Herausgeber: F. Aksu, Datteln - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

neuropaediatrie.online.com

Herausgeber: F. Aksu, Datteln - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete · 8. Jg. A 58655

Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics

(Gesellschaft für Neuropädiatrie)

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Habilitation

� L-Arginin-NO-Stoffwechsel

Originalien / Übersichten

� Differentialdiagnose paroxysmaler

Bewegungsstörungen

� Stiripentol in der Behandlung der

Epilepsien

Kasuistiken

� Ethylmalon-

Enzephalopathie

� Erythermalgie

Blickdiagnose

Mitteilungen

� Kongresse

� Vorschau

www.neuropaediatrie-online.com · This journal is listed in Index Medicus

02

2009

Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich · C. G. Bönnemann, Philadelphia · U. Brandl, Jena

· H.-J. Christen, Hannover · F. Ebinger, Heidelberg · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Jutta Gärtner,

Göttingen · F. Heinen, München · G. F. Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner, Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver · R.

Korinthenberg, Freiburg · G. Kurlemann, Münster · E. Mayatepek, Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg · B.

Neubauer, Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz · Ulrike Schara, Essen · B. Schmitt, Zürich ·

Maja Steinlin, Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V. Straub, Newcastle upon Tyne · Ute Thyen, Lübeck ·

Ingrid Tuxhorn, Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/Main · T. Voit, Paris · B. Wilken, Kassel · B. Zernikow, Datteln ·

Redaktion: F. Aksu · M. Blankenburg, Datteln · S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul · Angela M. Kaindl, Paris


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psychomot. Hyperakt., Tremor, Diplopie, verschwom. Sehen, Schwindel, Epistaxis, Schmerz. i. Oberbauch, Obstipat., Dyspepsie, Diarrhoe, Ausschlag, Akne, Rückenschm., Oligomenorrhoe,

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UK. Vertrieb in Deutschland: Eisai GmbH, Lyoner Str. 36, 60528 Frankfurt a. Main, kontakt@eisai.net.


Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete

Offizielles Organ

der Fortbildungsakademie

der

Gesellschaft für

Neuropädiatrie e. V.

PD Dr. Thomas Lücke

wurde am 13.02.2008

an der Medizinischen

Hochschule Hanover

für das Fach Kinder-

und Jugendmedizin

habilitiert.

Titelbild:

Erythermalgie der Extremitäten

mit sekundären

Veränderungen durch

übermäßiges Baden in

kaltem Wasser

(s. A. Jenke &

P. Borusiak, 2009)

Inhalt · Contents

Habilitation · Habilitation

L-Arginin-NO-Stoffwechsel im Kindesalter

L-Arginine-NO-pathway in children

T. Lücke ................................................................................................................ 32

Originalien/Übersichten · Original/Review articles

Differentialdiagnose kindlicher paroxysmaler

Bewegungsstörungen – „Nicht alles, was zuckt, ist

epileptisch!“

Differential diagnosis of infantile paroxysmal

dyskinesia (movements) – Not all twitches are epileptic

G. Kurlemann, O. Schwartz, B. Fiedler ....................................................... 40

Erste Erfahrungen mit Stiripentol in der Behandlung

therapieschwieriger Epilepsien im Kindesalter

First experiences with stiripentol in the therapy of

intractable epilepsies of childhood

J.-P. Ernst ............................................................................................................ 48

Kasuistiken · Case reports

Ethylmalon-Enzephalopathie: Seltene

Differrentialdiagnose einer Stoffwechselerkrankung mit

einer therapierefraktären Epilepsie

Ethylmalonic encephalopathy: rare differential diagnosis

in metabolic diseases with an intractable epilepsy

A. Hagendorff, A. Hack, A. Hackenberg, H. M. Strassburg ................... 51

Therapieschwierige primäre Erythermalgie – erfolgreich

behandelt mit Natrium-Nitroprussid

Therapy refractory primary erythermalgia successfully

treated with sodium nitroprusside

A. Jenke, P. Borusiak ........................................................................................ 55

Blickdiagnose · Diagnosis at first sight

Louis-Bar-Syndrom (Ataxia teleangiectatica) · Louis-Bar

syndrome (Ataxia teleangiectatica)

G. Schädler ......................................................................................................... 37

Mitteilungen · Communications

Kongresse · Congress announcements ................................................... 58

Vorschau · Preview ......................................................................................... 58

www.neuropaediatrie-online.com

Heft 2/2009

Impressum

Herausgeber: F. Aksu, Datteln

Redaktion: F. Aksu (verantwortlich)

· M. Blankenburg, Datteln · S.

Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul

· Angela M. Kaindl, Paris

Wissenschaftlicher Beirat:

H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich

· C. G. Bönnemann, Philadelphia ·

U. Brandl, Jena · H.-J. Christen,

Hannover · F. Ebinger, Heidelberg

· S. Friedrichsdorf, Minneapolis/

St. Paul · Jutta Gärtner, Göttingen

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Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner,

Berlin · O. Ipsiroglu, Vancouver

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Kurlemann, Münster · E. Mayatepek,

Düsseldorf · P. Meinecke, Hamburg ·

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Thessaloniki · Barbara Plecko, Graz

· Ulrike Schara, Essen · B. Schmitt,

Zürich · Maja Steinlin, Bern · Sylvia

Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver · V.

Straub, Newcastle upon Tyne · Ute

Thyen, Lübeck · Ingrid Tuxhorn,

Cleveland · S. Unkelbach, Volkach/

Main · T. Voit, Paris · B. Wilken,

Kassel · B. Zernikow, Datteln

Layout: Atelier Schmidt-Römhild

Anschrift der Redaktion: Redaktion

Neuropädiatrie, Vestische Kinderund

Jugendklinik Datteln, Postfach

1351, D-45704 Datteln, Telefon

02363/975 230, Fax 02363/975 393,

E-mail: neuropaediatrie@schmidtroemhild.com

Anschrift von Verlag und

Anzeigenverwaltung:

Max Schmidt-Römhild-Verlag,

Hausadresse: Mengstraße 16, 23552

Lübeck, Großkundenadresse: 23547

Lübeck, Telefon: 0451/7031-01

Fax 0451/7031-253, E-mail:

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Erscheinungsweise: 4x jährlich

Januar, April, Juli, Oktober

Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft

€ 9,50 zzgl. Versandkosten;

Jahresabonnement € 36,– zzgl.

Versandkosten (€ 3,– Inland,

€ 6,50 Ausland)

Anzeigenpreisliste:

Nr. 1 vom 1. Dezember 2001

Namentlich gekennzeichnete

Beiträge brauchen sich nicht

unbedingt mit der Meinung des

Herausgebers und der Redaktion

zu decken.

Für unverlangt eingesandte Beiträge

und Fotos lehnt der Verlag die

Verantwortung ab.

© 2009 Die Zeitschrift und alle

in ihr enthaltenen Beiträge und

Abbildungen sind urheberrechtlich

geschützt. Jede Verwertung

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Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung

des Verlages unzulässig

und strafbar. Das gilt insbesondere

für Vervielfältigungen, Übersetzungen,

Mikroverfi lmung und die

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elektronischen Systemen.

ISSN 1619-3873

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 31


Habilitation

L-Arginin-NO-Stoffwechsel im Kindesalter

T. LÜCKE

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Abteilung II, Medizinische Hochschule Hannover

Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Lücke wurde

am 13.02.2008 an der Medizinischen

Hochschule Hannover für das Fach Kinderheilkunde

und Jugendmedizin habilitiert.

Nach dem Medizinstudium in Hannover

und Würzburg (1988-1994) und

einem „Subinternship Neurology“ an der

Cornell-Universität in New York promovierte

er im Neurophysiologischen Institut

der Universität Würzburg (Prof. Dr. R. F.

Schmidt, PhD Canb.) zum Thema „Über

die funktionelle Bedeutung exzitatorischer

Aminosäuren und deren Rezeptoren

für die spinale Verarbeitung nozizeptiver

Informationen aus dem Kniegelenk der

Ratte“ mit summa cum laude. Nach einer

2-jährigen Tätigkeit im Institut für Toxikologie

der Medizinischen Hochschule

Hannover (Prof. Dr. Dipl.-Phys. H. H. Wellhöner)

absolvierte er seine Facharztausbildung

an der Kinderklinik der Universität

Hamburg (Prof. Dr. K. Ullrich). In der

Arbeitsgruppe von Prof. Dr. K. Bentele und

Prof. Dr. E. Kohlschütter spezialisierte er

sich auf Neuropädiatrie und Metabolik.

Nach dem Wechsel an die Abteilung II der

Kinderklinik der Medizinischen Hochschule

Hannover (Prof. Dr. J. H. H. Ehrich) wurde

er dort 2003 zunächst Funktionsoberarzt

für Neuropädiatrie und Stoffwechsel und

2006 Oberarzt der Kinderklinik. Seit 2005

verfügt er über die Zusatzbezeichnung

Ernährungsmedizin und seit 2006 über

den Schwerpunkt Neuropädiatrie. Das

Thema der Habilitationsschrift lautete:

„L-Arginin-NO- und Energiestoffwechsel

im Kindesalter unter besonderer Berücksichtigung

der Schimke-immuno-ossären

Dysplasie und des Morbus Fabry“. Der hier

vorgestellte Auszug aus der Habilitationsschrift

beschränkt sich lediglich auf

in vivo erhobene Befunde zum L-Arginin-

NO-Stoffwechsel im Kindesalter. In vitro

ermittelte Daten zur mitochondrialen

Funktion bei Schimke-immuno-ossärer

Dysplasie und Morbus Fabry werden nicht

vorgestellt.

Zusammenfassung

Erstmalig wurde der L-Arginin-NO-

Stoffwechsel im Kindesalter systematisch

untersucht. Es konnte gezeigt werden,

dass der endogene Antagonist der NO-

Synthase, ADMA, welcher bei Erwachsenen

als kardiovaskulärer Risikofaktor an-

32 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

gesehen wird, im frühen Kindesalter mit

Konzentrationen von bis zu 1000 nmol/L

physiologischerweise deutlich über den

Werten junger, gesunder Erwachsener

liegt, mit zunehmendem Alter abfällt und

mit 20 Jahren etwa 400 nmol/L beträgt.

Ferner konnte demonstriert werden,

dass das ADMA im Plasma von Kindern

mit Hypercholesterinämie im Gegensatz

zu Erwachsenen mit HCH nicht erhöht

ist, jedoch bei Adoleszenten tendenziell

ansteigt. Die Konzentration von ADMA im

Plasma könnte möglicherweise bei Adoleszenten

als Follow-up-Parameter hinsichtlich

der Entwicklung eines kardiovaskulären

Risikos dienen.

Erhöhte Citrullinkonzentrationen im

Blut führen, wie bei Kindern mit Citrullinämie

gezeigt werden konnte, zu einer Erhöhung

der Konzentrationen von ADMA

im Plasma. Dies könnte über eine veränderte

cerebrale Durchblutung einen zusätzlichen

neuronalen Schädungsmechanismus

bei Citrullinämie bedingen.

Bei der Schimke-immuno-ossären

Dysplasie (SIOD) konnte eine Störung im

L-Arginin-NO-Stoffwechsel als pathophysiologisch

zugrunde liegende Ursache für

die gehäuft beobachteten vasookklusiven

Ereignisse ausgeschlossen werden.

Bei Kindern mit sporadischer FSGS

wurden – im Gegensatz zu den Kindern

mit syndromaler FSGS bei SIOD – erhöhte

ADMA-Werte im Plasma und eine

negative Korrelation zwischen ADMA im

Plasma und der GFR gefunden. Die Bestimmung

des ADMAs im Plasma könnte

daher helfen, zwischen sporadischer und

syndromaler FSGS zu differenzieren und

hat möglicherweise eine Bedeutung als

Monitor-Parameter bei sporadischer FSGS

bzw. chronischer Niereninsuffizienz im

Kindesalter.

Schlüsselwörter

Stickstoffmonoxid – NOS – ADMA –

Kindesalter

L-Arginine-NO-Pathway in

Children

Abstract

We were the first to study the L-Arginine-NO-pathway

in children systema-

tically. From infancy to adulthood we

could show developmental changes in the

concentration of ADMA, an endogenous

antagonist of nitric oxide synthase and a

well-known cardiovascular risk factor in

adults. ADMA levels in plasma decrease

with age from about 1000nM in infants to

about 400nM in adolescents. While adults

with hypercholesterinemia show elevated

ADMA levels in plasma, in children with

hypercholesterinemia ADMA concentrations

in plasma were not elevated compared

to age-matched controls. Therefore,

ADMA may play a role as a follow-up

parameter in respect to the development

of cardiovascular risks. In children with

citrullinemia we could detect elevated

ADMA levels in plasma. This may cause

changes in cerebral blood flow contributing

to cerebral damage in citrullinemia.

We could exclude a disturbance of

L-Arginine-NO-metabolism as the underlying

cause for vaso-occlusive events

in Schimke immuno osseous dysplasia

(SIOD).

In contrast to children with syndromic

FSGS (SIOD) we could find elevated ADMA

concentrations in the blood of children

with sporadic FSGS and a negative correlation

between ADMA and glomerular

filtration rate. Determination of ADMA in

plasma may help to differentiate between

sporadic and syndromic forms of FSGS

and may serve as a follow up parameter in

sporadic FSGS/renal insufficiency in childhood.

Key words

Nitric oxide – NOS – ADMA – childhood

Bibliography

Neuropaediatrie 2009; 8: 32–39, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Stickstoffmonoxid (NO) stellt als gasartiges,

frei diffundierendes Molekül das

Wirkprinzip des 1980 entdeckten endothelialen

relaxierenden Faktors (EDRF) dar.

NO wird bei gleichzeitiger Produktion von


L-Citrullin durch die stereospezifischen

Enzyme der NO-Synthase(NOS-)-Familie

mittels katalytischer Reaktion aus der

Aminosäure L-Arginin gebildet (25). In vivo

wird NO rasch zu Nitrat und Nitrit oxidiert,

die über die Niere ausgeschieden werden.

Nitrit und Nitrat stellen indirekte Parameter

der NO-Produktion dar. Die Aktivität

aller bekannter Isoformen der NOS wird

in vivo effektiv durch endogene Inhibitoren

kontrolliert, von denen das L-Arginin-

Analogon asymmetrisches Dimethyl-Arginin

(ADMA) am bedeutendsten ist (16).

ADMA wird in menschlichen Endothelzellen

mittels N-methyl-Transferasen durch

Methylierung aus Protein-assoziiertem L-

Arginin gebildet (16). Nach der Proteolyse

wird es in den Kreislauf sezerniert, von wo

es teilweise über die Niere ausgeschieden

wird. Überwiegend wird ADMA durch das

Enzym Dimethylaminohydrolase (DDAH)

zu Dimethylamin (DMA) und L-Citrullin

hydrolysiert (16). Etwa 70% des ADMA

werden in Form von DMA über die Niere

eliminiert (1). Die Zusammenhänge sind in

Abb. 1 schematisch dargestellt.

Dimethylamin

renale

Ausscheidung

Abb. 1: Schematische Darstellung des NO-Stoffwechsels

Bei einer Reihe von kardiovaskulären

(9), renalen (14) und mit NO-abhängiger

endothelialer Dysfunktion assoziierten

Erkrankungen (3) wurden bei Erwachsenen

erhöhte ADMA-Werte gemessen. Eine

Korrelation zwischen hohen ADMA-Spiegeln

und niedrigen Konzentrationen von

Plasma-Nitrat, als oxidativer Metabolit des

NO und somit Marker der NO-Produktion,

konnte bei Erwachsenen nachgewiesen

werden (14). In dieser Altersgruppe wird

ADMA daher als neuer Risikofaktor für

kardiovaskuläre Erkrankungen angesehen

(4).

Die Bedeutung von ADMA im Kindesalter

ist bislang unklar. Ihm könnte eine

besondere Bedeutung bei pädiatrischen

Erkrankungen mit dem Hauptbefund einer

Vasookklusion bzw. prämaturer Arteriosklerose

zukommen. Bei der Schimkeimmuno-ossären

Dysplasie (SIOD, MIM

242900) handelt es sich um eine solche

Erkrankung, die überdies durch einen

dysproportionierten Minderwuchs, eine

Immunopathie und ein nephrotisches

Syndrom (syndromale FSGS) gekennzeichnet

ist (8). An neurologischen Symptomen

wurden bei der SIOD Doppelbilder, motorische

Aphasien, Hemiparästhesien, Hemiparesen

und choreatische Bewegungsstörungen

berichtet, die auf transitorische

ischämische Attacken (TIA) oder Hirninfarkte

auf dem Boden einer prämaturen

Arteriosklerose zurückgeführt werden

(17). Ein Moyamoya-Phänomen, also eine

Stenosierung cerebraler Gefäße mit Kollateralbildung,

wurde bei 4 Patienten mit

SIOD beschrieben (2). Kürzlich teilten wir

L-Arginin

mit, dass unter 40 Patienten mit molekulargenetischem

Nachweis von SIOD und

klinischen Zeichen der cerebralen Ischämie

20 abnormale MRTs mit Infarkten und

ausgeprägten Veränderungen der weißen

Substanz zeigten. Bei allen Patienten, die

eine MR-Angiographie erhielten, konnten

Stenosen cerebraler Gefäße nachgewiesen

werden (6). Bei 3 Patienten mit SIOD konnte

eine progressive Atrophie des hinteren

Anteils des Vermis cerebelli dargestellt

werden (18). Obduktionen verstorbener

Habilitation

SIOD Patienten zeigten eine ausgeprägte

Vasookklusion durch eine prämature, systemische

Arteriosklerose, welche u. a. das

gehäufte Auftreten der oben beschriebenen

Neurologie bei schwerer SIOD erklärt

(22).

