You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Stahl’ın</strong> <strong>Temel</strong><br />
<strong>Psikofarmakolojisi</strong><br />
Nörobilimsel ve Pratik Uygulamalar<br />
Üçüncü Baskı<br />
Stephan M. Stahl<br />
Çeviri Editörü<br />
Prof. Dr. İ. Tayfun Uzbay<br />
İSTANBUL TIP KİTABEVİ
©İstanbul Medikal Yayıncılık ÇEVİRİ ESERLER dizisi<br />
<strong>Stahl’ın</strong> <strong>Temel</strong> <strong>Psikofarmakolojisi</strong><br />
Çeviri Editörü: Prof. Dr. İ. Tayfun Uzbay<br />
GATA Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesi - ANKARA<br />
1. Baskı 2012<br />
ISBN - 978-605-4499-33-5<br />
2012 İstanbul Medikal Sağlık ve<br />
Yayıncılık Hizm. Tic. Ltd. Şti.<br />
34104, Çapa-İstanbul-Türkiye<br />
www.istanbultip.com.tr<br />
e-mail: info@istanbultip.com.tr<br />
Adres: Turgut Özal Cad. No: 4/A Çapa-İST.<br />
Tel: 0212.584 20 58 (pbx) 587 94 43 Faks: 0212.587 94 45<br />
w w w . i s t a n b u l t i p . c o m . t r<br />
Yasalar uyarınca, bu yapıtın yayın hakları<br />
istanbul medikal sağlık ve yayıncılık hizm. tic. ltd.şti.’ye aittir.<br />
Yazılı izin alınmadan ve kaynak olarak gösterilmeden,<br />
elektronik, mekanik ve diğer yöntemlerle<br />
kısmen veya tamamen kopya edilemez;<br />
fotokopi, teksir, baskı ve diğer yollarla çoğaltılamaz.<br />
UYA RI<br />
Me di kal bil gi ler sü rek li de ğiş mek te ve ye ni len mek te dir. Stan dart gü ven lik uy gu la ma la rı dik ka te alın ma lı, ye ni araş tır -<br />
malar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli ola bileceği bilinmelidir.<br />
Oku yu cu la ra ilaç lar hak kın da üre ti ci fir ma ta ra fın dan sağ la nan her ila ca ait en son ürün bil gi le ri ni, do zaj ve uy gu la ma<br />
şe kil le ri ni ve kont ren di kas yon la rı kont rol et me le ri tav si ye edi lir. Her has ta için en iyi te da vi şek li ni ve en doğ ru ilaç la rı<br />
ve doz la rı nı be lir le mek uy gu la ma yı ya pan he ki min so rum lu lu ğun da dır. Ya yın cı ve edi tör ler bu ya yın dan do la yı mey da -<br />
na ge le bi le cek has ta ya ve ekip man la ra ait her han gi bir za rar ve ya ha sar dan so rum lu de ğil dir.<br />
Yayına hazırlayan İstanbul Medikal Yayıncılık Ltd. Şti.<br />
Yayıncı sertifika no: 12643<br />
İmy adına grafikerler Tuğçe Yıldırım, Mesut Arslan<br />
Çeviri editörü Prof. Dr. İ. Tayfun Uzbay<br />
Redaksiyon ve düzelti Tuğçe Yıldırım, Gaye Bilim<br />
Kapak İmy Tasarım /orjinalden adapte<br />
Baskı ve cilt Oray Basım<br />
Eskoop Sanayi Sitesi B1 Blok No:63<br />
Başakşehir /İST Tel: 0212. 671 70 92<br />
ii
İçindekiler<br />
Üçüncü Baskıya Önsöz<br />
Çeviri Editörünün Önsözü<br />
v<br />
viii<br />
Bölüm 1<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevi 1<br />
Bölüm 2<br />
Sinaptik Nöronal İleti ve Sinir Sisteminin Anatomik Açıdan Ele Alınması 21<br />
Bölüm 3<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi 51<br />
Bölüm 4<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve<br />
G protein-Kenetli Reseptörler 91<br />
Bölüm 5<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler 123<br />
Bölüm 6<br />
Psikiyatrik Genetik 177<br />
Bölüm 7<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devreleri 195<br />
Bölüm 8<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara 223<br />
Bölüm 9<br />
Psikoz ve Şizofreni 247<br />
Bölüm 10<br />
Antipsikotik İlaçlar 327<br />
Bölüm 11<br />
Duygu Durumu Bozuklukları 453<br />
Bölüm 12<br />
Antidepresanlar 511<br />
iii
Bölüm 13<br />
Duygu Durumu Dengeleyiciler 667<br />
Bölüm 14<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler 721<br />
Bölüm 15<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi 773<br />
Bölüm 16<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi 815<br />
Bölüm 17<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu 863<br />
Bölüm 18<br />
Demans Tedavisi 899<br />
Bölüm 19<br />
Ödul Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötuye Kullanımı ve Tedavileri 943<br />
Önerilen Kaynaklar 1013<br />
İndeks 1057<br />
iv<br />
İçindekiler
Üçüncü Baskıya Önsöz<br />
<strong>Stahl’ın</strong> <strong>Temel</strong> <strong>Psikofarmakolojisi</strong> kitabı üçüncü baskısında, kelime sayısı ve şekillerde<br />
ikinci baskıya oranla iki katına, ilk baskıya oranla da neredeyse dört katına ulaşmıştır.<br />
Bu zaman periyodunda psikofarmakoloji alanında inanılmaz bir gelişme kaydedilmiş;<br />
aynı zamanda nörotransmitterler ve reseptörlerdeki sınırlı bakış açısından, beyin yolakları,<br />
nöro-görüntüleme, genetik ve sinyal iletim sistemlerine doğru bir yönelim kayması<br />
olmuştur. <strong>Stahl’ın</strong> <strong>Temel</strong> <strong>Psikofarmakolojisi</strong> kitabının üçüncü baskısı alandaki bu dönüşümü<br />
yansıtmayı denemiş ve bu yönelime ait elemanlar bu yeni baskının her bölümüne dahil edilmiştir.<br />
Üçüncü baskıdaki diğer değişiklikler çeşitli nörotransmitter sistemleri ve bunların yolaklarının<br />
teorik olarak psikofarmakolojideki mevcut tedavilerle olan ilişkisinin tartışılmasını<br />
da içermektedir. Son yıllarda piyasaya birçok yeni ilaç sunulmuştur ve birçoğu da halen klinik<br />
araştırma safhasındadır. Bunlara da bu baskıda değinilmiştir.<br />
Özellikle, kitabın başlangıç bölümündeki temel sinirbilim alanı ikinci baskıda dört bölümken,<br />
bu baskıda sekiz bölüme genişletilmiştir. Klinik bölümler 10’dan 11’e çıkartılmış,<br />
ayrıntılı olarak tekrar düzenlenmiş, yazılmış ve her bölümde iki katı şekille tekrar resmedilmiştir.<br />
Bununla beraber, birinci ve ikinci baskıdaki didaktik üslup değiştirilmemiş ve üçüncü<br />
baskıda da aynen devam ettirilmiştir.<br />
Kitap metni pragmatikten ziyade kavramsal düzeyde yazılmıştır. Konular ifade edilirken<br />
kolay anlamaya yardımcı olacak basitleştirmeler yapılmış ve kuralları içeren fikirler de eklenmiştir.<br />
Bu arada kuralların istisnalarının kesinliğinden ve tartışılmasından kaçınılmıştır.<br />
Bu nedenle bu kitapta psikofarmakoloji alanında sofistike konularla ilişkili uzmanlar hedeflenmemiştir.<br />
Aynı zamanda yaygın olarak orijinal makalelerden çok kitaplar, derlemeler ve<br />
birkaç orijinal makale kaynak olarak refere edilmiş ve her bölümde kısıtlı bir ilave okuma listesi<br />
verilmiştir. En sık kullanılan 100 veya benzeri psikotrop ilacı reçete edenler için, bu bilgiler,<br />
benzer bir kitap olan <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji Reçeteleme Kılavuzu’nda mevcuttur.<br />
Şimdi <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji’ye online/çevrimiçi olarak www.essentialpsych.org adresinden<br />
ulaşma imkanınız da bulunmaktadır. 2008 sonbaharı itibariyle bu yeni web sitesinin faaliyete<br />
başladığını duyurmaktan gurur duymaktayız. Bu web sitesi sadece <strong>Stahl’ın</strong> <strong>Temel</strong><br />
<strong>Psikofarmakolojisi</strong> değil <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji Reçeteleme Kılavuzu da dahil tüm <strong>Temel</strong><br />
Psikofarmakoloji serisi içerisinde arama yapma imkanı verecektir. Bu site düzenli olarak güncellenecek<br />
ve bu yüzden temel psikofarmakoloji konusunda bu kitapların farklı baskıları arasında<br />
bilmeniz gerekenler konusunda ihtiyaç duyacağınız en güncel kaynağı sağlayacaktır.<br />
v
Yeni içeriğin çoğu güncellenen dersler, kurslar, sunumlar ve yazdığım makalelerden gelmektedir.<br />
Yeni şekillerin birçoğu Sinirbilim Eğitim Enstitüsü’nün web sitesinde animasyon<br />
olarak yer almaktadır. Burada ayrıca dersler, sunumlar, makaleler, devam eden medikal eğitim<br />
(CME) dizileri, testler, sertifika programları ve daha fazlasına da ulaşılabilmektedir. Bu<br />
interaktif referansı Sinirbilim Eğitim Enstitüsü’nün web sitesini www.neiglobal.com adresinden<br />
ziyaret ederek keşfedin. Eğer daha kapsamlı materyallerle ilgiliyseniz her iki web sitesine<br />
birden erişimi seçebilirsiniz.<br />
Genel olarak bu kitap psikofarmakolojinin temellerini basitleştirilmiş ve kolaylıkla okunabilecek<br />
bir formda sunmayı amaçlamaktadır ve okuyucuyu daha sofistike kitaplara ve profesyonel<br />
literatüre başvurmaya hazırlayabilir. Kitaptaki bilgi organizasyonu okuyucu için<br />
akılda tutmayı/hatırlamayı geliştirdiği gösterilen programlanmış öğrenmenin prensiplerini<br />
yani tekrarlama ve ilişkilendirmeyi uygulamaktadır.<br />
Bu nedenle, yeni başlayanların ilk önce renkli şekilleri ve bu şekillerin açıklamalarını gözden<br />
geçirmesi önerilir. Metinde bahsedilen her konuya görsel olarak grafik/şekil ve imgelerde<br />
değinilmiştir. Daha sonra metni başından itibaren okuyun aynı zamanda şekillere de göz gezdirin.<br />
Metin okunduktan sonra tüm kitap içindeki çeşitli renkli şekiller kullanılarak tekrar gözden<br />
geçirilebilir. Sinirbilim Eğitim Enstitüsü’nün bir üyesi olarak, www.neiglobal.com<br />
adresindeki içerikten tıbbi eğitim dizinlerinin devam ettirilmesi için ve faydalı interaktif bir referans<br />
olarak çevrimiçi olarak da yararlanılabilirsiniz. Bu sitede şekillerin birçoğu animasyonlu<br />
biçimde bulunmaktadır. <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji çevrimiçi sitesinde, <strong>Temel</strong><br />
Psikofarmakoloji serisi kitaplarında ele alınan konularla ilgili arama da yapılabilir.<br />
Materyallerin bu şekilde kullanımı tekrarlama ve şekillerle görsel öğrenmenin unsurlarını<br />
birleştirdiği için önemli derecede programlanmış bir öğrenme oluşturacaktır. Özellikle okuduğu<br />
metinden daha çok görsel kavramlardan daha iyi bilgi edinen ‘‘görsel öğreniciler’’ için<br />
şekillerle öğrenilen görsel kavramların yazılı metindeki özet kavramları zenginleştireceğini<br />
umuyorum.<br />
Psikofarmakoloji ile daha önceden ve halihazırda ilgilenenler için de bu kitap baştan sona<br />
kolay bir okuma sağlayacaktır. Şekiller ve metin arasındaki ileri ve geriye gidişler iyi bir etkileşim<br />
sağlayacaktır. Böylece tüm metin okunduktan sonra şekiller üzerinden tüm kitabın<br />
baştan tekrar gözden geçirilmesi de kolay olacaktır. İlaveten, Sinirbilim Eğitim Enstitüsü’nün<br />
web sitesi <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji öğrenme deneyimini daha fazla geliştirecektir ve <strong>Temel</strong><br />
Psikofarmakoloji Online bu alandaki konularda hızlı arama sağlayacaktır.<br />
Üçüncü baskıda yapılan özgül güncellemelerle, temel bilimlerle ilişkili olan ilk bölümün<br />
nöronun yapısı ve işlevleri, sinaps oluşumu, sinyal iletim-dönüştürme sistemleri, iyon kanalları,<br />
psikiyatrik genetik, beyin yolakları, nöro-görüntüleme ve psikiyatrik hastalıkların semptomlarıyla<br />
ilişkili beyin yolaklarındaki bozukluklara bağlı hastalık modelleri konularında<br />
içeriği genişletilmiştir.<br />
Klinik bilimlerle ilişkili ikinci bölüm de geniş ölçüde yeniden düzenlenmiş, psikozlar ve<br />
antipsikotikler, özellikle nörotransmitter glutamat, NMDA (N-metil D-aspartat) reseptör işlevi<br />
azalmasına bağlı şizofreni hipotezi ve şizofrenideki genetik gelişmeler konularını da kapsayacak<br />
şekilde genişletilmiştir. Bu bölüme, ayrıca geniş kapsamlı olarak kardiyometabolik<br />
riskler ve antipsikotiklerle ilişkili sedasyonun yanısıra birçok yeni antipsikotik de dahil edilmiştir.<br />
Duygu durumu bozuklukları bölümünde, unipolar ve bipolar bozuklukların tanımı genişletilmiş<br />
ve tüm bipolar spektrumu tartışılmıştır. Hastalığın semptomlarıyla eşleşen kısımlarını<br />
vi<br />
Üçüncü Baskıya Önsöz
içeren tüm klinik bölümlerde, beyin yolaklarındaki tartışmaya açık çeşitli hipotetik bozukluklar<br />
dahil edilmiştir. Antidepresanlar bölümünde yeni ilaçlar ve test aşamasının son evresindeki<br />
ajanlar da dahil edilmekle kalmayıp, halen değerli terapötikler olarak önemini sürdüren<br />
fakat patent süresi dolmuş, reklamı yapılmayan ‘‘eski’’ (ve sıklıkla görmezden gelinen) ilaçların<br />
da kapsamı genişletilmiştir. Bu bölümdeki yeni kısımlar: Kadınlar ve antidepresanlar, trimonoamim<br />
modülatörler ve antidepresanların etkisini artırabilecek beyin<br />
stimülasyon/uyarılma tedavileri, major depresyonda tam iyileşmeyi sağlamak ve artık semptomların<br />
tedavisinde antidepresanları kombine etmek için semptoma dayalı antidepresan seçim<br />
algoritmalarının tartışılmasıdır. Duygu durumunu düzenleyen ilaçlara özgül bir bölüm ilave<br />
edilmiştir. Bu bölüm sadece bipolar bozuklukların tedavisinde kullanılan ilaçların etki mekanizmalarını<br />
değil, aynı zamanda bu hastalığın tedavisinde ilaçların kombine olarak kullanılmasını<br />
da açıklamaktadır.<br />
Anksiyete bozuklukları ile ilgili bölüm ise korkuyla koşullanma, korkunun ortadan kalkması<br />
ve stres biyolojisi konularıyla birlikte çeşitli anksiyete bozukluklarını ve bunların tedavilerini, ayrıca<br />
anksiyolitikleri ve yeni etki mekanizmalarına sahip ufukta görünen yeni ilaçları kapsamaktadır.<br />
Sadece insomnia değil, aynı zamanda çeşitli uyku bozukluğu tiplerini de içeren uyku<br />
bozuklukları ve bunların tedavileri, yeni ve ayrı bir bölüm olarak, konu ile ilişkili yeni bir nörotransmitter<br />
sistemi olan histamini de kapsayacak şekilde büyük oranda genişletilmiştir.<br />
Kronik ağrı ve fibromyalji ile bunların tedavileri hakkında da yeni bir bölüm ilave edilmiştir.<br />
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, çocuklarda ve erişkinlerde hem stimülanları<br />
hem de stimülan olmayan ilaçları kapsayacak şekilde yeni bir bölüm olarak yer almıştır. Demans<br />
da yine ayrı bir bölümdür ve ufukta görülen, hastalığı modifiye edici tedaviler üzerinde<br />
durmaktadır. İlaç kötüye kullanımını da içeren ödüllendirme ile ilgili son bölüm büyük oranda<br />
genişletilmiştir ve aynı zamanda başka ödüllendirme bozuklukları olan cinsel işlev bozuklukları,<br />
yeme bozuklukları ve dürtü bozukluklarını da kapsamaktadır.<br />
Yaşadığımız dönem sinirbilim ve ruh sağlığı alanlarında inanılmaz heyecan verici bir zamandır.<br />
Çünkü mevcut terapötikleri kullanan klinisyenler için ve psikofarmakoloji alanına<br />
girebilecek gelecekteki tedavileri bekleyen uzmanlar için etkileyici ve çekici fırsatlar yaratmaktadır.<br />
Büyüleyici psikofarmakoloji alanına yapacağınız bu seyahatteki ilk adımınız için en<br />
iyi dileklerimle.<br />
Stephen M. Stahl, MD, PhD<br />
Üçüncü Baskıya Önsöz<br />
vii
Çeviri Editörünün Önsözü<br />
<strong>Stahl’ın</strong> <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji’sinin gözden geçirilmiş ve genişletilmiş üçüncü baskısı<br />
Türkçeye çevrilerek kullanımınıza sunulmaktadır. Kitap psikiyatrik hastalıkların<br />
ilaçlarla tedavisini ve nörobiyolojisindeki güncel klinik gelişmeleri anlaşılır ve basit<br />
bir dille sunuyor. Karmaşık gibi görünen nörobiyolojik mekanizmalar ve ilaç etki mekanizmaları<br />
akıllıca çizilmiş ve renklendirilmiş resimler aracılığıyla kolayca anlaşılır bir şekle getirilmiştir.<br />
Bu yönüyle kitap, öğrenciler, bilim insanları ve diğer mental sağlık profesyonelleri<br />
için temel bir metin olma özelliğine sahiptir ve dilimize çevrilmiş olmasının Türkiye’deki Psikofarmakoloji<br />
eğitimine katkı sağlayacağı inancındayım.<br />
Kitabın çevirisinde Anatomi, Deneysel Psikoloji, Fizyoloji, Geriatri, Nöroloji, Psikiyatri,<br />
Tıbbi Genetik, Tıbbi Farmakoloji ve Toksikoloji alanlarından 16 uzman çalışmıştır. Bölüm çevirilerinin<br />
konu ile ilişkili, bilimsel birikimi ve çalışmaları olan veya konuya özel ilgisi olan<br />
uzmanlarla eşleştirilmesine özen gösterilmiştir.<br />
Bazı tıbbi terimlerin Türkçeye çevrilmesi her zaman tartışma konusu olmuştur. Latince veya<br />
başka yabancı dil kökenli bazı sözcüklerin modifiye edilerek bilimsel konuşma ve yazma dilimize<br />
yerleşmiş şekilleri yıllardır kullanılagelmiştir ve anlaşılırlıkları ile ilişkili bir sorun yoktur.<br />
Bunların tamamen Türkçeye çevrilmesi, özellikle klinisyenlerle ortak bir dili konuşma ve anlaşabilme<br />
açısından bazen sorun yaratabilmektedir. Kitap içeriğinin temel bilimciler kadar klinik<br />
bilimcileri de ilgilendirdiği göz önüne alınarak anlaşılırlıkla ilişkili sorun yaratabileceği düşünülen<br />
ifadeler ve terimler Türkçeye çevrilmek yerine konuşma dilinde kullanıldığı gibi bırakılmıştır.<br />
Bilimsel konuşma ve yazma dilimize yerleşmiş bazı kısaltmalar da (SSRI’lar gibi) olduğu<br />
gibi bırakılmıştır. Ancak bunların açılımı Türkçe olarak ifade edilmiştir.<br />
Kitapta genel olarak Türkçenin doğru ve güncel kullanılmasına özen gösterilmiş, çevirinin<br />
tümünde ortak bir dil birliği sağlamak için azami dikkat ve çaba sarf edilmiştir. Buna rağmen,<br />
oldukça kapsamlı olan bu kitabın çevrilmesi sırasında gözden kaçan bazı hatalar da<br />
mutlaka olmuştur. Bunun için okuyucunun hoş görüsüne sığınıyoruz.<br />
Bu önemli eseri Türkçeye kazandırmak için özveri ile çalışan ekip arkadaşlarıma ve kitabın<br />
basımını titizlikle gerçekleştiren İstanbul Tıp Kitabevi çalışanlarına teşekkür ediyorum.<br />
Prof.Dr. İ. Tayfun Uzbay<br />
Ankara, Nisan 2012<br />
viii
Katkıda Bulunanlar (Soyadına göre alfabetik sıralı)<br />
Doç.Dr. Tevfik ALICI<br />
Uludağ Üniversitesi<br />
Fen ve Edebiyat Fakültesi<br />
Deneysel Psikoloji Anabilim Dalı<br />
BURSA<br />
alici@uludag.edu.tr<br />
Doç.Dr. Ayhan BOZKURT<br />
19 Mayıs Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi<br />
Fizyoloji Anabilim Dalı<br />
SAMSUN<br />
abozkurt@omu.edu.tr<br />
Doç.Dr. Gökhan GÖKTALAY<br />
Uludağ Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi<br />
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı<br />
BURSA<br />
goktalay@gmail.com<br />
Doç.Dr. Murat GÜLSÜN<br />
Isparta Asker Hastanesi<br />
Psikiyatri Kliniği Şefi<br />
ISPARTA<br />
mgulsun@gmail.com<br />
Yrd. Doç.Dr. H. İlker İPEKDAL<br />
Yakındoğu Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi Hastanesi<br />
Nöroloji Anabilim Dalı<br />
Lefkoşa – KKTC<br />
ipekdal@yahoo.com<br />
Yrd.Doç.Dr. Hakan KAYIR<br />
Gülhane Askeri Tıp Fakültesi<br />
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı<br />
ANKARA<br />
hakankayir@yahoo.com<br />
Yrd. Doç.Dr. İpek KOMSUOĞLU<br />
ÇELİKYURT<br />
Kocaeli Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi<br />
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı<br />
KOCAELİ<br />
ikomsu@hotmail.com<br />
Uzm.Dr. Salih KOZAN<br />
Gülhane Askeri Tıp Fakültesi<br />
Tıbbi Genetik Anabilim Dalı<br />
ANKARA<br />
salkozan@yahoo.com<br />
Yrd.Doç.Dr. Oğuz MUTLU<br />
Kocaeli Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi<br />
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı<br />
KOCAELİ<br />
Uzm.Dr. M. İlkin NAHARCI<br />
Gülhane Askeri Tıp Fakültesi<br />
Geriatri Bilim Dalı<br />
ANKARA<br />
inaharci@gata.edu.tr<br />
ix
Dr. Emine Nur ÖZDAMAR<br />
Maltepe Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi<br />
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı<br />
İSTANBUL<br />
akkayae81@hotmail.com<br />
Doç.Dr. Hakan PARLAKPINAR<br />
İnönü Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi<br />
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı<br />
MALATYA<br />
hparlakpinar@inonu.edu.tr<br />
Doç.Dr. Esra SAĞLAM<br />
Üsküdar Üniversitesi<br />
NP İstanbul Hastanesi<br />
Tıbbi Farmakoloji Uzmanı<br />
İSTANBUL<br />
esra.k.saglam@gmail.com<br />
Uzm.Dr. K. Gökhan ULUSOY<br />
Gülhane Askeri Tıp Fakültesi,<br />
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı<br />
ANKARA<br />
kgulusoy@gata.edu.tr<br />
Prof.Dr. İ.Tayfun UZBAY<br />
Gülhane Askeri Tıp Fakültesi,<br />
Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesi<br />
ANKARA<br />
tuzbay@gata.edu.tr<br />
Uzm.Dr. Görkem YARARBAŞ<br />
Ege Üniversitesi Madde Bağımlılığı,<br />
Toksikoloji ve İlaç Bilimleri Enstitüsü<br />
İZMİR<br />
gorkem.yararbas@ege.edu.tr<br />
Prof.Dr. Emel ULUPINAR<br />
Osmangazi Üniversitesi<br />
Tıp Fakültesi,<br />
Anatomi Anabilim Dalı<br />
ESKİŞEHİR<br />
eulupi@ogu.edu.tr<br />
x<br />
Katkıda Bulunanlar
BÖLÜM 1<br />
Prof. Dr. Emel ULUPINAR<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
Nöronların çeşitleri<br />
• Genel yapı<br />
• Özgün nöronların yapısı<br />
Bir nöronun işlerliği ve iç işletimi<br />
• Hücre içi organeller<br />
• Protein sentezi<br />
• Nöronal taşıma: Moleküllerin ve organellerin nöron genelinde alınması ve taşınması<br />
Özet<br />
Nöronlar beyindeki kimyasal iletişim hücreleridir. İnsan beyni onlarca milyar<br />
nöron içermekte ve bunların her biri de binlerce başka nöronla bağlantı kurmaktadır.<br />
Bunun sonucunda beyin sinaps olarak bilinen trilyonlarca özel bağlantıya<br />
sahiptir. Nöronların çok farklı büyüklük, uzunluk ve şekillere sahip olmasının<br />
yanı sıra beyindeki lokalizasyonları da işlevlerini belirlemektedir. Nöronların işlevleri<br />
bozulduğunda, davranışsal bozukluklar ortaya çıkabilir. İlaçlar nöronların işlevlerini değiştirdiğinde<br />
bu davranışsal bozukluklar düzelebileceği gibi, daha da kötüleşebilir veya<br />
ilaçlar nöronların işlevlerini etkileyerek davranışsal bozukları ortaya çıkarabilir. Bu nedenle<br />
bu bölümde; normal nöronların yapı ve işlevlerinin psikiyatrik hastalıkların ve tedavilerinin<br />
anlaşılmasına bir temel oluşturmak üzere özetlenmesi amaçlanmıştır.<br />
Nöronların çeşitleri<br />
Genel yapı<br />
Bu kitap nöronları genellikle temsili bir yapı (Şekil 1-A ve B’de gösterilen gibi) ile betimleyecekse<br />
de; gerçekte çoğu nöronlar özgün yapısal özelliklere sahiptir (bakınız Şekil<br />
1-2’ den 1-8’e). Bütün nöronlar soma olarak bilinen bir hücre gövdesine sahiptir ve diğer<br />
nöronlardan dendritleri, bazen dendritleri üzerindeki dikensi çıkıntıları ve genellikle de<br />
detaylı bir “ağaç” şeklinde dallanan dendritleri aracılığıyla bilgi almak üzere yapısal olarak<br />
düzenlenmiştir (Şekil 1-1A ve B). Nöronlar aynı zamanda diğer nöronlara bir akson<br />
aracılığıyla bilgi göndermek üzere de yapılanarak, aksonun “yolu boyunca” (Şekil1-1A)<br />
veya sonunda (presinaptik akson sonlanmalarında) (Şekil 1-1A) presinaptik uçları oluşturmaktadır.<br />
Özgün nöronların yapısı<br />
Merkezi sinir sistemindeki çoğu nöronlar özgün yapılara sahiptir. Örneğin, her piramidal<br />
hücre üçgen piramide benzeyen şekilde bir hücre gövdesine sahiptir (Şekil 1-2A piramidal<br />
hücrenin gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-2B temsili gösterimidir). Her birinin yaygın şekilde<br />
dallanan bir yumrulu apikal dendriti ve daha kısa olan bazal dendritleri vardır (Şekil<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
1
dendritler<br />
dendritler<br />
dendritik yumrular<br />
hücre gövdesi (soma)<br />
dendritik<br />
ağaç<br />
akson<br />
yol boyunca<br />
presinaptik<br />
akson<br />
sonlanmaları<br />
hücre gövdesi (soma)<br />
dendritik yumrular<br />
akson<br />
presinaptik akson<br />
sonlanmaları<br />
nöronun genel<br />
yapısı<br />
nöronun bir diğer<br />
genel yapısı<br />
ŞEKİL 1-1A ve B. Nöronun karakteristik yapısı. Bu nöronun bir sanatçı gözüyle tasarlanmış şekilsel yapısıdır.<br />
Bütün nöronlar soma olarak bilinen ve sinirin komuta merkezi olan ve hücrenin çekirdeğini içeren bir<br />
hücre gövdesine sahiptir. Bütün nöronlar aynı zamanda yapısal olarak bilgiyi hem almak, hem de göndermek<br />
üzere düzenlenmiştir. Nöronlar bilgiyi bir akson aracılığıyla gönderirken, aksonun geçtiği (yolu boyunca) veya<br />
sonlandığı yerde presinaptik sinir uçlarını oluştururlar (A). Nöronlar diğer nöronlardan dendritleri, bazen de<br />
dendritleri üzerindeki yumruları ve sıklıkla da detaylı bir şekilde dallanan dendrit ağacı aracılığıyla bilgi alırlar<br />
(B). Her ne kadar bütün nöronlar bu ortak özellikleri paylaşırsa da, özelleşmiş işlevleri yürüten özgün yapılara<br />
sahip olabilirler.<br />
1-2B) ve aynı zamanda hücre gövdesinin bazal kutbundan çıkan tek bir akson da içerir.<br />
Piramidal nöronlar, serebral korteksin herhangi bir yerinde olduğu kadar, işlevsel açıdan<br />
önemli olan prefrontal korteksdeki nöronların da büyük bir çoğunluğunu oluşturduğundan,<br />
bu kitapta ayrıntılı bir şekilde tartışılmıştır. Diğer bazı nöronlar dendritik ağaçlarının<br />
şekillerine göre adlandırılmaktadır. Örneğin, sepet hücreleri dendritik ağaçlarının<br />
yayvan olarak dallanması nedeniyle sepete benzediğinden bu şekilde adlandırılmıştır<br />
(Şekil 1-3A sepet hücresinin gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-3B temsili gösterimidir). Sepet<br />
hücreleri korteksdeki ara nöronlar olarak görev yapar ve horizontal olarak geniş bir alana<br />
yayılan aksonları diğer kortikal nöronların gövdeleri ile birçok lokal inhibitör bağlantılar<br />
kurabilir. Çifte buket hücreleri de korteksteki inhibitör ara nöronlardandır ve oldukça ilginç,<br />
vertikal yönde çift bombeli, sanki iki çiçek buketine benzeyen, bir görünüme sahiptir.<br />
(Şekil 1-4A çifte buket hücresinin gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-4B temsili<br />
gösterimidir). Her bir çifte buket hücresi, vertikal olarak uzanan sıkı bir akson demetine<br />
sahiptir ve variköz kollateralleri ile diğer çifte buket hücreleri de dâhil olmak üzere, diğer<br />
kortikal nöronların dendritlerine ulaşır ve bu hücrelere inhibitör girdi temin eder. Dikensi<br />
nöronlar, tahmin edilebileceği gibi, dikensi görünümlü dendritlere sahiptir (Şekil 1-5A di-<br />
2 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
motor korteks<br />
apikal dendrit<br />
dendritik<br />
ağaç<br />
piramidal hücre<br />
gövdesi (soma)<br />
piramidal hücre<br />
gövdesi<br />
bazal dendritler<br />
geri dönen kollateral (akson)<br />
akson<br />
akson<br />
presinaptik akson<br />
sonlanması<br />
presinaptk akson<br />
sonlanması<br />
gerçeğe yakın pramidal hücre<br />
piramidal hücrenin temsili şekli<br />
ŞEKİL 1-2A ve B Piramidal hücreler. Piramidal hücrelerin (A’da daha gerçekçi ve B’de temsili olarak gösterilmiştir)<br />
üçgen piramit şekline benzeyen bir hücre gövdesi, yaygın şekilde dallanan yumrulu bir apikal dendriti,<br />
daha kısa bazal dendritleri ve hücre gövdesinin bazal kutbundan çıkan tek bir aksonu vardır. Serebral<br />
korteksteki, özellikle de prefrontal korteksteki nöronların çoğunluğu piramidal nöronlardır.<br />
kensi nöronun gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-5B temsili bir gösterimidir). Dikensi nöronların<br />
büyük çoğunluğu striatum’da bulunur ve oldukça fazla dallanan ve elbetteki, yoğun<br />
bir şekilde yumrularla kaplanan dendritik dalları her yöne doğru uzanarak korteks, talamus<br />
ve substantia nigra’dan girdiler alırlar. Dikensi nöronlar; ya striatumu terk eden ya<br />
da komşu dikensi nöronlara ulaşabilmek için daireler yaparak geri dönen yan dallar şeklindeki<br />
uzun aksonlara sahiptir. Son olarak, serebellum Purkinje hücreleri de özgün bir<br />
dendritik ağaç meydana getirir ki, bu yapı gerçek bir ağaca çok benzemektedir (Şekil 1-<br />
6). Bu dendritik ağaç, apikal pozisyonundan yelpaze gibi açılarak yaygın bir şekilde dallanır<br />
ve bazal kutbundan da tek bir akson çıkar.<br />
Bir başka nöron tipi de özgün aksonal yapısına göre “şamdan nöron” olarak adlandırılır<br />
(Şekil 1-7A şamdan nöronun gerçeğe yakın bir çizimi ve 1-7B temsili gösterimidir).<br />
Bu hücrenin aksonları, eski model şamdanlar gibi vertikal olarak uzanan fişeklere benzer<br />
şekildedir ve her birinde ince bağlantı parçalarıyla birbirine bağlanmış aksonal şişkinlikler<br />
içeren değişik görünümlü akson sonlanmaları bulunur. Şamdan nöronlar da yine korteksteki<br />
bir başka inhibitör ara nöron tipidir ve aksonlarındaki karakteristik “şamdan”<br />
sonlanmaları özellikli bir yere ve işleve sahiptir. Şöyle ki: Piramidal hücrelerin aksonlarının<br />
başlangıç bölümüne yakın olanları inhibitör temas noktaları olarak işlev görür. Bu<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
3
dendritler (bir sepet<br />
şekline benzeyen<br />
ağaç)<br />
presinaptik akson<br />
sonlanmaları<br />
sepet hücre gövdesi<br />
akson<br />
sepet hücre gövdesi<br />
akson<br />
presinaptik akson<br />
sonlanmaları<br />
gerçeğe yakın sepet hücre<br />
sepet hücrenin temsili<br />
dendritler (bir sepet<br />
şekline benzeyen<br />
dendritik ağaç)<br />
ŞEKİL 1-3A ve B Sepet nöronlar. Sepet nöronlar, yayvan bir şekilde dallanan dendritik ağaçları sepete benzediği<br />
için bu şekilde adlandırılırlar (A’da daha gerçekçi, B’de temsili olarak gösterilmiştir). Bunlar, diğer nöronların<br />
somalarıyla çok sayıda inhibitör temas noktaları oluşturmak üzere horizontal olarak yayılan aksonları<br />
olan kortikal ara nöronlardır.<br />
dendritler<br />
hücre gövdesi<br />
akson<br />
presinaptik akson<br />
sonlanması<br />
dendritler<br />
buket şekilli<br />
dendritik ağaç<br />
yumrular<br />
hücre gövdesi<br />
buket şekilli<br />
dendritik ağaç<br />
akson<br />
presinaptik akson<br />
sonlanması<br />
gerçeğe yakın buket hücre<br />
buket hücrenin temsili şekli<br />
ŞEKİL 1-4 A ve B Çifte buket hücreleri. Çifte buket hücreleri, vertikal istikamette çift-bombeli, sanki iki çiçek<br />
buketine benzeyen, görünümlerinden dolayı bu şekilde adlandırılırlar (A’da daha gerçekçi, B’de temsili olarak<br />
gösterilmiştir). Sepet hücreleri gibi, çifte buket hücreleri de korteksteki inhibitör ara nöronlardandır. Bunlar,<br />
vertikal olarak uzanan sıkı bir akson demetine sahiptir ve variköz kollateralleri ile diğer çifte buket hücreleri<br />
de dahil olmak üzere diğer kortikal nöronların dendritlerini inerve ederler.<br />
4 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
dikensi nöron<br />
hücre gövdesi<br />
akson<br />
dikensi nöron<br />
hücre gövdesi<br />
presinaptik<br />
akson<br />
sonlanması<br />
yumrulu dendritler<br />
akson<br />
presinaptik<br />
akson<br />
sonlanması<br />
yumrulu<br />
dendritler<br />
gerçeğe yakın dikensi nöron<br />
dikensi nöronun şekli<br />
ŞEKİL 1-5A ve B Dikensi nöronlar. Dikensi nöronların dendritleri tüm yönlere doğru ışınsal tarzda dağılır ve<br />
yoğun bir şekilde yumrularla kaplanmıştır (A’da daha gerçekçi, B’de temsili olarak gösterilmiştir). Dikensi nöronlar<br />
çoğunlukla striatumda bulunurlar ve korteks, talamus ve substantia nigra’dan girdi alırlar.<br />
ŞEKİL 1-6 Purkinje hücreleri.<br />
Serebellumun Purkinje hücreleri,<br />
apikal pozisyonundan yelpaze<br />
gibi açılarak yaygın bir şekilde<br />
dallanan dendritik ağaçlara ve<br />
hücrenin bazal kutbundan çıkan<br />
bir tek aksona sahiptir.<br />
tipik Purkinje<br />
dendritik ağacı<br />
hücre gövdesi<br />
akson<br />
presinaptik akson<br />
sonlanması<br />
Purkinje hücresi<br />
nedenle, şamdan nöronlar akso-aksonik sinaps olarak adlandırılan yerlerde sonlanırlar. Piramidal<br />
hücre aksonlarının başlangıç kısımları, bir aksonu ateşleyip ateşlemeyeceğine<br />
karar vermede en etkili bölgesi olduğundan; şamdan nöronların piramidal nörona en güçlü<br />
inhibitör girdiyi temin etme potansiyeli vardır ve hatta piramidal hücrelerin ateşlemesini<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
5
dendritler<br />
dendritik ağaç<br />
hücre gövdesi<br />
hücre gövdesi<br />
şamdan<br />
akson<br />
sonlanmaları<br />
akson<br />
şamdan<br />
akson<br />
sonlanmaları<br />
akson<br />
A gerçeğe yakın şamdan nöron B şamdan nöronun temsili<br />
ŞEKİL 1-7A ve B Şamdan nöronlar. Şamdan nöron, özgün aksonal yapısından dolayı bu şekilde adlandırılır<br />
(A’da daha gerçekçi, B’de temsili olarak gösterilmiştir). Aksonları; her biri ince bağlantı parçalarıyla birbirine<br />
bağlanmış aksonal şişkinlikler içeren, vertikal olarak uzanmış fişeklere benzer şekilli akson<br />
sonlanmalarına sahip, eski model şamdanlara benzer. Sepet nöronları ve çifte buket hücreleri gibi şamdan<br />
nöronlar da korteksteki inhibitör ara nöronlardandır. Aksonlarının “şamdan” sonlanmaları, piramidal hücre aksonlarının<br />
başlangıç bölümüyle yakın temasa gelerek, akso-aksonik sinaps olarak adlandırılan yapıları oluşturur.<br />
Bu sinaps aracılığıyla şamdan nöron, bir piramidal nörona potansiyel olarak güçlü bir inhibitör girdi temin<br />
eder; hatta muhtemelen piramidal hücrenin ateşlemesini tamamen sonlandırır. Çoğu şamdan nöronlar belirli<br />
bir piramidal hücreye girdi sağlar ve her bir şamdan nöron, birkaç piramidal hücreye girdi temin edebilir.<br />
tamamen önleyebilmesi bile olanaklıdır. Çoğu şamdan nöronlar belirli bir piramidal hücreye<br />
girdi sağlar ve her bir şamdan nöron, birkaç piramidal hücreye girdi temin edebilir.<br />
Bir nöronun işlerliği ve iç işletimi<br />
Hücre içi organeller<br />
Nöronun görevlerini yapmak üzere hücre içi organeller ve protein sentezleyen makinelerden,<br />
bu materyallerin özelleşmiş moleküler “motorlar” üzerinde dendritlere ve aksonlara<br />
taşınmasında rol oynayan süper otobanlara kadar, her biri özelleşmiş işlevlere sahip<br />
olan çeşitli iç işletim bölümleri vardır. Özgün nöronal işlevler, nöronun her bir anatomik<br />
bölgesi ile ilgilidir (Şekil 1-8). Örneğin, soma ve dendritler birlikte, “alma” işlevine sahip<br />
olan somato-dendritik bölgeyi oluşturur. Nöronlar; diğer nöronlardan ve çevreden kimyasallar,<br />
hormonlar, ışık, ilaçlar ve benzerleri gibi oldukça geniş çeşitlilik gösteren sinyalleri,<br />
bazen eş zamanlı olarak ve bazen de birbirini izleyerek alırlar. Somatik bölge,<br />
6 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Yapı<br />
İşlev<br />
somatodendritik<br />
bölge<br />
alma<br />
dendritler<br />
dendritik<br />
yumrular<br />
somatik<br />
bölge<br />
bütünleştirme<br />
kimyasal<br />
kodlama<br />
hücre<br />
gövdesi<br />
soma perikaryon<br />
akson tepeciği<br />
bölgesi<br />
elektriksel<br />
kodlama<br />
akson<br />
başlangıç bölümü<br />
(tepeciği)<br />
akson<br />
aksonal<br />
bölge<br />
sinyal<br />
iletimi<br />
akson boyunca<br />
sinaps<br />
presinaptik<br />
bölge<br />
sinyal<br />
çıktısı<br />
presinaptik<br />
elementler<br />
akson<br />
sonlanmasındaki sinaps<br />
presinaptik<br />
bölge<br />
sinyal<br />
çıktısı<br />
ŞEKİL 1-8 Nöronların anatomik bölgeleri. Burada gösterildiği gibi nöronların farklı anatomik bölgelerinin özgün<br />
işlevleri vardır. Soma ve dendritler, diğer nöronlardan gelen çok çeşitli sinyalleri alan somatodendritik bölgeyi<br />
oluştururlar. Somatik bölge gelen bilginin bir kimyasal bütünleyicisi olarak da görev yapar. Postsinaptik dendritlerden<br />
gelen sinyallerin şifresi genom (somadaki hücre çekirdeğinde bulunur) tarafından çözüldükten sonra,<br />
iç veya dış iletişim için yönlendirilmiş kimyasal sinyalleri kodlar. Aksonun başlangıç bölümü olan akson tepeciği<br />
gelen elektriksel bilgiye cevap olarak aksonun ateşleme yapıp yapmayacağını kontrol eden bir elektriksel<br />
bütünleştirici olarak görev yapar. Akson bu sinyallerden elektriksel olanlarını membranı boyunca ve<br />
kimyasal sinyalleri de kendi içyapısındaki matris içerisinden iletir. Aksonun sonundaki presinaptik bölge, kimyasal<br />
ve elektriksel sinyalleri sinyal çıktısına dönüştüren özgün yapılar içerir.<br />
gelen yoğun bilgileri bir araya toplamaya ek olarak, tüm bunların “kimyasal bir bütünleyicisi”<br />
olarak da görev yapar. Bunu öncelikle postsinaptik dendritlerinden gelen kimyasal<br />
sinyallerin meydana getirdiği birbirini izleyen sinyal elemanları aracılığıyla yapar. Bu<br />
sinyal elemanları aynı zamanda, hücre çekirdeğinde yer alan kendi genomu ile doğrudan<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
7
çekirdek<br />
anterograd<br />
motor<br />
Golgi cisimciği<br />
polizomlar<br />
retrograd<br />
motor<br />
endoplazmik retikulum<br />
mitokondri<br />
peptid/<br />
protein<br />
mikrotübül<br />
nörotransmitter<br />
sekretuar granül<br />
sinaptik vezikül<br />
nörofilamentler<br />
hücre iskeleti<br />
lizozomlar<br />
pre-/postsinaptik kalınlaşma<br />
retrograd<br />
vezikül<br />
ŞEKİL 1-9 Nöronal bileşenler. Burada nöronun DNA’sını içeren hücre çekirdeği tarafından üretilen birçok<br />
nöronal bileşen betimlenmiştir. Bu bileşenler nöron içerisinde özgün yerlerde bulunur ve özgün işlevlere<br />
sahiptir.<br />
iletişim kurarlar (Şekil 1-8). Daha sonra gelen bu kimyasal bilgi yağmurunun şifresi<br />
genom tarafından çözülür, okunur ve ardından genom bu bilgiye kendi yanıtını da ekleyerek<br />
ya kendi nöronal sınırları dahilindeki iç iletişime, ya da nöronal bağlantıları aracılığıyla<br />
dış iletişime yönlendirmek üzere kodladığı kimyasal sinyalleri oluşturur.<br />
Bir diğer anatomik bölge, aksonun başlangıç bölümü olarak da adlandırılan “akson tepeciği”dir<br />
(Şekil 1-8). Buranın görevi gelen tüm elektriksel bilginin “elektriksel bütünleştirici”si<br />
olarak hizmet etmek ve nöronun “ateşleme” yapıp yapmayacağına karar<br />
vermektir. Akson tepeciği doğrudan aksonun kendisine bağlantılı olduğundan, elektriksel<br />
sinyalleri membranı boyunca ve kimyasal sinyalleri de kendi içyapısındaki matristen<br />
iletir. Aksonun sonunda, buraya ulaşan kimyasal ve elektriksel sinyalleri diğer bir nörona<br />
sinyal çıktısı olarak dönüştüren özgün yapılar içeren özel bir bölge bulunur.<br />
Tüm bunlar nasıl oluşur? Bunlar, birçok özelleşmiş nöronal elementin -en azından<br />
işler normal seyrinde sürerken- hep birlikte inanılmaz bir işlevsel uyum içerisinde yönetilmesi<br />
sayesinde gerçekleştirilir. İşlevsel bir nöronun çoğu bileşeni Şekil1-9’da gösterilmiştir.<br />
Nöron içerisinde bu bileşenlerin nerede bulunduğunun temsili de Şekil1-10’da<br />
gösterilmiştir. Bu özelleşmiş elementlerin işlevleri bu bölümün geri kalan kısmındaki şekillerde<br />
verilmiştir (1-11’den 1-20’ye kadar olan şekiller). Bu şekillerde nöronal işlevlerde<br />
özel roller üstlenen bu özelleşmiş nöronal elementler kısaca tanımlanmıştır.<br />
Daha önce de bahsedildiği gibi, nöronun DNA’sını içeren hücre çekirdeği nöronun somasında<br />
yer almaktadır ve esasen Şekil 1-9 ve 1-10’da gösterilen tüm bileşenlerin üre-<br />
8 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Hücre içi Organellerin Lokalizasyonu<br />
hücre iskeleti<br />
kaba endoplazmik<br />
retikulum<br />
polizomlar<br />
polizomlar<br />
postsinaptik<br />
kalınlaşma<br />
Golgi<br />
cisimciği<br />
sekretuar<br />
granül<br />
sekretuar<br />
vezikül<br />
lizozom<br />
mikrotübül<br />
anterograd<br />
motor<br />
mikrotübül<br />
nörofilamentler<br />
retrograd<br />
motor<br />
hücre iskeleti<br />
retrograd<br />
vezikül<br />
sinaptik veziküller<br />
mitokondri<br />
presinaptik<br />
kalınlaşma<br />
ŞEKİL 1-10 Nöronal bileşenlerin lokalizasyonu. Burada gösterildiği gibi her nöronal bileşenin işlevi özgündür.<br />
Ek olarak her bileşen nöron boyunca farklı olarak dağıtılmıştır. Bu nedenle, nöronun farklı bölümleri<br />
farklı işlevlerle bağlantılıdır. Örneğin, protein sentezi polizomlar ve endoplazmik retikulumla ilgili olduğundan<br />
hem somada hem de dendritlerde gerçekleşirken, DNA transkripsiyonu sadece somada olur.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
9
Sitoplazmik/periferal Bir Proteinin Sentezi: Taşımaya Hazır<br />
çekirdek<br />
DNA/<br />
genler<br />
serbest<br />
polizomlar<br />
periferal<br />
protein<br />
ŞEKİL 1-11 Protein sentezi. Bir nöronun yapısal ve düzenleyici molkeüllerinin çoğu proteinlerdir. DNA<br />
RNA’ya kopyalandığı zaman iki tip ribozomdan biri tarafından okunabilir: Membrana bağlı olmayan serbest<br />
polizomlar veya membrana bağlı olan kaba endoplazmik retikulum. Proteinler ribozomlarda sentezlenir.<br />
Sıvıda çözünebildiği için sitoplazmada bulunan periferal proteinler ise serbest polizomlarda sentezlenir ve<br />
doğrudan dendritlere ve aksonlara taşınır.<br />
tilmesinden sorumludur. Şekil 1-10’dan da görülebileceği gibi, bu elementler nöronun<br />
özelleşmiş yapısı içinde özel bir yerleşim yerine sahiptir ve bu nedenle bazı işlevler nöronun<br />
herhangi bir kısmında değil, belli bir kısmında gerçekleşir. Örneğin tüm nükleer<br />
DNA transkripsiyonu somada olur, ancak tüm protein sentezi burada gerçekleşmez.<br />
Çünkü polizomlar ve endoplazmik retikulumun sentez donanımı somada olduğu kadar<br />
dendritlerde de bulunurken aksonlarda neredeyse hiç bulunmaz (Şekil 1-10). Taşıma işleminin<br />
yaşamsal işlevleri hem aksonlarda, hem de dendritlerde gerçekleşir. Bununla beraber,<br />
taşıma için dendritlerde daha fazla mikrotübül varken, aksonlarda taşıma için daha<br />
fazla nörofilament bulunur (Şekil 1-10). Hücre iskeleti destek proteinleri nöron membranları<br />
boyunca yerleşmiştir. Presinaptik kalınlaşma proteinleri sadece akson sonlanmalarında<br />
bulunurken; postsinaptik kalınlaşma proteinleri sadece dendritlerde, soma<br />
membranında ve aksonun başlangıç ve bitiş kısmında bulunur (Şekil 1-10).<br />
10 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
İntegral Zar ve Sekretuar Proteinler ve<br />
Peptidlerin Sentezi: Taşıma<br />
için Paketlenmesi<br />
çekirdek<br />
DNA/<br />
genler<br />
ŞEKİL 1-12 Peptid sentezi. İntegral<br />
veya sekrete olabilen proteinler veya<br />
peptidler gömülmüş proteinlerdir.<br />
Bunlar mRNA bu proteinleri sentezleyen<br />
ve Golgi cisimciğine gönderilmek üzere<br />
veziküller içine paketleyen kaba<br />
endoplazmik retikulum tarafından<br />
okunduğu zaman üretilir. Bu proteinler<br />
daha sonra Golgi cisimciği içerisinde<br />
modifiye edilir ve taşınmaya hazır halde<br />
sekresyon özelliği olan veziküller<br />
içinde paketlenir.<br />
kaba<br />
endoplazmik<br />
retikulum<br />
Protein sentezi<br />
Nöronal işlevlerden çok azı gen aktivasyonu sonucu oluşan protein sentezinden daha<br />
önemlidir. Çünkü, nöronun önemli yapısal ve düzenleyici moleküllerinin çoğu proteinlerdir<br />
ve işlevsel olarak genomdan aldıkları emirleri taşırlar. Örneğin, genom yeni bir sinaps<br />
yapılması emrini verdiğinde proteinler yapı taşlarına dönüşürler. Nöronun<br />
reseptörleri ve enzimleri de protein yapısındadır. Proteinler habercileri aktive ederler veya<br />
nöronun ihtiyacı olan hemen her şeyi sentezlerler. Bu nedenle, nöronun çeşitli proteinleri<br />
yapmaya ve taşımaya yüksek öncelik verecek şekilde organize olması şaşırtıcı değildir.<br />
Proteinler hücre içi bir organel olan ribozomlarda sentezlenirler. DNA RNA’ya kopyalandığı<br />
zaman, RNA proteinlerin sentezlenmesi için iki tip ribozomdan biri tarafından<br />
okunabilir. Bu ribozumların bir tipi membrana bağlı olmadıklarından serbest polizomlar<br />
olarak adlandırılır. Diğer tipi ise membrana bağlıdır ve kaba endoplazmik retikulum veya<br />
“Nissl maddesi” olarak adlandırılır. Protein sentezi çoğunlukla hücre gövdesinde gerçekleşir<br />
(Şekiller 1-11 ve 1-12). Sıvıda çözünebildiği için sitoplazmada bulunan proteinler<br />
serbest polizomlarda sentezlenir ve ardından doğrudan ihtiyaç durumuna göre dendritlere<br />
ve/veya aksonlara taşınırlar (Şekil 1-11). Bunlar periferal proteinler olarak da adlandırılırlar.<br />
Membrana eklenmek için yönlendirilmiş proteinler, integral veya sekresyonla ilgili<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
11
Dendritik Protein Sentezi<br />
DNA/<br />
genler<br />
kaba<br />
endoplazmik<br />
retikulum<br />
periferal<br />
protein<br />
serbest<br />
polizomlar<br />
mikrotübül<br />
sekretuar<br />
protein<br />
ŞEKİL 1-13 Dendritik protein sentezi. Protein sentezi çoğunlukla hücre gövdesinde gerçekleşir. Bununla birlikte<br />
bazı proteinlerin sentezi dendritlerde meydana gelir. mRNA bir şekilde, muhtemelen mikrotübüller aracılığıyla,<br />
dendritik yumruların yakınındaki serbest polizomlara ve kaba endoplazmik retikuluma ulaştırılır ve<br />
bunlar da daha sonra lokal olarak proteinleri sentezler.<br />
proteinler veya peptidler olarak adlandırılır ve kaba endoplazmik retikulum içinde sentezlenip<br />
veziküller içine paketlendikten sonra Golgi cisimciğine sevk edilirler. Burada moleküler<br />
olarak “donatılır” ve değiştirilir ve sonunda taşımaya hazır hale gelince, Golgi<br />
cisimciğini sekresyon özelliği olan veziküller içerisinde terk ederler (Şekil 1-12).<br />
Bazı proteinlerin sentezi dendritlerde meydana gelir (Şekil 1-13). Bu proteinler muhtemelen<br />
bilgi alınması, postsinaptik sinyal alımı, sinyal iletim mekanizmaları ve buna<br />
benzer dendritlere özgün özelleşmiş işlevlerin uygulanmasında gereklidir. Polizomlar<br />
dendritlerde, sıklıkla dendritik yumrulara yakın olarak yerleşmektedir. Somada oluşan<br />
RNA bir şekilde dendritlerdeki bu polizomlara eriştirilir. Böylece proteinler dendrite taşınması<br />
gerekmeden, sentezlendikten hemen sonra eyleme hazır olabilmek için lokal olarak<br />
sentezlenir.<br />
Nöronal taşıma: moleküllerin ve organellerin nöron boyunca<br />
alınması ve taşınması<br />
Nöronlar işlek bir depo gibi çalışır. Protein ve organellerin üretimini takiben, bu elementler<br />
paketlenmeli ve taşınmalıdır. Bunlardan bazıları “acele” posta sistemindeki gibi<br />
hızlı bir şekilde gönderilmelidir. Diğer bazıları ise duruma göre“normal posta” hızı ile<br />
daha yavaş gönderilir. Aksonlar ve dendritlerdeki yukarı ve aşağı yöndeki çeşitli taşıma<br />
sistemleri, her elementin nereye ve ne zaman gitmesi gerektiğine zemin hazırlayan yollar<br />
ve köprülerden oluşan bir çeşit nöronal alt yapı oluşturur. Örneğin, sitoplazmik proteinler<br />
hem aksonlara hem de dendritlere yavaş taşıma sistemi tarafından gönderilir (Şekil<br />
1-14). Bu sistem gerçekten yavaştır. Burada malzeme taşıma hızı günde sadece 2 mm<br />
veya saatte 50-100 μm kadardır. Yavaş taşıma motorları (Şekil 1-14’de çözünür proteinleri<br />
taşıyan kaplumbağalar şeklinde gösterilmiştir) hücre iskeleti boyunca tırmanır ve bu<br />
12 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Sitoplazmik Proteinlerin Yavaş Taşınımı<br />
TEK YÖN<br />
HIZ<br />
LİMİTİ<br />
02<br />
mm/gün<br />
sitoplazmik<br />
protein<br />
yavaş taşıma motoru<br />
hücre iskeleti<br />
ŞEKİL 1-14 Proteinlerin yavaş taşınması. Protein ve organeller yapıldıktan hemen sonra son hedeflerine<br />
taşınmalıdır. Bu yavaş veya hızlı taşıma sistemlerinden biri aracılığıyla gerçekleşebilir. Sitoplazmik proteinler,<br />
hücre iskeleti boyunca günde 2 mm veya saatte 50-100 μm hızla tırmanan yavaş taşıma motorları (burada<br />
kaplumbağalar şeklinde gösterilmiştir) aracılığıyla gönderilir.<br />
proteinleri yavaşça ve zorlu bir yolculukla hem aksonal hem de sitoplazmik hedeflere<br />
ulaştırırlar. İlginç bir şekilde, alt yapı sisteminin kendisi de bu yavaş taşıma sistemi aracılığıyla<br />
taşınmaktadır (Şekil 1-15). Bu nedenle, mikrotübüller dendritlere ve aksonlara,<br />
nörofilamentler de aksonlara yavaş bir şekilde taşınarak (Şekil 1-15), 1-16’dan 1-20’ye<br />
kadar olan şekillerde gösterildiği gibi, diğer elementlerin hızlı taşıma sistemleri yoluyla<br />
çabucak taşınmasını sağlayan otobanları oluşturmaktadır.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
13
Mikrotübüllerin ve Hücre İskeletinin Yavaş Taşınımı<br />
ŞEKİL 1-15 Mikrotübüllerin<br />
ve nörofilamentlerin yavaş<br />
taşınması. Yavaş taşıma<br />
aynı zamanda hızlı taşıma<br />
işlerinde kullanılan<br />
organellerin taşınması için<br />
de kullanılan bir ulaştırma<br />
sistemidir. Bu sistemde<br />
mikrotübüller dendritlere ve<br />
aksonlara, nörofilamentler de<br />
aksonlara yavaş taşınma<br />
yoluyla sevk edilirler.<br />
yavaş taşıma motoru<br />
hızlı taşıma motoru<br />
TEK YÖN<br />
sitoplazmik protein<br />
sitoplazmik enzim<br />
HIZ<br />
LİMİTİ<br />
02<br />
mm/gün<br />
mikrotübül<br />
hücre iskeleti<br />
nörofilament<br />
Nöronal malzemelerin çoğu Şekil 1-17’de tavşanlar ile gösterilen, hızlı taşıma motorları<br />
ile hızlı taşıma sistemlerinde yolculuk yaparlar. Bu malzemeler; mitokondri, nörotransmitterleri<br />
içeren sinaptik veziküller, sekresyon özelliği olan proteinleri içeren<br />
sekresyon yapan veziküller ve reseptörlerden enzimlere, iyon kanallarına, taşıma pompalarına<br />
ve daha pek çok diğerlerine kadar hemen her çeşit proteinleri içermektedir. Bu<br />
malzemelerin taşınması aksonlar ve dendritlerdeki nöronal faaliyetlerin normal iletim esnasında<br />
tüketmiş olduğu kaynakların yerine konmasına da olanak sağlar. Bir hızlı taşıma<br />
sistemi (1-17’den 1-20’ye kadar olan şekillerde “tavşan” ile gösterilen) salgılanabilen<br />
proteinlerle dolu membrana-bağlı sekresyon yapan vezikülleri günde yaklaşık 200 mm civarında,<br />
fakat sadece somadan akson sonlanmasına doğru “anterograd” yönde (ileriye<br />
doğru) ve Şekil 1-17’de “güney yönündeki şeritler” şeklinde gösterilen yönde taşır. Aynı<br />
14 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Hızlı Taşıma için Materyal Çeşitleri<br />
mitokondri<br />
reseptörler<br />
sinaptik veziküller<br />
enzimler<br />
büyüme faktörü<br />
iyon kanalları<br />
anterograd<br />
sekretuar<br />
veziküller<br />
retrograd<br />
sekretuar<br />
veziküller<br />
nörotransmitter<br />
peptid<br />
büyüme faktörü<br />
eski mitokondri<br />
nörotransmitterler<br />
geri alım pompaları<br />
(nörotransmitter<br />
taşıyıcıları)<br />
peptidler<br />
ŞEKİL 1-16 Hızlı taşınma ile sevk edilen materyal çeşitleri. Hızlı taşıma sistemlerinde taşınanlar yani<br />
yolcular mitokondri, nörotransmitterleri içeren sinaptik veziküller, sekretuar proteinleri içeren sekresyon<br />
özelliği olan veziküller, reseptörler, enzimler, iyon kanalları, geri alım pompaları ve diğer proteinlerdir.<br />
zamanda zıt istikamette de, “retrograd” (geriye doğru) olarak bilinen ve Şekil 1-18’de<br />
“kuzey yönündeki şeritler” olarak gösterilen bir taşınma da mevcuttur. Ancak, retrograd<br />
taşınma diğerinin yaklaşık yarısı hızında gerçekleşir. Kullanılmış ve atılmış proteinlerin<br />
ve organellerin lizozomlarda tahrip edilmek üzere akson sonlanma ucundan hücre gövdesine<br />
taşınması ile ilişkilidir. Retrograd sistem aynı zamanda sinapstan büyüme faktörleri<br />
ve virüsleri alıp bunları somaya göndererek, genoma kimyasal yolla sinyal iletebilir<br />
(Şekil 1-18).<br />
Diğer bir hızlı taşıma sistemi de nörotransmitterlerin sentez, metabolizasyon ve kullanımı<br />
için gerekli teçhizatı taşır. Monoaminler gibi düşük moleküler ağırlıklı nörotransmitterlerin<br />
taşınmasında olduğu gibi, bunların tüm sentetik malzemesini kapsar. Nitekim,<br />
bu nörotransmitterler sadece somada üretilip akson terminaline gönderilmez, aynı zamanda<br />
akson ucunda buraya gönderilen sentetik enzimlerden de lokal olarak yapılırlar<br />
(Şekil 1-19). Bu önemlidir, çünkü bu nörotransmitterlerin kullanım hızı, bunların somadan,<br />
“hızlı” taşıma sistemiyle dahi, akson boyunca taşınma hızından daha fazla olabilir.<br />
Bu nedenle nörotransmitterler paketlenip presinaptik nörondaki veziküllerde depolanır<br />
ve sanki dolu bir silah gibi ateşlemeye hazır olarak tutulurlar. Salıverilen monoaminleri<br />
tekrar yakalayan geri alım pompaları (monoamin taşıyıcısı) presinaptik nöronda bulunurlar<br />
ve böylece bir nöronal iletimde kullanılan monoaminler, takip eden bir nöronal<br />
iletimde tekrar kullanılmak üzere geri alınabilirler. Bu nöropeptidlerin nöronal iletimdeki<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
15
hızlı taşıma motoru<br />
yavaş taşıma motoru<br />
mitokondri<br />
sinaptik vezikül<br />
anterograd vezikül<br />
Güney istikametindeki<br />
şeritlerde<br />
Hız Limiti<br />
200<br />
mm/gün<br />
iyon kanalı<br />
enzim<br />
reseptör<br />
mikrotübül<br />
hücre iskeleti<br />
Şekil 1-17 Hızlı anterograd (ileri doğru) taşınma. Burada çeşitli nöronal elementlerin aksonal hedeflerine<br />
hızlı taşıma yoluyla ulaştırılması gösterilmiştir. Salgılanacak proteinlerle dolu membrana-bağlı sekresyon<br />
özelliği olan veziküller günde 200 mm hızla, anterograd istikamette (burada güney istikametindeki şeritler<br />
olarak gösterilen) somadan akson sonlanmasına doğru taşınırlar.<br />
16 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
hızlı taşıma motoru<br />
lizozom<br />
eski mitokondri<br />
eski sinaptik vezikül<br />
Güney<br />
istikametindeki<br />
şeritlerde Hız Limiti<br />
100<br />
mm/gün<br />
retrograd vezikül<br />
büyüme faktörü<br />
mikrotübül<br />
hücre iskeleti<br />
büyüme faktörünün<br />
retrograd taşınması<br />
ŞEKİL 1-18 Hızlı retrograd (geriye doğru) taşınma. Hızlı taşınma aynı zamanda zıt yönde de 100 mm<br />
hızla gerçekleşir, bu da retrograd taşınma olarak bilinir (şekilde kuzeye doğru giden hat olarak ifade edilmiştir).<br />
Retrograd taşınma ile kullanılmış ve atılmış proteinler ve organeller lizozomlarda tahrip edilmek<br />
üzere, akson sonlanma ucundan hücre gövdesine taşınır. Ek olarak, büyüme faktörleri ve virüsler sinapstan<br />
somaya gönderilerek, genoma kimyasal yolla sinyal iletebilir.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
17
hızlı taşıma motoru<br />
aminoasit<br />
dekarboksilaz<br />
Hız Limiti<br />
100<br />
mm/gün<br />
triptofan<br />
hidroksilaz<br />
monoamin oksidaz<br />
sinaptik vezikül<br />
serotonin<br />
geri alım<br />
pompası<br />
inaktif<br />
metabolik<br />
ŞEKİL 1-19 Hızlı taşınma: Düşük moleküler ağırlıklı nörotransmitter teçhizatı. Diğer bir hızlı taşıma<br />
sistemi nörotransmitterlerin sentez, metabolizasyon ve kullanımı için gerekli teçhizatı taşır. Monoaminler gibi<br />
düşük moleküler ağırlıklı nörotransmitterlerin üretiminde rol alan enzimler akson sonlanmasına taşınır. Bu<br />
nörotransmitterler hem somada hem de lokal olarak akson terminalinde yapılabilir. Ek olarak, geri alım<br />
pompaları salıverilen nörotransmitterleri sonraki bir nöronal iletide tekrar kullanmak için geri alabilir. Bu<br />
önemlidir, çünkü bu nörotransmitterlerin kullanım hızı bunların somadan taşınma hızından daha fazla<br />
olabilir.<br />
18 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
primer<br />
mRNA<br />
pre-pro<br />
peptid geni<br />
prepropeptid<br />
mRNA<br />
hızlı taşıma motoru<br />
pre-pro peptid<br />
propeptid<br />
Hız Limiti<br />
100<br />
mm/gün<br />
peptid<br />
dönüştürücü<br />
enzim<br />
büyük yoğun<br />
dolgulu vezikül<br />
endoplazmik<br />
retikulum<br />
katabolik<br />
peptidaz<br />
inaktif<br />
metabolit<br />
ŞEKİL 1-20 Hızlı taşınma: Daha büyük nöropeptid teçhizatı. Düşük moleküler ağırlıklı nörotransmitterlerin<br />
aksine, daha büyük nöropeptidler sadece somada sentezlenir ve presinaptik nörona tekrar geri alınamaz.<br />
Bununla birlikte, peptid nörotransmitterler genellikle çok daha yavaş salıverilirler ve bu durum nörotransmitterlerin<br />
somadan geniş ve yoğun-içerikli veziküller içerisinde taşınmasına izin verir.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
19
Özet<br />
işlevlerinin tersi bir durumdur (Şekil 1-20). Burada, yüksek moleküler ağırlıklı peptidler<br />
sadece somada sentezlenir ve presinaptik nörona geri alım pompası tarafından tekrar<br />
alınamazlar. Neyse ki, peptid nörotransmitterler genellikle çok daha yavaş salıverilirler<br />
ve böylece bu nörotransmitterlerin somadan geniş ve yoğun içerikli veziküller içerisinde<br />
taşınması talebi karşılanabilir (Şekil 1-20).<br />
Bu bölümde çeşitli nöron tiplerinin yapısı ve işlevleri tanımlanmıştır. Her ne kadar tüm<br />
nöronlarda bazı yapısal benzerlikler ortaksa da; bazı nöronlarda somalarının, dendritik<br />
ağaçlarının ve aksonlarının şekilleri gibi pek çok özgün yönler bulunmaktadır. Bu bölümde<br />
ayrıca nöronun çeşitli elemanlarının; önemli nöronal proteinleri sentezlemek, proteinleri<br />
ve diğer hayati malzemeleri nöron boyunca taşımak gibi özelleşmiş işlevleri<br />
gerçekleştirmek için nasıl birlikte çalıştıkları da gözden geçirilmiştir. Normal nöronların<br />
yapı ve işlevlerinin anlaşılması; çeşitli psikiyatrik hastalıklarda nöronlarda neyin hatalı olduğunun<br />
ve yine çeşitli psikiyatrik hastalıkların tedavisinde ilaçların nöronları nasıl etkilediğinin<br />
anlaşılmasına sağlam bir zemin temin edebilir.<br />
20 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 2<br />
Çeviri: Prof. Dr. Emel ULUPINAR<br />
Sinaptik Nöronal İleti ve Sinir Sisteminin<br />
Anatomik Açıdan Ele Alınması<br />
Anatomik açıdan ele alınan sinir sisteminde nörogelişim<br />
• Genel yapı<br />
• Nörogelişimin zamanlama seyri<br />
• Nörogenezis<br />
Nöronal seçim<br />
Nöronal göç<br />
Sinaptogenezis: Aksonların yönlendirilmesi ve dendritik ağacın dallanması<br />
Sinaptik plastisite<br />
Sinapsların elenmesi (sinaptik budanma)<br />
Özet<br />
Modern psikofarmokoloji büyük ölçüde nöronlar arasında gerçekleşen bir kimyasal<br />
ileti hikayesidir. İlaçların beyindeki etkilerini anlamak, hastalıkların merkezi<br />
sinir sistemindeki etkilerini kavramak ve psikiyatrik ilaçların davranışsal<br />
sonuçlarını yorumlamak isteyen bir kişi, nörondaki kimyasal iletinin ilkelerine ve diline<br />
hâkim olmalıdır. Psikofarmokoloji öğrencisi için bu gerçeğin önemi asla abartılmış sayılmaz.<br />
Bundan sonraki iki bölümde anlatılacaklar, tüm kitap için bir temel oluşturacak<br />
ve günümüz biliminin en sürükleyici konularından birisi olan sinirbilimleri, yani ilaçlar<br />
ve hastalıkların merkezi sinir sisteminde nasıl etkili olduğu serüvenine yolculukta bir yol<br />
haritası teşkil edecektir.<br />
Nöronal ileti (nörotransmisyon) nedir? Bu anatomik, kimyasal ve elektriksel gibi birçok<br />
şekilde tarif edilebilir. Bu bölüm (Bölüm 2) nöronal iletinin anatomik temellerini,<br />
nöronların ileti bileşenleri arasında nasıl bağlantı kurduklarını ve bunların nasıl geliştiklerini,<br />
göç ettiklerini, sinapsları oluşturduklarını ve “plastisite” ya da yaşam boyunca değişim<br />
ve şekillenme yeteneğine sahip olduklarını göstermek suretiyle anlatacaktır. Klasik<br />
olarak merkezi sinir sistemi nöronlar arasındaki binlerce kablonun milyonlarca telefon<br />
telleriyle bağlanmasından pek de farklı olmayan, bir seri “kablolu” sinaptik bağlantılar<br />
olarak tasarlanmıştır. Bu bölüm nöronların Bölüm 1’de incelenen yapısal ve işlevsel betimlemelerinin<br />
üzerine inşa edilerek, anatomik olarak ele alınan sinir sisteminde neler olduğunu<br />
vurgulayacaktır. Anatomik olarak ele alınan sinir sistemi, bu nedenle, “kablo”nun<br />
takılı olduğu nereler varsa oralara (yani sinapsa) elektriksel uyarıları götüren karmaşık bir<br />
kablo şeması gibidir. Bu tartışmayı takiben diğer bölüm (Bölüm 3), kimyasal sinyallerin<br />
nasıl kodlandığı, kodlarının çözüldüğü, dönüştürüldüğü ve yolları boyunca gönderildiğini<br />
göstererek nöronlar arasındaki iletinin kimyasal temelini betimleyecektir.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
21
Nörogelişimin Zamanlama Seyri<br />
rekabetle eleme<br />
sinaptogenezis<br />
farklılaşma ve myelinasyon<br />
gelişim<br />
ventiküler bölgeden göç<br />
nöronal seçim<br />
nörogenezis<br />
hafta hafta hafta hafta hafta hafta hafta hafta yaş yaş yaş<br />
DÖLLENME<br />
DOĞUM<br />
zaman<br />
ŞEKİL 2-1 Nörogelişimin zaman içindeki seyri. Burada beyin gelişiminin zaman içindeki seyri<br />
gösterilmiştir. Çoğu nörogenezis, nöronal seçim ve nöronal göç doğumdan önce meydana gelir. Son<br />
zamanlarda, bazı beyin bölgelerinde erişkinlerde bile yeni nöronların oluşumunun devam ettiği keşfedilmiştir.<br />
Anatomik açıdan ele alınan sinir sisteminde nörogelişim<br />
Nörogelişim süreci<br />
İnsan beyni gelişiminin anlaşılması hızlı bir ilerleme sergilemektedir. Çoğu nöronlar oluştuktan<br />
sonra hayatta kalanlar prenatal gebeliğin ikinci trimestrının sonlarında seçilir (Şekiller<br />
2-1 ve 2-2). Nöronal göç, döllenmeden sonraki haftalar içinde başlar ve doğumla<br />
birlikte büyük ölçüde tamamlanır. Bu nedenle, insan beyni gelişimi doğum öncesinde,<br />
doğum sonrasına göre çok daha fazla dinamiktir ve beynin hacmi 5 yaş itibarıyla erişkin<br />
büyüklüğünün %95’ine ulaşır. Öte yandan, beyin yapısını etkileyen bazı süreçler yaşam<br />
boyunca devam eder. Akson liflerinin miyelinasyonu ve nöronların ağaca benzer şekilde<br />
oluşumlarını tamamlaması en azından ergenlik dönemi boyunca yoğun bir şekilde ve<br />
yaşam boyunca da daha az bir düzeyde devam eder. Beyinin yeniden yapılanması da<br />
yaşam boyu devam eder gibi gözükmektedir. Fakat bu durum en fazla çocukluk ve ergenlik<br />
döneminde sinapsların rekabetle elenmesi olarak bilinen süreç esnasında (budanma<br />
süreci) aktiftir (Şekiller 2-1 ve 2-2). Sinaptogenezis, erken bir patlamayı izleyen dönemde<br />
sabit bir şekilde oluşur gibi gözükmektedir. Son zamanlarda, bazı beyin bölgelerinde yeni<br />
nöronların oluşumunun devam ettiği de keşfedilmiştir (Şekil 2-1’den 2-4’e kadar). Daha<br />
önceleri nörogenezisin yetişkin insanlarda oluşmadığı düşünüldüğünden, bu esasen olağanüstü<br />
bir gelişmedir. Hem nöron, hem de sinapslar, yaşamın erken dönemlerinde daha<br />
fazla, ancak belli bir düzeyde de sonsuza kadar oldukça “plastik”- değişebilir ve biçimlendirilebilir-bir<br />
özelliğe sahiptir.<br />
22 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nörogelişime Genel Bir Bakış<br />
olgunlaşmamış<br />
nöron<br />
elenmiş<br />
kök hücre<br />
elenmiş<br />
nörogenezis<br />
seçim<br />
göç farklılaşma sinaptogenezis<br />
(presinaptik<br />
aksonal büyüme<br />
& bağlantılar)<br />
sinaptogenezis<br />
(presinaptik<br />
aksonal büyüme<br />
& bağlantılar<br />
ŞEKİL 2-2 Nörogelişim süreci. Burada beyin gelişimi süreci gösterilmiştir. Döllenmeden sonra kök<br />
hücreler olgunlaşmamış nöronlar şeklinde farklılaşmaktadır. Bunlardan seçilenleri göç eder ve daha sonra<br />
farklı tipteki nöronlara dönüşürler ve bundan sonra da sinaptogenezis meydana gelir.<br />
dentat<br />
bölge<br />
kök hücre<br />
dentat nöron<br />
(granül hücre nöronu)<br />
farklılaşma<br />
CA1 ve CA3’deki<br />
piramidal nöron<br />
çoğalma<br />
göç<br />
ŞEKİL 2-3 Erişkin hipokampusundaki nörogenezis. Erişkin beyninde nörogenezisin oluşabileceği son<br />
zamanlarda keşfedilmiştir. Bu iki özel bölgede oluşur: Hipokampus’un gyrus dentatusu ve bulbus<br />
olfaktorius. Burada gösterildiği gibi, hipokampusun subgranüler bölgesindeki nöronal öncüler çoğalır, göç<br />
eder ve yeni işlevsel nöronlara dönüşürler.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
23
Hipokampus’deki Erişkin Nörogenezis<br />
kök hücre<br />
dentat nöron<br />
(granül hücre nöronu)<br />
CA1 ve CA3’deki<br />
piramidal nöron<br />
dentat<br />
bölge<br />
stres<br />
depresyon<br />
yaşlanma<br />
1- çoğalma<br />
2- göç<br />
3- farklılaşma<br />
öğrenme<br />
egzersiz<br />
büyüme faktörleri<br />
antidepresanlar<br />
hücre kaybı /atrofisi<br />
hücre büyümesi<br />
ŞEKİL 2-4 Erişkin hipokampusundaki nörogenezis. Öğrenme, egzersiz, endojen büyüme faktörleri,<br />
psikoterapi, ve hatta antidepresanlar ve diğer psikofarmakolojik ajanlar hipokampusdaki erişkin<br />
nörogenezisini teşvik edebilirler. Öte yandan, stres, depresyon ve yaşlanma sonucunda hücre kaybı veya<br />
atrofisi oluşabilir.<br />
Nörogenezis<br />
Nörogenezis, döllenmeden sonra embriyonik kök hücrelerin olgunlaşmamış nöronları<br />
oluşturmak üzere farklılaşmasıyla başlar (Şekil 2-1 ve 2-2). Bu süreç sadece gelişimsel<br />
olarak ilkel kalmış iki bölge olan hipokampal gyrus dentatus’da subgranüler bölgedeki nöronal<br />
öncülerden (Şekil 2-3) ve bulbus olfaktorius’da subventriküler bölgedeki nöronal<br />
öncülerden olmak üzere yetişkinlerdeki kök hücrelerde de devam eder. Ancak, hipokampus<br />
beyinin stres, yaşlanma ve hastalıkların tahrip edici etkilerine karşı özellikle duyarlı<br />
ve dayanıksız olan bir bölgesi gibi gözükmektedir (Şekil 2-4). Bu yüzden bu<br />
bölgenin üretim, göç ve öncü hücrelerin yeni işlevsel nöronlara farklılaşması yoluyla kendisini<br />
yenileme yeteneği ile donatılmış olması çok iyi bir şeydir (Şekiller 2-3 ve 2-4). Hipokampusdaki<br />
nörogenezis öğrenme, psikoterapi, egzersiz, endojen büyüme faktörleri<br />
ve hatta bazı psikofarmakolojik ajanlar yoluyla da uyarılabilir (Şekil 2-4).<br />
Sinapsların nöron kaybı ile birlikte veya birlikte olmaksızın kaybı beynin diğer bölgelerinde<br />
de hipokampusu etkileyen stres, depresyon, yaşlanma ve nörodejenerasyon<br />
(Şekil 2-5 ve 2-6’yı karşılaştırınız) gibi benzer faktörler tarafından tetiklenebilir. Bununla<br />
başa çıkmak için bir yöntem; zor durumdaki nöronları gerçekten ölmeden önce kurtarmak<br />
amacıyla endojen büyüme faktörlerinin üretimini; öğrenme, egzersiz, psikoterapi, antidepresanlar<br />
ve diğer psikofarmakolojik ilaçlarla müdahale etmek suretiyle sistemi teşvik<br />
etmektir (Şekil 2-7). Eğer bunun için artık çok geç ise ve nöronlar zaten kaybedilmişse,<br />
belki bir gün, ihtiyaç olan yerlere nöronal öncü kök hücre nakli yapmak suretiyle ölü nöronun<br />
işlevini yeniden yerine koymak mümkün olabilir (Şekil 2-8). Gerçekten de, son<br />
24 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 2-5 Normal sinaptik bağlantı.<br />
Burada iki sağlıklı nöron arasında normal<br />
iletişimi sağlayan normal bir sinaptik<br />
bağlantı, kırmızı ve mavi nöron arasındaki<br />
sinaps büyütülerek gösterilmiştir.<br />
ŞEKİL 2-6 Sinaps kaybı. Stres,<br />
depresyon yaşlanma ve<br />
nörodejenerasyon, beyinin herhangi<br />
bir yerinde sinapslarının nöron kaybı<br />
ile birlikte veya birlikte olmaksızın<br />
yok olmasına yol açabilir. Şekil 2-5’teki<br />
sağlıklı bir nöronun aksine, burada<br />
gösterilen kırmızı nöron, mavi nöronla<br />
(kutuya bakınız) normal nöronal iletiye<br />
olanak veren işlevlerini artık yerine<br />
getirememektedir ve ölmek üzeredir.<br />
stres<br />
depresyon<br />
yaşlanma<br />
nörodejenerasyon<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
25
üyüme faktörleri<br />
ŞEKİL 2-7 Nöronların büyüme faktörleri<br />
tarafından restorasyonu. Bu şekil<br />
dejenere olan bir nöronun bir büyüme<br />
faktörü tarafından nasıl kurtarılabileceğini<br />
göstermektedir. Bu vakada, Şekil 2-6’daki<br />
ölen nöron, kırmızı nöron ve mavi nöron<br />
(kutuya bakınız) arasındaki normal<br />
iletişimi yeniden aktive etmek üzere<br />
nöronal ileti işlevini restore eden bir<br />
büyüme faktörü tarafından kurtarılmıştır.<br />
Endojen büyüme faktörlerinin artırılması<br />
öğrenme, egzersiz, psikoterapi veya<br />
psikofarmakolojik ajanlar yoluyla<br />
sağlanabilir.<br />
öğrenme<br />
egzersiz<br />
antidepresanlar<br />
psikoterapi<br />
ölen nöronun işlevlerini geri kazanmak için kök<br />
hücre implante edilmiş.<br />
ŞEKİL 2-8 Öncü kök hücrenin nakli. Bir<br />
öncü nöronal kök hücrenin nöro-cerrahi<br />
teknikleriyle nakli, dejenere olan bir<br />
nöronun işlevinin tekrar oluşturulmasına<br />
yardımcı olan diğer bir mekanizmadır. Bu<br />
vakada, nakledilen kök hücre, daha önce<br />
dejenere olmamış kırmızı nöron (Şekil 2-<br />
5’e bakınız) tarafından yapılan aynı<br />
nörotransmitterleri yapan turkuaz renkli<br />
nörona farklılaşmıştır. Nakledilen kök<br />
hücre kaynaklı nöron, dejenere olan<br />
nöronun kaybetmiş olduğu işlevini<br />
üstlendiğinde (kutuya bakınız), sinaptik<br />
ileti teorik olarak geri kazanılır. Parkinson<br />
hastalığı olan hastalarda, fötal substantia<br />
nigra hücrelerinin nakli uygulanmıştır ve<br />
bazı vakalarda motor işlevlerde gelişme<br />
gösterilmiştir. Hem fötal hem de erişkin<br />
kök hücrelerin nakliyle ilgili deneyler halen<br />
devam etmektedir ve çözüme ulaşmayı<br />
bekleyen teknik ve etik konular mevcuttur.<br />
26 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
sağlıklı nöron<br />
özürlü nöron<br />
İyi nöronal seçim<br />
Kötü nöronal seçim<br />
ŞEKİL 2-9 Nörogelişim ve nöronal seçim. Nöronlar prenatal olarak fazla miktarda oluşur (üst). Bazıları<br />
sağlıklı, bazıları özürlü olabilir. Normal nörogelişim iyi nöronları (sol) seçer. Fakat gelişimsel bir hastalıkta,<br />
bazı özürlü nöronlar seçilebilir (sağ) ve bunun sonucunda bu nöron yaşamın sonraki bir döneminde<br />
görevlerini yapmaya çağrıldığında nörolojik veya psikiyatrik bir hastalığa neden olur.<br />
zamanlarda nöral öncü topluluklarının veya kök hücrelerin ortaya çıkarılmış olması gelecekte,<br />
hem embriyonik hem de erişkin beyinlerde nörodejeneratif hastalıklardan, travmatik<br />
beyin ve omurilik yaralanmalarından –ve hatta inmeden kaynaklanan nöronal<br />
kayıpların tamir edilme olasılığını her zamankinden daha fazla arttırmıştır. Aslında, nörogelişimsel<br />
durumlardaki özürlü nöronların sağlıklı olanlarla yer değiştirmesi bile mümkün<br />
olabilir (Şekil 2-9).<br />
Nöronal seçim<br />
Eğer nöronların üretiminin (yani nörogenezis) ve aynı zamanda farklılaşmasının erişkin<br />
insan beyninde olabildiği şaşırtıcı ise; nöronların -yaşam döngüsü boyunca periyodik olarak<br />
ve bazı özel koşullar altında-apoptozis olarak adlandırılan bir çeşit moleküler cana<br />
kıyma yöntemiyle kendilerini öldürmeye karar vermeleri de bir o kadar şok edicidir (Şekil<br />
2-1, 2-2, ve 2-10). Gerçekte, fötal gelişim esnasında beyinde yapılan nöronların %90’a<br />
kadar varabilen bir kısmı doğumdan önce, özellikle de bazı beyin bölgelerinde, “apoptotik<br />
intihar” girişiminde bulunurlar. Erişin insan beyninde başlangıçta neredeyse bir trilyon<br />
kadar nöron oluşmasına rağmen, yaklaşık olarak 100 milyar nöron bulunması,<br />
milyarlarca nöronun döllenme ve doğum arasında apoptotik olarak tahrip edildiği anlamına<br />
gelmektedir.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
27
nekrozis<br />
apoptozis<br />
nöronal<br />
suikast<br />
nöronal<br />
intihar<br />
ŞEKİL 2-10 Nekrozis ve apoptozis. Nöronal ölüm ya nekroz ya da apoptoz yoluyla meydana gelebilir. Nekroz<br />
nöronal suikastın karşılığıdır ki, burada nöronlar boğulma veya toksinler aracılığıyla tahrip edildikten sonra<br />
patlar ve iltihabi bir reaksiyona neden olur. Öte yandan apoptozis, nöronal intihara karşılık gelir ve genetik donanım<br />
aktive edildiği zaman nöronun nekrozun neden olduğu moleküler karmaşaya neden olmaksızın tam manasıyla<br />
“solması” (solmuş bir sonbahar yaprağı gibi ağaçtan düşmesi) ile sonuçlanır.<br />
Bir nöron niçin kasten kendi boğazını kesmeli ve hücresel intihar girişiminde bulunmalıdır?<br />
Açıklama için bir seçenek, eğer nöron veya DNA’sı bir virüs veya bir toksin tarafından<br />
hasarlanırsa; apoptozisin etraftaki sağlıklı nöronları korumaya hizmet etmek<br />
amacıyla, bu hasta genleri ve onların nöronlarını tahrip etmesi ve sessizce sistemden uzaklaştırması<br />
olabilir. Daha da önemlisi, apoptozis, olgunlaşmamış merkezi sinir sistemi gelişiminin<br />
doğal bir parçası gibi gözükmektedir. Beyinin birçok mucizelerinden birisi de<br />
nöronların gelişimin erken evrelerinde yedekli olarak üretilmesidir. Bu nöronlar göç<br />
etmek, hedef nöronlarını inerve etmek ve bu süreci tamamlamak için gereken besleyici<br />
faktörleri almak için muazzam bir rekabet içindedir. Görünen o ki, en güçlü olanın yaşamını<br />
sürdürme ilkesi vardır. Çünkü beyin olgunlaşmasının bu döneminde, nöronların birçok<br />
tiplerinin % 50 ila % 90’ı normal olarak ölmektedir. Apoptozis istenmeyen nöronları,<br />
nekroz yoluyla yapıldığında ortaya çıkacak büyük bir moleküler karmaşa olmaksızın elemek<br />
için doğal bir mekanizmadır (Şekil 2-10).<br />
Nöronlar kendi kendilerini nasıl öldürür? Apoptozis, nöronları da içeren çeşitli hücrelerin<br />
genomunda programlanır ve aktif hale getirildiği zaman hücrenin kendi tahriba-<br />
28 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 2-1 Bazı seçilmiş nörotrofik faktörler: Beyin toniklerinden alfabetik bir çorba<br />
NGF<br />
sinir büyütücü faktör<br />
P75<br />
pro-apoptotik reseptörler<br />
TrkA<br />
anti-apoptotik reseptörler<br />
GDNF<br />
glial hücre-kökenli nörotrofik faktörler (neurturin, c-REF ve<br />
R-alfayı içerir)<br />
BDNF<br />
beyin kökenli nörotrofik faktör<br />
NT-3,4 ve amp-5 Nörotrofin 3,4 ve 5<br />
CNTF<br />
siliar nörotrofik faktör<br />
ILGFI ve II<br />
insülin benzeri büyütücü faktörler<br />
FGF<br />
fibroblast büyütücü faktör (asidik ve bazik şekillerde olabilir)<br />
EGF<br />
epidermal büyütücü faktör<br />
tına neden olur. Bu durum, hücresel zehirleme veya nekroz olarak bilinen boğulmayla ilgili<br />
denetimsiz bir olay değildir (Şekil 2-10). Nekrotik hücre ölümü, iltihabi bir cevapla<br />
ilgili ani ve ciddi bir hasar oluşumu ile karakterizedir. Bunun tam tersine, apoptozis daha<br />
sinsidir ve yavaş yavaş yok olma ile ilişkilidir. Nekrotik hücreler patlarken apoptotik hücreler<br />
büzüşür (Şekil 2-10). Apoptozisi ilk keşfeden bilim insanları bu kelimeyi nekrozis<br />
ile kafiyeli olması ve aynı zamanda kelime anlamıyla “düşme”/ bir ağaçtan veya çiçekten<br />
yapraklarının düşmesi anlamına karşılık gelmesi amacıyla uydurmuştur. Hücre ölümünün<br />
mekanizması, eğer aktive olursa, kendi kendini yok etmeye neden olmak üzere<br />
hazır duran bir takım genleri içermektedir.<br />
Düzinelerce nörotrofik faktör, merkezi ve periferik sinir sistemlerindeki nöronların hayatta<br />
kalmalarını düzenler (Tablo 2-1). Nörotrofik faktörler, sinir hücrelerinin beslenmesi<br />
ve banyosunu sağlayan ve adeta alfabedeki tüm harflerden bir kimyasalın karışımıyla oluşan<br />
bir beyin çorbasına katkıda bulunurlar. Bunlardan bazıları sinir büyüme faktörü (NGF),<br />
bazıları glial hücre hattı kökenli nörotrofik faktör (GDNF), ve yine bazıları da diğer çeşitli<br />
nörotrofik faktörlerle ilişkilidir (Tablo 2-1). Nörotrofinlerin ve büyüme faktörlerinin daha<br />
kapsamlı bir listesi de Tablo 5-11'de verilmiştir. Bazı nörotrofik faktörler, nöronları kendi<br />
apoptotik kılıçları üzerine düşürmek suretiyle hücresel intiharını tetikleyebilir. Beyin sanki<br />
hangi sinirlerin yaşayacağını veya hangilerinin kısmen öleceğini bir nörotrofik faktörün onları<br />
besleyecek ya da ölüme terk edecek olmasına göre seçiyor gibidir. Bu da bazı moleküllerin<br />
(NGF gibi) apoptotik nöronal ölümü tetiklemek üzere proapoptotik “biçici”<br />
reseptörlerle iletişimi yoluyla olabilir. Bununla birlikte, eğer NGF nöroprotektif bir “koruma"<br />
reseptörü üzerinden eyleme karar verirse, nöron gelişimi söz konusu olur.<br />
Nöronal göç<br />
Doğru nöronlar sadece seçilmekle kalmayıp, aynı zamanda beynin doğru bölümlerine de<br />
göç etmelidir (Şekil 2-1, 2-2, 2-11 ve 2-12). Beyin intrauterin dönemde henüz yapım aşamasındayken<br />
bütün nöronlar amaçsızca gezinmektedir (Şekil 2-11 ve 2-12). Nöronların<br />
uygun olmayan göçü, yaşamın ileri dönemlerinde epilepsi, zeka geriliği, psikoz ya da<br />
muhtemelen öğrenme yetersizliği ve çeşitli çocukluk dönemi-başlangıçlı psikiyatrik hastalıklar,<br />
örneğin dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu gibi, nörogelişimsel hastalıklara<br />
yol açabilir (Şekil 2-12). Daha sonra, yetişkin beyininde nöronal öncüleri içeren ve<br />
yukarıda tartışılan iki bölge hariç, olgunlaşmış nöronların sadece aksonları hareket eder.<br />
Nöronlar başlangıçta gelişen beyinin merkezinde üretilirler. Yaklaşık bir trilyon kadar<br />
nörondan seçilen 100 milyar insan nöronunun, işlevlerini gereğine uygun bir şekilde yapmak<br />
için doğru yerlere göç etmesi gerektiğini düşünün. Tüm bu nöronal trafiği muhte-<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
29
Şekil 2-11 Nöronal göç. Nöronlar seçildikten sonra, beynin doğru bölümlerine göç etmelidir. Başlangıçta,<br />
nöronlar beyinde hedeflerine varıncaya kadar glial hücrelerin izini sürerler. Göç eden nöronların nöronal yüzeyleri<br />
adezyon molekülleriyle kaplanırken; glianın yüzeyindeki tamamlayıcı moleküller, göç eden<br />
nöronun buralara yapışmasına imkan sağlar. Daha sonra, nöronlar zaten mevcut olan diğer nöronların<br />
aksonlarını takip edebilir.<br />
iyi göç<br />
kötü göç<br />
ŞEKİL 2-12 Nöronal göç. Nöronlar ortadaki büyüme alanlarında (üst) oluşurlar ve sonra büyüyen beyin<br />
bölümlerine doğru göç ederler. Eğer bu usulüne uygun bir şekilde yapılırsa (sol), nöronlar büyümek,<br />
gelişmek, sinapslar oluşturmak ve genellikle beklenen işlevlerini yapmak üzere uygun bir şekilde hizaya<br />
getirilirler. Bununla birlikte, eğer nöronlar normal olmayan bir şekilde göç ederse (sağ), doğru yerlerinde<br />
olamaz ve gelen aksonlardan uygun girdileri alamaz; bu nedenle de uygun bir şekilde işlev yapamazlar. Bu<br />
durum nörolojik veya psikiyatrik bir hastalıkla sonuçlanabilir.<br />
30 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 2-2 Bazı seçilmiş tanınma molekülleri<br />
PSA-NCAM polisialik asit-nöronal hücre adezyon molekülü<br />
NCAM<br />
H-CAM, G-CAM, VCAM-1 gibi nöronal hücre adezyon molekülleri<br />
APP<br />
amiloid öncü protein<br />
İntegrin<br />
N-kadherin<br />
Laminin<br />
Tenasin<br />
Proteoglikanlar<br />
Heparine-bağlanıcı büyüme-ilişkili molekül<br />
Glial hyaluronat-bağlanıcı protein<br />
Klasterin<br />
melen ne yönetebilir? İnanılmaz bir kimyasal iletişim çeşidinin nöronları doğru yerlere ve<br />
doğru sırayla yönlendirdiği ortaya çıkmıştır. Bunlar saatte metrenin 60 milyonda biri<br />
kadar hıza ulaşarak uygun hedeflerine gider, düzeneğini kurar ve daha sonra diğer nöronlarla<br />
bağlantı kurmak üzere aksonlarını gönderirler. Bu nöronlar, nörotransmitterlerden<br />
farklı olan, adezyon molekülleri olarak adlandırılan (Tablo 2-2) çok özel bir seri<br />
kimyasal sinyaller sayesinde nereye gideceklerini bilmektedir. İlk olarak, glial hücreler<br />
hücresel bir kalıp oluşturmaktadır (Şekil 2-2 ve 2-11). Nöronlar beyinde hedeflerine varıncaya<br />
kadar glial liflerin izini sürebilirler. Daha sonra, zaten mevcut olan diğer nöronların<br />
aksonlarını takip edebilir ve ilk nöron tarafından bırakılan iz boyunca ilerleyebilirler.<br />
Göç eden nöronların nöronal yüzeyleri adezyon molekülleriyle kaplanmıştır ve glianın yüzeyindeki<br />
tamamlayıcı moleküller, göç eden nöronun buralara yapışmasına imkan sağlar.<br />
Bu da nöronları sanki moleküler bir cırt-cırt (bant/bağlayıcı kuşak) gibi geçici olarak bir<br />
arada tutar ve onları uygun hücre yüzeyleri tarafından oluşturulan güzergâh boyunca ilerlemesi<br />
için yönlendirir. Göç eden nöronların beyinde yerleşimi doğumla birlikte tamamlanır,<br />
fakat nöron aksonları, aktive edilmeleri halinde, ömür boyunca büyüyebilir.<br />
Sinaptogenezis: aksonların yönlendirilmesi ve dendritik ağacın dallanması<br />
Nöronların yerlerine yerleştikten hemen sonraki görevleri sinapsları oluşturmaktır. Peki<br />
bunların aksonları nereye gideceklerini nasıl bilirler? Nörotrofinler, sadece hangi nöronun<br />
yaşaması veya ölmesini düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda bir aksonun dallanmasını<br />
ve hangi hedefi inerve edeceğini de düzenler. Nörotrofinler, olgunlaşmamış beyinin<br />
gelişimi esnasında, aksonların doğru hedeflerine ulaşmak için uzun ve karmaşık yolakları<br />
izleyerek beyinin her yerinde dolaşmalarına neden olabilirler. Nörotrofinler, nöronları<br />
aksonlarını dallandırmak ve bunlar sayesinde bir aksonal büyüme konisi oluşturmak<br />
için uyarabilirler (Şekil 2-13 ve 2- 14). Büyüme konisi bir kere oluşturulunca nörotrofinler<br />
ve diğer faktörler dallanan aksonlar için çeşitli tanınma molekülleri yaparlar ve muhtemelen<br />
bu molekülleri beyinin hücreler arası mesafesindeki kimyasal havuzuna glia ve<br />
nöronlar tarafından salgılattırırlar (Şekil 2-13 ve 2- 14). Bu tanınma molekülleri, bir donanma<br />
gemisinin semafor ile sinyal göndermesine benzer bir şekilde, aksonal seyir için<br />
talimatlarını göndererek, büyüyen aksonları ya kendine çekebilir ya da geri püskürtebilir<br />
(Şekil 2-13). Gerçekten de, bu moleküllerin bazıları bu işlevi yansıtmak amacıyla semaforinler<br />
olarak adlandırılmıştır. Aksonun büyüyen ucu uygun limanına ulaştığında, aksona<br />
kollapsin olarak adlandırılan semaforin molekülleri tarafından kollaps olması<br />
söylenerek, aksonun uygun postsinaptik paydaşını geçip, seyrine devam etmeden yükünü<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
31
üyüme<br />
konisi<br />
normal<br />
geri itici<br />
büyüme faktörü<br />
çekici<br />
büyüme faktörü<br />
ŞEKİL 2-13 Aksonal büyüme konileri. Nörotrofinler bir aksonal büyüme konisi oluşturmuş nöronları akson<br />
filizlenmesi için uyarabilirler. Büyüme konisi oluşmasının ardından bölgedeki nöronlar veya glia, ya geri itici<br />
tanınma molekülleri yapar ve aksonların söz konusu moleküllerden uzağa doğru büyümesine neden olur,<br />
ya da çekici moleküller aksonal büyümeyi söz konusu moleküllere doğru yönlendirirler. Bu nedenle,<br />
