Management von Durchbruchinfektionen

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Management von Durchbruchinfektionen

Management von Durchbruchinfektionen

Helmut Ostermann und Christina Rieger


Klinisches Beispiel Teil 1

• Pat. B. S., männlich, 68 Jahre, AML M2 (Erstdiagnose)

• Induktions-CTx mit Cytarabin/ Mitoxantron (“s-HAM”)

• FUO in Zytopenie, empirische Antibiose mit Piperacillin/ Tazobactam nicht wirksam

• HR-CT: V. a. Invasive Pilzerkrankung der Lunge

• Therapie mit liposomalem Amphotericin B

klinische Besserung, Regeneration der Leukozyten, im

Knochenmarkaspirat nach Induktion Blastenfreiheit

Plan: Fortführung der CTx unter Pilz-Prophylaxe mit Posaconazol

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Klinisches Beispiel Teil 2

• Konsolidierungs-CTx mit Cytarabin/ Daunorubicin/ Thioguanin (“TAD”)

• antimykotische Prophylaxe mit Posaconazol (3 x tgl. 200 mg p.o.)

• erneut FUO in Zytopenie, empirische Antibiose mit Breitspektrum Penicillin nicht wirksam, Umsetzung der

Antibiose auf Vancomycin/ Meropenem

• positive BK: Klebsiella pneumoniae (auf Meropenem gut empfindlich)

• deutliche klinische Verschlechterung des Patienten

• HR-CT: Residuen der Pilzpneumonie, sonst o. p. B.

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Klinisches Beispiel Teil 3

• Ursache der Infektion?

• Mikrobiologische Diagnostik erbringt Nachweis:

Trichosporon asahii mehrfach in Blutkultur nachweisbar

Resistenz gegen Fluconazol und Caspofungin, Amphotericin B- und Voriconazolempfindlich

• keine Resistenztestung für Posaconazol verfügbar

bei Hochrisiko-Situation: Umsetzung der Antimykose auf Kombination von

liposomalem Amphotericin B und Voriconazol

Nach 3 Tagen deutliche Verbesserung des klinischen Status des Patienten

Fortsetzung der Kombinationstherapie bis zur Leukozytenregeneration, danach

Maintainance mit Voriconzol

Pat. seither in kompletter Remission der AML, keine weiteren Infekte

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• Was ist eine Durchbruchinfektion

Durchbruchinfektionen in klinischen Studien

–Prophylaxe

–Empirische Therapie

–Therapie der IFI

• Ursachen für Durchbruchinfektionen

– Wirkspektrum

– Dosierung

– Resorption

– Interaktion

• Was tun bei Durchbruchinfektionen


• Durchbruchinfektion = Therapieversagen

• Prophylaxe

• Empirische Therapie


Was ist eine Durchbruchinfektion?

• Prophylaxe

– Proven oder Probable IFI

– Empirische Behandlung mit Antimykotika ?

– Besiedlung ?

• Empirische Therapie

– Proven oder Probable IFI

– Umsetzen der Antimykotika ?

– Besiedlung ?


Was ist eine Durchbruchinfektion?

• Prophylaxe

• Posaconazol Cornely:

– ... incidence of proven or probable invasive fungal infection during the treatment phase, as adjudicated by an

expert panel whose members were unaware of the treatment assignments, according to consensus criteria of

the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group

• Micafungin van Bourik

–... criteria for proven and probable infection are consistent with those for invasive fungal infection described

by the Invasive Fungal Infections Cooperative Group of the European Organization for Research and

Treatment of Cancer, National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group.... Fungal

infection was defined as suspected if fevers (temperature, 38C [100.4F]) persisted for 196 h during the

neutropenic phase, despite broad-spectrum antibacterial therapy, and led to the initiation of empirical

antifungal therapy

• Micafungin - Hiramatsu

–... proven or probable infection according to the Invasive Fungal Infections Cooperative Group of the

European Organization for Research and Treatment of Cancer, the National Institute of Allergy, and the

Infectious Diseases Mycoses Study Group [12]. Fungal infection was defined as suspected if fevers

(temperature C38C [C100.4F]) persisted for [96 h during the neutropenic phase, despite broad-spectrum

antibacterial therapy and led to the initiation of empirical antifungal therapy


Was ist eine Durchbruchinfektion?

• Prophylaxe

• Posaconazol Cornely:

– Primary analysis ... incidence of proven or probable invasive fungal infection during the treatment phase,

– Secondary analysis ... incidence of invasive aspergillosis, the incidence of invasive fungal infection within

