overlooked.

If indicated from the clinical course and

findings MRI, metabolic investigations

and genetic work-up have to be performed.

The paretic-hypotonic type of neurogenic

toe-walking is most probably

caused by hereditary and acquired polyneuropathies

or by dysraphic malformations.

The diagnostic work-up can comprise

neurography and electromyography, spinal

x-ray and MRI, genetic and metabolic

investigations. Myogenic toe-walking is

the consequence of a contracture of the

triceps surae which can be an early sign in

limb girdle muscular dystrophies and in

the Emery-Dreifuss-dystrophies. Serum-

CK, elektromyography, muscular biopsy

with immuno-histochemical work-up

and/or molecular genetic investigations

are required to confirm the diagnosis.

Key words

Pes equinus, toe-walking, tethered cord

syndrome, muscular dystrophy, polyneuropathy,

cerebral palsy, spastic paraplegia,

neurometabolic disorders

Literatur

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Neuropädiatrie 3: 98-102 (2002)

Prof. Dr. med. Rudolf Korinthenberg

Klinik II: Neuropädiatrie und

Muskelerkrankungen

Zentrum für Kinderheilkunde und

Jugendmedizin, Universitätsklinikum

Freiburg, Mathildenstrasse 1

D-79106 Freiburg

rudokori@kikli.ukl.uni-freiburg.de


Originalien/Übersichten

Differentialdiagnose der chronischen Ataxien

B. WILKEN

Abt. Kinderheilkunde mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Zentrum Kinderheilkunde,

Georg-August-Universität Göttingen

Einleitung

Die Ataxie ist durch eine Störung der

Koordination von Bewegungsabläufen und

der genauen Kontrolle von Haltung und

Bewegung gekennzeichnet, die normalerweise

durch das Zerebellum und die verbindenden

Projektionsbahnen kontrolliert

wird. Die Ataxien können isoliert oder in

Kombination mit Hirnstammsymptomen,

extrapyramidalen Bewegungsstörungen,

Neuropathien, Retinopathien, Taubheit,

Katarakt und Demenz vorkommen. Das Erkrankungsalter

variiert inter- und intrafamiliär

erheblich. Klinisch finden sich als

typische Symptome ein taumelnder Gang,

Störung des Sprachflusses (Dysarthrie),

auffällige Augenbewegungen (Nystagmus

und überschießende sakkadische Blickfolgen)

und unpräzise, ungeschickte, etwas

schwerfällige Extremitätenbewegungen

(z.B. Dysdiadochokinese). In der Literatur

werden verschiedene Klassifikationen der

Ataxien (Tab. 1) beschrieben, deren Einteilungen

nach genetischen (4,10,11,19), klinischen

(9,16) oder neuro-pathologischen

(1) Gesichtspunkten erfolgen. Im Folgenden

wird eine Übersicht über diese Krankheitsgruppen

gegeben.

1. Entwicklungsbedingte Erkrankungen

des Zerebellums, die zu Malformationen

geführt haben, mit bekanntem

oder unbekanntem metabolischen

Defekt

2. Autosomal-rezessive Ataxien

3. Autosomal-dominante Ataxien

4. Mitochondriale Erkrankungen

5. Nicht-hereditäre Ataxien mit bekannter

oder unbekannter Ätiologie

Tab. 1: Vereinfachte Klassifikation der Ataxien

nach Harding

Entwicklungsbedingte

Störungen

Die entwicklungsbedingten Erkrankungen

des Zerebellums führen in aller Regel

zu Malformationen, die das Kleinhirn selbst

oder die Projektionsbahnen betreffen.

104 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

Unilaterale Hypoplasien einer Kleinhirnhemisphäre

sind bedingt durch peripartale

Insulte oder Blutungen, z. B. nach

traumatischen Entbindungen. Eine genetische

Ursache ist unwahrscheinlich (24).

Eine weitere Ursache chronischer oder

progressiver Ataxien mit unilateraler Störung

des Kleinhirns sind die Hirntumore.

Defekte mit Mittellinienfehlbildungen

des Kleinhirns sind die Dandy-Walker Malformation

(Abb. 1) mit großer Zyste in der

hinteren Schädelgrube und Hydrozephalus

sowie Arnold-Chiari-Malformation Typ

I-III (2). Bei der Arnold-Chiari-Malformation

kommt es zu einer Herniation der inferioren

Strukturen des Zerebellums, des

inferioren Vermisanteils und der Kleinhirntonsillen

in das Foramen magnum.

Gehäuft finden sich assoziiert eine zervikale

Syringomyelie, die meist einer Stabilisation

der Wirbelsäule bedarf (Typ I) (5),

eine Liquorzirkulationsstörung mit Entwicklung

eines Hydrozephalus (Typ II) (20)

und ein knöcherner Defekt mit Encephalocele

(Typ III). Der Typ III ist sehr selten

und kann mit schweren neurologischen

Residuen einhergehen (7).

Die Syndrome mit Vermisdysgenesie

sind das Cogan-Syndrom mit Ataxie und

okulärer Apraxie (31), die Rhomenzephalosynapsis

mit Mittellinienfusion der

Kleinhirnhemisphären (34), das Lhermitte-

Duclos-Syndrom mit zerebellärem Gangliozytom

und verdickten, vergröberten

Kleinhirnfurchen.

Die Erkrankungen mit Vermisagenesie

beinhalten das Joubert-Syndrom (Abb. 2)

mit Ataxie, mentaler Retardierung und als

führendes Symptom eine neonatale episodische

Atemstörung. Es können Augenbewegungsstörungen

und Nierenzysten vorliegen.

Die Erkrankung wird autosomalrezessiv

vererbt. Der Gendefekt ist auf

dem Chromosom 9q34.3 lokalisiert

(15,26).

Weitere ausgewählte Erkrankungen mit

Vermisagenesie sind das Dekaban-Syndrom

(Ataxie, Retinopathie und polyzystische

Nierendegeneration) (24), das

COACH-Syndrom (Ataxie, Oligophrenie,

Kolobome und Leberfibrose) (27), Walker-

Warburg-Syndrom (Lissenzephalie, kongenitale

Muskeldystrophie, Augenauffälligkeiten)

und das Gillespie-Syndrom

(Ataxie, Oligophrenie und Aniridie)

(24,29). Bei der Mehrzahl dieser Erkrankungen

ist die Ataxie nicht das führende

Symptom.

Abb. 1: Craniales MRT, sagittal (links) in T1 gewichtet, axial (rechts) T2-gewichtet.

Dandy-Walker Malformation: Deutliche Erweiterung der hinteren Schädelgrube bedingt durch

den Verschluss der Foraminae Luschkae und Magendi, Verschmelzung des IV. Ventrikels mit einer

großen posterioren Zyste, Hydrozephalus, Mittellinienfehlbildung des Kleinhirns und Verlagerung

des Tentoriums


Abb. 2: Craniales MRT, sagittal (links) T2-gewichtet, coronar (rechts) IR-gewichtet. Joubert-Syndrom:

Deutlich ist die Vermisagenesie dargestellt

Die Diagnose einer entwicklungsbedingten

Störung des Zerebellums ist mit

einer Magnetresonanztomographie (MRT)

des Gehirns einfach zu stellen. Der Ausschluss

von seltenen neurometabolischen

oder neurodegenerativen Erkrankungen

ist dabei meist entbehrlich. Assoziierte

Fehlbildungen sollten gezielt je nach klinischer

und zusätzlicher Symptomatik diagnostiziert

werden.

Ausgeprägte Hypoplasien des gesamten

Kleinhirns führen zu deutlichen Ataxien,

die aber nicht immer führendes Symptom

sind. Man findet sie beispielsweise bei

den CDG (congenital disorders of glycosylation)-Syndromen.

Andere Ursachen

sind die pontozerebellären Hypoplasien

Typ I-II (18), das PEHO-Syndrom (Progressive

Enzephalopathie mit Ödemen,

Hypsarrhythmie und Optikusatrophie) und

dem Paine-Syndrom mit zusätzlicher Microcephalie,

mentaler Retardierung, Epilepsie

und Spastik

Autosomal-rezessive Ataxien

Es handelt sich um eine heterogene

Gruppe von Erkrankungen mit klinischen,

metabolischen oder genetisch definierten

Auffälligkeiten (Tab. 2).

Der Anteil der Kinder mit einer sekundären

Ataxie, die autosomal-rezessiv oder

x-linked rezessiv vererbt werden und

durch einen gut definierten metabolischen

Defekt verursacht sind, ist relativ

klein. Meist ist die Ataxie bei diesen Erkrankungen

mit zusätzlichen Symptomen,

wie z. B. mentale Retardierung und Epilepsie

assoziiert. Intensive relevante laborchemische

Tests sind notwendig, um die

Diagnose zu stellen. Erkrankungen mit

Störungen im Aminosäurenstoffwechsel,

des Harnstoffzyklus, der Lipoproteine, des

Kupferstoffwechsels und der lysosomalen

Enzyme können für die Entwicklung einer

Ataxie verantwortlich sein (Tab. 3). Die

zerebrotendinöse Xanthomatose ist ebenfalls

eine seltene autosomal rezessive Erkrankung

mit Ataxie, Atherosklerose, Katarakt

und Paresen. Biochemisch findet

sich eine Akkumulation von Cholestanol

und Cholesterol in Sehnen, im ZNS und in

der Galle. Therapieversuche mit Chenodexycholinsäure

oder HMG-CoA-Reduktase-

Inhibitoren reduziert den Cholestanolspiegel

im Plasma und führt zu einer Verbesserung

der neurologischen Symptome.

Bei der Abetalipoproteinämie ist das initiale

Symptom oft nicht die Ataxie, sondern

eine Dystrophie mit chronischer Diarrhoe.

Der Verlust der Muskeleigenreflexe, gestörte

Tiefensensibilität und die Nachtblindheit

sind späte Symptome.

Bei zahlreichen metabolischen Erkrankungen

steht die progressive Ataxie nicht

im Vordergrund der klinischen Symptomatik.

Es handelt sich dabei um die Leukodystrophien,

Gangliosidosen, Sialidose,

Störungen im Pyruvatstoffwechsel, Speichererkrankungen,

Ceroidlipofuscinosen,

Glutarazidurie. Die Diagnostik beinhaltet

Stoffwechseluntersuchungen im Blut,

Urin und Liquor sowie elektroneurophysiologische

Untersuchungen, MRT des Gehirns

und evtl. Biopsien von Haut und

Muskel. Die klinische Verdachtsdiagnose

bestimmt dabei den Umfang der Diagnostik.

Die hereditären ataktischen Syndrome

sind klinisch und genetisch definiert.

Strikte klinische Kriterien sind notwendig,

um homogene Gruppen zu beschreiben

und damit eine molekulargenetische Einteilung

möglich zu machen.

Bereits 1981 wurde die „early onset

ataxia with retained tendon reflexes“ von

der Friedreich Ataxie als eigene Entität abgegrenzt

(10,12). Diese Erkrankung ist

durch eine progressive zerebelläre Ataxie,

Manifestation im Kindesalter, Schwäche

Originalien/Übersichten

und Dysarthrie gekennzeichnet. Bemerkenswert

war bei dieser Entität, dass die

Muskeleigenreflexe erhalten oder sogar

gesteigert sind (17).

Ebenfalls muss die autosomal-rezessive

spastische Ataxie (Charlevoix-Saguenay;

Genlokalisation: 13q12) von der Friedreich-Ataxie

abgegrenzt werden. Bei dieser

Form entwickeln die Kinder mit 12-18

Monaten die ersten Zeichen der Spastik.

Bei der Geburt finden sich keine Zeichen

einer Fußdeformität. Die Verwechselung

mit einer Zerebralparese ist beim initialen

klinischen Bild möglich. Die Kinder fallen

im weiteren Verlauf durch eine Standataxie

mit Fallneigung auf. Die Muskeleigenreflexe

sind meist gesteigert, die Patienten

entwickeln einen Nystagmus und haben

eine Dysdiadochokinese (3).

Friedreich-Ataxie

Bereits 1863 beschrieb Nicolaus Friedreich

eine familiäre Form der zerebellären

Ataxie, die sich klinisch von den anderen

Ataxien abgrenzen ließ. Klinisch fand sich

bereits neben der Ataxie eine Muskelschwäche,

Verlust der Sensibilität, Skoliose

und eine typische Fußdeformität im

Sinne eines Pes cavus (Abb. 3).

Weitere Symptome sind Dysarthrie,

axonale Neuropathie, Verlust der Muskeleigenreflexe

und Kardiomyopathie. Einige

Patienten entwickeln einen Diabetes mellitus

oder eine verminderte Glucosetoleranz.

Seltenere Symptome sind Nystagmus,

Hörverlust und Optikusatrophie.

Die Friedreich-Ataxie ist mit einer Prävalenz

von 1:50 000 die häufigste erbliche

Ataxie. Neuropathologisch kommt es zu

einer Degeneration der Hinterstränge, spinozerebellären

und kortikospinalen Bahnen

sowie zu einer Atrophie myelinisierter

sensibler Fasern.

