AGS - Endokrinologikum

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AGS - Endokrinologikum

Informationen zu: Adrenogenitales Syndrom (AGS)

Das AGS ist eine der häufigsten Erbkrankheiten

(1:5000) mit autosomal rezessiver Übertragung. Es

handelt sich in den meisten Fällen um eine Genmutation

auf dem Chromosom 6 an der Position

p21.3. Einer von 70 Menschen in der Bevölkerung

ist heterozygot für diese Erbanlage. Krankheitszeichen

treten erst bei homozygoten Trägern einer

Mutation auf, wenn diese also auf beiden 6.

Chromosomen vorhanden ist.

Bei den homozygoten AGS-Patienten liegt ein

Enzymmangel in der Nebennierenrinde (NNR) vor:

Es kann nicht ausreichend Cortisol synthetisiert

werden. Dadurch bildet sich vermehrt ACTH in der

Hypophyse, das wiederum die NNR stimuliert. So

kommt es zu einer angeborenen Nebennieren-

Hyperplasie (engl.: Congenital Adrenal Hyperplasia

= CAH). Und anstelle des Cortisols sezerniert

die NNR verstärkt Androgene.

Genitalfehlbildungen

Die Produktion der Androgene beginnt bereits im

Embryonalstadium ab der 6. Schwangerschaftswoche

und sie verändert das Genitale beim Mädchen

in männliche Richtung (Virilisierung) – mit

Klitorishypertrophie, enger Vulva und hochgezogenem

Damm (s. Abb.). Bei starker Virilisierung

gleichen die weiblichen äußeren Geschlechtsorgane

denen eines Jungen; allerdings lassen sich keine

Hoden nachweisen. Der Karyotyp dieser Mädchen

ist immer 46,XX und bei ihnen sind eine Vagina

und ein Uterus stets angelegt, ebenso funktionsfähige

Tuben und Ovarien.

Bei AGS-Jungen (immer Karyotyp 46,XY), die

gleich häufig wie Mädchen betroffen sind, fällt

nicht immer ein kräftiger Penis auf, die konnatale

Schambehaarung ist selten und eine vermehrte

Pigmentierung am Skrotum wird leicht übersehen.

Die Hoden sind normal groß und deszendiert. Häufig

wird deshalb bei Jungen die Diagnose AGS zunächst

übersehen, und sie fallen erst durch die

klinischen Zeichen des Salzverlustes auf.

AGS-Screening

Heute sollte ein AGS im Neugeborenen-Screening

festgestellt werden. Dabei wird zur Testung einer

Schilddrüsenunterfunktion und verschiedener

Stoffwechselerkrankungen (Guthrie-Test) zwischen

dem 3. und 5. Lebenstag Blut auf einem

Filterpapier gewonnen. Ein erhöhtes 17-Hydroxyprogesteron

(17-OHP) weist auf ein AGS hin. Die

Diagnose muss dann zügig mit einer erneuten

Bestimmung dieses Markers aus Venenblut bestätigt

werden, damit alsbald eine Behandlung mit

Hydrocortison (Cortisol) eingeleitet werden kann.

AGS-Formen

Da mehr als 20 unterschiedliche Enzymschritte in

der NNR ablaufen, sind viele NNR-Störungen möglich,

die summarisch als Adrenogenitales Syndrom

bezeichnet werden. Nicht immer gehören Genitalstörungen

dazu, weil z. B. nur die Mineralocorticoide

betroffen sind, nicht aber die Sexualsteroide.

Im engeren Sinne gibt es drei Enzymdefekte, die

sowohl eine adrenale Störung als auch eine genitale

Fehlbildung verursachen:

1. Der mit ca. 95 % häufigste Steroid-21-Hydroxy–

lase-Mangel (21-OHlase-Mangel) mit 17-OHP als

Marker-Substanz virilisiert Mädchen und kann

ein Salzverlustsyndrom mit lebensgefährlicher

Hyperkaliämie auslösen.

Neben dieser „klassischen“ Variante des AGS gibt

es auch ein late-onset-AGS oder cryptic-AGS, das

sich meist durch eine prämature Pubarche bemerkbar

macht.

2. Der seltene Steroid-11-beta-Hydroxylase-Mangel

(11-OHlase-Mangel) mit 11-Desoxy-Cortisol

(Reichstein „S“) als Marker-Substanz virilisiert

Mädchen und erzeugt eine Hypernatriämie sowie

Bluthochdruck durch erhöhtes DOC.

