HD 16 - Städtisches Klinikum Magdeburg

klinikum.magdeburg.de

HD 16 - Städtisches Klinikum Magdeburg

Therapiestudien für Erwachsene

HD16 für frühe Stadien

(Start 01. Oktober 2009)

Therapieoptimierungsstudie in der Primärtherapie

des frühen Hodgkin Lymphoms:

Therapiestratifizierung mittels FDG-PET

Sponsor

Universität zu Köln

Albertus Magnus-Platz

50923 Köln

Prüfplan-Code: Uni-Koeln-987

ClinicalTrials.gov ID: NCT00736320

Eudra-CT Nummer: 2007-004474-24

1. Gesamtauflage Oktober 2009

Version 3.0

Leiter der Klinischen Prüfung

Prof. Dr. A. Engert

Universitätsklinikum Köln

Klinik I für Innere Medizin

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Studienzentrale der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (GHSG)

Klinikum der Universität zu Köln

50931 Köln

Tel: 0221 / 478-88200, -88166

Fax: 0221 / 478-88188

GHSG@uk-koeln.de


- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 2


INHALTSVERZEICHNIS

0 Allgemeines ..................................................................................................... 11

0.1 Verantwortliche Personen ...................................................................................11

0.2 Erklärungen der Studienleitung ..........................................................................15

0.3 Protokollsynopse..................................................................................................16

0.4 Flowsheet ..............................................................................................................18

0.5 Therapieplan .........................................................................................................19

1 Studienkonzeption für frühe Stadien............................................................. 21

1.1 Einleitung und Hintergrund .................................................................................21

1.2 Wahl der Chemotherapie .....................................................................................21

1.3 Wahl der FDG-PET zur Erfassung des frühen Ansprechens............................22

1.4 Wahl der Strahlentherapiedosis..........................................................................24

1.5 Zusammenfassung...............................................................................................25

2 Zielsetzung....................................................................................................... 26

3 Studienplan...................................................................................................... 27

3.1 Studiendesign.......................................................................................................27

3.2 Rekrutierung .........................................................................................................27

3.3 Studiendauer.........................................................................................................27

3.4 Vorzeitiger Abbruch der klinischen Prüfung .....................................................28

3.4.1 Abbruch der Therapie ...................................................................................................... 28

3.4.2 Studienabbruch................................................................................................................ 28

3.4.3 Abbruch in einzelnen Prüfzentren.................................................................................... 28

3.4.4 Abbruch aus anderen Gründen ....................................................................................... 28

4 Aufnahme......................................................................................................... 30

4.1 Einschlusskriterien...............................................................................................30

4.2 Ausschlusskriterien .............................................................................................30

5 Individueller Studienablauf............................................................................. 33

5.1 Diagnose und Studienzuteilung..........................................................................33

5.1.1 Diagnosesicherung durch den Pathologen...................................................................... 33

5.1.2 Staging und Stadieneinteilung......................................................................................... 34

5.1.3 Staging-Untersuchungen ................................................................................................. 35

5.2 Aufklärung des Patienten und Abbruch der Studientherapie ..........................38

5.2.1 Integrierte Versorgung Hodgkin Lymphom...................................................................... 38

5.3 Aufnahme in die Studie........................................................................................39

5.3.1 Randomisationsverfahren................................................................................................ 39

5.3.2 Randomisation................................................................................................................. 40

5.4 Therapie.................................................................................................................41

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 3


5.4.1 Verträglichkeit der Medikamente ..................................................................................... 41

5.4.2 Durchführung der Chemotherapie ................................................................................... 41

5.4.3 FDG-PET ......................................................................................................................... 45

5.4.4 Durchführung der Strahlentherapie ................................................................................. 49

5.4.5 Konsequenzen aus den Ergebnissen der bildgebenden Untersuchungen .................... 51

5.5 Restaging ..............................................................................................................53

5.5.1 Zwischen - Restaging ...................................................................................................... 53

5.5.2 Definitives Restaging ....................................................................................................... 53

5.6 Weitere Dokumentation........................................................................................54

5.7 Nachsorge- und Toxizitätsuntersuchungen nach Abschluss der Therapie ...55

5.7.1 Nachsorgeuntersuchungen.............................................................................................. 55

5.7.2 Obligate Untersuchungen zur Toxizitätserfassung.......................................................... 57

5.7.3 Fakultative Untersuchungen zur Toxizitätserfassung...................................................... 58

6 Unerwünschte Ereignisse............................................................................... 59

6.1 Definitionen...........................................................................................................59

6.2 Erfassung und Bewertung von unerwünschten Ereignissen...........................60

6.2.1 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse .................................................................... 61

6.2.2 Verdachtsfälle von unerwarteten schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen......... 62

6.3 Dokumentation und Bewertung unerwünschter Ereignisse ............................63

6.3.1 Dokumentation................................................................................................................. 63

6.3.2 Meldung ........................................................................................................................... 63

6.3.3 Ausnahmeregelungen zur Meldepflicht ........................................................................... 64

6.3.4 Dokumentation und Meldung unerwarteter schwerwiegender

Arzneimittelnebenwirkungen (SUSAR), Schwangerschaften und Änderung des Nutzen-

Risiko-Verhältnisses ........................................................................................................ 64

6.3.5 Jährlicher Bericht über die Sicherheit der Studienteilnehmer ......................................... 66

6.3.6 Bekannte unerwünschte Arzneimittelreaktionen ............................................................. 67

7 Biometrie.......................................................................................................... 68

7.1 Studienziele...........................................................................................................68

7.1.1 Fragestellungen ............................................................................................................... 68

7.2 Randomisation......................................................................................................68

7.2.1 Stratifizierungsfaktoren .................................................................................................... 69

7.2.2 Verblindung...................................................................................................................... 69

7.3 Zielgrößen .............................................................................................................70

7.3.1 Primärer Endpunkt........................................................................................................... 70

7.3.2 Sekundäre Endpunkte ..................................................................................................... 70

7.3.3 Weitere deskriptive Auswertungen .................................................................................. 70

7.4 Studiendesign.......................................................................................................70

7.5 Regularien und Grundparameter der Studienplanung......................................71

7.5.1 Planungsvorhaben........................................................................................................... 71

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 4


7.5.2 Erwartete Rekrutierungsrate............................................................................................ 71

7.5.3 PFS-Raten nach Standardtherapie aus früheren Studien............................................... 71

7.5.4 Schätzung der 5-Jahres-PFS-Rate des Standardarmes in HD16................................... 72

7.5.5 Schätzung der 5-Jahres-PFS-Rate der PET-negativen Patienten im Standardarm ....... 72

7.5.6 Festlegung der Nichtunterlegenheitsschranke für den Nachweis der Nichtunterlegenheit

des experimentellen Armes ............................................................................................. 73

7.6 Hypothesen ...........................................................................................................74

7.6.1 Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes ............................................................. 74

7.6.2 Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes für die Untergruppe der PET-negativen

Patienten.......................................................................................................................... 74

7.6.3 Prognostischer Wert der FDG-PET nach 2 Zyklen ABVD............................................... 75

7.7 Fallzahlplanung.....................................................................................................75

7.7.1 Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes ............................................................. 75

7.7.2 Nichtunterlegenheit von 2 x ABVD im Vergleich zu 2 x ABVD + RT für die nach 2 x

ABVD PET- negativen Patienten..................................................................................... 79

7.7.3 Prognostischer Wert der PET-Untersuchung nach Chemotherapie................................ 79

7.8 Auswertungen.......................................................................................................81

7.8.1 Statistisches Monitoring................................................................................................... 81

7.8.2 Auswertungszeitpunkt für die Endauswertung ................................................................ 81

7.8.3 Folgeauswertungen ......................................................................................................... 82

7.9 Geplante Analysemethoden ................................................................................82

7.9.1 Auswertungskollektive für die verschiedenen Auswertungen ......................................... 82

7.9.2 Definitionen...................................................................................................................... 82

7.10 Abbruchstrategie..................................................................................................83

8 Dokumentation und Monitoring ..................................................................... 85

8.1 Datenerhebung .....................................................................................................85

8.2 Massnahmen zur Sicherung der Datenqualität..................................................86

8.2.1 Monitoring ........................................................................................................................ 86

8.2.2 Audits / Inspektionen ....................................................................................................... 87

8.2.3 Statistisches Monitoring................................................................................................... 87

8.3 Dokumentation......................................................................................................88

8.3.1 Datenmanagement .......................................................................................................... 88

9 Referenzbegutachtung.................................................................................... 90

9.1 Referenzpathologie ..............................................................................................90

9.2 Referenzstrahlentherapie.....................................................................................91

9.2.1 Rationale.......................................................................................................................... 91

9.2.2 Organisatorisches Vorgehen ........................................................................................... 92

9.2.3 Qualitätskontrolle der Radiotherapie ............................................................................... 93

10 Wissenschaftliche Teilaspekte ................................................................... 95

10.1 Klinisch wissenschaftliche Begleituntersuchungen.........................................95

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 5


10.1.1 Rationale ..................................................................................................................... 95

10.1.2 Materialeinsendung ..................................................................................................... 96

10.1.3 Genetische Untersuchungen....................................................................................... 97

10.2 Erfassung von Langzeittoxizitäten .....................................................................98

10.2.1 Rationale ..................................................................................................................... 98

10.2.2 Relevante Langzeittoxizitäten ..................................................................................... 98

10.2.3 Ziele der Toxizitätserfassung .................................................................................... 106

10.2.4 Instrumente der Toxizitätserfassung ......................................................................... 106

10.2.5 Durchführung und Dokumentation der Toxizitätserfassung...................................... 107

10.3 Erfassung der Lebensqualität ...........................................................................108

10.3.1 Ziele der Lebensqualitätserfassung .......................................................................... 108

10.3.2 Durchführung der Lebensqualitätserfassung ............................................................ 108

10.3.3 Messinstrumente der Lebensqualitätserfassung....................................................... 110

10.3.4 Auswertung der Lebensqualität................................................................................. 110

11 Ethische Aspekte ........................................................................................112

11.1 Deklaration von Helsinki....................................................................................112

11.2 Ethikkommission................................................................................................112

11.3 Nachträgliche Änderungen................................................................................113

11.4 Aufklärung der Patienten...................................................................................114

11.5 Einwilligung zur Studienteilnahme ...................................................................114

11.6 Gesetzliche Grundlagen (Arzneimittelgesetz, nationale Regularien) und

ausländische Regularien ...................................................................................114

11.7 Probanden-/Patientenversicherung..................................................................115

11.8 Prüfzentren..........................................................................................................115

12 Organisation................................................................................................116

12.1 Datenverarbeitung und Archivierung ...............................................................116

12.1.1 Hard- und Software ................................................................................................... 116

12.1.2 Sicherheits- und Sicherungskonzept......................................................................... 116

12.1.3 Datenvalidierung........................................................................................................ 117

12.1.4 Auswertungen und Archivierung ............................................................................... 117

12.1.5 Datenschutz............................................................................................................... 118

12.2 Nachträgliche Protokolländerungen.................................................................118

12.3 Finanzierung und Versicherungen....................................................................119

12.4 Publikationsvereinbarungen .............................................................................119

13 Literatur .......................................................................................................121

14 Anhang ........................................................................................................129

14.1 Kopien der rechtlichen Dokumente ..................................................................129

14.1.1 Votum der Ethikkommission des Klinikums der Universität Köln.............................. 129

14.1.2 Versicherungsbestätigungen..................................................................................... 154

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 6


14.1.3 Behördenvorlage ....................................................................................................... 156

14.2 Adressen .............................................................................................................160

14.2.1 Verantwortliche Personen ......................................................................................... 160

14.3 Definitionen.........................................................................................................169

14.3.1 Aktivitätsindex nach WHO......................................................................................... 169

14.3.2 Krankheitsstadium (Ann Arbor modifiziert)................................................................ 169

14.3.3 Lymphknotenregionen und Lymphknotenareale ....................................................... 170

14.3.4 Extranodalbefall, Bulk, großer Mediastinaltumor ...................................................... 172

14.3.5 Remissionskriterien ................................................................................................... 173

14.4 Technische Verfahren ........................................................................................176

14.4.1 Verfahren der referenzpathologischen Diagnosesicherung...................................... 176

14.4.2 Technische Verfahren für die Strahlentherapie......................................................... 179

14.4.3 Technische Verfahren zur Durchführung der Computertomographie ....................... 185

14.5 Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen ....................................187

14.5.1 Leitfaden zum Aufklärungsgespräch......................................................................... 187

14.5.2 Patienteninformation und -einverständniserklärung.................................................. 189

14.5.3 Protokoll zur Patientenaufklärung ............................................................................. 206

14.6 Verzeichnis der Dokumentationsbögen ...........................................................207

14.7 Checklisten .........................................................................................................208

14.7.1 Organisation und Logistik.......................................................................................... 208

14.7.2 Meldung..................................................................................................................... 210

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 7


Abkürzungen

AE Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event)

AMG Arzneimittelgesetz (Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln)

AML Akute Myeloische Leukämie

AP Alkalische Phosphatase

ASCO American Society for Clinical Oncology

BAL Bronchoalveoläre Lavage

BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit

CR Complete Remission (Vollständige Remission)

CRF Case Report Form (Dokumentationsbogen)

CRP C-Reaktives Protein

CRr CR mit residuellen Veränderungen (= CU)

CS Clinical Stage (Klinisches Stadium)

CT Computer-Tomographie

CTC Common Toxicity Criteria (Allgemeine Toxizitätskriterien)

DLCO Diffusionskapazität für CO

DHSG Deutsche Hodgkin Lymphom Studiengruppe

DMC Independent Data Monitoring Committee

EA Endauswertung

EBMT European Group for Blood and Marrow Transplantation

EBV Epstein-Barr Virus

EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid

EKG Elektrokardiogramm

EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer

EPO Erythropoetin

FDG Fluorodeoxyglukose

FFTF Freedom From Treatment Failure (Freiheit von Therapieversagen)

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 8


FS Fractional Shortening

FSH Follikel stimulierendes Hormon

�-GT �-Glutamyl Transferase

GCP Good Clinical Practice

G-CSF Granulocyte Colony-Stimulating Factor

GHSG German Hodgkin’s Lymphoma Study Group

GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase

GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase

Hb Hämoglobin

HD Hodgkin’s Disease (Hodgkin Lymphom)

HR-CT High Resolution Computer Tomography

ICDO International Classification on Diseases for Oncology

ICH International Conference on Harmonization

ICRU International Commission on Radiation Units and

Measurements

ISF Investigator site file (Prüfarztordner/Prüfzentrumsordner)

ITT Intention to treat

KHK Koronare Herzerkrankung

KM Knochenmark

LDH Laktatdehydrogenase

LENT – SOMA Late Effects on Normal Tissues – Subjective, Objective,

Management and Analytic Categories

LH Luteinisierendes Hormon

LK Lymphknoten

LKP Leiter der klinischen Prüfung

LQ Lebensqualität

LV Linker Ventrikel

LVEF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion

MDS Myelodysplastisches Syndrom

MFI Multidimensional Fatigue Inventory

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 9


MRT Magnetresonanztomographie

MT Mediastinaltumor

NC No Change (Keine Änderung)

NHL Non-Hodgkin Lymphom

NLPHL noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin Lymphom

NMR Nuklearmagnetresonanz

NYHA New York Heart Association

OS Overall Survival (Gesamtüberlebenszeit)

PCO2

Kohlendioxid –Partialdruck

PCR Polymerase Chain Reaktion

PD Progressive Disease (=PRO)

PEI Paul Ehrlich Institut

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PO2

Sauerstoff –Partialdruck

PR Partielle Remission

PRO Progress

PS Pathologisches Stadium

SAE Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

(Serious Adverse Event)

SOMA Subjective, Objective, Management and Analytic Categories

SUSAR Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung

(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)

TARC Thymus and activation-regulated chemokine

TCRBCL T-cell rich B-cell Lymphoma

TEE Transösophageale Echokardiographie

TSH Thyreoidea Stimulating Hormone

WHO World Health Organisation

ZA Zwischenauswertung

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 10


0 ALLGEMEINES

0.1 Verantwortliche Personen

Allgemeines - Verantwortliche Personen

Leiter der klinischen Prüfung

Sponsorvertreter, medizinischer

Ansprechpartner des Sponsors

Prof. A. Engert (Köln)

Studiensekretär Priv. Doz. Dr. Borchmann (Köln)

Leiter der GHSG Prof. A. Engert (Köln)

Leitung der Studienzentrale M. Fuchs (Köln)

Leitung der Referenzstrahlentherapie Prof. R.-P. Müller (Köln)

Leitung der Referenzpathologie Prof. H. Stein (Berlin)

Leitung Referenznuklearmedizin Prof. H. Schicha (Köln)

Leiter des Advisory Boards Prof. V. Diehl (Köln)

Sponsor Universität zu Köln

Studiendurchführung

Studienkoordination

Chemotherapie Prof. A. Engert (Köln)

PET Prof. M. Dietlein (Köln)

Strahlentherapie Priv. Doz. Dr. H. Th. Eich (Köln)

Studienärzte

Internisten Dr. K. Behringer (Köln)

M. Fuchs (Köln)

B. Gawlik (Köln)

A. Pfau (Köln)

Nuklearmedizin Prof. M. Dietlein (Köln)

Dr. C. Kobe (Köln)

Strahlentherapeuten Dr. J. Kriz (Köln)

Dr. C. Zimmermann (Köln),

Statistik A. Plütschow (Köln)

Datenmanagement B. Koch (Köln),

K. Tittmann (Köln)

Datenbank T. Schober (Köln),

D. Böhmer (Köln)

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 11


Spättoxizität Dr. K. Behringer (Köln)

Dr. T. Halbsguth (Köln)

Allgemeines - Verantwortliche Personen

Lebensqualität Priv. Doz. Dr. H.-H. Flechtner

(Magdeburg)

Biologisches Projekt Dr. K. Reiners (Köln)

Monitoring ZKS Köln

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 12


Studienkommission

Allgemeines - Verantwortliche Personen

Vertreter der teilnehmenden

Zentren (international) Priv. Doz. Dr. A. Lohri (Schweiz, SAKK)

Prof. P. Lukas (Österreich, Strahlentherapie)

Dr. J. Markova (Tschechien)

Prof. R. Greil (Österreich, ARGE)

Dr. J. Zijlstra (Niederlande)

Vertreter der teilnehmenden

Zentren (national) Prof. P. Dreger (Heidelberg)

Dr. M. Topp (Würzburg)

Internisten Prof. A. Josting (Lippstadt)

Dr. P. Koch (Münster)

Prof. S. Krause (Erlangen)

Dr. S. Mathas (Berlin)

Prof. N. Schmitz (Hamburg)

Prof. O. Sezer (Berlin)

Dr. M. Sieber (Gummersbach)

Prof. L. Trümper (Göttingen)

Nuklearmediziner Prof. M. Dietlein (Köln)

Strahlentherapeuten Priv. Doz. Dr. H.Th. Eich (Köln)

Prof. R. Engenhart-Cabillic (Marburg)

Prof. H. Schmidtberger (Mainz)

Priv. Doz. Dr. S. Staar (Bremen)

Prof. N. Willich (Münster)

Beratend Prof. C. Buske (Ulm)

Prof. G. Dölken (OSHO)

R. Droste (SHG)

Dr. D. Hasenclever (Leipzig)

Priv. Doz. Dr. C. Mauz-Körholz (GPOH HD)

Prof. R. Naumann (Koblenz)

Prof. M. Pfreundschuh (Homburg/Saar)

Prof. J. Raemaekers (EORTC)

Prof. H. Tesch (BNOH)

Prof. M. Wilhelm (ADHOK)

Data Monitoring Committee

Statistik Prof. Dr. W. Lehmacher (Köln), Vorsitz

Innere Medizin Prof. Dr. A. Hagenbeek (Amsterdam, NL)

Nuklearmedizin Prof. Dr. M. Hutchings (Kopenhagen, DEN)

Cochrane Dr. G. Schwarzer (Freiburg)

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 13


Referenzpanels

Allgemeines - Verantwortliche Personen

Pathologie Prof. H. Stein (Berlin) (Leitung)

Prof. A. C. Feller (Lübeck)

Prof. M. L. Hansmann (Frankfurt)

Prof. P. Möller (Ulm)

Prof. H. K. Müller-Hermelink (Würzburg)

Priv. Doz. Dr. W. Klapper (Kiel)

Restaging/PET

Nuklearmedizin Prof. H. Schicha (Köln) (Leitung)

Prof. Dr. M. Dietlein (Köln)

Dr. C. Kobe (Köln)

Strahlentherapie Prof. R.-P. Müller (Köln)

Priv. Doz. Dr. H. Th. Eich (Köln)

Dr. J. Kriz (Köln)

Dr. C. Zimmermann (Köln)

Innere Medizin Prof. A. Engert (Köln)

Dr. H. Bredenfeld (Köln)

Dr. D. Eichenauer (Köln)

M. Fuchs (Köln)

Dr. T. Halbsguth (Köln)

Schriftführung Prof. M. Dietlein (Köln)

Priv. Doz. Dr. H.Th. Eich (Köln)

Prof. A. Engert (Köln)

M. Fuchs (Köln)

A. Plütschow (Köln)

Prüfzentren

Die teilnehmenden Prüfzentren sind in einem separaten Ordner aufgeführt. Dieser

befindet sich in der Studienzentrale Köln.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 14


0.2 Erklärungen der Studienleitung

Erklärung zur 1. Gesamtauflage

Allgemeines - Erklärungen der Studienleitung

Im Januar 1997 wurde von der International Conference on Harmonization die „Note

for Guidance on Good Clinical Practice“ (ICH-GCP) verabschiedet. Die Studien der

GHSG entsprechen in Planung, Durchführung und Auswertung den GCP-Grund

sätzen sowie den Vorgaben der 14. AMG-Novelle. Die Deklaration von Helsinki liegt

der Studie zugrunde.

Die Studienleitung verpflichtet sich zur Einhaltung der Deklaration von Helsinki und

der GCP-Grundsätze sowie der 14. AMG-Novelle. Die teilnehmenden Zentren ver

pflichten sich mit ihrer Unterschrift unter den Prüfzentrumsvertrag zur Einhaltung dieser

Grundsätze.

Die vorliegenden Studie wird von der Deutschen Krebshilfe finanziert.

Die Studienleitung verpflichtet sich zur Publikation der Ergebnisse nach erfolgter

Endauswertung.

Independent Data Monitoring Committee (DMC)

Für die Studien HD16 -18 wurde ein DMC gegründet, das die Studienleitung über

Änderungen und evtl. Abbruch der Studie berät. Die Zusammensetzung ist der Liste

der verantwortlichen Personen zu entnehmen.

Unterschriften

Köln, den 27.10.2009

Leiter der klinischen Prüfung verantwortlicher Statistiker Leiter der GHSG

(als Vertreter des Sponsors)

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 15


0.3 Protokollsynopse

SPONSOR

LEITER DER KLINISCHEN

PRÜFUNG

VERANTWORTLICHER

STATISTIKER

TITEL

Universität zu Köln

Albertus-Magnus Platz

50932 Köln

diese vertreten durch:

Prof. Dr. A. Engert (LKP)

Uniklinik Köln

Medizinische Klink I

Kerpener Str. 62

50937 Köln

s.o.

Annette Plütschow

Allgemeines - Protokollsynopse

Therapieoptimierungsstudie in der Primärtherapie des frühen

Hodgkin Lymphoms: Therapiestratifizierung mittels FDG-PET

ZEITPLAN Einschluss erster Patient 15. Oktober 2009

Ende der Rekrutierung 30. September 2014

Endauswertung 30. September 2019

Anschließend Folgebeobachtung der Patienten

PHASE

PRÜFZENTREN

III

ca. 250 in Deutschland und im europäischen Ausland

(für die ausländischen Zentren sind den Protokollen nationale

Amendments beigefügt)

PRIMÄRER ENDPUNKT Progression Free Survival (PFS)

SEKUNDÄRE ENDPUNKTE CR-Rate

Overall Survival (OS)

Anteil der Patienten mit gutem / unzureichendem Ansprechen

auf 2 Zyklen ABVD

Spättoxizitäten der Therapie

Sekundärneoplasien

PATIENTENZAHL

HAUPT-

EINSCHLUSSKRITERIEN

HAUPT-

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Ca. 1100 Patienten insgesamt

� Hodgkin Lymphom

� Erstdiagnose, therapienaiv, histologisch gesichert,

Alter: 18-75 Jahre

� Stadium IA, IB, IIA, IIB ohne Risikofaktor

� Composite Lymphoma

� Maligne Vorerkrankung,

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 16


STANDARDARM

EXPERIMENTELLER ARM

STATISTISCHE METHODEN

GCP-KONFORMITÄT

FINANZIELLE FÖRDERUNG

Allgemeines -

vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie

� Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte Therapie

unmöglich machen

� Schwangerschaft/Stillen

� mangelnde Compliance

2 x ABVD + 20 Gy IF-RT

2 x ABVD für alle Patienten, danach Stratifizierung anhand

FDG-PET

für PET-positive Patienten: + 20 Gy IF-RT

für PET-negative Patienten: Therapieende

Randomisierung: zentral, Minimierungsmethode (Pocock),

stratifiziert nach Klinik, Alter, Geschlecht, B-Symptomatik,

Befallslokalisation (supra-/infradiaphragmal), RF initialer Bulk,

Albumin; einphasige Studie mit Parallelgruppen-Design für

Nichtunterlegenheitsfragestellungen und Unterschiedstest für

Überlebenszeiten; Auswertung der primären Zielvariablen

PFS:

Logrank-Test bei Nichtunterlegenheitshypothese und bei Unterschiedshypothese

für zensierte Überlebenszeiten auf dem

Niveau α=5% (zweiseitiges Konfidenzintervall)

Die vorliegende Prüfung wird gemäß der international anerkannten

Good Clinical Practice-Leitline (ICH-GCP) einschließlich

der Archivierung essentieller Dokumente

durchgeführt

Die Studie wird gefördert durch die

DEUTSCHE KREBSHILFE

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 17


0.4 Flowsheet

Allgemeines - Flowsheet

Risikofaktoren (RF):

a: großer Mediastinaltumor (� 1/3 des maximalen Thoraxquerdurchmessers)

b: Extranodalbefall

c: hohe BSG (� 50 mm/h bei A-Symptomen, � 30 mm/h bei B-Symptomen)

d: � 3 Lymphknotenareale

Stadium

I/II ohne RF

Arm A Arm B

2 x ABVD

PET (+/-)

20Gy IF-RT

Nachsorge

PET (+)

20Gy IF-RT

2 x ABVD

PET (-)

CT-1: Staging

CT-2: CT nach 2 Zyklen ABVD

CT-3: Restaging nach Ende der Strahlentherapie

PET-2: PET nach 2 Zyklen ABVD

CT-1 (Staging)

CT-2 + PET-2

CT-3

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 18


0.5 Therapieplan

Allgemeines - Therapieplan

1. Nach abgeschlossenem Staging, Patientenaufklärungsgespräch und der Abgabe

der schriftlichen Einverständniserklärung erfolgt die telefonische Randomisation

des Patienten. Vor telefonischer Randomisation ist eine Kopie der unterschriebe-

nen Einverständniserklärung, der E/A-, E-, AN-Bögen sowie der Primärhistologie

per Fax an die Studienzentrale zu schicken. Liegt bei dem Patienten ein Stadi-

um IA ohne Risikofaktoren vor, so ist ebenfalls eine Kopie der referenzpathologischen

Befundung zu schicken. Ferner erfolgt die Ausgabe des LQ-

Bogens an den Patienten. Das Ergebnis der Randomisation wird der behandelnden

Klinik zunächst nicht mitgeteilt.

2. Dokumentation befallener Lymphknoten auf dem Erhebungsbogen durch Internisten.

Es sind die maximalen Größen der Lymphknoten bzw. Lymphknotenkonglomerate

in cm, insbesondere Bulkregionen, zu dokumentieren. Bei unklaren

Befällen sollte der verantwortliche diagnostische Radiologe oder die Studienzentrale

befragt werden. Eine Vorstellung des Patienten beim Strahlentherapeuten vor

Therapiebeginn wird dringend empfohlen.

3. Für HD16 werden das Original sowie zwei Durchschläge des Erhebungsbogens

zusammen mit den CT- und Röntgenbildern des initialen Stagings unmittelbar

nach Vorstellung bei den behandelnden Strahlentherapeuten an die Referenzstrahlentherapie

in Köln geschickt. Diese Unterlagen dienen der Referenzstrahlentherapie

als Grundlage zur Überprüfung der Befallslokalisation und Überprüfung

der Qualifikation für das Studienprotokoll.

4. Die Bilder verbleiben bis zur Befundung der PET (siehe Punkt 8) in Köln.

Daher sollten wenn immer möglich die Staging-Bilder in digitaler Form (CD,

DVD, HIPAX) nach Köln geschickt werden.

5. Dokumentation des AN-, E/A- und LTbasis-Bogens. Versendung von AN-, E/A-,

LTbasis- zusammen mit einer Kopie der Primärhistologie an die Studienzentrale in

Köln. Versand von Serum + EDTA Blut (klinisch wissenschaftliche Begleituntersuchungen)

nach Köln vor Durchführung der Chemotherapie.

6. Durchführung von 2 Zyklen Chemotherapie (ABVD). Anmeldung des Patienten

zur Durchführung der PET-Untersuchung in einer der teilnehmenden PET-Einrichtungen

durch den Internisten. Der Termin sollte bereits zu Beginn des 2. Zyklus

festgemacht werden, um unnötige Verzögerungen zu vermeiden. Die PET-

Befunde werden direkt vom PET-Zentrum an die Referenznuklearmedizin in Köln

weitergeleitet.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 19


Allgemeines - Therapieplan

7. Durchführung des Zwischenrestagings (CT-2 und PET-2) nach Beendigung der

Chemotherapie. Einsendung der CTs und PET-Bilder an die Referenznuklearme-

dizin in Köln. Dokumentation der Chemotherapie und des Restagings und

Versendung der Unterlagen zusammen mit dem vom Patienten ausgefüllten LQ2-

Bogen an die Studienzentrale in Köln.

8. Befundung der PET durch die Referenznuklearmedizin in Köln. Übermittlung des

Ergebnisses der PET-Befundung, der Randomisation und (falls zutreffend) des

Strahlentherapieplanes an den behandelnden Internisten und Strahlentherapeuten

durch die Studienzentrale.

9. Durchführung der Strahlentherapie. Ausfüllen des RX-Bogens nach der Involved-

Field-RT und Versand der Simulations- und Verifikationsaufnahmen einschließlich

Fotos von Elektronenfeldern in die Referenzstrahlentherapie nach Köln. Auch

diese Bilder werden nach Beurteilung durch die Referenzstrahlentherapie zurückgeschickt.

10. Durchführung des Endrestagings nach abgeschlossener Strahlentherapie. Dokumentation

des Restagings, Abfrage des LQ3-Bogens bei dem Patienten und Versand

an die Studienzentrale in Köln. Versand von Serum + EDTA Blut (klinisch

wissenschaftliche Begleituntersuchungen) nach Köln.

11. Für Patienten, die keine Strahlentherapie erhalten, stellt das Zwischenstaging

nach 2 Zyklen ABVD gleichzeitig auch das Endrestaging dar.

12. Nach der abgeschlossenen Therapie stellt sich der Patient zu den regelmäßigen

Nachsorge-Untersuchungen vor. Die Nachsorge wird im ersten Jahr nach Therapieabschluss

nach 3, 6 und 12 Monaten, anschließend im 2. bis 4. Jahr nach Therapie

alle 6 Monate und nachfolgend einmal jährlich durchgeführt und

dokumentiert (N- und LTNachsorge). Die Untersuchungen können weiterhin beim behandelnden

Arzt oder beim Hausarzt durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.7).

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 20


1 STUDIENKONZEPTION FÜR FRÜHE STADIEN

1.1 Einleitung und Hintergrund

Studienkonzeption für frühe Stadien - Einleitung und Hintergrund

Das Hodgkin Lymphom (HL) hat sich in den letzten 40 Jahren von einer unheilbaren

malignen Erkrankung zu derjenigen mit der besten Prognose in der Erwachsenenon-

kologie entwickelt. Hierzu haben Verbesserungen im Bereich der Strahlentherapie

und die Einführung der Polychemotherapie entscheidend beigetragen. Relevante

Verbesserungen in Diagnostik und Therapie basieren auf einer stringenten Umset-

zung von Qualitätsanforderungen im Bereich der Pathologie, Radiologie, Nuklearme-

dizin, Strahlentherapie und Chemotherapie. Die Deutsche Hodgkin Studiengruppe

(GHSG) konnte zeigen, wie wichtig entsprechende Qualitätsanalysen bei der Koordi-

nation von über 400 partizipierenden Zentren und mittlerweile über 13.000 behandel-

ten Patienten sind.

1.2 Wahl der Chemotherapie

ABVD ist aufgrund seiner Effektivität und relativ geringen Nebenwirkungsrate das

allgemein akzeptierte und von der GHSG als Standardtherapie eingesetzte Schema

für Patienten in frühen Stadien. Die Ergebnisse der Studien HD7 (7-Jahres Followup)

und HD10 (Endauswertung) zeigten nach kombinierter Chemo-Strahlentherapie

eine hohe primäre Tumorkontrolle bei niedriger therapiebedingter Toxizität. In der

HD7-Studie wurden im experimentellen Arm (Arm B) 2 Zyklen ABVD mit einer Extended-Field

(EF) Bestrahlung kombiniert. In der 7-Jahresauswertung lag die FFTF–

Rate für die kombinierte Therapie mit einer medianen Beobachtungszeit von 87 Monaten

bei 88% und war damit signifikant besser (p


Studienkonzeption für frühe Stadien - Wahl der FDG-PET zur Erfassung des frühen Ansprechens

bachtungzeit von 18 Monaten eine FFTF-Rate von 91% und eine OS-Rate von

100%. Die Studienarme B (ABV) und D (AV) wurden 2006 aufgrund einer gemein-

samen Entscheidung der Studienleitung, des Review Boards und des Studienpanels

geschlossen, da sich in den durchgeführten Sicherheitsanalysen eine erhöhte Rate

von Ereignissen zeigte.

Das mittel- und langfristige Toxizitätsprofil von ABVD ist auf Grund zahlreicher Studien

gut abschätzbar. Gegenüber Alkylantien-haltigen Schemata ist die Fertilitätsschädigung

(Bonfante 1995) wie auch die Leukämogenität (Bonfante 1992) geringer.

In HD10 waren die chemotherapiebedingten Akuttoxizitäten vom WHO-Grad 3 oder 4

(Alopezie 22%, Leukopenie 19% und Übelkeit in 11% aller Patienten in mindestens

einem Zyklus) und die Akuttoxizitäten vom CTC-Grad 3 oder 4 während der Radiotherapie

(Dysphagie bei 4%, Mukositis bei 2% aller Patienten) dementsprechend insgesamt

selten. Von den 57 bekannten Todesfällen verstarben 10 Patienten

tumorbedingt bei therapierefraktärer Erkrankung. Bei 7 Patienten war eine akute Toxizität

während der Primärchemotherapie, bei 5 Patienten die akute Toxizität während

der Salvagetherapie die Todesursache. 11 Patienten verstarben an einer

Sekundärneoplasie, 9 Patienten an einer Erkrankung des Herz-Kreislauf-Systems.

In HD16 wird daher ABVD als Standardchemotherapie beibehalten. Angesichts der

guten Ergebnisse in den Studien HD7 und HD10 werden zwei Zyklen ABVD als

Standard eingesetzt.

Sollte sich während der Laufzeit von HD16 durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse

(z.B. Ergebnisse von GHSG Vorläuferstudien) eine Änderung der Standardtherapie

ergeben, so wird die Studienleitung entscheiden, ob dieser neue Standard in

die laufende Studie übernommen wird.

1.3 Wahl der FDG-PET zur Erfassung des frühen Ansprechens

Ein Therapiemonitoring mittels der Positronenemissionstomographie (PET) mit F-18

Fluorodeoxyglukose (FDG) bereits nach wenigen Zyklen Chemotherapie war zunächst

für aggressive Non-Hodgkin Lymphome beschrieben worden (Spaepen et al.