nörotrofik faktörler beyindeki aksonal trafiği yönetirler ve hangi aksonların hangi postsinaptik hedeflerle<br />
sinaps yapmaya karar vereceğine yardımcı olurlar.<br />
ŞEKİL 2-14 Aksonal büyüme<br />
konilerinin kenetlenmesi.<br />
Bu şekil aksonal<br />
büyüme konisinin çeşitli<br />
tanınma moleküllerin<br />
rehberliğinde hedef<br />
nöronuna “kenetlenmesi”ni<br />
göstermektedir.<br />
hedef nöron<br />
çekici<br />
büyüme faktörü<br />
yol gösterici<br />
glial hücre<br />
geri itici<br />
büyüme faktörü<br />
boşaltmasına olanak sağlanır (Şekil 2- 14). Diğer tanınma molekülleri, aksonları geri itici<br />
akson kılavuzluk sinyalleri (RAGS) yayarak uzağa doğru yönlendirir (Şekil 2-13).<br />
Beyinin gelişimi devam ettikçe, aksonal büyüme konilerinin seyredebileceği mesafe<br />
büyük ölçüde engellenir ancak tamamen kaybolmaz. Aksonal büyümenin gelişimini tamamlamış<br />
bir beyinde sürmesi, muhtemelen gelişen bir nöronun görevleri icabı, talep olması<br />
halinde sinapsları tamir etmek, yenilemek ve yeniden yapılandırmak yoluyla<br />
nöronların iletişim hedeflerini değiştirmeye devam ettiğini önermektedir. Bu olay çok sayıda<br />
tanınma moleküllerinin denetimi altındadır. Bunlardan bazıları sadece semaforinleri<br />
ve kollapsinleri içermekle kalmaz; aynı zamanda netrinler, nöronal hücresel adezyon molekülleri<br />
(NCAMs), integrinler, kadherinler ve sitokinleri de içerir (Tablo 2-2). Her şey<br />
düzgün gittiğinde, inervasyon sorunsuz bir şekilde ilerler ve beyin doğru bir şekilde “bağlantılarını<br />
kurar” (Şekil 2-15). Bununla birlikte eğer sinaptik oluşumda hatalı bir yönelim<br />
varsa yanlış nöronlar yanlış yerlerle bağlantı kurabilir ve beyini hatalı bir kablo ağıyla<br />
örerler (Şekil 2-16). Tedavi edici ajanların bu nöronları nasıl doğru bir şekilde yeniden<br />
yönlendirebildiklerini kavramlaştırmak zordur. Bir olasılık, iyi bir davranış, öğrenme veya<br />
32 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 2-15 Nöronların doğru<br />
şekilde bağlantı oluşturması. Bu<br />
şekil, iki nöronun doğru şekilde<br />
bağlantı oluşturmasını temsil<br />
etmektedir. Gelişme esnasında,<br />
beyinin bütün farklı kısımlarından<br />
gelen mavi aksonlar, mavi<br />
nöronların üzerindeki uygun hedef<br />
dendritlerine doğru uygun şekilde<br />
yönlenmiştir. Benzer şekilde, beyinin<br />
çeşitli bölgelerinden gelen kırmızı<br />
aksonlar, kırmızı nöron üzerindeki<br />
doğru dendritleri ile uygun şekilde<br />
eşleşmiştir.<br />
Doğru Bağlantılaşma<br />
ŞEKİL 2-16 Nöronların hatalı<br />
bağlantı oluşturması. Bu şekil,<br />
nörogelişimsel hastalıklardaki<br />
olası bir hastalık mekanizmasını basit<br />
bir şekilde ifade etmektedir. Bu<br />
vakada, nöronlar bağlantılarını<br />
geliştirmede başarısız değildir,<br />
ölmemiş ve dejenere olmamıştır.<br />
Ancak, sinapsın oluşumu yanlış<br />
yönlendirilerek yanlış bağlantı<br />
kurulması ile sonuçlanmıştır. Bu<br />
durum anormal bilgi transferine,<br />
nöronal iletişimin karmaşıklaşmasına<br />
ve nöronların görevlerini yerine<br />
getirememelerine yol açarak şizofreni,<br />
zihinsel gerilik ve diğer nörogelişimsel<br />
hastalıkların ortaya çıkmasına neden<br />
olur. Bu kaos durumu burada<br />
aksonların karmaşık bir yumağı gibi<br />
ifade edilmiştir. Kırmızı aksonlar uygun<br />
olmayan bir şekilde mavi dendritleri<br />
inerve etmektedir ve mavi aksonlar da<br />
uygunsuz bir şekilde kırmızı<br />
dendritlerle eşleşmektedir. Bu, Şekil<br />
2-15’de temsili gösterilen olumlu<br />
organizasyonun tersidir.<br />
Hatalı Bağlantılaşma<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
33
üyüme faktörü<br />
(protein)<br />
ŞEKİL 2-17 Dendritik ağaç. Bir nöronun<br />
dendritik ağacı yaşamı boyunca<br />
filizlenir, dallanır, büyür ve<br />
birçok yeni sinaptik bağlantılar kurar.<br />
Gelişmemiş bir nörondaki dendritik<br />
bağlantıların oluşma süreci çeşitli büyüme<br />
faktörleri tarafından kontrol edilebilir.<br />
Bu faktörler dallanma sürecini<br />
ve bu sayede dendritik ağaç üzerindeki<br />
sinapsların oluşumunu uyarmak<br />
üzere faaliyet gösterirler.<br />
gelişmemiş<br />
nöron<br />
gelişimsel hastalık<br />
veya uyarı<br />
yokluğu<br />
gelişmemiş<br />
nöron<br />
normal<br />
gelişim<br />
ŞEKİL 2-18 Nörogelişim ve nörodejenerasyon.Gelişmemiş<br />
bir nöron çocukluk<br />
dönemi esnasında, ya bazı<br />
çeşit gelişimsel hastalıklar sebebiyle<br />
ya da düzgün gelişim için gereken<br />
uygun nöronal veya çevresel uyaranların<br />
eksikliğinden dolayı gelişemeyebilir<br />
(sol ok). Diğer durumlarda, gelişmemiş<br />
nöron normal olarak gelişir (sağ ok), bu<br />
kazanımlarını sadece yetişkin başlangıçlı<br />
dejeneratif bir hastalık darbesiyle<br />
kaybeder (alt ok).<br />
erişkin dejeneratif<br />
hastalık<br />
psikoterapi tekrarının tüm bunları yeniden yapılandırma potansiyeline sahip olması ve bu<br />
nedenle de beyni çok uzun bir zaman periyodunda rehabilite etmesidir. Şüphesiz, nöronal<br />
gelişim esnasında çevreden en iyi girdilerin ve deneyimlerin edinilmesi sinapsların doğru<br />
hedef nöronlarına uygun bir şekilde yönlendirilmesini ve böylece de uygun bir şekilde dallanmış<br />
dendiritik ağacın gelişimini sağladığından asıl amaç gibi görünmektedir (Şekil 2-<br />
17, 2-18 ve 2-19). Öte yandan, çocukluk döneminde nöronlar sinapslarını oluştururken<br />
34 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
presinaptik nöronların aksonları<br />
sinaps<br />
ŞEKİL 2-19 Nöronal dallanma. Bu<br />
şekil, yetersiz dallanmış bir nöronu<br />
göstermektedir (A panelindeki mavi<br />
nöron). Bu yüzden, bunun dendritleri<br />
ile diğer nöronların aksonları arasında<br />
yetersiz sinaptik bağlantılar vardır.<br />
Buna karşılık, B panelindeki mavi<br />
nöron yaygın bir şekilde dallanmıştır ve<br />
bu nedenle de diğer nöronlarla çok sayıda<br />
sinaptik bağlantılara sahiptir.<br />
presinaptik nöronların<br />
dendritik ağacı<br />
presinaptik nöronların aksonları<br />
sinaps<br />
presinaptik nöronların<br />
dendritik ağacı<br />
yaşanan yoksunluk, emosyonel veya fiziksel taciz, ya da kötü deneyimler potansiyel olarak<br />
yetersiz (Şekil 2-18 ve 2-19) ve aynı zamanda da hatalı sinaptogenezis (Şekil 2-16) ile<br />
ilişkili olabilir ve bu durum yetersiz dendritik dallanma ile sonuçlanabilir (Şekil 2-19).<br />
Nörodejeneratif bir hastalığa damgasını vuran özellik, aslında doğru yerlerde gelişimini tamamlamış,<br />
hatasız sinapsların kaybı (Şekil 2-18) iken, çağdaş teoriler, doğru sinapsların<br />
oluşmasındaki başarısızlığın ya da zengin ve başarılı bir sinaps portföyünün de nörogelişimsel<br />
hastalıklarla ilişkili olabileceğine dikkat çekmektedir.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
35
Sinaptik plastisite<br />
Nöronlar doğru yerlere göç ettikten ve aksonlar doğru dendritlerin yakınına doğru büyüdükten<br />
sonraki basamak, sinaptik bağlantıların kendi aralarındaki mükemmel moleküler<br />
yapılanmalarıdır. Sinapslar bir nöronun çoğu bölümlerinde oluşabilir; sadece dendritlerindeki<br />
aksodendritik sinapslar şeklinde değil, aynı zamanda somadaki aksosomatik sinapslar<br />
ve hatta aksonların başlangıç ve sonlarında da (aksoaksonik sinapslar) oluşabilir<br />
(Şekil 2-20). Bu gibi sinapsların “asimetrik” olduğu söylenir. Çünkü iletişim yapısal olarak<br />
tek yönlü olacak şekilde yani anterograd olarak, birinci nöronun aksonundan, ikinci nöronun<br />
dendrit, soması veya aksonuna doğru (Şekil 2-20 ve 2-21) tasarlanmıştır.<br />
Bu durum, presinaptik unsurların postsinaptik unsurlardan farklı oldukları anlamına<br />
gelmektedir (Şekil 2-21). Özellikle nörotransmitterler, presinaptik sinir sonlanmalarında<br />
dolu bir silahtaki mühimmat gibi muhafaza edilirler ve daha sonra postsinaptik nörondaki<br />
reseptörlerini hedef almak üzere ateşlenirler.<br />
Sinapslar nasıl oluşur? Bu sürecin genel bir özeti Şekil 2-22’de gösterilmiştir. Çoğu aksonlar,<br />
bir aday postsinaptik bölge ile temas kurmadan çok önce, zaten mevcut olan postsinaptik<br />
elementlerle moleküler bağlantılar kurmak için kullanılan unsurların birkaç<br />
tanesine sahiptir (Şekil 2-22 ve 2-23). Benzer şekilde, çoğu potansiyel postsinaptik bölgeler,<br />
yakınlarında hiç akson olmasa bile, presinaptik bölgelerle bağlantı kurma potansiyeline<br />
sahip birkaç molekül içerir (Şekil 2-22 ve 2-23). Bunların her biri tam gelişmemiş<br />
bir yarı-sinaps oluşturur ki, bu yapı fırsat doğduğu zaman-yani biri diğeri ile fiziksel temas<br />
kurduğunda- pre-hemisinaptik moleküller ile post-hemisinaptik moleküller arasındaki bağlantı<br />
aracılığıyla oluşan bir deneme bağlantısı kurma yetisine sahiptir. Eğer deneme bağlantısı<br />
işe yaramazsa, bağlantı asla güçlendirilemez ve kaybedilir. Ancak, tıpkı flört etmek<br />
gibi, deneme bağlantısı başarılı olursa her yarı sinaps diğeriyle olan ilişkisini güçlendirmek<br />
için çalışır. Böylece, her unsur bir diğeri ile paylaştığı bağlantılarına giderek daha çok molekül<br />
katarak, en sonunda tam olarak işleyen bir sinaps oluşturur (Şekil 2-22).<br />
İki tam gelişmemiş yarı sinapstan, tam olarak gelişmiş bir işlevsel sinaps oluşması için,<br />
çok sayıda özelleşmiş moleküler bileşen bir araya getirilmelidir. Bu bileşenler, ya önceden<br />
oluşmuş ve akson sonlanmalarındaki yarı sinapslarda veya dendritik yumrulardaki yarı sinapslarda<br />
beklemekte olan malzemelerden, ya da her yarı sinapsın kendi genomuna gönderdiği<br />
kimyasal sinyaller aracılığıyla ilgili hücrenin nükleusunda yapıldıktan sonra yeni<br />
oluşan sinaps bölgesine taşınan yeni sinaptik moleküllerden köken alırlar.<br />
Yeni sinaps oluşum bölgesi, tıpkı bir inşaat sahası gibi, sinapsın iki tarafını da gerçekten<br />
yapısal ve işlevsel ünitelere dönüştürmek için gerekli olan bazı çok özel proteinlerin<br />
sentezini ve taşınmasını hızlandıran aktivite nedeniyle çok hareketlidir.<br />
Hem pre- hem de postsinaptik yarı sinapslar, “hücresel adezyon moleküllerine”<br />
(CAMs= cellular adhesion molecules) hücre dışı temas bölgelerine katkıda bulunmak suretiyle,<br />
paylaştıkları yapısal bağlantıyı güçlendiren bir tip “moleküler yapıştırıcı” temin<br />
ederler (Şekil 2-25 ve Tablo 2-2). Bu iki unsur aynı zamanda aktin gibi hücre içi iskelet<br />
proteinlerine de gereksinim duyar. Aynı proteine iskelet kasında da yeni oluşan pre- ve<br />
postsinaptik elemanların şeklini ve dayanıklılığını desteklemek için ihtiyaç vardır (Şekil 2-<br />
26). Presinaptik bölge, postsinaptik elemanlarda olmayan, nörotransmitterlerle dolu sinaptik<br />
veziküller, sentetik ve katabolik enzimler, geri alım taşıyıcıları, iyon kanalları ve<br />
nörotransmitter salıverilmesine izin veren aktif bölgeyi oluşturan özelleşmiş proteinler gibi<br />
bazı çok özel maddelere gereksinim duymaktadır (Şekil 2-27). Postsinaptik bölgede de<br />
presinaptik nöron tarafından kullanılan nörotransmitterlerle uyumlu postsinaptik reseptörler,<br />
sinyal ileti molekülleri ve presinaptik nöronlardan gelen sinyallerin algılanmasına<br />
izin veren postsinaptik kalınlaşma bölgesini oluşturan özelleşmiş proteinler gibi presinaptik<br />
bölgede bulunmayan özelleşmiş proteinlerin bulunması gerekmektedir (Şekil 2-27).<br />
36 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
dendritik<br />
yumrular<br />
dendritik<br />
ağaç<br />
sinaptik<br />
veziküller<br />
yumru<br />
aksodendritik<br />
sinaps<br />
aksosomatik<br />
sinaps<br />
postsinaptik<br />
kalınlaşma<br />
dendrit<br />
aksoaksonik<br />
(başlangıç bölümü)<br />
sinaps<br />
akson<br />
aksoaksonik<br />
(terminal)<br />
sinaps<br />
postsinaptik<br />
dendrit<br />
ŞEKİLl 2-20 Akso-dendritik, akso-somatik ve akso-aksonik bağlantılar. Nöronlar göç ettikten sonra sinapsları<br />
oluşturur. Bu şekilde görüldüğü gibi, sinaptik bağlantılar sadece iki nöronun akson ve dendritleri arasında<br />
(akso-dendritik) değil, aynı zamanda akson ve soma arasında (akso-somatik) veya iki nöronun aksonları<br />
arasında (akso-aksonik) da oluşabilir. İletişim ilk nöronun aksonundan dendrite, somaya, ya da ikinci nöronun<br />
aksonuna, anterograd yöndedir.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
37
presinaptik<br />
nöron<br />
mitokondri<br />
sinaptik<br />
veziküller<br />
nörotransmitter sinaptik aralık<br />
salgılayan<br />
veziküller<br />
postsinaptik<br />
nöron<br />
ŞEKİL 2-21 Büyültülmüş sinaps. Burada bir sinaps kimyasal nöronal iletinin gerçekleşmesini sağlayan<br />
özelleşmiş yapıları kavramsal olarak göstermek için büyütülmüştür. Özellikli olarak, bir presinaptik nöron,<br />
postsinaptik bir nöronla sinaps oluşturmak için aksonunun sonlanma kısmını gönderir. Presinaptik<br />
nörondan iletim için gerekli enerji buradaki mitokondriler tarafından sağlanır. Kimyasal nörotransmitterler,<br />
presinaptik nöronun ateşlemesi üzerine serbest bırakılmaya hazır bir şekilde küçük veziküllerde<br />
depolanmaktadır. Sinaptik aralık, presinaptik nöron ve postsinaptik nöron arasındaki açıklıktır. Burası<br />
nöronlar arasındaki bağlantıyı pekiştirmeye yarayan proteinleri ve "sinaptik yapıştırıcı"nın iskeletini<br />
oluşturan malzemeleri ve moleküler şekillerini içerir. Reseptörler bu aralığın her iki tarafında da mevcuttur<br />
ve kimyasal sinir iletiminin temel unsurlarıdır.<br />
Sinaps oluştuktan sonra da yoğun moleküler aktivite gösteren dinamik bir bölge olarak<br />
kalmaya devam eder. Diğer bir değişle, molekülleri ısmarlayan, üreten, taşınanları<br />
kabul eden ve bunları işlevsel bir sinapsa dönüştüren yapım ekibi sinaps işlevsel hale gelir<br />
gelmez azledilmez. Birçok bakımdan, bir sinaps işlev gördüğü sürece değişen durumlara<br />
ve bağlantılı olduğu nöronlar tarafından kullanılma miktarına göre moleküler bakım ve<br />
değişiklikler ile sürekli bir revizyon halindedir. Örneğin, “birlikte ateşlenen nöronlar birlikte<br />
bağlantı kurarlar” denir ve bu durum, 2-22’den 2-27’ye kadar olan şekillerde gösterildiği<br />
gibi, sadece sinapsların oluşumu ile değil, aynı zamanda 2-28’den 2-31’e kadar olan<br />
şekillerde gösterildiği gibi, moleküler değişimler ile de gösterilebilir. Örneğin, daha fazla<br />
nörotransmitter salındıkça o sinapsta bulunan pre- ve postsinaptik reseptör sayıları ve aynı<br />
zamanda o sinapsta görülen pre- ve postsinaptik kalınlaşma artışı değişebilir (Şekil 2-28).<br />
Bu muhtemelen, nöronal iletiyi kolaylaştırmak için oluşan adaptif moleküler ve yapısal<br />
değişiklikleri yansıtmaktadır. Bazen bir sinapstaki yoğun kullanıma bağlı değişiklikler sa-<br />
38 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Sinapsın biçimlendirilmesine genel bir bakış<br />
yarı sinaps deneme teması malzeme siparişi<br />
sinaptik iskeletin<br />
oluşumu<br />
nöron iki<br />
iskeletin<br />
oluşumu<br />
yapının<br />
dekorasyonu<br />
Şekil 2-22 Bir sinapsın oluşumu. Bu şekil, 2-23’ten 2-27’ye kadar olan şekillerde daha detaylı olarak gösterilen<br />
sinaps oluşumu sürecini özetlemektedir. Pre-ve postsinaptik bölgelerin çoğu fiziksel temas öncesinde<br />
sinaptik bağlantılar için gerekli olan elementlerin bazılarına zaten sahiptir. Bu bir yarı sinaps olarak adlandırılır<br />
ve pre-ve postsinaptik bölgelerin birbirleriyle bir deneme teması yapmasına olanak tanır. Çoğu zaman, deneme<br />
temasının ardından, pre-ve/veya postsinaptik bölgelere ek özelleşmiş moleküler bileşenler taşınır ve<br />
bunlar tam olarak işleyen bir sinaps oluşturmak için bir araya getirilirler.<br />
Bir sinapsın oluşumu<br />
Bölüm 1: Yarı sinapstan deneme temasına<br />
yarı<br />
presinaps<br />
AKSON<br />
yarı<br />
postsinaps<br />
deneme<br />
teması<br />
DENDRİT<br />
Şekil 2-23 Bir sinapsın oluşumu: Deneme teması. Bir sinapsın oluşumu, 1. bölüm. Çoğu presinaptik<br />
aksonlar postsinaptik bir bölge ile temas kurmadan önce bile, bir sinaptik bağlantı oluşturmak için gerekli<br />
olan moleküler bileşenlerin bir bölümünü içerir. Aynı durum postsinaptik bölgeler (bu durumda, bir dendritin<br />
bölgesi) için de geçerlidir. Presinaptik olanlarda bu bir yarı presinaps olarak adlandırılırken, postsinaptikler bir<br />
yarı-postsinaps olarak adlandırılır. Pre-ve postsinaptik bölgeler yarı presinaptik molekülleri yarı postsinaptik<br />
moleküllerle bağlamak suretiyle birbirleriyle bir deneme teması kurabilirler.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
39
Bir Sinapsın Oluşumu<br />
Bölüm 2: Malzemelerin ısmarlanması<br />
AKSON<br />
sinaptik<br />
veziküller<br />
nörotransmitterler<br />
aktif bölge<br />
mölekülleri<br />
SİPARİŞLER<br />
CAMS<br />
aktin<br />
CAMS<br />
postsinaptik kalınlaşma<br />
molekülleri<br />
postsinaptik kalınlaşma<br />
molekülleri<br />
SİPARİŞLER<br />
DENDRİT<br />
ŞEKİL 2-24 Bir sinapsın oluşumu: Malzemelerin ısmarlanması. Bir sinapsın oluşumu, 2. bölüm. Bazı<br />
durumlarda, işlevsel bir sinaps kurulumu için gereken moleküler bileşenler önceden oluştuğundan pre-ve<br />
post yarı sinapslarda zaten mevcuttur. Ancak, çoğu durumda bu malzemelerin sipariş edilmesi gereklidir-ki<br />
bu, sinaptik molekülleri sentezlemek ve meydana gelen sinapsa taşımak için genoma gönderilen yarı sinaps<br />
sinyalleridir.<br />
40 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bir Sinapsın Oluşumu<br />
Bölüm 3: Sinaptik iskeletin inşa edilmesi<br />
AKSON<br />
CAMS<br />
sinaptik iskelet<br />
DENDRİT<br />
CAMS<br />
ŞEKİL 2-25 Bir sinapsın oluşumu: Sinaptik iskelet. Bir sinapsın oluşumu, 3. bölüm. İşlevsel bir sinaps<br />
oluşturmak için gereken moleküllerden bir çeşidi hücresel adezyon molekülüdür (Cellular adhesion<br />
molecules=CAM). CAM’lar, pre- ve postsinaptik bölgeler arasındaki yapısal bağı pekiştiren “moleküler<br />
yapıştırıcı”dır. Bunlar hem pre- hem de post yarı sinapslarda gereklidir.<br />
dece moleküler seviyede olmakla kalmaz, aynı zamanda sinapsta dramatik fiziksel ve yapısal<br />
değişimlere de yol açabilir. Örneğin, hem pre- hem de postsinaptik yüzlerdeki yüzey<br />
alanları muhtemelen iletişimi kolaylaştıran zenginleştirilmiş sayı ve tiplerde reseptörleri<br />
daha kolay barındırmak için artabilir (Şekil 2-29). Yoğun presinaptik mesajlaşma da bitişik<br />
ve tamamen ayrık bir postsinaptik yapısal element oluşumunu uyarmak suretiyle postsinaptik<br />
cevabı arttırabilir (Şekil 2-30). Benzer şekilde, presinaptik nöron bölgesinde<br />
bulunan bir postsinaptik yarı sinaps başlangıçta, bu nörondan bir komşu postsinaptik elemana<br />
doğru yönlendirilmiş nörotransmitterinin taşınması yoluyla bilgi alabilir. Ancak<br />
zaman içerisinde bu düzenleme, bir akson yan dalının düzgün ve tamamıyla işlevsel bir sinapsı<br />
oluşturmak üzere filizlenmesini teşvik edebilir (Şekil 2-31).<br />
Sinapsların elenmesi (Sinaps budanması)<br />
Sinapsları meydana getirmek için sarf edilen tüm bu mükemmel çabalardan sonra, nöronun<br />
sinapsları elemek için de çeşitli mekanizmalarla donanımlı olduğunu öğrenmek şa-<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
41
Bir Sinapsın Oluşumu<br />
Bölüm 4: Nöron içi iskeletin inşa edilmesi<br />
AKSON<br />
nöron içi<br />
iskelet<br />
nöron içi<br />
iskelet<br />
DENDRİT<br />
ŞEKİL 2-26 Bir sinapsın oluşumu: Nöron içi iskelet. Bir sinapsın oluşumu, 4. bölüm. Hem pre- hem<br />
de post yarı sinapslar tarafından işlevsel bir sinaps oluşturmak için gereksinim duyulan bir diğer bileşen de<br />
hücre içi iskelet proteinidir (iskelet kasında mevcut bir protein olan aktin gibi). Aktin ve diğer hücre içi<br />
iskelet proteinleri ortaya çıkan pre-ve postsinaptik elemanların şekil ve dayanıklılığının oluşmasına<br />
yardımcı olur.<br />
şırtıcı olabilir. İlginç bir şekilde, beyinde 6 yaşına kadar, yaşam döngüsünün herhangi bir<br />
zamanından daha çok sinaps mevcuttur (Şekil 2-1 ve 2-2). Sonraki 5-10 sene ve ergenlik<br />
esnasında, beyin 6 yaşında mevcut olan bütün sinaptik bağlantıların yarısını sistematik bir<br />
şekilde ortadan kaldırır. Bu da geride hala 100 trilyon civarında sinaps- bazı nöronlar için<br />
10.000’e varan sayıda bireysel sinaps- ve büyük çapta yeniden yapılandırılmış bir beyin<br />
bırakır. Sinapsların buna benzer şekilde elenmesi (aynı zamanda da sinapsların oluşması)<br />
daha düşük bir aktivite düzeyinde yaşam boyunca devam eder.<br />
Nöron sinapsları nasıl eler? Sinaptik bağlantıların budanmasına aracılık eden mekanizma<br />
eksitotoksisite olabilir. Beyin; tıpkı bir bahçıvan gibi, yaşlı, bozuk işlevli veya gereksiz<br />
sinapslarının dendritik ağacını “budamak” için uygun bir mekanizmaya ihtiyaç<br />
duymaktadır (Şekil 2-32). Sinapsların sınırlı düzeydeki kaybı faydalı bir bakım sağlayabilirken,<br />
aynı mekanizmanın, bazı hastalık durumlarında uygunsuz bir şekilde başlayarak<br />
veya kontrolden çıkarak (Şekil 2-33) sinapsların aşırı kaybıyla ve hatta bizzat nöronların<br />
kaybıyla da ilişkili olması mümkündür (Şekil 2-34’den 2-37’ye).<br />
Eksitatör (uyarıcı) nöronal ileti, her zaman eksitatör bir nörotransmitter olan glutamat<br />
sayesinde normal beyin işlerliğinin bir parçası olarak çalışır. Birçok kilit nöron nö-<br />
42 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bir Sinapsın Oluşumu<br />
Bölüm 5: Yapıyı Dekore Etme<br />
AKSON<br />
sinaptik<br />
vezikül<br />
kapan<br />
presinaptik<br />
kalınlaşma<br />
reseptör<br />
postsinaptik<br />
kalınlaşma<br />
DENDRİT<br />
ŞEKİL 2-27 Bir sinapsın oluşumu: Dekorasyon. Bir sinaps oluşturmak için gereken bazı bileşenler ya<br />
pre- ya da post yarı sinapsa özgündür. Pre yarı sinapsın oluşumu için sinaptik veziküller, nörotransmitterler,<br />
sentetik ve katabolik enzimler, geri alım taşıyıcıları, iyon kanalları, kapan proteinleri ve nörotransmitter<br />
salınımını sağlayan presinaptik kalınlaşmayı oluşturan diğer proteinler gerekir. Post yarı sinaps için<br />
postsinaptik reseptörler, sinyal yolak molekülleri ve sinyal algılamasını sağlayan postsinaptik kalınlaşmayı<br />
oluşturan özelleşmiş proteinler gerekir.<br />
rotransmitter olarak glutamatı kullanır ve esasen bütün nöronlar bu nörotransmitter tarafından<br />
uyarılabilir (Şekil 2-34).<br />
Kuramsal olarak, “aşırı uyarılma” bazı durumlarda aşırı eksitatör nöronal ileti ile ve<br />
böylece de bazı nöronal devrelerde aşırı nöronal aktiviteyle sonuçlanabilir. Bu süreç, teorik<br />
olarak panik, acı ve hatta bir nöbet gibi istenmeyen psikiyatrik veya nörolojik semptomlarla<br />
ilişkilidir (Şekil 2-35). Bu şekildeki aşırı eksitatör bir nöronal ileti yağmurunu<br />
ve bununla ilişkili semptomları takiben beyin, bu sürece aracılık eden sinapslara zarar<br />
verebilir (Şekil 2-36). Hatta çok daha fazla derecelerde eksitasyon, şizofreni gibi bazı nörodejeneratif<br />
durumlarda, kuramsal olarak, tüm nöronları tahrip edebilir (Şekil 2-37). Bu<br />
yüzden normal, fakat sınırlı eksitotoksisite nöronların rutin budanması için faydalı olabilir<br />
ancak kontrolden çıkan eksitotoksisite, istenmeyen semptomlar ve hatta bazı patolojik<br />
durumlardaki beyin hasarının mekanizmasını oluşturabilir.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
43
Sinapsın Nöronal Aktivite ile Güçlendirilmesi<br />
Birlikte ateşlenen nöronlar, birlikte bağlantı kurarlar.<br />
ŞEKİL 2-28 Sinapsın güçlendirilmesi. İşlevsel sinapslar, değişen koşullara ve bir sinapsın bağlantıda<br />
olduğu nöron tarafından kullanılma miktarına yanıt olarak sürekli güncellenir. Burada belirtildiği üzere, artmış<br />
nörotransmitter salıverilmesi bir sinapsta ifade edilen pre-ve postsinaptik reseptörlerinin sayısını (orta), aynı<br />
zamanda da pre-ve postsinaptik kalınlaşma yoğunluklarını (sağ) değiştirebilir.<br />
Sinaptik Esneklik<br />
ŞEKİL 2-29 Sinaptik esneklik. Bir<br />
sinapsın kullanımının artması onun<br />
yapısal düzeyde adaptasyonuna yol<br />
açabilir. Burada gösterildiği gibi, hem<br />
pre- hem de postsinaptik yüzlerin<br />
yüzey alanı daha fazla sayıda ve<br />
sıklıktaki reseptörleri barındırmak<br />
için artabilir.<br />
Nörogelişim esnasında, eksitotoksisite gibi bazı süreçler, muhtemelen beyinin geç çocukluk<br />
ve ergenlik döneminde görülen dramatik yeniden yapılanmasını etkilemek için<br />
başlatılırlar (Şekil 2-38). Her şey iyi giderse, nörogelişimsel deneyimler ve genetik programlama<br />
beyinin hangi bağlantıları koruyup, hangilerini yok edeceğini akılcı bir şekilde<br />
seçmesini sağlar. Uygun bir şekilde yapıldığında, birey bu olgunlaşma görevi esnasında<br />
gelişir ve sorunsuz bir şekilde erişkin döneme ilerler. Kötü seçimler teorik olarak şizofreni<br />
veya dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu gibi nörogelişimsel hastalıklara yol<br />
açabilir.<br />
Yeni sinapsların büyümesi ve eski sinapsların budanması, çok daha yavaş bir tempoda<br />
ve gelişimin erken evrelerindekinden daha kısa mesafelerde olmak üzere bir ömür<br />
boyu sürer. Bu yüzden de her bir nöronun aksonları ve dendritleri, yeni bağlantılar kurup<br />
eski olanları ortadan kaldırmak suretiyle sürekli değişim halindedir. Beyin aslında hiçbir<br />
zaman gelişimini durdurmaz; sadece yavaşlatır. Nöronlar doğumdan önce ve sinapslar<br />
da geç çocukluk ve erken ergenlik döneminde belirgin olarak azaltıldıktan sonra, bu süreç<br />
erişkin beyininde oldukça yavaşlar ve burada sinapsların bakım ve yeniden yapılanması<br />
düşük bir seviyede ve çok daha sınırlı olarak devam eder. Her ne kadar olgun beyindeki<br />
sinapsların, tanınma molekülleri tarafından yönlendirilerek sürekli bir yapısal şekillenme<br />
göstermesi, erken beyin gelişimindeki geniş-çaplı büyümenin yanına bile yaklaşamazsa<br />
da, bu kısıtlama faydalı olabilir. Çünkü, bu durum kısmen de olsa, istenmeyen aksonal büyümeyi<br />
kısıtlarken, aynı anda yapısal plastisiteye de izin vermektedir. Bu durum eriş-<br />
44 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Uzun vadeli Güçlendirme ve Sinaptik Aktivite ile Postsinaptik Yapısal Değişiklikler<br />
ŞEKİL 2-30 Ayrı ve bitişik postsinaptik bölgenin oluşumu. Burada, uzun vadeli güçlendirme ve sinaptik<br />
aktivite ile ortaya çıkabilen postsinaptik yapısal değişiklikler gösterilmiştir. Artan nöronal ileti, postsinaptik reseptörlerin<br />
sayısındaki artış (2. panel) yanı sıra, postsinaptik yüzün yüzey alanında da artışa (3. panel) yol açarak,<br />
sonuçta ayrı ve bitişik postsinaptik bölgelerin oluşumuna (4. ve 5. paneller) neden olabilir.<br />
Uzun vadeli Güçlendirme ve Sinaptik Aktivite ile<br />
Presinaptik Yapısal Değişiklikler<br />
ŞEKİL 2-31 Yeni işlevsel bir sinaps oluşumu. Uzun vadeli güçlendirme ve sinaptik aktivite ile ortaya çıkabilen<br />
presinaptik yapısal değişiklikler burada gösterilmiştir. Yeni bir post yarı sinaps oluşumu (1. ve 2. paneller)<br />
en sonunda tamamen işlevsel olan bir sinapsı (4. panel) inşa etmek amacıyla bir akson yan dalının (3.<br />
panel) oluşumuna yol açabilir.<br />
kinlerdeki beyin işlevlerini stabilize eder ve ayrıca da, hem uygun hedeflerden uzaklaşan<br />
aksonal büyümeyi, hem de uygunsuz nöronlardan hedefe doğru olan büyümeyi sınırlandırarak<br />
beyindeki kaotik kablolaşmayı önleyebilir. Diğer taraftan, böyle bir özgün büyümenin<br />
ücreti, erişkin beynindeki bir uzak mesafe nöronu öldüğü zaman ortaya çıkar ve bu<br />
durum aksonal büyüme başlatılsa bile, orijinal sinaptik bağlantıların yeniden kurulmasını<br />
güçleştirir.<br />
Daha önce de tartışıldığı gibi, nöronlar ve onların destekçileri ve komşuları olan glia<br />
paha biçilmez zenginlikte bir dizi nörotrofik faktör içererek, sinaptik bağlantıları ya teşvik<br />
eder ya da ortadan kaldırır. Büyüme faktörlerinin salıverilme hakkının sonsuza kadar<br />
korunması, bir nöronun ömrü boyunca kalıcı bir sinaptik revizyon şansına sahip olmasına<br />
katkıda bulunur. Sinaptogenezisdeki bu potansiyel değişiklikler, öğrenme, emosyonel olgunlaşma<br />
ve bilişsel ve motor becerilerin yaşam boyunca gelişimi için bir zemin teşkil<br />
eder. Ancak, beyinin normal erişkin fizyolojik işlevleri esnasında, endojen nörotrofik faktörlerini<br />
nasıl kullandığı net değildir. Nöronların kullanma talebi, muhtemelen, onları<br />
zinde ve işleve hazır olarak tutan- beyni nörotrofik faktörler ile zenginleştirilmiş bir çorbada<br />
tuzlamak suretiyle nöronları sağlıklı olarak koruyan- bir yöntem sayesinde karşılanır.<br />
Belki düşünme ve öğrenme nörotrofik faktörlerin salıverilmesini teşvik etmektedir.<br />
Belki de bu durum, erişkin nöronlar için geçerli olan "ya kullan ya da kaybet" yani eğer<br />
beyin aktif kalırsa, nöronların korunması ve yeni bağlantıların oluşturulması prensibine<br />
karşılık gelebilir. Hatta beyinin "zihinsel egzersiz" yokluğunda "gücü"nü kaybedebilmesi<br />
bile mümkün olabilir. Belki de aktivite yokluğu, kullanılmayan, "paslı" sinapsların, hatta<br />
tüm aktif olmayan nöronların apoptotik ölümünü tetikleyen bir budanmaya yol açar.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
45
“budanma” ihtiyacı<br />
olan dendritler<br />
normal “budanma”<br />
ŞEKİL 2-32 Normal dendritik budanma. Bir nöronun dendritik ağacı sadece dallanma, büyüme ve yaşamı<br />
boyunca çok sayıda yeni sinaptik bağlantılar kurmakla kalmaz, aynı anda, bu tür bağlantıları gerekli<br />
olduğunda ortadan kaldırabilir, değiştirebilir, tıraşlayabilir veya tahrip edebilir. Sinapsların ve dendritlerin<br />
sökülme süreci, büyüme faktörlerinin ortadan kaldırılması yoluyla veya bazen de eksitotoksisite denen doğal<br />
olarak meydana gelen bir yıkım süreci tarafından kontrol edilebilir. Burada dendritleri ortadan kaldırmak için<br />
normal bir "budanma" süreci söz konusudur.<br />
ŞEKİL 2-33 Kontrol dışı dendritik<br />
budanma. Nöronlar kendi dendritik<br />
ağaçları için eski, kullanılmayan, ya da<br />
faydasız sinapsları ve dendritleri (Şekil<br />
2-32’de gösterilen) budamaya veya<br />
ortadan kaldırmaya olanak sağlayan<br />
normal bir düzenleme mekanizmasına<br />
sahip gibi görünmektedir. Bazı<br />
dejeneratif hastalıklar için öne sürülen<br />
bir mekanizma, bu normal budanma<br />
mekanizmasının kontrol dışına<br />
kontrol dışı<br />
“budanma”<br />
çıkabilmesi ve sonunda nöronu işe<br />
yaramayacak bir hale getirmesi ya da<br />
onun ölümüne kadar budanması<br />
yoluyla öldürülmesidir.<br />
Bir hastalık normal budanma sürecini kontrol dışı hale getirebilir.<br />
Hastalık, “nöronun ölümüne kadar budanmasına“ neden olabilir.<br />
46 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 2-34 Glutamat kalsiyum kanalını<br />
açar. Burada, kırmızı nöronun normal<br />
eksitatör ileti sırasında glutamat ile mavi<br />
nöronu uyarması sonucu bunun bir<br />
dendritine kalsiyum girişinin detayları<br />
gösterilmiştir. Kırmızı nörondan salıverilen<br />
glutamat, sinaps boyunca taşınır, içeriğini<br />
reseptöründeki benzer etkili yuvasına<br />
boşaltır ve iyonik bir kapı kontrol edici<br />
olarak, normal eksitatör nöronal iletiye<br />
aracılık etmek üzere, mavi nöronun<br />
postsinaptik dendritine kalsiyum girmesine<br />
izin veren kalsiyum kanalını açar (kutuya<br />
bakınız).<br />
glutamat<br />
kalsiyum<br />
Glutamat, kalsiyumun hücreye<br />
girmesini sağlayan iyon<br />
kanalını açar.<br />
AŞIRI NÖRONAL İLETİ<br />
glutamat<br />
kalsiyum<br />
PANİK ATAKLARINA YOL AÇABİLİR<br />
ŞEKİL 2-35 Aşırı nöronal ileti<br />
semptomlara yol açabilir. Burada,<br />
eksitatör ileti çok fazla nöronal iletime<br />
neden olduğunda nelerin ortaya<br />
çıkabileceği gösterilmiştir. Bu muhtemelen<br />
beyin aracılığıyla düzenlenen, panik<br />
ataklar da dâhil olmak üzere, çeşitli<br />
semptomların oluşması esnasında ortaya<br />
çıkabilir. Bu durum ayrıca mani, psikozun<br />
pozitif semptomları, nöbetler ve nöronların<br />
aracılılık ettiği diğer hastalık semptomları<br />
sırasında da meydana gelebilir. Bu<br />
durumda, kırmızı nöron tarafından çok<br />
fazla miktarda salgılatılan glutamat,<br />
postsinaptik mavi nöronun dendritinin çok<br />
fazla uyarılmasına neden olur. Ekstra<br />
salıverilen glutamat, postsinaptik glutamat<br />
reseptörlerinin fazladan doluluğuna, daha<br />
fazla kalsiyum kanallarının açılmasına ve<br />
daha fazla kalsiyumun mavi dendrite<br />
girmesine (kutuya bakınız) neden olur. Bu<br />
derecedeki aşırı nöronal ileti psikiyatrik<br />
semptomlarla ilişkili olabilmesine rağmen<br />
nörona her zaman hasar vermez.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
47
ŞEKİL 2-36 Aşırı nöronal ileti dendritik<br />
ölüme yol açabilir. Eğer çok fazla ileti çok<br />
uzun süre ortaya çıkarsa, bunun hipotetik<br />
olarak dendritik ölüme yol açacağı muhtemeldir.<br />
Bunun mekanizması, normal dendritik<br />
budama sürecinin uygun olmayan bir<br />
şekilde aktivasyonu ile aynı anlama gelebilir.<br />
Bu nedenle, çok daha fazla glutamat<br />
salıverilmesi, kalsiyum kanal kapılarının<br />
çok fazla açılmasına, dendritin eksitotoksik<br />
bir mekanizma ile ölümüne neden olabilir<br />
(kutuya bakınız).<br />
AŞIRI NÖRONAL İLETİ<br />
DENDRİTİK ÖLÜME YOL AÇABİLİR<br />
AŞIRI NÖRONAL İLETİ<br />
ŞEKİLl 2-37 Aşırı nöronal ileti hücre<br />
ölüme yol açabilir. Çok kötü sonuçlar doğuran<br />
aşırı eksitasyon, teorik olarak, glutamat<br />
tarafından kalsiyum kanallarının<br />
geniş çapta ve tehlikeli boyutta açılması<br />
nedeniyle nörona çok fazla kalsiyum akışına<br />
yol açabilir (kutuya bakınız) ve bu<br />
durum sadece dendriti değil, aynı zamanda<br />
tüm nöronu yok edebilir. Bu senaryoda<br />
nöron kelimenin tam anlamıyla bir<br />
"ölümüne uyarılma" durumundadır. Eksitotoksisite<br />
şizofreni, Alzheimer hastalığı,<br />
Parkinson hastalığı, Amyotrofik lateral<br />
skleroz, inmeden kaynaklı iskemik hücre<br />
hasarı da dahil olmak üzere nörodejeneratif<br />
hastalıklardaki nöronal ölümün mekanizmasını<br />
açıklayan ve halen yürürlükte<br />
olan başlıca hipotezdir.<br />
HÜCRE ÖLÜMÜNE YOL AÇABİLİR<br />
48 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Doğum 6Yaş 14-60 Yaşlar<br />
ŞEKİL 2-38 Yaşa göre sinaps oluşumu. Sinapslar doğum ila 6 yaş arasında çılgın bir hızda oluşur. Çocukluk<br />
çağında mevcut olan sinapslardan geriye yaklaşık olarak yarısının veya üçte ikisinin kalarak, bunların yetişkin<br />
dönemde hayatlarına devam etmesi için sinapsların budanması ve yeniden yapılanması ergenlik ve<br />
erişkinlik dönemleri boyunca pik yapar.<br />
Öte yandan, zihinsel uyarılma bu durumu engelleyebilir ve psikoterapi kritik hücreleri<br />
korumak ve duyguların ve davranışların değişimine yol açan yeni tedavi hedeflerini aktive<br />
etmek için nörotrofik faktörleri bile indükleyebilir. Beyin çorbasının lezzet ayarını yaparken<br />
çeşnilerin dengesini sağlamak üzere ilaçların ve psikoterapinin nasıl<br />
kullanılacağını sadece gelecekteki araştırmalar açıklığa kavuşturacaktır.<br />
Özet<br />
Okuyucunun bu noktada sinaptik nöronal iletinin psikofarmakolojinin temeli olduğunu<br />
takdir etmesi gerekir. Burada anatomik açıdan ele alınan sinir sisteminde, nöronlar arasındaki<br />
kimyasal iletinin sinir sisteminin "fiziksel bağlantılarını (kablolarını)" desteklediğini<br />
tanımladık. Nöronların nasıl oluştuğu, farklılaştığı, göç ettiği, seçildiği ve sonra da<br />
sinapsları oluşturduğunu gösterdik. Normal işleyişin nasıl ters gidebileceğine ve nörogelişimsel<br />
veya nörodejeneratif hastalıklara neden olabileceğine dikkat çektik. Beyindeki<br />
nöronlar büyük ölçüde doğumdan önce ve sinapsları da ergenlikle birlikte seçilirler. Bununla<br />
beraber, yeni nöronlar ve yeni sinapslar daha az bir oranda yaşam boyunca oluşurlar<br />
(ve ortadan kaldırılırlar). Böylece, anatomik olarak ele alınan sinir sisteminde yapısal<br />
temel sinaptik ileti için olduğu kadar, psikiyatrik hastalıklar ve ilaç etkileri için de plastiktirler;<br />
değiştirilebilir ve biçimlendirilebilirler. Burada, yani Bölüm 2’de, normal sinaptik<br />
nöronal iletinin anatomik temellerindeki kavramlarının anlaşılması; Bölüm 3’de<br />
tartışılan normal nöronal iletinin kimyasal temelleri hakkındaki bilgilerle birlikte kavranması,<br />
bu kitabın geri kalanı kısımlarında anlatılan psikiyatrik hastalıklar ve tedavilerinin<br />
biyolojik temelinde yatan birçok yeni hipoteze hakim olunmasını sağlayacaktır.<br />
Nöronların Yapısı ve İşlevleri<br />
49
BÖLÜM 3<br />
Doç. Dr. Ayhan BOZKURT<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal<br />
Açıdan Sinir Sistemi<br />
Kimyasal nöronal iletinin ilkeleri<br />
• Nörotransmitterler, ko-transmitterler ve doğal polifarmasi<br />
• Nöronal ileti: Klasik, geriye doğru (retrograd) ve yoğunluk (hacim)<br />
• Uyarılma-salıverilme birlikteliği<br />
Kademeli sinyal dönüştürülmesi (transdüksiyon) sistemleri (kaskadlar)<br />
• Genel bakış<br />
• İkinci ulağın oluşumu<br />
• İkinci ulağın ötesi<br />
• Gen ekspresyonu<br />
Özet<br />
Nöronlardaki kimyasal ileti (nörotransmisyon), anatomik bir altyapıya sahip olmasına<br />
karşın, gerçekte çok hassas bir kimyasal işlemdir. Bundan önceki iki<br />
bölümdeki (Bölüm 1 ve 2) anatomik açıdan sinir sistemi ve nöronal iletinin yapısal<br />
temeli hakkındaki bilgiler, bu bölümdeki (Bölüm 3) kimyasal açıdan sinir sistemi<br />
ve nöronlar arası kimyasal iletinin moleküler temelini açıklayan bilgilerle tamamlanmaktadır.<br />
Kimyasal nöronal iletinin ilkelerini bilmek, psikofarmakolojik ajanların nöronal<br />
iletide görev alan anahtar moleküller üzerindeki etkilerini kavramak için temel<br />
koşuldur. Nöronal iletiyi etkileyen özgül kimyasal süreçlere yönelik ilaç hedeflemesi<br />
bundan sonraki iki bölümde tartışılmıştır (Bölüm 4 ve 5). Kimyasal açıdan sinir sistemini<br />
anlamak beyin devreleri, işlevsel nöromodelleme ve genetikteki heyecan verici yeni bulguları<br />
klinik uygulamalara aktarabilen ve günümüzde psikiyatrik hastalıkların ve bunların<br />
semptomlarının tanı ve tedavi yöntemlerini olanaklar dahilinde güncelleyebilen<br />
“nörobiyolojik açıdan bilgili” bir klinisyen olabilmek için de gereklidir. Özgül beyin bölgelerindeki<br />
nöronal iletinin kimyası Bölüm 6’da tartışılmış ve kitabın kalan bölümlerinin<br />
tamamında bu ilkeler farklı özgül psikiyatrik hastalıklarda uygulanmıştır.<br />
Kimyasal nöronal iletinin ilkeleri<br />
Nörotransmitterler, ko-transmitterler ve doğal polifarmasi<br />
Beyinde bilinen ve tahmin edilen nörotransmitterler birkaç düzineyi bulmaktadır (anahtar<br />
nörotransmitterlerin listesi için Tablo 3-1’e bakınız). Teorik olarak, nöronlardaki ge-<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
51
TABLO 3-1 Beyindeki nörotransmitterler<br />
Aminler<br />
Serotonin<br />
Dopamin<br />
Norepinefrin/noradrenalin<br />
Epinefrin/adrenalin<br />
Asetilkolin<br />
Tiramin<br />
Oktopamin<br />
Feniletilamin<br />
Triptamin<br />
Melatonin<br />
Histamin<br />
Agmatin<br />
Pitüiter peptidler<br />
Kortikotropin (ACTH)<br />
Büyüme hormonu (GH)<br />
Lipotrofin<br />
Alfa melanosit stimülan hormon (alfa-MSH)<br />
Oksitosin<br />
Vazopresin<br />
Tiroid stimüle edici hormon (TSH)<br />
Prolaktin<br />
Dolaşım hormonları<br />
Anjiyotensin<br />
Kalsitonin<br />
Glukagon<br />
İnsülin<br />
Leptin<br />
Atriyal natriüretik faktör<br />
Östrojenler<br />
Androjenler<br />
Progestrinler<br />
Tiroid hormonları<br />
Kortizol<br />
Hipotalamik salıverici hormonlar<br />
Kortikotropin salıverici hormon (CRH)<br />
Gonadotropin salverici hormon (GnRH)<br />
Lüteinleyici hormonu salıverici hormon (LHRH)<br />
Somatostatin<br />
Tirotropin salıverici hormon (TRH)<br />
Büyüme hormonu salıverici hormon (GHRH)<br />
Amino asitler<br />
Gama aminobutirik asit (GABA)<br />
Glisin<br />
Glutamik asit (glutamat)<br />
Aspartik asit (aspartat)<br />
Gama hidroksi butirat<br />
d-serin<br />
Bağırsak hormonları<br />
Kolesistokinin (CCK)<br />
Gastrin<br />
Motilin<br />
Pankreatik polipeptid<br />
Sekretin<br />
Vazoaktif intestinal polipeptid (VIP)<br />
Opioid peptidler<br />
Dinorfin<br />
Beta-endorfin<br />
Met-enkefalin<br />
Lö-enkefalin<br />
Kyotorfin<br />
Nosiseptin (orfanin FQ)<br />
Çeşitli peptidler<br />
Bombesin<br />
Bradikinin<br />
Karnosin<br />
Kalsitonin geniyle ilişkili peptid<br />
CART (kokain ve amfetaminle ilişkili peptid)<br />
Nöropeptid Y<br />
Nörotensin<br />
Delta uyku faktörü<br />
Galanin<br />
Öreksin/hipokretin<br />
Melanosit konsantre edici hormon<br />
Gazlar<br />
Nitrik oksit (NO)<br />
Karbon monoksit (CO)<br />
Lipid nörotransmitterler<br />
Anandamid<br />
Nörokininler/taşikininler<br />
P maddesi<br />
Nörokinin A<br />
Nörokinin B<br />
Pürinler<br />
ATP (adenozin trifosfat)<br />
ADP (adenozin difosfat)<br />
AMP (adenozin monofosfat)<br />
Adenozin<br />
52 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 3-2 Kotransmitter çiftleri<br />
Amin/amino asit<br />
dopamin<br />
dopamin<br />
norepinefrin<br />
norepinefrin<br />
norepinefrin<br />
epinefrin<br />
serotonin<br />
serotonin<br />
serotonin<br />
asetilkolin<br />
asetilkolin<br />
asetilkolin<br />
asetilkolin<br />
asetilkolin<br />
gama aminobutirik asit (GABA)<br />
gama aminobutirik asit (GABA)<br />
Peptid<br />
enkefalin<br />
kolesistokinin<br />
somatostatin<br />
enkefalin<br />
nörotensin<br />
enkefalin<br />
P maddesi<br />
triptofan salıverici hormon<br />
enkefalin<br />
vazoaktif intestinal polipeptid<br />
enkefalin<br />
nörotensin<br />
lüteinleyici hormon salıverici hormon<br />
somatostatin<br />
somatostatin<br />
motilin<br />
netik materyalin miktarı düşünüldüğünde birkaç yüz ile birkaç bin arasında özgün beyin<br />
kimyasalı olabilir. Bununla beraber, klinik uygulamada kullanılan ilaçlar büyük oranda<br />
serotonin, norepinefrin, dopamin, asetilkolin, glutamat ve GABA (gama aminobutirik<br />
asit) üzerine etki ettikleri için bu kitapta sadece yarım düzine civarında özel nörotransmitter<br />
üzerinde duruldu. Bu altı tanesi ilk önce tanımlanmış ve ayrıca psikotrop ilaçlar için<br />
ana hedef sistemler olarak kabul edildiklerinden dolayı bazen “klasik” nörotransmitterler<br />
olarak anılırlar. Klasik nörotransmitterler göreceli olarak düşük moleküler ağırlıklı<br />
aminler veya amino asitlerdir. Histamin ve farklı özellikleri olan nöropeptid ve hormonlar<br />
da önemli nörotransmitter ve nöromodulatörlerdir ve bunlardan da kısaca bahsedilmektedir.<br />
Sonuç olarak, psikofarmakolojide yeni ilaçlar geliştikçe daha fazla sayıda<br />
nörotransmitter önemli duruma gelebilir.<br />
Doğal nörotransmitterlerin bazıları ilaçlara benzer olabilir ve bunlar “Tanrının farmakopesi”<br />
olarak adlandırılırlar. Örneğin, beyinin kendi morfinini (yani beta endorfin) ve<br />
marihuanasını (yani anandamid) ürettiği bilinmektedir. Hatta beyin kendi antidepresanını,<br />
anksiyolitiğini ve halüsinojenini bile yapabilir. Psikotrop ilaçlar genellikle beyinin<br />
doğal nörotransmitterlerini yansıtır ve bazı ilaçların keşfi ilişkili doğal nörotransmitterlerin<br />
keşfinden önce gerçekleşmiştir. Nitekim morfin klinik uygulamada beta-endorfinin<br />
keşfinden önce kullanılmaya başlanmıştır. Marihuana kanabinoid reseptörlerin ve anandamidin<br />
keşfinden önce içiliyordu. Diazepam (Valium) ve alprazolam (Xanax) gibi benzodiazapinler<br />
benzodiazepin reseptörlerinin keşfinden önce reçeteye yazılmışlar ve<br />
amitriptilin (Elavil) ve fluoksetin (Prozac) gibi ilaçlar serotonin taşıyıcısının moleküler yapısının<br />
aydınlatılmasından önce klinik uygulamaya girmişlerdir. Bu durum, santral sinir<br />
sistemine etkili ilaçların büyük çoğunluğunun nöronal ileti sürecini etkilediğini göstermektedir.<br />
Gerçekten de birçok ilacın etkisi beyinin kendi kimyasallarını kullandığı zamanki<br />
etkilerini taklit eder şekilde gerçekleşir.<br />
Başlangıçta, bilgi aktarmak için her bir nöronun sadece bir nörotransmitter kullandığı<br />
ve bu nöronun bütün sinapslarında aynı nörotransmitterin kullanıldığı düşünülmüştü.<br />
Buna karşın günümüzde birçok nöronun sadece bir sinapsta bile birden fazla nörotransmitter<br />
kullandığını biliyoruz (Tablo 3-2). Sonuç olarak, bazı sinapslarda ko-transmisyon<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
53
kavramı gelişti. Bu kavram genellikle bir monoaminin bir nöropeptidle bir arada bulunmasını<br />
kapsar. Bazı durumlarda monoamin yalnız olarak salıverilir; diğer bazı durumlarda<br />
ise her ikisi birlikte salıverilerek kendilerini barındıran nöronun kimyasal nöronal<br />
iletiyi etkileme kapasitesini artırır. Bu nedenle nöronların işleyişleri sırasında oluşan çıktılar<br />
inanılmaz bir “polifarmasi” içerebilir. Ayrıca, farklı yerlerden her bir nörona gelen<br />
girdi de (input) birçok farklı nörotransmitterleri içerir. Çalışan devrelerde nörona gelen<br />
bu girdileri anlayabilmek, birden fazla nörotransmitteri eş zamanlı olarak değiştirmek<br />
amacıyla yapılacak olan ilaç kombinasyonlarının rasyonel temelini oluşturabilir. Bu konu<br />
ayrıntılı olarak Bölüm 6’da ve farklı psikiyatrik hastalıklarla ilgili tüm bölümlerde tartışılmaktadır.<br />
Sonuç olarak, modern psikofarmakologların psikiyatrik hastalardaki anormal<br />
nöronal iletiyi etkilemek için özel devrelerdeki nöronları hedef almaları gerekebilir.<br />
Bu nöron ağlarının çeşitli nörotransmitterler yoluyla bilgileri göndermesi ve alması nedeniyle,<br />
özellikle tek bir nörotransmitter mekanizmasını etkileyen tek bir ajan semptomları<br />
azaltmada yeterli olmadığı gibi; psikiyatrik hastalarda, çeşitli nörotransmitterlere<br />
etkili birden fazla ilacı kullanmak sadece rasyonel değil ayrıca gerekli de olabilir. Başka<br />
bir deyişle, eğer nöron özgün sinapslarında bilgi gönderiminde ve dendrit ağacı boyunca<br />
bilgi alımında kendi başına polifarmasi kullanıyorsa, belki de kendisi bir psikofarmakolog<br />
olabilir. Psikiyatrik bozukluklardaki özgül semptomlara aracılık ettiği düşünülen beyindeki<br />
benzersiz devreleri etkileyen özgül nörotransmitterlerin anlaşılmasıyla, ilaç<br />
kombinasyonlarının kullanılmasında bir mantık gelişmektedir. Aslında bu, birden çok<br />
mekanizmayı etkileyen ilaçların ya da birden fazla ilacın kombinasyonunun kullanılmasının,<br />
bazı istisnalar hariç, pratikte psikofarmakolojide terapötik kural olmasının nedenini<br />
açıklayabilir. Buradaki kilit nokta bunu mantıklı bir biçimde yapabilmektir.<br />
Nöronal ileti: Klasik, geriye doğru (retrograd) ve yoğunluk (hacim)<br />
Klasik nöronal ileti, nöronların kendi içinde elektrik uyarılarını aksonları yoluyla hücrenin<br />
bir bölümden diğer bölümüne göndermesiyle gerçekleşen elektriksel süreç ile başlar<br />
(Şekil 3-1’de nöron A). Ancak, bu elektriksel uyarılar diğer nöronlara doğrudan atlamaz.<br />
Nöronlar arasındaki klasik ileti, bir kimyasal aracıyı, yani nörotransmitteri salıveren bir<br />
nöronu ve ikinci nöronun reseptörlerini de içerir (Şekil 3-1’de nöron A ile nöron B arasındaki<br />
sinaps). Bu olay sinaptik bağlantılarda tamamen olmasa da çoğunlukla böyle gerçekleşir.<br />
İnsan beynindeki yüz milyar nöronun her biri diğer nöronlarla binlerce sinaps<br />
yaparak trilyonlarca kimyasal ileti sinapsı oluşturur.<br />
Bütün bu nöronlar arasındaki sinapslarda iletişim elektriksel değil kimyasaldır. Birinci<br />
nörondaki elektriksel uyarının iki nöron arasındaki sinapsta uyarılma/salıverilme<br />
eşleşmesi olarak bilinen bir süreç ile kimyasal bir sinyale dönüşümü nöronlar arasındaki<br />
kimyasal iletimin ilk aşamasıdır. Bu, genellikle presinaptik akson ucundan postsinaptik<br />
nörona doğru gerçekleşir (Şekil 3-1 ve 3-2 ve Şekil 3-3’ün sol tarafı). Sonuç olarak, nöronal<br />
ileti ikinci (postsinaptik) nöronda birinci (presinaptik) nörondan gelen kimyasal bilginin<br />
tekrar elektriksel uyarıya dönüştürülmesiyle; ya da muhtemelen daha hassas bir<br />
şekilde, birinci nörondan gelen kimyasal bilginin ikinci nöronda nöronun moleküler ve genetik<br />
işlevlerini değiştirecek daha ileri kimyasal mesajları başlatan kademelerin tetiklenmesiyle<br />
devam eder (Şekil 3-1).<br />
Nöronlardaki kimyasal iletimle ilişkili en ilginç gözlemlerden biri postsinaptik nöronların<br />
da presinaptik nöronlar ile iletişim kurabildiğinin keşfidir. Bu tarz bir iletişim<br />
en az iki yoldan yapılabilir: Bir nöronal devrenin ya da ağın bir parçası olan uzun bir nöronal<br />
geri besleme döngüsünde birinci nörona dönüş yapan üçüncü bir nöron aracılığıyla<br />
doğrudan (Şekil 3-2) veya dolaylı olarak, aralarındaki sinapsta ikinci nörondan birinci<br />
54 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Klasik Sinaptik Nöronal İleti<br />
Hızlı İletişim<br />
algılama<br />
hormon<br />
ışık<br />
ilaç<br />
integrasyon<br />
kimyasal<br />
kodlama<br />
elektriksel<br />
kodlama<br />
nörotransmitter<br />
sinir uyarısı<br />
sinyal<br />
ilerlemesi<br />
sinyal<br />
dönüştürülmesi<br />
nörotransmitter<br />
ŞEKİL 3-1 Klasik sinaptik nöronal ileti. Klasik sinaptik nöronal iletide presinaptik nöronun uyarılması<br />
(örneğin nörotransmitterler, ışık, ilaçlar, hormonlar ve sinir uyarıları ile) elektriksel uyarıların nöronun akson<br />
ucuna gönderilmesine neden olur. Bu elektriksel uyarılar sonradan kimyasal ulaklara dönüştürülür ve bir<br />
postsinaptik nöronun reseptörlerini uyarmak için salıverilir. Böylece, bir nörondaki iletişim elektriksel<br />
olabileceği gibi, nöronlar arasındaki iletişim kimyasaldır.<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
55
ŞEKİL 3-2 İşlevsel devreler. Bir nöronun diğeri üzerindeki etkisi, orijinal nöronu etkilemek üzere döngüye<br />
ya da işlevsel devreye bağlı üçüncü bir nöron aracılığıyla geri dönebilir.<br />
56 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Klasik Nöronal İletiye Karşı Geriye Doğru İleti<br />
(Kısa Geribesleme Döngüsü)<br />
CB1<br />
reseptörü<br />
cGMP<br />
duyarlı<br />
hedefler<br />
NO<br />
(nitrik oksit)<br />
NGF<br />
(sinir büyüme<br />
faktörü)<br />
Klasik<br />
Geriye doğru<br />
ŞEKİL 3-3 Geriye doğru (retrograd) nöronal ileti. Tüm nöronal ileti klasik ya da ileriye ya da üstten alta<br />
doğru yani presinaptikten postsinaptiğe değildir (sol). Postsinaptik nöron presinaptik nöronla alttan üste<br />
doğru, yani postsinaptik nörondan presinaptik nörona (sağ) geriye doğru da nöronal ileti ile iletişime geçebilir.<br />
Bazı sinapslarda özel olarak geriye doğru nörotransmitter olarak üretilen nörotransmitterlere postsinaptik<br />
nöronda sentez edilen, salıverilen ve presinaptik kanabinoid 1 reseptörü (CB1) gibi kanabinoid<br />
reseptörlerine difüze olan endokanabinoidler (ECs, ya da “endojen marihuana” olarak da bilinirler);<br />
postsinaptik olarak sentezlenen ve ardından postsinaptik membrandan presinaptik nörona doğru buradaki<br />
siklik guanosin monofosfata (cGMP) duyarlı hedefleriyle etkileşmek için difüze olan gaz yapısındaki<br />
nörotransmitter nitrik oksit (NO); ve postsinaptik taraftan salıverilen ve presinaptik nörona difüze olan,<br />
burada veziküllere alınarak hücrenin genomuyla ilişkiye girmesi için geriye doğru taşıma sistemiyle<br />
hücrenin çekirdeğine taşınan sinir büyüme faktörü (NGF) gibi nörotrofik faktörler dahildir (ayrıca<br />
Şekil 1-18’e bakınız).<br />
nörona geriye doğru gerçekleşen kimyasal ileti aracılığıyla (Şekil 3-3’ün sağ tarafı). Bazı<br />
sinapslarda özel olarak geriye dönük iletiye özgül nörotransmitterler olarak üretilen kimyasallara,<br />
postsinaptik nöronda sentez edilen ve ardından salıverilerek presinaptik kanabinoid<br />
1 reseptörü (CB 1 ) gibi kanabinoid reseptörlerini etkileyen endokanabinoidler (ECs,<br />
“endojen marihuana” olarak da bilinirler) de dâhildir (Şekil 3-3’ün sağ tarafı). Gaz yapısında<br />
bir nörotransmitter olan nitrik oksit (NO) de postsinaptik olarak sentezlenir ve ardından<br />
postsinaptik membrandan presinaptik nörona doğru buradaki siklik guanosin<br />
monofosfatı (cGMP) uyarmak üzere difüze olur (Şekil 3- 3’ün sağ tarafı). Postsinaptik taraftan<br />
salıverilen ve presinaptik nörona difüze olan, burada veziküllere alınarak hücrenin<br />
genomuyla ilişkiye girmesi için geriye doğru taşıma sistemiyle hücrenin çekirdeğine ta-<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
57
ŞEKİL 3-4 Yoğunluk nöronal iletisi. Nöronal ileti bir sinaps olmaksızın da gerçekleşebilir; buna yoğunluk<br />
(hacim) nöronal iletisi ya da sinaptik olmayan nöronal ileti denir. Bu şekilde, anatomik açıdan iki sinaps (A<br />
ve B nöronları) iletişimi (ok 1) ilgili postsinaptik reseptörleriyle (a ve b) gösterilmiştir. Ancak, A, B ve C<br />
nörotransmitterleri için sinaptik bağlantıdan uzakta da reseptörler bulunmaktadır. Eğer A ya da B<br />
nörotransmitteri yıkılmadan önce sinapsından uzağa difüze olabilirse, kendi sinapsından uzaktaki<br />
reseptörlerle etkileşebilecektir (ok 2). Eğer A ya da B nörotransmitteri kendisini tanımayan farklı bir<br />
reseptörle (c reseptörü) karşılaşırsa, oraya difüze olsa bile (ok 3) o reseptörle etkileşmeyecektir. Böylece,<br />
bir nörondan diğerine gönderilen bir kimyasal ulak difüzyon ile kendi sinapsından uzaktaki yerlere<br />
yayılabilir. Nöronal ileti eşleşen nörotransmitterin difüzyon yarıçapında bulunan uygun reseptörde<br />
gerçekleşebilir. Bu, bir cep telefonun vericisinin yarıçapında işlev görmesi açısından cep telefonlarıyla<br />
yapılan modern iletişime benzer. Bu kavram, nöronal iletinin kimyasal açıdan kimyasal “baloncuklar” içinde<br />
gerçekleştiği sinir sistemi olarak adlandırılır. Böylece, beyin sadece teller topluluğu değil ayrıca kompleks<br />
bir “kimyasal çorbadır”.<br />
şınan sinir büyüme faktörü (NGF) gibi nörotrofik faktörler üçüncü grup geriye dönük iletim<br />
ile ilişkili nörotransmitterlerdir (Şekil 3-3’ün sağ tarafı ve Şekil 1-18). Bu geriye<br />
doğru çalışan nörotransmitterlerin presinaptik nörona ne söylediği ve bunun pre- ve postsinaptik<br />
nöron arasındaki ilişkiyi nasıl değiştirdiği ya da düzenlediği önemli bir sorudur<br />
ve halen aktif bir şekilde araştırılmaktadır.<br />
Sinapslardaki ters ya da geriye doğru iletime ek olarak, nöronlar arasındaki bazı iletim<br />
biçimleri sinapsa ihtiyaç duymazlar! Sinaps olmadan oluşan nöronal ileti yoğunluk<br />
(volüm) nörotransmisyonu ya da nonsinaptik difüzyon nörotransmisyonu olarak adlandırılır<br />
ve örnekleri Şekil 3-4’den 3-6’ya kadar gösterilmiştir. Bir nörondan diğerine gönderilen<br />
kimyasal ulaklar difüzyon ile sinapstan uzaklara ulaşabilir (Şekil 3-4). Böylelikle<br />
nöronal ileti, bir cep telefonu vericisinin etki alanında gerçekleşen modern iletişime benzer<br />
şekilde, nörotransmitterin difüzyon etki alanı içindeki uyumlu reseptörde gerçekleşebilir<br />
(Şekil 3-4). Bu kavram sinir sisteminin kimyasallarla iletişiminin bir parçasıdır<br />
ve burada nöronal ileti kimyasal “baloncuklar” içinde gerçekleşir (Şekil 3-4, 3-5 ve 3-<br />
6). Bu nedenle beyin, sadece teller topluluğu değil ayrıca karmaşık bir “kimyasal çor-<br />
58 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Yoğunluk (Hacim) Nöronal İletisi<br />
DA<br />
nöronu<br />
D1<br />
reseptörleri<br />
1’deki sinaptik nörotransmisyonun 2 ve 3’e diffüzyonu<br />
ŞEKİL 3-5 Yoğunluk nöronal iletisi: Dopamin. Yoğunluk nöronal iletisine bir örnek olarak prefrontal<br />
korteksteki dopamininki verilebilir. Prefrontal kortekste az sayıda dopamin geri alım pompasının olması<br />
nedeniyle, dopaminin yakındaki reseptör bölgelerine difüze olması mümkündür. Böylece, bir sinapstan<br />
salıverilerek (ok 1) postsinaptik A nöronunu hedefleyen dopamin, bir geri alım pompasının yokluğunda difüze<br />
olabilir ve aynı nörondaki salıverildiği sinapstan uzaktaki komşu dendritlerdeki dopamin reseptörlerine<br />
ulaşabilir (ok 2). Burada gösterildiği gibi, dopamin ayrıca komşu nöronun ektrasinaptik reseptörlerine de<br />
ulaşabilir (ok 3).<br />
badır”. Sinir sisteminin kimyasallar aracılığı ile iletişimi, özellikle farklı nörotransmitter<br />
reseptörlerine dokunan ilaçların -sadece reseptörlerin sinapslarla uyarıldıkları yerlerde<br />
değil, ilgili reseptörlerinin bulunduğu her yerde etki göstereceği için- etkilerini<br />
anlamak için önemlidir.<br />
Örneğin, prefrontal kortekste dopamin iletiminde salıverilen dopaminin etkisini sonlandırmak<br />
için çok az sayıda dopamin geri alım taşıyıcı pompası bulunmaktadır. Bu<br />
durum, dopamin geri alım pompalarının çok sayıda olduğu striatum gibi diğer beyin böl-<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
59
otoreseptör<br />
sinaptik veziküller<br />
dendritik monoamin<br />
ŞEKİL 3-6 Yoğunluk nöronal iletisi: Monoamin otoreseptörleri. Yoğunluk nöronal iletisine diğer bir<br />
örnek ise monoamin nöronlarındaki otoreseptörler olabilir. Nöronun dendritlerinde ve gövdesinde yerleşmiş<br />
otoreseptörler (sol taraftaki nöronun üst kısmında) normalde nöronun aksonundan (sol taraftaki nöronun alt<br />
kısmında) nörotransmitterin salıverilmesini inhibe eder ve böylece bu nörondaki üstten alta doğru uyarı<br />
akışını inhibe ederler. Bu nöronun dendritlerinden salıverilen monoaminler (ortadaki nöronun üst kısmında)<br />
bu otoreseptörlere bağlanır (sağ taraftaki nöronun üst kısmında) ve bu nöronda nöronal uyarıyı inhibe<br />
edebilirler (sağ taraftaki nöronun alt tarafından). Bu etki yoğunluk nöronal iletisi nedeniyle ve bu nöronların<br />
somatodendritik alanlarında sinaptik nöronal ileti olmamasına karşın gerçekleşir.<br />
gelerinden oldukça farklıdır. Bu nedenle, prefrontal korteksteki bir sinapsta dopamin iletimi<br />
olduğunda, dopamin o sinapstan taşar ve “taşma” bölgelerinde hiç sinaps olmasa bile<br />
komşu dopamin reseptörlerine difüze olarak onları uyarır (Şekil 3-5). Yoğunluk iletimine<br />
diğer önemli bir örnek, monoamin nöronlarının otoreseptörlerlerdeki olabilir (Şekil 3-6).<br />
Bunlar, nöronun somatodendritik ucunda bulunan (Şekil 3-6’daki nöronların üst kısmı)<br />
ve nöronun aksonal ucundan (Şekil 3-6’daki nöronların alt kısmı) nörotransmitterin salıverilmesini<br />
inhibe eden otoreseptörlerdir. Bazı yinelenen akson yan dallarının ve diğer<br />
monoamin nöronlarının somatodendritik reseptörleri doğrudan uyarabilmesine ek olarak<br />
bu reseptörler ayrıca dendritlerden salıverilen nörotransmitterlere de maruz kalabilir (Şekil<br />
3-6, orta ve sağ taraflar). Burada sinaps yoktur, sadece nörotransmitter nörondan kendi reseptörüne<br />
sızar. Nöronun kendi somatodendritik otoreseptörleriyle kontrol edilmesi ciddi<br />
bir ilgi konusudur ve Bölüm 10’da açıklandığı şekilde birçok antidepresanın etki mekanizması<br />
ile ilişkili olabilir. Buradaki kilit nokta her kimyasal nöronal iletinin sinapslarda<br />
gerçekleşmediğidir.<br />
Uyarılma-salıverilme birlikteliği<br />
Presinaptik, ya da birinci nörondaki, elektriksel uyarı sinapsta uyarılma-salıverilme olarak<br />
bilinen bir süreç ile kimyasal bir sinyale dönüştürülür. Elektrik uyarısı presinaptik<br />
akson terminalini kapladığında, burada depolanmış olan kimyasal nörotransmitterin salıverilmesine<br />
neden olur (Şekil 3-1). Elektriksel uyarılar nöronal membran boyunca iyo-<br />
60 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
nik yükü değiştirerek hem voltaja duyarlı sodyum kanallarını (VDSK) hem de voltaja duyarlı<br />
kalsiyum kanallarını (VDKK) açarlar. Sodyumun akson membranındaki sodyum<br />
kanallarından presinaptik nöronun içine sızmasından dolayı aksiyon potansiyelinin elektriksel<br />
yükü presinaptik sinir ucuna ulaşıp burada kalsiyum kanallarını da açana kadar<br />
akson boyunca ilerler. Kalsiyumun presinaptik nöron ucuna sızması, membranın iç kısmına<br />
sıkıca tutunmuş olan sinaptik veziküllerin kimyasal içeriklerini sinapsa boşaltmasına<br />
neden olur. Nörotransmitter kimyasal iletimin bu aşamasına gelmeden önce<br />
sentezlenerek nöronun presinaptik aksonundaki veziküllerde depolanmıştı.<br />
Sonuç olarak uyarılma-salıverilme birlikteliği nöronun elektriksel uyarıyı kimyasal<br />
bir olaya dönüştürme şeklidir. Bu olay, elektriksel uyarının presinaptik nörona girmesiyle<br />
başlayarak çok hızlı gerçekleşir. Nöron için, presinaptik nörondan bir kimyasal mesajı<br />
postsinaptik nöronda özellikle glutamat ve GABA gibi nörotransmitterlerle bağlantılı<br />
iyon kanallarını açarak tekrar bir elektriksel kimyasal mesaja dönüştürmek de mümkündür.<br />
Bu olay da kimyasal nörotransmitterlerin postsinaptik nörondaki aksiyon potansiyellerini<br />
değiştiren iyon kanallarını açması sonucunda çok hızlı gerçekleşir. Sonuç olarak,<br />
nöronal ileti süreci sürekli şekilde kimyasal sinyallerin elektriksel sinyallere ve elektriksel<br />
sinyallerin kimyasal sinyallere dönüşümüdür.<br />
Kademeli sinyal dönüştürülmesi (transdüksiyon) sistemleri (kaskadlar)<br />
Genel bakış<br />
Nöronal ileti sadece sinapstaki presinaptik aksonun postsinaptik nöronla iletişimi değil,<br />
daha büyük bir sürecin bir parçası olarak görülebilir. Başka bir deyişle, nöronal ileti presinaptik<br />
nöronun genomundan postsinaptik nöronun genomuna doğru (Şekil 3-7) ve aynı<br />
zamanda geriye doğru postsinaptik nöronun genomundan presinaptik nöronun genomuna<br />
doğru bir iletişim olarak da görülebilir (Şekil 3-8). Böyle bir süreç, hem presinaptik hem<br />
de postsinaptik nöronlarda uzun kimyasal ileti dizilerini içerir (Şekil 3-7 ve 3-8). Bunlar<br />
genellikle sinyal dönüştürme kademeleri olarak adlandırılır. Sinyal dönüşümü A nöronunun<br />
çekirdeğindeki genomundan bir genin bir proteine kopyalanması (transkripsiyon)<br />
ile başlar (Şekil 3-7). B nöronunda sinyal dönüşümü A nöronundan alınan kimyasal ileti<br />
sonucunda ikinci ulağın oluşmasıyla başlar (Şekil 3-7). B nöronundan ters yönde bildirim,<br />
A nöronundan kaynaklanan nöronal ileti nedeniyle B nöronundaki aktive edilmiş<br />
genlerin kopyalanması ile başlar (Şekil 3-8). Sonuçta, B nöronundan A nöronuna geriye<br />
doğru ileti A nöronunun genomuna ulaşarak bu iki nöron arasındaki bilgi alışverişinin<br />
iki yönlü yolculuğunu tamamlar.<br />
Nöronlar arasında kimyasal ileti ile başlatılan sinyal dönüştürme kademeleri birinci<br />
ulak nörotransmitterden başlayarak, ikinci, üçüncü, dördüncü ve daha pek çok sayıda molekülü<br />
ihtiva eder (Şekil 3-9 ve 3-10). Başlangıçtaki olaylar bir saniyeden kısa bir sürede<br />
gerçekleşir. Fakat bunun uzun vadeli sonuçları, aktivasyonları saatler hatta günler alan,<br />
ancak bir sinapstaki ya da nörondaki etkileri günlerce ve hatta hayat boyu devam eden akış<br />
yönündeki ulaklar tarafından gerçekleştirilir (Şekil 3-9). Sinyal dönüştürme kademeleri<br />
atlı posta ile bir mesajı bir yerden başka bir yere iletirken birbirini izleyen biniciler gibi<br />
davranır. Burada özelleşmiş moleküller mesaj ile ilgili gen ekspresyonu ya da aktif olmayan<br />
moleküllerin aktivasyonu gibi işlevsel hedefe varana kadar aldıkları mesajı diğer<br />
özelleşmiş moleküle aktarmaları nedeniyle “atlı posta sistemine” oldukça benzerdir.<br />
Böyle bir moleküler atlı posta sisteminde birinci ulak nörotransmitterden çeşitli “moleküler<br />
biniciler” sayesinde çeşitli biyolojik yanıtların üretimine genel bir bakış Şekil 3-<br />
10’da gösterilmiştir. Özgül olarak soldaki birinci ulak nörotransmitter bir kimyasal ikinci<br />
ulağın üretimini aktive eder ve o da kinaz olarak adlandırılan bir enzim olan üçüncü ulağı<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
61
Yavaş Başlayan Fakat Uzun Süren Sinyaller<br />
Genom A'dan Genom B'ye<br />
ŞEKİL 3-7 Yavaş başlayan nörotransmitter iletişimi. Şekil 3-1’de anlatılan ve sinapsın bir tarafından<br />
diğer tarafına doğru gerçekleşen hızlı başlayan nörotansmitter iletişiminden farklı olarak, yavaş başlayan<br />
uzun süren nöronal iletişim, bir genomdan kaynaklanarak bilgisini diğer nöronun genomuna her iki<br />
nörondaki bir seri kademeli sinyal dönüştürücü sistemi üzerinden iletilebilen bir sinyalin etkisiyle gerçekleşir. Bu<br />
tür kademeli sinyal dönüştürücü sistemlerin gelişmesi saatler ya da günlerce zaman alabilir. Ancak<br />
sonuçları birkaç gün ya da bazı yapısal değişiklik durumlarında neredeyse tamamen kalıcı olacak kadar<br />
uzun sürebilir.<br />
62 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Yavaş Başlayan Fakat Uzun Süren Sinyaller<br />
Genom B’den Genom A’ya<br />
ŞEKİL 3-8 Yavaş başlayan nörotransmitter iletişimi. Yavaş başlayan uzun süren nöronal ileti sadece<br />
Şekil 3-7’de gösterildiği gibi bir genomdan diğerine iletişimi değil, ayrıca burada gösterildiği gibi ikinci nörondan<br />
birinciye iletişimi de kapsar.<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
63
Sinyal Dönüştürülmesinin Zaman Akışı<br />
geç gen ürünlerinin<br />
uzun süreli etkileri<br />
geç genlerin aktivasyonu<br />
erken genlerin aktivasyonu<br />
yanıt<br />
üçüncü ve dördüncü ulağın aktivasyonu<br />
ikinci ulağın enzimatik oluşumu<br />
iyon kanalının aktivasyonu<br />
birinci ulağın bağlanması<br />
1 saat 1 gün 10 gün<br />
zaman<br />
ŞEKİL 3-9 Sinyal dönüşümü süreci. Sinyal dönüşümü süreci burada gösterilmektedir. Süreç birinci<br />
ulağın bağlanmasıyla (altta) başlar ve bu bağlanma iyon kanallarının ya da ikinci ulağın enzimatik<br />
oluşumuna yol açar. Bu, genellikle fosfoproteinler olan sırasıyla üçüncü ve dördüncü ulağın aktivasyonuna<br />
neden olur. Eğer daha sonra genler aktive edilirse, bu aktivasyon nöronun işlevlerini değiştirebilen yeni<br />
proteinlerin senteziyle sonuçlanır. Bir kez başlatıldığında, protein aktivasyonuna ya da yeni protein<br />
sentezine bağlı işlevsel değişiklikler en az birkaç gün ve muhtemelen daha fazla devam eder. Böylelikle,<br />
kimyasal nöronal ileti ile başlatılan kademeli sinyal dönüştürme sistemlerinin son etkisi sadece gecikmeli<br />
değil ayrıca uzun sürelidir.<br />
aktive eder. Üçüncü ulak olan kinaz enzimi dördüncü ulak proteinlere fosfat grupları ekleyerek<br />
fosfoproteinleri oluşturur (Şekil 3-10, sol taraf). Birinci ulak nörotransmitterin,<br />
kalsiyumun nörona girmesine ve bu sistem içinde ikinci ulak olarak davranmasına yol<br />
açan bir iyon kanalını açtığı diğer bir sinyal dönüştürme sistemi ise sağda gösterilmiştir.<br />
Kalsiyum daha sonra, sağdaki fosfataz olarak adlandırılan bir enzim olan ve dördüncü<br />
ulak fosfoproteinlerden fosfat gruplarını çıkartarak soldaki üçüncü ulağın etkilerini geri<br />
döndüren farklı bir üçüncü ulağı aktive eder. Kinaz ve fosfataz aktiviteleri arasındaki<br />
denge, dolayısıyla bu ikisini aktive eden iki nörotransmitterin dengesi, gen ekspresyonu<br />
ve sinaptogenez gibi çeşitli biyolojik yanıtları başlatabilen aktif dördüncü ulağın dönüşümüne<br />
yol açan akış yönündeki kimyasal aktivitenin derecesini tayin eder (Şekil 3-10).<br />
Kimyasal ve elektriksel mesajların dönüşüm kademelerindeki her bir molekül, hem mental<br />
bir hastalıkla ilişkili işlev bozukluğu için potansiyel bir yerdir, hem de psikotrop ilaçlar<br />
için potansiyel bir hedeftir. Sonuç olarak, sinyal dönüştürme kademelerindeki çok<br />
64 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
irinci<br />
ulak<br />
birinci<br />
ulak<br />
ikinci<br />
ulak<br />
dördüncü<br />
ulak<br />
ikinci<br />
ulak<br />
üçüncü<br />
ulak<br />
kinaz<br />
üçüncü<br />
ulak fosfataz<br />
döndüncü ulak fosfoproteinlerin<br />
aktivasyonu/inaktivasyonu<br />
çeşitli biyolojik yanıtlar<br />
ŞEKİL 3-10 Kademeli sinyal dönüşüm sistemleri. Postsinaptik reseptörün uyarılmasını izleyen olaylar<br />
dizisi sinyal dönüşümü olarak bilinir. Kademeli sinyal dönüşüm sistemleri kinazlar olarak bilinen ve<br />
fosfoproteinleri oluşturmak için proteinlere fosfat grubu ekleyen üçüncü ulak enzimleri aktive edebilir<br />
(solda). Diğer sinyal dönüşüm sistemleri fosfatazlar olarak bilinen ve fosfoproteinlerden fosfatı ayıran<br />
üçüncü ulak enzimleri aktive edebilir (sağda). Kinaz ve fosfataz aktiviteleri arasındaki denge, dolayısıyla bu<br />
ikisini aktive eden iki nörotransmitterin dengesi, gen ekspresyonu ve sinaptogenez gibi çeşitli biyolojik<br />
yanıtlara dönüşebilen akış yönündeki kimyasal aktivitenin derecesini tayin eder.<br />
sayıda eleman psikofarmakolojide çok önemli roller oynarlar.<br />
Beyindeki önemli sinyal dönüştürme kademelerinden dört tanesi Tablo 3-3’de listelenmiştir<br />
ve Şekil 3-11’de gösterilmiştir. Bunlar G proteinine bağımlı, iyon kanalına bağımlı,<br />
hormona bağımlı ve nörotrofine bağımlı sistemlerdir. Bu dört önemli sinyal<br />
dönüştürme sisteminin her biri için çok sayıda kimyasal ulak vardır ve bunların her biri<br />
için örnek birinci ulaklar Tablo 3-4’de verilmiştir. Bunlardan ikisi nörotransmitterler ile<br />
başlatılır (Tablo 3-4). Bunların da biri G proteinine bağımlı ve diğeri iyon kanalına bağımlı<br />
sistemlerdir. Günümüzde klinikte kullanılan psikotrop ilaçların çoğu bu iki sinyal<br />
dönüştürme sisteminden birini hedef alır. G proteinine bağımlı sistemi hedef alan ilaçlar<br />
Bölüm 4’te, iyon kanalına bağımlı sistemi hedef alan ilaçlar ise Bölüm 5’te tartışılmıştır.<br />
İkinci ulağın oluşumu<br />
Dört sinyal iletim sisteminin her biri mesajını hücre dışı birinci ulakdan hücre içi ikinci<br />
ulağa iletir. Bu dört sinyal iletim ailesinin anahtar ikinci ulaklarına örnekler Tablo 3-5‘te<br />
verilmiştir. G proteinine bağımlı sistemlerde ikinci ulak kimyasal iken bir iyon kanalına<br />
bağımlı sistemde ikinci ulak kalsiyum gibi bir iyon olabilir (Şekil 3-11 ve Tablo 3-5).<br />
Hormon bağımlı sistemlerde ise ikinci ulak hormon sitoplazmadaki reseptörünü bulup<br />
hormon-nükleer reseptör kompleksi oluşturmak üzere bağlandığı zaman oluşur (Şekil 3-<br />
11). Nörotrofinler için kinaz enzimleri gibi harf çorbalarından oluşan kompleks isimli<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
65
İyon kanalına<br />
G proteinine bağımlı nörotransmitter<br />
bağımlı nörotransmitter<br />
hormon<br />
nörotropin<br />
Birinci Ulak<br />
membran<br />
İkinci Ulak<br />
Üçüncü Ulak<br />
hormon<br />
nükleer<br />
reseptör<br />
kompleksi<br />
Dördüncü ulak/<br />
Gen eksprasyonu<br />
hücre çekirdeği<br />
genler<br />
ŞEKİL 3-11 Farklı sinyal dönüşüm sistemleri. Beyindeki kademeli sinyal dönüşüm sistemlerinin en<br />
önemlilerinden dört tanesi burada gösterilmiştir. Bunlar, G proteinine bağımlı sistem, iyon kanalına bağımlı<br />
sistem, hormona bağımlı sistem ve nörotrofin bağımlı sistemlerdir. Bunların her biri, olayın akış yönündeki<br />
birbirinden çok farklı ikinci, üçüncü ve takip eden kimyasal ulakların aktivasyonuna neden olan farklı bir<br />
birinci ulağın (nörotransmitter) kendine özgül reseptörüne bağlanması ile başlar. Çok sayıda kademeli<br />
sinyal dönüşüm sistemine sahip olmak nöronun kimyasal ulakların tamamına şaşılacak derecede farklı biyolojik<br />
yollarla yanıt vermesini mümkün kılar. Nörotransmitterler (NT) soldaki hem G proteinine bağımlı sistemi<br />
hem de iyon kanalına bağımlı sistemi aktive eder ve bu sistemlerin her ikisi de hücre çekirdeğindeki cAMP<br />
ye yanıt veren element bağlayıcı proteini (cyclic AMP response element-binding protein, CREB) olarak<br />
adlandırılan proteini fosforilleyerek genleri aktive eder. G proteinine bağımlı kademeli sistem, siklik AMP<br />
(siklik adenozin monofosfat) ve protein kinaz A’yı içerir. Buna karşın iyon kanalına bağımlı sistem, kalsiyum<br />
ve kalsiyumun aktive edebildiği kalsiyum/kalmodulin kinaz (CaMK) olarak alandırılan bir başka kinaz<br />
aracılığıyla çalışır. Östrojen ve diğer steroidler gibi bazı hormonlar nörona girebilir, sitoplazmada<br />
reseptörlerini bulabilir ve hormon-çekirdek reseptörü kompleksini oluşturmak için reseptörlerine bağlanabilir.<br />
Daha sonra bu kompleks, hormon yanıt bileşenleri (hormone response elements, HRE) ile karşılıklı olarak<br />
etkileşerek özgül genlerin aktivasyonunu başlatmak için hücrenin çekirdeğine girebilir. Son olarak, en<br />
sağdaki nörotrofin sistemi sinaptogenez ve nöronal hayatta kalma gibi işlevleri kontrol edebilecek gen<br />
ekspresyonunu başlatmak için, kafa karıştırıcı bir harf çorbasından oluşan adları olan, bir seri kinaz<br />
enzimini aktive eder. Ras bir G proteini, Raf bir kinaz ve bu sistemdeki diğer bileşenler de proteindir (MEK,<br />
mitojenle aktive edilen protein kinazı/hücreler arası sinyalle düzenlenen kinazı simgeler; ERK, hücreler<br />
arası sinyalle düzenlenen kinazın kendisini temsil eder; RSK bir ribozomal S6 kinazdır; MAPK, MAP<br />
kinazın kendisidir ve GSK3, glikojen sentaz kinaz 3’tür)<br />
proteinler dahil olmak üzere çok çeşitli ikinci ulaklar vardır (Tablo 3-5 ve Şekil 3-11).<br />
G proteinine bağımlı sistemlerde olduğu gibi, bazı ikinci ulak sistemlerinde, presinaptik<br />
nörondan gelen hücre dışı birinci nörotransmitterin postsinaptik nörondaki hücre<br />
içi ikinci ulağa mesajı nasıl aktardığı ve mesajın burada nasıl dönüştürüldüğü ayrıntılarıyla<br />
bilinmektedir (Şekil 3-12’den 3-16’ya kadar). Özellikle G proteinine bağımlı re-<br />
66 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 3-3<br />
ANAHTAR NİTELİĞİNDEKİ DÖRT KADEMELİ SİNYAL DÖNÜŞTÜRÜCÜ SİSTEM<br />
TABLO 3-4<br />
G proteinine bağımlı<br />
iyon kanalına bağımlı<br />
nükleer hormon reseptörleri<br />
tirozin kinaz reseptörü<br />
DÖRT FARKLI KADEMELİ SİNYAL DÖNÜŞTÜRME SİSTEMİ<br />
İÇİN BİRİNCİ ULAK ÖRNEKLERİ<br />
NÖROTRANSMİTTERLER<br />
NÖROTRANSMİTTERLER<br />
(G PROTEİNİNE BAĞIMLI) (İYONOTROFİK, İYON KANALINA BAĞIMLI)<br />
dopamin<br />
glutamat (iyonotropik)<br />
serotonin<br />
asetilkolin (nikotinik)<br />
norepinefrin<br />
GABA (GABA-A)<br />
asetilkolin (muskarinik) serotonin (5-HT 3 )<br />
glutamat (metabotropik)<br />
GABA (GABA-B)<br />
histamin<br />
HORMONLAR<br />
(NÜKLEER HORMON RESEPTÖRLERİ)<br />
östrojen<br />
diğer gonadal steroidler<br />
glukokortikoidler<br />
tiroid<br />
NÖROTROFİK FAKTÖRLER<br />
(TİROZİN KİNAZ RESEPTÖRÜ)<br />
BDNF<br />
NGF<br />
Birçok diğerleri<br />
TABLO 3-5<br />
DÖRT FARKLI KADEMELİ SİNYAL DÖNÜŞTÜRME SİSTEMİ İÇİN ÖNEMLİ<br />
İKİNCİ ULAK ÖRNEKLERİ<br />
Genellikle protein kinazın ve bu nedenle kademeli fosforilasyon sistemlerinin<br />
aktivasyonuna neden olarak işlev görürler<br />
G PROTEİNİNE BAĞIMLI<br />
İYON KANALINA BAĞIMLI<br />
cAMP Ca 2+<br />
(siklik AMP)<br />
(kalsiyum)<br />
IP3<br />
(inositol 1,4,5 trifosfat)<br />
NÜKLEER HORMON RESEPTÖRLERİ<br />
HORMON-NÜKLEER RESEPTÖR KOMPLEKSİ<br />
TİROZİN KİNAZ RESEPTÖRÜ<br />
HARF ÇORBASI<br />
Ras/Ras-GTP<br />
Raf (bir protein kinaz)<br />
MEK (MAP kinaz E kinaz ya da<br />
MAP kinaz)<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
67
nörotransmitter (birinci ulak)<br />
bağlanmış<br />
nörotransmitter<br />
reseptör<br />
efektör<br />
sistem<br />
ikinci<br />
ulak<br />
hücresel<br />
yanıtlar<br />
(biyolojik etki)<br />
ŞEKİL 3-12 G proteinine bağımlı sistem. G proteinine bağımlı nöronal iletinin işlevsel sonuçları burada<br />
postsinaptik nöronda gösterilmiştir. Presinaptik nörondan salıverilen nörotransmitter birinci ulak olarak adlandırılır.<br />
Birinci ulak, G proteinine bağımlı reseptörüne (yedi transmembran bölgesine sahip olması nedeniyle<br />
burada 7 ile gösterilmiştir) bağlanır. Bağlanmış nörotransmitter, G proteinine bağımlı bir enzimden<br />
oluşan efektör sistemin ikinci ulağı üretmesine neden olur. İkinci ulak postsinaptik nöronun içindedir. Bu<br />
ikinci ulak, nöronun içinde birinci ulaktan aldığı sinyalin sonraki dönüşümünü ve üçüncü ulağa geçişini başlatarak,<br />
hücresel faaliyetlerin ve biyolojik etkilerin başlamasına neden olur. Nöronun kimyasal bir ürünü sentezlemeye<br />
başlaması, uyarılma eşiğini değiştirmesi ya da bir sinaps meydana getirmesi bunun örnekleridir.<br />
Böylece, bu olaylar zinciriyle presinaptik nörondaki bilgi postsinaptik nörona aktarılmış olur. Bu şekil beyinin<br />
düşünme, hatırlama, hareketi kontrol etme gibi işlerini nöronlarda kimyasallarının sentezi ve nöronların<br />
ateşlenmesi yoluyla gerçekleştirildiğini göstermektedir.<br />
68 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
G proteini<br />
reseptör<br />
birinci ulak<br />
ŞEKİL 3-13 G proteinine bağımlı<br />
sistemin bileşenleri. G proteinine<br />
bağımlı ikinci ulak sisteminin dört<br />
bileşeni burada gösterilmiştir. Birinci<br />
bileşen, bazen birinci ulak olarak da<br />
adlandırılan nörotransmitterdir. İkinci<br />
bileşen, G proteinine bağımlı<br />
nörotransmitter reseptörüdür ve bu<br />
reseptör 7 transmembran bölgeli bir<br />
proteindir. Üçüncü bileşen, bir<br />
bağlayıcı protein olan G proteinidir.<br />
İkinci ulak sisteminin dördüncü<br />
bileşeni, aktive edildiğinde ikinci ulağı<br />
sentezleyebilen bir enzimdir.<br />
Birinci ulak, reseptörde<br />
değişikliğe neden olur<br />
ŞEKİL 3-14 Birinci ulak. Bu şekilde,<br />
nörotransmitter özgül reseptörüne<br />
kenetlenmiştir. Birinci ulak reseptörün<br />
şeklini değiştirerek işlevini gerçekleştirir<br />
ve böylece reseptör G proteinine<br />
bağlanabilir. Burada bu değişiklik,<br />
reseptörün nörotransmitter ile aynı<br />
renge dönüşümü ve reseptörün G<br />
proteinine bağlanabilmesi için alt<br />
tarafındaki şekil değişikliği ile ifade<br />
edilmiştir.<br />
G proteini artık reseptöre bağlanabilir<br />
G proteini reseptörlere bağlandığında, G proteini<br />
şeklini değiştirir ve böylece ikinci ulağı<br />
sentezleyebilecek enzime bağlanabilir.<br />
ŞEKİL 3-15 G proteini. Değişim<br />
geçirmiş nörotransmitter reseptörü için<br />
ikinci ulağın üretimindeki sonraki<br />
aşama G proteinine bağlanmaktır.<br />
Burada bu aşama, G proteininin<br />
nörotransmitter ve onun reseptörü ile<br />
aynı renge dönüşümüyle resmedilmiştir.<br />
Nörotransmitter-reseptör ikili<br />
kompleksinin G proteinine bağlanması<br />
bu sefer G proteininde gerçekleşen bir<br />
başka şekil değişikliğine neden olur.<br />
Burada bu değişiklik G proteininin sağ<br />
tarafındaki şekil değişikliği olarak<br />
gösterilmiştir. Bu değişiklik, G<br />
proteinini ikinci ulağı sentezleyebilecek<br />
enzime bağlanabilmesi için hazır hale<br />
getirir.<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
69
ŞEKİL 3-16 İkinci ulak. Nörotransmitter,<br />
reseptör ve G proteininden oluşan üçlü<br />
kompleks için ikinci ulağın oluşumundaki<br />
son adım ulağı üreten enzime bağlanmaktır.<br />
Burada bu aşama, enzimin üçlü<br />
kompleksle aynı renge dönüşümüyle<br />
resmedilmiştir. Enzim bu üçlü komplekse<br />
bağlandığında aktive olur ve ikinci ulağı<br />
sentezleyebilecek hale gelir. Böylece,<br />
dörtlü bir kompleks haline bürünen dört<br />
bileşenin tamamının birlikte çalışması<br />
ikinci ulağın üretimini başlatır. Sonuç<br />
olarak, birinci ulaktan gelen bilgi<br />
reseptör-G proteini-enzim aracılarının<br />
kullanılmasıyla ikinci ulağa aktarılmış<br />
olur.<br />
Bu bağlanma gerçekleştiğinde, ikinci<br />
ulak salıverilir.<br />
septörlerde kimyasal nöronal ileti, nörotransmitterin reseptörü işgaliyle başlar ve birinci<br />
ulak postsinaptik nörondaki oldukça özgül bölgelere bağlanır (Şekil 3-12 ve 3-13). Nörotransmitter,<br />
postsinaptik nörondaki seçici reseptörün kilidine uyan bir anahtar gibi davranır.<br />
Birinci ulak haberini hücre içindeki ikinci ulağa aktarır (Şekil 3-12). Bunu, aktif bir<br />
ikinci ulak sentezleyebilen efektör bir sistem aracılığıyla gerçekleştirir (Şekil 3-12).<br />
İkincil ulak sisteminde dört anahtar bileşen vardır. Bunlar birinci ulak nörotransmitter,<br />
nörotransmitter için yedi transmembran bölgesini de içeren (Şekil 3-12 ve 3-13’de 7<br />
ile gösterilmiştir) ve reseptör süper ailesine ait bir reseptör, nörotransmitter reseptörü (7)<br />
ve ikinci ulak sentezleyebilen bir enzim sistemine (E) uygun şekilde bağlanabilen bir G<br />
proteini ve son olarak ikinci ulak için enzim sisteminin kendisidir (Şekil 3-13). İlk basamak<br />
nörotransmitterin kendi reseptörüne bağlanmasıdır (Şekil 3-14). Bunu izleyerek reseptörün<br />
(7) şekli değiştirilir ve G proteinine bağlanabilir hale gelir. Bu aşama reseptörün<br />
yeşile dönmesi ve alt tarafındaki şekil değişikliğiyle ifade edilmiştir. Bunun sonrasında<br />
G proteinin yeni şekillenen reseptör-nörotransmitter kompleksine bağlanması aşaması<br />
gelir (Şekil 3-15). Bu aşamada aslında iki reseptör birbiriyle ilişkiye girer. Bunlar nörotransmitter<br />
reseptörün kendisi ve hücre iç membranı ile ilişkili başka bir tür reseptör gibi<br />
düşünülebilecek olan G proteinidir. Bu ilişki Şekil 3-15’te, G proteininin yeşile dönmesi<br />