Ein Teilziel der Arbeit war, zu klären,

ob der L-Arginin-NO-Stoffwechsel eine

pathophysiologische Bedeutung für die

vasookklusiven Prozesse bei SIOD hat. Da

sich in der Literatur keine Arbeiten fanden,

bei denen unter gleichzeitiger Messung

aller Mitglieder der L-Arginin-NO-Familie

Normwerte für das Kindesalter erstellt

wurden, stellte eine Normwertermittlung

den ersten Schritt der Untersuchung dar.

Wie oben beschrieben, finden sich bei Erwachsenen

mit Hypercholesterinämie Störungen

des L-Arginin-NO-Stoffwechsels.

Ferner entsteht bei der Synthese von NO

als Beiprodukt L-Citrullin. Um den Einfluss

von Cholesterin und L-Citrullin auf das

System im pädiatrischen Patientengut zu

ermitteln, wurden erstmalig die Konzentrationen

der Mitglieder der L-Arginin-

NO-Familie bei pädiatrischen Patienten

mit Hypercholesterinämie einerseits und

Citrullinämie andererseits untersucht.

Auch bei Kindern mit nicht syndromaler

FSGS stellen arterielle Hypertonie

und Hyperlipidämie neben Minderwuchs,

Elektrolytdysbalancen, Anämie und renaler

Osteopathie klassische Begleitsymptome

dar. Als pathophysiologische

Mechanismen werden für die Hypertonie

eine Natrium- und Wasserüberladung sowie

eine Renin-Überproduktion, für die

Hyperlipidämie eine reduzierte Plasma-

Lipoprotein-Lipase-Aktivität sowie für

den Minderwuchs ein Kaloriendefizit, die

renale Osteodystrophie durch 1,25-Dihydroxyvitamin

D-Mangel und sekundären

Hyperparathyreoidismus angeführt (7).

Die pathophysiologischen Zusammenhänge

sind letztlich jedoch auch hier noch

nicht genau geklärt. Es wurde daher auch

bei Patienten mit nicht syndromaler FSGS

der L-Arginin-NO-Stoffwechsel untersucht.

Diese Gruppe diente als sogenannte

„pathologische Kontrolle“ für die SIOD-

Patienten mit syndromaler FSGS.

Methoden

ADMA im Plasma und Urin sowie L-

Arginin in Plasma wurden mittels Gas-

Chromatographie-Tandem-Massen-Spektrometrie

(GC-MS-MS) bestimmt. DMA im

Urin wurde mit GC-MS erfasst.

Die NO-Synthese wurde über die Bestimmung

der NO-Metabolite Nitrat und

Nitrit in Plasma und Urin abgeschätzt. Die

Bestimmung erfolgte simultan mittels GC-

MS. Die Ausscheidung aller biochemischer

Parameter im Urin wurde auf Kreatinin

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 33


Habilitation

bezogen, das mittels High-performance

liquid chromatography (HPLC) erfasst

wurde (Methodik und Lit vgl. (20)).

Ergebnisse

Normwerte: Die Untersuchungen wurden

an 34 gesunden Kindern und Adoleszenten

(10 weiblich, 24 männlich) im Alter

von 2 Tagen bis 24 Jahren durchgeführt,

die sich zu einfachen Routineeingriffen

in unserer Klinik vorstellten. Die ADMA-

Konzentrationen im Plasma zeigten keine

Geschlechtsabhängigkeit.

Es konnte demonstriert werden, dass

die Konzentration des ADMAs im Plasma

mit zunehmendem Alter abnahm. Die

Werte von Säuglingen lagen im Bereich

von 700-1000 nmol/L; Adoleszente wiesen

nur noch ADMA-Konzentrationen

von 400-600 nmol/L im Plasma auf. Der

Pearson–Korrelations-Koeffizient (r) für

ADMA im Plasma gegen das Alter betrug

– 0,619 (p < 0,001). Der Zusammenhang

ist in Abb. 2 darstellt. Diese Beobachtung

ging einher mit einem altersabhängigen

Anstieg der Ausscheidung von Nitrat

(r = 0,471; p = 0,036) und Nitrit (r = 0,484;

p = 0,037) im Urin (21).

Hypercholesterinämie: Es wurden innerhalb

der Gruppe der Patienten mit

Hypercholesterinämie Typ IIa Kinder der

Altersgruppe 5–10 Jahre mit Jugendlichen

der Altersgruppe 11–16 Jahren verglichen

und altersgematchten Kontrollgruppen

gegenübergestellt. Es fanden sich bei den

HCH-Patienten keine signifikanten Unterschiede

hinsichtlich der Konzentration

von ADMA, Nitrat und Arginin im Plasma

im Vergleich zur jeweiligen Kontrollgruppe.

Auch ADMA, DMA sowie Nitrat im Urin

unterschieden sich nicht signifikant. Tendentiell

stieg jedoch das ADMA im Plasma

bei adoleszenten Kindern mit HCH mit

dem Alter an. Die Nitrit-Konzentration im

34 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

Blut und Urin schien bei älteren Kindern

mit HCH gegenüber altersgematchten

Kontrollen erhöht. Die Ergebnisse sind in

der Tabelle 1 zusammengefasst.

Citrullinämie: Die Konzentrationen von

ADMA im Plasma waren bei den 8 anabolen

Patienten mit Citrullinämie signifikant

höher als bei den altersgematchten

Kontrollen (1253 ± 405 versus 856 ± 159

nmol/L, p = 0,028). Die renale Ausscheidung

von ADMA war bei den Patienten

etwas – aber nicht signifikant – höher

als bei den Kontrollen (26,1 ± 30 versus

12,3 ± 9 µmol/mmol Kreatinin, p = 0,068).

Bei L-Arginin sowie Nitrat und Nitrit

im Plasma fanden sich keine signifikanten

Unterschiede zwischen beiden Gruppen.

Die auf Kreatinin bezogene Ausscheidung

von Nitrat und Nitrit im Urin zeigte keine

signifikanten Unterschiede im Vergleich

zu altersentsprechenden Kontrollen. Die

renale Ausscheidung von DMA im Urin

war bei den Patienten mit Citrullinämie

nicht signifikant höher als bei den altersentsprechenden

Kontrollen (23).

SIOD: Es wurden 10 Patienten mit einer

Schimke-immuno-ossären Dysplasie und

Abb. 2: Korrelation der Konzentration von ADMA im Plasma und dem Alter gesunder Kinder und

junger Erwachsener

10 altersgematchte gesunde Kontrollen

studiert. Die Konzentrationen von ADMA

im Plasma der SIOD Patienten (691 ± 169

nmol/L) unterschieden sich nicht signifikant

(p = 0,79, Abb. 3) von denen der Kontrollen

(680 ± 132 nmol/L). Es fand sich

weder für die Konzentrationen von Nitrat

im Plasma ein signifikanter Unterschied

zwischen den SIOD-Patienten (80,5 ± 32,6

µmol/L und den Kontrollen 53,9 ± 25

µmol/L; p = 0,07) noch unterschieden

sich die Plasma-Nitrit-Konzentrationen

der SIOD Patienten (2,7 ± 1,9 µmol/L) von

denen der Kontrollen (2,8 ± 1,2 µmol/L)

(p = 0,38). Auch die auf Kreatinin bezogenen

Konzentrationen von ADMA im Urin

der SIOD Patienten (13,2 ± 26,4 µmol/

mmol Kreatinin) waren nicht signifikant

(p = 0,48) anders als die der Kontrollen

(16,1 ± 24,4 µmol/mmol Kreatinin) (24).

FSGS: Die Plasma-Konzentrationen von

ADMA waren bei 9 Patienten mit sporadischer

FSGS signifikant höher als die

von gesunden Kontrollen (851 ± 108 versus

684 ± 106 nmol/L, p = 0,008, Abb. 4).

Die Plasma-Konzentrationen von ADMA

der Gruppe mit sporadischer FSGS waren

auch höher als die der Gruppe von Kindern

mit Nierenerkrankungen, aber ohne FSGS

(non-FSGS); dieser Unterschied war jedoch

nicht statistisch signifikant (p = 0.44). Die

gegenüber der Kontrollgruppe ermittelte

Erhöhung der Plasma-Konzentrationen

von ADMA bei Kindern mit non-FSGS

war ebenfalls nicht statistisch signifikant

(p = 0.26).

Im Plasma unterschieden sich die

Konzentrationen von Nitrat (91,4 ± 73

versus 71,3 ± 24 µmol/L, p = 0,779) und

Nitrit (2,0 ± 1,1 versus 3,2 ± 1,1 µmol/L,

p = 0,093) der FSGS-Gruppe nicht signifikant

von den gesunden Kontrollen.

Eine inverse Korrelation (Pearson-Korrelations-Koeffizient

(r) – 0,779, p = 0,008,

Abb. 5) konnte bei der Gruppe der Patienten

mit sporadischer FSGS, nicht jedoch

bei der non-FSGS-Gruppe, zwischen der

ADMA-Konzentration im Plasma und der

GFR nachgewiesen werden. Die GFR der

beiden Gruppen mit Nierenerkrankungen

unterschied sich nicht (p = 0.22) (20).

Diskussion

Erstmalig wurden an gesunden Kindern

und Jugendlichen mehrere Mitglieder

der L-Arginin-NO-Familie gleichzeitig

bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass

die ADMA-Konzentration im Plasma mit

zunehmendem Alter abfällt. So zeigten

Säuglinge im Plasma ADMA-Konzentrationen

von etwa 1000 nmol/L, wohingegen

Adoleszente Werte von ca. 400 nmol/L

aufwiesen. Diesen Befund konnten wir

inzwischen an über 100 Probanden bestätigen.

Parallel zur altersabhängigen Abnahme

der ADMA-Konzentration im Plasma

fand sich im Urin eine mit dem Alter

ansteigende Konzentration an Nitrat und

Nitrit als Hinweis darauf, dass die Disinhibition

durch die ADMA-Abnahme auch in

vivo von Bedeutung ist.

Interessanterweise konnte auch an gesunden

Erwachsenen gezeigt werden, dass

die ADMA-Konzentrationen mit dem Alter

korrelieren (11). Im Gegensatz zum Kindesalter

steigen die ADMA-Werte bei Erwachsenen

jedoch mit zunehmendem Alter an.

So korrelierte in einer Gruppe von 157

gesunden Erwachsenen das zirkulierende


µ

µ

µ

µ

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µ

µ

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Habilitation

Tab. 1: L-Arginin-NO-Stoffwechsel bei Patienten mit Hypercholesterinämie (Altersgruppen 5–10 und 11–16 Jahre) im Vergleich zu altersgematchten

gesunden Kontrollpatienten

±

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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 35

±

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Habilitation

Abb. 3: ADMA im Plasma bei Patienten mit SIOD im Vergleich zu altersentsprechenden Kontrollen

ADMA mit dem Alter (r = 0,44; p < 0,001),

wobei das ADMA von 430 nmol/L bei jungen

Erwachsenen (20–30 Jahre) lediglich

auf Werte von 540 nmol/L bei älteren

Erwachsenen (70–80 Jahre) anstieg (11).

Numerisch gesehen ist der Abfall des zir-

36 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

kulierenden ADMAs von etwa 600 nmol/L

innerhalb der ersten 20 Lebensjahre sehr

viel ausgeprägter als der Anstieg von

110 nmol/L zwischen dem Alter von 20

und 80 Jahren. Der relativ mäßige Anstieg

der ADMA-Konzentrationen im Erwachse-

Kontrollen sp. FSGS non FSGS

Abb. 4: ADMA im Plasma bei Patienten mit sporadischer FSGS und Nicht-FSGS-Nierenerkrankung

im Vergleich zu altersentsprechenden gesunden Kontrollen

Abb. 5: Korrelation zwischen der ADMA-Konzentration im Plasma und der GFR bei Patienten mit

sporadischer FSGS. R = –0,779, p = 0,008

nenalter sollte jedoch nicht unterschätzt

werden, zumal ein Anstieg des zirkulierenden

ADMAs von 100 nmol/L bei kardiovaskulären

und renalen Störungen von

pathophysiologischer Relevanz ist (15).

Der in der vorliegenden Arbeit gefundene

Anstieg der Konzentration von Nitrat

und Nitrit im Urin spiegelt eine Erhöhung

der Ganzkörper-NO-Produktion innerhalb

der ersten 20 Lebensjahre wieder.

Die zunehmende NO-Produktion scheint

ein Resultat der Abnahme der ADMA-

Konzentration – und somit der NOS-

Hemmung – zu sein. Die Tatsache, dass die

zirkulierenden ADMA-Konzentrationen

bei gesunden Kindern sogar über denen

von erwachsenen Patienten mit renalen

oder kardiovaskulären Erkrankungen

liegen, legt die Vermutung nahe, dass es

im Kindesalter Mechanismen gibt, die die

inhibitorische Wirkung des ADMAs an der

NOS kompensieren. Denkbar wären Mechanismen,

an denen potente vasoaktive

Substanzen aus anderen Stoffwechselwegen,

wie zum Beispiel Prostazyklin aus

dem Cyklooxygenase-Weg, beteiligt sind.

Prostazyklin hat ähnliche Eigenschaften

wie das Stickstoffmonoxid, z. B. Vasodilatation

und Thrombozyten-Aggregationshemmung.

Es konnte nachgewiesen werden, dass

Kinder und Jugendliche mit Hypercholesterinämie

Typ IIa (HCH) im Gegensatz

zu Erwachsenen mit HCH keine erhöhten

ADMA-Werte aufweisen.

Tendenziell steigt das ADMA bei Adoleszenten

mit HCH allerdings mit zunehmendem

Alter an. ADMA könnte demnach

bei Adoleszenten mit HCH als Verlaufsparameter

zur Abschätzung des vaskulären

Risikos bedeutsam sein.

Die Nitrit-Konzentration im Blut ist bei

älteren Kindern mit HCH im Vergleich zu

Gesunden etwas erhöht. Dies könnte auf

eine Stimulation der endothelialen NOS

hindeuten, wobei jedoch alimentäre Einflüsse

nicht sicher ausgeschlossen werden

können.

Bei der NOS-Reaktion entsteht aus L-

Arginin neben NO auch L-Citrullin (13).

Unklar war bislang, wie sich erhöhte Konzentrationen

von L-Citrullin in vivo auf

den L-Arginin-NO-Stoffwechsel auswirken.

Es konnten signifikant erhöhte AD-

MA-Konzentration im Plasma von anabolen

Patienten mit Citrullinämie gefunden

werden.

Es ist vorstellbar, dass bei einer Sättigungskonzentration

von L-Arginin (Km

2-7 µmol/l), wie sie in der vorliegenden

Studie vorlag, die gemessenen ADMA-

Konzentration von 902-2209 nmol/L weniger

stark die eNOS, sondern vielmehr

die nNOS inhibiert. Eine lokale Inhibition

der NO-Synthese in neuronalen Zellen


könnte eine signifikante Abnahme der

NO-Produktion bedingen und über eine

NO-assoziierte Dysfunktion ischämische

Ereignisse, oxidativen Stress und Zytotoxizität

nach sich ziehen. Da es Hinweise

auf eine Interaktion von NO mit der mitochondrialen

Atmungskette gibt, könnte

eine NO-Reduktion über eine negative

Beeinflussung des Redoxpotentials eine

zusätzliche Ursache von oxidativem Stress

sein (25). Erhöhte ADMA-Konzentrationen

bei Citrullinämie führen also möglicherweise

über eine potente Inhibition

der neuronalen NOS zu einem gestörten

NO-Stoffwechsel und einem erhöhten nitrativen

Stress in den Neuronen, was wiederum

neuronale Schäden bedingt. Eine

erhöhte ADMA-Konzentration und eine

gesteigerte DDAH-Aktivität könnten eine

zusätzliche Erhöhung der intrazerebralen

L-Citrullin-Konzentration bewirken. Beide

Mechanismen könnten als Erklärungsmodelle

für die bislang unklare Pathophysiologie

der neuronalen Schädigung bei

Citrullinämie dienen.

Entgegen der Hypothese konnten bei

Patienten mit Schimke-immuno-ossärer

Dysplasie keine Veränderungen im L-Arginin-NO-Stoffwechsel

gefunden werden.

Weder Nitrit und Nitrat in Plasma und Urin

als Parameter für die NO-Produktion noch

ADMA in Plasma und Urin waren verändert.

Es mag spekuliert werden, dass die

Probenanzahl mit 10 untersuchten Patienten

zu gering ist; in Anbetracht von ca.

50 weltweit publizierten und deutlich weniger

noch lebenden Patienten mit SIOD

kann man dennoch über die Probenanzahl

erfreut sein.