100 days after randomization

• Micafungin van Bourik

–.... absence of proven, probable, or suspected systemic fungal infection through the end of prophylaxis

therapy and as the absence of a proven or probable systemic fungal infection through the end of the 4-week

posttreatment period

• Micafungin – Hiramatsu

– .... absence of proven, probable, or suspected systemic fungal infection through the end of prophylaxis

therapy and as the absence of a proven or probable systemic fungal infection through the end of the 4-week

posttreatment period


Durchbruchinfektionen in Prophylaxestudien

Proven & Probable

Possible

POS / MICA

FLU / ITRA

POS / MICA

FLU / ITRA

Cornely

2,3 %

8,3 %

26,6 %

37,6 %

Van Bourik

1,6 %

2,4 %

15,1 %

23,0 %

Hiramatsu

2,0 %

2,0 %

4,0 %

12,0 %


Durchbruchinfektionen in Empiriestudien

Proven & Probable

AmB Vori Caspo

Ambisome

Walsh 1999

7,8 %

3,2 %

Walsh 2002

1,9 %

5,0 %

Walsh 2004

5,2 %

4,4 %


Kolonisation vs Infektion


Candida Score – Leon CID 2009

• total parenteral nutrition x 1

• plus surgery x 1

• plus multifocal Candida colonization x 1

• plus severe sepsis x 2

• Cut off ≥ 3


Candida Score – Leon et al -- Crit Care Med 2009


Was bedeutet Therapieversagen?

• Persistierender Nachweis von Candida in der Blutkultur

• Auftreten neuer Pilzherde

• Progress der pulmonalen Infiltrate?

• Verschlechterung des Allgemeinzustands des Patienten?


In-Vitro-Aktivität antimykotischer Substanzen

MIC (µg/ml) 90% results against all tested species. Strains showing MICs > 8 μg/ml

for azoles (incl. CAS) and MICs > 4 μg/ml for AMB formulations were designed as

resistant (>8), MICs coded =8 or 8 > 8 > 8 > 8 > 8

ITZ 2 2 1 4 > 8 > 8 > 8 > 8 > 8

VRZ 0.5 0.5 1 1 > 8 > 8 > 8 > 8 > 8

POS 0.5 0,5 0.5 0.5 4 1 4 8 2

Lass-Flörl C. et al., ICAAC 2007, Poster #543

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Versagen bei primärer Resistenz

• Candida krusei – Fluconazol

• Amphotericin B – Aspergillus terreus

• Zygomyceten - Voriconazol


Therapieversagen - Sind Medikamentenspiegel notwendig?


Therapieversagen durch niedrige Medikamentenspiegel?

Pascual et al CID 2008


Therapieversagen durch niedrige Medikamentenspiegel?

Pascual et al CID 2008


Größenzunahme von Aspergillusherden im CT unter Therapie

Caillot JCO 2001


IRIS – Immune reconstitution inflammatory syndrom

Miceli, Cancer 2007

• 19 Patienten mit hämatologischer Neoplasie

• Mit Erholung der Neutrophilen

– Verschlechterung der pulmonalen Funktion

– Verschlechterung der radiologischen Befunde

– Absinken des Serum Galaktomannans


Durchbruchinfektionen - Diagnostik

• Wann Diagnostik ?

–Surveillance ?

– bei Fieber ?

– Bei anderen klinischen Zeichen ?

• Welche

– Serologie / PCR?

– Abstriche / Kulturen?

– Rö Thorax / CT ?


Durchbruchinfektionen Therapie

• Klassenwechsel - Kombination


Therapie der Durchbruchinfektion in der Prophylaxe

• Wechsel der Substanzklasse

• Azol Polyen oder Echinocandin

• Polyen Azol oder Echinocandin

• Echinocandin Azol oder Polyen

• Aber falls nur „empirische Durchbruchinfektion“ keine Änderung ?


Therapie der Durchbruchinfektion in der Empirie

• Wechsel der Substanzklasse

• Azol Polyen oder Echinocandin

• Polyen Azol oder Echinocandin

• Echinocandin Azol oder Polyen


Management von Durchbruchinfektionen in der Prophylaxe

Prophylaxe

Antibiotikarefraktäres Fieber

Fortsetzen der Prophylaxe

Klassenwechsel


Management von Durchbruchinfektionen in der Prophylaxe

Prophylaxe

Proven / Probable IFI

Klassenwechsel


Management von Durchbruchinfektionen in der Empirie

Empirische Therapie

Antibiotikarefraktäres Fieber

Possible IFI

Fortsetzen der Empirie

Klassenwechsel


Management von Durchbruchinfektionen in der Empirie

Empirische Therapie

Proven / Probable IFI

Klassenwechsel


Management von Durchbruchinfektionen bei IFI

Therapie der IFI

Progress der IFI

Immunrekonstitution ?

Ja

Nein

Keine Änderung

Klassenwechsel


Kombinationstherapie bei Durchbruchinfektionen?

• Möglichst innerhalb klinischer Studien !


Antimykotische Kombinationstherapie

Offene Fragen der Kombinationstherapie:

• Klinischer Synergismus?

• Additive Effekte? Indifferenz?

• Klinischer Antagonismus?

• Höhere Ansprechraten?

• Schnelleres Ansprechen? Kürzere Behandlungsdauer?

• Kürzere Hospitalisation?

• Verringerte Morbidität / Mortalität?


Management von Durchbruchinfektionen - Fazit

• Bei Verdacht auf Durchbruchinfektion Diagnose sichern

• Wirksamkeit der antimykotischen Therapie gegeben?

– Erreger ?

– Wirkspiegel ?

• Alternativen zur Durchbruchinfektion beachten !

– Immunrekonstitution

–Kolonisierung vs Infektion

• Klassenwechsel vor Kombinationstherapie

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