In der molekulargenetischen Diagnostik

zeigt sich typischerweise ein expandiertes

Trinukleotid „Repeat“, bestehend

aus der Basenfolge Guanin, Adenin, Ade-

1. Friedreich-Ataxie

2. „Early onset with retained tendon

reflexes“

3. Spastische Ataxie (Charlevoix-Saguenay)

4. Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar -

Syndrom)

5. Abetalipoproteinämie

6. Vitamin-E-Defizienz

7. Refsum-Erkrankung

8. Cerebrotendinöse Xanthomatose

9. Weitere metabolische Ursachen

Tab. 2: Zusammenstellung der autosomal-rezessiv

vererbten Ataxien

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 105


Originalien/Übersichten

Erkrankung Klinische Symptome Diagnostik Behandlung

Hartnup-Erkrankung Fotosensitivität, mentale Aminosäuren im Urin Nicotinamid

Retardierung, Ataxie

Ahornsiruperkrankung Azidose, Ataxie Aminosäuren im Urin/Plasma Diät, Thiamin

Harnstoffzyklusdefekte Erbrechen, mentale Ammoniak im Blut, Substrate im Diät, Natriumbenzoate

(z. B. Ornithin Transcarbamylase, OTC) Retardierung, Ataxie Urin und Blut

(x-linked rezessiv)

Biotinidase Defizienz Optikusatrophie, Hörverlust, Organische Säuren im Urin Biotin

Epilepsie, Alopecia, Ataxie

Morbus Wilson Leberbeteiligung, Hämolyse, Serum Kupfer und Coeruloplasmin Penicillamine

Ataxie Kupfer im Sammelurin (24 Std.)

Abetalipoproteinämie Akanthozytose, Neuropathie, Lipoproteinstatus (VLDL und LDL Diät, Vitamine (A,E,K)

Retinitis pigmentosa, Ataxie sind nicht nachweisbar)

Hypobetalipoproteinämie Akanthozytose, Neuropathie, Lipoproteinstatus (VLDL und LDL Diät, Vitamine (A,E,K)

Retinitis pigmentosa, Ataxie sind reduziert nachweisbar)

Refsum-Erkrankung Retinitis pigmentosa, Ataxie, Akkumulation von Phytansäure Diät

Taubheit, Polyneuropathie

Tab. 3: Ataxien verursacht durch Stoffwechselstörungen

nin im Intron 1 des Friedreich-Gens auf

Chromosom 9q13 (22). Bei Gesunden finden

sich 7-29 Repeats, bei betroffenen

Patienten 66-1000 Repeats (23). Das Genprodukt

wird als Frataxin bezeichnet, das

auf zellulärer Ebene hauptsächlich in den

Mitochondrien lokalisiert ist. Die Reduktion

des Frataxinspiegels führt wahrscheinlich

zu einer permanenten Aktivierung des

mitochondrialen Eisen-Importsystems mit

mitochondrialer Eisenanreicherung. Diese

Akkumulation führt zum oxidativen Stress

mit Aktivitätsminderung der Atmungskettenenzyme

(14).

Die Diagnose beruht auf der typischen

Klinik, der Nervenleitgeschwindigkeit

(NLG) mit leichter Reduktion der sensiblen

NLG und dem molekulargenetischen Befund.

Eine kausale Therapie existiert nicht.

Sinnvoll sind Verlaufsuntersuchungen, um

die Komplikationen, wie Skoliose, Kardiomyopathie

und Diabetes frühzeitig zu erkennen

und zu behandeln. Neben der Physiotherapie

hat die Behandlung mit Deri-

Abb. 3: Friedreich Ataxie: Typische Fußdeformität

im Sinne eines Hohlfußes

106 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

vaten des Coenzyms Q (Idebenone) tierexperimentell

zu Verbesserungen geführt,

kontrollierte klinische Untersuchungen

stehen aber noch aus.

Ataxia teleangiectatica

(Louis-Bar-Syndrom)

Bei der Ataxia teleangiectatica (Louis-

Bar-Syndrom) handelt es sich um eine

Multisystemerkrankung, bei der die Ataxie

initial im Vordergrund steht. Früh lässt

sich die okuläre Apraxie (Unfähigkeit willkürlicher

seitlicher Blickbewegungen, die

durch entsprechende Kopfwendung ausgeglichen

werden) diagnostizieren. Die

okulären Teleangiektasien (Abb. 4) können

dagegen später auftreten. Darüber hinaus

finden sich als Folge der assoziierten Immundefizienz

gehäuft pulmonale Infekte.

Die Patienten haben eine Prädisposition

maligne Erkrankungen, insbesondere des

lympho-retikulären Systems, zu entwickeln

(6).

Die Erkrankung ist auf dem Chromosom

11q22.3 lokalisiert, mehr als 300 Mutationen

im sog. ATM-Gen sind bislang beschrieben

worden. Das ATM-Gen ist notwendig

für die Erkennung und Reparatur

von Doppelstrangbrüchen (25). Der Ausfall

des Gens führt zu einer erhöhten

Chromosomeninstabilität (28).

Abb. 4: Ataxia teleangiektatica: Dargestellt

sind typische okuläre Teleangiektasien bei einer

Patientin

Die Diagnosekriterien für die Ataxia teleangiectatica

sind eine progressive zerebelläre

Ataxie mit Beginn in der frühen

Kindheit, okuläre Apraxie, erhöhte Alpha-

Fetoprotein-Konzentration im Serum, eine

Immundefizienz und eine erhöhte Chromosomenbrüchigkeit

durch ionisierende

Strahlen. Eine kausale Therapie existiert

nicht.

Autosomal dominante Ataxien

Zu den autosomal dominanten Ataxien

gehören die spinozerebellären Ataxien, die

dentatorubropallidolysiane Atrophie und

die episodischen Ataxien.

Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Gemeinsames Merkmal der spinozerebellären

Ataxien sind klinisch die progrediente

Ataxie und neuropathologisch der

Untergang der Purkinje-Zellen (30).

Molekulargenetisch liegt bei den SCA

ein expandiertes instabiles Trinukleotid

Repeat aus den Basen Cytosin, Adenin und

Guanin zugrunde. SCA Typ 6 unterscheidet

sich durch das Genprodukt von den

übrigen Formen, das SCA Typ 6 Gen kodiert

für eine Untereinheit eines spannungsabhängigen

Kalziumkanals, der bevorzugt

in Purkinje Zellen exprimiert wird.

Die Genprodukte der übrigen SCA-Typen

werden Ataxine genannt, deren Funktion

aber noch weitgehend unbekannt ist.

Eine molekulargenetische Untersuchung

ist bei dominantem Erbgang nur

bei positiver Familienanamnese sinnvoll,

wobei das Prinzip der Antizipation, d. h.

Kinder in betroffenen Familien erkranken

früher und schwerer, beachtet werden

muss. Die unterschiedlichen Typen weisen

aber auch einige phänotypische Besonderheiten

auf (siehe Tab. 4).


Originalien/Übersichten

Genlokus Ataxie Chorea Demenz Sensibilitäts- Retina zusätzliche

Dystonie störung degeneration Symptome

SCA1 6p23 + + Pyramidenbahnzeichen

SCA2 12q23 + + + gestörte Sakkaden

SCA3 14q32.1 + + Basalgangliensymptome

SCA4 16q24 + + sensible Neuropathie

SCA5 11 cent. + bulbäre Symptome

SCA6 19p13 + + Pyramidenbahnzeichen

SCA7 3p12-13 + + +

DRPL 12p12 + + +

SCA9 13q21 + +

SCA10 22q13 +

SCA11 15q14-21.3 +

Tab. 4: Zusammenstellung der autosomal-dominant vererbten spinocerebellären Ataxien mit ihren Besonderheiten

(SCA = Spinocerebelläre Ataxie, DRPL = Dentatorubropallidolysiane Atrophie)

Zahlreiche weitere spinozerebelläre

Ataxien sind bereits nach genetischen Gesichtspunkten

beschrieben worden. Klinisch

lassen sie sich allerdings noch nicht

als eigenständige Entitäten klassifizieren.

Episodische Ataxien (EA)

Die Ataxie tritt in Attacken auf, diese

sind beim Typ 1 in aller Regel kurz und bestehen

aus einer Kombination aus Ataxie

und rhythmischen Bewegungen. Im freien

Intervall findet sich keine Standataxie

oder ein Nystagmus. Es ist aber eine kontinuierliche

Muskelaktivität im EMG nachweisbar.

Bei der EA Typ 1 handelt es sich

um eine Kaliumkanalkrankheit (35), die

auf dem Chromosom 12p13 lokalisiert ist.

Wenn eine medikamentöse Therapie

notwendig ist, können Carboanhydrasehemmer,

wie Sultiam und Azetazolamid

(13) eingesetzt werden, die sich als hilfreich

erwiesen haben. Eine exakte Messung

des therapeutischen Effektes ist aber

bei unregelmäßigen Auftreten der Attacken

nur schwer möglich.

Bei der EA Typ 2 dauern die Episoden

zwischen 15 Minuten und mehreren Tagen.

Einige Patienten haben auch im freien

Intervall eine Standataxie und eine gestörte

Okulomotorik. Beim Typ 2 handelt

es sich – wie bei der SCA Typ 6 – um eine

Störung (Chromosom 19p13) eines spannungsabhängigen

Kalziumkanals (21). Die

Patienten sprechen oft ausgezeichnet auf

eine Behandlung mit Azetazolamid an.

Mitochondriale Erkrankungen

Auch bei den mitochondrialen Zytopathien

finden sich progrediente Ataxien.

Allerdings haben diese Erkrankungen ein

weites Spektrum an Symptomen, wobei

die Ataxie in aller Regel nicht das Leitsymptom

ist. Es handelt sich um das

Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) mit Ptosis,

Myopathie und Beteiligung von Leber,

Nieren und Herz (32). Hierbei fallen

insbesondere Herzrhythmusstörungen

auf. Das Pearson-Syndrom ist gekennzeichnet

durch eine sideroblastische Anämie

und exokrine Pankreasdysfunktion.

Typisch ist bei der Myoklonusepilepsie mit

ragged red fibers (MERRF) myoklonische

Anfälle und die Myopathie. Bei der mitochondrialen

Encephalomyopathie mit

Laktatazidose und Apoplex-ähnlichen

Symptomen (MELAS) findet sich typischerweise

Muskelschwäche, Kardiomyopathie,

endokrinologische Störungen,

Ataxie und Apoplex (33). Der Morbus

Leigh präsentiert sich klinisch mit Ataxie,

Dystonie, Gedeihstörung und respiratorischen

Auffälligkeiten. Neuroradiologisch

finden sich typische bilateral symmetrische

Signalveränderungen im MRT (Abb.

5). Patienten mit Punktmutationen der

mitochondrialen DNA haben gehäuft ein

NARP- Syndrom mit Neuropathie, Myopathie,

Ataxie und Retinitis Pigmentosa.

Zahlreiche weitere Symptome sind bei allen

Verlaufsformen bekannt und beschrieben.

Die abnormale mitochondriale Energieproduktion

ist insbesondere im metabolisch

sehr aktiven Gehirn von Bedeutung.

Für die Diagnose ist die morphologische

Auffälligkeit der Mitochondrien, der

biochemische Defekt (Atmungskettenenzyme,

β-Oxidation, Pyruvat), ein genetischer

Defekt und ein charakteristisches

klinisches Bild notwendig.

Nicht-hereditäre Ataxien

Ataxien können bei einer Vielzahl von

Erkrankungen als Begleitphänomen auftreten.

Daher sind differentialdiagnostisch

Vitamindefizienzen, Hypothyreodismus,

Hypoparathyreodismus, Infektionen, Zöliakie,

paraneoplastische Symptome (Neuroblastom)

oder Medikamentenintoxikation

(z. B.Phenytoin, Cumarin) zu bedenken.

Darüber hinaus treten Ataxien bei einer

Abb. 5: MRT (T2-gewichtet, axial) eines Kindes mit M. Leigh. Die Pfeile weisen auf die typischen

Signalveränderungen in den Basalganglien und im Hirnstamm hin.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 107


Originalien/Übersichten

Reihe erworbener Störungen auf. Typischerweise

führt eine pränatale Zytomegalie-Virus-Infektion

zu einer Hypoplasie

des Zerebellums mit einer Ataxie. Periund

postnatale Hypoxien oder Ischämien

können auch ein Grund für eine erworbene

Ataxie sein.