In der vorliegenden Arbeit wurden die

Kinder mit SIOD – also einer syndromalen

Form der FSGS – auch mit Kindern mit

sporadischer (nicht syndromaler) FSGS

G. SCHÄDLER

verglichen. Die sporadische FSGS stellt

eine histologische Variante des nephrotischen

Syndroms im Kindesalter dar. Nephrotische

Syndrome gehen auch im Kindesalter

mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre

Störungen einher. So stellen

thrombembolische Komplikationen und

eine prämature Arteriosklerose typische

Befunde bei Erwachsenen (30), aber auch

bei Kindern (7) dar. Klinisch unterscheiden

sich die sporadische und die syndromale

FSGS derart, dass die syndromale Form,

wie z. B. die SIOD, keine Wiederkehr der

FSGS im Transplantat zeigt. Bei der sporadischen

Form kommt es hingegen in 30

bis 40% der Fälle zu einem Wiederauftreten

der Grunderkrankung nach Transplantation

(29). Es gibt Hinweise auf die ursächliche

Beteiligung eines zirkulierenden

Faktors an dem Wiederauftreten der FSGS

im Nierentransplantat (29). Es wurde vermutet,

dass ein sogenannter FSGS-Faktor

die NO-Synthese durch Blockade der induzierbaren

NOS (iNOS) inhibiert (28).

Erstmals konnte eine Beteiligung der

L-Arginin/NO-Familie bei Kindern mit

sporadischer FSGS gezeigt werden. Im

Vergleich zu gesunden Kindern, aber auch

zu Kindern mit non-FSGS-Nierenerkrankungen

zeigten Kinder mit FSGS erhöhte

Konzentrationen von ADMA im Plasma.

Da die L-Arginin-Spiegel sich in den drei

Gruppen nicht signifikant unterschieden,

ist es unwahrscheinlich, dass die Erhöhung

des ADMAs in der Gruppe mit sporadischer

FSGS nur von einem erhöhten Angebot

an proteingebundenem L-Arginin, dem

ADMA-Progenitor, her resultiert. Erhöhte

ADMA-Spiegel im Plasma konnten bei Erwachsenen

mit erniedrigter renaler Funktion

nachgewiesen werden (4, 26). Die

glomerulären Filtrationsraten der beiden

Gruppen – sporadische FSGS versus non-

Abteilung Pädiatrie / Neuropädiatrie, SRH Fachkrankenhaus Neckargemünd

Anamnese

Zweites Kind gesunder Eltern, die miteinander

verwandt sind (Cousin, Cousine).

Der 14-jährige Bruder ist gesund. Nach

unauffälliger Schwangerschaft und Geburt

zunächst normale motorische Entwicklung.

Freies Laufen mit 12 Monaten,

anfangs auch normale Sprachentwicklung

(türkisch), dann allmählich zunehmend

undeutlicher und verwaschen. Ab ca. 3.

Lebensjahr fiel eine deutliche Verschlech-

terung mit zunehmender Ataxie auf. Derzeit

nur noch ca. 20 Meter Laufstrecke (7.

Lebensjahr). Klinisch führend sind neben

der Ataxie ein deutlicher Nystagmus, konjunktivale

Teleangiektasien (s. Abb. 1),

Erhöhung des Alpha-Fetoproteins sowie

Kleinhirnatrophie im MRT.

Bei der neurologischen Untersuchung

fiel eine deutliche archi- und neozerebelläre

Störung auf (Abasie, Dysmetrie,

Intentionstremor an Händen und Beinen).

Habilitation

FSGS – unterschieden sich in der vorliegenden

jedoch Arbeit nicht. Eine stärkere

Reduktion der renalen Funktion bei den

Kindern mit sporadischer FSGS scheidet

also als Erklärung für die erhöhten

ADMA-Werte im Plasma bei dieser Gruppe

aus. Die Ausscheidung von ADMA im Urin

war ferner bei den Kindern mit sporadischer

FSGS höher als bei den gesunden

Kontrollen, was gegen eine gestörte renale

ADMA-Elimination spricht. Die Nieren

scheinen überdies eine eher untergeordnete

Rolle bei der ADMA-Elimination zu

spielen (5); der Großteil des ADMAs wird

durch das Enzym Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase

(DDAH) hydrolysiert

(16), welches vor allem in der Leber exprimiert

wird.

Die L-Arginin-NO-Familie beeinflusst

die Differenzierung und Mobilisierung von

sogenannten endothelialen Progenitorzellen

(EPC), die beschädigte endotheliale

Zellen in vasookklusiven Gefäßen ersetzen

(12). Es wurde gezeigt, dass EPS einen positiven

Effekt auf vasookklusive Erkrankungen,

wie coronare Herzerkrankung,

aufweisen (10). Bei coronarer Herzerkrankung

reduzierte ADMA die EPC (27).

Sieht man nun die sporadische FSGS

als eine systemische und renale vasookklusive

Erkrankung an, führt ein erhöhtes

ADMA möglicherweise zu einer Reduktion

der EPC und hierüber zu einer Progression

der renovaskulären Läsion. Hierin könnte

eine Erklärung für unsere Befunde einer

erhöhten ADMA-Konzentration bei sporadischer

FSGS (mit einer hohen Wiederkehr-Rate

nach Nierentransplantation)

und normalen ADMA-Spiegeln bei syndromaler

FSGS (mit normalerweise fehlendem

Wiederauftreten der FSGS nach

Transplantation) liegen. Alternativ führt,

wie von Trachtman spekuliert, eine erhöh-

Blickdiagnose

Die Verdachtsdiagnose wird aufgrund

des typischen Augenbefundes gestellt und

laborchemisch bestätigt.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 37


Habilitation

te ADMA-Konzentration bei sporadischer

FSGS über eine Blockade der iNOS zu einer

erhöhten Permabilität in den Glomeruli

(28). Es scheint, als korrelierten die AD-

MA-Spiegel von Kindern mit sporadischer

FSGS, anders als bei Kindern mit non-FSGS

Nierenerkrankungen, mit dem Grad der

Niereninsuffizienz. So konnte eine inverse

Korrelation zwischen den ADMA-Plasma-

Spiegeln und der GFR gefunden werden.

Weitere Untersuchungen werden zeigen,

ob ADMA bei sporadischer FSGS als zusätzlicher

Monitoring-Parameter für den

Grad der Niereninsuffizienz/Rekurrenz der

Grunderkrankung dienen kann.

Kürzlich konnten wir ein anthropometrisches

Modell präsentieren, mit dem die

syndromale Form der FSGS, die SIOD, von

anderen nicht SIOD-Nierenerkrankungen

differenziert werden kann (Abb. 6); wir

konnten ferner zeigen, dass eine Ratio

aus Sitzhöhe zu Beinlänge von < 0,83 eine

SIOD wahrscheinlich macht, wohingegen

eine Ratio von > 1,01 für andere chronische

Nierenerkrankungen spricht (19).

Aufgrund unseres Befundes, dass sich bei

der syndromalen FSGS im Gegensatz zur

sporadischen FSGS keine erhöhten ADMA-

Werte zeigten, stellt die ADMA-Messung

möglicherweise ein Instrument zur weiteren

Differenzierung zwischen syndromaler

(ohne ADMA-Erhöhung) und sporadischer

FSGS (mit ADMA-Erhöhung) dar.

Danksagung

Herzlich danken möchte ich Herrn Prof.

Dr. J. H. H. Ehrich, Direktor der Kinderklinik

(Abteilung II, MHH), der meine wissenschaftlichen

Arbeiten an der Kinderklinik

der Medizinischen Hochschule Hannover

sehr förderte und konstruktive Anregun-

38 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

Abb. 6: Hauptbefunde in der longitudinalen (Größe, Sitzhöhe und Beinlänge) Körperdimension

(mean SDS, Konfidenzinterval 95%) bei 8 Patienten mit Schimke-IOD versus 304 Patienten mit

kongenitalen oder hereditären chronischen Nierenerkrankungen exkl. SIOD (CKD). Die Daten wurden

jeweils auf die bei 5155 gesunden Kindern (Alter 3–18 Jahre) erhobenen Parameter bezogen

(SDS = O)

gen zu meiner Habilitationsschrift gab.

Herrn PD Dr. D. Tsikas (Klinische Pharmakologie,

MHH) danke ich für eine erfolgreiche

Forschungskooperation und Herrn

Dr. H. Hartmann, Frau Dr. S. Illsinger sowie

Frau Dr. N. Kanzelmeyer (jeweils Kinderkli-

Auflösung: Louis-Bar-Syndrom (Ataxia teleangiectatica, AT)

Es liegt ein s. g. Louis-Bar-Syndrom

(auch Ataxia teleangiectatica, AT genannt)

vor. Dabei handelt es sich um eine Systemerkrankung,

die zu den neurokutanen

Erkrankungen gezählt wird. Klinisch-neurologisch

wird sie zu den Heredoataxien

gerechnet.

Der Erbgang ist autosomal rezessiv und

betriff das s. g. AT-Gen auf dem 11. Chromosom

in der Position 11q23. 0,5–1% der

Bevölkerung sind gesunde (heterozygote)

Träger der Mutation. Etwa 1 von 40.000

Neugeborenen ist für das defekte Gen homozygot

und erkrankt manifest.

Pathophysiologisch codiert das AT-Gen

eine Proteinkinase, die als Regulator von

DNS-Reparaturvorgängen eine Rolle spielt.

Aus der Vielfalt der betroffenen Zelllinien

erklärt sich die Vielfalt der Symptome des

Louis-Bar-Syndroms.

Neben den beim oben dargestellten

Fall beschriebenen Symptomen sind auch

Störungen des Immunsystems häufig. Die

betroffenen Kinder haben durch einen

T-Zelldefekt eine verminderte Immunkompetenz,

sie entwickeln darüber hinaus

häufiger als die Normalbevölkerung Leukämien

und Hodgkin-Lymphome. Es besteht

eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit

gegenüber ionisierender Strahlung,

aus diesem Grund sollten Indikationen für

Röntgenaufnahmen möglichst zurückhaltend

gestellt werden. Andere Symptome

können Hypersalivation und Hypogona-

nik, MHH) für eine freundschaftliche Zusammenarbeit.

Mein besonderer Dank gilt

Herrn Prof. Dr. A. M. Das, Leiter des Bereichs

Stoffwechsel (Kinderklinik, MHH),

für eine fruchtbare (inzwischen 12-jährige)

gemeinsame Forschungstätigkeit.

dismus sein. Die Diagnose wird klinisch

gestellt, Bestätigung erfolgt durch die Erhöhung

der Alpha-1-Fetoproteinwerte (in

mehr als 95% der Fälle erhöht), T-Zelldefekt

und Kleinhirnatrophienachweis in der

Magnetresonanztomographie. In der Literatur

wird eine reduzierte Lebenserwartung

von ca. 20 Jahren angegeben.

Dr. med. Gereon Schädler

Abteilung Pädiatrie/Neuropädiatrie

SRH Fachkrankenhaus

Neckargemünd gGmbH

Im Spitzerfeld 25

D-69151 Neckargemünd

gereon.schaedler@fkn.srh.de


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Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Lücke

Kinderklinik, Abteilung II

Carl-Neuberg-Str. 1

D-30625 Hannover

luecke.thomas@mh-hannover.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 39


Originalien/Übersichten

Differentialdiagnose kindlicher paroxysmaler

Bewegungsstörungen –

„Nicht alles, was zuckt, ist epileptisch!“

G. KURLEMANN, O. SCHWARTZ, B. FIEDLER

Bereich Neuropädiatrie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Münster

Zusammenfassung

Epileptische Anfälle beginnen sehr

häufig im Kindesalter, ihre Semiologie

kann gerade in dieser Altersklasse sehr variabel

sein. Die ebenso häufig auftretenden

altersabhängigen nicht epileptischen

paroxysmalen Bewegungsstörungen werden

häufig verwechselt. Wir beschreiben

in dieser Übersicht das gesamte Spektrum

der nicht epileptischen altersabhängigen

Bewegungsstörungen. Diese zu erkennen,

ist wichtig, da die Therapie komplett anders

gestaltet wird, antiepileptische Medikamente

sind kontraindiziert, mit Ausnahme

der kinesiogenen Choreoathetose.

Schlüsselwörter

Paroxysmale nicht epileptische Bewegungen

Differential Diagnosis of

Infantile Paroxysmal Dyskinesia

(movements) –

Not All Twitches are Epileptic

Abstract

Epileptic seizures very often begin in

childhood, their semiology may be quite

variable, particularly in this age group.

They are frequently confused with agerelated,

non-epileptic paroxysmal movements,

which are just as common.

We describe the complete spectrum

of non-epileptic movements in children

which it is important to distinguish from

epileptic seizures.

Therapeutic measures are completely

different for non-epileptic paroxysmal

movements, antiepileptic drugs are not

necessary except for kinesiogen choreoathetosis.

Key words

Paroxysmal non-epileptic movements

Bibliography

40 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

Neuropaediatrie 2009; 8: 40–47, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Nicht epileptische paroxysmale Bewegungsstörungen

des Kindesalters sind

häufige Ereignisse und auf den ersten

Blick nicht immer sicher von epileptischen

Anfällen zu unterscheiden. Eine gute Beschreibung

durch die Eltern und nach

Möglichkeit direkte Beobachtung des Ereignisses

(videographische Aufzeichnung

immer sehr nützlich) sollten die richtige

Diagnose mit Abgrenzung zum immer

wieder vorschnell diagnostizierten epileptischen

Anfall ermöglichen.

Unabhängig vom Alter leiden zwischen

0,8% und 1,0% der Menschen an Epilepsie.

Epileptische Anfälle sind mit einer

Inzidenz zwischen 80 und 100/100.000

im Kindesalter eine häufige Erkrankung;

Prävalenzstudien im Kindesalter für eine

aktive Epilepsie zeigen eine Rate zwischen

3 und 6/1000 Kinder.

Auch die Diagnose eines epileptischen

Anfalls wird gestellt nach klinischem Befund

mit ausführlicher Anamnese und entsprechender

Zusatzdiagnostik, z. B. dem

EEG-Befund. Wie bei allen Bewegungsstörungen

ist auch für die Diagnose eines

epileptischen Anfalls die exakte Beobachtung/Beschreibung

und der entsprechende

EEG-Befund unerlässlich. Wenn EEG und

klinischer Befund zusammenpassen – z. B.

tonisches Auseinanderreißen der Arme bei

einem 6 Monate alten Säugling mit Nachweis

einer Hypsarrhythmie im Wach- und

Schlaf-EEG ist die Diagnose eines West-

Syndroms (BNS-Epilepsie) gesichert.

Die Absence-Epilepsie – häufiger Vorstellungsgrund

in der kinderärztlichen

Sprechstunde bei beobachtetem paroxysmalen

„Träumen“ – kann schon in der Praxis

auch ohne EEG-Ableitung nachgewie-

sen werden, nämlich durch Aufforderung

einer kontrollierten Hyperventilation;

häufigstes Symptom einer Absence während

der Hyperventilation ist die Unterbrechung

der Atmung für den Zeitraum

der Absence begleitet von einer Bewusstseinspause.

Geöffnete Augen mit nach

oben gedrehten Bulbi, kurze Schmatz-

und Nestelbewegungen der Hände sind

weitere häufige Begleitphänomene einer

kindlichen Absence. Der endgültige Beweis

erfolgt dann durch den Nachweis des

typischen EEG-Musters mit 3/sec Spikewave-Entladungen.

Am Ende des Manifestationsspektrums

(Abb. 1) epileptischer

Anfälle bzw. Epilepsie-Syndrome im Kindesalters

stehen die schultergürtelbetonten

symmetrischen oder auch asymmetrischen

Myoklonien des Janz-Syndroms

(juvenile myoklonische Epilepsie). Gerade

die Myoklonien gehen den Grand-mal-Anfällen

oft um Jahre voraus; da es sich um

epileptische Myoklonien handelt, sind sie

begleitet von generalisierten Poly-spikewave-Entladungen

im EEG begleitet.

Gerade bei einem gemeinsamen Auftreten

von nicht epileptischen Bewegungsstörungen

und Epilepsie kann die

Differentialdiagnose besonders schwer

sein; z. B. Sandifer-Syndrom versus tonische

Anfälle oder Selbststimulation und

klonische Anfälle; gerade bei retardierten

Kindern ist man schnell geneigt, alle auffälligen

Bewegungen dem Epilepsie-Syndrom

zuzuschreiben.

Wenn klinisches Bild und EEG-Befund

nicht zusammenpassen, muss gerade im

Kindesalter an das große Spektrum nicht

epileptischer, altersabhängiger Bewegungsstörungen

gedacht werden (Tab. 1).

In größeren Kollektiven haben bis zu

20% der Patienten mit vermutlicher Epilepsie

keine Epilepsie, sondern eine der

zahlreichen paroxysmal auftretenden

Bewegungsstörungen. Das EEG allein

entscheidet nicht über die Diagnose „Epilepsie“,

sondern nur die Zusammenschau

zwischen dem klinischen Bild und EEG-

Befund ist diagnostisch richtungsweisend.