ve sağ tarafında şekil değişiminin oluşması sonucunda, ikinci ulağı sentezleyecek olan enzime<br />
(E) bağlanabilmesiyle gösterilmiştir. Son olarak enzim (burada adenilat siklaz) G<br />
proteine bağlanarak ikinci ulak olan siklik AMP’yi (adenozin monofosfat) sentezler (Şekil<br />
3-16). Bu, Şekil 3-16’da siklik AMP (cAMP) (2 ile gösterilen) üreten enzimin yeşile dönüşmesiyle<br />
resmedilmiştir.<br />
İkincil ulak sistemlerin başka pek çok örneği (Tablo 3-5) ve G proteinlerinin ikinci<br />
ulakların üretimini etkilemesinin pek çok yolu vardır. Yine de, G proteinine bağımlı ikinci<br />
ulakların çalışma ilkeleri genellikle aynıdır: Birinci ulağın ikinci ulağa moleküler olarak<br />
dokunması anlamında nörokimyasal iletimin kademeli sinyal dönüştürme sisteminde sinyal<br />
nörotransmitterden nörotransmitter reseptörüne (Şekil 3-13); nörotransmitter resep-<br />
70 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 3-6<br />
DÖRT FARKLI SİNYAL TRANSDÜKSİYON KASKADI İÇİN ÖNEMLİ<br />
ÜÇÜNCÜ, DÖRDÜNCÜ ULAK (sinyal transdüksiyon proteinleri/fosfoproteinleri) ÖRNEKLERİ<br />
G PROTEİNİNE BAĞIMLI<br />
aktive edilmiş fosfokinaz A<br />
DAG (diaçil gliserol)<br />
aktive edilmiş fosfokinaz C<br />
aktive edilmiş fosfolipaz C<br />
birçok fosfoprotein<br />
CREB<br />
(siklik AMP’ye yanıt veren element<br />
bağlayıcı proteinin)<br />
NÜKLEER HORMON RESEPTÖRLERİ<br />
HORMON YANIT ELEMENTİNE<br />
BAĞLANAN<br />
HORMON-NÜKLEER RESEPTÖR<br />
KOMPLEKSİ<br />
İYON KANALINA BAĞIMLI<br />
CaMK<br />
(kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz)<br />
Kalsinörin (kalsiyum/kalmodulin<br />
bağımlı fosfoprotein fosfataz)<br />
TİROZİN KİNAZ RESEPTÖRÜ<br />
ERK (hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz)<br />
RSK<br />
(ribozomal S6 kinaz)<br />
MAPK<br />
(mitojenle aktive edilen protein kinaz)<br />
GSK-3<br />
(glikojen sentaz kinaz 3)<br />
töründen G proteinine (Şekil 3-14); ikili reseptör kompleksinden enzime (Şekil 3-15) ve<br />
enzimden ikinci ulak moleküle (Şekil 3-16) giden bir yol izler.<br />
İkinci ulağın ötesi<br />
Son araştırmalar, ikinci ulak ve onun hücresel işlevler üzerindeki son etkileri arasındaki<br />
kompleks moleküler bağlantıları açıklığa kavuşturmaya başlamıştır. Sinyal iletim kademelerinde<br />
yer alan özellikle üçüncü, dördüncü ve daha sonraki kimyasal ulaklar arasındaki<br />
bağlantılar Şekil 3-10 ve 3-11’de gösterilmektedir. Şekil 3-11’de gösterilen dört tip<br />
sinyal iletim sisteminden her biri yalnızca özgül bir reseptöre bağlanan farklı bir ilk ulakla<br />
(nörotransmitter) başlamakla kalmaz, ayrıca akış yönünde çok farklı ikinci, üçüncü ve<br />
daha sonraki kimyasal ulakların aktivasyonuna da öncülük eder. Birçok farklı kademeli<br />
sinyal iletim sistemine sahip olmak, nöronların kimyasal ulak sistemlerinin bütününe şaşırtıcı<br />
derecede farklı biyolojik yollardan karşılık vermesine olanak sağlar. Bu kademeli<br />
sinyal iletim sistemlerinin ilk ulakları Tablo 3-4’de, ikinci ulaklar Tablo 3-5’de ve genellikle<br />
bir fosfoprotein dizisi olan üçüncü, dördüncü ve daha sonraki ulak örnekleri Tablo<br />
3-6 ve 3-7’de verilmiştir.<br />
Sinyal iletiminin son hedefi nedir? İki ana hedef vardır; fosfoproteinler ve genler.<br />
Gene kadar uzanan yoldaki ara hedeflerin çoğu fosfoproteinlerdir (Şekil 3-11). Bazı kademeli<br />
sinyal iletim sistemlerinin hedefi iletilmekte olan sinyal onları uyarıp harekete geçirene<br />
kadar nöronda inaktif halde duran dördüncü ulak fosfoproteinlerdir (Şekil 3-17’den<br />
3-21’e kadar).<br />
Sinyal iletiminin hedefi olarak dördüncü ulak fosfoproteinler üzerinde Şekil 3-10’da<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
71
TABLO 3-7<br />
FARKLI KADEMELİ SİNYAL DÖNÜŞTÜRME SİSTEMLERİNDE GENELLİKLE<br />
ÜÇÜNCÜ, DÖRDÜNCÜ VE SONRASINDAKİ ULAKLAR OLARAK KULLANILAN SİNYAL<br />
DÖNÜŞTÜRME PROTEİNLERİNE/FOSFOPROTEİNLERİNE EK ÖRNEKLER<br />
protein kinaz<br />
protein fosfataz<br />
G proteinine bağımlı reseptörler (örneğin, beta adrenerjik reseptörler, opioid reseptörler)<br />
G proteini alfa, beta, gama alt üniteleri<br />
Ras süper aile proteinleri<br />
Voltaja bağımlı kalsiyum kanalları (alfa alt üniteleri)<br />
Voltaja bağımlı Na + kanalları<br />
Kaspazlar<br />
Nükleer hormon reseptörleri<br />
DARPP-32 (dopamin ve siklik AMP ile düzenlenen fosfoprotein)<br />
nörotransmitter sentezleyen enzim (örneğin, tirozin hidroksilaz, triptofan hidroksilaz)<br />
nörotransmitter kapılı iyon kanalı<br />
GluR1 reseptörleri (AMPA alt ünitesi)<br />
NMDA-R1 reseptörleri (NMDA alt ünitesi)<br />
GABA-A reseptörleri<br />
Fosfolipaz C<br />
IP3<br />
CaMK<br />
TrK<br />
Sitoskeletal proteinler (örneğin MAP-2, Tau, miyozin hafif zincir)<br />
sinaptik vezikül proteinleri (örneğin sinapsinler)<br />
transkripsiyon faktörleri (örneğin, CREB, STAT proteinleri)<br />
gösterilen etkiler Şekil 3-17’den 3-21’e kadar daha ayrıntılı olarak görülebilir. Böylece,<br />
bir sinyal iletim yolağı üçüncü ulak kinazı ikinci ulak cAMP vasıtasıyla aktive ederken<br />
(Şekil 3-17), bir başka sinyal iletim yolağı üçüncü ulak fosfatazı ikinci ulak kalsiyum vasıtasıyla<br />
aktive edebilir (Şekil 3-18). Kinaz aktivasyonunda, ikinci ulağın iki kopyası, hareketsiz<br />
ya da “uyuyan” protein kinazın her bir düzenleyici ünitesini hedef alır. Bazı<br />
protein kinazlar inaktif olduğu zaman düzenleyici üniteye bağlı dimerler (enzimin iki<br />
kopyası) halinde bulunurlar ve böylelikle inaktif bir biçimde tutulurlar. Bu örnekte, iki<br />
adet cAMP her bir düzenleyici üniteye bağlandığında, düzenleyici ünite enzimden ayrılır<br />
ve dimer enzimin iki kopyası olarak ayrışır. Bu durumda protein kinaz aktive olmuştur<br />
- kavis ve okla gösterilmiştir - ve hiçbir şeyden kuşkulanmayan dördüncü ulak<br />
fosfoproteinlere fosfat gruplarını atmaya hazırdır (Şekil 3-17).<br />
Bu sırada Şekil 3-18’de protein kinazın protein fosfataz olarak adlandırılan düşmanı<br />
da oluşmaktadır. Burada başka bir birinci ulak bir iyon kanalını açarak fosfataz enzimi<br />
kalsinörini aktive eden ikinci ulak kalsiyumun içeri girmesini sağlar. Kalsiyum varlığında,<br />
şekilde makasla gösterilen kalsinörin aktive olarak dördüncü ulak fosfoproteinlerin<br />
fosfat gruplarını kırpmaya hazır hale gelir (Şekil 3-18).<br />
Kinaz ve fosfataz arasındaki çatışma Şekil 3-19 ve 3-20’de olanlar karşılaştırılarak<br />
72 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
irinci ulak,<br />
nörotransmitter<br />
Üçüncü Ulak Kinazın Siklik AMP Yoluyla Aktivasyonu<br />
ikinci<br />
ulak<br />
inaktif<br />
protein kinaz<br />
aktivasyon<br />
üçüncü ulak, aktif<br />
protein kinaz<br />
ŞEKİL 3-17 Üçüncü ulak protein kinaz. Bu şekil üçüncü ulak protein kinazın ikinci ulak siklik AMP yoluyla<br />
aktivasyonunu gösterir. Nörotransmitterler daha önce Şekil 3-12’den Şekil 3-16’ya kadar gösterildiği gibi,<br />
genleri aktive etme işlemine ikinci ulak (cAMP) üreterek başlarlar. Bazı ikinci ulaklar protein kinaz olarak<br />
bilinen hücre içi enzimleri aktive eder. Bu enzim burada enzimin bir başka kopyası ile çift halde iki düzenleyici<br />
üniteye (R) ekliyken inaktif halde gösterilmiştir. Bu olayda, düzenleyici ünitelerle ikinci ulağın iki kopyası<br />
etkileşir ve onları protein kinaz dimerinden ayırır. Bu ayrılma her bir protein kinazı aktive ederek bu enzimi<br />
başka proteinleri fosforillemeye hazır hale getirir.<br />
görülebilir. Şekil 3-19’da üçüncü ulak kinaz ligand kapılı iyon kanalları, voltaj kapılı iyon<br />
kanalları ve enzimler gibi çeşitli dördüncü ulak fosfoproteinlerin üzerine fosfatları yerleştiriyor;<br />
ancak Şekil 3-20’de üçüncü ulak fosfataz bu fosfatları hemen çıkartıyor. Bazen<br />
inaktif bir fosfoproteini fosforilasyon aktive ederken, başka fosfoproteinler için ise defosforilasyon<br />
aktive edici olabilir. Şekil 3-21’de soldaki bölümde fosfat grubu olmadan<br />
aktive olamayan ancak sağda gösterildiği gibi bir kinaz tarafından fosforillendiğinde aktive<br />
olan bir iyon kanalı örneği gösterilmektedir. Dördüncü ulak fosfoproteinlerin aktivasyonu<br />
nörotransmitterlerin sentezini değiştirebilir, nörotransmitter salıverilmesini<br />
değiştirebilir, iyon iletimini değiştirebilir ve genellikle kimyasal nörotransmitter düzeneğini<br />
ya hazır bulunma ya da inaktivasyon durumunda tutar. Dördüncü ulak kinaz ve fosfatazların<br />
fosforilasyon ve defosforilasyonu arasındaki denge, kimyasal nöronal ileti<br />
süreci için kritik olan pek çok molekülün düzenlenmesinde hayati rol oynar.<br />
Gen ekspresyonu<br />
Nörotransmisyonun sıklıkla düzenlemeye çalıştığı en son hücresel işlev gen ekspresyonudur.<br />
Bu yolla ya bir gen çalıştırılır ya da durdurulur. Şekil 3-11’de gösterilen dört kademeli<br />
sinyal iletim sisteminin hepsi genin kopyalanmasını (transkripsiyonunu) etkileyen<br />
son molekül ile biter. Nörotransmitterler tarafından tetiklenen her iki sistemde de düzenleyici<br />
ünitelerinin fosforilasyonuna yanıt veren CREB sistemi üzerinden çalışır (Şekil 3-<br />
11 solda). CREB, cAMP’ye yanıt veren element bağlayıcı proteinin (cyclic AMP<br />
response-element binding protein) kısaltmasıdır ve hücre çekirdeğinde özellikle “acele<br />
genler” ya da “acil erken genler” olarak bilinen bir grup genin ekspresyonunu aktive etme<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
73
Üçüncü Ulak Fosfatazın Kalsiyum Yoluyla Aktivasyonu<br />
birinci ulak,<br />
nörotransmitter<br />
ikinci<br />
ulak<br />
inaktif<br />
kalsinörin<br />
üçüncü ulak,<br />
aktif kalsinörin<br />
(fosfataz)<br />
ŞEKİL 3-18 Üçüncü ulak fosfataz. Bu şekil, ikinci ulak kalsiyum aracılığıyla üçüncü ulak fosfatazın aktivasyonunu<br />
gösterir. Burada kalsiyumun kalsinörin olarak bilinen bir inaktif fosfataza bağlanması, dolayısıyla<br />
onu aktive ederek dördüncü ulak fosfoproteinlerden fosfat kopartmaya hazır hale getirmesi gösterilmiştir.<br />
yeteneğindeki bir kopyalama (transkripsiyon) faktörüdür. G proteinine bağımlı reseptörler<br />
protein kinaz A’yı aktive ettiğinde bu aktive enzim yerini değiştirebilir ya da hücre çekirdeği<br />
içine taşınabilir ve CREB üzerine bir fosfat grubu ekleyerek bu transkripsiyon<br />
faktörünü aktive eder ve komşu genin aktif hale gelmesine neden olur. Bu durum, önce<br />
RNA ve daha sonra gen tarafından kodlanan protein şeklinde gen ekspresyonuna öncülük<br />
eder.<br />
İlginç olarak, hücre içi ikinci ulak kalsiyum seviyelerini artıran iyon kanalına bağımlı<br />
reseptörler için de CREB’i fosforilleyerek aktive etmek mümkündür. Kalmodulin olarak<br />
bilinen kalsiyumla etkileşen bir protein, kalsiyum-kalmodulin bağımlı protein kinazlar<br />
olarak adlandırılan belirli kinazların aktivasyonuna öncülük edebilir (Şekil 3-11). Bu,<br />
Şekil 3-10, 3-18 ve 3-20’de gösterilen fosfatazdan tamamıyla farklı bir enzimdir. Burada,<br />
bir fosfataz değil kinaz aktive edilir. Aktive olduğunda bu kinaz hücre çekirdeğine girebilir<br />
ve G protein sistemi tarafından aktive edilen kinaz gibi CREB’e fosfat grubu ekleyerek<br />
bu transkripsiyon faktörünü aktive eder ve böylece gen ekspresyonu tetiklenir.<br />
Kalsiyumun hem kinaz hem fosfatazları aktive edebildiğini akılda tutmak önemlidir.<br />
Kinaz ve fosfatazların çok zengin ve bazen kafa karıştırıcı bir dizisi vardır (Tablo 3-6 ve<br />
3-7) ve farklı fosfataz ve kinazlar çok farklı substratları hedef aldığı için kalsiyumun etkisinin<br />
net sonucu hangi substratın aktive edildiğine bağlıdır. Bu nedenle, çeşitli kademeli<br />
sinyal dönüştürme sistemlerinin net etkisini anlamak için tartışmakta olduğumuz belirli<br />
74 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Üçüncü Ulak Kinazlar Kritik Proteinlere Fosfat Ekler<br />
birinci<br />
ulak<br />
ikinci<br />
ulak<br />
üçüncü<br />
ulak, kinaz<br />
ligand kapılı iyon kanalı<br />
voltaja duyarlı iyon kanalı<br />
düzenleyici enzim<br />
ŞEKİL 3-19 Üçüncü ulak olan kinaz kritik proteinlere fosfat ekler. Burada üçüncü ulak kinazın aktivasyonu<br />
ligand kapılı iyon kanalları, voltaj kapılı iyon kanalları ve çeşitli düzenleyici enzimler gibi çeşitli fosfoproteinlere<br />
fosfat ekler. Fosfat eklemek bazı fosfoproteinleri aktive eder, bazılarını ise inaktive eder.<br />
bir kademeli sinyal dönüştürme sisteminin ve bu sistemde ulak olarak rol oynayan özgül<br />
fosfoproteinlerin söz konusu edildiğini akılda tutmak önemlidir. Şekil 3-11’de gösterilen<br />
durumda, G protein sistemi ve iyon kanalı sistemi daha fazla aktive olmuş kinaz üreterek<br />
CREB’i daha fazla aktive edebilmek için birlikte çalışıyorlar. Ancak Şekil 3-10‘da ve 3-<br />
17 ile 3-20 arasında zıt yönde çalışıyorlar.<br />
Genler Şekil 3-11’deki hormon sinyal iletim sisteminin de son hedefidir. Östrojen, tiroid<br />
ve kortizol (tablo 3-4) gibi bazı hormonlar stoplazmik reseptörler üzerinde etki gösterir,<br />
onlara bağlanır ve hücre çekirdeğine giden hormon-nükleer reseptör kompleksini<br />
üretir. Bu kompleks, gendeki etkileyebileceği grupları bulur (hormon yanıt elementleri ya<br />
da HRF olarak isimlendirilirler) ve sonra komşu genlerin aktivasyonunu tetikleyen transkripsiyon<br />
faktörü olarak rol oynar (şekil 3-11).<br />
Son olarak, kulağa berbat gelen isimlere sahip ulakları olan çok komplike bir sinyal<br />
dönüştürme sistemi de nörotrofinler ve ilgili moleküller tarafından aktive edilir (Tablo 3-<br />
4). Bu sistemin birinci ulak nörotrofinlerle aktivasyonu çoğunlukla kinazların aktivasyonuna<br />
yol açar. Sonuçta bir tanesi hücre çekirdeğindeki bir transkripsiyon faktörünü<br />
fosforilleyene ve gen transkripsiyonu başlayana kadar bir kinaz diğerini aktive eder (Şekil<br />
3-11). Ras karmaşık isimleri olan bir kinaz kademeli iletim sistemini aktive eden bir G<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
75
Üçüncü Ulak Fosfatazlar Kinazların Ürettiğini Yok Eder- Kritik Proteinlerden Fosfatları Ayırır<br />
birinci ulak<br />
nörotransmitter<br />
ligand kapılı iyon kanalı<br />
ikinci<br />
ulak<br />
voltaja duyarlı iyon kanalı<br />
inaktif<br />
kalsinörin<br />
üçüncü ulak, aktif<br />
kalsinörin<br />
(fosfataz)<br />
düzenleyici enzim<br />
ŞEKİL 3-20 Üçüncü ulak olan fosfataz kritik proteinlerden fosfatları ayırır. Önceki şeklin tersine buradaki<br />
üçüncü ulak bir fosfatazdır. Bu enzim ligand kapılı iyon kanalları, voltaj kapılı iyon kanalları ve çeşitli<br />
düzenleyici enzimler gibi çeşitli fosfoproteinlerden fosfat gruplarını ayırır. Fosfat grubunun ayrılması bazı<br />
fosfoproteinleri aktive eder, bazılarını inaktive eder.<br />
proteinidir. Detaylarla ilgilenen ve şaka kaldırabilenler için, bu sistem ERK (hücreler<br />
arası sinyal düzenleyici kinaz), RSK (ribozomal s6 kinaz), MAPK (MAP kinaz) ya da<br />
GSK3’ü (glukojen sentaz kinaz) aktive eden MEK’i (MAP kinaz/ ERK kinaz ya da mitojenle<br />
aktive olan protein kinaz kinaz/hücreler arası sinyal düzenletici kinaz kinaz) fosforilleyen<br />
ve aktive eden Raf’ı aktive eden ve sonuçta gen ekspresyonunda değişikliğe yol<br />
açan Ras ile başlar. Karışık mı? Aslında isimleri bilmek önemli değil; burada kilit nokta<br />
nörotrofinlerin sonuçta gen ekspresyonunu değiştirecek şekilde birbiri ardı sıra kinaz enzimlerini<br />
aktive eden önemli bir sinyal iletim yolağını tetiklediğidir. Bunun bilinmesi gereklidir.<br />
Çünkü bu sinyal iletim yolağı öğrenme ve hafıza için gerekli plastik değişiklikler<br />
ve hatta beynin devrelerinde oluşan hastalıkların yanı sıra sinaptogenez ve hücre canlılığının<br />
sürmesi gibi nöronun pek çok kritik işlevini düzenleyen genlerin ekspresyonundan<br />
sorumlu olabilir. Gelecekte psikiyatrik hastalıklarda terapötik yarar elde etmek için bu<br />
sistemi hedef alan psikofarmakolojik ilaçlar olacağı umulmaktadır.<br />
Bu süreç içinde, tüm bu dört sinyal iletim yolağının oldukça fazla sayıda çeşitli genleri<br />
hedef aldığını kavramak en önemlisidir. Bu genlerden üretilen anahtar proteinlerin bazıları<br />
Tablo 3-8’de listelenmiştir. Bu genler arasında nörotransmitterler için sentetik<br />
enzimler, büyüme faktörleri, hücre iskeleti proteinleri, hücre adezyon proteinleri, iyon<br />
kanalları, reseptörler ve hücre içi ulak proteinlerin kendileri de dahil olmak üzere pek<br />
çokları bulunur (Tablo 3-8). Genler Şekil 3-11’de gösterilen sinyal dönüştürme yolaklarının<br />
herhangi biri tarafında eksprese edildiği zaman, bu proteinlerin kopyalarının daha<br />
76 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 3-8<br />
DÖRT FARKLI KADEMELİ SİNYAL DÖNÜŞTÜRME SİSTEMİNİN TAMAMININ<br />
HEDEFLEDİĞİ GEÇ GENLERİN ÜRÜNLERİNE ÖNEMLİ ÖRNEKLER<br />
Nörotransmitterler için sentetik enzimler<br />
(örneğin, tirozin hidroksilaz, triptofan hidroksilaz)<br />
Büyüme faktörleri (örneğin, BDNF)<br />
Hücre iskeleti (Sitoskleton) proteinleri<br />
Sinaptik vezikül proteinleri<br />
İyon kanalları<br />
Reseptörler<br />
Hücre içi sinyal proteinleri<br />
Hücresel adezyon molekülleri<br />
Üçüncü Ulağın Bir İyon Kanalını Açması<br />
Kapalı<br />
Giriş<br />
ŞEKİL 3-21 Üçüncü ulağın bir iyon kanalını açması. Kademeli sinyal iletim sistemi tarafından tetiklenen<br />
önemli bir işlev membranın iyon geçirgenliğinin değişmesidir. Bu, sadece Şekil 3-18’de gösterildiği gibi<br />
doğrudan ligand kapılı iyon kanalları üzerine etkili nörotransmitterler ile düzenlenmekle kalmaz, ayrıca burada<br />
gösterildiği gibi G proteinine bağımlı sistem tarafından dolaylı olarak da düzenlenebilir. Böylece, G proteinine<br />
bağımlı sistemler üzerinden bir ikinci ulağın oluşması bir protein kinazı aktive edebilir (sol kısım). Bu protein<br />
kinaz daha sonra bir voltaj kanalını fosforilleyerek iyon kanalının geçirgenliğini değiştirir ve kanaldan iyonların<br />
daha kolay geçişine izin verir (sağ kısım)<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
77
TABLO 3-9<br />
DÖRT FARKLI KADEMELİ SİNYAL DÖNÜŞTÜRME SİSTEMİNİN AKTİVASYONU<br />
SONUCUNDA OLUŞAN GEÇ GEN ÜRÜNLERİNİN UZUN SÜREN ETKİLERİ NEDENİYLE<br />
MEYDANA GELEN ÇOK ÇEŞİTLİ BİYOLOJİK YANITLARA ÖRNEKLER<br />
• sinaptojenez<br />
• sinapsın sağlamlığı<br />
• nörojenez<br />
• apoptoz<br />
• nörodejenerasyon/atrofi<br />
• öğrenme<br />
• bellek<br />
• antidepresan yanıtı<br />
• psikoterapötik yanıt<br />
• endokrin yanıt<br />
• devrelerde bilgi işlenmesinin etkinliğinin artışı<br />
• bilgi işlenmesinin etkinliğinin azalmasına eğilim, özellikle stres altında<br />
• mental hastalıkların oluşması (örneğin, kronik ağrı, panik bozukluk)<br />
fazla ya da daha az oluşmasına öncülük edebilir. Böyle proteinlerin sentezi nöronun çok<br />
sayıda ve değişik işlevleri yerine getirmesinde kritik bir önem taşımaktadır. Nöronda dört<br />
ana kademeli sinyal dönüştürme sistemi tarafından tetiklenen gen ekspresyonundan etkilenen<br />
çok çeşitli biyolojik yanıt örnekleri Tablo 3-9’da listelenmiştir. Bu işlevler, sinaptogenez,<br />
bir sinapsın güçlendirilmesi, nörogenez, apoptoz, öğrenme, hafıza, antidepresan<br />
uygulanmasına karşı oluşan antidepresan yanıtlar, psikoterapiye davranışsal yanıtlar, kortikal<br />
devrelerde bilgi işlenmesinin artması ya da azalması ve hatta muhtemelen pek çok<br />
farklı sınıf psikotrop ilaca terapötik yanıtların yanı sıra mental bir hastalığın oluşturulmasını<br />
içerir (Tablo 3-9).<br />
Gen kodladığı proteini nasıl eksprese eder? Bu, sinyal dönüştürmenin moleküler “atlı<br />
posta sisteminin” nörotransmitter-reseptör kompleksinden gelen kimyasal bilgi ile kodlanan<br />
bir mesajı, postsinaptik nöron genomundaki uygun bir fosfoprotein (Şekil 3-17’den<br />
3-21’e kadar) ya da DNA posta kutusuna (Şekil 3-11 ve Şekil 3-22’den 3-35’e kadar)<br />
teslim edilene kadar bir moleküler taşıyıcıdan diğerine aktararak, nasıl taşıdığı hakkında<br />
yukarda yapılmış bir tartışmadır. Nöron için işlevini değiştirmenin en etkili yolunun aktive<br />
ve inaktive edilebilen genleri değiştirmek olması nedeniyle, nöronal iletinin gen ekspresyonunu<br />
düzenlemesinin moleküler mekanizmalarını anlamak önemlidir.<br />
Tahmini olarak insan genomu, 23 kromozomdaki DNA’nın 3 milyon baz çifti içerisine<br />
yerleşmiş yaklaşık 25.000 ila 30.000 gen içerir. Şaşırtıcı olarak, genler bu DNA’nın<br />
yüzde yalnızca birkaçını kaplar. DNA’nın diğer %97’si tam olarak anlaşılamamakla beraber,<br />
belli ki var olmasının bir nedeni vardır. Bazı bilim adamları kodlama işlevi olmadığından<br />
dolayı buna “çöp” DNA derler; ancak gen eksprese edilse de edilmese de bu<br />
segmentlerin başka önemli işlevleri olması kuvvetle muhtemeldir. Sadece sahip olduğumuz<br />
genlerin sayısı değil ne zaman, hangi sıklıkta ve hangi koşullar altında eksprese edildikleri<br />
nöronal işlevlerin düzenlenmesinde önemli faktörler olarak görünmektedir.<br />
Günümüzde gen ekspresyonuna benzer faktörlerin psikofarmakolojik ilaçların etkilerinin<br />
ve santral sinir sistemindeki psikiyatrik hastalıkların oluşum mekanizmasının altında<br />
da yattığı düşünülmektedir.<br />
78 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
hücre çekirdeği<br />
protein kinaz<br />
transkripsiyon faktörü<br />
(inaktif)<br />
gen<br />
RNA polimeraz<br />
(inaktif)<br />
artırıcı<br />
destekleyici<br />
(promotör)<br />
kodlama<br />
gen kapalı<br />
ŞEKİL 3-22 Bir genin aktivasyonu: Gen inaktif. Bir genin aktivasyonu bölüm 1. Burada gen “inaktif”. Gen<br />
aktivasyonunun bileşenleri burada gösterilen protein kinaz enzimi, geni aktive edebilen bir tip protein olan<br />
transkripsiyon faktörü, gen kopyalandığında DNA’dan RNA sentezleyen RNA polimeraz enzimi, artırıcı ve<br />
destekleyici (promotör) bölgeler gibi DNA’nın düzenleyici bölgeleri ve son olarak genin kendisidir. Bu<br />
belirli gen transkripsiyon faktörü henüz aktive edilmemiş olduğundan inaktif durumdadır. Bu genin DNA’sı<br />
hem düzenleyici bölge hem de kodlama bölgesi içerir. Düzenleyici bölge aktive edilmiş transkripsiyon<br />
faktörleriyle etkileştiğinde, gen ekspresyonunu başlatabilen hem artırıcı hem de destekleyici bileşenlere<br />
sahiptir. Kodlama bölgesi, gen aktive edildiğinde doğrudan kendi RNA’sına çevrilir.<br />
hücre çekirdeği<br />
aktiflenmiş<br />
transkripsiyon faktörü<br />
gen<br />
RNA polimeraz<br />
artırıcı<br />
destekleyici<br />
(promotör)<br />
kodlama<br />
transkripsiyon faktörü<br />
aktive edildiğinde gen aktiflenir<br />
ŞEKİL 3-23 Bir genin aktivasyonu: Gen etkinleştiriliyor. Bir genin aktivasyonu bölüm 2. Protein kinaz<br />
tarafından fosforillenerek aktive edilen transkripsiyon faktörü genin düzenleyici bölgesine bağlanır.<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
79
hücre çekirdeği<br />
Aktifleşmiş<br />
RNA polimeraz<br />
Aktiflenmiş gen<br />
protein<br />
ŞEKİL 3-24 Bir genin aktivasyonu: Gen ürünü. Bir genin aktivasyonu bölüm 3. Transkripsiyon<br />
faktörünün genin düzenleyici bölgesine bağlanması sonucunda aktif hale gelmiş olan gen, daha sonra RNA<br />
polimeraz enzimini aktive eder. Böylelikle gen sırası geldiğinde ilgili proteinine çevrilen ulak RNA’ya<br />
(mRNA) kopyalanır. Sonuçta bu protein, bu belirli genin aktivasyonunun bir ürünüdür.<br />
Bir Erken Gen İçin Transkripsiyon Faktörünü Aktifleyen Üçüncü Ulak<br />
İnaktif<br />
transkripsiyon faktörü<br />
aktiflenmiş “erken”<br />
transkripsiyon faktörü<br />
ŞEKİL 3-25 Acil erken gen. Bazı genler acil erken gen olarak bilinirler. Burada, erken geni aktive etme yeteneğine<br />
sahip bir transkripsiyon faktörü ya da dördüncü ulağı aktive eden bir üçüncü ulak protein kinaz enzimi<br />
gösterilmiştirr.<br />
Nöronal kimyasal ileti gen ekspresyonunu nasıl düzenler? Öyle görünüyor ki, nöronlardaki<br />
kimyasal ileti, nörotransmitterin reseptöre bağlanmasını izleyen süreçte genleri<br />
aktifleştiren transkripsiyon (kopyalama) faktörlerini aktive eden üçüncü, dördüncü ve<br />
daha sonraki ulakların oluşturulmasına dönüştürür (Şekil 3-22’den 3-31’e kadar). Çoğu<br />
genler kodlama bölgesi ile gen kopyalamasının artırıcı veya destekçilerini içeren düzenleyici<br />
bölge olmak üzere iki bölgeye sahiptir (Şekil 3-22). Kodlama bölgesi ilgili RNA’nın<br />
oluşturulabilmesi için doğrudan bir kalıp bölgesidir. Bu DNA, RNA polimeraz denilen<br />
enzimin yardımıyla kendi RNA’sına dönüştürülebilir. Ancak, RNA polimeraz aktive edilmelidir<br />
yoksa çalışmaz.<br />
80 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
çekirdek<br />
FOS,<br />
beşinci ulak<br />
ŞEKİL 3-26 Erken genler geç genleri<br />
aktive eder. Erken genler geç genleri<br />
nasıl aktive eder, bölüm 1. En üstteki<br />
kısımda, bir transkripsiyon faktörü bir acil<br />
erken gen olan cFos’u aktive ediyor ve<br />
protein ürünü Fos üretiliyor. cFos geni<br />
aktive olurken, en alttaki kısımda<br />
gösterildiği gibi, başka bir acil erken gen<br />
cJun aynı anda aktive oluyor ve Jun<br />
proteinini üretiyor. Fos ve jun beşinci<br />
ulaklar olarak düşünülebilir.<br />
JUN,<br />
beşinci ulak<br />
çekirdek<br />
çekirdek<br />
FOS,<br />
beşinci ulak<br />
JUN,<br />
beşinci ulak<br />
ŞEKİL 3-27 Fos-Jun kombinasyon<br />
proteini. Erken genler geç genleri nasıl<br />
aktive eder, bölüm 2. Fos ve Jun<br />
proteinleri sentezlendiğinde ortak olarak<br />
iş birliği yapabilirler ve geç genler için<br />
altıncı ulak transkripsiyon faktörü olarak<br />
rol oynayan Fos-Jun kombinasyon<br />
proteinini üretirler.<br />
altıncı ulak<br />
geç gen<br />
ürünü<br />
geç gen<br />
çekirdek<br />
ŞEKİL 3-28 Lösin fermuarı transkripsiyon faktörü. Erken genler geç genleri nasıl aktive eder, bölüm 3.<br />
Fos-Jun transkripsiyon faktörü, lösin fermuarları olarak adlandırılan bir protein ailesine aittir. Aktive olmuş<br />
erken genler Fos ve cJun’un ürünlerinden oluşan lösin fermuarı transkripsiyon faktörü şimdi genoma geri<br />
döner ve başka bir gen bulur. Bu gen diğerlerinden daha sonra aktive olduğu için geç gen olarak adlandırılır.<br />
Bu şekilde, erken genlerin ürünlerinin kendileri transkripsiyon faktörleri olduğunda, erken genler geç genleri<br />
aktive eder. Geç genin ürünü bir enzim, bir taşıma faktörü ya da büyüme faktörü gibi nöronun ihtiyacı olan<br />
herhangi bir protein olabilir.<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
81
ŞEKİL 3-29 Geç gen aktivasyonu. Geç<br />
gen aktivasyonunun örnekleri. Bu şekilde<br />
bir reseptör, bir enzim, bir nörotrofik<br />
büyüme faktörü ve bir iyon kanalı ilgili<br />
genlerinin aktivasyonu sonucunda<br />
ekprese edilmiş olur. Bu gen ürünleri<br />
nöronal işlevleri modifiye etmeye saatler<br />
ya da günlerce devam eder.<br />
birinci ulak,<br />
nörotransmitter<br />
nöron membranı<br />
ikinci<br />
ulak<br />
inaktif<br />
protein kinaz<br />
aktivasyon<br />
üçüncü ulak,<br />
aktif protein kinaz<br />
çekirdek<br />
inaktif transkripsiyon<br />
faktörü<br />
dördüncü ulak,<br />
aktiflenmiş “erken”<br />
transkripsiyon faktörü<br />
FOS,<br />
beşinci ulak<br />
ŞEKİL 3-30 Nörotransmitterler tarafından gen regülasyonu. Bu şekil, ilk ulak olan hücreler arası<br />
nörotransmitterden hücre içi ikinci ulağa, üçüncü ulak protein kinaza, dördüncü ulak transkripsiyon<br />
faktörüne ve erken genin gen ürünü olan beşinci ulak proteine kadar nörotransmitterlerle yapılan gen<br />
düzenlemesini özetler.<br />
82 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
FOS,<br />
beşinci ulak<br />
JUN,<br />
beşinci ulak<br />
çekirdek<br />
altıncı ulak<br />
geç gen<br />
çekirdek<br />
geç gen ürünü ve<br />
biyolojik yanıt<br />
ŞEKİL 3-31 Geç genin aktive edilmesi. Bu şekil geç genin aktivasyon sürecini özetler. En üstte, acil erken<br />
genler cFos ve cJun eksprese edilir ve bunların beşinci ulak protein ürünleri Fos ve Jun oluşur. Daha sonra,<br />
Fos ve Jun’un birleşmesiyle lösin fermuarı adındaki bir transkripsiyon faktörü olan altıncı ulak oluşur. Sonuç<br />
olarak, bu transkripsiyon faktörü, kendi gen ürününün ekspresyonunu ve geç gen ürünü tarafından<br />
tetiklenen biyolojik yanıta neden olan geç geni aktive eder.<br />
Neyse ki, genin düzenleyici bölgesi bunun gerçekleşmesini sağlayabilir. Bu bölge<br />
transkripsiyon faktörlerinin yardımıyla gen ekspresyonunu başlatabilen artırıcı ve destekleyici<br />
öğelere sahiptir (Şekil 3-23). Transkripsiyon faktörleri fosforile olduklarında<br />
kendi kendilerini aktive edebilir, bu da onların genin düzenleyici bölgesine bağlanmalarına<br />
olanak sağlar (şekil 3-23). Bu da sırasıyla RNA polimerazı aktive eder ve genin kodlama<br />
bölgesi kendini mRNA’ya kopya eder (Şekil 3-24). Bir kez kopya olunca doğal<br />
olarak RNA kendini ilgili proteine aktarmaya devam eder (Şekil 3-24).<br />
Bazı genler acil erken genler olarak bilinirler (Şekil 3-25). cJun ve cFos (Şekil 3-26<br />
ve 3-27) gibi garip isimleri vardır ve “lösin fermuarı” denilen bir aileye aittirler (Şekil 3-<br />
28). Bu genler savaş ilan edildiğinde çarpışmaya ilk gönderilen birlikler gibi, nörotransmitterin<br />
uyarısına hızlı yanıt vericiler olarak işlev görür. Acil erken genlerin bu hızlı<br />
intikal kuvvetleri, nöronal sinyale karşı kodladıkları proteinleri oluşturmaktadır. Bu ör-<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
83
nörotransmitter<br />
bağlanmış<br />
nörotransmitter<br />
tamamlanmış<br />
reseptör<br />
golgi<br />
çukur<br />
ribozom<br />
kısmen<br />
oluşmuş<br />
reseptör<br />
protein<br />
endoplazmik<br />
retikulum<br />
ikincil<br />
lizozom<br />
çekirdek<br />
ŞEKİL 3-32 Reseptör yaşam döngüsü. Bu şekilde, sentezinden yıkımına kadar bir reseptörün yaşam<br />
döngüsünün nörobiyolojisi gösterilmiştir. Süreç, hücre çekirdeğinde bir genin (kırmızı DNA segmenti)<br />
mRNA’ya kopyalanmasıyla başlar (ok 1). mRNA, daha sonra endoplazmik retikuluma hareket eder (ok 2)<br />
ve ribozomlarda kısmen şekillenmiş reseptör proteinlerine çevrilir (ok 3). Kısmen şekillenmiş reseptör<br />
proteinleri için bir sonraki aşama golgi cisminde tamamlanmış reseptör moleküllerine dönüşmektir (ok 4).<br />
Tamamen oluşmuş reseptör proteinleri hücre membranına taşınarak (ok 5), burada nörotransmitterler ile<br />
etkileşebilirler (ok 6). Nörotransmitterlerin kendilerine özgül reseptörüne bağlanması Şekil 3-12’de<br />
gösterildiği gibi sadece ikinci ulak sisteminin tetiklenmesine neden olmaz, ayrıca geri dönüşümlü olarak<br />
membranda çukur oluşmasına da neden olabilir (ok 7). Bu işlem, nöron kulanılabilir reseptörlerin sayısını<br />
azaltmak istediğinde bağlı reseptörü döngüden alır. Bu durum geri döndürülebilir (yani reseptör döngüden<br />
alınıp düştüğü çukurdan tekrar döngüye geri alınabilir) ya da çukurdaki reseptör lizozomlara doğru ilerleyerek<br />
(ok 8) burada tamamen yok edilir (ok 9). Bu olay eski reseptörlerin temizlenmesine yardım eder ve böylece<br />
eski reseptörler hücre çekirdeğindeki DNA’dan gelecek olan yeni reseptörler ile yer değiştirebilirler.<br />
84 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
nörotransmitter<br />
ŞEKİL 3-33 Reseptör sentezi.<br />
Nörotransmitterler kendi reseptörlerinin<br />
sayısını düzenleyebilirler. Hücre içi<br />
enzimler ile kimyasal yönergelerin<br />
üretimi, kendi reseptörlerinin daha fazla<br />
ya da daha az sayıda sentezlenmesini<br />
düzenleyen hücre DNA’sına yönelik<br />
talimatlar içerebilir. Burada, üstteki<br />
mavi nörotransmitter sistemi tarafından<br />
oluşturulan ikinci ulağın protein kinazı<br />
aktive etmesi gösterilmektedir. Bu<br />
durumda kinaz, bütün kademeli sistemi<br />
tetikleyen nörotransmitter reseptörünün<br />
sentezini başlatabilecek ya da<br />
sonlandırabilecek hedef transkripsiyon<br />
faktörüdür.<br />
inaktif<br />
protein kinaz<br />
inaktif<br />
transkripsiyon<br />
faktörleri<br />
aktif protein<br />
kinaz, üçüncü<br />
ulak<br />
nekte, Jun ve Fos proteinleri, cJun ve cFos genlerinden kaynaklanmaktadır (Şekil 3-26).<br />
Bunlar nükleer proteinlerdir; yani çekirdekte bulunur ve işlev görürler. Nöronun kimyasal<br />
sinyalinin ulaşmasından sonra 15 dakika içinde oluşurlar ancak yalnızca yarım ya da<br />
bir saat dayanırlar (Şekil 3-10).<br />
Jun ve Fos birlikte olduğunda sırasıyla pek çok çeşit geç başlangıçlı genleri (Şekil 3-<br />
28 ve 3-29) aktive eden lösin fermuarı çeşidinde bir transkripsiyon faktörü oluştururlar<br />
(Şekil 3-27). Böylelikle Fos ve Jun inaktif genlerden oluşan daha büyük bir ordunun uyandırılmasına<br />
hizmet eder.<br />
İşlevini yerine getirmek üzere hangi bireysel asker genlerin seçildiği mesajı hangi nörotransmitterin<br />
gönderdiğine değil, mesajı hangi sıklıkta gönderdiği ve aynı anda aynı nöronun<br />
diğer nörotransmitterlerle aynı ya da zıt yönde çalışması gibi birkaç faktöre bağlıdır.<br />
Fos ve Jun lösin fermuarı tipi transkripsiyon faktörü oluşturmak için bir araya geldiğinde,<br />
enzimlerden reseptörlere ve yapısal proteinlere kadar düşünebildiğiniz herhangi<br />
bir şeyin yapımı için genlerin aktivasyonuna öncülük edebilir. (Şekil 3-29)<br />
Özet olarak, birinci ulağın nöronal iletiminden gen transkripsiyonuna kadar olayların<br />
izi sürülebilir (Şekil 3-30 ve 3-31). Bir kez birinci ulak olan nörotransmitterden ikinci<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
85
nörotransmitter<br />
Down regülasyon<br />
ŞEKİL 3-34 Reseptör aşağı<br />
düzenlemesi (down regülasyonu).<br />
İntraselüler enzimler ile kimyasal<br />
yönergelerin üretimi, nörotransmitterin<br />
kendi reseptörlerinin sentez hızını<br />
düzenlemek için hücre DNA’sına<br />
yönelik talimatlar içerebilir. Bu şekilde,<br />
protein kinaz hücreye nörotransmitter<br />
reseptör sentezini yavaşlatmasını<br />
söyleyen transkripsiyon faktörünü<br />
fosforiller. Böylece, nörotransmitter<br />
reseptör sentezinin oklarının üzerindeki<br />
kaplumbağalarla gösterildiği gibi daha<br />
az sayıda mavi nörotransmitter<br />
reseptörü oluşur. Reseptör sentezinin<br />
bu şekilde yavaşlaması aşağı<br />
düzenleme (down regülasyon) olarak<br />
adlandırılır.<br />
aktiflenmiş<br />
transkripsiyon<br />
faktörü<br />
ulak cAMP oluştuğunda (Şekil 3-30), bir üçüncü ulak protein kinaz ile etkileşebilir. cAMP<br />
bu enzimin inaktif ya da uyuyan haline bağlanır, onu uyandırır ve böylelikle protein kinazı<br />
aktive eder. Bir kez aktive olunca, üçüncü ulak protein kinazın işi transkripsiyon<br />
faktörlerini fosforilleyerek aktive etmektir (Şekil 3-30). Bunu hücre çekirdeğine doğru<br />
ilerleyip inaktif bir transkripsiyon faktörü bularak yapar. Protein kinaz transkripsiyon<br />
faktörüne fosfat ekleyerek onu uyarıp dördüncü ulağı oluşturabilir (Şekil 3-30). Transkripsiyon<br />
faktörü harekete geçirilince genlere bağlanacak ve protein sentezine sebep olacaktır.<br />
Bu durumda acil erken genin ürünü de beşinci ulak olarak işlev görür. Böyle iki<br />
tane gen ürünü, altıncı ulak olan başka bir transkripsiyon faktörünü oluşturmak için birbirine<br />
bağlanır (Şekil 3-31). Son olarak, altıncı ulak, aktive genin yedinci ulak protein<br />
ürünü olarak düşünülebilen geç gen ürününün ekspresyonuna neden olur. Daha sonra bu<br />
geç gen ürünü nöron işlevi için önemli olan bazı biyolojik yanıtları düzenler.<br />
Nöron işlevi için önemli olan biyolojik yanıtın yaygın bir örneği, nörotransmitterle<br />
uyarılan kendi reseptörlerinin sayısını düzenleme yeteneğidir (Şekil 3-32’den 3-35’e<br />
86 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ilaç<br />
Up regülasyon<br />
ŞEKİL 3-35 Reseptör yukarı<br />
düzenlemesi (up regülasyonu). Şekil<br />
3-34’ün tersine, burada farklı bir<br />
transkripsiyon faktörünün fosforilasyonu<br />
hücrenin nörotransmitter reseptörü<br />
sentezini hızlandırmasına neden olur.<br />
Böylece reseptör sentezinin oklarının<br />
üzerindeki tavşanlarla gösterildiği gibi<br />
daha fazla sayıda mavi nörotransmitter<br />
reseptörü oluşur. Nörotransmitter<br />
reseptör sentezindeki böyle bir artış<br />
yukarı düzenleme (up regülasyon)<br />
olarak adlandırılır.<br />
kadar). Nöronal ileti işlemi, kendi reseptörlerinin daha fazla ya da daha az olup olmadığını<br />
sorarak, reseptörden gene ve tekrar reseptöre geriye dönerek tam bir döngü haline gelebilir<br />
(Şekil 3-32). Bir reseptörün normal yaşam döngüsü Şekil 3-32’de gösterilmiştir<br />
ve DNA’dan mRNA senteziyle başlar; daha sonra ribozomlardaki kısmen şekillenmiş reseptör<br />
proteinine, golgi cisimciğinde tamamlanmış reseptöre ve membrana eklenmeye<br />
doğru devam eder. Kullanımdan sonra reseptörler kendilerini işlevsel olmaktan alıkoyan<br />
bir çukura dönüşebilir; bundan sonra ya tekrar geri dönerler ya da inaktive reseptörler yıkılıp<br />
parçalanacakları sekonder lizozomlara ilerler.<br />
Daha önce gösterildiği gibi, nörotransmitter tarafından reseptörün aktivasyonu kinazları<br />
aktive eder, ancak burada bu kinaz reseptörün kendi sentez hızını düzenleyen transkripsiyon<br />
faktörlerini hedef alır (Şekil 3-33). Teorik olarak, hedef alınmış bir transkripsiyon faktörü<br />
(kırmızı) protein sentez hızını yavaşlatabilir (Şekil 3-34; yapay oklardaki kırmızı kaplumbağalarla<br />
gösterilmektedir). Buna “down regülasyon” (aşağı doğru düzenleme) denir (Çevirenin<br />
notu: Burada reseptör sayısında bir azalma söz konusudur). Genel olarak bir reseptörün<br />
down regülasyonu nörotransmitterin kendisinden ya da reseptörler üzerinde nörotransmitter<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
87
gibi davranan bir agonistten kaynaklanır. Başka bir hedef alınmış transkripsiyon faktörü<br />
(yeşil) reseptör sentez hızını arttırabilir (Şekil 3-35). Buna da up regülasyon (yukarı doğru<br />
düzenleme) denir (Çevirenin notu: Burada reseptör sayısında bir artma söz konusudur). Genel<br />
olarak bir reseptörün up regülasyonuna reseptörün antagonisti neden olur.<br />
Bu down ya da up regülasyon süreçleri günler alır. Reseptör sentez oranlarındaki değişiklikler<br />
sinapstaki kimyasal iletimi güçlü bir şekilde modifiye edebilir. Yani, azalmış reseptör<br />
sentez hızı daha az reseptör yapılmasıyla ve membrana eklenmek için aksondan uç<br />
kısma daha az taşınmasıyla sonuçlanır. Bu, teorik olarak nöronal iletinin duyarlılığını azaltır.<br />
Bazı nörotransmitterler, reseptörü fosforilleyen ve nörotransmittere karşı anında duyarsızlaştıran<br />
bir enzimi aktive ederek duyarsızlaşmaya daha hızlı bir şekilde neden olabilir.<br />
Reseptörler özellikle uzun bir süre boyunca bir ilaç tarafından bloke edildiklerindeki gibi<br />
bazı durumlarda aşırı sentezlenebilirler. Çok fazla reseptör sentezi sadece nöronal iletinin<br />
duyarlılığını arttırmayıp ayrıca bir hastalık da oluşturabilir. Görünüşe göre dopamin reseptörlerini<br />
bloke eden ilaçların, dopamin reseptörlerinin duyarlılığında ya da sayısında<br />
anormal değişikliklere sebep olmasından kaynaklanan tardif diskinezi olarak bilinen durumu<br />
tam olarak böyle bir olay ile açıklayabiliriz (Bölüm 10, antipsikotikler konusu).<br />
Tabi ki nörotransmitterle uyarılan moleküler kademeli sinyal dönüştürme sistemleri<br />
hücre çekirdeğinde sadece kendi reseptörlerinin sentezinde değil ayrıca enzimleri ve<br />
diğer nörotransmitterlerin reseptörlerini de içeren başka pek çok önemli postsinaptik<br />
proteinlerin de sentezinde değişikliklere öncülük ederler. Eğer genetik ekspresyondaki<br />
bu tarz değişiklikler bağlantılarda ve bu bağlantıların oluşturduğu işlevlerde değişikliklere<br />
yol açarsa, genlerin davranışı nasıl düzenlediğini anlamak kolay olur. Sinir işlevinin<br />
ayrıntıları - ve böylece bu sinir işlevinden kaynaklanan davranış - genler ve onların<br />
ürettiği ürünler tarafından kontrol edilir. Mental süreçler ve davranış beyindeki nöronlar<br />
arasındaki bağlantılardan kaynaklandığından, genler davranış üzerinde önemli bir<br />
kontrol gösterir. Ancak, acaba davranış genleri modifiye edebilir mi? Çevreden kaynaklanan<br />
deneyimlerin yanı sıra öğrenme, hangi genlerin eksprese edildiğini değiştirebilir<br />
ve böylece nöronal bağlantılarda değişikliklere neden olur. Bu şekilde, insan<br />
deneyimleri, eğitim ve hatta psikoterapi özgül sinaptik bağlantıların dağılımını ve gücünü<br />
değiştiren genlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Bu, geri dönüş olarak, davranışta esas<br />
deneyimin sebep olduğu ve bu deneyim tarafından tetiklenen genetik değişikliklerin aracılık<br />
ettiği uzun süreli değişiklikler oluşturabilir. Böylelikle, genler davranışı ve davranış<br />
da genleri modifiye eder. Genler nöronal işlevi doğrudan düzenlemezler. Daha çok,<br />
nöronal işlevi oluşturan proteinleri düzenlerler. İşlevlerdeki değişiklikler, protein sentezindeki<br />
değişiklikler oluşana ve neden oldukları olaylar gerçekleşmeye başlayana kadar<br />
beklemek zorundadır.<br />
Özet<br />
Okuyucu, psikofarmakolojinin temelinin kimyasal nöronal ileti olduğunu kavramalıdır. Pek<br />
çok nörotransmitter vardır. Pek çok nöron bir çift ko-transmitter kullanır ve tüm nöronlar<br />
klasik presinaptikten postsinaptiğe asimetrik nöronal iletideki çok sayıda nörotransmitterden<br />
uyarı alırlar. Beyindeki trilyonlarca sinapstaki bu tarz sinaptik ileti kimyasal nöronal iletinin<br />
anahtarıdır; ancak bazı ileti biçimleri postsinaptikten presinaptiğe geriye doğrudur.<br />
Yoğunluk nöronal iletisi gibi başka tip iletiler ise sinapsa hiç ihtiyaç duymazlar.<br />
Okuyucu ayrıca, eğer kompleks moleküler kademeli iletim ve dönüştürme sistemleri<br />
nörotransmitter tarafından aktive edilip, mesajı alan nöronun içinde bu mesaj molekülden<br />
moleküle transfer edilerek uygun zemin hazırlanırsa, kendisine gönderilen mesajı taşımak<br />
için sonunda o hücrenin biyokimyasal düzeninin değiştiğini kavramalıdır. Bu nedenle,<br />
nöronlar arasındaki kimyasal iletinin işlevi tam olarak postsinaptik reseptörleriyle<br />
88 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
etkileşen presinaptik bir nörotransmittere sahip olmak değil, bundan başka, postsinaptik<br />
genomla etkileşen presinaptik bir genoma sahip olmaktır: DNA’dan DNA’ya - presinaptik<br />
“kumanda merkezinden” postsinaptik “kumanda merkezine” ve oradan geriye.<br />
Nöronun kimyasal mesajı “moleküler atlı posta sistemi”ne benzeyen ve birbirini izleyen<br />
üç hat üzerinden aktarılır: (1) presinaptik genomdan nörotransmitter ve yardımcı<br />
enzim ve reseptörlerin sentez ve depolanmasına kadar olan presinaptik nörotransmitter<br />
sentez yolu; (2) ikinci ulak tarafından reseptör işgalinden genoma kadar olan, postsinaptik<br />
genleri aktive eden postsinaptik yol ve (3) yeni eksprese edilen postsinaptik genlerden<br />
başlayan, bilgiyi postsinaptik nöron boyunca biyokimyasal çıktılar halinde bir moleküler<br />
kademeli iletim sistemine çeviren başka bir postsinaptik yol.<br />
Artık nöronal iletinin nörotransmitter reseptöre bağlandığında ve hatta iyon akışı değiştiğinde<br />
ya da ikinci ulak oluştuğunda sona ermediği açıklığa kavuşmuş olmalıdır.<br />
Bütün bu olaylar presinaptik nörotransmitterin salıverilmesini izleyen milisaniyelerden saniyelere<br />
kadar kısa bir süre içinde başlar ve sona erer. Nöronal iletinin nihai amacı hedef<br />
alınan postsinaptik nöronun biyokimyasal aktivitelerini yoğun ve sürekli bir şekilde değiştirmektir.<br />
Postsinaptik DNA ve moleküler posta sistemi ulakları, genellikle dendritlerde<br />
bulunan postsinaptik reseptörlerden nöron içindeki fosfoproteinlere ya da<br />
postsinaptik nöronun hücre çekirdeğindeki transkripsiyon faktörleri ve genlere ilerleyene<br />
kadar beklemek zorunda olduğu için, nöronal iletinin postsinaptik hedef nöronun biyokimyasal<br />
süreçlerini etkilemeye başlaması biraz zaman alabilir. Nörotransmitterin reseptöre<br />
bağlanmasından gen ekspresyonuna kadar geçen süre genellikle saatlerdir. Ayrıca,<br />
transkripsiyon faktörü olarak adlandırılan son ulak nöronal ileti tarafından tetiklendikten<br />
sonra gen mekanizmasının sadece en başını başlatır. Gen aktivasyonunun son ulak tarafından<br />
tetiklenen biyokimyasal olaylar serisi yoluyla tam olarak yerine getirilmesi daha<br />
fazla zaman alır. Bu biyokimyasal olaylar nöronal iletinin oluşmasından saatler ya da<br />
günler sonra başlayabilir ve bir kez harekete geçtikten sonra günler ya da haftalarca sürebilir.<br />
Sonuç olarak, gelişmesi saatler ya da günler alan ve günler ya da haftalar ve hatta<br />
yaşam boyunca süren yoğun postsinaptik reaksiyonları tetikleyebilen nöronal kimyasal<br />
iletinin, presinaptik nörondan itibaren özeti bu şekildedir. Nöronal kimyasal iletinin tüm<br />
bu sürecinin bütün olası bileşenleri ilaçlar tarafından modifiye edilmeye adaydır. Çoğu<br />
psikotrop ilaç nöronal kimyasal iletiyi nörotransmitterlerin kendileri ya da enzimleri ve<br />
özellikle reseptörleri düzeyinde kontrol ederek etki gösterir. Gelecekteki psikotrop ilaçlar<br />
hiç şüphesiz doğrudan biyokimyasal kademeli sinyal iletim ve dönüştürme sistemleri<br />
üzerinde rol oynayacak, özellikle pre ve post sinaptik genlerin ekspresyonunu kontrol<br />
eden unsurlar üzerinde etki göstereceklerdir. Ayrıca, nöronal kimyasal iletinin aynı yönlerini<br />
etkilediği bilinen ya da şüphelenilen hastalıklar üzerinde de etki göstereceklerdir.<br />
Nöron yaşamı boyunca öğrenmeye, hayat deneyimlerine, genetik programlanmaya, ilaçlara<br />
ve hastalıklara yanıt olarak sinaptik bağlantılarını dinamik olarak modifiye etmektedir<br />
ve nöronal kimyasal ileti bu önemli süreçlerin düzenlenmesinin altında yatan anahtar<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
89
BÖLÜM 4<br />
Doç. Dr. Hakan PARLAKPINAR<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri<br />
Olarak Taşıyıcılar ve<br />
G protein-Kenetli Reseptörler<br />
İlaç aktivitesine yönelik nörotransmitter taşıyıcılar<br />
• Sınıflandırma ve yapıları<br />
• Psikotrop ilaçların hedefi olarak monoamin taşıyıcılar (SLC6 gen ailesi)<br />
• Psikotrop ilaçların hedefi olarak diğer nörotransmitter taşıyıcılar (SLC6 ve SLC1 gen<br />
aileleri)<br />
• Histamin ve nöropeptid taşıyıcılar nerededir?<br />
• Veziküler taşıyıcılar: Alt tipleri ve İşlevleri<br />
• Psikotrop ilaçların hedefi olarak veziküler taşıyıcılar (SLC18 gen ailesi)<br />
G protein kenetli reseptörler<br />
• Yapı ve işlevleri<br />
• Psikotrop ilaçların hedefi olarak G protein-kenetli reseptörler<br />
Özet<br />
P<br />
sikotrop ilaçların birçok etki mekanizması vardır; ancak hedefe özgül tüm moleküler<br />
bölgeler sinir iletimi üzerine önemli etkilere sahiptir. Bu nedenle psikotrop<br />
ilaçların nasıl etki gösterdiğini kavrayabilmek için (Bu Bölüm ve Bölüm<br />
5) önce sinir iletiminin anatomik altyapısı (Bölüm 1 ve 2) ve kimyasal substratlarını<br />
(Bölüm 3) anlamak gerekmektedir. Bugün klinik uygulamalarda 100’ün üzerinde temel<br />
psikotrop ilaç kullanılmasına rağmen (bkz. Stahl SM, Essential Psyche/pharmacology:<br />
The Prescribed Guide) tüm bu terapotik ajanların etki bölgeleri ancak birkaç tanedir.<br />
Özellikle psikotrop ilaçların yaklaşık üçte biri, bir nörotransmitter için taşıyıcıların birini<br />
hedef almaktadır (Şekil 4-1). Diğer 1/3 lük kısım hedef reseptörlerde G proteini ile etkileşir<br />
(Şekil 4-1 de ayrıca görünmektedir). Bu iki etki bölgesi bölüm 4’te tartışılmıştır.<br />
Diğer 1/3 lük kısmın moleküler etki bölgeleri Bölüm 5’te tartışılmıştır. Bunlar ligand<br />
kapılı iyon kanalları, voltaja-duyarlı iyon kanalları ve çeşitli enzimleri içermektedir (Şekil<br />
4-2). Bu nedenle, sadece birkaç moleküler bölgenin ne şekilde sinir iletimini düzenlediğinin<br />
anlaşılması, psikofarmakoloğun hemen hemen tüm psikofarmakolojik ajanların etki<br />
mekanizması ile ilgili teorileri anlamasını sağlamaktadır.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
91
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Ana Hedefleri<br />
12-transmembran<br />
bölgesi taşıyıcısı<br />
Psikotrop ilaçların ~%30’u<br />
7-transmembran<br />
bölgesi taşıyıcısı<br />
G protein-kenetli<br />
Psikotrop ilaçların ~%30’u<br />
ŞEKİL 4-1 G protein-kenetli<br />
reseptörler. Klinik uygulamada<br />
geniş kullanım alanları olan<br />
psikotrop ilaçların sadece birkaç ana<br />
etki yeri vardır. Psikotrop ilaçların<br />
yaklaşık üçte biri, bir nörotransmitter<br />
için 12-transmembran bölgesi<br />
taşıyıcılarından birini hedeflerken<br />
(sol taraftaki simgede gösterildi),<br />
diğer üçte biri G proteinlerle<br />
kenetlenmiş 7-transmembran<br />
bölgesi reseptörlerini hedefler (sağ<br />
taraftaki simgede gösterildi)<br />
Psikotrop İlaç Etkisinin Diğer Hedefleri<br />
4-transmembran bölgesi<br />
Ligand-kapılı iyon kanalı<br />
Psikotrop ilaçların ~%20’si<br />
6-transmembran bölgesi<br />
Voltaj-duyarlı iyon kanalı<br />
Psikotrop ilaçların ~%20’si<br />
Enzim<br />
Psikotrop ilaçların ~%20’si<br />
ŞEKİL 4-2 Ligand kapılı ve voltaj duyarlı iyon kanalları. Psikotrop ilaçların geriye kalan üçte birinin etki<br />
yerleri (bkz. 5. bölüm) 4-transmembran bölgeli ligand kapılı iyon kanalları, 6-transmembran bölgeli voltaj<br />
kapılı iyon kanalları ve enzimleri içerir.<br />
İlaç etki hedefleri olarak nörotransmitter taşıyıcılar<br />
Sınıflandırma ve yapıları<br />
Nöronal membranlar normalde bariyeri etkileyerek dışarıdaki moleküllerin içeri girmesini<br />
ve içerdeki moleküllerin kaçağını önleyerek nöronun iç ortamını sabit tutar. Ancak<br />
membranların seçici geçirgenliği, hücresel işlevin ihtiyaçlarına yanıt olarak, deşarjın<br />
yanı sıra özgül moleküllerin alımını gerektirmektedir. Bunun iyi bir örneği, sinir iletimi<br />
sırasında nörondan salıverilen nörotransmitterlerin, çoğu durumda salıverilmeyi izleyerek<br />
yeniden yakalama (geri alma) mekanizması ile presinaptik nöronlara geri taşınmasıdır.<br />
Bu yeniden yakalama -veya yeniden alım- bir sonraki sinir iletiminde yeniden<br />
nörotransmitter olarak kullanım için yapılmaktadır. Ayrıca çoğu nörotransmitter, bir kez<br />
nöron içine girdikten sonra depolanma, metabolizmadan korunma ve bir sonraki sinir iletimi<br />
sırasında acil kullanım için sinaptik veziküller içine taşınırlar.<br />
92 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 4-1 Presinaptik monoamin taşıyıcılar<br />
Taşıyıcı Yaygın Kısaltma Gen Ailesi Endojen Substrat Yanlış substrat<br />
Serotonin taşıyıcısı SERT S1X6 Serotonin Ekstazi (MDMA)<br />
Norepinefrin taşıyıcısı NET SLC6 Norepinefrin Dopamin<br />
Epinefrin<br />
Amfetamin<br />
Dopamin taşıyıcısı DAT SLC6 Dopamin Norepinefrin<br />
Epinefrin<br />
Amfetamin<br />
MDMA = 3,4 metilen dioksimetamfetamin<br />
ŞEKİL 4-3 Nörotransmitter taşıyıcıları. Nörotransmitter taşıyıcıları nörotransmitteri bağlayan, daha sonra<br />
onu membranın karşısına taşıyan ve presinaptik nörona geri getiren reseptörlerdir. Nörotransmitter<br />
taşıyıcıları nöron membranını oniki kez içeriden ve dışarıdan zikzak yaparak kateder ve bundan dolayı 12-<br />
transmembran bölge reseptörü olarak da adlandırılır.<br />
Veziküler depolanma ve presinaptik geri alınma gibi nörotransmitter taşınmasının<br />
bu iki tipi 12 transmembran bölge proteinlerin “süperailesine” ait bir moleküler taşıyıcı<br />
olarak kullanılmaktadır (Şekil 4-3). Bu nörotransmitter taşıyıcıları membranı 12 kez<br />
içerden ve dışardan dolaşan yapıya sahiptirler (Şekil 4-3). Bu taşıyıcılar öyle bir reseptör<br />
tipi sergilerler ki, nörotransmittere bağlanarak nörotransmitterin membranın karşı tarafına<br />
taşınmasından önce ona bağlanır.<br />
Son zamanlarda bakteriyel homologların kristalizasyonu baz alınıp nörotransmitter<br />
taşıyıcılarının detaylı yapısı ortaya çıkarılarak bu nörotransmitter taşıyıcılarının alt sınıflandırılması<br />
sağlanmıştır. Nörotransmitter için plazma membran taşıyıcılarının iki<br />
ana alt grubu bulunmaktadır (Tablo 4-1 ve 4-2). Bu taşıyıcıların bazıları presinaptik ve<br />
diğer bazıları glial membranlar üzerindedir. İlk alt grup SLC6 gen ailesi çözüngen (solute)<br />
taşıyıcısı olarak isimlendirilen sodyum/klorür- eşli taşıyıcısıdır ve gama aminobutirikasit<br />
(GABA) ve glisinin yanısıra (Tablo 4-2) serotonin, norepinefrin ve dopaminden<br />
oluşan monoaminler için bir taşıyıcı görevi yapar (Tablo 4-1). İkinci alt grup ise SLC1<br />
gen ailesi çözüngen taşıyıcısı olarak isimlendirilen yüksek afiniteli glutamat taşıyıcılarından<br />
oluşmaktadır (Tablo 4-2).<br />
Buna ek olarak nörotansmitterler için üç adet hücre içi sinaptik vezikül taşıyıcısı alt<br />
grubu bulunmaktadır: Bunlar veziküler asetil kolin taşıyıcısısının (VAChT) yanı sıra serotonin,<br />
norepinefrin ve dopamin için veziküler monaamin taşıyıcısından (VMAT) oluşan<br />
SLC18 gen ailesi; SLC32 gen ailesi ve bunun veziküler inhitibitör aminoasit<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
93
TABLO 4-2 Nöronal ve glial GABA ve aminoasit taşıyıcıları<br />
Taşıyıcı Yaygın Gen Ailesi Endojen Substrat<br />
Kısaltma<br />
GABA taşıyıcısı 1 (nöronal ve glial) GAT-1 SLC 6 GABA<br />
GABA taşıyıcısı 2 (nöronal ve glial) GAT-2 SLC 6 GABA beta alanin<br />
GABA taşıyıcısı 3 (çoğunlukla glial) GAT-3 SLC 6 GABA beta alanin<br />
GABA taşıyıcısı 4 aynı zamanda betain GAT-4<br />
taşıyıcı diye adlandırılır (nöronal ve glial) BGT-1 SLC 6 GABA betain<br />
Glisin taşıyıcısı 1 (çoğunlukla glial) GlyT-1 SLC 6 Glisin<br />
Glisin taşıyıcısı 2 (nöronal) GlyT-2 SLC 6 Glisin<br />
Eksitatör aminoasit taşıyıcısı 1-5 EAAT-1-5 SLC 1 L-Glutamat<br />
L-Aspartat<br />
TABLO 4-3 Veziküler nörotransmitter taşıyıcıları<br />
Taşıyıcı Yaygın Kısaltma Gen aileleri Endojen Substrat<br />
Veziküler monoamin taşıyıcıları 1 ve 2 VMAT 1 SLC 18 Serotonin<br />
VMAT 2<br />
Norepinefrin<br />
Dopamin<br />
Veziküler asetilkolin taşıyıcısı VAChT SLC 18 Asetilkolin<br />
Veziküler inhibitör amino asit taşıyıcısı VIAAT SLC 32 GABA<br />
Veziküler glutamat taşıyıcıları 1-3 VGlut 1-3 SLC 17 Glutamat<br />
taşıyıcısı (VIAATs); ve son olarak SLC17 gen ailesi ve bunun Vglut 1-3 gibi veziküler<br />
glutamat taşıyıcısıdır (Tablo 4-3).<br />
Psikotrop ilaçların hedefleri olarak monoamin taşıyıcılar<br />
(SLC6 gen ailesi)<br />
Monoaminlerin geri alınmaları sinaptik vezikül membranında aynı veziküler taşıyıcı ile<br />
değil, her biri farklı monamin nöronundaki özel presinaptik taşıyıcılarla gerçekleşir (Şekil<br />
4-4). Serotonin için özel presinaptik taşıyıcısı SERT, norepinefrin için NET ve dopamin<br />
için DAT olarak bilinmektedir (Tablo 4-1 ve Şekil 4-4). Bu üç monoamin daha sonra veziküler<br />
monoamin taşıyıcısı 2 (VMAT2) olarak bilinen aynı veziküler taşıyıcılarla kendi<br />
sinaptik veziküllerine taşınmaktadır (Şekil 4-4 ve Tablo 4-3).<br />
Bu üç nörotansmitterin presinaptik taşıyıcılarının –SERT, NET ve DAT- kendi aminoasit<br />
dizileri ve monoamin bağlanma ilgisi özel olmasına rağmen, aminler için her presinaptik<br />
monamin taşıyıcısı yine kendi nöronuyla eşleşen, diğerlerine göre kayda değer<br />
daha yüksek bir afiniteye sahiptir (Tablo 4-1). Böylece diğer taşınabilir norotransmitterler<br />
veya ilaçlar eğer belirli bir monoamin taşıyıcı yakınında ise nöron içine taşınabilen belirli<br />
taşıyıcılara otostop (hitch-hiking mekanizma) yaparak presinaptik nöron içine<br />
taşınabilmektedir.<br />
Örneğin, norepinefrin taşıyıcısı olan NET, dopamin taşınması ile de ilgilidir. Dopamin<br />
taşıyıcısı DAT, dopamine olduğu kadar amfetamin taşınması ile de ilgilidir. Serotonin ta-<br />
94 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Monoamin Taşıyıcıları<br />
presinaptik nöronlar<br />
ŞEKİL 4-4 Monoamin taşıyıcıları. Nörotransmitter presinaptik nörona bir kez geri getirilince, ya metabolize<br />
edilir, ya da daha sonraki iletimlerde kullanılmak üzere sinaptik veziküllerde hazır halde tutulur.<br />
Monoaminlerin her birinin tek bir presinaptik taşıyıcısı olmasına karşılık (serotonin için SERT, norepinefrin<br />
için NET ve dopamin için DAT), tamamı VMAT2 (veziküler monoamin taşıyıcısı 2) olarak bilinen aynı<br />
veziküler taşıyıcıyı kullanırlar.<br />
şıyıcısı SERT, serotonine olduğu kadar “ecstacy” (3,4 metilendioksimetamfetamin veya<br />
MDMA’nın kötüye kullanılmasıyla gelişen bir ilaç) taşınması ile de ilgilidir (Tablo 4-1).<br />
Nörotransmitterler nasıl taşınır? Monoaminler presinaptik nöronda mekik tarzında<br />
pasif olarak taşınmaz. Çünkü, presinaptik nöronda monoamin konsantrasyonunun belli bir<br />
düzeye gelebilmesi için enerji gerekmektedir. Bu enerji SLC6 gen ailesi taşıyıcıları tarafından<br />
sodyumun yokuş-aşağı (düşük konsantrasyon gradyanı) ve monoaminin yokuşyukarı<br />
(yüksek konsantrasyon gradyanı) taşınması ile sağlanmaktadır (Şekil 4-5). Bu<br />
yüzden monoamin taşıyıcıları sodyuma bağımlı yardımcı taşıyıcılardır; çoğu durumda<br />
aynı zamanda klorürün yardımcı (ko) taşınmasına bazen de potasyumun karşı (kontra)<br />
taşınmasına ihtiyaç duymaktadır. Tüm bu işlemler “sodyum pompası” olarak da adlandırılan<br />
sodyum-potasyum ATPaz (adenozintrifosfataz) ile sodyumun sürekli nöron dışına<br />
çıkarılarak yokuş-aşağı konsantrasyon farkına bağlı olarak iletilmesi ile<br />
gerçekleşebilmektedir (Şekil 4-5).<br />
SLC6 ailesinin monoamin norotransmitter taşıyıcı yapısında son zamanlarda sadece<br />
monoamin için değil, iki sodyum iyonu için de bağlayıcı bölgesinin olduğu öne sürülmüştür<br />
(Şekil 4-6 ve 4-7). Bununla birlikte, bu taşıyıcılar ikili olarak ta bulunmaktadır veya her<br />
biri beraber çalışan iki kopya gibidir. Ancak bunların ne tür bir işbirliği içinde olduğu henüz<br />
tam olarak anlaşılmış değildir. Taşıyıcıya bağlanıp monoamin geri alımını inhibe eden ama<br />
substrat bölgesine bağlanmayan ve nörona taşınmayan bu yüzden de allosterik olan antidepresanlar<br />
gibi ilaçlara özgül taşıyıcılar üzerinde tam olarak açıklanamayan başka bölgeler<br />
de vardır (Şekil 4-7).<br />
Sodyumun olmaması halinde monoamin taşıyıcısı, substratına düşük ilgi gösterir ve<br />
bu yüzden ne sodyumu ne de monoamini bağlar. Bunun bir örneği serotonin taşıyıcısı<br />
SERT için Şekil 4-7A’da gösterilmiştir ki, burada vagonun patlak lastikleri, sodyum yokluğunda<br />
taşıyıcının serotonine düşük ilgi göstermesi ve serotoninin substrat bağlayıcı bölgesine<br />
bağlanamamasının yanı sıra sodyumun da bağlanmadığını ifade etmektedir.<br />
Antidepresan bağlanmasındaki allosterik bölge Şekil 7-4A da boştur. Ancak Şekil 4-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
95
ŞEKİL 4-5 Sodyum potasyum ATPaz.<br />
Monoaminlerin presinaptik nörona geçişi<br />
pasif değildir, enerji gerektirir. Bu enerji,<br />
bazen sodyum pompası olarak ta<br />
isimlendirilen sodyum potasyum ATPaz<br />
enzimi tarafından karşılanır. Sodyum<br />
potasyum ATPaz yokuş aşağı konsantrasyon<br />
farkı oluşturacak şekilde sodyumu devamlı<br />
olarak nöronun dışına pompalar.<br />
Sodyumun “yokuş aşağı” taşınması,<br />
monoaminlerin “yokuş yukarı” taşınması ile<br />
beraberdir. Bu olay ayrıca, birçok durumda<br />
klorürün birlikte geçişini ve bazı durumlarda<br />
potasyumun karşı geçişini gerektirir.<br />
hücre dışı<br />
hücre içi<br />
sodyum<br />
substrat<br />
ŞEKİL 4-6 Monoamin taşıyıcı bağlanma bölgeleri. 12-transmembran bölgeli monoamin taşıyıcılarının<br />
sadece monoamin (substrat) için değil, aynı zamanda iki sodyum iyonu için de bağlanma bölgesi içerdiği<br />
düşünülmektedir.<br />
96 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
serotoninin substrat<br />
bölgesi<br />
serotonin<br />
sodyum<br />
fluoksetin (Prozac)<br />
antidepresanın allosterik<br />
bağlanma bölgesi<br />
ŞEKİL 4-7A, B ve C Monoamin<br />
taşıyıcı bağlanma bölgeleri.<br />
Monoamin taşıyıcıları, monoamin ve<br />
sodyum iyonları için bağlanma<br />
bölgelerine sahip olmanın yanı sıra;<br />
kendi başlarına nöron içine girmeden,<br />
geçişi etkilemek için bağlanan<br />
moleküllerin (örneğin bir antidepresan)<br />
yerleşeceği allosterik bağlanma<br />
bölgeleri de içerebilir. Burada bunun<br />
bir örneği serotonin taşıyıcısı SERT<br />
için gösterilmiştir. A panelinde,<br />
taşıyıcı “vagon”un patlak lastikleri<br />
vardır ve bağlanma ya da serotonin<br />
geçişi yoktur. B panelinde,<br />
nörotransmitter nöron içine geçmeye<br />
hazır olacak bir şekilde taşıyıcı<br />
bölgelere bağlanıyor. Serotonin<br />
bağlanıyor; çünkü, lastiklerin<br />
şişirilip, havayla doldurulup geçişe<br />
hazırlanması ile sonuçlanan,<br />
serotoninin taşıyıcıya afinitesini<br />
artıran sodyum iyonları da bağlanıyor.<br />
C panelinde, serotonin geri alım<br />
inhibitörü fluoksetinin kendi allosterik<br />
bölgesine bağlanması aslında<br />
serotonin nörotransmitter moleküllerini<br />
taşıyıcı üzerindeki yerleştikleri yerden<br />
ayırmasıyla olur. Bu, nörotransmitterin<br />
nörona geçişinin inhibisyonuna veya<br />
blokajına neden olur. Sodyum<br />
bağlanması azaltılır, lastikler düzleşir,<br />
ve buna bağlı olarak geçiş durdurulur.<br />
7B’de görüldüğü gibi, sodyum iyonları varlığında sodyum bağlanması ile lastikler şişer<br />
ve serotonin SERT üzerindeki bağlanma bölgesine ancak bu durumda bağlanabilmektedir.<br />
Bu durum aslında serotonerjik nörona serotonin geri taşınması, sodyum ve klorun<br />
yardımcı (ko)-taşınması ve potasyumun nörondan karşı (kontra)- taşınması için hazırlıktır<br />
(Şekil 4-7B). Eğer fluoksetin (Prozac) gibi SERT üzerinde inhibitör allosterik bölgeye<br />
Şekil 4-7C de bağlanabilen bir ilaç söz konusu ise, serotoninin SERT’e ilgisi azalacak ve<br />
serotonin bağlanması engellenecektir.<br />
Bu niçin önemlidir? Presinaptik monoamin taşıyıcısının bloke edilmesinin monoamin<br />
kullanan herhangi bir sinir iletimi üzerine önemli bir etkisi söz konusudur. Şekil 4-<br />
8A’da görülen serotoninin tekrar geri alınması bu nörotransmitteri sinapsta birikmekten<br />
korur. Normalde, presinaptik nörondan salıverilmeyi takiben serotoninin dans etmek için<br />
sinaptik reseptör üzerinde kısa bir zamanı vardır. Parti kısa sürede biter; çünkü serotonin<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
97
proton pompası<br />
serotonin (5-HT)<br />
fluoksetin<br />
(Prozac)<br />
ŞEKİL 4-8A and B Serotonin geri alımı. Serotoninin presinaptik nörona geri alınması sol tarafta<br />
gösteriliyor (A). Nörotransmitter molekülleri nöron tarafından bir kez salıverilince, ATPaz (sodyum pompası)<br />
tarafından sağlanan enerji ile transmembran mekik bölgesinde yerleşmiş ve transport taşıyıcısı tarafından<br />
oluşturulmuş yol üzerinden hücreye giren taşıyıcı tarafından yakalanabilir. Daha sonra hücre içinde,<br />
nörotransmitter, transmembran bağlanma bölgesi üzerindeki mekik bölgesinden ayrılır ve veziküler taşıyıcı<br />
VMAT2 aracılığı ile sinaptik veziküllerde tekrar depolanabilir. Bu, nörotransmitterin bir sonraki sinirsel<br />
iletimde yeniden kullanılmasına olanak sağlar. Sağ tarafta (B), antidepresan fluoksetinin (Prozac)<br />
transmembran bölgeden nöron içine nörotransmitter geçişini nasıl önlediği gösterilmektedir. Bu durumda,<br />
taşıyıcısının fluoksetin tarafından bağlanması, serotonin moleküllerinin transmembran mekik bölgesi üzerinde<br />
yerleşmesini önler. Bu şekilde serotoninin nöron içine gireceği yol kapatılmış olur. Bu, nörotransmitter olan<br />
serotoninin dağılana ya da enzimler tarafından yıkılana kadar sinapsta kalacağı anlamına gelir.<br />
SERT taşıyıcısı ile presinaptik nörona tekrar geri döner. Eğer serotoninin sinaptik aktivitesi<br />
artırılmak veya serotoninin azalmış sinaptik aktivitesi düzenlenmek istenirse bunlar<br />
Şekil 4-8B de görüldüğü gibi SERT’in bloke edilmesi ile sağlanabilir. Bu çok önemli<br />
bir şey gibi görünmese de, aslında kimyasal sinir iletimindeki -sinaptik monoamin etkisinin<br />
artışı olarak adlandırılan- bu değişim en bilinen, antidepresanlar ve stimülanlar dahil<br />
olmak üzere birçok ilacın klinik etkilerinin monoamin taşıyıcılarının blokajı ile ilişkisine<br />
işaret etmektedir. Özgül olarak çoğu antidepresan, serotonin ve norepinefrini veya her<br />
ikisini SERT ve/veya NET ile etkileşerek artırmaktadır. Bazı antiepresanlar da stimülanlar<br />
gibi DAT üzerine etkilidir. Ayrıca monoamin taşınıyıcılarını engelleyen çoğu antidepresanın,<br />
etkili bir anksiyolitik, nöropatik ağrı azaltıcı ve daha başka tedavi etkilerinin<br />
de olduğu hatırlanmalıdır. Bu yüzden monoamin taşıyıcılarını engelleyen ilaçların en sık<br />
reçete edilen psikotrop ilaçlar olması sürpriz olmamalıdır.<br />
Bir veya birden fazla presinaptik monoamin taşıyıcısını bloke eden çeşitli antideprasanlar,<br />
presinaptik monoamin taşıyıcılarının inhibitörleri ya da substratları olan bazı stimülanlarla<br />
birlikte Tablo 4-4’te görülmektedir. Monoamin taşıyıcılarına etki eden pek<br />
çok ajan bir taşıyıcıya diğerinden daha seçicidir; ancak bu seçicilik doza bağımlıdır ve<br />
çoğu ajan klinikte özellikle de yüksek dozda kullanıldıklarında birincil etkileri ile birlikte<br />
ikincil etkileri de görülmektedir. Bu konu daha sonraki bölümlerde antidepresan ve<br />
stimülanların kötü kullanımı ve kötüye kullanımlarında tartışılacaktır. Burada dikkat edil-<br />
98 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 4-4 Antidepresanlar ve stimülanların hedefi olan monoamin taşıyıcılar<br />
Taşıyıcı Antidepresan Stimülan<br />
SERT SSRI’lar (6 ilaç) kokain<br />
SNRI’lar (3 ilaç)<br />
TSA’lar (>12 ilaç, bazıları<br />
sadece yüksek dozlarda)<br />
Trazodon, nefazodon (yüksek dozlarda)<br />
NET<br />
SNRI’lar (3 ilaç)<br />
TSA’lar (> 12 ilaç)<br />
NRI’lar (atomoksetin, reboksetin)<br />
NDRI’lar (Bupropion)<br />
kokain<br />
amfetamin<br />
metilfenidat<br />
DAT NDRI (Bupropion) kokain<br />
Bazı TSA’lar (yüksek dozlarda) modafinil<br />
amfetamin<br />
metilfenidat<br />
SSRI = Seçici serotonin geri alım inhibitörü (örneğin; fluoksetin, sertralin, paroksetin, sitalopram,<br />
essitalopram, fluvoksamin)<br />
SNRI = Serotonin norepinefrin geri alım inhibitörü (örneğin; venlafaksin, duloksetin, milnasipram)<br />
TSA = Trisiklik antidepresanlar (pek çok)<br />
NR1 = Norepinefrin seçici geri alım inhibitörü (örneğin; reboksetin, atomoksetin)<br />
NDRI = Norepinefrin dopamin geri alım inhibitörü (örneğin; bupropion)<br />
Asetilkolin ve Kolin Taşıyıcılar<br />
presinaptik nöron<br />
ŞEKİL 4-9 Asetilkolin ve kolin taşıyıcıları.<br />
Presinaptik taşıyıcılar monoaminler dışında<br />
birçok nörotransmitter için de mevcuttur.<br />
Burada gösterildiği gibi VACht, kolin için<br />
presinaptik taşıyıcı, nörotransmitter olan<br />
asetilkolin için öncül, hem de asetilkolin için<br />
veziküler taşıyıcıdır.<br />
kolin<br />
taşıyıcı<br />
kolin<br />
mesi gereken nokta, güncel olarak reçete edilen yaklaşık 100 kadar temel psikotrop ilacın<br />
üç monoamin taşıyıcısından biri veya daha fazlası üzerinden etki göstermesidir.<br />
Psikotrop ilaçların hedefi olarak diğer nörotransmitter taşıyıcılar (SLC6 ve<br />
SLC1 gen aileleri)<br />
Yukarıda ayrıntılı olarak tartışılan üç monoamin taşıyıcısının yanı sıra çeşitli nörotransmitterler<br />
ve bunların prekürsörlerinden oluşan farklı taşıyıcılar da bulunmaktadır. Her ne<br />
kadar diğer taşıyıcıların sayısı yaklaşık bir düzine kadar olsa da, bu taşıyıcılardan her birine<br />
bağlandığı bilinen klinikte kullanılan yalnız bir psikotrop ilaç mevcuttur. Kolin için presinaptik<br />
bir taşıyıcı olan nörotransmitter asetilkolinin prekürsörünü (Şekil 4-9) hedef alan bir<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
99
GABA Taşıyıcıları<br />
presinaptik nöron<br />
glia hücresi<br />
ŞEKİL 4-10 GABA taşıyıcıları.<br />
İnhibitör nörotransmitter gamaaminobütürük<br />
asitin (GABA)<br />
taşıyıcıları GAT1-4 olarak bilinir. GAT<br />
taşıyıcılarının alt tiplerinin yerleşim<br />
yerleri tam olarak bilinmemekle<br />
beraber, GAT2-4’ün glial hücreler<br />
üzerinde mevcut olabileceği<br />
düşünülmektedir. GAT1’in de<br />
presinaptik bir taşıyıcı olduğu<br />
tanımlanmıştır. GABA’nın veziküler<br />
taşıyıcısı VIAAT olarak adlandırılır<br />
(veziküler aminoasit taşıyıcı<br />
inhibitörü).<br />
ilaç bilinmemektedir. Ayrıca GATI-4 olarak bilinen inhibitör nörıtransmitter GABA’nın<br />
da pek çok taşıyıcısı bulunmaktadır. Presinaptik nöronlar, komşu glia, hatta postsinaptik<br />
nöronların alt tiplerinin tam lokalizasyonu ile ilgili tartışmalar devam etse de GABA’nın<br />
anahtar presinaptik taşıyıcısının GAT1 olduğu açıktır (Şekil 4-10). Bir antikonvülzan olan<br />
tiagabin GAT1’in seçici bir inhibitörüdür ve GAT1 tiagabin ile bloke edildiğinde sinaptik<br />
GABA konsantrasyonları artar. Sinaptik GABA’daki bu artış antikonvülzan etkilerinin yanı<br />
sıra, anksiyete, uyku bozuklukları ve ağrı üzerine de tedavi edici etkiler içerebilmektedir.<br />
Klinik kullanımda bu taşıyıcıların bilinen başka inhibitörleri bulunmamaktadır.<br />
Son olarak, aminoasit nörotransmitterler olan glisin ve glutamatın da pek çok taşıyıcıları<br />
bulunmaktadır. Glisin taşıyıcısını bloke ettiği bilinen bir ilaç klinik kullanımda bulunmamaktadır.<br />
Glisin taşıyıcıları, kolin ve GABA taşıyıcıları ile birlikte monoamin<br />
taşıyıcıları (SLC6) arasında aynı gen ailesi üyeleridirler ve benzer yapılara sahiptir (Şekil<br />
4-4 ve 4-6 ve Tablo 4-1 ve 4-2). Ancak glutamat taşıyıcıları özgün bir aile olan SLC1’dir<br />
ve benzersiz yapısıyla SLC6 ailesinin bu taşıyıcılarına kıyasla biraz daha farklı işlevleri<br />
bulunmaktadır.<br />
Özgül olarak glutamat için uyarıcı aminoasit taşıyıcıları olarak bilinen ve 1-5 veya<br />
EAAT1-5 olarak adlandırılan çeşitli taşıyıcılar bulunmaktadır (Tablo 4-2). Presinaptik<br />
nöron, postsinaptik nöron veya glialara yönelik olan bu taşıyıcıların gerçek yerleşim yerleri<br />
halen araştırılmaktadır. Bununla beraber, glutamatın glia içine alındığı iyi bilinir ve<br />
sinir uçlarından bir kez salıverildikten sonra yeniden kullanım için geri alınması anahtar<br />
bir mekanizmadır (Şekil 4-11). Glia hücresine taşınma glutamatın glutamine dönüşümüyle<br />
sonuçlanır; daha sonra glutamin glutamata dönüşmek için presinaptik nörona tekrar<br />
girer (Şekil 4-11). Glutamat taşıyıcılarını bloke eden ve klinik uygulamada kullanılan<br />
bilinen bir ilaç yoktur.<br />
SLC6 gen ailesi nörotransmitterlerinin taşınması ile SLC1 gen ailesi tarafından glutamatın<br />
taşınmasındaki bir fark, sodyum ve klorürle beraber glutamatın birlikte taşınmasının<br />
söz konusu olmamasıdır. Ayrıca glutamat taşınması, potasyumun karşı (kontra)<br />
taşınması ile hemen hemen daima ilişkilidir. Oysa SLC6 gen ailesinde her zaman bu<br />
durum geçerli değildir. Glutamat taşıyıcıları ve SLC6 gen ailesi üyeleri arasındaki özgül<br />
100 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
presinaptik nöron<br />
GABA Taşıyıcıları<br />
ŞEKİL 4-11 Glutamat taşıyıcıları.<br />
Eksitatör nörotransmitter glutamatın<br />
çok çeşitli taşıyıcıları vardır. Bu<br />
taşıyıcılar eksitatör amino asit<br />
taşıyıcıları 1-5 veya EAAT 1-5 olarak<br />
bilinirler. EAAT taşıyıcılarının alt<br />
tiplerinin yerleşim yerleri, glia içine<br />
alınımının bilinmesine rağmen, tam<br />
olarak bilinmemektedir. Glutamatın<br />
veziküler taşıyıcıları vGluT1-3 olarak<br />
adlandırılır.<br />
glia hücresi<br />
postsinaptik nöron<br />
hücre dışı<br />
saç tokası<br />
döngüsü 2<br />
hücre içi<br />
saç tokası döngüsü 1<br />
ŞEKİL 4-12 Glutamat taşıyıcı yapısı. Burada gösterildiği gibi glutamat taşıyıcıları yapısal olarak monoamin<br />
taşıyıcılarından ayrılır. Glutamat taşıyıcıları altı transmembran bölgesine ek olarak iki “saç tokası döngüsü”<br />
(hairpin) olarak tanımlanabilir.<br />
yapısal farklılıklar Şekil 4-12’de görülmektedir ve bu Şekil 4-6 ile bir zıtlık oluşturabilir.<br />
Glutamat taşıyıcıları halen 12 transmembran bölgesine sahip olmaları ile karakterize<br />
olsalar bile, bu taşıyıcıları 6 transmembran bölgeye ek olarak iki “saç tokası” döngüsü olarak<br />
tanımlamak daha uygun olacaktır (Şekil 4-12). Dahası, glutamat taşıyıcıları SLC6 ailesinde<br />
görüldüğü gibi ikiliden ziyade üçlü olarak çalışmaktadırlar. Bu farklılıkların<br />
işlevsel önemi belirsizdir; ancak eğer klinikte glutamat taşıyıcılarını hedef alan yararlı<br />
psikofarmakolojik ajanlar keşfedilirse bu önem daha belirgin hale gelebilir. Sinir iletiminin<br />
artırılmasındansa azaltılmasının daha çok arzu edildiği göz önüne alınırsa, gluta-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
101
mat taşıyıcılarının tedavici edici hedef olarak gelecekteki kullanımının neden hala belirsiz<br />
olduğu daha iyi anlaşılabilir (bkz. Şekil 2-35, 2-37).<br />
Histamin ve nöropeptid taşıyıcılar nerededir?<br />
Nörotransmitterlerin tamamının geri alım taşıyıcıları ile düzenlenen mekanizmalara sahip<br />
olmaması ilginç bir gözlemdir. Örneğin santral histamin presinaptik olarak bir taşıyıcıya<br />
sahip değildir ve inaktivasyonunun tamamen enzimatik olduğu düşünülmektedir. Aynı<br />
şey nöropeptidler için de söylenebilir. Bunlar için de geri alım pompaları ve presinaptik<br />
taşıyıcılar henüz bulunmamıştır ve olmadığı düşünülmektedir. Nöropeptidlerin inaktivasyonu<br />
görünüşe göre presinaptik taşınma ile değil difüzyon, ayrılma ve enzimatik yıkım<br />
ile gerçekleşmektedir. Gelecekte bunların taşıyıcılarını keşfetmek mümkün olabilir; ancak<br />
şu anda histamin ve nöropeptidler için bilinen bir presinaptik taşıyıcı bulunmamaktadır.<br />
Veziküler taşıyıcılar: Alt tipleri ve işlevleri<br />
Monoaminlerin veziküler taşıyıcılarından –VMATs olarak bilinen SLC18 gen ailesi<br />
üyeleri- yukarıda da bahsedilmiştir. Bunlar Şekil 4-4’te gösterilmiş ve Tablo 4-3’te liste<br />
halinde verilmiştir. Asetilkolinin veziküler taşıyıcısı –VAChT olarak bilinen SLC18<br />
gen ailesinin bir üyesi- Şekil 4-9 da gösterilmiş ve Tablo 4-3’te listelenmiştir. Veziküler<br />
inhibitör aminoasit taşıyıcısı (V1ATT) olarak bilinen, SLC32 gen ailesinin bir üyesi<br />
olan GABA veziküler taşıyıcısı Şekil 4-10 ve Tablo 4-3’te görülmektedir. Son olarak<br />
veziküler glutamat taşıyıcısı 1, 2 ve 3 olarak bilinen SLC17 gen ailesinin bir üyesi olan<br />
glutamat için veziküler taşıyıcılar Şekil 4-11’de gösterilmiş ve Tablo 4-3’te listelenmiştir.<br />
Yeni bir on iki transmembran bölgeli sinaptik vezikül taşıyıcısının belirsiz substrat<br />
ve mekanizmalarından Bölüm 5’te kısaca bahsedilmiş ve Şekil 5-35’te<br />
gösterilmiştir. Bunlar sinaptik vezikül membranında bulunur ve SV2A taşıyıcısı olarak<br />
isimlendirilmiştir. Antikonvülzanlardan biri olan levetirasetam bu bölgeye seçici ve<br />
özel bir şekilde bağlanıp muhtemelen nörotransmitter salınımına müdahale ederek nöbetleri<br />
azaltmaktadır.<br />
Nörotransmitterler sinaptik vezikül içine nasıl girmektedir? Veziküler taşıyıcılar, “proton<br />
pompası” olarak bilinen proton ATPaz ile kolaylaştırılan, sinaptik vezikül dışına sürekli<br />
pozitif yüklü protonları pompalamak için enerji kullanan nörotransmitter<br />
depolayıcısıdır (Şekil 4-13). Nörotransmitterler daha sonra vezikül içinde pozitif yüklü<br />
protonun dışarı çıkarılması için kendi pozitif yükünün oluşturduğu farklılığa karşı yoğunlaşabilmektedir.<br />
Bu yüzden nörotransmitterler o kadar da çok “karşı taşıyıcı” olarak<br />
taşınmazlar; yani vezikül içinde yükü sabit tutmak için protonlar aktif taşınma ile dışarı<br />
çıkarılırken onlar içeri girerler. Bu proton değişim kavramı Şekil 4-13’te dopaminin<br />
VMAT vasıtasıyla taşınması ile gösterilmiştir. Şekil 4-5’te ise aksine, presinaptik membrandaki<br />
bir monoamin taşıyıcısı, sodyum ve klorür ile beraber monoaminin birlikte taşınmasını<br />
sağlar. Fakat burada proton pompasından daha çok sodyum potasyum ATPaz’ın<br />
(sodyum pompası) devreye girmesi söz konusudur.<br />
Psikotrop ilaçların hedefleri olarak veziküler taşıyıcılar (SLC18 gen ailesi)<br />
Asetilkolin (SLC18 gen ailesi), GABA (SLC32 gen ailesi) ve glutamat (SLC17 gen ailesi)<br />
için veziküler taşıyıcıların, insanların kullandığı herhangi bir ilaçla ilişkisi bilinmemektedir.<br />
Ancak, SLC18 gen ailesi veya VMAT’ler; özelliklede dopamin ve norepinefrin<br />
nöronları içindekiler amfetamin ile güçlü bir ilişkiye sahiptir. Amfetamin için iki hedef<br />
söz konusudur: Monoamin taşıyıcılar ve VMAT’ler. Buna karşılık, metilfenidat ve kokain<br />
102 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 4-13 Veziküler taşıyıcılar. Veziküler<br />
taşıyıcılar bir proton ATPaz veya proton pompası<br />
kullanarak nörotransmitterleri sinaptik veziküller<br />
içinde paketlerler. Proton pompası, pozitif yüklü<br />
protonları devamlı bir şekilde sinaptik vezikülün<br />
dışına pompalamak için enerji kullanır.<br />
Nörotransmitter daha sonra sinaptik vezikül içindeki<br />
yükleri sabit tutarak içeri geçirilebilir.<br />
proton pompası<br />
gibi diğer stimülanlar sadece monoamin taşıyıcısını kullanırlar ve bu çoğunlukla SERT’i<br />
kullanan antidepresanlar için açıklanan yapı ile benzerdir (Şekil 4-7 ve 4-8).<br />
Çeşitli stimülanların etki mekanizmasındaki farklılıkları anlamak için, monoamin taşıyıcılara<br />
karşı VMAT’ler üzerine olan stimülanların etkilerindeki farklılıkları kavramak<br />
bu nedenle oldukça önemlidir. Normal şartlarda dopamin salıverildikten sonra (Şekil 4-<br />
14’deki Ok 1) dopaminerjik nöron içine DAT tarafından geri alınır (Şekil 4-14’deki Ok<br />
2) ve sonunda VMAT tarafından sinaptik vezikül içinde tekrar depolanır (Şekil 4-14’dek<br />
Ok 3). Klinik test işleminde belli deneysel "üçlü" geri alım inhibitörleri (serotonin, norepinefrin,<br />
dopamin için) ile beraber bupropion gibi bazı antidepresanlar DAT’ı allosterik<br />
olarak bloke eder ve DAT aracılığıyla dopaminin geri alınımını durdururlar. Bu Şekil 4-<br />
8’de SERT üzerine etki eden fluoksetin (Prozac) için gösterilen DAT üzerindeki etkinin<br />
aynısıdır.<br />
Metilfenidat ve kokain dâhil olmak üzere çeşitli stimülanların da DAT’ı bu şekilde engellediğini<br />
bilmek şaşırtıcı olabilir. Hem bir uyarıcının ve hem de bir antidepresanın<br />
DAT’daki etki farklılığı stimülanların burada daha hızlı hareket etmeleri ile ilişkili olabilir.<br />
Stimülanlar da DAT üzerindeki bölgeleri etkileyebilirler; ancak bu yerler belirli antidepresanların<br />
etkilediklerinden farklıdır. Stimülanlar tarafından taşıyıcıların yüksek derecede<br />
işgal edilmesi ve etkinin hızlı başlangıcı, stimülanların genellikle oral yoldan<br />
kullanımından ziyade burundan solunmasını, enjekte edilmesini veya sigara gibi içilmek<br />
sureti ile kullanımını teşvik eder. DAT’ın doluluk oranının yüksekliği ve hızlı olması,<br />
öforiye neden olabilir ve kötüye kullanımına da yol açabilir. Buna karşın DAT’ın doluluk<br />
oranının düşüklüğü ve yavaşlığı, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğundaki iyileşme<br />
ve antidepresan etkiler ile bağlantılı olabilir. Bu etkiler ve hipotezler,<br />
antidepresanlar, bilişsel işlevleri artıran maddeler ve madde kötüye kullanımı ile ilgili<br />
bölümlerde daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır.<br />
Amfetamin ve türevleri gibi diğer stimülanlar da DAT’ı etkilerler. Ancak dopaminin<br />
yarışmalı inhibitörleri olarak, onlar doğrudan DAT (Şekil 4-15) üzerindeki dopamin bağ-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
103
proton pompası<br />
dopamin (DA)<br />
1= Dopamin salıverilmesi<br />
2 = Dopaminin DAT ile taşınması<br />
3 = Dopaminin VMAT ile taşınması<br />
ŞEKİL 4-14 Dopamin geri alımı. Burada dopaminin presinaptik nöron içine geri alımı görülüyor.<br />
Nörotransmitter molekülleri nöron tarafından bir kez salıverilince (ok 1), ATPaz (sodyum pompası)<br />
tarafından sağlanan enerji ile dopamin taşıyıcısı tarafından nörona tekrar geri alınabilir (ok 2). Hücreye<br />
girdikten sonra, dopamin, ileride yeni bir nöronal iletiye imkan sağlayacak şekilde veziküler taşıyıcının<br />
etkileriyle (ok 3) sinaptik veziküllerde tekrar depolanabilir.<br />
layıcı yüzey bölgelerine etki ederler. Substrat bölgesindeki etkinin sonucunda sadece dopamin<br />
iletimi bloke edilmez; hem antidepresanlar ve hem de metilfenidat DAT üzerinde<br />
başka yerlere de etki ederler. Amfetamin aslında otostop (hitch-hiking mekanizma) için<br />
yalancı bir substrat olarak nöron içine de taşınır (Şekil 4-15). Nöron içine giren amfetamin,<br />
taşınmayan stimülanlar ve antidepresanların sahip olmadığı birçok ek etkiler sergiler.<br />
Bu, özellikle amfetaminin ortamda aniden yüksek miktara çıktığı zaman söz<br />