Schlussfolgerungen

Bei der Heterogenität der Erkrankungen,

die eine Ataxie verursachen können,

erscheint das diagnostische Vorgehen

zunächst schwierig. Die ausführliche

Anamnese (Progression, Erkrankungsalter)

und der klinisch-neurologische Untersuchungsbefund

führen zu einer Lokalisation

des Krankheitsprozesses (Hinterstrang,

peripherer Nerv, Zerebellum). Eine fokale

Störung (z. B. Tumor) lässt sich mittels

MRT des Gehirns schnell klären. Erkrankungen

mit charakteristischem Phänotyp

können identifiziert und mit einem spezifischen

biochemischen oder molekulargenetischen

Test bestätigt werden. Die Diagnostikplanung

bei Erkrankungen mit einem

uncharakteristischem Phänotyp erfolgt

unter Berücksichtigung der anamnestischen

und klinischen Daten. Die Diagnostik

beinhaltet umfangreiche Stoffwechsellaboruntersuchungen,neurophysiologische

Tests, bildgebendes Verfahren

und molekulargenetische Untersuchungen.

Diese müssen schrittweise, sinnvoll

und rationell eingesetzt werden. Diagnostisch

ist besonders wichtig, bei metabolischen

Krisen Proben (Serum, EDTA-Plasma

und Urin) zu asservieren.

Trotz der zunehmenden diagnostischen

Fortschritte bleibt die Ursache der chronischen

Ataxien bei der Mehrzahl der Fälle

unklar.

Zusammenfassung

Taumelnder Gang, Dysarthrie, unpräzise,

etwas schwerfällige Extremitätenbewegungen

in Kombination mit auffälligen

Augenbewegungen sind die typischen

Symptome der Ataxie und klinisch leicht

zu identifizieren. Ursachen dieser Symptome

sind aber sehr heterogene, hereditäre

oder erworbene Erkrankungen von Haltung

und Koordination. Normalerweise

wird die Koordination von Bewegungsabläufen

und die exakte Kontrolle von Haltung

und Bewegung durch das Zerebellum

und die verbindenden Projektionsbahnen

kontrolliert. Entwicklungsbedingte Störungen

können für eine Ataxie verantwortlich

sein, ebenso wie autosomal-rezessiv

und autosomal-dominant vererbte

Erkrankungen. Ataxien können Symptom

einer mitochondrialen Zytopathie oder

exogen bzw. endogen erworben sein. Be-

108 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

dingt durch die Heterogenität der Erkrankungen,

die eine Ataxie verursachen erscheint

das diagnostische Vorgehen

schwierig. Die Differentialdiagnose der

chronischen Ataxien basiert daher in erster

Linie auf der Anamnese und der klinisch-neurologischen

Untersuchung. Weitere

Untersuchungen sind bei hinreichendem

Verdacht Stoffwechsellaboruntersuchungen,

neurophysiologische Tests, Bildgebung

und Molekulargenetik.

Ein Teil der Ataxien hat einen charakteristischen

Phänotyp und kann anhand der

klinischen Untersuchung einfach identifiziert

werden sowie mit einem spezifischen

Labortest bestätigt werden.

Trotz Identifizierung von Ätiologie und

Pathogenese zahlreicher hereditärer Ataxien

ist die Differentialdiagnose schwierig

und ungeachtet umfangreicher Diagnostik

bleiben viele Erkrankungen unklar.

Schlüsselwörter

Chronische Ataxien, Heredoataxien,

Kindesalter, Zerebellum, zerebelläre Fehlbildungen

The differential diagnosis of

heritable ataxias

Summary

Staggering gait, dysarthric speech, imprecise,

clumsy limb movements in combination

with oculomotor problems represent

the typical symptoms of ataxia and

could be easily recognized by the clinician.

However, ataxia is originated by very different

hereditary and acquired disorders,

affecting posture and coordination of

movement, which is normally controlled

by the cerebellum and connected projektion

pathways. Developmental structural

abnormalities, as well as recessive and dominant

inherited disorders, mitochondrial

dysfunction and non-hereditatary diseases

could be responsible for ataxia.

Therefore diagnostic proceeding appears

to be a problem. Differential diagnosis is

based on medical history and medical examination.

Furthermore laboratory investigations,

neurophysiological testing, MRI

and molecular genetic tests could be essential.

A number of ataxias have a characteristic

clinical phentotyp and laboratory

tests are available to confirm the clinical

diagnosis. However, in most cases differential

diagnosis is difficult and diagnosis

remain unclear, despite of a large number

of diagnostic tests.

Keywords

Ataxia, heritable ataxia, childhood, cerebellum,

genetic disorders, cerebellar

structural abnormalities

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Neuropädiatrie 3: 104-109 (2002)

Priv.-Doz. Dr. med. B. Wilken

Abt. Kinderheilkunde mit

Schwerpunkt Neuropädiatrie

Universität Göttingen

Robert-Koch-Str. 40

D-37075 Göttingen

bwilken@med.uni-goettingen.de

Originalien/Übersichten

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 109


Originalien/Übersichten

Antikonvulsiva und Neurotoxizität

P. BITTIGAU, C. IKONOMIDOU

Otto-Heubner Centrum für Kinder- und Jugendmedizin,

Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie Charité

Wirkmechanismen

der Antiepileptika

Antiepileptika werden in der Klinik zur

Verhinderung oder Unterbrechung von

Krampfanfällen eingesetzt. Sie entfalten

ihre Wirkung über drei Mechanismen:

1. Sie hemmen potentialabhängige Natrium-Kanäle;

2. Sie aktivieren den inhibitorischen γ-

Aminobuttersäure- (GABA A -) Rezeptor

oder erhöhen die extrazelluläre Konzentration

des inhibitorischen Neurotransmitters

GABA;

3. Sie blockieren die glutamaterge exzitatorische

Neurotransmission

und führen somit zur Hemmung neuronaler

Aktivität.

Phenytoin, ein Natrium-Kanal-Blocker,

verhindert repetitive neuronale Entladungen.

Barbiturate und Benzodiazepine

können durch Aktivierung der GABA A -Rezeptoren

die Permeabilität des Chloridkanals

erhöhen und somit inhibitorisch wirken.

Vigabatrin blockiert den Abbau der γ-

Aminobuttersäure durch Hemmung des

Enzyms GABA-Transaminase und führt zu

einem Anstieg der GABA-Konzentration

am synaptischen Spalt. Valproat beeinflußt

einerseits die GABA-Synthese und

den GABA-Abbau, so dass die GABA-Konzentration

im Zentralnervensystem erhöht

wird, und blockiert andererseits potentialabhängige

Natrium-Kanäle und die Glutamat-vermittelte

Exzitation (1).

Teratogene und neurotoxische

Wirkungen der Antiepileptika

Eine antiepileptische Therapie in der

Schwangerschaft kann zu fetalen Fehlbildungen

führen (6). In der Literatur wurde

über Neuralrohrdefekte, Lippen-Kiefer-

Gaumenspalten und Handfehlbildungen,

Beeinträchtigung des fetalen Wachstums,

mentale Retardierung und Mikrozephalie

berichtet. Teratogene Effekte sind bei der

Therapie mit Phenytoin, Carbamazepin,

Valproat und Phenobarbital beschrieben.

Das Risiko einer Schädigung des Fetus

steigt dabei mit der Plasmakonzentration

des Antiepileptikums und bei einer Polytherapie

beträchtlich an (11). Aber auch

110 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

eine postnatale Antiepileptika-Exposition

im Säuglings- und Kleinkindesalter kann

negative Auswirkungen auf die intellektuellen

Fähigkeiten bis in das Erwachsenenalter

hinein haben (4, 10).

Obwohl teratogene Effekte antiepileptisch

wirksamer Substanzen seit den 70er

Jahren bekannt sind, sind die zugrundeliegenden

Pathomechanismen unzureichend

verstanden.

In früheren Arbeiten konnten wir feststellen,

dass eine Hemmung der physiologischen

Signalübertragung über Neurotransmitter

im unreifen Gehirn von Nagetieren

einen neurotoxischen Effekt auslösen

kann (7, 8). Dieser neurotoxische Effekt

bei Nagetieren ist auf eine Entwicklungsperiode

beschränkt, in der ein rapides

Hirnwachstum und die Synaptogenese

stattfinden. Da Antiepileptika die physiologische

synaptische Neurotransmission

hemmen, entschlossen wir uns, einen

möglichen neurotoxischen Effekt dieser

Medikamente im sich entwickelnden Gehirn

zu untersuchen.

Apoptose

Die Hemmung der exzitatorischen

Neurotransmission durch die pharmakolo-

gische Blockade der N-Methyl-D-Aspartat

(NMDA)-Rezeptoren, einer Gruppe exzitatorischer

Glutamat-Rezeptoren, führt im

unreifen Säugerhirn zu einem massiven

Neuronenuntergang (7, 8). Die Untersuchung

der Art des Todes mittels Elektronenmikroskopie

ergab, daß es sich dabei

um einen apoptotischen Zelluntergang

handelt.

Der programmierte Zelltod (Apoptose)

ist ein wichtiger Vorgang während der

Entwicklung des Zentralnervensystems. Er

stellt den Mechanismus der Elimination

unbrauchbarer Neurone in der Organogenese

dar. Morphologische Kriterien von

Zellen, die physiologisch programmiert

(apoptotisch) untergehen, sind die Fragmentation

der nukleären DNA, der Zusammenbruch

der nukleären Membran bei intakter

Zellmembran mit nachfolgender Kondensation

des Nukleo- und Zytoplasmas, und die

Entstehung von apoptotischen Körperchen

(apoptotic bodies), die ohne Entzündungsreaktion

phagozytiert werden.

Verschiedene extra- und intrazelluläre

Signale können den programmierten Zelltod

in Gang setzen (Abb. 1). Am besten

charakterisiert ist die Auslösung einer

apoptotischen Degenerartion durch die

Aktivierung membranständiger “Todes-

Abb. 1: Schematische Darstellung bekannter Transduktionswege, die zu einer Apoptose führen.


Rezeptoren” wie z.B. des Tumor-Nekrose-

Faktor (TNF)-Rezeptors oder des FAS-

(CD95-) Rezeptors. Aber auch der Entzug

von Wachstumsfaktoren, die Induktion

von DNA-Strangbrüchen durch radioaktive

Bestrahlung oder oxidativen Streß

können eine Apoptose in Gang setzten. Im

weiteren Verlauf kommt es zu einem kaskadenförmig

ablaufenden Prozeß der Aktivierung

von Protein-Kinasen, zur Phosphorylierung

von Transkriptions-Faktoren

und Aktivierung von Caspasen, einer

Gruppe von Cystein-Proteasen, von denen

die Effektor-Caspasen die apoptotische

Zellzerstörung vollstrecken. Intrazelluläre

Proteine, wie z.B. Proteine der bcl-2-

Gruppe, können anti- oder proapoptotisch

wirken und somit regulierend in den Vorgang

der Apoptose eingreifen (5).

Etablierte Antiepileptika

verursachen im unreifen Gehirn

der Ratte eine apoptotische

Neurodegeneration

Antiepileptika, die über eine Aktivierung

des inhibitorischen GABA A -Rezeptors

oder die Erhöhung der extrazellulären

GABA-Konzentration wirken (Phenobarbital,

Diazepam, Clonazepam, Vigabatrin,

Valproat) sowie spannunsabhängige Natrium-Kanäle

blockieren (Phenytoin, Valproat),

können dosis- und konzentrationsabhängig

apoptotische Nervenzelluntergänge

im infantilen Gehirn der Ratte auslösen.

Die experimentellen Untersuchungen

wurden an 3-30 Tage alten Ratten

vorgenommen, die die Substanzen Phenobarbital

(20-100 mg/kg), Diazepam (5-30

mg/kg), Clonazepam (0,5-4 mg/kg), Vigabatrin

(20-200 mg/kg), Valproat (50-400

mg/kg) und Phenytoin (5-50 mg/kg) intraperitoneal

injiziert bekamen. Die Gehirne

wurden 24 Stunden später histopathologisch

mit Hilfe einer Kupfer-Silber-Färbung,

der TUNEL Färbung und elektronenmikroskopisch

untersucht. Die Injektion

der Antiepileptika führte in vielen Hirnarealen

zu Nervenzelluntergängen (Abb.

2). Besonders stark betroffen waren der

frontale, parietale, cinguläre, retrospleniale

und entorhinale Kortex, der Nucleus

caudatus, laterodorsale, mediodorsale und

ventrale Thalamuskerne, der ventromediale

Hypothalamus, das Septum, die CA1-

Region des Hippocampus, der Gyrus dentatus

und das Subiculum (Abb. 2). Zur

Quantifizierung wurden die Dichten degenerierter

Zellen mit Hilfe der stereologischen

Dissektionsmethode in den 13 am

stärksten betroffenen Hirnregionen 24

Stunden nach Injektion ermittelt. Durch

die Addition der Zelldichten degenerierter

Zellen in den untersuchten Arealen konn-

Originalien/Übersichten

Abb. 2: Lichtmikroskopische Aufnahmen von Zelluntergängen (dunkle Areale) im parietalen Cortex

(A), Subiculum (B) und Thalamus (C) 7 Tage alter Ratten 24 Stunden nach Gabe von Phenytoin

(50 mg/kg, A, B) oder Diazepam (30 mg/kg, C). Darstellung degenerierter Zellen mittels DeOlmos-Kupfer-Silber-Färbung.

