Nosokomiale und Beatmungspneumonie œ pro und contra ...

p.e.g.org

Nosokomiale und Beatmungspneumonie œ pro und contra ...

TU-Dresden

Nosokomiale und Beatmungspneumoniepro

und contra: Penicilline + ß-Laktamase-

Inhibitoren versus Carbapeneme

Gert Höffken

Universitätsklinikum Dresden

Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie Coswig


Nosokomiale Pneumonie

• Häufigkeit 5 –50 auf 1.000 Entlassungen

• Häufigste Infektion auf der Intensivstation (> 40%

aller Infektionen)

• Inzidenz der intubationsassoziierten Pneumonie 5-

20 fach höher

• Schwierige Diagnostik und Erregeridentifizierung

• Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes um 10

– 14 d

• Hohe Letalität (> 20%)

Torres 1990; Craven 1992; Rello 1996


Erregerspektrum bei VAP


Variations in Etiology of Ventilator-associated

Pneumonia across Four Treatment Sites.

Implications for Antimicrobial Prescribing Practices.

Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 608-613

Acinetob. MRSA Pseudomonas Multi-resistant

80


60

40

20

0



∗ ∗

Barcel. Montev. Sevilla Paris

Multi-resistant

Pseudomonas

MRSA

Acinetob.

∗ P < 0.05


Bornstain et al CID 2004; 38: 1401


Endogene Flora: Ersatz durch

exogene potentiell pathogene

Enterobakterien

• Zeitdauer der Exposition (Krankenhausaufenthalt)

– P. aeruginosa RR 7.5 bei Intubation > 8 d

• Grunderkrankung/Immunsuppression

– P. aeruginosa RR 18.3 bei COPD

• Antibiotika-Exposition

– H. influenzae RR 8.1 ohne Antibiotika

– P. aeruginosa RR 5.5 mit Antibiotika

Rello Chest 1992; 102:1562-65


Acinetobacter-Kolonisation

• Aspiration im Krankenhaus RR 2.9

•ARDS RR 9.7

• Neurochirurgie 10.0

• Andere Risikofaktoren als für Pseudomonas

aeruginosa!

Baraibar Chest 1997; 112:1050-54


Risikofaktoren für

multiresistente Erreger bei VAP

VAP: Multiresistente Keime

Variable OR p

■ Beatmung > 7d 6 0.009

60

50

40

P. aeruginosa

A. baumanii

MRSA

■ Antibiotika 13 7d / Antibiotika:

0

-/- +/- -/+ +/+

Trouillet AJRCCM 1998


Erregerspektren bei Early-onset und

Late-onset VAP

(Ibrahim EH et al. Chest 2000; 117:1434-42)

Erreger

Early-onset VAP

(78% ABT)

Late-onset VAP

(88% ABT)

P

P. aeruginosa

25%

38%

0.003

OSSA

18%

11%

0.043

ORSA

18%

21%

0.408

Enterobacter

10%

10%

0.985

S. maltophila

7%

11%

0.144

H. influenzae

6%

2,7%

0.111

Kein Wachstum

9%

4%

0.025


Letalität der early vs late-onset VAP

Ibrahim EH etal. Chest 2000; 117: 1434


Erregernachweis und ABT bei VAP

Kollef

1998

Rello

1993

De Castro

1996

Alavrez-L.

1996

Anzahl

130

113

110

530

Mikrobiologie

46%

89%

41%

58%

Inadäquate

EABT

73%

-

41%

58%

Änderung

der EABT

39%

38%

38%

44%


Faktoren, assoziiert mit initial

inadäqater AB-Therapie

• Multiresistente Erreger (ad. Kollef)

% Occurrence of Pathogen

40

35

30

25

20

15

10

5

0

P. aeruginosa

S. aureus

Acinetobacter

Pathogens

other

K. pneumoniae

% Inadequate

Treatment of VAP

Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.


Letalität* assoziiert mit initial inadäquater Antibiotika-

Therapie bei kritisch kranken ITS-Patienten

Alvarez-Lerma, 1996

Luna, 1997

Rello, 1997

Initial adäquate

AB-Therapie

Initial inadäquate

AB-Therapie

Kollef, 1998

Ibrahim, 2000

Harbarth, 2003

Valles, 2003

*Mortality refers to crude or infection-related mortality.

Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.

Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.

Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.

Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.

Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.

Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.

Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.

Letalität*

0% 20% 40% 60% 80% 100%


Selektion von resistenten Erregern durch

Antibiotika

• Cephalosporine Gruppe 3/Breitspektrum-

Penicilline

– ß-Laktamase-produzierende GNB (Enterobacter u.a.),

ESBL-produzierende GNB, MRSA

• Carbapeneme

– P. aeruginosa, S. maltophilia

• Fluorchinolone

– MDR P. aeruginosa, E. coli, S. aureus

Sintchenko V et al. Internat J Antimicrob Agents 2001; 18: 223


Susceptibility of European

P. aeruginosa pneumonia isolates

Fluit AC et al. EJCMID 2000;19:370

Antibiotika

Cefepime

Imipenem

Meropenem

Piperacillin/T

Amikacin

MHK 50/90

2/16

1/>8

0,25/8

4/> 64

4/16

% empfindlich

87%

79%

87%

87%

91%


% Empfindlichkeit

91 - 100%

81 - 90%

71 - 80%

61 - 70%

51 - 60%

41 - 50%

31 – 40%


Emergence of resistance in ICU

NNIS 2000


Parameter für die Auswahl von Antibiotika

zur Therapie der NAP

• Patientenpopulation

• Lokales Erregerspektrum

• Lokales Resistenzmuster

• Schweregrad der Pneumonie

• Spezifische Risikofaktoren für Erreger

• Pharmakodynamik der Antibiotika


Ciprofloxacin Imipenem

Anzahl (n) 202 200

PaO2/FIO2 208 203

APACHE II Score 17,7 17,6

NAP (%) 78 78

Beatmung (%) 81 77

P. aeruginosa

Infektion (%)

23 22


PP

ITT


Fink et al. 1995: Imipenem vs

Ciprofloxacin in CAP/NAP


Probleme in der ABT von NAP I

Fink et al. AAC 1995

ITT Analyse

Resistenz

P. aeruginosa

MRSA

andere (Klebs.)

Ciprofloxacin

6/33 (28%)

6/33 (18%)

4/45 (9%)

Imipenem

22/44 (50%)

3/27 (11%)

2/72 (3%)


Probleme in der ABT von NAP II

Fink et al. AAC 1995

ITT Analyse

Superinfektion

P. aeruginosa

Klebsiella spp.

Ciprofloxacin

2/32 (6%)

5/32 (16%)

Imipenem

9/53 (17%)

6/53 (11%)

MRSA

5/32 (16%)

2/53 (4%)


Treatment of severe nosocomial pneumonia: a

prospective randomized comparison of

intravenous ciprofloxacin with

imipenem/cilastatin.

Torres A et al. Thorax 2000; 1033

Name.

Jahr

Design

Indikation

Anzahl

Substanz

A

Substanz

B

Analyse

Torres,

2000

ol-RCT

sVAP

152

Ciprofloxacin

0,8-1,2 g

Imipenem

2-4 g

ITT

Mehr Therapieversager mit Imipenem bei

P. aeruginosa Pneumonien (nichtsignifikant)

Gesamtüberleben gleich


Ciprofloxacin vs Imipenem in sVAP

Torres et al. Thorax 2000

Parameter

Ciprofloxacin

Imipenem

Klinischer

Erfolg*

29/41

71%

27/34

79%

Bakt.

Erfolg*

20/41

49%

17/34

50%

Letalität*

8/41

20%

4/34

12%

*nicht signifikant


Ciprofloxacin vs Imipenem in sVAP

Torres et al. Thorax 2000

Parameter

Ciprofloxacin

Imipenem

Klin. Erfolg

10/14

71%

8/12

67%

P. aeruginosa*

Bakt. Erfolg*

7/14

50%

3/12

25%

P. aeruginosa

Resistenz*

1/14

7%

4/12

33%

*nicht signifikant


Meropenem versus imipenem/cilastatin as an

empirical montherapy for serious bacterial

infections in the intensive care unit.

Verwaest C A et al. Clin Microb Infect 2000; 6: 294

Name.

