一連の糖尿病治療における最新の進 展 – 新規 インスリン ... - Medscape

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一連の糖尿病治療における最新の進 展 – 新規 インスリン ... - Medscape

http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese1. 序 論 および 要 旨糖 尿 病 治 療 において 血 糖 コントロールは 微 小 血 管 や 大 血 管 の 合 併 症 を 防 ぐために 重 要 である。 疾 患 が 進 行 するにつれ 血糖 コントロールは 一 層 困 難 になり 低 血 糖 のリスクが 高 まる。インスリン 治 療 は 血 糖 値 コントロールに 多 いに 有 効 であるが、それの2 型 糖 尿 病 患 者 (T2DM)の 治 療 計 画 への 導 入 はしばしば 遅 れる。これは 主 にインスリンに 伴 い 低 血 糖 と 体 重増 加 のリスクが 高 まることに 対 する 医 師 と 患 者 の 懸 念 による。その 他 の 理 由 としては 患 者 における 注 射 針 に 対 する 恐 怖 、頻 繁 な 血 糖 値 自 己 測 定 の 必 要 性 および 自 己 注 射 が 自 らの 生 活 様 式 に 及 ぼす 影 響 への 懸 念 、 臨 床 医 が 最 新 治 療 方 針 に 精 通 していないこと、インスリンが 最 終 手 段 と 認 識 され 提 示 されていることなどが 含 まれる。適 切 なT2DM 患 者 における 早 期 且 つタイムリーなインスリン 療 法 は 効 果 的 な 血 糖 コントロールに 役 立 つ。これは 患 者 が 経口 血 糖 降 下 薬 でHbA1cの 目 標 値 を 達 成 できないかまたは 維 持 できていないことが 明 らかになった 時 点 ですぐにインスリン 治 療 を 開 始 し、それぞれの 患 者 に 対 して 治 療 法 を 個 別 化 することを 伴 う[3] 。インスリンアナログは10 年 前 に 導 入 されて 以 来 、T2DMおよび1 型 糖 尿 病 (T1DM) 双 方 の 治 療 において 重 要 な 役 割 を 演 じてきた。これらインスリンアナログはより 古 いインスリン 製 剤 よりも 安 定 で 柔 軟 性 があり、また 低 血 糖 、 特 に 夜 間 ( 患 者 が 睡 眠 中 の) 低 血 糖 のリスクがより低 い。しかしながら 現 在 入 手 可 能 な 基 礎 インスリンアナログは24 時 間 インスリン 補 充 が 必 ずしも 着 実 ではなく、また 顕著 な 患 者 間 および 患 者 内 の 変 動 も 見 られている [4-5] 。これらの 欠 点 に 対 処 するためいくつかの 次 世 代 基 礎 インスリンアナログが 開 発 されている。ひとつは 第 三 相 臨 床 試 験 を 完 了 しており 認 可 申 請 が 提 出 されている [6] 。2. 世 界 的 な 糖 尿 病 の「 津 波 」~ 発 症 率 と 血 管 合 併 症 の 上 昇糖 尿 病 は 大 きな 世 界 的 健 康 問 題 である。2011 年 には 世 界 中 で3 億 6600 万 人 が 糖 尿 病 を 患 っており、さらに2 億 8000 万 人が 発 症 のリスクがあった( 図 1と2)。 糖 尿 病 の 蔓 延 は 今 後 も 続 き、 膨 大 な 人 的 ・ 経 済 的 損 失 をもたらすことが 予 期 されている [7] 。 国 際 糖 尿 病 連 合 (IDF)は2030 年 までに 糖 尿 病 の 人 口 が5 億 5200 万 人 に 増 加 し、さらに3 億 9800 万 人 が 発 症のリスクを 抱 えると 予 想 している [8] 。 発 症 率 は 国 家 や 地 域 により 大 きく 異 なるが、 糖 尿 病 人 口 はすべての 国 で 上 昇 している [9] 。Pg.5


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログT2DM 患 者 において 血 糖 コントロールの 維 持 不 能 に 寄 与 する 主 要 な 要 因 として 疾 患 の 進 行 性 が 挙 げられる。 罹 病 期 間 がより 長 いほど 血 糖 コントロールはますます 困 難 になる。これは 継 続 的 インスリン 抵 抗 性 の 存 在 下 での 進 行 性 のベータ 細 胞 機能 低 下 が 血 糖 値 の 上 昇 につながるからである [17] 。T2DM 発 症 以 前 における 長 年 のインスリン 抵 抗 性 はインスリンの 過 剰 分 泌 をもたらし、 患 者 がベータ 細 胞 機 能 障 害 になり 易 くする。 疾 患 の 早 期 段 階 では、 通 常 の 耐 糖 能 から 耐 糖 能 異 常 (IGT)への 転 移 は 食 事 時 間 の 早 期 インスリン 分 泌 の 削減 または 欠 損 を 伴 う。これは 肝 糖 生 産 抑 制 の 欠 如 とグルコースの 食 後 変 動 増 加 につながる。IGTがT2DMへと 進 行 するにしたがって、グルコースの 食 後 変 動 が 上 昇 し 長 引 くようになる。ベータ 細 胞 機 能 も 衰 退 し、 結 果 として 基 礎 インスリンの供 給 不 足 により 持 続 性 の 基 礎 高 血 糖 となる。これは 最 終 的 にベータ 細 胞 機 能 の 全 体 的 損 失 につながる [11,18] 。このことは 疾 患 が 進 行 するにつれて 継 続 的 に 修 正 せねばならない 治 療 戦 略 に 意 味 合 いを 持 つ [19] 。 絶 食 や 食 後 のグルコース 変 動 に 対 してより 一 層 注 目 を 注 ぐことを 含 め、 疾 患 の 病 態 生 理 学 に 基 づいたより 積 極 的 な 治 療 が 必 要 である [20] 。 疾 患が 進 行 するにつれ、 患 者 が 目 標 血 糖 値 を 達 成 できるように 治 療 計 画 にインスリンを 導 入 することが 必 要 になるかもしれない( 特 にインスリン 不 足 の 進 行 のため)T2DMにおける 血 糖 コントロールの 利 益 に 関 する 証 拠糖 尿 病 の 管 理 において 血 糖 コントロールを 達 成 することは 必 須 である。これは 高 血 糖 がベータ 細 胞 機 能 およびインスリン感 受 性 に 悪 影 響 を 及 ぼすことによって 疾 患 の 進 行 に 寄 与 するからである [21] 。いくつかの 画 期 的 な 研 究 はT2DM 管 理 における 厳 しい 血 糖 コントロールの 有 効 性 に 関 する 証 拠 を 提 供 している。 英 国 前 向 き 糖 尿 病 研 究 (UK Prospective DiabetesStudy:UKPDS)はT2DM 患 者 における 微 小 血 管 や 大 血 管 合 併 症 と 経 時 的 高 血 糖 の 間 に 直 接 的 な 関 係 があることを 見 出 した。いかなる 程 度 のHbA1c 低 減 でも 合 併 症 のリスクを 減 らす 可 能 性 がある。HbA1c 値 が1% 低 減 する 毎 に 以 下 のリスク低 減 が 見 られた: 糖 尿 病 に 伴 う 死 亡 、21%; 心 筋 梗 塞 、14%;および 微 小 血 管 合 併 症 、37%。 最 も 低 いリスクはHbA1c値 が6% 未 満 の 患 者 の 間 で 見 られた [22] 。追 跡 調 査 から 得 られた 顕 著 な 結 論 として 挙 げられるのは、T2DM 患 者 における 厳 しい 血 糖 コントロールに 伴 う 微 小 血 管 や大 血 管 合 併 症 のリスクの 低 減 が 集 中 的 血 糖 管 理 の 有 限 期 間 を 超 えて 延 長 し 得 ることである。この 現 象 は「 遺 産 効 果 」と 呼ばれ、 合 併 症 が 起 きるまで 血 糖 コントロールを 改 善 する 努 力 を 遅 らせないことの 重 要 性 の 根 底 にある [23] 。より 最 近 の 研 究 である「 糖 尿 病 と 血 管 障 害 における 行 動 :プレテラクス(インダパミド・ペリンドプリル 合 剤 )およびディアミクロン(グリミクロン) 放 出 調 節 製 剤 の 対 照 評 価 (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax andDiamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE)) 」 試 験 において, HbA1c 値 を6.5%まで 下 げた 血 糖コントロールは 主 に 腎 症 の 低 下 により 主 要 な 微 小 血 管 ・ 大 血 管 問 題 発 生 率 の10% 低 減 につながった [24] 。「 糖 尿 病 における 心 血 管 系 リスクを 管 理 する 行 動 (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD))[25]」 試 験 はHbA1c 値 が1% 増 加 する 毎 に 全 死 因 死 亡 率 が20% 低 下 することを 見 出 した 。 この 研 究 は 集 中 的 血 糖 管 理 と関 連 したより 高 い 死 亡 率 に 関 する 懸 念 により 中 止 された。しかし、その 後 の 追 跡 研 究 では、 低 Hb1Ac 値 ではなく 持 続 的に 高 いHb1Ac 値 が 集 中 的 血 糖 治 療 戦 略 と 関 連 した 死 亡 リスクの 増 加 に 寄 与 していた 可 能 性 が 高 いことが 明 らかにされた[26]。「 復 帰 軍 人 局 糖 尿 病 試 験 (Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT))」では 集 中 的 血 糖 管 理 がアテローム 性 動 脈硬 化 の 無 いT2DM 患 者 における 心 血 管 系 障 害 リスクを 有 意 に 低 減 することが 判 明 した [27] 。Pg.8