2002). Studien aus Dänemark (Hutchings et al. 2006) und aus England (Hutchings et

al. 2005) konnten später für das Hodgkin Lymphom die FDG-PET im Therapiemonitoring

nach 2 Zyklen Chemotherapie (PET-2) als deutlichen und unabhängigen Prognosefaktor

identifizieren. Dabei steht der hohe negative prädiktive Wert einer

unauffälligen PET-2 in Konkordanz zu früheren Studien, welche die FDG-PET zur

Therapiekontrolle beim Hodgkin Lymphom nach Abschluss der Chemotherapie eingesetzt

hatten (de Wit et al. 2001, Weihrauch et al. 2001, Spaepen et al. 2001, Nau-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 22


Studienkonzeption für frühe Stadien - Wahl der FDG-PET zur Erfassung des frühen Ansprechens

mann et al. 2001). Von einem hohen negativen prädiktiven Wert der FDG-PET in der

Therapiekontrolle des Hodgkin Lymphoms ist auch nach der ersten Interimsanalyse

der HD15 Studie der GHSG auszugehen (Kobe et al. 2008).

In der Subgruppe der Hodgkin Lymphome in frühen Tumorstadien fand sich ein mäßiger

positiver prädiktiver Wert der FDG-PET: Die Rate an therapierefraktären oder

frühzeitig rezidivierten Hodgkin-Patienten lag bei 28% (Hutchings et al. 2005) bzw.

20% (Hutchings et al. 2006), sofern die PET-2 pathologisch ausfiel. In den beiden

von Hutchings publizierten Studien wurden aus der FDG-PET nach 2 Zyklen Chemotherapie

keine Therapiekonsequenz gezogen. In diesen Studien wurde überwiegend

ABVD eingesetzt, so dass die chemotherapeutische Vorbehandlung in HD16 vor

Durchführung der PET-2 vergleichbar ist. Es ergeben sich mehrere Gründe, die PET-

2 zunächst in eine prospektiv randomisierte Therapiestudie zu integrieren, bevor ihre

Anwendung außerhalb von Studienbedingungen erfolgen kann:

� Die Subgruppe mit einem primär frühen Stadium eines Hodgkin Lymphoms

lag in den beiden zitierten Studien jeweils unter 60 Patienten. Daher müssen

sowohl der positive als auch der negative prädiktive Wert der PET innerhalb

einer multizentrischen prospektiven Studie verifiziert werden.

� In den beiden Untersuchungen von Hutchings wurde keine Therapiekonsequenz

gezogen. Die Konsequenz eines Verzichts auf die Involved-field (IF)-

Strahlentherapie gegenüber dem Standardarm bedarf der Begleitung einer

kontrollierten Studie mit Interimsanalysen bzw. einem Safety-Committee sowie

einer gesicherten Beobachtung der Patienten im Langzeitverlauf.

Eine initiale FDG-PET vor Beginn der Chemotherapie ist nicht Bestandteil des vorliegenden

Studienprotokolls. Die Begründung hierfür liegt in logistisch-medizinischen

Gründen (keine durchgängigen Vergütungsregelungen in Deutschland, kein Zeitverzug

bis zum Beginn der Chemotherapie) und in der Tatsache, dass nahezu alle

Hodgkin Lymphome unabhängig von ihrem Subtyp einen initial erhöhten Glukosemetabolismus

aufweisen (Naumann et al. 2004, Juweid et al. 2007). Daher ist eine valide

Bewertung der FDG-PET nach 2 Zyklen Chemotherapie (PET-2) ohne Ausgangs-

PET gegeben, zumal die Bewertungskriterien der PET-2 visuell-qualitativ definiert

sind. Eine semiquantitative Auswertung (SUV, standardized uptake value) erfolgt zusätzlich.

Da im experimentellen Arm der HD16-Studie die Bewertung der PET-2 das

wesentliche Kriterium für oder gegen die IF-Strahlentherapie darstellt, erfolgt über die

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 23


Studienkonzeption für frühe Stadien - Wahl der Strahlentherapiedosis

GHSG-Studienzentrale in Köln die Einrichtung einer zentralen Referenzbegut-

achtung. Hierdurch erhalten alle Patienten den gleichen Bewertungsstandard,

unabhängig vom Rekrutierungsumfang und Erfahrungsstand der primär unter-

suchenden PET-Einrichtung. Etwaige Unterschiede in der PET-Interpretation

zwischen dem Primärbefunder und dem Referenzpanel werden registriert. Es erfolgt

stets eine abschließende Bewertung der FDG-PET in Kenntnis der morphologischen

Informationen aus der CT, da eine Referenzbeurteilung der PET-2 erst in Kenntnis

der initialen CTs und der CT-2 unter Vorlage der Studienbögen vorgenommen wird.

Hierdurch wird die Tatsache ausgeglichen, dass in Deutschland in einer Umbruchphase

weniger integrierte PET/CT-Geräte in Relation zu PET-Geräten installiert sind.

Internationaler Standard ist inzwischen die korrelierende Befundung von PET und

CT, zumindest durch eine visuelle Bildfusion. Würde umgekehrt die Entscheidung für

oder gegen die IF-Strahlentherapie aufgrund der PET-Interpretation der primär

untersuchenden PET-Einrichtung erfolgen, so müsste nach dem intend-to-treat

Prinzip die weitere Behandlung unabhängig von der Interpretation des

Referenzpanels fortgesetzt werden. Es müssten dann auch solche PET-Interpretationen

akzeptiert werden, die in Unkenntnis der CT bzw. bei unterschiedlichen

Interpretationsschwellen für eine pathologische FDG-Anreicherung vorgenommen

worden sind. In HD15 hätte die PET ohne Korrelation mit der CT bei bis zu 15% der

Patienten zu unklaren positiven PET-Befunden geführt. Die Einrichtung einer

zentralen Referenzbegutachtung stellt zwar einen erheblichen logistischen Aufwand

dar, führt aber für den Patienten nicht zu einer Verzögerung der IF-Strahlentherapie.

1.4 Wahl der Strahlentherapiedosis

In der Behandlung früher und intermediärer Stadien des Hodgkin Lymphoms wurde

die Extended Field (EF)-Radiotherapie in den letzten 10-15 Jahren weltweit von den

repräsentativen Studiengruppen zu Gunsten der IF-Radiotherapie nach effektiver

Chemotherapie verlassen. Die GHSG stützt sich hierbei insbesondere auf die Ergebnisse

der HD8-Studie (Engert et al., JCO 2003). Die IF-Radiotherapie wurde in den

abgeschlossenen Studien HD10 und HD11 (1998-2002) sowie in den derzeit rekrutierenden

Studien HD13 und HD14 (seit 2003) erfolgreich im Rahmen der kombinierten

Therapie eingesetzt und stellt heute den internationalen Standard in der

Behandlung früher und intermediärer Stadien des HL dar.

Eine IF-Radiotherapie bedeutet für die Patienten eine erhebliche Strahlendosisreduktion

im Bereich vieler Normalgewebe (wie Lunge, Mamma, Darm und Nieren) im

Vergleich zu einer EF-Radiotherapie. Die Erfahrungen aus HD10 und HD11 zeigen,

dass bei dem häufigsten Befallsmuster mit zervikaler und/oder mediastinaler Beteiligung

in den Stadien I-II für die Mehrzahl der Patienten eine supradiaphragmale Ra-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 24


Studienkonzeption für frühe Stadien - Zusammenfassung

diotherapie mit Einschluss einer oder beider Halsseiten mit/ohne Mediastinum resul-

tiert. Die aktuellen Auswertungen der HD10 und HD11 Studien belegen, dass die

Akuttoxizitäten bei niedrigen Gesamtreferenzdosen von 20 oder 30 Gy sehr gering

sind (Grad 3: ca. 5% der Patienten, Grad 4: 2% der Patienten). Insbesondere werden

Dysphagie und Mukositis angegeben. Spättoxizitäten sind noch nicht beurteilbar.

Die Ergebnisse der Endauswertung der HD10 Studie zeigen für eine konsolidierende

IF-Bestrahlung nach 2 oder 4 Zyklen ABVD die Nichtunterlegenheit einer Gesamtdosis

von 20 Gy im Vergleich zu 30 Gy. Daher wird in HD16 eine konsolidierende 20 Gy

IF-Bestrahlung als Standard eingesetzt.

1.5 Zusammenfassung

ABVD ist aufgrund der hervorragenden Tumorkontrolle bei gleichzeitig niedriger Toxizität

das in der GHSG etablierte Schema für HL-Patienten in frühen Stadien. Die

Frage der Äquivalenz von 2 x ABVD und 2 x AVD kann erst mit der Endauswertung

der derzeit noch laufenden HD13 Studie geklärt werden. Aufgrund der Ergebnisse

der HD10-Studie, stellen 20Gy IF-RT im Rahmen von Studien den neuen Standard

dar. Sollte sich durch die Endauswertung von HD13 die Äquivalenz zwischen 2 x

ABVD und 2 x AVD zeigen, würde dieser neue Standard ebenso ggf. in die laufende

Studie übernommen.

In der beschriebenen HD16 Studie wird mittels der FDG-PET nach 2 Zyklen Chemotherapie

das frühe Ansprechen auf die Chemotherapie untersucht. Patienten, die in

den Standardarm randomisiert werden, erhalten unabhängig vom Ergebnis der PET-

2 eine IF-RT (20 Gy). Patienten, die in den experimentellen Arm randomisiert werden,

erhalten bei einem positiven PET (PET-2 positiv) eine IF-RT (20Gy). Patienten

mit einer negativen PET (PET-2 negativ) erhalten keine weitere Therapie.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 25


2 ZIELSETZUNG

Zielsetzung - Zusammenfassung

Ziel der Studie ist es, durch eine an das frühe Ansprechen angepasste Therapie die

Behandlung für den einzelnen Patienten zu individualisieren und somit nur diejenigen

Patienten mit einer zusätzlichen Radiotherapie zu behandeln, die ein unzureichendes

Ansprechen zeigen. Das Ansprechen wird mittels FDG-PET nach 2 Zyklen ABVD

ermittelt. Für die Patienten mit gutem Ansprechen soll also die Toxizität der Therapie

vermindert werden, ohne dass dabei die Behandlungsergebnisse kompromittiert

werden.

Insgesamt soll die Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes (2 x ABVD mit

oder ohne Bestrahlung) im Vergleich zum Standardarm (2 x ABVD plus 20 Gy IF-RT)

bezüglich des primären Endpunktes (PFS) nachgewiesen werden.

Sekundäre Studienziele sind Gesamtüberlebenszeit, CR-Rate, Anteil der nach 2 Zyklen

ABVD PET-positiven und der PET-negativen Patienten, Spättoxizität sowie die

Rate an Sekundärneoplasien.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 26


3 STUDIENPLAN

3.1 Studiendesign

Studienplan - Studiendesign

In dieser prospektiven, multizentrischen, randomisierten und zunächst verblindeten

Studie werden Patienten im Standardarm nach 2 Zyklen ABVD mit 20 Gy IF-RT un-

abhängig von PET-Ergebnis behandelt. Die Patienten im experimentellen Arm wer-

den gemäß dem Ergebnis der nach dem Abschluss der Chemotherapie

durchzuführenden FDG-PET (PET-2) in zwei Gruppen eingeteilt. Patienten mit einem

positiven PET-2 werden mit 20 Gy IF-RT behandelt. Patienten mit einem negativen

PET-2 werden nicht weiterbehandelt sondern wie üblich nachgesorgt. Die Armzutei-

lung wird zunächst verblindet. Die Verblindung wird nach der Beurteilung der PET-2

durch die Referenznuklearmedizin aufgehoben.

Arm A: 2 x ABVD + RT (20 Gy IF)

Arm B : 2 x ABVD + RT (20 Gy IF) bei positiver PET-2

3.2 Rekrutierung

2 x ABVD bei negativer PET-2

Es ist geplant, im Laufe der Rekrutierungszeit von 5 Jahren 1100 Patienten in die

Studie einzuschließen (siehe Abschnitt 7.7). Es werden etwa 250 Zentren aus

Deutschland und dem europäischen Ausland an der Studie teilnehmen.

3.3 Studiendauer

Die voraussichtliche Studiendauer vom Rekrutierungsbeginn bis zur Endauswertung

wird 10 Jahre betragen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 27


3.4 Vorzeitiger Abbruch der klinischen Prüfung

3.4.1 Abbruch der Therapie

Studienplan

Die Patienten können auf eigenen Wunsch die Studientherapie jederzeit abbrechen.

Ein Abbruch der Behandlung innerhalb der HD16-Studie kann auch erfolgen, wenn

der behandelnde Arzt sich aufgrund von nicht zu vertretenden Toxizitäten, Progress,

schwerer Begleiterkrankung oder Schwangerschaft dazu entscheidet.

Die Biometrie bewertet davon unabhängig die Vollständigkeit der Dokumentation und

die Durchführung der Therapie. Sie kann unter bestimmten Voraussetzungen den

Studienverlauf eines Patienten als Abbruch werten.

In jedem Fall ist sowohl nach einem formalen als auch nach einem de facto Abbruch

die Dokumentation des Patienten fortzuführen (mindestens in Form von Arztbriefen).

Nach Abbruch der Studie erfolgt die Weiterbehandlung der Patienten nach dem allgemein

gültigen Standard.

3.4.2 Studienabbruch

Die Studie kann vom LKP, sofern möglich nach Beratung mit der Studienkommission

und dem DMC, vorzeitig abgebrochen werden, wenn das formale Abbruchkriterium

für den primären Endpunkt erfüllt ist (siehe Abschnitt 7.10) oder wenn die Sicherheit

der Patienten gefährdet erscheint.

3.4.3 Abbruch in einzelnen Prüfzentren

Die klinische Prüfung kann in einzelnen Prüfzentren abgebrochen werden, sofern

diese die GCP-Anforderungen nicht erfüllen, bzw. nicht GCP-konform arbeiten (z.B.

keine Dokumentation nach wiederholter Aufforderung).

3.4.4 Abbruch aus anderen Gründen

Die Studie wird insgesamt abgebrochen, wenn

- sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Patienten deutlich verändert,

- der Sponsor (vertreten durch den LKP) aus Sicherheitsgründen (z.B. auf Anraten

des DMC) einen Abbruch der Studie für notwendig erachtet,

- die Anwendung der Studienmedikation nicht länger vertretbar ist,

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 28


- die Studie sich als nicht durchführbar erweist.

Studienplan

Der Sponsor (vertreten durch den LKP) setzt sich zur Entscheidung zum Abbruch der

Studie mit der Studienkommission und dem Biometriker ins Benehmen. Eine Zustimmung

der Studienkommission und des Biometrikers ist nicht erforderlich.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 29


4 AUFNAHME

4.1 Einschlusskriterien

1. Histologisch gesicherte Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms;

2. Stadium:

Aufnahme

CS (PS) IA (außer LPHD), IB, IIA, IIB ohne einen der folgenden Risikofaktoren:

a) Großer Mediastinaltumor (� 1/3 des max. Thoraxquerdurchmessers)

b) Extranodalbefall

c) Hohe BSG (� 50 mm/h bei A-Symptomen, � 30 mm/h bei

B-Symptomen)

d) 3 oder mehr befallene Lymphknotenareale

3. Patient ist in Bezug auf HL therapienaiv

4. Alter bei Einschluss: 18 - 75 Jahre

5. Vorliegen der selbst und schriftlich erteilten Einwilligung zur Teilnahme an der

Studie

6. Patient ist damit einverstanden, dass die personenbezogenen Daten sowie die

Gewebeproben unter Wahrung des Datenschutzes der Studie zur Verfügung gestellt

werden

7. Normale Organfunktion (ausser HL bedingt)

8. Lebenserwartung > 3 Monate.

4.2 Ausschlusskriterien

1. Unvollständige Diagnostik des Krankheitsstadiums

2. Vor- oder Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte Therapie nicht erlauben

Insbesondere folgende Kontraindikationen:

� Chronische obstruktive Lungenerkrankung mit Globalinsuffizienz

� Symptomatische koronare Herzerkrankung

� Kardiomyopathie oder Herzinsuffizienz (NYHA Angabe von EF < 50% oder

FS < 25%)

� Schwere nicht eingestellte Hypertonie

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 30


Aufnahme

� Nichtbeherrschbare Infektionen

� Leukozytenzahlen < 3.000/mm 3 oder Thrombozytenzahlen < 100.000/ mm 3

insofern dies nicht mit der Hodgkin Erkrankung in Zusammenhang steht

(z.B.: Splenomegalie)

� Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (24h-Sammelurin oder Berechnung nach

MDRD-Formel/Cockroft-Goult-Formel)

� Bilirubin > 2 mg/dl oder GOT > 100 U/l oder GPT > 100 U/I

� Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (HbA1c > 7,5 %)

� Erhöhter Nüchternblutzucker > 200 mg/dl

� HIV-Infektion

� Chronisch aktive Hepatitic B und/oder Hepatitis C

3. HL als Mischtumor (sog. composite Lymphoma)

4. Vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie

5. Maligne Tumorerkrankung in den letzten 5 Jahren (Ausnahme: Basaliom, carcinoma

in situ d. cervix uteri, vollständig reseziertes Melanom TNMpT1)

6. Schwangerschaft, Stillen

7. Aktivitätsindex (nach WHO) > Grad 2

8. Langfristige Einnahme von Corticosteroiden (z.B. bei chronischer Polyarthritis)

oder antineoplastischen Substanzen (z.B. Methotrexat)

9. Fehlende Geschäftsfähigkeit des Patienten oder fehlende Fähigkeit, Wesen,

Bedeutung und Tragweite der Studie einzusehen und den eigenen Willen hiernach

zu bestimmen

10. Non-compliance:

Ablehnung von Blutprodukten unter Therapie, Anfallsleiden, Suchtleiden, Umzug

ins Ausland, zerebrale Vorschädigung oder ähnliche Umstände, die eine

protokollgerechte Therapiedurchführung oder eine langfristige Nachbeobachtung

unmöglich erscheinen lassen

11. Antiepileptische Therapie

12. Allgemeine Unverträglichkeit eines der eingesetzten Medikamente

13. Fehlende sichere Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen. Als sichere

Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen gelten Verfahren mit einem Pearl-

Index kleiner gleich 1%:

- Dermal hormonelle Kontrazeption

- Kontrazeptionspflaster

- Langzeit wirksame, injizierbare Kontrazeptiva

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 31


- Progesteron abgebendes Implantat (Implanon®)

- Progesteron i.m.

- Tubenligatur (weibliche Sterilisation)

- Hormon abgebendes Intrauterinpessar („Hormonspirale“)

- Doppelte Barrieremethode

Aufnahme

Als nicht zuverlässig gelten daher beispielsweise: orale hormonelle

Kontrazeption („Pille“), Kondom plus Spermizid, einfache Barriere-

methoden (Scheidenpessar, Kondom, weibliches Kondom), Rhythmus-

methoden, Basaltemperaturmethode, Coitus interruptus

14. Personen, die in einem Abhängigkeits- /Arbeitsverhältnis zum Sponsor oder

Prüfer stehen

15. Unterbringung in einer Anstalt aufgrund gerichtlicher oder behördlicher Anordnung

16. Teilnahme an einer anderen interventionellen Prüfung, die mit der vorliegenden

Prüfung interagieren könnte.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 32


5 INDIVIDUELLER STUDIENABLAUF

5.1 Diagnose und Studienzuteilung

5.1.1 Diagnosesicherung durch den Pathologen

Individueller Studienablauf

Die histologische Diagnose soll wenn möglich an der Biopsie eines Lymphknotens

oder gegebenenfalls an der Biopsie eines anderen primär befallenen Organs gestellt

werden. Die Biopsie soll möglichst einen ganzen Lymphknoten bzw. ein großzügig

entnommenes Gewebestück umfassen. Von Biopsien mittels Feinnadel ist abzuse-

hen. Diese haben sich zur Diagnose eines Hodgkin Lymphoms nicht bewährt.

Der vom Patienten aufgesuchte (behandelnde) Arzt veranlasst bei Verdacht auf ein

Lymphom eine Biopsie, die in der Regel vom lokalen Pathologen (Primärpathologen)

histologisch untersucht wird. Dieser informiert den behandelnden Arzt über seine Di-

agnose. Falls ein Hodgkin Lymphom diagnostiziert wurde und der Patient sein Ein-

verständnis erklärt, meldet der behandelnde Arzt den Patienten der Studienzentrale

der GHSG und fordert den Primärpathologen auf, zur Überprüfung der primären his-

tologischen Diagnose das Gewebsmaterial (Paraffinblock und, wenn vorhanden, das

Formalin-Nassgewebe) umgehend und vollständig an eines der sechs deutschen

Referenzzentren für Lymphknotenpathologie (siehe unten und Abschnitt 9.1) unter

Nennung der Studie zu übersenden.

Der Patient wird dann unter Berücksichtigung der klinischen Einschlusskriterien in die

Studie aufgenommen. Sollte die Diagnose Hodgkin Lymphom durch die Referenzpathologie

revidiert werden, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen.

Liegt bei dem Patienten ein Stadium IA ohne Risikofaktoren vor, so kann der

Patient erst dann für die Studie gemeldet werden, wenn auch das Ergebnis der

referenzpathologischen Befundung vorliegt.

Der Eingang des Gewebsmaterials in einem der sechs Referenzzentren wird durch

Abgleich der Patienten-Stammdaten zwischen der Studienzentrale und den Referenzzentren

für Lymphknotenpathologie mittels eines elektronischen Kommunikationssystems

weitgehend automatisch überprüft und dokumentiert. Für

ausstehendes Gewebsmaterial wendet sich die Leitung der Referenzpathologie direkt

an den Primärpathologen. Die Übermittlung der referenzpathologischen Diagnose

an die Studienzentrale der GHSG erfolgt ebenfalls über das elektronische

Kommunikationsnetz. Ferner informiert die Referenzpathologie den Primärpatholo-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 33


Individueller Studienablauf

gen und den behandelnden Arzt umgehend über die Referenzdiagnostik, sofern die

Diagnose Hodgkin Lymphom revidiert wurde.

Referenzpathologenpanel für die Hodgkin-Studien HD16, HD17, HD18, NLPHL-

Beobachtung

(Anschriften siehe Abschnitt 9.1)

Prof. Stein, Berlin (Leiter)

Prof. Feller, Lübeck

Prof. Hansmann, Frankfurt

Prof. Möller, Ulm

Prof. Müller-Hermelink, Würzburg

Priv. Doz. Dr. Klapper, Kiel

Zum Ablauf der referenzpathologischen Begutachtung siehe unter Abschnitt 14.4.1

Die Referenzpathologie bietet die Möglichkeit, an wissenschaftlichen Begleitstudien

teilzunehmen. Ansprechpartner ist PD Dr. Michael Hummel, Charité – Berlin, Institut

für Pathologie (CBF); Tel.: 030/8445 2614, Email: michael.hummel@charite.de.

5.1.2 Staging und Stadieneinteilung

Die Einschlusskriterien bleiben im Vergleich zur vorherigen Studiengeneration weitgehend

unverändert.

Risikofaktoren

keine

� 3 LK-Areale

hohe BSG

großer MT

E-Befall

Stadium

IA, IB, IIA IIB IIIA IIIB, IV

HD16*

HD17

* Ausnahme: NLPHL im Stadium IA ohne Risikofaktoren

HD18

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 34


5.1.3 Staging-Untersuchungen

Diagnose des klinischen Stadiums

Individueller Studienablauf

Die Untersuchungen zur klinischen Stadieneinteilung (siehe Abschnitt 0) sollen in-

nerhalb von 14 Tagen abgeschlossen sein. Eine sorgfältige Terminorganisation be-

reits bei Diagnosestellung muss die Einhaltung dieser Frist sicherstellen. Es ist

ratsam, aus Zeitgründen die Knochenmarkbiopsie unmittelbar nach Diagnosesicherung

durchzuführen.

Anamnese und Labordiagnostik

Die Anamnese muss die klinischen Symptome, insbesondere eine evtl. vorhandene

B-Symptomatik, erfassen. Der Allgemeinzustand wird entsprechend des Aktivitätsindex

nach WHO dokumentiert. Es werden schwere Begleiterkrankungen, andere maligne

hämatologische Erkrankungen (auch in der Familie) und der Ablauf einer

infektiösen Mononukleose erfragt und dokumentiert.

An Labordiagnostik wird obligat gefordert:

� BSG

� Nüchternblutzucker

� Blutbild mit Differentialverteilung

� Klinische Chemie (Gamma-GT, GOT (ASAT), GPT (ALAT), Bilirubin, Kreatinin,

Harnstoff, Harnsäure, Na, K, Ca)

� Gesamteiweiß

� Albumin (bevorzugt wird der absolute Wert, nicht die Elektrophorese)

� Alkalische Phosphatase (AP)

� Laktatdehydrogenase (LDH)

� HIV1/2-Antikörpersuchtest, Hepatitis B (anti-Hbs, anti-Hbc), Hepatitis C

(anti-HCV)

� Bei Frauen: Schwangerschaftstest

Physikalische Untersuchung

Die sorgfältige körperliche Untersuchung schließt Befunde peripherer Lymphknoten,

Milz, Leber und Abdominalbereich ein. Es sollen alle Befallslokalisationen auf dem E-

Bogen dokumentiert werden, die aus klinischer Sicht als befallen bewertet werden,

auch wenn keine histologische Sicherung vorliegt.

Obligate apparative Untersuchungen zur Stadieneinteilung

Zur exakten Diagnostik des Krankheitsstadiums werden folgende Untersuchungen

obligat gefordert:

� Röntgen Thorax sagittal und seitlich

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 35


Individueller Studienablauf

� Computertomographie (mit Kontrastmittel) des Halses, Thorax und Abdo-

mens

� Knochenmarkbiopsie: Biopsie mit Einmal-Nadel (z.B. Jamshidi) aus der Spi-

na iliaca. Länge des Knochenzylinders möglichst 1.5 cm; Beurteilung nur

durch erfahrenen Hämatopathologen

� Klinisch verdächtige extranodale Befälle oder Organbefälle sollen mit den

adäquaten Methoden (z.B. Skelettröntgen bei Verdacht auf Knochenbefall)

abgeklärt werden. Wenn möglich, ist eine histologische Sicherung anzustreben.

Fakultative Untersuchungen zur Stadieneinteilung

Weitere apparative Untersuchungen können für die Diagnostik des Stadiums eingesetzt

werden, sind aber nicht obligate Voraussetzung zur Studienteilnahme:

� Sonographie des Halses und Abdomens

� Bei bildgebend unklaren Befunden zur Klärung des Stadiums wird evtl. eine histologische

Sicherung empfohlen

� NMR (MRT) bei Verdacht auf Perikard- oder Myokardinfiltration oder Verdacht

auf Skelettbefall

Untersuchungen zur Toxizitätsbeurteilung vor Therapiebeginn

Folgende Untersuchungen werden innerhalb dieser Studiengeneration vor Therapieeinleitung

sowohl zur Beurteilung der grundsätzlichen Therapierbarkeit des Patienten

als auch zur Erfassung des Ausgangsstatus zur Beurteilung späterer therapiebedingter

Toxizitäten gefordert:

Obligat:

� EKG; Echokardiogramm; Serumproben zur Bestimmung von NTproBNP und

Troponin T

� Lungenfunktion (Hb, PO2, PCO2, DLCO, Vitalkapazität)

� Schilddrüsendiagnostik: TSH basal

� Gonadenfunktion:

Frauen: Dokumentation der Zyklusanamnese; FSH, LH, Anti-Müllerhormon, Inhibin

B, �-Östradiol

Männer: Spermiogramm bei nicht abgeschlossener Familienplanung; FSH, LH,

Testosteron

Fakultativ:

� weiterführende kardiologische Diagnostik (z.B. Langzeit-EKG, TEE) bei auffälligem

EKG und/oder Echokardiogramm

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 36


Individueller Studienablauf

Die zur Dokumentation von Langzeittoxizitäten notwendigen Untersuchungen wäh-

rend der Nachsorge werden in Abschnitt 5.7 beschrieben.

Männliche Patienten sollen unbedingt auf die Möglichkeit prätherapeutischer

Sperma-Kryokonservierung hingewiesen werden.

Weibliche Patienten sollten bezüglich präventiver Maßnahmen möglichst in der

Gynäkologie, am besten jedoch bei einem der „FertiPROTEKT“-Zentren vorgestellt

werden (Adressen unter www.fertiprotekt.de).

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 37


Individueller Studienablauf

5.2 Aufklärung des Patienten und Abbruch der Studientherapie

Nach Abschluss der Staging-Untersuchungen wird dem Patienten mitgeteilt, für wel-

che Studie er qualifiziert ist. Der Patient wird über die Studie aufgeklärt. Die Aufklä-

rung umfasst folgende Hauptpunkte: Titel und Ziel der Studie, Art der Therapie,

Nebenwirkungen, Sinn der Randomisation, Weitergabe der Daten und Proben, Ver-

sicherungsschutz, Ethikvotum und Entscheidungsfreiheit des Patienten. In Abschnitt

14.5.1 ist ein detaillierter Leitfaden zur mündlichen Aufklärung enthalten. Der Patient

erhält eine Patienteninformation und das Formblatt zur Einverständniserklärung.

Frühestens 24 Stunden nach der mündlichen Aufklärung erfolgt die schriftliche Einverständniserklärung

des Patienten zur Teilnahme an der Studie und an der Randomisierung.

Das unterschriebene Original der Einverständniserklärung, eine

Patienteninformation sowie das Protokoll der Aufklärung verbleiben in der Patientenakte.

Der Patient erhält von jedem Dokument eine Kopie.

Der Patient kann zu jedem Zeitpunkt frei über die Teilnahme an der Studie entscheiden.

Ein Abbruch der studiengerechten Therapie kann auf Patientenwunsch geschehen

und/oder durch den behandelnden Arzt, aufgrund von nicht zu vertretenden Toxizitäten,

sowie bei Progress, schwerer Begleiterkrankung oder Schwangerschaft. Auch

nach dem Abbruch der Therapie ist die Fortführung der Dokumentation erforderlich.

5.2.1 Integrierte Versorgung Hodgkin Lymphom

Die HD16-Studie ist Teil des Projektes Integrierte Versorgung Hodgkin Lymphom (IV-

HL). Die Patienten sind um Ihr Einverständnis zu ersuchen, an diesem Projekt teilzunehmen.

Hierzu ist eine getrennte Information des Patienten durchzuführen und das

Einverständnis schriftlich einzuholen. Diese Patienteninformation und die Einverständniserklärung

sind nicht Bestandteil des vorliegenden Studienprotokolls. Eine

Teilnahme am IV-HL ist keine Voraussetzung für die Studienteilnahme.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 38


5.3 Aufnahme in die Studie

5.3.1 Randomisationsverfahren

Individueller Studienablauf

Ist der Patient nach Abschluss der Staging-Untersuchungen für die Studie qualifiziert

und gibt sein schriftliches Einverständnis zur Teilnahme, so erfolgt die Meldung an

die Studienzentrale in Köln telefonisch. Für die Meldung sind folgende Angaben

notwendig:

� Vorliegen aller Einschlusskriterien

� Nicht-Vorliegen aller Ausschlusskriterien

� Protokollgerechtes Staging und Stadieneinteilung

� Vorliegen der Kopie der unterschriebenen Einwilligung zur Studie,

des E/A-, E-, AN-Bogens und der Primärhistologie (bei Stadium IA ohne

RF auch der Referenzhistologie) in der Studienzentrale der GHSG (Fax)

Welche organisatorischen Schritte im Einzelnen unternommen werden müssen, um

einen Patienten in die HD16-Studie einbringen zu können, fasst die MELDE- und

RANDOMISATIONSCHECKLISTE auf der letzten Seite des Studienprotokolls

nochmals zusammen.

Meldung/Randomisation:

Tel: 0221 – 478 - 88200

- 88163

Fax: 0221 – 478 - 88188

Patienten, bei denen bereits mit der Chemotherapie begonnen wurde, können

nicht nachträglich in die Studie aufgenommen werden.

Die Studiendurchführung erfolgt zunächst verblindet, d.h. der meldende Arzt

wird nicht über die Armzuteilung des Patienten informiert.

Die Patienten sind um ihr Einverständnis zu ersuchen, dass die Studienzentrale sie

persönlich anschreiben kann, falls über längere Zeit keine Infomationen zum aktuellen

Remissionsstatus oder Lebensqualitätsbögen in der Studienzentrale eingegan-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 39


Individueller Studienablauf

gen sind. Die Anschrift des Patienten ist in der Patienteninformation und –

einverständiserklärung festzuhalten.

Patienten, die die Weitergabe ihrer persönlichen Daten an die Studienzentrale vermeiden

wollen, werden unter Wahrung der Anonymität mit einem Identifikationszeichen

gemeldet. Das Identifikationszeichen ist eine fortlaufende Nummer und wird von

der Studienzentrale vergeben. Es ist allerdings entscheidend, dass die Nachsorge

und Dokumentation gewährleistet bleiben. Die Dokumentationsbögen sind im Prüfarztordner

hinterlegt oder online unter www.ghsg.org abrufbar. Darüberhinaus werden

von der Studienzentrale weitere Dokumentationsbögen zusammen mit der

Randomisationsbestätigung unmittelbar nach Randomisation an den zuständigen

Prüfarzt verschickt.

Aufklärungsgespräche mit dem Patienten und die Einholung der Einverständniserklärung

werden durch Unterschrift auf dem PROTOKOLL DER PATIENTEN-

AUFKLÄRUNG (siehe Abschnitt 14.5.3) sowie auf dem Meldebogen dokumentiert.

5.3.2 Randomisation

Die Randomisation des Patienten erfolgt bei der Meldung des Patienten in der Studienzentrale.

Das Ergebnis der Randomisation wird jedoch dem meldenden Arzt

nicht mitgeteilt (Verblindung). Erst nach Beurteilung der PET-2 durch die Referenznuklearmedizin

erfolgt über die Studiezentrale die Übermittlung des Ergebnisses der

Beurteilung und des Ergebnisses der Randomisation.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 40


5.4 Therapie

5.4.1 Verträglichkeit der Medikamente

Individueller Studienablauf

Die in HD16 eingesetzten Medikamente Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Da-

carbazin sind für die Behandlung des Hodgkin Lymphoms zugelassen und in vielen

Studien erprobt (vgl. Abschnitt 1.2).

Bezüglich der Lagerung und Handhabung der Studienmedikation und bekannter Un-

verträglichkeiten ist die Herstellerinformation bzw. Produktinformation zu beachten.

Ein Exemplar der aktuellen Fachinformationen ist im ISF hinterlegt.

Der LKP wird die teilnehmenden Zentren umgehend informieren, falls sich im Rah-

men der Studie neue Erkenntnisse zu Unverträglichkeiten ergeben.

Die Gabe der Medikamente muss so dokumentiert werden, dass die Chargen-

Nummer, der Zeitpunkt der Gabe und die verabreichte Menge ersichtlich sind (z.B.

Chemotherapieplan, Patientenakte etc.).

5.4.2 Durchführung der Chemotherapie

Die Chemotherapie soll nach erfolgter Meldung unverzüglich beginnen. Sie wird in

der Regel ambulant durchgeführt. Die Therapie wird entsprechend dem Zeitplan in

voller Dosis fortgesetzt, wenn am Tag der geplanten Therapiefortsetzung die Leuko-

zyten � 2.500/mm 3 oder die neutrophilen Granulozyten � 1.500/mm 3 und die Throm-

bozyten �80.000/mm 3 bei ansteigender Tendenz betragen (nach Durchschreiten des

Nadir). Werden diese Werte nicht erreicht, so wird entsprechend der Strategie für

Therapieaufschub und Dosisreduktion vorgegangen (siehe Abschnitt 0).

Zeitlicher Ablauf und Dauer der Chemotherapie

In allen Armen der Studie werden insgesamt zwei Zyklen Therapie gegeben. Der 2.

Zyklus sollte an Tag 29 des 1. Zyklus beginnen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 41


Therapieschema ABVD

Adriamycin 25 mg/m 2

Bleomycin* 10 mg/m 2

Vinblastin 6 mg/m 2

DTIC 375 mg/m 2

Wiederholung an Tag 29

Individueller Studienablauf

i.v. Tag 1 + 15 über 30 min

i.v. Tag 1 + 15 Bolus

i.v. Tag 1 + 15 Bolus

i.v. Tag 1 + 15 über 120 min

Als obere Grenze für die Berechnung von Chemotherapien wird eine Körperoberflä-

che von 2,1 m 2 festgesetzt, auch wenn die errechnete Körperoberfläche größer ist.

* Cave: Da eine eventuelle Bleomycin-induzierte Pneumonitis oder Lungen-

fibrose nicht voraussagbar und klinisch oft schwer zu diagnostizieren ist, sollte bei

geringstem Verdacht ein Röntgen-Thorax oder ein HR-CT sowie eine Lungenfunk-

tionsprüfung veranlasst werden.

Als Risikofaktoren gelten dabei:

� Ältere Patienten

� Kumulative Dosis von Bleomycin > 300-400 mg

� Radiotherapie des Mediastinums

� Zusätzliche Sauerstoffgabe

� Niereninsuffizienz

� Zusätzliche Gabe anderer pulmotoxischer Substanzen

Da es keine histologischen oder klinischen Befunde gibt, die für die Bleomycininduzierte

Pneumonitis pathognomonisch sind, muss die Diagnose durch die Beurteilung

von klinischen, radiologischen und/oder histologischen Befunden nach Ausschluss

anderer Differentialdiagnosen gestellt werden.