Abb 1: Spektrum und Manifestationsalter kindlicher Epilepsie-Syndrome

Mit veränderter Bewusstseinslage

Synkope

Affektkrämpfe – breath holding spell attacks – zyanotisch vs blass

Narkolepsie/Kataplexie

Herzrhytmusstörungen – supraventrikulär

Atypische Migräne/„konfusionelle“ Migräne

Bewegungsmuster aus dem Schlaf heraus

Pavor nocturnus

Jactatio capitis et corporis nocturna

Benigne Schlafmyoklonien des Säuglings

Ohne Veränderung der Bewusstseinslage

Tic-Störungen

Schauderattacken – Shuddering

Benigner paroxysmaler Schwindel

Selbststimulation

Benigner frühkindlicher Myoklonus

Benigner paroxysmaler Torticollis

Spasmus nutans

Sandifer-Syndrom

Benigner paroxysmaler Aufblick

Kinesiogene Choreoathetose

Hypereplexie

Transiente Dystonie des Kindesalters

Kinsbourne-Syndrom

Alternierende Hemiplegie des Kindesalters

Hyperventilationsattacken

Panikattacken

Psychogene nicht epileptische Anfälle

Pulssychrone Bulbusbewegungen bei sphenoorbitaler Dysplasie

Münchhausen-Syndrom by proxi Münchhausen – Stellvertreter-Syndrom

Tab. 1: Differentialdiagnose paroxysmaler Bewegungsstörungen

Originalien/Übersichten

So ist das EEG sehr hilfreich für die Diagnose

„Epilepsie“, ein interiktales EEG

allein kann weder die Epilepsie beweisen

noch sicher ausschließen. Ein einzelnes

Wach-EEG ist bis zu 50% auch bei Menschen

mit Epilepsie ohne epilepsietypische

Potentiale. In Routine-EEG-Ableitungen

zeigen 3–5% der Kinder epilepsietypische

Potentiale ohne einen epileptischen

Anfall gehabt zu haben. Im Zweifelsfall

ist es sinnvoller, weitere Ereignisse abzuwarten

und die differentialdiagnostischen

Überlegungen zu erweitern. Eine falsch

positive Diagnose Epilepsie mit allen Konsequenzen

ist schlimmer als das Zuwarten

bis zum nächsten möglichen epileptischen

Anfall.

Im Folgenden soll die klinische Symptomatik

der häufiger auftretenden Bewegungsstörungen

dargestellt werden, die in

der Differentialdiagnostik bedacht werden

müssen.

Jactatio capitis et corporis

nocturna

Bei der Jactatio capitis et corporis nocturna

handelt es sich um rhythmische

stereotype schlagende Bewegungen des

Kopfes oder Körpers, auftretend zu Beginn

des Schlafes im Schlafstadium I oder während

kurzer Arousals aus dem Schlafstadium

II. Häufigste Form sind Kopfrollbewegungen

oder Kopfschlagen; beim Kopfschlagen

kann es selten auch mal, wenn

die Bettbegrenzung nicht abgepolstert

ist, sogar zur Kallusbildung der Kalotte

kommen. Die Dauer der Jactatio schwankt

zwischen 30 Sekunden und 30 Minuten,

in > 60% der Fälle tritt die Jactatio um

den 9. Lebensmonat auf und sistiert in der

Regel bis zum 5. Lebensjahr.

Schlüsselsymptome: Rhythmische

Kopf-/Körperbewegungen, gebunden an

den Leichtschlaf.

Synkope

Synkopen sind häufige Ereignisse im

Kindes- und Jugendalter; wenngleich exakte

Inzidenzzahlen fehlen, so wird geschätzt,

dass bei etwa 30–50% der Kinder

ein synkopales Ereignis bis zur Adoleszenz

auftritt. Eine Synkope ist ein kurzfristiger,

passagerer Bewusstseinsverlust auf dem

Boden einer vorübergehenden zerebralen

Perfusionsminderung. Die Abnahme der

zerebralen Perfusion auf < 30 ml/100 gr.

Hirngewebe/Minute führt zum synkopalen

Ereignis mit Verlust des Muskeltonus

und spontaner Erholung.

Unterschieden werden kardio-vaskuläre

und neurokardiogene Synkopen,

wobei gerade im Kindesalter die neurokardiogene

Synkope (vasovagale Synkope)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 41


Originalien/Übersichten

am häufigsten auftritt. Nur extrem selten

kann ein epileptischer Anfall durch eine

Synkope getriggert werden.

In Abhängigkeit der klinischen Symptomatik,

insbesondere bei Auftreten heftiger

multifokaler Myoklonien und Einnässen

wird der Verdacht schnell auf einen epileptischen

Anfall gelenkt. Die ausführliche

Anamnese – mit Prodromi wie Schwarzwerden

vor den Augen, Schweißausbruch

oder veränderte Hörwahrnehmung in Situationen,

wie langem Stehen in überfüllten

schlecht gelüfteten Räumen, müssen

zur Diagnose Synkope führen. Das Auftreten

einer Synkope während körperlicher

Betätigung sollte immer an ein Long-QT-

Syndrom denken lassen.

Synkope Epileptischer Anfall

42 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

Tabelle 2 grenzt die Synkope vom epileptischen

Anfall ab, in Tabelle 3 sind die

möglichen Symptome einer Synkope der

Häufigkeit nach aufgeführt. Tabelle 4 gibt

eine Übersicht über die wichtigsten Abklärungsschritte

in Abhängigkeit des klinischen

Bildes.

Schlüsselsymptome: Siehe Tabelle 2, 3

und 4.

Affektkrämpfe – breath holding

spell attacks

Affektkrämpfe treten typischerweise

im Kleinkindesalter auf, bis zu 4% der

Kinder unter 5 Jahren erleiden einen Affektkrampf.

Unterschieden wird zwischen

Beginn plötzlich Prodromi: Schwitzen, schwarz vor Augen,

Schwindel, Palpitationen

Position variabel Stehen, weniger Sitzen,

Muskelaktivität variabel überwiegend hypton

Hautfarbe blass variabel – zyanotisch

Tonische Phase kurz ausgeprägt

Myoklonien kurz, multifokal heftig, symmetrisch, rhythmisch

Reorientierung rasch variabel – länger

Zungenbiss 3% lateral, 30%

Verletzung nicht selten selten

Einnässen 25% 25%

Tab. 2: Symptome Synkope versus epileptischer Anfall

der häufigen zyanotischen Form (80%)

und dem blassen Affektkrampf (20%).

Der zyanotische Affektkrampf, ausgelöst

durch unterschiedliche Ereignisse – z. B.

Kind bekommt seinen Willen nicht, hat

durch die Totraumventilation eine längere

Anlaufzeit bis zum Bewusstseinsverlust.

In der Endphase der zerebralen Hypoxie,

häufig, wenn die ansteigende CO 2 -Konzentration

schon wieder atemantreibend

wirkt und die Erholungsphase einleitet,

kommt es zum Auftreten kurzer schultergürtelbetonter

Myoklonien, die nicht

mit epileptischen Zuckungen verwechselt

werden dürfen. Im Gegensatz dazu tritt

die blasse Synkope – häufig schmerzinduziert,

schlagartig auf. Die Langzeit-

Myoklonien 90%

Automatismen 80%

Geöffnete Augen

und Bulbusdeviation 75%

Halluzinationen 40%

Vokalisation 40%

Generalisierte

Tonuserhöhung 10%

Einnässen 25%

Tab. 3: Mögliche Symptome einer Synkope

Das Ergebnis der Erstbefundung (Anamnese, Untersuchung, orthostatische Blutdruckmessung, EKG) ist diagnostisch für

die Synkope in folgenden Situationen:

Vasovagale Synkope: ausgelöst durch Furcht, Schmerz, emotionaler Stress, Blutabnahme mit „Sehen“ des Blutes,

langes Stehen mit typischen Prodromi wie Schwarzwerden vor den Augen, Wärmegefühl, Hören wie durch Watte,

vermehrte Speichelproduktion etc.

Situationsgebundene Synkope: während oder unmittelbar nach Miktion, Defäkation, Husten, Schlucken

Orthostatische Synkope: Orthostatische Hypotension mit synkopaler oder präsynkopaler Reaktion

Blutdruckprofil (Schellong-Test): RR-Messung nach 5 Minuten aufrechten Stehens über 3 Minuten: eine Abnahme

des systolischen Blutdrucks ≥ 20 mm Hg oder ein Absinken des systolischen Druckes auf < 90 mm HG ist definiert als

orthostatische Hypotension unabhängig vom Auftreten klinischer Symptome

Herzrhythmusstörungen:

– Sinusbradycardie < 40 Schläge/Min. oder repetitive sinuatriale Blockierungen oder Sinuspause > 3 Sek.

– Mobitz II oder III

– alternierender Links- und Rechtsschenkelblock

– paroxysmale supraventrikuläre oder ventrikuläre Tachykardie

– Schrittmacherfehlfunktionen

Im Kindesalter besondere Vorsicht und Aufmerksamkeit bei folgenden Auslösern:

– Synkope nach lauten Geräuschen, extrem emotionalem Stress, Enttäuschung

– Sykope während körperlicher Anstrengung – Beinahe-Ertrinken

– Synkope aus der Ruhe heraus

– familiäre Belastung mit plötzlichem Tod junger Menschen bei Alter < 30 Jahren

Tab. 4: Empfehlungen der Society of Cardiology zur Klärung der Ätiologie einer Synkope

(n. M. Brignole and The Task Force on Syncope, European Society of Cardiology 2004)


prognose ist gut, die Symptomatik ist in

der Regel selbstlimitierend, eine Therapie

nicht erforderlich. Bei Kindern mit Affektkrämpfen

sollte eine Eisenmangelanämie

systematisch ausgeschlossen werden, im

positiven Fall entsprechend durch Eisensubstitution

behandelt werden. Die mentale

Prognose der Affektkrämpfe ist gut.

Bei Vertiefung der Anamnese besteht

häufig familiäres Auftreten.

Die Suche nach einer Eisenmangelanämie

lohnt sich bei diesen Kindern, da Häufigkeit

und Intensität der Affektkrämpfe

unter einer Eisensubstitution signifikant

rückläufig sind. Dies lässt einen Zusammenhang

zwischen Eisenanämie und den

Affektkrämpfen vermuten, wobei die

pathophysiologischen Zusammenhänge

noch nicht geklärt sind.

Tabelle 5 stellt die Symptome der Affektkrämpfe

dem epileptischen Anfall gegenüber.

Schlüsselsymptome: Auslösender Affekt,

Totraumventilation, längere „Anlaufzeit“,

Zyanose, Bewusstseinsverlust.

Kataplexie/Narkolepsie

Die Narkolepsie ist im Kindesalter ein

seltenes Krankheitsbild, in Einzelfällen

bereits vor dem 4. Lebensjahr berichtet.

In 30% der Fälle beginnt das Krankheitsbild

bereits mit emotional getriggerten

kataplektischen Zuständen schon vor

dem 15. Lebensjahr. Das Vollbild besteht

aus den Symptomen vermehrte Tagesschläfrigkeit,

Kataplexie, hypnagogen

Halluzinationen und Schlaflähmung. Bei

der Schlaflähmung handelt es sich um

eine Persistenz der muskulären Atonie

des REM-Schlafes, die durch körperlichen

Kontakt unterbrochen werden kann. Zur

Diagnose führt der multiple Schlaflatenztest

sowie Nachweis des HLA-Antigens

DR2 und Dqw1 (bei 90% der Betroffenen)

mit einer Verminderung von Hypokretin

im Liquor.

Schlüsselsymptome: Emotional getriggerter

Tonusverlust, Schlaflähmung.

Benigne Schlafmyoklonien des

Säuglings

Bei den benignen Schlafmyoklonien

des Säuglings handelt es sich um eine klinische

Diagnose. Oft schon in den ersten

Lebenstagen beginnend, im non-REM-

Schlaf auftretend, sind fokale, multifokale

oder generalisierte bilateral synchrone

Myoklonien, häufig die oberen Extremitäten

betreffend, das führende Symptom.

Diese können hochfrequent in Clustern

auftreten. Im EEG findet sich kein pathologischer

Befund; durch Erwecken lassen

sich die Myoklonien sofort unterbrechen.

Die Kinder haben kein neurologisches Defizit;

die Myoklonien sistieren in der Regel

um den 6. Lebensmonat, nur selten persistieren

sie bis ins Kleinkindesalter.

Schlüsselsymptom: Myoklonien aus

dem non Rem-Schlaf heraus, unterbrechbar

durch Erwecken des Kindes.

Benigner frükindlicher

Myoklonus

Der benigne frühkindliche Myoklonus

tritt bei gesunden Kindern im ersten Lebensjahr

(3.–15. Lebensmonat) auf. Die

Symptomatik ist gekennzeichnet durch

Beugebewegungen des Halses begleitet

von Schüttelbewegungen des Kopfes und

der Axialmuskulatur. Die Symptomatik

tritt nur im Wachen auf, mehrmals am

Tag häufig in Clustern, was immer wieder

zu Verwechslungen mit infantilen

Spasmen beim West-Syndrom führt. Faziales

Grimmassieren kann ein Begleitphänomen

sein. EMG-Untersuchungen

haben tonische Entladungen länger als

200 msec gezeigt, sodass es sich nicht

um typische Myoklonien, sondern eher

tonische Entladungen handelt und der

Terminus Myoklonus nicht korrekt ist. Betroffene

Kinder haben nie fokale Zeichen

einer Bewegungsstörung, das Bewusstsein

ist immer erhalten, begleitende Augenbewegungsstörungen

fehlen. Das EEG ist

immer normal. Nur in Ausnahmefällen ist

eine EEG-Langzeitableitung zum siche-

Originalien/Übersichten

ren Ausschluss einer Epilepsie notwendig.

Auch hier ist der Verlauf selbstlimitierend,

gelegentlich dauert er nur wenige

Wochen, immer aber sistiert die Symptomatik

bis zum 2. Geburtstag.

Schlüsselsymptome: Selbstlimitierende

Myoklonien des Kopfes und der Axialmuskulatur

im Wachen.

Pavor nocturnus

Mit einer Inzidenz von 3,5% treten bei

Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren

nächtliche paroxysmale Angstzustände

auf. Diese haben häufig dramatischen

Charakter mit angstvollem, inhaltlich

durchaus verständlichem Schreien. 1–2

Stunden nach dem Einschlafen „erwachen“

die Kinder, sitzen angstvoll im Bett,

laufen durchs Zimmer und wehren häufig

Zuwendung der Eltern ab; die Augen

sind dabei weit geöffnet, die Pupillen er-

Zyanotische Affektkrämpfe Blasse Affektkrämpfe Tonisch-klonische Anfälle

Familienanamnese häufig + häufig + variabel

Alter Sgl. – Kleinkind Sgl. – Kleinkind jedes Alter

Auslöser Wut, Ärger, Schmerz plötzlich unerwarteter Reiz Schlafentzug

Symptome heftiges Weinen,

alles kürzer ton.-klon. Zuckungen,

Totraumventilation, Apnoe,

Bewusstseinsverlust, Opisthotonus,

kurze Kloni

Bewusstseinsverlust

EKG primäre Tachycardie primäre Bradycardie/Asystolie iktuale neuronale Entladungen

EEG Normal normal epilepsietypische Potentiale

Tab. 5: Affektkrampf versus epileptischer Anfall

weitert. Es besteht eine Amnesie für diese

Zeit. Der Pavor nocturnus ist an den Non-

REM-Schlaf-Übergang (Stadium 3 und 4)

zum REM-Schlaf gebunden und beeinflusst

daher nicht das Träumen. Durch das

typischen Verhalten der Kinder wird die

Diagnose klinisch gestellt. Der Verlauf ist

selbstlimitierend. Stress als Auslösefaktor

immer wieder diskutiert, ist nicht belegt.

Nächtliche Frontallappenanfälle mit stereotyper,

häufig hypermotorischer Symptomatik

können einem Pavor nocturnus

ähneln, das Auftreten auch tagsüber erlaubt

dann die richtige Zuordnung. In der

Regel spontan sistierend, selten bis ins Erwachsenenalter

andauernd.

Schlüsselsymptome: Auftreten in den

ersten beiden Stunden nach Einschlafen,

Agitation und Konfusion, Zurückweisen

elterlicher Zuwendung und retrograde

Amnesie.

Tic-Störungen

Das klinische Spektrum der Tic-Störungen

ist auch im Kindesalter sehr vielgestaltig.

Das Spektrum reicht vom einfa-

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 43


Originalien/Übersichten

chen „nervösen“ Tic bis hin zu komplexen

Störungen, die oft klinisch ausgestaltet

und nicht immer gleich erkennbar sind.

Bizarres Muster, Zunahme bei Beachtung,

Abnahme bei Nichtbeachtung, inkonstantes

Bewegungsmuster, häufigstes Muster

bei Mädchen rhythmisches Einknicken in

den Knien, und die Fähigkeit der Patienten,

ihren Tic für kurze Zeit willentlich zu

unterdrücken, sind wichtige Symptome,

die für eine Tic-Störung sprechen.

Zusatzdiagnostik wie EEG und weitere

elektrophysiologische Untersuchungen

bleiben immer ohne richtungsweisende

Pathologie. Viele Tic-Störungen sind

ebenfalls selbstlimitierend, hilfreich kann

je nach Leidensdruck, häufig mehr bei den

Eltern als beim Kind Psychotherapie oder

in besonders hartnäckigen Fällen eine medikamentöse

Behandlung sein.

Schlüsselsymptome: Bizarres ungeordnetes

Bewegungsmuster, situationsgebunden

verstärkt, willentlich unterdrückbar.

Schauderattacken – Shuddering

attacks

Plötzlich auftretende Änderung der

Körperhaltung, als würde kaltes Wasser

über den Körper gegossen, mit Anspannung

der Muskulatur von kurzer Dauer

und Schüttelbewegungen. Der Kopf ist dabei

gebeugt oder zur Seite geneigt, Beine

und Arme sind adduziert, wobei die Arme

auch gebeugt sein können. Beginn im

Säuglings- und Kleinkindesalter mit variabler

Frequenz des Auftretens. Der Verlauf

ist selbstlimitierend. Die EEG-Diagnostik

ist immer negativ.

Schlüsselsymptome: Paroxysmale Anspannung,

Ganzkörper-Schütteln.