In D ist ein degenerierendes Neuron auf elektronenmikroskopischer

Ebene dargestellt, es weist Merkmale einer späten Phase der Apoptose mit Kondensation und

Verklumpung des Chromatins sowie Vermischung und Verdunkelung des Nukleo- und Zytoplasmas

auf. Die Zellmembran ist intakt. (E) Schematische Darstellung der Verteilung apoptotischer

Nervenzelluntergänge nach intraperitonealer Gabe von Phenobarbital bei 7 Tage alten Ratten 24

h nach Applikation. Die dunklere Schraffierung kennzeichnet eine höhere Dichte degenerierter

Nervenzellen.

te ein Schädigungsscore für jedes Gehirn

gebildet und so die einzelnen Behandlungsgruppen

miteinander verglichen

werden.

Der Nachweis, daß es sich bei dem beobachteten

Zelltod um eine Apoptose handelt,

wurde elektronenmikroskopisch anhand

ultrastruktureller morphologischer

Kriterien vorgenommen (Abb. 2).

Im Rahmen von Entwicklungsstudien

wurde das Maximum der neurotoxischen

Wirkung der Antiepileptika bei 7 Tage alten

Ratten beobachtet. Die Schwellendosis

zur Auslösung einer apoptotischen

Neurodegeneration betrug 40 mg/kg Phenobarbital,

10 mg/kg Diazepam, 0,5 mg/kg

Clonazepam, 100 mg/kg Vigabatrin, 50

mg/kg Valproat und 20 mg/kg Phenytoin.

Diese Dosierungen befinden sich jeweils

innerhalb oder sogar unterhalb (Valproat)

der Bereiche, die als ED 50 -Dosis in verschiedenen

Krampfmodellen bei Nagetieren

bekannt sind.

Für Phenobarbital, Valproat und Phenytoin

wurde die Abhängigkeit des Ausmaßes

der Schädigung von den erreichten

Plasmakonzentrationen untersucht. Ab einem

Plasmaspiegel von 25 µg/ml Phenobarbital

über mindestens 10 Stunden Dauer

waren neurodegenerative Veränderungen

sichtbar. Diese Plasmakonzentration

wurde mit einer Einmalgabe von 40 mg/kg

KG Phenobarbital, der Schwellendosis für

die Auslösung eines apoptotischen Nervenzelluntergangs,

erreicht (Abb. 3A). Als

besonders toxisch erwies sich Valproat,

das seine antiepileptische Wirkung neben

der Erhöhung der GABA-Konzentration

auch über die Hemmung spannungsabhängiger

Natriumkanäle vermittelt und so

eine Depolarisation der Nervenzellen verhindert.

Mit einer einmaligen Gabe von 50

mg/kg Valproat wurde ein Spitzenspiegel

von ca. 80 µg/ml erreicht, der sehr schnell

(innerhalb von 4 Stunden) wieder abfiel.

Bereits bei dieser Konzentration zeigten

die Gehirne ausgedehnte neurodegenerative

Veränderungen (Abb. 3B).

Der Plasmaspiegel des Phenytoins lag

nach einer Einmalgabe von 20 mg/kg über

4 Stunden über 10 µg/ml, ehe signifikante

neurodegenerative Veränderungen im Gehirn

7 Tage alter Ratten sichtbar wurden

(Abb. 3C).

Eine Kombination von Antiepileptika

hat einen supraadditiven

neurotoxischen Effekt

In der klinischen Praxis werden oft Antiepileptika

miteinander kombiniert. Um

die Auswirkungen einer Kombination von

Antiepileptika mit unterschiedlichen

Wirkmechanismen auf ihr neurotoxisches

Potential zu untersuchen, kombinierten

wir primär nicht oder gering toxische Dosierungen

von Diazepam (5 mg/kg) und

Phenobarbital (20 mg/kg) bzw. Diazepam

und Phenytoin (20 mg/kg) miteinander.

Diese Kombinationen hatten im Gehirn 7

Tage alter Ratten einen ausgeprägten

neurotoxischen Effekt. Dabei erwies sich

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 111


Originalien/Übersichten

Abb. 3: Die Antiepileptika Phenobarbital, Valproat oder Phenytoin wurden 7 Tage alten Ratten

intraperitoneal injiziert. Die erzielten Plasmakonzentrationen (µg/ml) werden in Anhängigkeit

von der Zeit (h) nach der Injektion in den drei oberen Graphiken dargestellt (A-C). (n=4-6 pro

Zeitpunkt und Dosis) In den drei unteren Graphiken (D-F) ist das Ausmaß der resultierenden

apoptotischen Neurodegeneration in Abhängigkeit von der Dosis des jeweiligen Antiepileptikums

bei 7 Tage alten Ratten 24 h nach Injektion dargestellt. Zur Darstellung der Schwere der

apoptotischen Neurodegeneration wurde für jedes Gehirn mit Hilfe der stereologischen optischen

Dissektionsmethode ein Score ermittelt. Dargestellt sind die Mittelwerte ± SEMs der errechneten

Scores pro Gruppe. Die unterbrochene Linie in D, E und F kennzeichnet das Maß der

physiologischen Apoptose im Gehirn 7 Tage alter Ratten. (n=6-7 pro Gruppe)

die Kombination von Diazepam und Phenobarbital

als toxischer als die Kombination

von Diazepam und Phenytoin.

Krampfanfälle verstärken

die neurotoxische Wirkung

der Antiepileptika

Zur Untersuchung der neurotoxischen

Wirkung antikonvulsiv wirksamer Substanzen

im Rahmen von Krampfanfällen

wurde das Pilocarpin-Krampfmodell benutzt.

Mit einer intraperitonealen Injektion

von 200 mg/kg Pilocarpin bei 7 Tage alten

Ratten wurden rezidivierende myoklonische

Anfälle über eine Dauer von zwei

Stunden hervorgerufen. Dieser 2 Stunden

anhaltende Status epilepticus führte im

Gehirn der Ratten zu einer leichten, aber

signifikant stärkeren Neurodegeneration

im Vergleich zu den Kontrolltieren (Abb. 4).

Die Unterbrechung des Krampfgeschehens

nach 20 Minuten mit einer für das gesunde

Gehirn nicht toxischen Dosis von Diazepam

(5 mg/kg) erzeugte bei krampfenden Tieren

eine massive Neurodegeneration. Als noch

stärker toxisch erwies sich die Gabe des

Diazepams 2 Stunden nach Beginn der

Krampfanfälle. Ein ähnlicher potenzieren-

112 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

der neurotoxischer Effekt wurde ebenfalls

nach der Gabe von Phenobarbital (30 mg/

kg) und Phenytoin (20 mg/kg) in diesem

Krampfmodell beobachtet.

Antiepileptika und Neurotrophine

Zur Aufklärung der Mechanismen der

neurotoxischen Wirkung etablierter Antiepileptika

im unreifen Gehirn der Ratte untersuchten

wir bekannte Signaltransduktionswege

der Apoptose. Neurotrophine wie

BDNF (brain derived neurotrophic factor)

oder NT-3 (Neurotrophin 3) sind essentiell

für das Überleben von Neuronen in frühen

Entwicklungsphasen (9). Wir untersuchten

die mögliche Beeinflussung dieses Schutzsystemes

durch die Gabe von Antiepileptika

auf der mRNA- und Protein-Ebene. Im

Thalamus 7 Tage alter Ratten konnte nach

der Injektion von Phenobarbital (50 mg/

kg), Valproat (200 mg/kg) oder Phenytoin

(50 mg/kg) eine signifikant verminderte

Expression der für die Neurotrophine BDNF

und NT-3 spezifischen mRNA mit Hilfe der

RT-PCR nachgewiesen werden. Diese Unterregulation

war 6 Stunden nach Injektion

der Antiepileptika nachweisbar und auch

noch nach 24 Stunden präsent.

Kontrolle

P ilocarpin

P ilocarpin

+

Diazepam

a

b

c

Abb. 4: Verstärkung der neurotoxischen Wirkung

von Diazepam im Rahmen Pilocaprin-induzierter

Krämpfe bei 7 Tage alten Ratten. (a)

Physiologische Apoptose (vereinzelte dunkle

Zellen) im laterodorsalen Thalamus einer 7 Tage

alten Ratte, dargestellt mit Hilfe der DeOlmos-

Kupfer-Silber-Färbung. (b) Höhere Dichte degenerierter

Zellen im Thalamus einer 7 Tage alten

Ratte 24 h nach der intraperitonealen Injektion

von Pilocaprin (200 mg/kg) und anschließendem

Status epilepticus über 2 h. (c)

Massive Zunahme der Dichte degenerierter Zellen

im Thalamus einer 7 Tage alten Ratte 24 h

nach Gabe von Pilocaprin (200 mg/kg) gefolgt

Auf der Proteinebene wurden einige

der von Neurotrophinen abhängigen Signalkaskaden

untersucht. Aktivierte, d.h.

phosphorylierte Formen abhängiger Kinasen,

wie der Serin-Threonin-Kinase AKT


(Protein-Kinase B) oder der Mitglieder der

MAP-Kinase Kaskade (mitogen-activated

protein kinase) c-Raf oder ERK1/2 waren

im Western-Blot in verminderter Menge

nachweisbar (Abb. 5).

Phenytoi n

6h 12h 24h Co

p-Raf

p-ERK1/2

Abb. 5: Verminderung der Konzentration von

p-Raf und p-ERK1/2 im Thalamus 7 Tage alter

Ratten 6, 12 und 24 h nach intraperitonealer

Injektion von Phenytoin, 50 mg/kg (Western-

Blot).

Die Phase der Vulnerabilität:

Wann wird sie beim Menschen

vermutet?

Die Neurotoxizität der Antiepileptika

durch Induktion einer Apoptose von Nervenzellen

im Gehirn wird nur in den ersten

drei postnatalen Lebenswochen der Maus

und der Ratte beobachtet. Diese Entwicklungsphase

ist durch ein rapides Hirnwachstum

und durch das Vorkommen eines

physiologischen apoptotischen Untergangs

von Neuronen und Gliazellen (physiologische

Apoptose) charakterisiert. Die

vergleichbare Phase des Hirnwachstums

beim Menschen beginnt in der 25.-26.

Schwangerschaftswoche und endet zu Beginn

des dritten Lebensjahres (3; Abb. 6).

Sollten Antiepileptika im menschlichen

Gehirn über den Mechanismus der Apoptose

neurotoxisch sein, so erwarten wir

diese Wirkung im dritten Trimenon der

Schwangerschaft und in den zwei ersten

Lebensjahren. Hinweise aus dem Tierversuch,

daß das Säugerhirn auch zu späteren

Lebensphasen für diesen Mechanismus der

Zelltodinduktion empfindlich ist, gibt es

zur Zeit nicht. Wir vermuten daher, daß

diese experimentellen Ergebnisse für Kinder

älter als drei Jahre keine Relevanz mehr

besitzen.

Welche Hinweise für neurotoxische

Nebenwirkungen der

Antiepileptika im unreifen

menschlichen Gehirn gibt es aus

der klinischen Erfahrung?

Es existieren nur indirekte Hinweise auf

eine mögliche neurotoxische Wirkung der

Antiepileptika im unreifen menschlichen

Gehirn. Der direkte Nachweis einer stattgefundenen

Apoptose von Nervenzellen

ist nicht möglich.

Antiepileptika sind bekannte Teratogene,

die bei pränataler Exposition zu einem

verminderten Kopfumfang und kognitiven

Defiziten führen können (2, 11). Bei

postnataler Exposition im Rahmen einer

Behandlung von Krampfanfällen werden

allerdings die Aussagen über eine potentielle

Neurotoxizität der Antiepileptika

durch das gleichzeitige Vorkommen einer

Epilepsie und deren Ursachen kompliziert.

Dies erschwert enorm die Aussage

darüber, ob kognitive Leistungsschwächen

behandelter Säuglinge und Kleinkinder

Resultat der Epilepsie und/oder deren Ursachen

oder der Behandlung mit Antiepileptika

darstellen.

Bei Fieberkrämpfen ist eine derartige

Unterscheidung eher möglich. In einer

Studie von Farwell et al. (4) wurden Kleinkinder

mit Fieberkrämpfen im Alter zwischen

6 und 36 Monaten einer Behandlung

mit Placebo oder Phenobarbital unterzogen.

Nach zwei Jahren Behandlung

war der IQ der mit Phenobarbital behandelten

Kinder um 7.03 Punkte niedriger

als der IQ in der Placebo Gruppe. Auch

sechs Monate nach Beendigung der Therapie

wiesen die mit Phenobarbital behandelten

Kinder einen niedrigeren IQ als die

Placebo Gruppe auf.

In einer zweiten Studie wurden diese

Kinder 9 Jahre später erneut untersucht.