Jahr

Design

Indikation

Anzahl

Substanz

A

Substanz

B

Analyse

Verwaest

2000

ol RCT

ICU-NAP

111

Imipenem/C

Meropenem

PP

Vergleichbare klinische und bakteriologische

Responseraten und Eradikationsraten,

keine Daten zu Resistenz, Gesamtüberleben gleich


Therapiestudien bei nosokomialer

Pneumonie

Name.

Jahr

Design

Indikation

Anzahl

Substanz

A

Substanz

B

Analyse

Torres,

2000

ol-RCT

sVAP

152

Ciprofloxacin

0,8-1,2 g

Imipenem

2-4 g

ITT

Joshi

1999

ol-RCT

HCAP,

NAP,

NLRTI

136

Piperacillin/T

6 x 3,375

+ Tobra.

Ceftazidime

3 x

2 g +

Tobra.

ITT


Joshi M et al.

JAC 1999

Signifikant günstigere Responseraten (klinisch und mikrobiologisch

Signifikant niedrigere Letalität

Aber:

Einschluss LRTI (HCAP, AB, NAP)

Auswertbare Patienten 55%

Statistik: keine ausreichende Power

Keine Angaben zu Resistenz


Therapiestudien bei nosokomialer

Pneumonie

Name.

Jahr

Design

Indikation

Anzahl

Substanz

A

Substanz

B

Analyse

Torres,

2000

ol-RCT

sVAP

152

Ciprofloxacin

0,8-1,2 g

Imipenem

2-4 g

ITT

Joshi

1999

ol-RCT

HCAP,

NAP,

NLRTI

136

Piperacillin/T

6 x 3,375

+ Tobra.

Ceftazidime

3 x

2 g +

Tobra.

ITT

Alvarez-

Lerma

2001

ol-RCT

ICU-NAP

(85%

VAP)

124

Piperacillin/T

4 x 4,5 g +

Amikacin

Ceftazidim

3 x 2

g plus

Amikacin

ITT


Piperacillin/Tazobactam vs

Ceftazidim/Amikacin in NAP/VAP

Alvarez-Lerma et al. ICM 2001; 27: 493

Parameter

Klinischer

Erfolg*

Bakt.

Erfolg*

Piperacillin/T +

Amikacin

54/88

31/50

(61%)

52%

Ceftazidim/Amikacin

16/36

13/20

44%

65%

Letalität*

27/88

31%

8/36

22%

*nicht signifikant


Piperacillin/Tazobactam vs

Ceftazidim/Amikacin in NAP/VAP

Alvarez-Lerma et al. ICM 2001; 27: 493

Parameter

Eradikation

Piperacillin/T +

Amikacin

31/50

62%

Ceftazidim +

Amikacin

13/20

65%

Eradikation*

34/41

83%

13/16

81%

GNB

Eradikation*

8/14

57%

5/7

71%

P. aeruginosa

Superinfektion/

Rezidiv*

9/50

18%

4/20

20%

*nicht signifikant


Penicillin plus ß-Laktamase-

Inhibitor versus Carbapenem


Therapiestudien bei nosokomialer

Pneumonie

Name.

Jahr

Design

Indikation

Anzahl

Substanz

A

Substanz

B

Analyse

Jaccard

1998

ol-RCT

NAP

(VAP

ca. 49%)

154

Imipenem

4 x 0,5 g

Piperacillin

3 x

4,5 g

PP


Prospective randomized comparison of

imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam

in nosocomial pneumonia or peritonitis

Jaccard C, et. Al. AAC 1998; 42: 2966

Parameter

Piperacillin/T

Imipenem/C

Klin. Erfolg*

62/75

(83%)

56/79

71%

Versagen*

13/75

17%

23/79

29%

Exitus durch

Infektion*

7/75

9%

6/79

7,5%

*nicht signifikant


Prospective randomized comparison of

imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam

in nosocomial pneumonia or peritonitis

Jaccard C, et. Al. AAC 1998; 42: 2966

Parameter

Piperacillin/T

Imipenem/C

Klin. Erfolg*

P. aeruginosa

19/21

(91%)