3. Der sehr seltene 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel

(3-ß-HSD-Mangel) mit erhöhtem

DHEA-S als Marker-Substanz im Blut virilisiert

Jungen unzureichend und löst ein Salzverlustsyndrom

(SVS) aus.

Alle drei AGS-Formen (1 bis 3) zeichnen sich chemisch

durch einen Cortisolmangel aus, 1. und 3.

können mit einem Salzverlust-Syndrom wegen

mangelhafter Produktion von Mineralocorticoiden

einhergehen, während 2. durch vermehrte Bildung

von Desoxycorticosteron (Mineralocorti-coid)

keinen Salzverlust, sondern eine Natriumretention

aufweist.


Diagnostik bei AGS-Verdacht

21-OH-Mangel 11-OH-Mangel 3-ß-HSD-

Mangel

17-OHP � 11-Desoxycortisol


DHEA-S �

ACTH � ACTH � ACTH �

Renin � (Renin �) Renin �

Cortisol � Cortisol � Cortisol �

Testosteron � Testosteron � Na �

Androstendion � DOC � K �

Na � Na � ♀ Testosteron �

K � K � ♂ Testosteron �

Bei allen AGS-Formen:

� DNA-Analyse zur Mutationssuche

� Sonographie von Vagina, Uterus, Ovarien und

Nebennierenhyperplasie

Therapie

Alle drei AGS-Formen werden mit Hydrocortison

substituiert, um das fehlende Cortisol auszugleichen.

Die Dosis richtet sich nach der Suppression

der Marker-Substanzen, von denen das 17-OHP

wegen starker Tagesschwankungen auch im Speichel

gemessen werden kann (Tagesprofil). Die

Richtdosis für Hydrocortison beträgt 15

mg/qm/KO täglich in drei Einzeldosen, wobei die

Patienten üblicherweise morgens die größte und

abends die kleinste Menge einnehmen. Wenn ein

Salzverlust-Syndrom vorliegt, wird zusätzlich eine

vermehrte Salzzufuhr und ein Mineralocorticoid

(Fludrocortison = Astonin-H) notwendig, z. B. 2 x

eine 1/4 Tablette à 0,1 mg bei Säuglingen und 2 x 1

Tablette bei Jugendlichen.

Genitaloperation

Bei störenden Klitorishypertrophien sind glanserhaltende

Klitorisreduktionsplastiken schon im

jungen Säuglingsalter möglich. Eine Vulvaerweiterung

wird meist erst im Pubertätsalter

durchgeführt, um dann die Kohabitation zu ermöglichen.

Fertilität

Grundsätzlich sind Frauen und Männer als Erwachsene

fertil, wenn die Substitutionsbehandlung

ausreichend die Androgene unterdrückt und

so eine normale Gonadotropinpulsation ermöglicht.

Pränatale Therapie

Paare, die bereits ein Kind mit AGS haben (Index-

Fall), müssen beim nächsten Kind mit einem Wie-

derholungsrisiko von 25 Prozent rechnen. Deshalb

wird zur Verhinderung von Genitalveränderungen

bei Mädchen eine pränatale Therapie mit Dexamethason

angeraten. Die Schwangere sollte sofort

nach Ausbleiben der Regel mit der Einnahme

von 3 x 0,5 mg Dexamethason beginnen und

diese so lange fortführen, bis eine Chorionzottenbiopsie

in der 12. Schwangerschaftswoche für Klarheit

über den Mutationsstatus oder das Geschlecht

des Kindes schafft. Liegt keine Mutation

vor oder handelt es sich um einen Jungen, wird die

Therapie abgesetzt.

Homozygote AGS-Träger vererben in jedem Fall

eine Mutation. Sollte der Partner ein heterozygoter

AGS-Träger sein, was vor einer Schwangerschaft

getestet werden kann, besteht ein 50prozentiges

Risiko für ein AGS.

Abb.: Adrenogenitales Syndrom vor und nach Genitaloperation

im frühen Säuglingsalter

Weiterführende Literatur:

Gallagher MP, Levine LS, Oberfield SE A review of

the effects of therapie on growth and bone mineralization

in children with congenital adrenal hyperplasia.

Growth Horm IGF Res 2005, 15 Suppl A:

26-30

White PC, Speiser PW Congenital adrenal hyperplasia

due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev

2000, 21:245-91

Dörr HG Adrenogenitales Syndrom, S 247-260 In:

Praktische Endokrinologie, Hrsg. B Allolio/HM

Schulte (1996)

Verantwortlich für den Inhalt:

Prof. Dr. med. Rolf Peter Willig

Dr. med. Achim Wüsthof

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© Endokrinologikum Stand: August 2006

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