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese2010 年 の 無 作 為 化 対 照 試 験 およびメタ 分 析 のレビューでは 集 中 的 グルコース 調 節 がT1DMおよびT2DM 患 者 双 方 ににおける 微 小 血 管 合 併 症 のリスクを25% から76%、 非 致 死 性 心 筋 梗 塞 のリスクを10-15% 低 減 することが 判 った [28] 。ほぼ正 常 のHbA1c 値 を 維 持 している 糖 尿 病 患 者 は 平 均 して 寿 命 5 年 、 視 力 8 年 、および 腎 臓 の 無 疾 患 期 間 6 年 の 延 長 を 利 益 として 享 受 し 得 る [29] 。 微 小 血 管 合 併 症 はHbA1c 値 と 強 い 関 連 がある。しかしながら、 血 管 合 併 症 はHbA1c 値 が7% 未 満 の患 者 の 一 部 で 進 行 することもある。血 糖 の 変 動 – 平 均 値 をまたぐ 上 向 き( 食 後 )および 下 向 き( 食 間 )のグルコース 急 性 変 動 – は 糖 尿 病 合 併 症 の 重 要 な 予測 因 子 かもしれず、HbA1c 値 に 依 存 しない [30,31] 。 血 糖 濃 度 の 一 時 的 上 昇 のため、 血 管 合 併 症 は 未 診 断 の 患 者 にさえ 現 れることもある [10] 。 従 って 血 糖 の 変 動 を 最 小 限 に 抑 え、 直 ちに 血 糖 コントロールを 達 成 することが 重 要 である [31] 。国 際 治 療 指 針画 期 的 な 研 究 により 血 糖 コントロールが 糖 尿 病 治 療 に 重 要 であることが 示 され、これらの 所 見 に 基 づいたさまざまな 治 療指 針 が 作 成 されている。グルコース 調 節 の 推 奨 目 標 値 に 関 してはかなり 意 見 が 一 致 している。欧 州 糖 尿 病 学 会 (European Association for the Study of Diabetes: EASD) 米 国 糖 尿 病 学 会 (American DiabetesAssociation:ADA)は 微 小 血 管 や 大 血 管 合 併 症 を 防 ぐため、 大 抵 の 患 者 において7% 未 満 のHbA1c 値 を 達 成 することを推 奨 している [3,27,32] 。2012 年 のADA/EASD 意 見 書 は、 罹 患 期 間 が 短 く、 平 均 余 命 が 長 く、そして 顕 著 な 心 血 管 系 疾 患(CVD)の 無 い 患 者 において、 顕 著 な 低 血 糖 やその 他 の 悪 影 響 を 伴 わずに 達 成 できるという 条 件 で、より 厳 しいHbA1c目 標 値 (たとえば6.0-6.5%)を 勧 めている。また 重 度 低 血 糖 既 往 歴 、 限 られた 平 均 余 命 、 広 範 囲 におよぶ 併 発 状 態 、および 進 行 した 合 併 症 を 持 つ 患 者 にとっては、より 高 い 目 標 値 (たとえば 7.5-8.0%)の 方 が 適 切 だと 勧 めている [3] 。IDFはHbA1c 値 が6.5% まで 上 昇 した 場 合 は 合 併 症 の 発 生 リスクを 最 小 限 にするため 糖 尿 病 治 療 を 強 化 することを 勧 めている [33] 。 米 国 臨 床 内 分 泌 学 会 (American Association of Clinical Endocrinologists)もまたこの 血 糖 値 目 標 を 推 奨 している [34,35] 。 英 国 国 立 臨 床 研 究 所 (UK National Institute for Health and Clinical Excellence:NICE)のT2DMに 関 する 指 針 は、 高 血 糖 治 療 薬 がより 効 果 的 な 疾 患 早 期 においてHbA1c 値 として6.5%を 推 奨 している( 図 4)。 低 いHbA1c 値を 達 成 しにくく 低 血 糖 のリスクが 高 まる 疾 患 後 期 においては7.5% の 目 標 値 を 勧 めている [36] 。Pg.9


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログ図 4. 2 型 糖 尿 病 患 者 においてグルコースを 下 げるための 治 療 アルゴリズム。.出 典 、Inzucchi SE, et al. [3]糖 尿 病 患 者 における 治 療 成 功 のより 総 括 的 な 定 義 に 対 する 需 要 が 高 まっている。その 目 指 すところは 疾 患 の 進 行 を 遅 らせるか 食 い 止 め、そして 微 小 血 管 や 大 血 管 合 併 症 に 伴 う 全 ての 修 正 可 能 な 危 険 因 子 を 低 減 させることである。これを 達成 するにはより 早 期 のT2DM 診 断 およびより 積 極 的 な 併 用 療 法 の 使 用 が 求 められる [21,37] 。最 近 のT2DM 心 血 管 系 臨 床 試 験 の 結 果 は、 全 ての 患 者 が 集 中 的 高 血 糖 療 法 の 利 益 を 享 受 するわけでなく、 治 療 目 標 を 個別 化 することの 重 要 さを 示 唆 している。 これは 対 応 すべき 高 血 糖 の 度 合 いとともに、 患 者 の 全 能 力 およびニーズを 考 慮することを 含 む [3] 。実 際 の 臨 床 における 血 糖 コントロール 達 成 に 関 わる 課 題 および 具 体 的 なハードル高 血 糖 に 伴 う 血 管 合 併 症 のリスクは 良 く 確 立 されており( 図 5 参 照 ) 治 療 指 針 も 広 く 入 手 可 能 である。しかし 大 半 の 患者 が 血 糖 コントロールの 治 療 目 標 を 達 成 していないことを 研 究 が 示 している。いくつかの 欧 州 国 のT2DM 患 者 における 血糖 コントロールを 評 価 した 回 顧 的 研 究 では、 平 均 して2.5 年 以 上 の 高 血 糖 療 法 後 、わずか 四 分 の 一 しか 血 糖 コントロール(HbA1c < 6.5%、IDF 指 針 による 定 義 )が 十 分 でなかったことが 判 明 した。ドイツの 研 究 ではわずか36%のプライマリー・ケア 患 者 しか 治 療 目 標 のHbA1c < 6.5% を 達 成 せず [38] 、またフランスにおける「Phenomen」 研 究 ではT2DM 患者 のわずか 半 分 しか6.6-8.0%のHbA1c 値 を 達 成 できなかった [39] 。 米 国 の 研 究 ではHbA1c 値 が 上 昇 した 患 者 のうち 多 くて3 分 の2までが 時 宜 にかなった 治 療 の 強 化 を 得 られず[40]、そのうち 血 糖 コントロール(< 7% HbA1c)を 達 成 している 患 者 が5%に 満 たないことを 見 出 した [41] 。 経 口 抗 糖 尿 病 薬 療 法 を 受 けていたT2DM 患 者 の 回 顧 的 研 究 では、Hb1Ac 値 が上 昇 した 結 果 とその 後 の 薬 物 療 法 の 変 更 の 間 隔 はHbA1c 値 が7-10% の 患 者 では1 年 以 上 、> 10%の 患 者 では9ヶ 月 であった [42] 。ADA/EASDおよびその 他 の 指 針 はそう 記 されている 場 合 、 血 糖 コントロールが 達 成 されるまで3ヶ 月 置 きに 薬剤 の 評 価 と 調 節 を 行 うよう 推 奨 している [3] 。Pg.10


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese図 5. 血 糖 管 理 不 良 に 伴 う 合 併 症 のリスク。出 典 、Stratton IM, et al. [22]出 典 、「 糖 尿 病 の 管 理 および 合 併 症 試 験 研 究 グループ」(Diabetes Control and Complications (DCC) Trial ResearchGroup) [43] 。臨 床 医 が 問 題 を 認 識 するが 行 動 を 取 るのを 怠 る、いわゆる 臨 床 的 慣 性 は 患 者 がさまざまな 理 由 ( 治 療 目 標 を 達 成 することに 集 中 できないことを 含 む)のせいで 目 標 血 糖 値 に 到 達 できないことに 一 部 寄 与 するかもしれない [41,44] 。大 方 のT2DM 患 者 は 生 活 様 式 の 修 正 および 経 口 血 糖 降 下 薬 での 治 療 を 通 して 持 続 性 の 血 糖 コントロールを 達 成 しない。現 行 の 治 療 指 針 は 生 活 様 式 の 変 更 および 診 断 時 における 経 口 抗 糖 尿 病 薬 のメトフォルミンで 治 療 を 開 始 し、その 後 追 加薬 ( 例 えばその 他 の 抗 糖 尿 病 薬 やGLP-1 受 容 体 作 用 薬 )で 時 宜 にかなった 治 療 強 化 をすることを 推 奨 している。 糖 尿 病の 進 行 性 により、 患 者 は 経 時 的 に 目 標 血 糖 値 を 達 成 または 維 持 できず、 一 連 の 漸 増 介 入 ( 場 合 によりインスリン 治 療 の早 期 開 始 を 含 む)が 必 要 となる [20,32,45-47] 。 例 えばUKPDSにおいては、スルフォニル 尿 素 を 施 された 患 者 のうち 大 きな 割合 が 診 断 後 6 年 間 目 標 血 糖 値 を 維 持 できず、 診 断 から6-10 年 後 に 外 因 性 インスリンを 必 要 とした。 集 中 的 治 療 群 2729 人のうち、1495 人 が 試 験 開 始 時 またはスルフォニル 尿 素 治 療 との 早 期 併 用 を 通 してインスリン 治 療 を 受 けた。また 糖 尿 病 患 者 において 良 好 な 血 糖 コントロールを 達 成 するにはいくつかの 具 体 的 なハードルがある。 患 者 が 生 活 様 式の 修 正 と 治 療 を 厳 守 しないことは 一 つの 重 要 なハードルである。 薬 剤 特 異 的 な 副 作 用 や 禁 忌 は 血 糖 コントロールを 達 成する 際 に 障 害 を 呈 するかもしれない。 患 者 は 治 療 に 影 響 をきたす 並 存 疾 患 や 複 数 の 危 険 因 子 を 持 ち 合 わせている 可 能 性がある。T2DM 患 者 における 殆 どの 非 インスリン 血 糖 降 下 療 法 は 経 口 投 与 されるが、GLP-1 作 用 薬 は 皮 下 注 射 により 投 与される。 従 って 患 者 の 注 射 針 に 対 する 恐 怖 は 後 者 の 使 用 を 妨 げることもある。低 血 糖低 血 糖 と 体 重 増 加 のリスクおよびそれらに 対 する 恐 怖 は 血 糖 コントロールを 達 成 する 上 で 患 者 および 医 療 専 門 家 双 方 にとって 大 きな 障 害 となる。 例 えば2008 年 の 観 察 的 研 究 では 低 血 糖 を 報 告 した 患 者 の 方 が 低 血 糖 発 作 を 何 も 報 告 しなかった 患 者 よりもそのような 発 作 について 心 配 し 易 いことが 明 らかになった。また 低 血 糖 発 作 の 重 症 度 が 増 すにつれて 生 活の 質 が 低 下 したことも 判 明 した [48] 。また 別 の 研 究 では 患 者 の 重 大 低 血 糖 事 象 に 対 する 恐 怖 が 失 明 や 腎 疾 患 などの 重 度 合併 症 に 対 する 恐 怖 と 同 程 度 に 強 いことが 明 らかにされた。Pg.11