Benigner paroxysmaler

Schwindel

Im Alter zwischen 1 und 3 Jahren plötzlich

auftretender Schwindel ohne Aura von

kurzer Dauer in der Regel bis zu 1 Minute.

Die Kinder sind blass, ängstlich, drängen

sich an die Mutter, um sich festzuhalten

oder legen sich auf den Boden, um nicht

zu stürzen, häufig tritt begleitend ein Nystagmus

auf. Das Bewusstsein ist nicht gestört.

Funktionsstörungen des Labyrinths

sind berichtet. Der Verlauf ist selbstlimitierend

bis zum Eintritt ins Schulalter, eine

Therapie erübrigt sich. Ähnlich wie beim

paroxysmalen Torticollis wird eine Beziehung

zur Migräne auch beim benignen

paroxysmalen Schwindel vermutet. In der

Anamnese immer nach familiärer Migräne

fragen! Wegen des altersbedingten Unvermögens

einer Zustandsbeschreibung

durch das Kind selbst besteht schnell eine

Verwechslung mit komplexen Partialan-

44 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

fällen, das normale postiktuale Verhalten

mit fehlendem Bewusstseinsverlust sollte

jedoch die richtige Zuordnung ermöglichen.

Hier kann ein EEG zur DD hilfreich

sein.

Schlüsselsymptome: Schwindel kurzer

Dauer mit vegetativen Symptomen, Bewusstsein

erhalten.

Benigner paroxysmaler

Torticollis

Beim benignen paroxysmalen Tortikollis

besteht wahrscheinlich eine enge

Beziehung zum paroxysmalen benignen

Schwindel. Das Manifestationsalter

ist während des ersten Lebensjahres. Die

Schiefhalsattacken dauern von mehreren

Minuten über Stunden bis zu Tagen, begleitet

von rezidivierendem Erbrechen. Als

Ausdruck einer Labyrinthbeteiligung können

rollende Augenbewegungen auftreten.

Der Verlauf ist selbstlimitierend, zum

Ausschluss pathologischer intrazerebraler

Prozesse ist bei der Erstattacke eine zerebrale

Bildgebung notwendig. Familiäre Verläufe

können vorkommen. Eine Beziehung

zur Migräne wird diskutiert, da viele Kinder

im Verlauf ihres Lebens eine Migräne

bekommen, daher immer nach familiärer

Migräne fragen! Differentialdiagnostisch

sollte beim Erstauftreten auch an ein Sandifer-Syndrom

und paroxysmales Vertigo,

zu dem die Grenzen fließend sind, gedacht

werden.

Schlüsselsymptome: Paroxysmaler

Schiefhals unterschiedlicher Dauer, Erbrechen,

selten Augenbewegungsstörungen.

Sandifer-Syndrom

Das Sandifer-Syndrom ist gekennzeichnet

durch Torsionsbewegungen

– Bewegungen des Halses und Rumpfes,

begleitet von Wippbewegungen des

Körpers und Stimmungsveränderungen

des Kindes. Die Symptomatik tritt häufig

zeitlich an die Nahrungsaufnahme gebunden

auf, 30 Minuten nach dem Essen;

kommt noch Spucken oder Würgen nach

dem Essen dazu, sollte an ein Sandifer-

Syndrom gedacht werden. Die abklärende

Untersuchung besteht in der Suche nach

einem gastroösophagealen Reflux, einer

Hiatushernie oder ösophagealen Dysmortilität,

da diese überdurchschnittlich

häufig begleitend auftritt. Nach operativer

Korrektur des Reflux oder der Hernie

sistiert die Sympotomatik. In vielen Fällen

besteht bereits seit der Säuglingszeit ein

Erbrechen. Eine häufige Verwechslung der

Sandifer-Symptomatik sind tonische epileptische

Anfälle, insbesondere bei retardierten

Kindern mit Epilepsie oder dystone

Attacken. Isolierte Tonuserhöhung konnte

nur in 30% als epileptisches Phänomen

gesichert werden.

Schlüsselsymptome: Paroxysmale Tonuserhöhung

mit Wippen des Körpers,

zeitlich an die Nahrungsaufnahme gebunden,

fehlender Bewusstseinsverlust.

Benigner tonischer Aufblick

Seltene paroxysmale Augenaufwärtsbewegung

im Kleinkindesalter, die durch

eine unterschiedlich lange anhaltende

oder intermittierende tonische Augenaufwärtsbewegung

charakterisiert ist. Beim

Versuch des Abwärtsblickes in der Attacke

tritt ein Down-Beat-Nystagmus auf;

die horizontalen Augenbewegungen sind

nicht gestört. Selten tritt begleitend zur

Augenbewegungsstörung eine Ataxie auf.

Die Störung kann selten familiär auftreten.

Der Verlauf ist selbstlimitierend, positive

Effekte sind unter einer Therapie mit

L-DOPA berichtet.

Schlüsselsymptome: Paroxysmale Augenaufwärtsbewegung,

selbstlimitierend.

Selbststimulation

Die kindliche Selbststimulation oder

frühkindliche Masturbation des Säuglings-

und Kleinkindesalters ist gekennzeichnet

durch paroxsmale stereotype

Bewegungsmuster mit rhythmischem Zusammenpressen

der Oberschenkel begleitet

von wippenden koppulationsähnlichen

Bewegungen des Körpers, bei Mädchen

häufiger als bei Jungen. Zusätzlich können

vegetative Symptome wie Schwitzen, Gesichtsrötung

oder unregelmäßige Atmung

auftreten; das Bewusstsein der Kinder –

Mädchen häufiger als Jungen – ist erhalten.

Die Kinder stimulieren ihr Genital nie

manuell. Häufig tritt die Selbststimulation

in Situationen fehlender Beachtung der

Kinder auf. Die Kinder lassen sich während

der Selbststimulation nur ungern unterbrechen

und reagieren häufig unwirsch.

Genießen der Situation. Das EEG ist immer

normal, der Verlauf selbstlimitierend. Das

Wichtigste ist die Beruhigung der Eltern.

Selbststimulation tritt natürlich auch bei

Kindern mit Epilepsie auf, was immer wieder

dann mit epileptischen Anfällen verwechselt

wird.

Schlüsselsymptome: Rhytmisches Zusammenpressen

der Oberschenkel, fehlende

manuelle Stimulation des Genitals,

autonome Begleitphänomene.

Spasmus nutans

Der Spasmus nutans ist wie viele der

paroxymalen Bewegungsstörungen eine

selbstlimitierende Störung des Säuglings-

und Kleinkindesalters mit der Trias Kopf-


Merkmal Paroxysmale dystone

Choreoathetose – nicht kinesiogen!

nicken, Tortikollis und asymmetrischem

okulären Nystagmus; monokulärer oder

dissoziierter Nystagmus können ebenfalls

auftreten. Das Kopfwackeln ist ein kompensatorischer

okulovestibulärer Reflex,

der benötigt wird, um visuelle Verzerrungen

zu vermeiden. Nur ausnahmsweise

sistieren die Symptome bis ins höhere Alter.

Da unterschiedliche retinale und intrazerebrale

Veränderungen wie Retinitis

oder dienzephale Prozesse berichtet sind,

sollte zum sicheren Ausschluss assoziierter

Störungen eine ophthalmologische

und bildgebende Untersuchung des ZNS

durchgeführt werden.

Schlüsselsymptome: Trias aus Kopfnicken,

Kopfschiefhaltung und Nystagmus.

Paroxysmale kinesiogene

Choreoathetose

Kennzeichnend für dieses Krankheitsbild

sind kurz dauernde bizarre, dystone,

choreatiforme Bewegungen einzelner

oder ganzer Muskelgruppen, gelegentlich

mit ballistischer Komponente, ausgelöst

durch abrupte Körperbewegungen. Selten

sind emotionale Situationen oder Hyperventilation

der Auslöser. Das Bewusstsein

während der Attacke ist erhalten, gelegentlich

verspüren die Patienten eine

kurze Aura, anschließend besteht keine

postiktuale Beeinträchtigung. Die Attacken

dauern kurz, können bis zu 100-mal

am Tag auftreten. Das Manifestationsalter

schwankt zwischen 5 und 15 Jahren. Das

EEG ist ohne epilepsietypische Potentiale.

Antiepileptika wie Phenytoin oder Carbamazepin/Oxcarbazepin

oder auch Valproat

in niedriger Dosis unterdrücken die Symptome;

in der dritten bis vierten Lebensdekade

sistiert die Bewegungsstörung spontan.

Das Krankheitsbild wird autosomal

dominant vererbt, bei Beschwerdefreiheit

der Eltern muss nach den Symptomen in

der Kindheit der Eltern gefragt werden.

Paroxysmale kinesiogen

Choreoathetose

Schlüsselsymptome: Dystonie, immer

bewegungsausgelöst, erhaltenes Bewusstsein.

Die Differentialdiagnose der paroxysmalen

dyston-choreoathetosen Bewegungsstörungen

zeigt Tabelle 6.

Psychogene nicht epileptische

Anfälle

(Pseudoepileptische, dissoziative

Anfälle)

Bis zu 20% der Kinder mit einer Epilepsie

leiden unter psychogenen nicht epileptischen

Anfällen, junges Alter ist kein

Schutz vor psychogenen Anfällen, so dass

auch bei Kindern unter 6 Jahren an diese

Diagnose gedacht werden muss. Immer

dann, wenn die geschilderten Symptome

Zweifel an einem epileptischen Anfall auf-

Originalien/Übersichten

Paroxysmale excercise-

induzierte Choreoathetose

Alter bei Beginn Sgl. – mitteleres Erwachsenenalter Sgl. – frühes Erwachsenenalter KK – mittleres Erwachsenenalter

Verhältnis Kind :

Erwachsener

1,5 : 1 4 : 1 1 : 4

Auslöser Erregung, Müdigkeit, Hitze, Alkohol,

Kälte, Koffein

Attacke

– Dauer

– Häufigkeit

Arme, Beine, Gesicht

2 Min. – 4 Std.

20/die – 2/anno

plötzliche Bewegungen längere körperliche Belastung,

plötzliche Bewegung, Kälte

Arme, Beine, Gesicht

Sekunden – < 5 Min.

110/die – 1/Monat

betont Beine

5–30 Min.

1/die – 1/Monat

EEG normal normal normal

Therapie Benzodiazepine, Valproat DPH, CBZ, VAL CLZ

Genetik autosomal-dominant, Chr. 2q autosomal-dominant autosomal-dominant

Tab. 6: Differentialdiagnose der paroxysmalen dyston-choreoathetotischen Bewegungsstörungen (Sgl. = Säugling; DPH = Phenytoin; CBZ = Carbamazepin;

VAL = Valproat; CLZ = Clonazepam)

kommen lassen, der EEG -Befund unauffällig

ist, sollte auch im Kindesalter an die

Möglichkeit nicht epileptischer psychogener

Anfälle gedacht werden. Im Zweifel

sollte immer versucht werden, den epileptischen

Anfall in einer Doppelbild-Videoaufzeichnung

zu erfassen und dann zu

analysieren. Nur eindeutige EEG-Befunde

unter Kenntnis physiologischer Varianten

dürfen in die Diagnostik einfließen.

Tabelle 7 zeigt die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale

zwischen epileptischem

und nicht epileptischem psychogenen

Anfall.

Die Annahme eines nicht epileptischen

psychogenen Anfalls kann je nach Länge

des Anfalls durch den fehlenden Anstieg

des Hormones Prolaktin unterstützt

werden. Ein Prolaktinanstieg 20 Minuten

nach Anfallsbeginn auf das 2–3-Fache des

Tab. 7: Psychogener nicht epileptischer Anfall versus epileptischer Anfall (modifiziert nach Reuber

& Bauer 2003)

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 45


Originalien/Übersichten

Ausgangswertes spricht für einen epileptischen

Anfall. Der Ausgangswert sollte,

falls er nicht vorliegt, 24 Stunden postiktual

bestimmt werden. Die Bestimmung

von CK und neuronenspezifischer Enolase,

als Marker neuronaler Aktivität, ist in der

Wertung dem postiktualen Prolaktin unterlegen.

Die Diagnose eines nicht epileptischen

psychogenen Anfalls ändert das gesamte

therapeutische Vorgehen und muss genauso

konsequent wie eine Epilepsie behandelt

werden!

Schlüsselsymptome: Dramatischer

Charakter, erhaltenes Bewusstsein, länger

als epileptischer Anfall, Augen häufig geschlossen.

Pulssynchrone Bulbusbewegungen

bei sphenoorbitaler

Dysplasie

Bei fehlender Chemosis oder sonstiger

Alteration des Auges ist eine pulssynchrone

Bulbusbewegung – häufig einseitig

– Ursache einer sphenoorbitalen Dysplasie.

Die sphenoorbitale Dysplasie ist ein

seltenes, aber wichtiges Symptom der

Neurofibromatose Typ 1, der häufigsten

neurokutanen Erkrankung im Kindes- und

Erwachsenenalter mit einer Frequenz von

1:2300. Häufig ist die Lidachse auf der

betroffenen Seite leicht nach innen gekippt.

Seltene funktionelle Beschwerden

treten nur bei maximaler Protrusio bulbi

auf. Die klinische Untersuchung weist

Café-au-lait-Flecken, axilläres oder inguinales

Freckling, Lisch-Knötchen in der Iris,

und weitere Symptome der NF1 nach. Bei

autosomal-dominantem Erbgang immer

auch die Eltern untersuchen. Eine Therapie

ist nicht nötig, mit zunehmendem Alter

nimmt die Intensität der pulssynchronen

Bulbusbewegungen durch zunehmende

Fibrosierung/Verhärtung Orbitaabgrenzung

ab.

Schlüsselsymptome: Pulssynchrone

Bulbusbewegungen ohne Trauma.

Hyperekplexie

Die Symptome der Hyperekplexie bestehen

in einer überschießenden Startle-

Antwort auf externe Reize, häufig akustisch

– mit begleitender Muskelsteifheit

und Verlust der Haltefunktion, wobei

die Patienten dann zu Boden stürzen;

das Bewusstsein ist dabei erhalten. Häufigste

Fehldiagnose sind tonische oder

myoklonisch-astatische epileptische Anfälle.

Die Reizantwort habituiert nicht.

Beim Neonaten präsentiert sich die Hyperekplexie

mit der charakteristischen

Trias (i) erhöhter Muskeltonus (Stiff-

46 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

baby-Syndrom), der sich im Verlaufe des

ersten Lebensjahres spontan bessert, (ii)

nicht habituierende Startle-Reaktion (ein

einfacher klinischer Test besteht in der

Auslösung des Glabella-Reflexes) und (iii)

schlafgebundenen Myoklonieattacken,

die lebensbedrohlich sein können, aber

auch nach dem 1. Lebensjahr spontan

sistieren. Bei meist autosomal-dominantem

Erbgang lassen sich über die Startle-Reaktion

auch andere Merkmalsträger

identifizieren, als Minimalantwort beim

Glabella-Reflex lässt sich eine Anspannung

der Nackenmuskulatur ertasten.

Bei einer Pathologie im Glyzinrezeptor

(Chromosom 5q) besteht eine effektive

Behandlungsmöglichkeit mit gabaergen

Substanzen.

Schlüsselsymptome: Überschießende

nicht habituierende Startle-Antwort auf

externe Reize; paroxysmale Muskelsteife

mit Haltetonusverlust, erhaltendes Bewusstsein.

Münchhausen-by-proxi-

Syndrom – Münchhausen-

Stellvertreter-Syndrom

Die Mütter tragen unterschiedliche,

nicht kongruente Symptome ihres Kindes

vor, für die klinisch kein Korrelat besteht.

Sie simulieren eine schwere Erkrankung

bei ihrem Kind, häufig spielen dabei Symptome

paroxysmaler Bewegungsstörungen

eine große Rolle. Passen alle Befunde

überhaupt nicht zusammen, die Eltern

(am häufigsten die Mutter, nicht selten

aus medizinischen Berufen) auf invasive

Diagnostik drängeln und das Kind schon

in mehreren Kliniken/Ärzten (Doktorhopping)

vorgestellt wurde, muss unbedingt

an ein Münchhausen-by-proxi-Syndrom

gedacht werden.

Schlüsselsymptome: Kind gesund,

Mutter krank.

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a tretable neurogenetic disease. Brain Dev

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Prof. Dr. med. Gerhard Kurlemann

Bereich Neuropädiatrie

Universitätskinderklink Münster

Albert-Schweitzer-Straße 33

D-48149 Münster

kurlemg@uni-muenster.de

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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 47


Originalien/Übersichten

Erste Erfahrungen mit Stiripentol

in der Behandlung therapieschwieriger

Epilepsien im Kindesalter

J.-P. ERNST

Epilepsieklinik für Kinder und Jugendliche, Epilepsiezentrum Kork

Zusammenfassung

Die Rate schwer behandelbarer Epilepsien

ist in spezialisierten Zentren hoch.

Neben dem West- und Lennox-Gastaut-

Syndrom spielen im frühen Kindesalter

vor allem die schwere myoklonische Epilepsie

des Kindesalters (Dravet-Syndrom)

und die myoklonisch-astatische Epilepsie

(MAE) eine wichtige Rolle und der Bedarf

an neuen, evtl. wirksameren Antiepileptika

ist entsprechend hoch. Seit Dezember

2001 ist die Substanz Stiripentol als

sog. „orphan drug“ in der Kombination

mit Valproat und Clobazam zur Behandlung

des Dravet-Syndroms im Bereich der

EU zugelassen. Es gehört zur Gruppe der

Allylalkohole und ist nicht mit anderen

Antiepileptika verwandt. Seine Wirkung

entfaltet es über eine Hemmung der Wiederaufnahme

und des Metabolismus von

GABA und durch die Inhibition verschiedener

Isoenzyme des Cytochrom-p-450-

Komplexes und eines dadurch bedingten

Konzentrationsanstiegs begleitender Antiepileptika.

