Das UniversitätsSpital Zürich - Rheuma Schweiz

Editorial 

Impressum 

Gastkolumne 

Das UniversitätsSpital Zürich – 

ein erstaunliches Spital 

State of the art 

Basistherapie der rheumatoiden 

Arthritis (RA) 

Schwerpunkt 

Kiefernekrose unter 

Bisphosphonaten – 

aktueller Wissensstand 

Kongress 

ACR 2007 

Persönlich 

www.rheumaportal.ch 

Inhalt 

Publikationen 

Fort- und Weiterbildung 

Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin 

45 

XXXXX 

2 

2 

3 

6 

8 

11 

18 

20 

22 

UniversitätsSpital Zürich 

rheuma 

NACHRICHTEN 

Innehalten und Staunen – 

es lohnt sich 

Seite 3 

41–2006

2 

editorial 

PIUS BRÜHLMANN 

Liebe Kolleginnen, liebe Kollegen 

Seit einem halben Jahr ist Professor Dr. med. Urs Martin Lütolf Ärztlicher 

Direktor des UniversitätsSpitals Zürich und Autor unserer Gastkolumne. In einer 

sehr persönlichen Art erleben wir seinen Blick auf unser Spital aber auch auf den 

Sinn von Innehalten und Staunen, was in der heutigen Zeit als erster Eindruck 

überraschend sein mag. Für seine Tätigkeit an der Spitze des USZ wünschen wir 

Herrn Professor Lütolf viel Erfolg. 

Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis wird durch die Einführung neuer 

Biologika und Kombinationstherapien immer komplexer. Das Ziel unserer «State 

of the Art-Übersichten» ist es, praxistaugliche Richtlinien in kurzer und knapper 

Form, basierend auf der neueren Literatur, zu präsentieren. In einem weiteren 

Beitrag wird der Stellenwert der Knochennekrose im Bereich des Kiefers unter 

einer Bisphosphonat-Therapie beleuchtet. 

Die Präsentationen am American College of Rheumatology 2007, in Boston, sind 

Zeichen der vielfältigen und qualitativ hochstehenden Tätigkeit der Forschungsabteilung. 

Für Ihr Interesse und die positiven Rückmeldungen bezüglich unserer Rheuma- 

Nachrichten möchten wir uns an dieser Stelle bedanken. Wir wünschen Ihnen ein 

erfolgreiches 2008. 

Mit besten Grüssen 

Pius Brühlmann 

Impressum 

Rheuma-Nachrichten 

❙ 15. Jahrgang – Ausgabe Nr. 45 

❙ Auflage: 1000 

❙ Erscheint dreimal pro Jahr 

❙ Erscheinungsdatum: Dezember 2007 

Redaktion 

❙ Beat A. Michel (Klinikdirektor) 

❙ Pius Brühlmann (Klinik) 

❙ Steffen Gay (Basisforschung) 

❙ Daniel Uebelhart (Physik. Medizin) 

Autoren dieser Ausgabe 

❙ Pius Brühlmann 

Dr. med., Leitender Arzt 

❙ Diana Frey 

Dr. med., Oberärztin, Clinical Trials 

❙ Steffen Gay 

Professor Dr. med., Leitender Arzt 

Zentrum für Experimentelle 

Rheumatologie 

❙ Diego Kyburz 

PD Dr. med., Leitender Arzt 

❙ Urs Martin Lütolf 

Professor Dr. med., Ärztlicher Direktor 


Klinikdirektor Radio-Onkologie, USZ 

❙ Daniel Uebelhart 

PD Dr. med., Leitender Arzt 

Institut für Physikalische Medizin 

Gestaltung und Druck 

Pomcany’s Marketing AG 

Aargauerstrasse 250, 8048 Zürich 

Telefon 044 496 10 10 

Fotos 

Kim Landolt, Rheumaklinik und 


Sponsoring 

GRÜNENTHAL Pharma AG 

8756 Mitlödi 

IBSA Institut Biochimique SA 

Via del Piano, P.O. Box 261 

6915 Pambio-Noranco 

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11, rue de Veryrot, 1217 Meyrin 

Abonnemente 

Die Rheuma-Nachrichten können kostenlos 

abonniert werden bei: 

UniversitätsSpital Zürich, Rheumaklinik und 


Gloriastrasse 25, 8091 Zürich 

Telefon 044 255 29 96 

Telefax 044 255 89 78 

e-Mail ruzinfo@usz.ch 

Internet 

www.rheuma-schweiz.ch 

Nächste Ausgabe: April 2008

Das UniversitätsSpital Zürich – 

ein erstaunliches Spital 

Ein flüchtiger Blick durch die Frontscheibe auf nächtlicher 

Autobahn reicht nicht. Zum Staunen muss man innehalten, 

bereit sein, sich zu etwas Besonderem hinlenken lassen, sich von 

Störendem befreien. Der Gang vor die Berghütte vor dem 

Schlafengehen, die Schritte weg vom Feuer der Beduinen in der 

Wüste ermöglichen dieses Staunen. Um beim Firmament zu 

bleiben: Es ist belanglos, wieviel wir über den Urknall wissen, ob 

wir über die Position unserer Sonne in der Milchstrasse Bescheid 

wissen oder ob wir uns an die Physik der Kernprozesse im 

Sonneninnern erinnern. Wissen mag das Staunen auf andere 

Ebenen verschieben, aber wird es in der Tiefe nicht zerstören. 

Innehalten – Staunen 

Als Ärtzlicher Direktor des USZ wurde ich eingeladen, 

diese Gastkolumne zu schreiben. Der Blick in den Sternenhimmel 

auf einer kürzlichen Reise in die Berge des Sinai 

erinnerte mich, mit dem Unergründlichen und der Komplexität, 

auch an die Tätigkeiten und unsere Gemeinschaft im 

USZ mit seinen unendlich vielen Interaktionsebenen. Kurze, 

längere, tiefe und oberflächliche Beziehungen bilden einen 

«Organismus», der einer Analyse entgeht. In diesem Organismus 

USZ aber liegt, so meine Überzeugung, eine Vielfalt 

von Können, ein unschätzbares medizinisches Wissen vor. Es 

lohnt sich, gelegentlich innezuhalten und sogar zu staunen. 

Das USZ ist ein erstaunliches Spital: Ich habe über die 

Jahre erleben dürfen, dass das universitäre «unbedingte 

Wissen wollen» in unserem Umfeld USZ einen guten Nährboden 

findet. Auch wenn die Aussenbedingungen nun 

schwieriger geworden sind (ich nenne Budgetkürzungen, 

Konkurrenz von Privatspitälern), die Aufgaben für die einzelnen 

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter gelegentlich eine 

erhebliche Last darstellen, eine unverminderte, tiefe Faszination 

ist Triebfeder für Mitarbeitende aus allen Berufsgruppen, 

das meine ich auch heute feststellen zu können. 

Staunen als Triebfeder für den Fortschritt 

Die Medizin, die wir evidenzbasiert betreiben, hat oft mit 

Staunen begonnen: Beim Beobachten von Krankheitsverläufen 

oder Phänomenen im Labor sind Menschen auf Abnormes 

aufmerksam geworden, hielten inne und entwickelten 

Experimente, um zu verstehen. Flemming’s Pilze, Fieber, das 

Metastasen verschwinden liess, haben so zu Erkenntnissen 

und Fortschritten geführt. 

URS MARTIN LÜTOLF 

Sie alle kennen das Staunen in einer klaren Nacht, weit weg vom Streulicht einer grossen Stadt, wenn wir in den Sternenhimmel 

schauen. Wir staunen, weil wir die Pracht des Sternenzelts sehen und staunen vielleicht ob der Unmöglichkeit, das Universum zu 

ergründen. Allerdings, da sind ein paar Bedingungen, die es braucht, damit wir überhaupt staunen können. 

Beobachtungsgabe und kritisches Hinterfragen ist keine 

Exklusivität einer Berufsgattung. In unserem Fachbereich 

Radio-Onkologie zum Beispiel hat ein Laborant Beobachtungen 

gemacht und Experimente konzipiert, die ganz 

wesentlich zum Verständnis und zur Kenntnis der Strahlenbiologie 

beitrugen.Aus jeder beruflichen Perspektive werden 

Beobachtungen gemacht. Sie sind wertvoll und tragen die 

Möglichkeit des Fortschrittes in sich. Die Kultur, auf die solche 

Wahrnehmungen in einer Klinik oder in einem Labor 

treffen, wird entscheidend sein, ob Fortschritt Tatsache wird. 

Natürlich muss dazu das heutige Wissen zur Interpretation 

Zur Person 

❙ Professor Dr. Urs Martin Lütolf 

❙ Ärztlicher Direktor UniversitätsSpital Zürich 

❙ Direktor der Klinik für Radio-Onkologie 

45–2007 

3 

GASTKOLUMNE

4 

KLININK- 

INFORMATION Dienstleistungen 

von Beobachtungen zur Verfügung stehen. Wissen über 

Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie steht zum 

Glück im Zeitalter des Internets, der elektronischen Bibliothek 

und per Vernetzung allen zur Verfügung. Am USZ sind 

wir in dieser Hinsicht privilegiert. 

Nochmals die Sterne 

Der Stern von Bethlehem, eine «Anomalie» am abendländischen 

Himmel, hat den Blick zu einer grossen geschichtlichen 

Umwälzung hingelenkt, auch wenn die moderne Astronomie 

das Phänomen unterdessen erklärbar gemacht hat. 

Die Molekularbiologie, die Zellbiologie, die Systembiologie 

haben in der Medizin ebenfalls Vieles erklärbar und auch 

therapierbar gemacht. Darob vergessen wir gelegentlich, dass 

wir zwar viel, aber nicht das Letzte wissen. 

Ich wünsche Ihnen und uns, dass wir den Schwung und die 

Möglichkeiten nutzen, zur modernen Medizin beizutragen. 

Wir haben in der Schweiz und ganz besonders in unserem 

Kanton und am USZ ausgezeichnete Voraussetzungen dazu. 

Ich wünsche Ihnen und uns aber auch ab und zu ein bedächtiges 

Innehalten… und kreatives Staunen. 

der Rheumaklinik und 

Institut für Physikalische Medizin UniversitätsSpital Zürich 

Poliklinik 

Ambulante Abklärung und Therapie der rheumatischen 

Erkrankungen 

❙ Konsultation auf Zuweisung durch einen Arzt 

Spezielle Dienstleistungen, bestehend auf folgenden Gebieten 

❙ Rheumatoide Arthritis 

– interdisziplinäre Standortbestimmung mit 

standardisiertem Qualitätsmanagement 

– Radionuklidsynoviorthese 

– Experimentelle Therapien 

❙ Bindegewebserkrankungen (Kollagenosen, Vaskulitiden) 

– interdisziplinäre Abklärung mit Immunologie 

– Spezialuntersuchungen 

❙ Gelenkerkrankungen 

– funktionelle Ultraschalluntersuchung 

– diagnostische Nadelarthroskopie 

❙ Schmerzpatienten 

– ambulantes interdisziplinäres Schmerzprogramm 

❙ Rückenerkrankungen 

– umfassende Abklärungen 

– Infiltrationen unter bildgebender Kontrolle 

❙ Ergonomie 

– Evaluation der funktionellen Arbeitskapazität 

– Arbeitstraining 

– Begutachtung 

– Beratung 

❙ Knochenerkrankungen, speziell Osteoporose 

– Knochendichtemessung 

– Knochenbiopsie 

– Osteoporosemarker 

– Risikoerfassung 

❙ Begutachtungen für Versicherungen 

Anmeldung ambulante Sprechstunde 

Ambulante Behandlung sämtlicher Krankheiten im Bereich 

Rheumatologie und Physikalische Medizin 

Die Anmeldung für die ambulante Sprechstunde kann nur 

durch einen Arzt erfolgen. Ausgenommen sind Notfälle. 

