FARMACOCINETICA CLINICA

UNIVERSIDAD DE LA SABANA
FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE FARMACOLOGIA
PROGRAMA DE ESPECIALIZACION
EN FARMACOLOGIA CLINICA
FARMACOCINETICA CLINICA
Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS
1

FARMACOCINETICA
Es el estudio del movimiento del fármaco
en los diferentes compartimientos del
cuerpo, en función del tiempo transcurrido
desde su administración.
2

FARMACOCINETICA CLÍNICA
Es una disciplina de las ciencias de la salud
que tiene por objeto la aplicación de la
farmacocinética a la SEGURIDAD y el
MANEJO TERAPÉUTICO EFECTIVO del
paciente individual.
3

Complejo de eventos
entre la Administración
y la Acción de un Fármaco

Fármaco PRESCRITO
ADMINISTRACION
Desintegración
Disolución
Fase BIOFARMACEUTICA
Fármaco disponible para la ABSORCION
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Fase FARMACOCINETICA
Fármaco listo para la ACCION
Unión al
RECEPTOR
Fase FARMACODINAMICA
EFECTO

Fármaco PRESCRITO
ADMINISTRACION
L
Desintegración
Disolución
Fase BIOFARMACEUTICA
Fármaco disponible para la ABSORCION
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Fase FARMACOCINETICA
Fármaco listo para la ACCION
Unión al
RECEPTOR
Fase FARMACODINAMICA
EFECTO

Distribución
Dosis
PLASMA
Cp
Excreción
Metabolismo
7

Cp
8

Cp
Cmax
PARAMETROS BIOFARMACÉUTICOS
ABC
Tmax
9

Cmax
ABC
Tmax=0
10

Concentración Mínima Tóxica
VENTANA
TERAPÉUTICA
Duración del EFECTO
Concentración Mínima Efectiva
Inicio del
EFECTO
Final del
EFECTO
11

10
CMT
ESTADO ESTACIONARIO (Steady-state)
5
CME
12

FARMACOCINETICA
• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción
13

ABSORCION
14

ABSORCION
Es el proceso mediante el cual un
fármaco pasa del sitio de
administración al plasma sanguíneo.
15

FACTORES QUE REGULAN LA
ABSORCION
• Del medicamento
Solubilidad
pK a del fármaco
Concentración (Do)
Forma Farmacéutica
Grado de Disociación
Mecanismo de transporte
Tamaño de la molécula
Tecnología de fabricación
• Del sitio de
administración
Superficie de absorción
Irrigación sanguínea
pH del medio
Mecanismo de transporte
Empleo de otros fármacos
Vía de administración
Presencia de alimentos
16

FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION (cont.)
• Condiciones fisiológicas
• Condiciones
patológicas
Edad (RN, ancianos)
Embarazo
Compartimentos de diferente pH
Fiebre
Vómito
Diarrea
DM, etc.
17

Efecto del pH sobre la Absorción
(y Distribución) de los fármacos
• La mayoría de los fármacos son ácidos o bases
débiles y por lo tanto están pobremente
ionizados (predomina la forma no disociada)
• Solo puede atravesar las membranas biológicas
la fracción no ionizada (la liposoluble)
• La relación entre las fracciones ionizada y no
ionizada del fármaco esta fuertemente
influenciada por el pH del medio.

Efecto del pH sobre la Absorción
(y Distribución) de los fármacos
• Un ácido débil (como la aspirina) aumentará el
número de moléculas sin disociar a medida que
se incremente la acidez del medio y por lo tanto
atravesara mejor las membranas
• Los ácidos débiles se absorben bien en el
estómago y duodeno
• Las bases débiles incrementan su fracción no
ionizada en medios alcalinos y por esa razón se
absorben mejor en el intestino delgado
(segmentos distales)

Forma farmacéutica
y
Vía de Administración
21

Forma farmacéutica
Es la forma física como finalmente se presenta
el medicamento, con el fin de facilitar la
ADMINISTRACION y DOSIFICACION del
principio activo (fármaco) y su LIBERACION
en el momento y sitio adecuados para que se
logre una correcta acción (local o sistémica)
22

Formas farmacéuticas
Formas SOLIDAS
De administración ORAL:
tabletas (comprimidos), grageas,
grageas de cubierta entérica, cápsulas,
polvos, granulados
Formas SEMISOLIDAS
De administración TÓPICA:
cremas, ungüentos, supositorios, jaleas,
geles, pomadas
23

