role of th1 and th17 cd4+ t cell subsets in the pathogenesis of ...

EAE não‐clássico, atáxico. Curiosamente, quando as células Th1 e Th17 foram
transferidas em conjunto induziram EAE mais severa e com início de doença
antecipado, indicando que estes dois subtipos de células CD4 + são ambos patogénicos e
cooperam sinergicamente para despoletar inflamação autoimune no SNC. Finalmente,
observámos que as células Th17 transferidas se converteram para o fenótipo Th1 no
animal recipiente, sugerindo plasticidade das células Th17.
Em seguida, tendo em conta os nossos resultados e observações anteriores à
descoberta das células Th17 que demonstraram uma capacidade citotóxica de células T
ajudantes e auto antigénicas, mediadoras de EAE, sobre astrócitos, questionou‐se qual
subtipo seria o responsável por tal citotoxicidade. Após desenvolvimento de um
sistema de co‐cultura de astrócitos GFP positivos com células Th1 e Th17 específicas
para a mielina, foi possível avaliar a citotoxicidade por microscopia de fluorescência em
tempo real. Descobrimos que são as células Th1, e não as Th17, citotóxicas para os
astrócitos, enfatizando assim um papel patogénico das células Th1.
Finalmente, com o objectivo de identificar moléculas reguladas de modo diferente
pelas células Th1 e Th17 e que, de certo modo, possam explicar os diferentes papéis
que estes subtipos possam ter na EAE, foi realizado uma análise do transcriptoma das
duas populações por microarrays. O nosso estudo focou‐se no receptor nuclear Rev‐
Erbα, expresso nas células Th17 mas não nas Th1. Uma análise das vias celulares e
relações moleculares revelou uma associação do Rev‐Erbα com o RORα, um importante
factor de transcrição para a diferenciação das células Th17. No entanto, não foi possível
definir um papel para este receptor na diferenciação das células Th17.
Em suma, nesta tese de doutoramento foi possível demonstrar que, ao contrário das
evidências iniciais, no nosso modelo de EAE ambos os subtipos de células T CD4 +
específicos para a mielina, Th1 e Th17, são capazes de induzir patogenicidade na EAE.
Ainda, mostrou‐se que as células Th1, mas não as Th17, são citotóxicas para os
astrócitos, importantes células protectoras dos neurónios no SNC. Descobrimos
também que o receptor Rev‐Erbα é regulado de modo diferente pelas células Th1 e
Th17. Apesar de não termos encontrado um papel relevante do Rev‐Erbα na
diferenciação das células Th17, é possivel que exerça uma função importante na
biologia das mesmas, que terá de ser explorada no futuro.
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