Telefon 044 255 26 87 

Fax 044 255 44 15 

E-mail RUZ@usz.ch 

Briefadresse 


Ärztliche Leitung 



Anmeldung stationärer Aufenthalt 

Stationäre Abklärung und Therapie-Einleitung aller rheumatischen 

Erkrankungen 

Dringende Abklärungen können telefonisch angemeldet 

werden 

Telefon 044 255 29 88 

Fax 044 255 89 33 

E-mail marie.ilktekin@usz.ch 

Briefadresse 


Ärztliche Leitung 


Gloriastrasse 25, 8091 Zürich

«Vor 6 Monaten 

wäre Wandern 

zu riskant für ihre 

Knochen gewesen…» 

HELFEN SIE IHR, 

DIE KNOCHEN FIT 

ZU HALTEN. 

Frauen mit Osteoporose können zu jeder Zeit 

und an jeder Stelle Frakturen erleiden. 

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Ihre Patienten vor Frakturen und 

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Helfen Sie ihr, die Knochen fit zu halten 

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Zusammensetzung: Na-Risedronat, Filmtabl. 5 mg, 30 mg, 35 mg. Liste B. Indikationen: 

Behandlung und Prävention der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause; Behandlung und 

Prävention der corticosteroid-induzierten Osteoporose bei Männern und Frauen; Behandlung der 

Paget-Krankheit. Dosierung: Osteoporose: 1 Tabl. 5 mg/Tag oder 1 Tabl. 35 mg jede Woche; 

Paget: 1 Tabl. 30 mg/Tag während 2 Mt. Absorption wird durch Nahrungsaufnahme beeinflusst. 

Kontraindikationen: Überempfindlichkeit; Hypokalzämie; Unvermögen während 30 Minuten eine 

aufrechte Körperhaltung einzunehmen; schwere Niereninsuffizienz. Vorsichtsmassnahmen: Bei 

Oesophagusreaktionen Actonel ® absetzen und sich an den Arzt wenden; Störungen des Knochenund 

Mineralstoffwechsels müssen behandelt werden. Unerwünschte Wirkungen: Schmerzen im 

Bereich der Gelenke, Knochen und Muskeln; selten Duodenitis, Glossitis und Iritis; Verminderung 

derCa-,Mg-undP-Spiegel;seltenabnormeLeberfunktionswerte.Interaktionen: Die Absorption 

wirddurchz.B.Ca,Mg,Fe,Alreduziert.Packungen: 5mg28und84Tabl.;30mg28Tabl.; 

35mg4und12Tabl.Kassenzulässig. Ausführliche Informationen entnehmen Sie bitte dem 

Arzneimittel-Kompendium der Schweiz. 

Referenzen 

1 Boonen S. et al. Fracture protection in osteoporosis with risedronate. Hosp Med 2004: 65 (9): 

535-540. 2 Arzneimittel-Kompendium der Schweiz. 

Vertrieb: sanofi-aventis(schweiz)ag,11,ruedeVeyrot,1217Meyrin 

CH-RIS-07-01-02

6 

STATE OF THE ART 

Basistherapie der rheumatoiden Arthritis (RA) 

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste entzündlich-rheumatische Erkrankung. Neue Medikamente mit anti-entzündlicher 

Wirkung werden deshalb bevorzugt in dieser Indikation getestet und zugelassen. Das Resultat ist eine wachsende 

Anzahl von Basistherapeutika, die zur Behandlung von RA zugelassen worden sind oder kurz vor der Zulassung stehen. 

Diese Entwicklung ist für uns Rheumatologen natürlich sehr erfreulich, erlaubt sie uns doch, in den nicht so seltenen Fällen 

von unbefriedigender Wirkung einer Basistherapie, wirksame Alternativen anbieten zu können. Andererseits wird die Wahl 

der geeigneten Basistherapie komplexer, da oft mehrere Möglichkeiten zur Auswahl stehen. 

Im Folgenden soll die Basistherapie einer rheumatoiden 

Arthritis unter Berücksichtigung neuer Erkenntnisse 

betrachtet werden. 

Frühe Diagnose und frühe Behandlung 

Die wahrscheinlich wichtigste Erkenntnis der vielen Studien 

zur «early RA» ist die Tatsache, dass ein früher Beginn einer 

Basistherapie zu einem langfristig besseren Verlauf mit 

weniger erosiv-destruktiven Veränderungen führt. Die frühe 

Diagnosestellung einer RA ist deshalb von zentraler Bedeutung. 

Wenn die Diagnose einer RA feststeht, sollte baldmöglichst 

eine Basistherapie begonnen werden. Selbst eine Verzögerung 

von wenigen Monaten kann den Therapie-Erfolg 

nachhaltig beeinträchtigen, wie in Studien gezeigt wurde (1, 2). 

Initiale Therapie 

Mit welchem Basistherapeutikum soll begonnen werden? 

Während für die gängigen konventionellen Basistherapeutika 

(Tabelle 1) die Wirksamkeit bei RA bewiesen worden 

ist, sind praktisch keine direkten Vergleichsstudien zwischen 

einzelnen Medikamenten durchgeführt worden. Für die Initialtherapie 

kommen deshalb mehrere Medikamente in Frage. 

In der Praxis wird in den meisten Fällen Methotrexat als 

erste Wahl zum Einsatz kommen, aufgrund der guten Wirksamkeit 

bei gleichzeitig guter langfristiger Verträglichkeit. 

Es ist jedoch auch der primäre Einsatz von Salazopyrin oder 

Leflunomid möglich oder bei milderen Verlaufsformen auch 

Hydroxychloroquin, das aufgrund der schwächeren Wirkung 

jedoch meist als Kombinationstherapie zum Einsatz kommt. 

Gold weist ein weniger günstiges Nebenwirkungsprofil auf 

und ist deshalb, wie auch Cyclosporin und Azathioprin, ein 

Basismedikament der zweiten Wahl. 

Zurzeit wird diskutiert, ob bei gewissen Patienten initial 

eine Kombinationstherapie begonnen werden soll. Diese Diskussion 

basiert auf der gut belegten Tatsache, dass mit einer 

intensiven initialen Basistherapie eine Remission erreicht 

werden kann, die zumindest mittelfristig in einer geringeren 

radiologischen Progression resultiert. Dies kann sowohl mit 

einer Kombination von konventionellen Basistherapeutika 

mit zusätzlich Hochdosis-Steroid-Therapie oder auch mit 

einem TNF-Hemmer zusätzlich zu Methotrexat erreicht werden 

(3). Problematisch ist bei diesem Vorgehen, dass keine 

verlässlichen Parameter bestehen, um die Patienten zu iden- 

Methotrexat (i.m./s.c./p.o.) 

Sulfasalazin (Salazopyrin ® ) 

Leflunomid (Arava ® ) 

Hydroxychloroquin (Plaquenil ® ) 

Gold (Tauredon ® ) 

Azathioprin (Imurek ® ) 

Cyclosporin (Sandimmun ® ) 

DIEGO KYBURZ 

Tabelle 1: Auswahl von konventionellen Basismedikamente 

bei RA 

tifizieren, die von einer aggressiven Therapie profitieren. Ein 

erhöhtes Risiko für einen progredienten erosiv-destruktiven 

Verlauf scheinen anti-CCP- und RF-positive Patienten zu 

haben, die bereits früh Erosionen aufweisen (4). 

Grundsätzlich können Biologika aufgrund der Limitatio 

der Kassenzulassung nach wie vor nur bei ungenügender 

Wirkung einer konventionellen Basistherapie angewendet 

werden. Konkret heisst das, dass in der Regel mit einer 

Monotherapie, am ehesten mit Methotrexat, begonnen wird. 

Sofern vom Patienten akzeptiert, wäre auch zusätzlich eine 

vorübergehende niedrig-dosierte Steroidtherapie in Betracht 

zu ziehen, da eine anti-erosive Wirkung von Steroiden nachgewiesen 

worden ist und damit die Zeit bis zum Eintritt der 

Wirkung der Basistherapie überbrückt werden kann. 

Therapie bei ungenügender Wirkung 

von Methotrexat 

Entsprechend der obigen Ausführungen sollte bei ungenügendem 

Ansprechen auf eine initiale Therapie mit Methotrexat 

ein rascher Therapie-Ausbau erfolgen. Dabei scheint eine 

Kombinationstherapie vorteilhafter zu sein als der Wechsel 

von einer Monotherapie zur anderen. Welche Patienten in 

diesem Stadium bereits einen TNF-Blocker erhalten sollten, 

bleibt letztendlich dem Urteil des behandelnden Rheumatologen 

überlassen. Bei jüngeren Patienten mit hochtitrigem 

Rheumafaktor und anti-CCP-Antikörper und früh-erosivem 

Verlauf sollte zweifellos ein möglichst rascher Beginn einer 

TNF-Hemmertherapie erwogen werden. In anderen Fällen 

kann eine konventionelle DMARD-Kombination eingesetzt 

werden.

DMARD Kombination 

Rituximab 

Abatacept 

Schema: Basistherapie bei RA 

Diagnose RA 

Konv. DMARD 

DMARD + 1. TNF-Hemmer 

Entscheidend ist in jedem Fall, dass eine tiefe Krankheitsaktivität 

als Therapieziel angestrebt wird. Dies kann mit 

regelmässigen DAS28-Messungen verfolgt werden 

(DAS28�3.2). Mit einer intensiven Überwachung des 

Krankheitsverlaufes und Anpassung der Therapie bei residueller 

entzündlicher Aktivität kann auch ohne Anwendung 

eines TNF-Hemmers eine Remission erzielt werden (5). Studiendaten 

sind natürlich nicht immer für die Praxis umsetzbar. 

Kombinationstherapien mit zusätzlich Steroiden in 

hohen Dosen weisen eine beträchtliche Toxizität auf. In der 

Praxis wird es deshalb darum gehen, eine verträgliche Basistherapie 

zu finden, ohne jedoch das Ziel einer tiefen Krankheitsaktivität 

aus den Augen zu verlieren. 

Therapie bei ungenügender Wirkung 

von TNF-Hemmern 

2. TNF-Hemmer 

Bei Patienten, die ungenügend auf die Anwendung von 

TNF-Hemmer ansprechen, kommen zurzeit Rituximab und 

Abatacept in Frage. Für beide Medikamente wurde eine 

Wirkung in dieser Indikation nachgewiesen. Abatacept kann 

entsprechend der Limitatio auch anstelle eines TNF-Hemmers 

angewendet werden, jedoch ist bei limitierter Datenlage 

bezüglich Langzeitnebenwirkungen Vorsicht angebracht. 

Ob Rituximab oder Abatacept nach dem ersten oder 

eher nach dem zweiten oder dritten TNF-Hemmer eingesetzt 

werden sollte, ist noch unklar. Es gibt jedoch Hinweise 

aus dem SCQM RA, dass der Einsatz von Rituximab anstelle 

eines Versuches mit einem zweiten TNF-Hemmer vorteilhaft 

sein kann (6). 

Höchstwahrscheinlich wird 2008 zusätzlich Actemra 

(anti-IL-6) als weitere Option hinzukommen.Welches dieser 

Medikamente im Einzelfall vorzuziehen ist, kann zurzeit 

nicht klar definiert werden, da kaum Daten dazu erhältlich 

sind. Was alle bisherigen Studien aber klar gezeigt haben ist, 

dass Biologika nicht kombiniert werden sollten aufgrund des 

erhöhten Risikos für Infektionen. 

Ob B- oder T-Zell-gerichtete Therapien, wie Rituximab 

oder Abatacept, im Frühstadium einer RA eingesetzt, zu 

langfristigen Remissionen führen können, ist eine spannende 

Frage, die hoffentlich durch entsprechende Studien beantwortet 

wird. Bis solche mit Spannung erwartete Daten eintreffen 

und möglicherweise zu einem Paradigmenwechsel 

führen, wird die Basistherapie der RA weiterhin nach dem 

abgebildeten Schema durchgeführt werden. 