Methodik: Seit 2001 wurden

Kinder mit schwer verlaufenden frühkindlichen

Epilepsien, insbesondere, aber nicht

ausschließlich mit Dravet-Syndrom, auf

eine Kombinationstherapie mit Stiripentol

eingestellt, wenn zuvor alle Therapieoptionen

ausgeschöpft waren. Patienten:

20 Patienten (5 Mädchen, 15 Jungen)

mit einem mittleren Alter von 9,6 Jahren

(2,1–18,4) erhielten Stiripentol zu einer

bestehenden antiepileptischen Therapie

bestehend aus überwiegend 2–3 Antiepileptika,

meist Valproat, Benzodiazepine,

Topiramat und Bromide. Die Epilepsieklassifikation

war wie folgt: Schwere

myoklonische Epilepsie des Kindesalters

10, myoklonisch-astatische Epilepsie

(MAE) 3, symptomatisch fokale Epilepsie

3, kryptogene fokale Epilepsie 1, Lennox-

Gastaut-Syndrom 1 und nicht klassifiziert

2. Ergebnisse: Anfallsfrei: 2 Patienten mit

myoklonisch-astatischer Epilepsie und 2

mit Dravet-Syndrom. Anfallsreduktion

48 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

um 75–90%: 1 mit MAE. Anfallsreduktion

um 50–75%: 3 mit Dravet-Syndrom. In

allen anderen Fällen traten nur kurzfristige

leichte Verbesserungen auf. Es wurden

keine Verschlechterungen und keine

schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

Schlussfolgerungen: Stiripentol

erwies sich als effektive Substanz in der

Behandlung therapieschwieriger, generalisierter

Epilepsien der frühen Kindheit.

Es sollte zukünftig frühzeitig eingesetzt

werden, wenn Valproat, Bromide und Topiramat

versagt haben.

Schlüsselwörter

Dravet-Syndrom – myoklonisch-astatische

Epilepsie – schwere myoklonische

Epilepsie des Kindesalters – Stiripentol –

therapieschwierige Epilepsien des Kindesalters

First Experiences with Stiripentol

in the Therapy of Intractable

Epilepsies of Childhood

Abstract

Introduction: The rate of intractable

epilepsies is high in specialized epilepsy

centers. Besides the symptomatic focal

epilepsies, West- and Lennox-Gastaut-

Syndrome, the severe myoclonic epilepsy

(SMEI) and the myoclonic-astatic epilepsy

(MAE) play an important role and there

is an increased demand for new antiepileptic

drugs (AED). Since December 2001

Stiripentol is available as orphan drug for

the treatment of SMEI in combination

with sodium valproate and clobazam. It

is unrelated to other AED and belongs to

the group of aromatic allylic alcohols. It

has been shown to prevent the uptake of

GABA and inhibits its metabolism. More

important it improves the effectiveness of

other AED by inhibition of several cytochrom-p-450

isoenzymes.

Method: Since 2001 patients with

refractory epilepsies, in whom all other

available AED had failed, were treated

with stiripentol add-on. The data were

analyzed retrospectively. Patients: 20 patients

(5 female, 15 male) with a mean age

of 9;6 years (2,1–18,4) received stiripentol

add-on to a pre-existing therapy with 2

to 3 AED, mostly valproic acid, benzodiazepines,

topiramate and bromides. Classification:

Severe myoclonic epilepsy 10,

myoclonic-astatic epilepsy 3, symptomatic

focal epilepsy 3, cryptogenic focal epilepsy

1, Lennox-Gastaut-Syndrome 1, unclassified

2. Results: Seizure-free: 2 patients

with MAE and 2 with Dravet-Syndrom,

Seizure-reduction 75–90%: 1 with MAE

and 50–75%: 3 with Dravet-Syndrome.

In all other cases we saw only transient,

slight improvement. No one worsened. No

serious events occurred. Conclusion: Stiripentol

seems to be an effective drug in the

therapy of severe generalized epilepsies of

infancy and childhood. It should be introduced

early, if valproic acid, bromides, and

topiramate have failed.

Key words

Dravet-Syndrom – intractable epilepsies

of childhood – myoclonic-astatic

epilepsy – severe myoclonic epilepsy of

infancy – Stiripentol

Bibliography

Neuropaediatrie 2009; 8: 48–50, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Seit Dezember 2001 ist Stiripentol

als „orphan drug“ im Bereich der EU zur

Therapie der „severe myoclonic epilepsy“

(Dravet-Syndrom) in Kombination mit

Valproat und Clobazam zugelassen.


Die Substanz gehört zur Gruppe der

aromatischen Allylalkohole und verhindert

die Wiederaufnahme und den Metabolismus

von GABA, außerdem erhöht es

die Wirksamkeit von Begleit-AED durch

Inhibition verschiedener Isoenzyme des p-

450-Komplexes (3, 10).

Die schwere myoklonische Epilepsie

des frühen Kindesalters ist eine außerordentlich

schwer therapierbare Form, häufig

ist Valproat oder Phenobarbital nicht

in der Lage, die Anfälle zu kontrollieren.

Seit den 80er-Jahren wurde vor allem von

deutschen Kinderepileptologen bei diesem

Syndrom Kaliumbromid eingesetzt

(5), seit dem Ende der 90er-Jahre hat sich

auch Topiramat einen Platz in der Therapie

des Dravet-Syndroms „erobert“ (7, 8).

Die außerordentlich ungünstige Prognose

dieses Epilepsiesyndroms hinsichtlich Anfallsfreiheit

und psychomentaler Entwicklung

(2, 4) hat natürlich dazu geführt, dass

mit der Einführung dieser Substanz große

Hoffnungen verknüpft wurden (1, 2, 6, 9).

Methodik

Seit dem Jahr 2001, in größerem Umfang

aber erst seit 2006 wurden Kinder

mit pharmakorefraktären generalisierten

und vereinzelt auch fokalen Epilepsien,

in denen zuvor alle adäquat eingesetzten

Antiepileptika versagten, zusätzlich mit

Stiripentol behandelt. Die Daten wurden

retrospektiv analysiert.

Die Klassifikation der schweren myoklonischen

Epilepsien erfolgte nach klinischen

Gesichtspunkten, in 2 von 10 Fällen

war die Diagnose auch molekulargenetisch

gesichert worden.

Patienten

Es handelte sich um 20 PatientInnen

zwischen 2,1 und 18,4 Jahren (Median: 9,6

Jahre), davon 5 Mädchen und 15 Jungen.

Die Einteilung der Epilepsiesyndrome, der

psychomentale Zustand der PatientInnen,

die Epilepsiemanifestation (in Monaten),

die Zahl der zuvor eingesetzten Antiepileptika,

die Dosierung von Stiripentol, die

Anzahl der Begleit-Antiepileptika (AED)

und die häufigsten Kombinationsmedikamente

waren wie folgt:

Epilepsiesyndrom

Schwere myoklonische Epilepsie

des Kindesalters (Dravet-Syndrom) 10

Myoklonisch-astatische Epilepsie 3

Symptomatisch fokale Epilepsie 3

Kryptogen fokale Epilepsie 1

Lennox-Gastaut-Syndrom 1

Nicht sicher klassifizierbare Epilepsie 2

Psychomentaler Status

Sprachentwicklungsverzögerung 1

Lernbehinderung 4

Geistige Behinderung 11

Epilepsiemanifestation (Median)

6 Monate (2–60)

Zahl der zuvor eingesetzten Antiepileptika

(Median)

9 (2–24)

Dosierung von Stiripentol (Median)

60 mg/kg KG (38–105)

Anzahl der Begleit-AED

1 AED 1

2 AED 11

3 AED 5

4 AED 1

Häufigste Kombinationsmedikamente

Valproat 12

Clonazepam 6

Topiramat 4

Kaliumbromid 4

Clobazam 3

Carbamazepin 2

Lamotrigin 2

Phenobarbital 2

Ergebnisse

Da die Patienten dieses Kollektivs unter

sehr schweren Epilepsien leiden, sind

häufige ambulante Kontrollen und auch

immer wiederkehrende stationäre Aufenthalte

nötig, in deren Rahmen das Mittel in

die Therapie eingeführt wurde. In aller Regel

konnte dabei eine mindestens dreiwöchige

„Baseline“ dokumentiert werden, in

der allerdings die Begleitmedikation nicht

immer stabil gehalten werden konnte. Vor

dem Hintergrund einer sehr exakten Anfallsdokumentation

vor Einführung von

Stiripentol konnte auch die Veränderung

der Anfallsfrequenz recht genau ermittelt

werden.

Es ergaben sich dabei folgende Veränderungen.

Anfallsfreiheit:

Dravet-Syndrom: 2 Patienten

6-jähriger Junge, erkrankt seit 27

Monaten. Begleitmedikation: Bromid

(BR) 850 mg, Clobazam (CLB) 5 mg

2-jähriger Junge, erkrankt seit 6 Wochen.

Begleitmedikation: Topiramat

(TPM) 62,5 mg, Ethosuximid (ESM)

500 mg, CLB 12,5 mg

Myoklonisch-astatische Epilepsie:

2 Patienten

8-jähriger Junge, erkrankt seit 13

Monaten. Begleitmedikation: CLB

12,5 mg, Valproat (VPA) 750 mg

Originalien/Übersichten

7-jähriger Junge, für 30 Monate

tagsüber anfallsfrei, kurze nächtliche

tonische Anfälle. Begleitmedikation:

VPA 675 mg, Phenobarbital

(PB) 15 mg

Reduktion um 75–90%:

Myoklonisch-astatische Epilepsie:

1 Patient

10-jähriger Patient, erkrankt seit 13

Monaten, Begleitmedikation: VPA

450 mg, Lamotrigin (LTG) 100 mg

Reduktion um 50–75%:

Dravet-Syndrom: 3 Patienten

17-jähriges Mädchen, für 18 Monate.

Begleitmedikation: VPA 2150 mg, PB

200 mg, ESM 1000 mg, BR 1275 mg

8-jähriger Junge, erkrankt seit 34

Monaten. Begleitmedikation: VPA

600 mg, Clonazepam (CLZ) 1 mg

12-jähriger Junge, für 13 Monate,

Begleitmedikation: BR 1700 mg, CLZ

0,4 mg, TPM 150 mg

Ein Kind mit einem Dravet-Syndrom

hatte noch einen vorübergehenden Rückgang

seiner Anfallsfrequenz zwischen 25

und 50%, alle anderen 11 Patienten wiesen

keine Veränderung hinsichtlich Intensität

und Frequenz ihrer Anfälle auf. Verschlechterungen

kamen nicht vor. Die Rate

der Responder (Besserung um > 50%) ist

unter Berücksichtigung dieser schwierigen

Epilepsieformen mit 40% recht hoch.

Nebenwirkungen

Ataxie 2 Pat.

Sedierung 2 Pat.

Appetitlosigkeit 2 Pat.

Kopfschmerzen 1 Pat.

Wesensänderung 1 Pat.

Diskussion

Das Dravet-Syndrom und die myoklonisch-astatische

Epilepsie stellen unverändert

eine Herausforderung für jeden

Kinderepileptologen dar. Neben der Tatsache,

dass die Anfälle außerordentlich

schwer zu beeinflussen sind, ist der Verlauf

bei Therapieresistenz gekennzeichnet

durch eine dramatische Beeinträchtigung

kognitiver, häufig auch motorischer Funktionen.

Vor diesem Hintergrund besteht nach

wie vor ein hoher Bedarf an innovativen

Antiepileptika, um die „therapeutischen

Lücken“ zumindest teilweise zu schließen.

Nach den ersten Erfahrungen besteht eine

gewisse Hoffnung, dass Stiripentol hierzu

zumindest einen kleinen Beitrag leisten

könnte. Nach wie vor wird beim Dravet-

Syndrom Valproat in aller Regel initial

eingesetzt. Kaliumbromid und Topiramat

gelten als Mittel der nächsten Wahl. Es

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 49


Originalien/Übersichten

stellt sich durchaus die Frage, ob nicht Stiripentol

bei Nichtansprechen auf Valproat

frühzeitig kombiniert werden sollte. Sinnvoll

wäre auch eine vergleichende Studie,

die dieses Konzept gegen eine primäre

Therapie mit Kaliumbromid und/oder Topiramat

überprüft.

Bei myoklonisch-astatischen Epilepsien,

die auf die Standardtherapie Valproat/

Ethosuximid/Lamotrigin nicht ansprechen,

sollte ebenfalls frühzeitig, vor dem Einsatz

von Steroiden, an die Gabe von Stiripentol

gedacht werden.

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Von der Intensivstation bis zur

Versorgung des chronischen Patienten

zu Hause

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185-94

8. Kröll-Seger J, Portilla P, Dulac O, Chiron C (2006)

Topiramate in the treatment of highly refractory

Schwerpunktthemen

• Intensivmedizin

• Frührehabilitation

Politische Vorgaben

Nosokomiale Erreger

Trachealkanülenmanagement

Dysphagie

Frühmobilisierung

• Wiederherstellung der Aktivitäten

Leitlinien in der Rehabilitation

Motorische Rehabilitation der oberen und unteren

Extremität

Gerätegestützte Therapie

Hilfsmittelversorgung

Rehabilitation der Kognition

Rehabilitation der Kommunikation

Assessment und quantitative Analyse

• Der Patient zu Hause bzw. im Pflegeheim

Das Entlassungsmanagement

Optimierung der Versorgung zu Hause

Förderung der Partizipation

Der Angehörige

• Pharmakotherapie

Infektionen auf der Intensivstation

Medikamentöse Therapie der Spastik

Moderne Antiepileptika

Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall

Medikamente zur Unterstützung der Neuroplastizität

• Historie und Zukunft der Neurorehabilitation

Abstract-Deadline: 30. Juni 2009

patients with Dravet syndrome. Neuropediatrics.

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Antiepileptic Drug, Enhances the Duration of

Opening of GABAA-Receptor Channels. Epilepsia

4: 704-716

Dr. med. Jan-Peter Ernst

Epilepsieklinik für

Kinder und Jugendliche

Epilepsiezentrum Kork

Landstraße 1

D-77694 Kehl

jernst@epilepsiezentrum.de

Gemeinsame

Jahrestagung der

DGNR

(Deutsche Gesellschaft

für Neurorehabilitation e.V.)

und der

DGNKN

(Deutsche Gesellschaft für

Neurotraumatologie und

Klinische

Neurorehabilitation e.V.)

3.–5. Dezember 2009


Ethylmalon-Enzephalopathie:

Seltene Differentialdiagnose einer

Stoffwechselerkrankung mit

einer therapierefraktären Epilepsie

A. HAGENDORFF 1 , A. HACK 2 , A. HACKENBERG 1 , H. M. STRASSBURG 2

1 Prof.-Hess-Kinderklinik, Klinikum Bremen-Mitte

2 Kinderklinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Würzburg

Zusammenfassung

Die Ethylmalon-Enzephalopathie (EE)

ist eine seltene, autosomal-rezessive Organoazidurie,

charakterisiert durch eine Enzephalopathie,

rezidivierende Diarrhoen,

Akrozyanose und Petechien sowie ggf.

weitere Symptome einer Vasculopathie.

Bislang sind etwa 35 Patienten, überwiegend

aus dem Mittelmeerraum, mit

dieser Erkrankung beschrieben worden.

2004 wurde das ETHE1-Gen als verantwortlich

für die Erkrankung identifiziert.

Wir berichten über 2 Patienten mit besonderen

klinischen Verläufen – der erste

Patient mit einer therapieschwierigen Epilepsie

scheint zur Zeit unter einer antikonvulsiven

Therapie und Steroid-Pulstherapie

stabil, der zweite Patient verstarb an

einem nephrotischen Syndrom.

Schlüsselwörter

Ethylmalon-Enzephalopathie – ETHE1-

Gen – Acylcarnitinprofil – Entwicklungsstörung

– Petechien – nephrotisches Syndrom

– Diarrhoe

Ethylmalonic Encephalopathy:

Rare Differential Diagnosis

in Metabolic Diseases with an

Intractable Epilepsy

Abstract

Ethylmalonic Encephalopathy (EE) is a

rare, autosomal recessive organoaciduria,

characterized by encephalopathy, diarrhea,

acrocynosis, petechiae and other

vasculopathic symptoms, as well as special

biochemical and neuroradiological

patterns. Only about 35 patients, mostly

of mediterranean descent, have been discribed

until now. In 2004 the ETHE-1 gene

was identified being responsible for the

disease.

We report on the clinical course of 2

patients – the first patient, treated with

repeated steroid pulses and anticonvulsive

therapy, is clinically stable. The second

patient showed a rapid deterioration and

died due to severe nephrotic syndrome.

Key words

Ethylmalonic encephalopathy – ETHE-1

gene – acylcarnitine profile – psychomotor

retardation – petechiae – nephrotic

syndrome – diarrhea

Bibliography

Neuropaediatrie 2009; 8: 51–54, ©

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Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Eine schwere Entwicklungsstörung

mit zusätzlichen Symptomen anderer

Organsysteme oder einer Epilepsie im

Säuglings alter erfordert neben einer zerebralen

Bildgebung eine metabolische

Abklärung.