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログ表 . 重 度 の 低 血 糖 に 伴 う 有 害 転 帰Überarbeitet nach Zoungas S, et al. [49]出 典 、Zoungas S, et al. [49]低 血 糖 は 通 常 、 潜 在 的 に 重 篤 且 つ 命 を 脅 かす 結 果 を 伴 う。 表 は「ADVANCE」 研 究 の 結 果 をまとめたものである。この 研究 では、 重 度 の 低 血 糖 は 大 血 管 事 象 、 微 小 血 管 事 象 、および 心 血 管 系 と 非 心 血 管 系 双 方 に 起 因 する 死 亡 のリスク 上 昇 を伴 っていることが 見 出 された [49] 。T2DM 患 者 におけるスルフォニル 尿 素 の 使 用 は 特 に 低 血 糖 のリスク 上 昇 を 伴 う [30] 。「ADVANCE 」 試 験 では、スルフォニル 尿 素 であるグリクラジドの 使 用 が 集 中 的 グルコース 調 節 中 の 患 者 において 軽 度 低 血 糖 発 症 率 の52% 増 加 および2.7%の 重 度 低 血 糖 発 症 率 と 関 連 していることが 判 った [49] 。低 血 糖 は 心 血 管 (CV) 系 .における 異 常 をきたす 可 能 性 があり、この 異 常 は 糖 尿 病 患 者 におけるCV 事 象 のリスクを 高 め得 る [50] 。2011 年 の 研 究 ではT2DM 患 者 において 低 血 糖 事 象 が 急 性 心 血 管 系 事 象 のリスク 上 昇 と 関 連 していることが 示 唆された [51] 。 低 血 糖 はグルコースを 脳 から 奪 い、 自 律 反 応 ( 例 えば 発 汗 、 震 え、 不 安 )、 行 動 の 変 化 、および 認 知 障 害 を促 進 する。 繰 り 返 し 低 血 糖 が 起 きた 後 は 低 血 糖 に 対 する 通 常 の 対 抗 制 御 的 反 応 が 弱 まる 可 能 性 がある [52] 。Pg.12


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese低 血 糖 の 社 会 経 済 的 コストは 非 常 に 高 く、 大 幅 に 過 小 評 価 されている。 糖 尿 病 管 理 のこの 側 面 はもっと 注 目 される 必 要 がある。いくつかの 研 究 では 低 血 糖 が 医 療 費 に 対 して 大 いに 寄 与 し、 医 療 サービス 利 用 および 短 期 障 害 保 険 請 求 の 増 加 と関 連 していることが 報 告 されている。ドイツ、スペイン、および 英 国 でインスリンを 受 けていたT2DM 患 者 を 対 象 にした2009 年 の 研 究 では、 重 度 低 血 糖 事 象 の 治 療 が3ヶ 国 すべてにおいて 顕 著 に 医 療 費 を 患 者 一 人 当 たり533から691ポンド 増加 させた。 入 院 治 療 は 大 きな 経 費 であったが、 非 入 院 患 者 もかなりの 費 用 を 負 担 した[53]。 軽 度 の 低 血 糖 事 象 も 社 会 経済 的 に 負 担 になることが 明 らかになっている。 例 えば 米 国 、 英 国 、ドイツ、およびフランスにおける 糖 尿 病 患 者 を 対 象 とした 調 査 では 軽 度 の 低 血 糖 事 象 後 、 労 働 時 間 の 損 失 、 出 勤 時 間 の 遅 れ、および 会 議 の 欠 席 といった 形 で 労 働 者 生 産 性 が 下がっていたことが 判 明 した。 夜 間 の 低 血 糖 事 象 は 更 に 大 きな 影 響 があった。 治 療 費 は 追 加 血 糖 検 査 を 含 め、 軽 度 の 低 血糖 事 象 とも 関 連 していた。また 四 分 の 一 の 患 者 が 低 血 糖 事 象 の 後 、インスリンの 用 量 を 下 げた [54] 。インスリン 治 療 の 開 始 は 関 連 の 初 期 費 用 増 加 分 を 考 慮 後 、T2DM 患 者 における 総 医 療 費 および 疾 患 関 連 費 を 最 大 57%まで 削 減 することが 示 されている。 最 近 の 米 国 の 回 顧 的 研 究 では、インスリンアナログ ( 第 5 節 参 照 )の 使 用 がT2DM 患 者における 医 療 費 を 削 減 し、また 低 レベルの 低 血 糖 発 症 率 を 伴 うことが 示 唆 されている [55] 。4. 糖 尿 病 管 理 におけるインスリン 治 療インスリン 治 療 および 早 期 インスリン 療 法 の 利 益正 常 な 生 理 学 的 条 件 が 再 現 された 時 、T1DMとT2DM 双 方 において 最 善 の 血 糖 コントロールが 達 成 される。 異 なる 種 類 のインスリンが 治 療 計 画 に 利 用 可 能 であり、また 患 者 のニーズ( 例 えば、 血 糖 値 が 食 後 に 顕 著 に 上 昇 する; 低 血 糖 が 著 しい; 食 事 の 直 前 にインスリンを 注 射 することを 好 む)に 適 応 されるべきである [56] 。インスリン 不 足 の 性 質 および 顕 著 なインスリン 抵 抗 性 の 欠 如 のため、T1DM 患 者 において 血 糖 コントロールは 基 礎 -ボーラス 計 画 を 利 用 した 方 が 達 成 しやすい。 基 礎 -ボーラス 療 法 は 充 分 なインスリンを24 時 間 に 渡 って 提 供 して 基 礎 条 件 を 満 たし、また 食 事 の 血 糖 作 用 を 正 確に 再 現 するためにより 高 濃 度 のインスリンボーラスを 搬 送 することを 目 指 す。これは 多 くの 患 者 にとって 第 5 節 で 取 り 扱うインスリンアナログを 利 用 することも 含 む。T2DMが 進 行 するにつれ、 患 者 が 目 標 血 糖 値 を 達 成 し 維 持 するようにインスリンを 導 入 する 必 要 が 生 まれるかもしれない。インスリンは 最 も 強 力 な 血 糖 降 下 薬 であり、T2DM 患 者 においてHbA1cを 急 速 且 つ 顕 著 に 下 げる 能 力 は 十 分 に 裏 づけされている [20,32,45,46,57] 。多 くの 患 者 にとってインスリンが 最 良 の 治 療 選 択 肢 であり( 図 6)、 一 般 に 経 口 抗 糖 尿 病 薬 ~ 特 にメトフォルミン、でなければスルフォニル 尿 素 、DPP-IV 阻 害 剤 、GLP-1 作 用 薬 ~と 併 用 される。T2DM 療 法 の 指 針 ではまた 必 要 に 応 じてインスリン 治 療 の 早 期 開 始 を 勧 めている。この 取 り 組 みの 目 的 は 厳 しい 血 糖 コントロールを 達 成 して 維 持 し、また 治 療 目 標 が満 たされていないことが 明 らかになるや 否 や 可 及 的 速 やかに 介 入 を 変 更 することである [32,45,46] 。Pg.13


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログ図 6. T2DM 治 療 の 最 適 化 および 強 化 に 相 関 して 低 下 するベータ 細 胞 機 能 。Image courtesy of ジテン・ヴォーラ、 医 師 、FRCP。治 療 は 最 初 夜 間 の 肝 糖 をコントロールすることを 目 指 す。これは 経 口 抗 糖 尿 病 薬 計 画 に 長 時 間 作 用 基 礎 インスリンアナログの 単 回 投 与 を 加 えることを 含 む( 図 7)。 目 的 は 摂 食 に 伴 う 日 中 のグルコース 変 動 を 経 口 薬 でコントロールすることである。 投 与 のタイミングは 患 者 の 糖 プロフィールおよび 全 体 的 な 日 程 次 第 である。インスリンの 用 量 は 患 者 による漸 増 が 可 能 であり、 目 標 が 近 づくにつれ 用 量 調 節 はより 頻 度 が 少 なく 量 も 少 なくなるはずである。 低 血 糖 が 起 きた 場 合は 用 量 の 下 方 調 節 が 推 奨 される [3] 。しかし 殆 どの 患 者 はインスリン 不 足 が 進 行 するにつれ、 最 終 的 に 治 療 の 漸 増 を 必 要 とする。これは 基 礎 インスリンの 漸 増 を3-6ヶ 月 続 けた 後 、 空 腹 時 血 糖 の 目 標 値 に 到 達 したがHbA1c 値 が 依 然 として 目 標 値よりも 高 いままであった 場 合 に 推 奨 される [3] 。 摂 食 時 のインスリンは 一 日 二 度 のプレミックス 製 剤 または 完 全 な 基 礎 -ボーラス 計 画 で 提 供 できる。 非 常 に 効 果 的 で 柔 軟 な 基 礎 -ボーラス 療 法 では 基 礎 インスリンアナログに 加 えて 短 時 間 作 用 のインスリンアナログを 使 用 する。Pg.14


