PATIENTEN-VORSTELLUNG

PATIENTEN-VORSTELLUNGPARKINSONProf. Dr. Knecht,NeurologieProf. Dr. E.J. Verspohl,Pharmakologie fürNaturwissenschaftler1

ADIKALBILDUNG Prävention?ATATOP-Studie3

6 WIRKSTOFFGRUPPEN4

NEUROTRANSMITTER-GLEICHGEWICHT GESTÖRTDopamin AcetylcholinAkinese6 Wirkstoffgruppen:AnticholinergikaLevodopaDopamin-RezeptoragonistenCOMT-HemmstoffeMAO-B-HemmstoffeNMDA-Rezeptor-AntagonistenGlutamatTremor,Rigor

LEVODOPA-ABBAU UNDTHERAPEUTISCHER EINGRIFF6

plus dieseDecarboxylase-Hemmstoffe3 x 50 mg, dann evtl. Dosiserhöhung, retardierte Form einsetzen,(Schweiz) Madopar DR = dual release; 500-800 mg Tagesdosis nicht überschreiten

STÖRENDE BEGLEITMEDIKATION(Levodopa)Vit. B 6 enthaltende MedikamenteNeuroleptika (alter Art: D 2 )Metoclopramid (Paspertin®)7

Unvorhersehbare Oszillationen „ON – OFF“___ = Spiegel----- = Symptome8

„ON-OFF - Peak-Dose-Dyskinesie“

Retardiertes Präparat10

WEARING OFF – Was tun?= vorzeitiges Wiederauftreten von motorischen undnicht-motorischen Symptomen (kognitive – und Stimmungsveränderungen)Patient kommt mit einem gut geführten TagebuchTherapiefenster ist wohl kleiner gewordenwahrscheinlich: ⇓Speicherfähigkeit für Dopaminpräsynaptische Ereignisse (Transport)Rezeptorregulation (postsyn., präsyn. Autorez.) dadurch größere Abhängigkeit von Zeitpunktender Gabe und MengeÜbergang zu Levodopa-Gabe in kürzeren Abständenoder retardiertem Levodopa oder einer Kombinationmit Abbauhemmern (COMT-Hemmstoffe, MAO-Hemmstoffe)13

LEVODOPA-PROBLEMATIKBeschleunigung der Krankheitsprogredienz ?(On-off-Fluktuationen, Dyskinesien, Dystonien,Hyperkinesien? Nein nach StudieELLDOPA (= Earlier versus Later LevodopaTherapy in Parkin. D.)Zunehmende motorische Komplikationen an sich?Ja: Folge der Störung der zentralen Autorezeptoren ⇓Dopamin-Bildung, -Speicherung, RegulationFreisetzung zunehmende Abhängigkeitvon exogener Neurotransmitterzufuhr undwechselndem Entladungsmuster14

DOPAMIN-REZEPTOR-AGONISTENschwach wirksam und/oder unselektivBromocriptin (Pravidel®, Serocryptin®, Bromed®)(keine Bedeutung mehr im Markt, zu kurze T 1/2 )Lisurid (Dopergin®)Pergolid (Parkotil®, Permax®)„dirty drugs“ (Ser.-Ag., α-Blocker, ß-Blocker)Herzklappen-Stenose, Myokardfibrosenhaben Ergot-StrukturDihydroergocryptin (Almirid®)Vorsicht Gefäßverengung (direkt; aber auch α-Rez.block.)Cabergolin (Cabaseril®)längere T 1/2 , hohe Affinität zu D 2 -Rezeptorenursprünglich Prolaktinhemmerhaben keine Ergot-, keine Ergolin-StrukturPramipexol (Sifrol®)Ropinirol (Requip®)17

DOPAMIN-REZEPTOR-AGONISTENhaben keine Ergot-, keine Ergolin-StrukturPramipexol (Sifrol®)Ropinirol (Requip®)zur Monotherapie initial eingesetzt (On-Phasen verlängert)allerdings schwächer wirksam als Levodopadeutliche Affinität zu D 2 -Rezeptorendeutliche Verminderung der Dyskinesien im Vgl. zuLevodopaspäter aber dennoch Komb. mit Levodopa notwendigSchlafattackenRotigotin (Neupro® Pflaster) 18