Ein erheblicher Abfall der Vitalkapazität kann als Toxizitätszeichen interpretiert werden.

In diesem Fall ist das Absetzen von Bleomycin zwingend erforderlich. Eine spätere

erneute Gabe von Bleomycin ist nur gerechtfertigt, wenn sich der Verdacht auf

eine Bleomycin induzierte Toxizität nachträglich als unbegründet erweist.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 42


Individueller Studienablauf

Da fulminante und therapieresistente Verläufe möglich sind, sollte im Zweifelsfall zu-

nächst auf Bleomycin verzichtet werden.

Begleittherapie

Eine Begleittherapie wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Eine Antiemese mit Glu-

kokortikoiden ist nicht vorgesehen. Glukokortikoide sollen nur als Notfallmedi-

kation eingesetzt werden. Falls eine zusätzliche Medikation aus klinischer Sicht

doch erforderlich scheint, wird um eine genaue Dokumentation auf den Chemotherapie-Bögen

(C-Bogen) gebeten.

Darüber hinaus ist die Anzahl der stationären Behandlungstage, die Substitution von

Blutprodukten (Erythrozyten, Thrombozyten), der Einsatz von Wachstumsfaktoren

(G-CSF), Erythropoetin, Steroiden und Antibiotika auf den Chemotherapie-

Dokumentationsbögen nach jedem Zyklus zu dokumentieren.

G-CSF-Applikation

Der routinemäßige Einsatz von G-CSF ist nicht vorgesehen. Falls aus klinischer

Sicht ein Einsatz von G-CSF doch erforderlich ist, können sowohl tägliches G-CSF

als auch pegyliertes G-CSF zum Einsatz kommen. Die Dosierung erfolgt gemäß den

entsprechenden Produktinformationen.

Zeitpunkt: tägliches G-CSF s.c. ab Tag 2 bzw. Tag 15 nach Beginn von ABVD.

pegyliertes G-CSF s.c. an Tag 2 bzw. Tag 15 nach Beginn von ABVD

Absetzen von G-CSF, wenn die Leukozyten nach Durchschreiten des Nadirs an 3

aufeinanderfolgenden Tagen über 1.000/mm 3 liegen. Fortsetzung der Chemotherapie

frühestens 48 Stunden nach Absetzen von G-CSF.

Laboruntersuchungen während der Chemotherapie

Wegen möglicher Leukopenie und Infektanfälligkeit wird empfohlen, während der

Chemotherapie folgende Parameter zu erheben:

� 2 x / Woche: Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin

� täglich: Körpertemperatur

Am Ende eines jeden Zyklus werden darüber hinaus folgende Laboruntersuchungen

empfohlen:

� Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin, Kreatinin, Harnsäure,

Bilirubin, Gamma-GT, GOT, GPT

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 43


Therapieaufschub und Dosisreduktion

Individueller Studienablauf

1. Grundsätzlich wird die Therapie zeitgerecht und in voller Dosierung fortgesetzt,

wenn nach Durchschreiten des Nadirs folgende Bedingungen erfüllt sind:

� Leukozyten � 2.500 / mm 3

� Thrombozyten � 80.000 / mm 3

2. Falls die Grenzwerte am Tag der geplanten Fortsetzung der Therapie (Tag 15

bzw. 29) nicht erreicht sind, wird die Therapie ausgesetzt und das Blutbild 3, 7, 10

und 14 Tage später erneut kontrolliert. Sobald die oben angegebenen Mindestwerte

erreicht sind, wird die Therapie fortgesetzt.

3. Bei Auftreten von schweren nicht hämatologischen Nebenwirkungen WHO Grad 3

und 4 sollte die vollständige Erholung abgewartet werden, bevor die Therapie

fortgesetzt wird. Sollte die Erholung nicht innerhalb von 14 Tagen erfolgen, wird

die weitere Dosierung nach Rücksprache mit der Studienzentrale festgesetzt.

Beim Vorliegen eines SAE‘s (vgl. Abschnitt 6.1) sollte die weitere Dosierung nur

nach Rücksprache mit der Studienzentrale festgesetzt werden.

Dosisreduktion

� Verzögerung wegen unzureichender Blutbilderholung bis zu zwei Wochen:

keine Dosisreduktion.

� Verzögerung wegen unzureichender Blutbilderholung um mehr als 2 Wochen:

Dosisreduktion wie folgt:

Adriamycin auf 75%

DTIC auf 75%

Vinblastin auf 75%

Bleomycin auf 100% (keine Reduktion)

Unverträglichkeiten

Bei medikamentenspezifischen Unverträglichkeiten können einzelne Substanzen aus

dem Schema ersatzlos gestrichen werden. Es sollte auf den Dokumentationsbögen

immer der Grund für eine Protokollabweichung angegeben werden.

Dokumentation der Nebenwirkungen

Eine genaue Dokumentation der Nebenwirkungen durch den behandelnden Arzt ist

unbedingt erforderlich. Zur Anwendung kommt bei der Bewertung der CTC-Katalog

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 44


Individueller Studienablauf

Version 3.0 (9. August 2006) des National Cancer Institute, Division of cancer Treat-

ment, Bethesda, Maryland (USA). Für jeden einzelnen Therapiezyklus erfolgt eine

Bewertung der Nebenwirkungen nach diesen Kriterien durch den behandelnden Arzt.

Diese werden für Grad 3 und 4 auf dem C-Bogen dokumentiert. Zur Erfassung

schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE´s) siehe Abschnitt 6.

Darüber hinaus wird die Anzahl der stationären Behandlungstage, die Substitution

von Blutprodukten (Erythrozyten, Thrombozyten) und der Einsatz von Wachstumsfaktoren

(G-CSF) dokumentiert.

Febrile Neutropenie

Tritt bei dem Patienten eine febrile Neutropenie (FN) auf, so ist diese auf dem C-

Bogen für den jeweiligen Chemotherapiezyklus zu dokumentieren. Die FN ist definiert

als:

� Granulozytopenie ≤ 500/µl (CTC Grad IV)

� Leukozytopenie ≤ 1.000/µl (CTC Grad III)

und

� mindestens einmalig Fieber ≥ 38,0°C

Muss der Patient aufgrund einer FN stationär aufgenommen werden, so ist die Anzahl

der stationären Tage auf dem C-Bogen zu dokumentieren.

Erfassung der Lebensqualität

Die Dokumentation der Lebensqualität und der Lebenssituation erfolgt erstmals vor

der Chemotherapie auf dafür vorgesehenen speziellen Fragebögen. Diese werden

nach der Meldung des Patienten, nach dem zweiten Zyklus Chemotherapie, nach

Ende der Chemotherapie und ggf. nach Ende der Strahlentherapie durch den Patienten

anhand von Rating-Skalen ausgefüllt. Eine weitere Erfassung bis zum 2. Jahr

nach Therapieende erfolgt halbjährlich, danach bis zum 5. Jahr nach Therapieende

jährlich (zu jeder Nachsorgeuntersuchung).

5.4.3 FDG-PET

Voraussetzungen für die FDG-PET-2

Voraussetzung für die Durchführung der PET ist der Einschluss in die HD16-Studie,

die protokollgemäße Durchführung der beiden ersten Chemotherapiezyklen und ein

Ansprechen auf die Chemotherapie. Dieser Therapiererfolg ist durch die initiale CT

und durch die CT nach 2 Zyklen ABVD zu dokumentieren. Die FDG-PET wird zeitlich

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 45


Individueller Studienablauf

nach dem Tag 22 des 2. Chemotherapiezyklus (PET-2) durchgeführt. Der optimale

Unteruchungszeitpunkt liegt zwischen Tag 29 und 35. Wird die PET vor dem Tag 22

durchgeführt, so stellt dies einen Abbruchgrund für die Studie dar. Der Patient wird

dann analog zum Standardarm weiter therapiert (bestrahlt) unabhängig von Ergebnis

der Randomisation.

Muss der Tag 14 des 2. Chemotherapiezyklus verschoben werden (wegen z.B. unzureichender

Bultbilderholung), so verschiebt sich der Zeitpunkt an dem die PET-2 frühestens

durchgeführt werden kann entsprechend.

Einschlusskriterien für die PET-Untersuchung

1. Chemotherapie gemäß HD16-Protokoll der GHSG

2. Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie

Terminierung der FDG-PET-2 Untersuchung

Der Zeitpunkt für die FDG-PET-Untersuchung sollte durch den behandelnden Internisten/Onkologen

frühzeitig festgelegt werden (am besten zu Beginn des zweiten

Zyklus Chemotherapie), so dass sie nach dem Tag 22 des 2. Chemotherapiezyklus

durchgeführt werden kann. Der optimale Untersuchungzeitpunkt liegt zwischen Tag

29 und 35. Muss der Tag 14 des 2. Chemotherapiezyklus verschoben werden (wegen

z.B. unzureichender Bultbilderholung), so verschiebt sich der Zeitpunkt an dem

die PET-2 frühestens durchgeführt werden kann entsprechend.

Im Prüfarztordner und online unter www.ghsg.org befindet sich eine Liste der teilnehmenden

PET-Einrichtungen.

Organisation der Referenzbeurteilung

Die FDG-PET-2 wird in der primär untersuchenden PET-Einrichtung befundet und

dann an das Referenzpanel in der Klinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln

geschickt.

Der behandelnde Internist/Onkologe trägt die organisatorische Verantwortung, dass

die vor Beginn der Chemotherapie durchgeführten CTs – möglichst archiviert auf

einer CD-ROM oder DVD - an die Klinik für Strahlentherapie der Universität zu

Köln, PD Dr. Eich (Kerpener Str. 62, 50937 Köln) geschickt werden. Dort wird für jeden

Patienten aus HD16 ein Bestrahlungsplan erstellt und nachfolgend werden die

initialen CTs unmittelbar an die Klinik für Nuklearmedizin weitergeleitet. Deshalb

empfiehlt sich für den behandelnden Arzt vor Ort die Datenweitergabe der CTs auf

einer CD-ROM oder DVD, damit Bildausdrucke am Behandlungsort verbleiben können.

Nur auf ausdrücklichen Wunsch werden die initialen CTs zwischenzeitlich wieder

an die behandelnde onkologische Einrichtung zurückgeschickt.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 46


Individueller Studienablauf

Die nach 2 Zyklen Chemotherapie durchgeführten CTs werden unverzüglich an

die Klinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln (Dr. C. Kobe / Prof. M. Dietl-

ein, Klinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln, Kerpener Str. 62, 50937 Köln)

geschickt.

Die Restagingbögen nach 2 Zyklen Chemotherapie, aus denen sich die untersuchende

PET-Einrichtung ergibt, sind an die Studienzentrale der GHSG und zusätzlich

an die Klinik für Nuklearmedizin (Fax 0221 478 6777) zu schicken. Diese

Unterlagen dienen der Referenznuklearmedizin als Grundlage zur Referenzbeurteilung

der PET bzw. der Referenzstrahlentherapie, falls erforderlich, als Grundlage zur

Revision des Bestrahlungsplans.

Referenzbeurteilung der FDG-PET-2

Die Referenzbeurteilung der FDG-PET-2 wird obligat von 2 erfahrenen Nuklearmedizinern

im Konsens vorgenommen. Den beiden Nuklearmedizinern sind die morphologischen

Informationen aus den CTs vor Beginn der Chemotherapie und den CTs

nach 2 Zyklen Chemotherapie bekannt. Die Interpretation der PET-2 aus der primär

untersuchenden PET-Einrichtung sollte vorliegen. Ergibt sich aus dem Restagingbogen

oder aus den CTs nach 2 Zyklen Chemotherapie der Hinweis auf ein fehlendes

Therapieansprechen, so ist obligat ein Internist/Onkologe hinzuzuziehen. Grundsätzlich

sind Nuklearmediziner, Strahlentherapeuten, internistische Onkologen, diagnostische

Radiologen und die Vertreter der Biometrie der GHSG an den jeweiligen

Referenzbeurteilungen beteiligt. Die Referenzbeurteilung der PET-2 erfolgt in wöchentlichen

Intervallen; bei Bedarf kann ein kürzeres Intervall vereinbart werden.

Die Bewertung der PET-Bilddokumente (CD, Röntgenfilm oder Papierausdrucke)

setzt Ausspielungen in Emission und in schwächungskorrigierter Emission sowie

Ausspielungen in mindestens zwei Ebenen voraus. Die Referenzbefundung der PET-

2 erfolgt visuell-qualitativ und wird in einem Befundbogen dokumentiert. Der GHSG-

Studienzentrale wird mitgeteilt, ob die PET-2 fristgerecht durchgeführt wurde und ob

die FDG-PET bei der Referenzbeurteilung als positiv oder negativ gewertet worden

ist.

Die Beurteilung der PET-2 erfolgt verblindet. Die befundenden Nuklearmediziner wissen

nicht, ob der Patient im Standardarm oder im experimentellen Arm behandelt

wird.

Die GHSG-Studienzentrale teilt nachfolgend dem behandelnden Prüfarzt mit, welchem

Randomisationsarm der Patient zugeordnet ist und welche protokollgemäße

Behandlung vorgesehen ist. Sofern das Studienprotokoll die Strahlentherapie vorsieht,

wird der von der Referenzstrahlentherapie erstellte Bestrahlungsplan über die

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 47


Individueller Studienablauf

Studienzentrale der GHSG an die behandelnde internistisch-onkologische Klinik/

Praxis weitergeleitet.

Namenliste Panel (Nuklearmedizin)

Prof. H. Schicha

Prof. M. Dietlein

Dr. C. Kobe

Vertretung: Priv. Doz. Dr. M. Schmidt

Praktische Durchführung der PET-Untersuchung

Zeitpunkt der PET-Untersuchung

Ab dem Tag 22 des 2. Chemotherapiezyklus.

Patientenvorbereitung

Die Patienten müssen 6 Stunden vor Durchführung der PET-Untersuchung nüchtern

sein, erlaubt ist die Zufuhr von kohlenhydratfreien Getränken (z.B. ungesüßter Tee).

Der aktuelle Glukosespiegel ist vor Untersuchungsbeginn zu überprüfen. Ein schlecht

eingestellter Diabetes mellitus (HbA1c > 7,5% oder ein Nüchternblutzucker > 200

mg/dl) stellt ein Ausschlusskriterium dar. Fakultativ wird den PET-Einrichtungen bei

unerwartet höheren Blutzuckerwerten die Gabe von kurzwirksamem Insulin (z.B. 2

Einheiten) freigestellt, sofern die Möglichkeit des Monitoring und der Notfallbereitschaft

gegeben ist.

Messgeräte

Zugelassen sind alle PET/CT-Scanner oder PET-Scanner mit einem Vollringdetektor

oder mit einer technisch gleichwertigen apparativen Ausstattung. Koinzidenzfähige

Doppelkopf-Gammakameras werden nicht in die Studie eingeschlossen.

Radiopharmazeutika

Die applizierte Aktivität sollte zwischen 300 und 400 MBq FDG liegen.

Messfeld

Das Messfeld sollte den Körperstamm (Hals, Thorax, Abdomen, Becken) umfassen,

vorteilhaft ist die Anwendung der Ganzkörpertechnik. Eine Darstellung der unteren

Extremitäten ist nur erforderlich, falls dort eine primäre Tumormanifestation bekannt

war.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 48


Akquisitionstechnik

Individueller Studienablauf

Es sind statische und schwächungskorrigierte Emissionstomogramme des Körperstammes

(Hals, Thorax, Abdomen, Becken) zu erstellen, die eine quantitative Auswertung

pathologischer Speicherherde gestatten. Sofern Aufnahmen der unteren

Extremitäten angefertigt werden, sind Emissionsscans hinreichend. Die

Emissionsscans des Körperstammes sollten 45-60 Minuten nach der FDG-Injektion

gestartet werden.

Post Processing/Quantifizierung

Als Standardverfahren sollte die iterative Rekonstruktion angewendet werden. Pathologische

Speicherherde sind zusätzlich quantitativ auszuwerten (z.B. standardised

uptake value, metabolische Rate für Glukose). Die Bewertung als eine FDG-positive

Läsion oder eine FDG-negative Läsion soll visuell-quantitativ vorgenommen werden.

Ein gesonderter Cut-off bei der quantitativen Auswertung ist nicht vorgegeben.

Qualitätskontrolle

Von der Arbeitsgemeinschaft Qualitätsmanagement der Deutschen Gesellschaft für

Nuklearmedizin wurden Empfehlungen zur Tumordarstellung mit FDG erstellt (Knapp

1999).

5.4.4 Durchführung der Strahlentherapie

Die Radiotherapie im Involved Field wird auf Basis der Staging-Untersuchungen

(Computertomographien, ggf. MRT) durchgeführt. Anhand der eingeschickten initia-

len Bildgebung, sowie des Erhebungsbogens wird seitens der Referenzstrahlen-

therapie ein Strahlentherapieplan erstellt. Die Möglichkeit, digital gespeicherte

Bilder zu beurteilen, ist in der Referenzstrahlentherapie gegeben. Die Einsendung ist

mittels CD-Rom im DICOM-Format oder als CD/DVD, die die digitale Bildgebung eines

Patienten inklusive geeigneter Betrachtungssoftware enthält, möglich und sollte

bevorzugt werden.

Das CT-basierte Restaging nach Chemotherapie soll etwa zeitgleich mit dem PET-2,

also ab Tag 22 des zweiten Zyklus Chemotherapie, erfolgen.

Der Beginn der Strahlentherapie sollte nach Erholung des Blutbildes, insbesondere

der Leuko- und Thrombozyten, spätestens aber 6 Wochen nach Ende der Chemotherapie

(gerechnet ab Tag 29 des zweiten Zyklus) erfolgen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 49


Voraussetzungen

� Protokollgerechte Durchführung der Chemotherapie

� Ausreichende Knochenmarkreserve:

Leukozyten � 2.500 / mm 3

Thrombozyten � 80.000 / mm 3

Individueller Studienablauf

Bei Werten unterhalb von 2.500/ mm 3 Leukozyten oder weniger als 80.000/ mm 3

Thrombozyten erfolgt eine engmaschige (2x/Woche) Blutbildkontrolle

� Im Restaging nach Chemotherapie kein Hinweis auf eine progrediente Erkrankung

� Erholung der Blutbildparameter

� 3-D-Radiotherapie, basierend auf der Planungs-CT

Strahlentherapiedosis

Referenzdosis nach ICRU 50/62 mit Dokumentation von Dmax und Dmin

Gesamtreferenzdosis in allen Therapiearmen: 20 Gy

Einzelreferenzdosis: 1,8 bis 2,0 Gy täglich

Fraktionierung: 5 Fraktionen wöchentlich

Verträglichkeit der Strahlentherapie

Basierend auf den Erfahrungen der IF-Radiotherapie und der Radiotherapie von

Resttumorgewebe in den abgeschlossenen Studiengenerationen ist für die Radiotherapie

bei niedrigen Gesamtreferenzdosen von einer geringen Toxizität auszugehen.

Die aktuellen Zwischenauswertungen der HD10 und HD 11 Studien ergeben, dass

Akuttoxizitäten bei Gesamtreferenzdosen von 20 oder 30 Gy sehr gering sind. Am

häufigsten werden Dysphagie und Mukositis angegeben. Spättoxizitäten sind noch

nicht beurteilbar.

Blutbildkontrollen und Dokumentation der Nebenwirkungen

Blutbildkontrolle während der Strahlentherapie mindestens 1x / Woche.

Aufgetretene Nebenwirkungen sind entsprechend CTC-Kriterien für Grad 3 und 4 auf

dem RX-Bogen zu dokumentieren.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 50


5.4.5 Konsequenzen aus den Ergebnissen der bildgebenden

Untersuchungen

Individueller Studienablauf

Patienten mit negativer PET-2 im Standardarm

Bei Patienten mit negativer PET-2 im Standardarm wird eine IF-RT durchgeführt.

Die Patienten, die zum Zeitpunkt der PET-2/CT-2 keine nachweisbaren Tumorreste

in der CT aufwiesen, erhalten nach Abschluss der Strahlentherapie keine weitere

CT. Eine erneute Bildgebung wird nach klinischen Massgaben durchgeführt, z.B. bei

Verdacht auf ein Rezidiv.

Die Patienten, bei denen im CT nach Tumorreste nachweisbar waren, erhalten 4-6

Wochen nach Ende der Strahlentherapie eine erneute CT zur Beurteilung des Ergebnisses

der Strahlentherapie.

Patienten mit positiver PET-2 im Standardarm

Bei Patienten mit positiver PET-2 im Standardarm wird eine IF-RT durchgeführt.

Alle Patienten erhalten ca. 3 Monate nach Ende der Strahlentherapie eine erneute

PET sowie eine CT. Die Bilder werden zur Begutachtung an die Referenznuklearmedizin

geschickt.

Patienten, bei denen die PET nach Strahlentherapie negativ ist, werden wie üblich

nachgesorgt.

Für Patienten, bei denen die PET nach Strahlentherapie positiv ist, erfolgt in Abhängigkeit

der Gesamtumstände eine individuelle Empfehlung zum weitern Vorgehen.

Patienten mit negativer PET-2 im experimentellen Arm

Bei Patienten mit negativer PET-2 im experimentellen Arm erfolgt keine Strahlentherapie.

Die Patienten, die zum Zeitpunkt der PET-2/CT-2 keine nachweisbaren Tumorreste

in der CT aufwiesen, erhalten keine weitere CT. Eine erneute Bildgebung wird nach

klinischen Massgaben durchgeführt, z.B. bei Verdacht auf ein Rezidiv.

Die Patienten, bei denen im CT nach Tumorreste nachweisbar waren, erhalten 3

Monate Wochen nach Ende der Chemotherapie eine erneute CT zur Beurteilung zur

Bestätigung des erreichten Therapieergebnisses.

Patienten mit positiver PET-2 im Experimentellen Arm

Bei Patienten mit positiver PET-2 im experimentellen Arm wird eine IF-RT durchgeführt.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 51


Individueller Studienablauf

Alle Patienten erhalten ca. 3 Monate nach Ende der Strahlentherapie eine erneute

PET sowie eine CT. Die Bilder werden zur Begutachtung an die Referenznuklearme-

dizin geschickt.

Patienten, bei denen die PET nach Strahlentherapie negativ ist, werden wie üblich

nachgesorgt.

Für Patienten, bei denen die PET nach Strahlentherapie positiv ist, erfolgt in Abhängigkeit

der Gesamtumstände eine individuelle Empfehlung zum weitern Vorgehen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 52


5.5 Restaging

5.5.1 Zwischen - Restaging

Individueller Studienablauf

Das klinische Zwischen-Restaging erfolgt nach Beendigung der Chemotherapie. Es

ist das Ziel des Zwischen-Restagings, eventuelle Progresse unter Chemotherapie zu

identifizieren und die Voraussetzungen für die Durchführung der FDG-PET und der

Strahlentherapie erneut zu überprüfen. Es darf dadurch nicht zu einer Verzögerung

der Einleitung der Strahlentherapie kommen.

Die Definitionen der Remissionskriterien finden sich in Abschnitt 14.3.5.

Zeitpunkt des Zwischen-Restagings

Ab dem Tag 22 des zweiten Chemotherapiezyklus.

Untersuchungen

� Zwischenanamnese (B-Symptome)

� Klinische Untersuchung (Größe von Lymphknoten, Milz, Leber)

� Laborkontrolle:

o BSG

o Nüchternblutzucker

o Blutbild mit Differentialverteilung

o Klinische Chemie (Elektrolyte, Gamma-GT, GOT (ASAT), GPT (ALAT), Bilirubin,

Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Na, K, Ca)

o Gesamteiweiß

o Albumin (bevorzugt wird der absolute Wert, nicht die Elektrophorese)

o AP

o LDH

� CT-Kontrolle aller ursprünglich befallenen Regionen

� FDG-PET („PET-2“, d.h. PET nach 2. Zyklus) des gesamten Körperstammes. Eine

Darstellung der unteren Extremitäten ist nur erforderlich, falls dort eine primäre

Tumormanifestation lokalisiert war

� NMR- (MRT-) Kontrolle bei initialer Durchführung

5.5.2 Definitives Restaging

Es soll der Gesamterfolg der Therapie für jede initiale Tumorlokalisation dokumentiert

werden. Das definitive Restaging beinhaltet grundsätzlich die Kontrolle aller ur-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 53


Individueller Studienablauf

sprünglich befallenen Lymphknoten mit den adäquaten Methoden (CT, Sonographie).

In Zweifelsfällen sind histologische Abklärungen anzustreben.

Die Definitionen der Remissionskriterien finden sich in Abschnitt 14.3.5.

Für die Patienten, die keine Strahlentherapie erhalten, stellt das Zwischen-Restaging

gleichzeitig das definitive Restaging dar.

Zeitpunkt

Bei den Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, erfolgt das definitive Restaging

ca. 4 - 6 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie.

Obligate Untersuchungen:

� Zwischenanamnese (B-Symptome)

� Klinische Untersuchung (Größe von Lymphknoten, Milz, Leber)

� Laborkontrolle:

o BSG

o Nüchternblutzucker

o Blutbild mit Differentialverteilung

o Klinische Chemie (Elektrolyte, Gamma-GT, GOT (ASAT), GPT (ALAT),

Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Na, K, Ca)

o Gesamteiweiß

o Albumin (bevorzugt wird der absolute Wert, nicht die Elektrophorese)

o AP

o LDH

� CT aller ursprünglich befallenen Regionen

� NMR- (MRT-) Kontrolle bei initialer Durchführung

5.6 Weitere Dokumentation

Die weitere Dokumentation der Therapie und der Ergebnisse des Restagings muss

zeitnah erfolgen. Sie sollte 1 Monat nach Ende der Therapie vollständig in der Studienzentrale

vorliegen.

Von der zuständigen Ethikkommission wurde festgelegt, dass Progresse oder

Rezidive von PET-2 negativen Patienten im Therapiearm B, also die Patienten,

die keine Strahlentherapie erhalten haben, als Serious Adverse Events (SAE)

zu werten sind. Sie unterliegen damit denselbsen Meldefristen und -pflichten

wie andere SAEs (vgl. Kapitel 6). Die Ausnahmen gem. Kapitel 6.3.3 kommen

nicht zur Anwendung.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 54


Individueller Studienablauf

5.7 Nachsorge- und Toxizitätsuntersuchungen nach Abschluss der

Therapie

5.7.1 Nachsorgeuntersuchungen

Nach Therapieende und dem Abschluss-Staging sind regelmäßige Nachsorgeunter-

suchungen vorgesehen. Je länger die Therapie zurück liegt, desto länger werden

auch die Untersuchungsabstände. Alle Untersuchungen lassen sich in der Regel bei

einem Hausarzt durchführen. Hierbei sollen vor allem der Remissionsstatus und

eventuell auftretende Toxizitäten dokumentiert werden. CT-Untersuchungen sind

nach dem definitiven Restaging nicht mehr als Routineuntersuchung vorgesehen,

sofern eine CR erreicht wurde. Bei Verdacht auf ein Rezidiv sollten selbstverständlich

alle notwendigen Untersuchungen (einschließlich CT-Bildgebung) durchgeführt werden.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 55


Untersuchungszeitpunkte

Individueller Studienablauf

1. Jahr 2.-4. Jahr Ab 5. Jahr

Monat 1 Monat 3 Monat 6 Monat 12 Alle 6 Monate jährlich

Körperliche Untersuchung X X X X X X

Anamnese X X X X X X

Laboruntersuchungen:

Blutbild und

Differentialverteilung

X X X X X

BSG, CRP X X X X X

TSH

Fertilität (FSH, LH,

X X X X X

�-Östradiol, Testosteron, Anti-

Müller-Hormon, Inhibin B)

X X X 1) 2) X 3)

Zyklusanamnese / Spermiogramm

X X X 1) 2) X 3)

Echokardiographie X X X 1) 2) X 3)

EKG X X X 1) 2) X 3)

Blutprobenentnahme X X X 1) 2) X 3)

Computertomographie 4)

(falls PR)

X 5) X

Röntgen Thorax (falls kein

CT)

X X X 6) X

Lungenfunktion X

Sonographie des Bauches X X X 6) X

1) 24 Monate nach Therapieende 2) 60 Monate nach Therapieende 3) 120 Monate nach Therapieende

4) weitere CT werden je nach Befund empfohlen; 5) bei negativem PET im experimentellen

Arm und bei positivem PET im Standardarm 6) Bildgebende Untersuchungen

einmal jährlich

Die Nachsorgeuntersuchungen bis zu 5 Jahre nach Therapieende sind Bestandteil des Studienprotokolls.

Darüber hinausgehende Nachsorgeuntersuchungen sind Bestandteil der üblichen

Nachsorge von Tumorpatienten (allgemeine Heilversorgung). Seitens der GHSG

besteht jedoch ein großes Interesse über die Ergebnisse dieser Nachsorgeutersuchungen

weiterhin informiert zu werden, um Langzeitverläufe zu erfassen. Hierzu wird nach Ablauf der

5 Jahre eine erneute Information der Patienten erfolgen. Ebenso wird ein erneutes Einverständnis

hierzu eingeholt werden.

Die Erfassung der Lebensqualität erfolgt während der gesamten Nachsorgephase.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 56


5.7.2 Obligate Untersuchungen zur Toxizitätserfassung

Individueller Studienablauf

Die Toxizitätserfassung erfolgt im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen und bein-

haltet eine ausführliche Anamnese, körperliche Untersuchung und obligate apparati-

ve bzw. laborchemische Analysen. Die Ergebnisse werden auf dem LTNachsorge-Bogen

dokumentiert. Bei Auftreten einer Toxizität soll zusätzlich eine Kopie des Untersu-

chungsbefundes/Arztbriefes an das Studiensekretariat gesendet werden.

Folgende apparative Untersuchungen sollen durchgeführt werden:

� Röntgen-Thorax (obligat im Rahmen der Nachsorge)

� Lungenfunktionsprüfung (obligat im Rahmen der Nachsorge zum Zeitpunkt

1 Jahr nach Abschluss der Therapie sowie zu jedem Zeitpunkt bei

Verdacht auf eine Lungenfunktionseinschränkung). Bei Verdacht auf eine

therapieinduzierte Pneumonitis ist ein HR-CT und ggf. weiterführende Diagnostik

(BAL) durchzuführen

� Schilddrüsendiagnostik (obligat im Rahmen der Nachsorge)

� Echokardiogramm, EKG und Serologie (obligat im Rahmen der Nachsorge)

zu folgenden Zeitpunkten:

1 Monat

12 Monate

24 Monate

60 Monate

120 Monate

Es werden vor Therapiebeginn, nach dem 2. Zyklus ABVD und zu den oben

angebenen Untersuchungszeitpunkten 10ml Serum entnommen. Diese dienen

der NTproBNP und Troponin T Bestimmung. Die Analyse erfolgt im Zentrallabor

der Uniklinik in Köln. Zur Versendung der Blutproben siehe Kapitel 10.1.2.

Auf den Untersuchungszeitpunkt „120 Monate“ wird hier nur der Vollständigkeit hingewiesen.

Er wird derzeit noch diskutiert bzw. geplant und ist kein Bestandteil des

vorliegenden Studienprotokolls. Sollte er durchgeführt werden, so erfolgt für diesen

Untersuchungszeitpunkt die Erstellung eines getrennten Studienprotokolls. Ebenso

erfolgt eine getrennte Information der Patienten und ein erneutes Einverständnis wird

hierzu eingeholt.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 57


� Gonadenfunktion (obligat im Rahmen der Nachsorge):

Individueller Studienablauf

Frauen: Dokumentation der Zyklusanamnese; FSH, LH, �-Östradiol, Anti-

Müller-Hormon, Inhibin B

Männer: Spermiogramm bei nicht abgeschlossener Familienplanung;

FSH, LH, Testosteron.

5.7.3 Fakultative Untersuchungen zur Toxizitätserfassung

Weitere Untersuchungen zur Toxizitätsüberwachung sind vor allem dann angezeigt,

wenn während des initialen Stagings entsprechende Auffälligkeiten vorlagen:

� weiterführende kardiologische Diagnostik (z.B. Langzeit-EKG, TEE) bei

auffälligem EKG und/oder Echokardiogramm.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 58


6 UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE

Unerwünschte Ereignisse

Im Folgenden werden die Kategorisierung und die Dokumentation bzw. Meldung un-

erwünschter Ereignisse beschrieben.

Therapeutische Konsequenzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen werden in

Abschnitt 0 (Therapieaufschub u. Dosisreduktion) behandelt.

Daneben werden reguläre Toxizitätsuntersuchungen vor, während und nach der Therapie

in den Abschnitten 0 und 5.7 sowie die Erfassung von Langzeittoxizitäten in

Abschnitt 10.2 behandelt.

CAVE: Die Möglichkeit einer Bleomycin-induzierten Pneumonitis ist in Abschnitt 0 im

Detail ausgeführt.

Für ausländische Prüfzentren gelten ggf. andere Meldewege. Diese sind in den Verträgen

mit dem jeweiligen Sponsorvertreters des Landes festgehalten und werden

den dortigen Prüfzentren zu Beginn der Studienteilnahme zur Kenntnis gebracht.

6.1 Definitionen

Unerwünschtes Ereignis

„Unerwünschtes Ereignis ist jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen

Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise

in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht“(GCP-V §3

(6))

Begleiterkrankungen:

Auch die Verschlechterung einer vorbestehenden Erkrankung ist in diesem

Zusammenhang als unerwünschtes Ereignis anzusehen. Als unerwünschtes

Ereignis gilt jedoch nicht eine Maßnahme zur Behandlung einer vorbestehenden

Erkrankung, die bereits vor Einschluss in die Studie geplant war.

Schwangerschaft:

Das Eintreten einer Schwangerschaft gilt im Rahmen dieser Studie aus Gründen

der Arzneimittelsicherheit als unerwünschtes Ereignis. Zur Meldung einer

eingetretenen Schwangerschaft siehe Abschnitt 6.3.4

Nebenwirkung

„Nebenwirkung ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat,

unabhängig von dessen Dosierung“ (GCP-V §3(7))

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 59


Unerwünschte Ereignisse

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende Nebenwir-

kung

„Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende Nebenwirkung ist

jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das oder die tödlich oder lebensbedrohend

ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich

macht oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt

oder eine kongeintale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat“ (GCP-V

§3(8))

Unerwartete Nebenwirkung

„Unerwartete Nebenwirkung ist eine Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad

nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt“(GCP-V

§3(9))

Als Referenz für vorliegende Informationen über die Prüfpräparate wird die Fachinformation

herangezogen.

6.2 Erfassung und Bewertung von unerwünschten Ereignissen

Zur Definition s. Abschnitt 6.1.

Die Ausprägung wird wie folgt bewertet:

- gering

- mäßig

- schwer (stark)

- lebensbedrohend

Zur Anwendung kommt bei der Bewertung der CTC-Katalog Version 3.0

(9. August 2006).

Für jedes Ereignis ist eine Kausalitätsbewertung vorzunehmen

- nicht beurteilbar:

Eine Einschätzung des Zusammenhangs ist nicht möglich.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 60


- nicht beurteilt:

Unerwünschte Ereignisse

Ein Ereignis, dass als unerwünschtes Ereignis gemeldet wurde, bei dem eine

Beurteilung des Zusammenhangs zum Zeitpunkt der Meldung nicht erfolgt ist,

da weitere Daten notwendig sind oder zur Zeit erhoben werden.

- kein Zusammenhang:

Ein Ereignis, bei dem ausreichend Informationen vorliegen für die Annahme,

dass kein Zusammenhang mit dem Prüfprodukt besteht.

- möglicher Zusammenhang:

Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwen-

dung des Prüfproduktes folgt, einem bekannten oder erwarteten Antwortmus-

ter auf das verdächtige Prüfprodukt folgt, die aber leicht auch durch eine Reihe

anderer Faktoren hervorgerufen worden sein könnte.

- wahrscheinlicher Zusammenhang:

Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der Anwen-

dung des Prüfproduktes folgt, einem bekannten oder erwarteten Antwortmus-

ter auf das verdächtige Prüfprodukt folgt und nach Absetzen oder

Dosisreduktion verschwindet und nicht durch die bekannten Merkmale des klinischen

Zustandes des Patienten erklärt werden kann.

- sicherer Zusammenhang:

Ein Ereignis, dass einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der An

wendung des Prüfproduktes folgt oder bei der die Arzneimittelkonzentration in

Körpergewebe oder -flüssigkeit gemessen wurde, einem bekannten oder er

warteten Antwortmuster auf das verdächtige Prüfprodukt folgt und nach Ab

setzen oder Dosisreduktion verschwindet und bei erneuter Exposition wieder

auftritt.