Bei allen Neuerungen wird die Zielsetzung dieselbe 

bleiben, den Patienten folgendes zu erhalten: 

❙ Schmerzlinderung 

❙ eine gute Gelenkfunktion und damit 

❙ eine möglichst uneingeschränkte Lebensqualität 

Literatur 

1 Lard LR, Visser H, Speyer I, vander Horst- 

Bruinsma IE, Zwinderman AH, Breedveld FC, et 

al.: Early versus delayed treatment in patients with 

recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of 

two cohorts who received different treatment strategies. 

Am J Med 111(6):446-451, 2001. 

2 Nell VP, Machold KP, Eberl G, Stamm TA, Uffmann 

M, Smolen JS: Benefit of very early referral and 

very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic 

drugs in patients with early rheumatoid arthritis. 

Rheumatol (Oxford) 43(7):906-914, 2004. 

3 Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, 

Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et 

al.: Clinical and radiographic outcomes of four 

different treatment strategies in patients with early 

rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, 

controlled trial. Arthritis Rheum 52(11):3381-3390, 

2005. 

4 Combe B, Dougados M, Goupille P, Cantagrel A, 

Eliaou JF, Sibilia J, et al.: Prognostic factors for 

radiographic damage in early rheumatoid arthritis: 

a multiparameter prospective study. Arthritis 

Rheum 44(8):1736-1743, 2001. 

5 Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock 

P, Vallance R, et al.: Effect of a treatment strategy of 

tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA 

study): a single-blind randomised controlled trial. 

Lancet 17-23;364(9430):263-269, 2004. 

6 Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Kyburz D, Moller B, 

Dehler S, et al.: B cell depletion may be more effective 

than switching to an alternative anti-tumor 

necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients 

with inadequate response to anti-tumor necrosis factor 

agents. Arthritis Rheum 56(5):1417-1423, 2007. 

45–2007 

7

8 

SCHWERPUNKT 

Einführung 

2003 wurden erstmals von zwei Autoren einige Fälle einer 

avaskulären Nekrose des Kieferknochens beschrieben, die 

nach Behandlung mit Pamidronat beziehungsweise Zoledronat, 

zwei intravenös verabreichten Amino-Bisphosphonaten, 

aufgetreten waren. Seither hat sich die Anzahl publizierter 

Fälle beinahe explosionsartig vervielfacht. 

Inzwischen haben die pharmazeutische Industrie, ärztlich-wissenschaftliche 

Kreise und die Gesundheitsämter 

zahlreiche Beurteilungen und Empfehlungen herausgegeben. 

Worum geht es genau und welches ist der Ursprung dieser 

besonderen Osteonekrose, die sich auf den Kiefer beschränkt? 

Wie erklärt man sich den Zusammenhang mit der 

Therapie mit Bisphosphonaten und wie verläuft die Erkrankung? 

Wie hoch ist ihre Prävalenz, wie ist ihre Prognose und 

wie kann man sie verhindern? Viele dieser Fragen bleiben 

zurzeit offen und können aktuell nicht beantwortet werden. 

Im Folgenden werden wir einige dieser Punkte kurz diskutieren. 

Definition der ONJ (Osteonecrosis of the Jaw) 

Von Osteonekrose spricht man bei seit mindestens acht 

Wochen freiliegendem Unter- und/oder Oberkieferknochen, 

ohne Tendenz zur Sekundärheilung, ohne vorangegangene 

Bestrahlung oder lokale Metastasierung. Hingegen geht der 

Entwicklung dieser Pathologie oft ein zahnärztlicher Eingriff 

voraus. 

Epidemiologische Daten 

Epidemiologisch können zwei verschiedene Gruppen unterschieden 

werden: einerseits Patienten, die wegen einer 

Osteoporose mit Bisphosphonaten behandelt werden, andererseits 

onkologische Patienten, die wegen Knochenmetastasen 

oder tumorbedingter Hyperkalzämie im Zusammenhang 

mit Malignomen verschiedenen Ursprungs mit Bisphosphonaten 

therapiert werden. 

DANIEL UEBELHART, DIANA FREY 

Kiefernekrose unter Bisphosphonaten – 

aktueller Wissensstand 

Die Problematik von Kiefernekrosen (Osteonecrosis of the Jaw: ONJ) bei Patienten, die mit Bisphosphonaten 

behandelt werden, ist erst in letzter Zeit ins Bewusstsein der medizinischen Welt gerückt. 

Kieferosteonekrose: Sicht auf einen nekrotischen 

Kieferknochen J Oral Maxillofac Surg 62:527-534, 2004 

a) Patienten, die wegen einer Osteoporose mit Bisphosphonaten 

behandelt werden 

Die Anzahl gemeldeter Fälle von Kiefernekrose in den letzten 

Jahren betrug weniger als ein Fall pro 100 000 Patienten 

pro Jahr. Eine ähnliche Inzidenz wurde auch in einer kürzlich 

untersuchten grossen Kohorte von Patienten im Rahmen 

des Deutschen Kiefernekrose-Registers ermittelt. Die 

Resultate dieser neuesten Studie wurden an den letzten 

nationalen und internationalen Kongressen durch das Team 

von D. Felsenberg des Charité-Hospitals in Berlin kommuniziert. 

Man kann deshalb davon ausgehen, dass auf 120 000 

bis 130 000 behandelte Patienten nur ein Fall von Kiefernekrose 

auftritt. 

b) Patienten, die wegen Knochenmetastasen mit Bisphosphonaten 

behandelt werden 

Bei diesen Patienten hat das Problem der Kiefernekrosen 

eine völlig andere Bedeutung. Im Allgemeinen erhalten 

diese Patienten hohe intravenöse Bisphosphonat-Dosen als 

adjuvante Therapie bei multiplem Myelom oder bei metastasierendem 

Brustkrebs. Bei solchen Patienten treten Kiefernekrosen 

in zirka 95 Fällen pro 100 000 Patienten pro Jahr 

auf. Diese Angabe muss zwar mit Vorsicht interpretiert 

werden, aber es scheint klar zu sein, dass das Risiko, eine 

Kiefernekrose unter Bisphosphonat-Behandlung wegen 

einer malignen Erkrankung zu entwickeln (bis zu zehn 

Prozent der Fälle), bedeutend höher ist als bei der Behandlung 

einer postmenopausalen Osteoporose.

Ätiopathogenese der Kiefernekrose 

Auch wenn bisher verschiedene Hypothesen zur Ätiopathogenese 

formuliert wurden, ist keine davon allgemein anerkannt. 

Eine Arbeitshypothese erwägt die Kombination verschiedener 

schädlicher Wirkungen der Bisphosphonate, wie 

beispielsweise eine übermässige Unterdrückung des Knochenmetabolismus, 

ein möglicherweise vermehrtes Auftreten 

von Mikrofrakturen in den Kieferknochen sowie eine 

Verminderung der Angiogenese als wahrscheinliche Ursache 

für Apoptose und Zelltod. In diesem Zusammenhang 

wurde allerdings nie bewiesen, dass die Verminderung des 

Knochenmetabolismus unter Bisphosphonat-Therapie zu 

einem adynamischen Knochen führt. Ebenso konnte bis 

heute kein direkter Zusammenhang zwischen Bisphosphonaten, 

Krebs und Kiefernekrose hergestellt werden, auch 

wenn die anti-angiogenetischen Auswirkungen der Bisphosphonate 

bekannt sind. 

Im Gegensatz dazu scheinen der Zustand der Mundschleimhaut 

und die mikrobakterielle Besiedelung der 

Mundhöhle bestimmende Faktoren in der Genese der Kiefernekrose 

zu sein. 

Risikofaktoren zur Entwicklung einer 

Kiefernekrose 

Bei mit Bisphosphonaten behandelten Osteoporose-Patienten 

stehen zu wenig Angaben zur Verfügung, um auf eventuelle 

spezifische Risikofaktoren für eine Kiefernekrose zu 

schliessen. 

Hingegen konnte bei den onkologischen Patienten unter 

Bisphosphonat-Therapie eine Anzahl Risikofaktoren identifiziert 

werden. Diese sind hohe Bisphosphonat-Dosen, eine 

langfristige Therapie, Zahnextraktionen und eine bestehende 

Parodontose. 

Es scheint, dass das Vorhandensein von Co-Morbiditäten, 

wie eine rheumatoide Arthritis oder ein schlecht eingestellter 

Diabetes mellitus, ebenso wie eine immunsuppressive 

Behandlung oder eine Chemotherapie, ebenfalls das 

Risiko erhöhen, eine Kiefernekrose zu entwickeln. 

3-D-Rekonstuktion einer Nekrose nach Zahnextraktion 

Br J Haematol 128:738, 2005 

Orthopantomogramm nach Zahnextraktion (links unten). 

Nekrose beim Extraktionsort. J Oral Maxillofac Surg 62:527-534, 2004 

Demzufolge wird allgemein empfohlen, bei osteoporotischen 

Patienten unter Bisphosphonat-Therapie auf eine 

invasive Zahn- oder Mundhöhlenbehandlung, wenn immer 

möglich, zu verzichten, um eine Verletzung der Mundhöhle 

zu vermeiden. Ausserdem ist bei Patienten mit langjähriger 

Bisphosphonat-Therapie auf eine strikte Einhaltung der 

Mundhygiene zu achten. 

Diagnose der Kiefernekrose 

Die Diagnose wird aufgrund der Klinik in erster Linie durch 

den Zahnarzt gestellt, bei sichtbarer, direkter Freilegung des 

Kieferknochens (Ober- und/oder Unterkiefer) während 

mehr als acht Wochen, vorausgesetzt die Stelle wurde nicht 

einer vorherigen Bestrahlung unterworfen, die zu einer 

Osteonekrose nach Radiotherapie führen könnte, und die 

mit einer Gewebetransplantation behandelt werden müsste. 

Differenzialdiagnostisch muss ausserdem an Kieferknochenmetastasen 

sowie an eine klassische Osteomyelitis gedacht 

werden. Letztere müsste chirurgisch beziehungsweise antibiotisch 

behandelt werden. 

Falls durch gezielte Abklärungen andere Ursachen ausgeschlossen 

werden konnten, ist eine Kiefernekrose wahrscheinlich, 

und der Patient muss unverzüglich einem Kieferchirurgen 

zugewiesen werden. Nach Bestätigung der Diagnose 

sollte eine individuell auf die Situation des Patienten 

zugeschnittene Behandlung begonnen werden. Diese gestaltet 

sich relativ schwierig, denn im Gegensatz zu Knochennekrosen 

anderen Ursprungs ist diese Art Knochennekrose 

normalerweise schlecht behandelbar und der Heilungsprozess 

langwierig. 

Allgemeine Richtlinien zur Behandlung 

Osteoporotische Patienten ohne zusätzliche Begleiterkrankungen 

und -medikamente, die eine Bisphosphonat-Behandlung 

beginnen, sollten auf ihre Mundhygiene achten und 

regelmässige zahnärztliche Kontrollen durchführen lassen. 

Wenn eine Zahn- oder Kieferbehandlung bei einem 

bereits unter Bisphosphonaten stehenden Patienten notwendig 

wird und der Patient ausserdem Risikofaktoren wie 

45–2007 

9

10 

CT der Mandibula mit Osteolysen 

einen Diabetes mellitus oder eine chronische Steroidtherapie 

aufweist, sollten regelmässige zahnärztliche Nachkontrollen 

vorgesehen und die Mundhöhle täglich mit desinfizierenden 

Produkten gespült sowie eine angepasste Antibiotika-Prophylaxe 

durchgeführt werden. Dies ist speziell 

wichtig bei onkologischen Patienten, deren zahnärztliche 

Behandlung möglichst vor Beginn einer Bisphosphonat- 

Therapie durchgeführt werden sollte. 

Hingegen besteht kein rationaler Grund, während einer 

zahnärztlichen Behandlung die Verabreichung von Bisphosphonaten 

zu sistieren, um das Risiko einer Kiefernekrose zu 

senken. 

Die Kiefernekrose-Behandlung unter Bisphosphonaten, 

insbesondere bei onkologischen Patienten, bleibt exklusiv 

dem Kieferchirurgen vorbehalten, auch wenn bisher bei keinem 

therapeutischen Ansatz die Wirksamkeit bewiesen werden 

konnte und deshalb dieses Kapitel ebenfalls noch offen 

bleibt. 