Formas farmacéuticas
Formas LÍQUIDAS
De administración ORAL:
solución (gotas), elixir, jarabe
De administración PARENTERAL:
ampollas (IV, IM, SC)
Formas SEMILIQUIDAS
De administración ORAL y PARENTERAL:
suspensiones, emulsiones (menos IV)
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TIEMPO DE LATENCIA
ADMINISTRACION
EFECTO
• Formas LÍQUIDAS:
Elixir
Jarabe
• Formas SEMILIQUIDAS:
Emulsiones
Suspensiones
• Formas SEMISOLIDAS
• Formas SÓLIDAS:
Tableta (comprimido)
Cápsula
Gragea
Gragea de cubierta entérica
Tableta o gragea Retard
25

Vía de administración
Es el sitio del organismo donde se aplica
un medicamento con el fin de que actúe
allí mísmo (acción LOCAL) o que sea
absorbido para actuar en otros sitios
(acción SISTÉMICA).
26

DETERMINANTES EN LAS VIAS DE
ADMINISTRACION
• Propiedades del Medicamento
• Objetivo Terapéutico
27

VIAS DE ADMINISTRACION
DE MEDICAMENTOS
• Sublingual
• Gástrica
• Intestinal
• Rectal
• Parenterales (I.M , S.C , I.D)
• Pulmonar
• Transdérmica
• Tópica o Local

30

Efecto de PRIMER PASO
(o “Eliminación pre-sistémica”)
• Es el metabolismo previo (parcial o total)
de un fármaco, antes de llegar a la
circulación sistémica:
– Pared Intestinal
– Hígado
31

• La magnitud con que un fármaco sufre el efecto
de primer paso, es una característica propia de
cada fármaco y depende de su estabilidad, que
esta determinada por la estructura química y los
grupos funcionales de la molécula.
• Es por eso que se utilizan diferentes dosis en las
diferentes presentaciones del fármaco.
33

CINÉTICA DE ABSORCIÓN
DE ORDEN CERO
DE ORDEN UNO

52

EJEMPLO DE ORDEN CERO
TIEMPO
Cp
0 100
1 80
2 60
3 40
4 20
5 0

EJEMPLO DE ORDEN UNO
TIEMPO
Cp
0 47.9
1 30.3
2 18.4
3 11.1
4 6.77
5 4.1

DISTRIBUCION
55

DISTRIBUCION
• Es el proceso por el cual un fármaco
abandona reversiblemente el torrente
sanguíneo y entra al intersticio y/o células
de los tejidos
56

Distribución
Dosis
PLASMA
Cp
Excreción
Metabolismo
57

Factores que modifican la Distribución
– Características físico-químicas del fármaco
– Unión a Proteínas plasmáticas
– Flujo sanguíneo de órganos y tejidos
– Diferencia regional de pH
58

UNION A
PROTEINAS PLASMATICAS
– Albúmina
• Fijación de ácidos
– Glicoproteínas
y
– Lipoproteínas
• Fijación de bases
59

Características de la unión a
proteínas plasmáticas
• Reversible en la mayoría de los casos
• Regulada por la afinidad del fármaco y la proteína
• Depende de la concentración sanguínea del fármaco
• Depende de la concentración sanguínea de la proteína
• Correlación entre unión a PP y lipofilicidad
• La forma activa del fármaco es la forma libre (no unida)
• Es un depósito circulante del fármaco
• Limita la fracción disponible, la velocidad de biotransformación
y la velocidad de excreción del fármaco
60

Factores que alteran la unión a las
proteínas plasmáticas
• Saturación de los sitios disponibles para la unión.
• Patologías que cursan con hipoproteinemia (nefritis,
desnutrición, quemaduras, etc.).
• Competencia entre dos o mas fármacos por el sitio de
unión a proteínas (Interacciones farmacológicas)
62

Distribución de un fármaco
entre dos compartimientos
de diferente pH

LECHE MATERNA
PLASMA
(pH = 7.0) (pH = 7.4)
Ionizada
Ionizada
BASES DEBILES
C LM Cp
No ionizada No ionizada
No ionizada No ionizada
ACIDOS DÉBILES
C LM Cp
Ionizada
Ionizada

• Para los AD:
• Para las BD:
1 + 10
pH1 - pKa
S
1/2
A = --------------------
1 + 10
pH2 - pKa
1 + 10
pKa - pHx
S
x/y
B = --------------------
1 + 10
pKa - pHy

Trampa iónica
• Hace referencia a la utilización del efecto del pH sobre
la absorción y distribución de los fármacos.
• En la intoxicación con barbitúricos (ácidos débiles) la
acidez de la orina favorece la forma no ionizada y por
lo tanto la reabsorción tubular; una medida terapéutica
es alcalinizar la orina con bicarbonato para favorecer su
eliminación.
• En la intoxicación con benzodiacepinas (bases débiles)
una medida terapéutica es la acidificación de la orina
con acido ascórbico para favorecer su eliminación.