6.2.1 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Unerwünschte Ereignisse werden in folgenden Fällen als schwerwiegend definiert:

- Jeder Todesfall, unabhängig von der Todesursache, der innerhalb von 30 Ta-

gen nach Abschluss der protokollgemäßen Therapie auftritt,

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 61


- Lebensbedrohliche /-bedrohende Erkrankungen,

Unerwünschte Ereignisse

- Ereignisse, die zu einer permanenten Behinderung oder schwerwiegenden

Behinderung oder Invalidität führen,

- Ereignisse, die eine Hospitalisierung erfordern oder einen Krankenhausauf-

enthalt verlängern,

- Kongenitale Anomalie oder Geburtsfehler

- Sekundäre Malignome,

- Die Entwicklung eines Medikamentenmissbrauchs oder einer Medikamentenabhängigkeit.

Als lebensbedrohlich im obigen Zusammenhang werden Ereignisse betrachtet, bei

denen die Gefahr zu sterben zum Zeitpunkt des Ereignisses bestand. Ereignisse, die

potentiell lebensbedrohlich sind (z.B. wenn das SAE schwerer ausgefallen wäre),

erfüllen nicht das Kriterium „lebensbedrohlich“.

Als Krankenhausaufenthalt wird jeder stationäre Aufenthalt eines Patienten angesehen,

der mindestens eine Nacht umfasst. Bereits vor der ersten Gabe des Prüfpräparates

geplante Krankenhausaufnahmen gelten nicht als schwerwiegende

unerwünschte Ereignisse.

Von der zuständigen Ethikkommission wurde festgelegt, dass Progresse oder

Rezidive von PET-2 negativen Patienten im Therapiearm B, also die Patienten,

die keine Strahlentherapie erhalten haben, als Serious Adverse Events (SAE)

zu werten sind. Sie unterliegen damit denselbsen Meldefristen und -pflichten

wie andere SAEs. Die Ausnahmen gem. Kapitel 6.3.3 kommen nicht zur Anwendung.

6.2.2 Verdachtsfälle von unerwarteten schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen

SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) ist ein Verdachtsfall einer

schwerwiegenden und unerwarteten Nebenwirkung (stehen in sicherem bzw.

möglichen Zusammenhang mit der Einnahme der in der Studie eingesetzten Medikamente),

die nach Art oder Schweregrad nicht mit der vorliegenden Information über

das betreffende Prüfpräparat übereinstimmt, als schwerwiegend beurteilt wird und

bei dem ein Zusammenhang mit der Prüfmedikation wenigstens als möglich einge-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 62


Unerwünschte Ereignisse

schätzt wird. Informationen über in der Studie eingesetzte Medikamente entsprechen

der Fachinformation/Packungsbeilage für bereits zugelassene Präparate.

6.3 Dokumentation und Bewertung unerwünschter Ereignisse

6.3.1 Dokumentation

Jedes unerwünschte Ereignis (Grad III/IV) ist zu dokumentieren, unabhängig davon,

ob nach Meinung des Prüfers ein ursächlicher Zusammenhang mit der Therapie be-

steht oder nicht.

Unerwartete unerwünschte Ereignisse sind auf den entsprechenden CRF-Bogen zu

dokumentieren. Die Dokumentation umfasst die Art des Ereignisses, Beginn, Dauer,

Ausprägung/Schweregrad und Kausalität. Die Dokumentation kann zusammen mit

der regulären Dokumentation an die Studienzentrale verschickt werden.

Im Zusammenhang stehende Krankheitszeichen, Symptome und Laborwertveränderungen

sollen zu einer einzigen Erkrankung zusammengefasst werden. Labordaten,

die außerhalb des Normbereichs liegen, sind vom Prüfer hinsichtlich ihrer klinischen

Bedeutung zu bewerten und - bei entsprechender Relevanz - ebenfalls als

unerwünschtes Ereignis zu erfassen.

Alle unerwünschten Ereignisse sind bis zum Abklingen oder bis zur Stabilisierung zu

verfolgen.

Alle unerwünschten Ereignisse die nicht als unerwartet gelten (s. Abschnitt 6.3.6)

werden auf dem C-Bogen dokumentiert.

6.3.2 Meldung

Der Prüfer hat jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis und jede Schwangerschaft

unverzüglich (innerhalb eines Arbeitstages) an folgende Adresse zu melden:

Studienleiter/Leiter der klinischen Prüfung

German Hodgkin Study Group (GHSG)

Prof. Dr. med. A. Engert

Studienzentrale

Gleueler Strasse 269

50935 Köln

Tel: 0221/478-88200; -88163

Fax: 0221/478-88188

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 63


Unerwünschte Ereignisse

Für jedes dieser Ereignisse ist unverzüglich ein Berichtsbogen (SAE-Bogen) auszufüllen

und an die angegebene Adresse weiterzuleiten.

Wenn die erforderlichen Informationen zu diesem Zeitpunkt nicht verfügbar sind,

müssen Folgeberichte abgefasst werden. Bei Todesfällen sollte nach Möglichkeit

eine Kopie des Autopsieberichts beigelegt werden.

6.3.3 Ausnahmeregelungen zur Meldepflicht

Im Rahmen dieser Studie sind die folgenden schwerwiegenden Ereignisse von der

Meldepflicht ausgenommen worden:

- Schwerwiegende oder unerwartete Ereignisse, die nach der Registrierung,

jedoch vor Behandlungsbeginn eintreten

- Eine Hospitalisierung im Zusammenhang mit therapeutischen Maßnahmen

(Applikation der Prüfsubstanz, Bluttransfusionen)

- Hospitalisierung wegen Fieber in Aplasie mit abschätzbarem Verlauf

- Todesfälle durch die Grunderkrankung (Hodgkin Lymphom)

(s. Ausnahme Kapitel 6.2.1)

Der LKP informiert den jeweiligen Hauptprüfer der Prüfzentren über alle gemeldeten

Ereignisse in regelmäßigen Abständen. Unerwartete, bisher nicht bekannte schwerwiegende

Ereignisse, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Studienmedikation

nicht auszuschließen ist, werden den Hauptprüfern und den Studienteilnehmern unverzüglich

mitgeteilt.

6.3.4 Dokumentation und Meldung unerwarteter schwerwiegender Arzneimittelnebenwirkungen

(SUSAR), Schwangerschaften und Änderung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Unabhängig vom vermuteten Kausalzusammenhang muss jedes schwerwiegende

unerwünschte Ereignis im Verlauf der Studie auf dem SAE-Bogen dokumentiert werden.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 64


Unerwünschte Ereignisse

Die Prüfer informieren umgehend den LKP (als Sponsorvertreter) nach Bekanntwer-

den eines SAE. Hiervon ausgenommen sind die im Kapitel 6.3.3 aufgeführten Ereig-

nisse.

Die Prüfer informieren ebenso umgehend über eine im Verlauf der klinischen Prüfung

aufgetretene Schwangerschaft und ihren Ausgang.

Alle SAE werden vom LKP evaluiert, ob sie als unerwartet (entsprechend 6.1) zu

werten sind.

Meldung an die Ethikkommission und zuständige Behörde

Vom LKP wird während der klinischen Prüfung jeder bekannt gewordene Verdachtsfall

einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung der zuständigen Bundesoberbehörde

sowie der Ethikkommission angezeigt.

Die gesetzlichen Regelungen gemäß der GCP-V werden eingehalten.

Die Meldepflicht an ausländische Behörden und EKs wird von den jeweiligen nationalen

Sponsorvertretern wahrgenommen.

Tödliche oder lebensbedrohliche SUSARs

Die zuständige Bundesbehörde und die Ethikkommission werden über alle tödlichen

oder lebensbedrohlichen SUSARs umgehend, spätestens jedoch innerhalb von 7

Kalendertagen nach Bekanntwerden der Minimalkriterien für die umgehende Meldung

vom LKP (als Sponsorvertreter) informiert. In allen Fällen wird weitere relevante

Information gesucht und der zuständigen Bundesoberbehörde sowie der Ethikkommission

übermittelt.

Nicht-tödliche und nicht-lebensbedrohliche SUSARs

Die zuständige Bundesbehörde und die Ethikkommission werden über alle anderen

SUSARs umgehend, spätestens jedoch innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden

der Minimalkriterien für die umgehende Meldung vom LKP (als Sponsorvertreter)

informiert. Weitere relevante nachfolgende Information wird so bald als

möglich übermittelt.

Im Falle unvollständiger Information zum Zeitpunkt der Meldung wird beim Meldenden

oder anderen verfügbaren Quellen ergänzende Information, die zur adäquaten

Analyse notwendig ist, nachgefragt.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 65


Meldung von Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Unerwünschte Ereignisse

Innerhalb von 15 Kalendertagen informiert der LKP (als Sponsorvertreter) die feder-

führende Ethikkommission über alle Umstände, die eine erneute Überprüfung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich machen. Dies umfasst:

Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem

unerwarteten Ausgang,

eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die

als klinisch relevant bewertet wird,

Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die sich ereigne-

ten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet

hat,

Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung

des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen

können.

Information des Data Monitoring Committee

Das DMC wird über alle SAEs, SUSARs und alle weiteren unter 6.3.2.1 aufgeführten

Umstände informiert.

Information der Prüfer

Der LKP informiert die Hauptprüfer über alle SUSARs einschließlich relevanter weiterer

Informationen innerhalb der für die zuständige Behörde geltenden Fristen.

Falls neue Informationen bekannt werden, die von der den Prüfern gegebenen wissenschaftlichen

Information abweicht, informiert der Sponsor alle Hauptprüfer hierüber.

6.3.5 Jährlicher Bericht über die Sicherheit der Studienteilnehmer

Der LKP (als Sponsorvertreter) legt einmal jährlich der zuständigen BOB und der federführenden

Ethikkommission einen Bericht zur Sicherheit der Studienteilnehmer

gemäß ENTR/CT 3 vor, der alle verfügbare relevante Information während des Berichtszeitraums

berücksichtigt. Dieser Bericht beinhaltet:

eine Bewertung zur Sicherheit der Prüfungsteilnehmer der betreffenden klinischen

Prüfung,

eine Liste aller Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen (inklusive aller

SUSARs), die in der betreffenden klinischen Prüfung aufgetreten sind,

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 66


Unerwünschte Ereignisse

eine zusammenfassende Liste der Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwir-

kungen (spezifiziert nach Organsystem, Behandlungsarm und Typ der Ne-

benwirkung), die in der betreffenden klinischen Prüfung aufgetreten sind.

Der Zeitraum für die Vorlage des jährlichen Berichts über die Sicherheit der Studien-

teilnehmer beginnt mit dem Tag der Genehmigung der Prüfung durch die zuständige

Behörde. Dieses Datum gilt als Stichtag für die im jährlichen Bericht zu berücksichtigenden

Daten. Der LKP (als Sponsorvertreter) legt den Bericht innerhalb von 60 Tagen

nach dem Stichtag (Datenschluss) vor.

6.3.6 Bekannte unerwünschte Arzneimittelreaktionen

- Alle in der Produktinformation gelisteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen

bzw. Nebenwirkungen

- Hospitalisierung wegen Fieber in Aplasie mit abschätzbarem Verlauf.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 67


7 BIOMETRIE

7.1 Studienziele

Biometrie

Ziel der HD16-Studie ist es, durch eine an das frühe Ansprechen nach 2 Zyklen

ABVD angepasste Therapie die Behandlung für den einzelnen Patienten zu individu-

alisieren. Als Standardarm S wird eine Therapie aus zwei Zyklen ABVD und an-

schließender IF-Bestrahlung (20 Gy) mit einem experimentellem Arm E verglichen,

bei dem nur diejenigen Patienten eine Radiotherapie erhalten sollen, welche ein un-

zureichendes Ansprechen auf die Chemotherapie zeigen (Teilkollektiv E+). Für Pati-

enten, die gut auf die Chemotherapie ansprechen (Teilkollektiv E-), soll auf

Radiotherapie verzichtet werden, um das Risiko möglicher Langzeittoxizitäten zu ver-

ringern. Nachgewiesen werden soll, dass insgesamt die gute Wirksamkeit der Thera-

pie durch die Individualisierung nicht verringert wird.

Ein weiteres Ziel der Studie ist die Überprüfung der Effektivität der Standardtherapie

für die durch das Ergebnis der FDG-PET nach 2 Zyklen ABVD definierten Zielkollektive

der PET- positiven (S+ und E+) und PET-negativen Patienten (S-).

7.1.1 Fragestellungen

1. Für das progressionsfreie Überleben (PFS) soll die Nichtunterlegenheit des Armes

E gegenüber dem Arm S nachgewiesen werden.

2. Verschärfend soll nach gelungenem Nachweis von 1. im Sinne geordneter Hypothesen

für die Untergruppe der nach 2 Zyklen ABVD PET-negativen Patienten

der Nachweis erbracht werden, dass alleinige Chemotherapie (E-) im Vergleich

zur kombinierten Chemo- und Radiotherapie (S-) in Bezug auf PFS nicht unterlegen

ist.

3. Zusätzlich wird das PFS der Patienten aus S+ und E+ mit dem PFS der Patienten

aus S- verglichen, um zu verifizieren, dass durch die PET ein Risikokollektiv

identifiziert wird.

7.2 Randomisation

Die zufällige Zuteilung des Patienten in einem Therapiearm erfolgt vor Beginn der

Therapie zentral in der Studienzentrale der GHSG nach der Minimierungsmethode

von Pocock (1983). Dabei erfolgt die Zuweisung der Patienten zu den beiden Studienarmen

S und E im Verhältnis 1:1.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 68


7.2.1 Stratifizierungsfaktoren

Biometrie

Bei der Randomisation wird ein Gleichgewicht zwischen den Armen bezüglich Klini-

ken und anderen Faktoren, die die Endpunkte beeinflussen könnten, angestrebt. Um

dies zu erreichen, wird nach folgenden Faktoren stratifiziert:

1. Klinik Randomisation pro Klinik

2. Alter � 45 Jahre

� 45 Jahre

3. Geschlecht männlich

weiblich

4. B-Symptomatik IA, IIA

IB, IIB

5. Supra-/Infradiaphragmaler Befall Supra

Infra

6. Albumin (absolut gemessener Wert) < 4 g/dl

> 4 g/dl

7. Risikofaktor initialer Bulk ja

nein

7.2.2 Verblindung

Das Ergebnis der Randomisation muss gegenüber allen Personen verblindet sein,

die mit der Beurteilung der PET-Untersuchung nach Abschluss der Chemotherapie

befasst sind und dadurch Einfluss nehmen, ob ein Patient anschließend bestrahlt

wird oder nicht.

Daher wird das Ergebnis der Randomisation von der Studienzentrale erst in dem

Moment entblindet, wenn das Ergebnis der Restaging-Untersuchungen incl. FDG –

PET Befundung durch das zentrale PET-Panel an die Studienzentrale gemeldet wird.

Auch der Patient erfährt das Randomisationsergebnis also erst nach dem PET-

Ergebnis. Ihm entsteht daraus kein Nachteil, da vor der PET-Befundung eine Einheitstherapie

erfolgt und die weitere Therapie abhängig von der Randomisation erst

nach dem PET-Ergebnis feststeht.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 69


7.3 Zielgrößen

7.3.1 Primärer Endpunkt

Biometrie

Der primäre Endpunkt ist die Dauer des „progressionsfreien Überlebens“ (Progressi-

on Free Survival, PFS). PFS als Hauptendpunkt reflektiert das Tumorwachstum und

eignet sich daher besonders gut für einen Armvergleich, bei dem der Armunterschied

nach anfänglich gutem Ansprechen auf die Chemotherapie wirksam wird.

7.3.2 Sekundäre Endpunkte

Sekundär werden folgende Endpunkte deskriptiv ausgewertet:

I. Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival, OS)

II. CR-Rate

III. Anteil der nach 2 Zyklen ABVD PET-positiven und der PET-negativen Patienten

IV. Spättoxizitäten (Fertilität, Herz-, Lungentoxizitäten)

V. Sekundärneoplasien

Diese sekundären Endpunkte unterstützen und ergänzen die Beantwortung der

Hauptfragestellung, indem sie die Frage nach Nichtunterlegenheit des experimentel-

len Armes auf weitere klinisch relevante Aspekte (I, II) ausdehnen und eine mögliche

Toxizitätsreduktion durch Verzicht auf Radiotherapie bei gutem Ansprechen auf 2

Zyklen ABVD quantifizierbar machen (III, IV, V).

7.3.3 Weitere deskriptive Auswertungen

Um den Einfluss von potentiellen prognostischen Faktoren (Alter, Geschlecht, B-

Symptome, supra-/infradiaphragmaler Befall, initialer Bulk, Albuminkonzentration) auf

die Endpunkte zu berücksichtigen, wird der Armvergleich mittels einer multivariaten

Cox-Regression durchgeführt.

7.4 Studiendesign

Es handelt sich um eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte einphasige Pha-

se III Studie mit Parallelgruppen-Design für Nichtunterlegenheits- bzw. Unterschieds-

fragestellungen (vgl. 7.1.1) für Überlebenszeiten.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 70


Biometrie

Das globale α-Niveau muss nicht verteilt werden, weil ein Hypothesentest zu Frage-

stellung 2 im Sinne geordneter Hypothesen nur dann erfolgen soll, wenn der Test zu

Fragestellung 1 signifikant ist, und weil andererseits Fragestellung 3 unabhängig von

den beiden ersten Fragestellungen beantwortet werden kann.

7.5 Regularien und Grundparameter der Studienplanung

Die Planung berücksichtigt die Anforderungen der ICH E3, ICH E6 und der ICH E9.

7.5.1 Planungsvorhaben

Die Studienplanung beruht auf Schätzungen der 5-Jahres-PFS-Rate des Standard-

armes und der maximal tolerierbaren, da klinisch nicht relevanten Abweichung des

experimentellen Armes. (vgl. 7.5.5, 7.5.6).

Für jede Fragestellung (vgl. 7.1.1) wird ein α-Niveau von α = 5% gewählt. Alle drei

Fragen sollen mit einer Power von mindestens 1-β = 80% beantwortet werden.

7.5.2 Erwartete Rekrutierungsrate

Die zu erwartende Rekrutierung wird anhand der Erfahrungen aus den GHSG -

Studien HD10 und HD13 für die frühen Stadien ohne Risikofaktoren geschätzt. Dort

wurden durchschnittlich 290 bzw. 270 Patienten pro Jahr randomisiert, wobei im

Schnitt 260 bzw. 240 Patienten tatsächlich qualifiziert waren.

Da aufgrund der 14. AMG-Novelle mit einer geringeren Anzahl teilnehmender Zent-

ren gerechnet werden muss, wird die jährliche Rekrutierung auf 220 geschätzt, was

bei 5-jähriger Rekrutierungszeit einer Zahl von ca. 1100 Patienten entspricht.

7.5.3 PFS-Raten nach Standardtherapie aus früheren Studien

Informationen über die 5-Jahres-PFS-Raten nach 2 Zyklen ABVD und anschließen-

der IF-Bestrahlung liegen zu der HD10 Studie (Arme C und D) vor und werden nach-

folgend tabellarisch zusammengefasst; für die HD13 Studie (Arm A) ist die

Nachbeobachtungszeit noch nicht lang genug.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 71


HD10, Stand der 4.

Endauswertung vom

Juni 2009

Mediane Beobachtungszeit

Arm C

2 x ABVD+30Gy

Arm D

2 x ABVD+20Gy

Biometrie

Arme C und D gemeinsam

79 Monate 79 Monate 79 Monate

5-Jahres-PFS-Rate 91% 92% 91%

95%-KI 88% - 94% 88% - 94% 89% - 93%

7.5.4 Schätzung der 5-Jahres-PFS-Rate des Standardarmes in HD16

Anhand der in 7.5.3 dargestellten Erfahrungswerte aus HD10 wird die 5-Jahres-PFS-

Rate des Standardarmes mit 20Gy IF-Bestrahlung auf 92% geschätzt. Basierend

darauf werden für die Fallzahlplanung in beiden Armen exponentielle Verteilungen

der Form PFS(t) = exp(-λt) mit Exponentialparameter λ, t in Monaten und im Standardarm

PFS(60) = 92% angenommen.

7.5.5 Schätzung der 5-Jahres-PFS-Rate der PET-negativen Patienten im

Standardarm

Es wird erwartet, dass die nach Chemotherapie PET-negativen Patienten insgesamt

weniger PFS-Ereignisse haben als die PET-positiven Patienten. Nach Hutchings

2006 (BLOOD, 1.1.2006. Vol. 107 (1), Fig. 5A)] haben bei Standardtherapie etwa

30% der PET-positiven Patienten der Stadien I und II ein PFS-Ereignis innerhalb von

5 Jahren. Nimmt man an, dass etwa 20% aller Patienten nach 2 Zyklen ABVD PETpositiv

sind, so ergibt sich folgende Verteilung pro 100 Patienten:

PET-positiv PET-negativ Gesamt

Anzahl der Patienten 20 80 100

Anzahl der Ereignisse 30% von 20 = 6 8-6=2 8

Anzahl der Patienten ohne Ereignis 14 78 92

5-J-PFS-Rate 70% 97,5% 92%

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 72


Biometrie

Demnach liegt die PFS-Rate der PET-negativen Patienten bei 97,5% und damit 5,5%

höher als die des Gesamtkollektives. Allerdings basieren diese Daten auf sehr klei-

nen Patientenzahlen, so dass für die Festlegung der Hypothesen (siehe 7.6.2) und

bei der Fallzahlplanung (siehe 7.7.2) von verschiedenen Szenarien ausgegangen

wird.

7.5.6 Festlegung der Nichtunterlegenheitsschranke für den Nachweis der

Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes

Von klinischer Seite wird eine maximale Verschlechterung von bis zu 5 Prozent-

punkten in der 5-Jahres-PFS-Rate verglichen mit dem Standardarm noch als tolera-

bel angesehen.

Falls der Nichtunterlegenheitstest zur Nichtunterlegenheitsschranke 5% signifikant

ist, soll im Sinne geordneter Hypothesentests geprüft werden, ob der Nachweis der

Nichtunterlegenheit auch zu einer kleineren Nichtunterlegenheitsschranke geführt

werden kann.

Bei einer 5% Unterlegenheit des experimentellen Armes bezüglich einer 5-Jahres-

PFS-Rate von 92% im Standardarm ergibt sich für die PFS-Kurven ein Hazardratio

HRNU = λe/ λs = 1,67 (Bezeichnungen s. 7.7.1).

Da für die nach Chemotherapie PET-positiven Patienten die Gesamttherapie in beiden

Armen gleich ist und daher lediglich die PET-negativen Patienten für den Armvergleich

informativ sind, entspricht eine 5% Unterlegenheit des experimentellen

Armes E gegenüber dem Standardarm S einer deutlich größeren Unterlegenheit der

PET-negativen Patienten E- gegenüber S-. Beispielsweise zeigt folgende Tabelle,

dass eine 5% Unterlegenheit des Armes E gegenüber S in Fragestellung 1 einer

mehr als 6% Unterlegenheit von E- gegenüber S- in Fragestellung 2 entspricht, wenn

nach 2 ABVD der Anteil der PET-positiven Patienten auf 20% und die 5-J-PFS-Rate

der PET-negativen Patienten im Standardarm auf 97,5% geschätzt werden (siehe

7.5.5):

Standardarm S

Experimenteller Arm E

92% PFS

87% PFS

20% S+ 80% S- 20% E+ 80% E-

CT+IF-RT CT+IF-RT CT+IF-RT CT

70% PFS 97,5% PFS 70% PFS 91,125% PFS

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 73


Biometrie

Wenn also beide Fragestellungen (vgl. 7.1.1, Fragestellungen 1 und 2) wie geplant

zur gleichen Nichtunterlegenheitsschranke von 5% getestet werden, ist der zweite

Nichtunterlegenheitstest für die Untergruppe der PET-negativen Patienten deutlich

strenger als der Test für das Gesamtkollektiv.

Bei einer 5% Unterlegenheit der PET-negativen Patienten des experimentellen Armes

bezüglich einer 5-Jahres-PFS-Rate von 97% (bzw. 98%) im Standardarm ergibt

sich für die PFS-Kurven ein Hazardratio HRNU = λe/ λs = 3,59 (bzw. 6,16).

7.6 Hypothesen

7.6.1 Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes

Zum Nachweis der Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes sollen die Hypothesen

H0 und H1 abschließend getestet werden:

H0: Der experimentelle Arm E ist dem Standardarm S bezüglich des Endpunktes

PFS klinisch relevant unterlegen, d.h. λe/ λs > 1,67

H1: Es gibt keine klinisch relevante Verschlechterung im PFS durch Responseadaptierte

Therapiestratifizierung, d.h. λe/ λs < 1,67

7.6.2 Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes für die Untergruppe der

PET-negativen Patienten

Die klinisch relevante Unterlegenheit wurde als absoluter Unterschied von 5% in den

5-J-PFS-Raten formuliert, der Test auf Nichtunterlegenheit arbeitet hingegen mit der

Hazardratio (s. 7.6.1). Die Hazardratio HRNU ist abhängig von der 5-J-PFS-Rate der

PET-negativen Patienten im Standardarm, welche leider zum Zeitpunkt der Studienplanung

noch nicht bekannt ist. Andererseits dürfen zum Zeitpunkt der Auswertung

Ergebnisse, die getestet werden, nicht zur Bestimmung der Testparameter (hier

HRNU) herangezogen werden.

Als Ausweg ist folgendes Verfahren vorgesehen: Die 5-J-PFS-Rate Pall des Gesamtkollektives

S wird anhand der Erfahrungen aus HD10 auf 92% geschätzt (s. 7.5.3).

Die 5-J-PFS-Rate P+ der PET-positiven Patienten S+ kann zum Zeitpunkt der Auswertung

abgeschätzt werden, da diese Ergebnisse unabhängig von den zu testenden

Ergebnissen der PET-negativen Patienten S- sind. Aus Pall und P+ sowie den beo-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 74


Biometrie

bachteten Anteilen a+ bzw. a- der PET-positiven bzw. PET-negativen Patienten kann

die 5-J-PFS-Rate P- der PET-negativen Patienten S- berechnet werden:

P- = (Pall - a+ P+) / a-

Die daraus resultierende Hazardratio wird dann als HRNU in den Test auf Nichtunter-

legenheit eingesetzt.

H0: Für die nach 2 Zyklen ABVD PET-negativen Patienten liegt die PFS-Kurve im

experimentellen Arm E- klinisch relevant unter der entsprechenden PFS-Kurve

des Standardarmes S-, d.h. λe/ λs > HRNU

H1: Es gibt für die nach 2 Zyklen ABVD PET-negativen Patienten keine klinisch

relevante Verschlechterung bezüglich des Hauptendpunktes PFS durch Ver-

zicht auf Radiotherapie, d.h. λe/ λs < HRNU

7.6.3 Prognostischer Wert der FDG-PET nach 2 Zyklen ABVD

H0: Es gibt keinen Unterschied zwischen den PFS-Kurven der PET-positiven Patienten

aus beiden Armen und den PET-negativen Patienten des Standardarmes,

d.h. λe/ λs = 1

H1: Die PFS-Kurve der PET-positiven Patienten liegt unterhalb der entsprechenden

Kurve der PET-negativen Patienten bei gleicher Therapie (CT+IF-RT), d.h.

λe/ λs > 1.

7.7 Fallzahlplanung

7.7.1 Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes

Die Hauptfragestellung (vgl. 7.1.1, Fragestellung 1) soll durch einen Logrank-Test bei

Nichtunterlegenheitshypothese für zensierte Überlebenszeiten (PFS) auf dem Niveau

α=5% (zweiseitiges Konfidenzintervall) beantwortet werden. Dabei soll die Power 1β=

80% für den Fall gleich guter PFS-Raten in Standardarm und experimentellem

Arm erreicht werden, d.h. wenn für die entsprechenden Hazards λs=λe gilt.

Eine geeignete Methode findet sich in Kopecky und Green, 2006, ab S. 195. Hier

wird die benötigte Fallzahl N berechnet mit der Formel

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 75


N = (4/QS).((z α/2 + zβ)/M) 2 , (1)

wobei QS= 1 – [exp(-λsF)[1-exp((-λsA)]] / (λsA) (2)

In obigen Formeln (1) und (2) bezeichnen

λs monatlicher Hazard im Standardarm

Biometrie

λe monatlicher Hazard im experimentellen Arm bei Erreichen der Nichtunterlegenheitsschranke

QS das durchschnittliche Ereignisrisiko pro Patient im Standardarm

A die Rekrutierungsdauer (gleichmäßige Rekrutierung vorausgesetzt)

F die Nachbeobachtungszeit nach Abschluss der Rekrutierung (vollständige

Nachbeobachtung vorausgesetzt)

M Log-Hazard-Ratio ln(λs/ λe) bei Erreichen der Nichtunterlegenheitsschranke

im experimentellen Arm

Setzt man die Grundparameter der Studienplanung (vgl. Abschnitt 5) in obige Formeln

der Fallzahlplanung ein, erhält man als Resultat:

� Bei einer Rekrutierungsdauer von 5 Jahren und einer anschließenden

Nachbeobachtungszeit von weiteren 5 Jahren lässt sich die Nichtunterlegenheit

für den Fall gleicher Hazards mit 80% Power nachweisen, wenn

insgesamt mindestens 1018 Patienten (d.h. pro Arm mindestens 509 Patienten)

randomisiert werden. Dieser Patientenzahl entsprechen QSxN=120

Ereignisse für den Nichtunterlegenheitstest.

Wenn von einer jährlichen Rekrutierungszahl von 220 Patienten ausgegangen wird

(vgl. Abschnitt 5.2), kann die benötigte Patientenzahl im geplanten Zeitraum von 5

Jahren erreicht werden.

Robustheit der Fallzahlschätzung

Aus der Fallzahlschätzung ergibt sich, dass für den Nichtunterlegenheitstest insgesamt

120 Ereignisse benötigt werden. Daraus kann die benötigte Fallzahl von mindestens

1018 Patienten abgeleitet werden, wenn folgende Annahmen zutreffen:

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 76


a) die Rekrutierungszeit wird 5 Jahre betragen

Biometrie

b) die benötigte Zahl von 120 Ereignissen wird 5 Jahre nach Ende der Rekrutie-

rung erreicht

c) die 5-J-PFS-Rate im Standardarm liegt bei 92%

Im Folgenden soll aufgezeigt werden, welche Konsequenzen sich ergeben, falls es

zu Abweichungen von oben genannten Annahmen kommt.

I. Sollte die jährliche Rekrutierungsrate höher liegen als die erwartete Rate von

220 Patienten, wäre die geplante Fallzahl von 1018 Patienten vor Ablauf der 5-

Jahresfrist erreicht.

(i) Ohne Erhöhung der Fallzahl müsste dann die Nachbeobachtungszeit

nach Rekrutierungsende bis zum Erreichen der benötigten Ereigniszahl

verlängert werden, um genügend Power für den

Nichtunterlegenheitstest zu haben.

(ii) Eine Rekrutierung über die geplante Fallzahl hinaus erhöht die Power

des Testes, wenn als Folge der größeren Patientenzahl auch

die Zahl der Ereignisse höher ist als geplant.

(iii) Bei entsprechend hoher Rekrutierungsrate könnte bei Erhöhung der

Fallzahl gleichzeitig die geplante Rekrutierungszeit verkürzt werden,

ohne eine Verlängerung der Nachbeobachtungszeit in Kauf nehmen

zu müssen. Beispielsweise würden für eine Verkürzung der Rekrutierungszeit

auf 4 Jahre insgesamt 1086 Patienten benötigt, um die

notwendige Power für den Nichtungerlegenheitstest zu haben.

II. Sollte die jährliche Rekrutierungsrate niedriger liegen als die erwartete Rate von

220 Patienten, wäre die geplante Fallzahl von 1018 Patienten nicht innerhalb

der 5-Jahresfrist zu erreichen. Durch die längere Rekrutierungszeit wird sich

auch die Studiendauer vom Beginn der Rekrutierung bis zum Erreichen der benötigten

Ereigniszahl verlängern.

III. Eine Verschlechterung der 5-J-PFS-Rate im Standardarm gegenüber der

Schätzung führt ohne Erhöhung der Fallzahl zu einer geringeren Power des

Nichtunterlegenheitstestes. Eine Verschlechterung um 1 % auf 91% ist unkritisch,

da die erforderlichen 1084 Patienten innerhalb von 5 Jahren voraussichtlich

rekrutiert werden können. Eine Verschlechterung um 2% kann hingegen nur

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 77


Biometrie

aufgefangen werden, wenn die Rekrutierungsrate höher liegt als angenommen

und bis zum Ablauf der 5-Jahresfrist rekrutiert wird.

IV. Falls die 5-J-PFS-Rate im Standardarm höher ist als angenommen, erhält der

Test eine größere Power, wenn die Rekrutierungsrate mindestens so hoch ist

wie angenommen und kein vorzeitiger Rekrutierungsstopp erfolgt. Beispielsweise

werden bei 93% 5-J-PFS nur 952 Patienten (66 Patienten weniger als geplant)

für den Nichtunterlegenheitsnachweis benötigt; bei voller Rekrutierung

von 1018 Patienten hat der Test eine Power von ca. 92%.

Entscheidung über das Ende der Rekrutierungszeit

Sollte der Rekrutierungsverlauf schneller oder langsamer sein als angenommen, berät

das Data Monitoring Committee (DMC) den LKP darüber, wann die Rekrutierung

für die Studie beendet wird. Die Entscheidung über das Ende der Rekrutierung trifft

der LKP.

Sicherheitsnetz für Patienten mit besonderem Risiko

Falls das Data Monitoring Committee aufgrund der Ergebnisse des statistischen Safety

Monitorings empfehlen sollte, dass eine bestimmte Subgruppe des Patientenkollektives

wegen eines erhöhten Risikos unabhängig vom PET-Ergebnis nach

Abschluss der Chemotherapie konsolidierend bestrahlt werden muss (vgl. 7.8.1.1),

und falls der LKP dahingehend entscheidet, ist diese Subgruppe vom Zeitpunkt des

Inkrafttretens des Sicherheitsnetzes an für den Armvergleich nicht mehr informativ.

(Falls diese Subgruppe aus den Patienten mit initialem Bulk besteht, träfe dieses

nach den Erfahrungen aus HD13 und HD10 für mehr als 30% aller ab diesem Zeitpunkt

noch zu rekrutierenden Patienten zu.) Vor einer Entscheidung des LKP über

die Weiterführung gemäß Amendment oder einen vorzeitigen Abbruch der Studie

müsste geprüft werden, ob die nach der Fallzahlkalkulation notwendige Ereigniszahl

noch in einem vertretbaren Zeitrahmen erreicht werden kann. Somit ergeben sich

zwei mögliche Konsequenzen:

a) die notwendigen Fallzahlen für die abschließende Beantwortung der Studienfrage

können trotz Sicherheitsnetz erreicht werden, so dass die Studie

entsprechend einem Amendment weiter rekrutiert, oder

b) die Studie muss wegen zu geringer Power frühzeitig beendet werden.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 78


Biometrie

7.7.2 Nichtunterlegenheit von 2 x ABVD im Vergleich zu 2 x ABVD + RT für

die nach 2 x ABVD PET- negativen Patienten

Die folgende Tabelle zeigt für verschiedene 5-J-PFS-Raten der PET-negativen Patienten

im Standardarm, welcher Anteil insgesamt rekrutierter Patienten nach Abschluss

der Chemotherapie mindestens PET-negativ sein muss, damit die

Nichtunterlegenheit der alleinigen Chemotherapie mit 80% Power auf dem Niveau

von α=5% bei einer Nichtunterlegenheitsschranke von 5% nachgewiesen werden

kann.

Fallzahlplanung für Nichtunterlegenheitstest: 5 Jahre Rekrutierung, 5 Jahre Nachbeobachtung,

Nichtunterlegenheitsschranke S=5%, α=5%; 1-β= 80%

Geschätzte 5-J-PFS-

Rate der PETnegativen

Patienten im

Standardarm

Hazardratio HRNU

(= λe/ λs)

erforderliche Gesamtzahl

PET-negativer

Patienten (Ereigniszahl)

Erforderlicher Anteil PETneg.

Patienten (%) von insgesamt

1018 Patienten

94% 2,05 820 (61) 80,6%

95% 2,31 756 (45) 74,3%

96% 2,74 694 (31) 68,2%

97% 3,59 644 (20) 63,3%

98% 6,16 636 (10) 62,5%

Fazit: Sollte die Annahme zutreffen, dass die 5-J-PFS-Rate der PET-negativen Patienten

im Standardarm mindestens bei 95% liegt, lässt sich die Fragestellung 2 für die

PET-negativen Patienten ohne Erhöhung der in 7.7.1 geplanten Fallzahl mit mindestens

80% Power beantworten.