konusudur.<br />
Özellikle, amfetamin DAT’ın yanında VMAT’da da dopamini yarışmalı olarak inhibe<br />
eder ve böylece amfetamin de sinaptik veziküle taşınır (Şekil 4-15). Bu durum, sinaptik<br />
veziküllerden dopaminin yer değişimine neden olur (Şekil 4-15). Çok geçmeden<br />
büyük miktarda hücre içi dopamin seviyesine erişilebilir ki bunun her durumda sinaps<br />
104 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
4= Yarışmalı inhibisyon<br />
5 = Amfetaminin DAT ile taşınması<br />
amfetamin<br />
ŞEKİL 4-15A Amfetaminin dopamin taşıyıcı ile geri alımı. Antidepresan bupropion ile metilfenidat ve<br />
amfetamin gibi stimülanlar başta olmak üzere bazı psikotrop ilaçların dopamin taşıyıcısı (DAT) üzerinde<br />
etkileri vardır. Bununla birlikte, DAT üzerindeki etkiler farklı ajanlar için değişebilir. DAT’ı allosterik bir<br />
şekilde bloke eden antidepresanlar ve metilfenidattan farklı olarak, dopaminin yarışmalı bir inhibitörü olan<br />
amfetamin DAT üzerindeki dopamin substrat bağlanma bölgelerini direk bir şekilde etkiler (ok 4). Bu<br />
nedenle amfetamin sadece dopaminin nöron içerisine geri alımını bloke etmekle kalmaz, ayrıca kendisi<br />
de nöron içerisine alınır (ok 5).<br />
aralığına dopamin salıverilmesi ile sonuçlanan iki önemli sonucu vardır: Hücre içi dopaminin<br />
yüksek konsantrasyonlara erişmesi ya iyon kanallarının açılmasına ve dopaminin<br />
sinaps aralığına salıverilmesine neden olur (Şekil 4-15D), ya da DAT’ın geri dönüşüne<br />
neden olur ve geri dönen dopamin tekrar sinaps aralığına salıverilir (Şekil 4-15D). Amfetamin<br />
etkileri ile ilişkili tüm bu mekanizmalar henüz çok net değildir ve sadece amfetaminin<br />
yüksek dozlarında bu mekanizmalar aktif hale gelebilir. Bununla birlikte, hem<br />
DAT ve hem de VMAT içerisinde amfetaminin etkilerinin bupropion ve metilfenidat gibi<br />
DAT veya VMAT tarafından taşınmayan başka stimüle ediciler ve antidepresanların etkilerinden<br />
farklı olduğu açıktır.<br />
G proteine kenetli reseptörler<br />
Yapı ve işlevleri<br />
Psikotrop ilaçların bir diğer önemli hedefi G proteinleri ile kenetli reseptörler sınıfıdır. Bu<br />
reseptörlerin hepsi yedi transmembran bölgeli bir yapıya sahiptir. Yani yedi kez membranı<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
105
proton pompası<br />
6 = Amfetaminin VMAT ile taşınması<br />
ŞEKİL 4-15B Amfetaminin VMAT ile taşınması. Amfetaminin DAT üzerindeki etkilerinin yanı sıra, veziküler<br />
taşıyıcı üzerinde de kendine özel etkileri vardır. Amfetamin VMAT’da yarışmalı olarak dopamini inhibe<br />
eder ve bu şekilde kendisi sinaptik veziküle taşınabilir (ok 6).<br />
dönmektedirler (Şekil 4-16). Transmembran bölgelerinin her biri bir nörotransmitter (Şekil<br />
4-17’de gösterilen yer ve Şekil 4-18’de üst görünüm söz konusudur) için bağlayıcı bir bölgeyi<br />
içeren merkezi bir çekirdek etrafında kümelenir. İlaçların reseptör üzerinde bu nörotransmitter<br />
bağlayıcı bölge veya diğer bölgelerde (allosterik bölgeler) etkileşimi bulunabilir.<br />
Bu durum, reseptör etkilerininde geniş bir yelpazede değişikliklere yol açabilir. Bu değişiklikler<br />
reseptörde normal olarak yer alan nörotransmiter işlevinin kısmi veya tamamen<br />
blokajı veya taklit edilmesi şeklinde olabilir. Böyle ilaç etkileri yokuş-aşağı moleküler olaylar<br />
tarafından belirlenir (Örneğin hangi fosfoproteinler aktive veya inaktive edilir ve buna<br />
bağlı hangi ilgili enzimler, reseptörler ya da iyon kanalları sinir iletimi tarafından düzenlenir<br />
gibi). Bu tür ilaç etkileri, hangi genlerin ve böylece hangi proteinlerin sentezleneceği ve<br />
hangi işlevlerin amplifiye edileceğinden, sinaptogenezden enzim sentezi ve reseptöre, hatta<br />
G protein kenetli reseptörlü nöron tarafından inerve edilen yokuş-aşağı nöronlar ile iletişime<br />
kadar çeşitli değişkenlerle ilişkili olabilir.<br />
G-protein kenetli reseptörler tarafından sinir iletimi üzerindeki bütün bu etkiler, sinyal<br />
transdüksiyonu ve kimyasal sinir iletimini ele alan Bölüm 3'te ayrıntılı olarak açıklanmaktadır.<br />
Okuyucu G-protein kenetli reseptörler ve özgül nörotransmitterlerden sinyal<br />
transdüksiyonu rollerinin işlevleri konusunda iyi bir bilgiye sahip olmalıdır ki, bu 3. bö-<br />
106 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
7 = Dopaminin amfetamin ile yer değiştirmesi<br />
ŞEKİL 4-15C Dopaminin amfetaminle yer değiştirmesi. Dopaminin VMAT’da yarışmalı inhibisyonu ve<br />
amfetaminin sinaptik veziküllere geçişi dopaminin sinaptik veziküllerden yer değişimine neden olur (ok 7).<br />
lümde açıklandığı gibi G proteine kenetli reseptörlerde etkili olan ilaçların, bu reseptörlerden<br />
kaynaklanan sinyal dönüştürmeyi nasıl değiştirdiğini anlamak için önemlidir. Bu<br />
aynı zamanda, G-proteine kenetli reseptörlerden sinyal transdüksiyonundaki bu tür ilaca<br />
bağlı değişikliklerin psikiyatrik semptomlar üzerinde önemli etkilere sahip olması nedeniyle<br />
de önemlidir. Aslında, klinik uygulamada kullanılan psikotrop ilaçların en sık görülen<br />
etkisi, ya tedavi edici ya da yan tesirler ile ilişkili G proteine kenetli reseptörlerle<br />
etkileşmeye bağlı durumlardır. Burada çeşitli ilaçların bu reseptörleri nasıl stimüle veya<br />
nasıl bloke edeceğini tanımlayacağız. Ayrıca bu kitap boyunca, özgül G proteine kenetli<br />
reseptörlere etki eden özgül ilaçların, nasıl belirli psikiyatrik bozukluklar üzerinde özgül<br />
etkilere sahip olduklarını da göstereceğiz.<br />
Psikotrop ilaçların hedefleri olarak G proteine kenetli reseptörler<br />
G proteine kenetli reseptörler, pek çok nörotransmitterler ve birçok psikotrop ilaçlar ile<br />
etkileşim gösteren reseptörlerinin büyük bir üst ailesidir (Şekil 4-19). Bu reseptörleri alt<br />
türlere ayırmanın bir çok yolu vardır (Tablo 4-5). G proteine kenetli reseptörlerin genetik,<br />
moleküler, G protein ve ikinci ulak alt türleri Bölüm 3’te ele alınmıştır ve çeşitli G<br />
protein reseptör alt türlerinde belirli ilaç etkileri ilgili sonraki bölümlerde tartışılacaktır.<br />
Klinik uygulamada kullanılan psikotrop ilaçları belirli reseptörlere hedeflemek isteyen<br />
klinisyenler için farmakolojik alt tipleri anlamak belkide en önemli meseledir. Yani, doğal<br />
nörotransmitter reseptör alt tiplerinin tümü ile etkileşime girer ve ancak pek çok ilaç yalnızca<br />
belirli reseptörlerin alt tipleri için nörotransmitterden daha seçicidir ve böylece be-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
107
8 = Yüksek doz DA kanalları açar ve dışarı dökülür<br />
9 = Yüksek doz DA, DA taşıyıcılarını dışarı doğru<br />
ters çevirir<br />
ŞEKİL 4-15D Dopamin taşıyıcısının geri dönmesi. Dopaminin sinaptik veziküllerden yer değişimi,<br />
kanalların açılması ve dopaminin sinaps boşluğuna salıverilmesi ile sonuçlanan hücre içi dopamin<br />
birikimine neden olur (ok 8). Bu durum ayrıca DAT’ın geri dönmesini sağlar. Bu yüzden dopamin nöron içi<br />
yerine nöron dışına pompalanır (ok 9).<br />
lirgin olarak birbirlerini etkileyecekleri reseptörün bir farmakolojik alt tipini tanımlarlar.<br />
Bu, sadece bir kapıyı açan belirli bir anahtar olarak görev yapan farmakolojik olarak özgül<br />
reseptör alt tiplerinde birbirlerini etkileyen ilaçlar ve tüm kapıları açan bir ana anahtar olan<br />
nörotransmitter kavramına benzemez (Şekil 4-20). Burada bir agonist spektrumu karşısında<br />
G proteine kenetli reseptörlerin farmakolojik alt tiplerinde birçok etkileşim yoluna<br />
sahip ilaçlara ilişkin kavramları geliştireceğiz (Şekil 4-21).<br />
Agonist yokluğu<br />
Agonist yelpazesi için önemli bir kavram, agonist yokluğunun G proteinine kenetli reseptörlerdeki<br />
sinyal transdüksiyonunda hiçbir şeyin meydana gelmemesini ifade etmemesidir.<br />
Agonistlerin tam reseptör aktivasyonunu ve böylece tam sinyal transdüksiyonuna<br />
yol açan G proteine kenetli reseptörlerdeki bir yapısal değişikliğe neden oldukları düşünülmektedir.<br />
Agonist yokluğunda, bu yapısal değişiklik bazı reseptör sistemlerinde sadece<br />
çok düşük frekanslı olarak meydana gelebilir. Bu, "yapısal aktivite" olarak adlandırılır ve<br />
özellikle yüksek reseptör yoğunluğu olan beyin bölgeleri ve reseptör sistemlerinde mevcut<br />
olabilir. Böylece, bir şey çok düşük frekansta ama çok sayıda reseptörler arasında ortaya<br />
çıktığında, halen tespit edilebilir sinyal transdüksiyon çıktısı üretebilir. Bu tür bir<br />
sinyal trandüksiyonu (küçük bir miktar olarak temsil edilir- ama yok olarak değil- şeklinde)<br />
Şekil 4-22’de, gösterilmiştir.<br />
108 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ekstraselüler<br />
membran<br />
transmembran<br />
inttraselüler<br />
Yedi transmembran bölgeli bir reseptörün yandan görünümü<br />
ŞEKİL 4-16 Yedi transmembran bölge reseptörleri. G proteinlerine bağlanan bütün reseptörler yedi<br />
transmembran yapısına sahiptirler. Yani, aminoasit dizileri reseptörün üçlü yapısını oluşturmak için hücreyi<br />
içerden ve dışardan geçerek yedi defa katedelerler. İlki, hücrenin dışındaki bölüm (ekstraselüler kısım<br />
olarak adlandırılır); ikincisi, hücrenin içindeki bölüm (intraselüler kısım olarak adlandırılır) ve üçüncüsü,<br />
membranı kateden bölüm (transmembran kısım olarak adlandırılır).<br />
ŞEKİL 4-17 Yedi transmembran bölge reseptörünün yandan görünüşü. Yedi transmembran bölge<br />
reseptörünün yandan görünüşü burada gösteriliyor. Yedi transmembran bölge reseptörleri doğrusal değil,<br />
dairesel bir yapıya sahiptir. Dairenin ortasını nörotransmitterlerin bağlanma bölgelerini buldukları merkezi<br />
çekirdek oluşturur. Bu şekil herbir transmembran bölgesinin alfa heliks yapıya sahip olmasından dolayı bir<br />
spiral gibi olduğunu resmetmektedir. Ayrıca bu spirallerin yedi tanesinin ne şekilde bir araya gelerek bu<br />
dairesel yapıyı oluşturduğu gösterilmektedir. Dairenin ortası nörotransmitterlerin bağlanma bölgesidir. Bu<br />
yüzden üzerinde 7 yazan şekilde görüldüğü gibi (sağda), yedi tane transmembran bölgesi vardır (solda).<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
109
TABLO 4-5 Her nörotransmitter için pek çok G protein reseptör alt tipleri vardır<br />
Alt tip<br />
Genetik<br />
Moleküler<br />
Farmakolojik<br />
G proteinleri<br />
İkinci ulak<br />
Anatomik<br />
İşlevsel<br />
Aynı genin kısmen farklı formları tarafından kodlanır<br />
Tamamen farklı genler tarafından kodlanır<br />
Klinik uygulama için kullanılan yaygın tanımlama; farklı agonistler ve<br />
antagonistler tarafından tanımlanır<br />
G proteinlerinin farklı tiplerine kenetli<br />
Farklı ikinci ulaklara kenetli<br />
Nöronun farklı kısımlarında ya da beynin farklı bölgelerinde lokalize;<br />
(presinaptik akson ucu, presinaptik somatodentritik alan, postsinaptik)<br />
Nörotransmitter salıverilmesini inhibe eder (otoreseptörler veya<br />
heteroreseptörler) farklı sinyal transdüsyon sistemini tetikler (kritik<br />
fosfoproteinler ya da genlerin aktivasyon ya da inaktivasyonunu yaparak)<br />
reseptörün yukarıdan görünüşü<br />
ŞEKİL 4-18 Yedi transmembran bölge<br />
reseptörünün yukarıdan görünüşü. Bu şekil<br />
yedi transmembran reseptörünün üstten<br />
görünüşünü simgelemektedir. Tamamı, görüldüğü<br />
gibi, membran dışına taşan reseptörün<br />
ekstraselüler kısımlarından oluşmaktadır. Bu<br />
bölgeler farklı transmembran bölgelerini birbiri ile<br />
birleştirir. Reseptör parçalarının merkezi<br />
nörotransmitterlerin reseptörleri bağladığı<br />
merkezi çekirdektir.<br />
ŞEKİL 4-19 G proteinine kenetli süper aile. G proteine kenetli<br />
reseptörler birçok nörotransmitter ve psikotrop ilaçla etkileşen büyük bir<br />
reseptör süper ailesidir (G proteinine kenetli süper aile). Bu ailenin her<br />
bir üyesi burada basit bir şekil üzerinde gösterildiği gibi yedi<br />
transmembran bölgesi bulunduran bir reseptöre sahiptir. Bu ailedeki her<br />
bir reseptör G proteinlere kenetlidir ve ayrıca bir koenzim tarafından<br />
tetiklenen ikincil ulak sistemini kullanır. Bu süper ailenin bir seri şekil<br />
eşliğinde daha ayrıntılı anlatımı 3-13 ile 3-16 arasındaki yapılmıştır.<br />
G protein-kenetli süperaile<br />
Agonistler<br />
Bir agonist ikinci ulağın olası en yoğun şekilde sentezini sağlayan G proteine kenetli reseptörde<br />
yapısal değişiklik meydana getirir (örneğin, tam agonistin etkisi) (Şekil 4-23).<br />
Bazı ilaçlar doğal nörotransmitterin kendisi gibi davranarak tam etki gösterdiği halde,<br />
tam agonist doğal olarak oluşan nörotransmitterin kendisi gibi tanımlanır. Kimyasal sinir<br />
iletimi perspektifinden bakılınca, tam agonist tarafından yokuş-aşağı sinyal transdüksi-<br />
110 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nörotransmitter<br />
(temel anahtar)<br />
Farmakolojik Reseptör Alt Tipleri<br />
ŞEKİL 4-20 Çoklu reseptör alt<br />
tipleri. Nörotransmitterin birbirleri ile<br />
etkileşimde olan çoklu reseptör alt<br />
tipleri vardır. Nörotransmitterlerin<br />
reseptör alt tiplerinin çoklu kilitlerinin<br />
herbirini açma yeteneğinde olan<br />
temel bir anahtar gibi olduğu<br />
düşünülür. Nörotransmitterleri taklit<br />
eden ilaçlar yapılabilir ama bunların<br />
çoğu doğal nörotransmitterden daha<br />
seçicidir. Bu yüzden daha özgül bir<br />
şekilde etkileşecek bir farmakolojik<br />
alt tip tanımlanmaktadır (örneğin,<br />
temel/ana anahtar gibi). Ayrıca bir<br />
anahtar zinciri üzerinde birçok farklı<br />
ilaç görülüyor. Bu ilaçların her biri<br />
nörotransmitter reseptörlerinin tek<br />
bir alt tipi için seçicidir.<br />
Agonist Spektrum<br />
antagonist<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
agonist<br />
ters<br />
agonist<br />
ŞEKİL 4-21 Agonist spektrumu. Burada agonist spektrumu gösterilmektedir. Doğal bir şekilde oluşan<br />
nörotransmitterler reseptörleri uyarır ve bu yüzden agonisttirler. Bazı ilaçlar da reseptörleri uyarır ve bu<br />
yüzden bunlar da agonist olarak kabul edilir. İlaçların doğal nörotransmitterlerden daha düşük bir derecede<br />
reseptörleri uyarmaları mümkündür ki, bunlara parsiyel agonistler veya stabilizörler/düzenleyiciler denir.<br />
Antagonistlerin agonistlerin etkilerini bloke ettikleri için agonistlerin zıddı olarak görülmesi yaygın bir<br />
hatadır. Antagonistlerin agonistlerin etkilerini önlemelerine karşılık, agonistlerin yokluğunda kendilerinin bir<br />
aktivitesi bulunmamaktadır. Bu nedenle, antagonistlere bazen “sessiz/suskun” da denir. Diğer taraftan, ters<br />
agonistler, agonistlerle karşılaştırıldığında tam tersi bir etkiye sahiptir. Yani, sadece agonistleri bloke<br />
etmezler, ayrıca agonistler olmadığında aktiviteyi referans değerlerin altına çekebilirler. Bu yüzden agonist<br />
spektrumu tam agonistlerden parsiyel agonistlere, “sessiz” antagonistlere ve son olarak da ters agonistlere<br />
kadar geniş bir yelpazeyi içerir.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
111
Agonist yok: Yapısal aktivite<br />
ŞEKİL 4-22 Yapısal aktivite. Agonistlerin yokluğu G proteine kenetli reseptörlerle ilgili bir aktivite olmadığı<br />
anlamına gelmez. Agonist yokluğunda, reseptörün yapısal özelliği genellikle düşük düzeyde bir aktiviteye<br />
veya “yapısal aktiviteye” yol açar. Bu şekilde oluşan bir sinyal transdüksiyonu düşük frekanslıdır; ama yine<br />
de oluşur. Bu yapısal aktivite beyindeki bu bölgedeki reseptör yoğunluğuna bağlı olarak ölçülebilir bir sinyal<br />
transdüksiyonuna yol açabilir.<br />
yonunun dizilişinin tetiklendiği anlamı ortaya çıkar (Şekil 4-23). Bu nedenle, yokuş-aşağı<br />
birbirini izleyen sistem proteinleri maksimum düzeyde fosforile edilirler ve genler maksimum<br />
derecede etkilenirler. Herhangi bir nedene bağlı sinir iletimi eksikliği, G proteinkenetli<br />
reseptörlerde nörotransmitterin agonist etkilerinin azalması ve bu yoğun<br />
yokuş-aşağı kimyasal güç gösterisinin eksikliğine yol açar. Bu yüzden, bu doğal etkiyi yenileyen<br />
agonistler azalan sinyal transdüksiyonun arzu edilmeyen semptomlara yol açtığı<br />
durumlarda potansiyel olarak yararlı olacaklardır.<br />
Tam agonist etki ile G proteinine kenetli reseptörleri uyarmak için iki ana yol vardır.<br />
Birincisi, nörotransmitter bölgeye direk olarak bağlanan ve tam agonist olarak aynı sinyal<br />
transdüksiyon etkileri oluşturan, direkt etkili agonistler (bkz. Tablo 4-6). İkincisi ve<br />
daha önemlisi, doğal tam agonist transmitterin kendisinin düzeylerini artırarak dolaylı<br />
olarak etkili olan birçok ilaç vardır (Tablo 4-7). Bu olay nörotransmitter inaktivasyon<br />
mekanizmaları bloke edildiğinde meydana gelir. Dolaylı yoldan etki eden tam agonist etkilere<br />
en iyi örnek olarak monoamin taşıyıcılar olan SERT, NET ve DAT ve GABA taşıyıcısı<br />
GAT1 inhibisyonu yukarıda tartışılmıştı. Dolaylı tam agonist etkinin üstesinden<br />
gelecek diğer bir yol, nörotransmitterlerin enzimatik yıkımını bloke etmektir (Tablo 4-7).<br />
Buna iki örnek, enzim monoamin oksidaz (MAO) ve asetilkolinesteraz enzimlerinin inhibisyonudur.<br />
Antagonistler<br />
Diğer taraftan, tam agonist etki oldukça iyi bir şey gibi görünse de, nörotransmitterler tarafından<br />
aşırı uyarılma durumlarında olduğu gibi sinyal transdüksiyon ile sistemin mak-<br />
112 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tam Agonist: Maksimum Sinyal Transdüksiyonu<br />
ŞEKİL 4-23 Tam agonist: maksimum sinyal transdüksiyonu. Bir tam agonist G protein-kenetli<br />
reseptörlere bağlanınca, bu maksimum sinyal transdüksiyonunu sağlayan yapısal değişikliklere neden<br />
olur. Bundan dolayı, proteinlerin fosforilasyonu ve gen aktivasyonu gibi, sinyal transdüksiyonunun bütün<br />
yokuş-aşağı etkileri en yüksek seviyeye ulaşır.<br />
simum aktivasyonu her zaman arzu edilir bir şey değildir. Böyle durumlarda, doğal nörotransmitter<br />
agonist etkisinin bloke edilmesi arzu edilebilir. Bu bir antagonistin özelliğidir.<br />
Antagonistler sinyal transdüksiyonunda değişikliğe neden olmayan -agonist<br />
yokluğunda mevcut bulunan “yapısal” aktivitede herhangi bir değişiklik oluşturmayan G<br />
proteine kenetli reseptörde yapısal değişim meydana getirirler (Şekil 4-22 ile Şekil 4-24<br />
karşılaştırması). Bu yüzden, gerçek antagonistler “doğal”dırlar ve kendileri etkiye sahip<br />
olmadıkları için, “sessiz” olarak da isimlendirilirler.<br />
Klinik uygulamada doğrudan etkili tam agonistlerden çok daha fazla G protein-kenetli<br />
reseptörlerin önemli antagonistleri bulunmaktadır (bkz. Tablo 4-6). Antagonistler<br />
hem psikiyatrik bozukluklarda terapötik etkili mediyatörler olarak, hem de arzu edilmeyen<br />
yan tesirlerin nedeni olarak iyi bilinmektedirler (Tablo 4-6). Bunların bazıları ters<br />
(invers) agonistlerdir (aşağı bakınız). Fakat çoğu antagonistler klinik uygulamada kullanılırlar<br />
ve basitçe antagonist olarak karakterize edilirler.<br />
Antagonistler agonist spektrumundaki her şeyin etkisini bloke ederler (Şekil 4-21).<br />
Agonist bulunduğunda, antagonist agonistin etkisini bloke eder (Şekil 4-24). Bir agonist<br />
varlığında antagonist kendi başına bir şey yapmadığı halde agonistin etkilerini bloke ede-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
113
Tablo 4-6 Psikotrop İlaçların Direkt Hedefi Olan G Proteinine Kenetli Anahtar Reseptörler<br />
G protein Reseptörü<br />
ve Direkt Etkili<br />
Farmakolojik Farmakolojik<br />
Nörotransmitter Alt Tipleri Etki İlaç Sınıfı Terapötik Etki<br />
Dopamin D 2 Antagonist veya Geleneksel Antipsikotik;<br />
parsiyel agonist antipsikotik, antimanik<br />
atipik antipsikotik<br />
Serotonin 5-HT 2A Antagonist veya Atipik antipsikotik Azaltılmış motor<br />
ters agonist<br />
yan tesirler;<br />
bipolar<br />
bozuklukta ruh<br />
halinin<br />
stabilizasyonu ve<br />
antidepresan<br />
etkiler<br />
5-HT 1A Antagonist veya Antidepresan, Ruh hali ve<br />
5-HT 1B/1D parsiyel agonist hipnotik atipik uykusuzluğu<br />
5-HT 2C antipsikotik düzeltirler<br />
5-HT 6<br />
Bilinmeyen<br />
5-HT 7<br />
sekonder reseptör<br />
etkiler,<br />
Muhtemelen<br />
etkinlik ve<br />
tolerabiliteye<br />
katkı sağlarlar<br />
114 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji<br />
5HT 1A Parsiyel agonist Anksiyolitik Anksiyolitik,<br />
antidepresan<br />
etkinliği<br />
kuvvetlendirir<br />
Norepinefrin Alfa 2 Antagonist Antidepresan Antidepresan<br />
Agonist Antihipertansif Dikkat eksikliği<br />
ve hiperaktivite<br />
bozukluğunda<br />
biliş ve davranış<br />
bozulması<br />
Alfa 1 Antagonist Çoğu antipsikotik Yan tesir olarak<br />
ve antidepresan ortostatik<br />
hipotansiyon ve<br />
bazen sedasyon<br />
GABA GABA-B Agonist Gama hidroksibutirat/ Katepleksi,<br />
sodyum oksibat narkolepsideki<br />
uyku hali,<br />
muhtemelen yavaş<br />
dalga uykusu ve<br />
ağrıyı azaltma<br />
Melatonin MT 1 Agonist Hipnotik Uyuyamamayı<br />
iyileştirir<br />
MT 2 Agonist Hipnotik Uyuyamamayı<br />
iyileştirir<br />
(devamı)
Tablo 4-6 Psikotrop İlaçların Direkt Hedefi Olan G Protein Kenetli Anahtar Reseptörler<br />
G protein Reseptörü<br />
ve Direkt Etkili<br />
Farmakolojik Farmakolojik<br />
Nörotransmitter Alt Tipleri Etki İlaç Sınıfı Terapotik Etki<br />
Histamin H 1 Antagonist Çoğu antipsikotik ve Anksiyete ve<br />
anti depresanlar; uyku hali için<br />
bazı anksiyolitikler terapotik etki,<br />
sedasyon ve kilo<br />
alımı gibi yan<br />
tesirler<br />
Asetilkolin M 1 Antagonist Çoğu antipsikotik ve Bellek bozukluğu,<br />
antidepresanlar sedasyon, ağız<br />
kuruluğu, bulanık<br />
görme, kabızlık<br />
ve üriner<br />
retansiyon gibi<br />
yan tesirler<br />
M 3 /M 5 Antagonist Bazı atipik Metabolik<br />
antipsikotikler bozukluğa<br />
katkıda<br />
bulunabilir<br />
(dislipidemi ve<br />
diabet)<br />
cektir. Agonist bulunmadığı zaman antagonit basitçe reseptör yapısını önceki haline döndürür<br />
(Şekil 4-22). İlginç olarak, bir antagonist parsiyel agonistin etkilerini de bloke eder.<br />
Parsiyel agonistlerin, agonist yokluğunda reseptörün bazal yapısı ile tam agonist arasında<br />
olmak üzere G proteine-kenetli reseptörde yapısal değişiklik meydana getirdiği düşünülmektedir<br />
(Şekil 4-25 ve 4-26). Antagonist, agonist bulunmadığında görüldüğü gibi G proteine-kenetli<br />
reseptörü aynı yapıya getirerek parsiyel agonist etkiyi tersine çevirir (Şekil<br />
4-22, 24). Sonuçta, bir antagonist bir ters agonisti ters çevirir. Ters agonistlerin, reseptörün<br />
yapısal durumunu oluşturan, total olarak onu inaktive eden ve hatta bazal yapısal aktivitesini<br />
kaldıran değişikler ürettiği düşünülmektedir (Şekil 4-27). Bir antagonist, bu<br />
durumu agonist nörotransmitter yokluğundaki duruma benzer olarak (Şekil 4-22) asıl aktiviteye<br />
izin veren referans (baseline) durumuna geri getirir (Şekil 4-24). Gerçek antagonistlerin<br />
kendilerinin etkiye sahip olmadıkları ve neden “sessiz” olarak ifade edildiklerini<br />
anlamak oldukça kolaydır. Sessiz antagonistler, mesela agonist yokluğunda (Şekil 4-22)<br />
mevcut olan yapısal durum gibi, G protein-kenetli reseptördeki ilacın indüklediği tüm<br />
yapısal değişiklikleri (Şekil 4-21 ve 4-28) aynı yere (Şekil 4-24) geri çevirir.<br />
Parsiyel Agonistler<br />
Muhtemelen tam agonistten daha az ve bir antagonistten daha fazla sinyal transdüksiyonu<br />
meydana getirmeleri mümkündür. Tam agonistik etkilerden daha az bir kazanç varsa<br />
da bu tamamen sıfıra inmez ve bu parsiyel agoniste özgü bir durumdur (Şekil 4-25). Bu<br />
etki sessiz antagonistlerden bir parça daha fazla kazanç gibi görünebilir ancak hiçbir<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
115
Tablo 4-7 Psikotrop İlaçların Dolaylı Hedefi Olan G Proteinine Kenetli Anahtar Reseptörler<br />
G protein Reseptörü<br />
ve indirekt Etkili<br />
Farmakolojik Farmakolojik<br />
Nörotransmitter Alt Tipleri Etki İlaç Sınıfı Terapotik Etki<br />
Dopamin D 1 ve D 2 Bütün dopamin Stimülan (dopamin Dikkat eksikliği<br />
(muhtemelen reseptörlerinde ve/veya sinaptik hiperaktivite<br />
D 3 ,D 4 ) artan dopamin vezikül taşıyıcıları bozukluğunu<br />
aracılığıyla DAT ve VMAT 2 ’ye (DEHB)<br />
agonist etki eder) iyileştirir<br />
Antidepresan Antidepresan; dopamin Antidepresan;<br />
ve/veya norepinefrin DEHB<br />
taşıyıcılarını etkiler<br />
(DAT ve/veya NET)<br />
MAO inhibitörü Antidepresan<br />
(dopamin<br />
metabolizmasını<br />
azaltarak)<br />
Serotonin 5-HT 1A (presinaptik Bütün serotonin Antidepresan, Antidepresan;<br />
somatodentritik reseptörlerinde serotonin reseptör Anksiyolitik<br />
otoreseptörler) artan serotonin taşıyıcılarını etkiler<br />
aracılığıyla agonist (SERT)<br />
5-HT 2A (postsinaptik<br />
reseptörler;<br />
muhtemelen 5-HT 1A ,<br />
5-HT 2C >5-HT 6 ,<br />
5-HT 7 postsinaptik<br />
reseptörler) MAO inhibitörü Antidepresan<br />
(serotonin<br />
metabolizmasını<br />
düşürerek)<br />
Norepinefrin Beta-1 Bütün norepinefrin Antidepresan; Antidepresan;<br />
Postsinaptik, reseptörlerinde norepinefrin ADHD;<br />
muhtemelen alfa-2 artan norepinefrin taşıyıcılarında nöropatik ağrı<br />
presinaptik ve aracılığıyla (NET) nöropatik (SERT inhibitörü<br />
postsinaptik agonist ağrı etkileri ile birlikte<br />
kombine<br />
edildiğinde)<br />
MAO inhibitörü Antidepresan<br />
(norepinefrin<br />
metabolizmasını<br />
düşürerek)<br />
(devamı)<br />
116 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 4-7 Psikotrop İlaçların Dolaylı Hedefi Olan G Proteinine Kenetli Anahtar Reseptörler<br />
G protein Reseptörü<br />
ve indirekt Etkili<br />
Farmakolojik Farmakolojik<br />
Nörotransmitter Alt Tipleri Etki İlaç Sınıfı Terapotik Etki<br />
GABA GABA-A Bütün GABA Antikonvulzan; Antikonvulzan;<br />
GABA-B reseptörlerinde artan GABA GAT1 muhtemelen<br />
GABA aracılığıyla taşıyıcısını etkiler anksiyolitik,<br />
agonist<br />
kronik ağrı ve<br />
yavaş dalga<br />
uykusu için<br />
Asetilkolin M 1 (muhtemelen Bütün asetilkolin Asetilkolin esteraz Alzheimer<br />
M 2 -M 5 ) reseptörlerinde artan inhibitörü (asetilkolin hastalığının<br />
asetilkolin aracılığıyla metabolizmasını ilerlemesini<br />
agonist azaltarak) yavaşlatır<br />
DAT: dopamin taşıyıcısı<br />
NET: norepinefrin taşıyıcısı<br />
SERT: serotonin taşıyıcısı<br />
MAO: monoamino oksidaz<br />
VMAT: veziküler monoamine taşıyıcısı<br />
Sessiz/Suskun Antagonist: Normale Dönüş,<br />
Sadece Yapısal Aktivite, Agonist Yokmuş Gibi<br />
antagonist<br />
ŞEKİL 4-24 “Sessiz/suskun” antagonist. Bir antagonist G proteine kenetli reseptörlere bağlanarak hem<br />
tam hem de parsiyel agonistleri bloke eder. Böylece agonistlerin maksimum sinyal transdüksiyonu<br />
oluşturmasını ve reseptör yapısının agonistin olmadığı eski haline getirilmesini önler. Antagonistler ayrıca,<br />
ters agonistlerin bağlanmasını bloke ederek ve daha sonra reseptör yapısının asıl durumuna dönmesini<br />
sağlayarak ters agonistlerin etkilerini tekrar geri çevirirler. Antagonistlerin bir agonist yokluğunda sinyal<br />
transdüksiyonu üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
117
Parsiyel Agonist Kısmi Günçlendirilmiş Sinyal Transdüksiyonu<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
ŞEKİL 4-25 Parsiyel agonist. Parsiyel agonistler sinyal transdüksiyonunu güçlendirmek için G proteinkenetli<br />
reseptörleri uyarır; ancak tam agonistlerin yaptığı yolla maksimum sinyal transdüksiyonuna neden<br />
olmaz. Bu nedenle, bir tam agonist yokluğunda, parsiyel agonistler sinyal transdüksiyonunu artırırlar.<br />
Bununla birlikte, bir tam agonistin varlığında, parsiyel agonist aslında çeşitli aşağı akıntı yönündeki<br />
sinyallerinin gücünü aşağı çeker. Bu nedenle, parsiyel agonistler bazen stabilizörler/düzenleyiciler<br />
olarak da adlandırılır.<br />
zaman bir tam agonistik etki kadar da olmaz. Agonist spektrum üzerinde bu parsiyel agonistin<br />
tam agonist veya sessiz antagonistle olan nispeten yakınlığı yokuş-aşağı sinyal<br />
transdüksiyon olayları üzerinde parsiyel agonistin etki gücünü belirleyecektir.<br />
Agonistle antagonist arasında istenen parsiyalite miktarı agonist spektrumunda bir parsiyel<br />
agonist hangi bölgeye oturmalı meselesidir ve deneme-yanılma kadar agonist ve antagonist<br />
arasında karşılıklı bir çekişme sorunudur. İdeal terapötik bir ajan G protein-kenetli<br />
reseptörlerle sinyal transdüksiyonuna ne çok sıcak ne çok soğuk olarak en iyi şekilde sahip<br />
olmalıdır ki bu bazen “Goldilaks (düğün çiçeği)” çözümü olarak isimlendirilir (Şekil 4-25).<br />
Böyle bir ideal durum arzu edilen tam agonizm ile sessiz antagonizma arasındaki dengeye<br />
bağlı olarak, bir klinik durumdan diğerine göre değişebilir. Prefrontal kortekste piramidal<br />
nöronlar uyumsuz olduğu zamanki gibi, beyinin tümünde stabil olmayan iletim söz konusu<br />
olan vakalarda, G proteinle kenetli reseptörün ne çok fazla ne de çok az yokuş-aşağı etkiye<br />
sahip çıkışını stabilize eden sinyal transdüksiyon durumunu bulması arzu edilir (bkz. Şekil<br />
2-19A ve B ve 2-20). Bunun için, parsiyel agonistler “stabilizatörler” olarak da isimlendirilirler.<br />
Çünkü teorik olarak hiç bir agonistik etki görülmemesi ile tam agonist etkinin çok üstünde<br />
olma arasında stabil çözümü bulma kapasitesine sahiptirler (Şekil 4-25).<br />
Parsiyel agonistler bir tam agonistten daha az etki gösterdikleri için, parsiyel agonizmanın<br />
parsiyel klinik etkinlik anlamına geldiğini ima edecek şekilde bazen “zayıf” ola-<br />
118 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TAM AGONİST<br />
ışık en parlak seviyede<br />
PARSİYAL AGONİST<br />
ışık azalmış ama hala yanıyor<br />
AGONİST YOK<br />
ışık kapalı<br />
ŞEKİL 4-26 Agonist spektrumu: Reosta. Agonist spektrumunun kullanışlı bir taklidi reosta ile kontrol<br />
edilen bir ışıkla yapılabilir. Bir tam agonist ışık anahtarının tam üzerine geldiğinde ışık en parlak haliyle<br />
yanacak (sol panel). Parsiyel agonistin reostadaki etkinlik seviyesine göre kısmi bir şekilde de olsa, bir<br />
parsiyel agonist net agonist olarak etki edecek ve ışığı yakacak (orta panel). Işık zaten yanıyorsa, parsiyel<br />
agonist ışıkları “loşlaştıracak”, bu şekilde bir net antagonist olarak etki edecektir. Tam ya da parsiyel<br />
agonist olmadığında durum ışıkların kapalı olduğu gibidir (sağ panel).<br />
Ters Agonist: Antagonizmanin ötesinde<br />
yapısal aktivite dahi bloke edilmiş<br />
ters<br />
agonist<br />
ŞEKİL 4-27 Ters (invers) agonist. Ters agonistler G proteine kenetli reseptör üzerinde onları inaktif hale<br />
sokan yapısal değişikliklere neden olurlar. Bu durum, sadece agonistlerle ilgili olarak değil, aynı zamanda,<br />
antagonistlerle veya bir agonistin olmadığı durumlarla ilgili olarak azalmış sinyal transdüksiyonuna yol açar.<br />
Bir invers agonistin etkinliği beyin bölgesindeki reseptör yoğunluğuna bağımlıdır. Yani, eğer reseptör<br />
yoğunluğu çok düşükse, yapısal aktivite tespit edilebilir bir sinyal transdüksiyonuna ulaşamaz ve böylelikle<br />
azalan yapısal aktivite herhangi hissedilebilir bir etki sergileyemeyecektir.<br />
rak da isimlendirilirler. Bazı olaylarda bu grup ilaçların muhtemel stabilize edici/düzenleyici<br />
ve “uyumsal” etkilerini anlamak daha karmaşıktır ve sadece bazı ilaçlara uygulanan<br />
tüm ilaç sınıfları için klinik etkileri gösteren ifadeler kullanılmaz. Birkaç parsiyel<br />
agonist klinik uygulamada kullanılmaktadır (Tablo 4-6) ve bunların pek çoğu da klinik<br />
gelişim fazlarındadır.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
119
Agonist Spektrum<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
agonist yok veya sessiz antagonist<br />
agonist<br />
inverse<br />
agonist<br />
ŞEKİL 4-28 Agonist spektrumu. Bu şekil, agonist spektrumun neyi ifade ettiğini özetliyor. Parsiyel<br />
agonistler sinyal transdüksiyonunu agonist olmayanlarla karşılaştırıldığında artırıp, tam agonistlerle<br />
karşılaştırıldığında ise azaltırken; tam agonistler maksimum sinyal transdüksiyonuna yol açarlar.<br />
Antagonistler yapısal aktiviteye yol açarlar ve böylelikle, bir agonist yokluğunda etkileri yoktur. Agonist<br />
varlığında ise azalmış sinyal transdüksiyonuna yol açarlar. Ters agonistler, agonistlerin işlevsel olarak<br />
zıddıdır ve aslında bir agonist yokluğunda sinyal transdüksiyonunu azaltırlar.<br />
Parsiyel agonistler için analog olarak ışık ve karanlık<br />
Nörotransmitterlerin bir lamba anahtarı gibi reseptörlerde etkili olduğu düşünülürse nörotransmitter<br />
bulunduğunda bu lamba açılırken yokluğunda kapanır. G proteine kenetli reseptör<br />
içeren birçok reseptörün bir reostadan (direnç ayarlayıcısı) çok daha fazla işleve<br />
sahip olduğunu biliyoruz. Bu tam agonistin tamamen ışığı açtığı (Şekil 4-26A) fakat parsiyel<br />
agonistin sadece kısmen ışığı açtığı anlamına gelir (Şekil 4-26B). Ne tam agonist ne<br />
de parsiyel agonist ortamda bulunmazsa oda karanlıktır (Şekil 4-26C).<br />
Her parsiyel agonist, molekülde kendisinin belirli bir ayarlanma noktasına sahiptir; dolayısı<br />
ile daha yüksek dozlarda bile parlaklığı artırmak için ışığı açamaz. Parsiyel agonistin<br />
ne kadar verildiği önemli değil, sadece parlaklığın belirli derecesi önemlidir. Parsiyel<br />
agonistler parsiyalite derecesi bakımından birbirlerinden farklıdırlar. Teorik olarak parlaklık<br />
tam kapama ile tam açma arasında değişiklik sergiler; fakat her bir parsiyel agonist<br />
kendisi ile ilgili tek bir parlaklık derecesine sahiptir.<br />
Parsiyel agonistlerde ilginç olan, doğal olarak oluşan tam agonist transmitter miktarına<br />
bağlı olarak, net agonist veya net antagonist olarak görülebilmeleridir. Bu nedenle,<br />
tam agonist nörotransmitter bulunmadığında parsiyel agonist net agonist olacaktır. Parsiyel<br />
agonist G protein-kenetli ikinci ulak sistemden sinyal transdüksiyon sistemlerine<br />
istirahat durumundan biraz artış başlatır. Tam agonist, nörotransmitter agonist bulundu-<br />
120 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ğunda ise aynı parsiyel agonist net antagonist olacaktır. Bu durumda, tam sinyal çıkışını<br />
sıfırlamadan daha düşük düzeylere düşürecektir. Bu nedenle, bir parsiyel agonist eksik nörotransmitter<br />
aktiviteyi artırırken aşırı nörotransmitter aktiviteyi bloke edebilir ve bunun<br />
bir diğer sonucu olarak parsiyel agonistler stabilizatörler (düzenleyiciler veya dengeleyiciler)<br />
olarak isimlendirilirler.<br />
Agonist ulaşmadığı ve anahtar kapalı olduğunda oda karanlık olacaktır (Şekil 4-26<br />
C). Doğal tam agonist olduğunda ve lamba anahtarı tamamen açık olduğunda oda parlak<br />
bir şekilde aydınlanacaktır (Şekil 4-26A). Doğal tam agonist nörotransmitterin olmadığı<br />
karanlık odaya parsiyel agonist ilavesinde ışıklar açılacaktır; fakat bu etkiyi parsiyel agonistin<br />
reosta üzerinde çalıştığı derecede gösterecektir (Şekil 4-26B). Başlama noktası olarak<br />
nispeten karanlık odada, parsiyel agonist net bir agonist olarak etkili olur. Diğer<br />
taraftan parsiyel agonistin tam olarak aydınlık odaya ilavesi reosta üzerinde daha düşük<br />
aydınlık -ara düzeylerde ve ışığı kısıcı etki- sağlayacaktır (Şekil 4-26 B). Bu tam olarak<br />
aydınlık odaya oranla net antagonistik etkidir. Bu nedenle, parsiyel agonistin karanlık<br />
odaya ve parlak aydınlık odaya ilavesinden sonra her iki oda eşit olarak aydınlanacaktır.<br />
Parlaklığın derecesi parsiyel agonistin özellikleri ile belirtildiği gibi kısmi olarak açılmasıyla<br />
ilgilidir. Karanlık odada ise parsiyel agonist net agonist olarak etkilidir. Oysa<br />
parlak aydınlık odada parsiyel agonist bir net antagonist olarak etki eder.<br />
Aynı molekülde bir agonist ve antagonist özellik olması tedavi edici ajanlara oldukça<br />
yeni boyutlar kazandırmıştır. Bu durum parsiyel agonistlerin teorik olarak sadece tam<br />
agonist eksikliğinde değil aşırı tam agonist durumlarında da tedavide kullanılmaları fikrine<br />
yol açmıştır. Parsiyel agonist gibi bir ajan sinir iletimi aktivitesindeki artış ve eksiklik<br />
durumlarının her ikisinde de aynı anda kullanılabilir.<br />
Ters (invers) Agonistler<br />
Ters agonistler basit antagonistlerden daha fazladırlar ve ne doğal ne de sessizdirler. Bu<br />
ajanlar total olarak inaktif şekilde onu stabilize eden G proteine kenetli reseptörde yapısal<br />
değişiklik meydana getirdiği düşünülen etkiye sahiptirler (Şekil 4-27). Bu nedenle bu<br />
yapı, ne agonist bulunmadığı (Şekil 4-27) ne de sessiz antagonist bulunmadığında (Şekil<br />
4-24) meydana gelenden daha az olan sinyal transdüksiyonunda (Şekil 4-24) işlemsel<br />
azalma meydana getirir. Bir ters agonist etki sonucu olarak G protein-kenetli reseptör sistemin<br />
yapısal aktivitesi ile sonlanır. Doğaldır ki, mevcut reseptör sistemi yapısal aktiviteye<br />
sahip değilse reseptörler düşük yoğunlukta bulunduğu zaman, aktivite azalması<br />
olmayacaktır ve ters agonist bir antagonist gibi görünecektir.<br />
Bu nedenle, birçok şekilde ters agonistler agonistlerin yaptığının tersini yaparlar. Eğer bir<br />
agonist sinyal transdüksiyonu bazal seviyenin üzerinde artırıyorsa, ters agonist onu azaltır;<br />
hatta bazal seviyenin altına düşürür. Agonist ve antagonistlerin aksine, ters agonist ne agonist<br />
gibi sinyal transdüksiyonu artırır (Şekil 4-23) ne de sadece bir antagonist gibi sinyal<br />
transdüksiyonu artıran agonisti bloke eder (Şekil 4-24). Daha çok ters agonist agonistinkine<br />
zıt etkiyi oluşturacak şekilde reseptörü bağlar ve reseptörün sinyal iletimini bazal<br />
seviyesinin altına düşürür (Şekil 4-27). Ters agonistle sessiz antagonist arasındaki farkın<br />
ne olduğu ile ilgili klinik görüş net değildir. Gerçekte, sessiz antagonist olduğu uzun süredir<br />
düşünülen bazı ilaçlar beynin bazı bölgelerinde ters agonist etki yaparlar. Bu nedenle,<br />
sessiz antagonistlerden klinik olarak ayırt edilebilen ters agonist kavramı<br />
ispatlanmak durumundadır. Günümüzde, ters agonistler ilginç farmakolojik genel birkavram<br />
olarak önemini korumaktadır.<br />
Özet olarak, G proteine kenetli reseptörler agonist spektrumu boyunca etki gösterirler<br />
ve tanımlanan ilaçlar tam agonist, parsiyel agonist, sessiz antagonist ve ters agonist olarak<br />
herhangi bir etki oluşturmak için bu reseptörlerde yapısal değişiklikler meydana<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etkisinin Hedefleri Olarak Taşıyıcılar ve G Protein-Kenetli Reseptörler<br />
121
Özet<br />
getirebilirler (Şekil 4-28). Bu şekilde bir sinyal transdüksiyon spektrumu düşünüldüğünde<br />
(Şekil 4-28) ilaçların agonist spektrumu ve klinik etkilerinin birbirinden niçin oldukça<br />
farklı olduğunu anlamak kolaylaşır.<br />
Klinik uygulamada, psikotrop ilaçların yaklaşık üçte biri bir nörotransmitter taşıyıcısına<br />
bağlanır ve diğer geri kalanları G proteinlerine kenetli reseptörlere bağlanırlar. Bu etkinin<br />
iki moleküler bölgesi ile onların sinyal iletimi üzerine olan etkileri ve bu bölgeleri etkileyen<br />
farklı ilaçlardan bu bölümde bahsedilmiştir.<br />
Özgül olarak, nörotransmitterler için iki plazma membran taşıyıcı alt grubu ve üç tane<br />
hücre içi sinaptik vezikül taşıyıcı alt grupları bulunmaktadır. Monoaminlerden serotonin<br />
için SERT, norepinefrin için NET ve dopamin için DAT olarak bilinen taşıyıcılar bilinen<br />
çoğu antidepresanlar için anahtar hedeflerdir. Ayrıca, stimülanlar da DAT tarafından taşınır.<br />
Bu monoaminlerin üçü için veziküler taşıyıcı olan VMAT2 (veziküler monoamin<br />
taşıyıcı 2) bir stimülan olan amfetamini de taşıyabilir.<br />
G protein ile bağlı reseptörler psikotrop ilaçların en yaygın hedefleridir ve etkileri<br />
hem tedavi edici hem de yan tesirler şeklinde ortaya çıkabilir. Bu reseptörlerdeki ilaç etkileri<br />
tam agonist etkilerden, parsiyel agonist etkiler, antagonizma ve hatta ters agonizmaya<br />
kadar geniş bir spektrum içerisinde olabilir. Doğal nörotransmitterler tam<br />
agonisttirler ve bu özelliğe sahip bazı ilaçlar klinik uygulamada kullanılmaktadırlar. Fakat<br />
çoğu ilaç G proteine kenetli reseptörleri doğrudan etkileyerek antagonist gibi etki gösterir.<br />
Birkaçı parsiyel agonist ve bazıları da ters agonist olarak etkilerini gösterirler. G proteinine<br />
kenetli reseptörde etkili olan her ilaç reseptörde yapısal değişime neden olur. Bu<br />
nedenle, bir tam agonist maksimum kapsamda sinyal transdüksiyon ve ikinci ulak şekillenmesine<br />
neden olan bir yapısal değişiklik meydana getirir. Yeni bir görüş parsiyel agonistin<br />
daha düşük şiddette etkiye sahip bir agonist olduğudur. Bir antagonist bazal<br />
durumda reseptörü stabilize eden yapısal değişime neden olur ve bu nedenle “sessizdir”.<br />
Agonistlerin veya parsiyel agonistlerin varlığında bir antagonist reseptörün bazal durumuna<br />
yeniden getirilmesini sağlar, yani onların etkilerini tersine çevirir. Yeni bir reseptör<br />
etkisi, tüm aktiviteyi hatta bazal etkileri durduran reseptörün yeniden yapılanmasına<br />
yol açan ters agonist etkidir. Agonist spektrumun anlaşılması klinik etkileri içeren, yokuşaşağı<br />
sinyal transdüksiyonun sonuçlarının tahmin edilebilmesine yardımcı olabilir.<br />
122 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 5<br />
Uzm. Dr. K. Gökhan ULUSOY<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri<br />
Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
Psikofarmakolojik ilaç etki hedefleri olarak ligand kapılı iyon kanalları<br />
• Ligand kapılı iyon kanalları, iyonotropik reseptörler ve iyon kanalı-kenetli reseptörler; aynı<br />
reseptör/iyon kanalı kompleksi için farklı terimler<br />
• Ligand kapılı iyon kanalları; yapı ve fonksiyonları<br />
• Pentamerik alt tipler<br />
• Tetramerik alt tipler<br />
• Agonist spektrumu<br />
• Ligand kapılı iyon kanallarının farklı durumları<br />
• Allosterik modülasyon: PAM’lar ve NAM’lar<br />
• GABA, glutamat ve ligand kapılı iyon kanallarının düzenlenmesi<br />
Psikofarmakolojik ilaç etki hedefleri olarak voltaja duyarlı iyon kanalları<br />
• Yapı ve fonksiyonları<br />
• Voltaja duyarlı sodyum kanalları (VDSK’lar)<br />
• Voltaja duyarlı kalsiyum kanalları (VDKK’lar)<br />
İyon kanalları ve nöronal iletim<br />
Psikofarmakolojik ilaç etki bölgesi olarak enzimler<br />
Diğer yeni ve potansiyel psikofarmakolojik ilaç etki hedefleri<br />
Özet<br />
Önemli birçok psikofarmakolojik ilacın hedefi iyon kanalları veya enzimlerdir.<br />
İyon kanalları ve enzimlerin, sinaptik nöronal iletideki önemli düzenleyici rolleri<br />
daha önceki bölümlerde ele alınmıştı (Bölüm 1, 2 ve 3). Bu bölümde ise bu<br />
moleküler bölgelerin hedeflenmesinin, birçok psikotrop ilacın terapötik etkisinden sorumlu<br />
olan sinaptik nöronal iletide nasıl değişiklikler yaptığını tartışacağız. Özel olarak,<br />
ligand kapılı iyon kanalları ve voltaja duyarlı iyon kanallarıyla birlikte enzimlerin psikofarmakolojik<br />
ilaç etkilerindeki rolleri ele alınacaktır. Ayrıca birkaç yeni veya potansiyel<br />
ilaç etki mekanizmasından da ayrıntılı olarak bahsedilecektir.<br />
Psikofarmakolojik ilaç etki hedefleri olarak ligand kapılı iyon kanalları<br />
Ligand kapılı iyon kanalları, iyonotropik reseptörler ve iyon kanalı-kenetli<br />
reseptörler: Aynı reseptör/iyon kanalı kompleksi için farklı terimler<br />
İyonlar (Şekil 5-1) normal koşullarda yüklerinden dolayı membranlardan geçemezler.<br />
İyonların nöronlara giriş ve çıkışlarını seçici olarak kontrol etmek için membranlar tüm<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
123
kalsiyum<br />
ŞEKİL 5-1 Kalsiyum, sodyum, klorür, potasyum. Burada çeşitli<br />
iyonlar gösterilmiştir. Bir iyon için kanallar diğer iyon kanallarından<br />
farklılık gösterir. Burada gösterilen iyonlar kalsiyum, sodyum, klorür<br />
ve potasyumdur.<br />
sodyum<br />
potasyum<br />
klor<br />
iyon kanalı çeşitleriyle donatılmıştır. Psikofarmakolojideki en önemli iyon kanalları kalsiyum,<br />
sodyum, klor ve potasyumu kontrol ederler (Şekil 5-1). Bu kanalların birçoğu çok<br />
çeşitli ilaçlar tarafından modifiye edilebilmektedir ve bu bölümde bu konu ayrıntılı olarak<br />
ele alınacaktır.<br />
İyon kanalları iki temel sınıfa ayrılır ve her sınıf birçok farklı isimle adlandırılır. Bir<br />
grup iyon kanalı nörotransmitterler ile açılır ve “ligand kapılı iyon kanalları”, “iyonotropik<br />
reseptörler” ve “iyon kanalı-kenetli reseptörler” diye adlandırılır. Bu kanallar ve ilişkili<br />
reseptörlerden biraz sonra bahsedilecektir. Diğer grup iyon kanalları ise membrandaki<br />
voltaj yükü veya geçişiyle açılan ve “voltaj kapılı” ya da “voltaja duyarlı” olarak adlandırılan<br />
gruptur. Bu gruptan ise daha sonra bahsedilecektir.<br />
Reseptörlerde bir bekçi gibi görev yapan nörotransmitter ligandların etkisiyle açılıp<br />
kapanan iyon kanalları Şekil 5-2 A ve B’de kavramsal olarak gösterilmiştir. İyon kanalındaki<br />
kapıcı (gatekeeper) reseptöre bir nörotransmitter bağlandığı zaman, o reseptörde<br />
yapısal değişikliğe neden olarak iyon kanalını açar (Şekil 5-2 A ve B). Reseptöre bağlanan<br />
nörotransmitter, bağlanan anlamında, ilaç veya hormon bazen de ligand olarak adlandırılır.<br />
Bu yüzden açılıp kapanmalarını düzenleyen reseptörlere kenetli iyon kanalları<br />
sıklıkla ligand kapılı iyon kanalları olarak isimlendirilir. Bu iyon kanalları aynı zamanda<br />
reseptör oldukları için bazen de iyonotropik reseptörler veya iyon kanalı-kenetli reseptörler<br />
olarak da adlandırılır. Bu terimler burada ‘‘ligand kapılı iyon kanalları’’ ile birlikte<br />
değişmeli olarak kullanılacaktır.<br />
Çok sayıda ilaç, benzer reseptör/iyon kanalı kompleksleri etrafında birçok bölgede<br />
etki göstererek, reseptör/iyon kanalındaki etkilerde çok çeşitli değişikliklere yol açar. Bu<br />
değişiklikler kanaldan iyon akışını hemen etkilemekle kalmaz, aynı zamanda reseptörlerde<br />
başlayan sinyal aktarımından kaynaklanan olayların akışını da gecikmeli olarak değiştirebilir.<br />
Fosfoproteinlerin aktivasyonu ve inaktivasyonu, enzim aktivitelerindeki değişiklikler,<br />
reseptörlerin duyarlılığı, iyon kanallarının geçirgenliğini de içeren bu reseptör<br />
sonrası olaylar 3. Bölümde ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Diğer reseptör sonrası olaylar<br />
ise hangi proteinin sentezinin yapılacağını ve hangi işlevlerin değişeceğini belirleyen gen<br />
ekspresyonundaki değişikliklerdir. Bu işlevler sinaps oluşumundan reseptör ve enzim<br />
sentezine veya iyonotropik reseptörlerle uyarılan reseptör sonrası nöronal iletime kadar<br />
farklılık gösterebilir. Okuyucunun reseptörlerden kaynaklanan sinyal iletiminin ligad kapılı<br />
iyon kanallarına etkili ilaçlar tarafından nasıl değiştirildiğini daha iyi anlayabilmesi<br />
için 3. Bölümde anlatılan sinyal iletim yolaklarının işlevlerine hâkim olmasında yarar<br />
vardır.<br />
İlaçlarla indüklenen iyonotropik reseptör kaynaklı sinyal iletiminin psikiyatrik semptomlar<br />
üzerinde çok büyük etkileri vardır. Günümüzde klinik kullanıma sunulan psikotrop<br />
ilaçların beşte birinin, örneğin anksiyete ve uyuyamama (insomnia) tedavisinde<br />
124 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
GİR<br />
Şekil 5-2 Ligand kapılı iyon<br />
kanalı bekçisi. Bir ligand kapılı<br />
iyon kanalının şematik gösterimi.<br />
A’da bir reseptörün bekçi görevini<br />
gösterdiği ve nöronal ileti üzerinde<br />
kanalın açılıp nöron içerisine iyon<br />
akışının sağlanması. B’de bekçi<br />
kanalı kapatıyor ve iyonlar hücre<br />
içerisine giremiyor. Ligand kapılı<br />
iyon kanalları iyon kanalı oluşturan<br />
bir çeşit reseptördür ve bu nedenle<br />
iyon kanalı-kenetli veya iyonotropik<br />
reseptörler olarak adlandırılır.<br />
GİRME<br />
kullanılan benzodiazepinlerin, bu reseptörler üzerinde etkili oldukları bilinmektedir. İyonotropik<br />
reseptörlerin anında iyon akışını değiştirmesinden dolayı bu reseptörler üzerinden<br />
etki gösteren ilaçların etkileri çok kısa sürede ortaya çıkmaktadır. Yine bu reseptörler<br />
üzerinden etki gösteren anksiyolitik ve hipnotik ilaçların çabuk başlayan klinik etkinliklerinin<br />
sebebi de budur. Dördüncü bölümde konu edilen, G proteinine kenetli reseptörlere<br />
etki eden, örneğin sinyal iletim yolağıyla aktive edilen hücresel işlevlerdeki değişikliklerin<br />
oluşması için belirli bir süre geçmesi gereken antidepresan etkili ilaçlarda ise durum<br />
tam tersidir. Burada ilaçların reseptör/iyon kanalı kompleksi üzerindeki çeşitli moleküler<br />
bölgeleri nasıl uyardığı veya bloke ettiği anlatılacaktır. Bu kitapta, belirli iyonotropik<br />
reseptörler üzerinde etkili belirli ilaçların, belirli psikiyatrik hastalıklarda hangi özgül etkileri<br />
olduğu gösterilmektedir.<br />
Ligand kapılı iyon kanallarının yapı ve işlevleri<br />
Ligand kapılı iyon kanalları reseptör mü yoksa iyon kanalı mıdır? Sorunun cevabı her<br />
ikisidir. Yani, ligand kapılı iyon kanalları hem bir tür reseptördür hem de bir iyon kanalı<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
125
ŞEKİL 5-3 Dört transmembran bölgeli<br />
reseptör. Pentamerik ligand kapılı iyon<br />
kanalının dört transmembran alt birimi. Bir<br />
reseptörde bu alt birimlerden beş kopya<br />
bulunur. Her alt birim membran boyunca<br />
içeri ve dışarı dört defa kıvrılarak dört<br />
transmembran bölgesini oluşturur.<br />
oluşturmaktadır. Bu yüzden sadece kanal olarak değil, reseptör olarak da adlandırırlar. Bu<br />
terimler iyon kanalı/reseptörlerin ikili işlevlerini belirtmek için kullanılmakta ve bu reseptör/iyon<br />
kanalı kompleksini tanımlamak için neden birden fazla terim kullanıldığını<br />
açıklamaktadır.<br />
Ligand kapılı iyon kanalları, iyon kanalı etrafındaki alt birimleri oluşturan uzun diziler<br />
şeklinde birçok amino asitten oluşmuştur. Bu alt birimlerin yapısında ilaçlardan nörotransmitter<br />
ve iyonlara kadar birçok madde için bağlanma bölgeleri mevcuttur. Bu<br />
kompleks proteinlerde bazı iyonların geçtiği bazılarının da bağlandığı kanalların olduğu<br />
birçok bölge bulunmaktadır. Bir nörotransmitter, hatta birbirinden uzak ve farklı bağlanma<br />
yerlerinde etki eden iki ko-transmitter ve birçok allosterik modülatör –örneğin, nörotransmitterin<br />
bağlandığı bölgeden farklı bir yere bağlanan doğal maddeler veya ilaçlarkanal<br />
açılmasının duyarlılığını artırıp azaltabilir.<br />
Pentamerik alt tipler<br />
Birçok ligand kapılı iyon kanalı beş protein alt biriminden oluşmuştur. Bu yüzden pentamerik<br />
diye adlandırılır. Ligand kapılı iyon kanallarının pentamerik alt tiplerinin alt birimleri<br />
dört transmembran bölgeye sahiptir (Şekil 5-3). Bu membran proteinleri<br />
membrana 4 kez girip çıkarlar (Şekil 5-3 ve 5-4A). Nöronal membrana girdiklerinde bu<br />
alt birimlerin 4 transmembran bölgeleri Şekil 3’te görüldüğü gibi gergin bir yapıda değildir<br />
ve Şekil 5-4A’da görüldüğü gibi bir araya gelerek kümeler oluşturur. Bu alt birimlerin<br />
5 tanesi seçildiğinde (Şekil 5-4B), bir araya gelerek, ortasında iyon kanalı bulunan<br />
ve tam olarak fonksiyonel pentamerik yapıda bir reseptör oluşturur (Şekil 5-4C). Her alt<br />
birimdeki reseptörler farklı bölgelerdedir. Bazı bağlanma yerleri kanal içerisinde olmasına<br />
rağmen birçoğu kanal dışındaki farklı bölgelerde yerleşmiştir.<br />
GABA-A, nikotinik kolinerjik, serotonin 5-HT 3 ve glisin reseptörleri bu pentamerik<br />
yapının tipik birer örneğidir (Tablo 5-1). Ligand kapılı iyon kanalları üzerinden etikili<br />
ilaçlar Tablo 5-2’de ve bu reseptörler üzerinde indirek agonist veya antagonist etkili olanlar<br />
ise Tablo 5-3’de listelenmiştir.<br />
Eğer bu yapı yeterince karmaşık olmasaydı, pentamerik iyonotropik reseptörlerin birçok<br />
farklı alt-tipi olurdu. Pentamerik iyonotropik reseptörlerin alt tiplerinin adlandırılması,<br />
reseptörü oluşturan her 5 alt birimden hangilerinin seçildiğine bağlı olarak değişir.<br />
Her dört transmembran alt birimi için bir çok alt tipin bulunması bir çok farklı yapıya<br />
sahip reseptörün oluşabilmesine olanak vermektedir. Doğal nörotransmitterler tüm iyo-<br />
126 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 5-4 Ligand kapılı iyon kanalı yapısı. Pentamerik ligand kapılı iyon kanalının tek bir alt biriminin<br />
dört transmembran bölgelerinin oluşturduğu küme Bölme A’da gösterilmiştir. Bu alt birim için kullanılan<br />
simge Bölme A’nın sağındadır. Bu alt birimlerin 5 tanesi bir araya gelerek (Bölme B) ortada işlevsel bir iyon<br />
kanalı oluştururlar (Bölme C). Ligand kapılı iyon kanallarının tüm 5 alt biriminde reseptör bağlanma<br />
bölgeleri mevcuttur. Bunlar kanalın hem iç hem de dış tarafındadır.<br />
notropik reseptör alt tiplerine bağlansa da, klinik kullanımdaki bazı ve klinik denemelerdeki<br />
birçok ilaç bir veya daha fazla alt tipteki reseptöre seçici olarak bağlanabilmekte,<br />
fakat diğerlerine bağlanamamaktadır. Özgül reseptör alt tipleri ve bunlara bağlanan özgül<br />
ilaçlar ve kullanıldıkları hastalıklar ilgili bölümlerde ayrıntılı olarak ele alınmıştır. Alt<br />
tipe seçici bağlanan ajanlardan bazıları Tablo 5-2’de listelenmiştir.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
127
Tablo 5-1 Pentamerik ligand kapılı iyon kanalları<br />
4 transmembran bölgesi<br />
5 alt birim<br />
Nörotransmiter<br />
Asetilkolin<br />
GAB-A<br />
Glisin reseptörleri<br />
Serotonin<br />
Reseptör alt tipi<br />
Nikotinik reseptörler (örneğin, alfa7 nikotinik reseptörler, alfa2 beta2<br />
nikotinik reseptörler<br />
GABA-A reseptörleri (alfa1 alt birimleri)<br />
Strikinin duyarlı glisin<br />
5-HT 3 reseptörler<br />
TABLO 5-2 Psikotrop ilaçların doğrudan hedeflediği anahtar ligand kapılı iyon kanalları<br />
Nörotransmitter Hedef Alınan<br />
Ligand Kapılı<br />
İyon Kanalı Farmakolojik<br />
Reseptörü Etki İlaç Sınıfı Terapötik Etki<br />
Asetilkolin Alfa2, beta2, Parsiyel agonist Nikotinik reseptör Sigarayı bıraktırma<br />
nikotinik<br />
parsiyel agonist<br />
(NRPA) (vareniklin)<br />
GABA GABA-A Tam agonist Benzodiazepinler Anksiyolitik<br />
benzodiazepin<br />
reseptörleri<br />
GABA- A Tam agonist ‘'Z İLAÇLAR’’ İnsomnia tedavisi<br />
benzodiazepin<br />
hipnotikler<br />
olmayan<br />
(zolpidem, zaleplon,<br />
PAM bölgeleri<br />
zopiklon, eszopiklon)<br />
Glutamat NMDA NAM Antagonist NMDA glutamat Alzheimer<br />
kanal bölgeleri/ antagonistleri tedavisinde<br />
Magnezyum (memantin) ilerlemeyi<br />
bölgeleri<br />
yavaşlatma<br />
NMDA açık Antagonist PCP/Fensiklidin Halüsinojen<br />
kanal bölgeleri ketamin anestezik<br />
Serotonin 5-HT 3 Antagonist Antidepresanlar Bilinmiyor,<br />
(mirtazepin) bulantıyı azaltma<br />
5-HT 3 Antagonist Antiemetik Kemoterapiye bağlı<br />
kusmaları azaltma<br />
PAM = Pozitif Allosterik Modülatör<br />
NAM = Negatif Allosterik Modülatör<br />
NMDA = N-metil-D-aspartat<br />
Mg = Magnesyum<br />
Tetramerik alt tipler<br />
İyonotropik glutamat reseptörleri daha önce bahsedilen pentamerik iyonotropik reseptörlerden<br />
farklı bir yapıya sahiptir. Ligand kapılı glutamat iyon kanalları, Şekil 5-3 ve 5-<br />
4’teki gibi dört değil üç tam transmembran bölgesi ve membrana yeniden giren dört<br />
kıvrımdan oluşur (Şekil 5-5). Glutamat alt birimlerinin üç transmembran bölümü ve yeniden<br />
giren kıvrımlar, nöronal membrana girince Şekil 5-5’teki gibi uzama yapmazlar ve<br />
Şekil 5-6’daki gibi kümelenerek bir araya gelirler. Bu alt birimlerden 4 tanesi bir araya<br />
128 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 5-3 Psikotrop ilaçların dolaylı yoldan hedeflediği anahtar ligand kapılı iyon kanalları<br />
Dolaylı yoldan<br />
hedeflenen ligand<br />
kapılı iyon<br />
Nörotransmitter kanalı reseptörü Farmakolojik<br />
Terapötik Etki alt tipi Etki Terapötik Etki<br />
Alzheimer hastalığında tüm nikotinik reseptör tüm asetilkolin asetilkolinesteraz<br />
ilerlemeyi yavaşlatıcı alt tipleri reseptörlerinde asetilkolini inhibitörleri<br />
asetilkolin artırarak agonist etki (asetilkolin<br />
metabolzimasını<br />
azaltarak)<br />
GABA anti konvülzan, GABA- A agonist tüm GABA reseptörlerinde antikonvülzan;<br />
anksiyolitik, kronik ağrı, bölgeler GABA’nın etkisini GABA<br />
derin uyku artırarak agonist etki taşıyıcısına etki<br />
glutamat tüm glutamat reseptör glutamat inhibisyonu sonucu antikonvülzan,<br />
alt tipleri reseptörlerde glutamat duygu durumu<br />
azalması, işlevsel<br />
düzenleyiciler<br />
antagonizma<br />
(pregabalin,<br />
lamotrijin, riluzol)<br />
gabapentin,<br />
ŞEKİL 5-5 Tetramerik ligand kapılı iyon<br />
kanalının alt birimi. Diğer bir tür ligandkapılı<br />
iyon kanalı, 3 tam transmembran<br />
bölgesi (1,3 ve 4 numaralar) ve 4. bir<br />
membrana yeniden giren kıvrımı vardır (2<br />
numara). Tam işlevsel bir reseptör<br />
oluşturmak için bu birimlerden 4 tanesinin<br />
bir araya gelmesi gereklidir ve tetramerik<br />
ligand kapılı iyon kanalı alt birimi olarak<br />
adlandırılırlar.<br />
ŞEKİL 5-6 Tetramerik ligand kapılı iyon<br />
kanalının alt birimi. 3 transmembran<br />
bölgesi ve membrana yeniden giren bir<br />
kıvrım bir araya gelerek tetramerik ligand<br />
kapılı iyon kanalının alt birimini oluşturur.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
129
ŞEKİL 5-7 Tetramerik ligand kapılı iyon<br />
kanalının üstten görünümü. Üç<br />
transmembran bölgeli alt birimlerden 4<br />
tanesinin bir araya gelmesiyle ortada tam<br />
işlevsel iyon kanalı meydana gelir.<br />
Kanalın ortasında 4 adet membrana yeniden<br />
giren kıvrım da yer alır. Bu yapının<br />
yukarıdan görünümü gösterilmiştir.<br />
Reseptörün Yukarıdan Görünümü<br />
gelerek, ortasında 4 membrana yeniden giren kıvrımın bulunduğu tam işlevsel bir iyon kanalını<br />
oluşturur. Bu yapının üstten görünümü Şekil 5-7’deki gibidir. Alt birimler için Şekil<br />
5-8A’da belirtilen simgelerin 4 tanesinin bir araya gelmesiyle (Şekil 5-8B) ortasında bir<br />
iyon kanalı bulunan tam işlevsel tetramerik reseptör oluşur (Şekil 5-8C). İyon kanallarının<br />
tetramerik alt tipleri (Şekil 5-8), pentamerik yapıda olanların analoğudur (Şekil 5-4); fakat<br />
sadece 5 yerine 4 alt birimi vardır. Her bir alt birimden bazıları kanalın içinde birçoğu da<br />
kanalın dışında olmak üzere farklı yerlerde yerleşmiş reseptör bölgeleri mevcuttur.<br />
Bu tetramerik yapı iyonotropik glutamat reseptörleri olan AMPA (alfa amino 3-hidroksi-5-metil<br />
4-isoksazol priopiyonik asit), kainat ve NMDA (N-metil-D-aspartat) için<br />
tipiktir (Tablo 5-4). Tetramerik iyonotropik glutamat reseptörlerine doğrudan etkili ilaçlar<br />
Tablo 5-2’de, dolaylı yoldan etkili olanlar ise Tablo 5-3’te listelenmiştir. Glutamat reseptör<br />
alt tipleri seçici agonist etkinliklerine ve reseptörü oluşturan alt birimlerine göre<br />
Tablo 5-4’te listelenmiştir. İyonotropik glutamat reseptörleri için özgül alt tip ilaçlar araştırma<br />
aşamasında olup henüz klinik kullanıma geçilememiştir.<br />
Agonist spektrumu<br />
G proteinine kenetli reseptörler için geçerli olan agonist spektrumu Bölüm 4’te geniş bir<br />
şekilde tartışılmış ve 4-21’den 4-28’e kadar olan şekillerde gösterilmiş olup, ligand kapılı<br />
iyon kanalları için de benzerlik göstermektedir (Şekiller 5-9 ve 4-28’i karşılaştırınız).<br />
Tam agonistler reseptörün yapısını değiştirerek iyon kanalının, bağlanma bölgesinin izin<br />
verdiği maksimum derece ve sıklıkta açılmasını sağlar (Şekil 5-9, Şekil 5-10A ve B). Bu<br />
daha sonra bağlanma bölgesince düzenlenebilen maksimum sinyal iletiminin akışını tetikler.<br />
İyon kanalı sadece tam agonistle, daha fazla ve daha sıklıkla da açılabilir fakat<br />
bunun için pozitif allosterik modülatör (PAM) olarak ikinci bir reseptör bölgesinin yardımına<br />
ihtiyaç vardır.<br />
Antagonistler reseptörü aynen agonistin olmadığı durumdaki gibi (Şekil 5-10 A ve<br />
Şekil 5-11A) istirahat konumunda tutarlar (Şekil 5-11B). Antagonistin varlığı (Şekil 5-<br />
11B) ile agonistin yokluğu (Şekil 5-11A) arasında fark olmadığından antagonist nötral<br />
veya sessiz/sakin olarak adlandırılır. İstirahat durumunda iyon kanalı tamamen kapalı değildir<br />
ve agonist yokluğunda (Şekil 5-10A ve 5-11A) hatta antagonistin varlığında (Şekil<br />
5-11B) dahi az da olsa kanaldan iyon akışı mevcuttur. Bunun nedeni agonist olmadığı<br />
veya hatta antagonistin varlığında iyon kanalının gelişigüzel ve seyrek açılmasıdır. Bu<br />
durum belirleyici aktivite olarak adlandırılır ve yine Bölüm 4’te G proteinine kenetli reseptörler<br />
konusunda bundan bahsedilmiş, ayrıca Şekil 4-22’de gösterilmiştir. İyon kana-<br />
130 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 5-8 Tetramerik ligand kapılı iyon kanalı yapısı. Tetramerik ligand kapılı iyon kanalının tek bir alt<br />
biriminin oluşturduğu küme Panel A’da; bu alt birim için kullanılan ikon da şeklin sağ tarafında gösterilmiştir.<br />
Bu alt birimin dört kopyası bir araya gelerek (Panel B) ortada işlevsel iyon kanalını oluştururlar (Panel C).<br />
Ligand kapılı iyon kanalları kanalın hem içinde hem de dışında, dört alt biriminde de reseptör<br />
bağlanma bölgelerine sahiptir.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
131
Tablo 5-4 Tetramerik ligand kapılı iyon kanalları<br />
Üç transmembran bölgesi ve bir yeniden giren kıvrım<br />
Dört alt birim<br />
Nörotransmiter<br />
glutamat<br />
Reseptör alt tipi<br />
AMPA (örn. GluRi 4 altbirimleri)<br />
KAINAT (örn. GluR 5-7 ,KA 1-2 altbirimleri)<br />
AMPA= alfa-amino-3- hidroksi- 5-metil-4-isoksazol-propiyonik asit<br />
NMDA = N-metil-D-aspartat<br />
NMDA (örn. NMDAR 1 , MNDAR A-D<br />
NMDAR 3A altbirimleri)<br />
Agonist Spekturumu<br />
antagonist<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
agonist<br />
ters<br />
agonist<br />
Şekil 5-9 Agonist Spektrumu. Agonist spektrumu ve iyon kanalı üzerindeki etkileri burada gösterilmiştir.<br />
Bu spektrum bağlanma bölgesinin izin verdiği maksimum miktar ve sıklıkta kanalı açan agonistlerden<br />
(solda), daha az sıklıkla açılmasını sağlayan ve istirahat durumunda tutan antagonistlere (spektrumun<br />
ortasında) ve kanalı kapalı ve inaktive durumda tutan ters agonistlere (sağda) kadar değişmektedir. Agonist<br />
ve antagonistler arasında yer alan parsiyel agonistler iyon kanalının istirahat durumuna göre açılma<br />
sıklığını ve miktarını artırır fakat bu artış tam agonistler kadar değildir. Antagonistler agonist spektrumdaki<br />
her şeyi bloke ederler, iyon kanalını her durumda istirahat durumuna getirirler.<br />
lına kenetli reseptör antagonistleri agonistin etkisini tersine çevirir (Şekil 5-12A ve B) ve<br />
reseptör yapısını istirahat halindeki duruma getirir fakat belirleyici aktiviteyi bloke etmez.<br />
Parsiyel agonistler iyon kanalının istirahat durumundan daha fazla ve daha sık açılmasına<br />
neden olur; fakat bu açılma tam agonistin varlığındaki kadar olmaz (Şekil 5-13A<br />
ve B ve Şekil 5-14). Bir antagonist, parsiyel agonistin etkisini, aynen tam agonist gibi, re-<br />
132 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
agonist<br />
agonist<br />
agonist<br />
Agonist yokluğunda kanal<br />
istirahat durumunda<br />
Agonist reseptöre bağlanır<br />
ve kanal daha sık açılır<br />
ŞEKİL 5-10 Agonistin etkileri. Panel A’da iyon kanalı istirahat durumunda ve daha az sıklıkla açılmakta<br />
(bazal aktivite). Panel B’de ligand kapılı iyon kanalındaki bağlanma bölgesini işgal ediliyor ve kanalın<br />
açılma sıkılığı artıyor. Bu durum kırmızı agonistin reseptörü kırmızıya çevirip iyon kanalını açtığı şekilde<br />
gösterilmiştir.<br />
septörü istirahat durumuna getirerek geriye çevirir (Şekil 5-15A ve B). Parsiyel agonistler<br />
antagonistlerden daha fazla tam agonistlerden ise daha az iyon akışı ve sinyal iletimine<br />
neden olurlar (Şekil 5-10B ve 5-14). Aynen G proteinine kenetli reseptörlerde olduğu<br />
gibi, parsiyel agonistin agonist spektrumu üzerindeki tam agonist veya antagoniste olan<br />
yakınlık derecesi, parsiyel agonistin sinyal iletimi sonrası olaylar üzerindeki etki düzeyini<br />
belirler.<br />
İdeal bir terapötik ajanın sağladığı iyon akışı ve sinyal iletimi ne çok sıcak, ne de çok<br />
soğuk olmamalı, tam kararında olmalıdır. “Goldiloks çözümü” diye adlandırılan bu durum<br />
Bölüm 4’te ele alınmış ve ligand kapılı iyon kanalları için de uyarlanabilir bir kavramdır.<br />
Böyle ideal bir durum, istenilen tam agonist ile sessiz antagonist arasındaki dengeye bağlı<br />
olarak bir klinik durumdan diğerine farklılık gösterebilir. Beyinde karasız nöronal ileti-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
133
antagonist<br />
antagonist<br />
Kanal istirahat durumunda<br />
Antagonist reseptöre bağlanır, agonistin<br />
bulunmadığı istirahat durumuna göre<br />
kanalın açılma sıklığını etkilemez.<br />
ŞEKİL 5-11 Tek başına antagonistlerin etkisi. Panel A’da iyon kanalı istirahat durumunda ve daha az<br />
sıklıkla açılmakta. Panel B’de antagonist ligand kapılı iyon kanalındaki normalde agonistin işgal ettiği<br />
bağlanma bölgesini işgal ediyor. Fakat bu durumda etki görülmez ve iyon kanalı kanalın açılma derecesini<br />
ve sıklığını istirahat durumundakine göre etkilemez. Bu durum sarı renkli antagonistin bağlanma bölgesine<br />
yerleşmesi ve reseptörü sarıya dönüştürmesi; fakat iyon kanalının durumunu etkilemediği şeklinde<br />
gösterilmiştir.<br />
min olduğu durumlarda böyle bir dengenin sağlanması, reseptördeki iletinin çok fazla ile<br />
çok az arasında bir değerde düzenlenmesini sağlar. Bundan dolayı parsiyel agonistler<br />
aynı zamanda “stabilizatör/düzenleyici/dengeleyici” olarak da adlandırılırlar. Çünkü teorik<br />
olarak çok fazla tam agonist etkisi ve ortamda hiç agonist bulunmadığı durumdaki etkiler<br />
arasındaki kararlı durumu sağlarlar (Şekil 4-24 ve 5-14’ü karşılaştırınız).<br />
G proteinine kenetli reseptörlerde olduğu gibi ligand kapılı iyon kanallarında da parsiyel<br />
agonistler, doğal olarak mevcut tam agonist nörotransmitter miktarına bağlı olarak<br />
net agonist veya net antagonist olarak etki gösterebilir. Bu nedenle tam agonist nörotransmitter<br />
yokluğunda, parsiyel agonist net agonist olabilir (Şekil 5-14). İstirahat durumunda<br />
parsiyel agonist, iyon kanalı kenetli reseptörlerde bir dereceye kadar iyon akışında<br />
artışın ve sinyal iletimi sisteminde iletimin başlamasına neden olur. Fakat tam agonist bir<br />
nörotransmitter varlığında, aynı parsiyel agonist net antagonist haline gelir (Şekil 15-4).<br />
134 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
antagonist<br />
agonist<br />
agonist<br />
antagonist<br />
Agonist kanalın daha sık<br />
açılmasına neden olur.<br />
Antagonist yerini alır ve kanalı istirahat<br />
durumuna geri getirir.<br />
ŞEKİL 5-12 Agonist varlığında antagonist etkisi. Panel A’da iyon kanalına agonist bağlanır ve istirahat<br />
durumuna göre kanal daha sık açılır. Kırmızı agonistin bağlanma bölgesine tutunup resetörü kırmızıya<br />
çevirmesi ve iyon kanalının açılması şeklinde gösterilmiştir. Panel B’de sarı antagonist üstün geliyor ve<br />
kırmızı agonisti bağlanma bölgesinden ayırarak agonistin etkisini tersine çevirip tekrardan istirahat<br />
durumunu sağlıyor. Yani iyon kanalı agonist bağlanmadan önceki durumuna geri dönüyor.<br />
Bu nedenle sinyal çıkış düzeyini sıfıra kadar olmasa da daha düşük seviyeye indirir. Parsiyel<br />
agonistlerin kendiliğinden (spontan olarak) yetersiz nörotransmitter aktivitesini artırıken<br />
aşırı nörotransmitter aktivitesini de engelleyebilmesi, parsiyel agonistlere aynı<br />
zamanda düzenleyici ya da dengeleyici adı verilmesinin bir diğer nedenidir. Aynı moleküldeki<br />
ligand kapılı iyon kanalına etki eden bir agonist ve antagonist tedaviye çok ilginç<br />
ve yeni boyutlar katmaktadır. Bu kavram parsiyel agonistlerin teorik olarak tam agonistlerin<br />
eksikliği durumunda değil, yine teorik olarak aşırı miktarda oldukları durumlarda da<br />
tedavi için önerilmesine neden olmuştur. Bölüm 4’te G proteini kenetli reseptörlerde değinildiği<br />
üzere, ligand kapılı iyon kanallarında parsiyel agonistler, teorik olarak hem aşırı<br />
hem de azalmış nörotransmitter aktivitesinin bulunduğu durumları tedavi edici olabilir.<br />
Ligand kapılı iyon kanallarında parsiyel agonistler yeni yeni klinik kullanıma girmeye<br />
başlamıştır (Tablo 5-2) ve birçoğu henüz klinik gelişim aşamasındadır.<br />
Ters (invers) agonistler ligand kapılı iyon kanallarında basit antagonistlerden farklıdır<br />
ve nötral veya sessiz değillerdir. Ters agonistlerden de G proteinine kenetli reseptörlerle<br />
ilişkili olarak Bölüm 4’te bahsedilmiştir. Ligand kapılı iyon kanallarında ters<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
135
parsiyel<br />
agonist<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
İstirahat halinde kanal<br />
Parsiyel agonist reseptöre bağlanarak kanalın<br />
istirahat halinden daha sık fakat tam agonistten<br />
daha az sıklıkta açılmasını sağlar.<br />
ŞEKİL 5-13 Parsiyel agonistin etkileri. Panel A’da iyon kanalı istirahat durumundadır ve az sıklıkla açılır.<br />
Panel B’de parsiyel agonist, ligand kapılı iyon kanalındaki bağlanma bölgesini işgal ediyor ve iyon kanalının<br />
istirahat durumuna göre daha fazla ve daha sık, fakat tam agonistten daha az açılmasına neden olacak<br />
yapısal değişikliğe neden oluyor. Turuncu renkli parsiyel agonistin reseptörü kısmen turuncu renge<br />
çevirmesi fakat kanalı tam olarak açamaması şeklinde gösterilmiştir.<br />
agonistlerin reseptörlerde yapısal değişiklikler yaptığı düşünülmektedir. Bunlar önce kanalı<br />
kapatıp daha sonra inaktif durumda stabilize ederler (Şekil 5-16B). Bu inaktif yapı<br />
iyon akışında ve devamındaki sinyal iletiminde, istirahat halindekine (Şekil 5-16A) kıyasla<br />
işlevsel azalmaya neden olur. Bu azalma agonistin olmadığı (Şekil 5-16 A) veya sessiz<br />
antagonistin bulunduğu (Şekil 5-11B ve 5-17B) durumlardan bile daha fazladır.<br />
Antagonistler ters agonistler ile oluşan bu inaktif durumu geriye çevirirek, kanalı istirahat<br />
durumuna getirirler (Şekil 5-17B). Ters agonistler (Şekil 5-16B ve 5-17A) ligand kapılı<br />
iyon kanalının temel aktivitesini bile ortadan kaldırırlar.<br />
136 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
parsiyel<br />
agonist<br />
agonist<br />
Kanal istirahat durumunda<br />
Parsiyel agonist<br />
kanalın daha sık<br />
açılmasına neden olur.<br />
Bu durumda parsiyel<br />
agonist net agonist<br />
etkisi gösterir<br />
Parsiyel agonist<br />
kanalın daha az sıklıkla<br />
açılmasına neden olur.<br />
Bu durumda parsiyel<br />
agonist net<br />
antaagonist etkisi<br />
gösterir.<br />
Tam agonist kanalın maksimum ve<br />
daha sık açılmasını sağlar.<br />
ŞEKİL 5-14 Parsiyel agonistin net etkisi. Parsiyel agonistler ortamda bulunan agonist miktarına göre ya<br />
tam agonist gibi ya da tam antagonist gibi etki gösterir. Tam agonistin olmadığı durumda (sol tarafta)<br />
parsiyel agonist kanalın istirahat durumuna göre daha sık açılmasına neden olur; yani parsiyel agonist net<br />
agonist etki gösterir (soldan sağa doğru hareket). Fakat tam agonistin varlığında (sağ tarafta) parsiyel<br />
agonist tam agoniste kıyasla kanalın açılma sıklığını azaltır; yani net antagonist etki gösterir (sağdan sola<br />
doğru hareket).<br />
Birçok açıdan ters agonist, agonistin aksi yönde davranış gösterir. Eğer bir agonist<br />
sinyal iletimini bazal değere göre artırıyorsa, ters agonist bazal değerin de altında olacak<br />
şekilde azaltır. İstirahat durumunu düzenleyen (Şekil 5-17B ve 5-18) antagonistlerin aksine<br />
ters agonistler inaktive bir durumu düzenlerler (Şekil 5-16B ve 5-18). Ters agonistlerin<br />
bu inaktive durumlarının, sessiz antagonistlerin iyonotropik reseptörlerdeki istirahat<br />
durumundan klinik olarak ayrılıp ayrılamayacağı belirsizdir (Şekil 5-18). Ters agonistler<br />
günümüzde halen ilginç bir farmakolojik kavram olarak kalmaya devam etmektedir.<br />
Özetle iyon kanalı kenetli reseptörler agonist gibi davranırlar ve bu reseptörlerde yapısal<br />
değişiklikler meydana getirebilen tam agonist, parsiyel agonist, sessiz antagonist<br />
veya ters agonist etki gösteren ilaçlar tanımlanmıştır (Şekil 5-9). Sinyal iletiminin spektrumuna<br />
bu açıdan bakılacak olursa (Şekil 5-9) ajanların agonist spektrumunun her noktasındaki<br />
birbirinden farklılıklarını ve klinik etkilerindeki farklılıkları anlamak daha kolay<br />
olacaktır.<br />
Ligand kapılı iyon kanallarının farklı durumları<br />
Ligand kapılı iyon kanallarının daha önce yukarıda bahsedilen ve Şekil 5-9 ve Şekil 5-18<br />
arasından gösterilen agonist spektrumundakinden daha farklı durumları da mevcuttur. Şu<br />
ana kadar tartışılan durumlar, çoğunlukla agonist spektrumunda etki eden ajanların akut<br />
uygulanmasıyla ortaya çıkanlardır. Bu durumlar, tam agonistin neden olduğu yapısal değişikliklerle<br />
iyon kanalının tam açılmasından (Şekil 5-10B), ters agonist ile iyon kanalının<br />
maksimum kapalı olması (Şekil 5-16B) arasında geniş bir yelpazededir. Bu<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
137
antagonist<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
Parsiyel agonist reseptöre bağlanır ve<br />
istirahat durumunda daha sık<br />
açılmasını sağlar.<br />
Antagonist kanalın referans duruma<br />
(baseline) dönmesini sağlar.<br />
ŞEKİL 5-15 Parsiyel agonistin varlığında antagonist etkisi. Panel A’da parsiyel agonist bağlanma<br />
bölgesini işgal ediyor ve iyon kanalının istirahat durumundan daha sık açılmasına neden oluyor. Turuncu<br />
renkli parsiyel agonsitin bağlanma bölgesine tutunup reseptörü turuncu renge dönüştürmesi şeklinde<br />
gösterilmiştir. Panel B’de sarı antagonist üstün gelir ve turuncu parsiyel antagonisti bağlanma bölgesinden<br />
ayırarak etkisini geri çevirir. Yani iyon kanalı istirahat durumuna geri döner.<br />
spektrumdan ajanların akut etkileriyle meydana gelen yapısal değişiklikler zaman içinde<br />
değişime tabidir. Çünkü bu reseptörlerin özellikle kronik veya aşırı maruziyet durumlarında<br />
adapte olma özellikleri vardır.<br />
Şekil 5-19’da iyon kanalının istirahat durumu, açık olduğu durum ve kapalı olduğu durumlar<br />
tartışılmıştır. En iyi bilinen adaptif durumlar olan duyarsızlaşma ve inaktivasyon<br />
da yine şekil 5-19’da gösterilmiştir. Aynı zamanda inaktivasyonun akut ters agonist uygulanmasıyla<br />
oluşabilen bir durum olduğu ayrıntılı olarak tartışılmıştır. İlk önce iyon kanalında<br />
hızlı yapısal değişiklikle kanal kapanmakta, fakat zaman içerisinde kanal,<br />
antagonist tarafından göreceli olarak çabuk geri çevrilebilecek şekilde inaktif yapıda stabilize<br />
olmakta ve nihayetinde iyon kanalı istirahat durumunda geri stabilize olarak bu durumda<br />
kalmaktadır (Şekiller 5-16, 5-17 ve 5-18).<br />
Duyarsızlaşma ligand kapılı iyon kanallarının Şekil 5-19’da gösterilen bir diğer durumudur.<br />
İyon kanalı kenetli reseptör duyarsızlaşması agoniste uzun süreli maruziyetle<br />
oluşabilir (Şekil 5-20) ve reseptörlerin kendilerini aşırı uyarılmaya karşı korumalarının bir<br />
138 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ters<br />
agonist<br />
ters<br />
agonist<br />
ters<br />
agonist<br />
ters<br />
agonist<br />
kanal kapalı<br />
kanal kapalı<br />
ve inaktitive<br />
Kanal istirahat durumunda.<br />
Invers (ters) agonist kanalın daha az sıklıkla<br />
açılmasını sağlar ve sonunda inaktif<br />
durumda stabilize eder.<br />
ŞEKİL 5-16 Ters agonistin etkileri. Panel A’da iyon kanalı istirahat durumunda ve az sıklıkla açılmakta.<br />
Panel B’de ters agonist ligand kapılı iyon kanalındaki bağlanma bölgesini işgal eder ve kapanmasına<br />
neden olur. Bu agonistin etkisinin tersidir ve mor renkli ters agonistin reseptörü mor renge dönüştürmesi ve<br />
iyon kanalını kapatması şeklinde gösterilmiştir. Ters agonist iyon kanalını inaktif durumda stabilize eder. Bu<br />
durum kanalın üzerinde asma kilitle gösterilmiştir.<br />
yolu olabilir. Ligand kapılı iyon reseptörüne etki eden bir agonist ilk önce reseptör yapısında<br />
değişikliğe neden olarak kanalın açılmasını sağlar. Fakat agonistin varlığının devamı<br />
zaman içerisinde bir başka yapısal değişikliğe neden olur ve reseptör ortamda agonist bulunsa<br />
dahi zorunlu olarak agoniste cevap vermeyi durdurur (Şekil 5-20). Bu reseptör daha<br />
sonra duyarsızlaşmış olarak adlandırılır (Şekiller 5-19 ve 5-20). Bu durum başlarda agonistin<br />
ortadan kaldırılmasıyla izafi olarak hızlıca geri çevrilebilir (Şekil 5-20). Agonistin<br />
ortamda daha fazla, saatler boyunca, kalması durumunda ise reseptör basit duyarsızlaşma<br />
durumundan inaktivasyon (aktive olmama) durumuna geçer (Şekil 5-20). Bu durum agonistin<br />
ortadan kaldırılmasıyla kolayca geri dönmez. Agonistin yokluğunda reseptörün istirahat<br />
durumuna geçmesi saatlerce sürse de, reseptör yeniden agonist maruziyetine<br />
duyarlı hale gelir (Şekil 5-20).<br />
İnaktivasyon durumu belki de en iyi –normalde endojen nörotransmitter asetilkoline<br />
cevap veren ligand kapılı iyon kanalları olan- nikotinik kolinerjik reseptörlerle tarif edilebilir.<br />
Asetilkolin, asetilkolin esteraz enzimi ile hızlı bir şekilde hidrolize edildiğinden dolayı<br />
nikotinik reseptörleri nadiren duyarsızlaştırma veya inaktive edebilme şansına sahip<br />
olur. Fakat bir ilaç olan nikotin, asetilkolinesteraz ile hidrolize edilmez ve nikotinik kolinerjik<br />
reseptörleri şiddetle uyarmasıyla ünlüdür. Öyle ki reseptörler hızlı bir şekilde duyarsızlaşmakla<br />
kalmaz aynı zamanda kalıcı şekilde inaktive olurlar ve istirahat durumuna<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
139
antagonist<br />
ters<br />
agonist<br />
ters<br />
agonist<br />
antagonist<br />
Ters agonist kanalın inaktif durumda<br />
stabilize olmasına neden olur.<br />
Antagonist kanalın istirahat durumuna<br />
dönmesini sağlar.<br />
ŞEKİL 5-17 Ters agonist varlığında antagonist etkisi. Panel A’da ters agonist ligand kapılı iyon kanalı<br />
üzerindeki bağlanma bölgesini işgal ederek iyon kanalını inaktif durumda stabilize eder. Bu durum mor<br />
renkli ters agonistin reseptörü mor renge dönüştürüp, iyon kanalını kapatıp kilitlemesi şeklinde<br />
gösterilmiştir. Panel B’de sarı renkli antagonist üstün gelir ve mor renkli ters agonisti bağlanma<br />
bölgesinden ayırırarak iyon kanalını istirahat durumuna döndürür. Bu durumda antagonistin, ters agonist<br />
üzerine etkisi, agonist üzerindeki etkisine benzer. Bir başka deyişle iyon kanalını istirahat durumuna geri<br />
döndürür. Fakat ters agonistin varlığında antagonist kanal açılmasının sıklığını artırırken agonistin<br />
varlığında antagonist kanal açılmasının sıklığını azaltır. Yani antagonist agonist veya ters agonistin<br />
etkilerini geri çevirirken tek başına hiç bir etki göstermez.<br />
geçmek için agonistin saatler süren yokluğuna ihtiyaç duyarlar. Agonistlerle oluşan bu<br />
farklı reseptör durumları arasındaki geçişler Şekil 5-20’de gösterilmiştir. Nikotinik reseptörlerdeki<br />
duyarsızlaşma sigara ve madde kötüye kullanımı konulu bölümde daha ayrıntılı<br />
olarak tartışılmıştır.<br />
Allosterik modülasyon: PAM’lar ve NAM’lar<br />
Ligand kapılı iyon kanalları, kendilerine bağlanan nörotransmitter(ler)den daha başka<br />
maddelerle de düzenlenilir. Reseptör-iyon kanalı kompleksine nörotransmitterlerin bağlandığı<br />
bölgelerden farklı yerlerden bağlanan başka maddeler de mevcuttur. Bu bölgeler<br />
“allosterik’’ olarak adlandırılır ve buraya bağlanan ligandlar allosterik modülatör adını<br />
140 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ligand Kapılı İyon Kanallarının Ters Agonistlerle<br />
Kapanması ve İnaktive Olması ve<br />
Antagonistle Geri Çevrilmesi.<br />
ŞEKİL 5-18 Ters agonistin<br />
etkisinin antagonist tarafından<br />
geri çevirilmesi. Antagonistler<br />
ligand kapılı iyon kanallarında<br />
yapısal değişikliklere neden<br />
olarak reseptörleri istirahat<br />
durumunda stabilize ederler (Sol<br />
üstte). Agonist veya ters agonist<br />
bulunmadığı durumda da aynı<br />
durumdadırlar (sağ üstte). Ters<br />
agonistler iyon kanalını kapatan<br />
yapısal değişikliklere neden olur<br />
(sağ altta). Ters agonist uzun<br />