«Take home message» 

J Oral Maxillofac Surg 62:527-534, 2004 

❙ Das Auftreten einer Kiefernekrose unter Bisphosphonaten 

ist bei osteoporotischen Patienten äusserst selten, 

während sie bei onkologischen Patienten unter dieser 

Behandlung viel öfters vorkommt. 

❙ Die Pathogenese dieser Kiefernekrose ist zurzeit nicht 

bekannt, wohl aber einige Risikofaktoren, die ihr Auftreten 

begünstigen können. 

❙ Die wichtigsten Risikofaktoren sind eine schlechte Mundhygiene 

mit lokaler bakterieller Besiedelung, Zahnextraktionen, 

Zahnimplantate oder Schädigung der 

Mundhöhle und der Kiefer. 

❙ Die Diagnose wird in erster Linie klinisch gestellt und 

durch einen spezialisierten Zahnarzt oder Kieferchirurgen 

bestätigt. 

❙ Wichtige Differenzialdiagnosen sind unter anderem 

Osteomyelitis, Metastasen und Nekrosen nach Radiotherapie. 

❙ Die Behandlung ist wegen schlechter Heilungstendenz 

aufwendig und langwierig und sollte individuell auf den 

Patienten abgestimmt sein. 

❙ Die seit Jahren in der Prävention oder Behandlung der 

postmenopausalen Osteoporose und der Tumortherapie 

eingesetzten oral oder intravenös verabreichten 

Bisphosphonate sind Substanzen, die gleichzeitig sehr 

wirksam und in der grossen Mehrzahl der Fälle gut verträglich 

sind. 

Kontakt 

PD Dr. med. Daniel Uebelhart, LA 


OsteoporoseZentrum 



e-mail: daniel.uebelhart@usz.ch 

Frau Dr. med. Diana Frey, OA 


Clinical Trials 



Literatur 

1 Marx RE et al.: Pamidronate (Aredia) and 

Zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis 

of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac 

Surg 61:1115-1118, 2003. 

2 Robertson A et al.: Ostéonécrose maxillaire due aux 

bisphosphonates: recommendations diagnostiques et 

thérapeutiques. Forum Med Suisse 7:408-412, 2007. 

3 Khosla S et al.: Bisphosphonate-associated 

osteonecrosis of the jaw: report of a task force of 

the ASBMR. J Bone Miner Res 22:1479-1491, 2007. 

4 Yarom N et al.: Osteonecrosis of the jaw induced by 

orally administered bisphosphonates: incidence, 

clinical features, predisposing factors and treatment 

outcome. Osteoporos Int 18:1363-1370, 2007. 

5 Jung TI et al.: Osteonecrosis of the jaw under 

bisphosphonate therapy – A german register for 

patients with osteonecrosis of the jaw. Osteoporos 

Int 18:S8, 2007. 

6 Von Moos R.: Bisphosphonate treatment recommendations 

for oncologists. The Oncologist 10 

(Suppl.1):19-24, 2005. 

7 Ruggiero S et al.: Practical guidelines for the 

prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis 

of the jaw in patients with cancer. J Oncology 

Practice 2:7-14, 2006.

ACR 2007 

STEFFEN GAY 

Im letzten Heft (Rheuma-Nachrichten Vol. 44) haben wir Sie in ein neues Forschungsgebiet eingeführt. Nachdem das menschliche 

Genom sequenziert wurde, widmet man sich jetzt der Regulation der bestimmten Genfrequenzen. Diese Regulation, die man 

auch «Epigenetics» nennt, bedient sich unter anderem kleiner RNA-Sequenzen, die man als «microRNA» beziehungsweise «miRNA» 

bezeichnet. Eines der State of the Art-Lectures zum diesjährigen ACR-Meeting in Boston, MA, wurde vom Nobelpreisträger 

Philip A. Sharp gehalten und dabei genau die immer wichtiger werdende Rolle dieser miRNA in normalen und pathologischen 

Entwicklungsprozessen in den Mittelpunkt gestellt. 

Das Zentrum für Experimentelle Rheumatologie beschäftigt 

sich seit zwei Jahren mit der Rolle von miRNA bei der Rheumatoiden 

Arthritis (RA). Somit konnte Joanna Stanczyk, 

MD, PhD, in ihrer «oral presentation» über die Rolle von 

miRNA 145 und 155 berichten. 

Ebenfalls konnte Emmanuel Karouzakis, PhD Student, der 

unter Anleitung von Dr. Michel Neidhart in unserem Zentrum 

arbeitet, in einer weiteren «oral presentation» über 

einen anderen epigenetischen Mechanismus in der Pathogenese 

der RA sprechen. Diese Arbeiten konnten zeigen, 

dass aggressive Fibroblasten in RA demethylierte Sequenzen 

aufweisen, die zur Re-Expression von bestimmten endogenen 

retroviralen Sequenzen in diesen Zellen führen, und 

damit für ihre endogene Aktivierung verantwortlich sind. 

Weiterhin erklärten Jörg Distler, MD, und Falk Moritz, MD, 

in je einer «oral presentation» neue Erkenntnisse zur Pathogenese 

der Systemischen Sklerose (Sklerodermie). 

Andere zwölf Posters dokumentierten die Rolle von weiteren 

epigenetischen Prozessen der Acetylierung, der Zellaktivierung 

durch Fibrin sowie von neuen Zytokinen, Adipokinen 

und Chemokinen. 

Es war uns eine besondere Freude, dass alle Abstracts unseres 

Zentrums angenommen wurden. 

01 

THE ADIPOKINE VISFATIN AND ITS INFLUENCE ON THE 

INFLAMMATORY STATE IN RHEUMATOID ARTHRITIS 

Florian MP Meier 1 , Anette Knedla 1 , Stephanie Lefèvre 1 , Klaus Frommer 1 , 

Andreas Schäffler 2 , Christa Büchler 2 , Jürgen Steinmeyer 3 , Henning Stürz 4 , Steffen 

Gay 5 , Ulf Müller-Ladner 1 , Elena Neumann 1 . 

1 Dept Int Med and Rheumatology, Justus-Liebig-University of Gießen, Bad 

Nauheim, Germany; 2 Internal Med I, University of Regensburg, Regensburg, 

Germany; 3 Dept Exp Orthopedics, Justus-Liebig-University Gießen, Gießen, 

Germany; 4 Dept Orthopedics, Justus-Liebig-University Gießen, Gießen, Germany; 

5 Ctr Exp Rheumatology, USZ, Zürich, Switzerland 

Objective: Influencing a variety of processes including metabolism, atherosclerosis 

and inflammation multifunctional adipokines such as adiponectin became 

a subject of major interest.Visfatin, a recently discovered adipokine, is inducible 

via trans-signaling through IL-6 in synovial fibroblasts (SF) of patients suffering 

rheumatoid arthritis (RA). Further cellular lifespan is extended by the enzymatic 

function of visfatin as nicotinamide phosphoribosyltransferase. Hence, we 

investigated whether visfatin plays a role in the pathogenesis of RA specifically 

in joint destruction and contribution to the inflammatory process. 

Methods: Visfatin concentrations in synovial fluid of RA, osteoarthritis (OA) 

and psoriatic arthritis patients were detected by ELISA and correlations to 

BMI, CRP and ESR were determined. Visfatin expression and localization was 

determined in RA and OA synovial tissues by immunohistochemistry. Isolation 

and cell culture of RASF and OASF was performed using standard protocols. 

RASF and OASF were stimulated with different concentrations of visfatin 

(between 2.5 to 10000 ng/ml) using adiponectin (25 µg/ml) as positive control. 

Supernatants were used to perform a cytokine and chemokine antibody array. 

Afterwards they were investigated by ELISA measuring the production of 

cytokines and matrix remodelling enzymes (IL-1beta, TNF-alpha, IL-6, IL-8, 

pro-MMP-1, MMP-3, activin A, follistatin, MCP-1, TIMP-1, TIMP-2). 

Results: Visfatin was correlated positively to CRP, but not to ESR or BMI. The 

mean concentration of visfatin in RA synovial fluid was 77.1 ng/ml.Visfatin was 

predominantly expressed in the lining layer, lymphoid aggregates and in 

endothelial cells of capillaries. Furthermore, visfatin induced in a dose-dependent 

manner the synthesis of IL-6, IL-8, pro-MMP-1, MMP-3 and activin a in 

RASF. Interestingly, a strong induction of IL-6, IL-8, activin A, MCP-1, MMP-3 

and pro-MMP-1 in RASF (6.1-, 51.3-, 1.4-, 3.3-, 3.6-, 1.2-fold) and OASF (6.3-, 

56.3-, 2.2-, 3.3-, 6.4-, 2.2-fold) was measured when using physiological visfatin 

concentrations. 

Conclusions: In comparison to adiponectin, visfatin appears to be more prominently 

expressed in inflamed arthritic tissue. As visfatin exerted also strong 

stimulatory effects on proinflammatory and matrix-degrading enzymes, the 

data support the idea that visfatin is a highly potent molecule in the pathophysiology 

of RA. 

02 

DESUMOYLATION DECREASES LEVELS OF HISTONE ACETYLATION 

IN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVIAL FIBROBLASTS 

Hanna Maciejewska 1 , Hossein Hemmatazad 1 , Renate E. Gay1, Beat Michel 1 , 

Michel Neidhart 1 , Christoph Kolling 2 , Steffen Gay1,Thomas Pap 3 ,Astrid Juengel 1 . 

1 University Hospital, Zurich, Switzerland; 2 Schulthess Clinic, Zurich, Switzerland; 

3 University Hospital, Munster, Germany 

Purpose: Previously, we could show the small ubiquitin-like modifier 1 

(SUMO1) to be overexpressed in rheumatoid arthritis (RA) synovium and 

demonstrated the contribution of SUMO1 to the resistance of RA synovial 

fibroblasts (RASF) to FasL induced apoptosis as well as to their increased production 

of matrix metalloproteinases (MMP) (MMP1, 3, 9 and 13) and inflammatory 

cytokines (IL-6). This work addresses the question whether desumoylation 

by the SUMO specific protease SENP1 might influence gene expression by 

decreasing levels of histone acetylation, which is associated with the repression 

of genes. 

Methods: Synovial fibroblasts were obtained from patients with RA undergoing 

surgical procedures (n=6). All RA patients fulfilled the ACR criteria. RASF 

from passages 4-6 were used for transfection with SENP1-GFP or mock transfected 

(vector with GFP only) by AMAXA nucleotransfection. 

For immunofluorescence, transfected cells were fixed after 48h with 4% 

paraformaldehyde and permeabilized with 0.1% Triton in PBS for 10 minutes.To 

assess the global histone acetylation, cells were incubated with anti-acetyl-histone 

H4 antibodies (Upstate) and next with CyTM3 goat anti-rabbit antibodies 

(Jackson ImmunoResearch) for analysis with the fluorescence microscope. 

To perform flow cytometry SENP1 transfected cells and mock transfected cells 

were cultured for 48h, fixed with Cytofix (BD) and permeabilized with 0.4% 

Triton. Cells were stained with anti-acetyl-histone H4 antibodies followed by 

R-PE donkey anti-rabbit antibodies (Jackson ImmunoResearch). 

Results: RASF could be successfully transfected with SENP1-GFP or mock 

transfected as shown by immunofluorescence and FACS analysis. Transfection 

45–2007 

KONGRESS 

11

12 

efficiency determined by flow cytometry was in the range of 25-70%.Visualised 

by immunofluorescence, RASF transfected with SENP1-GFP revealed lowered 

levels of acetylated histone H4 when compared both to nontransfected as 

well as GFP transfected cells (n=3). Using flow cytometry analysis we could 

further confirm that the levels of H4 acetylation were significantly decreased 

by 40% when compared to nontransfected cells (n=3) (p

elated with the expression of LINE-1 ORF1p in the respective synovial tissues 

(r = 0.83, p< 0.05, by sequencing 6 RA and 1 OA clones in a total of 7 patients). 