7.7.3 Prognostischer Wert der PET-Untersuchung nach Chemotherapie

Es soll nachgewiesen werden, dass die 5-Jahres-PFS-Rate der PET-positiven Patienten

signifikant schlechter als die der PET-negativen Patienten bei gleicher Therapie

ist. Hierzu wird ein zweiseitiger Unterschiedstest zum Niveau α=5% durchgeführt.

Die Fallzahlplanung beruht auf der Annahme, dass die 5-J-PFS-Rate im Standardarm

bei 92% liegt (s. Abschnitt 7.5.4). Die folgende Tabelle zeigt, wie die Power des

Testes von den Anteilen der nach Chemotherapie PET-negativen und PET-positiven

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 79


Biometrie

Patienten und deren Ereignisraten abhängt: Die Power steigt mit dem Anteil der PET-

positiven Patienten und mit deren Ereignisrate. Die Powerberechnung erfolgte unter

Verwendung der Schoenfeld-Formel für einen zweiseitigen Logrank-Test (Biometrika,

1981, 316-319) mit dem Programm ADDPLAN (Version 3.1).

Anteil PET-negativ

(Schätzung)

85%

85%

85%

85%

80%

80%

80%

80%

80%

80%

75%

75%

75%

75%

75%

70%

70%

70%

70%

70%

70%

Ereignisrate der PETpositiven

(Schätzung)

30%

20%

15%

14%

30%

20%

15%

14%

13%

12%

30%

20%

15%

13%

12%

30%

20%

15%

13%

12%

11%

Unterschied

im 5-J-PFS

25,88%

14,12%

8,24%

7,06%

27,50%

15,00%

8,75%

7,50%

6,25%

5,00%

29,33%

16,00%

9,33%

6,67%

5,33%

30,00%

17,14%

10,00%

7,14%

5,71%

4,29%

Power des

Testes

100,00%

99,90%

89,00%

79,70%

100,00%

100,00%

97,30%

92,20%

81,50%

64,30%

100,00%

100,00%

99,60%

91,80%

76,70%

100,00%

100,00%

100,00%

97,20%

87,40%

65,00%

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 80


Biometrie

Fazit: Solange nicht mehr als 85% der Patienten PET-negativ sind, wird ein wahrer

Unterschied von 8% im 5-J-PFS mit mindestens 80% Power aufgedeckt werden.

7.8 Auswertungen

7.8.1 Statistisches Monitoring

Safety Auswertungen

Für alle Patienten werden engmaschig regelmäßige Sicherheitsanalysen durchge-

führt. Hierbei wird die Häufigkeit von Parametern aus folgenden Bereichen monito-

riert:

- SAEs

- Progresse/ Frührezidive

- Tumorbezogenes Therapieergebnis und Todesfälle

Insbesondere sollen diese Safety-Analysen frühzeitig aufdecken, ob es zu einer Er-

eignishäufung bei Patienten mit besonderem Risiko im Teilkollektiv E- kommt, z.B.

bei initialem Bulk und großem Resttumor erhöhte Progress- oder Rezidivrate im experimentellen

Arm. Bei Bedarf wird auf Veranlassung des Data Monitoring Committee

ein Sicherheitskonzept für diese Risikopatienten wirksam.

Das Prozedere der Safety-Analysen ist ebenso wie das Sicherheitskonzept im Manual

„Statistisches Monitoring“ detailliert beschrieben. Das Manual enthält neben der

genauen Parameterfestlegung und den Analysezeitpunkten auch die Bewertungsstrategie

und den Informationsfluss zum Data Monitoring Committee.

Rekrutierungsverlauf

Die kumulierte Anzahl der rekrutierten Patienten wird in regelmäßigen Abständen mit

der erwarteten Rekrutierung verglichen, um eventuelle Rekrutierungsprobleme frühzeitig

zu erkennen. Das Data Monitoring Committee entscheidet bei nicht erwarteter

Rekrutierungsfrequenz über Maßnahmen.

7.8.2 Auswertungszeitpunkt für die Endauswertung

Aus der Fallzahlplanung (7.7) ergibt sich die Anzahl notwendiger Ereignisse, um die

jeweilige Fragestellung mit ausreichender Power beantworten zu können. Daher wird

die kumulierte Anzahl der eingetretenen PFS-Ereignisse in regelmäßigen Abständen

erfasst und zur Festlegung des Auswertezeitpunktes herangezogen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 81


Biometrie

Laut Fallzahlplanung werden 5 Jahre nach Abschluss der Rekrutierung genügend

Ereignisse eingetreten sein, wobei mit einer 4- bis 5-jährigen Rekrutierungsdauer

gerechnet wird (vgl. 7.7.1). Unter Berücksichtigung zusätzlicher Zeiten zur Vervollständigung

der Dokumentation, Erledigung von Queries und der ab dem 3. Jahr der

Nachsorge einjährigen Nachbeobachtungsintervalle wird die Endauswertung voraussichtlich

5,5 bis 6 Jahre nach Abschluss der Rekrutierung durchgeführt.

7.8.3 Folgeauswertungen

Alle Folgeauswertungen, die in 5-jährigem Abstand nach der Endauswertung geplant

sind, werden in Anlehnung an den Auswerteplan der Endauswertung durchgeführt.

7.9 Geplante Analysemethoden

7.9.1 Auswertungskollektive für die verschiedenen Auswertungen

Die Safety-Auswertungen der sicherheitsrelevanten Daten erfolgen für alle rekrutierten

Patienten (ITT-Kollektiv). Die Auswertungen der drei Fragestellungen werden

sowohl im PP-Kollektiv (per protocol) als auch im ITT-Kollektiv (intention-to-treat)

durchgeführt. Für Nichtunterlegenheitsstudien ist eine ITT-Auswertung allein nicht

konservativ. Jones et al. empfehlen daher, sowohl ITT- als auch PP-Auswertungen

durchzuführen und die Patienten, die aus dem PP-Kollektiv ausgeschlossen sind,

genau zu analysieren. Dies wird für die ersten beiden Fragestellungen der HD16-

Studie erfolgen. Die prognostische Wertigkeit der PET-Untersuchung nach 2 Zyklen

ABVD wird anhand aller Patienten mit PET-Ergebnis des Standardarmes und der

PET-positiven Patienten des experimentellen Armes ermittelt. Es handelt sich hierbei

um ein Teilkollektiv des ITT-Kollektives.

7.9.2 Definitionen

PFS

Die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) ist die Zeitdauer vom Datum des Stagings

(Datum E-Bogen) bis zum Datum des ersten der unten genannten Ereignisse

oder, wenn keines aufgetreten ist, bis zum Datum des letzten Nachweises der anhaltenden

Remission.

Dabei zählen als Ereignisse (Failure):

- Progression der Erkrankung

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 82


- Rezidiv

- Tod jeglicher Ursache

Biometrie

Der genaue Zeitpunkt des Ereignisses wird schriftlich auf dem entsprechenden Bogen

mitgeteilt.

Wenn der Patient bis zum Zeitpunkt der Auswertung kein Ereignis erlitten hat oder

wenn keine weiteren Informationen bezüglich des Tumorstatus mitgeteilt werden,

wird der Patient zum Datum der letzten Information über einen progressionsfreien

Zustand für die Berechnung der PFS zensiert.

OS

Die Gesamtüberlebenszeit (OS) wird vom Datum des Stagingbogens bis zum Todesdatum

oder (wenn der Patient noch lebt) zum Datum der letzten Information gerechnet.

ITT-Kollektiv

In der ITT (intention-to-treat) Auswertung werden alle rekrutierten bzw. randomisierten

Patienten berücksichtigt. Einzige Ausnahme: Patienten, die eindeutig nicht an HL

erkrankt sind (ursprünglich falscher histologischer Befund), werden von der Auswertung

ausgeschlossen.

Alle Patienten müssen für eine ITT-Auswertung dokumentiert werden und alle randomisierten

Patienten gehen in die Armvergleiche ein.

PP-Kollektiv

In einem PP (per-protocol)-Kollektiv werden nur qualifizierte Patienten berücksichtigt,

die mit der im Protokoll beschriebenen Therapie behandelt worden sind. Patienten,

die den Behandlungsarm gewechselt haben oder deren Behandlung erhebliche Abweichungen

vom Protokoll aufweist, werden vom PP-Kollektiv ausgeschlossen.

Das PP-Kollektiv ist eine Untermenge des ITT-Kollektivs und deswegen kleiner als

das ITT- Kollektiv.

7.10 Abbruchstrategie

Ob die Studie insgesamt abzubrechen ist, entscheidet die Studienleitung. Als Basis

für die Entscheidung erhält die Studienleitung im Falle von Auffälligkeiten ausführliche

Informationen vom Data Monitoring Committee (vgl. 0).

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 83


Biometrie

Diese Informationen beinhalten unter anderem Daten über den zeitlichen Ablauf der

Rekrutierung, Patientencharakteristika, Durchführung der Therapie, Häufigkeit von

akuten Toxizitäten und SAEs und Verteilung der Ereignisse in den Studienarmen.

Da die Entscheidung über den Abbruch der Studie neben rein statistischen auch medizinische,

ethische und organisatorische Aspekte berücksichtigen muss, kann ein

Studienabbruch nicht a priori vollständig formalisiert werden.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 84


8 DOKUMENTATION UND MONITORING

8.1 Datenerhebung

Dokumentation und Monitoring

Bevor ein Patient in die Studie gemeldet werden kann, muss die vollständig ausgefüllte,

von Patient und Prüfarzt unterschriebene Einverständniserklärung in der Studienzentrale

vorliegen (Fax). Darüberhinaus müssen zur Meldung der ausgefüllte

E/A-, E- und AN-Bogen sowie eine Kopie der Primärhistologie vorliegen.

Mit der Meldebestätigung erhält der behandelnde Arzt von der Studienzentrale der

GHSG alle für die zwei Zyklen ABVD notwendigen Dokumentationsbögen dieser

Studie für den Patienten. Zusammen mit dem Ergebnis der PET-2 Beurteilung werden

weitere studienspezifische Dokumentationsbögen des Patienten übermittelt. Jeder

Dokumentationsbogen besitzt mindestens zwei Durchschläge. Ein Durchschlag

verbleibt bei den Patientenakten. Das unterschriebene Original sowie ein Durchschlag

wird an die jeweilige auf dem Bogen stehende Adresse verschickt.

Alle zu erhebenden Daten werden zeitnah auf standardisierten Dokumentationsbögen

(CRFs) vom Prüfarzt bzw. dem Dokumentationsbeauftragten oder eines(r)

damit beauftragten Studienassistenten/in dokumentiert. Ein vollständiger Satz der in

dieser Studie eingesetzten Dokumentationsbögen ist im Anhang wiedergegeben. Der

Therapieplan in Abschnitt 0.5 beschreibt auch den Dokumentationsablauf.

Beim Ausfüllen des Dokumentationsbogens ist grundsätzlich ein Kugelschreiber zu

verwenden. Es ist darauf zu achten, dass jeder CRF abschließend vom Prüfarzt

(oder von einer vom Prüfarzt autorisierten Person) unterschrieben wird. Sollen Einträge

korrigiert werden, ist der zu korrigierende Eintrag mit einem einfachen Querstrich

zu streichen. Konnten Daten nicht erhoben werden bzw. sind nicht mehr

verfügbar, ist dies entsprechend auf den Bögen zu vermerken und zu begründen

(nicht durchgeführt „not done“ oder “nd“; nicht zutreffend „not applicable„ oder „na“;

nicht bekannt „not known“ oder „nk“). Neben den geänderten oder ergänzten Einträgen

sind das Korrekturdatum und die Unterschrift derjenigen Person, welche die Korrektur

durchführt (Prüfarzt / Studienassistent/in etc.) zu setzen.

Kommt es zu Änderungen in den Zuständigkeiten von Prüfarzt und / oder Dokumentationsbeauftragtem,

ist die Studienzentrale davon umgehend in Kenntnis zu setzen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 85


8.2 Massnahmen zur Sicherung der Datenqualität

8.2.1 Monitoring

Dokumentation und Monitoring

Zur Sicherstellung einer hohen Qualität der Studiendurchführung und der erhobenen

Daten werden alle Prüfzentren regelmäßig durch Monitore besucht.

Bei einem zufällig ausgewählten Teil der Patienten wird ein möglichst vollständiger

Abgleich der Daten in den Erhebungsbögen mit den Quelldaten vorgenommen. Der

genaue Umfang und die Art des Monitorings werden in einem gesonderten Monitoring-Manual

beschrieben. In dem Manual werden alle studienspezifischen Belange

erläutert und über Formblätter der Mindestumfang der Monitoringaktivitäten beschrieben.

Alle Prüfer erklären sich damit einverstanden, dass der Monitor in regelmäßigen Abständen

das Prüfzentrum besucht. Sinn und Zweck dieser Besuche sind insbesondere:

� die Evaluation des Studienfortgangs

� die Kontrolle der Compliance mit dem Studienprotokoll

� die Diskussion der Probleme einschließlich der AEs

� die Überprüfung der CRFs auf Genauigkeit und Vollständigkeit

� die Validierung der CRFs gegenüber den Originaldaten

� die Überprüfung der Handhabung der Studienmedikation

Über jeden Besuch wird ein Monitorbericht geführt, der den Fortschritt der Studie dokumentiert

und über alle aufgetretenen Schwierigkeiten (z. B. Verweigerung der Einsichtnahme)

unterrichtet.

Der Monitor hat das Recht, unter Berücksichtigung des Datenschutzgesetzes (der

Monitor unterliegt der Schweigepflicht) die Prüfbögen mit den Originalunterlagen zu

vergleichen (Krankenblätter, EKG, Laborausdrucke etc.). Die Prüfer ermöglichen

dem Monitor für das prüfungsbezogene Monitoring direkten Zugang zu den Originaldaten-/

unterlagen.

Die GHSG behält sich darüber hinaus vor, bei Auffälligkeiten in einem Prüfzentrum

bzw. bei Problemen mit der Studiendurchführung zusätzliche Monitoringbesuche vor

Ort durchzuführen bzw. die Monitoringfrequenz zu erhöhen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 86


Dokumentation und Monitoring

Nach Durchführung des Monitoringbesuchs, wird dem jeweiligen Prüfzentrum zeitnah

ein schriftlicher Bericht zugesandt.

8.2.2 Audits / Inspektionen

Ziel der Audits ist die Sicherstellung der Validität der Daten und der Glaubwürdigkeit

der Studie. Der Sponsor kann hierzu Personen beauftragen, die ansonsten nicht in

die Studie eingebunden sind (Auditoren). Diesen wird gestattet, in sämtliche studien-

bezogene Unterlagen Einsicht zu nehmen (insbesondere: Studienprotokoll, Erhe-

bungsbögen, Patientenakten, Dokumentation der Studienmedikation, studien-

bezogene Korrespondenz).

Der Sponsor und alle teilnehmenden Prüfzentren verpflichten sich, Inspektionen von

zuständigen Behörden und Ortstermine von Ethikkommissionen zu unterstützen und

in diesem Zusammenhang den beauftragten Personen Zugang zu den Originaldokumenten

zu gewähren.

Alle Audits oder Inspektionen durchführende Personen sind verpflichtet, Patientendaten

vertraulich zu behandeln.

8.2.3 Statistisches Monitoring

Safety Auswertungen

Es werden für alle Patienten engmaschig regelmäßige Safety-Analysen durchgeführt.

Hierbei wird die Häufigkeit von Parametern aus folgenden Bereichen monitoriert:

- tumorbezogenes Therapieergebnis und Todesfälle

- akute Toxizitäten Grad 3-4

- SAEs

Das genaue Prozedere ist im Manual „Statistisches Monitoring“ beschrieben.

Das Manual enthält neben der genauen Parameterfestlegung, die Durchführungs-

zeitpunkte, die Bewertungsstrategie und den Informationsfluss zum Data Monitoring

Committee.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 87


Rekrutierungsverlauf

Dokumentation und Monitoring

Die kumulierte Anzahl der rekrutierten Patienten wird in regelmäßigen Abständen mit

der erwarteten Rekrutierung der Studie verglichen, um eventuelle Rekrutierungsprob-

leme frühzeitig zu erkennen.

Sollte der Rekrutierungsverlauf schneller oder langsamer sein als angenommen, berät

das Data Monitoring Comitteee (DMC) den LKP darüber, wann die Rekrutierung

für die Studie beendet wird.

Data Monitoring Committee

Dem „Data Monitoring Committee“ (DMC) obliegt es

- den Fortschritt der Studie,

- die Sicherheit der Patienten,

- die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE),

fortlaufend zu beurteilen und daraus Empfehlungen an den LKP zu geben. Hierfür

erhält es regelmäßig alle notwendigen Informationen von der Studienzentrale der

GHSG. Die genauen Verantwortlichkeiten und Prozesse sind in SOP´s der Studienzentrale

der GHSG festgelegt und werden dem DMC als Manual ausgehändigt.

Dem DMC für die vorliegende Studie gehören folgende Experten an:

Prof. Dr. W. Lehmacher, Köln

Prof. Dr. Hagenbeek, Uetrecht, Niederlande

Prof. Dr. M. Hutchings, Kopenhagen, Dänemark

Dr. G. Schwarzer, Freiburg

Keiner der Experten ist in die Durchführung der vorliegenden Studie involviert.

8.3 Dokumentation

Alle studienrelevanten Daten werden vom zuständigen Prüfarzt und ggf. Studienassistenten

zeitnah in den bereitgestellten Dokumentationsbögen erfasst.

8.3.1 Datenmanagement

In der GHSG-Zentrale werden alle Dokumentationsbögen registriert und auf Vollständigkeit

und Plausibilität geprüft. Die Daten werden von unabhängigen Datenein-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 88


Dokumentation und Monitoring

gabekräften doppelt in eine validierte Studiendatenbank eingegeben und abgegli-

chen. Zusätzlich werden Plausibilitäts-Checks in der Datenbank durchgeführt. Alle

Unstimmigkeiten und Unplausibilitäten werden telefonisch oder schriftlich mit dem

Zentrum abgeklärt.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 89


9 REFERENZBEGUTACHTUNG

9.1 Referenzpathologie

Referenzbegutachtung

Die histologische Diagnosesicherung ist eine unabdingbare Grundvoraussetzung für

die Aufnahme eines Patienten in die Studie. Für die notwendige referenzpathologi-

sche Diagnosesicherung stehen sechs Zentren zur Verfügung. Die referenzpatholo-

gischen Zentren sind durch große Erfahrung auf dem Gebiet der Lymphknoten-

pathologie ausgewiesen und verfügen über die zur Diagnosesicherung erforderlichen

immunhistologischen und molekularbiologischen Methoden und Reagenzien.

Die referenzpathologische Begutachtung ist von einem der sechs nachfolgend aufgeführten

Referenzpathologiezentren für die Studien HD16, HD17, HD18, LPHD-

Beobachtungsstudie durchzuführen:

Professor Dr. med. H. Stein (Koordinator)

Direktor des Pathologischen Instituts

Universitätsklinikum Benjamin Franklin

Professor Dr. med. A. C. Feller

Direktor des Pathologischen Instituts

der Med. Universität Lübeck

Professor Dr. med. M. L. Hansmann

Direktor des Pathologischen Instituts

Universitätsklinikum Frankfurt

Professor Dr. med. P. Möller

Direktor des Pathologisches Instituts

Universitätsklinik Ulm

Professor Dr. med. H. K. Müller-Hermelink

Direktor des Pathologischen Instituts

der Universität Würzburg

PD Dr. W. Klapper

Komm. Leiter Institut für Pathologie

Lymphknotenregister

Hindenburgdamm 30

12200 Berlin

Tel: 030 8445 2295

Fax: 030 8445 4473

Ratzeburger Allee 160

23562 Lübeck

Tel: 0451 500 2705

Fax: 0451 500 3328

Theodor Stern Kai 7

60590 Frankfurt

Tel: 069 6301 5364

Fax: 069 6301 5241

Albert-Einstein-Allee 11

89081 Ulm

Tel: 0731 500 56321

Fax: 0731 500 56384

Josef Schneider Str. 2

97080 Würzburg

Tel: 0931 201 3776

Fax: 0931 201 3440

Postfach 4429

24105 Kiel

Tel.: 0431 5973 425

Fax: 0431 5973 426

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 90


9.2 Referenzstrahlentherapie

9.2.1 Rationale

Referenzbegutachtung - Referenzstrahlentherapie

In den klinischen Studien der GHSG wurde in den letzten Jahren eine für das Fach

Strahlentherapie bisher national und international einmalige zentrale Qualitätssicherung

kontinuierlich praktiziert und weiterentwickelt.

In den ersten Studiengenerationen HD1-3 der GHSG (1983-1988) HD1-3 wurden

insgesamt 1100 Patienten randomisiert. Von diesen waren 478 Patienten auswertbar

und nur 380 Patienten konnten in der damaligen Referenzstrahlentherapie in Berlin

(Frau Dr. U. Rühl) beurteilt werden.

Mit Beginn der zweiten Studiengeneration der GHSG (HD4-6) am 1.1.1988 wurde

von der Referenzstrahlentherapie in Göttingen (Prof. Dr. E. Dühmke), später München

(HD7-9), für jeden neu randomisierten Patienten auf der Basis des auswärts

dokumentierten Befalls ein Bestrahlungsplan erstellt. Von einem Expertengremium

wurde nach erfolgter Radiotherapie eine retrospektive qualitative Bewertung aller

Patienten hinsichtlich angewandter Bestrahlungstechniken, bestrahlter Volumina und

des Verhältnisses von Bestrahlungszeit zu verabreichter Strahlendosis vorgenommen.

Darüber hinaus erfolgte eine detaillierte Analyse und Zuordnung der eingetretenen

Rezidive hinsichtlich der durchgeführten Strahlen- und Chemotherapie.

Auswertungen dieser systematischen Analysen konnten nachweisen, dass Abweichungen

von den prospektiv erstellten Bestrahlungsplänen einen ungünstigen Prognosefaktor

für Patienten mit HL darstellen (Dühmke et al., JCO 2001).

Eine wesentliche Schwäche des damaligen Vorgehens war die Erstellung eines Radiotherapieplans

allein auf der Basis des auswärts schriftlich dokumentierten Primärbefalls,

ohne den Vergleich mit der initialen röntgendiagnostischen Bildgebung

vorzunehmen. Mangel- und fehlerhafte Angaben zur Größe und Ausdehnung des

Lymphombefalls auf dem Erhebungsbogen in den Studienzentren führten zu ungenauen

oder sogar fehlerhaften Vorgaben der zu bestrahlenden Lymphknotenregionen.

In den Studien HD10 und HD11 der GHSG wurde von der Referenzstrahlentherapie

in Köln (Prof. Dr. R.-P. Müller, PD Dr. H. Eich) erstmals zentral eine prospektive Planung

der IF-Radiotherapie für alle Patienten der teilnehmenden Zentren durchgeführt.

Das klinische Staging erfolgte auf der Basis moderner Schnittbildverfahren

(Computer- und/oder Kernspintomographie). Die gesamte relevante Bildgebung wurde

an die Referenzstrahlentherapie nach Köln geschickt. Hier wurde zunächst ein

Vergleich des von den Internisten und Strahlentherapeuten im jeweiligen Studien-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 91


Referenzbegutachtung - Referenzstrahlentherapie

zentrum auf den Erhebungsbögen dokumentierten Befalls mit den tatsächlichen Bild-

befunden vorgenommen. Anschließend erfolgte die prospektive Vorgabe der Be-

strahlungsvolumina und der Gesamtreferenzdosis entsprechend der Randomisation.

Die Endauswertung dieses Qualitätssicherungsprogrammes ermittelte eine hohe

Rate korrekturbedürftiger Dokumentationen der initialen individuellen Befallsmuster.

Bei 593/1214 beurteilten Patienten (49%) in HD10 und 936/1397 beurteilten

Patienten (67%) in HD11 waren Korrekturen der befallenen Regionen notwendig

(Eich et al. IJROBP 2004). Es handelte sich in der Mehrzahl um die Regionen

hochzervikal, infraklavikulär, unteres Mediastinum und hilär. Daraus resultierte für

891 Patienten eine Vergrößerung des Radiotherapie-Volumens, für 82 Patienten eine

Verkleinerung. Darüber hinaus hatten diese Änderungen im Befallsmuster bei 93

Patienten einen Wechsel in ein anderes Studienprotokoll zur Folge.

Nach Durchführung der IF-Radiotherapie in den Studien HD10 und HD11 wurde die

Qualität der durchgeführten Strahlenbehandlung durch ein Expertenpanel retrospektiv

im Hinblick auf eine vollständige Erfassung von empfohlenem Bestrahlungsvolumen,

applizierter Strahlendosis, Gesamtbehandlungszeit sowie technischer

Bestrahlungsparameter beurteilt. Die Auswertung zeigte bei 47% aller beurteilten

Patienten Mängel der durchgeführten Strahlenbehandlung in den frühen und intermediären

Stadien (Eich et al., 2008). Daher werden Strahlentherapeuten auf jährlich

von der Referenzstrahlentherapie Köln organisierten Workshops auf typische Fehler

in der Dokumentation und Durchführung der IF-Radiotherapie aufmerksam gemacht

und geschult.

Diese Qualitätssicherungsprogramme werden zur Zeit in den laufenden Studien

HD13 und HD14 fortgeführt. Insbesondere im Hinblick auf eine weitere Optimierung

und differenziertere Anwendung der Strahlenbehandlung sind die genannten

Programme in der vorliegenden HD16 Studie unverzichtbar.

9.2.2 Organisatorisches Vorgehen

� Interdisziplinäres Konsil des internistischen Onkologen mit dem Radiotherapeuten

vor Beginn der Chemotherapie mit gemeinsamer Dokumentation befallener

Lymphknotenregionen auf dem Erhebungsbogen. Anschließend erfolgt

die Randomisation telefonisch in der Studienzentrale Köln. Es sind die maximalen

Größen der Lymphknoten bzw. Lymphknotenkonglomerate in

cm, insbesondere Bulkregionen und großer Mediastinaltumor, zu dokumentieren.

Das Vorliegen eines großen Mediastinaltumors stellt ein Ausschlusskriterium

für die Studienteilnahme dar. Zur Verbesserung und Standardisierung

der Dokumentation befallener Regionen kann ein Erhebungs-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 92


Referenzbegutachtung - Referenzstrahlentherapie

bogen mit der Untersuchungsanforderung an die Radiologen mitgegeben wer-

den.

� Unterzeichnung des Erhebungsbogens durch den internistischen Onkologen

und Versenden des Erhebungsbogens (E-Bogen) an die Referenzstrahlenthe-

rapie in Köln. Die Röntgen-Thoraxaufnahmen sowie alle CT-Bilder (CT

Hals + CT Thorax + CT Abdomen) bzw. MRT-Bilder mit initialem Befall sollen

nach Stagingabschluss vor Therapiebeginn möglichst in digitaler Form an

die Referenzstrahlentherapie nach Köln versendet werden.

In der Referenzstrahlentherapie erfolgt eine prospektive Beurteilung des Befallsmusters

und konsekutiv die Überprüfung der Qualifikation der Studienzugehörigkeit.

Für alle Patienten wird auf der Basis der initialen Bildgebung ein Bestrahlungsvorschlag

erstellt. Es erfolgt eine CT-basierte 3-D-Planung des Involved Field (Planung

der befallenen Regionen s.u.).

Dieser Betrahlungsvorschlag wird nur dann an den behandelnden Internisten und

Strahlentherapeuten übermittelt, wenn der Patient in den Standardarm randomisiert

wurde, oder wenn der Patient in den experimentellen Arm randomisiert wurde und

eine positive PET nach 2 Zyklen Chemotherapie vorliegt. Der Bestrahlungsvorschlag

(RT-Plan) wird unverzüglich mit der zur Verfügung gestellten Planungs-CT und den

diagnostischen CT-Bildern in das jeweilige Zentrum zurückgeschickt.

Bei Zusendung der initialen Bildgebung in digitaler Form wird diese in Köln archiviert,

so dass eine erneute Zusendung nach Abschluss der Chemotherapie nicht notwendig

ist.

9.2.3 Qualitätskontrolle der Radiotherapie

Im Rahmen der Qualitätssicherung wird auch in dieser Studie die Radiotherapie nach

Abschluß der gesamten Behandlung durch das Radiotherapiepanel beurteilt.

Folgende Unterlagen sind an die Referenzstrahlentherapie zu verschicken: ausgefüll-

ter RX-Bogen, der Bestrahlungsplan mit DVH, Minima und Maxima, Simulationsauf-

nahmen bzw. Beam Eye View, und Verifikationsaufnahmen einschließlich Fotos von

Elektronenfeldern. Alle Unterlagen werden bevorzugt elektronisch entgegen genommen

(CT-Plan, prätherapeutisches Planungs-CT, Planungs-CT nach Chemotherapie,

diagnostische Bildegebung, Beam Eye View-Aufnahmen, Simulationsaufnahmen,

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 93


Referenzbegutachtung - Referenzstrahlentherapie

Verifikationsaufnahmen). Alle Originalbilder werden nach Beurteilung durch das Radiotherapiepanel

zurückgeschickt.

Elektronische Datenträger verbleiben in der Referenzstrahlentherapie. Diese Datenträger

werden für die gesamte Laufzeit der Studie (Rekrutierung und Nachbeobachtung)

in Köln aufbewahrt.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 94


Wissenschaftliche Teilaspekte - Klinisch wissenschaftliche Begleituntersuchungen

10 WISSENSCHAFTLICHE TEILASPEKTE

10.1 Klinisch wissenschaftliche Begleituntersuchungen

10.1.1 Rationale

Die Prognose des Hodgkin Lymphoms wurde durch die Einführung aggressiver Poly-

chemotherapien (z.B. BEACOPPesk) entscheidend verbessert. Einige Patienten er-

leiden dennoch ein Rezidiv oder erfahren therapieassoziierte Toxizitäten (z.B.

Zweitneoplasien, kardiale Funktionsstörungen, Infertilität). Somit erscheint es wichtig,

vorab diejenigen Patienten zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko eines Therapie-

versagens bzw. einer erhöhten Therapietoxizität haben. Die Kenntnis genetischer,

serologischer und molekularer Marker könnte dabei helfen, solche Patientengruppen

zu identifizieren und diese perspektivisch anders zu behandeln („Intensivierung“ ver-

sus „Detoxifizierung“).

Zur Einschätzung der Prognose werden aktuell klinische und labortechnische Parameter

verwendet. Die beste Prognoseabschätzung erfolgt derzeit mittels des „International

Prognostic Score, IPS“, der aus Daten der GHSG etabliert wurde. Zahlreiche

weitere laborchemische Parameter (immunhistochemische Marker wie Ki67, Bcl-2

oder serologische Marker wie sCD30, sIL-10) könnten ebenfalls einen prädiktiven

Wert für das Überleben der Patienten haben. Allerdings wurden diese Daten innerhalb

kleiner, zumeist nicht kontrollierter Studien generiert und sind somit für den prospektiven

klinischen Einsatz nicht ausreichend validiert.

Wünschenswert ist daher die Überprüfung des prädiktiven Wertes der auf der

Grundlage kleinerer Stichproben identifizierten biologischen Marker sowie neuer

Marker in einem großen Patientenkollektiv. Neben den histopathologischen Studien,

in denen mittels Immunhistochemie die Protein- und RNA-Expression verschiedener

Moleküle im Paraffin- oder Gefrier-Gewebeschnitt für Routinefragen sowie

wissenschaftliche Fragen bestimmt wird, sollen je nach technischer Machbarkeit

auch RNA Expressionsstudien mittels GenCHIP Technik oder vergleichbarer

Technologie wie Real-time-PCR vorgenommen werden. Darüber hinaus sollen für

rein wissenschaftliche Zwecke die Konzentrationen zahlreicher Marker im Serum der

Patienten erfasst werden. Zu diesen Markern zählen neben Zytokinen und löslichen

Eiweißen auch die Epstein-Barr Virus DNA sowie evtl. weitere nicht-routinemässig

erfassten virale Bestandteile. Diese Marker sollen auch hinsichtlich ihrer Eignung als

Verlaufsparameter zur frühen Erkennung eines Therapieansprechens bzw.

Therapieversagens unter einer laufenden Therapie evaluiert werden.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 95


10.1.2 Materialeinsendung

Wissenschaftliche Teilaspekte - Klinisch wissenschaftliche Begleituntersuchungen

Von jedem in dieser Studie gemeldeten Patienten sollen je eine Serumprobe (10 ml)

und EDTA-Blut vor Therapiebeginn, nach 2 Zyklen Chemotherapie und nach Thera-

pieabschluss an die unten stehende Adresse geschickt werden.

Übersicht über geplante Materialeinsendungen:

Zeitpunkt Bestimmung Material

Vor Therapiebeginn Wiss. Begleituntersuchung

Langzeittoxizität (NTproBNP, Troponin T)

Nach 2 Zyklen Wiss. Begleituntersuchung

1 Monat nach

Therapieende (TE)

Langzeittoxizität (NTproBNP, Troponin T)

Wiss. Begleituntersuchung

Langzeittoxizität (NTproBNP, Troponin T)

10 ml Serum (2 Monovetten

braun)

10 ml EDTA (2 Monovetten rot)

10 ml Serum (2 Monovetten

braun)

5 ml EDTA (1 Monovette rot)

10 ml Serum (2 Monovetten

braun)

5 ml EDTA (1 Monovette rot)

12 Monate nach TE Langzeittoxizität (NTproBNP, Troponin T) 10 ml Serum (2 Monovette

braun)

24 Monate nach TE Langzeittoxizität (NTproBNP, Troponin T) 10 ml Serum (2 Monovette

braun)

60 Monate nach TE Langzeittoxizität (NTproBNP, Troponin T) 10 ml Serum (2 Monovette

braun)

120 Monate nach TE Langzeittoxizität (NTproBNP, Troponin T) 10 ml Serum (2 Monovette

braun)

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 96


Wissenschaftliche Teilaspekte - Klinisch wissenschaftliche Begleituntersuchungen

Bitte die Proben zusammen mit dem ausgefüllten Begleitschein für Materialeinsendungen

am Tag der Blutentnahme per Post senden an:

Uniklinik Köln

Labor für Immuntherapie

LFI, E4, R702

Kerpener Str 62

50937 Köln

Deutschland

Tel +49 221 478- 4418

Fax +49 221 478- 6383

Email katrin.reiners@uni-koeln.de

10.1.3 Genetische Untersuchungen

Mit Hilfe der im Rahmen dieser Studie gesammelten Blut- und Gewebeproben der

Patienten können in Zukunft weitere genetische DNA Untersuchungen vorgenommen

werden. Der genaue Rahmen, die Fragestellung und das Studiendesign dieser Untersuchungen

lassen sich heute noch nicht vorhersagen. Es ist jedoch wahrscheinlich,

dass zukünftig mit Hilfe genetischer Marker die Therapie für Patienten weiter

individuell risikoadaptiert angepasst werden kann. Erst die Kombination genetischer

Untersuchungen und klinischer erkrankungsbezogener und persönlicher Patientendaten

ermöglicht es, eine solche Fragestellung sinnvoll zu untersuchen. Auch Fragen

zur genetischen Grundlage des Hodgkin Lymphoms und der Vererbarkeit („familiäres

Hodgkin Lymphom“) werden mit Hilfe genetischer Untersuchungen analysierbar sein

und sollen im Einzelfall bei Patienten dieser HD16 Studie untersucht werden. Bereits

im Rahmen der HD16 Studie soll festgestellt werden, ob sich genetische Veränderungen

nachweisen lassen, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von

kardialer Toxizität bzw. von Infertiltät einhergehen.

Wegen der besonderen Relevanz datenschutzrechtlicher Bestimmungen im Zusammenhang

mit der Sammlung von Biomaterialien ist für diese zukünftigen und aktuell

im Detail noch nicht geplanten genetischen Studien eine gesonderte Zustimmung

des Patienten notwendig. Der Patient wird hierauf in der speziellen Patienteninformation

und Einwilligungserklärung „Weitere Untersuchungen des im Rahmen der Studie

entnommenen Materials“ hingewiesen. Der verwendete Einwilligungsbogen wurde

von der Ethikkommission der Universität Köln empfohlen. Das Original der unterschriebenen

Einwilligungserklärung wird in der Krankenakte archiviert. Der Patient

und die Studienzentrale erhalten jeweils eine Kopie der unterschriebenen Einwilli-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 97


gung.

Hinweis zur Einwilligungserklärung:

Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

Voraussetzung für die Übermittlung des Untersuchungsergebnisses an den Patienten

ist das Einverständnis zur Kontaktaufnahme durch die GHSG. Als Untersuchungsergebnis

ist das Ergebnis der genetischen Studie gemeint, nicht die individuelle Analyse

jedes Patienten.