süreli bağlandığında iyon<br />
kanalını inaktif yapıda stabilize<br />
eder (sol altta). İyon kanalının<br />
bu inaktif stabilize yapısı<br />
antagonist ile istirahat<br />
durumunda stabilize olacak<br />
şekilde hızlıca tersine çevrilebilir<br />
(sol üstte).<br />
Antagonist ile stabilite edilen istirahat durumu<br />
istirahat durumu<br />
İnaktive durum antagonist ile<br />
muhtemelen anında geri çevrilir.<br />
İnverse agonist ile oluşan kapalı durum<br />
alır. Bu ligandlar nörotransmitterden ziyade modülatördürler. Çünkü nörotransmitterlerin<br />
yokluğunda tek başlarına çok az veya hiç etkileri yoktur. Allosterik modülatörler bu<br />
yüzden sadece nörotransmitter varlığında etki gösterir.<br />
Allosterik modülatörlerin iki formu vardır: Nörotransmitterin etkisini destekleyen ve<br />
bu nedenle pozitif allosterik modülatör (PAM) olarak adlandırılanlar ve nörotransmitterin<br />
işlevini bloke ederek bu nedenle negatif allosterik modülatörler (NAM) olarak adlandırılanlar.<br />
Özellikle nörotransmitterin kendi bölgesine bağlanmadığı durumda, PAM veya NAM<br />
kendilerine ait allosterik bölgelere bağlandıklarında herhangi bir etki oluşturmazlar. Fakat<br />
bir PAM, nörotransmitter kendi bölgesine bağlıyken allosterik bölgeye bağlandığında ligand<br />
kapılı iyon kanalında yapısal değişikliklere neden olarak kanalın tam agonistin tek<br />
başına oluşturduğu etkiden daha sık ve daha da fazla açılmasına neden olur (Şekil 5-21).<br />
PAM’a pozitif denilmesinin nedeni de budur.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
141
istirahat durumunda<br />
kanal<br />
kanal açık kanal kapalı duyarsızlaşmış kanal inaktive kanal<br />
ŞEKİL 5-19 Ligand kapılı iyon kanallarının beş durumu. Ligand kapılı iyon kanallarının iyi bilinen beş<br />
durumu burada özetlenmiştir. İstirahat durumunda ligand kapılı iyon kanalı tespit edilebilir sinyal iletimine<br />
neden olabilen ya da olmayan sürekli bazal aktivite ile birlikte seyrek olarak açılır. Açık durumda ligandkapılı<br />
iyon kanalları, kanaldan iyon akışına izin verecek şekilde açılır ve sinyal iletimine neden olur. Kapalı<br />
durumda, ligand kapılı iyon kanalları kapalıdır; iyon akışına izin vermez ve istirahat durumundakinden bile<br />
daha az sinyal iletimine neden olur. Kanal duyarsızlaşması reseptörün agoniste bağlı olduğunda dahi<br />
cevap veremediği adaptif bir durumdur. Kanal inaktivasyonu ise kapalı iyon kanalının zamanla inaktif<br />
yapıda stablize hale geldiği bir durumdur.<br />
Diğer taraftan nörotransmitterin agonist bağlanma bölgesine bağlıyken NAM’ın kendi<br />
allosterik bölgesine bağlanması ise ligand kapılı iyon kanalında yapısal değişikliğe neden<br />
olarak, nörotransmitterin normalde tek başına oluşturduğu etkinin azalmasına ya da bloke<br />
edilmesine neden olur (Şekil 5-22). Bu da NAM’ın negatif olarak adlandırılmasının nedenidir.<br />
GABA, glutamat ve ligand kapılı iyon kanallarının düzenlenmesi<br />
Benzodiazepinler PAM’lar için iyi bir örnektir. Bu ligandlar GABA-A tipi ligand kapılı<br />
klor kanallarında GABA’nın etkisini artırır (Şekil 5-23). GABA’nın GABA-A bölgesine<br />
bağlanması iyon kanalını açarak klorür iyonu akışını artırır. Benzodiazepin reseptörlerinde<br />
agonist etki gösteren benzodiazepinler ise GABA-A reseptör kompleksinin farklı yerlerinde<br />
GABA’nın etkisinin artırırlar. Bu etkiyi iyon kanalının daha sık ve daha fazla açılmasını sağlayıp<br />
klorür iyon akışını artırarak meydana getirirler (Şekil 5-23). Bu durum klinikte anksiyolitik,<br />
hipnotik, antikonvülzan, amnezik ve kas gevşetici etkilerin temelini oluşturur. Bu<br />
örnekte benzodiazepinler PAM bölgesinde tam agonist gibi etki eder (Şekil 5-23).<br />
Deneysel olarak tersi etki de elde edilebilir. Örneğin aynı bölgede etki gösteren benzodiazepin<br />
ters agonistlerinin de dahil olduğu NAM’lar böyle etki ederler. Her ne kadar bu<br />
ajanlar beklenildiği gibi, sadece deneysel olsa da benzodiazepin tam agonistlerinin tam tersi<br />
etkilere sahiptir (Şekiller 5-10 ve 5-16’yı karşılaştırınız). Özgül olarak benzodiazepin reseptörlerinde<br />
ters agonistler, iyon kanallarında klorür iletkenliğini sonlandırır ve panik ataklar,<br />
kasılmalar/nöbetler ve bellekte düzelmeye neden olurlar. Bu etkiler klinik olarak benzodiazepin<br />
tam agonistlerin etkilerinin tersidir. Bundan dolayı, aynı allosterik bölge ligandın tam<br />
agonist veya ters agonist olmasına bağlı olarak NAM veya PAM etkisi gösterebilir.<br />
Ligand kapılı iyon kanallarında NAM’lar için diğer örnekler de, NMDA glutamat reseptörlerindeki<br />
iyon kanallarında etki gösteren ilaç ve iyonlarıdır. Bu iyonotropik reseptörler,<br />
reseptörlerle ilişkili kalsiyum kanalını kapatan magnezyum iyonuyla bloke edilebilir<br />
(Şekil 5-24). Magnezyum bu etkiyi, glutamat ve glisinin yakınındaki membran kendiliğin-<br />
142 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ligand Kapılı İyon Kanallarının Agonist ile Açılması,<br />
Desentilizasyonu ve İnaktivasyonu<br />
istirahat durumu<br />
Akut agonist ile aktive<br />
edilen açık durum<br />
uzun süre etki eden<br />
agonist vasıtasıyla<br />
duyarsızlaşmış durum<br />
saatlerce<br />
süren etki<br />
saatler sonra<br />
İnaktive durum agonistin<br />
uzaklaşması ile hemen<br />
geri çevrilmez<br />
ŞEKİL 5-20 Agonist ile açılma, duyarsızlaşma ve inaktif duruma gelme. Agonistler ligand kapılı iyon<br />
kanallarının daha sık açılmasına neden olarak, istirahat durumuna göre iyon akımında artış meydana getirir.<br />
Agoniste maruziyetin uzaması ligand kapılı iyon kanalının duyarsız duruma gelmesine neden olur ve<br />
agonistin bağlı olduğu durumda bile cevap vermez. Agonistin ayrılması bu durumu oldukça hızlı biçimde<br />
geri döndürür. Fakat agonist daha uzun süre kalırsa yapısal değişikliğe neden olarak iyon kanalının inaktivasyonuna<br />
yol açar. Bu durum agonistin ayrılmasıyla hemen geri döndürülemez.<br />
den depolarize olana kadar, kanalın açılmasını sağlayan etkisini bloke ederek yapar (Şekil<br />
5-24). Kalsiyum kanalının açılabilmesine olanak sağlamak için eş zamanlı çalışan ve kotransmitter<br />
olarak adlandırılan iki agoniste ihtiyaç duyulduğu için NMDA reseptörleri kendine<br />
mahsus bir özelliğe sahiptir. Bu ko-agonistler veya ko-transmitterler glutamat ve<br />
glisindir. Her biri NMDA kompleksinde farklı bölgelere bağlanırlar (Şekil 5-24).<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
143
Pozitif Allosterik Modülasyon (PAM)<br />
membran<br />
içindeki<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
İyon kanalını oluşturan reseptörlere nörotransmitter bağlandığında,<br />
kanal daha sık açılır. Fakat hem nörotransmitter hem de pozitif<br />
allostarik modülatör (PAM) reseptöre bağlandığında kanal daha da sık açılır<br />
ve daha fazla iyonun hücreye girmesine neden olur.<br />
ŞEKİL 5-21 Pozitif allosterik modülatörler. Allosterik modülatörler iyon kanalı-kenetli reseptörlerinde<br />
nörotransmitter bölgelerinden farklı bölgelere bağlanan ligandlardır. Allosterik modülatörlerin tek başlarına<br />
etkileri yoktur fakat nörotransmitterlerin etkilerini artırır (pozitif allosterik modülatörler veya PAM) veya<br />
azaltırlar (negatif allosterik modülatörler veya NAM). Agonistin bağlı olduğu durumda pozitif modülatör<br />
kendi bölgesine bağlandığı zaman kanal agonistin bağlı olduğu zamankinden daha sık açılır ve bundan<br />
dolayı hücre içine daha çok iyon girer.<br />
NMDA ligand kapılı iyon kanallarından açık ve bloke edilmemiş kalsiyum akışı nörofizyolojik<br />
bir olgudur ve uzun süreli bellek oluşumuyla birlikte sinaptik plastisiteyi de<br />
tetikleyen bir mekanizma olan uzun süreli potansiyel artışı (LTP) için gerekli olabilir<br />
(Şekil 5-24). Bu durumun oluşabilmesi için glutamat ve glisin kendi nörotransmitter bölgelerine<br />
bağlandığında, depolarizasyon, NAM negatif allosterik modülatör magnezyumu<br />
ortadan kaldırmalıdır. Bu reseptör sistemleri bu nedenle bir çeşit rastlantı dedektörüdürler.<br />
Çünkü glutamat, glisin ve membran depolarizasyonunun varlığını aynı zamanda algılarlar.<br />
İlginç olarak NMDA reseptörleri için diğer NAM’lar PCP veya “melek tozu” diye de<br />
adlandırılan fensiklidindir ve yapıca anestezik bir madde olan ketamine benzer. Bu ajanlar<br />
kalsiyum kanalının içindeki bir bölgeye bağlanırlar fakat kanalı bloke etmek için sadece<br />
kanal açıkken kanalın içine girebilirler. PCP veya ketamin kendi NAM bölgelerine<br />
bağlandıklarında açılan kanaldan glutamat/glisin ortak iletimini önlerler.<br />
Diğer iyonotropik glutamat reseptörleri AMPA ve kainatttır ve bunlara bağlanan agonistler<br />
nedeniyle bu isimlerle anılırlar. (Şekil 5-25). Bu iyon kanalı kenetli reseptörler bir<br />
ko-transmittere ihtiyaç duymaksızın sadece glutamat ile yapısal değişikliğe uğrayarak<br />
açılırlar. Bu durum hızlı eksitatör nöronal iletime ve membran depolarizasyonuna neden<br />
olur ve uzun süre devam ederse glutamat bu reseptörde agonistle indüklenen duyarsızlaşma<br />
olarak tarif edebileceğimiz duruma neden olur (Şekil 5-25). Bu durumdan yukarıda<br />
bahsedilmiş ve Şekil 5-20’de gösterilmiştir.<br />
144 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Agonist Allosterik Modülasyon (NAM)<br />
membran<br />
içindeki<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
İyon kanalını oluşturan reseptörlere nörotransmitter bağlandığında,<br />
kanal daha sık açılır. Fakat hem nörotransmitter hem de negatif<br />
allosterik modülatör (NAM) reseptöre bağlandığında kanal daha az sıklıkla açılır<br />
ve daha az iyonun hücre içine girmesine izin verir.<br />
ŞEKİL 5-22 Negatif allosterik modülatörler. Allosterik modülatörler iyon kanalı-kenetli reseptörlerinde<br />
nörotransmitter bölgelerinden farklı bölgelere bağlanan ligandlardır. Allosterik modülatörlerin tek başlarına<br />
etkileri yoktur. Fakat nörotransmitterlerin etkilerini artırır (pozitif allosterik modülatörler) veya azaltırlar<br />
(negatif allosterik modülatörler). Agonistin bağlı olduğu durumda negatif modülatör kendi bölgesine<br />
bağlandığı zaman kanal agonistin bağlı olduğu zamankinden daha az sıklıkla açılır ve hücreye daha az<br />
iyon girişine izin verir.<br />
Psikofarmakolojik ilaç etki hedefleri olarak voltaja duyarlı iyon kanalları<br />
Yapı ve İşlevleri<br />
Tüm iyon kanalları nörotransmitter ligandlarla düzenlenmez. Hatta sinir iletimi, aksiyon<br />
potansiyelleri ve nörotransmitter salıverilmesi diğer bir tür iyon kanalları olan voltaja duyarlı<br />
veya voltaj kapılı iyon kanalları tarafından düzenlenir. Bu şekilde adlandırılmalarının<br />
nedeni açılıp kapanmalarının iyon şarjı veya bulundukları membrandaki voltaj<br />
potansiyeli ile düzenlenmesidir. Aksiyon potansiyeli olarak da adlandırılan, nörondaki<br />
elektriksel uyarı nöronal iletimdeki çeşitli nörokimyasal ve elektriksel olayların birleşimiyle<br />
tetiklenir. Bu olaylara nöronal iletinin anatomik temellerinin anlatıldığı 2. bölümde<br />
ve nöronal iletimin ve sinyal iletiminin kimyasal temellerinin anlatıldığı 3. bölümde ayrıntılı<br />
olarak değinilmiştir.<br />
Aksiyon potansiyeli elektriksel olarak Şekil 5-26’da gösterilmiştir. İlk faz sodyumun<br />
sodyum eksikliğine doğru “yokuş-aşağı” akışı ve nöronun iç ortamının negatif yüklenmesidir<br />
(Şekil 5-26A). Bu durum voltaj kapılı sodyum kanalının açılıp sodyumun içe akışına<br />
izin vermesiyle mümkün olur. Birkaç milisaniye sonra, kalsiyum kanallarında aynı<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
145
enzodiazepin<br />
GABA-A<br />
reseptörleri<br />
agonist<br />
pozitif allesterik<br />
modülasyon<br />
istirahat<br />
açık<br />
daha fazla<br />
açık<br />
ŞEKİL 5-23 Pozitif allosterik modülatör olarak benzodiazepinler. Benzodiazepinler GABA-A<br />
resptörlerinde pozitif allosterik modülatörlerdir. GABA, GABA-A reseptörlerinde kendi bölgesine<br />
bağlandığında iyon kanalından artmış klor akışına neden olur. GABA yokluğunda benzodiazepinler<br />
GABA-A reseptörlerine bağlandığında iyon kanalı üzerinde etkisi yoktur. Fakat GABA varlığında GABA-A<br />
reseptörlerine bağlandığı zaman GABA’nın etkisini artırarak klor akışını daha da artırır.<br />
glutamat<br />
GABA-A<br />
reseptörleri<br />
glisin<br />
ko- agonist<br />
depolarizasyon ve<br />
diğer mekanizmalar<br />
istirahat halinde fakat Mg 2+ bloke olmuş<br />
ko agonistler kanalı açar,<br />
fakat Mg 2+ ile bloke olur,<br />
depolarize değil<br />
açık<br />
ve<br />
bloke değil<br />
uzun süreli potansiyalizasyon<br />
sinaptik plastisite<br />
ŞEKİL 5-24 Negatif allosterik modülatör olarak magnezyum. Magnezyum NMDA glutamat reseptörlerinde<br />
negatif allosterik modülatördür. NMDA glutamat reseptörlerinin açılması için her ikisi de reseptör üzerinde<br />
ayrı bölgelere bağlanan glutamat ve glisinine ihtiyaç vardır. Aynı zamanda magnezyum bağlandığında ve<br />
membran depolarize olmadığında glutamat ve glisinin etkilerini önleyerek iyon kanalının açılmasına izin<br />
vermez. Kanalın açılması için glutamat ve glisin ligand kapılı iyon kanalı kompleksindeki bölgelerine<br />
bağlıyken depolarizasyon magnezyumu uzaklaştırmalıdır.<br />
mantıkla, sodyumun içeri hızlı akışıyla oluşan voltaj potansiyelinin değişmesiyle voltaj<br />
kapılı iyon kanallarının açılması gerçekleşir (Şekil 5-26B). Aksiyon potansiyeli sona erdiğinde<br />
nöronun bazal iç elektriksel ortamı normale dönerken, potasyum tekrar hücre<br />
içine girer ve sodyum hücre dışına pompalanır (Şekil 5-26C). Birçok psikotrop ilacın voltaja<br />
duyarlı sodyum kanalları (VDSK’lar) ve voltaja duyarlı kalsiyum kanalları<br />
(VDKK’lar) üzerinden etki ettiği düşünülmektedir. Bu bölümde bu tür iyon kanallarından<br />
bahsedilecektir. Potasyum kanalları psikotrop ilaçlar tarafından pek hedeflenmediğinden<br />
göz önüne alınmayacaktır.<br />
146 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
açık ve<br />
depolarize<br />
AMPA, kainat<br />
reseptörler<br />
glutamat<br />
agonist<br />
uzamış<br />
agonist<br />
duyarsızlaşmış<br />
istirahat<br />
açık<br />
&<br />
depolarize<br />
hızlı eksitatör nöronal ileti<br />
ŞEKİL 5-25 AMPA ve kainat reseptörlerinde glutamat. NMDA reseptörlerinden farklı olarak AMPA ve<br />
kainat reseptörleri kanalın açılması için sadece glutamatın bağlanmasına ihtiyaç duyarlar. Bu hızlı eksitatör<br />
nöronal iletiye ve membran depolarizasyonuna neden olur. Agonist glutamatın uzun süre bağlanması<br />
reseptör duyarsızlaşmasına neden olarak kanalın kapanmasına ve geçici olarak agoniste yanıt<br />
verilmemesine neden olur.<br />
Aksiyon Potansiyelinin İyonik Komponentleri<br />
ŞEKİL 5-26 A,B ve C Aksiyon potansiyelinin iyonik komponentleri. Aksiyon potansiyelinin iyonik<br />
komponentleri grafik olarak burada gösterilmiştir. İlk önce voltaja duyarlı sodyum kanalları açılarak,<br />
nöronun negatif yüklü iç ortamına ‘‘yokuş-aşağı’’ sodyum akışına izin verilir (A). Sodyum akışı sonucu<br />
oluşan voltaj potansiyel değişimi, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının açılmasını tetikler ve kalsiyum içe<br />
akışına izin veririlir (B). Aksiyon potansiyeli sona erdikten sonra potasyum hücreye girerken sodyum dışarı<br />
pompalanarak nöronun bazal iç elektriksel ortamı yeniden sağlanır (C).<br />
Voltaja duyarlı sodyum kanalları (VDSK’lar)<br />
Voltaja duyarlı kalsiyum ve sodyum kanallarının iyon kanalı yapıları birçok açıdan benzerdir.<br />
Her ikisi de kanalın kendisini oluşturan ve iyonların membranın bir tarafından<br />
diğer tarafına geçişine olanak sağlayan gözeneğe sahiptirler. Fakat voltaj kapılı iyon kanalları<br />
membranlardaki bir gözenekten daha karmaşık bir yapıya sahiptirler. Bu kanallar<br />
alt birimler olarak bilinen uzun aminoasit dizilerinden meydana gelir. Dört farklı alt birim<br />
birleşerek alfa alt birimi olarak adlandırılan kritik gözeneği meydana getirir. İlave olarak<br />
dört alt-birimle ilişkili diğer proteinler mevcuttur ve düzenleyici işlevleri olduğu düşünülmektedir.<br />
Burada taslak olarak bir voltaja duyarlı iyon kanalı oluşturalım ve kanalı oluşturan her<br />
bir proteinin bilinen işlevlerini tarif edelim. Alfa gözenek oluşturan proteinin alt biriminin<br />
altı transmembran segmenti varıdır (Şekil 5-27). Dört numaralı transmembran segmenti<br />
membran boyunca elektriksel yük değişikliklerini tespit etmesinden dolayı voltaja duyarlı<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
147
hücre dışı<br />
Voltaja Dayalı İyon Kanalının Gözeneği Altı<br />
Transmembran Bölgeye Sahiptir.<br />
hücre içi<br />
ŞEKİL 5-27 Voltaja duyarlı iyon<br />
kanalının alfa gözenek alt birimi.<br />
Voltaja duyarlı iyon kanalının alfa gözenek<br />
yapısı, her biri altı<br />
transmembran segmentine sahip dört<br />
alt birimden oluşur. Tek bir alt birim<br />
burada gösterilmiştir. Dördüncü<br />
segment voltaj sensörü veya<br />
voltmetredir. Membran boyunca yük<br />
farklılıklarını tespit eder ve proteinin<br />
geri kalanını yapısal değişikliklerin<br />
başlatılması için uyararak kanalın<br />
açılıp kapanmasını sağlar. Alfa<br />
gözenek biriminin yapısı hem<br />
sodyum hem de kalsiyuma duyarlı<br />
kanallarda, alt birimi oluşturan amino<br />
asit dizilimindeki farklılıklara rağmen<br />
aynıdır.<br />
kanalın elektriksel olarak en duyarlı kısmıdır. Dört numaralı transmembran segmenti voltmetre<br />
gibi işlev görür, membran boyunca iyon yükünde bir değişiklik tespit ettiğinde proteinin<br />
diğer kısımlarını uyararak iyon kanalında yapısal değişiklikleri başlatır ve iyon<br />
kanalının açılıp kapanmasını sağlar (Şekil 5-27). Aynı genel yapı voltaja duyarlı sodyum<br />
ve kalsiyum kanalları için de geçerlidir fakat protein alt birimlerinin aminoasit dizilimi<br />
kalsiyum kanallarıyla karşılaştırlıdığında sodyum kanallarında farklılık gösterir.<br />
Voltaja duyarlı iyon kanallarının her bir alt biriminde 5. ve 6. transmembran segmentleri<br />
arasında hücre dışı (ekstraselüler) amino asit kıvrımı bulunur (bkz.Şekil 5-27).<br />
Bu amino asit dizisi “iyonik filtre” olarak işlev gösterir ve gözeneğin dış açıklığını örtecek<br />
şekilde yerleşmiştir. Sodyum kanalından sadece sodyum iyonlarının geçişine izin verecek<br />
şekilde Şekil 5-28A’da, kalsiyum kanalından ise sadece kalsiyum iyonlarının<br />
geçişine izin verecek şekilde Şekil 5-28B’de süzgeç şeklinde resmedilmiştir.<br />
Bu protein yapının sodyum kanalı türündeki dört kopyası bir araya dizilerek voltaja<br />
duyarlı sodyum kanalının iyon kanalı gözeneğini oluştururlar (Şekil 5-29A). Bu dört alt<br />
birimi birbirine bağlayan sitoplazmik amino asit kıvrımları sodyum kanalının çeşitli işlevlerini<br />
düzenleyen bölgelerdir. VDSK’nın 4. ve 3. alt birimleri arasındaki bağlayıcı kıvrımda<br />
“tıkaç” görevi görerek kanalı kapatan amino asitler bulunur. Amino asit zincirindeki<br />
bu “gözenek inaktivatörü” bir top gibi, gözeneğin iç membran yüzeyinde kanalı tıkar<br />
(Şekil 5-29A). Bu gözeneğin fiziksel olarak bloke edilmesi anlamına gelir ve banyo küvetlerindeki<br />
eski tıkaçları anımsatmaktadır. Voltaja duyarlı sodyum kanalının alfa gözeneğini<br />
oluşturan alt birimi Şekil 5-29B’de gözeneğin ortasında bir delik olarak gösterilmiş<br />
ve gözeneği içeriden tıkamaya hazır bir gözenek inaktivatörü şeklinde resmedilmiştir.<br />
Kitaplarda, birçok şekilde, voltaja duyarlı iyon kanalları hücrenin dış tarafında şeklin<br />
üst tarafında gösterilmektedir; Şekil 5-29A ve B’de de yine bu şekilde gösterilmiştir. Burada<br />
kanalın hücrenin içindeyken nasıl göründüğü de şeklin üst tarafında gösterilmiştir.<br />
Bu kitapta kanallar nöronun içindeki presinaptik membranlarda yukarı ve nöronun dışında-<br />
sinapsta ise aşağı olacak şekilde aynen Şekil 5-29C’de olduğu gibi gösterilmiştir.<br />
Her iki durumda da kanal kapalı veya inaktifken, sodyum nöronun dışında tutulur ve<br />
kanal açıkken, aktifken ve gözenek inaktive edici amino asit kıvrımı ile tıkanmamışken<br />
sodyum akışının yönü nöronun içine doğrudur.<br />
Voltaja duyarlı sodyum kanalları bir veya daha fazla düzenleyici proteine sahip ola-<br />
148 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5. ve 6. Bölgeler Arasındaki Kıvrım-İyonik Filtre<br />
Voltaja duyarlı sodyum kanalı<br />
hücre dışı<br />
hücre içi<br />
ŞEKİL 5-28A Voltaja duyarlı sodyum kanalının iyonik filtresi. Alfa gözenek biriminin transmembranal 5.<br />
ve 6. segmentleri arasındaki ekstraselüler kıvrım iyon filtresi gibi davranır (süzgeç olarak resmedilmiştir).<br />
Burada voltaja duyarlı sodyum kanalının alfa gözenek ünitesiyle birlikte sadece sodyum iyonlarının<br />
hücreye girişine izin veren iyonik filtre gösterilmiştir.<br />
bilirler. Bunlardan bazıları transmembran alanında bulunur ve alfa gözeneği oluşturan alt<br />
birimiyle yan yana bulunurlar ve beta alt birimi olarak adlandırılırlar. Bu alt birimlerin işlevleri<br />
tam olarak anlaşılamamıştır. Fakat alfa alt birimin etkilerini düzenleyerek dolaylı<br />
yoldan kanalın açılıp kapanmasını etkileyebilirler. Belki de beta alt birimleri fosfoproteinlerdir<br />
ve fosforilasyon veya defosforilasyon durumunları ile iyon kanalı üzerine etkilerini<br />
sergiliyor olabilirler. Hatta alfa alt birimi kendisi bir fosfoprotein olabilir ve kendi<br />
fosforilasyon durumu sinyal iletim sistemleri tarafından düzenleniyor, bu durum da iyon<br />
çevresindeki değişikliklere göre iyon kanalının duyarlılığını artırıyor veya azaltıyor olabilir.<br />
Bu konuya Bölüm 3’te sinyal iletimi sisteminin bir bölümü olarak değinilmiştir.<br />
Bazı durumlarda iyon kanalları nöronal iletim tarafından uyarılmış üçüncü, dördüncü<br />
veya bunu izleyen haberciler gibi davranabilir (Bkz. Şekiller 3-19, 3-20 ve 3-21A ve B).<br />
Hem beta alt-birimleri hem de alfa alt biriminde psikotrop ilaçların etki gösterdiği çeşitli<br />
bölgeler olabilir; özellikle de bazıları duygu durumu düzenleyici olarak çok faydalı olan<br />
veya kronik ağrı tedavisinde de kullanılan anti konvülzan ilaçlar gibi. Bu gruplarda yer<br />
alan özgül ilaçlardan, duygu durumu düzenleyiciler ve ağrı konulu ilerideki bölümlerde<br />
bahsedilecektir.<br />
VDSK’nın üç değişik durumu Şekil 5-31’de gösterilmiştir. Kanal alfa biriminden<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
149
5. ve 6. Bölgeler Arasındaki Kıvrım-İyonik Filtre<br />
Voltaja duyarlı kalsiyum kanalı (VDKK)<br />
hücre dışı<br />
hücre içi<br />
Şekil 5-28B Voltaja duyarlı kalsiyum kanalının iyonik filtresi. Alfa gözenek biriminin transmembranal 5.<br />
ve 6. segmentleri arasındaki ekstraselüler kıvrım iyon filtresi gibi davranır (süzgeç olarak resmedilmiştir).<br />
Burada voltaja duyarlı kalsiyum kanalının alfa gözenek ünitesiyle birlikte sadece kalsiyum iyonlarının<br />
hücreye girişine izin veren iyonik filtre gösterilmiştir.<br />
maksimum iyon akışına izin verecek durumda açık ve aktif olabilir (Şekil 5-31, sol). Sodyum<br />
kanalı iyon akışını durdurmak istediğinde, bunu gerçekleştirebileceği iki durum vardır.<br />
Bir durumda hızlıca gözenek inaktivatörü içeri doğru kıvrılarak iyon akışını o kadar<br />
çabuk durdurur ki kanal henüz kapalı hale bile geçemez (Şekil 5-31, orta). İnaktivasyonun<br />
diğer bir durumunda ise iyon kanalının şeklindeki yapısal değişiklikler sonucu kanal<br />
kapanır (Şekil 5-31, sağ). Gözeneğin inaktivasyonu çok hızlı bir inaktivasyon mekanizması<br />
olabilir. Kanal kapanma mekanizması ise daha kararlı bir inaktivasyon durumu olabilirse<br />
de, bu kavramlar henüz tam olarak aydınlatılabilmiş değildir.<br />
Sodyum kanallarının birçok alt tipi vardır. Bununla beraber, farklı beyin bölgelerinde<br />
bulunmaları, farklı işlevleri, farklı ilaç etkileri göstererek birbirlerinden hangi açılardan farklı<br />
oldukları konusu yeni yeni açıklığa kavuşmaktadır. Psikofarmakologlar için ilgi çekici olan<br />
konu, bazılarının duygu durumu düzenleyici ve ağrı kesici özelliği de olan birçok anti konvülzan<br />
ilacın etki yerinin çeşitli sodyum kanalları olmasıdır (Şekil 5-32). Mevcut çoğu antikonvülzan<br />
ilacın, birçok iyon kanalı tipinin bir çok bölgesini de içeren etki yerleri olabilir.<br />
Anti-konvülzanların, voltaja duyarlı iyon kanallarındaki özgül moleküler bölgeler-<br />
150 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dört alt birimin bir araya gelerek, Voltaja Duyarlı Sodyum Kanalının<br />
Alfa Gözenek alt birimini oluşturması<br />
hücre dışı<br />
hücre dışı<br />
hücre içi<br />
gözenek<br />
inaktivasyonu<br />
gözenek<br />
inaktivasyonu<br />
hücre içi<br />
hücre içi<br />
pore<br />
inaktivasyonu<br />
ŞEKİL 5-29A, B ve C. Voltaja duyarlı sodyum kanalının alfa gözeneği. Voltaja duyarlı sodyum kanalının<br />
alfa gözenek yapısı dört alt birimden oluşur (A). 3. ve 4. alt birimler arasındaki hücre içi kıvrımdaki<br />
aminoasitler kanalı ‘‘tıkayarak’’ gözenek inaktivatörü gibi davranır. Burada alfa biriminin görüntüsel<br />
versiyonu ayrıca, ekstraselüler kısım üstte (B) ve intraselüler kısım üstte (C) olacak şekilde gösterilmiştir.<br />
deki etkileri, özellikle klinikte kullanılan mevcut psikotrop ilaçlar için daha yeni yeni netleşmektedir.<br />
Her ne kadar Şekil 5-32’de gösterilen her ajan çeşitli iyon kanallarında ilave<br />
bölgelere bağlanabilse de, öyle görünüyor ki, iyon kanalının içerisinde alfa gözenek bölgesinde<br />
çeşitli anti-konvülzan ilaçların bağlandığı anahtar bir bölge mevcuttur. Bu bağlanma<br />
bölgesinin gerçekten de bir reseptör olup olmadığı veya antikonvülsan, duygu<br />
durum düzenleyici, kronik ağrı kesici olup olmadığı veya yan etkileri düzenleyip düzenlemediği<br />
henüz kanıtlanamamıştır. Bununla beraber, öne çıkan bir hipoteze göre, epileptik<br />
nöronlarda sodyum kanallarının bu bölgesine etki eden ajanların nöbetleri azalttığı,<br />
bipolar manide mediatör nöronlardaki sodyum kanallarının bu bağlanma bölgesine etki<br />
eden aynı ajanların ise duygu durumu düzenlediği ve son olarak yine bu ajanların kronik<br />
ağrıyı düzenleyen nöronlardaki sodyum kanallarında ağrıyı azalttığı ileri sürülmüştür.<br />
Özgül ilaçların özgül etkilerinden ilgili hastalıkları içeren bölümlerde bahsedilecektir.<br />
Voltaja duyarlı Kalsiyum Kanalları (VDKK)<br />
VDKK ve VDSK’nın sedece adları değil birçok özelliği de benzerdir. Sodyum kanalı kuzenleri<br />
gibi voltaja duyarlı kalsiyum kanalları da altı transmembran segmentli alt birimlere<br />
sahiptir. Bir voltmetre olan Segment 4 ve bir iyonik filtre gibi davranan 5. ve 6.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
151
Voltaja duyarlı sodyum kanallarının bir veya<br />
birden fazla düzenleyici proteinleri olabilir<br />
(örn. beta birimleri)<br />
ŞEKİL 5-30 Voltaja duyarlı sodyum<br />
kanalının yapısı. Voltaja duyarlı<br />
sodyum kanalları beta alt birimi olarak<br />
adlandırılan ve alfa biriminin<br />
transmembran bölümünün yan<br />
tarafında yer alan bir veya iki<br />
düzenleyici proteine sahip olabilirler.<br />
Beta alt biriminin işlevi henüz iyi<br />
anlaşılamamıştır.<br />
hücre içi<br />
hücre dışı<br />
Voltaja Duyarlı Sodyum Kanalının Üç Durumu (VDSK)<br />
açık inaktive edilmiş kapalı ve inaktive edilmiş<br />
ŞEKİL 5-31 Voltaja duyarlı sodyum kanalının durumları. Bu kanallar iyon kanalının açık ve aktif olduğu<br />
ve alfa biriminden iyon akışının olduğu açık durumda olabilir (solda). Voltaja duyarlı sodyum kanalları aynı<br />
zamanda, kanalın henüz kapanmadığı fakat gözenek inaktivatörü ile tıkanarak iyon akışının önlendiği<br />
inaktive edilmiş durumda da bulunabilir (ortada). Son olarak üçüncü durum olarak, iyon kanalıdaki yapısal<br />
değişiklikler kapanmasına neden olur (sağda).<br />
segmentleri birleştiren ekstraselüler amino asit dizisi de mevcuttur (Şekil 5-27). Bu kanallar<br />
sodyum yerine kalsiyumun hücre içine girişine izin veren bir süzgeç gibi çalışır<br />
(Şekil 5-28B). Amino asitlerin dizilişleri sodyum ve kalsiyum kanalları arasında farklılık<br />
göstermekle beraber, genel olarak oldukça benzer yapı ve organizasyona sahiptirler.<br />
152 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
VDSK’larında duygu-durumu düzenleyicilerinin<br />
muhtemel bağlanma bölgeleri<br />
hücre içi<br />
ŞEKİL 5-32 Bazı duygu durumu düzenleyiciler<br />
için VDSK’larındaki<br />
bağlanma bölgeleri. Birçok antikonvülzan<br />
ajanın voltaja duyarlı<br />
sodyum kanalları üzerinden etki<br />
ettiğine inanılmaktadır. Lamotrijin,<br />
karbamazepin, ve okskarbazepinin<br />
voltaja duyarlı sodyum kanallarında<br />
iyon kanalının kendisine bağlandığı<br />
düşünülmektedir.<br />
lamotrijin<br />
karbamazepin<br />
okskarbazepin<br />
hücre dışı<br />
Volataja duyarlı sodyum kanalları gibi VDKK’nda da 4 alt birim bir araya gelerek,<br />
kalsiyum kanalında alfa-1 diye adlandırılan gözenek yapısını oluştururlar (Şekil 5-33).<br />
Birleştirici amino asit dizisinin kalsiyum kanalının işlevlerini düzenleyen işlevsel aktiviteleri<br />
vardır; ancak bu sodyum kanallarından farklılık gösterir. Voltaja duyarlı kalsiyum<br />
kanalları için daha önce sodyum kanallarında bahsedilen ve Şekil 5-29 ve 5-31’de gösterilen<br />
tıkaç görevi gören bir gözenek inaktivatörü yoktur. Bunun yerine voltaja duyarlı<br />
kalsiyum kanalının ikinci ve üçüncü alt birimini birleştiren amino asitler, “kapan” gibi çalışarak<br />
sinaptik veziküllerle bağlanıp sinaptik nöronal iletim sırasında sinapsa nörotransmitter<br />
salıverilmesini düzenlerler (Şekil 5-33). Kalsiyum kanalının Şekil 5-33’deki<br />
yerleşimi Şekil 5-33A ve B için hücrenin dışında sayfanın üst kısmında, Şekil 5-33C’de<br />
ise hücrenin içerisinde sayfanın üst kısmındadır. Böylece okuyucular bu kanalların boşlukta<br />
nasıl değişik şekillerde görünebileceğini gözlerinde canlandırabilirler. Tüm durumlarda<br />
kanal açılıp iyon akışına izin verildiği zaman iyon akışının yönü hücrenin<br />
dışından içine doğrudur.<br />
Gama, beta ve alfa-2 delta diye adlandırılan bir çok protein alfa-1 gözenek oluşturan<br />
alt birime bitişiktir (Şekil 5-34). Burada gösterilen membrana yayılan gama alt birimi,<br />
sitoplazmik beta alt birimi ve transmembranik delta parçasıyla ekstraselüler alfa-2 parçasıyla<br />
iki bölümden oluşup “tuhaf protein” olarak da adlandırılan alfa-2 delta alt-birimleridir<br />
(Şekil 5-34). Voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa-1 gözenek oluşturan<br />
birimiyle ilişkili bütün bu proteinlerin işlevleri yeni anlaşılmaya başlanmıştır. Fakat alfa-<br />
2 delta proteininin bazı özgül psikotrop ilaçların hedefi olduğu ve iyon kanalının açılıp<br />
kapanmasındaki yapısal değişiklikleri düzenlemede rolü olabileceği şimdiden bilinmektedir.<br />
Bekleneceği üzere VDKK’nın bir çok alt tipi vardır (Tablo 5-5). Voltaja duyarlı kalsiyum<br />
kanallarının geniş kapsamı, “kalsiyum kanalı” teriminin çok genel ve kafa karıştırıcı<br />
olabileceğine işaret etmektedir. Örnek olarak daha önceki bölümde bahsedilen,<br />
özellikle glutamat ve nikotinik kolinerjik iyonotropik reseptörlerle ilişkili, ligand kapılı<br />
iyon kanallarıyla ilişkili kalsiyum kanalları burada konu edilen voltaja duyarlı kalsiyum<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
153
Voltaja Duyarlı Kalsiyum Kanallarının (VDKK) Kalsiyumu İçin,<br />
Dört Alt Birim Biraraya Gelerek Alfa-1 Gözenek Alt birimi veya Kanalını Oluşturur.<br />
hücre dışı<br />
hücre dışı<br />
hücre içi<br />
kapan<br />
hücre içi<br />
hücre içi<br />
hücre dışı<br />
ŞEKİL 5-33 A, B ve C. Voltaja duyarlı kalsiyum kanalının Alfa 1 gözeneği. Voltaja-duyarlı kalsiyum<br />
kanalının alfa gözneği, alfa-1 birimi olarak adlandırılır ve 4 alt birimden oluşur (A). İkinci ve üçüncü alt<br />
birimler arasındaki sitoplazmik kıvrımdaki amino asitler, sinaptik veziküller ile birleşmek için kapan olarak<br />
görev yaparak nörotransmitter salıverilmesini kontrol eder (A). Alfa-1 biriminin ikonik versiyonu,<br />
ekstraselüler kısmın yukarıda olduğu ve intraselüler kısmın yukarıda olduğu durumlarla birlikte burada<br />
gösterilmiştir (C).<br />
kanallarından tamamen farklı bir tür iyon kanalı sınıfındandır. Daha önce bahsedilen iyon<br />
kanalı sınıfını VDKK’ndan ayırmak için bunlar ligand kapılı iyon kanalları, iyonotropik<br />
reseptörler veya iyon kanalı kenetli reseptörler olarak adlandırılırlar.<br />
Psikofarmakolojiyi en çok ilgilendiren VDKK alt türü, nörotransmitter salıverilmesini<br />
düzenleyen presinaptik kanallardır ve bunlar belli psikotrop ilaçların hedefidir. Bu alt tür sınıflandırması<br />
Tablo 5-5’de gösterilmiştir ve bu kanallar N veya P/Q kanalları diye bilinir.<br />
İyi bilinen diğer bir VDKK alt türü de L kanallarıdır. Bu kanal sadece merkezi sinir<br />
sisteminde bulunmaz. Merkezi sinir sistemindeki işlevleri yeni yeni açıklığa kavuşmakla<br />
154 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 5-5 Voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alt-tipleri<br />
Gözenek Oluşturan<br />
Tip Alt-birim Yerleşim yeri İşlev<br />
L Ca v 1.2,1.3 Hücre gövdesi, dendritler Gen ekspresyonu, sinaptik integrasyon<br />
N Ca v 2.2, Sinir uçları, Transmitter salıverilmesi,<br />
Dendritler, hücre gövdesi Sinaptik integrasyon<br />
P/Q Ca v 2.1 Sinir uçları, Transmitter salıverilmesi,<br />
Dendritler, hücre gövdesi Sinaptik integrasyon<br />
R Ca v 2.3 Dendritler, hücre gövdesi, Ardışık ateşleme, sinaptik integrasyon<br />
Sinir uçları<br />
Transmitter salıverilmesi<br />
T Ca v 3.1, 3.2, 3.3 Hücre gövdesi, dendritler Pacemaker, ardışık ateşleme,<br />
sinaptik integrasyon<br />
Voltaja Duyarlı Kalsiyum Kanalları (VDKK)’ları<br />
Birçok İlişkili Düzenleyici<br />
Proteine Sahiptir.<br />
ŞEKİL 5-34 Voltaja duyarlı kalsiyum<br />
kanalının yapısı. Voltaja duyarlı kalsiyum<br />
kanalları birden fazla düzenleyici proteine<br />
sahiptir. Gama birimleri membranda yer<br />
alırken beta birimleri intraselülerdir. Alfa-2<br />
delta birimleri iki bölümden oluşur;<br />
membranda yer alan delta kısmı ve<br />
ekstraselüler alfa-2 kısmı.<br />
hücre içi<br />
hücre<br />
birlikte, damar düz kaslarında kan basıncını düzenlerler. Dihidropridin kalsiyum kanal<br />
blokerleri olarak bilinen bir ilaç grubu terapötik antihipertansif ilaçlarla etkileşerek kan<br />
basıncını düşürür. R ve T tipi kanallar da ilgi uyandırmaktadır ve bazı antikonvülzan ve<br />
psikotrop ilaçlar bu reseptörlerle etkileşir. Fakat bu kanalların asıl rolleri halen araştırma<br />
konusudur.<br />
Presinaptik N ve P/Q kanalları nörotransmitter salıverilmesinde özel bir role sahiptir.<br />
Çünkü sinaptik veziküllere moleküler “kıskaç proteinleri” ile bağlıdır (Şekil 5-35). Bu<br />
kanallar sinaptik veziküllere kancalanmış gibidir. Bazı uzmanlar bunu postsinaptik nöronda<br />
sinir uyarımı gelir gelmez ateşlenmeye hazır (Şekil 5-35B) nörotransmitter yüklü<br />
sinaptik veziküler mermi ile doldurulmuş horozlu tabancaya benzetmiştir (Şekil 5-35A).<br />
N ve P/Q kanallarını sinaptik veziküllere bağlayan kıskaç proteinlerinin yapısal ayrıntıları<br />
Şekil 5-36’da gösterilmiştir. Eğer bir ilaç, kanalın açılması ve içeriye kalsiyum akı-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
155
Presinaptik Voltaja Duyarlı N veya P/Q Kalsiyum Kanalının açılması<br />
Nörotransmitter Salıverilmesini Tetikler<br />
glutamat<br />
vezikül<br />
snare<br />
ŞEKİL 5-35 A ve B. N ve P/Q Voltaja duyarlı kalsiyum kanalları. Psikofarmakolojiyle ilişkili voltaja duyarlı<br />
kalsiyum kanalları çoğunlukla N ve P/Q olarak adlandırılır. Bu iyon kanalları presinaptiktir ve<br />
nörotransmitter salıverilmesinin düzenlenmesinde görev alırlar. Alfa-1 biriminin ikinci ve üçüncü alt<br />
birimleriyle ilişkili intraselüler amino asitler, sinaptik veziküllere kanca atan bir kıskaç oluşturur (A). Bir sinir<br />
iletisi geldiğinde, kıskaç ‘ateşlenir’ken nörotransmitter salıverilmesi gerçekleşir (B).<br />
şını etkiliyorsa sinaptik vezikül voltaja duyarlı kalsiyum kanalına bağlı olarak kalır. Bundan<br />
dolayı nöronal ileti önlenebilir ve ağrı, nöbet, mani, anksiyete gibi aşırı nöronal iletinin<br />
olduğu durumlarda bu istenilen bir etki olabilir. Bu mekanizma bazı antikonvülzan<br />
ilaçların etkisini de açıklamaktadır (Tablo 5-6).<br />
Sinaptik vezikülde SV2A diye adlandırılan ve mekanizması belli olmayan yeni bir<br />
taşıyıcı Şekil 5-36’da gösterilmiştir. Taşıyıcılar bölüm 4’te ayrıntılı olarak ele alınmıştır.<br />
Bir antikonvülzan olan levetirasetam bu bölgeye seçici ve kendine özgül bir şekilde bağlanır.<br />
İlacın bu mekanizma ile nörotransmitter salıverilmesi ve eksitatör nöronal iletimi<br />
etkilediği, sonucunda da nöbetleri azalttığı düşünülmektedir.<br />
Nörotransmitter salıverilmesi presinaptik voltaja duyarlı N ve P/Q kanallarının varlık<br />
nedenidir. Presinaptik alana bir sinir uyarısı geldiğinde membran boyunca yükün değişmesine<br />
neden olur ve VDKK açılarak kalsiyum içeri girer. Bunun sonucunda vezikül presinaptik<br />
membranla bütünleşerek, nörotransmitter içeriğini sinaptik boşluğa dökerek<br />
nöronal iletimi etkiler (Şekil 5-35). Elektriksel uyarının bu şekilde kimyasal iletiye dönüşümü<br />
kalsiyum ile tetiklenir ve bazı durumlarda uyarılma-salgılama eşleşmesi olarak<br />
da adlandırılır.<br />
Presinaptik N ve P/Q voltaja duyarlı kalsiyum kanallarındaki alfa-2 delta bölgesi, alfa-<br />
2 delta ligandları diye bilinen pregabalin ve gabapentin adlı antikonvülzan ilaçların hedef<br />
bölgesidir (Şekil 5-37). Bunlar voltaja duyarlı iyon kanallarında etkili psikoterapötik ve<br />
tüm antikonvülzan ilaçlar arasında etki mekanizması en iyi tanımlanmış ilaçlardandır.<br />
Pregabalin ve gabapentin ekstraselüler boşlukta, alfa-2 proteininin son kısmına yakın bir<br />
bölgeye ve tercihan iyon kanalı açıkken bağlanır (Şekil 5-37). Yani pregabalin ve gabapentin<br />
VDKK’nın alfa-2 delta proteinin “açık kanal yapısına” bağlanır (Şekil 5-37B).<br />
156 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 5-6 Voltaja duyarlı iyon kanallarını teorik olarak hedefleyen psikotrop ilaçlar<br />
İlaç Kanal Bağlanma Bölgesi Terapötik Etki<br />
gabapentin VDKK Alfa-2 delta ligand Antikonvülzan, nöropatik ağrı, anksiyete,<br />
yavaş dalgalı uyku<br />
pregabalin VDKK Alfa-2 delta ligand Antikonvülzan, nöropatik ağrı, anksiyete,<br />
yavaş dalgalı uyku<br />
valproik asit, ? VDSK Bilinmeyen bağlanma bölgesi Antikonvülzan, antimanik, duygu durumu<br />
divalproex<br />
düzenleyici, antimigren<br />
lamotrijin VDSK Alfa alt biriminde kanal bölgesi Antikonvülzan, bipolar bozukluk,<br />
bipolar depresyon, ? ağrı<br />
karbamazepin VDSK Alfa alt biriminde kanal bölgesi Antikonvülzan, antimanik, nöropatik ağrı<br />
okskarbazepin VDSK Alfa alt biriminde kanal bölgesi Antikonvülzan, ? antimanik, ? nöropatik<br />
ağrı<br />
zonisamid ? VDSK ? Antikonvülzan, ? antimanik,<br />
VDKK: Voltaja duyarlı kalsiyum kanalı<br />
VDSK: Voltaja duyarlı sodyum kanalı<br />
Sinaptik Vezikülün Presinaptik Membran ile Bağlanması,<br />
Voltaja Duyarlı Kalsiyum kanalını (VDKK) ve Kapan Proteinleri<br />
sinaptobrevin sinaptotagmin<br />
sinaptik<br />
vezikül membran<br />
snap 25<br />
sintaksin<br />
presinaptik membran<br />
ŞEKİL 5-36 Kıskaç proteinleri. Voltaj-duyarlı kalsiyum kanallarıyla sinaptik veziküller arasındaki bağlantıyı<br />
sağlayan proteinler kıskaç ya da kapan proteinleri olarak adlandırılırlar ve burada gösterilmiştir. Bu proteinlere<br />
SNAP25, sinaptobrevin, sintaksin ve sinaptotagmin de dâhildir. Sol tarafta VMAT (veziküler monoamin<br />
taşıyıcısı) gösterilmiştir. Diğer bir taşıyıcı SVA2 ise sağ tarafta gösterilmiştir. Bu taşıyıcıların mekanizmaları<br />
henüz anlaşılamamıştır fakat antikonvülzan levetirasetamın bu bölgeye bağlandığı bilinmektedir.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
157
Seçici Presinaptik Voltaja Duyarlı N ve P/Q Kalsiyum Kanalların İnhibitörü Olarak<br />
Alfa-2 Delta Ligandların Etki Bölgeleri<br />
açık<br />
kapalı<br />
açık<br />
alfa 2 delta ligand<br />
açık<br />
kapalı<br />
ŞEKİL 5-37 A , B ve C. Alfa-2 delta ligandları. Alfa-2 delta birimi, alfa-2 delta ligandları olan gabapentin<br />
ve pregabalinin bağlanma bölgeleri olarak bilinir (A). Bu ajanlar kanal açık olduğu durumda alfa-2 delta<br />
proteinindeki alfa-2 delta birimine bağlanır (B). Bu durum, kanalın kapanmasına ve alfa-2 delta ligandın<br />
bağlanma bölgesine afinitesinin kaybolmasına neden olur (C).<br />
İlaç açık olan VDKK’ya bağlandığında alfa-2 delta proteininin yapısını değiştirir ve iyon<br />
kanalının kümülatif etkiyle kapanmasına neden olur (Şekil 5-37B). Kapandığında alfa-2<br />
delta ligandı bağlanma bölgesine afinitesini kaybeder ve reseptör bölgesinden ayrılır<br />
(Şekil 5-37C).<br />
Bu mekanizmanın antihipertansif kalsiyum kanal blokeri dihidropiridinden farkı Şekil<br />
5-37’yi Şekil 5-38’le karşılaştırarak kolayca görülebilir. Antihipertansif kalsiyum kanal<br />
blokerleri N ve P/Q tipi kanallarla değil, L tipi kanallarla etkileşir ve ilaçlar alfa-2 delta<br />
ligandın bağlandığı bölgeden başka bir bölgeye bağlanır (Şekil 5-38). L kanalı blokerleri<br />
kanalın kendisine, sitoplazmik sonuna yakın bir bölgede yer alan alfa-1 gözenek oluşturan<br />
birime bağlanır (Şekil 5-38).<br />
Çok az antikonvülzan ilacın etki mekanizması alfa-2 ligandlar kadar iyi ortaya konulabilmiştir.<br />
Fakat birçok antikonvülzan ilacın bir ve birden fazla voltaja duyarlı iyon kanalına<br />
bağlandığı durumlar vardır ve Tablo 5-6’da yine birçok antikonvülzan ilacın etki<br />
bölgeleri teorik olarak listelenmiştir. Bu antikonvülzan ilaçların birçoğunun psikofarmakolojide<br />
başka kullanım alanları da mevcuttur. Bu endikasyonlar kronik ağrıdan migrene,<br />
bipolar maniden bipolar depresyona ve anksiyeteden uyku bozukluklarına kadar değişebilmektedir.<br />
Bu ilaçların özgül uygulamaları ve teorik etki mekanizmaları daha detaylı<br />
olarak çeşitli psikiyatrik hastalıkların klinik olarak anlatıldığı bölümlerde incelenmiştir.<br />
İyon kanalları ve nöronal iletim<br />
Her ne kadar çeşitli ligand kapılı ve voltaja duyarlı iyon kanalları ayrı ayrı bulunsalar da<br />
gerçekte nöronal iletinin gerçekleşmesi için bir arada çalışırlar. Bu iyon kanalları iyi idare<br />
edildiğinde, beyin iletişimi iyon kanalları tarafından mümkün kılınan elektriksel ve kimyasal<br />
iletilerin sihirli bir karşımı olur. Nöronal ileti esnasında iyon kanallarının koordineli<br />
işlevleri sıradaki bir kaç şekilde gösterilmiştir (Şekiller 5-39’dan 5-45’e kadar).<br />
158 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antihipertansif Kalsiyum Kanal Blokeri<br />
L- tipi VDKK’larını Antagonize eder.<br />
kalsiyum kanal blokeni<br />
ŞEKİL 5-38 L tipi voltaja duyarlı<br />
kalsiyum kanalları. Diğer bir tip<br />
voltaja duyarlı kalsiyum kanalı L-tipi<br />
kanallardır ve hem merkezi sinir<br />
sistemi hem de kan basıncını<br />
düzenledikleri vasküler düz kaslarda<br />
bulunurlar. Antihipertansif kalsiyum<br />
kanal blokeri dihidropiridin,<br />
intraselüler açıklığının yakınında bir<br />
bölgede alfa-1 birimini bloke ederek<br />
bu tip kalsiyum kanallarına bağlanır.<br />
Kimyasal nöronal iletimin başlangıcı nöronun tüm girdilerini entegre kabiliyeti ve<br />
Bölüm 3’te değinildiği üzere bunları elektriksel uyarıya çevirmesiyle olur. Burada iyon<br />
kanallarının bu sürece nasıl dâhil olduğu gösterilecektir (Şekil 5-39). Bir nöron diğer nöronlardan<br />
girdileri alıp entegre ettiğinde, bunları aksiyon potansiyeline dönüştürür ve sinir<br />
uyarısı aksonu döşeyen voltaja duyarlı sodyum kanalları aracılığıyla akson boyunca iletilir<br />
(Şekil 5-39).<br />
Aksiyon potansiyeli fünyeyi ateşlemek olarak tanımlanabilir. Aksonun başlangıç segmentinden<br />
aksonun sonuna kadar yanan bir fünye gibi tasvir edilebilir. Fünyenin yanan<br />
ucunun hareketi birbiri ardına açılan bir dizi VDSK ile ilerler ve sodyumun nörona girmesini<br />
sağlayarak oluşturulan elektriksel uyarı sıradaki VDSK’na iletilir (Şekil 5-39).<br />
Elektriksel uyarı akson terminaline ulaştığı zaman presinaptik nöron membranındaki sinaptik<br />
veziküllerle yüklenmiş ve ateşlenmeye hazır voltaja duyarlı kalsiyum kanalıyla<br />
buluşur (bkz. Şekil 5-39’da nöron A’nın akson terminali).<br />
Elektriksel uyarı voltaja duyarlı kalsiyum kanalındaki voltmetre tarafından algılandığı<br />
zaman kalsiyum kanalı açılır ve kalsiyumun içeri girişine izin vererek ateşlenir. Presinaptik<br />
akson ucundan uyarılma-salıverilme eşleşmesi ile sinaptik kimyasallardan bir<br />
bulut içerisinde nörotransmitter salınır (bkz. Şekil 5-40’daki nöron A’nın akson terminali<br />
ve 5-41’deki büyütülmüş hali). Uyarılma-salıverilme eşleşmesi sürecinin detayları<br />
Şekil 5-41’de gösterilmiştir. Bu süreç aksiyon potansiyelinin presnaptik uca ulaşması ile<br />
başlayan ve sonrasında sinaptik veziküle ilişmiş kapalı fakat dengeli bir VDKK’nın yanındaki<br />
VDSK’nın kapanmasıdır (Şekil 5-41A). Sinir uyarısı akson ucuna ulaştığı zaman,<br />
ilk olarak pozitif sodyum yük dalgaları halinde VDSK’na çarparak akıma karşı sodyum<br />
kanalları tarafından alınır ve sodyum kanallarının voltmetreleriyle tespit edilir (Şekil 5-<br />
41B). Bu gösterilen en son sodyum kanalını açar ve sodyumun içeri girmesine izin verir<br />
(Şekil 5-41C). Neticede sodyum girişinin sonucu kalsiyum kanalı civarındaki elektrik yü-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
159
Sinir Uyarımının Presinaptik Nöronda Yayılması: VDSK’larının<br />
(Voltaja Duyarlı Sodyum Kanallarının) Seri Açılması<br />
alınma<br />
entegrasyon<br />
kimyasal<br />
kodlama<br />
elektriksel<br />
kodlama<br />
sinyal<br />
yayılması<br />
sinyal<br />
iletimi<br />
ŞEKİL 5-39 Presinaptik nöronda sinir uyarımının yayılımı. Presinaptik nöronda sinir iletiminin yayılımı.<br />
Nöron A aksiyon potansiyeli oluşturur ve sinir uyarımı akson boyunca birer birer açılıp nöron içerisine<br />
sodyum girişine izin veren voltaja duyarlı sodyum kanallarıyla iletilir. Elektriksel uyarım sonunda voltaja<br />
duyarlı kalsiyum kanallarının bulunduğu ve sinaptik veziküllere yanaştığı akson ucuna ulaşır.<br />
160 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Uyarılma-Salıverilme Eşleşmesiyle Presinaptik Nörotransmitter<br />
Salınımı: VDSK’lar, VDKK’ları ve Sinaptik Veziküller<br />
alınma<br />
entegrasyon<br />
kimyasal<br />
kodlama<br />
elektriksel<br />
kodlama<br />
sinyal<br />
yayılması<br />
sinyal<br />
iletimi<br />
ŞEKİL 5-40 Nörotransmitterlerin presinaptik salıverilmesi. Voltaja duyarlı kalsiyum kanalları elektriksel<br />
uyarımı algıladıklarında açılarak kalsiyum akışına izin verirler ve nörotransmitter salıverilmesine neden<br />
olurlar. Elektriksel uyarımın kimyasal mesaja dönüşümü uyarılma-salıverilme eşleşmesine örnektir ve<br />
burada eksitatör nörotransmitter glutamat salıverilmesi renkli bir bulut şeklinde gösterilmiştir.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
161
Aksiyon Potansiyeli<br />
Nörotransmitter<br />
vezikül<br />
VDSK<br />
VDKK<br />
VDSK<br />
VDKK<br />
VDSK<br />
VDKK<br />
VDSK<br />
VDKK<br />
VDSK<br />
VDKK<br />
VDSK<br />
VDKK<br />
VDSK<br />
VDKK<br />
ŞEKİL 5-41 A-G. Uyarılma-Salıverilme eşleşmesi. Uyarılma-salıverilme eşleşmesinin detayları burada<br />
gösterilmiştir. Nöron tarafından aksiyon potansiyeli oluşturulur ve voltaja duyarlı sodyum kanallarıyla akson<br />
boyunca akson ucuna iletilir (A). Bu kanallardan salıverilen sodyum akson ucundaki voltaja duyarlı sodyum<br />
kanalının açılmasını tetikleyerek (B), presinaptik nörona sodyum akışına izin verir (C). Sodyum akışı voltaja<br />
duyarlı kalsiyum kanalının elektriksel yükünü değiştirirek (D) açılmasına neden olur ve kalsiyum akışına izin<br />
verir (E). İntraselüler kalsiyum konsantrasyonu artarken (F) sinaptik vezikül presinaptik membrana yaklaşarak<br />
onunla birleşir ve nörotransmitter salıverilir (G).<br />
162 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Eksitatör Nöronal İletimde Glutomat Sinyal İletimi ve<br />
Postsinaptik Nöronda Sinyal Yayılımı<br />
sinyal<br />
iletimi<br />
glutamat<br />
ŞEKİL 5-42 Postsinaptik nöronda sinyal yayılımı. Eksitatör nöronal iletimde glutamatın sinyal iletimi ve<br />
postsinaptik nöronda sinyal yayılımı. Presinaptik nöron A’dan salıverilen nörotransmitter nöron B’nin<br />
postsinaptik dendritlerinden alınır.<br />
künün değişmesidir ve bu değişim VDKK’nın voltmetresi ile tespit edilir (Şekil 5-41D).<br />
Daha sonra kalsiyum kanalı açılır (Şekil 5-41E). Bu noktada kimyasal nöronal iletim geri<br />
dönüşümsüz olarak tetiklenir, elektriksel iletinin kimyasal iletiye dönüşümü başlamış<br />
olur. VDKK’ndan kalsiyum girişi bu iyonun VDKK civarında, sinaptik veziküllerde ve<br />
nörotransmitter salıverilme mekanizmasında lokal konsantrasyonunu artırır (şekil 5-41F).<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
163
glisin<br />
istirahat<br />
istirahat fakat<br />
Mg +2 ile bloke<br />
glutamat<br />
glutamat<br />
glisin<br />
istirahatte fakat<br />
aktive<br />
Mg +2 ile bloke<br />
aktive aktive<br />
depolarizasyon<br />
uzun süreli<br />
potensiyalizasyon<br />
ŞEKİL 5-43 A,B ve C. Glutamat reseptörlerinde sinyal yayılımı. Şekil 5-42’deki nöron B’nin dendiritin<br />
büyütülmüş görünümü. (A) Sol tarafta istirahat durumundaki sodyum kanalıyla bir AMPA reseptörü minimal<br />
sodyumun içeri girip potasyumla değişimine izin vermekte. Sağ tarafta magnezyumun kalsiyum kanalını<br />
bloke ettiği ve glisinin kendi bağlanma bölgesine bağlandığı NMDA reseptörü görülmekte. (B) Glutamat<br />
geldiğinde AMPA reseptörüne bağlanarak sodyum kanalının açılmasına ve dendrit içine sodyum akışının ve<br />
dışarı doğru potasyum akışının artışına neden olur. Bu membranın depolarizasyonuna neden olarak<br />
postsinaptik sinir uyarılmasını tetikler. (C) Membran depolarizasyonu magnezyumu kalsiyum kanalından<br />
uzaklaştırır. Bu glutamatın glisinin varlığında NMDA reseptörüne bağlanmasıyla eşleşmesi durumu NMDA<br />
reseptörünün açılmasına ve kalsiyum akışına izin vermesine neden olur. NMDA reseptörlerinden kalsiyum<br />
akışı, uzun süreli öğrenme, sinaptongenez ve diğer nöronal işlevlerle ilgili olan uzun süreli<br />
potansiyalizasyonla (LTP) ilişkilidir.<br />
Bunun sonucunda sinaptik vezikül presinaptik membranın iç tarafına doğru yanaşır ve<br />
onunla bütünleşerek nörotransmitter içeriğini membranın dışına sinaptik boşluğa boşaltır<br />
(Şekil 5-41G). Bu inanılması güç süreç; birçok sinaptik veziküldeki birçok VDDK’nın<br />
nörotransmitter salıverilmesi neredeyse anında ve aynı anda gerçekleşir.<br />
Şu ana kadar ardışık kimyasal nöronal iletim fenomeninin neredeyse yarısı anlatılmıştır.<br />
Diğer yarısı sinapsın diğer tarafında gerçekleşir. Salıverilen nörotransmitter nöron<br />
B tarafından alınır (Şekil 5-42). Bu örnekte presinaptik nöron A’dan salıverilen nörotransmitter<br />
glutamattır. Bazı ligand kapılı iyon kanallarının nöron B’deki dendritte kimyasal<br />
nöronal iletiye nasıl katıldığını Şekil 5-42’deki bu kısmın Şekil 5-43’te büyütülmüş<br />
haliyle gözümüzde canlandıralım. İki farklı iyonotropik glutamat reseptörü Şekil 5-<br />
43A’da glutamatın gelişini beklemektedir. Solda istirahat halindeki sodyum kanalıyla bir<br />
164 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Sinir Uyarısının Yayılması Şimdi Post Sinaptik Nöronda<br />
sinyal<br />
iletimi<br />
glutamat<br />
ŞEKİL 5-44 Postsinaptik nöronda sinir sinyalinin yayılımı. Postsinaptik nöronda sinir sinyal yayılımı.<br />
Glutamat nöron B’nin dendritinde AMPA reseptörüne bağlandığında hücreye sodyum girer ve membranda<br />
depolarizasyona neden olur. Bu aksiyon potansiyelinin oluşmasına yol açar ve akson boyunca voltaja<br />
duyarlı sodyum kanallarıyla akson terminaline iletilir.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
165
Özet: Presinaptikten Postsinaptiğe Sinyal Yayılması<br />
alınma<br />
entegrasyon<br />
kimyasal<br />
kodlama<br />
sinyal<br />
yayılımı<br />
presinaptik<br />
sinyal iletimi<br />
postsinaptik<br />
sinyal iletimi<br />
glutamat<br />
alınma<br />
entegrasyon<br />
kimyasal<br />
kodlama<br />
elektriksel<br />
kodlama<br />
sinyal<br />
yayılımı<br />
presinaptik<br />
sinyal iletimi<br />
ŞEKİL 5-45 Sinyal yayılımı. Presinaptik nörondan postsinaptik nörona kadar sinyal iletiminin özeti. Nöron<br />
A’da oluşan sinir uyarılması ve aksiyon potansiyeli akson boyunca voltaja duyarlı sodyum kanallarıyla iletilir<br />
ve akson terminalindeki nörotransmitterle dolu olan sinaptik veziküllerle ilişkili voltaja duyarlı kalsiyum<br />
kanallarına ulaşır. Voltaja duyarlı kanalın açılması ve devamında kalsiyum akışı sinapsa nörotransmitter salıverilmesine<br />
neden olur. Nörotransmitterin nöron B’deki dendritdeki postsinaptik reseptöre ulaşması nöron<br />
membranının depolarizasyonunu ve ardından postsinaptik sinyal yayılımını tetikler.<br />
166 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
AMPA reseptörü, sadece çok az miktarda sodyumun içeri girişine ve potasyumla yer değiştirmesine<br />
izin vermektedir. Sağda ise kendi reseptöründe bağlı durumda ko-transmitter<br />
glisin ile birlikte NMDA reseptörü ve kalsiyum kanalını tıkayan magnezyum<br />
görülmektedir. Fakat bu kanal iki sebepten dolayı halen istirahat durumundadır. Birincisi<br />
glutamat ko-transmitteri kendi bölgesinde değildir. İkincisi ise membran depolarize olmamıştır<br />
ve magnezyum kanalı bloke edebilmektedir.<br />
Glutamat geldiğinde ilk görülen olay soldaki AMPA reseptörüyle etkileşimidir (Şekil<br />
5-43B). Glutamat bu ligand kapılı iyon kanalını yapısal değişikliklere neden olarak aktive<br />
eden liganddır ve ilişkili sodyum kanalını açar. Dendrite sodyum girişi membranda<br />
depolarizasyona neden olur ve post sinaptik yol boyunca sinir uyarısı gönderir (Şekil 5-<br />
43B). Nöron B’nin depolarizasyonunun görünümü ve bu uyarının ikinci nöron boyunca<br />
yayılımı Şekil 5-44’te gösterilmiştir.<br />
Son olarak, eğer tüm koşullar sağlanmışsa her iki ko-transmitter, glutamat ve glisinin<br />
varlığına ilaveten magnezyumun blokajını ortadan kaldıran membran depolarizasyonu<br />
ile sağ tarafta ikinci bir iyonotropik kanal açılabilir (Şekil 5-43C). Bu NMDA reseptörüdür<br />
ve kanalla etkileşip açılmasını sağlayınca post sinaptik dendrite kalsiyum girişi olur.<br />
Bu durum depolarizasyon yerine uzun süreli bellek, sinaptogenez ve diğer nöronal fonksiyonlarla<br />
ilgili farklı bir süreç olan uzun süreli potansiyalizasyona (LTP) neden olur.<br />
Tüm bu süreç – sinir uyarısının oluşması, nöron A boyunca yayılarak sinir terminaline<br />
iletilmesi, sonrasında nöron B’ye kimyasal nöronal ileti gönderilmesi ve son olarak<br />
ikinci sinir uyarısının nöron B boyunca yayılması- Şekil 5-45’te özetlenmiştir. Presinaptik<br />
nöron A’daki voltaja duyarlı sodyum kanalları uyarı yayarlar sonra presinaptik<br />
nöron A’daki voltaja duyarlı kalsiyum kanalları nörotransmitter glutamat salıverirler.<br />
Post sinaptik nöron B’de dendritlerdeki ligand kapılı iyon kanalları bu kimyasal girdiyi<br />
alarak, tekrardan nöron B boyunca voltaja duyarlı sodyum kanallarıyla yayılarak ilerleyen<br />
sinir uyarısı haline dönüştürürler. Aynı zamanda post sinaptik nöron B’deki ligand<br />
kapılı iyon kanalları kimyasal glutamat sinyalini diğer bir elektriksel fenomen olan uzun<br />
süreli potensiyalizasyona (LTP) dönüştürerek nöron B’nin işlevlerinde değişikliklere<br />
neden olurlar.<br />
Psikofarmakolojik ilaç etki bölgesi olarak enzimler<br />
Enzimler Bölüm 3’te sinyal iletimi konusunda ayrıntılı olarak ele alındığı üzere, kimyasal<br />
nöronal iletimin birçok basamağına dâhil olurlar. Her enzim teorik olarak enzim inhibitörü<br />
ilaçlar için bir hedeftir. Fakat pratikte, psikofarmakoloji alanında kullanılan<br />
ilaçların çok azı enzim inhibitörüdür.<br />
Enzim aktivitesi bir molekülün bir diğerine başka deyişle substratın ürüne dönüşmesidir<br />
(Şekil 5-46). Her enzim için substrat ve aynı zamanda ürün de seçici ve eşsizdir.<br />
Substrat (Şekil 5-46A) enzimin aktif bölgesine (Şekil 5-46B) bağlanmak için gelir ve<br />
ürün, yani değişmiş bir molekül olarak ayrılır (Şekil 5-46C). Enzim inhibitörleri de her<br />
bir enzim için eşsiz ve seçicidir. Enzim inhibitörünün varlığında enzim substratına bağlanamaz.<br />
İnhibitörlerin bağlanması geri dönüşümsüz (Şekil 5-47) ya da geri dönüşümlü<br />
(Şekil 5-48) olabilir.<br />
Geri dönüşümsüz bir inhibitör enzime bağlandığında, substrat tarafından yerinden ayrılamaz<br />
çünkü inhibitör geri dönüşümsüz bağlanmıştır (Şekil 5-47). Bu durum Şekil 5-<br />
47A’da zincirlerle bağlanmış olarak resmedilmiştir ve substratların makasları tarafından<br />
kesilemez (Şekil 5-47B). Geri dönüşümsüz enzim inhibitörleri bazen “intihar inhibitörü”<br />
olarak adlandırılır. Çünkü enzim proteinine kovalent olarak ve geri dönüşümsüz bağla-<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
167
Substrat Enzime Bağlandıktan Sonra Ürüne<br />
Dönüşerek Enzimden Salıverilir<br />
ŞEKİL 5-46 A, B ve C. Enzim<br />
aktivitesi. Enzim aktivitesi bir<br />
molekülün bir diğerine dönüşmesidir.<br />
Yani substratın enzimatik modifikasyon<br />
ile bir ürüne dönüşmesidir. Enzimin<br />
substratının özgül olarak bağlanabildiği<br />
aktif bir bölgesi vardır (A). Substrat<br />
enzimin aktif bölgesini bularak ona<br />
bağlanır (B) ve moleküler değişim<br />
meydana gelerek substrat ürüne<br />
önüşür (C).<br />
GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ<br />
İNHİBİTÖR<br />
SUBSTRAT<br />
GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ<br />
İNHİBİTÖR<br />
Bu enzim inhibitörü enzim proteinine geri<br />
dönüşümsüz bağlanır, enzimi tamamen<br />
inhibe eder.<br />
İntihar inhibitörü, yarışarak substrat tarafından enzimden<br />
ayrılamaz.<br />
ŞEKİL 5-47 A ve B. Geri dönüşümsüz enzim inhibisyonu. Bazı ilaçlar enzim inhibitörleridir. Burada geri<br />
dönüşümsüz enzim inhibitörü zincirlerle enzime bağlanmış şekilde resmedilmiştir (A). Makas olarak<br />
gösterilmiş yarışmalı substrat inhibitörün zincirlerini kesemez yani geri dönüşümsüz inhibitörü enzimden<br />
ayıramaz (B). Bağlanma o kadar kalıcıdır ki böyle geri dönüşümsüz enzim inhibisyonu bazen ‘”intihar<br />
inhibitörü” olarak adlandırılır. Çünkü enzim geri dönüşümsüz inhibitöre bağlanarak bir anlamda intihara<br />
teşebbüs etmektedir. Enzim aktivitesi hücrenin DNA’sından yeni bir enzim molekülü sentezlenene kadar<br />
tekrar sağlanamaz.<br />
nır ve enzimi sonsuza kadar işlevsiz hale getirerek bir bakıma onu öldürür (Şekil 5-47).<br />
Bu durumda enzim aktivitesi sadece yeni enzim molekülleri sentezlendiği zaman eski haline<br />
döner.<br />
Geri dönüşümlü enzim inhibitörlerinde ise, enzimin substaratı, geri dönüşümlü inhibitörle<br />
enzime bağlanmak için yarışabilir ve onu enzimden uzaklaştırabilir (Şekil 5-48).<br />
Substrat veya inhibitörün kazanması ya da baskın çıkması, hangisinin enzime afinitesi-<br />
168 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SUBSTRAT<br />
GERİ DÖNÜŞÜMLÜ<br />
İNHİBİTÖR<br />
GERİ DÖNÜŞÜMLÜ<br />
İNHİBİTÖR<br />
İşlevi dönüşümlü inhibitör. Bu inhibitör<br />
enzimden ayrılabilir. Bu yüzden geri dönüşümlü.<br />
GERİ DÖNÜŞÜMLÜ<br />
İNHİBİTÖR<br />
SUBSTRAT<br />
İnhibitör yarışmalı substrat ile enzimden ayrılabilir.<br />
ŞEKİL 5-48 A, B ve C. Geri dönüşümlü enzim inhibisyonu. Diğer ilaçlar enzime iplerle bağlanmış olarak<br />
resmedilmiş geri dönüşümlü enzim inhibitörüdür (A). Geri dönüşümlü inhibitör yarışmalı substrat ile aynı<br />
enzim için mücadele edebilir. Geri dönüşümlü inhibitör durumunda substratın moleküler özelliği, geri<br />
dönüşümlü inhibitörü enzime bağlayan ipleri kesen makas şeklinde resmedilmiş inhibitörden<br />
kurtulabilmesidir (B). Yarışmalı substrat ile enzim inhibisyonunun başarılı bir şekilde geri döndürülmesi,<br />
substratın inhibitörü yerinden ayırması ve ortamdan uzaklaştırmasıdır (C). Substratın bu özelliğe sahip<br />
olması nedeniyle inhibisyon geri dönüşümlü olarak adlandırılır.<br />
nin daha fazla olduğuna ve/veya daha fazla konsantrasyonda bulunduğuna bağlıdır. Bu tür<br />
bağlanma “geri dönüşümlü” diye adlandırılır. Geri dönüşümlü enzim inhibisyonu iplerle<br />
bağlanma şeklinde resmedilmiştir (Şekil 5-48A). Öyle ki, substrat bunları makasla kesebilir<br />
(Şekil 5-48B), enzim inhibitörünü ayırabilir ve enzime kendi ipleriyle bağlanabilir<br />
(Şekil 5-48C).<br />
Bu kavram potansiyel olarak tüm enzim sistemlerine uyarlanabilir. Nöronal iletimde<br />
nörotransmitter sentezi ve yıkımı, sinyal iletimi gibi birçok olayda yer alan birçok enzim<br />
Şekil 5-49’da gösterilmiştir. Günümüzde klinikte kullanılan psikotrop ilaçlar tarafından<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
169
Tablo 5-7 Psikotrop İlaçlar Tarafından Doğrudan Hedef Alınan Enzimler<br />
monoamin oksidaz<br />
asetilkolin esteraz<br />
enzim<br />
enzim<br />
oluşturan<br />
enzim<br />
yıkan<br />
ŞEKİL 5-49 Enzimler. Enzimler hücrenin işlevleri<br />
için çok önemlidir. Bazı emzimler molekül oluştururken,<br />
bazı enzimler onları yıkar. Enerji kullanımından<br />
sorumlu bir enzim ATPaz’dır. Üç önemli enzim sınıfı<br />
mevcuttur. Bunlar gen ekspresyonunu düzenleyen<br />
hem aktif hem de inaktif protein kinazların da dâhil<br />
olduğu grup, protein kinazların etkilerini geri<br />
çevirebilen çeşitli fosfatazlar ve son olarak DNA’nın<br />
RNA’ya transkripsiyonunu katalizleyen RNA<br />
polimeraz enzimleridir.<br />
ATP az<br />
protein kinaz<br />
fosfataz<br />
RNA polimeraz<br />
hedef alınmış sadece iki enzim vardır: Monoamim oksidaz (MAO) ve asetilkolin esteraz<br />
(Tablo 5-7). MAO inhibitörleri antidepresanlarla ilgili bölümde ve asetilkolin esteraz inhibitörleri<br />
de bilişsel işlevlerle ilgili bölümde daha ayrıntılı olarak anlatılacaktır. Diğer<br />
başka enzimler de sinyal iletimi üzerine etkiler gibi dolaylı yolardan, başka psikotrop<br />
ilaçların hedefi olabilir. Fakat bu ilaçların enzimler üzerine ayrıntılı etkilerinin tam olarak<br />
anlaşılmasına ihtiyaç vardır (Tablo 5-8). Artan sayıda enzimin işlevlerinin açıklığa kavuşmasıyla<br />
önümüzdeki yıllarda artan sayıda enzim inhibitörünün psikofarmakolojide<br />
yer alması beklenebilir.<br />
170 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 5-8. Psikotrop ilaçlar tarafından dolaylı yoldan hedef alınması muhtemel enzimler<br />
Na/K ATPaz (sodyum pompası)<br />
H + ATPaz (proton pompası)<br />
Kinazlar<br />
Fosfatazlar<br />
Nörotransmitter sentezleyen enzimler<br />
İkincil ulak sentezleyen enzimler<br />
RNA polimeraz<br />
ATP: Adenozin trifosfat<br />
RNA: Ribonükleik asit<br />
Tablo 5-9. Psikotrop İlaçlar İçin Potansiyel Hedef Olan Nükleer Hormon Reseptörleri<br />
östrojen agonistleri<br />
tiroid agonistleri<br />
glukokortikoid antagonisleri<br />
mineralokortikoid antagonistleri?<br />
Tablo 5-10. Psikotrop ilaçlar için potansiyel hedef olan reseptör tirozin kinazlar ve<br />
bunların transdüksiyon enzimleri<br />
BNDF kaskadlarının aktivasyonu?<br />
Diğer nörotrofin kaskadlarının aktiasyonu<br />
İnterlökinlerin blokajı?<br />
Sitokinlerir blokajı?<br />
MAP kinaz kaskadlarının aktivasyonu?<br />
GSK-3 inhibisyonu? (örneğin, lityum)<br />
BDNF: Beyinden köken alan büyüme faktörü<br />
MAP: Mitojenle aktive edilen protein kinaz<br />
GSK: Glikojen sentaz kinaz<br />
Diğer yeni ve potansiyel psikofarmakolojik ilaç etki hedefleri<br />
Gelecekte psikotrop ilaçlar için umut vaat eden bir kaç yeni veya potansiyel ilaç etki bölgesinden<br />
bahsetmekte fayda vardır. Bölüm 3’te anlatılan kimyasal nöronal iletide dört<br />
anahtar sinyal iletimi yolağı şekil 3-11’de gösterilmiştir. Fakat bunlardan sadece iki tanesi<br />
bölüm 4 ve 5’te psikotrop ilaç hedefi olarak tanımlanmıştır. Bunlar bölüm 4’te anlatılan<br />
G proteini kenetli reseptör sistemleri ve bu bölümde bahsedilen ligand kapılı iyon<br />
kanalları gibi psikotrop ilaçlar için iyi bilinen hedeflerdir. Diğer iki yolak ise nükleer hormon<br />
reseptörleri ve reseptör tirozin kinazlardır (Şekil 3-11 ve Tablo 3-1). Her ikisi de<br />
yeni psikotrop ilaçlar için potansiyel hedeflerdir (Tablo 5-9 ve 5-10). Günümüzde sadece<br />
bunların yeni terapötiklere nasıl uygulanacağı konusunda öngörüler mevcuttur (Şekil 5-<br />
50 ve 5-51 ve Tablo 5-11).<br />
Psikofarmakologlar nükleer hormon reseptörlerinin doğal agonistleri olan tiroid hormonları<br />
ve östrojen gibi hormonlarla tamamlayıcı tedaviler geliştirmektedirler (Tablo 5-<br />
9). Bu sinyal ileti sistemini hedeflemenin diğer bir yolu da glukokortikoid antagonisteleri<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
171
kortizol kortizol glukokortikoid<br />
antagonisti<br />
membran<br />
gen<br />
ürünü<br />
hücre<br />
çekirdeği<br />
transkripsiyon<br />
hücre<br />
çekirdeği<br />
glukokortikoid<br />
cevap genleri<br />
glukokortikoid<br />
cevap genleri<br />
ŞEKİL 5-50 A ve B. Nükleer hormon reseptörleri. Nükleer hormon reseptörleri yeni psikotrop ilaçlar için<br />
potansiyel hedeflerdir. Bu sinyal ileti sisteminin hedeflemesinin bir yolu glukokortikoid antagonistleridir. (A)<br />
Kortizol normalde hücrenin sitoplazmasında ısı şok proteini 90 (HSP90) isimli şaperon proteinine bağlı<br />
olan glukokortikoid reseptörü üzerinden etki gösterir. Kortizol reseptörüne bağlandığı zaman şaperon<br />
proteini reseptörden ayrılır ve hormon-reseptör kompleksinin hücre nükleusuna giderek glukokortikoid<br />
cevap genlerini bulmasına ve gen ürünlerinin transkripsiyonunu tetiklemesine neden olur. (B) Glukokortikoid<br />
antagonistleri, glukokortikoid reseptörlerinde kortizolle yarışır, sonucunda glukokortikoid gen<br />
ekspresyonunda azalma görülür.<br />
geliştirmektir (Tablo 5-9 ve Şekil 5-50). Artmış glukokortikoid aktivitesinin depresyon,<br />
anksiyete ve stresteki önemi uzun süredir bilinmektedir ve bu sistemi antagonize eden<br />
birçok bileşik klinik araştırma safhasındadır. Normalde kortizol hücre membranında değil<br />
hücrenin sitoplazmasında glukokortikoid reseptörü (GR) ile etkileşir (Şekil 5-50A). Bu<br />
glukokortikoid reseptörü sitoplazmada şaperon proteinine (heat-shock protein 90 veya<br />
HSP 90) bağlı olarak bulunur. Kortizol kendi glukokortikoid reseptörüne bağlandığı<br />
zaman şaperon proteini reseptörden ayrılarak hormon-reseptör kompleksinin hücre çekirdeğine<br />
ulaşıp glukokortikoid yanıt genlerini bulmasına ve bunların transkripsiyonunu<br />
tetiklemesine neden olur (Şekil 5-50A).<br />
Çeşitli psikiyatrik hastalıklardaki aşırı glukokortikoid aktiviteyle ilgili, mefiperiston<br />
gibi glukokortikoid antagonistleri, glukokortikoid reseptörlerinde kortizolle yarışarak glukokortikoid<br />
bağlanmasını inhibe eder ve glukokortikoid gen ekspresyonunda azalma<br />
yapar (Şekil 5-50B). Glukokortikoid antagonistlerinin psikotik depresyon veya aşırı strese<br />
bağlı diğer durumlarda klinik kullanıma girmesi olasılığı araştırılmaktadır.<br />
Sinyal ileti sisteminin 4. basamağı tirozin kinaz reseptörüdür (Tablo 5-10 ve Şekil 5-<br />
51). Bu sistem üzerine etkili nörotrofinler ve büyüme faktörleri Tablo 5-11’de verilmiştir.<br />
Bu yolağı hedefleyen potansiyel terapötiklerle ilgili birçok hipotez vardır. Örneğin<br />
bu sinyal iletim sisteminin sinaptik plastisiteyi, nörogenezi ve nöronal sağkalımı artırma<br />
potansiyeli mevcuttur (Bölüm 2’de açıklanmıştır). Böyle terapötik etkiler için istenilen<br />
172 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
GSK-3 (Glikojen Sentez Kinaz) Lityum ve diğer<br />
Duygu Durum Düzenleyiciler İçin Muhtemel Hedef<br />
nörotropin<br />
insülin<br />
IGF-1<br />
glikoproteinler<br />
nörotrofin<br />
insülin<br />
IGF-1<br />
glikoprotenler<br />
lityum<br />
valpoik<br />
asit ECT<br />
GSK-3<br />
proapoptotic<br />
GSK-3<br />
nöroprotektif uzun süreli<br />
plastisite antimanik/<br />
duygu durum düzenleyici<br />
ŞEKİL 5-51 A ve B. Reseptör tirozin kinazlar. Reseptör tirozin kinazlar. Yeni psikotrop ilaçlar için potansiyel<br />
hedeflerdir. (A) Bazı nörotrofinler, büyüme faktörleri ve diğer sinyal yolakları GSK-3 (Glikojen sentaz<br />
kinaz-3) adı verilen bir enzim olan, fosfoprotein akımı ile etki göstererek hücre ölümüne neden olur<br />
(proapoptotik etkiler). (B) Lityum ve muhtemelen bazı diğer duygu durumu düzenleyicileri bu etkilerinin<br />
yanı sıra bu enzimi inhibe edebilir ve nöroprotektif etkilere ve uzun süreli plastisiteye neden olabilir.<br />
bazı teorik hedefler Tablo 5-10’da listelenmiştir. Tirozin kinaz sinyal iletim sistemi üzerine<br />
etkili, Tablo 5-11’de listelenmiş nörotrofinler veya büyüme faktörlerinin birçoğunu<br />
taklit veya bloke eden yeni terapötik ajanlar üzerinde araştırmalar devam etmektedir.<br />
Bir psikotrop ilacın, lityumun bu tip sinyal ileti sisteminde başka bölgelerde etki göstermesi<br />
mümkündür (Şekil 5-51). Bazı nörotrofinler, büyüme faktörleri ve diğer sinyal yolakları<br />
bir fosfoprotein olan GSK-3 (glikojen sentez kinaz) isimli enzim üzerinden etki<br />
göstererek hücre ölümünü artırır (proapoptotik etki). Lityumun bu enzimi inhibe etme<br />
kapasitesi vardır (Şekil 5-51B). Böyle bir inhibisyon fizyolojik olarak da geçerlidir.<br />
Çünkü, lityumun bilinen anti manik ve duygu durumu düzenleyici etkileriyle ilgili olarak,<br />
nöroprotektif etkilere ve uzun süreli plastisiteye neden olabilir. Yeni GSK-3 inhibitörleri<br />
de geliştirme aşamasındadır.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
173
Tablo 5-11 Beyindeki farklı nörotrofinler ve büyüme faktörlerinden örnekler<br />
Nörotrofinler<br />
BDNF (Beyinden kaynaklı büyüme faktörü)<br />
NGF (Sinir büyüme faktörü)<br />
NT3 (Nörotrofin 3)<br />
NT4 (Nörotrofin 4)<br />
NT5 (Nörotrofin 5)<br />
Doku Büyüme Faktörleri<br />
■ GDNF ailesi (glial hücre kaynaklı büyüme faktörü)<br />
GDNF<br />
nöroturin<br />
persepkin<br />
■ TGF ailesi (tümör büyüme faktörü beta)<br />
TGF1-3<br />
kemik morfojenik proteinleri (BMP)<br />
Myostatin<br />
Sonic hedgehog<br />
■ İnsulin ailesi<br />
insulin<br />
insulin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I)<br />
insulin benzeri büyüme faktörü-II (IGF-II)<br />
■ Fibroblast büyüme faktörü (FGF) ailesi<br />
FGF (asidik)<br />
FGF (bazik)<br />
■ Epidermal büyüme faktörü (EGF) ailesi<br />
EGF<br />
Ach-reseptör indükleyen aktivite (ARIA)<br />
TGF-α (tümör büyüme faktörü alfa)<br />
amfireguler<br />
heregulin<br />
Sitokinler<br />
■ Nöropoetik sitokinler<br />
CNTF (siliyer nörotrofik faktör)<br />
LIF (lösemi inhibitör faktör)<br />
kardiyotrofin<br />
■ Koloni stimüle edidici faktörler<br />
G-CSF, M-CSF, GM-CSF (granülosit koloni stimüle edici faktör; G-CSF reseptörü)<br />
■ İnterlökinler<br />
IL2<br />
IL4, diğerleri (CD132 reseptörü)<br />
IL3, IL5, diğerleri (CD131 reseptörü)<br />
IL1a<br />
IL2<br />
IL6 (gp 130-kenetli reseptör)<br />
■ Leptin<br />
İnterferonlar<br />
mIFN-α<br />
mIFN-β<br />
m IFN-y<br />
Tümör nekroze edici faktörler<br />
mTNF-α<br />
mTNF-β<br />
174 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Özet<br />
İyon kanalları ve enzimler birçok psikotrop ilaç için anahtar hedeflerdir. Bu durum şaşırtıcı<br />
değildir. Çünkü bu hedefler kimyasal nöronal iletinin ve sinyal ileti sisteminin<br />
anahtar düzenleyicileridir.<br />
İki tür iyon kanalı vardır: Ligand kapılı ve voltaja duyarlı iyon kanalları. Ligand kapılı<br />
iyon kanallarının açılması nörotransmitterlerle düzenlenirken, voltaja duyarlı iyon<br />
kanallarının açılması ise membrandaki yük değişiklikleri ile düzenlenir.<br />
Ligand kapılı iyon kanalları hem iyon kanalı hem de reseptör olma özelliğindedir. Aynı<br />
zamanda sıklıkla iyonotropik reseptörler ve iyon kanalı-kenetli reseptörler olarak da adlandırılır.<br />
Ligand kapılı iyon kanallarının GABA-A reseptörleri, nikotinik kolinerjik reseptörler,<br />
serotonin-3 reseptörleri ve glisin reseptörlerinin de dâhil olduğu bir alt grubu pentamerik<br />
yapıdadır. Ligand kapılı iyon kanallarının diğer bir alt türü olan NMDA, AMPA ve kainat<br />
alt tipleri olarak tanımlanan glutamat reseptörleri de tetramerik yapıdadır.<br />
Ligand kapılı iyon kanallarında ligandlar, tam agonistten parsiyel agoniste, antagonistten<br />
ters agoniste değişik agonist spektrumunda etki gösterir. Ligand kapılı iyon kanalları sadece<br />
agonist etki gösteren nörotransmitterle değil, reseptör üzerinde farklı bölgelerde etki<br />
gösteren moleküllerle de düzenlenir. Bu moleküller nörotransmitterin etkisini pozitif allosterik<br />
modülatör (PAM) olarak artırır, ya da negatif allosterik modülatör (NAM) olarak etkisini<br />
azaltır. İlaveten bu reseptörler açık durumdan istirahat durumuna, kapalı duruma,<br />
inaktive duruma ve duyarsız duruma kadar birçok durumda da bulunabilir.<br />
İkinci büyük tür iyon kanalları voltaja duyarlı iyon kanalları veya voltaj kapılı iyon kanalları<br />
olarak adlandırılır. Bunların açılıp kapanmaları membrandaki voltaj yüküne göre<br />
olmaktadır. Bu sınıftan psikofarmakologların ilgisini çekenler voltaja duyarlı sodyum kanalları<br />
(VDSK) ve voltaja duyarlı kalsiyum kanallarıdır (VDKK). Birçok antikonvülzan<br />
ilaç bu kanallardaki birçok bölgeye bağlanarak antikonvülzan etkilerini gösterirler. Aynı<br />
zamanda duygu durumu düzenleyici, kronik ağrı tedavisi, anksiyolitik ve uyku etkilerini<br />
de aynı mekanizmalar üzerinden gerçekleştirirler.<br />
Enzimler kimyasal nöronal iletimde önemli düzenleyici elementleridir. Ancak mevcut<br />
kullanılan psikofarmakolojik ilaçlar için henüz sık kullanılan bir hedef değillerdir.<br />
Enzimleri hedefleyen birçok yeni terapötik ajan araştırma aşamasındadır.<br />
Östrojen ve tiroid agonisti etkilerden glukokortikoid antagonist etkilere kadar nükleer<br />
hormonlar için sinyal iletim sistemi yeni ilaçlar için diğer bir potansiyel bölgedir.<br />
Son olarak reseptör tirozin kinazlar için sinyal iletim sistemi psikofarmakolojide yeni<br />
ilaçlar için yeni hedefler olabilir ve bu sistemle etkileşen lityumu da içerir.<br />
Psikofarmakolojik İlaç Etki Hedefleri Olarak İyon Kanalları ve Enzimler<br />
175
BÖLÜM 6<br />
Uzm. Dr. Salih KOZAN<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
Genler ve psikiyatri: Klasik teori<br />
Genler ve psikiyatri: Yeni paradigma<br />
Endofenotipler<br />
Genden mental hastalığa hipotetik yolakta yolculuk<br />
Strese yatkınlık hipotezi<br />
Tampon veya stress arttırıcı olarak kişilik<br />
Genetik anomalilerin derecesi ve çevresel stresörler<br />
Özet<br />
On yıllardır süren araştırmalar sonrasında psikiyatri alanında genetik giderek olgunlaşıyor.<br />
Artık mental hastalıklarda genlerin rolünü açıklamak için yapılan<br />
araştırmalarda kullanılabilecek hızlı ve kayda değer bir ilerleme gösteren genetik<br />
modeller mevcut. Sorular kolay değil ve cevaplar çok sayıda ve karmaşık; fakat sonuçlar<br />
heyecan verici ve psikiyatri ve psikofarmakolojide pratiğe dönüştürülebilme<br />
potansiyeline sahipler.<br />
Burada biz, yeni ortaya çıkmış genler ve psikiyatriye ilişkin bir paradigmayı tartışıyoruz.<br />
Bu paradigma, bir mental hastalığın doğrudan nedeni olmayıp, bu hastalık için<br />
risk oluşturan sinsi moleküler anomalilerin asıl nedeni olan genleri kavramlaştırmaktadır.<br />
Genler, insan beyninde enformasyon sürecinde yetersizliğe eğilim oluşturarak ve belirli<br />
çevresel şartların etkisi altında, psikiyatrik semptomların ortaya çıkmasına neden olan<br />
olası bozukluklara yol açacak şekilde etki gösterebilirler.<br />
Yakın bir gelecekte, klinik uygulamalarda, modern psikofarmakologlar, hastalarda ve<br />
ailelerinde çeşitli psikiyatrik bozuklukların oluşma riskini ve çeşitli ilaç tedavilerinin<br />
özgül yan etki riskini değerlendirebilecekleri araçlara sahip olabilirler. Ayrıca yeni geliştirilecek<br />
özgül ilaçlar etkili bir şekilde semptomları da düzeltebilirler. Hatta gelecekte,<br />
psikofarmakologlar, bugün tıpkı adli bilimlerdeki araştırıcılarının yaptığı gibi hastalarına<br />
ait DNA bilgisine dayanarak mental hastalığı değerlendirebilirler. Bu nedenle, genler ve<br />
psikiyatri arasındaki ilişkinin anlaşılması, psikofarmakologların hastalarına ait genetik<br />
analizler sonucunda elde edilen verileri kullanabilen ilk merkezi sinir sistemi araştırıcısı<br />
(MSSA-1s) olmasına neden olabilir.<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
177
anormal gen<br />
ŞEKİL 6-1 Klasik otozomal dominant kalıtım.<br />
Bu şekil kalıtımsal hastalık için klasik bakış açısını<br />
anlatmaktadır. Klasik otozomal dominant kalıtım<br />
modelinde tek bir gen kalıtımsal hastalığa<br />
neden olan anormal gen ürününü ifade eder.<br />
anormal gen ürünü<br />
kalıtımsal hastalık<br />
katıtımsal hastalık %100<br />
gelişerek (klasik otozomal<br />
dominant kalıtım)<br />
Genler ve Psikiyatri: Klasik Teori<br />
Araştırıcıların özgül psikiyatrik bir düzensizliğe neden olduğu düşünülen tek bir gen bozukluğunu<br />
araştırmaları çok uzun yıllar önce değildi. Bu model, Huntington Hastalığı<br />
(Şekil 6-1) ve Kistik fibroz gibi diğer hastalıkların tanımlanmasında başarıyla kanıtlandı.<br />
Bu nedenle kalıtsal anormal bir gen neden şizofreni veya depresyona yol açmasın (Şekil<br />
6-2) On yıllar süren araştırmalar sonrasında oluşan yeni bilimsel gelişmeler şu anda bu<br />
paradigmayı oldukça basit ve anlaşılır bir hale getirdi.<br />
Neden mental hastalıklar için genlerin belirlenmesi bu kadar zordu? Cevap, genlerin<br />
mental hastalıkları kodlamadığıdır. Mental hastalıklar, bir dizi semptomlardan oluşan<br />
sendromlar oldukları için buna inanmak o kadar da güç değildir. Psikiyatrik hastalıkların<br />
sınıflandırılmasını tanımlayan Amerikan Psikiyatri Birliğinin Mental Hastalıkların Tanısal<br />
ve İstatistiksel Klavuzu (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)<br />
(DSM) ve Uluslar arası Hastalık Sınıflandırma (International Classification of Disease)<br />
(ICD) komiteleri bu sendromlar üzerinde görüş birliğine sahiptir. Nitekim, mental bozukluklar<br />
genellikle tek bir hastalık olarak kabul edilmemektedir.<br />
Bunun üzerine düşündüğümüzde, genom kavramı açık bir şekilde DSM’den gelişmemiştir;<br />
aksine DSM’yi yazanlar genom kavramından gelişmişlerdir. Burada merak<br />
edilmeyen konu, bu güne kadar uzmanların semptomlar ve özellikle sendromlar ile ilişkili<br />
genleri tanımlamakta başarısız olmaları ve çok sayıda geni ihmal etmiş olmalarıdır.<br />
Uzun zamandır daha çok geriye doğru, yani sendromdan gene doğru çalışmışlardır. Biz<br />
henüz genomdan mental hastalığa doğru giden farklı bir yöndeki çalışmanın ilk dönemlerindeyiz.<br />
Tıpkı bu bölümde ve kitabın geri kalanında anlatıldığı gibi, DSM ve ICD sınıflamaları<br />
mental hastalıklarla semptomlar arasındaki ilişki için kullanışlı olsa da,<br />
modern genetikçiler aslında klinisyenleri hastalıkları sınıflama sultasından kurtararak<br />
semptomların üzerine odaklanmalarını sağladılar.<br />
178 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Klasik Teori Mental<br />
Hastalığa Yol Açan Genler<br />
Hipotetik mental<br />
hastalık geni<br />
nöronal bozukluğa yol<br />
açan anormal gen<br />
mental hastalık<br />
ŞEKİL 6-2 Kalıtımsal hastalıkların klasik teorisi. Kalıtımsal hastalıkların klasik teorisine göre, anormal tek<br />
gen mental hastalığa neden olmaktadır. Anormal gen mental hastalığa yol açan nöronal bozuklukla<br />
sonuçlanan anormal ürün üretmektedir. Fakat böyle bir gen tanımlanmamıştır ve tanımlanması için<br />
bir beklenti de yoktur. Bu yüzden teorinin üzeri kırmızı çapraz çizgi ile işaretlenmiştir.<br />
Genlerin mental hastalıklara katkısını çözmeyi denemek için bir sonraki aşama, bir<br />
mental hastalığın kendisine değil de kişiliği, davranışı ve semptomları ile ilişkili genlere<br />
bakmaktı (Şekil 6-3). Fakat bu özellikte hiçbir gen bulunamadı. Niçin kişilik ve davranış<br />
için genleri bulmak bu kadar zordu? Cevap, genler kişilik veya davranışı kodlamıyordu<br />
(Şekil 6-3).<br />
Genler ve Psikiyatri: Yeni Paradigma<br />
Pekala, eğer genler ne mental hastalıkları ne de davranışları kodlamıyorsa neyi kodluyordu?<br />
Cevap, genler proteinleri kodlar ve mental hastalıkta her bir gen, genetik olarak<br />