TRANSDERMALE APPLIKATIONZiele:a) konstante Stimulation besser als unregelmäßige siehe schon: Retard-Präparate! (⇓motorischeSpätkomplikationen, Dyskinesien)Silikon-Matrix-Pflaster; 24 Std. Wirkung; tägl. wechseln)Rotigotin (non-ergolin, selektiv D 3 /D 2 /D 1 )Neupro® Pflasterjetzt auch zugelassen bei fortgeschrittener Erkrankg.verbesserter Score der Aktivitäten9 mg/20 cm 2 (5 mg/Tag dann linear freigesetzt)NW: 37 % lokale Hautreaktionen (dann Stelle wechseln!)b) bei schlechter Compliance (teuer: ca. 10 €/Pflaster)Im Moment Herstellerproblem: Auskristallisieren17

VORTEILE VON DOPAMIN-REZEPTOR-AGONISTEN• Keine Konkurrenz um Transortmechanismen beimintestinalen Transport oder Transport über Blut-Hirn-Schranke• keine Umwandlung in aktive Metabolite (Levodopawürde in noradrenerge Achse eingreifen)• Verlängerung der Zeit bis zur Therapienotwendigkeitvon Levodopa (einschl. seiner Spätkomplikationen)• protektive Wirkung auf degenerierende Neurone?21

NACHTEILE VON DOPAMIN-REZEPTOR-AGONISTEN• Weniger stark wirksam als Levodopa• Erhebliche NebenwirkungenNebenwirkungen im psychischen Bereichorthostatische Hypotensionpeptische Ulcera• Herunteregulierung von Dopamin-Rezeptoren• Höhere DDD-Kosten (5-12 €/Tag)(im Vgl. Levodopa-Präp. 2,5 €/Tag)DDD = daily defined dose22

20, 30, 50 mgin 2, 3, 5 mlfirst-passPenBedarfstherapie (muss Off-Phase erkenn.)Intermittierende Therapie vonOff-Phasen, Wirkungsfluktuationen,AkineseWirkungseintritt: 4-12 min, T 1/2 = 33 minMikrodosierpumpe CronoApo-go (Disetronic) s.c.Lange Off-Zeiten u unvorhersehbarLevodopa usw. herunterfahrenNW: Übelkeit, ⇓RR, nicht analgetisch,nicht17atemdepress.

19SELEGILIN (Movergan®); RadikalbildungSelegilinRasagilin

RASAGALIN (Azilect®)Neuer MAO-B Hemmstoff (selektiv, irreversibel)Parameter: Reduzierung der Off-ZeitenEinmalgabe 1 mg, keine „Dosistitration“PRESTO-Studie positiv (On, off, Fluktuationen)dem Entacapon ebenbürtigEinsatz:Monotherapie im frühen StadiumKomb.therapie mit Levodopa im Spätstadium22

LEVODOPA-ABBAU UNDTHERAPEUTISCHER EINGRIFF23

COMT-HEMMSTOFFETolcapon (Tasmar® wieder zugelassen seit 3/05; Leber!)Entacapon (Comtess®)Transmethylierung von S-Adenosyl-L-Methionin auf OH-Gruppen vonEntacaponKatecholaminenAdd-onbei „end-of-dose“-Fluktuationen nachLevodopa/CarbidopaFixe Kombination Levodopa/Carbidopa/Entacapon (Stalevo®)(STRIDE-PD Studie: STalevo Reduction In Dyskinesia Evalu.)Glättung der Dopamin-Spiegel29

NEUROTRANSMITTER-GLEICHGEWICHT GESTÖRTDopamin AcetylcholinGlutamatAkinese6 Wirkstoffgruppen:AnticholinergikaLevodopaDopamin-RezeptoragonistenCOMT-HemmstoffeMAO-B-HemmstoffeNMDA-Rezeptor-AntagonistenTremor,Rigor25

NMDA-REZEPTOR-ANTAGONISTENAmantadin (PK Merz®, Symmetrel®, Viregyt®)Memantine (Akatinol®)Budipin (Parkinsan®)Wirksam gegen alle HauptsymptomeWirkung schwächer als die von LevodopaNW:evtl. VerwirrtheitssympomeNW erhöht bei eingeschränkter NierenfunktionAtaxieSchlafstörungenHarnentleerungsstörungen, ÖdemeDosisreduktionAls Infusionslösung:bei Auftreten akinetischer Krisenwenn oral Probleme bestehen30