10.2 Erfassung von Langzeittoxizitäten

10.2.1 Rationale

Die Reduktion der Langzeittoxizität bei gleichbleibender Wirksamkeit der Therapie

gewinnt in der Behandlung des Hodgkin Lymphoms zunehmend an Bedeutung. Daher

ist die Langzeittoxizität auch in der aktuellen Studiengeneration ein wichtiger sekundärer

Endpunkt. Nur eine präzise Erfassung relevanter Toxizitäten kann die

Beantwortung dieser Studienfrage gewährleisten.

Bei nur zwei Zyklen Anthrazyklintherapie ist die Entwicklung einer Kardiotoxizität sehr

unwahrscheinlich, sollte aber bei Auftreten (v.a. bei konsolidierender mediastinaler

Bestrahlung) in jedem Fall dokumentiert werden (C-/N-Bogen). In der HD16-Studie,

mit geringer zu erwartender, chemotherapieinduzierter Gonadentoxizität, ist nicht mit

wesentlichen Fertilitätseinschränkungen zu rechnen. Die Durchführung der Diagnostik

zum Nachweis von Akut- und Spättoxizitäten und die entsprechende Dokumentation

(in den regulären Dokumentationsbögen) bleibt obligate Voraussetzung zur

Studienteilnahme.

Parallel zur Langzeittoxizitätserfassung in HD16 läuft die Toxizitätsdokumentation für

in HD10-15 randomisierte Patienten über den in HD4-6 pilotierten LENT-SOMA Bogen

weiter. Auf diese Weise wird eine möglichst umfassende detaillierte Dokumentation

von Langzeitdaten im Längsschnitt angestrebt.

10.2.2 Relevante Langzeittoxizitäten

Kardiale und pulmonale Toxizitäten

Durch notwendige Therapiemaßnahmen kann es zu kardialen Funktionsstörungen

wie systolische und diastolische Pumpfunktionsstörung bis hin zur manifesten Herz-

insuffizienz, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, KHK oder Rhythmusstörungen kommen.

Hierfür verantwortlich sind zum einen die Anthrazykline, vor allem in

Kombination mit Substanzen wie Cylophosphamid, Bleomycin, Etoposid oder Vinc-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 98


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

ristin. Zum anderen ist auch eine vorausgegangene oder folgende Bestrahlung als

Risikofaktor für die Entwicklung eines Myokardschadens zu nennen. Weitere Risiko-

faktoren sind Diabetes mellitus und Hypertonie, aber auch das Geschlecht (weiblich)

und das Alter (< 15 und > 65 Jahre).

Bislang wurde vor allem der Anthrazyklin-Dosis eine besondere Bedeutung zu gerechnet.

Dosen unter 550 mg/m² Körperoberfläche galten zunächst als relativ sicher.

Swain et al. konnten jedoch an Anthrazyklin behandelten Patienten zeigen, dass

auch bei deutlich niedrigeren Dosen klinisch manifeste Herzinsuffizienzen auftraten.

Sog. Cardiac events (besondere Definition für subklinische Störung) konnten bereits

bei 7 % der Patienten festgestellt werden, die mit einer Dosis von lediglich 150 mg/m²

Doxorubicin behandelt wurden.

Eine abnorme systolische Pumpfunktion (klinisch manifest oder subklinisch), die innerhalb

des ersten Jahres nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie auftritt, ist

Untersuchung von Steinherz und Mitarbeitern zu Folge assoziiert mit einem erhöhten

Risiko für die Entwicklung einer späteren Herzinsuffizienz, die häufig schwer zu behandeln

ist.

Vor allem aber die subklinischen Störungen werden bislang kaum erfasst und bezüglich

ihrer Entwicklung beurteilt. Die Angaben der Inzidenzen gehen bei dieser Störung

weit auseinander und reichen von 0 – 57 %.

Eine Untersuchung von Aviles et al. fand bei 30 % der Patienten, die aufgrund eines

HL behandelt wurden, Zeichen einer subklinischen Funktionsstörung.

In einer weiteren Studie wurde das Absolut Excess Risk (AER) sowie das standardisierte

Mortalitätsverhältnis (SMR) für das Versterben auf Grund klinisch fassbarer

kardialer Funktionsstörung bei Hodgkin Patienten errechnet.

Für die Gruppe mit Doxorubicin – Behandlung wurde ein SMR von 46,4 und ein AER

von 39,0 errechnet zum Zeitpunkt 10 Jahre nach Therapie.

Auch Untersuchungen aus den Niederlanden von Aleman et al. stützen diese Beobachtungen

und weisen auf ein steigendes Risiko mit Zunahme der Nachbeobachtungszeit.

Die Graphik veranschaulicht dies recht deutlich.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 99


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

Aleman et al 2003 Journal of Clinical Oncology Vol. 21, No 18

Das relative Risiko auf Grund kardiovaskulärer Ursache zu versterben, lag hier bei

6,3, das AER bei 17,8.

Des Weiteren zeigen neue Untersuchungen von Swerdlow et al (2007), dass Hodgkin

Patienten ein signifikant erhöhtes Risiko haben, auf Grund eines Herzinfarktes zu

versterben, besonders falls eine Behandlung mit Anthrazyklinen, Vincristin oder Bleomycin

in Kombination mit einer nachfolgenden supradiaphragmalen Bestrahlung

durchgeführt wurde. Das Risiko blieb über einen Zeitraum von 25 Jahren erhöht.

Abgeleitet von diesen Erkenntnissen ergibt sich für die HD16-Studie der Wunsch, ein

engmaschigeres Screening im ersten Jahr durchzuführen und die Nachkontrollzeit

insgesamt auf einen deutlich längeren Zeitraum anzulegen.

Außerdem soll auch der Detektion von subklinischen Störungen und ihrer Entwicklung

über die Zeit mehr Beachtung geschenkt werden.

Wichtig ist zu klären, ab wann relevante Ereignisse erkannt werden können. Damit

verbunden stellt sich die Frage, ab wann eine therapeutische Intervention sinnvoll

erscheint. Zur Beantwortung dieser Frage sind mehr Informationen über den Verlauf

der Erkrankung nötig.

Insgesamt werden in das neue Langzeitprojekt neben bekannten auch neue Parameter

eingebracht, die sowohl die Echokardiographie wie auch die Serologie betreffen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 100


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

Nicht nur die systolische Funktion wird mittels der Erhebung der LVEF abgefragt,

sondern auch die diastolische Funktion mit der Bestimmung des E/A – Verhältnis und

der Dezelerationszeit. Studien von Marchandise et al. bzw. Stoddard et al. geben

Anhalt zu der Annahme, dass eine diastolische Funktionsstörung allein auftreten

oder einer systolischen Funktionsstörung vorangehen kann. Eine 2004 veröffentlichte

Empfehlung von Yeh und Mitarbeitern sieht deshalb auch die Evaluierung der diastolischen

Funktion vor.

Als ein Marker der globalen Herzfunktion soll der Tei-Index im Hinblick auf seine

Langzeitaussagekraft untersucht werden. Der Tei-Index hat sich als einfach zu erhebender

Parameter in der Diagnostik der dilatativen Kardiomyopathie und in der Herzinsuffizienz-Diagnostik

bewiesen. Erste Studien an Anthrazyklin behandelten

Patienten konnten Veränderungen des Tei-Index dokumentieren. Daten über die

Langzeitfolgen dieser Entwicklung sind jedoch noch nicht ausreichend vorhanden. In

der Serologie kommen hinzu die Bestimmung von Troponin T, das in ersten Studien

in Folge einer Anthrazyklingabe anstieg (Auner et al bzw. Lipshultz et al) und das

NTproBNP, der hormoninaktive Teil des Prohormons von BNP, welcher bei seiner

Aktivierung abgespalten wird. Er gilt als neuer vielversprechender Diagnose- und

Prognoseparameter bei der Herzinsuffizienz und auch im Hinblick auf das Outcome

nach Herzinfarkt und Sepsis. Zur Bestimmung dieser Parameter werden 10ml Serum

vor Beginn der Therapie, nach 2 Zyklen und zu den Zeipunkten der Langzeittoxizitätsdokumentation

eingesendet.

Des Weiteren soll genetisches Material gewonnen werden, um mögliche genetische

Risikofaktoren aufzudecken. Es gelang Wojonowski et al. bereits beim Non-Hodgkin-

Lymphom genetische Polymorphismen zu erfassen, die mit einem erhöhten Risiko

für eine spätere kardiale Schädigung verbunden waren.

Gelingt es diese Risikofaktoren auch für das Hodgkin Lymphom zu evaluieren, könnte

dies zu Erstellung eines individuellen Risikoprofils mit entsprechend angepasster

individualisierter Therapie führen, sowohl in der Primärtherapie des Lymphoms als

auch in der Behandlungsstrategie von subklinischen und klinischen Störungen.

Das in allen Stadien der Hodgkin-Therapie häufig eingesetzte Zytostatikum Bleomycin

führt nicht selten zu erheblichen Lungenparenchymschädigungen (Horning

1994). Die Gabe von Bleomycin kann eine dosisabhängige interstitielle Pneumonitis

mit Übergang in eine Lungenfibrose induzieren. In seltenen Fällen tritt eine dosisunabhängige,

akute Alveolitis auf. Größere pulmonale Toxizität ist erst ab einer kumulativen

Bleomycin-Dosis von > 400 mg zu erwarten. Die Inzidenz Bleomycinassoziierter

Toxizität ist im Wesentlichen abhängig von der gegebenen totalen Dosis,

vom Alter der Patienten, vorbestehenden Lungenerkrankungen, begleitender Radio-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 101


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

therapie und der Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen. Eine Kombina-

tion von bleomycinhaltiger Polychemotherapie und thorakaler Bestrahlung erhöht

auch hier das Risiko für pulmonale Toxizitäten. Klinisch äußern sich diese Veränderungen

in Dyspnoe, Husten und gelegentlich leichtem Fieber. Die Mehrheit der Patienten

zeigt leichtere Symptome, die über einen Zeitraum von 4-6 Monaten

persistieren. Allerdings werden auch akut progrediente Fälle respiratorischer Insuffizienz

beschrieben, die in kurzer Zeit zum Tod des Patienten durch pulmonales Versagen

führen kann (Tarbell 1990).

Das Entstehen einer Bleomycin-Lunge ist unvorhersehbar und kann schon

nach einer Gabe Bleomycin auftreten.

Die Lungenfunktion kann nur als Ausgangsparameter dienen, nicht jedoch zur Früherkennung

einer Bleomycin-Lunge. Es konnte keine signifikante Korrelation von

DLCO und Vitalkapazität mit Bleomycin-Lunge nachgewiesen werden (McKeage et

al, 1990). Die beste Möglichkeit zur Früherkennung einer Bleomycin-Lunge ist die

Erfassung klinischer Symptome kombiniert mit seriellen Röntgen-Thorax-

Untersuchung. Bei Verdacht auf eine chemotherapie- oder strahlentherapieinduzierte

Pneumonitis ist ein High-Resolution-CT als Standard-Bildgebung durchzuführen.

Eine pulmonale Fibrose nach Strahlentherapie ist häufig, wenngleich bei den meisten

Patienten eine nur leichte bis mittelschwere Fibrosierung gefunden wird (Cosset

1991). Posttherapeutisch durchgeführte Lungenperfusions- und Ventilationsszintigramme

lassen bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten Defekte erkennen.

Autoren, die Auswirkungen der Mantelfeld-Bestrahlung auf die Lungenfunktion der

Patienten untersucht haben, stellten restriktive Lungenveränderungen fest, die sich

aber innerhalb von 1-2 Jahren zurückbildeten (Shapiro 1990, Gustavsson 1992).

Durch optimierte radiotherapeutische Techniken, wie gleichgewichteter anteriorer

und posteriorer Bestrahlungsmodus, konturierte Bleiblöcke und Bestrahlungssimulation,

konnten kardiale und pulmonale Toxizitäten deutlich reduziert werden. Zusätzlich

zu technischen Verbesserungen führten vor allem aber Dosisreduktion und

Strahlenfeldverkleinerung ("involved field" Modus) über die Studiengenerationen zu

einer Abnahme kardiopulmonaler Toxizitäten.

Untersuchungen zur Fertilität

Die meisten Patienten, die an einem Hodgkin Lymphom erkranken, sind jung und

haben häufig zum Diagnosezeitpunkt noch keine Kinder. Störungen der Ovarialfunktion

und der Spermatogenese mit Sterilität sind häufige unerwünschte Nebenwirkungen

der Behandlung, die die Lebensqualität der Patienten oft nachhaltig

beeinträchtigen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 102


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

Ursächlich für die Fertilitätsstörungen nach Chemotherapie sind hauptsächlich die

Alkylanzien. Grad und Dauer der Schädigung der Spermatogenese sind dosisabhän-

gig. Die vorliegenden Daten ergeben eine Azoospermierate zwischen 96% und 100%

mit Erholungsraten zwischen 12% und 20% nach 2 Jahren. Nach 4 Zyklen

COPP/ABVD gibt Kreuser (1992) eine Infertilität von 87% (13/15) an. Eine Erholung

der Spermatogenese wurde bei diesen Patienten nicht beobachtet.

Nach ABVD werden ebenfalls Oligo- und Azoospermien beobachtet. Viviani et al

(1991) beobachteten nach ABVD bei 33% der Patienten eine Azoospermie und bei

21% eine Oligozoospermie. Innerhalb von 18 Monaten hatte sich die Spermatogenese

bei allen nachbeobachteten Patienten vollständig regeneriert.

Da viele Patienten bereits prätherapeutisch eine geschädigte Spermatogenese mit

Oligo- oder Azoospermie aufweisen (Breuer 1998), ist die Möglichkeit zur In-vitro-

Fertilisation (IVF) eingeschränkt. Für Patienten mit schweren Dyspermien vor und

nach Therapie stellt die "intracytoplasmatische Spermatozoeninjektion" (ICSI) zur

Zeit das effizienteste Reproduktionsverfahren dar, für das auch bei schlechten Ausgangsparametern

hohe Fertilisierungsraten dokumentiert sind (van Steirteghem

1994).

Zur Erfassung gonadaler Schädigungen sollen regelmäßige Spermiogramm-

Untersuchungen durchgeführt werden.

Die Patienten sollen unbedingt auf die Möglichkeit prätherapeutischer Sperma-

Kryokonservierung hingewiesen werden.

Die meisten der beim Mann als keimzellschädigend definierten Substanzen führen

häufig auch bei der Frau zu einer Schädigung des Ovars. Bei weiblichen Patienten

stehen als unerwünschte Nebenwirkungen der Chemotherapie vorübergehende oder

persistierende Amenorrhoen mit konsekutiver Sterilität im Vordergrund. So findet sich

nach einer MOPP-Chemotherapie eine Amenorrhoe in 45% - 80% der Fälle. Die hohen

Schwankungen erklären sich durch das unterschiedliche Alter der Patientinnen.

Nach COPP/ABVD Chemotherapie gibt Kreuser (1992) eine Amenorrhoerate von

77% an. Während bei Patientinnen unter 30 Jahren eine permanente Ovarialinsuffizienz

nur in 30% beobachtet wird, steigt die Rate auf 80% bei Patientinnen im Alter

über 30 Jahre. Demgegenüber scheint ABVD weniger gonadentoxisch zu sein. Bonadonna

(1984) beobachtete bei 24 Patientinnen nach ABVD in keinem Fall eine

Amenorrhoe oder Zyklusstörung. Die Amenorrhoerate nach 8 Zyklen BEACOP-

Peskaliert liegt nach Daten der GHSG bei ca. 50% (Behringer 2005). Auch hier waren

Patientinnen über 30 Jahre häufiger betroffen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 103


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

Da der zytotoxische Effekt nicht nur die Keimzellen allein sondern auch die unterstüt-

zenden hormonell aktiven Theka- und Granulosazellen betrifft, kommt es häufig zu

einem Abfall der zirkulierenden Östrogenspiegel mit menopausalen Symptomen und

konsekutiven psychischen und vegetativen Störungen (Kreuser 1992). Das Ausmaß

der Ovarialinsuffizienz ist hierbei, neben Therapieregime und Zykluszahl, vor allem

vom Alter der Patientinnen abhängig. Das Anti-Müllerhormon (AMH) hat sich in neus-

ten Studien als sensibelster Parameter für die reduzierte ovarielle Reserve nach Be-

handlung eines Hodgkin Lymphoms gezeigt (Van Beek 2007). Daher soll das AMH

auch in dieser Studie bei allen teilnehmenden Patientinnen bestimmt werden, insbesondere

auch zu den Nachbeobachtungszeitpunkten. Bei Auftreten einer therapieinduzierten

Ovarialinsuffizienz ist eine frühzeitige hormonelle Substitutionstherapie u.a.

zur Osteoporoseprophylaxe zu diskutieren (Specht 1984).

„FertiPROTEKT“ für junge Hodgkin Patientinnen zwischen 18 und 40 Jahren

Die Problematik der Infertilität nach einer Hodgkin Therapie ist in den letzten Jahren

deutlich in den Mittelpunkt der Aufmerksamkeit gerückt. Zum einen werden vermehrt

Daten zur Amenorrhoerate nach Chemotherapie veröffentlicht, zum anderen führen

große Fortschritte in der Reproduktionsmedizin mittlerweile zu einem breiten Angebot

fertilitätserhaltender Maßnahmen. Insbesondere bei jungen Patientinnen mit noch

nicht abgeschlossener Familienplanung zum Zeitpunkt der Diagnose, sollten alle

Möglichkeiten einer Ovarprotektion diskutiert werden. Hierzu zählen sowohl die medikamentöse

Ovarprotektion (z.B. GnRH-Analoga) als auch die Kryokonservierung

von Eizellen, Ovarialgewebe, u. a.

Um die Durchführung fertilitätserhaltender Maßnahmen deutschlandweit zu optimieren

und zu standardisieren, wurde im Mai 2006 ein Netzwerk für fertilitätsprotektive

Maßnahmen bei Chemo- & Strahlentherapie, das sogenannte „FertiPRO-

TEKT“gegründet. Hierbei handelt es sich um ein Netzwerk der Abteilungen für Gynäkologische

Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, das bisher 35 universitäre und

reproduktionsmedizinisch orientierte Frauenkliniken deutschlandweit einschließt. Die

Koordination liegt in der Hand von Herrn PD Dr. med. Michael von Wolff und PD Dr.

rer. nat. Markus Montag, Abteilungen für Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen

in Heidelberg bzw. Bonn.

Die sofortige Vorstellung einer Hodgkin Patientin in einem der „FertiPROTEKT“

Zentren dient:

1) der genauen Dokumentation der Fertilität vor Beginn der Therapie, nach Abschluss

der Chemo- Strahlentherapie und im weiteren Verlauf zu den Nachsorgezeitpunkten.

Die Untersuchungen beinhalten genaue Hormonanalysen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 104


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

im Serum, z. B. die Bestimmung des Anti-Müller-Hormons als sensitiven,

zyklusunabhängigen Parameter und den vaginalen Ultraschall, mit dem noch

sensibler Schädigungen der Ovarialfunktion erfasst werden können.

2) der Evaluierung aller fertilitätserhaltenden Maßnahmen, die für die jeweilige

Patientin in Betracht kommen. Hierzu zählen sowohl die hormonelle Ovarpro-

tektion (z. B. GnRH-Analoga) als auch die Kryokonservierung von Eizellen,

Ovarialgewebe, etc. Da für manche aufwändigeren Verfahren eine zweiwöchi-

ge hormonelle Stimulation durchgeführt werden muss, ist die Vorstellung der

Patientin direkt nach der Diagnosestellung von entscheidender Bedeutung.

Sekundärneoplasien

MDS und AML

Das Risiko für das Auftreten einer sekundären AML ist von verschiedenen Faktoren

wie z.B. Alter zum Zeitpunkt der Diagnose und verwendete Substanzen abhängig.

Sekundäre akute Leukämien und myelodysplastische Syndrome treten in der Regel

2-10 Jahre nach Therapie auf, wobei die Inzidenz nach 5 Jahren ein Plateau erreicht

(Blayney 1987). Die kumulative 15 Jahres Inzidenz für sekundäre Leukämien liegt bei

etwa 3,3% (Tucker 1988). Vor allem alkylanzhaltige Regime können eine sekundäre

akute Leukämie induzieren. So erhöht sich das Risiko nach 6 Zyklen MOPP, an einer

Leukämie zu erkranken um den Faktor 14 (Kaldor 1990). Auch die Topoisomerase-II

Hemmer werden für eine erhöhte Leukämierate verantwortlich gemacht, die sehr

häufig mit spezifischen Translokationen einhergehen. Nach 10-15 Jahren sinkt das

Leukämierisiko wieder auf den Wert einer Kontrollpopulation (Blayney 1987).

Die Prognose der sekundären Leukämien ist sehr ungünstig. Verglichen mit de novo

AML erreichen die sekundären Leukämien nach einer Standardtherapie mit hochdosiertem

Ara-C deutlich geringere Remissionsraten mit einem mittleren Überleben von

nur 4 Monaten (Van Leeuwen 1994).

Non-Hodgkin Lymphome

Sekundäre Non-Hodgkin Lymphome (NHL) treten in der Regel 5-10 Jahre nach der

Therapie auf. Die kumulative Inzidenz beträgt ca. 4-5% (Van Leeuwen 1994). Es

handelt sich in der Mehrzahl der Fälle um diffuse B-Zell Lymphome, die häufiger als

primäre NHL extranodale Befälle zeigen (Rüffer 2001).

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 105


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

Die Prognose der sekundären NHL ist insgesamt ungünstiger als die der primären

NHL. Allerdings kann auch hier in etwa 25% der Patienten ein längerfristiges Überle-

ben mit einer Standardchemotherapie erreicht werden (Rüffer 2001).

Solide Tumore

Nach einer Analyse von 1449 Patienten in vier aufeinander folgenden Studien der

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) lag das re-

lative Sterberisiko bedingt durch solide Zweitneoplasien auch 10 und 15 Jahre nach

der Primärerkrankung deutlich über dem der Normalbevölkerung, obwohl die Hodg-

kin-assoziierten Todesfälle stark rückläufig waren (Henry-Amar 1990). In allen Stu-

dien mit einem mindestens 15-jährigen Follow-up liegt die Inzidenz solider Tumoren

zwei bis dreimal so hoch wie die der Leukämien oder sekundärer Non-Hodgkin

Lymphome (Tucker 1988, Van Leeuwen 1994). Die Strahlentherapie (damals Groß-

feldbestrahlung „extended field“) bzw. die kombinierte Therapie stellt den größten

Risikofaktor für die Entwicklung eines sekundären soliden Tumors dar (Biti 1994). Die

Prognose der sekundären soliden Tumore scheint sich nicht von der der primären zu

unterscheiden.

10.2.3 Ziele der Toxizitätserfassung

Ziel der Toxizitätsuntersuchungen bleibt weiterhin die präzise Erfassung der relevan-

ten Langzeittoxizitäten im Längsschnitt.

Erfasst werden soll die Häufigkeit von Langzeittoxizitäten und deren Schweregrad in

Abhängigkeit von der im Rahmen von HD16 verabreichten Therapie. Zu dem sollen

Möglichkeiten zur Früherkennung von Langzeittoxizitäten näher untersucht werden.

10.2.4 Instrumente der Toxizitätserfassung

In der hier vorliegenden Studie sollen, um die Dokumentation zu erleichtern, auftretende

Toxizitäten auf einem speziellen Nachsorge-Bögen (LTNachsorge-Bogen) bei Auftreten

per Ankreuzkästchen / kurzer Freitext dokumentiert und eine Kopie des

Untersuchungsbefundes / Arztbriefes an das Studiensekretariat gesendet werden.

Die Situation vor Therapie wird ebenso erfasst und auf dem LTbasis-Bogen dokumentiert.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 106


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung von Langzeittoxizitäten

Wichtig: Der in HD4-6 pilotierte LENT-SOMA Bogen läuft in der Toxizitätsdokumenta-

tion für die in HD10-15 randomisierten Patienten weiter. In HD 16 findet der LENT-

SOMA-Bogen keine Anwendung.

10.2.5 Durchführung und Dokumentation der Toxizitätserfassung

Untersuchungen zur kardialen Toxizität

Zur Erfassung kardialer Toxizität werden neben den Standardverfahren Echokardio-

graphie (LVEF, diastolische Funktion, Tei-Index etc.) und EKG in der HD16 Studie

zudem serologische Parameter bestimmt. Sowohl Troponin T als Marker einer myokardialen

Verletzung wie auch NTproBNP, Marker zur Diagnostik einer Herzinsuffizienz,

haben sich in Studien als mögliche Parameter der kardialen Toxizität

erwiesen. Sie sollen in der HD 16 Studie auf ihre prognostischen und diagnostischen

Fähigkeiten weiter untersucht werden.

Die Untersuchungszeitpunkte: Vor Beginn der Therapie (Echo, EKG, Serologie),

nach 2 Zyklen ABVD (Serologie), einen Monat, 12 Monate, dann 2, 5 und 10 Jahre

nach Abschluss der Chemotherapie (Echo, EKG, Serologie). Die serologische Analyse

erfolgt im Zentrallabor der Uniklinik Köln.

Untersuchungen zur pulmonalen Toxizität

Die beste Möglichkeit zur Früherkennung einer Bleomycin-Lunge ist die Erfassung

klinischer Symptome kombiniert mit seriellen Röntgen-Thorax-Untersuchungen. Bei

Verdacht auf eine chemotherapie- oder strahlentherapieinduzierte Pneumonitis ist ein

High-Resolution-CT als Standard- Bildgebung durchzuführen. Unabhängig davon soll

in HD16 eine Prüfung der Lungenfunktion nicht nur prätherapeutisch, sondern auch

nach der Therapie durchgeführt und dokumentiert werden.

12 Monate nach Therapieende sind Lungenfunktion zu untersuchen und Rö-Thorax

durchzuführen. Wenn in der 1 Jahresuntersuchung kein pathologischer Befund erhoben

werden konnte, entfallen weitere Kontrolluntersuchungen. Bei Nachweis eines

pathologischen Befundes sind im Abstand von einem Jahr Kontrolluntersuchungen

(Lufu, Rö-Thorax, ggf. CT) durchzuführen.

Des Weiteren wird auf jedem LTNachsorge-Bogen vermerkt, ob bei dem Patienten der

klinische Verdacht auf eine Bleomycin-induzierte Toxizität besteht.

Untersuchungen zur Fertilität

Zur Erfassung gonadaler Schädigungen sollen regelmäßige Spermiogramm-

Untersuchungen bzw. Zyklusanamnesen und Hormonbestimmungen durchgeführt

werden. Bei pathologischem Befund ist dieser als Freitext zu dokumentieren und in

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 107


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung der Lebensqualität

Kopie an die Studienzentrale zu schicken bzw. auf dem LTNachsorge-Bogen einzutra-

gen.

Zeitpunkt: Spermiogramm bzw. Zyklusanamnese sowie Bestimmung von FSH, LH, �-

Östradiol bzw. Testosteron, AMH und Inhibin B vor Therapie, einen Monat, 12 Monate

und dann 2, 5 und 10 Jahre nach Abschluss der Chemotherapie.

Dokumentation von Sekundärneoplasien

Die Zweitneoplasien werden, wie in den vorhergehenden Studien auf dem Nachsorgebogen

(N-Bogen) erfasst. Es wird das Diagnosedatum der Zweitneoplasie und die

Art der Zweitneoplasie (Leukämie/MDS, NHL, solider Tumor) dokumentiert. Zudem

wird gefordert, den histologischen Befundbericht der Zweitneoplasie in Kopie sowie

nach Rücksprache mit der Studienzentrale ggf. zytogenetisches Material zu übersenden.

10.3 Erfassung der Lebensqualität

10.3.1 Ziele der Lebensqualitätserfassung

Mit der Lebensqualitätsuntersuchung sollen die subjektiv erlebten Erkrankungs- bzw.

Therapiefolgen erfasst und den entsprechenden Therapien zugeordnet werden. Die

Lebensqualität stellt somit neben der Toxizität einen Endpunkt innerhalb der Folgenerfassung

von Therapie und Erkrankung dar. Der Ausgangsstatus sowie der zeitliche

Verlauf der Lebensqualität sollen bei den langzeitüberlebenden Patienten erfasst

werden. Somit können Zusammenhänge zum Gesamtverlauf hergestellt werden und

auch Ansatzpunkte für spezifische supportive Maßnahmen aufgezeigt werden.

10.3.2 Durchführung der Lebensqualitätserfassung

Die Lebensqualitätserfassung wird in Form einer Längsschnittstudie in der Studie

HD16 zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt. Ein Lebensqualitätsbogen (LQ) bzw.

Lebenssituationsbogen (LS) ist zu bestimmten Zeitpunkten zu ausfüllen:

Zeitpunkte LQ-Bögen LS-Bögen

vor Therapie X X

nach CT2 X

6 Monate nach Therapieende* X

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 108


1 Jahr nach Therapieende* X

1,5 Jahre nach Therapieende* X

Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung der Lebensqualität

2 Jahre nach Therapieende* X X

3 und 4 Jahre nach Therapieende* (1 x jährlich) X

5 Jahre nach Therapieende* X X

6, 7, 8 und 9 Jahre nach Therapieende* (1 x jährlich) X

10 Jahre nach Therapieende* X X

11, 12, 13, 14 Jahre nach Therapieende* (1 x jährlich) X

15 Jahre nach Therapieende* X X

20 Jahre nach Therapieende* X X

25 Jahre nach Therapieende* X X

* Das Therapieende ist als letzter Tag der Chemotherapie bzw. Radiotherapie definiert.

Wenn der Patient seine Einwilligung gegeben hat, dass die Studienzentrale ihn direkt

anschreiben darf, werden die Bögen direkt an ihn geschickt. Wenn nicht, werden die

LQ bzw. LS-Bögen von dem Arzt an die Patienten verteilt. Bei der Randomisation

eines Patienten wird abgefragt, ob der ausgefüllte „grüne Fragebogen“ (LS+LQ) zur

Erfassung der Lebensqualität und Lebenssituation „vor Therapie“ bereits vorliegt

oder dem Patient ausgehändigt wurde. Dieser Bogen wird gleichzeitig mit den EA-,

AN-, E-Bögen an die Studienzentrale zurückgeschickt. Nach Randomisation werden

3 weitere gelbe LQ-Fragebögen (die zu den Zeitpunkten CT2 und falls zutreffend

nach der Strahlentherapie ausgefüllt werden sollen) von der Studienzentrale versen-

det.

In der Nachsorge werden die LQ (gelb)- und LS+LQ (grün) -Fragebögen zu den jeweiligen

Untersuchungszeitpunkten von der Studienzentrale verschickt. Die ausgefüllten

Bögen verschickt der Patient direkt an die Studienzentrale. Außerdem besteht

die Möglichkeit, die Versendung des ausgefüllten Bogens dem behandelnden Arzt zu

überlassen. Dieser verschickt dann den Bogen mit der übrigen Dokumentation an die

Studienzentrale.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 109


Wissenschaftliche Teilaspekte - Erfassung der Lebensqualität

Die Lebensqualitätserfassung bis zu 5 Jahre nach Therapieende ist Bestandteil des

Studienprotokolls. Seitens der GHSG besteht jedoch ein großes Interesse, auch

nach Ende des Studienzeitraumes Daten über die Lebensqualität zu erheben, um

Langzeitverläufe zu erfassen. Hierzu wird nach Ablauf der 5 Jahre eine erneute In-

formation der Patienten erfolgen. Ebenso wird ein erneutes Einverständnis hierzu

eingeholt werden.

10.3.3 Messinstrumente der Lebensqualitätserfassung

Die Lebensqualität der Patienten wird mit dem Kernfragebogen EORTC QLQ C-30

(Aaronson et al. 1993) sowie mit einigen zusätzlichen Fragen (Flechtner et al. 1998 &

Weissbach et al. 2000) erhoben.

Zusätzlich wird ein Fragebogen zu soziodemographischen Daten (Lebenssituationsbogen)

verteilt. Dieser Lebenssituations-Fragebogen wurde bereits in den Studien

HD13-15 eingesetzt und mit der EORTC zusammen entwickelt.

10.3.4 Auswertung der Lebensqualität

Die Ergebnisse der Lebensqualitätsuntersuchung stellen eine komplexe Datenstruktur

dar. Viele subjektive Merkmale werden von jedem Patienten zu mehreren Zeitpunkten

erfasst. Bevor eine Auswertung als Gesamtergebnis erfolgen kann, muss die

Struktur der Daten genau untersucht und eine geeignete Form für die auszuwertenden

Größen ausgearbeitet werden. Dies wird auf Basis der LQ-Daten voriger Studien

erfolgen. In der Regel erfolgt die Auswertung auf Skalenebene (Wertebereich 0-100),

bei Bedarf können auch Auswertungen der Einzelitems erfolgen. Die Abhängigkeit

der Lebensqualität von verschiedenen Faktoren (z.B. Alter und Geschlecht) aber

auch von den unterschiedlichen Therapieformen wird zunächst deskriptiv im Verlauf

analysiert. Zusätzlich wird die Skala „Fatigue“ (3 Fragen) aus dem EORTC QLQ-C30

als sekundärer Endpunkt betrachtet und diese Variable, die 5 Jahre nach Therapieende

beurteilt wird, wird bei der Endauswertung konfirmatorisch auf Äquivalenz getestet.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 110


11 ETHISCHE ASPEKTE

11.1 Deklaration von Helsinki

Ethische Aspekte - Deklaration von Helsinki

Die Durchführung der Studie geschieht in Übereinstimmung mit der Deklaration von

Helsinki (Revidierte Version der 48. Gereralversammlung des Weltärztebundes

Sommerset West, Republik Südafrika, Oktober 1996).

11.2 Ethikkommission

Das vorliegende Studienprotokoll wurde der zuständigen federführenden Ethikkom-

mission des LKP mit der Bitte um eine Bewertung vorgelegt.

Alle Zentren, die an der Studie teilnehmen möchten, müssen vorab Angaben zur Eignung

der lokalen Prüfstelle, insbesondere zur Angemessenheit der dort vorhandenen

Mittel und Einrichtungen sowie des zur Durchführung der klinischen Prüfung zur Verfügung

stehenden Personals und zu Erfahrungen in der Durchführung ähnlicher klinischer

Prüfungen gemäß §7 (3) und §8 (5) GCP-Verordnung (GCP-V) erbringen.

Zu diesem Zweck sind durch den Prüfarzt dem Sponsor folgende Unterlagen bereitzustellen,

die durch den Sponsor bei den beteiligten Ethikkommissionen zur Bewertung

eingereicht werden.

- Lebensläufe aller an der Studie beteiligter Prüfer, inkl. Nachweis der

Studienerfahrung allgemein und

- Studienerfahrung im Indikationsgebiet und ggf. Qualifikationsnachweise

- Auflistung des zur Verfügung stehenden Studienpersonals

- Auflistung weiterer in die Studie eingebundener Einrichtungen zur Diagnostik,

Therapie etc.

Vor Einreichung der Studienunterlagen bei der federführenden Ethikkommission bzw.

der zuständigen Bundesoberbehörde hat der Sponsor (vertreten durch den LKP) die

Studie in die europäische Datenbank für Klinische Studien (EudraCT) eingetragen

und eine Eudra-CT Nummer beantragt.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 112


Die Eudra-CT Nummer lautet:

2007-004474-24

Ethische Aspekte - Nachträgliche Änderungen

Diese ist bei allen weiteren Einreichungen und Meldungen anzugeben.

Danach wurde das vorliegende Studienprotokoll und alle weiteren Unterlagen gemäß

GCP-V §7 der zuständigen, federführenden Ethikkommission des Leiters der Klinischen

Prüfung mit der Bitte um eine Bewertung vorgelegt. Parallel dazu erfolgte die

Einreichung der Studie sowie aller erforderlichen Unterlagen bei der Bundesoberbehörde

(BfArM / PEI).

Es erfolgt ferner eine Einreichung bei national zuständigen Behörden im Ausland.

Die Studie kann erst nach zustimmender Bewertung durch die federführende Ethikkommission

und nach Genehmigung durch die BOB beginnen. Die schriftliche Bestätigung

der zustimmenden Bewertung der Studie wird im Trial Master File abgelegt.

Weiterhin erhält jedes teilnehmende Zentrum eine Kopie der Bewertung/Genehmigung,

die vom Hauptprüfer im Prüferordner abgelegt wird.

11.3 Nachträgliche Änderungen

Änderungen im Prüfplan müssen mit dem Biometriker bzw. allen den Prüfplan unterzeichenden

Personen abgestimmt werden.