Most important, the promoter methylation array showed that genes coding for 

maspin, talin and interferon regulatory factor 7 (IRF7) were hypomethylated 

in RA-SF, in comparison to normal SF (55-58% RA-SF and 100% normal SF). 

In contrast, 7 out of 83 gene promoters were methylated in both RA-SF and 

normal SF, whereas hypomethylated genes in both cell types included p16, p21, 

Ras, MLH1, E-cadherin, MGMT, TIMP-3 and COX-2. 

Conclusion: These results clearly show that global hypomethylation occurs in 

RA synovial tissues and especially in RA-SF. The specific hypomethylation of 

maspin, a novel serine protease inhibitor, talin, a cytoskeletal protein, and 

IRF7, a regulator of interferon genes, may contribute to the activated phenotype 

of RA-SF and their aggressive behaviour. 

06 

FIBRIN PROMOTES INVASIVENESS OF RHEUMATOID ARTHRITIS 

SYNOVIAL FIBROBLASTS BY THE INDUCTION OF MATRIX 

METALLOPROTEINASES 1 AND 3 

Olga Sanchez-Pernaute 1 , Emmanuel Karouzakis 1 , Astrid Juengel 1 , Peter Kuenzler 

1 , Renate E. Gay 1 , Christoph Kolling 2 , Gabriel Herrero-Beaumont 3 , Steffen 

Gay 1 , Michel Neidhart 1 . 

1 Center of Experimental Rheumatology, University Hospital, Zurich, Switzerland; 

2 Department of Orthopedic Surgery, Schulthess Klinik, Zurich, Switzerland; 

3 Rheumatology Section, Fundacion Jimenez Di¬az, Madrid, Spain 

Purpose: Fibrin has been identified as a major autoantigen in rheumatoid 

arthritis (RA) as a result of its citrullination inside joints. We have previously 

hypothesized that fibrin could account not only for autoimmunity but also for 

the destructive behaviour of RA synovial cells. Our aim in the present work 

was to study the expression of the matrix metalloproteinases (MMP)1 and 3 in 

synovial fibroblasts upon stimulation with fibrin. 

Methods: Synovial fibroblasts from patients with RA (RASF) or osteoarthritis 

(OASF) were cultured and stimulated with fibrin freshly clotted by adding 0.75 

U/ml thrombin to 1 mg/ml purified fibrinogen. The gene expression of MMP1, 

MMP3 and the alpha 5 integrin chain were determined by real-time PCR. By 

immunoblotting, we studied the appearance of pro- and active MMP1 and 

MMP3, as well as levels of the mitogen activated kinase p38 (phosphorylated 

and non phosphorylated isoforms) in RASF exposed to fibrin at different time 

points. Co-localisation studies of fibrin and MMP1 and 3 were performed in 

synovial specimens from RA patients by immunohistochemistry. 

Results: In cultured RASF, a 12 h stimulation with fibrin resulted in a 23-fold 

increase of the gene expression of MMP1 (n = 4, p < 0.03) and a 27-fold 

increase of the gene expression of MMP3 (n = 4, p < 0.03). A slight induction 

was also found in OASF, although it was only significant for the MMP3 mRNA 

(2-fold up-regulation, n = 4, p < 0.03). The alpha 5 integrin chain, which acts as 

receptor for several extracellular matrix proteins, was found up-regulated in 

RASF (1.8-fold, p < 0.03) but not in OASF. An increase in MMP1 protein levels 

followed fibrin treatment in RASF, peaking at 18 h (4-fold and 11-fold for 

latent and active isoforms, respectively), while the release of MMP3 to supernatants 

was 2-fold increased at 18 h of treatment compared to untreated RASF. 

Additionally, phosphorylation of p38 was observed between 1 h to 4 h of exposure 

to fibrin. In rheumatoid synovial tissues, interstitial immune-reactivity to 

both MMP1 and 3 was associated to fibrin deposits and both proteases colocalised 

with fibrin at the invasive interfaces. Fibroblast-like cells in fibrin-rich 

areas depicted a strong immune-reactivity to MMP1 and MMP3. 

Conclusion: Our observations support a role for fibrin in the aggressive potential 

of RASF, suggesting that these cells are stimulated by fibrin to enhance 

their production of proteases that mediate the destruction of cartilage and 

bone in RA. The selective up-regulation of the alpha 5 integrin observed in 

RASF, points to this molecule as a candidate receptor for the transduction of 

fibrin-dependent invasive signals in RASF. 

07 

PRODUCTION OF MATRIX METALLOPROTEINASES IN 

RHEUMATOID ARTHRITIS IS REGULATED BY 

PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE GAMMA 

Noreen Pundt 1 , Marvin A. Peters 1 , Inga Kühnel 1 , Christina Wunrau 1 , Katja 

Neugebauer 1 , Lars H. Meyer 1 , Georg Schett 2 , Silvia Hayer 3 , Anja Baier 4 , Tzvetanka 

Bondeva 5 , Steffen Gay 6 ,Thomas Ruekle 7 , Montserrat Camps 7 , Matthias K. 

Schwarz 7 , Christian Rommel 7 , Reinhard Wetzker 5 , Thomas Pap 1 . 

1 University Hospital Muenster, Muenster, Germany; 2 University Hospital 

Erlangen, Erlangen, Germany; 3 University Vienna, Vienna, Austria; 4 University 

Hospital Magdeburg, Magdeburg, Germany; 5 University Hospital Jena, Jena, 

Germany; 6 University Hospital Zurich, Zurich, Austria; 7 Serono Pharm Res 

Inst., Geneva, Switzerland 

Purpose: We analyzed the expression of the gamma isoform of PI3K in synovial 

fibroblasts from patient with RA (RASF) and OA (OASF). Further we 

investigated the effects of PI3K� on EGF induced Akt-phosphorylation and 

MMP expression as well as on the invasive behaviour of RASF and synovial 

fibroblasts from hTNFtg mice. 

METHODS: RASF and OASF were analyzed for the expression of mRNA for 

the catalytic p110 and regulatory p101 subunit of PI3K� by PCR and western 

blot. The involvement of PI3K� in Akt-phoshorylation was studied in EGFstimulated 

cells (10-100 ng/ml, 5 min) using the pan-PI3K-inhibitor LY294992 

(200-500ng/ml) and a PI3KÁ specific inhibitor AS-252424 (50-100 mM). The 

expression of MMP-1 and MMP-3 was studied by ELISA following stimulation 

of synovial fibroblasts with EGF (10 ng/ml, 24 h). The invasive behaviour of 

EGF-stimulated RASF treated with AS-252424 was investigated using transepithelial 

resistant assay (TEER). Synovial Fibroblasts from hTNFtg mice 

crossed into PI3K�-/- mice were used to confirm these data in an animal model 

of RA. 

RESULTS: PCR and Western blot revealed the expression of p110 catalytic 

subunit of PI3K� but not of the regulatory p101 subunit in RASF. OASF 

showed only negligible levels of p110. Stimulation of RASF and OASF resulted 

in the phosphorylation of Akt with LY294002 inhibiting completely the 

EGF-mediated activation.AS-252424 reduced the EGF-stimulated phosphorylation 

of Akt in RASF but had no effect in OASF. Treatment of RASF with 

both LY294002 and AS-252424 significantly reduced the EGF-mediated induction 

of MMP-1 (63% and 42%, respectively) and MMP-3 (20% and 40%, 

respectively). Similarly, fibroblast from hTNFtg mice expressed significantly 

more MMP-3 than fibroblasts from hTNFtg/PI3K�-/- mice. As determined by 

TEER assay, AS-252424 significantly inhibited the invasive behaviour of 

RASF. 

CONCLUSIONS: These data suggest a disease-specific expression of PI3K� in 

RASF that contribute to EGF-mediated phosphorylation of Akt, induction of 

MMP-1 and MMP-3 and subsequent decreased invasive phenotype. Therefore 

specific inhibitors of PI3K� may be a possibility to interfere with the activation 

of RASF and to reduce cartilage destruction in RA. 

08 

THE NOVEL CHEMOKINE RECEPTOR CXCR7 IS EXPRESSED 

IN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVIUM 

Yvonne Y. Rengel Colina 1 , Renate E. Gay 1 , Christoph Kolling 2 , Beat A. Michel 1 , 

Steffen Gay 1 , Caroline Ospelt 1 

1 Center of Experimental Rheumatology, University Hospital Zurich and 

Zurich Center of Integrative Human Physiology (ZIHP), Zurich, Switzerland; 

2 Schulthess Clinic, Zurich Switzerland, Zurich, Switzerland 

Purpose: In rheumatoid arthritis (RA), the chemokine stromal cell-derived 

factor (SDF-1), also known as chemokine ligand 12 (CXCL12), has been related 

to cell recruitment, angiogenesis, proliferation, and to the production of 

matrix metalloproteinases by synovial fibroblasts (SF). It was generally 

believed that SDF-1 mediates these diverse processes via a single cell surface 

receptor known as chemokine receptor 4 (CXCR4). Recently, an alternative 

receptor for CXCL12 has been discovered in tumor cell lines, the chemokine 

receptor CXCR7. We analyzed the expression and regulation of CXCR7 in tissues 

from RA patients and RA synovial fibroblasts (RASF). 

Methods: Immunohistochemistry and Western blot with rabbit anti-human 

CXCR7 antibodies were used to detect the expression of CXCR7 protein in 

RA and osteoarthritis (OA) synovial tissues. To assay the expression of 

CXCR7 in synovial fibroblasts and macrophages, we performed a double staining 

with rabbit anti-human CXCR7 antibodies and mouse anti-vimentin or 

mouse anti-CD68 antibodies. The role of IL-1� (1ng/ml), TNF-� (10ng/ml) and 

TGF-� (10ng/ml) in the regulation of the expression of CXCR7 were analyzed 

by Real-time PCR (6, 12, 24h of stimulation) and Western blot (24 and 48h of 

stimulation). The expression of CXCR7 at protein level was measured by densitometry 

and a ratio CXCR7/·-tubulin was calculated. 

Results: By immunohistochemistry (4 RA, 3 OA), we demonstrate that 

CXCR7 is expressed in RA and OA synovium. RA synovial tissues exhibit a 

moderate to high expression of CXCR7, with a preferred localization in the lining 

layer. In contrast, OA samples showed a much weaker expression. However, 

around blood vessel, RA and OA samples showed a similar intensity of 

CXCR7. Double staining with vimentin and CD68 revealed that CXCR7 is 

45–2007 

13

14 

expressed in both vimentin and CD68 positive cells. Western blot analysis confirmed 

that CXCR7 is more abundant in RA samples than in OA (ratio 

CXCR7/·-tubulin: 0.81± 0.57 SEM vs 0.34± 0.17 SEM, n=4 each). After stimulation 

of cultured RASF (n=4) with Il-1�, TNF-� and TGF-�, there were no significant 

changes in the expression of CXCR7 mRNA and protein in all the 

measured timepoints. 

Conclusions: The discovery of the alternative receptor CXCR7, opened a new 

field in the study of CXCL12 pathways. This is the first time that the chemokine 

receptor CXCR7 is described in synovial tissue and fibroblasts of RA patients. 

Based on this data, we suggest that the upregulation of CXCR7 in RA is not 

driven by cytokines like IL-1�, TNF-� and TGF-�, but possibly by alternative 

mechanisms like epigenetic modulations. 

09 

LONG DISTANCE MIGRATION OF RASF: ROLE OF EXTRACELLULAR 

MATRIX 

Stephanie Lefèvre 1 , Anette Knedla 1 , Christoph Tennie 1 , Ingo H. Tarner 1 , Henning 

Stürz 2 , Jürgen Steinmeyer 3 , Steffen Gay 4 , Ulf Müller-Ladner 1 , Elena Neumann 1 . 