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese図 7. T2DMにおける 逐 次 インスリン 戦 略 。出 典 、Inzucchi SE, et al. [3]予 め 混 合 された 二 相 性 インスリン 製 剤 は 単 回 で 基 礎 および 摂 食 時 インスリンを 投 与 することができ、 初 期 療 法 として 一日 一 回 か 二 回 施 すことができる。これらの 製 剤 は 基 礎 インスリンのみよりもHbA1c 値 を 低 下 させる 一 方 、 柔 軟 性 はより低 くまたより 多 い 体 重 増 加 とわずかに 頻 度 の 多 い 低 血 糖 を 伴 う [3,58] 。インスリン 治 療 は 理 想 的 には、インスリン 供 給 をそれぞれの 患 者 の 栄 養 習 慣 、 運 動 習 慣 、および 自 己 監 視 によって 定 められた 血 糖 値 に 合 わせながら、 一 人 一 人 に 対 して 個 別 化 されるべきである。 個 別 化 された 治 療 は 患 者 の 治 療 目 標 を 考 慮に 入 れ、 予 想 されるインスリンの 血 糖 降 下 作 用 と 治 療 計 画 の 利 便 性 のバランスをとるべきである [3] 。インスリン 治 療 開 始 の 遅 れは 長 期 間 の 血 糖 管 理 不 良 に 寄 与 する。T2DMにおけるインスリン 治 療 の 早 期 開 始 はより 良 好な 血 糖 管 理 の 達 成 および 疾 患 の 重 篤 な 合 併 症 の 予 防 を 目 指 す 集 中 的 糖 尿 病 管 理 戦 略 の 一 環 となり 得 る。 早 期 インスリン療 法 がT2DMにおいて 内 因 性 インスリン 分 泌 を 引 き 伸 ばすことができ、 疾 患 の 進 行 を 遅 くする 可 能 性 があることを 示 唆 する 証 拠 が 相 次 いでいる [59] 。 早 期 インスリン 療 法 は 治 療 指 針 に 従 う 一 方 , 患 者 のHbA1c 値 が 例 えば9または10%を 超 えるまで 待 つのではなく、 患 者 がHbA1c 目 標 値 を 達 成 または 維 持 していないことがはっきりするや 否 や[46] インスリンを開 始 することを 要 する。 臨 床 医 は 自 問 自 答 をする 必 要 がある:この 患 者 にとってこのHbA1c 値 が 適 切 か? 英 国 のT2DM患 者 を 対 象 とした 最 近 の 回 顧 的 コホート 研 究 では、 治 療 強 化 前 の 平 均 HbA1c 値 が9%だと 判 明 した [60] 。2004 年 の 前 向 き研 究 ではT2DM 患 者 が 診 断 からインスリン 治 療 を 開 始 するまで5 年 近 くHbA1c> 8.0%の 過 剰 血 糖 負 担 を 蓄 積 していたことが 明 らかになった [45] 。血 糖 コントロールの 改 善 に 満 足 感 を 感 じるとともに、インスリン 治 療 を 受 けている 患 者 はしばしば 開 放 感 を 体 験 する。インスリン・ペンの 開 発 はバイヤルや 注 射 器 に 比 べて 患 者 がインスリン 治 療 を 開 始 して 維 持 することを 容 易 にした [61] 。Pg.15


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログインスリン 治 療 への 障 壁インスリンのT2DM 患 者 に 対 する 利 益 にもかかわらず、その 使 用 はしばしば 合 併 症 が 起 こるまで 遅 れる [6,20] 。インスリン 治 療 の 開 始 が 遅 れる 理 由 はいくつかある。 医 療 専 門 家 および 患 者 はインスリン 治 療 を 始 める 事 を 躊 躇 し、 代 わりに 経口 血 糖 下 降 薬 治 療 を 強 化 するすることに 焦 点 を 置 くかもしれない。この 渋 りは「 心 理 的 インスリン 抵 抗 」と 呼 ばれる [62-64]。 医 療 専 門 家 が 挙 げる 理 由 の 一 つに 患 者 を 教 育 するために 必 要 な 時 間 とリソースに 関 する 懸 念 がある。 臨 床 医 は 治 療計 画 、 潜 在 的 有 害 作 用 、そして 自 己 投 与 、グルコース 自 己 監 視 、および 低 血 糖 管 理 の 手 法 を 説 明 する 必 要 があり、これらはみな 時 間 を 費 やす。インスリンは 臨 床 医 により、 効 果 的 な 血 糖 降 下 薬 としてではなく、「 代 替 策 」または 現 行 療 法を 厳 守 しない 罰 則 として 提 示 されるかもしれない。 最 近 の 国 際 SOLVE 研 究 ではT2DM 患 者 においてインスリン 治 療 を 開始 する 事 に 関 してかなりの 臨 床 的 慣 性 があることが 明 らかにされた[65]。 更 に 掛 かりつけ 医 が 最 新 の 糖 尿 病 治 療 指 針 に精 通 していないこともまた 障 壁 となる 可 能 性 がある。なぜなら、これらの 指 針 はプライマリー・ケア・ジャーナルには刊 行 されず、 結 果 として 最 善 の 治 療 選 択 肢 に 関 する 確 信 の 欠 如 につながるからである [66] 。一 部 の 経 口 抗 糖 尿 病 薬 の 場 合 と 同 様 に、 臨 床 医 と 患 者 は 共 に 低 血 糖 のリスクに 懸 念 を 抱 いている [67-69] 。これがインスリン 治 療 の 選 択 と 強 化 への 障 壁 として 最 も 顕 著 なものである。8カ 国 における1 型 およびT2DM 患 者 3000 人 を 対 象 とした2010 年 の「インスリン 療 法 における 世 界 中 の 患 者 と 医 師 の 態 度 (Global Attitudes of Patients and Physicians inInsulin Therapy:GAPPTM) 調 査 では 三 分 の 二 の 患 者 が 将 来 低 血 糖 事 象 を 体 験 することを 懸 念 していることが 判 った。また 四 分 の 三 弱 の 医 師 が 重 度 の 低 血 糖 事 象 に 対 する 恐 れが 無 ければ 推 奨 目 標 値 に 近 いところで 治 療 をするであろうことが 判 明 した [70] 。 夜 間 の 低 血 糖 は 特 別 な 懸 念 且 つインスリン 治 療 の 開 始 または 強 化 への 大 きな 障 壁 である。 低 血 糖 の 恐 れはまた 以 前 に 親 戚 を 低 血 糖 事 象 の 際 に 支 援 せねばならなかった 家 族 にも 及 ぶ [71] 。その 他 のインスリン 治 療 への 障 壁 は 自 己 注 射 に 対 する 恐 怖 、グルコース 自 己 監 視 に 対 する 抵 抗 、そして 仕 事 と 社 会 生 活に 対 する 治 療 計 画 の 悪 影 響 などが 含 まれる[46,62,72]。また 患 者 の 間 ではインスリン 治 療 の 開 始 が 自 らの 糖 尿 病 管 理 の失 敗 および 疾 患 がより 重 篤 になってきていることを 示 すという 認 識 があるのかもしれない [20] 。インスリン 治 療 に 伴 う 有 害 作 用 および 副 作 用T2DM 患 者 における 低 血 糖 の 発 症 率 は 全 体 としてT1DM 患 者 におけるそれの 約 三 分 の 一 だが, 疾 患 が 進 行 するにつれて 発症 率 は 増 加 する。 臨 床 医 において 低 血 糖 を 如 何 に 管 理 するかについての 教 育 の 欠 如 はインスリン 治 療 のタイムリーな 導入 への 障 壁 である [69] 。 最 近 のT2DM 患 者 における 研 究 ではインスリンを 処 方 された 者 のうち 三 人 に 一 人 はインスリン 継続 使 用 者 にならないことが 判 明 した。また 治 療 厳 守 の 欠 如 の 理 由 として 頻 繁 に 挙 げられたのは 医 師 がインスリンの 利 害を 十 分 に 説 明 したという 確 信 を 患 者 が 持 っていないことだった [72] 。前 述 のように、いくつかの 試 験 において 目 標 血 糖 値 を 達 成 することを 目 指 し 集 中 的 管 理 による 低 血 糖 の 発 症 率 増 加 が 観測 されている( 図 8)。UKPDSにおいて、 インスリンでの 集 中 的 治 療 はスルフォニル 尿 素 治 療 よりも 高 い 低 血 糖 の 発 症率 につながった。 英 国 低 血 糖 試 験 (UK Hypoglycemia Study )ではインスリン 治 療 を5 年 以 上 受 けていたT2DM 患 者 のかなりの 数 が 重 篤 な 低 血 糖 発 作 を 経 験 していた [16] 。Pg.16