In dem Wide Range Achievement Test

(WRAT-R) wurden auch Jahre nach Beendigung

der Therapie niedrigere Scores bei

den mit Phenobarbital behandelten Kindern

bestimmt, allerdings waren die Un-

Originalien/Übersichten

Abb. 6: Die Periode des rapiden Hirnwachstums “Brain growth spurt” bei Menschen und einigen

Säugetieren (Ratte, Schwein, Affe). Dargestellt ist die Hirnwachstumsgeschwindigkeit in Abhängigkeit

vom Alter prä- und postnatal. Beim Menschen verläuft diese Phase prä- und postnatal,

bei der Ratte nur postnatal.

terschiede diesmal weniger gravierend als

unmittelbar nach Beendigung der Therapie

im Kleinkindesalter (10).

Diese beiden Studien verdeutlichen,

daß nicht nur die pränatale Exposition,

sondern auch eine Behandlung mit einem

Antiepileptikum im Säuglings- und Kleinkindesalter

bleibende negative Auswirkungen

auf die kognitive Entwicklung der

Kinder haben kann. Die Mechanismen dieser

negativen Auswirkung können an Patienten

nicht abgeklärt werden, eine neurotoxische

Komponente ist jedoch möglich,

zumal diese Defizite bleibend sein können.

In dieser Gruppe der Kinder mit Fieberkrämpfen

ist die Auswirkung einer Grunderkrankung

auf den Intellekt unwahrscheinlich,

die Ergebnisse spiegeln eher

die kurz- und langfristigen Auswirkungen

der Art der Behandlung auf die kognitiven

Leistungen der Kinder wider.

Strategien zur Prävention

neurotoxischer Nebenwirkungen

der Antiepileptika im unreifen

Gehirn

Die klinische Erfahrung hat uns gelehrt,

daß eine antiepileptische Therapie bei Fieberkrämpfen

keine Vorteile sondern eher

Nachteile bringt, so daß sie heutzutage

nicht mehr empfohlen wird. Die Ergebnisse

über die neurotoxische Wirkung der

Antiepileptika im unreifen Gehirn unterstützen

diese Ansicht, ändern allerdings

nichts an der Tatsache, daß Neugeborenenkrämpfe

und frühkindliche Epilepsien

in den zwei ersten Lebensjahren oft mit

Antiepileptika behandelt werden müssen.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 113


Originalien/Übersichten

Die experimentellen Daten bekräftigen

einige in der Klinik bereits formulierte

Empfehlungen mit dem Ziel, eine neurotoxische

Wirkung der Antiepileptika zu reduzieren.

Zu diesen Empfehlungen gehören

das Primat einer Monotherapie und

insbesondere die Vermeidung einer Kombination

von Antiepileptika, die am

GABA-Rezeptor wirken (Benzodiazepine

und Barbiturate), wenn die Art der Anfälle

dies erlaubt. Weitere Ziele sollten sein, die

Antiepileptika-Plasmaspiegel möglichst

im niedrigen therapeutischen Bereich zu

halten und eine antiepileptische Therapie

so schnell wie möglich zu beenden. Dem

Beginn einer langfristigen Pharmakotherapie

sollten wir in den zwei ersten Lebensjahren

besonders kritisch gegenüberstehen,

wobei die Notwendigkeit der raschen

Einleitung einer Behandlung bei

schweren Epilepsiesyndromen (West-Syndrom,

Lennox-Gastaut-Syndrom) unbestritten

bleibt.

Der Status epilepticus ist ein neurologischer

Notfall. Die Internationale Liga gegen

Epilepsie hat Empfehlungen für die

Behandlung des Status epilepticus definiert,

die nicht nur die Art und Reihenfolge

der einzusetzenden Antiepileptika,

sondern auch die abzuwartenden Zeitabstände

zwischen den Applikationen betreffen.

Diese Zeitangaben sollten eingehalten

werden, um eine überflüssige und

potentiell schädigende Polytherapie mit

Antiepileptika zu vermeiden. Auch sei an

dieser Stelle erwähnt, daß kurze Anfälle

(


Originalien/Übersichten

Fieberkrämpfe – Update *

B. PÜST

Katholisches Kinderkrankenhaus Wilhelmstift Hamburg

Einleitung

Fieberkrämpfe sind die häufigste Manifestationsform

kindlicher zerebraler

Krampfanfälle (7) und gehören zu den 20

häufigsten Hauptdiagnosen in deutschen

Kinderkliniken (14). Sie sind für den klinisch

tätigen Pädiater eine einzigartige

Herausforderung, obwohl sie regelhaft

harmlos bzw. folgenlos für das Kind sind

[„... a benign and common event in children...“,

AAP 1999, (2)]. 50-90 % der Eltern

hingegen kommen nach einem Fieberkrampf

voller Todesängste in die Notfallambulanzen

(24,32). Überwältigt vom völlig

unerwarteten Horrorszenario eines epileptischen

Anfalls plus unklaren Fiebers

sind sie für rationale Vorgehensweisen

und Erklärungen kaum zugänglich [O´Dell

in (7)]. Elterliche Bewältigungsstrategien

und Ansprüche an eine optimale Prävention

sind zudem sehr unterschiedlich (15)

und fordern den Arzt wiederum meist

mehr als alle diagnostischen und therapeutischen

Prozeduren am Kind.

Diesen typisch pädiatrischen schwierigen

Dualismus zu bewältigen, der Erkrankung

adäquat und informiert zu begegnen,

um Kind und Eltern zu helfen, dazu

soll diese Übersicht beitragen.

Definition – Symptomatik –

Häufigkeit

Für Europa und Nordamerika ergibt

sich aus großen Populationsstudien

(21,33) eine Inzidenz von 2-4%. Eine

enorme geographische Variabilität (Japan

8,8 %, Guam 14 %) weist vor allem auf

genetische Prädilektionen, aber auch auf

mögliche Einflussnahme durch sozioökonomische

Faktoren wie z. B. das in Japan

übliche Zusammenschlafen von Familien

auf engem Raum hin.

Fieberkrämpfe sind epileptische Gelegenheitsanfälle

von Säuglingen und

Kleinkindern multifaktorieller Genese. In

ihrer typischen Symptomatik unterscheiden

sie sich nicht relevant von afebrilen

tonisch-klonisch generalisierten Anfällen,

sehr viel seltener sind fokale Anfälle. Fieberkrämpfe

erfüllen den Anspruch einer

Definition als „Syndrom“ durch ihre enge

* In Gedenken an Prof. Dr. Claus E. Petersen, Lübeck

116 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

Bindung an die Faktoren »Alter, Neurologische

Unauffälligkeit und normale ZNS-

Anlage« (Tab. 1).

Epileptischer Anfall des Kindesalters

� jenseits des 1. Lebensmonats

� in Verbindung mit fieberhafter Erkrankung

nicht durch ZNS-Infektion

� ohne vorangegangene Neugeborenenkrämpfe

oder afebrile Anfälle

� ohne Zeichen eines anderen symptomatischen

Anfalls

Tab. 1: Definition des Fieberkrampfes nach der

ILAE Commission on Epidemiology and Prognosis

1993 (12)

Auch in dieser gängigsten Klassifizierung

sind obere Altersgrenze und Mindesttemperatur

nicht festgelegt. Die meisten

Fieberkrämpfe treten im Alter von 6

Monaten bis 3 Jahren auf mit einem Altersgipfel

von 18 Monaten, nur noch 6-

15 % mit über 4 Jahren (17).

Fieber bei Fieberkrämpfen soll mindestens

38°C betragen (26), in den meisten

Studien > 38,4°C (7), korrekte Messungen

durch medizinisches Personal sind für

„saubere“ Epidemiologie unabdingbar,

zumal geringe Höhe des Fiebers ein Parameter

für ein hohes Wiederholungsrisiko

ist (8).

Diagnostik

Die rasche und sichere Diagnosestellung

„Fieberkrampf“ basiert auf:

� Fieber ≥ 38,0 °C

� Anfall

� anamnestischen und klinischen Infektzeichen

sowie

� anamnestisch und klinisch fehlenden

Hinweisen auf ZNS-Infektion.

Technische Prozeduren sind in der akuten

Phase meist nicht erforderlich. Akute kranielle

Computertomographie (13) oder

Magnetresonanztomographie sind ebenso

unergiebig wie EEG, letzteres ist wichtig

nur bei differentialdiagnostischer Unklarheit

[Rosman in (7)]. Insbesondere bei

Säuglingen sind Blutbild, C-reaktives Protein,

Elektrolyte und Blutzucker nach dem

Fieberkrampf routinemäßig zu bestimmen

(1).

Eine routinemäßige Lumbalpunktion

ist nicht angebracht (1), sie schürt unnötige

Klinikängste bei Kind und Eltern. Zwei

große retrospektive Studien an mehr als

700 Kindern fanden keinen einzigen Fall

von behandlungsbedürftiger Meningitis

nur mit Fieber und Krampfanfall ohne meningeale

Reizzeichen (16,18).

Das evidenzbasierte Risiko einer bakteriellen

Meningitis im Rahmen eines

Krampfanfalls bei Fieber liegt aber leider

nicht bei 0, sondern bei 0-4 % (23). Da deren

Symptome –und deren Ausschluss (!) –

bei Kindern unter 1 Jahr selten eindeutig

sind, ist in dieser Altersgruppe eine Lumbalpunktion

sehr naheliegend, ebenso bei

klinischer Unsicherheit auch bei älteren

Kindern (1), vgl. Tab. 2.

Immer bei:

– Persistierender Schläfrigkeit

(Herpes-Meningoencephalitis?)

– Hautblutungen (Kokkensepsis?)

– Meningealen Reizzeichen

Großzügig bei:

– Alter < 12 Monaten (Meningitis?)

– Fokalem Anfall (Herpes-

Meningoencephalitis)

– Prolongiertem Anfall (> 15 Minuten)

Erwägen bei:

– Nicht erkennbarer Infektursache

– Alter < 18 Monaten

Tab. 2: Lumbalpunktion bei Fieberkrampf – DD:

Krampfanfall bei Fieber [modifiziert nach AAP

1996(1)]

Risikofaktoren und

Rezidivhäufigkeit

Familiäre Fieberkrämpfe (je mehr Betroffene,

desto wahrscheinlicher) und Neigung

zu hohem Fieber (je höher, desto

wahrscheinlicher) sind die wichtigsten Risikofaktoren

für Fieberkrämpfe, von

Camfield et al. in (7) zusammengefasst aus

10 Schlüsselstudien. Aktuell gibt es Hinweise,

dass Polymorphismen von Interleukinrezeptorantagonisten

(IL-1Ra) genetische

Marker für Fieberkrampfneigung sind

(28). Ferner konnten bisher zwei Mutationen

(FEB1, 8q13-21 und FEB2, 19p13.3)

als Ursache der autosomal dominant vererbten

Fieberkrämpfe ermittelt werden.

Auf dem Boden einer genetischen Emp-


Kohortenstudie N 1. Wiederholung 2. Wiederholung ≥3. Wiederholung

Nelson und

Ellenberg, 1976 (21) 1621 34,1 % 16,3 % 5,0 %

Verity, 1985 (33) 290 35,5 % 22,1 % 13,1 %

Berg et al., 1997 (8) 428 31,8 % 14,7 % 5,8 %

Tab. 3: Wiederholungsrisiko nach dem ersten Fieberkrampf

fänglichkeit kommen weitere uneinheitliche

Faktoren wie Erkrankung an humanem

Herpesvirus 6, Entwicklungsstörungen,

mütterliches Rauchen und die Betreuung

in Kindertagesstätten vor. Die Suche

nach Risikofaktoren dient aber mehr

der epidemiologischen Aufarbeitung, als

dass sie praktisch nutzbare Elterninformation

liefert.

Ungefähr ein Drittel aller Kinder mit einem

Fieberkrampf erleiden mindestens einen

weiteren, wie die Übersicht über die

größten Populationsstudien hierzu dokumentiert

(Tab. 3).

Es bestehen 4 signifikante Risikofaktoren

für Fieberkrampfrezidive :

� Junges Alter (< 18 Monate) beim

ersten Fieberkrampf (21,33)

� Positive Familienanamnese bezüglich

der Fieberkrämpfe, nicht aber

Epilepsien (4, 8)

� Fieber < 40 °C gleich nach dem

Anfall (8)

� Kurze Zeitspanne (< 1 Stunde) zwischen

Fieberbeginn und Anfall (8)

Komplexität des 1. Fieberkrampfes, zerebrale

Vorschädigungen oder spezielle Infekte

sind hingegen keine signifikanten Risikofaktoren

für Wiederholungen. Die meisten

Fieberkrämpfe treten bei Infekten der

oberen Luftwege auf [Berg in (7)].

Epilepsierisiko nach

Fieberkrampf

Das Risiko, nach Fieberkrämpfen an

Epilepsie zu erkranken, ist viermal so hoch

(2-4 %) wie in der Normalbevölkerung

(0,5 %). Bei etwa doppelt so vielen Kindern

(3-7 %) bleibt es bei einem einzigen

afebrilen Anfall nach Fieberkrampf (26).