1 Internal Med and Rheumatology, Justus-Liebig-University of Gießen, Bad 

Nauheim, Germany; 2 Dept Orthopedics and Orthopedic Surgery, Justus-Liebig- 

University of Gießen, Gießen, Germany; 3 Dept Orthopedics and Exp Orthopedics, 

Justus-Liebig-University of Gießen, Gießen, Germany; 4 Ctr Exp Rheumatology, 

USZ, Zürich, Switzerland 

Background: Key players in rheumatoid arthritis (RA) pathophysiology are 

activated synovial fibroblasts (SF) which actively attach to, invade into and 

degrade cartilage which can be simulated in the SCID mouse model of RA. In 

preliminary experiments, we could show that RASF are able to migrate from a 

primary implantation site to a distant one, mainly via the blood stream. Therefore, 

the route of migration and the role of the extracellular matrix (ECM) were 

further analyzed in this study. 

Methods: Healthy human cartilage was implanted into SCID mice together 

with RASF. At the contralateral flank, cartilage without cells was implanted. In 

addition, RASF were injected intravenously (iv), subcutaneously (sc) or 

intraperitoneally (ip) 14 days after cartilage implantation. To evaluate the role 

of the ECM towards the migratory behavior of RASF, complete RA synovium, 

bovine cartilage or necrotic cartilage, respectively, and contralaterally normal 

human cartilage were implanted. After 60 days, implants, organs, blood, murine 

ear cartilage and joints were removed. To detect human cells, species-specific 

immunohisto- and -cytochemistry were performed. 

Results: RASF were not only able to invade and degrade cartilage which was 

inserted simultaneously with RASF, they also migrated to and invaded into the 

contralateral cartilage (Scores: inv 2.3±0.8 and 1.9±0.9, deg 1.8±0.8 and 1.6±0.6). 

Injection of cells led to strong destruction of the implanted cartilage, particularly 

after sc and iv application. Interestingly, implantation of complete synovial 

tissue, containing ECM and other cell types, led to migration of RASF to the 

contralateral cartilage in 5/11 animals (inv 2.0±1.0, deg 2.3±0.4). Single RASF 

were able to invade bovine and human necrotic cartilage and they could also be 

found in the murine ear and joint, but no invasion and degradation could be 

detected at day 60 after RASF application. Conclusions: RASF have the ability 

to migrate from a primary implant of cartilage or RA synovium to the contralateral 

implantation site via the blood stream and to mediate cartilage degradation. 

The cells are also able to cross the peritoneum after ip injection. Cartilage 

degradation appears to be independent of chondrocyte viability and of 

species background since RASF invade necrotic human as well as bovine cartilage.Therefore, 

the exposure to cartilage matrix, e. g. after microinjuries, may be 

sufficient for RASF to attach to the cartilage, to initiate destruction and spread 

RA from one joint to another. 

10 

FIBRIN TRIGGERS AN INNATE IMMUNE RESPONSE IN RHEUMA- 

TOID ARTHRITIS SYNOVIAL FIBROBLASTS ACTING AS AN ENDOGE- 

NOUS LIGAND OF TOLL LIKE RECEPTOR 

Olga Sanchez-Pernaute 1 , Fabia Brentano1, Caroline Ospelt 1 , Christoph Kolling 2 , 

Beat A. Michel 1 , Renate E. Gay 1 , Gabriel Herrero-Beaumont 3 , Steffen Gay 1 , 

Michel Neidhart 1 . 

1 Center of Experimental Rheumatology, University Hospital and Zurich Center 

for Integrative Human Physiology (ZIHP), Zurich, Switzerland; 

2 Orthopaedic Surgery, Schulthess Klinic, Zurich, Switzerland; 3 Rheumatology 

Section, Fundacion Jimenez Diaz, Madrid, Spain 

Purpose: The deposition of fibrin inside joints is followed by its citrullination 

and has been associated with the perpetuation of rheumatoid arthritis (RA) 

through the development of a specific immune response. In macrophages, fibrin(ogen) 

has been shown to be a ligand of Toll-like receptor 4 (TLR4). Since 

RA synovial fibroblasts (RASF) express functional TLR4, we investigated the 

role of fibrin in the activation of RASF as well as the effect of citrullination on 

the cellular response. 

Methods: Isolated RASF obtained from surgical explants were used for the 

experiments. Fibrin was polymerized in situ by the addition of 0.7 U/ml thrombin 

to 0.8 mg/ml fibrinogen. Citrullination was performed by adding 2.84 U/ml 

peptidylarginine deiminase 2 to the components of the clot. Differential gene 

expression was analysed using cDNA arrays (Affymetrix GeneChip ® ) and 

mRNA isolated from RASF, alone or with fibrin, native or citrullinated, after 

an incubation period of 18h. The transcripts induced by native or citrullinated 

fibrin were compared with the untreated RASF, establishing a bidirectional 

2-fold filter and merging results from two experiments. Quantitative real time 

PCR using SYBR green was employed to confirm the up-regulation of selected 

genes by native or citrullinated fibrin in additional cultures of RASF. 

Results: The cDNA arrays showed that the exposure of RASF to fibrin resulted 

in the up-regulation of genes participating in the innate response and relevant 

to the pathogenesis of RA, including the pro-inflammatory cytokine IL-6, 

the chemokines IL-8, CXCL1 and CCL2, the TNF· induced peptide 3 and the 

adhesion molecule ICAM-1. These inductions were observed with both native 

and citrullinated fibrin. Quantitative real time PCR confirmed the up-regulation, 

after incubation with fibrin, of IL-8 (959 ± 418 fold), CXCL1 (98 ± 37 

fold), IL-6 (22 ± 11 fold), COX-2 (21 ± 6 fold) and CCL2 (14 ± 3 fold) (n = 3 

RASF, mean ± SEM). Interestingly, compared to native fibrin, citrullinated fibrin 

revealed an even stronger effect on the induction of IL-8.The up-regulation 

of COX-2, CXCL1 and IL-8 induced by fibrin was suppressed by 70% after 2h 

preincubation of RASF with TLR4 blocking monoclonal antibodies (HTA125, 

10 mg/ml, Abcam). 

Conclusion: Fibrin and in particular its citrullinated form can trigger an innate 

immune response in RASF through a TLR4 dependent pathway. Based on 

these data, it can be concluded that fibrin contributes significantly to sustain 

the inflammatory process in RA. 

11 

DIFFERENTIAL INDUCTION OF IL-23 SUBUNITS BY TLR LIGANDS 

IN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVIAL FIBROBLASTS AND 

MONOCYTES 

Fabia Brentano 1 , Caroline Ospelt 1 , Joanna Stanczyk 1 , Renate E. Gay 1 , Christoph 

Kolling 2 , Steffen Gay 1 , Diego Kyburz 1 . 

1 Center of Experimental Rheumatology and Zurich Center of Integrative 

Human Physiology (ZIHP), University Hospital of Zurich, Switzerland; 

2 Schulthess Clinic, Zurich, Switzerland 

Purpose: IL-23 was found to have key roles in autoimmune diseases. We analyzed 

the expression of IL-23 in rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis 

(OA) synovial tissues. Furthermore we studied the induction of both subunits 

of IL-23, p19 and p40, in cultured RA synovial fibroblasts (RASF) and monocytes 

after the activation of TLR2, 3 and 4. 

Methods: Expression of p19 and p40 was analyzed in synovial tissues by in situ 

hybridization (n=3) and immunohistochemistry (n=6). RASF and blood monocytes 

from healthy donors were stimulated with bacterial lipoprotein (bLP), 

poly(I-C) (PIC) and lipopolysaccharide (LPS) for 24h (n=4). The expression of 

p19 and p40 mRNA was analyzed by RT-PCR as well as by Real-time PCR. To 

detect IL-23 in supernatants of RASF and monocytes a bioassay was performed: 

MACS sorted CD8+ T-cells were preactivated with anti-CD3 and anti- 

CD28 antibodies and stimulated with supernatants of TLR-ligand stimulated 

RASF and monocytes or rhIL-23 as a positive control. Subsequently IL-23 

dependent IL-17 production was determined by ELISA. 

Results: p19 mRNA and protein were abundantly expressed in RA synovial 

tissues. Specifically p19 was expressed in the sublining and lining layer as well 

as at sites of invasion. Double staining with cell type specific markers revealed 

that p19 positive cells expressed the fibroblast marker vimentin or the 

macrophage marker CD68. In addition we found that not all p19 positive cells 

were double positive for p40. In OA synovial tissues only low levels of p19 were 

expressed. 

By in vitro stimulation of RASF with the TLR2 ligand bLP, the TLR3 ligand 

PIC and the TLR4 ligand LPS we found p19 mRNA to be induced most 

markedly by PIC (PIC: 24.4±4; bLP: 9.3±3.5; LPS: 5.8±2.8 fold upregulation relative 

to control). However, in RASF the expression of the p40 subunit could 

not be induced by any of the TLR ligands. In monocytes both subunits for IL

23 were found to be induced by bLP and LPS (p19 x-fold upregulation: bLP 

40±21, LPS: 66±28; p40 x-fold upregulation: bLP: 68±21; LPS: 69±26). The result 

that RASF in contrast to monocytes express only p19 but not p40 was further 

confirmed with a bioassay. IL-17 production in preactivated T-cell cultures was 

induced by rhIL-23 as well as by supernatants of TLR-ligand stimulated monocytes, 

but not by supernatants of TLR-ligand stimulated RASF. 

Conclusion: The IL-23 subunit p19 is over expressed in RA synovium and 

beside macrophages p19 is also expressed by synovial fibroblasts. However, in 

contrast to monocytes RASF do not express p40 and therefore RASF are not a 

source of functionally active IL-23. The upregulation of p19 by TLR ligands in 

RASF suggests, that p19 may either by itself or as a heterodimer with a yet 

unknown binding partner have a certain functional role in joint inflammation 

and/or destruction. 

12 

INDUCTION AND ACTIVATION OF THE PATTERN RECOGNITION 

RECEPTOR NOD2 IN RHEUMATOID ARTHRITIS 

Caroline Ospelt 1 , Fabia Brentano 1 , Beat A. Michel 1 , Beat R. Simmen 2 , Renate E. 

Gay 1 , Steffen Gay 1 . 

1 Center of Experimental Rheumatology, University Hospital Zurich and Zurich 

Center of Integrative Human Physiology (ZIHP), Zurich, Switzerland; 

2 Schulthess Clinic, Zurich, Switzerland 

Purpose: The pattern recognition receptor Nod2 belongs to the family of Nodlike 

receptors, which are critical components of the innate immune response 

and are considered to act as cytoplasmic counterparts of Toll-like receptors 

(TLR).We analyzed the expression of Nod2 in synovial fibroblasts (SF) and tissues 

of rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis (OA) patients. Furthermore 

we studied the influence of Nod2 activation on the expression of cartilage 

degrading and pro-inflammatory molecules in RA SF. 

Methods: Immunohistochemistry was performed using rabbit anti-human Nod2 

antibodies. RA SF (n=4) and OA SF (n=4) were stimulated with TNF (10 

ng/ml), IL-1 (1 ng/ml), bacterial lipoprotein (bLP) (300 ng/ml), poly(I-C) (10 

µg/ml), LPS (100 ng/ml) and muramyl dipeptide (MDP) (10µg/ml). Expression 

of Nod2 mRNA was measured with SYBR green Real-time PCR, levels of IL- 

6 and MMP3 protein with ELISA. 

Results: Immunohistochemical staining of Nod2 was much more abundant in 

the synovium of RA patients compared to OA synovium and was mainly found 

at sites of synovial invasion. In unstimulated SF Nod2 mRNA was not 

detectable, but it could be strongly induced in RA SF by stimulation with TNF 

(571 ±226 fold) and IL-1 (287 ±132 fold), as well as by the TLR2 ligand bLP 

(164 ±73 fold), the TLR3 ligand poly(I-C) (6864 ±1871 fold) and the TLR4 ligand 

LPS (1069 ±563 fold). Also in OA SF the expression of Nod2 mRNA could 

be induced, but to a much lower extend than in RA SF (TNF: 116 ±99 fold; IL- 

1: 163 ±66 fold; bLP: 17 ±10 fold; poly(I-C): 981 ±418 fold; LPS: 78 ±19 fold). 