Wir berichten über zwei Patienten mit

einer seltenen autosomal-rezessiv vererbten

Organoazidurie, die mit typischen klinischen

Befunden und einer massiven Erhöhung

der Ethylmalonsäure einhergeht.

Die Ethylmalon-Enzephalopathie (MIM

602472) ist eine 1991 erstmals in Italien

(3) beschriebene autosomal-rezessive

Stoffwechselerkrankung. In den letzten

Jahren wurde das ETHE1-Gen auf Chromosom

19q13.32 als verantwortliches

Gen beschrieben. Bislang sind etwa 20

verschiedene Mutationen bekannt. In der

Mehrzahl der Fälle handelt es sich um

Loss-of-function-Mutationen, in einem

Fall fehlte jedoch das gesamte Gen, bei

2 anderen fehlte Exon 4 des Gens. Bisher

konnte gezeigt werden, dass sich das

Kasuistiken

durch das Gen kodierte Protein hauptsächlich

in der mitochondrialen Matrix

befindet. Das Genprodukt scheint dort als

Enzym zu fungieren, Genaueres ist jedoch

nicht bekannt (10).

Die Erkrankung verläuft in der Regel

rasch progredient mit einer stark eingeschränkten

Lebenserwartung.

Die Petechien, Akrozyanose und rezidivierenden

Diarrhoen grenzen das klinische

Bild von den wesentlichen Differentialdiagnosen

der Ethylmalonsäureausscheidung

wie den SCAD-Defekt und den multiplen

Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (Glutarazidurie

Typ 2) ab.

Als Laborveränderungen sind die Laktatazidose,

die Ethylmalonazidurie und

die erhöhten C4- und C5-Metaboliten in

Blut und Urin kennzeichnend für die Erkrankung.

Eine reduzierte Aktivität der

Cytochrom-C-Oxidase im Muskel ist beschrieben,

kann aber typischerweise nicht

in Fibroblasten nachgewiesen werden. Abnormalitäten

der Atmungskettenenzyme

sind möglicherweise Folge von toxischen

Effekten der Ethylmalonsäure (2).

Neuroradiologisch zeigen sich immer

abnorme, aber unspezifische Veränderungen

mit Hirnatrophie und pathologischer

Signalgebung in den Stammganglien.

Kasuistiken

Patient 1:

Der Junge ist das erste Kind nicht konsanguiner,

deutscher Eltern.

Erste Symptome traten im Alter von

knapp 4 Monaten in Form von generalisierten

Petechien auf, die hämostaseologische

Abklärung war unauffällig. Im

Alter von 6 Monaten entwickelte er tonische

Krampfanfälle mit zunehmender

Frequenz. Zusätzlich zeigte er eine deutliche

Entwicklungsstörung, muskuläre Hypotonie,

ausgeprägte Petechien und eine

Akrozyanose [s. Abb. 1 und 2] sowie eine

wechselnd ausgeprägte Diarrhoe.

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 51


Kasuistiken

Abb. 1: Patient 1: Akrozyanose der Beine

Abb. 2: Patient 1: Petechien im Bereich des

Beines

Im EEG fanden sich zunehmende multifokale

epilepsietypische Potentiale. Im

Verlauf entwickelte sich ein Burst-suppression-Muster

[s. Abb. 3].

In der kraniellen Kernspintomographie

sahen wir eine zunehmende Atrophie und

u. a. variable Basalganglienveränderungen

[s. Abb. 4]. Die MR-Spektroskopie zeigte

eine Verminderung des N-Acetylaspartat

sowie einen deutlichen Laktatpeak [s.

Abb. 5, Prof. Terwey, Dr. Lentschig, MR-

und PET/CT-Zentrum Bremen-Mitte].

Die klinischen Leitsymptome im Zusammenhang

mit einem erhöhten Laktat

in Blut (2,6–4 mmol/l) und Liquor (3,3–4,7

mmol/l) sowie dem Nachweis von Ethylmalonsäure

im Urin (> 200 µmol/mmol,

normal < 25 µmol/mmol Krea) lenkten den

Verdacht auf eine Ethylmalonenzephalopathie.

Auch die ergänzende metabolische Diagnostik

mit erhöhten Butyryl- und Isovalerylcarnitin-Werten

(1,09 µmol/l bzw.

0,53 µmol/l, normal 0,09–0,8 µmol/l bzw.

0,02–0,4 µmol/l) im Acylcarnitin (AC)-

Profil und die Ausscheidung von Isovalerylglycin

(19,9 µmol/mmol, normal < 10

µmol/mmol Krea) sprachen dafür [Stoffwechsellabor

der Universitäts-Kinderklinik,

UKE Hamburg].

In der Muskelbiopsie fand sich eine

Verminderung der Cytochrom-C-Oxidase

[s. Abb. 6, Prof. Dr. Bergmann, Neuropathologie

Klinikum Bremen-Mitte], im biochemischen

Nachweis reduziert auf 21

U/g NCP (normal 112–351) bzw. 0,4 U/U

CS (normal 1,1–5,0) [Institut für Klinische

Chemie, Städtisches Klinikum München

GmbH].

52 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

Die genetische Untersuchung ergab

eine bekannte Mutation: C161Y (9) und

eine neue Mutation c.599-607del im

ETHE1-Gen, sodass wahrscheinlich eine

Compound-Heterozygotie vorliegt [Emma

Children‘s Hospital, AMC, University of

Amsterdam].

Der klinische Verlauf zeichnete sich

durch eine hohe Anfallsfrequenz und einen

Entwicklungsstillstand aus, wir sahen

Serien mit mehr als 20 tonischen Anfällen

täglich, die auch mit einer respiratorischen

Abb. 3: Patient 1: Burst-suppression-Muster im EEG

Insuffizienz einhergingen. Verschiedene

Antikonvulsiva (Phenobarbital, Vigabatrin,

Sultiam, Benzodiazepine, Topiramat

sowie die bei Verdacht auf metabolische

Epilepsien übliche Gabe von Vitamin B6,

Pyridoxalphosphat und Folinsäure) zeigten

keinen Effekt. Erst unter wiederholten

Methyl-Prednisolon-Pulstherapien in

Kombination mit Levetriacetam kam es

zu einer deutlichen Besserung der Anfallssituation

mit mehrwöchigen anfallsfreien

Phasen. Auch die in der Literatur

Abb. 4: Patient 1: Magnetresonanztomographie des Gehirns im Verlauf mit Atrophie und Basalganglienveränderung

Abb. 5: Patient 1: MR-Spektroskopie mit Lactatpeak


Abb. 6: Patient 1: Verminderung der Cytochrom-C-Oxidase im Muskel

beschriebene Behandlung mit Riboflavin

10 mg/kgxd (11) unter der theoretischen

Vorstellung seiner Funktion als Cofaktor

von Acyldehydrogenasen und Precursor

von flavinabhängigen mitochondrialen

Enzymen zeigte keinen Effekt.

Zwischenzeitlich traten wiederholt

Laktatazidosen (–6,1 mmol/l) mit schwerer

klinischer Beeinträchtigung auf. Eine

parenterale Flüssigkeitstherapie und Energiezufuhr

waren über eine längere Zeit

notwendig, über eine PEG-Versorgung wegen

fehlender oraler Ernährbarkeit konnte

eine stabile Situation erreicht werden.

Der inzwischen 13 Monate alte Patient

befindet sich in einem stabilen AZ, fixiert,

verfolgt, greift gezielt, dreht sich in Seitlage

und lautiert. Aktuell ist er anfallsfrei,

im EEG findet sich eine diffuse Delta-Thetaverlangsamung

mit bitemporalen sharp

waves ca. 1/min.

Patient 2:

Es handelt sich um einen männlichen

iranischen Säugling nicht konsanguiner

Eltern, der im Alter von 12 Monaten erstmals

zur Abklärung vorgestellt wurde. In

den ersten Lebensmonaten hatte sich der

Säugling normal entwickelt, zeigte eine

Kopfkontrolle und konnte gezielt greifen.

Ab dem Alter von 6 Monaten machte er

deutliche Entwicklungsrückschritte. Im

Alter von 10 Monaten kamen kurze zerebrale

Anfälle hinzu, welche BNS-Anfällen

ähnelten und mehrmals täglich in Serien

auftraten. Bei Aufnahme zeigte er nur minimale

soziale Interaktion, fehlende Kopfkontrolle

und kein gezieltes Greifen. Er

hatte wenig Spontanaktivität, zeigte eine

ausgeprägte muskuläre Hypotonie. Zusätzlich

wies er verbreiterte Reflexzonen,

Kloni und ein positives Rossolimo-Zeichen

im Sinne einer Spastik auf. Bei der klinischen

Untersuchung zeigten sich zudem

intermittierend Petechien (insbesondere

an Gesicht und Extremitäten), nicht blutige

Diarrhoen wechselnden Ausmaßes

sowie eine wechselnd ausgeprägte Akrozyanose

mit Ödemen an Hand- und Fußrücken.

In der weiteren Abklärung zeigte sich

ein deutlich erhöhtes Laktat in Blut und

Liquor (4.8 bzw. 5.4 mmol/l) mit metabolischer

Azidose, und die Analyse des Urins

auf organische Säuren ergab eine massiv

erhöhte Ausscheidung von Ethylmalonsäure

(1.370 mmol/mol Krea, Ref. < 20 –

Labor Stoffwechselzentrum Reutlingen,

Dr. Korall). Zusätzlich zeigte sich wie bei

Patient 1 ein pathologisches Acylcarnitinprofil

mit Erhöhung der Acylcarnitine C4

und C5 (4.1 bzw. 1.6 µmol/l, normal < 2.7

bzw. < 0.55), ein erniedrigtes Gesamteiweiß

(4.1g/dl bei Aufnahme) und eine hypothyreote

Stoffwechsellage (TSH 9.0 mU/l, fT4

8.7pmol/l, fT3 2.0pmol/l). Das EEG wies

eine Hypsarrythmie auf. Im kraniellen MRT

zeigte sich eine fronto-temporal betonte

schwere Atrophie sowie eine pathologische

Signalgebung in Stammganglien und

im Hirnstamm [s. Abb. 7].

Wir begannen initial mit einer symptomatischen

Behandlung der Epilepsie mit

Antikonvulsiva (Vitamin B6, Clonazepam)

sowie mit einer Substitutionstherapie mit

L-Thyroxin. Hierunter kam es nur zu einer

leichten Reduktion der Anfallshäufigkeit.

Nachdem der Verdacht auf die Ethylmalon-

Enzephalopathie geäußert wurde, begannen

wir nach Literaturrecherche mit hoch-

Kasuistiken

dosiertem Riboflavin (10mg/kgKG/Tag). Im

weiteren Verlauf kam es innerhalb weniger

Wochen zu einem therapieresistenten

nephrotischen Syndrom mit konsekutiven

Anasarka, Lungenödem und schließlich

kardiorespiratorischem Versagen im Alter

von 13 Monaten. Das hoch dosierte Riboflavin

hatte klinisch keinen Erfolg gezeigt.

Post mortem erfolgte die Entnahme von

EDTA-Blut für eine genetische Diagnostik.

Hier zeigte sich eine homozygote Deletion

von Exon 4 im ETHE1-Gen auf Chromosom

19q13. Weitere enzymologische Diagnostik

(insbes. der Atmungskettenenzyme)

wurde aufgrund des rasch progredienten

Verlaufs und auf Wunsch der Eltern nicht

durchgeführt.

Diskussion

Die beiden vorgestellten Patienten

wiesen die typischen biochemischen und

neuroradiologischen Konstellationen der

Ethylmalon-Enzephalopathie auf.

Die in der Literatur beschriebenen Leitsymptome

der Entwicklungsstörung, Diarrhoe

und Hautveränderungen sowie die

progrediente Hirnatrophie (5) treffen auf

die beiden Kinder zu.

Einige in der Literatur beschriebene Patienten

wiesen jedoch die typischen Veränderungen

(klinisch und biochemisch)

nur während metabolischer Krisen auf

(4).

Es gibt eine Einzelfallbeschreibung eines

Patienten mit EE und einem nephrotischen

Syndrom (1) und eine weitere zu mit

EE assoziierten Hirnfehlbildungen (7).

Im Vordergrund stand bei Patient 1 die

therapieresistente Epilepsie und bei Patient

2 das zum Tode führende nephrotische

Syndrom.

Mögliche Ursachen der schweren Epilepsie

sind neben der Toxizität der Metaboliten,

der Energiemangel durch Hemmung

Abb. 7: Patient 2: Magnetresonanztomographie des Gehirns mit frontal betonter Atrophie und

pathologischen Signalanhebungen im Bereich der Stammganglien

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 53


Kasuistiken

der mitochondrialen Atmungskette und

die vermutlich energieabhängige Vasculopathie.

Für letztere sprechen auch die bei

Patient 1 im Verlauf unterschiedliche Ausprägung

der Basalganglien veränderungen

im MRT.

Die Vasculopathie könnte auch die

glomeruläre Schädigung im Rahmen des

nephrotischen Syndroms verursachen (1),

in Frage kommt auch hier eine toxisch bedingte

Glomerulaschädigung.

Die Therapiemöglichkeiten bei EE sind

sehr begrenzt. Es wurden positive klinische

und biochemische Effekte unter hoch dosiertem

Riboflavin bei 2 von 3 asiatischen

Patienten mit EE berichtet (11). Angestrebt

wird eine Cofaktoranreicherung

von Flavin-anhängigen mitochondrialen

Enzymen. Beschrieben wurden bei einem

Patienten eine rückläufige Ethylmalonsäure-Ausscheidung

und Reduktion von

Butyrylcarnitin (C4) im Blut, ein positiver

klinischer Verlauf war fraglich und nicht

objektivierbar (12). Bei 5 Patienten mit EE

zeigte eine Riboflavin-Behandlung keinen

Effekt, was auch auf unsere Patienten zutrifft.

Ein Patient stabilisierte sich unter

hoch dosierter Methylprednisolontherapie

(8). Bei einem Patienten führte eine

reduzierte Methioninzufuhr zu einer verminderten

Ausscheidung von Ethylmalonsäure

(6). Möglicherweise ist Methionin

im Stoffwechselweg der Entstehung der

Ethylmalonsäure beteiligt.

Schlussfolgerung

Bei einer im ersten Lebensjahr auftretenden

schweren Entwicklungsstörung

sind Stoffwechselerkrankungen in der

54 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

Differentialdiagnose zu erwägen. Bei der

Ethylmalon-Enzephalopathie sind die frühe

Entwicklungsstörung und die Petechien

immer nachweisbar, die begleitenden

Symptome Epilepsie und Vasculopathie

verschiedener Organsysteme sind variabel

ausgeprägt. Die Prognose ist ungünstig.

Eine Therapie mit Riboflavin hat keinen

gesicherten Effekt. Es gibt Hinweise auf

eine positive Beeinflussung durch die intravenöse

Applikation von hoch dosiertem

Methylprednisolon.

Mit Patient 1 können wir den ersten

Fall von einem deutschstämmigen Kind

berichten, so dass diese Differentialdiagnose

sich nicht auf Patienten aus dem

Mittelmeerraum beschränkt. Mit der molekulargenetischen

Untersuchung ergibt

sich auch die Möglichkeit einer Pränataldiagnostik

und entsprechenden genetischen

Beratung der Eltern.

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Dr. med. Angela Hagendorff

Prof.-Hess-Kinderklinik

Zentrum für

Kinder- und Jugendheilkunde

Klinikum Bremen-Mitte

St.-Jürgen-Str.

D-28177 Bremen

angela.hagendorff@

klinikum-bremen-mitte.de

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Therapieschwierige primäre

Erythermalgie – erfolgreich behandelt

mit Natrium-Nitroprussid

A. JENKE, P. BORUSIAK

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS-Klinikum Wuppertal

Zusammenfassung

Die primäre Erythermalgie ist eine

seltene Axonopathie der dünnen Fasern,

charakterisiert durch die Trias Rötung,

brennende Schmerzen und Überwärmung

der Extremitäten. Ursache der Erkrankung

ist eine Dysfunktion oder Degeneration

der dünnen unmyelinisierten C-Fasern

und/oder A-δ-Axone, die für die Schmerzempfindung

und autonome Funktionen

verantwortlich sind. Wir berichten hier

von einem 11¾ Jahre alten Mädchen, die

seit dem 9. Lebensjahr unter kurzen intermittierenden

Schmerzepisoden vor allem

nach bzw. beim Laufen litt. 3 Monate vor

Aufnahme in unsere Klinik kam es zu einer

akuten Exazerbation der Symptomatik

mit anhaltenden Schmerzen, die refraktär

gegen Analgetika einschließlich Morphinderivaten

waren. In der PGP9.5-Immunhistochemie

fand sich eine Verminderung

der Nervenendigungen, die die Verdachtsdiagnose

bestätigte. Wir begannen daher

eine Therapie mit Gabapentin, gefolgt

von Lidocaininfusionen und oralen Mexilitingaben

ohne anhaltenden Effekt.

Schließlich entschlossen wir uns zu einer

Natrium-Nitroprussid-Dauerinfusion. Am

11. Tag unter dieser Medikation kam es

zu einer dramatischen Besserung der gesamten

Symptomatik und schließlich zur

Beschwerdefreiheit, die auch nach Beendigung

der Infusionen an Tag 14 unverändert

über nunmehr ein Jahr anhielt.