değişmiş bir proteinin sinsice neden olduğu bir moleküler bozukluğu kodlamaktadır (Şekil<br />
6-4). Bu durum nöronal seleksiyon, göç, farklılaşma veya sinaptogenez gibi nörogelişimi<br />
düzenleyen proteinleri kapsayabilir. Ayrıca bu proteinler enzimleri, taşıyıcı molekülleri,<br />
sinyal transdüksiyon moleküllerini, sinaptik plastisite mekanizmalarını, aksonal ve dentritik<br />
protein taşıma mekanizmalarını ve daha birçoğunu içine alabilir (Şekil 6-6).<br />
Şu bir gerçektir ki, 21. yüzyılda birçok yaygın ve bilmece hastalıkların tek bir genden<br />
kaynaklanan büyük bir biyolojik etki tarafından oluşturulduğu düşünülmüyor (Şekil 6-1).<br />
Böyle bir anomali herhangi bir bilinen mental hastalığın nedeni değildir.<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
179
Semptom Endofenotip Model<br />
Psikiyatrik Semptomlara, Davranışlara, Kişiliğe ve Mizaçlara Neden Olan Genler<br />
Bir semptom,<br />
davranış kişilik ve<br />
mizaç için gen<br />
nöronal bozukluğa yol<br />
açan anormal gen<br />
psikiyatrik<br />
semptom<br />
anormal<br />
davranış<br />
kişilik<br />
mizaç<br />
ŞEKİL 6-3 Semptom endofenotip model. Semptom endotip modelde genler, hastalık belirtileri, davranışlar,<br />
kişilikler ve mizaç ile ilişkili iken mental hastalıklara neden olmazlar. Semptom, davranış ve kişiliklere<br />
anormal genin kodladığı nöronal bozukluk neden olur. Fakat kişiliğe ve davranışlara neden olan bir gen<br />
tanımlanmamıştır ve tanımlanması da artık beklenmemektedir. Bu yüzden teorinin üzeri kırmızı çapraz<br />
çizgi ile işaretlenmiştir.<br />
O halde genden mental hastalığa giden yolak nedir (Şekil 6-5 ve 6-6). Buna ilişkin hipotez,<br />
mental hastalıkların ne tek bir gen, ne de tek bir ustaca düzenlenmiş genetik bir anomali<br />
sonucu oluşmadığı; fakat birkaç genin küçük katkısı ve tüm bunlara çevresel<br />
uyarıcıların da katkısı sonucu geliştiğini ileri sürer. Bu neden bazen “Kompleks Genetik”<br />
olarak adlandırılır. Bu model baskın veya çekinik kalıtım modeli gibi basit değil, bireyi<br />
hastalığa doğru götüren risk faktörlerinin de sisteme katıldığı karmaşık bir yapıdır. Fakat<br />
hastalık nedeni değildir.<br />
Bu kavram sadece şizofreni ve bipolar hastalıklar gibi mental rahatsızlıklar için değil;<br />
ayrıca hipertansiyon ve diyabetes mellitus gibi hastalıklar için de kullanılabilir. Bu modelde<br />
bir birey hastalığı değil, kalıtımsal olarak riski taşır. Yeterli riskin yeterli tetikleyici<br />
olanak ile birlikte olması ve çevresel risklerin de olaya katılması sonucunda eşik geçilir<br />
ve hastalık oluşur.<br />
180 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
göç<br />
farklılaşma<br />
seçilim<br />
sinoptogenez<br />
nörogelişim<br />
monomin degregasyonuna<br />
neden olan enzim<br />
sinoptogenez<br />
taşıyıcı<br />
sinyal transdüksiyon<br />
yolağı<br />
sinaptik plastisite mekanizması<br />
aksonal ve dendritik protein sentezi<br />
ve dahili taşınma<br />
ŞEKİL 6-4 Küçük moleküler anomaliler. Genler mental hastalıkları, davranışları ve kişilikleri doğrudan<br />
kodlamazlar; sadece proteinleri kodlarlar. Bazı durumlarda genler genetik olarak değişmiş proteinleri<br />
kodlarlar. Bu proteinler psikiyatrik semptomların oluşması ile ilişkili olabilirler. Genler nöronal gelişim<br />
işleminde, enzimlerin sentezi veya aktivasyonunda, reseptörlerde, sinyal iletişim bileşenlerinde, sinaptik<br />
plastisite mekanizmasında ve başka nöronal bileşenlerde anomalileri kodlayabilirler. Küçük moleküler<br />
anomaliler mental hastalığın doğrudan nedeninden çok gelişimi ile ilişkili risklerle bağlantılıdır.<br />
Endofenotipler<br />
Genden mental hastalığa giden yolakla ilgili araştırma yapan bilim adamları genlerin katkısının<br />
çözülmesinde yardımcı olan birkaç önemli aracı keşfettiler (Şekil 6-5). Bu yolakta<br />
bir mental hastalık için risk oluşumuna katkıda bulunan bir gen tarafından kodlanan<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
181
genotip<br />
küçük moleküler<br />
anormaliler<br />
anormal bilgi<br />
işlemi/biyolojik<br />
endofenotip<br />
kompleks işlevsel<br />
ilişkilerle davranış ve<br />
ortaya çıkan fenomen<br />
ŞEKİL 6-5 Genden davranışa hipotetik yolak. Genden davranışlara hipotetik yolakta endofenotipler<br />
ölçülebilir ara fenotiplerdir. Bu fenotipler hastalıktan çok genler ile ilişkilidirler. Uyarıya anormal kortikal<br />
cevap biyolojik endofenotipe örnektir. Mental hastalıkla ilişkili tek bir belirti ise semptom endofenotipe<br />
örnektir. Genden mental hastalığa giden yolakta, küçük moleküler anomalileri kodlayan genotip biyolojik<br />
endofenotiple ve dolaylı olarak mental hastalıkla ilişkili olan semptom ve davranışlarla bağlantılıdır.<br />
bir moleküler bozukluk ile mental hastalığın kendisi arasında yer alan aracılar bulunmuştur<br />
ki, bunlar endofenotip olarak adlandırılmaktadır (Şekil 6-5 ve 6-6). Bunlar bazen<br />
aracı fenotip olarak da adlandırılırlar.<br />
Eğer hastalık yolağın sonunda bulunan fenotip ise, yolakta biyolojik endofenotipler ve<br />
semptom endofenotipler olarak adlandırılan iki ara sınıf fenotip yer almaktadır (Şekil 6-<br />
182 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Genden Moleküllere, Devrelere ve İnformasyon İşleminden<br />
Semptomlara, Sendromlara ve Mental Hastalıklara olan Hipotetik Yolak<br />
risk gen 1 risk gen 2 risk gen 3<br />
monoamin<br />
yıkımı<br />
için değişmiş enzim<br />
değişmiş sinaptik<br />
plastisite<br />
mekanizmasi<br />
değişmiş<br />
prefontal kortex<br />
gelişimi<br />
biyolojik<br />
endofenotip<br />
devre A<br />
biyolojik<br />
endofenotip<br />
devre<br />
B<br />
semptom<br />
endofenotipi<br />
yürütücü/yönetici<br />
işlev bozukluğu<br />
delüzyonlar<br />
semptom<br />
endofenotipi<br />
aşırı aktivasyon<br />
fenotip<br />
şifozreni<br />
normal<br />
bazal seviye<br />
az aktivasyon<br />
ŞEKİL 6-6 Genden mental hastalığa doğru hipotetik yolak. Bu şekil genden moleküllere, devreler ve<br />
enformasyon işleminden hastalık semptomlarına, belirti kümeleri olan sendromlara ve mental hastalığa<br />
kadar olan hipotetik yolağı anlatmaktadır. Solda riskli gen1 monoamin yıkımında değişmiş enzim<br />
aktivitesine yol açmakta, merkezde riskli gen2 değişmiş sinaptik plastisite mekanizmasına yol açmaktadır.<br />
Bu örnekte her iki moleküler değişim de devre A’yı etkilemektedir. Sadece tek bir gen anormal ise devre<br />
verimsiz bilgi işleme sürecine rağmen telafi edebilir ve hastalık belirtilerini önleyebilir. Ancak her iki gen<br />
anormal ise devre verimsiz bilgi işleme sürecini telafi edemez ve semptomlar oluşabilir. Sağda riskli gen3<br />
prefrontal korteks gelişimini değiştirerek devre B’nin doğru çalışmasını engeller ve delüzyon semptomlarının<br />
oluşmasına yol açar. Çok sayıda devrenin bozukluğu çok sayıda biyolojik endofenotiplere yol açar. Bunlar<br />
da çok sayıda semptomun oluşmasına yol açarak hep birlikte şizofreni gibi bir hastalığa neden olurlar.<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
183
5). Bu şekilde her iki fenotip gen ve hastalık arasında yer almakta ve ölçülebilmektedir;<br />
ancak her zaman klinisyen gözüyle fark edilemeyebilir. Bunlar hastalığın kendisi ile kıyaslandığında<br />
daha kesin ve tekrar ölçülebilir özelliktedirler. Bu durumda her bir psikiyatrik<br />
tanı muhtemelen birkaç farklı hastalığı tanımlar veya en azından birkaç farklı<br />
biyolojik yolak aynı hastalığı tanımlar. Bir biyolojik endofenotipi tekrarlayarak ölçmek<br />
bu şekilde çeşitliliği azaltabilir ve gen ile biyolojik endofenotip ilişkisi bilim adamlarının<br />
gen ile DSM’de tanımlanan hastalığa doğru olan ilişkiyi daha net bir şekilde değerlendirmesini<br />
sağlayabilir.<br />
Biyolijik endofenotipler elektrofizyolojik yanıttan nörogörüntüleme ve enformasyon<br />
işlemine kadar sınıflandırılabilinen ölçülebilir biyolojik fenomenlerdir. Bunlar tıpkı özgül<br />
olarak beyin devrelerinde, sıklıkla prefrontal kortekste yer alan enformasyon işleminin bir<br />
sinyali gibi, işlevsel manyetik rezonans görüntüleme yöntemi ile ölçülebilirler.<br />
Semptom endofenotipleri bir mental hastalıkla ilişkili tek bir semptomdur ve genellikle<br />
bu hastalık için DSM’nin koyduğu ölçütlerden biridir. Suç ve insomnia endofenotip semptomlar<br />
iken major depresif bozukluklar endofenotip semptom grubunda değildir. Halisünasyon<br />
ve yürütücü işlevlerde bozukluk semptom endofenotipleri iken şizofreni değildir.<br />
Davranışlar bir mental hastalığın endofenotiplerinden kaynaklanmayabilir. Aynen korkunç<br />
bir yüzün sizi nasıl korkuttuğu gibi, yenilik arama, tehlikeden sakınma, dürüstlük<br />
gibi sizin kalıtsal kişilik modelinizde erken yaşam evrenizden başlayarak hayatınız boyunca<br />
var olan beyninizin içindeki bir şeyi ne kadar doğru ölçebileceğiniz bir çok değişken<br />
tarafından kontrol edilen tartışmalı bir durumdur.<br />
Davranışların açıkça tanımlanması zordur. Çünkü birçok karmaşık işlevsel etkileşime<br />
sahiptirler ve aniden ortaya çıkan olgulardır. Fakat yine de birkaç farklı anormal davranışı<br />
içeren mental hastalıklardan daha kolay tanımlanırlar. Belirli anormal davranışların<br />
aynısı aynı hastalıkta her hastada görülmez. Ancak çok sayıda olasılıkla birlikte aynı tanı<br />
listesinde yer alabilirler. Bu çeşitlilik tek bir gen etkisini karmaşık ve çok tanımlı mental<br />
hastalıklarla ilişkilendirmeyi güçleştirir.<br />
Genden mental hastalığa hipotetik yolakta seyahat<br />
Genden mental hastalığa giden hipotetik yolak genden molekülere, devrelerden enformasyon<br />
sürecine (biyolojik bir endofenotip), semptom endofenotiplerden (bir mental hastalığın<br />
tek fenotipi) sendromun tüm semptomlarına doğru gider (Şekil 6-6). Şekil 6-6 da<br />
gösterilen hipotetik örnekte, aynı “A” devresinde yer alan iki risk geni söz konusudur.<br />
Bunların birisi monoamin bozulması nedeniyle değişmiş enzim aktivitesi ve diğeri değişmiş<br />
sinaptik plastisite nedeniyle verimsiz enformasyon sürecine gidişi yönlendiriyor.<br />
Bu durum hipotetik olarak yürütücü işlevlerdeki bozulma sonucu ortaya çıkan bilişsel<br />
bozuklukla ilişki semptomlara neden olur. Bu durumda devre A’daki bilişsel enformasyonların<br />
işlenmesindeki verimsizlik biyolojik endofenotip olurken, yürütücü işlev bozukluğu<br />
semptom endofenotipi olmaktadır. Hipotetik bir üçüncü risk geni ise prefrontal<br />
korteks nörogelişimi için kritik bir proteini kodlar, “B” devresinde yer alır ve onun bozulması<br />
delüzyon semptomlarının oluşmasına yol açar. Buradaki biyolojik endofenotip B<br />
devresindeki uygun enformasyon sürecinin kaybıdır. Semptom endofenotipi ise delüzyon<br />
oluşumudur. Bunlar birlikte düşünüldüğünde, hipotetik olarak hastada çoklu anormal<br />
devrelerden kaynaklanan semptomların bir kombinasyonu nedeniyle şizofreni gelişir.<br />
184 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Böylelikle şekil 6-6’da hipotetik olarak genlerin mental hastalıkla nasıl bir bağlantısı<br />
olduğu böyle bir yolakta genden ince moleküler anormallikler boyunca biyolojik endofenotiplere,<br />
semptom endofenotiplerine ve daha sonra da mental bir hastalık olarak bilinen<br />
bir sendromu oluşturan semptomlar kümesine gidilerek anlatılmıştır. Şekil 6-6’da<br />
moleküler yolakta gene yakın yer alan herhangi bir şeyin bu genle daha kolay bağlı olabileceği<br />
açıkça görülmektedir. Genler kodladıkları küçük moleküler anomalilerle çok<br />
yakın ilişkilide olmalarına karşın, biyolojik endofenotiplerle az ilişkili ve bu biyolojik<br />
endofenotipler ile ilişkili semptom ve hastalıklarla daha az ilişkilidirler. Beyindeki anormal<br />
enformasyon sürecinin (Şekil 6-6) nerede ve nasıl oluştuğunu görmek, genlerin kodladıkları<br />
moleküler anomaliyi bilmek ve küçük genetik anomalilerin varlığını doğru ve<br />
kesin bir şekilde ölçmek için kantitatif yöntemler geliştirilmiş iken, semptomlar ve bunların<br />
oluşturduğu sendromların ölçümü oldukça kalitatif ve tanımsaldır.<br />
Bahse konu bağlantının zayıf doğası nedeniyle konu karmaşık bir hal almaktadır.<br />
Küçük bir moleküler anomaliyi taşıyan herkeste özgül bir devrede enformasyon işleminin<br />
bozulması her zaman semptoma yol açmamaktadır. Ancak bir semptom ile ilişkili genetik<br />
kodu taşıyan herkeste küçük bir moleküler anomalinin neden olduğu anormal<br />
enformasyon işleminin görüldüğü farz edilir. Dahası bir semptomun nedeni yetersiz veya<br />
verimsiz enformasyon işlemi tek başına veya diğer farklı küçük moleküler anomalilerle<br />
birlikte çalışan bir grup çeşitli moleküler anormalilerin sonucu olabilir.<br />
Kalıtsal moleküler anomalilerin davranış düzeyinde neden daha etkin olmadığı sorulabilir.<br />
Niçin aynı moleküler anomaliye sahip ve devredeki verimsiz enformasyon sonucu<br />
oluşan anormal biyolojik endogenotipi taşıyan bireylerin bazılarında bir semptom ve anormal<br />
bir davranış bulunurken, diğerlerinde bulunmaz? Bunu cevaplamak için teknik bir yol<br />
olarak “eğer gen moleküler anomalisini güçlü bir şekilde dışa vurursa ve bu da verimsiz<br />
enformasyon işlemini güçlü bir şekilde oluşturursa, bu gen anormal davranış veya bir<br />
semptomu güçlü bir şekilde orataya çıkarmaz mı?” sorusu sorulabilir.<br />
Cevaplar basittir. Birincisi, genler yaşam boyunca çeşitli etkiler gösterirler. İkincisi insanlar<br />
yalnızca tek bir gene sahip değildir ve son olarak bu durum sizin sahip olduğunuz<br />
moleküler anomaliyi telafi eden sağlıklı yedek sistemlere sahip olup olmadığınıza veya<br />
ilave genetik eğiliminize veya aynı devrede verimsiz enformasyon işlemine yol açan ilave<br />
nedenlerinizin olup olmadığına bağlıdır.<br />
Örneğin, eğer bir birey beyin gelişimi tamamlandıktan sonra nörogelişim için gerekli<br />
bir genin anormal bir formu oluşmuşsa, büyük olasılıkla bunun herhangi bir klinik sonucu<br />
olmaz. Fakat, eğer ailede başka bir bireyde, kritik bir zaman diliminde aynı gen oluşursa,<br />
daha derin bir etki görülebilir. Ayrıca, her bir genin çoklu kopyası vardır ve çoklu kopyalı<br />
genler gereğinden fazla etkiye sahip olabilir. Bu yüzden diğer genlerin sergilendiği<br />
durumda anormal bir gene sahip olmak anomaliyi klinik olarak sessiz bir duruma dönüştürebilir.<br />
Buna karşın belirli diğer kritik anomalilerin varlığı durumunda aynı genetik<br />
anomali beyin döngüsünün bozukluğuna neden olabilir.<br />
Stres yatkınlığı hipotezi<br />
“Kompleks Genetik”in karmaşıklığına ek olarak genler mental bir hastalığa neden olmak<br />
için yeterli olmayabilir. Sessiz bir riskin kalıtımını rahatsızlığa dönüştürmek için genellikle<br />
çevreden gelen başka bir etki gereklidir. Bu başka etki genellikle stres olarak bilinir.<br />
Çevresel stres etkenleri sıklıkla kötü çocukluk deneyimleri, boşanma veya ciddi<br />
ekonomik kayıplar gibi yetişkinlik deneyimlerini içeren yaşam olayları veya virüsler tok-<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
185
Normal Çalışan Bir Devre<br />
Stres Altında Normal Aktivite<br />
kötü çocukluk<br />
boşanma<br />
normal genler<br />
virüs veya toksin<br />
yaşam olayları<br />
normal devre<br />
normal<br />
aktivasyon<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal seviye<br />
az aktivasyon<br />
normal<br />
fenotip<br />
ŞEKİL 6-7 Stres sonrası normal aktivasyon. Psikiyatrik semptomların gelişmesi hem genetik hem<br />
çevresel etkiler sonucu oluşur ve bu stres yatkınlık modeli olarak bilinir. Çocuklukta suistimal, boşanma,<br />
virüsler ve toksinler gibi çevresel stres etkenleri mental hastalık gelişimi için riskleri artırırlar. Fakat normal<br />
genlere, normal aktivasyonu bulunan devrelere ve dolayısı ile normal biyolojik endofenotipe sahip<br />
bireylerde streslere cevap normal olabilir. Bu bireylerde mental hastalıklar gelişmez. Bu bireyler ters<br />
davranışsal semptomları olmayan normal fenotip sergilerler.<br />
sinler veya diğer hastalıklar gibi biyolojik etkenlerdir (Şekil 6-7). Böyle etkenlere maruz<br />
kalan bir genoma sahip olan, ancak mental olarak sağlıklı olan bireylerde, normal veya<br />
belki de ideal yanıt, stresle ilişkili bilgiyi işlemek üzere nöronal devrenin aktivasyonu ile<br />
stresi azaltmak için adaptif davranışların harekete geçirilmesidir. Kişi böylece hiçbir<br />
olumsuz davranışa sahip olmaz ve bu şekilde normal bir fenotipe sahip olur (Şekil 6-7).<br />
Mental bir hastalıkla ilişkili bir risk genine sahip bireyler yaşamın getirdiği stres etkenlerine<br />
karşı farklı reaksiyonlar gösterecektir. Ancak bu durumu büyük ihtimalle siz bilemeyeceksiniz<br />
(Şekil 6-8). Bu durumda aynı stresör hiçbir olumsuz davranışsal semptoma<br />
neden olmayabilir ve böylelikle kişi tıpkı daha önce gösterilen (Şekil 6-7) genetik veya<br />
186 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Boşanma<br />
risk gen<br />
Tek bir yaşamsal olay stresi<br />
yatkın devre<br />
aşırı<br />
aktivasyon<br />
verimsiz<br />
bilgi işleme<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal seviye<br />
az aktivasyon<br />
normal<br />
fenotip<br />
ŞEKİL 6-8 Genetik olarak yatkın devre ama semptom yok. Risk, genle birleşen strese yatkın devrede,<br />
verimsiz bilgi işleme sürecine yol açarak mental hastalığa neden olabilir. Genetik olarak verimsiz bilgi<br />
işleme yedek sistemlerin aşırı aktivasyonu ile telafi edilirse davranışsal olarak sessiz kalabilir. Bu durumda<br />
birey anormal biyolojik endofenotip gösterebilir. Anormal devre aktivasyonu işlevsel beyin taraması ile<br />
saptanabilir; fakat klinik görüşmede hiçbir semptom görülmeyebilir.<br />
mental olarak sağlıklı normal genoma sahip bireyler gibi normal fenotipe sahip olur (Şekil<br />
6-8). Bununla beraber, siz küçük moleküler anomalisi olan bir bireyde sistemin enformasyonu<br />
işleme sürecinde, stres yapıcı etkenin etkisini ölçebilecek olanağa sahip olabilseydiniz,<br />
devrenin aşırı şekilde aktive edildiğini görürdünüz (Şekil 6-8). Neyse ki bu bireylerde<br />
telafi eden yedek sistemlerin yer alması ve başka bir genetik noksanlığın bulunmaması nedeniyle<br />
devre davranışsal olarak sessizleştirilir (Şekil 6-8). Teknik olarak ifade edilirse, burada<br />
anormal biyolojik endofenotip normal bir davranış fenotipine sahip olmuş olur.<br />
Çoklu genetik risk faktörleri ve çoklu yaşam stresörleri ile dönüm noktasına gelen bireylerde<br />
devre ya düşük performanslı veya aşırı aktif olur (Şekil 6-9). Aşırı aktivasyon<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
187
Psikiyatrik Semptomların Stres-Yatkınlık Modeli:<br />
çok sayıda stresörlerle birleşen çok sayıda<br />
genetik eğilim psikiyatrik semptomlarla sonuçlanır<br />
risk gen<br />
risk gen<br />
risk gen<br />
risk gen<br />
kötü çocukluk<br />
boşanma<br />
virüs veya toksin<br />
çoklu hayat olayları<br />
diatez<br />
stres<br />
yatkın devre<br />
dekompanzasyon<br />
bozuklukla<br />
beraber az<br />
aktivasyon<br />
başarısız<br />
telafi<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal seviye<br />
psikiyatrik<br />
semptomlar<br />
az aktivasyon<br />
ŞEKİL 6-9 Psikiyatrik semptomların stres yatkınlık modeli. Verimsiz bilgi işlem sürecine sahip genetik<br />
olarak yatkın devreye sahip bireylerde çok sayıda stres yapıcı ve çok sayıda genetik risk bir araya<br />
geldiğinde yedek mekanizmalarla telafi edilemeyebilinir. Devre aşırı aktivasyona rağmen telafi için yeterli<br />
olmayabilir veya bozulabilir veya aktive olamayabilir. Bu durumlarda, biyolojik endofenotip anormal<br />
davranışsal fenotiple ve psikiyatrik semptom ile ilişkilidir. Böyle bir devrenin aktivasyonu işlevsel<br />
beyin taramasında saptanabilir ve psikiyatrik semptomlar klinik görüşme ile de görülebilir.<br />
Şekil 6-10 Stres yatkınlık modeli. Şekil 6-10’dan şekil 6-13’e kadar asma köprü kullanılarak stres yatkınlık<br />
modeli resmedilmektedir. Her kablo bir genin karşılığıdır. Aynı zamanda köprünün üzerinden geçen araçlar<br />
da çevresel stres etkenlerini temsil etmektedir. Bu şekilde, hiçbir risk geni yoktur ve köprü sağlamdır. Bu,<br />
köprünün hafif stres yapıcılara (orta paneldeki küçük araba) ve ciddi stres yapıcılara (sağ paneldeki<br />
kamyon) dayanmasını sağlamaktadır.<br />
188 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
isk gen<br />
Stress-Yatkınlık Modeli Bölüm 2:<br />
bir risk geni, normal işlev<br />
hafif<br />
stresör<br />
ciddi<br />
stresör<br />
stresör yok<br />
normal işlev<br />
normal işlev<br />
Şekil 6-11 Stres yatkınlık modeli. Tek risk geni moleküler anomaliye yol açar (sol panelde kopan kablo<br />
olarak gösterilmiştir). Fakat, tek anomali durumunda hafif stres yapıcıya (orta panel) ve ciddi stres yapıcıya<br />
(sağ panel) karşı diğer kabloların kopanı telafi etmesi nedeniyle köprü sağlam kalır.<br />
Stress- Yatkınlık Modeli Bölüm 3:<br />
iki risk geni, işlevi yavaşlatır fakat bozulma yok ve telafi var<br />
risk gen 1<br />
risk gen 2<br />
hafif<br />
stresör<br />
ciddi<br />
stresör<br />
stresör yok normal işlev işlevlerde yavaşlama<br />
Şekil 6-12 Stres yatkınlık modeli. Eğer iki risk geni mevcutsa (sol panelde kopan iki kablo olarak<br />
gösterilmiştir), hafif yüklerde (orta panel) diğer kabloların telafi edici etkisi nedeniyle köprü ayakta kalabilir.<br />
Köprü ağır yüklerde (sağ panel) daha az verimlilikle ve zorlukla ayakta kalabilir.<br />
Stress- Yatkınlık Modeli Bölüm 4:<br />
çok sayıda risk geni, hafif stresörde işlevi yavaşlatır;<br />
fakat ciddi stresörlerde bozulma ve telafi edememe<br />
risk<br />
gen 1<br />
risk<br />
gen 2<br />
risk<br />
gen 3<br />
risk<br />
gen 4<br />
hafif<br />
stresör<br />
ciddi<br />
stresör<br />
stresör yok işlevde yavaşlama yıkılma<br />
Şekil 6-13 Stres yatkınlık modeli. Çok sayıda risk geni varlığında ve sonuç olarak çok kablo kopması<br />
durumunda (sol panel), köprü karşılaştığı her önemli stres etkeni karşısında büyük bir tehlike yaşar. Köprü<br />
stres etkenlerinin yokluğunda ve bazen hafif yüklerde ayakta kalabilir (orta panel). Fakat ağır yükte (sağ<br />
panel) sağlam kablolar kopanları telafi edemezler ve köprü yıkılır. Bu durum, mental hastalığın<br />
semptomlarının ortaya çıkmasını tasvir eder.<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
189
şekil 6-8 de görüldüğü gibi sadece bir moleküler anomalisi bulunan ve semptomu olmayan<br />
bireylerdeki gibi bir biyolojik endofenotiptir. Her iki aşırı aktif devrenin fMRI (fonksiyonel<br />
manyetik rezonans) taraması aynı gibi görülür. Fakat şekil 6-9’daki hastalar telafi<br />
edici mekanizmalardan yoksundur ve ayrıca yedek sistemlerde de moleküler kusurlara<br />
sahiptir. Bu yüzden bu vakalarda anormal biyolojik endofenotip sessiz değildir ve psikiyarik<br />
bir semptom olarak muhtemelen anksiyete oluşturur (Şekil 6-9).<br />
Şekil 6-7’den 6-9’a kadar (6-9 dahil) strese yatkınlık modelinin ana çerçevesi gösterilmektedir.<br />
Yatkınlık stres etkeni bir ya da daha fazla olsa da hiç olmasa da biyolojik bir<br />
ristir. Aynı stres farklı yatkınlıkları olanlarda normal biyolojik endofenotip ile hiç semptom<br />
sergilemeyebilir (Şekil 6-7), anormal biyolojik endofenotip ile hiç semptom görülmeyebilir<br />
(Şekil 6-8) veya anormal biyolojik endofenotip ile birlikte semptomlar<br />
görülebilir (Şekil 6-9). Bu tümüyle kırılma noktasına ulaşmaya bağlıdır.<br />
Mental hastalıkların stres yatkınlık modelinde kırılma noktasına ulaşmaları şekil 6-10<br />
ve şekil 6-13 arasında çeşitli yollar üzerinden bir asma köprü benzeşimi kullanılarak resmedilmiştir.<br />
Şekil 6-10’un ilk panelinde asma köprüdeki kablolar olarak gösterilen genler<br />
normal yapıdadır ve köprü sadece kendini taşımamakta, aynı zamanda hafif bir stres<br />
etkeni (orta panelde yük oluşturan küçük araba), hatta ciddi stres etkeni (sağ panelde<br />
yüklü büyük kamyon) durumunda bile ayakta durabilmektedir. Aslında köprü sağlam ve<br />
yedek sistemleri olacak şekilde inşa edilmiştir. Eğer bir kablo koparsa (küçük moleküler<br />
bir anomaliyi kodlayan bir geni temsil eder, Şekil 6-11 ilk panel) köprü yıkılmaz ve herhangi<br />
bir stres yapıcı yük olsa bile ayakta alır (orta ve sağ panel). Diğer kablolar daha ağır<br />
bir yüke maruz kalsa da köprü ilave yük dikkate alınarak inşa edildiği için problem yoktur<br />
(Şekil 6-11).<br />
İki kablonun birlikte kopması ile problem oluşmaya başlar (analoglar iki bozulmuş<br />
geni temsil ediyor). Köprü yıkılmaz (Şekil 6-12, sol panel) ve bu hafif stresi de problemsiz<br />
olarak atlatabilir (orta panel). Bununla beraber, ağır stres ile birlikte problem oluşmaya<br />
başlar (sağ panel). Bu durumda işler yavaşlamaya başlar ve ağır yük kaldırma ve hızla ilgili<br />
problemler yaşanır. Ancak her şeye rağmen ağır stres altında bile, yardımcı sistemler<br />
sayesinde sistem başarıyla varlığı devam ettirebilir ve yerinde kalır (Şekil 6-12).<br />
Ancak şekil 6-13’te gösterildiği gibi çok sayıda kablo koptuğunda ve köprü artık ağır<br />
bir yükle karşılaştığında büyük bir yatkınlık veya risk oluşur. Buna rağmen yardımcı sistemler<br />
köprüyü korumaya çalışır (şekil 6-13, sol panel) ve yetersiz de olsa köprü hafif<br />
yüke karşı başarıyla dayanabilirken (Şekil 6-13, orta panel), ağır bir yük geldiğinde ve çok<br />
sayıda kablo koptuğunda durum telafi edilemez hale gelir. Yardımcı sistemler de fazla etki<br />
gösteremez ve köprü kırılma noktasına ulaşır (Şekil 6-13 sağ panel). Köprü yıkılır, yani<br />
mental bir hastalık oluşur.<br />
Stresi arttıran veya dengeleyen kişilik<br />
Genlerin kodladığı küçük moleküler anomaliler, çevresel stres etkenleri veya bunların birlikte<br />
olması hikayenin tamamı değildir (Şekil 6-14). Başka bir karmaşık durumu da buna<br />
ekleyebiliriz. Bir stres etkeni sonucunda ortaya çıkan sorun sadece bununla karşılaşan kişinin<br />
genleri ile değil, kişiliği ile de ilişkilidir. Aslında, kişilik ve huy gelişiminin kendisi,<br />
hem genetik hem de çevresel açıdan kendi karmaşık genetiğine sahiptir. Bu şekilde, eğer<br />
benzer stres etkenleri, bir kişinin durumu iyi yönetme becerisi tarafından iyi süzülürse<br />
olumsuz duruma karşı adaptif yanıt gelişir ve stres hafifleyerek genom üzerindeki etkileri<br />
zayıflar; sonuçta hiçbir strese bağlı semptom görülmez (normal bir fenotip). Şekil 6-14’ün<br />
190 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
hayat olayı<br />
adaptif kişilik/<br />
üstün yetenekler<br />
adaptif olmayan<br />
kişilik/ üstün<br />
yetenekler<br />
risk geni<br />
risk gen<br />
yatıkn devre<br />
yatkın devre<br />
risk geni<br />
düşük düzeyde<br />
aktivasyon<br />
başarılı<br />
olmayan<br />
telafi<br />
normal<br />
fenotip<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal seviye<br />
psikiyatrik<br />
semptomlara yol<br />
açan bozulma<br />
az aktivasyon<br />
ŞEKİL 6-14 Stres ve kişilik. Moleküler anomaliler ve çevresel stres etkenlerine ek olarak, üstün yetenek<br />
gibi kişilik faktörleri ve yaşam tarzı stres etkenlerinin genom üzerine olan etkilerini değiştirerek mental<br />
hastalığın oluşumu için toplam riske etki ederler. Solda gösterildiği gibi, soruna uyum sağlayabilen üstün<br />
yetenekler ve sağlıklı yaşam tarzı stres yapıcıların genetik riske olan etkilerini hafifleterek eğilimli devreye<br />
rağmen bireylerin normal fenotip göstermesine neden olabilir (solda). Fakat zayıf yetenekler ve sağlıksız<br />
yaşam tarzı stres etkenlerinin genetik riske olan etkilerini arttırarak ve eğilimli devrenin de telafi<br />
edememesiyle bireylerde psikiyatrik semptomlar gelişir (Sağda).<br />
sağ tarafında bu durum gösterilmiştir. Olayları anlamada ve yorumlamada zayıf işlem becerisi<br />
olan, kötü huylara sahip ve adapte olmakta sorun yaşayan bir kişinin stres etkenine<br />
karşı yanıtı şiddetli tartışma, içki içme ve kavga etmek olabilir. Bu durum, stresin etkisini<br />
hafifleteceği yerde arttırabilir (Şekil 6-14, sağda). Stres etkenleri soldaki kişide sessiz olabilirken<br />
sağdaki kişide mental hastalığa ait semptomlar oluşturabilir (Şekil 6-14)<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
191
şizofreni<br />
risk geni X<br />
şizofreni<br />
risk geni Y<br />
şizofreni<br />
risk geni Z<br />
hafif<br />
stresörler<br />
devre A<br />
devre<br />
B<br />
devre<br />
C<br />
delüzyon<br />
halüsinasyon<br />
asosyallik<br />
yönetici işlevde<br />
bozukluk<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal seviye<br />
az aktivasyon<br />
şizofreni sendromu<br />
ŞEKİL 6-15 Moleküler anomaliler ve şizofreni. Moleküler anormaliler çok çeşitlidir; bazıları hafif çevresel<br />
stresörlerin varlığında psikiyatrik semptomlara yol açarken, bazıları mental rahatsızlık oluşturmak için ciddi<br />
stresörlere ihtiyaç duyar. Örnek olarak, şizofreniyi oluşturan semptomlar bütünü diğer psikiyatrik<br />
rahatsızlıklardan daha çok biyolojik olarak belirlenir. Bu durumda, yüksek risk devrelere etki yapan hafif<br />
bir stresör bile şizofreninin semptomlarını aktive etmek için yeterli olabilir.<br />
Genetik anomalilerin derecesi ve çevresel stresörler<br />
Sonuç olarak bazı moleküler anomaliler doğal olarak diğerlerinden daha küçüktür. Bu<br />
kavram şekil 6-15’ten 6-17’ye kadar gösterilmiştir. Şizofrenideki moleküler lezyonların<br />
tümü fazlası ile tanımlanmıştır. Nitekim, bu hastalığın ortaya çıkması için hiç stres etkenine<br />
gerek kalmayabilir veya çok az stres oluşumu yeteri olabilir.<br />
Diğer taraftan, birçoğumuz major depresyon genleri taşıyor olabiliriz. Bu yaygın psikiyatrik<br />
hastalıklardan biridir ve psikiyatrinin “soğuk algınlığı” gibidir. Zayıf döneminde<br />
major depresyon geçiren bir kişiyi tanımlayan nedir? İşte fikir: Depresyon gibi bir rahatsızlık<br />
birçok insanda biyolojik olarak orta derecede tanımlanabilir; major stres etkenlerinin<br />
sistemde bozulmaya yol açan, özellikte çevresel girdileri göz ardı ederek hastalık<br />
incelenemez (Şekil 6-16).<br />
192 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
şizofreni<br />
risk geni P<br />
şizofreni<br />
risk geni Q<br />
şizofreni<br />
risk geni R<br />
majör<br />
stresör<br />
devre C<br />
devre<br />
E<br />
devre<br />
F<br />
apatik<br />
ilgisizlik<br />
deprese olmuş<br />
mizaç<br />
yürütücü işlevde<br />
bozukluk<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal seviye<br />
az aktivasyon<br />
majör depresyon sendromu<br />
ŞEKİL 6-16 Moleküler anormallikler ve major depresyon. Major depresyon bozukluğu şizofreniden farklı<br />
olarak biyolojik açıdan daha az belirlenir. Bu nedenle çok sayıda genetik risk faktörüne rağmen hafif stresörler<br />
daha az oranda semptomları tetiklerler. Özgül genetik risklerle birlikte major stresörler major depresif<br />
olaya daha yüksek oranda neden olabilirler.<br />
Özet<br />
Muharebe, tecavüz ve doğal afet gibi çok güçlü stres etkenlerine maruz kalmış bireylerde<br />
normal genom bile duruma duyarlı olabilir. Akut stres reaksiyonları veya post-travmatik<br />
stres bozuklukları gibi mental bir hastalığa ait semptomların görüldüğü durumlarda daha<br />
dirençli yanıt verebilmek, bu durumlara maruz kalan esnek genlere sahip birini zayıf genlere<br />
sahip olanlara göre normalden daha iyi yapabilir (Şekil 6-17). Nitekim, hem stres<br />
yüklenmesi hem de genetik yüklenme bir bireyin bilgi işleme sürecinde problem yaşayıp<br />
yaşamadığını ya da sessiz beyin devresi yetmezliği içinde olup olmadığını veya görünür<br />
semptomlara sahip olup olmadığını belirleyen bir etkileşim içindedir.<br />
Genler psikiyatrik semptomları veya mental hastalıkları (bir bütün olarak) kodlamaz.<br />
Küçük moleküler bozukluklar genler tarafından kodlanır. Bunlar mental hastalığa neden<br />
olmaz. Fakat belirli şartlarda sistemde mental bir hastalığa yol açabilecek verimsiz bilgi<br />
Psikiyatrik Genetik<br />
193
isk genleri yok<br />
bunaltıcı<br />
stresörler<br />
devre G<br />
devre<br />
H<br />
devre<br />
I<br />
sakınma aşırı canlılık tekrar yaşamak/<br />
geri dönüşler<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
taban çizgisi<br />
az aktivasyon<br />
posttravmatik<br />
stres sendromu<br />
Şekil 6-17 Posttravmatik stres. Savaş, tecavüz veya doğal afetler gibi bunaltıcı stresörler genetik risklerin<br />
yokluğunda bile bilgi işlem sürecini bozabilirler. Bu durum posttravmatik stres bozukluğu gibi stres reaksiyonlarında<br />
görülebilir.<br />
işleme sürecine karşı beyin devresini yatkın hale getirebilir. Genden (genotip) mental<br />
hastalığa (fenotip) giden hipotetik yol endofenotip olarak adlandırılan bazı ara mediyatörlerden<br />
geçecektir ki bunlar kalıtımsaldır ve hastalıkla yakın ilişkilidir. Biyolojik endofenotipler<br />
beyin görüntüleme yöntemleri gibi yöntemlerle ölçülebilir biyolojik durumlar<br />
iken, semptom endofenotipleri mental hastalıkların veya sendromların bileşenleridir.<br />
Strese yatkınlık modelini mental hastalığa neden olan beyin devresindeki yetersiz enformasyon<br />
işleme sürecine neden olan genetik eğilim ve çevreden gelen baskı birlikte oluşturur.<br />
Gelecekte birbirlerinden bağımsız hastalarda ve onların aile bireylerinde mental<br />
hastalık için kritik genler ölçülebilir ve bir gün bu durum tedavi seçimine dahi yardımcı<br />
bir rehber olabilir.<br />
194 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 7<br />
Yrd. Doç. Dr. Hakan KAYIR<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devreleri<br />
Serebral korteks<br />
Brodmann alanları<br />
İşlevsel beyin alanları<br />
• Prefrontal korteksteki alanlar<br />
• Prefrontal korteksten hipokampus ve amigdalaya<br />
Beyinin düzlemleri<br />
Nörotransmitter odakları<br />
• Dopamin<br />
• Norepinefrin<br />
• Serotonin<br />
• Asetilkolin<br />
• Histamin<br />
Tümünü işlevsel döngülerle birleştirmek<br />
• Kortiko-kortikal devreler<br />
• Kortiko-striatal-talamik-kortikal devreler<br />
Kortikal devrelerin idarecisi olarak piramidal hücreler<br />
• Piramidal hücrelerin uyarıcı nitelikte çıktıları<br />
• Piramidal hücrelere baskılayıcı nitelikte girdiler<br />
• Piramidal hücrelere uyarıcı nitelikte girdiler<br />
• Piramidal hücrelerin monoamin, asetilkolin ve histamin girdileri ile ileri derece kontrolü<br />
• Monoamin kontrolünün düzenlenmesi<br />
Özet<br />
P<br />
sikofarmakoloji, psikiyatrik hastalıklarda olduğu kadar yeni ilaç hedefleri geliştirme<br />
açısından da reseptörlerin ve diğer moleküllerin ötesine geçmektedir. Şimdi<br />
asıl konu hastalıkların ve ilaçların beyinde hedefledikleri özgül moleküllerin beyindeki<br />
yerleşimleri ve özellikle de hangi yolağı hedefledikleridir. Yolaklar günümüzde<br />
araştırma amaçlı olarak hastalarda görüntülenebilmektedir. Yakında klinikte de aynı uygulamalar<br />
yapılabilecektir.<br />
İyi haber beyin görüntülemenin psikiyatri ve psikofarmakolojinin alanlarını, bu teknolojinin<br />
psikiyatrik risk değerlendirmesini, beyin yolaklarının işlevlerini ve ilaçların sadece<br />
semptomlara değil beyin işlevlerine etkisini de daha iyi gösterecek şekilde bir birine<br />
dönüştürmesidir. Kötü haber ise en son araştırma literatürünü izlemek ve bu teknikleri kli-<br />
Sinyal Dönüştürülmesi ve Kimyasal Açıdan Sinir Sistemi<br />
195
nik pratikte uygulamaya çalışan modern bir psikofarmakoloğun günümüzde en azından<br />
amatör bir nöroanatomist bilgisine sahip olmasının gerekmesidir.<br />
Bu bölümde psikiyatrik semptomlar ve daha çok ilaçların etkileri ile ilişkili beyin bölgeleri<br />
gözden geçirilmektedir. Genel olarak bunun anlamı prefrontal korteksi daha fazla<br />
vurgulamak demektir. Günümüz psikofarmakolojisine doğru yaptığımız yolculuğun bu<br />
basamağı bazıları için biraz sancılı geçecek ve bu bölüm birden fazla okumayı gerektirecektir.<br />
Bununla beraber işlevsel nöroanatomi bilgisinin psikiyatrik hastalıkları ve tedavilerini<br />
anlamada tamamen yeni bir fikir vermesi, yani psikiyatrik semptomların<br />
varsayımsal olarak beyinin neresinden kaynaklandığını ve semptomların hafifletilmesinde<br />
bireysel olarak en iyi tedavilerin seçilmesi, bu tedavilerin kombine edilmesi konusunda<br />
bilgi sağlaması konunun önemini arttırmaktadır.<br />
Burada bahsedilen çeşitli yolaklar ile beyin bölgeleri bu kitapta tekrarlayan şekilde tartışılacak,<br />
belirli psikiyatrik hastalıklara ve ayrı ayrı psikiyatrik hastalıları konu alan bölümlerdeki<br />
ilaç mekanizmalarına uyarlanacaktır.<br />
Serebral Korteks<br />
Modern bir psikofarmakoloğun anatomi yolculuğu serebral korteks ile başlar (Şekil 7-<br />
1). Kortikal nöronlar birçok beyin alanındaki nöronlarla bağlantılar ve ağlar meydana getirir.<br />
Bu türden kortikal ağlar beyinin “motor yapısı” olarak değerlendirilir. Çünkü bu<br />
Primer motor korteks<br />
(presentral girus)<br />
Santral sulkus<br />
Primer duyusalmotor<br />
korteks<br />
(postsentral girus)<br />
FRONTAL LOB<br />
PARYETAL LOB<br />
Primer görsel<br />
korteks<br />
Prefrontal<br />
korteks<br />
Primer görsel<br />
korteks<br />
Lateral fissür<br />
OKSİPİTAL LOB<br />
Primer işitsel<br />
korteks<br />
TEMPORAL LOB<br />
Görsel asosiasyon<br />
korteksi<br />
İşitsel asosiasyon<br />
korteksi<br />
ŞEKİL 7-1 Önemli beyin bölgeleri. Bu şekil serebral korteksteki önemli beyin bölgelerinin basit bir<br />
şemasıdır. Frontal lob santral sulkusun ön tarafındaki kortikal bölgeyi kapsar. Prefrontal korteks ise frontal<br />
korteksin primer motor korteksin önünde yer alan alt birimidir. Diğer beyin lobları olan paryetal, temporal ve<br />
oksipital loblar da görülmektedir. İşitsel merkezler temporal, görsel merkezler oksipital, somatosensor<br />
merkez ise paryetal lobda yerleşmiştir.<br />
196 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ağlar basit girdileri beyin işlevlerini ve davranışları oluşturan karmaşık çıktılara dönüştürme<br />
yeteneğine sahiptir. Kortikal ağdaki her bir anatomik bölge bir “düğüm (node)”<br />
olarak değerlendirilir. Korteks ve önemli birkaç alandaki düğümler çeşitli zihinsel işlevler<br />
esnasında ya da hastalarda bu işlevleri yerine getiremedikleri sırada canlı olarak görüntülenebilmektedir.<br />
Beyinin farklı bölgeleri farklı işlevlere sahip olduğu için, daha<br />
doğrusu işlevler bir haritaya göre dağıldığı için bazı önemli beyin bölgelerinin isim ve yerlerinin<br />
bilinmesi gereklidir.<br />
Beyinin lateral görünümünün gerçekçi bir çiziminde prefrontal korteksin yeri basitçe<br />
Şekil 7-1’de görülmektedir. Frontal lob, doğal olarak ön kısımda, santral sulkusun önünde<br />
yer alır. Prefrontal alan, presentral girusun önünde yer alan primer motor korteksin önündeki<br />
frontal lobun bir parçasıdır. Paryetal, temporal ve oksipital lob gibi kortkesteki diğer<br />
önemli alanlar Şekil 7-1’de görülmektedir. Görsel, işitsel ve duyusal-motor alanlar da<br />
aynı şekilde görülmektedir.<br />
Önemli beyin alanlarının yerleşimlerini daha iyi anlamak için farklı beyinlerin değişik<br />
çizimleri üzerinde aynı alanların nasıl göründüğüne bakmak faydalıdır. Çünkü hem beyinden<br />
beyine hem de bir nöroanatomistten diğerine farklılıklar vardır. Ancak bu süreç<br />
detaylı nöroanatomik açıklamalar yerine beyinin genel yapısı hakkında bilgi edinmek isteyenler<br />
için çok zor olduğundan olayları açıklamak için nöroanatomik açıdan tamamen<br />
doğru olmasa da kavramsal ve şematik çizimler ile semboller kullanacağız.<br />
Brodmann alanları<br />
Çoğu ciddi nöroanatomist için kortikal alanlar, uzun zaman önce yaşamış bir nöroanatomistin<br />
adına ithafen Brodmann alanları olarak adlandırılmıştır (Şekil 7-2). Günümüz literatüründe<br />
işlevsel nöro görüntüleme tekniği ile elde edilen bulgular bu alanların numerik<br />
değerleri ile ifade edildiği için en azından prefrontal korteksteki Brodmann alanlarına<br />
aşina olmamız faydalı olacaktır. Bununla beraber, Şekil 7-2’deki Brodmann alanları ile<br />
Şekil 7-1’deki anatomik bölgeler arasında ya da ileriki şekillerde bulunan prefrontal korteks<br />
işlevsel alanları arasında kesin bir uyum yoktur. Aslında boyut, şekil ve Brodmann<br />
alanlarının yerleşimi açısından birbirinin aynısı iki beyin yoktur; çünkü bazı açılardan<br />
bakınca beyin kıvrımları altına katlanmış kısımlar görülemeyebilir. Karmaşadan kaçınmak<br />
için bu bölümde çoğunlukla sonraki şekillerde göreceğiniz işlevsel anatomik tanımlamalar<br />
kullanılacaktır. Bununla beraber serebral korteksin daha kesin bölgesel<br />
tanımlamalarına ilgi duyan anatomistler için de Brodmann alanlarının kullanımı ile asıl<br />
alanlar belirtilmiştir.<br />
İşlevsel beyin alanları<br />
Prefrontal Kortekste Alanlar<br />
Şekil 7-3 üst kısımda beyinin yandan görünüşünün alt kısımda ise merkezden görünümünün<br />
gerçekçi birer çizimi bulunmaktadır. Bu şekillerde beyinin ön kısmının arkadaki<br />
kısımdan temel olarak santral sulkus denen yarıkla ayrıldığı ve frontal korteksin bu hattın<br />
önünde kalan kısım olduğu gözlenmektedir (Şekil 7-3). Frontal korteksin bu kitapta<br />
çok fazla bahsedilmeyecek bölümleri primer motor korteks (mor) ve onun hemen önündeki<br />
yardımcı (supplemental) motor alandır (açık yeşil).<br />
Burada motor alanların önündeki prefrontal korteks (her iki şekilde de sarı ile gösterilen<br />
kısımlar) ile birçok farklı davranışsal rolü olan önemli prefrontal korteks alt kısımlarına<br />
vurgu yapılacaktır.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
197
ŞEKİL 7-2 Brodmann alanları. Beyin<br />
bölgelerini tanımlamanın bir yolu<br />
Brodmann alanlarını kullanmaktır. Bu<br />
alanlar yapısal ya da işlevsel<br />
olarak ayırt edilir omak zorunda<br />
değildir. Her bir alan bir numara ile<br />
gösterilir. Bu şekilde Brodmann<br />
alanları beyinin yandan (üstte) ve<br />
ortadan (altta) görünümlerinde<br />
işaretlenmiştir.<br />
Dorsolateral prefrontal korteks<br />
Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) sadece yandan bakışta görülebilen mavi-yeşil kısımdır<br />
(Şekil 7-3). Bu alan prefrontal korteksin önemli bir bölgesidir. Buradaki kortikal<br />
piramidal hücreler yürütücü işlevler, problem çözme ve analiz gibi çeşitli bilişsel işlevler<br />
için motor yapı vazifesi görürler.<br />
Orbital frontal korteks<br />
Orbital frontal korteks (OFK) Şekil 7-3’de hem yan hem de merkezde mavi renkle belirtilmiş,<br />
göz ve orbitanın üstünde uzanan prefrontal korteks alanıdır. OFK dürtüleri ve takıntıları<br />
kontrol eder.<br />
Anterior singulat korteks<br />
Anterior singulat korteks (ASK) Şekil 7-4 merkezden bakışta açık pembe ile gösterilen pref-<br />
198 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ek motor<br />
alan<br />
Primer motor<br />
korteks<br />
Santral<br />
sulkus<br />
Dorsolateral<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
Orbital frontal<br />
korteks<br />
Ek motor alan<br />
Primer motor<br />
korteks<br />
Santral<br />
sulkus<br />
Anterior<br />
singlat korteks<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
Orbital frontal<br />
korteks<br />
Ventromedial<br />
frontal<br />
korteks<br />
amigdala<br />
hipokampus<br />
ŞEKİL 7-3A ve B Önemli beyin bölgeleri. Psikofarmakoloji açısından önemli işlevsel ve anatomik beyin<br />
bölgeleri yandan (A) ve ortadan (B) kesitlerde görülmektedir. Frontal korteksin primer motor korteks, ek<br />
motor alan ve prefrontal korteks gibi alt bölümleri vardır. Prefrontal korteksin de birbirinden işlevsel olarak<br />
bağımsız alt bölümleri vardır. Bunlardan dürtüleri ve takıntılı davranışları kontrol eden orbitofrontal korteks<br />
(OFK) hem yandan hem de ortadan kesitlerde görülebilir. Yandan görülen dorsolateral prefrontal korteks<br />
(DLPFK) bilişsel işlevlerin bütünleyicisi konumundadır. Ortadan görülebilen ventromedial prefrontal korteks<br />
ise duygusal verileri işler. Ortada görülen anterior singulat korteks (ASK) hem seçici dikkat (dorsal ASK)<br />
hem de duygusal kontrolde (ventral ASK) rol oynar. Amigdala ve hippokampus ise sırasıyla korku duygusu<br />
ve bellek için önemlidir.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
199
Beyin Görüntülemede Düzlemler<br />
Horizontal düzlem<br />
Koronal düzlem<br />
Sagital düzlem<br />
ŞEKİL 7-4 Horizontal, sagittal ve koronal düzlemler. Beyin görüntülemede kullanılan üç standart düzlem<br />
görülmektedir. Bu düzlemlere göre kesitler bu kitabın tamamında farklı beyin bölgeleri arasındaki ilişki<br />
anlatılırken kullanılmıştır.<br />
rontal korteks bölgesidir. ASK’nın üstünde, dorsal ASK diye de adlandırılan kısmın seçici<br />
dikkatte önemli rol oynadığı düşünülür. Ventral ASK ya da subgenual ASK olarak adlandırılan<br />
bölge ise depresyon ve anksiyete gibi duygu durumsal koşulları düzenler. ASK “C”<br />
şeklindedir ve “diz” gibi büküldüğü söylenebilir. “Genu” diz kelimesinin Latincesidir. “C”nin<br />
altında kalan kısım bükülür ve zaman zaman subgenual alan olarak adlandırılır.<br />
Ventromedial prefrontal korteks<br />
Kahverengi ile gösterilen ventromedial prefrontal korteks OFK ile ventral ASK arasında<br />
kalan kısımdır (Şekil 7-3). Bu bölge de emosyonel veri işlemede rol oynar.<br />
200 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Prefrontal korteksten hipokampus ve amigdalaya<br />
Şekil 7-3’te merkezden bakışta iki farklı alan daha gözlenmektedir; bellekte önemi olan<br />
portakal rengi hipokampus ile hipokampusun yanında temporal loba gömülmüş halde yer<br />
alan, daha çok korku ile ilişkili süreçlerde rol oynayan, magenta (kızılımsı mor) renkli,<br />
badem şekilli amigdala.<br />
Beyinin Düzlemleri<br />
Ciddi olarak beyin görüntüleme ile uğraşanlar beyini nasıl dilimleyeceklerini bilir. Günümüzde<br />
mevcut beyin görüntüleme sistemleri ile yapılabilecek tüm kesitlerin anatomik<br />
ilişkilerini anlayabilirler. Modern bir psikofarmakolog da bu tekniklerle ortaya konmuş,<br />
özellikle prefrontal kortekse projekte olan ve oradan projeksiyonlar alan bölgeleri tanıyabilmesi<br />
için beyinin daha derin yapılarına aşina olması gerekir.<br />
Beyin görüntülemede kullanılan standart üç düzlem Şekil 7-4’de görülmektedir: Horizontal,<br />
koronal ve sagital düzlemler. Bu kitap boyunca göreceğiniz beyin kesitlerine ait<br />
resimleri daha iyi anlayabilmek ve o kesitlerin beyinin geneline göre yerleşimini kestirebilmek<br />
için zaman zaman bu şekle dönüp bakmak faydalı olabilir.<br />
Korteksin altındaki yapıları üç boyutlu olarak gösteren çizimler de bulunmaktadır<br />
(Şekil 7-5). Kaudat, talamus, hipotalamus, beyin sapı monoamin merkezleri (VTA, ventral<br />
tegmental alan; LC, lokus seruleus; rafe) gibi yüzeyin altındaki yapılar burada şeffaf<br />
bir korteksin içerisinde görülmektedir (Şekil 7-5).<br />
Beyin anatomik alanların tahmini yerleşimi ile daha çok şematik bir yapıyı andırır. Örneğin<br />
burada ayrıntılı bir şekilde anlatacağım 11 önemli alan kaba anatomileri ve isimleri<br />
ile birlikte Şekil 7-6’da görülebilir. Bu 11 bölgenin her birinden geçen yolaklar<br />
tarafından kontrol edildiği varsayılan davranışlar ise Şekil 7-7’de gösterilmiştir.<br />
Bu bölgelerdeki (Şekil 7-6) nörotransmitter değişiklikleri bu bölgelere özgü veri işlemeyi<br />
bozdukları ve sonuçta bu 11 bölge (Şekil 7-7) ile ilişkili psikiyatrik hastalıklara<br />
özgü semptomlara neden oldukları için bilinmeleri gerekir. Üstelik bu 11 bölge içerisindeki<br />
nörotransmitterler psikofarmakolojideki ilaç tedavilerinin de hedefleridir. İlaçların<br />
bu bölgelerdeki sinir iletimini ve veri işlemesini başarılı bir şekilde değiştirerek etki ettikleri<br />
var sayılır. Bir hastalık semptomonun tahmini yerini ve ilgili nörotransmitterini<br />
bilmek, seçilen ya da kombine edilen ilaçlar için akılcı bir zemin sağlar. Bu konu kitap<br />
boyunca vurgulanacak ve bu prensibin her bir psikiyatrik hastalık için nasıl uygulanabileceği<br />
ilerleyen bölümlerde tartışılacaktır.<br />
Nörotransmitter odakları (düğümleri/nodes)<br />
Bazı nörotransmitterlerin nöron gövdeleri beyin sapında yer alırken aksonları prefrontal<br />
kortekse ve birçok farklı beyin bölgesine uzanır (Şekil 7-8 ile 7-13 arasında). Çeşitli nörotransmiterler<br />
için bu bölgeler arasında çakışmalar olsa da hiçbir bölge tamamen örtüşmez<br />
ve projekte oldukları nöronlar da aynı değildir. Buna rağmen bir nörotransmitter<br />
özgül bir alana projekte oluyorsa o alanla ilgili Şekil 7-7’de gösterilen beyin işlevlerini<br />
ya da davranışı değiştirebildiği varsayılır.<br />
Nörotransmitter yolakları, devre içerisindeki nöronları akort eden moleküler ve ana-<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
201
Sol Yarıkürede Önemli İşlevsel Alanlar<br />
Singulat girus<br />
DLPFK<br />
Korpus kallosum<br />
Kaudat<br />
Nukleus<br />
akumbens<br />
talamus<br />
hipotalamus<br />
amigdala<br />
rafe<br />
hipokampus<br />
ŞEKİL 7-5 Önemli beyin bölgelerinin üç boyutlu gösterimi. Bu şekilde beyin üç boyutlu olarak<br />
görülmektedir. Sol beyin korteksi, kaudat, nukleus akumbens, talamus, hipotalamus, amigdala,<br />
hipokampus ve beyin sapı monoamin merkezleri arasındaki ilişkiyi görebilmemiz için tamamen şeffaf<br />
bırakımıştır. VTA: ventral tegmental alan, LC: lokus seruleus, DLPFK: dorsolateral prefrontal korteks.<br />
tomik alt yapıyı meydana getirir. Bu sadece kortikal düzeyde değil çeşitli kortikal devrelerin<br />
oluşturduğu ağların içerisindeki tüm odaklar için de geçerlidir. Psikofarmakologlar<br />
her hangi bir hastanın tedavisi için gerek duydukları, beyin bölgesine özgü nörotransmitterleri<br />
etkileyecek ilaçları seçerek ve gerektiğinde birkaç ilacı kombine ederek bu yolaklara<br />
ve işlevlerine akılcı bir şekilde müdahale edebilir. Bu nedenle hangi<br />
nörotransmitterin nereye uzandığını ve bu alanların işlevlerini bilmek faydalıdır.<br />
Dopamin<br />
Ana dopamin uzantıları Şekil 7-8’de gözlenmektedir. Çoğunlukla, ventral tegmental alan<br />
ve substansia nigra başta olmak üzere, beyin sapındaki nörotansmitter merkezlerinden<br />
çıkarak serebellum ve medulla spinalis hariç birçok beyin bölgesine uzanırlar. Bu nö-<br />
202 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
prefrontal<br />
korteks<br />
nukleus<br />
akumbens<br />
striatum<br />
talamus<br />
PFK<br />
St<br />
S<br />
bazal önbeyin<br />
hipotalamus<br />
amigdala<br />
hipokampus<br />
beyin sapı<br />
nörotransmitter<br />
merkezleri<br />
SK<br />
spinal kanal<br />
serebellum<br />
Varsayımsal Olarak Özgül Beyin Bölgeleri ile İlişkilendirilmiş<br />
Bazı Önemli Davranışlar<br />
delüzyon<br />
halüsinasyon<br />
yönetici işlevler<br />
haz<br />
dikkat<br />
ilgi<br />
dikkati toplayabilme<br />
libido<br />
duygulanım<br />
yorgunluk<br />
dürtüler<br />
öfori<br />
takıntılar<br />
ödül<br />
kompülsif davranışlar<br />
motivasyon<br />
motor yorgunluk<br />
ruminasyon<br />
endişe<br />
ağrı<br />
şizofrenide negatif semptomlar<br />
suçluluk<br />
intihara eğilim<br />
motor<br />
PFK için aktarma bölgesi<br />
St<br />
ağrı<br />
korteks için duyusal aktarma<br />
bölgesi<br />
tetikte olma<br />
bellek<br />
tetikte olma<br />
S<br />
motor<br />
korku<br />
endişe<br />
panik<br />
uyku<br />
hafıza<br />
iştah<br />
tekrar<br />
endokrin<br />
tecrübe etme<br />
ağrı<br />
ŞEKİL 7-6 Önemli beyin bölgelerinin iki boyutlu gösterimi. Beyinin ortadan görünümü iki boyutlu olarak<br />
sunulmaktadır. Onbir beyin bölgesinin yerleri ve isimleri verilmiştir. Bu onbir alan, psikiyatrik hastalıklar<br />
açısından önemli olan ve bu kitabın ilerleyen bölümlerinde daha ayrıntılı incelenecek olan birçok farklı<br />
nörotransmitter aracılığı ile iletişim kurmaktadır.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
203
PFK<br />
St<br />
S<br />
SK<br />
ŞEKİL 7-7 Önemli beyin bölgeleri ile ilişkili davranışlar. Burada ve Şekil 7-6’da gösterilen onbir beyin<br />
bölgesinin her birindeki nörotransmitter değişimleri psikiyatrik hastalıkların semptomlarını oluşturur. Her bir<br />
beyin bölgesinin işlevi farklı bir hastalık belirtisi kümesi ile ilişkilidir. PFK: prefrontal korteks, BF: bazal<br />
ön-beyin, St: striatum, NA: nuklus akumbens, T: talamus, HY: hipotalamus, A: amigdala, H: hipokampus,<br />
NT: beyin sapı nörotranmitter merkezleri, SK: spinal kanal, S: serebellum.<br />
ronlar hareket sistemi, ödülendirme, bilinç, psikoz ve birçok farklı işlevi kontrol ederler.<br />
Yakın zamanlarda talamusun güçlü dopaminerjik uyaran aldığı da gösterilmiştir. Diğer<br />
dopaminerjik yolakların aksine “talamik dopamin sistemi” periakuaduktal gri cevher,<br />
ventral mezensefalon, hipotalamik çekirdekler ve lateral parabrakial çekirdek gibi birden<br />
fazla bölgeden köken alır. Talamik dopamin sistemi talamustan geçerek neokorteks, striatum<br />
ve amigdalaya iletilen uyarılar için süzme görevine katkıda bulunur, özellikle uyarılma<br />
(arousal) ve uykunun düzenlenmesinde rol oynar. Küçük insertohipotalamik yolak<br />
şekilde gösterilmemiştir. Bu yolak zona insertadan köken alarak cinsel davranışlarda rol<br />
oynayan amigdaloid ve hipotalamik çekirdeklere uzanır. Özgül dopaminerjik uzantılar<br />
ile özgül psikiyatrik hastalıklar, kliniğe yönelik bölümlerde daha ayrıntılı anlatılacaktır.<br />
Norepinefrin<br />
Asıl norepinefrin uzantıları Şekil 7-9’da görülmektedir. Bunların çoğu lokus seruleus olarak<br />
bilinen beyinsapı nörotransmitter odağından, kalanı ise gene beyin sapında bulunan<br />
lateral tegmental norepinefrin hücre sisteminden köken alır. Bunlar duygu durumu, uyarılma,<br />
bilinç ve birçok başka işlevi kontrol ederler. Spinal uzantılar ise beyinsapı nörot-<br />
204 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
PFK<br />
St<br />
S<br />
ŞEKİL 7-8 Ana dopamin iletim bölgeleri. Ana nörotransmitter iletim bölgeleri, bölüm 1: dopamin.<br />
Dopamin beyin sapından (ventral tegmental alan ve substansia nigra) kaynaklanan ve hipotalamus (HY)<br />
aracılığı ile prefrontal kortekse (PFK), bazal ön-beyine (BF), striatuma (St), nukleus akumbense (NA) ve<br />
diğer alanlara uzanan yaygın çıkıcı iletim bölgelerine sahiptir. Dopaminerjik ileti motor hareketler, haz,<br />
ödüllendirme, bilinç, psikoz ve diğer işlevlerle ilişkilidir. Ayrıca diğer bölgelerden doğruca talamusa (T) uzanan<br />
“talamik dopaminerjik sistem” uyanıklık ve uyku ile de ilişkilidir. A: amigdala, NT: beyin sapı<br />
nörotransmitter merkezleri, SK: spinal kanal, S: serebellum.<br />
ransmitter merkezlerinin daha alt (kaudal) kısımlarında bulunan noradrenerjik hücre gövdelerinden<br />
köken alır ve ağrı yolaklarını kontrol eder. İnen noradrenerjik yolaklar beyin<br />
sapı merkezlerinin orta ve üst uçları boyunca uzanır ve tüm beyinde yaygın olarak sonlanacak<br />
şekilde yollarını bulurlar. Çoğu serotonin yolağı ile aynı yerlerde sonlanır. Ancak<br />
serotoninin aksine striatum/nukleus akumbense uzanan noradrenerjik nöron çok azdır<br />
(Şekil 7-10 ile kıyaslayınız).<br />
Serotonin<br />
Asıl serotonin uzantıları Şekil 7-10’da görüldüğü üzere beyin sapı nörottransmitter merkezindeki<br />
farklı çekirdeklerden çeşitli demetler halinde çıkarlar. Üst (rostral) çekirdekler<br />
dorsal ve medial rafeyi, nukleus linearis ve rafe pontisi kapsar. Bu sayede yaygın bir şekilde<br />
serebellum da dâhil çoğu beyin bölgesine uzanırlar ve duygu durumu, anksiyete,<br />
uyku ve birçok başka işlevi de düzenlerler. Alt (kaudal) serotonin çekirdekleri raphe magnus,<br />
rafe pallidus ve rafe obskurustan meydana gelir; serebelluma, beyin sapına ve medulla<br />
spinalise daha sınırlı uzantılara sahiptirler. Ağrı yolaklarını kontrol ederler.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
205
PFK<br />
St<br />
S<br />
SK<br />
ŞEKİL 7-9 Ana norepinefrin iletim bölgeleri. Ana nörotransmitter iletim bölgeleri, bölüm 2: norepinefrin.<br />
Norepinefrin hem inici hem de çıkan yolaklara sahiptir. Çıkan noradrenalin yolakları beyin sapındaki lokus<br />
seruleustan köken alır ve şekilde görülen bölgelere uzanarak duygu durumu, uyarılma (arousal), bilinç ve<br />
diğer işlevleri kontrol eder. İnen yolaklar ise spinal kanaldan aşağılara uzanarak ağrı iletiminin<br />
düzenlenmesinde rol oynar. PFK: prefrontal korteks, BF: bazal ön-beyin, St: striatum, NA: nukleus<br />
akumbens, T: talamus, A: amigdala, H: hipokampus, HY: hipotalamus, NT: beyin sapı nörotransmitter merkezleri,<br />
SK: spinal kanal, S: serebellum.<br />
Asetilkolin<br />
Ana asetilkolin uzantılarından ikisi Şekil 7-11’de görülen beyin sapı kaynaklı yolak ve<br />
Şekil 7-12’de görülen bazal ön beyin kaynaklı yolaktır. Striatumda ve beyin sapında bulunan<br />
(okülamotor ve preganglionik otonomik nöronları uyaran) bazı asetilkolin hücre<br />
gövdeleri gösterilmemiştir. Beyin sapı nörotransmitter bölgesi kaynaklı kolinerjik nöronlar<br />
monoaminerjik nöronlarla (Şekil 7-8, 7-9 ve 7-10) beraber uzanır ve Şekil 7-11’de<br />
görülen birçok beyin alanını uyarırlar. Bu yolaklar uyarılma, bilinç ve birçok farklı işlevde<br />
rol oynar. İnen kolinerjik sistemin kaynağı beyin sapındaki dört küçük çekirdektir.<br />
Kolinerjik hücre gövdelerinin ikinci ve belki de daha önemli kaynağı bazal ön beyindeki<br />
bir çekirdek grubudur (Şekil 7-12). Bu bölge bazal çekirdek ya da nukleus basalis<br />
(Meyenert nukleusu), medial septal çekirdek ve diagonal banttan oluşur (hepsi birden<br />
Şekil 7-12’de BF ile göstrilmiştir). Bu kolinerjik liflerin hafıza için önemli rolü olduğu<br />
düşünülmektedir.<br />
206 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
PFK<br />
St<br />
S<br />
SK<br />
ŞEKİL 7-10 Ana serotonin iletim bölgeleri. Ana nörotransmitter iletim bölgeleri, bölüm 3: serotonin.<br />
Norepinefrin gibi serotonin de hem inici hem de çıkan yolaklara sahiptir. Çıkan serotonin yolakları beyin<br />
sapından köken alır ve noradrenalin ile benzer bölgelere ve ek olarak striatum (S) ve nukleus akumbense<br />
(NA) uzanır. Çıkan yolaklar duygu durumu, anksiyeteyi, uykuyu ve diğer işlevleri kontrol eder. İnen yolaklar<br />
ise spinal kanaldan aşağılara uzanarak ağrı iletiminin düzenlenmesinde rol oynar. PFK: prefrontal korteks,<br />
BF: bazal ön-beyin, St: striatum, NA: nukleus akumbens, T: talamus, A: amigdala, H: hipokampus, HY:<br />
hipotalamus, NT: beyin sapı nörotransmitter merkezleri, SK: spinal kanal, S: serebellum.<br />
Histamin<br />
Burada bahsedilecek son nörotransmitter yolağı histaminerjik yolaktır (Şekil 7-13). Bu ilginç<br />
nörotransmitter hipotalamusun tuberomamiller çekirdek (TMN) denilen küçük bir<br />
alanından köken alır. Bu bölge uyarılma, uyanıklık ve uyku için önemli olan “uyku-uyanıklık<br />
anahtarı”nın bir parçasıdır. TMN birçok beyin bölgesine ve spinal kanala histaminerjik<br />
ileti sağlayan küçük, çift taraflı bir çekirdektir.<br />
Tümünü işlevsel döngülerle birleştirmek<br />
Kortiko-kortikal devreler<br />
Yukarıda bahsettiğimiz gibi kortikal devreler beyinin davranışsal ve işlevsel çıktıları için<br />
motor yapı vazifesi görürler. Devreler bilgiyi işler ve nöronları işlevsel döngülerle birbirine<br />
bağlayarak bilgiyi değiştirirler. İşlevsel döngülerin bir türü korteksin bir bölgesinin<br />
başka bir bölgesiyle iletişim kurduğu “korteksten kortekse” devrelerdir (Şekil 7-14A).<br />
Prefrontal korteksin bir bölümündeki piramidal hücrelerin gene prefrontal korteksin bir<br />
başka bölümündeki piramidal hücrelerle bağlantıda olduğu durum buna örnek olabilir.<br />
Bu tür bağlantılarda bir piramidal hücrenin aksonu doğrudan diğer piramidal hücrenin<br />
dentritlerine uzanır ve nörotransmiter olarak glutamat kullanır.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
207
Bazal Önbeyin Kaynaklı Kolinerjik Yolaklar<br />
PFK<br />
St<br />
S<br />
SK<br />
Bazal önbeyindeki önemli kolinerjik yolaklar korteks,<br />
hipokampus ve amigdalaya uzanır.<br />
ŞEKİL 7-12 Bazal önbeyin kaynaklı ana asetilkolin iletim bölgeleri. Ana nörotransmitter iletim<br />
bölgeleri, bölüm 5: bazal önbeyin kaynaklı asetilkolin. Bazal önbeyinden kaynaklanan asetilkolin prefrontal<br />
korteks (PFK), hipokampus (H) ve amigdalaya (A) ulaşır. Bu yolakların belleği kontrol ettiğine inanılır. St:<br />
striatum, NA: nukleus akumbens, T: talamus, HY: hipotalamus, NT: beyin sapı nörotransmitter merkezleri,<br />
SK: spinal kord, S: serebellum.<br />
Her iki kortikal alan daha aşağıdan, aynı piramidal hücreleri uyarabilen nörotransmitter<br />
merkezlerinden gelen bir uyarı ile kontrol edilebilir (Şekil 7-14B). Bu durum nöral<br />
devreler sayesinde bir nörotransmitterin doğrudan sadece bir nöronu değil –devre içerisindeki<br />
nöronal bağlantılar sayesinde- üçüncü bir nöronu da etkileyebileceğine örnektir.<br />
Şekil 7-14B’de prefrontal korteks (PFK) alan 1’deki mavi dopaminerjik nöron sadece<br />
PFC alan 1’i uyarmamakta, PFK alan 1 ile 2 arasındaki bağlantılar sayesinde, dolaylı olarak<br />
PFK alan 2’yi de etkilemektedir. Benzer şekilde pembe asetilkolin uyarısı doğrudan<br />
PFK alan 2’yi uyarırken dolaylı olarak PFK alan 1’i de etkilemektedir.<br />
Prefrontal korteksi ilgilendiren önemli bağlantılar ile korteksten kortekse devrelerin<br />
bir kısmı Şekil 7-15’de görülmektedir. Bölgelerin tümünün bir diğeriyle belirgin çift taraflı<br />
ilişkisi olmayabilir. Örneğin DLPFK’nin amigdala ve hipokampus gibi limbik yapılarla<br />
doğrudan bağlantısı göreceli olarak zayıftır. Bu nedenle bazı beyin alanları üçüncü<br />
208 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Hipotalamus Kaynaklı Histaminerjik Yolaklar<br />
PFK<br />
St<br />
S<br />
SK<br />
Birçok beyin bölgesine ve spinal kanala uzanan histaminerjik<br />
nöron merkezi hipotalamustadır (TMN, tuberomamiller çekirdek).<br />
ŞEKİL 7-13 Ana histamin yolakları. Ana nörotransmitter iletim bölgeleri, bölüm 6: histamin. Histamin<br />
nöronları hipotalamusun tuberomamiller çekirdeğinden kaynaklanır ve beyin ile spinal kanalda yaygın bir<br />
dağılım gösterir. Histamin aslen uyku ve uyanıklıkta rol oynar. PFK: Prefrontal korteks, BF: bazal ön-beyin,<br />
St: striatum, T: talamus, HY: hipotalamus, NA: nukleus akumbens, A: amigdala, H: hipokampus, NT: beyin<br />
sapı nörotransmitter merkezleri, SK: spinal kord, S: serebellum.<br />
bir bölgeyi etkileyebilmek için ikinci bir alanı kullanmak zorundadır. Bu korteksten kortekse<br />
etkileşimler, özellikle psikiyatrik hastalıkların anlatıldığı bölümlerde korku, dikkat,<br />
bellek, problem çözme, dürtü ve duygulanım gibi bazı psikiyatrik belirtiler ile ilişkili<br />
olarak daha ayrıntılı tartışılmıştır.<br />
Kortiko-striatal-talamik-kortikal devreler<br />
Diğer önemli kortikal devre “KSTK-döngüsü” -kortiko-striatal-talamik-kortikal döngüdür.<br />
Bu devre bilginin “yukarıdan aşağıya” ve korteks dışına iletilmesini hem de korteksin<br />
bilginin nasıl işlendiğine dair geri bildirim almasını sağlar (Şekil 7-16A). Prefrontal<br />
korteks önce striatal kortekse sonra da talamusa projekte olur. Hem striatum hem de ta-<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
209
Kortiko-Kortikal Etkileşimler<br />
Nörotransmitter Odaklarının Etkisi<br />
Prefrontal Kortikal Odaklar ve Onların<br />
Kortiko-Kortikal Etkileşimleri<br />
PFK alan 1 PFK alan 2 PFK alan 1 PFK alan 2<br />
nörotransmitter<br />
odağı<br />
ŞEKİL 7-14 Kortiko-kortikal etkileşimler. Farklı beyin bölgelerinden gelen bilgiler işlevsel döngüler ya da<br />
devreler oluşturan nöronal bağlantılar tarafından işlenir ve taşınır. İşlevsel döngülerin bir türü korteksten<br />
kortekse devre ya da kortikokortikal bağlantıdır (A). Kortikokortikal etkileşimler nörotransmitter odaklarından<br />
gelen verilerle de düzenlenebilir (B). Panel B’de görüldüğü gibi dopaminerjik projeksiyonlar doğrudan<br />
prefrontal korteks (PFK) alan 1’in etkinliğini kontrol ederken (maviye dönme şeklinde gösterilmiştir), PFK<br />
alan 2’nin etkinliğini alan 1 üzerinden dolaylı olarak kontrol eder. Benzer şekilde kolinerjik projeksiyonlar<br />
PFK alan 2’yi doğrudan kontrol ederken (pempeye dönme olarak gösterilmiştir) PFK alan 1’i dolaylı olarak<br />
kontrol etmektedir.<br />
Prefrontal Korteksi İlgilendiren Bazı<br />
Önemli Devreler ve Bağlantılar<br />
DLPFK<br />
ŞEKİL 7-15 Ana kortiko-kortikal devreler.<br />
Bazı önemli prefrontal kortiko-kortikal<br />
devreler görülmektedir. Anterior singulat<br />
korteks (ASK) dorsolateral prefrontal korteks<br />
(DLPFK) ve orbitofrontal korteks (OFK) ile<br />
kortiko-kortikal etkileşim içerisindedir.<br />
OFK’nın de hipokampus ile kortikokortikal<br />
etkileşimi vardır. DLPFK amigdala ve<br />
hipokampus ile çok seyrek olarak doğrudan<br />
bağlantı yapar.<br />
ASK<br />
OFK<br />
lamus korteksteki özgül alanlarla etkileşmek üzere biçimsel bir yapı kazanmıştır. Striatumdan<br />
geçen bir döngü talamusa gitmeden önce striatumun bir başka bölgesi ile sinaptik<br />
ilişki kurabilir. Talamus gelen veriyi prefrontal korteksteki orijinal alana bazen de<br />
orijinal piramidal hücreye geri iletebilir.<br />
210 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kortiko-striato-talamik-kortikal (KSTK) döngü<br />
Nörotransmitter odaklarının etkisi<br />
KSTK döngüleri ve etkileşimleri<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
striatal yap<br />
striatal yapı<br />
talamus<br />
talamus<br />
nörotransmitter<br />
odağı<br />
ŞEKİL 7-16 Kortiko-striato-talamo-kortikal döngü. Önemli döngülerden biri kortiko-striato-talamokortikal<br />
(KSTK) döngüdür. Prefrontal korteks striatal yapıya, oradan talamusa ve tekrar prefontal kortekse<br />
bağlanarak bu döngüyü oluşturur (A). KSTK döngüsü korteks, striatum ya da talamusa uzanan<br />
nörotransmitter odakları ile kontrol edilebilir (B). Panel B’de serotonin her üç bölgeye de uzanmakta (sarıya<br />
dönme şeklinde gösterilmiştir) ve çıkışları baskılamaktadır (noktalı çizgi şeklinde gösterilmiştir).<br />
Nörotransmitterlerin KSTK döngüsünü etkilemek için üç şansı vardır. Çünkü çoğu<br />
nörotransmitter bir KSTK döngüsünü her üç seviyede de inerve edebilir (Şekil 7-16B).<br />
Buradaki örnekte beyin sapındaki nörotransmitter odağından köken alan ve talamus, striatal<br />
yapı ve prefrontal kortekse uzanan serotonerjik nöronlar görülmektedir. KSTK döngüsü<br />
içerisinde serotonin salıverilmesi sembolik olarak her üç alanın da sarıya dönmesine,<br />
KSTK döngüsünü bağlayan çizgilerin kesikli olmasıyla sembolize edilen veri çıktısının<br />
her üç seviyede de baskılanmasına yol açar (Şekil 7-16B). Bu durum serotonin salıverilmesinin<br />
ve sarıya dönüşmenin olmadığı tamamen işlevsel durumun tam tersidir (Şekil 7-<br />
16A).<br />
KSTK döngülerinin üç boyutlu beyinde nasıl var olabileceğini görmek için Şekil 7-<br />
17 ile 7-21 arasındaki çizimlere bakabilirsiniz. Bunlardan her biri, beyinin yürüttüğü bir<br />
işlevin şematik temsiline örnektir. Şekil 7-17’de kortikal motor yapı, striatal yapının içerisinde<br />
kaudatın üst (rostral) bölümüne uzanan, sonra talamusa giden, oradan da geriye<br />
dönen DLPFK içerisinde yer alır. Bu türden döngülerin, problem çözme, hedef koyma ve<br />
hedefe yönelme, dikkati değişik işlemlere yöneltme gibi yürütücü işlevleri kontrol ettiği<br />
düşünülmektedir.<br />
Bununla birlikte dorsal ön singulat korteks (ASK) kaynaklı çok benzer bir başka<br />
döngü çok özgül bilişsel bir süreç olan seçici dikkati kontrol etmektedir. Dorsal ASK<br />
kendini izleme ve performans gibi işlevleri yönetir. Bu durumda dorsal ASK içerisindeki<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
211
Yönetici İşlevler İçin Varsayımsal KSTK Döngüsü<br />
DLPFK Striatum Talamus DLPFK<br />
ŞEKİL 7-17 Kortiko-striato-talamo-kortikal döngü: Yönetici işlev. İlgili prefrontal alan bölgesine ve bu<br />
bölgenin striatum ve talamusta uzandığı nöronlara göre değişen birçok kortiko-striato-talamo-kortikal<br />
(KSTK) döngü bulunmaktadır. Bu şekilde yönetici işlevleri kontrol ettiği varsayılan ve dorsolateral prefrontal<br />
korteksi (DLPFK) ve striatal yapı içerisinde kaudatın üst (rostral) kısmını ilgilendiren KSTK döngüsü<br />
görülmektedir.<br />
bir piramidal hücre önce striatal yapının alt (ventral) kısmına yakın bir başka bölüme,<br />
sonra talamusun başka bir bölgesine ve tekrar dorsal ASK’ya uzanır (Şekil 7-18)<br />
Üçüncü bir KSTK döngüsü Şekil 7-19’da görülmektedir. Piramidal hücre motoru subgenual<br />
ya da ventral ASK’da yer alan bu döngü önce striatal yapının nukleus akumbens<br />
parçasına ve oradan talamusa uzanır, sonra subgenual ASK’ya geri döner (Şekil 7-19). Bu<br />
döngünün depresyon ve korku da dâhil duygulanımı kontrol ettiği düşünülmektedir.<br />
Dördüncü KSTK döngüsü şekil 7-20’de gösterilmiştir. Bu döngü orbital frontal korteksin<br />
dışındaki piramidal nöronlardan çıkıp striatal yapıda kaudat nukleusun ventral par-<br />
212 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dikkat İçin Varsayımsal KSTK Döngüsü<br />
Dorsal ASK Striatum Tabanı Talamus ASK<br />
ŞEKİL 7-18 Kortiko-striato-talamo-kortikal döngü: Dikkat. Dikkat varsayımsal olarak dorsal anterior<br />
singulat korteksten (ASK) çıkıp striatum tabanına, oradan talamusa ve tekrar dorsal ASK’ya uzanan<br />
kortiko-striato-talamo-kortikal (KSTK) döngü tarafından kontrol edilir.<br />
çasına ve talamusa uzanıp OFK’ya geri döner. Bu beyin bölgesindeki döngüler dürtüsel<br />
ve kompülsif hareketleri kontrol ediyor gibi görünmektedir.<br />
Son olarak beşinci KSTK döngüsü prefrontal motor korteksin ek motor alanından başlar,<br />
striatal yapının lateralindeki putamene, sonra da talamusa uzanır ve premotor kortekse<br />
geri döner (Şekil 7-21). Bu döngüler hiperaktivite, psikomotor ajitasyon ve<br />
retardasyon gibi motor davranışları kontrol edebilmektedir.<br />
KSTK döngüleri kortikal mekanizmaların tüm beyindeki nöronal yapıları aynı zamanda<br />
geri bildirim de alarak nasıl yönettiklerinin, ayrıca farklı işlevlerin beyinin farklı<br />
bölgeleri tarafından kontrol edilmesinin çok güzel birer örneğidir. Bir beyin bölgesi sadece<br />
bir işlevi kontrol etmek zorunda olmadığı gibi, aynı şekilde bir işlev sadece özgül<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
213
“Duygular” İçin Varsayımsal KSTK Döngüsü<br />
Subgenual ASK Nukleus akumbens Talamus Korteks<br />
ŞEKİL 7-19 Kortiko-striato-talamo-kortikal döngü: Duygulanım. Duygulanım varsayımsal olarak ventral<br />
ya da subgenual anterior singulat korteksten (ASK) çıkıp nukleus akumbense, oradan talamusa ve tekrar<br />
subgenual ASK’ya uzanan kortiko-striato-talamo-kortikal (KSTK) döngü tarafından kontrol edilir.<br />
bir alan tarafından kontrol edilmek zorunda da değildir. Bununla birlikte beyin bölgeleri<br />
kavramı hastaların işlevsel beyin görüntülerini incelerken ve özgül hastalık semptomları<br />
değerlendirilirken akılda tutulmalıdır.<br />
Kortikal devrelerin yöneticisi olarak piramidal nöronlar<br />
Şekil 7-17’den 7-21’e kadar gösterilen KSTK döngülerinin her biri korteksteki bir piramidal<br />
hücreden başlar ve yine bir piramidal hücrede sonlanır. Piramidal hücreler kortikal<br />
devrelerin yöneticisi olduğu için bu nöronlardaki nörotransmitter döngüsünü değiştiren<br />
ilaçların psikofarmakolojide kritik önemi vardır. Bu nedenle bu ilginç ve sıra dışı görünüme<br />
sahip kortikal nöronların nasıl kontrol edildiğini anlamak faydalıdır.<br />
214 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dürtüsellik/Kompülsif Davranışlar İçin Varsayımsal KSTK Döngüsü<br />
OFK → Kaudatın Tabanı → Talamus → OFK<br />
ŞEKİL 7-20 Kortiko-striato-talamo-kortikal döngü: Dürtüsellik. Dürtüsellik ve kompulsif davranışlar<br />
orbital frontal korteks, kaudatın tabanı ve talamusu kapsayan kortiko-striato-talamo-kortikal (KSTK) döngü<br />
ile ilişkilidir.<br />
Piramidal hücelerin uyarıcı nitelikte çıktıları<br />
Piramidal hücreler, 1. Bölümden de hatırlanacağı üzere, geniş tabanı üzerinde oturan bir<br />
üçgen piramit şeklindedir. Her biri oldukça fazla dallanma yapan dikensi bir apikal dentrite<br />
ve daha kısa bir bazal dentrite ve hücre gövdesinin bazal ucundan çıkan tek bir aksona<br />
sahiptirler (Şekil 1-2A, 1-2B ve 1-22’den 1-25’e kadar).<br />
Korteks bir katmanlar dizisinden oluşur ve piramidal hücreler altı kortikal katmanın<br />
dördünde yerleşmişlerdir (Şekil 7-22). Bir piramidal hücrenin işlediği veriyi gönderdiği<br />
yer hangi kortikal katmanda yerleştiğine bağlıdır. Dolayısıyla kortio-kotrikal veriler<br />
2. ya da 3. katmanda bulunan piramidal hücrelerden kaynaklanır (Şekil 7-22). Öte yandan<br />
5. katmandan kaynaklanan kortikal uyarılar KSTK döngülerinden striatuma iletilen<br />
verileri kontrol eder.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
215
Motor Aktivite İçin Varsayımsal KSTK Döngüsü<br />
Prefrontal Motor Korteks → Putamen (lateral striatum) → Talamus → Korteks<br />
ŞEKİL 7-21 Kortiko-striato-talamo-kortikal döngü: Motor aktivite. Hiperaktivite ve psikomotor ajitasyon<br />
ya da retardasyon gibi motor aktiviteler prefrontal motor korteksten putamene (lateral striatum) oradan<br />
talamusa uzanıp prefrontal motor kortekse geri dönen kortiko-striato-talamo-kortikal (KSTK) döngü<br />
tarafından kontol edilir.<br />
Diğer kortikal devreler ya 5. katmandaki piramidal nöronlardan çıkarak beyin sapına,<br />
ya da 5. katmandan çıkarak talamusa uzanır (Şekil 7-22). Piramidal nöronların çoğu nörotransmitter<br />
olarak glutamatı kullanır.<br />
Piramidal hücrelere baskılayıcı nitelikte girdiler<br />
Kortikal piramidal nöronlara çeşitli beyin bölgelerinden birçok veri girişi olur. Hemen<br />
komşuluğunda bulunan GABAerjik baskılayıcı nöronlar Şekil 7-23’de görülmektedir. Bu<br />
nöronların yapıları Bölüm 1’de de tanımlanmış ve Şekil 1-3A ve 1-3B’de sepet nöronlar,<br />
Şekil 1-4A ve 1-4B’de çift buket nöronlar ve Şekil 1-7A ve 1-7B’de avize nöronlar olarak<br />
gösterilmişti. Burada ise aynı nöronlar, kortikal piramidal nöronları baskılayıcı nitelikte<br />
davranan kortikal GABAerjik ara nöronlar olarak karşımıza çıkmaktadır (Şekil 7-23).<br />
Şekil 7-23’de sol tarafta piramidal nöron hücre gövdesini baskılayıcı GABA uyaranı gönderen<br />
sepet hücreleri görülmektedir. Şekil 7-23’ün üst kısmında piramidal nöronun api-<br />
216 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kortikal Piramidal Nöronların Çıktıları<br />
Katman<br />
1<br />
2<br />
3<br />
4<br />
5<br />
6<br />
beyaz cevher<br />
diğer kortikal<br />
glu<br />
glu<br />
glu<br />
glu<br />
glu<br />
alanlar striatum beyin sapı talamus<br />
ŞEKİL 7-22 Kortikal piramidal nöronların çıktıları. Kortiko-striato-talamo-kortikal (KSTK) döngüler<br />
kortikal piramidal nöronlarda başlar ve sonlanırlar. Bu piramidal hücreler korteksin çeşitli katman ya da<br />
tabakalarında yerleşmişlerdir ve bilgi gönderdikleri yerler bulundukları katmana göre değişir. İkinci ve 3.<br />
katmanda yerleşen piramidal nöronlar diğer kortikal alanlara, 5. katmandakiler striatuma ve beyin sapına,<br />
6. katmandakiler ise talamusa veri gönderirler. Tüm kortikal piramidal nöronlar nörotransmitter olarak<br />
glutamat kullanır.<br />
kal dentrit sonuna GABAerjik baskılayıcı uyaran sağlayan mavi renkli çift buket nöronu<br />
görülmektedir. Sağ tarafta ise, soldaki çift buket nöronunu baskılayan mavi renkli ikinci<br />
bir çift buket nöronu bulunmaktadır (Şekil 7-23). Bunun sonucu “baskılayıcıyı baskılamak”<br />
ya da piramidal nöronun “disinhibisyonu”dur. Nihayetinde yeşil renkli avize nöron,<br />
aksonun başlangıç bölgesini ya da diğer adıyla piramidal nöronun akson tepeciğini (hillock)<br />
uyarmaktadır (Şekil 7-23). Birinci bölümde açıklandığı üzere avize nöronlarından<br />
gelen bu türden bir baskılayıcı GABAerjik uyaran piramidal hücre üzerine güçlü bir kontrol<br />
sağlar, hatta piramidal nöronun aksiyon potansiyeli oluşturup oluşturmamasını belirleyebilir.<br />
Açıkca görüleceği üzere kortikal alanda piramidal nöronun baskılayıcı kontrolü<br />
için birçok fırsat mevcuttur. Piramidal nöron üzerine baskılayıcı GABA kontrolü olup<br />
olmaması piramidal nöronun kortikal mekanizmaları dolayısıyla davranışsal olayları idare<br />
eden rolü üzerindeki ana etkendir.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
217
Kortikal Piramidal Nöronlara Aranöronlardan Veri Girişi<br />
GABA<br />
GABA<br />
GABA<br />
GABA<br />
GABA<br />
GABA<br />
GABA<br />
GABA<br />
ŞEKİL 7-23 Kortikal piramidal nöronlara aranöronlardan bilgi girişi. Kortikal piramidal nöronlar birçok<br />
farklı beyin alanından veri alırlar. Burada farklı tipte GABAerjik baskılayıcı aranöron görülmektedir:<br />
Piramidal nöron gövdesine baskılayıcı ileti gönderen sepet nöron (solda, kırmızı); akson tepeciğine<br />
baskılayıcı ileti sağlayan GABAerjik avize nöron (altta, yeşil); piramidal nöron dentritine baskılayıcı ileti<br />
gönderen çift buket nöron (sağda mavi). Soldaki bir çift buket nöron piramidal nörona doğrudan bakılayıcı<br />
ileti sağlar, fakat bu hücreler sağdaki bir çift buket nöron tarafından baskılanır, dolayısıyla baskılayan<br />
baskılanır (disinhibisyon) ve soldaki buket nöron çiftinin etkisi artar.<br />
glu<br />
218 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kortikal Piramidal Nöronlara Veri Girişi<br />
diğer kortikal<br />
alanlar<br />
beyin sapı<br />
monoamin<br />
merkezleri<br />
diğer<br />
nörotransmitter<br />
merkezleri<br />
talamus<br />
ŞEKİL 7-24 Kortikal piramidal nöronlara bilgi girişi. Burada kortikal piramidal nöronlara farklı<br />
bölgelerden veri girişi görülmektedir. Talamus ve kortikal alanlardan gelen glutamaterjik uyarıcı ileti apikal<br />
dentritlerle, monoamin ve diğer nörotransmitterler ise apikal dentritlerle olduğu kadar bazal dentritlerle de<br />
sinaps yapar (şekile bakınız). Bu nörotransmitter projeksiyonları, iletiye müdahil olan nörotransmitter ve<br />
reseptör tipine göre uyarıcı ya da basklayıcı olabilir. Ancak bunların etkileri GABA ve glutamata göre daha<br />
saklıdır.<br />
Piramidal hücrelere uyarıcı nitelikte girdiler<br />
Kortikal piramidal nöronlar, uyarıcı nörotransmitter glutamatı kullanan, özellikle apikal<br />
(üst) dentritlerle sinaps yapan, çok sayıda uyarıcı girdi de alır (Şekil 7-24). Tümü glutamaterjik<br />
olan bu girdiler diğer kortikal alanlardan (kortikokortikal girdi) ve talamustan<br />
(kortikotalamik girdi) gelir. Sonuç olarak bir kortikal piramidal nöronun Şekil 7-24’deki<br />
gibi uzaktan gelen glutamaterjik uyaranla aktive olabileceği, aynı zamanda Şekil 7-23’de<br />
gösterilen yakın mesafeli GABAerjik uyaranla da baskılanabileceği kolaylıkla anlaşılır.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
219
kortikal piramidal nöronlara gelen birçok<br />
uyarana ait sinyaller<br />
nörotransmitterler sinyali güçlendirip gürültüyü<br />
azaltarak (sinyal-gürültü oranını arttırarak)<br />
kortikal piramidal nöronları “ayarlar”.<br />
birçok sinyal birbiriyle yarışıyor<br />
A<br />
“ayarlama” sinyal-gürültü oranını arttırıyor<br />
B<br />
ŞEKİL 7-25 sinyal-gürültü oranı. Kortikal piramidal nöronlar birçok farklı beyin bölgesinden birbiri ile yarışan<br />
iletiler alır; bunlar “gürültü” oluşturur (A). Monoamin ileti, kortikal piramidal nöronları öncelikli olan özel bir<br />
sinyali güçlendirmek, diğerlerini (gürültü) ise baskılamak üzere “ayarlayabilir”, bu şekilde sinyal-gürültü oranı<br />
artar (B).<br />
Piramidal hücrelerin monoamin, asetilkolin ve histamin girdileri ile<br />
ileri derece kontrolü<br />
Eğer glutamat ve GABA piramidal nörönlar üzerine “açma-kapama” şeklinde bir etki<br />
oluşturuyorsa, monoamin ve diğer nörotransmitterlerin piramidal hücrelere etkisi bir “ince<br />
ayar yapma” şeklinde düşünülebilir. Monomianler (dopamin, norepinefrin, serotonin) ve<br />
histamin, asetilkolin gibi diğer nörotransmitter merkezlerinden gelen girdiler Şekil 7-<br />
24’de gösterilmiştir. Bu girdiler basiller dentritlere sinaps yapar, aynı zamanda da apikal<br />
dentritlerde sinapsları vardır. Bu özgül nörotransmitter girdileri nörotransmitter türüne<br />
ya da ilgili sinapsta bulunan reseptör alt tipine göre uyarıcı ya da baskılayıcı olabilir. Bununla<br />
beraber, sıklıkla, buradaki etki nöronu sadece açıp kapamaktan çok daha hassastır.<br />
Özellikle monoaminler piramidal nöronların çıktılarını optimize etmede yardımcı olurlar.<br />
Bu nedenle birçok farklı durumda birbiri ile rekabet eden uyarıların tümü birden ortaya<br />