68

69

Volúmen APARENTE de distribucion
• Es el Volumen de líquido en el que
aparentemente se ha disuelto el fármaco.
• Es un parámetro farmacocinético que
relaciona la dosis administrada con la
concentración plasmática resultante:
Dosis
Vd = ----------
Cp
70

– Si un fármaco se distribuye ampliamente,
su concentración plasmatica es baja y por
lo tanto tendrá un Vd grande
– Si un fármaco introducido directamente a la
sangre no es capaz de penetrar las células,
se distribuirá únicamente en el plasma. Su
concentración plasmatica será alta y por
consiguiente tendrá un Vd pequeño
71

Ejemplos
• Un paciente de 10 años de edad y 25 Kg. de peso
sufre una crisis asmática; se le administra, en el
servicio de urgencias, un bolo de 400 mg de un
broncodilatador.
La concentración sérica del fármaco fue medida
inmediatamente después de la inyección, siendo de
6 g/mL. Calcular el Vd expresado en L y en L/Kg.
Vd = Do/Cp = 400 mg/ 6 g/mL = 400.000g/ 6 g/mL =
66.666 mL = 66.6 L
66 L/25 Kg = 2.66 L/Kg 72

Ejemplos
• Al inyectar un bolo de 500 mg de un fármaco A a un paciente de
60 Kg, se obtiene una Cp de 100 mg/L. Luego de 1 semana, se
inyecta otro bolo de 100 mg de un fármaco B al mismo paciente,
obteniendose una Cp de 1 mg/L.
1) Calcular el Vd de A y de B.
2) Probablemente, cual tiene una mayor liposolubilidad?
3) De los dos fármacos, cual tiene mayor probabilidad de ser un
anticonvulsivante?
Dosis Cp Vd
Fármaco A 500 mg 100 mg/L 5 L
Fármaco B 100 mg 1 mg/L 100 L
74

CEFAZOLINA
0.19 L/Kg
CEFEPIME 0.26
CEFIXIME 0.30
CEFOTAXIME 0.23
CEFOTETAN 0.14
CEFTAZIDIME 0.23
CEFTRIAXONA 0.16
CEFUROXIME 0.24
75

FACTORES que modifican
el Vd
- Liposolubilidad
- Afinidad por PP
- Transporte activo en sitios blancos
- Caracteristicas del paciente
77

FACTORES QUE MODIFICAN
LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS
• Fijación a proteínas plasmáticas
• Tamaño molecular
• Porcentaje de ionización
• Liposolubilidad
• Acarreadores
• Gasto cardiaco
• Flujo sanguíneo

ELIMINACION
(METABOLISMO + EXCRECION)
80

Distribución
Dosis
PLASMA
Cp
Excreción
Metabolismo
81

METABOLISMO
(o BIOTRANSFORMACION)
82

CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACION
FARMACO
METABOLITO (S)
Mas activo
Igual de activo
Menos activo
Inactivo
Con diferente actividad
83

CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACION
• Modificaciones de la actividad farmacológica:
- Inactivación
- Conversión de un producto inactivo en otro activo: Pro-fármaco
- Conversión de un producto activo en otro activo (más, menos o
igual de activo)
• Facilitación de la excreción de metabolitos por aumento de la
polaridad (hidrosolubilidad)
PRINCIPAL OBJETIVO DEL METABOLISMO !
84

Sistema microsomal hepático
• Es un sistema enzimático asociado a organelos
subcelulares del hepatocito; es el responsable de la
mayor parte de las reacciones de oxidación y
conjugación.
• Puede existir inducción/inhibición enzimática por el
sustrato. INDUCTORES: HC policíclicos, FBT y
Barbitúricos, Corticosteroides, Rifampicina, Etanol,
Fibratos. INHIBIDORES: Ciprofloxacina, Azoles,
Macrólidos, fluoxetina, omeprazol, amiodarona,
haloperidol.
• Existen variaciones genéticas en la disponibilidad
enzimática; p.ej: acetiladores rápidos y acetiladores
lentos (Isoniazida).
85

