(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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자는 통상 위장관에 자유로이 분산되어, 흡수를 최대화한다. 구체예는 US 6068859에 기재되어 있으며, 이는 아
지스로마이신의 방출을 제어하는 다중 미립자를 개시하고 있다. 다중 미립자의 다른 이점은 약물 안정성의 개
선이다. 다중 미립자의 폴록사머 성분은 매우 불활성을 나타내므로, 약물의 분해를 최소화한다.
그러나, 제형화의 문제점은 다중 미립자를 형성하는데 종종 사용되는 용융-응고 프로세스에 기인한다. 다중 미
립자는 바람직하게는 원형 비드 또는 구형으로 형성된다. 용융된 다음에 응고되는 일부의 담체는 원형 비드를
형성하지 않지만, 로드, 스트링 또는 다른 비구형상으로 응고될 수 있다. 그 결과는 제형으로 가공하기가 어려
운 고도의 비정형 다중 미립자이다. 이러한 문제는 예를 들면, WO 2007104173에 의해 해결되며, 여기서는 입자
가 약제 (예를 들면, 인슐린)와 함께, 미셀을 형성하는 폴록사머, 수지, 및/또는 토코페롤로 구성된다. 미셀
형성은 인체 내의 다수의 영양소의 흡수에 필수적이다. 간장에 형성되어, 담낭에 의해 분비되는 담즙 염에 의
해, 지방산의 미셀을 형성할 수 있다. 이 때문에, 소장에 의해 미셀 내의 복합 지질 (complicated lipid) 및
지용성 비타민이 흡수될 수 있다. 미셀은 형상이 대략 구형상이다. 바람직하게는, 본 발명의 펩티드 또는 펩
티드 배합물은 약제를 필요로 하는 환자에게 경구 투여용으로 적합한 미셀을 형성하도록 폴록사머 및 수지로 제
형화된다.
액상 제제로는 용액, 현탁액 및 유제를 들 수 있다. 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액 또는 경구
액제, 현탁액 및 유제용 감미제 및 유백제의 첨가를 들 수 있다. 액상 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함
할 수 있다.
다른 바람직한 약제학적 조성물은 완충액이다. 수소 이온 농도 또는 pH에 관하여 사용되는 경우, 용어
"완충제", "완충계", "완충액" 및 "완충 용액"은 산 또는 알칼리 첨가시 또는 용매와의 희석시에 pH 변화에 저
항하는 계, 특히 수용액의 능력을 말한다. 바람직한 완충계는 포메이트 (pKa=3.75), 락테이트 (pKa=3.86), 벤
조산 (pKa=4.2), 옥살레이트 (pKa=4.29), 푸마레이트 (pKa=4.38), 아닐린 (pKa=4.63), 아세테이트 완충제
(pKa=4.76), 시트레이트 완충제 (pKa2=4.76, pKa3=6.4), 글루타메이트 완충제 (pKa=4.3), 포스페이트 완충제
(pKa=7.20), 숙시네이트 (pKa1=4.93; pKa2=5.62), 피리딘 (pKa=5.23), 프탈레이트 (pKa=5.41); 히스티딘
(pKa=6.04), MES (2-(N-모르폴리노)에탄술폰산; pKa=6.15); 말레산 (pKa=6.26); 카코딜레이트 (디메틸아르시네
이트, pKa=6.27), 탄산 (pKa=6.35), ADA (N-(2-아세트아미도)이미노-디아세트산 (pKa=6.62); PIPES (4-피페라
진비스-(에탄술폰산; BIS-TRIS-프로판 (1,3-비스[트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-프로판), pKa=6.80), 에틸
렌디아민 (pKa=6.85), ACES 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산; pKa=6.9), 이미다졸 (pKa=6.95),
MOPS (3-(N-모르핀)-프로판술폰산; pKa=7.20), 디에틸말론산 (pKa=7.2), TES (2-[트리스(하이드록시메틸)메
틸]아미노 에탄술폰산; pKa=7.50) 및 HEPES (N-2-하이드록실에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산; pKa=7.55) 완충제
또는 pKa가 3.8 내지 7.7인 다른 완충제로 구성되는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
카복실산 완충제, 예컨대 아세테이트 및 카복실이산 (carboxylic diacid) 완충제, 예컨대 푸마레이트, 타르트레
이트 및 프탈레이트 및 카복실삼산 (carboxylic triacid) 완충제, 예컨대 시트레이트의 그룹이 바람직하다. 바
람직한 완충제의 또하나의 그룹은 무기 완충제, 예컨대 술페이트, 보레이트, 카보네이트, 옥살레이트, 수산화칼
슘 및 포스페이트 완충제로 나타낸다. 바람직한 완충제의 또 다른 그룹은 질소 함유 완충제, 예컨대 이미다졸,
디에틸렌디아민, 및 피페라진이다.
술폰산 완충제, 예컨대 TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)아미노]-1-프
로판술폰산 (TAPS), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-프로판술폰산 (EPPS), 4-모르폴린프로판술폰산 (MOPS) 및
N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 (BES)도 바람직하다.
바람직한 완충제의 다른 그룹은 글리신 완충제, 예컨대 글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, N,N-비
스(2-하이드록시에틸)글리신 및 N-[2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시-메틸)에틸]글리신 (트리신)이다.
아미노산 완충제, 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토
판, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 프
롤린, 4-하이드록시프롤린, N,N,N-트리메틸리신, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시리신, O-포스포세린, γ-카복시
글루타메이트, ε-N-아세틸리신, ω-N-메틸아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 이들의 유도체도 바람직하다.
하기의 완충제도 바람직하다:
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공개특허 10-2010-0063715