Schlüsselwörter

Erythermalgie – Erythromelagie – Natrium-Nitroprussid

– Lidocain

Therapy Refractory Primary Erythermalgia

Successfully Treated

with Sodium Nitroprusside

Abstract

Primary erythermalgia is a rare smallfiber

axonopathy (SFA) characterized by

the trias of redness, burning pain and

hyperthermia in the extremities which is

caused by dysfunction or degeneration of

the small-diameter unmyelinated C-Fiber

and/or A-δ axons that subserve pain and

autonomic function. We report a 12 year

old girl presenting with typical symptoms

of erythermalgia. Her painful attacks

started at the age of 9 years and tend to

be brief and intermittent. 3 months prior

to admission she developed a severe exacerbation

with constant pain refractory to

analgetics including morphine derivates.

Histologically PGP9.5 immunostaining

showed diminished nerve endings thus

confirming the diagnosis of SFA. She was

then started on gabapentin, followed by

intravenous Lidocaine and oral mexilitin

without sustained improvement.

We therefore placed the patient on

intravenous sodium nitroprusside which

resulted in a dramatic pain relief starting

on the 11th of application remaining stable

even after discontinuation of sodium

nitroprusside on day 14.

Key words

Erythermalgia – erythromelagia – sodium

nitroprusside – lidocaine

Bibliography

Neuropaediatrie 2009; 8: 55–57, ©

Schmidt-Roemhild-Verlag, Luebeck,

Germany: ISSN 1619-3873; NLM ID

101166293; OCoLc 53801270

Einleitung

Ursprünglich bezeichnete der Begriff

Erythromelagie als solcher keine Erkrankung,

sondern die Symptomenkonstellation

aus brennenden Schmerzen, Überwärmung

und Rötung in den Extremitäten.

Der Begriff leitet sich aus den altgriechischen

Wörtern algos (Schmerz), melos

(Extremitäten) und erythros (rot) her

und wurde erstmals 1878 von Mitchell

geprägt. Das Bemerkenswerte an dieser

Erkrankung ist, dass die Kühlung der Extremitäten

mit Eiswasser einen wesentlich

Kasuistiken

besseren schmerzlindernden Effekt zeigt

als selbst eine Kombinationstherapie aus

hochpotenten zentralen und peripheren

Analgetika.

1938 wurde dann von Smith und Allen

der Begriff der Erythermalgie eingeführt,

um die Überwärmung noch stärker zu betonen.

Im Verlaufe der Zeit erfolgten dann

weitere Klassifikationsversuche, zuletzt

von Drenth (2) und Michiels (5). Aktuell

kommt meist folgende Klassifikation zur

Anwendung:

– Primäre (hereditäre) Erythermalgie

– Sekundäre Erythermalgie

– Erythromelagie (Thrombozyten-assoziiert

und Aspirin-sensitiv)

Ursachen der sekundären Erythermalgie

sind vor allem Erkrankungen aus

dem Bereich der myeloproliferativen Erkrankungen,

z. B. Polycythämia vera, Erkrankungen

aus dem Bereich der Autoimmunerkrankungen,

wie z. B. systemischer

Lupus erythematodes oder rheumatoide

Arthritis, sowie Diabetes mellitus und arterielle

Hypertension (3). Diese Form ist im

Kindesalter jedoch äußerst selten. Meist

handelt es sich um eine primäre Erythermalgie,

deren Ursache im Gegensatz zu

der sekundären Form in einer Dysfunktion

oder Degeneration der dünnen unmyelinisierten

C-Fasern und/oder A-δ-Axone

angenommen wird, die für die Schmerzempfindung

und autonomen Funktionen

verantwortlich sind. Diese Veränderungen

können histologisch über eine Spezialfärbung

(PGP9.5-Färbung) nachgewiesen

werden. Häufig scheint es sich dabei um

eine hereditäre Erkrankung zu handeln. Vor

einigen Jahren konnte ein Natriumkanal,

Na v 1.7 kodiert auf dem SCN9A-Gen, Chromosom

2q, identifiziert werden (4, 11, 13),

dessen Defekt mit autosomal dominantem

Erbgang vermutlich für einen großen Teil

der primären Erythermalgien verantwortlich

ist. Dieser Natriumkanal wird selektiv

auf den nocizeptiven C-Fasern der Hinterhornganglien

und in den sympathischen

Ganglioneuronen exprimiert (13). Die Expression

dieser mutierten Natriumkanäle

führt an den betreffenden Neuronen sowohl

zu einer Senkung der Reizschwelle

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 55


Kasuistiken

als auch zu einer höheren Impulsfrequenz

bei vergleichbaren Stimulus (10) – beides

zentrale Kennzeichen einer neuronalen

Hyperexitabilität. Im Gegensatz zu einer

Reihe anderer Natriumkanaldefekte (z. B.

SCN1A bei GEFS+ (6)) kommt es bei der

SCN9A-Mutation nicht zu cerebralen Anfällen,

da die Na v 1.7-Kanäle nicht im ZNS

exprimiert werden.

Kasuistik

Die fast 11¾ jährige Patientin stellte

sich in unserer Ambulanz mit starken

Schmerzen, Rötung und Überwärmung an

den Händen und Füßen vor. Seit 6 Wochen

befand sich die Patientin in Behandlung

eines Rheumatologen, der unter dem Verdacht

auf eine juvenile rheumatoide Arthritis

eine Dauertherapie mit Ibuprofen

und eine Bedarfsmedikation mit Metamizol

begonnen hatte. Dies führte jedoch

zu keiner Besserung der Beschwerdesymptomatik.

Die Patientin berichtete jedoch,

dass die Kühlung der Extremitäten in Eiswasser

zu einer deutlichen Schmerzreduktion

führen würde.

Anamnestisch fanden sich keine wesentlichen

Vorerkrankungen bei der Patientin

und in der Familie. Seit dem 9. Lebensjahr

sei es jedoch wiederholt zu kurzen

Schmerzattacken der Hände und Füße

gekommen bei gleichzeitiger Rötung und

Überwärmung, insbesondere nach längerer

Belastung.

Im klinischen Untersuchungsbefund

fiel eine deutliche Schwellung der Hände

und Füße mit gleichzeitiger Rötung und

Überwärmung (Abb. 1) auf. Die etwa 1cm

oberhalb der Haut an den Füßen gemessene

Temperatur betrug 36,7°C. Gleichzeitig

fanden sich Erfrierungszeichen aufgrund

der exzessiven Kühlung der Füße in Eiswasser

(Abb. 1).

Laborchemisch fanden sich keinerlei

Auffälligkeiten, insbesondere auch keine

Hinweise für eine rheumatoide Erkrankung.

Ein Morbus Fabry konnte ebenso

ausgeschlossen werden wie eine erhöhte

Katecholaminausscheidung oder arterielle

Hypertension. Wir veranlassten dann eine

56 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

PGP9.5-Färbung 7 eines Hautbiopsates,

entnommen am Malleolus lateralis links.

Hier zeigte sich eine Verminderung der

unmyelinisierten C-Fasern und A-δ-Axone

(Abb. 2), sodass sich unser Verdacht einer

Erythermalgie bestätigte.

Initial versuchten wir eine Therapie mit

Gabapentin sowie eine Lokaltherapie mit

Amitryptilin bei gleichzeitiger analgetischer

Bedarfmedikation mit Tramadol

und Metamizol. Hierunter kam es jedoch

zu keiner Besserung, sodass wir unter der

Vorstellung einer Natriumkanalerkrankung

eine intravenöse Therapie mit Lidocain

(12) begannen. Auch dies führte jedoch

zu keiner Besserung. Zu diesem Zeitpunkt

kühlte die Patientin ihre Füße bis zu 16 h

täglich in Eiswasser, sodass es zu einer Zunahme

der Erfrierungserscheinungen kam.

Wir entschlossen uns daher zu einer Infusionstherapie

mit Natrium-Nitroprussid

(1, 8, 9) bei gleichzeitig sukzessiv zunehmender

Beschränkung der Eiswassertherapie.

Am 11. Tag unter dieser Medikation

kam es zu einer dramatischen Besserung

der gesamten Symptomatik und schließlich

zur Beschwerdefreiheit, die auch nach

Beendigung der Infusionen an Tag 14 über

nunmehr ein Jahr unverändert anhielt.

Diskussion

Die molekulargenetischen Grundlagen

der primären Erythermalgie sind erst seit

Kurzem bekannt. Während in den wenigen

bekannten Fällen mit familiärer Häufung

Abb. 1: Erythermalgie der Extremitäten mit sekundären Veränderungen durch übermäßiges

Baden in kaltem Wasser

Abb. 2: Histologischer Befund* (PGP9.5-Färbung) und Therapieverlauf; Pfeil: Schwellung der

Neuriten sowie Degeneration der Nervenendigungen

* mit freundlicher Genehmigung von A. Oaklander, Boston

bisher immer eine SCN9A-Mutation nachgewiesen

werden konnte, war dies bei sporadisch

auftretenden Fällen bisher häufig

nicht möglich. Unsere Patientin war ebenfalls

die einzig Betroffene in ihrer Familie.

Darüber hinaus sprach sie nicht auf Therapie

mit Na + -Kanalblockern an, sodass wir

auf eine molekulargenetische Analyse der

SCN9A-Region verzichteten.

Die Therapie mit Natrium-Nitroprussid

findet sich in der Literatur für Einzelfälle

ohne familiäre Häufung – vergleichbar

mit unserer Patientin. Die Symptomatik

und der Verlauf der Erkrankung werfen

eine Vielzahl noch ungeklärter Fragen auf.

Der genaue Wirkmechanismus der Medikamente

ist zumindest in Teilen unklar. Die

Vermutung liegt nahe, dass die Ätiologie

sich bei sporadischen Fällen von denen mit

familiärer Häufung unterscheidet. Ob hierfür

Mutationen in anderen Na + -Kanälen

verantwortlich sind, bleibt noch zu klären.

Offen bleibt auch die Frage, wie es dazu

kommen kann, dass eine lediglich 14-tägige

i. v.-Monotherapie eine dauerhafte

Symptomfreiheit bei einer Ionenkanalerkrankung

erzielen kann. Eine Beantwortung

dieser Fragen mag Modellcharakter

auch für andere Ionenkanalerkrankungen

haben. Angesichts der histologischen Befunde

und der propagierten Mechanismen

ist dies für uns zunächst nur schwer verständlich.

Weiter mag die Frage diskutiert

werden, ob vielleicht auch Minorvarianten

existieren, die aktuell noch als rheumatische

Erkrankungen behandelt werden.

Schlussfolgerung

Die primäre (hereditäre) Erythermalgie

ist eine seltene und zumeist schwierig zu

therapierende Erkrankung, wobei die verschiedenen

medikamentösen Optionen

aufgrund der erheblichen Einschränkung

der Lebensqualität durch die Erkrankung

systematisch und konsequent verfolgt

werden sollten. Die Erkrankung wirft eine

Reihe von Fragen auf und könnte Modellcharakter

auch für andere Ionenkanalerkrankungen

haben.


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Referenten :

Dr. M. Blankenburg

Prof. Dr. E. Boltshauser

Prof. Dr. U. Brandl

Prof. Dr. H.-J. Christen

Prof. Dr. F. Heinen

Dr. H. Holthausen

Prof. Dr. O. Ipsiroglu

Prof. Dr. R. Korinthenberg

Prof. Dr. G. Kurlemann

Prof. Dr. H. Omran

6. Mulley JC, Scheffer IE, Petrou S, et al. (2005)

SCN1A mutations and epilepsy. Hum Mutat 25:

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7. Oaklander AL, Rissmiller JG, Gelman LB, et al.

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degeneration in complex regional pain syndrome-I

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8. Ozsoylu S, Caner H, Gokalp A (1979) Successful

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9. Ozsoylu S, Coskun T (1984) Sodium nitroprusside

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Kasuistiken

11. Waxman SG, Dib-Hajj S (2005) Erythermalgia:

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Trends Mol Med. 11: 555-562

12. Waxman SG, Dib-Hajj S (2005) Erythermalgia:

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Trends Mol Med. 11: 555-562

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SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit,

in patients with primary erythermalgia. J

Med Genet 41: 171-174

Dr. med. Andreas Jenke

Zentrum für

Kinder- und Jugendmedizin

HELIOS-Klinikum Wuppertal

Heusnerstr. 40

D-42283 Wuppertal

andreas.jenke@helios-kliniken.de

Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2 57


Mitteilungen

Kongresse

02.-04.04.2009

Innsbruck, Österreich

The Innsbruck Colloquium on

Status Epilepticus 2009

Information:

www.innsbruck-se2009.eu

23.-26.04.2009

Graz, Österreich

35. Jahrestagung der Gesellschaft

für Neuropädiatrie

Information:

neuropaediatrie@conventus.de;

www.neuropaediatrie-kongress.de

26.-29.04.2009

Gargnano/Gardasee

21. Praxisseminar über

Epilepsie

Information:

www.seminargargnano.de

30.04.-02.05.2009

Rostock

2. Deutscher Botulinumtoxin

Kongress

Information: www.akmcongress.com/

botulinum2009

08.-09.05.2009

Lübeck-Travemünde

DGN Fortbildungsakademie

Information: www.dgn.org

20.-23.05.2009

Rostock

Tagung der Deutschen

Gesellschaft für Epileptologie

(DGfE)

Information:

http://www.akmcongress.com

03.-06.06.2009

Hamburg

12. International Congress

on Neuronal Ceroid

Lipofuscinoses (NCL)

Information:

www.ncl2009hamburg.de

04.-06.06.2009

Vilnius, Lithuania

21st EACD Annual Meeting

2009

Information: www.eacd2009.com

18.-20.06.2009

Freiburg i.Br.

Focus Cerebralparese

Interdisziplinärer Kongress

Neuropädiatrie, Sozialpädiatrie,

Kinderorthopädie

Information: www.intercongress.de

20.-24.06.2009

Mailand, Italien

European Neurological

Society (ENS)

Information:

http://www.akm.ch/ens2009

27.-30.08.2009

München

1st International Congress of

Clinical Neuroepidemiology

Information: www.neuro2009.com

29.08.2009

Recklinghausen

Neue Sichtweisen und

Strategien in Diagnostik und

Therapie. Neuropädiatrie-

Symposium zum

60. Geburtstag von Herrn

Prof. Dr. med. Fuat Aksu

Information:

i.reinatz@kinderklinik-datteln.de

03.-06.09.2009

Mannheim

105. Jahrestagung

der DGKJ e.V.

Information: www.dgkj2009.de

09.-12.09.2009

Würzburg

International myotonic

dystrophy consortium

meeting 7 (IDMC-7)

Information: www.idmc-7.com

12.-15.09.2009

Florenz, Italien

13 th EFNS Congress

Information: www.efns.org/efns2009

58 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 8. Jg. (2009) Nr. 2

23.-26.09.2009

Nürnberg

82. Jahreskongress Deutsche

Gesellschaft für Neurologie

Information: www.dgn2009.de

30.09.-3.10.2009

North Yorkshire, England

8th European Paediatric

Neurology Society

Conference (EPNS)

Information: www.epns.info

09.-11.10.2009

Hannover

ADHS und Tic

Information: www.tagung-mhh.de

Heft 3/July 2009

12.-14.11.2009

Leipzig

17. Jahrestagung der Deutschen

Gesellschaft für

Schlafforschung und Schlafmedizin

(DGSM)

Information: www.dgsm2009.de

13.-15.12.2009

Berlin

Gemeinsame Jahrestagung

der Deutschen Gesellschaft

für Neurorehabilitation

(DGNR) und der Deutschen

Gesellschaft für Neurotraumatologie

und Klinische

Neurorehabilitation (DGNKN)

Information:

www.conventus.de/dgnkn-dgnr2009

Vorschau für die nächsten Hefte in 2009:

Karin Storm van’s Gravesande, M. Leipoldt, R. Korinthenberg,

H. Omran, Freiburg i. Br.

Veränderung der Subtelomerregion bei Patienten mit mentaler

Retardierung

Andrea Poretti, D. Bartholdi, Zürich; S. Gobara, St. Pölten;

F. D. Alber, E. Bolthauser, Zürich

Gómez-López-Hernández Syndrom: eine leicht verpasste

Diagnose

Andrea Poretti, Zürich; R. J. Leventer, Melbourne;

F. M. Cowan, M. A. Rutherford, London; M. Steinlin, Bern;

A. Klein, I. Scheer, Zürich; T. A. G. M. Huismann, Zürich/Baltimore;

E. Boltshauser, Zürich

“Cerebellar cleft”: eine neue Form einer pränatalen zerebellären

Disruption

Katja Bruhn, Sarah von Spiczak, M. Kautza, C. Riedel, H. Muhle,

U. Stephani, Kiel

Cerebello-oculo-renale Syndrome – distinkte Erkrankungen oder

Kontinuum? Ein Fallbericht

Heft 4/Oktober 2009

Daniel Wüller, F. Kämmerer, H. Alfke, T. Rosenbaum, Lüdenscheid

Zervikale Myelitis transversa bei einem 15 Monate alten Kind

T. Herberhold, K. Westenberger, K. H. Bentele, B. Kruse, Hamburg

Einseitige Abducensparese und Thorakale Myelitis –

Zwei Kasuistiken seltener Manifestationen einer Neuroborreliose

im Kindesalter

Boris Gebhardt, Gelnhausen/Frankfurt/M.; R. Weis, Mainz;

S. Geb, S. Vlaho, Frankfurt/M.

Folinsäure-responsive Enzephalopathie mit spastischer

Paraplegie, Torsionsdystonie, Epilepsie und Beteiligung des

autonomen Nervensystems

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