Wie aus Tab. 4 ersichtlich, bedeutet

„Komplexität“ eines Fieberkrampfes signifikant

erhöhtes Epilepsierisiko nach dessen

erstem Auftreten (12). Besteht einer

der drei o. g. komplizierenden Faktoren

»lange Dauer, fokale Zeichen oder Wiederholung

innerhalb von 24 Stunden«, hat

dieses Kind bereits ein Epilepsierisiko von

6-9%. Dies steigt auf ca. 20% bei zwei zutreffenden

Faktoren und bei allen dreien

gar auf 49% für die folgenden 20 Jahre

(3).

Neben dem Auftreten eines komplizierten

Fieberkrampfes sind eine familiäre

Epilepsiebelastung und vorbestehende

neurologische Auffälligkeiten mit

mindestens 5-fach erhöhtem Epilepsierisiko

verbunden (21). Gezielte Anamnese

und sorgfältige klinische Aufnahmeuntersuchung

erleichtern also sowohl prognostische

Elternberatung als auch spätere

Therapieplanungen.

Andersherum betrachtet gehen etwa

jeder 5. Epilepsiemanifestation Fieberkrämpfe

voraus [13-19% (9)]. Berg et al.

und weitere Studien fanden aber keinen

besonderen Zusammenhang zwischen

komplizierten Fieberkrämpfen und Epilepsien

mit komplex-fokaler Symptomatik, z.

B. des Temporallappens, während Annegers

et al. 1987 (3) Epilepsien mit generalisierten

Anfällen vorwiegend nach generalisierten

Fieberkrämpfen und fokale nach

komplexen Fieberkrämpfen beobachteten.

In einzelnen Fällen können sehr lange

Fieberkrämpfe den Hippocampus schädigen

(30). Das enorm häufige Auftreten von

Fieberkrämpfen bei fast jedem 2. Patienten

mit mesialer Temporallappensklerose (mTS)

bedeutet aber keinen Kausalzusammenhang.

Primäre Hirnanlagestörungen wie

Hippocampusdysgenesien und allgemeine

genetische Disposition zu cerebralen

Krampfanfällen dürften Fieberkrämpfe

früh begünstigen, die für sich den Boden

für die mTS bereiten können (7,26). Ein

Polymorphismus am Genort des potentesten

endogenen Pyrogens Interleukin-1β ist

häufig mit mTS assoziiert (19); hier könnte

zukünftige Klärung des Zusammenhangs

der mTS mit Fieberkrämpfen gelingen.

EINFACH KOMPLIZIERT

Dauer Kurz ( 15 Minuten)

Frequenz 1x während 24 h Fieber >1x während 24 h Fieber

Ausdehnung Generalisiert Fokal

Häufigkeit ca. 80 % (34) ca. 20 %

Epilepsierisiko Gering, 2,5-3,2 % (3,34) 2,7 (3)- 29 (34)-mal höher

Tab. 4: Definition der einfachen und komplizierten (=komplexen) Fieberkrämpfe

Originalien/Übersichten

Kognitive Entwicklung nach

Fieberkrämpfen

Große Populationsstudien fanden keinen

Zusammenhang zwischen Fieberkrämpfen

und Störungen des Verhaltens

oder der kognitiven Entwicklung

(11,21,33). Nebenwirkungen antikonvulsiver

Langzeittherapien können hingegen

negativen Einfluss nehmen (27).

Akuttherapie

Die sofortige Unterbrechung eines Fieberkrampfes

ist für das Wohl des Patienten

nicht zwingend, da iktale Schäden erst

nach sehr langen Fieberkrämpfen möglich

(30) und keine Todesfälle oder bleibende

Schäden durch Fieberkrämpfe bekannt

sind (21,34). Die allgemein gängige unverzügliche

Unterbrechung durch rectales

Diazepam ist ein Tribut an die regelhaft

maßlos verängstigten Eltern, der sich

durch Stress- und Angstverminderung in

den betroffenen Familien nachhaltig positiv

auswirkt (22).

Rectales Diazepam (0,2-0,5 mg/kg KG)

wirkt so schnell und sicher wie eine intravenöse

Applikation. Diese Dosisempfehlung

impliziert in Anbetracht der verfügbaren

Rectiolen eine Dosis von 5mg bei

≤ 15kg KG und 10 mg bei > 15kg KG.

Mindestens gleich wirksam und sicher bei

kindlichen Anfällen sind alternativ Lorazepam

und Midazolam in verschiedenen Applikationsformen,

verlässliche Daten zur

Fieberkrampfbehandlung fehlen aber

bislang, so dass nach wie vor rectales Diazepam

das Mittel der Wahl bei Fieberkrämpfen

ist. Bei Fortbestehen des Fieberkrampfes

über 5 Minuten wird die erste

Gabe wiederholt; danach werden die üblichen

Kriterien der Behandlung eines kindlichen

Status epilepticus angewendet

[Knudsen in (7)].

Prophylaxe und Dauertherapie

Die Empfehlungen zu einfachen Fieberkrämpfen

der American Academy of

Pediatrics (2) lauten wie folgt:

� Weder intermittierende noch kontinuierliche

antikonvulsive Therapie ist bei

einem


Originalien/Übersichten

Oben genannte Richtlinien zum Umgang

mit einfachen Fieberkrämpfen wurden in

den letzten Jahren zum allgemeinen Konsens

(6,7).

Orale intermittierende Diazepamprophylaxe

(0,3 mg/kg alle 8 Stunden über 2

Tage) ist wirksam im Sinne einer mehr als

40%igen Senkung der Rezidivrate von

Fieberkrämpfen (25, randomisierte Doppelblindstudie).

Knudsen und andere haben

darüber hinaus 13 Therapiestudien

zur Wirksamkeit vorgelegt. Rectales oder

orales Diazepam, dosiert mit 2 x 0,5 mg/kg

bis 3 x 0,3mg/kg KG über max.2 Tage, ist

danach bei Fieber wirksam und sicher; nur

2 von 30.000 behandelten Kindern hatten

hierunter Atemprobleme [Knudsen in (7)].

Rosman beobachtete 1993 unter Diazepamprophylaxe

bei 39 % von 153 Kindern

zwar Ataxie, Lethargie oder Reizbarkeit, es

war aber dabei kein Therapieabbruch notwendig

(25). Hingegen hatten 14 von 15

(!) Kindern einer gleich konzipierten Doppelblindstudie

[Diazepam vs. Placebo, (5)]

aus der Diazepamgruppe Anfallsrezidive,

weil sie ihr zugeteiltes Diazepam gar nicht

genommen hatten! Nur eine von diesen

15 Familien hatte die sie offenbar irritierenden

Therapievorgaben jeweils bei Fieber

richtig umgesetzt. Diese Therapieform

setzt also sehr gute Compliance und Aufklärung

voraus.

Weder 6-mal pro Tag bei Fieber gegebene

Acetylsalicylsäure (10) oder Acetaminophen

(29) noch Ibuprophen (31) senken

das Risiko von Fieberkrämpfen. Die

weit verbreitete naheliegende Vermutung,

durch ausgetüftelte (und teure!) antipyretische

Schemata Fieberkrämpfe vermeiden

zu können, ist somit nicht haltbar,

derartige Therapieempfehlungen sollten

verlassen werden. Antipyretika können

das Allgemeinbefinden des fiebernden

Kindes verbessern. Fieberkrämpfe treten

aber trotzdem auf, und mit ihnen zusätzlich

zu den Ängsten ums Kind auch noch

völlig unnötige Schuldgefühle der Eltern,

das furchtbare Ereignis nicht verhindert

zu haben. Auch so kann der verzweifelte

Wunsch der Eltern nach effektivem

Schutz sehr drängend werden, dass sie

eine antikonvulsive Dauerprophylaxe erzwingen

( „koste es, was es wolle“) und die

potentiell schweren Nebenwirkungen von

Valproat oder Phenobarbital in Kauf nehmen.

Die meisten schrecken aber davor

zurück (15).

Bei Fieberkrämpfen besteht keine Indikation

für eine antikonvulsive Langzeittherapie

mit Valproat (oder Phenobarbital),

auch wenn ihre Wirksamkeit in Bezug

auf die Rezidivhäufigkeit belegt ist (2,7).

Sie soll nur den Fieberkrämpfen vorbehalten

werden, bei denen es unmöglich wird,

eine beginnende Epilepsie von Rezidiven

118 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

komplizierter Fieberkrämpfe zu trennen

wie bei der frühkindlichen Epilepsie mit

generalisierten Anfällen oder der generalisierten

Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus

(GEFS+). Nach wiederholten komplizierten

Fieberkrämpfen mit 2 oder 3 komplizierenden

Faktoren (Tab. 4), insbesondere bei

zusätzlicher neurologischer Vorschädigung

(26) oder familiärer Epilepsiebelastung,

kann Valproat oder Phenobarbital

trotz dessen potentieller Nebenwirkungen

(27) verordnet werden.

In allen diesen Fällen wird die sonst so

klare Trennlinie zwischen harmlosen Fieberkrämpfen

und chronischen Epilepsien

verwischt. Genau diese Fälle machen aber

auch den gern benutzten Satz: “Fieberkrampfprophylaxe

schützt nicht vor Epilepsieentwicklung“

(2, 7) zu einer nicht

belegbaren Behauptung; verlässliche Daten

hierzu sind scheinbar derzeit unmöglich

zu erheben.

Die sorgfältige Anleitung der Eltern

und Bewältigung ihrer Ängste ist hocheffektiver

Bestandteil jeder Fieberkrampftherapie

[O´Dell in (7)]. Das Zusammentreffen

von Urängsten vor Fieber (fever

phobia) und Todesängsten nach Fieberkrampf

(24,32) wirft immer die gleichen

Fragen auf, die wir, nicht immer sofort,

aber immer perfekt beantworten müssen:

� Was ist mit meinem Kind passiert?

� Warum gerade mein Kind?

� Kann mein Kind dabei sterben, wird es

behindert sein?

� Kann es sich wiederholen?

� Was kann ich dagegen tun, was hat wer

falsch gemacht?

Die Antworten auf die Fragen sind im Text

enthalten. Die Nichtaufnahmefähigkeit

betroffener Eltern für diese Antworten

aber kann Tage bis Wochen nach dem

Schock des Fieberkrampfes mit resultierenden

Schlaf- und Appetitstörungen

oder gar hartnäckigen Durchfällen (24)

anhalten. Erste fassbare Hilfe bedeutet die

Diazepam-Rectiole, die den Eltern nach

Einweisung in deren Gebrauch gehörige

Souveränität für den Fall des gefürchteten

Rezidivs gibt (22). Da das Kind regelhaft

schneller gesundet als die Psyche der

meisten Eltern, ist nach der Akutversorgung

ein erneuter Arztkontakt mit fieberfreiem

Kind unbedingt sinnvoll. Hier leistet

das regelhaft unauffällige EEG nichtrationale,

aber Eltern höchst beruhigende

Dienste.

Weltweit werden Aufklärung und

Schulung von Eltern über Fieberkrämpfe

gefordert, bislang nur selten umgesetzt

(32). Die immense sozioökonomische Bedeutung

dieses täglichen pädiatrischen

Problems rechtfertigt nach Meinung des

Autors eine generelle basale Aufklärung

aller Eltern im Rahmen der U5.

Nr: Film

Name: Sanofi

Größe: 66x297

Farbe: 4c


Originalien/Übersichten

Zusammenfassung

Fieberkrämpfe sind die häufigste Form

kindlicher Anfälle (2-4 %). Einfache Fieberkrämpfe

sind Gelegenheitskrampfanfälle

mit nur gering erhöhtem späteren

Epilepsierisiko. Rezidive sind häufig. Die

Differentialdiagnose ist einfach, der diagnostische

Aufwand meist gering, diagnostische

Routineschemata nicht sinnvoll.

Eine prophylaktische antikonvulsive oder

antipyretische Therapie ist nicht angebracht,

die Verordnung von Diazepam-

Rectiolen für den häuslichen Gebrauch bei

einem Rezidiv geeignet und ausreichend.

Wissen um die irrationalen Ängste der von

einem 1. Fieberkrampf sehr oft zu Tode

verunsicherten Eltern und entsprechend

sorgfältige Aufklärung ist darüber hinaus

unabdingbarer Bestandteil einer geeigneten

Therapie. Nur bei komplizierten Fieberkrämpfen

mit hohem Epilepsierisiko

kann eine intermittierende Prophylaxe mit

Diazepam oder antikonvulsive Dauertherapie

in Frage kommen, insbesondere

wenn sie den Beginn eines kindlichen Epilepsiesyndroms

wahrscheinlich machen.

Schlüsselwörter

Fieberkrämpfe, Kinder, Eltern, Epilepsie,

Diagnostik, Therapie

Febrile seizures – an update

Summary

Febrile seizures are most common

seizures in childhood (2-4 %). Children

with simple febrile seizures only have a

slightly increased risk of epilepsy. Recurrences

are common. Diagnostic ascertainment

is easy, most evaluations simple, diagnostic

routine schedules almost not necessary.