ANTICHOLINERGIKABenzatropin (a.H.)Biperiden (Akineton®)Bomaprin (Sormodren®)Mexiten (Tremarit®)Procyclidin (Kemadrin®, Osnervan®)Trihexyphenidyl (Artane®)Antihistaminika?Überholt: „Bulgarisch-italienische Kur“(=alkoholische Belladonna-Extrakte) 19. Jhd.NW: kognitive Einbußen (Ältere), PsychosenTiaprid (Tiapridex®)

THERAPIETREMOR-BEHANDLUNGbisher auf Anticholinergika gesetztheute:LevodopaDopamin-Rezeptoragonisten (z.B. PramipexolSifrol®)Clozapin (off-label)28

BEGLEIT-THERAPIE„ein Pferd reitet durch den Raum“ Neuroleptikum-Gabeatypisches Neuroleptikum:Olanzapin, Risperidon verstärken aber Parkinsonnur Clozapin ist geeignet (vereinfachte Verordnung jetzt)29

Botulinumtoxin Typ A(Botox® 100 U/Flasche, Dysport® 500 U)⇓ACh-Freisetzung („Denervation“)seit 20 Jahren klinisch eingesetztschon bei fokalen Spastiken, Tremor, Dystonien,HypersalivationParkinson (off label, auf Kongressen diskutiert)Dysphagien (Schluckstörung)Schreibkrampfschwere Outlet-ObstipationenDystonien (Levodopa-assoziierte Peakdose-Dystonien)Injektion a 2 Stellen in Nähe OhrspeicheldrüseDosen: 2 x 10 MU bis 40 MU/MuskelWirkdauer: bis 4 Monate30

NEUE MÖGLICHEENTWICKLUNGENProprodrug Melevodopa (Methylester von Levodopa)Enterale Infusion Gel-Suspension Levodopa/Carbidopa(Duodenales Infusionssystem Duodopa®)AMPA-Rezeptorantagonist Talampanel5-HT1 A -RezeptoragonistenAdenosin A 2 -Rezeptorantagonisten (Kaffee gut)31

PARKINSON‘S DISEASE –MEDICALAPPROACHES+Dec.-Inh.32

www.parkinson-datenbank.deWillkommenbei der Morbus ParkinsonNebenwirkungs- und InteraktionsdatenbankProf. Dr. med. Heinz ReichmannDirektor der Neurologischen Universitätsklinik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TechnischenUniversität DresdenDr. rer. nat. Adalbert EngferGE Spezialtherapeutika Medizin Neurologie, Schering Deutschland GmbH, BerlinProf. Dr. med. Wolfgang JostFachbereichsleiter Neurologie u. Klin. Neurophysiologie, Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik (DKD),WiesbadenDr. med. Ulrike SommerNeurologische Universitätsklinik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Techn. Universität DresdenProf. Dr. rer. nat. Eugen VerspohlInstitut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Abteilung Pharmakologie, MünsterFerner: www.kompetenznetz-parkinson.de33

CHECK ZUR FRÜHERKENNUNG1. Kommt es vor, dass Ihre Hand zittert, obwohl sie entspannt aufliegt?2. Ist ein Arm angewinkelt und schlenkert beim Gehen nicht mit?3. Haben Sie eine vornübergebeugte Körperhaltung?4. Haben Sie einen leicht schlurfenden Gang oder ziehen Sie ein Bein nach?5. Haben Sie einen kleinschrittigen Gang und kommt es vor, dass Siestolpern oder stürzen?6. Leiden Sie an Antriebs- und Intiativenmangel?7. Haben Sie häufig Schmerzen im Nacken- Schultergürtel-Bereich?8. Haben Sie bemerkt, dass Sie sich von Ihren Freunden und Angehörigenzurückziehen, dass Sie Kontakte meiden und zu nichts Lust haben?9. Haben Sie Veränderungen in Ihrer Stimme bemerkt? Ist sie montotonerund leiser als früher oder hört sie sich heiser an?10. Haben Sie eine Verkleinerung Ihrer Schrift bemerkt?11. Leiden Sie an „innerem Zittern“ oder „innerer Unruhe“?12. Haben Sie Schlafstörungen?