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese図 8. 集 中 的 血 糖 管 理 に 伴 う 低 血 糖 発 症 率 。出 典 、Patel A, et al [24] ; Gerstein HC, et al [25] ; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group [57] ; Duckworth W,et al. [73]低 血 糖 と 共 に, 体 重 増 加 はより 古 いインスリン 製 剤 の 副 作 用 としてよく 知 られている。 患 者 はインスリン 治 療 を 開 始 したくない 理 由 として、しばしば 体 重 増 加 の 恐 れを 引 用 する。この 恐 れは 体 重 増 加 がインスリン 治 療 と 関 連 していることを示 す 研 究 によって 裏 付 けられている [74] 。UKPDSにおいて, インスリン 治 療 に 割 り 当 てられた 患 者 は 最 も 短 時 間 のうちに最 も 体 重 が 増 加 した。インスリン 治 療 を 受 けた 患 者 のうち、 集 中 的 治 療 群 に 属 する 者 は 従 来 型 治 療 群 の 患 者 よりも 体 重が 増 加 した [75] 。ADVANCE、ACCORD、およびVADTの 全 ての 試 験 で、 集 中 的 インスリン 治 療 を 受 けたT2DM 患 者 における 体 重 増 加 が 報 告 された [24,25,73] 。 殆 どのT2DM 患 者 は 既 に 太 り 過 ぎているため、インスリン 治 療 に 伴 う 体 重 増 加 は 特に 重 要 な 懸 念 かもしれず、 従 ってインスリンの 開 始 を 遅 らせ 得 る。より 古 いインスリン 製 剤 にはいくつかの 限 界 がある。 中 間 型 (Neutral protamine Hagedorn :NPH)インスリンは6-8 時 間 の 間 にプロフィールにピークがある。これは 低 血 糖 および 個 別 的 な 患 者 おけるインスリン 吸 収 の 変 動 につながる可 能 性 があり、 従 って 同 じ 用 量 は 必 ずしも 同 じ 血 糖 作 用 をもたらさない[6]。インスリンアナログはこれらの 限 界 に 対 処するため1990 年 代 に 開 発 された。これらのインスリンアナログはここ10 年 間 のうちに 開 発 された 新 規 次 世 代 インスリンアナログと 共 に 次 の 節 で 検 討 する。5. インスリンアナログの 進 歩インスリンアナログによる 糖 尿 病 管 理インスリンアナログは 古 いインスリン 製 剤 に 比 べて 臨 床 医 に 柔 軟 に 対 応 する 能 力 を 授 けることで 彼 らが 患 者 の 嗜 好 と 生活 様 式 合 わせたインスリン 治 療 計 画 を 選 択 出 来 るようにする [76] 。インスリンアナログには 即 効 性 ・ 短 時 間 作 用 のものもあれば 長 時 間 作 用 のものもある。アスパルトおよびリスプロなどの 即 効 性 インスリンアナログは 効 果 が 平 均 10-20 分 後に 現 れ、1-3 時 間 後 に 最 大 になり、3-5 時 間 続 く。これらは 摂 食 時 のインスリンを 増 加 させて 食 後 のグルコース 変 動 を 減らすために 食 事 の 時 間 に 投 与 するのに 適 しており、また 強 化 インスリン 治 療 戦 略 に 利 用 されている。プレミックスインスリンとも 呼 ばれる 二 相 性 インスリンアナログは 摂 食 時 および 基 礎 インスリン 投 与 を 可 能 にする 短 時 間 作 用 のアナログとプロタミンの 製 剤 である [77] 。その 効 果 は 平 均 して10-20 分 後 に 現 れ、1-4 時 間 後 に 頂 点 に 達 し24 時 間 まで 続 く。 本 稿の 残 りは 基 礎 インスリンアナログに 焦 点 を 当 てる。Pg.17


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログデテミルおよびグラルギンなどの 長 時 間 作 用 基 礎 インスリンアナログは 一 時 間 後 に 効 果 が 現 れ24 時 間 まで 続 く。 従 ってこれらは 一 日 1,2 回 使 用 される。 十 年 前 に 導 入 されて 以 来 、これらはインスリン 治 療 を 著 しく 改 善 してきた。グラルギンはNPHに 比 べて 患 者 内 の 変 動 を 低 減 し、またデテミルはグラルギンやNPHと 比 べて 更 に 低 い 変 動 を 伴 う。グラルギンは 即 効 性 のインスリンと 混 ぜることは 出 来 ない。デテミルは 可 溶 だがその 作 用 プロフィールは 即 効 性 インスリンを 混 ぜれば 修 正 することができ、それぞれを 別 々に 投 与 した 場 合 と 比 べてより 小 さく 且 つ 遅 れた 効 果 につながる。 二 相 性 インスリンが 必 要 な 患 者 は 基 礎 -ボーラス 計 画 に 変 更 するか 一 日 当 たりの 投 与 回 数 を 増 やすことがもとめられる [6] 。基 礎 インスリンアナログはNHPインスリンよりも 優 れたHbA1cコントロールにつながらない。しかし 重 要 なことに、これらは 作 用 プロフィールがより 長 く 且 つ 平 坦 であり、 患 者 内 の 変 動 もより 少 ない。これは 安 定 性 、 低 血 糖 リスクの 低減 、そして 用 量 の 柔 軟 性 向 上 という 肝 心 な 利 益 をもたらす [76,78] 。インスリンアナログとT1DM基 礎 インスリンアナログはNPHと 比 べてT1DM 患 者 において 低 血 糖 のリスクを 低 減 することが 示 されている。いくつかの 研 究 でグラルギン(1 日 1 回 )とデテミル(1 日 1 回 か2 回 )が 低 血 糖 ( 特 に 夜 間 低 血 糖 ) 発 症 率 を 著 しく 低 減 しながら、NPH(1 日 1 回 か2 回 )と 同 等 の 血 糖 コントロールをもたらすことが 判 明 した[6,78]。デテミルとアスパルト、グラルギンとアスパルト、あるいはリスプロを 用 いた 基 礎 -ボーラスインスリン 治 療 はNPH・ 正 常 ヒトインスリン 治 療 よりも優 れたコントロールと 耐 容 性 のバランスを 提 供 し、これが 血 糖 コントロールの 改 善 、 低 血 糖 のリスク 低 減 、および 体 重増 加 の 欠 如 につながることが 明 らかにされている [79,80] 。デテミルとグラルギンがT1DMの 基 礎 -ボーラス 治 療 計 画 において 比 較 されたとき、 耐 用 性 と 低 血 糖 発 症 率 に 関 しては 同様 の 効 果 があることが 見 出 された[81]。デテミルとグラルギンはNPHよりも 作 用 する 時 間 が 長 いが、どちらも 確 実 な24時 間 基 礎 インスリン 補 充 を 提 供 しない。その 結 果 一 部 のT1DM 患 者 は1 日 2 度 のデテミルまたはグラルギン 投 与 を 必 要 とするかもしれない [6] 。インスリンアナログとT2DMT1DM 患 者 の 場 合 と 同 様 、グラルギンとデテミルはT2DM 患 者 において 低 血 糖 発 作 ( 夜 間 低 血 糖 を 含 む)の 低 減 およびNPHと 同 程 度 の 血 糖 コントロールにつながることが 明 らかにされている( 図 9) [6,78] 。「 目 標 達 成 まで 治 療 」 原 理 を 用いた 肝 心 な 比 較 試 験 (デテミルまたはグラルギンの 基 礎 用 量 が 予 め 設 定 された 血 漿 グルコース 基 準 によって 滴 定 される場 合 )は 始 めてインスリンを 受 ける 患 者 [78,80-82] や 長 時 間 作 用 インスリン および(または) 基 礎 -ボーラス 計 画 を 受ける 者 もふくまれた [85-87] 。グラルギンはデテミルよりもピークが 低 いが、 両 治 療 法 とも 夜 間 低 血 糖 を 低 減 するという 顕 著 な 臨 床 的 利 益 がある。デテミルはNPHインスリンよりも 少 ない 体 重 増 加 を 伴 うかもしれない [88] 。デテミルとグラルギンが 無 作 為 化 対 照 試 験 で 比較 されたとき、それらのT2DM 患 者 を 治 療 する 際 の 安 全 性 と 有 効 性 に 差 は 無 かった。しかし 同 レベルの 血 糖 コントロールを 達 成 するためにデテミルはしばしば 寄 り 高 い 用 量 で1 日 に2 度 投 与 されたが 体 重 増 加 は 少 なかった( 約 0.9kg)。 一 方でグラルギンはしばしば1 日 1 回 だけの 投 与 だったが、 体 重 増 加 は 比 較 的 多 かった [89] 。Pg.18