Activation of the Nod2 pathway by its ligand MDP only slightly increased the 

production of IL-6 by RA SF (control: 3.93 ±0.7 ng/ml; MDP: 4.73 ±1 ng/ml), 

but a synergistic effect could be seen, when the cells were pre-stimulated for 5h 

with the respective stimulators to induce the expression of Nod2 and then MDP 

was added (TNF: 16.9 ±2.6 ng/ml, TNF + MDP: 24.5 ±8 ng/ml; IL-1: 177.5 ±23.3 

ng/ml, IL-1 + MDP: 228 ±42.8 ng/ml; bLP: 12.5 ±1.9 ng/ml, bLP + MDP: 25.5 

±7.0 ng/ml; poly(I-C): 106 ±33 ng/ml, poly(I-C) + MDP: 247.3 ±50.6 ng/ml; LPS: 

41.7 ±3.8 ng/ml, LPS + MDP: 107.1 ±22.7 ng/ml).The same effect was seen when 

the expression of MMP-3 was measured (control: 1.5 ±0.6 ng/ml; MDP: 2.2 ±0.8 

ng/ml; TNF: 1.9 ±0.6 ng/ml, TNF + MDP: 3.2 ±0.8 ng/ml; IL-1: 41.2 ±24.6 ng/ml, 

IL-1 + MDP: 55.5 ±19.3 ng/ml; bLP: 1.9 ±0.7 ng/ml, bLP + MDP: 3.7 ±1.0 ng/ml; 

poly(I-C): 6.3 ±1.9 ng/ml, poly(I-C) + MDP: 12.5 ±2.8 ng/ml; LPS: 15.3 ±7.9 

ng/ml, LPS + MDP: 32.4 ± 6.0 ng/ml). 

Conclusion: Based on the fact that the expression of Nod2 is shown to be 

increased in the synovium of RA patients, we suggest that activated TLR pathways 

and/or pro-inflammatory cytokines up-regulate the expression of Nod2, 

which in turn increases the production of pro-inflammatory cytokines and joint 

destructive proteases. 

13 

AUTO-ANTIBODIES AGAINST SERPIN E2 MIGHT CONTRIBUTE TO 

JOINT DESTRUCTION IN RHEUMATOID ARTHRITIS 

Hanna Maciejewska, Mariam Al-Shamisi, Renate E. Gay, Beat Michel, Alexander 

Knuth, Michel Neidhart, Steffen Gay, Astrid Juengel. 

University Hospital, Zurich, Switzerland. 

Purpose: Certain auto-antigens in rheumatoid arthritis (RA) have been 

defined as disease markers and/or implied to contribute to the induction and 

maintenance of inflammatory reactions against the host tissues. In this study we 

searched for the presence of novel auto-antibodies in the sera of patients with 

RA. 

Methods: Novel auto-antigens were identified using a modified serological 

analysis of recombinant cDNA expression libraries (SEREX) with synovial 

fluid from one RA patient as a source of antibodies. A human cDNA library 

from RA synoviocytes (Stratagene) was used for screening. Synovial fluids 

were obtained from RA (n=24) and osteoarthritis (OA) (n=16) patients and 

pretreated with hyaluronidase for 1h at 37°C. Sera were obtained from patients 

with RA (n=7), OA (n=6) and from healthy controls (n=6). The levels of antiserine 

protease inhibitor E2 (Serpin E2) auto-antibodies in synovial fluids and 

sera were assessed by ELISA. For purification of auto-antibodies from two RA 

patients CNBr-activated Sepharose 4 (GE Healthcare) was used. Serpin E2 

inhibitory activity was estimated using the urokinase (uPA) activity assay 

(Chemicon). In vivo expression of Serpin E2 was determined by immunohistochemistry. 

Results: Serpin E2 was prominent among other novel auto-antigenes detected 

by the SEREX method. The levels of Serpin E2 reactive antibodies were present 

at titers > 20 ng/ml in 50% of RA synovial fluids and differed significantly 

from OA synovial fluids of which only 19% had increased levels of anti Serpin 

E2 antibodies (p

16 

and the endogenous src inhibitor csk in SSc fibroblasts reduced also the synthesis 

of ECM proteins. Treatment with SU6656 did not affect the proliferation 

capacity of fibroblasts or increase the number of apoptotic or necrotic cells even 

after long-term incubation. Consistent with the in vitro data, SU6656 reduced 

the accumulation of ECM in vivo. The dermal thickness was reduced dosedependently 

by up to 54 ± 16 % with SU6656 compared to bleomycin treated 

animals. Furthermore, the number of myofibroblasts decreased by 66 ± 21 % (p 

< 0.05 for both). Toxic effects were not observed. 

Conclusion: These data indicate that src kinases play important roles for the 

activation of fibroblasts by major profibrotic cytokines and for the development 

of experimental fibrosis. Thus, src kinases might be interesting targets for novel 

antifibrotic therapeutic approaches in SSc. 

15 

THE ANGIOPOIETIN / TIE2 SYSTEM IN SYSTEMIC SCLEROSIS (SSC) 

Falk Moritz 1 , Lars C. Huber 1 , Jörg HW Distler 1 , Astrid Juengel 1 , Beat A. Michel 1 , 

Margerita Pileckyte 2 , Holm Häntzschel 3 , Steffen Gay 1 , Oliver Distler 1 . 

1 University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; 2 University Hospital Kaunas, 

Kaunas, Lithuania; 3 University Hospital Leipzig, Leipzig, Germany 

Purpose: The Angiopoietin (Ang) / Tie2 system represents a receptor ligand 

system, which is crucial for the regulation of vessel stability during neoangiogenesis. 

Based on recent findings that Ang1 mediates the stabilisation of blood 

vessels by binding to its receptor Tie2, whereas Ang2 and soluble Tie2 (sTie2) 

modulate the effects of Ang1, we explored the Ang / Tie2 system in SSc. 

Methods: 25 SSc patients (17 limited, 7 diffuse SSc) and 20 healthy controls 

were included. Serum levels of Ang1, Ang2 and sTie2 were measured by 

ELISA. Immunohistochemistry was performed on skin sections obtained from 

9 healthy donors and 10 SSc patients. Sections were incubated with antibodies 

specific for Tie2, Ang1, Ang2, von Willebrand Factor (vWF) or with the respective 

isotypes. In situ hybridization (ISH) for Tie2 specific mRNA was performed 

after the generation of riboprobes. Luminal structures were counted in 2-3 arbitrarily 

chosen microscopic areas and assessed for the expression of vWF, Tie2 

and Ang2. vWF+ structures were defined as microvessels (MV). 

Results: The density of MV was lower in biopsies from SSc patients compared 

to healthy controls (27.1±7.3 /mm2 vs. 44.3±16.6 /mm2; p=0.053). In addition, 

the expression of Tie2 was strongly reduced in SSc skin biopsies: 90% of MV 

were positive for Tie2 in healthy skin compared to 5% in SSc (Tie2+/vWF+=0.9 

vs. 0.05; p

�� 

��

18 

PERSÖNLICH 

Herzliche Gratulation 

Dr. med. Giorgio Tamborrini wurde auf den 

1. Dezember 2007 zum Oberarzt befördert. 

Nach einer Assistententätigkeit in Orthopädie 

und Innere Medizin erfolgte die Weiterbildung 

in Rheumatologie am Bethesda Spital Basel und in 

den letzten zwei Jahren an unserer Klinik. Seine Interessen 

Abschied 

Erika Omega Huber, Medizinisch-therapeutische Leiterin 

Nach über 15-jähriger Tätigkeit an der Spitze der Physio- und 

Ergotherapie, an der Rheumaklinik und Institut für Physikalische 

Medizin des UniversitätsSpitals Zürich, nimmt Omega 

Huber Abschied und stellt sich einer neuen Herausforderung 

im Bereich der Klinischen Forschung, im Team von Prof. Dr. 

Heike Bischoff-Ferrari. 

Die Entwicklung in der Physikalischen Medizin und Rehabilitation 

hat sie durch inhaltliche Impulse und organisatorische 

Anpassungen wesentlich mitgeprägt. Die Integration 

der Ergotherapie und Physiotherapie in interdisziplinäre 

Behandlungsteams, die Förderung der funktionellen Diagnostik 

und Einführung neuer Therapietechniken sowie die 

Unterstützung von Spezialgebieten, welche die vielfältigen 

Das Kader Physiotherapie 1990 

hinten links: Margret Schomburg, Omega Huber, Beatrice 

Teuscher, Claudia Frei-Fleischli, Sigrid Kowitz, Karin Staub. 

vorne links: Agnès Verbay, Karin Niedermann, Hendrik 

Kersch, Barbara Christen 

gelten neben der Manuellen Medizin insbesondere der Sonografie 

des Bewegungsapparates, wo er seine Erfahrung in der 

Ausbildung der Assistenten einbringen wird. 

Wir gratulieren herzlich zur Beförderung und wünschen ihm 

eine erfolgreiche Oberarzttätigkeit. 

Bedürfnisse eines UniversitätsSpitals abdecken, waren entscheidend 

für den Erfolg unseres Institutes. Selber war sie 

mehr als zehn Jahre involviert in die Betreuung von Patienten 

mit Hämophilie. 

Ein besonderes Anliegen war ihr stets die Zusammenarbeit 

aller in den verschiedenen Disziplinen tätigen Medizinalpersonen 

als Grundlage einer erfolgreichen Rehabilitation. 

Die Wichtigkeit der Qualitätssicherung und Förderung der 

Weiter- und Zusatzausbildung wurde von ihr schon früh 

erkannt. 

Zielgerichtet und nicht immer ohne Widerstand hat Omega 

Huber zusammen mit Karin Niedermann die universitäre 

Weiterbildung der Physiotherapie in Kooperation mit der 

Gesundheitswissenschaftlichen Fakultät der Universität 

Maastricht aufgebaut und wird auch weiterhin als Stiftungsratsmitglied 

dieses «Kind» aktiv begleiten. 

Neben dem grossen beruflichen Engagement hat sie ein 

Nachdiplomstudium an der Fachhochschule für Wirtschaft in 

St. Gallen mit einem Master of Health Services Administration 

abgeschlossen und sich auch standespolitisch stets für 

die Anliegen des Berufsverbandes eingesetzt. So ist sie seit 

dem Jahr 2005 Präsidentin des Schweizer Physiotherapie Verbandes 

und auch Vorstandsmitglied der Schweizerischen 

Arbeitsgemeinschaft für Rehabilitation (SAR) sowie Mitglied 

der Schweizerischen Gesellschaft für Gesundheitspolitik 

(SGGP). 

Für den langjährigen, engagierten Einsatz für unsere Klinik 

danken wir Omega Huber im Namen aller Mitarbeiterinnen 

und Mitarbeitern und wünschen ihr in der neuen Tätigkeit 

Genugtuung und insbesondere viel Erfolg. Wir freuen uns 

auf die weitere Zusammenarbeit im Rahmen der klinischen 

Forschungstätigkeit. 

Beat A. Michel, Pius Brühlmann

Omega Huber bei der Hämophiliebehandlung 

Am Abschiedssymposium von Esther Meili 

(links Omega Huber, rechts Dr. Manuel Rodrigues) 

Omega Huber (links) und Karin Niedermann, Co-Programmleiterinnen 

Physiotherapie Wissenschaften (PTW) 

45–2007 

19

20 

PUBLIKATIONEN 

Original- und Übersichtsartikel 

August bis Dezember 2007 

Originalartikel 

1. Allet L, Cieza A, Bürge E, Finger M, Stucki G, Huber 

EO: Intervention categories for physiotherapists treating 

patients with musculoskeletal conditions on the basis 

of the International Classification of Functioning, 

Disability and Health. Int J Rehabil Res 30(4):273-280, 

2007. 