Prophylactic antipyretic or anticonvulsant

therapies are not recommended.

Administration of rectal diazepam at

home in case of recurrence is useful. Adequate

therapeutical approach also includes

physicians guidance and information

for the dramatically frightened parents

who think their child was about to die.

Only complex febrile seizures with high

risk of subsequent epilepsy may indicate

intermittent diazepam prophylaxis or

even continuous anticonvulsant treatment

in case of a beginning epileptic syndrome.

Key words

Febrile seizures, children, parents, epilepsy,

evaluation, therapy

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Neuropädiatrie 3: 116-120 (2002)

Dr. med. Burkhard Püst

Chefarzt Neuropädiatrie

Katholisches Kinderkrankenhaus

Wilhelmstift GmbH

Liliencronstraße 130

D-22149 Hamburg

b.puest@kkh-wilhelmstift.de


Kasuistiken

Rupturierte Omphalocele als Leitsymptom bei

einem Kind mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom

A. SCHULENBURG 1,2 , J. ENGERT 2 , F. AKSU 1

1 Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln, Universität Witten / Herdecke,

Zentrum für Kinderneurologie und Sozialpädiatrie

2 Kinderchirurgische Klinik, Marienhospital Herne, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum

Einleitung

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom ist

mit einer Inzidenz von 1:16000 (10) ein

seltenes Krankheitsbild. Es wurde 1963

von Beckwith und 1964 von Wiedemann

erstmals beschrieben (7). In der Literatur

wird es auch als EMG-Syndrom, Exomphalos,

Makroglossie oder Gigantismus beschrieben.

Die klinische Symptomatik ist

charakterisiert durch Makroglossie, Mittelgesichtshypoplasie,

Kerbenohren, abdominelle

Wanddefekte, Makrosomie, Hemihypertrophie,

Hypoglykämie und Entwicklung

von Neoplasien.

Nachfolgend wird über ein Neugeborenes

mit dem Leitsymptom einer Omphalocele

im Rahmen eines Beckwith-Wiedemann-Syndroms

berichtet.

Kasuistik

Anamnese: Die Schwangerschaft der

19-jährigen Erstgravida und Erstpara verlief

komplikationslos. Die Vorsorgeuntersuchungen

hatten keinen pathologischen

Befund ergeben. Die Entbindung erfolgte

spontan und termingerecht ohne wesentliche

Probleme. Unmittelbar postpartal erfolgte

wegen einer Omphalocele die Verlegung

des Säuglings in die Kinderchirurgische

Klinik.

Aufnahmebefund: Das 4100 Gramm

schwere, reife männliche Neugeborene

hatte eine apfelsinengroße rupturierte

Omphalocele mit dorsalem Nabelschnuranteil

(Abb. 1 A). Dünndarm und der linke

Leberlappen waren vor die Bauchwand

prolabiert. Durchblutungsstörungen der

Organe waren nicht erkennbar. Bei der klinischen

Untersuchung fiel außerdem eine

Makroglossie auf.

Verlauf: Die große Omphalocele wurde

primär operativ versorgt. Intraoperativ

wurde zusätzlich eine Rotationsanomalie

mit rechts hochstehendem Coecum und

Mesenterium ileocolicum commune diagnostiziert.

Die Bauchdecke wurde unter

Verwendung lyophilisierter Dura verschlossen

(Abb. 1 B-C).

122 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

Abb. 1: A) Omphalocele mit rupturiertem Omphalocelensack. Am Oberrand sind Anteile des prolabierten

linken Leberlappens zu sehen. B) Der primäre Verschluss war möglich unter Verwendung

von lyophilisierter Dura. C) Spannungsfreier Hautverschluss über dem Durapatch

Bereits postpartal fiel ein erheblicher

Glucosebedarf auf. Dieser persistierte auch

während der längerfristigen teilparenteralen

Ernährung, die aufgrund von gastrointestinalen

Passageschwierigkeiten not-

wendig war. Nach 6 bis 7 Wochen normalisierte

sich der Glucosebedarf. Die Makroglossie

(Abb. 2) verursachte erhebliche

Saug- und Schluckprobleme, das Trinken

an der Brust war kaum möglich.


Abb. 2: Deutliche Makroglossie als Symptom

des BWS

Eine Rückenlage war wegen vereinzelter

Sauerstoffsättigungsabfälle durch mechanische

Verlegung der Atemwege nicht

möglich.

Aufgrund der typischen Befundkonstellation

wurde die Diagnose eines Beckwith-

Wiedemann-Syndroms gestellt.

Zusätzlich entwickelte das Kind bereits

am 3. Lebenstag eine prolongierte direkte

und indirekte Hyperbilirubinämie, die nach

Reduzierung der parenteralen Ernährung

sank und sich nach 3 Monaten normalisierte.

Eine infektiöse oder metabolische Ursache

konnte nicht gefunden werden. Auch

die durchgeführte Leberfunktionsszintigraphie

war unauffällig.

Im Alter von knapp 3 Wochen kam es zu

einem tonisch-klonischen Krampfanfall,

der nach Überprüfen der metabolischen Situation

erst unter Phenytoin-Dauerinfusion

sistierte. Im EEG zeigten sich frontozentro-temporal

links eingestreute steile

Abläufe. Eine Langzeittherapie mit Phenytoin

wurde eingeleitet. Die Schädel-Sonographie

war zunächst unauffällig, im Alter

von 2 Monaten sah man jedoch eine kortikale

Atrophie.

Weitere Untersuchungen wie wiederholte

Sonographien des Abdomens, Echokardiographie

und EKG waren ohne pathologischen

Befund. Insbesondere konnten

abdominelle Tumoren sowie Herzfehler

ausgeschlossen werden.

Im Alter von 2 Monaten konnte das

Kind in die erstversorgende Kinderklinik

zurückverlegt werden.

Diskussion

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom

(BWS) ist vor allem gekennzeichnet durch

Makroglossie, abdominelle Wanddefekte

und ein Geburtsgewicht über der 90er-

Perzentile. Die weiteren wesentlichen

Symptome oder so genannte Nebenkriterien

sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Daneben beobachtet man Fehlbildungen

des Harntrakts, Inguinalhernien und Kryptorchismus,

Gaumenspalten und Vergrößerung

von Leber, Milz und Pankreas.

Die sichere Diagnose des Beckwith-Wiedemann-Syndroms

kann bei Vorliegen von

3 Hauptkriterien oder 2 Hauptkriterien

und mindestens 3 Nebenkriterien gestellt

werden (6), wobei aber auch bei inkompletten

Formen die Diagnose weiterhin in

Betracht gezogen werden sollte.

Das primäre Symptom des vorgestellten

Patienten war neben der Makroglossie

eine Omphalocele mittlerer Größe. Dieser

abdominelle Wanddefekt ist typisch für

das BWS, gelegentlich können auch Nabelhernien

auftreten. Auch wenn nur weniger

als 3 % aller Patienten mit Omphalocelen

von diesem Syndrom betroffen

sind (7), sollte es, insbesondere bei Assoziation

mit weiteren Fehlbildungen, immer

in die Differentialdiagnose mit einbezogen

werden. Malrotationen wie bei unserem

Patienten treten in ca. 5 % der Fälle

auf. Sie können auch ohne Bauchwanddefekte

vorliegen (6).

Die Behandlung der kleineren und

mittleren Omphalocelen, insbesondere bei

Ruptur, erfolgt primär chirurgisch, zumal

so durch Exploration weitere Fehlbildungen

des Magen-Darmtrakts ausgeschlossen

werden können.

Häufig ist bei Kindern mit BWS eine chirurgische

Intervention bereits im Neugeborenenalter

notwendig. Für die damit verbundene

Anästhesie ist eine frühzeitige

Diagnosestellung dringend wünschenswert

(9,14), um präoperativ weitere mögliche

Symptome wie z. B. Herzfehler auszu-

• Hauptkriterien:

Makroglossie (97 %)

abdominelle Wanddefekte (80 %)

Geburtsgewicht über der

90er Perzentile (88 %)

• Nebenkriterien

Hypoglykämie (63 %)

Ohrfalte/Grübchen (76 %)

facialer Nävus (62 %)

Nephromegalie (59 %)

Hemihypertrophie (24 %)

Neoplasien (4 %)

Polydaktylie (4 %)

Herzfehler (6,5%)

Frühgeburtlichkeit (53 %)

Intestinale Malrotation (5 %)

Tab. 1: Symptome des Beckwith-Wiedemann-

Syndroms nach Elliot (5)

Kasuistiken

schließen oder zu diagnostizieren. Auch ist

es wichtig, sich auf mögliche Intubationsprobleme

vorzubereiten (13) und eine engmaschige

prä-, intra- und postoperative

Blutzuckerkontrolle durchzuführen.

Bei dem Patienten imponierte ferner

postnatal ein deutlich erhöhter Glucosebedarf,

der über knapp 2 Monate persistierte.

Die beim BWS sehr häufig auftretende Hypoglykämie

entsteht aufgrund einer Hyperinsulinämie

(5). Sie verläuft unter Therapie

meist mild, kann aber, wie bei diesem

Kind, über Monate persistieren (3). Vorsicht

ist vor allem bei längeren Fütterungsintervallen,

während Fastens oder unter Stress

geboten (5).

Außer den genannten typischen Symptomen

eines BWS zeigten sich im vorgestellten

Fall eine prolongierte Hyperbilirubinämie,

cerebrale Krampfanfälle und eine

kortikale Atrophie.

Eine Reihe von mit einem BWS assoziierten

Symptomen können auch erst im späteren

Kindesalter auftreten. Dazu gehören

die Hemihypertrophie (7) und die Neoplasien.

Die Häufigkeit der Neoplasien bei Kindern

mit BWS wird mit 4 - 7,5 % angegeben

(7,15,17,18). Sie manifestieren sich vor allem

in den ersten Lebensjahren. Es finden

sich am häufigsten Nephroblastome

(60 %), Nebennierenrindenkarzinome

(15 %) und Hepatoblastome (6 %) (1, 16).

Patienten mit Symptomen der Hemihypertrophie

sind mit einem Risiko von 30-40 %

deutlich gefährdeter (6, 15). Die

Prognose des Nephroblastoms bei Kindern

mit BWS ist besser als im Gesamtkollektiv.

Als Gründe werden eine geringere Malignität

oder eine frühere Diagnosestellung (2)

diskutiert. Insgesamt haben nur 1 % aller

Kinder mit Nephroblastom ein BWS (15).

Wichtig ist die Tatsache, dass auch Patienten

mit einer inkompletten Form des BWS

ein hohes Risiko haben, an Neoplasien zu

erkranken (8). Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit

eines regelmäßigen Tumorscreenings.

Es wird diskutiert, alle 3 bis 6

Monate in den ersten 5 Lebensjahren, halbjährlich

bis zum 8. bis 10. Lebensjahr und im

Folgenden jährlich bis zum Erwachsenenalter

eine sorgfältige klinische Untersuchung

und Sonographie des Abdomens

durchzuführen (2, 6).

Im vorliegenden Fall wurden bisher

erfreulicherweise keine Neoplasien festgestellt.

Im Allgemeinen ist die Prognose für Kinder

mit einem BWS günstig. Das vermehrte

Körpergrößenwachstum verliert sich mit

der Zeit, die Erwachsenengröße ist normal,

die Pubertät altersentsprechend. Es wird

über vermehrte Unfruchtbarkeit bei erwachsenen

männlichen Patienten berichtet,

möglicherweise im Zusammenhang

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 123


Kasuistiken

mit Maldesensus testis (7). Die mentale und

motorische Entwicklung der meisten Kinder

ist normal. In 4 % der Fälle findet sich

eine leichte oder mäßige Entwicklungsverzögerung.

Als Hauptursachen gelten eine

chromosomale Translokation, unzureichend

behandelte Hypoglykämien und

Probleme im Rahmen der Frühgeburtlichkeit

(7).

Beim BWS wird ätiologisch ein autosomal-dominantes

Gen mit erheblicher Variabilität

der Expressivität und inkompletter

Penetranz angenommen. Das BWS-Gen

befindet sich auf dem kurzen Arm des

Chromosoms 11. Das BWS ist ein Beispiel

für genomisches Imprinting (ähnlich wie

das Prader-Willi- oder Angelmann-Sachs

Syndrom), d. h. die Expression des Allels ist

abhängig von der mütterlichen oder väterlichen

Herkunft. Bei 20 % der sporadischen

Fälle findet man eine 11p15.5 paternale

uniparenterale Disomie (6). Diese Erkrankung

reflektiert also die Unbalance zwischen

väterlichen und mütterlichen Genen.

Bei den meisten Chromosomen ist das

mit dem Leben nicht vereinbar. Bei anderen

oder partiellen Chromosomen führt diese

Unbalance zu Krankheiten. Es wird diskutiert,

ob das erhöhte Tumorrisiko auf diesen

Tatbestand zurückzuführen ist (6, 12).