çıkar ve sadece birer “gürültü” olarak değerlendirilir (Şekil 7-25A). Oysa değişen<br />
derecelerde monoamin girdisi piramidal nöronu bir uyarana öncelik tanımak ve diğerlerini<br />
de önemsememek üzere “ayarlayabilir” (Şekil 7-25B). Bu durum sinyali artırmak,<br />
gürültüyü azaltmak ya da sinyal-gürültü oranını artırmak olarak adlandırılır. Bir gitar telini<br />
akort etmede olduğu gibi bunu da çok fazla yapmak her zaman iyi değildir (Şekil 7-<br />
26). Öyle ki reseptörü uyaran nörotransmitter, piramidal nöron işlevini ancak birdereceye<br />
kadar optimize edebilir.<br />
Bir gitar telinin çok fazla gerilmesi normalden az gerilmesinde oluğu gibi akortsuz ses<br />
vermesine sebep olacaktır. Dopamin gibi nörotransmitterler için de aynısı geçerlidir. Optimal<br />
sinyal-gürültü oranını yakalamak için optimal miktarda reseptörün uyarılması gerekir.<br />
Bu nedenle optimal ayarı yakalamak için bazı “akortsuz” nöronlar daha fazla<br />
nöroransmitter ile uyarılırken bazıları daha azına gereksinim duyar (Şekil 7-26).<br />
220 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
kortikal piramidal nöronlar ve nörotransmitterler:<br />
çok "ayar" her zaman daha iyi değildir.<br />
piramidal nöron işlevi<br />
ŞEKİL 7-26 Piramidal nöronal<br />
işlev ve reseptörlerin uyarılması.<br />
Reseptörler az ya da aşırı uyarılmış<br />
olabilirler. Sinyal-gürültü oranının<br />
optimal şekilde ayarlanması için<br />
optimal bir reseptör uyarımının<br />
olması gerekir. Bunun için sinir<br />
iletimini bazı durumlarda artırmak<br />
bazı durumlarda ise azaltmak<br />
gerekir.<br />
reseptör uyarımı<br />
Kortikal Devrelerin Etkinliği İçin Önemli<br />
Olan İki Moleküler Bölge<br />
ŞEKİL 7-27 Monoaminleri kontrol eden moleküler<br />
alanlar. Monoaminleri kontrol etmek, dolayısıyla da<br />
kortikal devrelerin etkinliğini düzenlemek için için iki<br />
alan önemlidir (1) monoaminleri yıkan enzimler (2)<br />
monoamin taşıyıcıları. Enzimlere örnek monoamin<br />
oksidaz-A (MAO-A) ve katekol-o-metil transferazdır<br />
(KOMT). Taşıyıcılara örnek ise serotonin taşıyıcısıdır<br />
(SERT)<br />
monoamin<br />
yıkımı (örneğin<br />
KOMT ve<br />
MAO-A)<br />
monoamin<br />
taşıyıcılar<br />
(örneğin<br />
SERT)<br />
Monoamin kontrolünün düzenlenmesi<br />
Monoaminlerin piramidal nöronların aktivitelerini kontrol etmesine yarayan iki anahtar<br />
yapı olan presinaptik monoamin taşıyıcıları ve monoamin yıkımının katabolik enzimleri<br />
Şekil 7-27’de görülmektedir. İlginç bir şekilde monoaminleri düzenleyen bu sistemlerin<br />
genetik kontrolü bilgi işleme yeteneğini büyük ölçüde etkileyebilir. Bu durumun psikiyatrik<br />
hastalarda ölçülebilen iki örneği vardır, nörogörüntülemede izlenebilir sonuçlar<br />
yaratan serotonin taşıyıcısı (SERT) ile dopamini metabolize eden enzim KOMT (katekolo-metil<br />
transferaz) ile ilgili genetik değişiklikler. Her iki durum da görüntüleme genetiği<br />
ve değişik psikiyatrik hastalıkların işlendiği ileriki bölümlerde tartışılacaktır.<br />
Psikiyatrik Beyin Devreleri<br />
221
Özet<br />
Modern psikofarmakoloji, psikiyatrik semptomların özgül beyin bölgelerine göre sistematik<br />
olarak haritalanması ve bu bölgelerin hastalarda işlevselliğinin görüntülenebilmesi<br />
ile değişime uğramaktadır. Kortikal nöronlar, beyin işlevlerinin asıl mekanizması olan<br />
kortikal döngüleri oluşturmak üzere birçok farklı nöronla iletişim halindedir. Davranışlar<br />
için prefrontal korteks özellikle önemlidir. Yönetici işlevler dorsolateral prefrontal<br />
korteks, seçici dikkat anterior singulatın dorsal kısımları, duygular ventromedial prefrontal<br />
korteks, dürtüsellik orbitofrontal korteks, motor hareketler ise ek (supplementary)<br />
motor alanlar tarafından kontrol edilir. Bir kortikal bölgeden diğerine uzanan nöronal<br />
döngüler (kortiko-kortikal devreler) ile korteksten striatum ve talamusa sonra tekrar kortekse<br />
uzanan döngüler (kortiko-striato-talamo-kortikal devreler, KSTK) beyin işlevleri<br />
ve davranışların çoğunu kontrol eden, basit girdileri karmaşık verilere dönüştürme yeteneğine<br />
sahip nöronal ağlara örnek teşkil eder. Kortikal devrelerin her noktasında birçok<br />
nörotransmitter kontrolü vardır. Bu sayede genlerimiz nörotransmitter işlevlerini değiştirerek,<br />
psikofarmakologlar ise ilaçlar yardımıyla, beyin devrelerinin işlevine müdahale<br />
edebilirler.<br />
222 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 8<br />
Yrd. Doç. Dr. H. İlker İPEKDAL<br />
Psikofarmakolojide Beyin<br />
Devrelerinden Semptomlara<br />
Hatalı çalışan döngüler<br />
• Stres ve normal devre<br />
• Stres duyarlılığı<br />
• Stres duyarlılığının ilerlemesi<br />
• Öncelikli tedaviler<br />
• Mental hastalık beyninize hasar veriyor mu?<br />
• Diabolik (olumsuz) öğrenme<br />
Hatalı çalışan sinir devrelerinin görüntülenmesi<br />
• fMRI ve PET<br />
• Bilişsel devrelerinin provakasyonu<br />
• Görüntüleme genetiği: Dopaminin DLPFK devreleri üzerinden bilişsel süreçteki rolü<br />
• Korku devrelerinin provakasyonu<br />
• Görüntüleme genetiği: Amigdala tarafından korkunun işlenmesi sürecinde serotoninin rolü<br />
• Dikkatle ilgili devrelerin provaskasyonu<br />
• Beyninizde büyükannenizi görmek<br />
• MSS-A (Geleceğin psikofarmakoloji alanındaki merkezi sinir sistemi araştırıcıları belki de<br />
bugünün olay yeri araştırıcılarını örnek alabilirler)<br />
Psikofarmakolog için semptomlar ve beyin devreleri<br />
Özet<br />
P<br />
sikiyatrik semptomlar, hatalı çalışan özel beyin devreleri ile gittikçe daha çok<br />
ilişkilendirilmektedir. Genetik ve çevresel etkilerin hepsi birlikte, bu devrelerdeki<br />
bilgi işleme sürecinde yetersizliğe neden olurlar. Bu durum, modern görüntüleme<br />
teknikleri ile gittikçe daha fazla bir oranda ortaya konulabilmektedir. Beyinin görüntülenmesi<br />
ve genetiğin birleşmesi, yeni bir disiplin olan ve psikiyatrik hastalıklar ve<br />
tedavileri ile ilgili görüşlerimizi değiştiren “görüntüleme genetiği”nin doğmasına yol açmıştır.<br />
Bu yüzden, psikiyatrik bozuklukların nöronal devrelerle bağlantılarının nasıl oldukları<br />
ve hastalarda bu durumun modern genetik ve görüntüleme teknolojileri ile tespit<br />
edilebilme potansiyelinin ne olduğu ile ilgili güncel teorileri anlayabilmek önemlidir. Bu<br />
altyapı, psikofarmakolojide yeni ilaç geliştirilmesini sağlayacak stratejilerin oluşturulması<br />
kadar, psikiyatrik bozuklukların tedavisinde yeni tedavilerin tek başına ve kombine<br />
kullanılmasının temelini de oluşturmaya olanak sağlayacaktır.<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
223
Hatalı çalışan döngüler<br />
Kortikal devreler hatalı çalıştığında, yönetmiş oldukları döngülerde bu etki hissedilir ve<br />
yol boyunca diğer anatomik bölgelerin de işlevini bozarak bilginin ağ boyunca yetersiz<br />
işlenmesine neden olurlar. 6. Bölüm’de, beyin moleküllerindeki genetik anomalilerin,<br />
özellikle de çok sayıdaki riskli genlerin önemli çevresel stres etkenleri ile birleştikleri<br />
zaman, beyin devrelerinde nasıl bir bozulmaya yol açarak semptomlara neden olabileceklerini<br />
tartıştık (Şekil 6-9). Kortikal devrelerdeki hatalı çalışmaya doğumdan sonraki<br />
dönemde oluşan duygusal ve fiziksel travma, hatalı öğrenme, ilaçlar, toksinler ve enfeksiyon<br />
gibi genetik olmayan birçok başka faktörler de neden olabilir. Bu dış faktörler ayrıca,<br />
devreler üzerinde de etkili olarak onların bilgi işlemelerinde yetersizliğe ve<br />
psikiyatrik sorunlara yol açmalarına neden olabilirler.<br />
Stres ve normal devre<br />
Bu kavram Şekil 8-1'de ifade edilmiştir. Burada, istirahat halindeki bir devre tek bir duygusal<br />
travma ile aşırı derecede uyarılmakta ancak devre bu yükü işleyebildiği için herhangi<br />
bir semptoma yol açmamaktadır. Travma geri çekildiğinde, devre bazal işlevlerine<br />
geri döner. Devre, aşırı uyarıldığı tüm zaman dilimi içerisinde klinik olarak sessizdir. Bu<br />
aynı zamanda stresin normal bir işlenme süreci olup, - 6. Bölümde resmedilmiş ve tartışılmıştı-<br />
devrelerinizin normal (şekil 6-7) veya kırılgan (şekil 6-8) olduğu durumlarda<br />
nelerin olup bittiğini göstermektedir.<br />
Normal durumda, duygusal travmaya karşı verilen yanıt, onu telafi edecek, stres yükünü<br />
işleyecek ve hiçbir semptoma yol açmayacak devrelere sahip olmaktır. Ayrıca, trav-<br />
Stres ve Normal Devre<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
duygusal<br />
travma<br />
duygusal<br />
travmanın<br />
geri çekilmesi<br />
biyolojik<br />
endofenotipi<br />
uyarılmamış<br />
semptom yokdirençli<br />
uyarılmamıştelafi<br />
edilmiş<br />
uyarılmamış<br />
semptom<br />
endofenotipi<br />
veya<br />
fenotip<br />
semptom yok<br />
semptom yok<br />
ŞEKİL 8-1 Stres ve normal devre. Sağlıklı bir bireyde stres, devrelerde geçici aktivasyona ve stres faktörü<br />
ortadan kalktığında ise normale dönmesine neden olabilir. Burada gösterildiği üzere, devre uyarılmadığı<br />
zaman hiçbir semptom ortaya çıkmaz. Duygusal travma gibi bir stresin varlığında devre, stresin etkilerini<br />
telafi etmek üzere uyarılır. Çevreden aldığı bilgi yükünü işleme yeteneği sayesinde semptomların<br />
oluşmasını engelleyebilir. Stres etkeni geri çekildiğinde, devre bazal işlevselliğine döner.<br />
224 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Normal Devrelerdeki Stres Duyarlılılığın Gelişimi<br />
duygusal<br />
travma<br />
sürekli,<br />
tekrarlayıcı duygusal<br />
travma<br />
duygusal<br />
travmanın<br />
geri çekilmesi<br />
biyolojik<br />
endofenotipi<br />
uyarılmamış<br />
uyarılmamıştelafi<br />
edilmiş<br />
tekrarlayan<br />
uyarım, hala<br />
telafi edilmiş<br />
provoke olmamış,<br />
geri dönüşümsüz<br />
stres duyarlılığı<br />
semptom<br />
endofenotipi<br />
veya<br />
fenotip<br />
semptom yok<br />
semptom yokdirençli<br />
semptom yok,<br />
direncin kaybı<br />
semptom yok,<br />
savunmasız ancak<br />
presemptomatik<br />
ŞEKİL 8-2 Normal devrelerdeki stres duyarlılığı. Stres etkenine tekrarlayan maruz kalmalara bağlı olarak<br />
devrelerin uzamış aktivasyonu, “stres duyarlılığı” denilen bir duruma yol açabilir. Bu durumda, devreler<br />
sadece aşırı uyarılmış olmakla kalmayıp aynı zamanda stres etkeni geri çekilse bile aşırı uyarılmışlık<br />
durumu da devam eder. Bu modelde devreler her ne kadar aşırı uyarılmış olsa da, birey herhangi bir<br />
semptom sergilemez. Çünkü bu devreler bir şekilde bu aşırı yükü hala bir şekilde telafi edebilmektedir.<br />
Ancak “stres-duyarlılığı” gelişmiş devreleri olan birey, daha sonraki stres etkenlerinin uyarmasına karşı artık<br />
korunmasız olup bundan dolayı da psikiyatrik semptomların gelişme riski artmıştır. Stres duyarlılığı bu<br />
yüzden, bazı psikiyatrik semptomlar için “presemptomatik” durumu oluşturabilir. Belki bu durum, psikiyatrik<br />
görüşmelerle veya hastanın şikayetlerinden değil, devrelerin işlevsel beyin taramaları ile tespit edilebilir.<br />
manın geri çekilmesinin ardından, biyolojik dirençlilik sürdürülür. Bu yüzden insanoğlu<br />
belli bir miktar strese karşı bir nevi istek duyar. Hatta bazı insanların kendi beyin devrelerine<br />
‘‘egzersiz‘‘ yaptırmak için kasıtlı olarak stres aradığı bile söylenebilir; aslında bu<br />
sayede devreler sadece mevcut stresle başa çıkmakla kalmaz ayrıca daha fazlasının üstesinden<br />
gelebilmeyi de öğrenir. Gelen yük ile, devrenin bu yükün üstesinden gelecek potansiyel<br />
gücü arasında uyumsuzluk olduğu zaman ise problem ortaya çıkar.<br />
Stres duyarlılığı<br />
Yükün yoğunluğu ile devrenin kapasitesi arasında böyle bir uyumsuzluğun ortaya çıkması<br />
durumunda, devreler ne gibi problemler geliştirebilir ve hastalarda hangi semptomlar ortaya<br />
çıkar? Hipotetik olarak, devreler tekrarlayan bir şekilde strese maruz kaldıklarında, tekrarlayan<br />
bir şekilde aşırı yüklenildiklerinde ve düzelmelerine fırsat verilmediklerinde, şekil 8-<br />
2’deki gibi, ‘‘strese duyarlı” duruma gelebilirler. Öyle ki, stres etkeni geri çekilse bile fazla<br />
çalışmaya başlarlar. Gerçi böyle bir problem devrede gelişmiş olsa da, henüz hiçbir semptom<br />
yoktur. Ancak, devre, bu aşırı yükün telafi edilmesinin bedelini, dirençliliği kaybetme<br />
ve savunmasız kalma şeklinde öder (Şekil 8-2). Strese maruz kalan devreler işlevsel nörogörüntüleme<br />
teknikleri ile değerlendirildikleri zaman, artmış aktivasyonun biyolojik endofenotipi<br />
tespit edilebilse de gözlenecek hiçbir semptom endefenotipi yoktur.<br />
Bu tıpkı, gölü hızlıca yüzerek geçen bir ördeğe benzer: Ördek suyun üzerinde sakin<br />
ve rahat görünür ama yüzeyin altında ayaklarını çılgınca çırpar. Stres duyarlılığı hipotetik<br />
olarak yaşamlarında erken travma geçiren çocukların devrelerinde oluşabilir; ancak<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
225
Stres Duyarlılığının Progresyonu modeli<br />
devam eden,<br />
emosyonel<br />
travma<br />
emosyonel<br />
travmanın<br />
geri çekilmesi<br />
emosyonel<br />
travmanın<br />
geri çekilmesi<br />
biyolojik<br />
endofenotipi<br />
provoke olmamış<br />
geri dönüş ümsüz<br />
stres duyarlılığı<br />
provoke olmuş,<br />
kompanzasyon<br />
eksikliği<br />
provoke olmuş, aşırı aktivasyonda<br />
veya devrenin bozulması ile<br />
dekompanze olmuş<br />
provoke olmamış ama<br />
dekompanzasyon<br />
devam ediyor<br />
semptom<br />
endofenotipi<br />
veya<br />
fenotip<br />
semptom yok,<br />
savunmasız ama<br />
presemptomatik<br />
prodromal semptomların<br />
başlaması<br />
belirgin ama gizli /<br />
subsendromal semptomlar<br />
tam bir sendroma /<br />
psikiyatrik bozukluğa ait<br />
psikiyatrik semptomlar<br />
ŞEKİL 8-3 Stres duyarlılığının progresyonu. Bu şekil, stres duyarlılığının psikiyatrik semptomlara ilerlemesini<br />
göstermektedir. Şöyle ki, strese duyarlı hale gelmiş bireylerin tekrarlayan stres durumlarında, psikiyatrik<br />
semptomlar geliştirme riskleri artar. Strese duyarlı ve aşırı aktive olmuş devrelerin istirahat halindeki durumları<br />
en solda gösterilmiştir. Ek stres etkenlerinin olmaması durumunda, devreler aşırı aktive olmalarına rağmen yine<br />
de sessizdir, çünkü hala aşırı aktivasyonu tlafi edebilecek durumdadırlar. Bununla birlikte, aşırı aktive olmuş<br />
devreler, önceki stresle mücadele etmek için güç sarf ettiklerinden dolayı; normal, duyarlı hale gelmemiş<br />
devrelere kıyasla bilgileri işlemede daha verimsizdirler. İlave stres veya duygusal travma altında, strese<br />
duyarlılaşmış devreler hipotetik olarak bu durumu telafi edemezler ve gizli başlangıç semptomları sergileyerek<br />
bozulma sinyalleri vermeye başlarlar. Daha fazla duygusal travma durumunda, bu kusurlu devreler aşırı aktive<br />
oldukları zaman bu durumu ya telafi edemezler ya da bozularak yeterli işlev göremezler. Bu da belirgin ancak<br />
subsendromal semptomların gelişmesine yol açar. Sonuçta, devam eden duygusal travma durumunda, hatalı<br />
çalışan devreler zamanla bozulurlar; bunun devamında sadece psikiyatrik semptomlar ortaya çıkmakla<br />
kalmayıp duygusal travma geri çekilse bile bu durum kalıcı olabilir (en sağda).<br />
travmanın hemen arkasından psikiyatrik semptomlar gelişmez (çocuklarda olduğu gibi).<br />
Bu gibi olgularda, ortam bir dahaki sefere -yaşamın ilerleyen dönemlerinde, belki yetişkinlikte-<br />
yük bu devreye tekrar bindiğinde kırılmaya hazır haldedir.<br />
Strese duyarlılaşmanın ilerlemesi<br />
Strese duyarlı hale gelmiş bireylerin tekrarlayan stres durumlarında psikiyatrik semptomlar<br />
geliştirme riski artar. Ek stres etkenleri yoksa devreler aşırı aktive olsalar da sessizdir.<br />
Çünkü halen bunu telafi edebilirler. Ancak bu esnada güç sarfettikleri için normal,<br />
duyarlı hale gelmemiş devrelere göre bilgiyi daha verimsiz işlerler. İlave stres veya travma<br />
durumunda bu devreler durumu telafi edemezler ve öncül semptomlar vererek bozulma<br />
sinyalleri vermeye başlarlar. Daha fazla duygusal travmada durumu telafi edemez ve bozularak<br />
işlevlerini yapamaz hale gelirler. Bu da subsendromal durumu yaratır. Devrelerin<br />
hatalı/yetersiz çalışması ile bu durumu kalıcı hale geçer (Şekil 8-3).<br />
Öncelikli tedaviler<br />
Stres duyarlılığından psikiyatrik bozukluğa geçiş şeklinde olan hastalığın progresyonu<br />
hipotezi ilginç bir soruyu da gündeme getirmiştir: Tedavi psikiyatrik bozukluk gelişme-<br />
226 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Psikiyatrik Bozukluğa İlerlemeyi Önleyici Eken Tedavi Modeli<br />
presemptomatik<br />
tedavi<br />
prodromal<br />
tedavi<br />
subsendromal<br />
tedavi<br />
biyolojik<br />
endofenotipi<br />
provoke olmamış,<br />
geri dönüşümlü<br />
stres duyarlılığı<br />
provoke olmuş,<br />
telafi eksikliği<br />
provoke olmuş,<br />
aşırı aktivasyonla veya<br />
devrenin bozulması<br />
ile telafi sistemi bozulmuş<br />
provoke olmamış<br />
ama telafi<br />
bozukluğu<br />
semptom<br />
endofenotipi<br />
veya<br />
fenotip<br />
semptom yok<br />
savunmasız<br />
ama<br />
presemptomatik<br />
prodromal semptomların<br />
başlaması<br />
belirgin ama gizli /<br />
subsendromal semptomlar<br />
tam bir sendroma /<br />
psikiyatrik bozukluğa ait<br />
psikiyatrik semptomlar<br />
ŞEKİL 8-4 Presemptomatik ve prodromal tedavi. İşlevsel nörogörüntüleme ile biyolojik<br />
endofenotiplerinin varlığı belirlenen presemptomatik aşamadaki bireylerin, tedavi edilmek suretiyle<br />
(presemptomatik tedavi) psikiyatrik bozukluğa ilerlemelerinin önlenebilmesi mümkündür. Teorik olarak,<br />
devrelerdeki biyolojik yükü azaltacak tedaviler, telafi bozukluğunu önleyerek bilgi işleme sürecini<br />
iyileştirecektir. Benzer şekilde, prodromal ya da subsendromal aşamalarda verilen tedavi de psikiyatrik<br />
bozukluğa ilerlemeyi önleyebilir.<br />
den önce verilseydi ne olacaktı? Genotiplemenin gelişimiyle birlikte, hali hazırdaki birçok<br />
psikiyatrik bozukluklar için mevcut olan genetik ön yargıyı değerlendirmek mümkün<br />
olabilecektir. İşlevsel nörogörüntülemenin gelişiyle birlikte, klinik olarak sessiz ama biyolojik<br />
olarak stres altında olan ve bilgi işleme sürecinde yetersiz çalışan beyin devrelerini<br />
(suyun üzerinde sakin ve rahat görünen ama yüzeyin altında ayaklarını çılgınca çırpan<br />
o ördeği) açığa çıkarmak mümkün olabilecektir.<br />
Özellikle, devrelerdeki bilgi işleme sürecinin etkinliğini artıran tedaviler, bu devrelerin<br />
üzerindeki yükü azaltmak suretiyle onları koruyarak hastalığın ilerlemesini engelleyebilir<br />
mi? Öncelikli ve hastalığı modifiye edici tedavi kavramları şekil 8-4’te gösterilmiştir. Devam<br />
etmekte olan birçok çalışma, semptomların ortaya çıkmasının öncesinde (örneğin, yüzeyin<br />
altında bilgi işleme sürecinin yetersiz olduğu ancak suyun üzerinde semptom vermeyen, yani<br />
biyolojik olarak hassas olan ‘‘ayaklarını delice çırpan bu ördeklere”) verilecek tedavilerin,<br />
hastalığın ikaz edici ön semptomlarının ortaya çıktığı döneme geçişi, ön semptomların ortaya<br />
çıktığı dönemlerdeki tedavilerin hastalığın psikiyatrik bozukluk olarak nitelendirilecek kadar<br />
ağır olmayan ilk semptomlarının görüldüğü döneme geçişini ve bu dönemde verilecek tedavilerin<br />
de hastalığın psikiyatrik bozukluk şeklinde tam bir sendroma doğru ilerlemesini engelleyip<br />
engelleyemeyeceğini araştırmaktadır (şekil 8-4).<br />
Bunlar henüz geleceğe yönelik yaklaşımlardır. Gelecekte, yapılacak psikofarmakolojik<br />
müdahalelerin hastalıktan koruyabileceğinin kanıtlanması ile, psikofarmakolojik tedavilerin<br />
biyolojik yükleri azaltmasının yanı sıra, ayrıca şekil 8-4’te gösterildiği gibi, hastalığın<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
227
ilerleme yolunun hipotetiği üzerinden biyolojik ve klinik endofenotiplerin güvenilirliğini belirlemek<br />
de mümkün olacaktır. Bu yüzden, bir psikiyatrik bozukluğun presemptomatik/stres<br />
tarafından hassaslaştırılmış hastalık öncesi dönemi ile ilk semptomların ortaya çıktığı dönem<br />
ve tam sendrom aşamalarına eşlik eden özgül bölgeler ve devre bozukluklarının arka planı<br />
güvenilir bir şekilde tespit edilebilir olmalıdır. Ancak böyle bir durum klinik pratikte henüz<br />
uygulanabilir değildir. Bununla birlikte, güncel araştırmalar hızla ilerlemeye devam etmekte<br />
ve bu hedefe bir gün ulaşılabileceği ümidini vermektedirler. Bu hedefe ulaşılması durumunda<br />
ise psikiyatri pratiğinde gerek tanısal değerlendirme, gerekse tedavilerin nasıl ve ne<br />
zaman verileceği konularında önemli bir dönüşüm yaşanacaktır.<br />
Mental hastalık beyninize zarar veriyor mu?<br />
Bozuk çalışan devrelerle ilişkili, sadece psikiyatrik bozuklukların semptomlarından değil,<br />
pisikiyatrik bozukluklara neden olan sessiz risklerden de yola çıkılarak ortaya atılan görüşlerden<br />
biri de ‘‘mental hastalıkların beynimize zarar verdiği” görüşüdür. Bu durum<br />
ayrıca, mevcut şikâyetlere ilaveten, semptomların zamana yayılması durumunda devrelerde<br />
değişikliğe neden olarak semptomların daha kolay ortaya çıkmasına, kötüleşmesine<br />
veya nüksüne (tekrarlamasına) ve tedaviye karşı direnç gelişiminden dolayı daha kuvvetli<br />
ilaçların kullanılmasına yol açar. Bu kavram, semptomları azaltmanın kısa vadede<br />
rahatlamayı sağlamakla kalmayıp ayrıca uzun vadede beyin için de faydalı olabileceği<br />
görüşünün gelişmesine öncülük etmiştir (Şekil 8-5).<br />
Mental Hastalık Epidozundan İyileşmeye Geçiş Modeli<br />
duygusal<br />
travmanın<br />
geri çekilmesi<br />
biyolojik<br />
endofenotip<br />
duygusal<br />
travmanın<br />
geri çekilmesi<br />
zaman<br />
tedavi<br />
daha fazla zaman<br />
tedavi<br />
provoke olmamış, aşırı aktivasyonlu<br />
veya devrenin bozulması ile<br />
telafi edici sistem bozulmuş<br />
provoke olmamış,<br />
telafinin tekrar sağlanması<br />
provoke olmamış,<br />
stres duyarlılığı ama telafiyi<br />
tekrar sağlamak<br />
semptom<br />
endofenotipi<br />
veya<br />
fenotip<br />
tam bir sendroma yada<br />
psikiyatrik bozukluğa<br />
ait psikiyatrik semptom<br />
gizli semptomlar /<br />
subsendromal semptomlar,<br />
yanıt var ama iyileşme yok<br />
semptom yok<br />
savunmasız ama<br />
tam iyileşme<br />
ŞEKİL 8-5 Mental hastalıktan iyileşmeye geçiş. Mental hastalık döneminden iyileşmeye geçiş modeli. Bir<br />
psikiyatrik bozukluk döneminde olan bireylerde, tedavi ile, ya da bazı vakalarda, tedavi verilmeksizin zaman<br />
geçirerek, dönemsel semptomlarda kısmen ya da tam bir azalma görülebilir. Bu bireylerin devreleri, önce<br />
stres duyarlılığına bağlı olarak halen aşırı aktive olabilir ancak devrenin yükü azaldıkça veya ilaç tedavileri<br />
ile telafi mekanizmaları işlemeye başladığında, bu devreler düzelmeye başlarlar ve daha az sayıda veya<br />
daha az ağır semptomlar sergilerler. Zaman geçtikçe ve tüm semptomlar ortadan kalktığında, aşırı aktive<br />
olmuş devre düzelmiş hale de gelebilir ve bu şekilde aşırı aktivasyon azalır, semptom ortaya çıkmaz ve tam<br />
bir iyileşme sağlanmış olur. Bununla birlikte, asemptomatik ve iyileşme döneminde olan bir devre bile teorik<br />
olarak hassastır ve gelecekte karşılaşabileceği stresin etkilerine açıktır.<br />
228 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bu görüşe göre, mental hastalık, süreğen semptomların eşlik edebileceği dönemlerin<br />
yaşandığı, düşük seviyede kısmi düzelmelerin veya iyileşmelerin olduğu, zamanla artan<br />
ve kişiyi bitkinleştiren semptomlara sahiptir. Psikiyatrik semptomlar, kısmen ya da tamamen<br />
dengesi bozulmuş bozuk çalışan devrelerin bir göstergesidir. Bu bakış açısı ile<br />
yaklaşıldığında, bozuk çalışan devreleri olan herkesin semptomları değil, semptomları<br />
olan herkesin bozuk çalışan devreleri vardır (Şekil 8-3’e bakınız).<br />
Bunu teknik açıdan söylemek gerekirse, biyolojik endofenotip her zaman semptom endofenotipi<br />
ile örtüşmez (Şekil 8-3). Özellikle, mental bir hastalık dönemi sonrasında iyileşen<br />
ve herhangi bir semptom göstermeyen hastalar, gelecekteki stres etkenlerine karşı<br />
daha hassas olabilirler. Şöyle ki, hasta bir kere iyileşmeye girdiği zaman, sistem yeniden<br />
tahrik edilmediği sürece klinik olarak sessiz olan ancak strese karşı duyarlılığı artmış bu<br />
devreler, gelebilecek yeni bir uyarıya karşı abartılı yanıt sergileyebilirler (Şekil 8-5). Bu<br />
tür olgularda, hasta aslında ‘‘tedavi” edilmemiş olup, bu durum, herhangi bir semptomu<br />
(devresel olarak normal semptom endofenotipi) gözlemleyerek değil provoke edilmiş<br />
devrelerin (anormal biyolojik endofenotipin ısrarı) nörogörüntülenmesi ile tespit edilebilir.<br />
Eğer amaç, hassas hastanın, hastalığın bir diğer dönemine geçmesini önleyebilmek<br />
ve anormal, ancak sessiz devrelerde stabil tutabilmek ise semptomları düzelten ilaçları<br />
kullanarak bu devrelerin üzerlerindeki yükü azaltmaya devam etmek önemli olabilir.<br />
Böylece, iyileşmeden sonra, devreleri gelecekteki stres etkenlerine karşı koruyacak şekilde,<br />
terapötik ve yaşam tarzına uygun müdahalelerde bulunarak bu tedavilere devam<br />
edebilir.<br />
Şekil 8-5’teki görüş, hastanın psikiyatrik bozukluk aşamasından, kalıcı iyileşme aşamasına<br />
geçtiği anda, devrelerin bozulan fonksiyonlarından bir derece iyileşmeye başlama<br />
deneyimini yaşayabileceklerini gösterir ki, bu durum ilaç tedavisine devamı ve gelecekteki<br />
streslerden korunmayı da gerektirebilir (Şekil 8-5). Bu hipotezi ispatlamak ya da çürütmek<br />
için günümüzde nörogörüntüleme çalışmaları yapılsa da görünen odur ki, major<br />
depresyon gibi bazı psikiyatrik bozukluklar sonrası tam iyileşmeye giren hastalar, devam<br />
eden semptomları olan hastalarla kıyaslandığında, hastalığın ileri dönemine geçme ya da<br />
nüks açısından daha düşük riske sahiptirler.<br />
Bir mental hastalık döneminin semptomlarının tamamen kaybolarak iyileşmesi, devrelerin<br />
gerçek anlamda değiştirilerek sorunun telafi edildiği ve tekrar eski haline getirilebildiği<br />
anlamına mı gelmektedir? Bu yaklaşım biyolojik ve sezgisel anlamda mümkün<br />
gibi görünmektedir; ancak bilimsel olarak da doğrulanmayı gerektirir. Bu sırada, tedavi<br />
seçimlerinde temkinli davranan birçok psikofarmakolog, bir taraftan hastalığı süreğen<br />
semptomlara ilerlemekten koruyan kanıtlar toplanırken diğer taraftan da kabul edilebilen<br />
ilaç risklerini ve yan etkilerini üstlenerek, ‘‘ihmal günahı” ve ‘‘yetersiz tedavi” riskinden<br />
ziyade, ‘‘görev günahı” ve “fazla tedavi” riskini almayı tercih edeceklerdir.<br />
Diabolik (olumsuz) öğrenme<br />
Bu görüşe başka bir açıdan, kortikal devrelerde “diabolik öğrenme” hipotezi şeklinde bakılabilir.<br />
Yani, deli gibi koşmalarına izin verilen semptomlar, hasta devreler oluşturarak,<br />
sağlıklı telafi edici mekanizmaları ortadan kaldırıp kritik düzenleyici proteinleri fosforile<br />
ederek ve hasta devrelerdeki nöronal iletinin daha etkin olmasını sağlayacak daha iyi<br />
sinaptik yapılar kurarak devrelerde ve sinapslarda esnek değişiklikleri tetikleyebilirler<br />
(Şekiller 8-6A, B ve C). Kötü durum daha da kötüleşir.<br />
Şekil 8-A, B ve C de gösterilen bu modelin en iyi örneklerinden bazıları panik ve kronik<br />
ağrıdır. Öngörülen ağrının ağrıyı, paniğin paniği doğurduğudur. Semptomların devam<br />
etmelerine izin vermek iyi bir şey değildir; çünkü bu semptomları daha da kötüleştirmekten<br />
başka bunların devam etmelerine, gelecekte nüks riskinde artmaya ve yeni tedaviye<br />
karşı dirence de neden olur. Bütün klinisyenler hastalığı ilerliyormuş gibi görünen<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
229
“Diabolik Öğrenme” Modeli<br />
devre<br />
devre<br />
B<br />
devre<br />
C<br />
zaman<br />
biyolojik<br />
endofenotip<br />
devre<br />
X<br />
devre<br />
Y<br />
devre<br />
Z<br />
yetersiz<br />
tedavi veya<br />
tedavi<br />
provoke olmamış,<br />
aşırı aktivasyonla veya devrenin<br />
bozulması ile telafi edici sistem<br />
bozulmuş<br />
semptom<br />
endofenotipi<br />
veya<br />
fenotip<br />
bir psikiyatrik bozukluğa ait<br />
psikiyatrik semptom (örneğin; ilaç<br />
kötüye kullanımı, ağrı,<br />
panik, depresif duygu<br />
durumu, insomnia<br />
ŞEKİL 8-6A Diabolik öğrenme. “Diabolik öğrenme” modeli, bölüm bir. “Diabolik öğrenme” modeline<br />
göre, zaman içerisinde süregelen bir psikiyatrik semptom, devrenin kötüleşerek bozulmasına yol açan bir<br />
unsur olabilir.<br />
hastaları görmüşlerdir; dolayısıyla, tedavilerin neticeyi değiştiremeyeceği düşünülen ve<br />
gidişatı kötü olan bazı hastalarda, hastalığın seyri sırasında yapılacak erken müdahalelerin<br />
bazı hastaların durumunda değişiklik yapıp yapmayacağını merak edebilirler.<br />
Birkaç hastalıkta yapılan nüksü önleme çalışmaları, öngörüldüğü gibi, tedavi eksikliğinin<br />
nükse neden olduğu görüşünü desteklemektedir. Bazı kurumsal eleştiri komisyonları<br />
bazı psikiyatrik hastalıklarda, özellikle şizofrenide, uzun vadede semptomların<br />
alevlenmesine neden olacağı göze alınarak, aktif tedavi vermeyip plasebo vermenin etik<br />
olup olmadığını merak edebilirler.<br />
Psikiyatrik hastalıkların büyük bir bölümünü oluşturan depresyon, anksiyete, insomnia,<br />
kaygı, obsesyonlar, delüzyonlar ve impulsivite’nin “diabolik öğrenme”nin bir çeşidi<br />
olduğu düşünülmektedir. Söz konusu devre öncelikle bilgi işleme sürecindeki yetersizliğini<br />
birtakım semptomlar üreterek yaşar. Daha sonra, ilgili devrede ve onun sinapslarında,<br />
uzun dönemli potansiyalizasyon (LTP) fenomenine benzer şekilde, uzun-dönemli<br />
hafıza ile birlikte ortaya çıktığı varsayılan benzer değişiklikler, devrenin yetersizliklerini<br />
ve buna bağlı oluşan semptomların sürdürülmesi için ortaya çıkabilir. Öğrenme modeli,<br />
gerek ağrı gerekse bağımlık için anahtar araştırma perspektifidir ve diğer birçok psikiyatrik<br />
bozukluklardaki semptomlar ile ilgili olarak kolayca uygulanabilir (Şekil 8-6).<br />
Devre, aslında panik yapmayı, bağımlı olmayı, ağrıyı, anksiyete deneyimini vb. “öğrenir”.<br />
Eğer diabolik öğrenme yeteri kadar kötü olmasaydı, devam eden semptomların zamanla<br />
sinaptik, dentritik ve nöronal kayba yol açabileceği de varsayılırdı (Şekil 8-7). Bu<br />
yüzden, devreler aşırı aktif olurlarsa, bozulurlarsa, biyolojik veya emosyonel yükleri iş-<br />
230 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
“Diabolik Öğrenme” Modeli<br />
devre<br />
A<br />
devre<br />
B<br />
devre<br />
C<br />
zaman<br />
biyolojik<br />
endofenotip<br />
devre<br />
X<br />
devre<br />
Y<br />
devre<br />
Z<br />
yetersiz<br />
tedavi veya<br />
tedavisiz<br />
telafi edici sistemin bozulması ve<br />
devrenin bozulmasının kötüleşmesi<br />
semptom<br />
endofenotip<br />
veya<br />
fenotip<br />
semptomların kötüleşmesi<br />
veya nüksü<br />
ŞEKİL 8-6B Diabolik öğrenme. “Diabolik öğrenme” modeli, bölüm iki. Devrenin bozulması semptomun<br />
kötüleşmesine veya tekrarlamasına yol açabilir. Bu modelde, “semptomlar semptomları doğurur” ve<br />
devreler yetersiz hale gelmeyi ve aşırı aktive olmayı tam anlamıyla “öğrenirler”.<br />
leyemezlerse ve yetersiz bilgi işleme sürecinden dolayı aşırı yüklenirlerse, glutamat aracılı<br />
eksitotoksisite veya apoptoza dönüşen sinyal değişimi tetiklenebilir. Buradaki iyi<br />
haber ise, klinisyen (ilaç kullanarak) merhamet göstermeksizin, agresif, tam ve kalıcı bir<br />
şekilde semptomları hemen oracıkta azaltmakla kalmayıp, aynı zamanda, hastanın beynini<br />
de “kurtaracaktır”. Bu sayede, kaybedilen nöronların geri getirilmesinin olanaksız<br />
olduğu, devrenin yeteneklerini tekrar kazanmasının zorlaştığı durumlardan kaynaklanan<br />
baş edilmesi çok zor semptomların gelişmesi de önlenecektir.<br />
Hatalı çalışan devrelerin görüntülenmesi<br />
fMRI ve PET<br />
Birtakım nörogörüntüleme teknikleri vardır. Bazıları yapıları görüntülemede daha iyiyken<br />
[standart manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (CT) gibi]<br />
diğerleri ise işlevi görüntülemede daha iyidir [fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme<br />
(fMRI) ve pozitron emisyon tomografi (PET) gibi]. Bu kitapta, beyin işlevlerinin<br />
çizgi filmlerini ve görsel kavramlarını fMRI ve PET ile göstermekteyiz. Klinik bölümlerde,<br />
belirli psikiyatrik hastalıklara özgü nörogörüntüleme bulguları tartışılmıştır. Burada<br />
ise, işlevsel nörogörüntülemenin psikofarmakoloji alanını hangi yönleriyle<br />
etkilemeye başladığını sunacağız.<br />
Nöronal ateşleme olduğu sürece beyne kan gider ve glukoz kullanılır. Bu durum bazı<br />
nörogörüntüleme teknikleri tarafından kullanılmaktadır. Basitçe baktığımızda, fMRI gö-<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
231
“Diabolik Öğrenme” Modeli<br />
devre<br />
A<br />
devre<br />
B<br />
devre<br />
C<br />
biyolojik<br />
endofenotip<br />
devre<br />
X<br />
devre<br />
Y<br />
devre<br />
Z<br />
devrelerdeki geri dönüşümün zor olduğu,<br />
olumsuz adaptasyon sağlayan bilgi işleme<br />
sürecini kolaylaştıran ileri esnek değişiklikler<br />
semptom<br />
endofenotip<br />
veya<br />
fenotip<br />
yeni semptomlar<br />
veya tedavi direnci<br />
ŞEKİL 8-6C Diabolik öğrenme. “Diabolik öğrenme” modeli, bölüm üç. En sonunda devre bozulur ve<br />
semptomların kötüleşmesi, devrelerde olumsuz bir adaptasyon sağlayacak şekilde bilgi işleme sürecini<br />
kolaylaştırıcı ileri esnek değişikliklere neden olur.<br />
Devam Eden Semptomlar Nöronal Kayba Neden Olabilir<br />
PFK Alan 1 PFK Alan 1<br />
Şekil 8-7 Devam eden semptomlar ve nöron kaybı. Devrelerin aşırı aktivasyonu, devam eden psikiyatrik<br />
semptomlar olarak kendilerini gösterir ve belki de zamanla dentritlerin ve nöronların kaybına neden olur.<br />
rüntüleme yapıldığında, kanın oksijenizasyonu ölçülmektedir. Görüntüleme, oksijenli ve<br />
oksijensiz kan arasındaki farkı tespit edebilir. Bunun önemi şudur: Kandan ne kadar çok<br />
oksijen alınıyorsa görüntünün o bölgesindeki nöronlar da o kadar hızlı ateşleniyordur.<br />
Glukoz türevi ile yapılan PET çalışmasında glukoz alımı ölçülür. Nöronlar tarafından<br />
glukoz daha çok alınıyorsa beyinin o bölgesindeki nöronlar daha hızlı ateşleniyor demektir.<br />
MRI ve PET ile ilgili diğer teknikler, özgül psikiyatrik hastalıklarla bağlantılı olarak<br />
kitaptaki başka yerlerde tartışılmıştır.<br />
232 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
N-Geri Testi<br />
uyarı<br />
cevap<br />
0-Geri 1 4 2 3<br />
1-Geri yok 1 4 2<br />
ŞEKİL 8-8 N-geri testi (N-back testi). N-<br />
geri testi gibi mental görevler sırasında<br />
işlevsel nörogörüntüleme yöntemi<br />
kullanılarak yürütücü işlev bozukluklarına<br />
ilişkin biyolojik endofenotipler tespit<br />
edilebilir. Testin 0-geri varyantında,<br />
katılımcılar ekranın üzerinde gördüğü<br />
sayıyı tanımlar. 1-geri (1-back) testinde,<br />
katılımcıya bir uyarı gösterilir ancak<br />
cevap vermez; ikinci uyarıyı gördükten<br />
sonra, katılımcı ilk uyarıya karşılık gelen<br />
düğmeye basar. “N” herhangi bir sayı<br />
olabilir. Daha büyük sayılar zorluk<br />
derecesini artırır.<br />
Bilişsel devrelerin provakasyonu<br />
Beyin bilinçli bir işlem gerçekleştirmediğinde ya da dinlenme durumunda, işlevsel beyin<br />
görüntülemesinde, tekrarlanan değişiklikleri göstermek güçtür. Bu yüzden, beyinin özel<br />
bazı bölgelerini aktive edebilmek için bazı provakatif uyarılar geliştirilmiştir. N-geri (Nback)<br />
testi, bir dizi sayıları gözlerken yapılan bir mental görev türüdür (Şekil 8-8). N-<br />
geri testinin 0-geri varyantında, denekler kendilerine o anda gösterilen sayıları tanımlar.<br />
1-geri (1-back) testinde ise, denek kendisine yeni bir sayı gösterildiği anda, kendisine<br />
gösterilen bir önceki sayıyı tanımlamak durumundadır, ki bu yüzden adı “1-geri” testidir.<br />
2-geri (2-back) testi ise daha zordur çünkü denek, kendisine gösterilen 2 gerideki sayıyı<br />
tanımlamak zorundadır. Bu şekilde, 3-geri test (3-back testi) şeklinde devam eder.<br />
Hasta, bu testi MRI içerisinde yaparsa, dorsolateral prefrontal korteks aktive olacak<br />
ve “ışık yanacaktır” (Şekiller 8-9 ve 8-10). Bu ışıklar ne kadar çok yanarsa bilgi işlemi<br />
de o kadar etkilidir demektir. Hafif veya orta derecede aktivasyon yeterliliği gösterir. Bununla<br />
birlikte, birçok aktivasyon da bilgi işlemedeki yetersizliğin bir göstergesi olup bu<br />
bölgedeki nöronların üzerindeki bilişsel yükün stresini işlemek amacıyla çok çalıştıkları<br />
anlamına gelir.<br />
Görüntüleme genetiği: dopaminin DLPFK devreleri üzerinden bilişsel<br />
süreçteki rolü<br />
Dopamin metabolize edici KOMT (katekol-O-metiltransferaz) enziminin gen varyantlarına<br />
sahip olan insanların dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK)’lerinin bir miktar aktive<br />
olduğunun görüntülenmesiyle birlikte, genlerden devrelere olan yolakların<br />
anlaşılması ile ilgili önemli bir aşama kaydedilmiştir.<br />
KOMT geni iki formda gelir ve herkeste bunun iki kopyası mevcuttur. Bu gen formlarından<br />
biri, valin aminoasitini metionine değiştirmek suretiyle enzimatik aktivitesini<br />
yaklaşık %75 oranında azaltır. Metionin versiyonundan iki kopya bulunduran bireyler<br />
met-met taşıyıcıları, valin versiyonunadan bir veya iki tane kopya (met-val veya val-val)<br />
bulunduran bireyler ise val taşıyıcıları olarak adlandırılırlar. fMRI’da n-geri testini yaparken,<br />
bilgi işleme sürecinde met-met bireylerinin DLPFK devreleri (Şekil 8-10A) val<br />
taşıyıcılarınınkine göre daha etkiliydi (Şekil 8-10B). Bilgi işleme süreci daha etkin olan<br />
bu met-met bireyler aynı zamanda daha az hata yapmışlardır.<br />
Bu durum, dopaminin DLPFK’daki bilgi işleme sürecindeki etkinliğini göstermektedir.<br />
Met-met bireyler en düşük KOMT aktivitesine sahiptirler. KOMT dopamini metabolize<br />
ettiği için, düşük KOMT aktivitesi yüksek dopamin düzeyi demektir. Eğer dopamin<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
233
N-Geri Testi (N-Back Test) ile DLPFK’in Uyarılması<br />
n-back test<br />
DLPFK<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
ŞEKİL 8-9 N-geri test ve dorsolateral prefrontal korteks. N-geri testi sırasında dorsolateral prefrontal<br />
korteks (DLPFK) aktive olur. Burada, DLPFK’in griden (temel durum) mora (normal aktivasyon) dönüştüğü<br />
gösterilmektedir. Aktivasyonun derecesi DLPFK’de bilgi işleme sürecinin ne kadar etkin olduğuna işaret<br />
etmektedir. Gerek hipoaktivasyon gerekse aşırı aktivasyon, yetersiz işlev ile ilişkilidir.<br />
bilişsel görevlerde prefrontal korteksteki bilgi işleme sürecini artırıyorsa, KOMT için<br />
met-met genlerine sahip insanlar, bir veya iki kopya val genine sahip olanlara göre daha<br />
etkin bilgi işleme sürecine sahip olacaklardır. KOMT için val geni olanlar, yüksek KOMT<br />
aktivitesine, düşük dopamin düzeyine ve bu yüzden daha az etkin bilgi işleme sürecine<br />
sahip olacaklardır. Şekil 8-10A ve B’de de fMRI görüntülerinin de tam olarak gösterdiği<br />
budur. Bilişsel görevleri yerine getirme sürecinde daha az etkin bilgi işleme sürecine<br />
sahip olan val taşıyıcılarının, özellikle şizofreni gibi yönetici işlevlerde bozulmayla karakterize<br />
psikiyatrik hastalıklar için daha az risk altında olmaları muhtemeldir.<br />
Korku devrelerinin provoke edilmesi<br />
İkinci provoke edici test fMRI görüntüleme esnasında korkutucu yüzleri değerlendirmektir<br />
(Şekil 8-11). Bu korkutucu uyarı amigdalanın aktivasyonuna neden olur (Şekil 8-<br />
12). Korkutucu yüze karşı amigdalanın parlama derecesi, korku-işleme devresinin bu<br />
bölgesinin ne kadar reaktif olduğunu gösterir.<br />
Görüntüleme genetiği: Serotoninin amigdala üzerinden korkunun<br />
işlenmesindeki rolü<br />
Genlerden devrelere olan yolakların anlaşılmasıyla ilgili önemli gelişmelerden ikincisi<br />
de serotonin taşıyıcı gen veya SERT varyantı olan insanların amigdalalarının aktivasyon<br />
derecelerinin görüntülenmesi ile ortaya konmuştur. SERT geninin uzun (l) ve kısa (s)<br />
formu vardır. L formundan iki kopyası olan bireyler daha çok SERT kopyası yaparlar, serotonin<br />
sinapslarında daha yüksek düzeyde SERT geri alım aktivitesine sahiptirler ve<br />
daha düşük miktarda sinaptik serotoninleri vardır.<br />
Korkutucu yüzlerin MRI’da işlenmesi sırasında, l/l bireylerin s taşıyıcılarına kıyasla,<br />
amigdalalarında bu bilgiyi daha etkili işleyen devreleri olduğu gözlenmiştir (Şekil 8-<br />
234 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
KOMT’daki Gizli Moleküler Anormalliğin Nörogörüntülenmesi<br />
ve İşlevsel Sonuçları<br />
Bölüm: 1<br />
KOMT’un Met-Met Varyantları<br />
n-geri testi<br />
Bölüm: 2<br />
KOMT’un Val Taşıyıcıları<br />
n-geri testi<br />
ŞEKİL 8-10 A ve B KOMT’taki gizli moleküler anomali. Yönetici işlevleri düzenleyen devreler üzerindeki<br />
genetik etki, farklı katekol-O-metil transferaz (KOMT) gen varyantlarına sahip olan bireylerin n-geri testini<br />
yaptıkları esnada gerçekleştirilen işlevsel nörogörüntülemeden elde edilen bilgileri karşılaştırmak suretiyle<br />
gösterilmiştir. Her birey KOMT için, valin (val) varyantı ya da metionin (met) varyantı şeklinde olabilen iki<br />
gen kopyası bulundurur. Met varyantı enzimatik aktivitede azalmaya, dopaminin az yıkılmasına ve böylece<br />
daha fazla dopamin düzeyine neden olur. Dopamin DLPFK’da etkili bilgi işleme sürecinde önemli olduğu<br />
için, met varyantının iki kopyasını da taşıyanlarda –böylece kortikal dopamin düzeyi yüksek olanlar (A)- val<br />
varyantının bir ya da iki kopyasını da taşıyan bireylerle (B) kıyaslandıklarında, n-geri testi ile bilişsel provakasyon<br />
yapıldığı sırada DLPFK’daki bilgi işleme sürecinin önemli ölçüde daha etkili olduğu gözlenmiştir.<br />
13’teki A ve B bölümlerini karşılaştırınız). Bu durum, amigdaladaki bilgi işleme sürecinde<br />
serotoninin etkisini yansıtmaktadır.<br />
Dikkatle ilgili devrelerin provoke edilmesi<br />
fMRI için üçüncü provoke edici test Stroop testidir (Şekil 8-14). Bu testte denekten kelimeyi<br />
okumayıp o kelimenin rengini söylemesi istenir. Genelde kelimeler ve kelimelerin<br />
renkleri birbirinden uyumsuzdur. Bu görev, anterior singulat korteksin dorsal bölgesini<br />
aktive eder (Şekil 8-15) ve dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu gibi seçici dikkat<br />
problemleri olan bireylerin değerlendirilmesinde kullanılır.<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
235
Korkulu Yüzlerin İşlenmesi<br />
ŞEKİL 8-11 Korkulu yüzlerin işlenmesi.<br />
Anksiyete ve korkulu semptomların<br />
biyolojik endofenotipleri burada da<br />
gösterildiği gibi, bireyler korku ile ilişkili<br />
uyaran gördükleri sırada işlevsel<br />
nörogörüntüleme yapılarak tespit<br />
edilebilir.<br />
“duygulanımı eşle”<br />
Korkulu Yüzlerin İşlenmesi Yoluyla Amigdala’nın Provakasyonu<br />
korkulu yüzlerin işlenmesi<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
ŞEKİL 8-12: Korkulu yüzlerin işlenmesi ve amigdala. Korkulu yüzlere maruz kalma genelde amigdalanın<br />
aktivasyonuna neden olur. Burada amigdala griden (referans) mora (normal aktivasyon) dönüşü şeklinde<br />
gösterilmiştir. Aktivasyonun derecesi, korku işleme devresinin, korku ile ilişkili uyarana karşı ne kadar<br />
reaktif olduğunu gösterir.<br />
Beyninizde büyükannenizi görmek<br />
Gen ve mental hastalık arasındaki bağlantıyı ortaya koyabilmek için başka birçok provake<br />
edici testler standardize edilmekte ve genetik varyantlar, semptomlar ve psikiyatrik bozukluklar<br />
arasındaki olası ilişkiler araştırılmaktadır.<br />
Görüntüleme genetiğinden elde edilen son sonuçlar, atanızı kendi beyninizde “görebileceğinizi”<br />
göstermektedir! Bu demektir ki, beyninizin oluşturduğu bugünkü görüntülerin,<br />
size atalarınızdan gelen genlerin birtakım varyantlarının etkileri olduğunu<br />
düşündüğümüzde; farklı bölgelerde ve farklı koşullar altında beyninizdeki bilgi işleme sürecinin<br />
etkinliğinin kalıtsal oluşu düşünülebilir.<br />
MSS-A (Geleceğin psikofarmakoloji alanındaki merkezi sinir sistemi araştırıcıları<br />
belki de bugünün olay yeri araştırıcılarını örnek alabilirler)<br />
Görüntüleme genetiğinin bu yeni alanının doğuşu, psikiyatrik hastalıkların tanı ve tedavilerinin<br />
çok yakın bir zamanda bugünkünden çok daha farklı olacağını göstermektedir. Belki<br />
236 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SERT’teki Gizli Moleküler Anomalinin Nörogörüntülenmesi<br />
ve İşlevsel Sonuçları<br />
korkulu yüzlerin işlenmesi<br />
Bölüm: 2<br />
SERT’in S Taşıyıcıları<br />
korkulu yüzlerin işlenmesi<br />
ŞEKİL 8-13 A ve B Gizli moleküler anomali ve SERT. Duygu durumlarını düzenleyen devreler üzerindeki<br />
genetik etki, farklı serotonin taşıyıcı (SERT) varyantlarına sahip bireylerin korkulu yüzlere bakma sırasında<br />
elde edilen işlevsel nörogörüntüleme verilerinin karşılaştırılması ile gösterilebilir. SERT geninin uzun (l) ve<br />
kısa (s) olmak üzere iki varyantı vardır. Uzun formundan iki kopya bulunduran bireyler, daha yüksek geri<br />
alım aktivitesine ve bu nedenle daha düşük miktarda sinaptik serotonine sahip olmalarının yanı sıra daha<br />
çok taşıyıcı kopyasına da sahiptirler. Bireyler korkulu yüzler gördükleri zaman, SERT geninin l formundan<br />
iki kopyaya sahip bireyler (A), genin s formundan bir veya iki kopyaya sahip olanlara (B) kıyasla daha etkin<br />
bilgi işleme sürecine sahiptirler.<br />
de günümüzdeki bir olay yeri araştırmasındaki (OYA) DNA analizine benzer şekilde, gelecekte<br />
bir psikiyatrik tanı uzmanı ya da MSS araştırıcısı (MSS-A) tarafından yapılacak DNA<br />
analizi, psikiyatrik hastalığın araştırılmasının bir parçası olacaktır. Tıpkı bugün kardiyoloji<br />
alanında, kalbi değerlendirmek için koşu bandı ile yapılan “stres testleri” gibi, uyarılmış beynin<br />
farklı birçok bölgesindeki bilgi işleme sürecinin etkinliğini değerlendirmek üzere işlevsel<br />
beyin görüntülerinin elde edilmesi yönteminin, günün birinde psikiyatride verilen<br />
tedavilerin devreler ve semptomlar üzerindeki etkilerini değerlendirmede kullanılması muhtemeldir.<br />
Bu tarz “psikiyatrik koşu bantları” ve genotipleme, birinci derece akrabalar gibi, psikiyatrik<br />
bozukluğu olmayan, klinik olarak sessiz risk altındaki hastaları değerlendirmede de<br />
kullanışlı olabilir. İşlevsel nörogörüntüleme, potansiyel olarak klinisyenlere, bir psikiyatrik<br />
hastalıkta bozulan devrelerden daha fazlasını (genler arasındaki bağlantıları, semptomları,<br />
stresi, sayısız devrelerin işlevleri ile tedavi) görmelerine izin verir.<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
237
Stroop Testi<br />
Mavi<br />
Kırmızı<br />
Turuncu<br />
Kırmızı<br />
Yeşil<br />
Yeşil<br />
doğru cevap= “kırmızı”<br />
yanlışcevap= “mavi”<br />
ŞEKİL 8-14 Stroop testi. Dikkatin biyolojik<br />
endofenotipleri Stroop testi gibi mental görevler<br />
sırasında yapılacak işlevsel nörogörüntüleme<br />
yöntemi kullanılarak belirlenebilir. Bu testte,<br />
renklerin isimleri farklı renklerdedir ve sıklıkla da<br />
kelimenin rengi, ifade ettiği o renge uymamaktadır.<br />
Bireylerden kelimelerin ifade ettikleri renkleri<br />
okumaları değil, o kelimenin hangi renkte<br />
yazıldığını söylemeleri istenir. Örneğin, bu<br />
şekilde, “mavi” kelimesi kırmızıyla yazılmıştır.<br />
Doğru yanıt “mavi” değil “kırmızı” olacaktır.<br />
Stroop Testi İle Dorsal ASK’nın Provakasyonu<br />
Stroop<br />
Testi<br />
Mavi<br />
Kırmızı<br />
Turuncu<br />
Kırmızı<br />
Yeşil<br />
Yeşil<br />
ASK<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
ŞEKİL 8-15 Stroop testi ve anterior singulat korteks. Stroop testi dorsal anterior singulat korteksi (ASK)<br />
aktive eder. Burada ASK’nın, griden (temel) mora (normal aktivasyon) olan normal değişimi görülmektedir.<br />
Aktivasyonun derecesi bilgi işlemenin ne kadar etkin olduğunu gösterir. Gerek aşırı aktivasyon gerekse<br />
hipoaktivasyon yetersiz bilgi işleme süreci ile ilişkilidir.<br />
238 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 8-1 Semptomlar ve devreler tedavi seçiminde ve kombinasyonunda rasyonel<br />
yaklaşım sağlayabilirler<br />
Her bir devre semptomlar<br />
gitmedikçe tekrarlanır<br />
1. Adım Tanı oluştur<br />
2. Adım Tanıyı içerdiği semptomlara göre yeniden yapılandır<br />
3. Adım Her bir semptomu hipotetiksel olarak bozuk çalışan kendi<br />
devresi ile eşleştir<br />
4. Adım Teorik olarak her bir devreyi düzenleyen nörotransmitter<br />
portföyünü değerlendir<br />
5. Adım Hipotetik olarak bozuk çalışan devreyi düzenleyen<br />
nörotransmitteri hedef alan tedaviyi seç<br />
6. Adım Semptom düzelmemişse yeni bir tedavi ekle veya diğer<br />
tedaviye geç<br />
7. Adım Hasta semptomları tamamen yok olana veya tam iyileşmeye<br />
girene kadar her bir semptom için bunu tekrarla<br />
Psikofarmakolog için semptomlar ve devreler<br />
Burada, genlerin ve stres yapıcıların nöronal devreler ve en nihayetinde psikiyatrik semptomlar<br />
üzerindeki hipotetiksel rollerini tartıştık. Açık olan şudur ki, gizli moleküler anomalilerle<br />
sıkı sıkıya ilişkili olan genlerin, psikiyatrik hastalıklarla (DSM ve ICD’de<br />
tanımlanan sendromlar) sadece zayıf bağlantıları vardır. Bununla birlikte, psikiyatrik<br />
semptom endofenotipleriyle zayıf bağlantıları olan genlerin, artık, beyindeki bilişsel ve<br />
duygusal bilgilerin işlenmesinde görevli kortikal devrelerin ve işlevlerin gelişmeleriyle<br />
göreceli olarak daha kuvvetli ilişkili olduğu bilinmektedir.<br />
Standart klinik pratikte gelecek vaad eden gen testleri ve provakatif nörogörüntülemeden<br />
başka modern psikofarmakoloğun genler, devreler, semptomların topografik lokalizasyonu<br />
ve bilgi işlemedeki bölgesel nörotransmitter kontrolü ile ilgili bilgilerle bugün<br />
yapabileceği bir şey var mıdır? Belki de cevap, nörobiyolojik donanıma sahip psikofarmakoloğun<br />
bunu zaten, mevcut klinik pratik için taktikler ve stratejiler geliştirmek için<br />
kullanabileceği yönündedir. Bu demek oluyor ki, bu bölümde geliştirilen görüşler, seçilecek<br />
klinik stratejinin mümkün olduğunca semptomların azalmasını veya ortadan kalkmasını<br />
sağlamasını, klinik taktiklerin, hatalı çalışan devrelerdeki nöronal iletiyi hedef<br />
alan, uygun, kanıta dayalı tedaviler arasından seçilmesine öncelik verilmesini önermektedir.<br />
Kendine özgü semptomları olan her bir hastayı tedavi ederek, bilgi işlemeyi düzeltmek<br />
ve dolayısıyla semptomları azaltmak mümkün olabilir. Bu strateji, hastanın<br />
önceki tedaviye verdiği cevabına dayanarak verilecek tedavinin yeniden yapılandırılması<br />
kadar, her bir hasta için mantıklı tedavi seçimine ve tedavi kombinasyonuna da olanak<br />
sağlayacaktır. Böyle bir yaklaşım taslağı Tablo 8.1’de gösterilmiştir.<br />
Bu yaklaşımın birçok örneği, bu kitabın özgül psikiyatrik hastalıklarla ilişkili birçok bölümlerinde,<br />
özgül tedavi seçimleriyle ilgili olarak geliştirilecektir. Genel olarak, öncelikle<br />
semptomları listelemek, kategorik yaklaşmak ve Şekil 8-16’da listelenmiş olan major depresyon<br />
için kullanılan DSM ölçütlerinde olduğu gibi kabul edilmiş ölçütlerden yola çıkarak<br />
psikiyatrik tanıyı yapılandırmak gerekir (ayrıca Tablo 8-1’e bakınız). Bu noktada, bir kişi<br />
major depresyon için kanıta dayalı onaylanmış tedaviler listesine bakarak bunlardan herhangi<br />
birisini seçebilir. Önceki deneyim, yan etki profili ve klinisyenin tercihi bu kararı etkileyebilir.<br />
Bununla birlikte, tedaviyi hastanın sergilediği semptom profiline göre seçmek<br />
de mümkündür. Böyle bir durumda, hastanın psikiyatrik sendromunu, yaşamakta olduğu<br />
özgül semptomlara göre yeniden yapılandırmak şeklinde bir yaklaşım söz konusudur. Bu<br />
boyutsal bir yaklaşım olup Şekil 8-17’de gösterilmiştir (ayrıca Tablo 8-1’e de bakınız).<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
239
Tanının Yapılandırılması: Kategorik Yaklaşım<br />
depresif duygu durumu<br />
apati/ilginin kaybı<br />
Bunlardan bir tanesi gereklidir<br />
uyku bozuklukları<br />
psikomotor<br />
yorgunluk<br />
kilo/iştah<br />
değişiklikleri<br />
suçluluk<br />
AJİTASYON<br />
veya<br />
RETARDASYON<br />
Bunlardan<br />
en az dört<br />
tanesi gereklidir<br />
intihara<br />
eğilim<br />
değersizlik<br />
yürütücü işlevde bozukluk<br />
ŞEKİL 8-16 Kategorik tanıyı yapılandırmak. Tanıyı yapılandırma: kategorik yaklaşım. Semptomlar, örneğin,<br />
Mental Hastalıkların İstatistiksel ve Tanısal El Kitabı’nda yer alan major depresif epizodun tanımlanmasında<br />
olduğu gibi, kabul edilen ölçütler ışığında, psikiyatrik tanılara yapılandırılırlar. Tedavi daha sonra sendroma<br />
dayalı olarak seçilebilir.<br />
Psikiyatrik Sendromların Semptomlara Yeniden Yapılandırılması,<br />
Boyutsal Yaklaşım<br />
semptom<br />
üst üste binmiş aynı semptomlarla birlikte<br />
olan psikiyatrik sendromlar<br />
majör<br />
depresyon<br />
DEHB<br />
narkolepsi<br />
konsantrasyon sorunları<br />
yaygın<br />
anksiyete<br />
bozukluğu<br />
sosyal<br />
anksiyete<br />
bozukluğu<br />
panik bozukluğu<br />
anksiyete<br />
ŞEKİL 8-17 Sendromları semptomlara göre yeniden yapılandırmak. Psikiyatrik sendromları semptomlara<br />
göre yeniden yapılandırmak: boyutsal yaklaşım. Psikiyatrik semdromlar her bir hastanın sergilemekte<br />
olduğu özgül semptomlara göre yeniden yapılandırılabilir. Bu sayede, tedavi sendromik tanıdan çok<br />
semptomlara göre seçilebilir. Bu durumda, var olan herhangi bir semptom birtakım farklı tanılarla örtüşebilir,<br />
aynı devreyi ilgilendirebilir ve aynı tedaviye cevap verebilir.<br />
240 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Birçok psikiyatrik semptom birtakım psikiyatrik hastalıklarla örtüşebilir ve bu semptomlarla<br />
ilişkili devrelerin yerleşimi, işlevsel olarak görüntülemesi ve genetikleri de birçok<br />
psikiyatrik hastalıklarda benzer şekilde örtüşebilir. Örneğin, eğer major<br />
depresyondaki bir hasta hem konsantrasyon (Şekil 8-18A’da gösterildiği gibi) hem de<br />
anksiyete (Şekil 8-18B’de gösterildiği gibi) problemleri yaşıyorsa, süregelen bu semptomatolojinin<br />
boyutları diğer birçok psikiyatrik hastalıkların tanı ölçütleri ile örtüşebilir<br />
(Şekil 8-17). Ayrıca, farklı psikiyatrik hastalıklar tarafından paylaşılan bir semptom, aslında<br />
beyinde aynı lokalizasyonu paylaşıyor olabilir (Şekil 8-18A ve B).<br />
Beynin kendi semptomlarını yansıtabildiği nöronal anayolların sayısı sınırlıdır. Bu<br />
yüzden, yönetici işlevlerdeki bozukluk veya anksiyete semptomları farklı bazı psikiyatrik<br />
hastalıklarda aynı devreleri paylaşabilir (Şekil 8-1.8A ve B). Tablo 8-1’deki stratejiyi<br />
geliştirdikten sonra tanı konulur (Şekil 8-16’daki gibi), sonra semptom komponentlerine<br />
göre yeniden yapılandırılır (Şekil 8-17), sonrasında hipotetik olarak hatalı çalışan devre<br />
ile eşleştirilir (Şekil 8-18A ve B), bir sonraki adımda ise her bir devreyi düzenlediği bilinen<br />
nörotransmitterlerden bir portföy oluşturulur. Örneğin, dopamin ve histamin<br />
DLPFK’da bilişsel işlevleri düzenleyen anahtar nörotransmitterler olabilirken (Şekil 8-<br />
19A), serotonin ve GABA amigdalada anksiyeteyi düzenleyen anahtar nörotransmitterler<br />
olabilir (Şekil 8-19). Bu durum, tedavi seçimi ve kombinasyonunda özgül<br />
nörokimyasal hedeflerin ve önceliklerin belirlenmesini sağlar (Tablo 8-1).<br />
Bu strateji tüm semptomlardan arınmayı sağlayacak tedavileri ortaya koyduğu anda<br />
görev başarılmış demektir. Bununla birlikte, tedaviler işe yaramadığında veya sadece bazı<br />
semptomlarda işe yarayıp geride düzelmemiş bazı semptomlar bıraktığında, taktik değiştirilip<br />
yolaklardaki farklı nörotransmitteri hedef alan diğer tedaviler seçilebilir veya<br />
eklenebilir (Şekil 8-19 ve Tablo 8-1). Bu durum her bir yolaktaki her bir semptom için,<br />
hasta asemptomatik hale gelinceye kadar ya da mümkün olduğunca tamamen iyileşinceye<br />
kadar tekrarlanabilir (Tablo 8-1).<br />
Bu yaklaşıma örnek Şekil 8-19 ve 8-20’de gösterilmiştir. Belki de hüzün ve depresif<br />
duygu durumunun düzeldiği ancak anksiyete ve yönetici işlevlerde hala düzelmemiş<br />
semptomların bulunduğu major depresif bozuklukta ilk basamakta serotonin yükseltici bir<br />
ajan seçilebilir. Yürütücü işlevle ilgili sorunlar hipotetik olarak DLPFK’daki bilgi işleme<br />
sürecinin yetersizliğine bağlanabilir (Şekil 8-18A). Çünkü bu devre histamin ve dopamin<br />
de dahil olmak üzere birtakım nörotransmitterlerle düzenlenir (Şekil 8-19A). Bu, bupropion<br />
gibi bir dopamin artırıcı ile ilave dopamin ve/veya modafinil ile ilave histamin sonucunu<br />
doğurabilir (Şekil 8-20A).<br />
Diğer taraftan, anksiyetenin düzelmeyen semptomları hipotetik olarak amigdaladaki<br />
bilgi işleme sürecindeki yetersizliğe bağlanabilir (Şekil 8-18B). Çünkü bu devre serotonin<br />
ve GABA da dahil olmak üzere birtakım nörotransmitterler tarafından düzenlenir<br />
(Şekil 8-19B). Hasta hali hazırda serotonerjik tedavi altında ise, buna devam edilebilir,<br />
başka bir seçici serotonin geri alım inhibitörüne (SSRI) veya serotonin-norepinefrin gerialım<br />
inhibitörüne (SNRI) geçilebilir; ilave olarak benzodiazepinle veya bilşsel davranışsal<br />
tedavi ile GABA hedeflenebilir (Şekil 8-20B).<br />
Tablo 8-1’de altı çizilen strateji, işlevlerin topografik yerleşimine, nörotransmitterlerin<br />
topografik yerleşimine ve psikotrop ilaçların etki mekanizmalarına göre özgül ilaçları<br />
seçme ve kombine etme stratejisine dayanır. Bu yaklaşımı zaten birçok klinisyen klinik<br />
deneyimlerinde rutin olarak kullanmaktadır ancak şimdi bu klinik yaklaşımı destekleyen<br />
bir bilim ortaya çıkmaktadır.<br />
Tablo 8-1 birçok klinisyen ve bilim insanı için oldukça anlamlıdır çünkü görünen odur<br />
ki, herhangi bir psikiyatrik hastalık için (major depresif bozukluk gibi) tek bir genden<br />
daha fazlasının olması gerektiği gibi, herhangi bir psikiyatrik hastalık için (major depre-<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
241
Semptomların Hipotetiksel Olarak<br />
Hatalı Çalışan Devrelerle Eşleştirilmesi<br />
konsantrasyon<br />
problemleri<br />
DLPFK<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
anksiyete<br />
ŞEKİL 8-18A ve B Semptomları devrelere eşleştirmek. Hastalık semptomu bir defa tespit edildiğinde,<br />
hipotetik olarak bunların her biri hatalı çalışan devrelerle örtüştürülebilir. Örneğin, konsantre olma güçlüğü<br />
dorsolateral prefrontal korteksteki anormal aktivite ile ilişkili olabilirken (A), anksiyete ise anormal amigdalar<br />
aktivasyonla ilişkili olabilir (B).<br />
242 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Hipotetiksel Olarak Hatalı Çalışan Devreleri Düzenleyen<br />
Anahtar Nörotransmitterlerin Değerlendirilmesi<br />
konsantrasyon<br />
problemleri<br />
HA<br />
DA<br />
dopamin (DA)<br />
nöronu<br />
histamin (HA)<br />
nöronu<br />
TMN<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
NT Merkezi<br />
serotonin (5-HT)<br />
nöronu<br />
GABA<br />
nöronu<br />
anksiyete<br />
NT<br />
merkezi<br />
5-HT GABA<br />
ŞEKİL 8-19A ve B Nörotransmitterleri devrelerle eşleştirmek. Hastalık semptomlarının tedavisini<br />
seçmek için, her bir semptom için hangi nörotransmitterin beyinin hangi bölgesindeki bilgi işleme sürecini<br />
etkilediğini belirlemek gereklidir. Örneğin, dopamin ve histaminin her ikisi de dorsolateral prefrontal<br />
korteksteki düzenleyici nörotransmitterler iken (A), serotonin ve GABAerjik projeksiyonlar ise amigdalar<br />
işlevler için önemlidir (B).<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
243
Hipotetiksel Olarak Hatalı Çalışan Devreleri Düzenleyen Anahtar<br />
Nörotransmitterler Üzerinden Etki Gösteren Tedavilerin Seçimi veya Kombinasyonu<br />
norepinefin dopamin<br />
geri alım inhibtörü<br />
(örneğin bupropion)<br />
konsantrasyon<br />
problemleri<br />
uyarıcı/modafinil<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
konsantrasyon<br />
problemleri<br />
hipoaktivasyon<br />
seçici serotonin geri alım<br />
inhibitörü (SSRI) serotonin<br />
norepinefrin geri alım<br />
inhibitörü (SNRI)<br />
anksiyete<br />
benzodiazepin<br />
bilişsel davranışsal<br />
terapi<br />
ŞEKİL 8-20A ve B Semptomlara ve devrelere dayalı tedaviler. Psikofarmakolojik tedavilerin en işe<br />
yarayanları, nörotransmitter sistemlerini hedef alanlardır. Bu yüzden, psikiyatrik semptomların tedavisi de,<br />
hipotetik olarak hatalı çalışan, o hastalığa özgü semptom ile ilişkili devreleri düzenleyen anahtar<br />
nörotransmitterleri belirlemek suretiyle seçilebilir veya kombine edilebilir. Örneğin, bupropion, modafinil<br />
veya uyarıcılar dorsolateral prefrontal korteksteki (DLPFK) dopaminerjik nörotransmisyounu<br />
düzenleyebilirken, modafinilin DLPFK’daki histaminerjik nörotransmisyonu düzenleyebilmesi, bu tedavi<br />
seçeneklerinin konsantrasyon güçlüklerinde kullanılabilirliğini göstermektedir (A). Seçici serotonin geri alım<br />
inhibitörlerin veya ikili etkiye sahip serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörlerinin amigdaladaki<br />
serotonerjik nörotransmisyonu düzenleyebilmeleri, bu tedavi seçeneklerinin ansiyete tedavisinde<br />
kullanılabilirliğini göstermektedir (B).<br />
244 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
sif bozukluk gibi) de tek bir ilaç mekanizması bulunmamaktadır. Bununla birlikte,<br />
beyinin bir bölgesindeki bilgi işleme sürecini düzeltebilen mekanizmalar üzerinden etki<br />
gösteren ve bu şekilde duygu durumunu düzelten bir ilaç bulunabileceği gibi, psikiyatrik<br />
tanı her ne olursa olsun, beyinin başka bir bölgesindeki bilgi işleme sürecini düzelten mekanizmalar<br />
üzerinden etki eden bir başka ilaç da insomnia, anksiyete veya konsantrasyon<br />
problemlerini düzeltebilir. Birçok klinisyen, bu stratejileri ve taktikleri sezgisel olarak<br />
zaten kullanmaktadır ve nörobilimdeki önemli gelişmeler bu durumu güçlendirmekle birlikte<br />
çok da uzak olmayan bir gelecekte psikofarmakoloji adına güçlü stratejiler ve taktikler<br />
geliştirmemizi de sağlayacaktır.<br />
Özet<br />
Hatalı çalışan beyin devreleri, özgül psikiyatrik semptomlara neden olabilir. Görüntüleme<br />
genetiğinin yeni disiplini, genlerin, modern beyin görüntüleme teknikleri ile de gösterilebilen,<br />
özgül beyin bölgelerindeki bilgi işleme sürecini nasıl etkilediğini ortaya<br />
koymaktadır. Hatalı çalışan devreler, genetik risk faktörlerinin ve/veya duygusal ve fiziksel<br />
travma, yanlış öğrenme, ilaçlar, toksinler ve enfeksiyon gibi çevresel stres yapıcıların<br />
birer ürünü olabilirler. Bu yüzden, stres, bir sonraki yeni bir stres deneyimine kadar<br />
bir devreyi psikiyatrik bozukluk yapmayacak düzeyde duyarlı hale getirebilir. Genetik<br />
riski ve beyin devrelerindeki anomalileri tespit ederek ve tedavi ile erken müdahalede<br />
bulunarak psikiyatrik hastalıkların presemptomatik ancak hatalı çalışan devreler aşamasından<br />
ilk semptomların ortaya çıktığı prodromal döneme, sonrasında semptomların tam<br />
olarak ortaya çıktığı hastalık dönemine ve sonrasında da daha şiddetli psikiyatrik semptomlara<br />
doğru ilerlemelerini engellemek mümkün olabilir.<br />
Sadece semptomları değil, asemptomatik olan ancak yetersiz çalışan beyin devrelerini<br />
de tedavi ederek hastalığın nüksünü ve tedaviye direnç gelişimini engellemek de mümkün<br />
olabilir. Bunun başarılamaması ise devrelerin çılgınca çalıştığı “diabolik öğrenme”ye<br />
yol açacak, semptomların nasıl başlatılacağı öğrenilecek ve dolayısıyla tedavi etmek de<br />
daha zor olacaktır.<br />
Hatalı çalışan devreler, bilişsel ve afektif görevlerle provoke edilerek görüntülenebilir.<br />
Bu yaklaşım, özgül nöronal devrelerdeki bilgi işleme sürecinin etkinliği ile ilgili riskli<br />
genlerin görüntülenmesini sağlar. Günümüzde modern psikofarmakologlar, görüntüleme<br />
genetiğinin bulgularından faydalanarak hastaları için ilaç seçimi ve kombinasyonu ile<br />
ilişkili yaklaşımlar geliştirmektedir. Bu strateji önce kategorik tanı oluşturma ve sonra<br />
da bunu içerdiği semptomlara ayrıştırma şeklindedir. Daha sonra, her bir semptom hipotetiksel<br />
olarak kusurlu çalışan devre ile eşleştirilebilir ve –o devreyi düzenleyen nörotransmitterler<br />
ve o nörotransmitterler üzerinde etkili olan ilaçlara yönelik bilgiler ışığındao<br />
semptomu azaltmak için bir terapötik ajan seçilebilir. Böyle bir strateji başarısız olursa,<br />
o devrede görevli başka bir nörotransmitter üzerinde etkili olan başka bir ajana geçmek<br />
ya da eklemek etkili olabilir. Her bir semptom için bu stratejinin tekrar edilmesi, birçok<br />
hasta için tüm semptomların iyileşmesi ile sonuçlanabilir.<br />
Psikofarmakolojide Beyin Devrelerinden Semptomlara<br />
245
BÖLÜM 9<br />
Yrd. Doç. Dr. Hakan KAYIR<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
Şizofrenide semptom boyutları<br />
• Psikozun klinik tarifi<br />
• Şizofreni psikozdan daha fazlasıdır<br />
• Şizofrenide pozitif ve negatif semptomların ötesi<br />
• Şizofreni semptomları sadece şizofreniye özgül olmak zorunda değildir<br />
• Şizofrenide semptom boyutları ve beyin devreleri<br />
Şizofrenide nörotransmitterler ve devreler<br />
• Dopamin<br />
• Dopaminerjik nöronlar<br />
• Beyindeki asıl dopamin yolakları<br />
• Şizofrenide bütünleşik dopamin hipotezi<br />
• Glutamat<br />
• Glutamat sentezi<br />
• Glutamat ko-transmitterleri glisin ve d-serin’in sentezi<br />
• Glutamat reseptörleri<br />
• Beyindeki ana glutamat yolakları ve şizofrenide NMDA reseptör hipofonksiyonu hipotezi,<br />
Şizofrenide nörodejenerasyon hipotezi<br />
• Şizofreni gibi nörodejeneratif hastalıklarda eksitotoksisite ve glutamat sistemi<br />
Şizofreninin nörogelişimsel hipotezi ve genetik<br />
• Şizofreni edinilir mi yoksa kalıtımsal mıdır?<br />
• Nöronlar arası bağlantıları, sinaps oluşumunu ve NMDA reseptörlerini etkileyen genler<br />
• Nöronlar arası bağlantı bozukluğu<br />
• Anormal sinaps gelişimi<br />
• NMDA reseptörleri, AMPA reseptörleri ve sinaps gelişimi<br />
• Şizofreni yatkınlık genlerinin glutamaterjik sinapslar üzerinde ortak etkisi<br />
• Sözün özü<br />
Şizofrenideki beyin devrelerinin görüntülenmesi<br />
Özet<br />
P<br />
sikoz tanımlaması zor ve sadece gazete, film ve televizyonlarda değil ne yazık<br />
ki uzmanlar tarafından da sıklıkla yanlış kullanılan bir terimdir. Psikoz kavramı<br />
etrafını saran hurafe ve korku, sıradan bireylerin “akıl hastalıkları”, “psikotik<br />
katiller”, “psikotik öfke” ve psikozun karşılığı olarak aşağılayıcı bir tabir olan “delilik”<br />
teriminin kullanılması gibi gerçek dışı anlatımlardan dolayı endişeye sebep olmaktadır.<br />
Psikiyatrinin başka hiçbir alanındaki yanlış algılar psikotik hastalıklardaki kadar yaygın<br />
değildir. Okuyucuya psikotik hastalıkların tanı ve tedavisinde uzmanlaşması ve bu<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
247
grup hastalıklara dair asılsız inançları yıkıp gerçekçi bir yaklaşım geliştirmeleri için gerekli<br />
bilgiler verilecektir. Bu bölümde amaç psikozun tanımlayıcı ya da tanıya ek olarak<br />
bulunduğu hastalıklar için tanısal ölçütlerini sıralamak değildir. Bu bilgi için standart kaynaklara<br />
(DSM-IV ve ICD-10) baş vurulabilir. Burada ağırlıklı olarak şizofreni vurgulansa<br />
da biz psikoza antipsikotik ilaçların kullanılabildiği çeşitli hastalıklarla ilişkili bir semptom<br />
olarak yaklaşacağız.<br />
Şizofrenide semptom boyutları<br />
Psikozun klinik tanımı<br />
Psikoz kendisi özel bir başlık olarak DSM-IV ya da ICD-10 gibi tanısal listelerde yer almayan<br />
birçok farklı psikiyatrik hastalık ile ilişkilendirilebilen bir sendromdur (semptomlar<br />
bütünü). Psikoz en azından delüzyon ve halüsinasyon anlamına gelir. Genellikle<br />
dezorganize konuşma, dezorganize davranışlar ve gerçeklik testinde büyük bozulmalar<br />
gibi semptomları da içerir.<br />
Bu nedenle psikoz kişinin mental kapasitesi, duygusal (affective) tepkisi, gerçekliği<br />
algılayabilme yetisi, iletişimi ve ilişkisinin bozulduğu bir semptomlar kümesi olarak nitelendirilir.<br />
Psikotik hastalıklar psikotik semptomlar içermeleri ile tanımlanırlar. Bununla<br />
birlikte psikotik semptomlar içeren ancak tanı için gerekli olmayan başka bozukluklar da<br />
vardır.<br />
Psikozu tanımlayıcı bir özellik olarak içeren tanılar arasında şizofreni, ilaca bağlı<br />
psikotik bozukluk, şizofreniform bozukluk, şizoafektif bozukluk, delüzyonel bozukluk,<br />
kısa psikotik bozukluk, paylaşılmış psikoz ve genel tıbbi koşullara bağlı psikoz yer alır<br />
(Tablo 9-1). Psikozu ek bir özellik olarak içeren bozukluklar arasında ise mani ve depresyon<br />
ile Alzheimer Hastalığı gibi bilişsel bozukluklar yer alır (Tablo 9-2).<br />
Psikoz paranoid, dezorganize/uyarılmış ya da depresif olabilir. Algısal bozulma ve motor<br />
sorunlar her hangi bir şizofreni türü ile ilişkili olabilir. Algıda bozulma işitsel halüsinasyonlardan<br />
rahatsız olmayı da içerir. Suçlayıcı, utandırıcı, cezalandırıcı sesler duyulur. Görsel<br />
halüsinasyonlar da problem yaratabilir. Dokunsal, tat ve koku ile ilgili halüsinasyonlar<br />
da yaşanabilir. Tanıdık eşyaların ya da kişilerin değişmiş gibi algılandıkları da bildirilmiştir.<br />
Motor bozukluklar garip, katı duruşları, belirgin gerilim bulgularını, uygunsuz gülümseme<br />
ya da sinirli gülüşleri, garip tekrarlayan hareketleri, kendi kendine konuşma, fısıldama<br />
ve mırıldanmaları, sesler duyuyormuş gibi bakınmaları kapsar.<br />
Paranoid psikozda hasta paranoid yansıtmalar, düşmanca öfke ve grandiyöz hezeyanlar<br />
içerisindendir. Paranoid yansıtma ile delüzyonel, takıntılı inançlar, kişilerin ken-<br />
TABLO 9-1 Psikozu tanımlayıcı bir özellik olarak içeren tanılar<br />
Şizofreni<br />
İlaca bağlı psikotik bozukluk<br />
Şizofreniform bozukluk<br />
Şizoafektif bozukluk<br />
Delüzyonel bozukluk<br />
Kısa psikotik bozukluk<br />
Paylaşılmış psikoz<br />
Genel tıbbi koşullara bağlı psikoz<br />
248 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 9-2 Psikozu ek bir özellik olarak içeren bozukluklar<br />
Mani<br />
Depresyon<br />
Bilişsel bozukluklar<br />
Alzheimer hastalığı<br />
disi hakkında konuştuğu, takip edildiği ya da hakkında komplo kurulduğunu düşünmek<br />
ve düşünce ile hareketlerini başka kişilerin ya da güçlerin yönettiğine inanmak kastedilir.<br />
Düşmanca öfke düşmanlık hislerinin sözlü ifadesidir. Bir aşağılama durumu, düşmanca<br />
ve öfkeli davranışlar, asabi olma, homurdanıp durma, kendi sorunları için<br />
başkalarını suçlama eğilimi, memnuniyetsizliğini ifade etme, yakınma ve suçlu bulma, kişilerden<br />
şüphelendiğini ifade etme gibi belirtilerle kendini gösterir. Grandiyöz hezeyanlar<br />
bir üstünlük halini ifade eder. Onurlandırıcı, övücü sesler duyma, sıra dışı güçlere<br />
sahip olduğuna inanma, ünlü biri olduğuna ve yüce bir görevi olduğuna inanma gibi durumları<br />
içerir.<br />
Dezorganize/uyarılmış psikozda kavramsal dezorganizasyon, oryantasyon bozukluğu<br />
ve uyarılma mevcuttur. Kavramsal dezorganizasyon sorulara alakasız ve tutarsız<br />
cevaplar verme, kendinden geçme, neoloji, belirli kelime ya da kalıpları tekrarlamak ile<br />
karakterizedir. Oryantasyon bozukluğu nerede ve hangi mevsimde olduğunu, takvim<br />
yılını ve kendi yaşını bilememektir. Uyarılma ile duyguları baskısız ifade etme, aceleci<br />
konuşma, iyi bir ruh halinde olduğunu belli etme, bir üstünlük hali gösterme, kendini ya<br />
da semptomları dramatize etme, enerjik ve sesli konuşma, huzursuzluk ya da aşırı aktivite<br />
gösterme ve aşırı konuşma kast edilmektedir.<br />
Depresif psikoz geri çekilme, apati, anksiyöz kendini suçlama ve utanma ile karakterizedir.<br />
Geri çekilme ve apati konuşmada yavaşlama, geleceği önemsememe, sabit yüz<br />
ifadesi, hareketlerde yavaşlama, yakın bellekte silinme, konuşurken duraksamalar, kendinin<br />
ya da başkasının sorunlarına karşı duygusuzluk, dış görünüşe dikkat etmeme, sessiz<br />
ya da fısıltılı konuşma ve sorulara cevap vermede isteksizlik ile ortaya çıkar. Anksiyöz<br />
kendini suçlama ve utanma kendini suçlama ve eleştirmeye eğilimdir; hasta özel konularda<br />
sinirlidir, belirsiz bir gelecekte olabilecek olaylara yönelik kötü hisler beslemektedir,<br />
kendini eleştirmektedir, depresif bir ruh hali içerisindendir, suçluluk ve utanç<br />
beslemektedir, intihar düşüncesi vardır, uygunsuz fikirler, özgül korkular, değersizlik ve<br />
günahkarlık hisleri mevcuttur.<br />
Bu bölümde anlatılan psikotik semptom kümeleri her hangi bir psikotik bozukluk için<br />
tanı ölçütü yerine geçmez. Sadece okura çeşitli psikotik hastalıklar ile ilişkili davranışsal<br />
bozuklukların doğası hakkında fikir edinebilmesi için psikoz semptomlarının çeşitli tiplerinin<br />
basit tanımları verilmiştir.<br />
Şizofreni psikozdan fazlasıdır<br />
Şizofreni en sık görülen ve en iyi bilinen psikotik hastalık olsa da psikoz ile eş anlamlı<br />
değil, fakat psikozun birçok sebebinden biridir. Şizofreni toplumun yüzde 1’ini etkiler,<br />
Amerika Birleşik Devletlerinde yılda 300.000 akut şizofreni atağı gözlenir. Şizofreni hastalarının<br />
%25-50’si intiharı dener ve %10’u başarılı olur. Genel topluma göre ölüm oranları<br />
8 kat yüksektir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
249
şizofreni<br />
sendromun...<br />
...semptomlara parçalanması<br />
Pozitif semptomlar<br />
-delüzyon<br />
-halüsinasyon<br />
Negatif semptomlar<br />
-apati<br />
-anhedoni<br />
-bilişsel küntleşme<br />
-nöroleptik disfori<br />
ŞEKİL 9-1 Pozitif ve negatif semptomlar. Şizofreni sendromunda semptomlar pozitif ve negatif olmak<br />
üzere iki ana kategoriye ayrılır. Delüzyon ve halüsinasyonlar gibi pozitif semptomlar psikoz semptomlarının<br />
gelişmesini yansıtır, dramatik olabilirler ve gerçeklikle bağın kaybını yansıtırlar. Negatif semptomlar ise<br />
olaylara ilginin kaybolması ve haz alamama gibi normal işlevlerin ve duyguların kaybını yansıtırlar.<br />
Şizofrenide hayat beklentisi toplumun genelinden 20-30 yıl kısadır. Bu sadece yüksek<br />
intihar oranlarına değil özellikle daha erken yaşlarda görülen kardiyovasküler rahatsızlıklara<br />
da bağlıdır. Bu kardiyovasküler rahatsızlıklar sadece genetik faktörler ve yaşam tarzının<br />
(sigara, sağlıksız diyet, obeziteye giden hareketsizlik, diyabet) sonucu değildir; ne<br />
yazık ki, kendileri de obezite ve diyabet oluşturarak kardiyak riski artıran bazı antipsikotik<br />
ilaç tedavileri de önemli bir etkendir. Amerika Birleşik Devletleri’nde sosyal güvenlik<br />
hayır çalışmalarının gün bazında %20’den fazlası şizofreni hastaları için kullanılmaktadır.<br />
Şizofreninin doğrudan ve dolaylı maliyeti her yıl onlarca milyar dolar olarak tahmin<br />
edilmektedir.<br />
Şizofreni tanım olarak 6 ay ya da daha uzun süren bir hastalıktır. Bu 6 ayın en az 1<br />
ayında delüzyon, halüsinasyon, dezorganize konuşma, yaygın dezorganize ya da katatonik<br />
davranış ya da negatif semptomlar görülmelidir. Bu nedenle şizofreni semptomları<br />
sıklıkla pozitif ve negatif semptomlar olarak sınıflanır (Şekil 9-1).<br />
Pozitif semptomlar Tablo 9-3’de sıralanmıştır. Bu semptomlar sıklıkla vurgulanırlar.<br />
Çünkü dramatik olabilirler ve hasta bir psikotik epizoda girdiğinde (sıklıkla psikotik<br />
“kopma” olarak adlandırılır, gerçeklikten kopma gibi) aniden ortaya çıkabilirler. Bunlar<br />
antipsikotiklerin en etkili olduğu semptomlardır. Delüzyonlar pozitif semptomların bir türüdür<br />
ve çoğunlukla algı ya da deneyimlerin yanlış yorumlanması ile ilgilidirler. Delüzyonların<br />
en sık rastlanan şekli takip edilme düşüncesidir. Bununla beraber, referens (yanlış<br />
bir şekilde bir şeyin kendisini ima ettiğini düşünmek), somatik, dinsel ya da grandiyöz temaları<br />
da içerebilir.<br />
250 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 9-3 Psikoz ve şizofreninin pozitif semptomları<br />
Delüzyonlar<br />
Halüsinasyonlar<br />
Dil ve iletişimde bozulma ve abartılı tutum<br />
Dezorganize konuşma<br />
Dezorganize davranış<br />
Katatonik davranış<br />
Ajitasyon<br />
TABLO 9-4 Şizofreninin negatif semptomları<br />
Küntleşmiş duygulanım<br />
Duygusal geri çekilme<br />
Zayıf sosyal etkileşim<br />
Pasiflik<br />
İlgisiz sosyal çekilme<br />
Soyut düşüncede zorlanma<br />
Spontanlıkta azalma<br />
Stereotip düşünme<br />
Aloji (alogia): düşünme ve konuşmanın akıcılık ve yaratıcılığında kısıtlılık<br />
Avolusyon: hedefe yönelik davranışlara başlamada zorlanma<br />
Anhedoni: zevk alamama<br />
Dikkatte azalma<br />
Halüsinasyonlar da pozitif semptomların bir çeşididir (Tablo 9-3) ve her hangi bir duyusal<br />
türden olabilir (işitsel, görsel, koku, tad, dokunsal); fakat şizofrenide tipik olan ve<br />
daha sık görülen işitsel halüsinasyonlardır. Pozitif semptomlar sıklıkla normal işlevlerin<br />
aşırılığını ifade eder. Delüzyon ve halüsinasyonlara ek olarak dil, konuşma (dezorganize<br />
konuşma) ve davranışlarını kontrol etmede (yaygın dezorganize, katatonik ya da ajite<br />
davranışlar) bozulmalar ya da abartılar görülebilir.<br />
Negatif semptomlar Tablo 9-4 ve 9-5’de sıralanmıştır. Klasik olarak tümü de “A”<br />
harfiyle başlayan en az 5 tane negatif semptom vardır (Tablo 9-5):<br />
Aloji (alogia) – iletişim bozukluğu, düşünme ve konuşmanın akıcılık ve yaratıcılığında<br />
kısıtlılık<br />
Affektif küntleşme ya da sığlaşma – duygusal ifadenin yoğunluğunda azalma, kapsamında<br />
daralma<br />
Asosyallik – sosyal dürtü ve etkileşimde azalma<br />
Anhedoni – zevk alamama<br />
Avolüsyon – haz, motivasyon ya da ısrarcılıkta azalma, hedefe yönelik davranışlara<br />
başlamada zorlanma<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
251
TABLO 9-5 Negatif semptomlar nelerdir?<br />
Alan Tanımlayıcı terim Anlamı<br />
İletişim bozukluğu Aloji (Alogia) Konuşmanın sığlığı, örneğin az konuşma, bir kaç<br />
kelime kullanma<br />
Duygulanım bozukluğu Duygulanımda Duygu çeşitliliğinde azalma (algı, tecrübe, ifade),<br />
küntleşme örneğin içinde boşluk, uyuşukluk hissetme, iyi<br />
ya da kötü çok az duygu hissettiğini ifade etme<br />
Sosyalleşme bozukluğu Asosyallik Sosyal dürtü ve etkileşim azalır, cinsel istek azalır,<br />
örneğin az arkadaşı olma, arkadaşlarıyla zaman<br />
geçirme istememe ya da çok az zaman geçirme.<br />
Haz kapasitesinde bozulma Anhedoni Haz hissedememe, örneğin daha önceden zevk aldığı<br />
bir hobiden zevk almama<br />
Motivasyonda bozulma Avolüsyon Haz ya da motivasyonun sürekliliğinde azalma,<br />
örneğin günlük işleri tamamlamada zorlanma,<br />
kişisel hijyende azalma ile beraber olabilir.<br />
Şizofrenide negatif semptomlar normal işlevlerin azalması olarak değerlendirilir. Örneğin<br />
duygusal küntleşme, duygusal çekilme, ilişkilerde azalma, pasiflik, sosyal çekilme,<br />
soyut düşüncede zorlanma, stererotip ve spontan düşünememe. Bu semptomlar daha uzun<br />
hastanede kalma ve sosyal işlevsellikte azalma ile ilişkilendirilmektedir. Normal işlevsellikte<br />
azalma pozitif semptomlardaki kadar belirgin olmasa da, ilginç olarak, şizofreni<br />
hastasının sonuçta işlevselliğini kazanıp kazanmayacağını negatif semptomları belirler.<br />
Pozitif semptomlar kontrol altına alınmadığında hastanın diğer kişilerle iletişiminin bozulduğuna<br />
şüphe yoktur, ancak negatif semptomların derecesi hastanın bağımsız yaşayıp<br />
yaşayamayacağını, düzenli bir sosyal hayatı devam ettirme derecesini ya da işine dönebilme<br />
durumunu belirleyen asıl etkendir.<br />
Şizofrenide negatif semptomlar primer ya da sekonder olabilir (Tablo 9-6). Primer<br />
negatif semptomlar şizofrenideki asıl bozukluğun temel özellikleri olarak değerlendirilir.<br />
Şizofrenide negatif semptom olarak gözlenen diğer bozuklukların psikozun pozitif semptomlarına<br />
ya da antipsikotik tedavinin neden olduğu ekstrapiamidal semptomlara (EPS)<br />
sekonder olarak ortaya çıktığı düşünülür. Negatif semptomlar depresif semptomlara ya da<br />
çevresel (sosyal) etkilere sekonder de olabilir. Tablo 9-6’da gösterildiği gibi primer negatif<br />
semptomların sekonderlerden ayrılmasının önemli olup olmadığına dair tartışmalar devam<br />