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese図 9. NPHインスリンと 比 較 したデテミルとグラルギンの 低 血 糖 に 対 する 影 響 の 類 似 性 。 出 典 、 Little S, et al. [78]T2DM 患 者 用 の 経 口 治 療 へのインスリンアナログ 計 画 追 加 を 支 持 する 証 拠 が 増 えてきている。メトフォルミンおよびスルフォニル 尿 素 を 摂 りながら HbA1c 値 が 最 適 以 下 であった 患 者 を 対 象 にした3 年 試 験 では 基 礎 または 摂 食 時 インスリンに基 づいた 計 画 の 追 加 は 二 相 性 インスリンに 基 づく 計 画 の 追 加 よりも 優 れたHbA1cコントロールにつながった [90] 。インスリンアナログとGLP-1 作 用 薬 の 併 用またグルカゴン 様 ペプチド-1 受 容 体 (GLP-1) 作 用 薬 をインスリン 治 療 に 足 すというアプローチもある。これは 以 下 のような 患 者 に 使 われている:インスリンとメトフォルミンを 摂 りながら 血 糖 管 理 が 不 良 の 者 、 高 用 量 のインスリンを 摂っている 者 、 太 りすぎの 者 、あるいは 大 幅 な 体 重 増 加 を 示 す 者 。グラルギン 治 療 を 受 けていた 制 御 不 可 能 なT2DMの 患 者を 対 象 にした 無 作 為 化 比 較 対 照 試 験 では、1 日 2 度 のエクセナチド 投 与 が 血 糖 コントロールを 改 善 し、 体 重 減 少 をもたらし、また 低 血 糖 発 症 率 を 増 加 させなかったことがわかった[17]。また 別 のGLP-1 作 用 薬 であるリラグルチドをデテミル治 療 計 画 と 併 用 したときにはどちらの 薬 物 動 態 プロフィールも 影 響 されずに 相 加 的 なグルコース 低 減 効 果 が 生 じた [91] 。また 別 の 研 究 ではデテミルをリラグルチドとメトフォルミンの 治 療 計 画 に 追 加 すると 値 , 体 重 減 少 が 保 たれながらHbA1c値 の 低 下 につながることが 判 った [92,93] 。新 規 次 世 代 インスリンアナログ長 時 間 作 用 基 礎 インスリンアナログは10 年 以 上 前 に 導 入 されてからインスリン 治 療 において 顕 著 な 改 善 を 提 供 してきた。これらはNPHインスリンに 対 して 利 点 ( 特 に 患 者 内 および 患 者 間 の 変 動 の 減 少 )があるが、 前 述 のようにいくつか限 界 もある。 現 在 の 基 礎 インスリンアナログでは, グルコース 低 減 作 用 が24 時 間 を 通 して 効 くほど 十 分 でなく、また 基礎 インスリン 分 泌 の 生 理 学 的 プロフィールを 完 全 に 模 倣 していない。 特 により 高 い 用 量 では 時 間 - 作 用 プロフィールは 緩やかな 上 昇 と 降 下 を 示 す[4]。 更 にこれらは 代 謝 効 果 においてある 程 度 の 患 者 内 変 動 を 示 すが、これは 最 適 の 滴 定 への 障害 である [5] 。NPH インスリンよりも 長 時 間 作 用 するが、これらは 確 実 な24 時 間 基 礎 インスリン 補 充 を 提 供 しない。 現在 利 用 可 能 な 基 礎 インスリンアナログの 効 果 は 食 後 にまで 及 ばない。Pg.19


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログT1DM およびT2DM 患 者 を 対 象 としたGAPPTM 調 査 では 三 分 の 二 がインスリン 治 療 を 開 始 して 以 来 疾 患 が 自 らの 人 生 を支 配 していたこと、そして9 割 が1 日 1 度 未 満 の 用 量 で 血 糖 コントロールを 維 持 できる 形 のインスリンが 利 用 可 能 であってほしいと 願 っていたことが 明 らかになった [70] 。 基 礎 インスリンアナログの 限 界 とT1DMおよびT2DM 患 者 の 様 々なニーズは、 基 礎 インスリン 治 療 を 最 適 化 することを 目 指 す 次 世 代 基 礎 インスリンアナログの 開 発 へと 研 究 を 仕 向 けている。理 想 的 な 次 世 代 基 礎 インスリンアナログは 最 小 限 の 患 者 内 ・ 患 者 間 変 動 で 連 続 的 なインスリンを 少 なくとも24 時 間 、 安定 した 予 測 可 能 なレベルで 補 充 し 続 ける。それはまた 柔 軟 性 を 持 ち、 単 剤 療 法 として、 基 礎 -ボーラス 計 画 の 一 環 として、 或 いはまた 経 口 抗 糖 尿 病 薬 と 併 用 して 利 用 することが 出 来 る [6,94] 。ピークが 全 く 或 いは 殆 ど 無 い 時 間 - 作 用 プロフィールは、 低 血 糖 事 象 の 数 を 現 在 の 基 礎 インスリンアナログよりも 更 に 減 らす 可 能 性 がある。これは 夜 間 低 血 糖 を 経 験 する 患 者 にとっては 特 別 利 益 になるであろう。患 者 内 のインスリン 吸 収 の 変 動 が 下 がれば、 患 者 がインスリン 用 量 をより 積 極 的 に 滴 定 することを 可 能 にし、その 結 果血 糖 コントロールは 改 善 するであろう。 変 動 の 低 減 はまた 夜 間 低 血 糖 事 象 の 低 下 に 寄 与 するかもしれない。 信 頼 性 の 高い24- 時 間 長 時 間 作 用 インスリンアナログは1 日 1 度 の 投 与 で 十 分 である。 可 溶 性 の 長 時 間 作 用 アナログは 基 礎 -ボーラス計 画 において1 日 あたりの 投 与 回 数 を 減 らすために 混 合 物 中 で 使 用 することが 出 来 る。それは 理 想 的 にはまた 分 裂 促 進 性が 低 く 現 在 の 基 礎 インスリンアナログと 同 様 に 体 重 増 加 の 低 減 を 提 供 するであろう [6] 。いくつかの 次 世 代 インスリンアナログが 開 発 されており、なかでもデグルデックが 最 も 段 階 が 進 んでいる。 第 3 相 臨 床 試験 が 完 了 し、 欧 州 および 米 国 の 規 制 当 局 に 許 可 申 請 中 である。デグルデックは 半 減 期 が24 時 間 以 上 の 長 時 間 作 用 基 礎 インスリンである。 薬 物 動 態 プロフィールは 滑 らかで 安 定 である( 図 10)。これは 主 としてデグルデックが 皮 下 注 射 されたときには 複 数 の 六 量 体 からなる 可 溶 性 の 集 合 体 を 形 成 し、その 結 果 現 在 の 基 礎 インスリン 製 剤 よりも 作 用 プロフィールが 顕 著 に 長 くなるからである [2] 。グラルギンよりも 患 者 内 変 動 が 低 いことが 示 されている [95] 。デグルデックのヒトインスリン- 様 成 長 因 子 -1 受 容 体 との 親 和 性 はヒトインスリンとのそれと 類 似 しており、 分 裂 促 進 能 は 低 い[6,96]。デグルデックはT1DM およびT2DM 患 者 においてグラルギンと 同 等 の 血 糖 コントロールを 提 供 することが 研 究 で 示 されている( 図 11)。 1 日 1 回 投 与 のグルデックまたはアスパルトを 併 用 したデグルデックの 治 療 を 受 けたT1DM 患 者 では、 低 血糖 ( 夜 間 低 血 糖 を 含 む)の 発 症 率 は1 日 1 回 のグラルギン 投 与 の 治 療 を 受 けた 患 者 よりも 低 かった [6,78,97] 。これはデグルデックが 低 血 糖 事 象 を 減 らす 能 力 があることを 示 唆 している。インスリンを 数 年 間 使 っており 且 つ 低 血 糖 事 象 になり 易いT2DM 患 者 でも 同 様 な 低 減 が 見 られるであろうと 提 唱 されている [6] 。Pg.20


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese図 10. 基 礎 インスリンアナログの 比 較 。デグルデックの 薬 物 動 態 変 動 の 低 減 。出 典 、Heise T, et al. 許 可 を 得 て 再 発 行[4]。二 つの 異 なるインスリンアナログの 共 製 剤 も 研 究 分 野 の 一 つである。 例 えば 経 口 抗 糖 尿 病 薬 では 治 療 が 不 十 分 であったT2DM 患 者 を 対 象 にした 小 規 模 の 無 作 為 化 比 較 対 照 試 験 ではデルグデックと 即 効 性 摂 食 時 インスリンアナログ(アスパルト)をメトフォルミンへの 付 属 療 法 として 一 つの 注 射 に 混 合 できることが 明 らかにされた。この 付 属 療 法 は 夜 間 の 低 血糖 リスクを 上 げることも 無 く、また 食 後 の 血 漿 グルコース 調 節 という 付 加 的 な 利 益 をもたらしつつ、グラルギンの 提 供する 血 糖 コントロールと 似 通 った 値 を 示 した。これは 出 だしから 基 礎 および 摂 食 時 のニーズに 対 処 することにより、インスリン 開 始 および 強 化 療 法 にとって 便 利 となるかもれない [4]Pg.21


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログ図 11. 基 礎 インスリンアナログの 比 較 : HbA1cコントロールの 時 間 依 存 性 。出 典 、Meneghini L, et al. [98]更 にデグルデックをデテミルやシタグリプチンをふくむその 他 広 範 の 治 療 と 比 較 した 研 究 も 完 成 している。これらの 結果 は2012 年 に 主 要 な 学 会 で 発 表 される 予 定 である。その 他 いくつかの 長 時 間 作 用 基 礎 インスリンアナログが 開 発 されている。これらはデグルデックよりも 早 期 の 段 階 にあり、 前 臨 床 試 験 のデータが 入 手 できないものもある。BIOD-Adjustable Basal はグラルギンを 修 正 した 製 剤 であり、 組み 合 わせも 可 能 な 長 時 間 、 中 時 間 、および 短 時 間 作 用 型 から 選 べるという 利 点 がある。 予 備 データはこの 製 剤 がT1DM患 者 における 低 血 糖 または 高 血 糖 のリスクを 理 論 的 には 低 減 できることを 示 唆 している [6] 。 別 の 長 時 間 作 用 基 礎 インスリンである BIOD-Smart Basal はreleases グルコース 濃 度 の 変 動 に 応 じてインスリンを 放 出 する。 理 論 的 には 低 血 糖や 高 血 糖 の 発 症 率 および 体 重 増 加 を 低 減 し 得 る。FT-105はビタミンEおよびグルタミン 酸 ポリアミノ 酸 ポリマーを 基 礎インスリンと 組 み 合 わせた 複 合 剤 であり、 皮 下 注 入 後 ゆっくりと 溶 解 する [99] 。基 礎 インスリンを 投 与 するための 新 たな 手 法 が 開 発 されているが、これらには 毎 日 複 数 の 注 射 を 要 するT2DM 患 者 に 対 して 基 礎 およびボーラス 用 量 のインスリンを 皮 下 に 投 与 するパッチポンプが 含 まれる [6,100] 。次 世 代 基 礎 インスリンアナログの 安 定 性 と 長 時 間 作 用 , そしてその 結 果 もたらされる 平 坦 な 薬 物 動 態 プロフィールは、治 療 をより 厳 しい 目 標 血 糖 値 に 滴 定 することを 可 能 にするかもしれない。 早 期 の 臨 床 試 験 は 糖 尿 病 患 者 とその 治 療 に 当たる 臨 床 医 にとって 重 大 な 懸 念 である 夜 間 低 血 糖 事 象 の 低 減 を 示 唆 している。これらのアナログはまた 患 者 が 基 礎 インスリン 注 射 を 日 中 に 行 う 柔 軟 性 を 提 供 する。 毎 日 全 く 同 じ 時 間 に 注 射 をする 必 要 が 無 いことは、 治 療 を 厳 守 しようとする 患 者 の 動 機 付 けを 援 助 し、そして 臨 床 医 が 指 針 目 標 をより 安 全 に 満 たすことを 可 能 にするであろう。Pg.22


