Neutropenisches Fieber Univ. Prof. Dr. D. Geissler 1. Med. Abt Lkh ...

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Neutropenisches Fieber Univ. Prof. Dr. D. Geissler 1. Med. Abt Lkh ...

Neutropenisches Fieber

Univ. Prof. Dr. D. Geissler

1. Med. Abt

Lkh. Klagenfurt

1

2

1


3

4

2


Neutropeniedauer und Infektionsrisiko

Bodey at al, 1966

Je länger die Neutropenie, desto größer das Risiko

einer schwere Infektion

5

Neutropenie und Infektionsrisiko

Wilkinson und Robinson 1992

Je ausgeprägter die Neutropenie, desto größer

das Risiko einer schwere Infektion

6

3


A Serious Clinical Consequence of Neutropenia:

FN

FN is defined by

• Temperature ≥ 38.5°C C for more than

1 hour

• < 0.5 x 10 9 neutrophils/L 1-3

Incidence varies depending on

• Chemotherapy regimen

• Type of cancer 4

• Patient risk factors 5,6

1

ASCO recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors.

J Clin Oncol. 1994;12:2471-2508

2

Ozer H, et al. J Clin Oncol. 2000;18:3558-3585

3

ESMO recommendations for the application of haematopoietic growth factors (hGFs).

http://www.esmo.org/reference/reference_guidelines.htm

4

Boyle P, et al. J Clin Oncol. 2004;22(suppl 14):886S. Abstract 9706

5

Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205

6

Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press

7

FN-Risiko nach dem 1. CHOP-Zyklus bei NHL

Kumulative Wahrscheinlichkeit

für das Auftreten einer FN

0.50

0.40

0.30

0.20

0.10

0.00

Zyklus 1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130

Tage bis zum ersten Auftreten einer FN

≥65 Jahre


Risk Factors for Neutropenia

Independent and disease-related

risk factors

• Advanced age > 65 years

High-dose

chemotherapy

Prior therapy-related

risk factors

• Low cycle one nadir ANC**

• Advanced cancer

• Performance status

(ECOG II–IV)

IV)

• Bone marrow

involvement

• Infection, open wounds

• Renal disease*

Above normal LDH*

Serum albumin > 3.5 g/dL*

*Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL)

**Breast cancer

FN = febrile neutropenia

ECOG = Eastern Co-operative

Oncology Group

LDH = lactate dehydrogenase

Neutropenia

FN

• History of recurrent

chemotherapy-induced

neutropenia

• Pre-existing existing neutropenia due

to

– Extensive myelosuppressive

therapy

– Radiation therapy to pelvis or

other large regions of bone

marrow

Silber JH, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2392-2400

Scott S. Am J Health Syst Pharm. 2002;59(15 suppl 4):S16-S19

Ozer H, et al. J Clin Oncol. 2000;18:3558-3585

Crivellari D, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1412-1422

9

FN is Associated with Mortality

Inpatient mortality

(% patients admitted for FN)

25

20

15

10

5

Mortality following hospital

admission for FN* (1995–2000)

9.5

2.6

10.3

≥ 21.4

0

Overall No major 1 major > 1 major

(n = 41,779) comorbidity comorbidity comorbidity

(n = 21,386) (n = 12,398) (n = 7,995)

*Data based on a single

admission per patient

Kuderer NM, et al. Cancer. 2006;106:2258-2266

10

5


EORTC and ASCO G-CSF Guideline-Based FN Assessment

STEP 1: Assess FN risk for the planned chemotherapy regimen

• The patient’s s FN risk should be routinely assessed prior to each chemotherapy y cycle

• Dose-dense chemotherapy regimens should always be considered high risk k for FN (FN risk ≥ 20%) 1

• Patients with NHL > 65 years receiving curative chemotherapy should be considered at high risk of FN 2

FN risk ≥ 20% FN risk 10%–20% FN risk < 10%

PROPHYLACTIC

G-CSF

RECOMMENDED

STEP 2: Assess factors that may increase the risk of

FN

• Age ≥ 65 years 1,2

• Poor performance status 1,2

• Advanced disease 1,2

• Serious co-morbidities

2

• Cytopenias due to tumour bone

marrow involvement 2

• Female gender 1

• Haemoglobin < 12 g/dL 1

• Poor nutritional status 1,2

• Combined chemoradiotherapy 2

• Previous episode of FN 1,2

• Open wounds or active

infections 2

Overall FN risk ≥ 20% Overall FN risk < 20%

G-CSF USE

NOT

INDICATED

NHL = non-Hodgkin’s lymphoma

This algorithm represents a combined interpretation of the 2006 G-CSF guidelines of