Gemäß GCP-V§10 sind bei Protokolländerungen die federführende Ethikkommission

und die Bundesoberbehörde zu informieren, ggf. ist ein erneutes Votum/Genehmigung

einzuholen. Votumspflichtige Änderungen dürfen nicht vor der

Entscheidung der Ethikkommission/Bundesoberhörde umgesetzt werden.

Hierzu gehören Änderungen der von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigten

und von der Ethik-Kommission zustimmend bewerteten klinischen Prüfung,

die geeignet sind,

- sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken.

- zusätzliche Datenerhebungen oder Auswertungen, die eine Änderung der Patientenaufklärung

und/oder -einwilligung erfordern.

- die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt

wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen,

- die Art der Leitung oder Durchführung der Studie wesentlich zu verändern,

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 113


Ethische Aspekte - Aufklärung der Patienten

- die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen, oder

- bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die genetisch veränderte Organismen

enthalten, die Risikobewertung für die Umwelt zu verändern, dürfen nur vorge-

nommen werden, wenn diese Änderungen von der Ethik-Kommission zustim-

mend bewertet und von der zuständigen Bundesoberbehörde genehmigt wurden.

11.4 Aufklärung der Patienten

Vor Aufnahme in die Studie (Meldung) wird jeder Patient vom behandelnden Arzt

über Wesen, Ziele, erwartete Vorteile und mögliche Risiken der Studie informiert.

11.5 Einwilligung zur Studienteilnahme

Jeder Patient muss seine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie erklä-

ren. Dem Patienten muss dabei ausreichend Zeit und Gelegenheit gegeben werden,

um vor der Einleitung von Studienmaßnahmen über seine Teilnahme zu entscheiden

und offene Fragen zu klären.

Die Einwilligungserklärung wird vom Patienten und vom behandelnden Arzt (Prüfarzt)

unterzeichnet. Ist der Patient nicht in der Lage, eigenhändig zu unterschreiben, muss

ein Zeuge die erfolgte mündliche Aufklärung und Einwilligung durch Unterschrift bestätigen.

Ein Muster der Patienteninformation und Einwilligungserklärung sind als Anhang (s.

Abschnitt 14.5.2) beigefügt. Äußere Form und Kopfzeile können den Gepflogenheiten

des Prüfzentrums angepasst werden. Auf Anforderung sind die endgültigen Formblätter

der zuständigen Ethikkommission zur Begutachtung vorzulegen.

Patienteninformation und Einwilligungserklärung liegen in zweifacher Ausfertigung

vor. Ein Exemplar verbleibt beim Prüfer, das andere ist dem Patienten auszuhändigen.

11.6 Gesetzliche Grundlagen (Arzneimittelgesetz, nationale Regularien)

und ausländische Regularien

Die Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von

Arzneimitteln (Bundesanzeiger Nr. 243 vom 30.12.1987), die Bestimmungen des

deutschen Arzneimittelgesetzes (in der Fassung der Bekanntmachung vom 05. August

2004 (BGBl. I S. 2031), die Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen

Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur

Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung - GCP-V) in der Fassung der Be-

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 114


Ethische Aspekte - Probanden-/Patientenversicherung

kanntmachung vom 12. August 2004 (BGBl. I S. 2081) und die Arzneimittelprüfrichtli-

nien (1999) werden eingehalten.

Die gesetzlichen Vorgaben der Strahlenschutzverordnung (Bundesgesetzblatt 2001

Teil I Nr. 38, vom 26.7.2001), der Röntgenverordnung und der Richtlinie Strahlenschutz

werden eingehalten.

Der LKP kann eine mindestens 2-jährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von

Arzneimitteln vorweisen.

Das Protokoll wurde parallel zur Bewertung bei der federführenden Ethikkommission

und der zuständigen Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

BfArM) am (27. 02.2009) zur Genehmigung eingereicht.

Alle Prüfer sind verpflichtet, entsprechend § 67 AMG ihre Teilnahme an einer klinischen

Prüfung bei der für sie zuständigen lokalen Überwachungsbehörde entsprechend

den Vorgaben der GCP-Verordnung §12 anzuzeigen, bevor der erste Patient

in die Studie aufgenommen wird.

Für ausländische Zentren werden die entsprechenden nationalen (ausländischen)

gesetzlichen Regelungen angewendet.

11.7 Probanden-/Patientenversicherung

Für die vorliegende klinische Untersuchung besteht Versicherungsschutz bei HDI

Gerling in Düsseldorf (Tel. 0211 / 7482-5404, Fax 0211 / 7482-465; Versicherungsschein

Nr 70-005890284-7).

11.8 Prüfzentren

Jedes teilnehmende Zentrum muss vor der Rekrutierung von Patienten seine Bereitschaft

zur protokollgemäßen Einbringung von Patienten, protokollgerechten Durchführung

der Therapie und vollständiger Dokumentation durch Übersendung der

unterschriebenen Prüfzentrumsvertrag an die Studienzentrale erklären.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 115


12 ORGANISATION

12.1 Datenverarbeitung und Archivierung

12.1.1 Hard- und Software

Organisation - Datenverarbeitung und Archivierung

Die Studiendaten werden in einem relationalen Datenbanksystem der Firma Oracle

(Version 10g R2) gespeichert. Als Datenbankserver werden Intelbasierte Rechner

der Firma Transtec mit Microsoft Windows 2003 Server als Betriebssystem eingesetzt.

Die Studienmanagement-Software ist eine Eigenentwicklung. Als Entwicklungswerkzeug

wird Developer 2000 (Version 6) der Firma Oracle genutzt. Realisiert

wurde diese Software als Client-Server-Applikation. Die Clients werden unter dem

Betriebssystem Windows 2000 (Service Pack 2), der Applikationsserver unter Windows

2003 Server (Enterprise Edition) der Firma Microsoft betrieben.

12.1.2 Sicherheits- und Sicherungskonzept

Die Datenbankserver stehen in einem verschlossenen und klimatisierten Serverraum.

Zugang zu diesem Raum haben nur die System- und Datenbankadministratoren.

Der Zugang zur Datenbank erfolgt für die autorisierten Nutzer über ein lokales Netz

(LAN) mit einem persönlichen Passwort. Dieses Netz (Patientennetz der Universitätskliniken

Köln) ist grundsätzlich von öffentlichen Netzen (Internet) physikalisch getrennt.

Nur in einzelnen Fällen wird diese Trennung aufgehoben. Dies geschieht mit

als sicher anerkannten Mechanismen.

Über ein Rollenkonzept (Dokumentare, Eingeber, Studienärzte, Statistiker, Programmierer)

werden für die jeweiligen Nutzer die für sie notwendigen Aktionen in der

Datenbank gestattet.

Eine Datensicherung der Studiendatenbank wird täglich (Offline) durchgeführt. Die

Daten werden auf DLT-Bändern mit dem Sicherungsprogramm Symantec Backup

Exec Version 10 gespeichert. Es werden Tages-, Wochen-, Monats- und Jahres-

Sicherungsbänder geschrieben. Sämtliche Sicherungsbänder werden außer Haus

gelagert. Darüber hinaus wird die Datenbank täglich auf der Festplatte eines zweiten

Servers, sowie als betriebssystemunabhängige Export-Datei gesichert. Darüber hinaus

wird eine hohe Ausfallsicherheit durch eine Spiegelung der Datenbankserver

erreicht. In Echtzeit wird die Produktionsdatenbank mit einem zweiten System

(Standby-Datenbank) synchronisiert. Im Fehlerfall (Hardwarefehler) kann somit ohne

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 116


Organisation - Datenverarbeitung und Archivierung

Verzögerung auf das zweite System umgeschaltet werden (Switch-Over bzw. Fail-

Over).

12.1.3 Datenvalidierung

Um die Richtigkeit und Konsistenz der Daten zu gewährleisten, wurde ein mehrstufiges

Datenvalidierungskonzept realisiert. Die elektronische Datenerfassung der Dokumentationsbögen

ist ausschließlich nach Überprüfung (Vollständigkeit,

Plausibilität) und Freigabe durch die Dokumentarinnen möglich (Modul Bogenregistrierung).

Die Eingabe erfolgt über Eingabemasken durch geschultes Personal. Während

der Eingabe werden die Daten über Konsistenzchecks im Programm geprüft

(Datentyp, erlaubter Wertebereich etc.). Darüber hinaus erfolgt ein Plausibilitätscheck

mit bereits eingegebenen Daten des Patienten (Cross-Checks). Nach erfolgreicher

Ersteingabe erfolgt eine zweite Kontrolleingabe und ggf. Korrektur der eingegebenen

Daten durch den Kontrolleingeber. Sämtliche Eingaben erfolgen nicht in die Originaltabellen,

sondern in eine Kopie dieser Tabellen. Nach erfolgreicher Kontrolleingabe

werden die Daten mit Kopierroutinen in die Originaltabellen übertragen. Dabei werden

weitere Überprüfungen durchgeführt.

Nachträgliche Datenänderungen werden in einer Audit-Tabelle registriert. Neben

Zeitpunkt, Tabelle, Datenfeld, ursprünglicher Wert, geänderter Wert werden auch die

Person und Änderungsgründe gespeichert.

Als Patientenschlüssel dient eine fünfstellige Nummer (Caseid). Diese Nummer wird

vom Datenbanksystem automatisch vergeben (Sequenz-Definition). Damit ist neben

der Eindeutigkeit des Patientenschlüssels auch gewährleistet, dass keine logische

Verbindung zwischen Patientennummer und personenbezogenen Daten besteht.

Datenaustausch erfolgt ausschließlich mit dieser Patientennummer.

12.1.4 Auswertungen und Archivierung

Für die Zwischen- und Endauswertungen werden Datenfiles aus der Datenbank in

Statistikpakete (SPSS, SAS) übernommen und in der GHSG-Zentrale ausgewertet.

Der Stand der Datenbank zu diesem Zeitpunkt wird in speziellen Archivierungstabellen

festgehalten. Diese Tabellen sind nachträglich nicht änderbar.

Die Dokumentationsbögen werden verschlossen in geeigneten Schränken in der

GHSG-Studienzentrale aufbewahrt.

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Organisation - Nachträgliche Protokolländerungen

Die klinisch wissenschaftlichen Begleituntersuchungen werden mit anonymisierten

Proben am Klinikum Köln bzw. in einem Vertragslabor durchgeführt.

Der LKP bewahrt die Zwischen- und Abschlußberichte sowohl in elektronischer als

auch in schriftlicher Form auf.

Alle Dokumentationsbögen, Einverständniserklärungen sowie weitere wichtige Studienunterlagen

werden nach GCP-Verordnung §13 (10) mindestens 10 Jahre aufbewahrt.

12.1.5 Datenschutz

Die Bestimmungen des Datenschutzgesetzes werden beachtet. Es wird sicherge-

stellt, dass alle Untersuchungsmaterialen und -daten entsprechend der Datenschutz-

bestimmungen vor wissenschaftlichen Verwertungen adäquat pseudonymisiert

werden.

Die Prüfungsteilnehmer werden über die Weitergabe ihrer pseudonymisierten Daten

im Rahmen der Dokumentations- und Mitteilungspflichten nach § 12 und § 13 GCP-V

an die dort genannten Empfänger aufgeklärt. Personen, die der Weitergabe nicht

zustimmen, werden nicht in die klinische Prüfung eingeschlossen werden.

Die Datenspeicherungsverfahren sind in einem Datenschutzkonzept niedergelegt.

12.2 Nachträgliche Protokolländerungen

Protokolländerungen oder -ergänzungen (Amendments) werden auf der Basis der

vorliegenden Studiendaten oder aufgrund aktueller Literatur aus ethischen oder Sicherheitsgründen

vom LKP beschlossen.

Jede Protokolländerung wird:

� der Studienkommission und dem Review Board zur Zustimmung vorgelegt;

� der Ethikkommission und der BOB eingereicht, falls das Risiko der Patienten

neu kalkuliert werden muss (gem. GCP-V §10 Abs.1);

� allen teilnehmenden Zentren umgehend schriftlich mitgeteilt;

� im Protokoll-Logbuch mit Datum vermerkt

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12.3 Finanzierung und Versicherungen

Organisation - Finanzierung und Versicherungen

Die vorliegende Studie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert.

Die GHSG ist Gründungsmitglied des Kompetenznetzes Maligne Lymphome und

wird seit 1999 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung partiell unterstützt.

AMGEN und Chugai unterstützen die vorliegende Studie finanziell.

Für die vorliegende Studie wurde eine Probandenversicherung abgeschlossen. Die

Versicherungsbedingungen können bei der Studienzentrale der GHSG angefordert

werden.

12.4 Publikationsvereinbarungen

Auswertungen und Veröffentlichungen (Vorträge, Publikationen usw.) von Daten und

Informationen, die in einem Zusammenhang mit dem vorliegenden

Qualitätssicherungsprotokoll stehen, dürfen nur in Absprache mit dem LKP erfolgen.

Die Endauswertung erfolgt federführend durch den LKP.

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14 ANHANG

14.1 Kopien der rechtlichen Dokumente

Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

14.1.1 Votum der Ethikkommission des Klinikums der Universität Köln

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 129


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 131


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 135


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 143


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 144


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 145


Votum der Ethikkommission des Klinikum der Universität Köln

zum Amendment 01

Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 148


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 152


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 153


14.1.2 Versicherungsbestätigungen

Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 154


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 155


14.1.5

14.1.3 Behördenvorlage

Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 156


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 157


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 158


Anhang - Kopien der rechtlichen Dokumente

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14.2 Adressen

14.2.1 Verantwortliche Personen

Leiter der klinischen Prüfung

Prof. A. Engert

Klinik I für Innere Medizin

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Studiensekretär

Priv. Doz. Dr. P. Borchmann

Klinik I für Innere Medizin

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Studienzentrale

Leitung:

M. Fuchs

Studienzentrale der GHSG

Klinikum der Universität zu Köln

Gleueler Str 269

50935 Köln

Sponsor:

Universität zu Köln

Albertus Magnus Platz

50923 Köln

Datenmanagement:

B. Koch

K. Tittmann

Klinikum der Universität zu Köln

Studienzentrale der GHSG

Klinikum der Universität zu Köln

Gleueler Str. 269

50935 Köln

Tel.: 0221/478-5933

Fax: 0221/478-6733

Tel.: 0221/478-7216

Fax: 0221/478-6733

Tel.: 0221/478-88160

Fax: 0221/478-88188

Tel.: 0221/478-88200

0221/478-88163

Fax: 0221/478-88188

Sprechzeiten:

Mo. 9.00 Uhr bis 14.00 Uhr

Di-Fr 9.00 bis 16.00 Uhr

GHSG@uk-koeln.de

Anhang - Adressen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 160


Studienärzte:

Internisten

Dr. K. Behringer

M. Fuchs

B. Gawlik

A. Pfau

Studienzentrale der GHSG

Gleueler Str. 269

50935 Köln

Nuklearmedizin

Dr. C. Kobe

Klinik für Nuklearmedizin

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Strahlentherapeuten

Dr. J. Kriz

Dr. C. Zimmermann

Klinik für Strahlentherapie

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Statistik:

A. Plütschow

Studienzentrale der GHSG

Klinikum der Universität zu Köln

Gleueler Str. 269

50935 Köln

Datenbank:

T. Schober

D. Böhmer

Studienzentrale der GHSG

Klinikum der Universität zu Köln

Gleueler Str. 269

50935 Köln

Tel.: 0221/478-88179

0221/478-88180

Fax: 0221/478-88188

Tel : 0221/478-4050 -5856

Fax: 0221/478-6694

Fax: 0221/478-4395

Tel.: 0221/478-5084

Fax: 0221/478-7268

Tel.: 0221/478-88168

Fax: 0221/478-88188

Tel. 0221/478-88176

0221/478-88175

Fax: 0221/478-88188

Anhang - Adressen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 161


Arbeitsgruppe LQ und Toxizität

Priv. Doz. Dr. P. Borchmann

Dr. T. Halbsguth

Dr. K. Behringer

Klinik I für Innere Medizin

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Priv. Doz. Dr. H. Flechtner

Medizinische Fakultät der Otto-v. Guericke-

Universität

Kinder- und Jugendpsychiatrie (KKJP)

Leipziger Str. 44 Haus 14

39120 Magdeburg

Biologisches Projekt

Dr. K. Reiners

Uniklinik Köln

Labor für Immuntherapie

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Monitoring

ZKS Köln

Klinikum der Universität zu Köln

Gleueler Str. 269

50935 Köln

Studienkommissionsmitglieder

Vertreter der teilnehmenden Zentren

(international):

Priv. Doz. Dr. A. Lohri (Schweiz, SAKK)

Kantonsspital Liestal

Abteilung Onkologie

Rheinstrasse 26

CH-4410 Liestal

Prof. P. Lukas (Österreich)

Medizinische Universität Innsbruck

Universitätsklinik für Strahlentherapie - Radioonkologie

Christoph-Probst-Platz

Innrain 52

6020 Innsbruck

Tel.: 0221/478-3555

0221/478-6032

Fax: 0221/478-6311

Tel.: 0391/6717000

Fax: 0391/6717001

Tel.: 0221/478-4418

Fax: 0221/478-6383

Tel.: 0221/478-7979

Fax: 0221/478-7983

Tel.: 0041 (0) 61/925-2715

Fax: 0041 (0) 61/925-2819

Anhang - Adressen

Tel.: 0043 (0) 512/504-22800

Fax: 0043 (0) 512/504-22869

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 162


Dr. J. Marková (Tschechien)

Oddélení klinické hematologie

Fakultní nemocnice Královské

Vinohrady

Srobárova 50

100 34 Praha 10

Prof. R. Greil (Österreich, AGMT)

Universitätsklinikum der PMU

Innere Medizin

Müllner Hauptstrasse 48

A-5020 Salzburg

Dr. J. Zijlstra

Free University of Amsterdam

Dep. Of Hematology

De Boelelaan 1117

1081 HV Amsterdam /Nederland

Vertreter der teilnehmenden Zentren

(national):

Prof. P. Dreger

Universitätsklinik Heidelberg

Med. Klinik und Poliklinik V

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg

Dr. M. Topp

Med. Klinik und Poliklinik II

Klinikum Würzburg

Klinikstr. 6-8

97070 Würzburg

Internisten:

Prof. A. Josting

Medizinische Klinik

Ev. Krankenhaus Lippstadt

Wiedenbrückerstr. 33

59555 Lippstadt

Dr. P. Koch

Onkologische Ambulanz

15 A West

Medizinische Universitätsklinik Münster

Albert-Schweitzer-Str. 33

48149 Münster

Anhang - Adressen

Tel.: 0042 (0) 20/26716-2880

Fax. 0042 (0) 20/26176-3058

Tel: 0043 (0) 512/504-3255

Fax: 0043 (0) 512/504-4006

Tel: 0031 (0) 20/444-2642

Fax: 0031 (0) 20/444-2601

Tel.:06221/56-8283

Fax. 06221/56-6824

Tel.: 0931/201-70840

Tel : 02941/67-1401

Fax: 02941/67-1144

Tel.: 0251/834-7591

Fax: 0251/834-7592

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 163


Prof. S. Krause

Uniklinik Erlangen

Medizinische Klinik 5

Hämatologie/Onkologie

Krankenhausstrasse 12

91054 Erlangen

Dr. S. Mathas

Charié Campus Virchow klinikum

Hämatologie/Onkologie

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

Prof. N. Schmitz

Allgemeines Krankenhaus St. Georg

Lohmühlenstr. 5

20099 Hamburg

Prof. O. Sezer

Charité Campus Mitte

Zentrum Innere Medizin

Schumannstr. 20/21

10098 Berlin

Dr. M. Sieber

Kreiskrankenhaus Gummersbach

Medizinische Klinik

Wilhelm- Breckow- Allee 20

51643 Gummersbach

Prof. L. Trümper

Uni-Göttingen, Med. Klinik

Abt. Hämatologie/ Onkologie

Robert-Koch-Str. 40

37075 Göttingen

Strahlentherapeuten:

Priv. Doz. Dr. H. Th. Eich

Klinik für Strahlentherapie

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Prof. R. Engenhart-Cabillic

Universitätsklinik Marburg

Abt. für Strahlentherapie

Baldingerstrasse

35033 Marburg

Tel.: 09131/85-35957

Tel.: 030/450-50

Tel.: 040/2890-2023

Fax: 040/2890-4226

Tel.: 030/450-513105

Tel.: 02261/171-350

Fax. 02261/171-359

Tel.: 0551/398535

Fax: 0551/398587

Tel.: 0221/478-5084

Fax. 0221/478-7268

Tel.: 06421/2866-433

Fax: 06421/2868-945

Anhang - Adressen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 164


Prof. H. Schmidtberger

Klinik und Poliklinik für Radioonkologie sowie

Strahlentherapie

Langenbeckstrasse 1

55131 Mainz

Priv. Doz Dr. S. Staar

Klinik und Praxisgemeinschaft für Strahlentherapie-Radioonkologie

Zentralkrankenhaus

St. Jürgen-Strasse

28205 Bremen

Prof. N. Willich

Universitätsklinikum Münster

Klinik für Strahlentherapie - Radioonkologie

Albert-Schweitzer-Str. 33

48129 Münster

Beratend:

Prof. Dr. Ch. Buske

Institut für Experimentelle Tumorforschung

Albert-Einstein-Str. 11

89081 Ulm

Prof. Dr. G. Dölken

Ernst-Moritz-Arndt Universität

Innere Medizin C

Abt. Hämatologie/Onkologie

Sauerbruchstrasse

17487 Greifswald

R. Droste

Leipziger Str. 4

41516 Grevenbroich

Dr. D. Hasenclever

Institut für med. Statistik

Informatik und Epidemiologie (IMSIE)

Härtelstrasse 16-18

04107 Leipzig

Priv. Doz. Dr. Ch. Mauz- Körholz

Universitätsklinik und Poliklinik für

Kinder und jugendmedizin der MLU-Halle

Ernst-Grube-Str. 40

06120 Halle

Tel.: 06131/17-3851

Tel.: 0421/497-5031

Fax: 0421/497 3329

Tel.: 0251/834-7384

Fax: 0251/834-7355

Tel.: 0731/500-65800

0731/500-65808

Fax 0731/500-65822

Tel.: 0341/97-16-100

0341/97-16-121

Fax: 0341/97-16-109

Tel.: 0345/55-72746

Fax: 0345/55-72389

Anhang - Adressen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 165


Prof. R. Naumann

Stiftungsklinikum Mittelrhein GmbH

Innere Medizin

Johannes-Müller-Str. 7

56068 Koblenz

Prof. Dr. M. Pfreundschuh

Innere Medizin I

Universitätskliniken des Saarlandes

Oscar-Orth-Str.

66424 Homburg/Saar

Prof. J. Raemaekers

Dept of Hematology

University Medical Centre Nijmegen

P.O. Box 9101

6500 HB Nijmegen

The Netherlands

Prof. H. Tesch

Onkologische Gemeinschaftspraxis

Im Prüfling 7-19

60389 Frankfurt/ M.

Prof. Dr. M. Wilhelm

Med. Klinik 5

Klinik f. Hämatologie/ Onkologie

Klinikum Nürnberg

Prof.-Ernst-Nathan Str. 1

90419 Nürnberg

Data Monitoring Committee

Prof. W. Lehmacher (Leitung)

Institut für medizinische Statistik

Informatik und Epidemiologie

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Prof. A. Hagenbeek

Dept. Of Haematology F4-224

Academic Medical Center

Meibergdreef 9

1105 AZ Amsterdam

The Netherlands

Tel.: 0261/137 – 340

Fax: 0261/137 - 1688

Tel.: 06841/16-3002

Fax: 06841/16-3101

Tel: 0031 (0) 24/3614762

Fax: 0031 (0)24/3542080

Tel.: 069/451-080

Fax. 069-/451-257

Tel.: 0911/398 3051

Fax. 0911/398 3522

Tel.: 0221/478-6500

Fax: 0221/478-6520

Tel.: 0031 (0) 20/566-5785

Fax:0031 (0) 20/691-9743

Anhang - Adressen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 166


Prof.M. Hutchings

Department of Oncology

Copenhagen University Hospital

Blegdamsvej 9

2100 Copenhagen

Denmark

Dr. G. Schwarzer

Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische

Informatik

Stefan-Meier-Str. 26

79104 Freiburg

Referenzpathologie

Prof. H. Stein (Leitung)

Institut für Pathologie

Universitätsklinikum Benjamin Franklin

Hindenburgdamm 30

12200 Berlin

Prof. A. C. Feller

Institut für Pathologie

Med. Universität Lübeck

Ratzeburger Allee 160

23538 Lübeck

Prof. M. L. Hansmann

Universität Frankfurt

Senckenbergisches Institut für Pathologie

Theodor-Stern-Kai 7

60596 Frankfurt

Prof. Dr. P. Möller

Universitätsklinikum Ulm

Institut für Pathologie und Rechtsmedizin

Albert-Einstein-Allee 11

89081 Ulm

Prof. H. K. Müller-Hermelink

Universität Würzburg

Institut für Pathologie

Josef-Schneider-Str. 2

97080 Würzburg

Priv. Doz. Dr. W. Klapper

Komm. Leiter Institut für Pathologie

Lymphknotenregister

Postfach 4429

Niemannsweg 11

24105 Kiel

Tel.: 0045 (0) 3545 3545

Tel.: 0761/203-6668

Fax: 0761/203-6680

Tel.: 030/8445-2295

Fax: 030/8445-4473

Tel.: 0451/500-2705

0451/500-2707

Fax: 0451/500-3328

Tel.: 069/6301-5364

Fax: 069/6301-5241

Tel.: 0731/500-56321

Fax: 0731/500-56384

Tel.: 0931/201-47777

Fax: 0931/201-47440

Tel.: 0431/5973-425

Fax: 0431/5973-426

Anhang - Adressen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 167


Restaging Panel

Nuklearmedizin

Prof. H. Schicha (Leitung)

Prof. M. Dietlein

Dr. C. Kobe

Klinik für Nuklearmedizin

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Strahlentherapie

Prof. R. P. Müller

Priv. Doz. Dr. H.T. Eich

Dr. J. Kriz

Dr. C. Zimmermann

Klinik für Strahlentherapie

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Innere Medizin

Prof. A. Engert

Dr. H. Bredenfeld

Dr. D. Eichenauer

M. Fuchs

Dr. T. Halbsguth

Klinik I für Innere Medizin

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpener Str. 62

50937 Köln

Tel : 0221/478-4050; -5856

Fax: 0221/478-6694

Fax: 0221/478-4395

Tel.: 0221/478-5449

0221/478-5084

0221/478-5084

Fax: 0221/478-6158

Tel.: 0221/478-5933

0221/478-3410

0221/478-88180

0221/478-88160

Fax: 0221/478-3778

Anhang - Adressen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 168


14.3 Definitionen

14.3.1 Aktivitätsindex nach WHO

Anhang - Definitionen

Der Aktivitätsindex nach WHO beurteilt die Aktivität von Patienten unter der Berück-

sichtigung körperlicher und sozialer Faktoren:

0: normale Aktivität, asymptomatisch

1: leichte Arbeit möglich, symptomatisch

2: Selbstversorgung möglich, < 50% der Tageszeit bettlägerig

3: begrenzte Selbstversorgung möglich, > 50% der Tagezeit im Bett / Sessel

4: voll pflegebedürftig

14.3.2 Krankheitsstadium (Ann Arbor modifiziert)

Die Festlegung des Krankheitsstadiums ergibt sich aus den Ergebnissen der gefor-

derten Diagnostik. Die folgende Definition entspricht weitgehend der von Ann Arbor,

weicht aber in einigen Punkten (Stadium IV, Extranodalbefall) davon ab.

CS: klinische Stadieneinteilung (ohne Laparotomie)

PS: pathologische Stadieneinteilung nach invasiver Diagnostik

Stadium I: Nodaler Befall in einer einzigen Region (I,N) oder Vorliegen eines

einzigen lokalisierten extranodalen Herdes (I,E).

Stadium II: Nodaler Befall (II,N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (II,E) in

zwei oder mehreren Regionen auf einer Seite des Zwerchfells.

Stadium III: Nodaler Befall (III,N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (III,E) auf

beiden Seiten des Zwerchfells.

Stadium IV: Disseminierter Befall einer oder mehrerer extralymphatischer Organe

mit oder ohne Befall von Lymphknoten.

Lymphatisches Gewebe: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer’scher Rachenring.

Organe: N = Lymphknoten H = Leber S = Milz L = Lunge

M = Knochenmark O = Knochen D = Haut P = Pleura

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 169


Allgemeinsymptome:

Anhang - Definitionen

Die Stadien I bis IV erhalten den Zusatz B, wenn ein oder mehrere der folgenden

Allgemeinsymptome vorliegen und den Zusatz A, falls diese fehlen. Allgemeinsymptome

sind:

� nicht anderweitig erklärbares Fieber über 38 o C;

� nicht anderweitig erklärbarer Nachtschweiß (Wechsel der Nachtwäsche);

� nicht anderweitig erklärbarer Gewichtsverlust von mehr als 10% des Körpergewichtes

innerhalb von 6 Monaten.

14.3.3 Lymphknotenregionen und Lymphknotenareale

Die Unterschiede zwischen Lymphknotenregionen, auf deren Grundlage das Krankheitsstadium

bestimmt wird, und Lymphknotenarealen zur Bestimmung des Risikofaktors

(�3 LK-Areale) werden in der folgenden Abbildung dargestellt. Darüberhinaus

verdeutlicht die dazugehörige Tabelle den Zusammenhang von Regionen und Arealen

mit der im E-Bogen verwendeten Benennung (Zahlenschlüssel) des nodalen Befalls.

Cave: Die benutzte Definition von Lymphknoten-AREALEN deckt sich nicht mit der

Definition von Lymphknoten-REGIONEN nach Ann Arbor, sondern fasst z.T. mehrere

Lymphknotenregionen zusammen.

Regionen Areale

Abbildung: Darstellung der Lymphknotenregionen zur Bestimmung des Stadiums

und Lymphknotenareale zur Bestimmung des Risikofaktors (�3 LK-Areale).

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 170


Anhang - Definitionen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 171


14.3.4 Extranodalbefall, Bulk, großer Mediastinaltumor

Extranodalbefall (E-Befall)

Anhang - Definitionen

Definition: Umschriebene Beteiligung von extralymphatischem Gewebe (entweder

durch direktes Einwachsen aus einem beteiligten Lymphknoten oder mit engem anatomischem

Bezug). Auch 2 oder mehr E-Befälle sind mit einem Stadium II bzw. III

verträglich.

Bulky Disease (computertomographisch gemessen)

Bulky disease liegt vor falls:

� massiver Lymphombefall eines Lymphknotens mit > 5 cm Durchmesser im

größten Durchmesser, oder

� ein Konglomerattumor mit > 5cm Durchmesser im größten Durchmesser,

oder

� Mediastinaltumor > 5 cm Durchmesser (Hili und Perikard nicht in Messung

miteinbeziehen).

Die Abmessungen sind im E-Bogen für jeden einzelnen Bulk Befall genau zu dokumentieren.

Großer Mediastinaltumor

Definition des großen Mediastinaltumors: ≥ 1/3 des maximalen Thoraxquerdurchmessers

(gemessen an einer sagittalen Röntgen -Thoraxaufnahme p.a. im Stehen

und nicht im CT). Der maximale Thoraxquerdurchmesser wird in der PA-Aufnahme in

Zwerchfellhöhe von den Rippeninnenseiten an gemessen.

Mediastinalbefall

Bei der Festlegung der Bestrahlungsregionen wird der hohe, ausschließlich oberhalb

der Trachealbifurkation gelegene und der tiefe, infrabifurkale mediastinale Befall unterschieden.

Bei Befall in Höhe der Trachealbifurkation gilt das gesamte Mediastinum

als Region befallen.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 172


14.3.5 Remissionskriterien

Anhang - Definitionen

Die folgenden Remissionskriterien sind für das definitive Restaging nach Abschluss

der Gesamttherapie (Chemo- und Strahlentherapie) verbindlich und sinngemäß auch

für ein Zwischen-Restaging anzuwenden.

Komplette Remission (CR)

Verschwinden aller Krankheitszeichen (klinisch und radiologisch). In diesem Fall wird

das Therapieergebnis als ”CR mit vollständiger Rückbildung” (kurz: CR) bezeichnet.

Auch der Nachweis residueller radiologischer Veränderungen (


Anmerkung:

Anhang - Definitionen

1. Der Definition einer PR liegt die Vorstellung von der grundsätzlichen Kurabilität

der Erkrankung zugrunde. In der Regel geht eine CR mit einem Tumorzellkill von

mehreren Größenordnungen einher. Die obige Definition einer PR verlangt in etwa

einen Zellkill von einer Größenordnung (Reduktion des Durchmessers um

50% bedeutet Reduktion des Volumens auf 12,5%). Dies geht über die übliche

Definition einer PR etwa für solide Tumoren hinaus, bei der lediglich eine Halbierung

des Tumorvolumens gefordert wird.

2. Die obige Definition geht von der Vorstellung aus, dass die Kinetik der Rückbildung

großer umschriebener Läsionen ein Indikator für die Rückbildung aller Läsionen

(d.h. auch kleine umschriebene Läsionen oder diffusen Befall) darstellt.

Somit wird auf die Ausmessung aller Einzelbefälle verzichtet.

No Change (NC)

Weiterhin Vorliegen von Lymphomgewebe mit mäßiger Reduktion bzw. geringer

Größenzunahme der Lymphome oder Organbefälle (Ausschluss von PRO und PR).

Ein NC liegt vor, wenn gilt:

� Kein Lymphom hat um mehr als 25% im größten Durchmesser zugenommen;

� Die Erkrankungsrückbildung erfüllt nicht die Kriterien für eine PR (d.h. entweder

insgesamt zu geringe Rückbildung in allen Lokalisationen oder unzureichende

Rückbildung in einzelnen Lokalisationen oder stark erhöhte BSG und/oder B-

Symptomatik).

Progress (PRO)

Ein Progress der Erkrankung liegt vor, wenn

� unter Therapie neue Läsionen auftreten, oder

� mindestens eine bekannte Läsion um mehr als 25% im größten Durchmesser unter

Therapie oder innerhalb von 3 Monaten nach Therapieende zunimmt.

Anmerkung: Bei PR, NC und PRO besteht in der Regel Therapiebedarf.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 174


Rezidiv

Anhang - Definitionen

Ein Rezidiv ist definiert als Auftreten neuer oder Wiedererscheinen initialer Tumorläsionen

oder B-Symptome nach kompletter Remission (CR) frühestens nach 3 Monaten

nach Therapieende. Bei kürzerem Intervall wird der Fall als Progress gewertet.

Sowohl bei Progressen als auch bei Rezidiven ist eine erneute histologische Sicherung

unbedingt anzustreben.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 175


14.4 Technische Verfahren

14.4.1 Verfahren der referenzpathologischen Diagnosesicherung

Anhang - Technische Verfahren

Wie in Abschnitt 5.1.1 beschrieben, wird der Primärpathologe vom behandelnden

Arzt gebeten, das Biopsatmaterial des Patienten (Paraffinblock und gegebenenfalls

Formalin-Nassmaterial) umgehend und vollständig an eines der sechs deutschen

referenzpathologischen Zentren zur referenzpathologischen Diagnosesicherung zu

senden. Der Übersendung des Untersuchungsmaterials an eines der referenzpathologischen

Zentren hat der Patient bei der Einwilligung zur Teilnahme an der Studie

schriftlich zugestimmt. Dem Primärpathologen entstehen maximal die Versandkosten.

(Diese werden je nach Höhe der Studienfinanzierung gegebenenfalls von der

Studienleitung über die Leitung der Referenzpathologie erstattet).

Bei Erhalt der Gewebeproben überführt das betreffende referenzpathologische Zentrum

die Patientenstammdaten in das lokale elektronische Befundsystem. Die in diesem

Befundsystem gespeicherten Patientenstammdaten werden mindestens einmal

täglich automatisch mittels eines elektronischen Kommunikationsnetzwerkes mit den

Patientenstammdaten der klinischen Studienzentren verglichen. Auf diese Weise

werden in den sechs referenzpathologischen Zentren die putativen Studienpatienten

identifiziert. Dieser elektronische Datenabgleich ermöglicht somit den klinischen Studienzentralen

ein zeitnahes und aufwandsarmes Monitoring der Gewebsübersendung

vom Primärpathologen an ein referenzpathologisches Zentrum und ein

Monitoring der referenzpathologischen Diagnostik.