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese6. 結 論 と 展 望糖 尿 病 は 世 界 的 な 健 康 問 題 であり、また 医 療 専 門 家 と 患 者 双 方 にとって 最 も 複 雑 で 困 難 な 疾 患 のうちの 一 つである。 厳しい 血 糖 コントロールは 疾 患 に 伴 う 微 小 血 管 や 大 血 管 合 併 症 のリスクを 低 減 するため 治 療 戦 略 に 欠 かせない。しかし、殆 どの 患 者 は 目 標 血 糖 値 を 達 成 しない。T2DMにおけるインスリン 治 療 の 早 期 開 始 はより 優 れた 血 糖 コントロールの 達 成と 疾 患 の 重 篤 な 合 併 症 の 予 防 を 目 指 す 集 中 的 糖 尿 病 管 理 戦 略 の 一 環 となり 得 る。これは 治 療 指 針 を 遵 守 する 一 方 で、 患者 がHbA1c 目 標 値 を 達 成 または 維 持 していないことがはっきりするや 否 やインスリンを 開 始 することを 要 する。インスリンアナログは 近 年 糖 尿 病 治 療 を 大 幅 に 改 善 し、 現 在 ではT1DM および T2DMの 治 療 において 肝 心 な 役 割 を 果 たしている。これらはヒトあるいはNPHインスリンよりも 優 れた 血 糖 コントロールを 提 供 しないが、 低 血 糖 のリスク 低 下は 提 供 する。 新 規 基 礎 インスリンアナログはその 長 時 間 作 用 プロフィールと 安 定 性 ゆえ、 更 なる 糖 尿 病 治 療 の 顕 著 な 進展 、 安 定 性 の 向 上 と 変 動 の 低 下 、 用 量 の 柔 軟 性 、そして 特 に 夜 間 低 血 糖 の 低 減 とそれに 伴 う 医 療 利 益 につながる 可 能 性を 秘 めている。Pg.23


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログ7. 参 考 文 献1 Heller S, Buse J, Fisher M, et al; BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators.Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glarginein basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes(BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-totargetnon-inferiority trial Lancet. 2012 (Apr 21);379(9825):1489-1497.2. Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) TrialInvestigators. Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, versusinsulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart intype 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised,open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012(Apr 21);379(9825):1498-1507.3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemiain type 2 diabetes: a patient-centred approach. Position statement of theAmerican Diabetes Association (ADA) and the European Association forthe Study of Diabetes (EASD). Diabetologia.2012 DOI 10.1007/s00125-012-2534-0.4. Heise T, Tack CJ, Cuddihy R, et al. A new-generation ultra-long-acting basalinsulin with a bolus boost compared with insulin glargine in insulin-naïvepeople with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Diabetes Care.2011;34:669-674.5. Ashwell SG, Gebbie J, Home PD. Twice-daily compared with once-dailyinsulin glargine in people with Type 1 diabetes using meal-time insulinaspart. Diabet Med. 2006;23:879-886.6. Simon AC, DeVries JH. The future of basal insulin supplementation.Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S103-S108.7. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence ofdiabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. DiabetesCare. 2004;27:1047-1053.8. International Diabetes Federation (IDF). Global Diabetes Plan. Availableat: http://www.idf.org/sites/default/files/Global_Diabetes_Plan_Final.pdf .Accessed February 27, 2012.9. IDF, Diabetes Atlas (5th Ed) Available at http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/the-global-burden Accessed February 27, 2012.10. Stolar M. Glycemic control and complications in type 2 diabetes mellitus.Am J Med. 2010;123:S3-S11.11. Monnier L, Colette C. Target for glycemic control: concentrating onglucose. Diabetes Care. 2009;32 (Suppl 2):S199-204.12. Davidson JA. Incorporating incretin-based therapies into clinical practice:differences between glucagon-like peptide 1 receptor agonists anddipeptidyl peptidase 4 inhibitors. Mayo Clin Proc. 2010; 85:S27-S3713. Scheen AJ. Pathophysiology of type 2 diabetes. Acta Clin Belg.2003;58:335-341.14. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes.2009;58:773-795.15. Lebovitz HE. Insulin secretagogues: old and new. Diabetes Rev.1999;7:139-153.16. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration.Diabetologia. 2007;50:1140-1147.17. Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC et al. Use of twice-daily exenatide in Basalinsulin-treated patients with ype 2 diabetes: a randomized, controlledtrial. Ann Intern Med. 2011;154:103-112.18. Rolla A.The pathophysiological basis for intensive insulin replacement. IntJ Obes Relat Metab Disord. 2004;28 Suppl 2:S3-7.19. Cobble ME, Peters AL. Clinical practice in type 2 diabetes: after metforminand lifestyle, then what? J FamPract. 2009;58(11 Suppl Clinical):S7-S14.20. Hsu WC. Consequences of delaying progression to optimal therapy inpatients with type 2 diabetes not achieving glycemic goals. South Med J.2009;102:67-76.Pg.2421. Stolar MW. Defining and achieving treatment success in patients withtype 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2010;85:S50-S59.22. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia withmacrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-412.23. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-upof intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.2008;359:1577-1589.24. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients withtype 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.25. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD),Gerstein HC, Miller ME et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.26. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al; Action to ControlCardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationshipsbetween A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-upof glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care.2010;33:983-990.27. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al; American Diabetes Association;American College of Cardiology Foundation; American HeartAssociation. Intensive glycemic control and the prevention ofcardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VAdiabetes trials: a position statement of the American Diabetes Associationand a scientific statement of the American College of CardiologyFoundation and the American Heart Association. Diabetes Care.2009;32:187-192.28. Mattila TK, de Boer A. Influence of intensive versus conventional glucosecontrol on microvascular and macrovascular complications in type 1 andtype 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70:2229-2245.29. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Comprehensivediabetes care: percentage of members 18 through 75 years of age withdiabetes mellitus (type 1 and type 2) who had an eye screening fordiabetic retinal disease. June 7, 2010. Available online atwww.qualitymeasures.ahrq.gov/content.aspx?id=27729.Accessed March 4, 201230. Monnier L, Colette C. Glycemic variability: should we and can we preventit? Diabetes Care. 2008;31 (Suppl 2):S150-4.31. Nalysnyk L, Hernandez-Medina M, Krishnarajah G. Glycaemic variabilityand complications in patients with diabetes mellitus: evidence from asystemic review of the literature. Diabetes Obes Metab. 2010;12:288-298.32. American Diabetes Association (ADA).Standards of medical care indiabetes--2010. Diabetes Care. 2010;33(Suppl 1):S11-S61.33. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes:recommendations for standard, comprehensive, and minimal care. DiabetMed. 2006;23:579-593.34. Bakris GL. Recognition, pathogenesis, and treatment of different stagesof nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc.2011;86:444-456.35. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. AmericanAssociation of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinicalpractice for the management of diabetes mellitus. Endocr Pract.2007;13(suppl 1):1-68.36. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes.National clinical guideline for management in primary and secondarycare (update 2008) www.nice.org.uk/nicemedia/live/11983/40803/40803.pdf . Accessed March 21, 2012