12/24

50%

Versagen*

P. aeruginosa

2/21

9,5%

12/24

50%

Resistenz + 1

keine klinisch

Besserung

*signifikant p=0.004

7


Diskussion

• Studie ohne ausreichende statistische Power

• Gesamtresponse zwischen Piperacillin

versus Imipenem ohne Unterschied

• Subgruppenanalyse mit Benefit für

Piperacillin bei P. aeruginosa Pneumonien –

zumindest in Zentren, in denen eine

Resistenz gegen Piperacillin prae ante

gering ausgeprägt ist


Variability in Antibiotic Prescribing Patterns and

Outcomes in Patients With Clinically Suspected

Ventilator-Associated Pneumonia *

Robert A. Fowler et al. Chest 2003; ;123:835-844

Vergleichssubstanzen

Fluorchinolone, Aminoglykoside,

Cephalosporine: keine Carbapeneme


Antibiotic Resistance among gram-negative bacilli in US ICU Units.

Neuhauser MM et al. JAMA 2003; 289: 885-888


Risk factors for Imipenem-resistant P.

aeruginosa among hospitalized patients

• OR 4.96: Imipenem exposure

• OR 2.39: Piperacillin/Tazobactam exposure

• OR 2.2: Aminoglycoside exposure

• OR 1.8: other antibiotics, e.g. vancomycin

Harris AD et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 340


Risk factors for Piperacillin-resistant P.

aeruginosa in hospitalized patients

• OR 6,82: Piperacillin/Tazobactam exposure

• OR 2.6: ICU stay (per day 2% increase)

• OR < 2.5: other antibiotics: imipenem,

aminoglycosides, 3rd gen. Cephalosporins

Harris AD et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 854-858


Aktuelle Resistendaten aus Deutschland:

The Surveillance Network

Jones ME et al. Ann Clin Microb Antimicrob 2004; 3: 14

Erreger

E. coli

Pip/T

3.4%

Imipenem

0

Ciprofloxacin

12,4%

Cefepime

1,2%

K.

pneumoniae

8,3%

0

9,4%

3,5%

Acinetobacter

spp.

7,5%

3,4%

22,9%

10,8%

P. aeruginosa

10,7%

19%

24,4%

7,8%

Data from ICU patients 2000 - 2002


Replacement of broad-spectrum cephalosporins

by piperacillin-tazobactam: Impact on sustained

high rate of bacterial resistance.

Bantar, C. et al. AAC 2004; 48: 392

% Resistenz

70

60

50

40

30

20

Cefepim res Prot

Cefepim res. Kleb

10

38 38 51 40

0

1. Halbjahr 2. Halbjahr

Austausch von Cephalosporine Gr. 3 durch Piperacillin/T


Impact of antibiotic changes in empirical

therapy on antimicrobial resistance in ICU

acquired infections.

Allegranzi B et al. J Hosp Infect 2002; 52: 136

% Resistenz

100

80

60

40

PIP/T res. P. aeruginosa

MRSA

20

0

69 57

89 80

1. Halbjahr 2. Halbjahr

Austausch von Piperacillin/T durch Imipenem/C


Impact of antibiotic changes in empirical

therapy on antimicrobial resistance in ICU

acquired infections.

Allegranzi B et al. J Hosp Infect 2002; 52: 136

% Resistenz

IMI res. P. aeruginosa

50

40

30

20

10

0

69 89

1. Halbjahr 2. Halbjahr

Austausch von Piperacillin/T durch Imipenem/C


Antibiotika-Strategie auf der

Intensivstation

• Sofortiger Therapiebeginn bei schweren

Infektionen (Luna 1997)

• Empirische parenterale Breitspektrum-

Antibiotika (Trouillet 1998)

• Keine Aminoglykosid-Kombinationstherapie

(Paul 2004)

• Jeder Antibiotika-Einsatz führt zur Selektion

von resistenten Erregern (Harris 2002)


Antibiotika-Strategie auf der

Intensivstation II

• Kein einseitiger Einsatz von Antibiotika

(regelmäßiger Wechsel der AB-Regime)

(Jahal 1998)

• Begrenzung der Therapiedauer (Singh 2000,

Chastre 2003)

• Infektions-Überwachungsprogramme auf

Intensivstationen – lokale Kleinraumepidemiologie


Rotating strategy:

Decrease of resistance

Improvement of clinical

outcome

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