Differentialdiagnostisch ist bei Kindern

mit BWS an das Simpson-Golabi-Syndrom

zu denken, das ebenfalls mit vermehrtem

Wachstum und erhöhter Gefahr der Tumorbildung,

aber nur milder Makroglossie

und höherer Inzidenz von Herzfehlern sowie

Gaumenspalten, Hypospadien und Polydaktylie

und nur vereinzelt mit Umbilikalhernien

einhergeht. Auch das Perlmann

Syndrom sollte abgegrenzt werden. Es ist

gekennzeichnet durch Hypoglykämie, gehäuftes

Auftreten von Nephroblastomen,

charakteristische Gesichtszüge, hohe neonatale

Mortalität sowie eine hohe Inzidenz

von Nierenfehlbildungen und mentaler

Retardierung. Makroglossie oder

Omphalocelen treten nicht auf.

Zusammenfassung

Ein Neugeborenes mit pränatal nicht

diagnostizierter Omphalocele wurde in die

Kinderchirurgische Klinik überwiesen. Da

die Omphalocele rupturiert war, wurde

unmittelbar chirurgisch interveniert. Dabei

zeigte sich zusätzlich eine intestinale Malrotation.

Daneben fielen bei dem Kind eine

Makroglossie, erhöhtes Geburtsgewicht

und rezidivierende Hypoglykämien auf, so

dass die Diagnose eines Beckwith-Wiedemann-Syndroms

gestellt werden konnte.

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom ist

eine selten vorkommende genetisch heterogene

Erkrankung. Leitsymptome sind

124 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

Makroglossie, abdominelle Wanddefekte,

hohes Geburtsgewicht, sowie Hypoglykämie,

Organmegalie, Hemihypertrophie, typische

Facies und Entwicklung von Neoplasien.

Nicht immer muss das Vollbild der

Erkrankung gegeben sein. In Anbetracht

der mit dieser Erkrankung assoziierten

Komplikationen ist eine frühzeitige Diagnosestellung

anzustreben, um rechtzeitig

die behandlungsbedürftige Hypoglykämie

zu erkennen, mögliche Probleme der Anästhesie

zu beherrschen und die Kinder einem

Tumorscreening zuzuführen.

Schlüsselwörter

Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Omphalocele,

Makroglossie, Neugeborenenhypoglykämie

Omphalocele as Primary

Symptom of Beckwith-

Wiedemann Syndrome

Summary

A neonate with a prenatally undiagnosed

omphalocele was referred to the

Department of Pediatric Surgery. Because

of the rupture of the omphalocele surgical

intervention was initiated immediately.

During surgery an intestinal malrotation

was discovered. As the child moreover

showed macroglossia, elevated birth

weight, and repetitive hypoglycemias,

Beckwith-Wiedemann syndrome was diagnosed.

The Beckwith-Wiedemann syndrome

is a rare genetic heterogenous disease.

Primary symptoms are those of macroglossia,

abdominal wall defects, high

birth weight, as well as hypoglycemia, organ

megaly, hemihypertrophy, typical facial

features and development of neoplasias,

but not all symptoms are required for

diagnosis. In view of various associated

complications the syndrome should be diagnosed

at an early stage in order to initiate

treatment of hypoglycemia, to be prepared

for possible problems during anesthesia

and to have the children screened

regularly for tumors.

Key words

Beckwith-Wiedemann syndrome, omphalocele,

macroglossia, hypoglycemia of

neonates

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masses in the neonate associated with the incomplete

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Neuropädiatrie 3: 122-124 (2002)

Dr. med. Anja Schulenburg

Vestische Kinder- und Jugendklinik

Datteln

Universität Witten/Herdecke

Dr. -Friedrich-Steiner-Str. 5

D-45711 Datteln

schulenburg@cityweb.de


Forschung

Deutscher

Schmerzpreis

Das Schmerztherapeutische Kolloquium

– Deutsche Schmerzgesellschaft

e.V. und die Deutsche Schmerzliga vergeben

auch in diesem Jahr den Deutschen

Schmerzpreis, Förderpreis für

Schmerzforschung und Schmerztherapie.

Die Verleihung findet im Rahmen

des Deutschen Schmerztages 2003 in

Frankfurt a.M. statt. Der Förderpreis,

gestiftet von Mundipharma, ist mit €

10.000,- dotiert.

Nominierungen und Bewerbungen

können noch bis zum 31. Oktober 2002

eingereicht werden: Dr. Gerhard Müller-

Schwefe, Präsident des Schmerztherapeutischen

Kolloquiums – Deutsche

Schmerzgesellschaft e.V. (StK), Adenauer

Allee 18, D-61440 Oberursel

Personalia

PD Dr. H. Schmidt wurde an

der Univ.-Kinderklinik und Poliklinik

des Dr. von Haunerschen

Kinderspitals München

mit dem Thema „ Neue klinisch-endokrinologischeAspekte

bei Kindern mit Prader-

Labhart-Willi-Syndrom: Wachstumsstörung

unter fettreduzierter

Diät, prämature Pubarche/Adrenarche,

Diagnostik

und Therapie des Wachstumshormonmangels“

habilitiert.

Die Deutsche Gesellschaft

für Muskelkranke e.V. hat den

Forschungspreis für Neuromuskuläre

Erkrankungen

2002, gestiftet von Aventis

Pharma Deutschland vergeben:

1. Preis: Dr. Stefan Vielhaber,

Magdeburg: »Die Rolle der

Mitochondrien bei der sporadischen

Amyotrophen Lateralsklerose«,

2. Preis: Dr. Michaela Jaksch /

Priv. Doz. Dr. Hanns Lochmüller,

München: »Forschungsarbeiten

zur Aufklärung

kindlicher Cytochrom-c-Oxidase-Defekte«

3. Preis: Priv. Doz. Dr. Thomas

Klopstock, München: »Klinik,

Genetik und Therapie

mitochondrialer Erkrankungen:

mitochondriale Myopathie,

chronisch progressive

externe Ophthalmoplegie

und Kearns-Sayre-Syndrom«.

Industrie

EEG Atlas – Neuerscheinung

Das EEG bei Epilepsien im

Kindes- und Jugendalter

Autor: Prof. Dr. Hermann

Doose

Der Atlas umfasst 420 Seiten

(fest gebunden, Format

DIN A4) mit etwa 800 EEG-Abbildungen

und widmet sich in

einem allgemeinen Teil den

verschiedenen Formen des

normalen EEG’s sowie die

Normvarianten und deren differentialdiagnostischerBedeutung.

Der Hauptteil des Buches

gilt dem EEG bei Epilepsien im

Kindes- und Jugendalter.

Die Dokumentation sieht

einen besonderen Schwerpunkt

in der Demonstration

vieljähriger Krankheitsverläufe.

Ein ungewöhnlich großes

Bildmaterial erläutert die Befunde.

In einem Anhang fin-

Mitteilungen

Zum 100. Geburtstag von Fritz

Schwarzer – Pionier der

biomedizinischen Technik

Die Firma Schwarzer GmbH,

Messgeräte für Medizintechnik

München, wird zum Gedenken

an seinen Gründer und

langjährigen Chef zu seinem

100. Geburtstag am 27.10.2002

ein Schwarzer Experten-Gespräch

mit den führenden

Neurologen an der Uni-München

durchführen. Das Schwarzer

Experten-Gespräch findet

jährlich in Deutschland an unterschiedlichenneurologischen

Fakultäten statt. www.

schwarzer.net

den sich Daten zu den von

Gerken (1970) gewonnenen,

inzwischen z.T. neu bearbeiteten

EEG-Befunden bei hirngesunden

Kindern und Jugendlichen.

Der Atlas ist nicht im Buchhandel

erhältlich, sondern wird

im Interesse besonders preiswerter

Herstellung (Verkaufspreis:

€ 30,- inkl. Versandkosten

u. Mwst.) zusammen mit

der Firma DESITIN ARZNEIMIT-

TEL GMBH, Weg beim Jäger

214, D-22335 Hamburg, Fax

040/591 01 400, herausgegeben

und durch diese Firma vertrieben.

Weitere Informationen und

Bestellmöglichkeiten:

www.doose-epilepsy.de

Desitin Arzneimittel GmbH

Hamburg, www.desitin.de

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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 125


Mitteilungen

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02.-05.10.2002

Rotterdam, Holland

7th Congress of the World

Muscle Society

Auskunft:

Dr. Jacob Muller, Fax: +31 71 527

5262, email: j.j.l.muller@lumc.nl

06.-10.10.2002

Madrid, Spanien

5th European Congress on

Epileptology

Auskunft:

Prof. Dr. José Serratosa, email:

serratosa@telefonica.net,

Web site :

www.epilepsymadrid2002.org

26.10.2002

Regensburg

Regensburger Epilepsie-

Seminare: Temporallappen-

Epilepsien 2002

Auskunft:

Dr. Bernhart Ostertag, Tel. 0941/

465020; Fax: 4650240

26.-29.10.2002

Wien/Österreich

6th Congress of the European

Federation of Neurological

Societies

Auskunft:

Elisabeth Ribar-Maurer, email:

efns2002@medacad.org,

Web site: www.efns.org/efns2002

16.11.2002

Datteln

Aufmerksamkeits-Defizit-

Syndrom mit und ohne

Hyperaktivität - Update

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Prof. Dr. F. Aksu, Fax: 02363 /975 393;

email: F.Aksu@kinderklinik-datteln.de

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2. Dattelner Kinderschmerztage

- Kongress für Kinderschmerztherapie

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Palliativmedizin

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64211, email: eigenes-leben@web.de

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Forschungsprojekten der

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13.-15.02.2003

Wien/Österreich

29. Jahrestagung der

Gesellschaft für Neuropädiatrie

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Web site: www.neuropaediatrie.com

08.03.2003

Recklinghausen

11. Dattelner Neuropädiatrisches

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126 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3

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Prag/Czech Republic

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childneurology

03.-06.04.2003

Berlin

Gemeinsame Jahrestagung

der Deutschen, Österreichischen

und Schweizerischen

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Liga gegen Epilepsie

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Web site: www.ctw-congress.de/liga

13.-15.06.2003

Berlin-Spandau

14. Symposion der AG

Klinische Genetik in der

Pädiatrie

Auskunft:

Prof. Dr. F. Aksu, Fax: 02363 /975 393;

email: F.Aksu@kinderklinik-datteln.de

22.-25.10.2003

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Rand soll 3 cm betragen. Die im Text zitierten

Arbeiten sind nach dem jeweils ersten

Autorennamen alphabetisch anzuordnen

und arabisch durchzunumerieren. Im Text

sind nur die Zitatnummern in Klammern zu

verwenden.

Vorschau für das Heft 4

Beispiele für das Zitieren:

Zeitschriften:

Sassen R, Kuczaty S, Lendt M et al. (2001)

Epilepsiechirurgie im Kindes- und Jugendalter.

Monatsschr Kinderheilkd 149: 1180-

1189

Bücher:

Gross-Selbeck G, Boenigk HE (2000) Diagnostische

und therapeutische Prinzipien

bei Epilepsien im Kindesalter. Leitlinien

Kinderheilkunde und Jugendmedizin. Urban

& Fischer, München, Jena

Buchbeiträge:

Elger CE, Kurthen M (1999) Predicting surgical

outcome in epilepsy: how good are

we? In: Schmidt D, Schachter SC (eds) Epilepsy

problems solving in clinical practice.

Martin Dunitz, London, pp 399-410

V. Manuskripte auf Diskette

und/oder CD

Verwenden Sie möglichst weit verbreitete

Textverarbeitungsprogramme (z.B.

Microsoft Word). Speichern Sie Tabellen,

Abbildungen und Grafiken als separate

Dateien und binden Sie diese nicht in den

Text ein. Folgende Dateiformate können

dabei verwendet werden: *.ppt, *xls, *.eps,

*tif, *jpg, *wmf, *cdr und *ai.

Pixelorientierte Abbildungen sind mit

folgenden Auflösungen zu speichern:

Graustufenbilder: 150 dpi, Farbbilder: 300

dpi, Strich: 1000 dpi.

� Habilitation

R. Boor, Mainz

Somatosensibel evozierte Potentiale nach Reizung des Nervus

medianus -Maturation und klinische Anwendung der subkortikalen

und kortikalen Potentiale im Kindesalter

� Originalien / Übersichten

B. Zernikow, Datteln

Schmerzerkennung, -messung und –therapie bei Kindern mit

kognitiver und körperlicher Behinderung

G. Kluger, S. Lütjen, M. Granel, H. Holthausen, Vogtareuth

Die intrathekale Baclofentherapie (ITB) bei Kindern mit schwerer

Spastik und/oder Dystonie: 15 Jahre Erfahrung bei 68 Kindern

U. Hafkemeyer, Münster

Schmerzreduzierende funktionsverbessernde Operationen bei

Kindern mit Mehrfachbehinderung

� Anzeigeschluss: 1. Dezember 2002 Änderungen vorbehalten

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 1. Jg. (2002) Nr. 3 127

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