EORTC and ASCO

1 Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press

2 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205

11

Hämatopoetische

Pluripotential

Stem Cell

CFU-Blast

Wachstumsfaktoren

flk-2/flt

2/flt-3 ligand

SCF

flk-2/flt

2/flt-3 ligand

SCF

flk-2/flt

2/flt-3 ligand

SCF

flk-2/flt

2/flt-3 ligand

SCF

CFU-GEMM

Lymphoid Stem Cell

NK Precursor

SCF

IL-3

MGDF/TPO

SCF

IL-3

SCF

IL-3

flk-2/flt

2/flt-3 ligand

SCF

IL-3

SCF

IL-3

SCF

IL-3

SCF

flk-2/flt

2/flt-3 ligand

IL-7

SCF

flk-2/flt

2/flt-3 ligand

IL-7

SCF

IL-3

GM-CSF

EPO

BFU-E

SCF

IL-3

GM-CSF

IL-11

IL-6

MGDF/TPO

CFU-Meg

IL-3

GM-CSF

G-CSF

CFU-GM

IL-3

GM-CSF

CFU-Eo

CFU-Ba

CFU-Mast

Pre-B B Cell

Pre-T T Cell

IL-7

CFU-E

IL-3

GM-CSF

EPO

CFU-G

IL-3

GM-CSF

G-CSF

Megakaryocyte

CFU-M

IL-3

GM-CSF

M-CSF

IL-3

GM-CSF

IL-3

IL-3

SCF

IL-6

IL-2

IL-7

SCF

IL-2

Proplatelets

Monocyte

GM-CSF

M-CSF

B Lymphocyte

Reticulocyte

Neutrophil

Eosinophil

Tissue Mast Cell

T Lymphocyte

Red Blood Cell

Platelets

Macrophage

Basophil

Plasma Cell

NK Cell

12

6


Neupogen ®

• Filgrastim

• Hämatopoetischer

Wachstumsfaktor

• stimuliert neutrophile

Granulozyten

nach Hill et al., Proc Natl Acad Sci 90, 1993

13

Wirkung auf das Knochenmark

14

7


Klinischer Nutzen

Crawford et al., 1991

15

Pegfilgrastim = pegyliertes Filgrastim

Filgrastim

Pegfilgrastim

Helikales

Bündel

Helikales

Bündel

18.800 Dalton

renal 1

täglich 3

N-terminales Ende

Molekulargewicht

Primärer Eliminationsweg

Verabreichung

Polyethylenglykol

(PEG)

39.000 Dalton

Neutrophilen-vermittelt 2

1x/CT-Zyklus 4

1. Roskos et al, Clin Pharmacol Ther 1999; Amgen, data on file; 2. Johnston et al, J Clin Oncol 2000; Roskos et al, Clin Pharmacol Ther

1999; Amgen, data on file; 3. Fachinformation Neupogen ® , Stand März 2002; 4. Fachinformation Neulasta ® , Stand August 2002

16

8


Prolonged Action with Neulasta ® (Pegfilgrastim)

Neulasta ®

• Pegylated filgrastim longer action

• Provides sustained stimulation of neutrophil production during neutropenian

• Self-regulated clearance mechanism allows Neulasta ®

to clear as the neutrophils

recover

ANC Neulasta ® 100 µg/kg (n = 3)

100

1,000

Median ANC

(× 10 9 /L)

10

1

0.1

100

10

1

0.1

Median serum

concentration

(µg/L)

0.01

0 5 10 15 20 25

Day

0.01

Molineux G, et al. Exp Hematol. 1999;27:1724-1734

Graph adapted from Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2522-2528

17

Neulasta ® (Pegfilgrastim) Showed a 63% Relative

Reduction in FN Incidence

30

25

Incidence of FN (%)

20

15

10

5

17.1%

63%

6.4%

0

Daily G-CSF Neulasta ®

Adapted from von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2005;23(suppl):731. Abstract 8008

18

9


Wirkung

Vorteile der Prophylaxe

Parameter Prophylaxe Therapie

Inzidenz febriler Neutropenien + -

Inzidenz dokumentierter Infektionen + -

Dauer febriler Neutropenien + +

Tage mit Fieber + -

Antibiotikagabe + +/-

Krankenhausaufenthalte + +/-

Neutropenie-bedingte Mukositiden + n.a.

Dosisreduktion und Intervallverlängerung + n.a.

19

Full-Dose Chemotherapy on Schedule Increases the

Likelihood of Survival for NHL Patients

Probability of overall survival

1.00

0.75

0.50

0.25

0

RDI > 90%

RDI < 90%

0 50 100 150

Months of observation

RDI = relative dose intensity Pettengell R, et al. Eur J Cancer. 2006. Abstract 0185

20

10


NCCN Richtlinien für das Management älterer

Krebspatienten

• Primärprophylaxe

rprophylaxe mit Wachstumsfaktoren bei Patienten

>70, die CHOP oder eine Chemotherapie ähnlicher

Intensität erhalten (CAF, FEC 100, AC)