Die referenzpathologische Diagnosesicherung umfasst für diese Studie folgende Untersuchungen:

1. Konventionelle Färbungen:

� Hämatoxilin/Eosin

� PAS

� Giemsa

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 176


2. Immunhistologische Färbungen:

Anhang - Technische Verfahren

Obligates Marker/Antikörper-Panel bei Verdacht auf ein klassisches Hodgkin

Lymphom (cHL) sind:

� CD30 Zur Identifizierung der Hodgkin – und Reed-Sternberg (HRS) Zellen

� CD15 Zur Feststellung eines atypischen Phänotyps der CD30+ Zellen

� BSAP

(PAX-5)

Zur Feststellung der zellulären Herkunft der HRS Zellen und Identifikation

der HRS-Zellen im Zellgemisch

� CD20 Präzisierung des Immunophänotyps der HRS-Zelle

� CD3 Präzisierung des Immunophänotyps der HRS-Zelle

� LMP-1

(CS1-4)

Zum Nachweis oder Ausschluss einer EBV-Infektion der HRS-Zellen

Zusätzliches Marker/Antikörper-Panel bei differentialdiagnostischen Problemen, die

mit dem obligaten Marker/Antikörper-Panel nicht zu lösen sind:

� ALK Zum Ausschluss eines ALK-positiven anaplastischen großzelligen

Lymphoms

� CD43 Zur Abgrenzung gegenüber einem ALK-negativen anaplastischen großzelligen

Lymphom

� Perforin Zur Identifikation von HRS-Zellen vom T-Zell-Typ und zur Abgrenzung

gegenüber einem ALK-negativen anaplastischen großzelligen Lymphom

� BOB.1

und Oct2

Zur Abgrenzung gegenüber einem diffusen großzelligen B-Zelllymphom,

anaplastische Variante

� TARC oder weitere Marker/Antikörper, wenn die obigen Immunfärbungen zur

Klärung der Differentialdiagnose nicht ausreichen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 177


Anhang - Technische Verfahren

Bei Verdacht auf ein noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin Lymphom

(NLPHL) ist folgendes Marker/Antikörper-Panel obligat:

� CD20 Zur Darstellung der L&H-Zellen

� Oct2 Zur selektiven Darstellung und Identifikation von L&H-Zellen

� J-Kette Zur Abgrenzung L&H-Zellen von HRS-Zellen und von anderen B-Zellen

� CD30 Zur Abgrenzung von HRS-Zellen

� CD15 Zur Abgrenzung von HRS-Zellen

� CD3 Zur Definition des L&H-Zell-spezifischen Immunphänotyps und Sichtbarmachung

von T-Zell Rosetten um die L&H-Zellen

� CD21 Zur Darstellung des NLPHL-charakteristischen follikulären dendritischen

Zellnetzwerkes, wichtig zur Erkennung nodulärer und diffuser Anteile und

zur Abgrenzung gegenüber dem T-Zell-reichen B-Zelllymphom

(TCRBCL)

Bei Schwierigkeiten der Identifikation der L&H-Zellen bzw. deren Abgrenzung von

reaktiven Keimzentrumszellen und bei Schwierigkeiten der Abgrenzung des NLPHL

gegenüber dem TCRBCL kann die Anwendung folgender zusätzlicher Marker/Antikörper

indiziert sein:

� CD75 Zur selektiven Identifikation der L&H-Zellen

� BCL-6 Zur Abgrenzung der L&H-Zellen von anderen B-Zellen und selektive Darstellung

der um die L&H-Zellen rosettierenden T-Zellen

� CD57 Zur Abgrenzung gegenüber dem TCRBCL

Nach Abschluss der referenzpathologischen Untersuchungen und Interpretation der

Ergebnisse auf der Basis der WHO-Klassifikation erfolgt die Übermittlung:

� der referenzpathologischen Diagnose einschließlich

� des ICDO Codes,

� des diagnostischen Immunphänotyps und

� des Identifikationscodes des referenzpathologischen Zentrums

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 178


Anhang - Technische Verfahren

automatisch über ein elektronisches Kommunikationssystem an die Studienzentrale

der GHSG sowie auf postalischem Weg an den Primärpathologen. Sofern die Diag-

nose Morbus Hodgkin sich nicht bestätigt, wird der behandelnde Arzt ebenfalls von

der Referenzpathologie sofort benachrichtigt.

Die Erstellung der referenzpathologischen Diagnose soll nicht länger als 3 Wochen in

Anspruch nehmen. Nach Ablauf dieser Frist erfolgt automatisch eine Mahnung von

Seiten der Leitung der Referenzpathologie an den Primärpathologen bzw. das zuständige

referenzpathologische Zentrum. (Das Mahnsystem funktioniert automatisch;

es ist integrierter Bestandteil des neuen elektronischen Kommunikationssystems, das

im Rahmen des Teilprojektes drei (TP3) des Kompetenznetzwerkes „Maligne

Lymphome“ aufgebaut wurde). Für die reibungslose Kommunikation zwischen der

klinischen Studienzentrale in Köln und den referenzpathologischen Zentren ist von

den Referenzzentren ein Ansprechpartner und ein Stellvertreter zu benennen.

Sicherung

Diagnostik

und Verbesserung der Qualität der referenzpathologischen

Zur Qualitätssicherung der referenzpathologischen Diagnostik werden für alle differentialdiagnostischen

Problem-/Grenzfälle sowie für eine ausreichende (ca. 15%)

Stichprobe aus allen Fällen, die von der Biometrie der Deutschen Hodgkin Lymphom

Studiengruppe bestimmt wird, die referenzpathologischen Diagnosen überprüft. Hierzu

treffen sich die Leiter oder deren Stellvertreter aller referenzpathologischen Zentren

zu referenzpathologischen „Panel“-Sitzungen und mikroskopieren die

begutachteten Fälle gemeinsam nach. Die referenzpathologischen Panel-Diagnosen

ergeben sich aus der primären Übereinstimmung zwischen den Referenzpathologen

oder bei primären Unterschieden in der Diagnose durch Diskussion der diagnostischen

Kriterien an einem Mehrbetrachtungsmikroskop. Dieses Verfahren vereinheitlicht

die referenzpathologische Diagnostik der sechs Zentren und führt zu einer

zuverlässigeren Einschätzung der Mächtigkeit von diagnostischen Kriterien. Ein weiteres

Ziel dieses Verfahrens ist die Identifikation von Risikofaktoren und damit eine

Verbesserung der Vorhersage der Prognose und des therapeutischen Ansprechens

eines Lymphomtyps zum Zeitpunkt der referenzpathologischen Diagnosestellung.

14.4.2 Technische Verfahren für die Strahlentherapie

Es dürfen nur ultraharte Photonen verwendet werden. Bei oberflächlichen Lymphomen

muss die Verwendung von Moulagen erfolgen. Diese müssen in den 3-D-Plan

einberechnet und auf dem RX-Bogen dokumentiert sein. Dabei ist auf die Hautdosis

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 179


Anhang - Technische Verfahren

zu achten. Schnelle Elektronen einer entsprechenden Energiestufe können nur bei

oberflächlichen Lymphknotengruppen eingesetzt werden.

Die Dosisberechnung erfolgt entsprechend dem ICRU -Report 50/62 mit Angabe von

Referenzpunkten und der applizierten Gesamtreferenzdosis. Die Einzelreferenzdosis

beträgt 1,8 - 2 Gy täglich bei 5 Fraktionen pro Woche. Der Beginn der Bestrahlung

an einem Freitag ist zu vermeiden.

Zervikale Dosisüberhöhungen sind durch eine CT-gestützte Rechnerplanung oder

z.B. durch Einschübe aus Plexiglas (Kompensation) respektive vorzeitige Abdeckung

von Teilen des Feldes am Patienten (Stoppdosis) auszugleichen. Der Einsatz

des �Kieler Kompensationssystems� (Firma HEK, Lübeck) ist möglich.

Die Berechnung der Dosisverteilung sollte mit Hilfe einer 3D-Planung erfolgen. Bei

Verwendung von Energien > 10 MeV und Moulagen ist diese in jedem Fall erforderlich.

Simulation und röntgenologische Dokumentation sämtlicher Bestrahlungsfelder sind

obligat, ebenso die Verifikation am Bestrahlungsgerät. Photoaufnahmen der Bestrahlungsfelder

sind wünschenswert, bei Elektronenfeldern obligat.

Cave: Bei zervikalem Befall, hochzervikalem Befall und bei Befall des

Waldeyer´schen Rachenringes: Vorstellung beim Zahnarzt und Abschluss einer

möglichen Zahnsanierung vor Beginn der Radiatio.

Bestrahlungsvolumina

In der HD16-Studie wird eine IF-Radiotherapie im Standardarm, sowie bei allen Patienten

im experimentellen Arm, die nach 2 Zyklen Chemotherapie eine positive PET

aufweisen, durchgeführt. Derzeit gibt es keinen internationalen Konsensus zur Definition

des IF. Die Erfahrungen des Radiotherapie-Panels zeigen, dass Bestrahlungsfelder

eher zu knapp gewählt werden, so dass eine modifizierte IF-Radiotherapie,

die die unmittelbar angrenzenden, nicht befallenen Lymphknotenstationen mit einschließt

(z.B. tief zervikal incl. supraklavikulär) zu empfehlen ist. Bei hochzervikalem

Befall schließt das IF die gesamte ipsilaterale Halsseite bis zur Infraklavikularregion

mit ein. Die mediale Feldgrenze sollte so gewählt werden, dass auch die submentalen

Lymphknoten vollständig erfasst werden. Dieses bedeutet, dass in der ap-

Projektion der Spinalkanal mit einbezogen wird. Eine Rückenmarkschädigung ist bei

der empfohlenen Dosis von 20 Gy nicht zu erwarten.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 180


Anhang - Technische Verfahren

Alle primär befallenen LK - Regionen sind gleichzeitig, d. h. in einer RT - Serie zu

bestrahlen.

Soweit anatomisch möglich und sinnvoll, sind die initial befallenen Lymphknotenregionen

zusammenhängend in einem Feld, z. B. T-Feld bei supraklavikulärem und mediastinalem

Befall, zu bestrahlen.

Der Bestrahlungsvorschlag (RT-Bogen) mit Angabe der zu bestrahlenden Regionen

wird anhand des initialen Befalls definiert. Dieser schematische Vorschlag kann die

sorgfältige anatomische Orientierung nicht ersetzen, die entsprechenden Volumina

sind bitte den Protokolldefinitionen zu entnehmen.

Das Bestrahlungsvolumen des IF wird, auch bei initialen Bulklymphomen oder großen

Mediastinaltumoren, auf der Basis des Restaging - CT unter Einhaltung eines

Sicherheitssaumes von mindestens 1,5 - 2cm in allen drei Ebenen des Raumes festgelegt.

Das bedeutet im Falle eines im Restaging noch vorhandenen großen Resttumors,

dass die Sicherheitssäume möglicherweise über die im Folgenden definierten

anatomischen Feldgrenzen hinausreichen können. Sofern keine Restbefunde mehr

vorliegen, gelten die unten aufgeführten Feldkonfigurationen. Um Spättoxizitäten

(z.B. Kardiotoxizität) zu vermeiden, wird im Mediastinum eine modifizierte IF-

Radiotherapie appliziert. Die Bestrahlung im IF ist wie folgt definiert:

Supradiaphragmaler Befall

Einseitiger Halsbefall: IF = Bestrahlung der gesamten ipsilateralen zervikalen

und supraklavikulären LK unter Einschluss des Rückenmarks.

Das Bestrahlungsfeld reicht kranial vom Mastoid nach kaudal bis zum unteren sternalen

Rand der Klavikula. Nach medial müssen die submandibulären ipsilateralen LK

und der mediale Rand des ipsilateralen M. sternocleidomastoideus eingeschlossen

sein, ebenso der Spinalkanal. Zur Schonung des Pharynx ist eine laterale Feldauslenkung

von 5-10° möglich. Nach lateral sollten die medialen 2/3 der Klavikula eingeschlossen

sein.

Beidseitiger Halsbefall: IF = Bestrahlung der gesamten bilateralen zervikalen

und supraklavikulären LK unter Einschluss des Rückenmarks.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 181


Anhang - Technische Verfahren

Feldgrenzen bilateral wie bei einseitigem Befall des Halses mit Einschluss der sub-

mentalen LK.

Lagerung: sinnvoll in Hyperextension des Kopfes, Fixationsschale, evtl. Maske

Hochzervikaler Befall = Befall der LK des Kieferwinkels, der submandibulären

LK, der submentalen LK und/oder des Waldeyer’schen Rachenringes:

IF = Bestrahlung der zervikalen und supraklavikulären LK bis zum sternalen

Rand der Klavikula.

Der Waldeyer’sche Rachenring wird nur bei Befall bestrahlt.

Einseitiger hochzervikaler Befall: IF = Bestrahlung der ipsilateralen submentalen,

submandibulären, zervikalen und supraklavikulären LK ohne Einschluss

des Oropharynx.

Beidseitiger hochzervikaler Befall: IF = Bestrahlung der beidseitigen submentalen,

submandibulären, zervikalen und supraklavikulären LK ohne Einschluss

des Oropharynx.

Lagerung insbesondere bei hochzervikalem Befall: Rückenlage mit Masken-

Fixierung.

Befall des Waldeyer’schen Rachenringes:

Anatomisch gehören hierzu die paarige Tonsilla palatina, die unpaarige Tonsilla pharyngea,

die Tonsilla lingualis sowie die sog. Tubentonsille (im Bereich des Tubenostiums)

und die Seitenstränge.

Bei Befall des Waldeyer’schen Rachenringes werden der gesamte Oropharynx

sowie die submentalen, submandibulären, präauriculären, nuchalen und zervikalen

LK beidseits in das Bestrahlungsvolumen eingeschlossen.

Technik: Das Volumen des Waldeyer’schen Rachenringes ist am besten über seitlich

opponierende Felder zu bestrahlen. Es ist vorteilhaft, asymmetrische Blenden zu benutzen,

so dass der untere Feldrand dem im 90° Winkel auftreffenden Zentralstrahl

entspricht. Bei Einsatz asymmetrischer Blenden für das sich nach kaudal anschließende

zervikale Feld und exakter Einstellung ist es so möglich, beide Felder direkt

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 182


Anhang - Technische Verfahren

aneinander zu schließen ohne Überdosierungen befürchten zu müssen (half beam).

Alternativ können wandernde Feldgrenzen des Oropharynxfeldes und des zervikalen

Feldes verwendet werden oder auch ein schmaler Rückenmarkszapfen in Höhe der

aneinander stoßenden Feldgrenzen plaziert werden. Feldgrenzen bzw. -teilungen in

Höhe befallener LK sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Bei residualen

Bulklymphomen ist die CT-gestützte und rechneroptimierte Bestrahlung über Schräg-

und Keilfiltertechniken zu bevorzugen.

Supraklavikulärer Befall: IF = Bestrahlung der ipsilateralen Supragrube unter

Einschluss der kaudalen zervikalen LK

d.h. vom Unterrand des Zungenbeins bis kaudal mindestens 1,5 cm unterhalb des

Klavikularandes (je nach Ausdehnung, cave: infraklavikuläre LK). Die Lungenspitzen

sind soweit wie möglich auszublenden.

Axillabefall: IF = Bestrahlung der befallenen Axillarregion,

d.h. von kranial unter Einschluss der Klavikula bis kaudal in Höhe der 5-6. Rippe

(nach Befall), nach medial unter Einschluss von mindestens 1cm der Pleuraoberfläche

(nach Ausdehnung).

Lagerung: Rückenlage mit Abduktion des Armes, evtl. individuelle Schale

Mediastinalbefall: IF = Bestrahlung des befallenen Mediastinums mit Sicherheitssaum

Hoher mediastinaler Befall, ausschließlich oberhalb der Trachealbifurkation:

Obere Feldgrenze Höhe Zungenbein unter Einschluss der Supraklavikularregion

(mediale 2/3 der Klavikula) bis kaudal einen Wirbelkörper unterhalb der Bifurkation

(untere Feldgrenze). Die Lungenhili werden nicht bestrahlt.

Tiefer, ausschließlich infrabifurkaler, mediastinaler Befall: Bestrahlung kranial

unter Einschluss eines Wirbelkörpers oberhalb der Bifurkation bis kaudal zum

Zwerchfell (Höhe BWK 10/11). Bei initial nicht befallenen Hili schließt die laterale

Feldgrenze mindestens den Processus transversus ein.

Supra- und infrabifurkaler Mediastinalbefall: Obere Feldgrenze Höhe Zungenbein

unter Einschluss der Supraklavikularregion (mediale 2/3 der Klavikula) bis kaudal

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 183


Anhang - Technische Verfahren

zum Zwerchfell (BWK 10/11) (untere Feldgrenze). Befallene Hili werden mit einem

Sicherheitsabstand von 1,5 cm eingeschlossen, bei initial nicht befallenen Hili

schließt die laterale Feldgrenze mindestens den Processus transversus ein.

Technik: Zur Kollimierung des Mediastinums (+/- Hili) sollten Individualsatelliten oder

Multileafkolliminatoren eingesetzt werden. Kleiner Kehlkopfsatelitt ab 12 Gy.

Lagerung: stabile Rückenlage, evtl. in Schale, Arme seitlich

Beidseitiger supraklavikulärer und mediastinaler Befall: IF = T- Feld.

d.h. Bestrahlung vom Zungenbein und lateral unter Einschluss der medialen 2/3 der

Klavikula. Die Länge des Feldes ist abhängig vom Mediastinalbefall.

Technik: Zur Kollimierung des Mediastinums (+/- Hili) sollten Individualsatelliten oder

Multileafkolliminatoren eingesetzt werden. Kleiner Kehlkopfsatelitt ab 12 Gy.

Lagerung: stabile Rückenlage, evtl. in Schale, Arme seitlich

Infradiaphragmaler Befall:

Paraaortaler Befall: IF = Bestrahlung der paraaortalen LK von BWK 10/11 bis

zur Unterkante von LWK 5 unter Einschluss des Milzhilus und der Milz.

Die lateralen Feldgrenzen schließen die befallenen LK mit einem Sicherheitssaum

von 1,5 cm, mindestens jedoch die Querfortsätze ein. Zur genauen Lokalisation der

paraortalen LK ist es zu empfehlen, vor Beginn der RT ein Planungs-CT durchzuführen,

mit dessen Hilfe die seitlichen Feldgrenzen exakt bestimmt werden können. Die

Lage der Milz ist mit Hilfe von CT/ MR und insbesondere sonographisch zu bestimmen.

Der Sicherheitssaum um die Milz beträgt 1-1,5 cm unter Berücksichtigung der

Atemverschieblichkeit. Bei der Simulation sollten die Nieren kontrastiert werden,

um den Anteil des im Bestrahlungsfeld liegenden Nierengewebes beurteilen zu können.

Befall des Leberhilus: IF = Bestrahlung der Leberhilusregion nach CT und Sonografie

(Befall + 1,5 – 2 cm, Atemverschieblichkeit) und der paraaortalen LK einschließlich

der Milz.

Befall des Milzhilus: IF = Bestrahlung des Milzhilus, der Milz + der aortalen LK.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 184


Die Planung und Felddefinition erfolgen mit Hilfe von CT und Sonografie.

Befall der Milz: IF = Bestrahlung der Milz und des Milzhilus

Anhang - Technische Verfahren

Einseitiger iliakaler Befall: IF = Bestrahlung der ipsilateralen iliakalen/ pelvinen

Lymphknoten.

d.h. kranial vom Intervertebralraum LWK4/ LWK5, kaudal bis zum Unterrand des Fo-

ramen obturatorium, lateral 2 cm Sicherheitssaum um befallene Lymphknoten.

Einseitiger inguinaler/ femoraler Befall: IF = Bestrahlung der ipsilateralen ingu-

inalen und femoralen LK mit einem medialen und lateralen Sicherheitssaum von 3

cm.

Die Bestrahlung erfolgt entweder mit Photonen (ventrales Stehfeld, dosiert auf eine

Tiefe von 3 cm) oder mit Elektronen einer geeigneten Energie. Die Wahl der Elektronenenergie

sollte anhand eines aktuellen Planungs-CT oder einer Sonographie erfolgen.

Beidseitiger iliakaler Befall: IF = Bestrahlung der bilateralen iliakalen/ pelvinen

LK (Feldgrenzen s.o.).

Beidseitiger inguinaler/ femoraler Befall: IF = Bestrahlung der beidseitigen inguinalen

und femoralen LK (Feldgrenzen s.o.).

Knochenbefall: IF = Bestrahlung der befallenen Region mit einem

Sicherheitsabstand von 2 cm.

14.4.3 Technische Verfahren zur Durchführung der Computertomographie

Zur optimalen Beurteilbarkeit des Lymphomvolumens in der Computertomographie

sollten folgende technische Kriterien angestrebt werden:

� Spiral-CT Technik;

� Intravenöse Kontrastmittelgabe bei allen Untersuchungen;

� Orale Kontrastmittelgabe bei abdominellen Computertomographien;

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 185


� Spiral-CT Hals (Kollimation/Tischvorschub/Inkrement): 5/6/4;

� Spiral-CT Thorax: 5/8/4;

� Spiral-CT Abdomen: 8/10/8.

Computertomographien sind technisch unzureichend:

Anhang - Technische Verfahren

� Ab einer Schichtdicke von > 1cm und einem Tischvorschub > 1,5 cm;

� Bei fehlender oder zu geringer intravenöser Kontrastierung, so dass eine

sichere Abgrenzbarkeit von Gefäßen und angrenzendem Lymphomgewebe

nicht gegeben ist;

� Bei fehlender oder zu geringer oraler Kontrastierung, so dass eine sichere

Abgrenzbarkeit von Darm und angrenzendem Lymphomgewebe nicht gegeben

ist.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 186


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

14.5 Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

14.5.1 Leitfaden zum Aufklärungsgespräch

Das Patientenaufklärungsgespräch soll die unter 1. bis 6. aufgelisteten Punkte ent-

halten. Ein Zeuge ist nur im Falle von schreib-/leseunkundigen Patienten hinzuzuzie-

hen.

1. Aufklärung über die Studie

Kurze Ausführung über den Titel, Ethikvotum, Randomisation, Verblindung, Versicherungsschutz,

Zielsetzung, experimentelle Verfahren, Ablauf und Vorteile der Studie,

Weitergabe der Daten und Proben, Entscheidungsfreiheit. Mitteilung, dass dem Patienten

keine zusätzlichen studienbedingten Kosten entstehen.

2. Art der Erkrankung

Kurze Ausführung über Symptome, Klinik, Therapieansprechen und Prognose sowie

Altersverteilung und Prognose von unbehandelten Erkrankungen.

Wichtig: Es wurde erwähnt, dass das Hodgkin Lymphom zu den am besten behandelbaren

Erwachsenen-Neoplasien gehört.

3. Protokoll

A. Zielgruppe:

Patienten in frühen Stadien (Lymphknotenbefall nur oberhalb oder unterhalb

des Zwerchfells ohne Risikofaktoren).

B. Therapie:

Chemotherapie mit 2 Zyklen ABVD und anschließender FDG-PET Untersuchung.

Patienten im Standard-Arm erhalten alle eine Bestrahlung mit 20Gy im

IF. Patienten im experimentellen Arm erhalten in Abhängigkeit vom PET Ergebnis

eine Bestrahlung mit 20Gy im If (PET positive Patienten) oder gehen

direkt in die Nachsorge (PET negative Patienten)

C. Ziel:

Ziel der Studie ist die Untersuchung eines individualisierten Therapieansatzes

unter Verwendung des PET-Ergebnisses nach 2 Zyklen ABVD

D. Wirkungen:

Rückbildung von Symptomen wie Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsabnahme,

Juckreiz, Tumorknoten, besseres Allgemeinbefinden, Heilung.

E. Mögliche Nebenwirkungen:

Blutbildveränderungen und damit verbunden erhöhte Infektions- und Blutungsgefahr,

Schleimhautentzündungen im Mund-, Rachen-, Speiseröhren -Bereich,

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 187


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall (teilweise), Inappetenz, Schlaflosigkeit, passagere

oder dauernde Nebenwirkungen an verschiedenen Organen (Lunge,

Niere, Rückenmark, Herz, Keimdrüsen), Zweittumoren.

4. Weitergabe von Proben

Zum Zwecke der Diagnosesicherung werden Gewebeproben an einen Referenzpathologen

gegeben. Zum Zwecke klinisch wissenschaftlicher Begleituntersuchungen

werden Blutproben in verschiedenen Laboratorien untersucht, sofern der Patient dazu

seine Einwilligung gegeben hat.

5. Entscheidungsfreiheit des Patienten

Der Patient kann zu jedem Zeitpunkt frei über die Teilnahme an der Studie entscheiden.

Er kann bei Ablehnung der Studienteilnahme die Therapie frei wählen.

6. Nachuntersuchung

Der Patient wird darüber aufgeklärt, dass regelmäßige Kontrolluntersuchungen in

seinem eigenen Interesse aber insbesondere auch im Interesse zukünftiger Patienten

über viele Jahre hinweg durchgeführt werden sollen. Die Ergebnisse dieser

Nachuntersuchungen werden der Studienzentrale gemeldet.

Notwendig sind begleitende Nachuntersuchungen der Lebensqualität (LQ-Bögen)

sowie eventueller Langzeitfolgeschädigungen, die in regelmäßigen Zeitabständen

erhoben werden.

Der Patient wird darüber aufgeklärt, dass er (falls er einwilligt) von der Studienzentrale

angeschrieben werden kann. In regelmäßigen Abständen erhält der Patient von

der Studienzentrale die Lebensqualitätsbögen und wird daran erinnert, die Bögen

rechtzeitig zurückzusenden. Weiterhin wird der Patient im Bedarfsfall nach Ablauf

eines Jahres ohne Information, oder bei nur persönlich zu klärenden Fragen von der

Studienzentrale selbst angeschrieben. Diese bittet ihn dann, sich zu einer Nachuntersuchung

zu einem Arzt seiner Wahl zu begeben.

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 188


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

14.5.2 Patienteninformation und -einverständniserklärung

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 189


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 190


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 191


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 192


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 193


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 194


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 195


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 196


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 197


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 198


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 199


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 200


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 201


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 202


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 203


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 204


Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 205


14.5.3 Protokoll zur Patientenaufklärung

Anhang - Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 206


14.6 Verzeichnis der Dokumentationsbögen

� Ein- / Ausschlusskriterien (E/A-Bogen)

� Anamnesebogen (AN-Bogen)

� Erhebungsbogen (E-Bogen)

� Chemotherapiebogen (C-Bogen)

� PET-Beurteilungsbogen (RA-Bogen)

� PET-Bogen (PET-Bogen)

� Radiotherapieplan (RP-Bogen)

� Radiotherapiebogen (RX-Bogen)

� Restagingbogen (RE-Bogen)

� Nachsorgebogen (N-Bogen)

� Therapieabbruchbogen (AB-Bogen)

� Basisbogen Langzeittoxizität (LTbasis-Bogen)

� Nachsorgebogen Langzeittoxizität (LTNachsorge-Bogen)

� Abschlussbogen (A-Bogen)

Anhang - Verzeichnis der Dokumentationsbögen

� Bericht über Schweres Unerwünschtes Ereignis (SAE-Bogen)

� Bericht über unerwünschtes Ereignis (AE-Bogen)

� Bericht über Schwangerschaft (PG-Bogen)

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 207


14.7 Checklisten

14.7.1 Organisation und Logistik

I vor RANDOMISATION

Anhang - Checklisten

� Kooperation Strahlentherapie klären:

Patienten können grundsätzlich nur dann gemeldet werden, wenn die Bestrahlung in einem

von der Ethikkommission für die HD16 Studie zugelassen strahlentherapeutischen Institut

durchgeführt werden kann

� Diagnosesicherung:

- Primärhistologie liegt vor, Referenzbefundung ist veranlasst; bei einem Stadium IA ohne

Risikofaktor: vor Meldung/ Randomisation zwingend erforderlich

- alle obligaten Staginguntersuchungen sind abgeschlossen ⇨ die Befunde auf dem CRF

E-Bogen dokumentieren

� Toxizitätsuntersuchungen veranlassen ⇨ Befunde auf CRF LT-Basis dokumentieren

� Ein- u. Ausschlusskriterien überprüfen und auf CRF E/A-Bogen dokumentieren

� Patient/-in gemäß Aufklärungsprotokoll über den Studienablauf aufklären, alle Patienteninformationen

und Patienteneinverständniserklärungen aushändigen (HD-16 Studie, LQ, wiss.

Begleituntersuchungen, Übereignungsvertrag; s. Patientenmappe, bereits geheftet)

� ggf. Patient/-in über das IV-Projekt (Integrierte Versorgung) und über die Verwendung von Daten

und Material im Rahmen der KML Projekte aufklären und Einverständnis einholen

� sofern Patient zum LQ-Projekt zugestimmt hat: grünen Lebensqualitätsbogen aushändigen

II RANDOMISATION

� die Randomisation eines Patienten erfolgt grundsätzlich nur telefonisch:

GHSG Studienzentrale Köln, Tel: +49 (0)221/ 478- 88200, -88163

� das Randomisationsergebnis bleibt zunächst verblindet

� vorher sind folgende Unterlagen an die GHSG Studienzentrale in Köln,

Fax: +49 (0)221/ 478- 88188, zu faxen:

1. vom Patienten unterschriebene Patienteneinverständniserklärungen zur Studie,

2. falls zutreffend: Einverständniserklärung für LQ, wiss. Begleitprojekt und Übereignungsvertrag,

3. falls zutreffend: Einverständniserklärung für das IV- und das KML Projekt,

4. Ein- / Ausschlusskriterien-, Erhebungs- und Anamnesebogen, Primärhistologie.

III nach RANDOMISATION

� sofern Patient zugestimmt hat: für biol. Begleitstudien mit Begleitschein 10 ml Serum und

10 ml EDTA-Blut per (Normal-) Post schicken an:

Labor für Immuntherapie, Uniklinik Köln, LFI, E4, R 702, Kerpener Str. 62, 50937 Köln

� Patienten möglichst vor Therapiebeginn dem Strahlentherapeuten vorstellen (CT-Bilder + E-

Bogen mitgeben)

� Start der Chemotherapie

� so schnell wie möglich die initialen CT- und RÖ-Bilder in digitaler Form an Referenzstrahlentherapie

nach Köln schicken

die initialen CRFs, einschließlich Langzeittoxizitätsbogen LT-Basis und LQ-Bogen im

Original an die GHSG Studienzentrale schicken

IV nach 1 Zyklus CHEMOTHERAPIE

� PET Termin veranlassen � Durchführung optimal ab Tag 29 – 35 des 2. Zyklus

� Restaging CT´s in diagostischer Qualität (RE-2) veranlassen � Durchführung ab Tag 22 des

2. Zyklus (optimaler Zeitpunkt zwischen Tag 29 und 35)

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 208


V nach RESTAGING (-2) � PET BEURTEILUNG (PET-2)

Anhang - Checklisten

� CT- und Laborbefunde auf CRF (RE-Bogen) dokumentieren und zusammen mit digitalen Bildern

an die Referenznuklearmedizin nach Köln schicken.

Ob und in welchem Umfang eine Strahlentherapie erfolgen soll, wird auf Grundlage der CT

und PET Befunde im Referenz-Panel entschieden.

� sofern Patient zugestimmt hat: für biol. Begleitstudien mit Begleitschein 10 ml Serum und 10

ml EDTA-Blut per (normal) Post schicken an:

Labor für Immuntherapie, Uniklinik Köln, LFI, E4, R 702, Kerpener Str. 62, 50937 Köln

� die Referenznuklearmedizin informiert umgehend die GHSG Studienzentrale über das Ergebnis

der PET Beurteilung. Es erfolgt die Übermittlung der PET Beurteilung, des Randomisationsergebnisses

und falls zutreffend (ARM A: bei allen Patienten, Arm B: nur bei PET-2

positiven Patienten) die Versendung des Strahlentherapieplanes an die bei initialer Randomisation

benannten internistischen und strahlentherapeutischen Prüfärzte (ggf. i.V. an ein Studiensekretariat)

durch die GHSG Studienzentrale.

� Patienten, die zum Zeitpunkt der PET-2/ CT-2 keine nachweisbaren Tumorreste in der CT

aufweisen (Arm B + PET-2 negativ): � für diese Patienten ist das definitive Restaging das

RE-2 nach Chemotherapie.

VI BESTRAHLUNG

� Beginn der Strahlentherapie: spätestens 6 Wochen nach Ende der Chemotherapie (Tag 29 v.

2. Zyklus)

VII 4-6 Wochen nach STRAHLENTHERAPIE � DEFINITIVES RESTAGING

� Patienten mit Tumorresten zum Zeitpunkt der PET-2/ CT-2 (ARM A: alle + Arm B: PET-2 positiv):

� definitives Restaging nach Bestrahlung (RT) durchführen

� CT- und Laborbefunde auf CRF (RE) dokumentieren und an die GHSG Studienzentrale schicken

� für biol. Begleitstudien mit Begleitschein 10 ml Serum und 10 ml EDTA-Blut per (Normal-)

Post schicken an:

Labor für Immuntherapie, Uniklinik Köln, LFI, E4, R 702, Kerpener Str. 62, 50937 Köln

VIII 3 Monate nach STRAHLENTHERAPIE

� Bei Patienten die PET-2 positiv im Standardarm (A) behandelt wurden � PET sowie diagnostisches

CT durchführen.

Ist dieses PET negativ � Nachsorge gemäß Prüfplan

Ist dieses PET positiv � Empfehlung zum weiteren Vorgehen mit Studienzentrale absprechen

� Bei Patienten die PET-2 positiv im experimentellen Arm (B) behandelt wurden � PET sowie

diagnostisches CT durchführen.

Ist dieses PET negativ � Nachsorge gemäß Prüfplan

Ist dieses PET positiv � Empfehlung zum weiteren Vorgehen mit Studienzentrale absprechen

VIII NACHSORGE

� regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen und obligate Langzeittoxizitätsuntersuchungen entsprechend

vorgegebenen Intervall (s. Prüfplan) veranlassen und auf CRF dokumentieren

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 209


14.7.2 Meldung

Anhang - Checklisten

Folgende Fragen müssen vom Prüfzentrum bei Meldung eines Patienten beantwortet

werden:

1. In welchem Institut wird der Patient bestrahlt ?

2. Staginguntersuchungen vollständig abgeschlossen ?

3. Wurde mit der Chemotherapie bereits begonnen ?

4. Ein-/ Ausschlusskriterien überprüft; es liegen keine Ausschlußkriterien vor ?

5. Name des Patienten, Adresse, Geburtsdatum ?

6. Alle obligaten Toxizitätsuntersuchungen durchgeführt ?

7. Patient über klinisch wissenschaftliches Begleitprogramm aufgeklärt und Einverständnis

eingeholt ?

8. Patient über Übereignungs- und Verwendungsvertrag aufgeklärt und Einverständnis

eingeholt ?

9. Patient Informationen über das KML- und IV-Projekt ausgehändigt ?

Einverständniserklärungen eingeholt ?

10. Patient über LQ-Projekt aufgeklärt, hat zugestimmt und den grünen LQ-Bogen

bereits erhalten ?

11. Ist Patient damit einverstanden, direkt von der Studienzentrale angeschrieben

zu werden ?

12. Name des Primärpathologen, Histologie-Eingangs-Nr. und -Ausgangsdatum,

welcher LK wurde entnommen, Referenzpathologe ?

13. Stadium IA ohne Risikofaktor: Referenzpathologie liegt vor ?

(falls nein: Studienaufnahme nicht möglich)

14. Welche Lokalisationen sind befallen (s. Erhebungsbogen )?

15. Liegen Risikofaktoren oder B-Symptome vor ?

16. Labor:

- Albumin g/dl (absolut im Serum gemessen) (zwingend erforderlich)

- BSG

- Hb-Wert

- Leukos

- Lymphos

17. In welcher Einrichtung erfolgt die PET ?

- GHSG - HD16-Studienprotokoll (10/2009 – V3.0) - 210


Deutsche Hodgkin

Lymphom Studiengruppe

Stadium

I/II ohne RF

HD16-Protokoll

Arm A Arm B

2 x ABVD

PET (+/-)

20Gy IF-RT

Nachsorge

PET (+)

20Gy IF-RT

2 x ABVD

PET (-)

gefördert durch die

Deutsche Krebshilfe

Risikofaktoren

a: großer Mediastinaltumor (� 1/3 des maximalen Thoraxquerdurchmessers)

b: Extranodalbefall

c: hohe BSG (� 50 mm/h bei A-Symptomen, � 30 mm/h bei B-Symptomen)

d: � 3 Lymphknotenareale

CT-1: Staging

CT-2: CT nach 2 Zyklen ABVD

CT-3: Restaging nach Ende der Strahlentherapie

PET-2: PET nach 2 Zyklen ABVD

gefördert durch

das BMBF

CT-1 (Staging)

CT-2 + PET-2

CT-3

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