2. Schenk P, Läubli T, Hodler J, Klipstein A: Symptomatology 

of recurrent low back pain in nursing and 

administrative professions. Eur Spine 16(11):1789-1798, 

2007. 

3. Distler JHW, Jüngel A, Pileckyte M, Zwerina J, Michel 

BA, Gay RE, Kowal-Bielecka O, Matucci-Cerinic M, 

Schett G, Marti HH, Gay S, Distler O: Hypoxia-induced 

increase in the production of extracellular matrix proteins 

in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 56:4203- 

4215, 2007. 

4. Brentano F, Schorr O, Ospelt C, Stanczyk J, Gay RE Gay 

S, Kyburz D: PBEF/Visfatin, a new marker of inflammation 

in rheumatoid arthritis with proinflammatory and 

matrix degrading activities. Arthritis Rheum 56:2829- 

2839, 2007. 

5. Jüngel A, Distler O, Schulze-Horsel U, Huber LC, Ha 

HR, Simmen B, Kalden JR, Pisetsky DS, Gay S, Distler 

JHW: Microparticles stimulate the synthesis of 

prostaglandin E(2) via induction of cyclooxygenase 2 

and microsomal prostaglandin E synthase 1. Arthritis 

Rheum 56: 3564-3574, 2007. 

6. Janiak, Thumshirn M, Menne D, Fox M, Halim S, Fried 

M, Brühlmann P, Distler O, Schwizer W: The effects of 

adding ranitidine at night to twice daily omeprazole 

therapy on nocturnal acid breakthrough and acid reflux 

in patients with systemic sclerosis: a randomized controlled, 

cross over trial. Aliment Pharm Therap 26:1259- 

1265, 2007. 

7. Walker UA, Tyndall A, Czirják L, Denton C, Farge- 

Bancel D, Kowal-Bielecka O, Distler O, Müller-Ladner 

U, Bocelli-Tyndall C, Matucci-Cerinic M: Clinical risk 

assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: 

a report from the EULAR Scleroderma Trials And 

Research group database. Ann Rheum Dis 66:754-763, 

2007. 

8. Broe KE, Chen TC, Weinberg J, Bischoff-Ferrari HA, 

Holick MF, Kiel DP: A higher dose of vitamin d reduces 

the risk of falls in nursing home residents: a randomized, 

multiple-dose study. J Am Geriatr Soc 55(2):234-239, 

2007. 

9. Bischoff-Ferrari HA, Orav JE, Barrett JA, Baron JA: 

Effect of seasonality and weather on fracture risk in 

individuals 65 years and older. Osteoporos Int 

8(9):1225-1233, 2007. 

10. Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD, Bischoff- 

Ferrari HA, Tworoger SS, Willett WC, Curhan GC: 

Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident 

hypertension. Hypertension 49(5):1063-1069, 2007. 

11. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Baron JA, 

Burckhardt P, Li R, Spiegelman D, Specker B, Orav JE, 

Wong JB, Staehelin HB, O'Reilly E, Kiel DP, Willett 

WC: Calcium intake and hip fracture risk in men and 

women: a meta-analysis of prospective cohort studies 

and randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 

86(6):1780-1790, 2007. 

12. Aviña-Zubieta JA, Alarcón GS, Bischoff-Ferrari HA, 

Fischer-Betz R, Schneider M: Measurement of fatigue in 

systemic lupus erythematosus: A systematic review. 

Arthritis Rheum 57(8):1348-1357, 2007.

Reviews 

13. Hilfiker R, Bachmann LM, Heitz C, Lorenz T, Joronen 

H, Klipstein A: Value of predictive in 06. struments to 

determine return to work in patients with subacute nonspecific 

low back pain. Systematic review. Eur Spine J 

16(11):1755-1775, 2007. 

14. Goldhahn J, Kolling C, Gay S, Simmen BR: Functional 

staging and surgical intervention of the elbow and shoulder 

joints in a patient with rheumatoid arthritis. Nat Clin 

Pract Rheumatol 3:112-117, 2007. 

15. Huber LC, Stanczyk J, Jungel A, Gay S: Epigenetics in 

inflammatory rheumatic diseases. Arthritis Rheum 

56:3523-3531, 2007. 

16. Abraham D, Distler O: How does endothelial cell injury 

start? The role of endothelin in systemic sclerosis. 

Arthritis Res Ther 9:S2, 2007. 

17. Koch AE, Distler O: Vasculopathy and disordered 

angiogenesis in connective tissue disease. Arthritis Res 

Ther 9: S3, 2007. 

18. Vieth R, Bischoff-Ferrari H, Boucher BJ, Dawson- 

Hughes B, Garland CF, Heaney RP, Holick MF, Hollis 

BW, Lamberg-Allardt C, McGrath JJ, Norman AW, 

Scragg R, Whiting SJ, Willett WC, Zittermann A: The 

urgent need to recommend an intake of vitamin D that 

is effective. Am J Clin Nutr 85(3):649-650, 2007. 

19. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B: Where do we 

stand on vitamin D? Bone 41(1 Suppl 1):S13-19, 2007. 

20. Bischoff-Ferrari HA: The 25-hydroxyvitamin D threshold 

for better health. J Steroid Biochem Mol Biol 103(3- 

5):614-619, 2007. 

21. Bischoff-Ferrari HA: How to select the doses of vitamin 

D in the management of osteoporosis. Osteoporos Int 

18(4):401-407, 2007. 

Editorial 

22. Muller-Ladner U, Gay S: Molecular mechanisms. Z 

Rheumatol 66:285, 2007. 

Buchkapitel 

23. Meinecke I, Rutkauskaite E, Cinski A, Muller-Ladner U, 

Gay S, Pap T: Gene transfer to synovial fibroblast: 

methods and evaluation in the SCID mouse model. 

Methods Mol Med 135:393-412, 2007. 

24. Neumann E, Judex M, Gay S, Muller-Ladner U: 

Genotyping of synovial fibroblasts: cDNA array in combination 

with RAP-PCR in arthritis. Methods Mol Med 

135:377-391, 2007. 

25. Muller-Ladner U, Judex M, Neumann E, Gay S: Laser 

capture as a tool for analysis of gene expression in 

inflamed synovium. Methods Mol Med 135:91-104, 2007. 

26. Distler JH, Distler O, Neidhart M, Gay S: Subtractive 

hybridization of the inflamed synovium. Methods Mol 

Med 135:77-90, 2007. 

27. Kuchen S, Seemayer CA, Neidhart M, Gay RE, Gay S: 

In situ hybridization of synovial tissue. Methods Mol 

Med 135:65-75, 2007. 

28. Pap T, Gay S, Schett G: Matrix metalloproteinases, in 

Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology, 

Ed. by JS Smolen and PE Lipsky, informa Healthcare 

UK Ltd 353-366, 2007. 

45–2007 

21

22 

FORT- UND 

WEITERBILDUNG 

Fort- und Weiterbildung in 

Rheumatologie und Physikalischer Medizin (USZ) 

31. Januar bis 10. April 2008 

Datum Thema Zeit Ort 

Donnerstag Weiterbildung 16.00 bis Kursraum U Ost 157 

31. Januar 2008 Grenzgebiete 17.00 Uhr (gross) 

– Dr. Mark Fox, Klinik für Gastroenterologie, USZ 

Dyspepsie 

Apéro 


7. Februar 2008 Grenzgebiete 16.00 Uhr (gross) 

– Prof. Dr. Eli Alon, PD Dr. Peter Sandor, PD Dr. Haiko Sprott, USZ 

– Dr. Kyrill Schwegler, Praxis: Vogelsangstrasse 52, 8006 Zürich 

Schmerzmedizinische Schlüsselbotschaften 


28. Februar 2008 Rheumatologie 16.00 Uhr (gross) 

– PD Dr. Robert Theiler, Stadtspital Triemli Zürich 

Qualitätssicherung bei der Therapie von Schmerz-Patient/innen 

mit Hüft- und/oder Knie-Arthrose – das Qualitouch-Projekt 


6. März 2008 Klinische Immunologie 16.00 Uhr (gross) 

– Prof. Adriano Fontana, Klinik für Immunologie, Departement Innere Med, USZ 

Weshalb sind wir bei der rheumatoiden Arthritis, dem systemischen 

Lupus erythematodes wie auch bei akuten Infektionserkrankungen 

müde? 

Donnerstag 175-Jahr-Feier der Universität Zürich Lichthof Universität 

13. März 2008 Unitage der Medizinischen Fakultät 

Donnerstag Jahresversammlung der Zürcher Fachärztegesellschaft 15.30 bis Kursraum U Ost 157 

27. März 2008 für Rheumatologie 18.00 Uhr (gross) 

– Generalversammlung 13.30 bis 15.00 Uhr 

– Dr. med. Hans-Kaspar Schwyzer, Schulthess Klinik Zürich 15.30 Uhr 

Wann soll was an der Schulter operiert werden? 

– Dr. med. Jörg Jeger, MEDAS, Luzern 16.15 Uhr 

Beurteilung der Arbeitsfähigkeit – eine ärztliche Aufgabe? 

– PD Dr. med. Diego Kyburz, Rheumaklinik und 

Institut für Physikalische Medizin, UniversitätsSpital Zürich 17.00 Uhr 

BIOLOGIKA: Was ist wann indiziert und was ist bei ungenügender 

Wirkung zu tun? 

Stehbuffet

Datum Thema Zeit Ort 


10. April 2008 Grenzgebiete 16.00 Uhr (gross) 

Thema: Sprtmedizin 

– Dr. Walter O. Frey «Iatrogenes Doping» 

move>med, Swiss Olympic Medical Center, Forchstrasse 317, 8008 Zürich 

Schmerz-Kolloquium 16.05 bis Kleiner Hörsaal B Ost 

Schmerztherapeutische Schlüsselbotschaften aus der Interdisziplinären 18.00 Uhr Gloriastrasse 29 

Schmerzsprechstunde (ISSS) 

Moderation: PD Dr. M. Felder 

Prof. Eli Alon, Institut für Anästhesiologie, USZ 

PD Dr. Peter Sandor, Neurologische Klinik, USZ 

Dr. Kyrill Schwegler, Praxis: Vogelsangstrasse 52, 8006 Zürich 

PD Dr. Haiko Sprott, Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, USZ 

Aktualisierte Informationen finden Sie auf der Website http://www.rheuma-schweiz.ch/go2/de/1030 

Sponsoren «Fort- und Weiterbildung» 

Folgende Firmen haben unsere Weiterbildungsveranstaltungen unterstützt, wofür wir uns herzlich bedanken! 

Essex Chemie AG 

45–2007 

23

Condrosulf ® hält das Fortschreiten der Arthrose auf. 1,2 

1. Kahan A, Vignon E et al. STOPP (STudy on Osteoarthritis Progression Prevention): A new two-year trial with chondroitin 4&6 

sulfate. Presented in a Satellite Symposium held at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR), Amsterdam, 

21–24 June 2006. 2. Michel BA, Stucki G, Frey D, De Vathaire F, Vignon E, Bruehlmann P, Uebelhart D. Chondroitin 4 and 6 

Sulfate in Osteoarthritis of the Knee: A Randomized, Controlled Trial. Arthritis Rheum 2005; 52(3): 779–786. 

Z: chondroitini sulfas natricus. I: Degenerative Gelenkerkrankungen. D: 800 mg täglich während einer 3-monatigen Kur. Kl: Überempfindlichkeit 

gegen den Wirkstoff. UW: Leichte gastrointestinale Beschwerden, sporadisch allergische Reaktionen. IA: Keine 

bekannt. P: Tabletten zu 800 mg: 30*/90*; Granulat in Beuteln zu 800 mg: 30*/90*. Liste B. *Kassenzulässig. Ausführliche 

Angaben siehe Arzneimittel-Kompendium der Schweiz. 

IBSA Institut Biochimique SA, Headquarters and Marketing Operations, Via del Piano, CH-6915 Pambio-Noranco, www.ibsa.ch 

Bewegt Menschen.

Das UniversitätsSpital Zürich - Rheuma Schweiz

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