• Primärprophylaxe

rprophylaxe mit Wachstumsfaktoren bei AML-

Patienten >60 nach Induktions- und Konsolidierungs-

therapie

Balducci L, et al. Oncologist. 2000;5:224-237. 21

Primäre vs. sekundäre Prophylaxe

• Primäre

re Prophylaxe

– ab der ersten Chemotherapie Inzidenz einer febrilen Neutropenie>20%

z.B.SZT;DHAP;TAC

– Dosis intenivierte Chemo.:z.B.:CHOP-14;BEACOPP

int

– Besoderes Risiko:alte P. mit NHL

• Sekundäre

Prophylaxe:

– nach schwerer Neutropenie < 500/µl l und/oder

Fieber

– wenn Therapieziel gefährdet

22

11


Einteilung FN

• FUO: fewer of unknown origin

• Klinisch gesicherte Infektion: eindeutig lokalisierter Befund (

zb. . Pneumonie)

23

Einteilung nach Risiko

• Ausmaß d. Neutropenie (10d

24

12


Einteilung nach Risiko

• Schwere der Infektion:

septischer Schock

Lungeninfiltrate

ZNS-Infektion

25

Gesicherte Infektion

• Bacteriämie

mie: : pos. Blutkultur ( zwei separat abgenommene

BK)

• Lungeninfiltrate: Bronchoskopie u. BAL

• Abdominelle Infektionen: gestörte SH-Barriere,

Stuhlkulturen

• Katheterinfektion: ZVK, PAC, gerötete Einstichstelle

• Harnwegsinfekte

26

13


Erregerspektrum

Erregernachweis in ca. 50%

• Grampos. Bakt.:

koagulase neg. Staph.

Staph. aureus

Streptokokken spp.

Enterokokken

Corynebact.

27

Erregerspektrum

• Gram neg: : E. coli

Klebsiellen

Pseudomonas aeruginosa

• Anaerobier: Clost. difficile

Propionibact. spp.

• Pilze: Candida spp.

Aspergillus spp.

28

14


Infektionsmanifestationen

Fieber > 38°C

• Bacteriämie

• Sepsis, sept. . Schock

• Pneumonie

• Hautinfektionen: Punktionsstellen

PAC

venöse Zugänge

29

Infektionsmanifestation

• orale Mucositis

• nekrotisierende Stomatitis

• Parodontitis

• Pharyngitis

• Sinusitis

• Ösophagitis

• Enterokolitis, , fieberhafte Diarrhoe

• Perianale od. urogenitale Infektion

30

15


Klinische Diagnostik

• Haut- SH- Veränderungen

• Eintrittsstellen zentraler od. peripherer Venenzugänge, nge, PAC!

• exakte klinische Untersuchung

• Rö-Pulmo

• CT-Diagnostik

• OB-Sono

31

Mikrobiologische Diagnostik

• Blutkulturen: peripher, ZVK, PAC

aerob/anaerob

jeweils 2 separat abgenom.

• Harnkultur

• Stuhlkultur bei Diarrhoe: : inkl. Clost. Diff.

Candida

Enterotoxin,

32

16


Mikrobiologische Diagnostik

• Wundabstrich

• Liquorkultur

• Punktionsmaterial (Pleura, Aszites,…)

33

Diagnostische Kriterien für Pilzinfektionen

• Kulturnachweis aus sterilem Material:

Blut

Pleuraerguss

BAL

Lungenbiopsat

• Histolog. . Nachweis

• neu aufgetretene Lungeninfiltrate (CT!)

34

17


Therapie

allgemeine Richtlinien

• Patienteninformation: Auftreten von Fieber

Fieber häufig h

einziges Infektionszeichen

• Sofortige (< 2h) empirische Therapie

• Ergänzung nach Kulturergebnis u. Antibiogramm

• Ergänzung bei fehlendem Ansprechen nach 72h

• Empirische antimykotische Therapie

• Zweit-Mehrfachinfektionen ausschließen

en

35

Initialtherapie

Hoch-Standardrisiko

Neutropenie < 500/ul für f r > 5 Tage

• Cephalosporine (3/4 Generation)

Cefepim 3x2g, Cefpirom 2-3x2g

oder

Piperacillin/Tazobactam

3x4,5g

• Ergänzung mit Aminoglycosiden

36

18


Antibakterielle /-mykotische Substanzen

• Cotrimoxazol

• Colistin

• Ciprofloxacin

• Amphothericin B Suspension

• Nystatin

• Fluconazol

• Posaconazol

39

Modifikation nach 72 h

Hochrisiko

• persistierendes neutropenisches Fieber

• CRP-Anstieg

• Wiederholung d. Diagnostik: Rö-Pulmo

CT-Lunge

• Umstellung: Carbapeneme: Imipenem

Meropenem

und

Glycopeptide: Vancomycin

Teicoplanin

40

20


Antimykotika - Therapie

• anhaltendes neutropenisches Fieber

> 7 Tage

• Auftreten von neuen Lungeninfiltraten:

• Amphothericin B, liposomales Ampho-

thericin B, Fluconazol, Voriconazol,

Caspofungin ,Posaconazol

ATYPISCHE PNEUMONIE? CMV? PNEUMOCYSTIS C:?

41

42

21


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44

22


Ende

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