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanese37. Renneboog B. [Management of type 2 diabetes in 2010. Insulin andinjectable drugs: role of the general practitioner. Rev Med Brux.2010;31:377-384.38. Geller JC, Cassens S, Brosz M, et al. Achievement of guideline-definedtreatment goals in primary care: the German Coronary Risk Management(CoRIMa) study. Eur Heart J. 2007;28:3051-3058.39. Prevost G, Phan TM, Mounier-Vehier C, Fontaine P. Control ofcardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes andhypertension in a French national study (Phenomen). Diabetes Metab.2005;31:479-485.40. Grant RW, Buse JB, Meigs JB. Quality of diabetes care in US academicmedical centers: low rates of medical regimen change. Diabetes Care.2005;28:337-442.41. Lafata JE, Dobie EA, Divine GW, et al. Sustained hyperglycemia amongpatients with diabetes: what matters when action is needed? DiabetesCare. 2009;32:1447-1452.42. Yood MU, Lafata JE, Koro C, et al. Time to pharmacotherapy change inresponse to elevated HbA1c test results. Curr Med Res Opin.2006;22:1567-1574.43. Diabetes Control and Complications Trial. The absence of a glycemicthreshold for the development of long-term complications: theperspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes1996;45:1289-1298.44. Phillips LS, Branch WT, Cook CB, et al. Clinical inertia. Ann Intern Med.2001;135:825-834.45. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemiain type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation andadjustment of therapy: a consensus statement from the AmericanDiabetes Association and the European Association for the Study ofDiabetes. Diabetes Care. 2006;29:1963-1972.46. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al; American DiabetesAssociation; European Association for Study of Diabetes. Medicalmanagement of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithmfor the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of theAmerican Diabetes Association and the European Association for theStudy of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32:193-203.47. Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment in type 2 diabetes.Diabetes Care. 2004;27:1535-1540.48. Vexiau P, Mavros P, Krishnarajah G, Lyu R, Yin D. Hypoglycaemia in patientswith type 2 diabetes treated with a combination of metformin andsulphonylurea therapy in France. Diabetes Obes Metab. 2008;10Suppl 1:16-24.49. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, et al. Severe hypoglycemia and risks ofvascular events and death. N Engl J Med. 2010;363:1410-1418.50. Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, andcardiovascular events. Diabetes Care. 2010;33:1389–1394. 2451. Johnston SS, Conner C, Aagren M, Smith DM, Bouchard J, Brett J. Evidencelinking hypoglycemic events to an increased risk of acute cardiovascularevents in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:1164-1170.52. de Galan BE, Schouwenberg BJ, Tack CJ, Smits P.Pathophysiology andmanagement of recurrent hypoglycaemia and hypoglycaemiaunawareness in diabetes. Neth J Med. 2006;64:269-279.53. Hammer M, Lammert M, Mejías SM, Kern W, Frier BM. Costs of managingsevere hypoglycaemia in three European countries. J Med Econ.2009;12:281-290.54. Brod M, Christensen T, Thomsen TL, Bushnell DM. The impact ofnon-severe hypoglycemic events on work productivity and diabetesmanagement. Value Health. 2011;14:665-671.55. Rhoads GG, Dain MP, Zhang Q, Kennedy L. Two-year glycaemic controland healthcare expenditures following initiation of insulin glargine versusneutral protamine Hagedorn insulin in type 2 diabetes. Diabetes ObesMetab. 2011;13:711-717.56. National Collaborating Centre for Chronic Conditions and the Centre forClinical Practice at NICE. The management of type 2 diabetes. Nationalclinical guideline 87 (update 2010). Available at http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87NICEGuideline.pdf Accessed March 22, 201257. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucosecontrol with sulphonylureas or insulin compared with conventionaltreatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.58. Niswender K. Early and aggressive initiation of insulin therapy for type 2diabetes: What is the evidence? Clin Diab. 2009;27:60-68.59. Rolla A.The pathophysiological basis for intensive insulin replacement. IntJ Obes Relat Metab Disord. 2004;28 Suppl 2:S3-7.60. Currie CJ et al. Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2diabetes: a retrospective cohort study. Lancet. 2010;375:481-489.61. Brunton S, Carmichael B, Funnell M, Lorber D, Rakel R, Rubin R. Type 2diabetes: the role of insulin. J Fam Pract. 2005;54:445-452.62. Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin.Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(Suppl 3):S18-S24.63. Polonsky WH, Fisher L, GuzmanS, Villa-Caballero L, Edelman SV. Psychological insulin resistance in patients with type 2 diabetes: the scope of theproblem. Diabetes Care. 2005;28:2543-2545.64. Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T, et al; International DAWN Advisory Panel.Resistance to insulin therapy among patients and providers: results of thecross-national Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) study.Diabetes Care. 2005;28:2673-2679.65. Khunti K, Damci T, Meneghini L, Pan CY, Yale JF; On behalf of the SOLVEStudy Group. Study of once daily levemir (SOLVE(TM)): insights into thetiming of insulin initiation in people with poorly controlled type 2diabetes in routine clinical practice. Diabetes Obes Metab. 2012 Mar 24.DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01602.x. [Epub ahead of print]66. Kuritzky L. The management of type 2 diabetes: where’s the insulin?Medscape Diabetes & Endocrinology. August 2010. Available at: http://cme.medscape.com/viewarticle/726637 . Accessed 28 February 2012.67. Smith CB, Choudhary P, Pernet A, Hopkins D, Amiel SA. Hypoglycemiaunawareness is associated with reduced adherence to therapeuticdecisions in patients with type 1 diabetes: evidence from a clinical audit.Diabetes Care. 2009;32:1196-1198.68. Woodward A, Weston P, Casson IF, Gill GV. Nocturnal hypoglycaemia intype 1 diabetes—frequency and predictive factors. QJM.2009;102:603-607.69. Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes.2008;57:3169-3176.70. Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy (GAPP)Survey, Novo Nordisk, 2010.71. Frier BM. How hypoglycaemia can affect the life of a person with diabetes.Diabetes Metab Res Rev. 2008;24:87-9272. Karter AJ, Subramanian U, Saha C, et al. Barriers to insulin initiation: thetranslating research into action for diabetes insulin starts project.Diabetes Care. 2010;33:733-735.73. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascularcomplications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med.2009;360:129-139.74. Carlson MG, Campbell PJ. Intensive insulin therapy and weight gain inIDDM. Diabetes. 1993;42:1700-1707.Pg.25


一 連 の 糖 尿 病 治 療 における 最 新 の 進 展 – 新 規 インスリンアナログ75. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Effect of intensive blood-glucosecontrol with metformin on complications in overweight patients withtype 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854-865.76. Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, King AB. A review of moderninsulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles intype 2 diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab.2011;13:677-684.77. Morgan CL, Evans M, Toft AD, Jenkins-Jones S, Poole CD, Currie CJ. Clinicaleffectiveness of biphasic insulin aspart 30:70 versus biphasic humaninsulin 30 in UK general clinical practice: a retrospective database study.Clin Ther. 2011;33:27-35.78. Little S, Shaw J, Home P Hypoglycemia rates with basal insulin analogues.Diabetes Technol Ther. 2011;13 (Suppl 1):S53-S64.79. Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, Peterkova V, Leth G, Gall MA. Insulinanalogueues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional humaninsulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy forpatients with type 1 diabetes. Diabetologia. 2004;47:622-629.80. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G.A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemirwith insulin glargine when administered as add-on to glucose-loweringdrugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia.2008;51:408-416.81. Heller S, Koenen C, Bode B. Comparison of insulin detemir andinsulin glargine in a basal-bolus regimen, with insulin aspart as themealtime insulin, in patients with type 1 diabetes: a 52-week,multinational, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-targetnoninferiority trial. Clin Ther. 2009;31:2086-97.82. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez Ravn G, Clauson P, HomeP. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulindetemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucoseloweringdrugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. DiabetesCare. 2006;29:1269-1274.83. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J; Insulin Glargine 4002 StudyInvestigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine orhuman NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. DiabetesCare. 2003;26:3080-3086.84. Swinnen SG, Dain MP, Aronson R, et al. A 24-week, randomized, treat-totargettrial comparing initiation of insulin glargine once-daily with insulindetemir twice-daily in patients with type 2 diabetes inadequatelycontrolled on oral glucose-lowering drugs. Diabetes Care.2010;33:1176-1178.85. Davies M, Storms F, Shutler S, Bianchi-Biscay M, Gomis R; ATLANTUS StudyGroup. Improvement of glycemic control in subjects with poorlycontrolled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms usinginsulin glargine. Diabetes Care. 2005;28:1282-1288.86. Hollander P, Cooper J, Bregnhøj J, Pedersen CB. A 52-week, multinational,open-label, parallel-group, noninferiority, treat-to-target trial comparinginsulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther.2008;30:1976-1987.87. Raskin P, Gylvin T, Weng W, Chaykin L. Comparison of insulin detemir andinsulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlledclinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev.2009;25:542-548.88. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analoguesversus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. DiabetesRes Clin Pract. 2008;81:184-189.89. Swinnen SG, Simon AC, Holleman F, Hoekstra JB, Devries JH. Insulindetemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. CochraneDatabase Syst Rev. 2011 Jul 6;(7):CD006383.90. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. 4-T study group. Three-yearefficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med.2009;361:1736-1747.91. Morrow L, Hompesch M, Guthrie H, Chang D, Chatterjee DJ. Coadministrationof liraglutide with insulin detemir demonstrates additivepharmacodynamic effects with no pharmacokinetic interaction. DiabetObesity Metab. 2011; 13:75-80.92. Novo Nordisk. New data show Victoza® helped reduce blood sugar whenpatients with type 2 diabetes switched from sitagliptin or exenatide [Pressrelease, 25 June 2011] Available at www.novonordisk.com/include/asp/exe_news_attachment.asp?sAttachmentGUID=df043137-7268-47f7-8264-4f076f04fd5a . Accessed March 4, 201293. DeVries JH, Bain SC, Rodbard HW et al, on behalf of the Liraglutide-Detemir Study Group. Sequential intensification of metformin treatmentin type 2 diabetes with liraglutide followed by randomized addition ofbasal insulin prompted by A1C targets. Diab Care. 2012. In press94. Meneghini L, Liebl A, Abrahamson MJ. Insulin detemir: A historicalperspective on a modern basal insulin analogue. Prim Care Diabetes.2010;4(Suppl 1):S31-S42.95. Heise T, Hermanski L, Nosek L, et al. Insulin degludec: Lesspharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-stateconditions (Abstract). Diabetologia. 2010;53(Suppl 1):S387.96. Nishimura E, Rensen AO, Falckhansen BO, et al. Insulin degludec is a newgeneration ultra-long acting basal insulin designed to maintain fullmetabolic effect while minimizing mitogenic potential. ADA 70thScientific Sessions, 2010: Abstract 1406-P.97. Birkeland KI, Home PD, Wendisch U, et al. Insulin degludec in type 1diabetes: a randomized controlled trial of a new-generation ultra-longactinginsulin compared with insulin glargine. Diabetes Care.2011;34:661-665.98. Meneghini L et al. American Diabetes Association Annual Meeting, 24-28July 2011, San Diego, CA. Poster 35-LB99. Zinman B, Colagiuri S, Gough S, Mathieu C. New frontiers in diabetesmanagement: the next generation of insulins. Medscape CME; released:12/22/2011. Available online at www.medscape.org/viewarticle/755996 .Accessed February 28, 2012.100. Kalra S, Unnikrishnan AG, Baruah M, Kalra B. Degludec insulin: A novelbasal insulin. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(Suppl 1):S12-S16.Pg.26


http://medscape.org/clinicalupdate/insulin_analogues_japanesePg.27

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