CITOCROMO P-450
• CYP 3A4 y CYP 2D6
La gran mayoría de medicamentos son
metabolizados por estas enzimas
• Interacciones
86

Típos de REACCIONES
• Fase I
Oxido-reducción e Hidrólisis
• Fase II
Conjugación
– Lipofilicas--->Polares
– Sistema P-450
• Acido glucuronico
• Acido sulfúrico
• Acido acético
87

PROFARMACO
• Fármacos activados por metabolismo
Enalapril
Enalaprilat
Primidona
Fenobarbital
88

Factores que modifican el metabolismo
El metabolismo es el principal responsable
de los cambios intra- e interindividuales que
se presentan tras la administración de una
misma dosis de un fármaco.
• Factores genéticos
• Factores ambientales
• Edad - Género
• Dieta
• Factores patológicos
• Ritmo circadiano
89

EXCRECION
90

Excreción
• Los fármacos son eliminados del organismo
inalterados, o modificados como metabolitos
activos o inactivos.
• El riñón es el principal órgano excretor.
91

EXCRECION RENAL
• Filtración glomerular (pasivo)
• No unido a proteínas
• Bajo PM, hidrosoluble
• Secreción tubular (activo/pasivo)
• Proteínas transportadoras (para
Cationes y para Aniones)
• Túbulo contorneado proximal
• Saturable y no específico
• Competencia
• Reabsorción tubular (pasivo)
• Liposolubles y a favor gradiente
de concentración
• pH de la orina 92

93

94

Depuración (Clearance) o
Aclaramiento (Cl)
Concepto que se refiere a la limpieza,
desaparición o retiro de un determinado
fármaco del plasma, gracias a la
función de los órganos depuradores:
riñón, hígado, etc.
95

Depuración (Clearance) o
Aclaramiento RENAL (Cl)
• Capacidad del riñón para “limpiar” la
sangre de una determinada sustancia.
• Muchos medicamentos sufren depuración
por otras rutas como exhalación,
metabolismo por enzimas plasmaticas o
excreción en heces.
96

Tiempo de VIDA MEDIA
plasmática (t 1/2 )
Es el tiempo requerido para que
la concentración plasmática del
fármaco disminuya en un 50%
(en la fase de eliminación)
97

Cp
8
4
• Este intervalo de tiempo es la vida media
de eliminación (Semi-vida)
t 0 t 1
t 1/2
• Refleja que tan rapido es eliminado el
fármaco por el organismo una vez que ha
sido distribuído
tiempo
98

• El t 1/2 se afecta por todos los factores que
alteren la velocidad de eliminación.
• Algunas veces la unidad de tiempo usada en
farmacocinética no son las horas sino el
número de vidas medias (n t 1/2 ).
100

Tiempo de VIDA MEDIA
BIOLOGICA
Es el tiempo total de duración del
efecto farmacológico, independiente
de la presencia del fármaco en el
plasma sanguíneo.
101

Excreción por otras vías
• Pulmonar: (gases, vapores, alcohol).
• Leche materna.
• Saliva (Circulación entero-entérica)
• Lagrimas.
• Sudor.
102

Excreción fecal y biliar
(circulación entero-hepática)
103

Excreción fecal y biliar
(circulación entero-hepática)
Flórez-Armijo
104

CINÉTICA DE ELIMINACION
DE ORDEN CERO
DE ORDEN UNO

106

EJEMPLO DE ORDEN CERO
TIEMPO
Cp
0 100
1 80
2 60
3 40
4 20
5 0

EJEMPLO DE ORDEN UNO
TIEMPO
Cp
0 47.9
1 30.3
2 18.4
3 11.1
4 6.77
5 4.1

CONSTANTE DE ELIMINACION (Ke)
0,02 h -1 se elimina el 2% en 1 hora
0,20 h -1 se elimina el 20% en 1 hora
A partir de la vida media, se puede calcular la
constante de velocidad de eliminación (Ke):
Ke = 0,693 / t 1/2

Concentración plasmática
ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO)
que alcanza un fármaco después de la administración de
dosis repetidas con intervalos constantes
4
Estado estable: se alcanza después
de aproximadamente 5-7 vidas medias
3
2
Css max
Css min
Fluctuaciones
proporcionales a los
intervalos de dosis
1
0
0 1 2 3 4 5 6
Tiempo (horas)

111

112