etmektedir.<br />
Negatif semptomlar şizofrenide tedaviye yanıtı öngörmede çok önemli olduğu için<br />
klinik pratikte ölçülebilmeleri de çok önemlidir (Tablo 9-7). Klinik araştırmalarda negatif<br />
semptomlar Tablo 9-8’deki sıralanan ölçeklerle değerlendirilebilse de, pratikte hızlıca<br />
sadece gözlemsel olarak (Şekil 9-2) ya da bazı basit sorularla (Şekil 9-3) tespit ve takip<br />
edilmesi daha kolay bir yaklaşımdır. Klinik pratikte daha kantitatif değerlendirme için<br />
resmi ölçeklerden alınan ve Tablo 9-9’da gösterilen dört başlık kullanılabilir. Bunlar duygulanım<br />
çeşitliliğinde azalma, ilgide azalma, sosyal dürtüde azalma ve konuşma miktarında<br />
azalmadır.<br />
Negatif semptomlar sadece şizofreni sendromunun bir parçası değil, sendromun tam<br />
olarak yerleşmesinden önce ortaya çıkan ve şizofreni tanı ölçütlerinin karşılanmadığı ön-<br />
(subsendromal) semptomlar ile başlayan prodromal aşamanın da bir parçası olabilir (Şekil<br />
252 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 9-6 Primer ve sekonder negatif semptomlar<br />
Primer: Hastalık sürecine bağlı<br />
Sekonder: Depresyon, ekstrapiramidal semptomlar (EPS), şüpheli yoksunluk<br />
Defisit sendromu: Devam eden primer negatif semptomlar<br />
Ayrım önemli mi?<br />
EVET<br />
Sekonder negatif semptomlar primerleri taklit edebilir.<br />
Örneğin tepkisiz yüz ifadesi<br />
Azalmış duygusal yanıt ve deneyim, anhedoni belirtisi mi?<br />
EPS sonucu mu?<br />
HAYIR<br />
Negatif semptomlar primer olsun sekonder olsun tedavi yanıtını olumsuz etkiler ve tedavisi gerekir.<br />
TABLO 9-7 Negatif semptomları neden ölçeriz?<br />
1. Klinik çalışmalarda<br />
Negatif semptomların tedavisine yönelik girişimlerin etkinliğini ölçmek için<br />
- farmakolojik girişimler<br />
- psikolojik, bilişsel ve davranışsal girişimler<br />
2. Klinik pratikte<br />
Negatif semptomları olan hastaları tespit etmek ve semptomların şiddetini belirlemek<br />
Hastanın farmakolojik ve diğer girişimlere yanıtını takip etmek<br />
TABLO 9-8 Negatif semptomları değerlendirmek için kullanılan ölçekler<br />
BPRS<br />
PANSS<br />
SANS<br />
NSA-16<br />
SDS<br />
[Brief Psychiatric Rating Scale (retardation factor)] Kısa psikiyatrik skorlama ölçeği<br />
(gerilik faktörü)<br />
[Positive and Negative Syndrome Scale (negative symptom subscale; negative factor)]<br />
Pozitif ve negatif sendrom ölçeği (negatif semptom alt ölçeği; negatif faktör)<br />
[Scale for Assessment of Negative Symptoms] Negatif semptomları değerlendirme ölçeği<br />
[Negative Symptom Assessment] Negatif semptom değerlendirmesi<br />
[Schedule for the Deficit Syndrome] Defisit sendromu için tarife<br />
9-4). Prodromal negatif semptomlar yüksek riskli hastaların belirlenmesi ve takibinde ilk<br />
psikoz belirtileri başladığı anda tedaviye başlanabilmesi açısından önemlidir.<br />
Negatif semptomlar şizofreni yerleştikten sonra da psikotik episodlar arasında kalıcılığını<br />
korur, pozitif semptomlar olmasa da sosyal ve mesleki işlevselliği azaltır.<br />
Negatif semptomların öneminin giderek artması nedeniyle tanı ve tedavi konusu vurgulanmaya<br />
başlamıştır. Günümüzeki antipsikotikler negatif semptomlar üzerine sınırlı<br />
etkiye sahiptir. Bununla beraber, antipsikotiklerle beraber psikososyal girişimler negatif<br />
semptomları azaltabilir. Hatta şizofreninin prodromal fazında negatif semptomları tedavi<br />
etmek hastalığın başlamasını geciktirebilir ya da önleyebilir. Fakat bu konu halen araştırılmaktadır.<br />
Şizofrenide pozitif ve negatif semptomların ötesi<br />
Şizofrenide tanısal ölçütlerin bir parçası olarak resmen tanınmasa da bir çok çalışma bu<br />
hastalığın semptomlarını beş boyutta değerlendirir: Pozitif, negatif, bilişsel, agresif ve<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
253
Sadece gözleme dayalı olarak tanınabilecek ana negatif semptomlar<br />
Konuşmada azalma: Hastanın konuşma miktarı azalmıştır, birkaç<br />
kelime ya da sözel olmayan yanıtlar kullanır. Konuşma içeriğinde<br />
fakirleşme de görülebilir.*<br />
Öz-bakımda azalma: Hastanın özbakımı ve hijyeni azalmıştır,<br />
kıyafetleri kirli ya da lekelidir, koku alınabilir. *<br />
Azalmış göz teması: Hasta görüşmeyi yapan ile nadiren göz teması<br />
kurar.*<br />
* Daha ciddi ya da son seviyedeki hastalarda rastlanır.<br />
ŞEKİL 9-2 Gözlemle tanınabilen negatif semptomlar. Şizofreninin konuşmada azalma, kendine bakımın<br />
azalması, sınırlı göz teması gibi semptomları sadece hasta gözlenerek tanınabilir.<br />
Biraz sorgulama ile tanınabilecek ana negatif semptomlar<br />
Emosyonel sorumlulukta azalma: Hastalar sadece birkaç<br />
duygularını ya da yüz ifadelerini dışa vururlar, sorulduğunda birkaç<br />
duygusal deneyimlerini hatırlayabilirler.*<br />
Azalmış ilgi: İlgi ve hobilerde azalma vardır, ilgileri ya çok az<br />
uyarılabilir ya da hiç uyarılamaz, yaşam hedeflerinde ve<br />
hedeflere yürümede kısıtlılık vardır.*<br />
Sosyal dürtüde azalma: Hastaların sosyal etkileşimleri başlatma<br />
isteği azalmıştır. Ya birkaç yakın ilişkileri vardır ya da hiç yoktur.*<br />
* Daha ciddi ya da son seviyedeki hastalarda rastlanır.<br />
ŞEKİL 9-3 Anamnez ile tanınabilen negatif semptomlar. Şizofreninin diğer semptomları basit bir<br />
sorgulama ile ortaya konabilir. Örneğin kısa bir değerlendirme duygusal hassasiyetin derecesini, hobilere<br />
ilgi seviyesini, yaşam hedefleri için çalışmayı ve sosyal teması başlatma ve sürdürme arzusunu belirleyebilir.<br />
254 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 9-9 Hızlı klinik değerlendirme için seçilen öğeler<br />
1. Duygulanım çeşitliliğinde azalma<br />
Hastayı aşağıdaki sorulara verdiği yanıtlara göre değerlendirin:<br />
Geçtiğimiz hafta içerisinde sinirli, endişeli ya da gergin hissettiniz mi? Bu sizin için nasıl bir duyguydu?<br />
Sizin bu şekilde hissetmenize sebep neydi? (üzüntülü, mutlu, gururlu, korkmuş, şaşırmış ve kızgın<br />
özellikler için de sorgulayın).<br />
Geçtiğimiz hafta içerisinde hissizlik ve içinizde bir boşluk hissettiniz mi?<br />
1. Duygulanım çeşitliliği normal seviyede<br />
2. Duygulanım çeşitliliğinde çok az azalma, normalden biraz sapma<br />
3. Çeşitlilik normale göre kısıtlanmış görünüyor; ancak hasta en az dört alanda duygulanım ifade ediyor.<br />
4. Hasta inandırıcı bir şekilde 2 ya da 3 duygusal deneyim tanımlıyor.<br />
5. Hasta inandırıcı bir şekilde sadece bir duygusal deneyim tanımlıyor.<br />
6. Hasta ya çok az duygusal alan tanımlıyor, ya da hiç tanımlamıyor.<br />
Duygulanım çeşitliliğinde azalma: Hastaya geçen hafta içerisinde hiç duygulanım yaşayıp yaşamadığını<br />
sorunuz ve yaşanan duygulanım sayısına göre derecelendiriniz (duygulanım –emosyon- yaşayabilmenin<br />
affect-duyguları ortaya koyabilmekten- farklı olduğuna dikkat edin).<br />
2. İlgide azalma<br />
Kişinin ilgi alanlarında yoğunluğun ve çeşitliliğin azalmasına dayalı değerlendirme:<br />
Ne yapmaktan hoşlanırsın? Başka nelerden hoşlanırsın? Bunları geçen hafta hiç yaptınız mı? Dünyada<br />
neler olduğu ilgini çekiyor mu? Gazete okur musun? Televizyonda haberleri izler misin? Geçen hafta<br />
olan bazı önemli haberleri sayabilir misin? Spor sever misin? Hangi tür sporları seversin? Hangi takımı<br />
tutuyorsun? Bu spor türünde önemli sporcular kimler? Geçen hafta hiç spor yapın mı?<br />
1. İlgi/amaç normal seviyede<br />
2. İlgi/amaçta çok az azalma, normalden biraz sapma<br />
3. Hayat amaçları belirsiz ancak mevcut aktiviteler bir amaca yönelik.<br />
4. Hasta hayat amaçlarını belirlemede güçlük çekiyor ama davranışları sınırlı bir hedefe/hedeflere yönelik.<br />
5. Hedefler çok sınırlı ya da sadece ima ediliyor, davranışlar hedefe yönelik değil.<br />
6. Belirli bir hayat amacı yok.<br />
İlgide azalma: Hastanın normal çeşitlilik ve yoğunlukta ilgiye sahip olması.<br />
3. Sosyal dürtüde azalma<br />
Hastanın sorgulamaya verdiği yanıtlara göre değerlendirin:<br />
Yalnız mı yoksa birisiyle beraber mi yaşıyorsunuz?<br />
Diğer insanlarla birlikte olmayı sever misiniz? Başkalarıyla çok zaman geçirir misiniz?<br />
Diğerlerine yakın hissetmekte zorlanıyor musunuz?<br />
Arkadaşlarınız nasıl? Onları ne sıklıkta görüyorsunuz? Geçen hafta arkadaşlarınızı gördünüz mü, telefonda<br />
aradınız mı? Geçtiğimiz hafta ne zaman bir araya geldiniz, ne yapılacağına ve nereye gidileceğine<br />
kim karar verdi?<br />
Mutlu ve iyi olmanız ile alakadar olan kimse var mı?<br />
1. Normal sosyal dürtü<br />
2. Sosyal dürtüde çok az azalma, normalden biraz sapma<br />
3. Sosyal ilişkiler için istek azalmış görünmekte<br />
4. Sosyal ilişkileri başlatma isteğinde belirgin azalma var ancak haftada en az bir sosyal ilişkiyi başlatma<br />
mevcut<br />
5. Sosyal ilişkileri başlatma isteğinde ciddi azalma var; ancak bir kaç sosyal ilişkiyi başlatma mevcut<br />
(aile çevresinde)<br />
6. Sosyal ilişki başlatma yok<br />
Azalmış sosyal dürtü: Sosyal ilişkilerin türünü ve sıklığını sorgulayarak sosyal dürtü seviyesinin belirlenmesi.<br />
Yaş ile eşleştirilmiş normal gruba göre derecelendirmeniz gerektiğini hatırlatırım.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
255
TABLO 9-9 Hızlı klinik değerlendirme için seçilen öğeler (devamı)<br />
4. Konuşma miktarında azalma<br />
Özgül bir soru içermez, görüşme sırasındaki gözleme göre derecelendirin<br />
1. Normal konuşma miktarı<br />
2. Konuşma miktarında çok az azalma, normalden biraz sapma<br />
3. Konuşma miktarı azalmış ama biraz teşvik ile açılıyor<br />
4. Konuşma akıcılığı sürekli teşvik ile sağlanabiliyor<br />
5. Yanıtlar genellikle birkaç kelime ile sınırlı ve/veya ayrıntılara ulaşmak için sürekli teşvik etmek gerekiyor<br />
6. Yanıtlar genellikle sözel değil ya da tüm çabalara rağmen birkaç kelime ile sınırlı<br />
Konuşma miktarında azalma: Bu madde için özgül soru yoktur, değerlendirme hasta ile görüşme sırasında<br />
konuşma gözlemlenerek yapılır.<br />
Tüm değerlendirme normal, yaş-eşleştirilmiş kişilerin davranış ve performansları baz alınarak yapılmalıdır.<br />
prodromal dönem<br />
geç dönem<br />
Negatif semptomların ciddiyeti<br />
psikotik<br />
episodlar<br />
şizofrenin ilerleyişi<br />
ŞEKİL 9-4 Prodromal fazda negatif semptomlar. Şizofreninin negatif semptomları prodromal fazda, henüz<br />
hem pozitif hem de negatif semptomları içeren tam şizofreni sendromu ortaya çıkmadan önce belirebilir.<br />
Teorik olarak prodromal negatif semptomlar erken tanınır ve psikotik kırılma öncesi psikolojik destek ve ilaç<br />
tedavisi ile müdahale edilebilirse şizofreni sendromunun oluşması geciktirilebilir, hatta engellenebilir.<br />
afektif semptomlar (Şekil 9-5). Bu tanım şizofreni semptomlarının karmaşıklığı konusunda<br />
daha sofistike durabilir.<br />
Bu beş semptom boyutu arasındaki çakışmalar Şekil 9-6A’da, bazı muhtemel çakışmalar<br />
ise Şekil 9-6B’de gösterilmiştir. Örneğin saldırganlık gibi agresif semptomlar, saldırgan<br />
sözlü davranışlar ve açık şiddet, her zaman öyle olmasa da, delüzyon ve<br />
halüsinasyon gibi pozitif semptomlarla ortaya çıkabilir. Şekil 9-6B’de görüldüğü gibi bilişel<br />
bozukluğun ve afektif bozukluğun belirtilerini negatif semptomlardan ayırmak zordur.<br />
Her bir semptom boyutu için ilgili beyin bölgesini belirlemeye yönelik araştırmalar<br />
olduğu gibi bilim insanları sıklıkla göz ardı edilen negatif, bilişsel ve afektif semptomlar<br />
256 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
şizofreni<br />
ŞEKİL 9-5 Şizofrenide beş<br />
semptom boyutu. Şizofreni<br />
sendromunun şekil 9-1’de<br />
gösterilen, negatif ve pozitif<br />
semptom boyutundan ziyade beş<br />
semptom boyutundan oluştuğu<br />
kabul edilebilir. Bu gruplama<br />
negatif ve pozitif semptomlara ek<br />
olarak bilişsel, agresif ve affektif<br />
semptomları da içerir.<br />
pozitif<br />
semptomlar<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
agresif<br />
semptomlar<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
için tedaviler geliştirmeye, bu semptomları bağımsız olarak ölçmeye ve değerlendirmeye<br />
çalışmaktadır.<br />
Özellikle bilişsel semptomları ölçmek ve diğer semptomlardan ne ölçüde ayrıldığını<br />
göstermek için nöropsikolojik testler geliştirilmekte, yeni antipsikotiklerle tedavi sonrası<br />
bilişsel düzelmeyi belirlemeye yönelik çalışmalar devam etmektedir. Şizofreninin ve psikozun<br />
eşlik ettiği diğer hastalıkların bilişsel semptomları negatif semptomlar ile örtüşebilir.<br />
Bu nedenle test bataryaları bilişsel semptomları negatif semptomlardan ayırmaya<br />
çalışır. Örtüşen semptomlar arasında şizofrenideki düşünce bozukluğu, inkoherans (mantıksızlık),<br />
neden sonuç ilişkisinde azalma ve neoloji (sözcük uydurma) sayılabilir. Şizofreniye<br />
özgü diğer bilişsel bozukluklar dikkatte azalma ve bilgi işleme zafiyetidir. Aslında<br />
en sık ve ciddi bozukluk sözlü ifadede akıcılığın (spotan konuşma yetisinin) bozulması,<br />
seri öğrenme ile ilgili problemler (bir dizi nesne ya da olayın sırasını öğrenme), yönetici<br />
işlevlere yönelik vijilansta (hazırda bulunma halinde) azalma (dikkati toplama ve sürdürmede<br />
problemler, konsantre olma, öncelikleri belirleme ve sosyal verilere göre davranışı<br />
düzenleme) ile ilgili alanlarda ortaya çıkar. Şizofreninin önemli bilişsel semptomları<br />
Tablo 9-10’da sıralanmıştır. Bu semptomlar Alzheimer Hastalığı’na daha özgül olan hafıza<br />
bozukluğu ve demansla ilgili belirtileri içermemektedir. Şizofreninin bilişsel semptomları<br />
daha çok amaca yönelik davranışları ortaya koyma ve idame ettirmede problemler,<br />
dikkati yönlendirme, performansı değerlendirme ve izleme, nihayetinde bu yetenekleri<br />
problem çözmede kullanma gibi alanları ifade eden “yönetici işlev kaybı”na yöneliktir.<br />
Şizofreninin bilişsel semptomlarını tanıma ve takip etmek önemlidir; çünkü, bilişsel semptomlar<br />
tek başına gerçek dünyaya ait işlevselliği, negatif semptomlardan da güçlü bir şekilde<br />
gösteren en önemli belirtidir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
257
pozitif semptomlar<br />
agresif<br />
semptomlar<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
Negatif semptomlar<br />
Delüzyonlar, halüsinasyonlar<br />
Fiziksel ve sözel saldırganlık<br />
Dikkat azlığı, yönetici<br />
işlevlerde bozulma<br />
Konuşma ve duygusal<br />
alanlarda azalma; ilgi, sosyal<br />
dürtü ve amaç/motivasyon kaybı<br />
Anksiyete, intihara eğilim,<br />
depresyon, ilgi kaybı<br />
ŞEKİL 9-6A ve B Semptom çakışmaları. Şizofreni beş semptom boyutunda irdelense de Şekil 9-5’de<br />
görüldüğü gibi aslında bu farklı semptom boyutları arasında hatırı sayılır ölçüde çakışmalar mevcuttur (A).<br />
Özellikle saldırganlık ve sözlü saldırı gibi agresif semptomlar pozitif semptomlarla ilişkili olarak ortaya çıkar<br />
(B). Dikkatin azalması, yürütücü işlevlerin bozulması ve ilgi kaybı gibi afektif semptomları negatif<br />
semptomlardan ayırmak güç olabilir (B).<br />
Şizofreni belirtileri şizofreniye özgü olmak zorunda değildir<br />
Şizofreni haricindeki bazı hastalıkların da burada tanımlanan ve Şekil 9-5’te gösterilen beş<br />
semptom boyutunu sergileyebileceğini bilmek önemlidir. Şizofreniye ek olarak pozitif<br />
semptomları gösteren hastalıklar bipolar bozukluk, şizoafektif bozukluk, psikotik depresyon,<br />
Alzheimer Hastalığı ve diğer organik demanslar, çocukluk psikozu, ilaca bağlı<br />
psikoz ve diğerleridir (Şekil 9-7).<br />
Negatif semptomlar da başka hastalıklarda görülebilir ve bu hastalıklarda görülen<br />
hem bilişsel hem de afektif semptomlarla kesişebilir. Bununla birlikte primer (Şekil 9-8)<br />
258 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 9-10 Şizofreninin bilişsel semptomları<br />
Hedefleri ortaya koyma ve ulaşmaya çalışmada problemler<br />
Dikkati yönlendirmede problemler<br />
Dikkati toplamada problemler<br />
İşlevleri değerlendirmede problemler<br />
Performansı takip etmede problemler<br />
Öncelikleri saptamada problemler<br />
Sosyal ipuçlarına göre davranışları düzenlemede problemler<br />
Seri öğrenme ile ilgili problemler<br />
Sözel akıcılıkta azalma<br />
Problem çözmede güçlük<br />
pozitif<br />
semptomlar<br />
bipolar<br />
Şizoafektif<br />
Çocukluk<br />
çağı psikotik<br />
hastalığı<br />
ŞEKİL 9-7 Değişik hastalıklarda<br />
pozitif semptomlar. Pozitif<br />
semptomlar sadece şizofrenide<br />
değil, psikotik semptomların<br />
görüldüğü bipolar bozukluk,<br />
şizoafektif bozukluk, çocukluk<br />
psikozu, Alzheimer hastalığı ve<br />
diğer organik demanslar, psikotik<br />
depresyon ve diğer hastalıklarla<br />
da ilişkili olabilir.<br />
Psikotik<br />
depresyon<br />
Alzheimer<br />
bir bozukluk olarak negatif semptomlar şizofreniye özgüldür. Öte yandan başka sebeplere<br />
ikincil olarak ortaya çıkan negatif semptomlara da şizofrenide sık rastlanır; ancak bu hastalığa<br />
özgü değildir (Şekil 9-8).<br />
Şizofreni bilişsel semptomlar içeren kesinlikle tek hastalık değildir. Otizm, inme sonrası<br />
(vasküler ya da çoklu infarkt alanlı) demans, Alzheimer hastalığı, diğer bir çok demans<br />
(parkinson/Lewy-cisimcikli demans, Pick hastalığı ya da frontotemporal lob<br />
dejenerasyonu vb.) şizofreniye benzer bilişsel işlev bozuklukları ile ilişkilidir (Şekil 9-9).<br />
Son olarak agresif ve düşmanca semptomlar da bir çok farklı rahatsızlıkta, özellikle<br />
dürtü kontrol problemleri ile karakterize olan hastalıklarda görülür. Bu semptomlar aşırı<br />
zıtlaşma, sözel ya da fiziksel kabalık ve hatta fiziksel saldırıyı da içerebilen açık bir düşmanlığı,<br />
intihar gibi kendine zarar verme davranışlarını ve yangın çıkarma ya da diğer türden<br />
mülke zarar verme davranışlarını içerir. Diğer türden dürtüsel davranışlar, örneğin cinsel<br />
dışa vurum da bu kategoride yer alır. Aynı semptomlar sıklıkla bipolar bozukluk, çocukluk<br />
psikozu, sınırda kişilik bozukluğu, antisosyal kişilik bozukluğu, madde kötüye kullanma,<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
259
çevresel<br />
yoksunluğa 2 o<br />
1 o bozukluk<br />
depresyona<br />
2 o<br />
Pozitif<br />
semptomlara 2 o<br />
ŞEKİL 9-8 Negatif semptomların<br />
nedenleri. Şizofrenide negatif<br />
Negatif<br />
semptomlar hastalığın asıl<br />
semptomlar<br />
merkezinde yer alabildiği gibi (1°<br />
bozukluk), depresyona bağlı,<br />
ekstrapiramidal semptomlara<br />
bağlı (EPS 2°), çevresel<br />
yoksunluğa ya da pozitif<br />
semptomlara bağlı olarak da<br />
ortaya çıkabilir.<br />
EPS<br />
2 o<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-9 Çeşitli hastalıklarda<br />
bilişsel semptomlar. Bilişsel<br />
semptomlar sadece şizofrenide<br />
görülmez; otizm, Alzheimer, serebrovasküler<br />
olayları takiben<br />
(inme sonrası) ve bir çok hastalıkta<br />
ortaya çıkabilir.<br />
Alzheimer<br />
otizm<br />
inme<br />
sonrası<br />
şizofreni<br />
Alzheimer ve diğer demanslar, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), çocuklarda<br />
davranım bozukluğu ve diğer hastalıklarda da görülebilmektedir (Şekil 9-10).<br />
Afektif semptomlar sıklıkla şizofreni ile ilişkilendirilir; fakat bu durum komorbid<br />
anksiyete ya da afektif bozukluk için hastaların tanı ölçütünü sağladığı anlamına gelmez.<br />
Öte yandan depresif ruh hali, huzursuz ruh hali, suçluluk, gerilim, asabiyet ve endişe sıklıkla<br />
şizofreniye eşlik eder. Bu semptomlar aynı zamanda major depresyon, psikotik depresyon,<br />
bipolar bozukluk, şizoafektif bozukluk, organik demanslar, çocukluk çağı psikotik<br />
bozuklukları ve tedaviye dirençli depresyonun önde gelen özelliklerindendir (Şekil 9-11).<br />
Şizofrenide beyin devreleri ve semptom boyutları<br />
Diğer psikiyatrik hastalıklarda olduğu gibi şizofrenide de değişik semptomların özgül beyin<br />
bölgeleri ile ilişkili olduğu düşünülür (Şekil 9-12). Özellikle pozitif semptomların nükleus<br />
akumbensi de içeren mezolimbik devrelerin yanlış çalışması sonucu ortaya çıktığı uzun za-<br />
260 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
agresif<br />
semptomlar<br />
bipolar<br />
DEHB ve<br />
davranım<br />
bozukluğu<br />
çokukluk<br />
psikozu<br />
ŞEKİL 9-10 Çeşitli hastalıklarda<br />
agresif semptomlar. Agresif<br />
semptomlar ve saldırganlık<br />
şizofreni haricinde bipolar<br />
bozukluk, DEHB, davranım<br />
bozukluğu, çocukluk çağı<br />
psikozu, sınırda kişilik bozukluğu,<br />
antisosyal kişilik bozukluğu,<br />
Alzheimer ve diğer demanslarda<br />
da görülebilir.<br />
şizofreni<br />
Alzheimer<br />
sınırda/<br />
antisosyal<br />
kişilik<br />
bozukluğu<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
major<br />
depresyon<br />
organik<br />
tedaviye<br />
dirençli<br />
bipolar<br />
şizofreni<br />
şizoafektif<br />
çocukluk<br />
psikotik<br />
depresyon<br />
ŞEKİL 9-11 Çeşitli hastalıklarda<br />
afektif semptomlar. Afektif<br />
semptomlar sadece major<br />
depresyonun ana bulgusu olmakla<br />
kalmaz, sıklıkla bipolar bozukluk,<br />
şizofreni, şizoafektif bozukluk,<br />
çocukluk çağı duygu durumu<br />
bozuklukları, psikotik depresyon,<br />
tedaviye dirençli duygu durumu<br />
bozuklukları ve psikotik<br />
bozukluklar ile organik kaynaklı<br />
depresyonlar (madde kullanımına<br />
bağlı) gibi diğer psikiyatrik<br />
hastalıklarda da ilişkilendirilir.<br />
mandır öne sürülen bir hipotezdir. Nükleus akumbens beynin ödüllendirme devrelerinin bir<br />
parçasıdır. Bu nedenle şizofrenide ödül ve motivasyonla ilişkili semptomlardan sorumlu tutulması<br />
şaşırtıcı değildir. Negatif semptomlarla örtüşen ve sigara, alkol ve madde bağımlılığına<br />
yol açan semptomlar da bu beyin bölgesi ile ilişkili olabilir.<br />
Prefrontal korteks şizofreninin geriye kalan semptomlarının her birinden sorumlu işlevselliği<br />
bozulmuş kortikal devrelerin bağlantılarında anahtar bir nokta olarak değerlendirilir.<br />
Özellikle mezokortikal ve ventromedial prefrontal korteks negatif ve afektif<br />
semptomlarla, dorsolateral prefrontal korteks bilişsel semptomlarla, orbitofrontal korteks<br />
ve amigdala ile olan bağlantıları ise agresif ve dürtüsel semptomlarla ilişkilendirilmektedir<br />
(Şekil 9-12).<br />
Her beyin bölgesi birden fazla işleve sahip olduğu ve her işlev birden fazla bölge tarafından<br />
ortaklaşa yerine getirildiği için açıkcası bu model fazla basitleştirilmiş ve indirgemecidir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
261
Her Semptomun Yanlış Çalışan Bir Beyin Devresine<br />
Bağlı Olduğu Varsayılır<br />
mezolimbik<br />
Pozitif<br />
semptomlar<br />
Negatif<br />
semptomlar<br />
mezokortikal/<br />
prefrontal korteks<br />
nukleus akumbens<br />
ödüllendirme devreleri<br />
ventromedial<br />
prefrontal korteks<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
agresif<br />
semptomlar<br />
orbitofrontal<br />
korteks<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
amigdala<br />
dorsolateral<br />
prefrontal korteks<br />
ŞEKİL 9-12 Semptom boyutlarının yerleşim yerleri. Şizofrenide değişik semptom alanlarının özgül beyin<br />
bölgeleri tarafından kontrol edildiği öne sürülmüştür. Pozitif semptomlar mezolimbik devrelerdeki işlev bozukluğu<br />
ile ilişkilendirilirken, negatif semptomlar mezokortikal devreler ve beyin ödüllendirme sisteminin bir parçası<br />
olan, dolayısıyla motivasyonda rol oynayan nükleus akumbensi de içeren mezolimbik bölgelerdeki işlev<br />
bozukluğu ile ilişkilendirilmektedir. Nükleus akumbensi şizofrenide rastlanan artmış madde bağımlılığı ve<br />
madde kötüye kullanımı ile de ilişkili olabilir. Afektif semptomlar ventromedial prefrontal korteks ile, agresif<br />
semptomlar (dürtüsellik ile ilişkili olarak) orbitofrontal korteks ve amigdalada bilgi işlemenin bozulması ile,<br />
bilişsel semptomlar ise dorsolateral prefrontal kortekste sorunlu bilgi işleme ile ilişkilendirilmektedir. Farklı<br />
beyin bölgelerinin işlevleri arasında bir örtüşme olsa da özgül bir semptom için ağırlıklı olarak hangi beyin bölgesinin<br />
sorumlu olduğunu anlamak her bir şizofreni hastasının kendine özgü semptom profili için tedavi düzenlenmesinde<br />
yardımcı olacaktır.<br />
Ancak, özgül semptom gruplarını belirli beyin bölgeleri ile eşleştirmek sadece araştırmaları<br />
kolaylaştırmaz, aynı zamanda klinik ve bütünleştirici değeri vardır. Her hastanın<br />
semptomları ve tedaviye verdiği yanıt kendine özgüdür. Tedaviyi optimize etmek ve<br />
kişiselleştirmek için hastanın hangi semptomlarının öne çıktığını, dolayısıyla hangi beyin<br />
bölgelerinin çalışmasında bozukluk olduğunu değerlendirmek faydalı olabilir (Şekil 9-12).<br />
Her beyin bölgesinin kendine has nörotransmitter, reseptör, enzim içeriği ve bunları kontrol<br />
eden genleri vardır. Birbirleri arasında örtüşmeler olsa da bazı özgül bölgesel farklar<br />
da bulunur. Bunları bilmek tedavi seçiminde ve tedavi etkinliğini takipte klinisyene yardımcı<br />
olacaktır.<br />
Örneğin şizofreninin pozitif semptomları teorik olarak en fazla mezolimbik/nükleus<br />
akumbens beyin bölgesi ve dopamin nörotransmitteri ile; ikincil olarak da serotonin, glutamat,<br />
gama aminobutirik asit (GABA) ve diğerleri ile ilişkilidir (Şekil 9-13). Öte yandan<br />
afektif ve sosyal semptomlar gibi duygusal semptomlar en fazla orbital, medial ve<br />
ventral prefrontal korteks ile, yönetici işlevlere yönelik bilişsel semptomlar ise dorsolateral<br />
prefrontal korteks ile ilişkilendirilmiştir (Şekil 9-14). Dorsolateral prefrontal korteks<br />
için nörotransmitter ve ana düzenleyici moleküller dopaminin yanı sıra diğerleridir<br />
(Şekil 9-15).<br />
262 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Pozitif Semptomlar: İlgili Beyin Bölgelerini Kontrol Eden<br />
Nörotransmitterleri ve Diğer Molekülleri Değerlendirin<br />
Pozitif<br />
semptomlar<br />
DA<br />
mezolimbik<br />
5-HT<br />
Glu<br />
GABA<br />
ŞEKİL 9-13 Pozitif semptomlar ve mezolimbik devreler. Şizofreninin pozitif semptomları mezolimbik<br />
devrenin yanlış çalışması ile ilişkilidir. Mezolimbik nöronal işlevleri kontrol eden nörotransmitterler baskın<br />
düzenleyici rol oynayan dopamin (DA), önemli fakat daha az düzenleyici rol oynayan serotonin (5-HT), gama<br />
amino butirik asit (GABA) ve glutamattır (glu).<br />
orbital, medial ve<br />
ventral prefrontal<br />
korteks<br />
dorsolateral<br />
prefrontal korteks<br />
duygular (affekt, dürtüler,<br />
motivasyon, sosyal dürtü)<br />
bilinç (problem çözme, amaç<br />
edinme, dikkati yöneltme)<br />
ŞEKİL 9-14 Duygusal/bilişsel semptomlar ve mezokortikal devreler. Şizofreninin duygusal semptomları<br />
(afektif semptomlar, dürtüsel semptomlar, motivasyon eksikliği, sosyal dürtü eksikliği) teorik olarak prefrontal<br />
korteksin bilişsel semptomlarından başka bölgeleri tarafından kontrol edilir. Özellikle duygusal semptomların<br />
orbital, medial ve ventral prefrontal kortekste veri işleme bozukluğuna bağlı olduğu düşünülürken (solda),<br />
bilişsel semptomlardan dorsolateral prefrontal kortekste veri işlemede bozulma sorumlu tutulmaktadır (sağda).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
263
Bilişsel Semptomlar: İlgili Beyin Bölgelerini Kontrol<br />
Eden Nörotransmitterleri ve Diğer Molekülleri Değerlendirin<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
DA<br />
NE<br />
ACh<br />
5-HT<br />
glu<br />
DISC-1<br />
nöregülin disbindin histamin<br />
ŞEKİL 9-15 Bilişsel semptomlar ve dorsolateral prefrontal korteks. Dorsolateral prefrontal kortekste ana<br />
düzenleyici nörotransmitter dopamindir (DA). Norepinefrin (NE), asetilkolin (ACh), serotonin (5-HT), glutamat<br />
(glu) ve histamin gibi diğer nörotransmitterler de işlevlerde rol oynar. Prefrontal korteks devrelerini kontrol<br />
eden birçok başka molekül de bulunmaktadır. Bunlar sinaps oluşumunda önemli olan disbindin, nöregülin ve<br />
DISC-1’dir (şizofrenide bozulan gen-1).<br />
Peki şizofreni tansını semptom boyutlarına ayırmanın sonra da her bir semptomu hatalı<br />
çalıştığı farz edilen bir beyin bölgesine ve o beyin bölgesini kontrol eden bir nörotransmittere<br />
bağlamanın esprisi nedir? Bu strateji sadece klinisyenin her bir hasta için<br />
özgül bir profil belirlemesine yardımcı olmaz, aynı zamanda bireyselleştirilmiş bir psikofarmakolojik<br />
tedavi uygulamasını da sağlar. Nitekim bir devreyi kontrol eden her bir<br />
nörotransmitterin etkisini isteğe göre azaltacak ya da artıracak bir farmakolojik ajan bulunabilir<br />
(Şekil 9-16). Bu yaklaşıma göre bir nörotransmitter için kullanılan ilaç etkili olmazsa<br />
aynı nörotransmitteri hedef alan yeni bir ilaç denenebileceği gibi semptomları<br />
azaltmak için birlikte çalışacak başka nörotransmitter sistemlerine etkili farklı ilaçlar bir<br />
arada kullanılabilir. Bu yaklaşımın başka bir faydası da bir beyin bölgesiyle ilişkili semptomlar<br />
için hangi genlerin önemli olduğunu anlayabilmemizdir (Şekil 9-17). Bu bilgi hastalar<br />
ve ailelerinde risk değerlendirmesi için akılcı genetik yaklaşımlar geliştirmede<br />
önemli olacaktır. Ayrıca belirli bir beyin bölgesinde bilgi işleme sürecinin ne ölçüde gerçekleştiğini,<br />
dolayısıyla ilişkili semptomların iyileşme ve nüks ihtimalini gösteren biyolojik<br />
endofenotiplerin saptanmasını sağlayan işlevsel beyin görüntüleme çalışmalarını<br />
yorumlamada da bu bilgiler kullanılacaktır.<br />
Şizofrenide nörotransmitterler ve devreler<br />
Dopamin<br />
Şizofreninin biyolojik temeli bilinmezliğini hala korumaktadır. Bununla birlikte monoamin<br />
bir nörotransmitter olan dopamin (DA) şizofreni hipotezlerinde uzun zamandır<br />
önemli bir role sahiptir.<br />
264 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tedavi Seçimi ya da Kombinasyonu İçin Düzenleyici Moleküllere Etki<br />
Eden Farmakolojik Mekanizmaları Belirleyin<br />
DA agonistleri/parsiyel agonisti<br />
DA agonistleri/stimülanlar<br />
DLPFK<br />
5-HT2A agonistleri/antagonistleri<br />
5-HT2C agonistleri/antagonistleri<br />
5-HT1A agonistleri/antagonistleri<br />
ŞEKİL 9-16 Dopamini etkileyen farmakolojik mekanizmalar. Klinisyenler semptomları belirli beyin bölgeleri<br />
ve nörotransmitterle ilişkilendirerek bu hedeflere etkili farmakolojik mekanizmaları tanımlayabilirler. Bu bilgi<br />
belirli semptomları düzeltecek farmakolojik mekanizmaları etkileyen ilaçların seçiminde kullanılabilir. Bu, teorik<br />
olarak yanlış çalıştığı düşünülen beyin bölgelerinde bilgi işleme etkinliğinin ilgili nörotransmitterlere etkili<br />
ilaçlarla değiştirilmesi suretiyle gerçekleşir. Örneğin Şekil 9-15’de görüldüğü gibi dorsolateral prefrontal korteks<br />
(DLPFK) dopamin (DA) ve serotonin (5-HT) ile kontrol edilmektedir. Bu nedenle D 1 ve D 2 agonist ya da<br />
antagonistleri, 5-HT 2A , 5-HT 2C , ve 5-HT 1A reseptör agonist ya da antagonistleri gibi DA ve/veya 5-HT<br />
üzerine etkili ajanlar bu beyin bölgesinde bilgi işlemeyi dolayısıyla bilişsel işlevleri değiştirecektir.<br />
Düzenleyici Moleküllerin Nörobiyolojisi Üzerine Genlerin<br />
Etkisini Ayrıca Belirleyin<br />
KOMT:val met varyantları ile ilgili genler<br />
dopamin taşıyıcı (DAT) ile ilgili genler<br />
dopamin 1,2,3,4,5 reseptörleri<br />
ile ilgili genler<br />
DLPFK<br />
spinofilin NUR77<br />
kalsiyon<br />
tirozin hidroksilaz ile ilgili genler<br />
MAO-A ile ilgili genler<br />
G proteini<br />
ile ilgili<br />
genler<br />
ŞEKİL 9-17 Dopamini etkileyen genler. Şizofreninin belirli semptomları için ilgili beyin bölgelerini ve<br />
nörotransmitterleri belirlemek ilgili genleri ortaya koymada yardımcı olabilir. Örneğin dopamin (DA) aktivitesi<br />
katekol-O-metil-transferaz (KOMT), dopamin taşıyıcısı (DAT), reseptör ile ilgili genler ve birçok farklı gen<br />
aktivitesinden etkilenir. Bu genlerin tanınması daha etkili tedavi ajanlarının geliştirilmesi için önemlidir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
265
Dopamin üretilir<br />
tirozin<br />
taşıyıcı<br />
DDC<br />
Tirozin<br />
TOH<br />
DOPA<br />
VMAT2<br />
DA (dopamin)<br />
ŞEKİL 9-18 Dopamin sentezi. Dopamin öncülü tirozin, tirozin taşıyıcısı ile sinir hücresine alınır, tirozin<br />
hidroksilaz (TOH) ile DOPA’ya çevrilir. DOPA, DOPA dekarboksilaz (DDC) ile dopamine (DA) dönüştürülür.<br />
Sentez sonrası veziküler monoamin taşıyıcıları (VMAT2) ile sinaptik veziküllerde paketlenir ve salıverilene<br />
kadar depolanır.<br />
Dopaminin şizofrenideki rolünü anlamak için önce dopaminin sentezi, metabolizması,<br />
regülasyonu, dopamin reseptörlerinin rolü ve önemli dopaminerjik yolakların beyindeki<br />
yerleşimi anlaşılmalıdır.<br />
Dopaminerjik nöronlar<br />
Dopaminerjik nöronlar hücre gövdelerinde tirozinden sentezledikleri dopamini nörotransmitter<br />
olarak kullanırlar (Şekil 9-18). Tirozin önce hız kısıtlaycı enzim olan tirozin<br />
hidroksillaz (TOH), sonra DOPA dekarboksilaz (DDC) ile dopamine dönüştürülür (Şekil<br />
9-18). Sentez sonrası veziküler monoamin taşıyıcıları (VMAT2) ile sinaptik veziküllerde<br />
paketlenir ve salıverilene kadar depolanır.<br />
DA nöronu DAT denilen presinaptik bir pompaya sahiptir. Bu pompa ile DA’in sinaptik<br />
etkisi tekrar kullanılmak üzere depolanacağı presinaptik uca geri alınmak suretiyle<br />
sonlandırılır (Şekil 9-19). Bununla birlikte DAT yoğunluğu DA nöronlarının<br />
tümünün akson uçlarında çok yüksek değildir. Örneğin prefrontal kortekste DAT göreceli<br />
266 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dopamin etkisi sonlandırılır<br />
MAO-A ya da B<br />
dopamini yıkar<br />
dopamin<br />
taşıyıcı (DAT)<br />
MAO-A ya da B<br />
dopamini yıkar<br />
KOMT<br />
dopamini yıkar<br />
ŞEKİL 9-19 Dopamin etkisinin sonlandırılması. Dopamin sinaptik aralığa dopamin taşıyıcısı (DAT) ile<br />
taşınabilir. Hücre dışında katekol-o-metil-transferaz (KOMT) ile yıkılabilir. Presinaptik nöron ve gliaların<br />
mitokondrisinde bulunan monoamin oksidaz (MAO) A ya da B ile parçalanabilir.<br />
olarak azdır ve DA etkisi başka mekanizmalarla sonlandırılır. Sinaptik veziküllerden<br />
kaçan fazla DA, nöron içerisinde monoamin oksidaz (MAO) A ya da B ile nöron dışında<br />
ise katekol-o-metil-transferaz (KOMT) ile yıkılır (Şekil 9-19). Sinapsların uzağına kaçan<br />
DA ise norepinefrin taşıyıcıları (NET) tarafından yalancı substrat olarak kabul edilerek<br />
geri alınır ve DA etkisi sonlandırılır.<br />
Dopamin reseptörleri de dopaminerjik iletiyi düzenler (Şekil 9-20). DAT ve VMAT2<br />
iki tür reseptördür. Bu konu 4. bölümde ayrıntılı olarak anlatılmış, Şekil 4-13’ten 4-15’e<br />
kadar gösterilmiş, Tablo 4-1, 4-3 ve 4-4’de listelenmiştir. Bunlar haricinde en az beş farmakolojik<br />
alt tip ve daha fazla moleküler izoform içeren dopamin reseptörü mevcuttur.<br />
Belki de en ayrıntılı şekilde araştırılmış olanı Parkinson’da uyarıcı, şizofrenide bloke<br />
edici ajanların etkisiyle ilişkili olan dopamin D 2 reseptörleridir. Onuncu bölümde daha<br />
ayrıntılı anlatılacağı üzere D1,2,3 ve 4 reseptörleri bazı atipik antipsikotiklerle bloke edilir<br />
ancak D1,3 ve 4 reseptörlerinin klinik etkiye katkısı bilinmemektedir.<br />
D 2 reseptörleri presinaptik bölgede yerleşip otoreseptör olarak da görev yapabilirler<br />
(Şekil 9-20). Bu reseptörler ortamda dopamin yokken DA salıverilmesine izin veren<br />
(Şekil 9-21A), ortamda dopamin artınca da salıverilmeyi engelleyen (Şekil 9-21B)<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
267
Dopamin reseptörleri<br />
VMAT 2<br />
dopamin<br />
taşıyıcı<br />
(DAT)<br />
presinaptik D 2<br />
otoreseptör<br />
ŞEKİL 9-20 Dopamin reseptörleri. Burada dopaminerjik iletimi kontrol eden reseptörler görülmektedir. D 2<br />
reseptörleri presinaptik uçtan dopamin salıverilmesini kontrol eder. Ayrıca postsinaptik reseptörler olan D 1 ,<br />
D 2 ,D 3 ,D 4 ve D 5 reseptörleri vardır. İşlevi en iyi anlaşılmış olan D 2 ’lerdir; çünkü tüm antipsikotikler bu<br />
reseptöre bağlanır, ayrıca Parkinson tedavisinde agonistleri kullanılır.<br />
“bekçi”ler gibi davranırlar. Hem akson sonunda (Şekil 9-22) hem de somatodentritik<br />
alanda (Şekil 9-23) yerleşmişlerdir. Her iki durumda da uyarılmaları ile negatif geri bildirim<br />
yapıcı ya da presinaptik uçtan dopamin salıverilmesini engelleyici uyarı oluştururlar.<br />
Beyindeki ana dopamin yolakları<br />
Beyinde iyi bilinen dört dopamin yolağı ile yeni keşfedilen beşinci bir yolak Şekil 9-<br />
24’de görülmektedir. Bunlar mezolimbik, mezokortikal, nigrostriatal ve tuberoinfundibuler<br />
yolaklardır. Yeni yolak ise talamusu inerve etmektedir.<br />
268 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
D 2 presinaptik otoreseptör<br />
“bekçi” kapıyı açar<br />
dopamin<br />
D 2 presinaptik otoreseptör<br />
“bekçi” kapıyı kapatır<br />
ŞEKİL 9-21A ve B Presinaptik D 2 otoreseptörler. Bunlar dopamin “bekçileri”dir. Dopamin bağlı değilken<br />
(bekçinin elinde dopamin yokken) moleküler kapıyı açarak dopamin geçmesine izin verirler (A). Dopamin<br />
reseptöre bağlandığında (bekçinin elinde dopamin varken) moleküler kapıyı kapatarak dopamin geçişini<br />
engellerler (B).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
269
D 2 presinaptik<br />
otoreseptör<br />
ŞEKİL 9-22A ve 22B Presinaptik D 2 otoreseptörler. Şekilde görüldüğü gibi akson sonunda da<br />
yerleşebilirler. Sinapsta DA biriktiğinde (A) otoreseptöre bağlanarak dopamin salıverilmesi baskılanır (B).<br />
270 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
D 2 somatodentritik<br />
otoreseptör<br />
ŞEKİL 9-23A ve B Somatodentritik D 2 otoreseptörleri. DA bu reseptöre bağlandığında dopaminerjik<br />
nörondan akan uyarı sonlanır ve DA salıverilmesi durur.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
271
Dopamin Yolakları ve Önemli Beyin Bölgeleri<br />
DLPFK<br />
talamus<br />
striatum<br />
nukleus<br />
akumbens<br />
substansiya<br />
nigra<br />
hipotalamus<br />
VMFK<br />
hipofiz<br />
tegmentum<br />
ŞEKİL 9-24 Beyindeki beş dopaminerjik yolak. Beyindeki dopaminerjik yolakların nöroanatomisi hem<br />
şizofreni semptomlarını açıklamada hem de antipsikotiklerin etki ve yan etkilerini açıklamada faydalıdır. (a)<br />
substantia nigradan bazal ganglionlara ve striatuma uzanan nigrostriatal yolak ekstrapiramidal sinir<br />
sisteminin bir parçasıdır ve motor işlevler ile hareketi kontrol eder, (b) ventral tegmental alandan nükleus<br />
akumbense uzanan mezolimbik yolak limbik sistemin bir parçasıdır ve haz duygusunda, bağımlılık yapıcı<br />
maddelerin oluşturduğu öforide, psikozdaki delüzyon ve halüsinasyonlarda rol oynar, (c) mezolimbik<br />
yolakla ilgili bir başka yolak mezokortikal yolaktır. O da ventral tegmental alandan çıkar ancak prefrontal<br />
kortekse aksonlar gönderir, dolayısıyla bilişsel (dosrolateral prefrontal korteks) ve afektif (ventromedial<br />
prefrontal korteks) semptomlarda rol oynar, (d) dördüncü yolak hipotalamustan ön-hipofize uzanan ve<br />
prolaktin salgısını kontrol eden tuberoinfundibuler yolaktır, (e) beşinci yolak ise birden fazla bölgeden<br />
(periakuaduktal gri cevher, ventral mezensefalon, hipothalamik çekirdekler ve lateral parabrakial nükleus)<br />
çıkarak talamusa uzanır, işlevi tam bilinmemektedir.<br />
Mezolimbik dopamin yolağı ve şizofreninin pozitif semptomları ile ilişkili<br />
mezolimbik dopamin hipotezi<br />
Mezolimbik yolak, beyin sapındaki ventral tegmental alanda dopaminerjik hücre gövdelerinden<br />
çıkan aksonların beynin limbik bölgesinin bir parçası olan ventral striatumdaki<br />
nükleus akumbense uzanmasıya oluşur (Şekil 9-24). Bu yolak psikozun delüzyon ve halüsinasyon<br />
gibi pozitif semptomlarını da içeren çeşitli duygusal davranışlar için önemlidir<br />
(Şekil 9-25). Ayrıca motivasyon, haz ve dürtü için de önemlidir. Otuz yılı aşkın süredir<br />
gözlendiği gibi dopamini artıran ilaç ya da hastalıklar pozitif psikotik semtomlar oluştururken,<br />
dopaminin azalması pozitif semptomları azaltmakta ya da ortadan kaldırmaktadır.<br />
Örneğin amfetamin ve kokain gibi dopamini artırıcı maddeler tekrarlayan şekilde<br />
verildiklerinde şizofreninin pozitif semptomlarından ayırt edilemeyecek şekilde paraniod<br />
psikoza neden olurlar. Stimülan maddeler ilerleyen bölümlerde DEHB tedavisi ve ba-<br />
272 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Mezolimbik Yolak<br />
normal<br />
FAZLA<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
pozitif semptomlar<br />
ŞEKİL 9-25A ve B Mezolimbik dopaminerjik yolak. Bu yolak duygusal davranışların kontrol edilmesinde<br />
önemlidir ve şizofreninin pozitif semptomlarının kontrolünde baskın yolaktır. Bu yolağın aşırı<br />
aktivasyonunda delüzyon ve halüsinasyon ortaya çıktığına inanılır.<br />
ğımlılık konularında ayrıntılı şekilde incelenmiştir. Etki mekanizmaları 4. Bölüm’de tartışılmış<br />
ve Şekil 4-14 ve 4-15’de gösterilmiştir.<br />
Pozitif semptomları tedavi ettiği bilinen tüm antipsikotikler D 2 reseptör blokörüdür.<br />
Antipsikotikler 10. Bölümde tartışılmıştır. Bu gözlemler bazen “şizofreninin dopamin hipotezi”<br />
diye de adlandırılan bir psikoz teorisi içerisinde ele alınmaktadır. Daha doğru modern<br />
bir adlandırma “şizofreninin pozitif semptomları için mezolimbik dopamin hipotezi”<br />
olabilirdi; çünkü özellikle bu yolaktaki dopaminerjik hiperaktivitenin psikozun pozitif<br />
semptomlarına aracılık ettiğine inanılmaktadır (Şekil 9-25 ve 9-26). Pozitif psikotik semptomlara<br />
mani, depresyon ya da demans eşlik etse de, semptomlar şizofreninin ya da ilaca<br />
bağlı psikozun bir parçası olsa da, mezolimbik dopamin yolağının aşırı aktivitesi pozitif<br />
psikotik semptomları temsil eder. Mezolimbik dopaminerjik nöronlarda aşırı aktivasyon<br />
şizofreni ve ilgili hastalıklarda agresif ve düşmanca tavır ile ilişkili semptomlarda rol oynayabilir.<br />
Özellikle dopaminin serotonerjik kontrolünün bozulduğu dürtüselliğini kontrol<br />
edemeyen hastalarda bu durum belirgindir.<br />
Mezokortikal dopamin yolakları ve şizofreninin bilişsel, negatif ve afektif<br />
semptomlarında mezokortikal dopamin hipotezi<br />
Ventral tegmental alandaki hücre gövdelerinden kaynaklanan diğer yolak prefrontal kortekse<br />
uzanır ve mezokortikal yolak adını alır (Şekil 9-27 ve 9-28). Bu yolağın dosrolateral<br />
prefrontal kortekse uzanan dallarının bilinci ve yürütücü işlevleri kontrol ettiği<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
273
Şizofreninin Pozitif Semptomlarının Mezolimbik Dopamin Hipotezi<br />
pozitif semptomlar<br />
mezolimbik aktivitede artış=<br />
şizofreninin pozitif semptomları<br />
ŞEKİL 9-26 Mezolimbik dopamin hipotezi. Mezolimbik dopamin nöronlarının aşırı aktivasyonu psikozun<br />
pozitif semptomlarına yol açar. Bu yolak haz, ödül, pekiştirme ve birçok bağımlılık yapıcı maddenin<br />
etkilerinde önemli rol oynar.<br />
varsayılırken (Şekil 9-27) ventromedial prefrontal kortekse uzanan dallarının duygulanım<br />
ve affekti düzenlediği düşünülür (Şekil 9-28). Mezokortikal yolağın şizofreninin<br />
semptomlarındaki rolü hala tartışılsa da bir çok araştırmacı bilişsel ve bazı negatif semptomların<br />
DLPFK’ye uzanan, negatif ve afektif semptomların ise VMPFK’ye uzanan mezokortikal<br />
yolakta dopaminerjik aktivite eksikliğine bağlı olabileceğine inanmaktadır<br />
(Şekil 9-27 ve 9-28).<br />
Negatif semptomların oluşturduğu davranışsal bozukluk düzeyi nöronal sistemlerde<br />
aktivite azlığına hatta “tükenme”ye işaret etmektedir. Bu durum daha önceden oluşan<br />
glutamat sistemi aşırı çalışmasına bağlı eksitotoksisitenin bir sonucu olabilir (aşağıda tartışılmıştır).<br />
Mezokortikal yolakta devam etmekte olan dejeneratif süreç semptomlardaki<br />
ilerleyici kötüleşmeyi açıklar. Mezokortikal sistemdeki bu bozukluk aynı zamanda<br />
NMDA glutamat sistemindeki gelişimsel anomaliye de bağlı olabilir (sonraki bölümde<br />
açıklanmıştır). Sebep ne olursa olsun orijinal dopamin hipotezi artık negatif, bilişsel ve<br />
afektif semptomları da kapsar hale gelmiştir ve daha doğru bir şekilde “şizofreninin bilişsel,<br />
negatif ve afektif semptomlarının mezokortikal dopamin hipotezi” şeklinde adlandırılabilir<br />
(Şekil 9-29).<br />
274 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DLPFK’ye Uzanan Mezokortikal Yolak<br />
normal<br />
AZ<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-27A ve B Dorsolateral prefrontal kortekse uzanan mezokortikal yolak. Diğer ana<br />
dopaminerjik yolak ventral tegmental alandan prefrontal kortekse uzanan mezokortikal yolaktır (A).<br />
Özellikle dorsolateral prefrontal kortekse uzanan (DLPFK) liflerin negatif ve bilişsel semptomlarda rol<br />
oynadığı düşünülmektedir. Buna göre semptomların ortaya çıkışı bu yolakta azalmış aktiviteye bağlıdır (B).<br />
Teorik olarak mezokortikal yolakta dopaminin artması negatif, bilişsel ve afektif<br />
semptomları düzeltebilir. Oysa mezolimbik dopamin sisteminin bir başka bölgesinde dopaminin<br />
fazla olduğu varsayılmaktadır. Dolayısıyla bu yolakta dopaminin daha da artırılması<br />
pozitif semptomları kötüleştirecektir. Şizofreni hastasının beynindeki<br />
dopaminerjik aktivite düzensizliği tedavi açısından bir ikilem içermektedir: Mezokortikal<br />
yolakta dopamini artırılırken aynı zamanda mezolimbik yolakta dopamini nasıl azaltabiliriz?<br />
Atipik antipsikotiklerin bu ikileme nasıl bir çözüm ürettiği 10. Bölümde<br />
tartışılacaktır.<br />
Mezolimbik dopamin yolağı, ödüllendirme ve negatif semptomlar<br />
Şizofrenide dopaminin rolü mezolimbik alanlarda “çok fazla”, mezokortikal alanlarda<br />
“çok az” olmanın ötesindedir. Bunun yerine dopaminerjik nöronların “kaotik” ya da<br />
“ahenksiz” çalıştığı söylenebilir. Nöronların “ahenksizliği-akortsuzluğu” 7. Bölümde tartışılmış,<br />
Şekil 7-25 ve 7-26’da gösterilmiştir. Benzer bir fenomen mezolimbik dopamin<br />
sisteminde de meydana gelebilir. Mezolimbik dopaminerjik nöronların pozitif semptomları<br />
oluşturan bölümü ahenksiz (akortsuz) ve hiperaktif iken negatif semptomları oluşturan<br />
ve ödüllendirme mekanizmalarında sorun olan kısmı da ahenksiz (akortsuz), fakat<br />
hipoaktiftir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
275
VMPFK’ye Uzanan Mezokortikal Yolak<br />
normal<br />
AZ<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-28A ve B Ventromedial prefrontal kortekse uzanan mezokortikal yolak. VMPFK’ye uzanan<br />
dopaminerjik yolak şizofrenide negatif ve afektif semptomlar ile ilişkilidir (A). Bu yolaktaki aktivite azlığı<br />
semptomların ortaya çıkmasına neden olur (B).<br />
Mezolimbik dopamin yolağının psikozun pozitif semptomlarından sorumlu tutulmasının<br />
yanı sıra beyinin ödüllendirme sistemi ya da haz merkezini de barındırdığı düşünülmektedir.<br />
Mezolimbik dopamin sisteminin bu yönü madde bağımlılığı ile ilgili<br />
bölümlerde tartışılmıştır. Şizofrenili bir hasta motivasyon ve ilgide azalma yaşıyorsa, anhedoni<br />
ve haz alamama semptomları varsa; sadece mezokortikal dopaminerjik yolak işlevlerinde<br />
değil, mezolimbik yolakta da işlev kaybı bulunmaktadır.<br />
Bu görüş antipsikotiklerle, özellikle klasik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda<br />
negatif semptomların kötüleşmesi ve negatif semptomlara çok benzeyen bir “nörolepsi”<br />
durumu oluşması ile de desteklenmektedir. Prefrontal kortekste D 2 reseptör yoğunluğunun<br />
çok fazla olmaması nedeniyle mezolimbik dopamin sistemi işlevlerinde muhtemel bir<br />
yetersizlik oluşur, bu da anhedoni, madde bağımlılığı gibi semptomlarla ve sosyal etkileşim<br />
eksikliği, motivasyon ve ilgi azlığı gibi negatif semptomlarla kendini gösteren ödüllendirme<br />
mekanizmalarının yetersiz çalışması durumuna neden olacaktır. Belki de<br />
şizofrenide madde bağımlılığı sıklığının fazla olması, özellikle nikotin, hatta stimülanlar<br />
ve diğer bağımlılık yapıcı maddelerin kullanımı kısmen, pozitif semptomları şiddetlendirmek<br />
pahasına, işlevselliği azalmış mezolimbik dopamin haz merkezlerinin uyarılmaya<br />
çalışılması ile açıklanabilir.<br />
276 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şizofreninin Bilişsel, Negatif ve Afektif Semptomlarının Mezokortikal<br />
Dopamin Hipotezi<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
mezokortikal aktivitede azalma=<br />
şizofreninin negatif, bilişsel ve afektif<br />
semptomları<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-29 Şizofreninin negatif, bilişsel ve afektif semptomları için mezokortikal dopamin hipotezi.<br />
Mezokortikal yolakta dopaminerjik aktivite azlığı şizofrenide bilişsel, negatif ve afektif semptomlara neden<br />
olur.<br />
Nigrostriatal dopamin yolağı<br />
Beyindeki diğer önemli dopamin yolağı beyin sapındaki substansia nigradaki dopaminerjik<br />
hücre gövdelerinden çıkıp bazal ganglion ya da striatumdaki aksonlarda sonlanan<br />
nigrostriatal yolaktır (Şekil 9-30). Bu yolak ekstrapiramidal sinir sisteminin bir parçası<br />
olarak motor hareketleri kontrol eder. Bu yolakta dopamin azalması rijidite, akinezi/bradikinezi<br />
(hareketin olmaması ya da yavaşlaması) ve tremor ile karakterize Parkinson hastalığı<br />
gibi hareket bozukluklarının ortaya çıkmasına neden olur. Bazal gangliyonlarda<br />
dopamin eksikliği ise akatizi ve distoniye (özellikle yüz ve boyunda) neden olabilir. Bu<br />
tür hareket bozuklukları bu yolakta dopamin D 2 reseptörlerini bloke eden ilaçlarla taklit<br />
edilebilir. Bu konuya 10. Bölümde kısaca değinilecektir.<br />
Nigrostriatal yolakta dopamin aktivitesinde artışın kore, diskinezi ve tikler gibi çeşitli<br />
hiperkinetik hareket bozukluklarına neden olduğu düşünülür. Bu yolakta dopamin<br />
D 2 reseptörlerinin kronik şekilde bloke edilmesi nöroleptik ile indüklenen tardif diskinezi<br />
diye bilinen hiperkinetik hareket bozukluğuna sebep olabilir. Bu konu da kısaca 10. bölümde<br />
tartışılacaktır. Tedavi edilmeyen şizofreni hastalarında bu yolağın kısmen korunduğu<br />
düşünülmektedir (Şekil 9-30).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
277
Nigrostriatal Yolak<br />
normal<br />
NORMAL<br />
ŞEKİL 9-30 Nigrostriatal dopamin yolağı. Bu yolak<br />
substansia nigradan bazal gangliyonlara ya da<br />
striatuma uzanır. Ekstrapiramidal sinir sisteminin bir<br />
parçasıdır ve motor hareketlerin kontrolünde anahtar<br />
rol oynar. Dopamin azlığında tremor, rijidite ve<br />
akinezi/bradikinezi ile beraber görülen Parkinson<br />
hastalığı ortaya çıkar. Dopamin fazlalığında ise tik ve<br />
diskinezi gibi hiperkinetik hareketler oluşur. Tedavi<br />
edilmeyen şizofreni hastalarında bu yolağın “normal”<br />
çalıştığına inanılmaktadır.<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
Tuberoinfundibuler Yolak<br />
normal<br />
ŞEKİL 9-31 Tuberoinfundibuler dopamin yolağı. Bu<br />
yolak hipotalamustan ön hipfize uzanır ve prolaktin<br />
salgısını kontrol eder. Dopamin prolaktin salgısını<br />
inhibe eder. Tedavi edilmemiş şizofrenide bu yolaktaki<br />
etkinliğin “normal” olduğuna inanılır.<br />
NORMAL<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
Tuberoinfundibuler dopamin yolağı<br />
Hipotalamustan ön hipofize uzanan dopaminerjik nöronlar tuberoinfundibuler dopaminerjik<br />
yolak ismiyle anılır (Şekil 9-31). Normalde bu nöronlar aktiftir ve prolaktin salgısını<br />
baskılar. Doğum yapma sonrası bu nöronların etkinliği azalır ve prolaktin salgısı<br />
artarak anne sütü yapımı uyarılır. Bu nöronların çalışması ilaç ya da lezyonlarla bozulursa<br />
prolaktin seviyeleri yükselerek galaktore (süt salgısı), amenore (ovulasyon ve menstrüel<br />
siklusun bozulması) ve cinsel işlevlerde bozulma gibi diğer sorunlara sebep olabilir.<br />
Bu tür problemlere dopamin D 2 reseptörlerini bloke eden birçok antipsikotik ilaç tedavisi<br />
278 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
sonrası rastlanabilir. Bu konu 10. Bölümde daha ayrıntılı tartışılacaktır. Tedavi edilmemiş<br />
şizofrenide bu yolağın işlevi kısmen korunmuştur (Şekil 9-31)<br />
Talamik dopamin yolağı<br />
Son yıllarda talamusu uyaran bir dopamin yolağının varlığı primatlarda tanımlanmıştır.<br />
Bu yolak periakuaduktal gri cevher, ventral mezensefalon, çeşitli hipotalamik çekirdekler<br />
ve lateral parabrakial çekirdek gibi bir çok alandan kaynaklanır (Şekil 9-24). Yolağın<br />
işlevi hala araştırılmaktadır ancak uyku ve uyanıklık mekanizmaları ile talamustan korteks<br />
ve diğer beyin bölgelerine iletilen bilginin süzülmesinde rol oynadığı düşünülmektedir.<br />
Şizofrenide bu yolağın işlevinin bozulduğuna dair henüz bir kanıt bulunmamaktadır.<br />
Şizofreninde birleşik dopamin hipotezi<br />
Bu bilgilerin tümünü bir araya getirdiğimizde şizofrenide birleşik dopamin hipotezi hastalığın<br />
tüm ana semptomlarını mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik yolaklardaki<br />
bozulma ile açıklamaya çalışırken nigrostriatal, tuberoinfundibuler ve talamik dopaminerjik<br />
yolakların normal çalıştığını öne sürer (Şekil 9-32). Özellikle psikozun pozitif<br />
semptomlarının mezolimbik dopaminerjik sistemin aşırı çalışmasına, negatif, bilişsel ve<br />
afektif semptomların ise mezokortikal dopamin nöronlarında ve bunların prefrontal korteksteki<br />
etki alanlarında aktivite azlığına bağlı olduğu öne sürülmektedir (Şekil 9-32).<br />
Mezolimbik dopaminerjik aktivite azlığı şizofrenide ödül sistemi ile ilgili semptomların<br />
oluşmasına da katkıda bulunur.<br />
Glutamat<br />
Son yıllarda glutamata şizofreni patofizyolojisinde anahtar bir teorik rol yüklenmiştir. Glutamat<br />
şizofreni için geliştirilen tedaviler için yeni bir psikofarmakolojik hedeftir. Şizofrenide<br />
glutamat ile ilgili teorileri, glutamat sistemindeki bir bozukluğun şizofrenide dopamin<br />
sistemini nasıl etkilediğini, glutamat sisteminin nasıl yeni ve önemli bir tedavi hedefi olduğunu<br />
anlayabilmemiz için glutamat iletisinin nasıl kontrol edildiğini gözden geçirmemiz<br />
gerekir. Glutamat merkezi sinir sisteminin ana uyarıcı nörotransmitteridir. Neredeyse tüm<br />
merkezi sinir sistemi (MSS) nöronlarını uyarabildiği için beynin “ana şalteri” olarak da değerlendirilir.<br />
Bu nedenle sentezi, metaboizması, reseptör regülasyonu ve ana yolakları beynin<br />
işlevlerinde kritik öneme sahiptir ve bu konular burada anlatılacaktır.<br />
Glutamat sentezi<br />
Glutamat ya da glutamik asit amino asit yapılı bir nörotransmitterdir. Ağırlıklı olarak nörotransmitter<br />
görevinde değil de protein biosentezi için aminoasit olarak kullanılır. Nörotransmitter<br />
olarak kullanıldığında glial hücrelerde glutaminden sentezlenir. Glial<br />
hücreler glutamaterjik ileti esnasında glutamatı geriye alıp tekrar kullanımına da yardımcı<br />
olurlar. Glutamat önce bu nörotransmitteri depolayan nöronlardan salıverilir, sonra uyarıcı<br />
aminoasit taşıyıcı (EAAT) olarak bilinen geri alım pompaları aracılığı ile komşu glial<br />
hücreler tarafından ortamdan temizlenir (Şekil 9-33A). Presinaptik glutamat nöronu ve<br />
glutamat iletisinin ucundaki postsinaptik alanda da EAAT’ler bulunabilir (şekilde gösterilmemiştir);<br />
fakat bu EAAT’ler glutamat döngüsü ve tekrar kullanımında glialar üzerindeki<br />
EAAT’ler kadar önemli rol oynamamaktadır (Şeki 9-33A). EAAT’ler 4. Bölümde<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
279
Şizofreninin Bütüncül Dopamin Hipotezi<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye Uzanan<br />
Mezokortikal<br />
Yolak<br />
VMPFK’ye<br />
Uzanan<br />
Mezokortikal<br />
Yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibuler<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
FAZLA<br />
AZ<br />
AZ<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
pozitif<br />
semptomlar<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-32 Şizofreninde bütüncül dopamin hipotezi. Şizofrenideki semptomların çoğu dopaminerjik<br />
yolaklardaki bozukluklarla açıklanabilir; mezolimbik yolakta aşırı aktivite (pozitif semptomlar), mezokortikal<br />
yolağın dorsolateral prefrontal kortekse (DLPFK) uzanan kısmında aktivite azlığı (bilişsel ve negatif<br />
semptomlar), mezokortikal yolağın ventromedial prefrontal kortekse (VMPFK) uzanan kısmında<br />
aktivite azlığı (afektif ve negatif semptomlar). Nigrostriatal ve tuberoinfundibuler yolağın, antipsikotik<br />
kullanımından etkilenseler de, tedavi edilmemiş şizofreni hastalarında “normal” işlev gördüğüne inanılır.<br />
tartışılmış ve Şekil 4-11’de gösterilmişti. EAAT alt tipleri ise 1’den 5’e kadar Tablo 4-2’de<br />
listelenmişti.<br />
Sonraki basamakta glutamat glia hücrelerinin içerisinde glutamin sentetaz enzimi ile<br />
glutamine dönüştürülür (Şekil 9-33B, 3 numaralı ok). Glutamin özel nötral aminoasit taşıyıcısı<br />
(Şekil 9-33C, glial SNAT ve 4 nolu ok) olarak bilinen bir pompa ya da taşıyıcı aracılı<br />
geriye taşıma ile glial hücrelerden salıverilir. Glutamin glial alanin-serin-sistein<br />
taşıyıcısı ya da ASC-T (şekilde gösterilmemiştir) olarak bilinen ikinci bir sistemle daha<br />
glial hücre dışına taşınabilir. Glial SNAT ve ASC-T’ler içeri doğru çalıştıklarında glutamin<br />
ve diğer aminoasitleri glia hücresine taşırlar. Burada taşıyıcılar tersine çalışmaktadır,<br />
dolayısıyla glutamin glia hücresi dışına çıkıp farklı bir tür içeri doğru çalışan nöronal<br />
SNAT aracılığıyla da nöronun içerisine girer (Şekil 9-33D’de ok 6). Daha sonra glutamat<br />
veziküler glutamat taşıyıcısı (vGluT, Şekil 9-33D’de ok 7) ile nöronal ileti için kullanılmak<br />
üzere depolanacağı sinaptik veziküllere taşınır. Bu taşıyıcılardan 4. Bölümde bah-<br />
280 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Glutamat Tekrar Kullanılır ve Yenilenir: Bölüm 1<br />
glia hücresi<br />
glutamat<br />
GLU (glutamat)<br />
EAAT<br />
ŞEKİL 9-33A Glutamat tekrar kullanılır ve yenilenir, bölüm 1. Glutamat presinaptik nörondan (1)<br />
salıverildikten sonra EAAT ya da uyarıcı aminoasit taşıyıcı ile glial hücrelere taşınır (2).<br />
Glutamat Tekrar Kullanılır ve Yenilenir: Bölüm 2<br />
glia hücresi<br />
glutamin<br />
glutamin<br />
sentetaz<br />
glutamat<br />
ŞEKİL 9-33B Glutamat tekrar kullanılır ve yenilenir, bölüm 2. Glutamat glia hücresi içerisine girdikten<br />
sonra glutamin sentetaz enzimi ile glutamine yıkılır (3).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
281
Glutamat Tekrar Kullanılır ve Yenilenir: Bölüm 3<br />
glutamin<br />
SNAT<br />
tersine<br />
SNAT<br />
glia hücresi<br />
glutamin<br />
ŞEKİL 9-33C Glutamat tekrar kullanılır ve yenilenir, bölüm 3. Glutamin bir tersine taşınma süreci<br />
içerisinde özel nötral aminoasit taşıyıcısı (glial SNAT) ile glial hücrelerden salıverilir (4) ve glutamat<br />
nöronlarındaki SNAT’lar tarafından tutulur (5).<br />
Glutamat Tekrar Kullanılır ve Yenilenir: Bölüm 4<br />
glutamin<br />
glutaminaz<br />
glutamat<br />
glia hücresi<br />
vGluT<br />
ŞEKİL 9-33D Glutamat tekrar kullanılır ve yenilenir, bölüm 4. Glutamin presinaptik glutamat nöronda<br />
glutaminaz enzimi tarafından glutamata dönüştürülür (6) ve daha sonra kullanılmak üzere veziküler<br />
glutamat taşıyıcısı (vGluT) tarafından sinaptik veziküllere taşınır.<br />
282 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
sedilmiş ve Şekil 4-11’de gösterilmişti; taşıyıcının alt tipleri ise Tablo 4-3’te sıralanmıştı.<br />
Salıverilen glutamatın etkileri diğer nörotransmitter sistemlerinde olduğu gibi enzimatik<br />
olarak sonlandırılamaz. Nöron ya da glialarda bulunan EAAT’ler tarafından geri alınır<br />
ve tüm döngü baştan başlar (Şekil 9-33A’dan D’ye kadar).<br />
Glutamat kotransmitterleri glisin ve D-serinin sentezi<br />
Glutamat sistemleri ilginçtir, çünkü glutamatın ana reseptörlerinden birisinin işlevselliği<br />
için glutamatın yanında bir ko-transmittere ihtiyaç duyar. Bu reseptör, aşağıda açıklandığı<br />
gibi, NMDA reseptörü, ko-transmitter ise bir aminoasit olan glisin (Şekili 9-34), ya da glisinle<br />
yakından ilişkili olan D-serindir (Şekil 9-35).<br />
NMDA Reseptör Kotransmitteri Glisinin Sentezi<br />
glisin<br />
nöronu<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
L-serin<br />
L-SERT-T<br />
glia hücresi<br />
SHMT<br />
GLY-T1<br />
SNAT<br />
glisin<br />
glisin<br />
GLY-T2<br />
glutamat<br />
tersine çalışan<br />
GLY-T1<br />
(salıverilme)<br />
GLY-T1<br />
(geri alım)<br />
NMDA reseptörleri<br />
ŞEKİL 9-34 NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptör ko-transmitteri glisinin sentezi. Glutamatın NMDA reseptörleri<br />
üzerindeki etkisi kısmen glisin ya da d-serin gibi bir ko-transmitterin bulunmasına bağlıdır.<br />
Glisin doğrudan diyetteki aminoasitlerden alınıp glisin taşıyıcı (Gly-T1) ya da özel nötral aminoasit taşıyıcı<br />
(SNAT) aracılığı ile glial hücrelere taşınır. Glisin ayrıca hem glisin nöronlarında hem de glial hücrelerde<br />
üretilebilir. Glisin nöronları glutamat sinapslarındaki glisinin sadece küçük bir miktarını temin eder. Çünkü<br />
glisin nöronlarından salıverilen glisinin çoğu sadece glisin sinapslarında kullanılır ve daha glutamaterjik<br />
sinapslara yayılmaya fırsat bulamadan glisin 2 taşıyıcıları (Gly-T2) ile presinaptik glisin nöronuna geri alınır.<br />
Glutamat sinapslarında glial hücreler tarafından üretilen glisin daha büyük rol oynar. Aminoasit L-serin glial<br />
hücrelere L-serin taşıyıcı (L-SER-T) tarafından alınır ve serin hidroksi metil transferaz (SHMT) tarafından<br />
glisine dönüştürülür. Glisin glutamat sinapslarına glial hücrelerden glisin 1 taşıyıcı (Gly-T1) tarafından<br />
tersine taşıma yolu ile salıverilir. Hücre dışındaki glisin glial hücrelere Gly-T1 geri alım pompası tarafından<br />
geri taşınır.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
283
NMDA Reseptör Kotransmitteri Serinin Sentezi<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
GLY-T1<br />
SHMT<br />
SNAT<br />
rasemaz<br />
L-SER-T<br />
DAO<br />
OH-pirüvat<br />
glutamat<br />
D-serin<br />
L-serin<br />
tersine çalışan<br />
glial D-SER-T<br />
(salıverilme)<br />
glial D-SER-T<br />
(geri alım)<br />
glisin<br />
ŞEKİL 9-35 NMDA reseptör ko-transmitteri D-serinin sentezi. Glutamat NMDA reseptörleri üzerinde<br />
bazı etkileri oluşturmak için reseptör bölgesinde glisin ya da D-serin gibi bir ko-transmitterin varlığına ihtiyaç<br />
duyar. Glial hücrelerdeki serin rasemaz L-serini D-serine dönüştürür ve glutamaterjik sinapsa glial D-serin<br />
taşıyıcı (glial D-SER-T) ile tersine taşıma yoluyle salıverilir. Glial hücrelerde L-serin varlığı ya L-serin taşıyıcı<br />
(L-SER-T) ile taşınmasına ya da glisinin serin hidroksi metil transferaz (SHMT) tarafından L-serine<br />
dönüştürülmesine bağlıdır. D-serin sinapsa salıverildikten sonra glial hücreye D-SER-T adı verilen bir<br />
geri alım pompasıyla geri taşınır. Glial hücre içindeki fazla D-serin D-aminoasit oksidaz (DAO) tarafından<br />
yıkılarak hidroksi pirüvata (OH-pirüvat) dönüştürülür.<br />
Glisinin glutamat nöronları tarafından üretilmediği bilinmektedir; bu nedenle glutamat<br />
nöronları NMDA reseptörleri için gereken glisini ya glisin nöronlarından ya da glial<br />
hücrelerden alırlar (Şekil 9-34). Glisin nöronları glisin salıverir ancak bu glisinin glutamat<br />
sinapslarına katkısı çok azdır. Çünkü salıverilen glisin yayılmaya fırsat bulamadan tip<br />
2 glisin taşıyıcıları (Gly-T2) ile nöronlara geri alınır (Şekil 9-34). Bu nedenle glutamat sinapslarında<br />
bulunan glisinin çoğunun kaynağının komşu glia hücreleri olduğu düşünülür.<br />
Glisin glial hücrelere hücre dışı alandan ya da kan dolaşımından tip 1 glisin taşıyıcıları<br />
(Gly-T1) ile alınır (Şekil 9-34). Glisin glia hücrelerine glial SNAT ile de alınabilir. Glisin<br />
sinaptik vezüküllerde depolanmaz; ancak aşağıda da öğreneceğimiz gibi, ona eşlik<br />
eden (yardımcı) nörotransmitteri D-serin glial hücrelerde bir çeşit sinaptik vezikül içerisinde<br />
depolanır. Glia sitoplazmasındaki glisin bir şekilde sinapslara salıverilmek üzere<br />
284 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
hazırda bekler ve tersine çalışan Gly-T1 taşıyıcısı üzerinden glutamaterjik sinapsa salıverilir<br />
(Şekil 9-34). Dışarı çıkan glisin tekrar glia hücresine, geri alım pompası olarak<br />
görev yapan ve sinaptik glisinin etkisini sonlandıran ana mekanizma olan içeriye yönelmiş<br />
Gly-T1 ile taşınır (Şekil 9-34). Sonraki bölümde tartışacağımız yeni şizofreni tedavilerinden<br />
bir kısmı glisinin etkisini artırarak glutamatın NMDA reseptörleri üzerindeki<br />
etkinliğini artırırlar. Halen test aşamasında olan bu ilaçlar ana glisin taşıyıcısı Gly-T1’in<br />
inhibitörleridir.<br />
Glisin diyet, kan dolaşımı, hücredışı alan yoluyla edinilen ve L-serin taşıyıcısı (SER-<br />
T) tarafından glial hücrelere alınan L-serin isimli aminoasitten, glial bir enzim olan serin<br />
hidroksi metil transferaz (SHMT) aracılığıyla da sentezlenebilir (Şekil 9-34). Bu enzim<br />
hem L-serini glisine hem de glisini L-serine çevirebilir.<br />
Ko-transmitter d-serin nasıl oluşur? D-serin bir D-aminoasit olduğu için sıra dışıdır.<br />
Çünkü bilinen 20 esansiyel aminoasidin tümü L aminoasitir. Buna D-serinin aynadaki<br />
yansıması olan L-serin de dahildir. D-serin NMDA reseptörleri üzerindeki glisin bölgesine<br />
yüksek afinite ile bağlanır. Glial hücreler sıradan L-serini nörotransmitter D-serine<br />
çevirebilen ve bu dönüşümü iki yönlü yapabilen D-serin rasemaz isimli bir enzim barındırırlar<br />
(Şekil 9-35). Bu sayede D-serin hem glisinden hem de L-serinden köken alabilir.<br />
Bunların her ikisi de kendilerine ait taşıyıcılarla glia hücresine girerler, glisin SHMT<br />
ile L-serine, L-serin de D-serin rasemaz ile D-serine dönüştürülür (Şekil 9-35). İlginç bir<br />
şekilde, D-serin, NMDA reseptörü içeren glutamat sinapslarına tersine çalışan glial D-<br />
serin taşıyıcı (D-SER-T) ile taşınmak üzere bir çeşit vezikül içerisinde glia hücrelerinde<br />
depolanabilmektedir. D-serinin etkileri sadece içe doğru işleyen glial D-SER-T ile geri<br />
alınmak suretiyle değil, D-serini hidroksipirüvata çeviren D-aminoasit oksidaz (DAO)<br />
aracılığı ile de ortadan kaldırılabilir (Şekil 9-35). Beyin tarafından üretilen ve tabi ki D-<br />
aminoasit oksidaz aktivatörü (DAOA) olarak bilinen bir DAO aktivatörü madde aşağıda<br />
tartışılmıştır. DAOA’yı yapan gen, ileride şizofreninin nörogelişimsel hipotezinde de<br />
açıklandığı gibi, şizofreninin genetik temellerine katkıda bulunan en önemli düzenleyici<br />
genlerden biridir.<br />
Glutamat reseptörleri<br />
Nöronal presinaptik geri alım pompası (uyarıcı nörotransmitter taşıyıcı, EAAT) ve glutamatı<br />
sinaptik veziküllere taşıyan veziküler taşıyıcı (vGluT) içeren birkaç tip glutamat<br />
reseptörü vardır (Şekil 9-36 ve Tablo 9-11). Şekilde hem presinaptik hem de postsinaptik<br />
nöronda gösterilmiş olan metabotropik glutamat reseptörleridir (Şekil 9-36). Metabotropik<br />
glutamat reseptörleri G proteine kenetlidir. G proteine kenetli reseptörler 4.<br />
Bölüm’de tartışılmıştır.<br />
Üç farklı gruba ayrılan en az 8 metabotropik glutamat reseptörü bulunmaktadır (Tablo<br />
9-11). Araştırmalar grup II ve III metabotropik reseptörlerin presinaptik yerleşimli olduğunu<br />
ve glutamat salıverilmesini engellemek için otoreseptör görevi yaptığını göstermiştir<br />
(Şekil 9-37). Bu presinaptik otoreseptörlerin agonistleri glutamat salıverilmesini<br />
azaltırlar ve aşağıda açıklandığı gibi potansiyel antikonvülzan, duygu durumu düzenleyici<br />
ve glutamat eksitotoksisitesine karşı koruyucu etkiye sahiptir. Grup I metabotropik<br />
glutamat reseptörleri ağırlıklı olarak postsinaptik yerleşimlidir. Burada uyarıcı glutamaterjik<br />
sinir iletiminde ligant bağımlı iyon kanallarını hızlandırmak ve kuvvetlendirmek<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
285
Glutamat Reseptörleri<br />
vGlu-T<br />
presinaptik<br />
metabotroik<br />
reseptör<br />
EAAT<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
AMPA<br />
reseptörü<br />
kainat<br />
reseptörü postsinaptik<br />
metabotropik<br />
reseptör<br />
ŞEKİL 9-36 Glutamat reseptörleri. Burada glutamat iletisini düzenleyen reseptörler görülmektedir. Uyarıcı<br />
amino asit taşıyıcı (EAAT) presinaptik uçta bulunmaktadır ve fazla glutamatı sinaps dışına taşımakla<br />
görevlidir. Veziküler glutamat taşıyıcı (v-Glu-T) glutamatı kullanılana dek depolanacağı veziküllerin içerisine<br />
taşır. G proteine kenetli metabotropik glutamat reseptörleri hem presinaptik hem de post sinaptik yerleşimli<br />
olabilir. Postsinaptik glutamat resptörlerinin üç türü iyon kanalları ile kenetlidir ve ligant bağımlı iyon<br />
kanalları olarak bilinirler. Bunlar kendilerine bağlanan agonistlerin adıyla anılırlar: N-metil-D-aspartat<br />
(NMDA) reseptörleri, alfa amino-3-hiroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA) reseptörleri ve kainat<br />
reseptörleri.<br />
için diğer postsinaptik glutamat reseptörleri ile etkileşim halinde oldukları var sayılır<br />
(Şekil 9-36, ayrıca Şekil 5-43A, B ve C).<br />
NMDA, AMPA (alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionik asid) ve kainat<br />
reseptörleri kendilerine seçici olarak bağlanan agonistlere göre adlandırılmışlardır ve<br />
tümü ligant bağımlı iyon kanalı reseptörleri ailesinin üyelesidir (Şekil 9-36 ve Tablo 9-<br />
11). Bu ligant bağımlı iyon kanalları iyonotropik reseptörler ya da iyon kanal ilişkili reseptörler<br />
olarak da bilinir (5. Bölümde tartışılmıştır, Şekil 5-24, 5-25, 5-43A, B ve C).<br />
Tümü postsinaptik olma eğilimindedir ve glutamat tarafından başlatılan uyarıcı postsinaptik<br />
iletimi modüle etmek için birlikte çalışırlar. Özellikle AMPA ve kainat reseptörleri,<br />
sodyumun nöron içerisine girmesine izin vererek nöronu depolarize eder ve hızlı uyarıcı<br />
286 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 9-11 Glutamat reseptör tipleri<br />
Metabotropik<br />
Grup I mGLuR1<br />
mGLuR5<br />
Grup II mGLuR2<br />
mGLuR3<br />
Grup III mGLuR4<br />
mGLuR6<br />
mGLuR7<br />
mGLuR8<br />
İyonotropik (ligand-kapılı iyon kanalları; iyon kanalı bağlı reseptörler)<br />
İşlevsel sınıf gen ailesi agonistler antagonistler<br />
AMPA GluR1 glutamat<br />
GluR2<br />
AMPA<br />
GluR3<br />
kainat<br />
GluR4<br />
Kainat GluR5 glutamat<br />
GluR6<br />
kainat<br />
GluR7<br />
KA1<br />
KA2<br />
NMDA NR1 glutamat<br />
NR2A<br />
aspartat<br />
NR2B NMDA MK801<br />
NR2C<br />
ketamin<br />
NR2D<br />
fensiklidin (PCP)<br />
iletiyi kontrol eder (Şekil 5-25 ve 5-43’e bakınız). NMDA reseptörleri normalde istirahat<br />
halinde kalsiyum kanalını tıkamış bulunan magnezyum nedeniyle bloke haldedir (Şekil<br />
5-24 ve 5-43). NMDA reseptörleri bir tür “rastlantı detektörü” gibi çalışır. Glutamat iletisi<br />
sırasında kalsiyumun nöron içerisine girip postsinaptik etki oluşturması için üç şeyin<br />
birden olması gerekir: Glutamatın NMDA reseptöründeki yerine bağlanması, glisin ya<br />
da d-serinin NMDA üzerindeki yerine bağlanması ve depolarizasyon olup magnezyum<br />
bloğunun kalkması (Şekil 5-25 ve 5-43). Bu bölümde ileride açıklanacağı gibi, NMDA<br />
reseptörlerinin bazı önemli sinyalleri uzun süreli potansiyalizasyon (LTP) ve sinaptik<br />
plastisitede ve eksitotoksisitede NMDA kalsiyum kanalları açıldığında etkinleşir.<br />
Beyindeki ana glutamat yolakları ve şizofrenide NMDA reseptör<br />
hipofonksiyonu teorisi<br />
Glutamat beyinde neredeyse tüm nöronları uyarma yeteneğine sahip yaygın bir nörotransmitterdir.<br />
Bu nedenle bazen “ana şalter” olarak adlandırılır. Ancak psikofarmakoljik<br />
açıdan önemli ve özellikle de şizofreni patofizyolojisinde rol oynayan çeşitli glutamaterjik<br />
yolaklar bulunmaktadır (Şekil 9-38). Bu beş yolak prefrontal korteksteki glutamaterjik<br />
piramidal nöronlarla ilişkilidir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
287
m glu R tipi<br />
presinaptik<br />
otoreseptör<br />
m glu R tipi<br />
presinaptik<br />
otoreseptör<br />
ŞEKİL 9-37A ve B Metabotropik glutamat otoreseptörleri. Grup II ve III metabotropik glutamat<br />
reseptörleri presinaptik oto reeptörler olarak bulunur ve glutamat salıverilmesini kontrol ederler. Glutamat<br />
sinapsta yapıldığında (A) otoreseptöre bağlanmaya ve glutamat salıverilmesini baskılamaya hazırdır (B).<br />
Korteks-beyin sapı glutamat yolakları ve şizofrenide NMDA reseptör<br />
hipofonksiyonu teorisi<br />
Çok önemli bir glutamaterjik yolak çoğunlukla 5. katmanda bulunan (Şekil 7-22’ye bakınız)<br />
kortikal piramidal nöronlardan beyin sapındaki nörotransmitter merkezlerine, serotonin<br />
için rapheye, dopamin için ventral tegnmental alana (VTA) ve substansia nigraya,<br />
288 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ana Glutamat Yolakları<br />
striatum<br />
Nukleus<br />
akumbens<br />
talamus<br />
Beyin sapı<br />
nörotransmitter<br />
merkezleri<br />
ŞEKİL 9-38 Beyindeki beş ana glutamat yolağı. Glutamat teorik olarak beyindeki tüm nöronlar üzerine<br />
etkili olsa da özellikle şizofreni ile ilgili olan beş ana glutamat yolağı vardır. (a) Korteks-beyin sapı<br />
glutamat projeksiyonu prefrontal korteksteki kortikal piramidal nöronlardan beyin sapı nörotransmitter<br />
merkezlerine (raphe, lokus seruleus, ventral tegmental alan, substantia nigra) uzanan ve nörotransmitter<br />
salıverilmesini kontrol eden inici bir yolaktır. (b) Diğer bir inici glutamaterjik yolak prefrontal korteksten<br />
striatuma (kortiko-striatal glutamat yolağı) ve nükleus akumbense (kortiko-akumbens glutamat yolağı)<br />
uzanır ve kotriko-striatal-talamik döngünün “kortiko-striatal” bölümünü oluşturur. (c) Talamo-kortikal<br />
glutamat yolakları talamustan çıkar ve korteksteki piramidal nöronları inerve eder. (d) kortiko-talamik<br />
glutamat yolakları ise prefrontal korteksten talamusa iner. (e) Intrakortikal piramidal nöronlar birbirleriyle<br />
glutamat aracılığı ile haberleşirler. Bu yolaklar kortiko-kortikal glutamaterjik yolaklar olarak bilinir.<br />
norepinefrin için lokus seruleusa uzanır (Şekil 9-38’deki yolak a). Bu yolak korteks-beyin<br />
sapı-glutamat projeksiyonudur ve nörotransmitter salıverilmesinin ana düzenleyicisidir.<br />
Özellikle bu inici korteks-beyin sapı-glutamat yolağı normalde mezolimbik dopaminerjik<br />
yolak üzerinde bir fren görevi yapar. Bu görevi VTA’daki baskılayıcı GABA aranöronlar<br />
üzerinden dopaminerjik nöronlarla haberleşerek yapar (Şekil 9-39A). Normalde<br />
bu durum mezolimbik yolakta dopamin salıverilmesi üzerinde tonik bir baskılama meydana<br />
getirir (Şekil 9-39A).<br />
Günümüzde şizofreni için önde gelen hipotezlerden biri bu yolaktaki NMDA reseptörlerini<br />
ilgilendirir. Şizofrenide NMDA işlevinde azalma hipotezi, NMDA reseptör antagonisti<br />
fensiklidin (PCP) ile bu reseptörlerin işlevi normal insanlarda engellendiğinde<br />
şizofreninin pozitif semptomlarına çok benzeyen, halüsünasyon ve delüzyonu da içeren<br />
psikotik bir durum oluştuğuna dair gözlemlerden kaynaklanmıştır. NMDA reseptör antagonisti<br />
ketamin de normal bireylerde daha hafif olmakla beraber şizofreni benzeri psikoz<br />
oluşturur.<br />
Bu gözlemler korteks-beyin sapı-glutamat yolağının tedavi edilmemiş şizofrenide<br />
düşük aktivitede olacağını ve bu nedenle mezolimbik dopamin nöronları üzerindeki tonik<br />
baskılama görevini yapamayacağını akla getirmiştir. Bu durum mezolimbik dopaminin<br />
aşırı çalışması ile sonuçlanır (Şekil 9-39B).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
289
Mezolimbik Dopaminerjik<br />
Yolağın NMDA Reseptörleri ile<br />
Kontol edimesi:<br />
Tonik İnhibisyon<br />
Korteks-Beyin sapı<br />
Projeksiyonlarında NMDA<br />
Reseptör İşevinde Azalma:<br />
Mezolimbik Dopamin<br />
Yolağında Aktivite Artışı<br />
normal<br />
FAZLA<br />
DA<br />
nöron<br />
GABA<br />
nöron<br />
GLU<br />
nöron<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
pozitif<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-39A ve B şizofreninin pozitif semptomlarının NMDA reseptör hipofonksiyonu hipotezi. (A)<br />
korteks-beyin sapı glutamat nöronları mezolimbik dopaminerjik yolakla VTA içerisinde GABA erjik ara<br />
nöronlar aracığı ile haberleşir. Uyarıcı glutamat aranöron üzerindeki NMDA reseptörlerine bağlanır ve<br />
GABA salıverilmesine neden olur, GABA mezolimbik dopaminerjik sistemden dopamin salıverilmesini<br />
baskılar; dolayısıyla inen glutamaterjik yolak mezolimbik dopamin yolağı üzerine bir fren vazifesi görür. (B)<br />
Korteks-beyin sapı glutamat nöronlarının uzandığı yerlerde NMDA reseptörleri hipoaktif ise mezolimbik<br />
dopamin üzerindeki tonik baskı ortadan kalkacak, bu yolakta hiperaktivite oluşacaktır. Bu psikozun pozitif<br />
semptomları ile ilişkili olduğu düşünülen mezolimbik dopaminerjik hiperaktivitenin teorik temelidir.<br />
Sonuç olarak Şekil 9-25B ve 9-26’da gösterilen şizofreninin pozitif semptomlarının<br />
mezolimbik dopamin hipotezi, Şekil 9-39B’de gösterilen NMDA reseptör hipofonksiyounu<br />
teorisi ile açıklanabilir. Yani şizofrenide pozitif semptomları oluşturan mezolimbik<br />
dopaminerjik aktivite artışı Şekil 9-39B’de gösterildiği gibi korteks-beyin sapı<br />
glutamat projeksiyonlarında NMDA reseptör aktivasyon azlığının sonucu olabilir.<br />
NMDA aktivite azlığı hipotezini bu denli çekici kılan şey fensiklidinin amfetaminin<br />
yaptığı gibi sadece pozitif semptomları değil, negatif, bilişsel ve afektif semptomları da<br />
taklit etmesidir. Fensiklidin alan normal insanlar sadece halüsinasyon ve delüzyon gibi pozitif<br />
semptomları değil, afektif küntleşme gibi afektif semptomları, sosyal çekilme gibi negatif<br />
semptomları ve yürütücü işlevlerde bozulma gibi bilişsel semptomları da<br />
deneyimlerler. Bu tür klinik gözlemler mezokortikal dopaminerjik yolağı kontrol eden<br />
korteks-beyin sapı-glutamat projeksiyonlarındaki NMDA reseptörlerinin şizofrenide normalden<br />
daha az aktif olduğunu düşündürmektedir.<br />
290 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Mezokortikal Dopaminerjik<br />
Yolakların NMDA Reseptörleri<br />
ile Kontol edimesi:<br />
Tonik Uyarılma<br />
Korteks-Beyin kökü Projeksiyonlarında<br />
NMDA Reseptör İşlevinde Azalma:<br />
Mezokortikal Dopamin Yolağında<br />
Aktivite Azalması<br />
normal<br />
AZ<br />
Glu<br />
nöron<br />
DA<br />
nöron<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-40A ve B Şizofreninin negatif, bilişsel ve afektif semptomlarının NMDA reseptör<br />
hipofonksiyonu hipotezi. (A) Korteks-beyin sapı glutamat projeksiyonu mezokortikal dopaminerjik yolakla<br />
VTA içerisinde doğrudan haberleşir ve normalde tonik bir uyarıya sebep olur. (B) Eğer korteks-beyin sapı<br />
glutamat projeksiyonlarındaki NMDA reseptörleri hipoaktif ise tonik aktivite kaybolur ve mezokortikal<br />
dopamin yolağı hipoaktif hale gelir.<br />
Bu durum nasıl açıklanabilir? Normalde bu inen korteks-beyin sapı glutamat nöronları<br />
mezokortikal dopaminerjik nöronların çalışmasını arttırıcı etki yapar. Korteks-beyin<br />
sapı glutamat nöronları kortekse uzanan ve mezokortikal dopamin nöronları adını alan<br />
VTA’daki dopaminerjik nöronlarla doğrudan sinaps yapar (Şekil 9-40A). Bu durum korteks-beyin<br />
sapı glutamat nöronlarının Şekil 9-39A’da gösterilen mezolimbik dopamin nöronlarını<br />
aracı GABA nöronları üzerinden kontrol etmesinden farklıdır. Korteks-beyin<br />
sapı glutamat nöronları normalde mezokortikal dopaminerjik nöronların etkinliğini artırmakta<br />
ve onları tonik olarak uyarmaktadır (Şekil 9-40A).<br />
Bu nöronal aktivitenin sonucu olarak korteks-beyin sapı glutamat nöronlarının mezokortikal<br />
dopaminerjik nöronlarla sinaps yaptığı noktada NMDA reseptör aktivitesinde<br />
azalma olursa dopaminerjik nöronlar uyarıcı kaynaklarından mahrum kalıp hipoaktif hale<br />
gelirler (Şekil 9-40B). Bu durum varsayımsal olarak mezokortikal nöronların neden hipoaktif<br />
olduğunu ve bunun bilişsel, negatif ve afektif semptomlarla ilişkisini açıklamaktadır<br />
(Şekil 9-27B, 9-28B ve 9-29).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
291
Kortiko-striatal glutamat yolakları<br />
Piramidal nöronlardan striatuma uzanan glutameterjik çıktılardan kaynak alan ikinci bir inen<br />
yolak Şekil 9-38’de yolak b olarak gösterilmiştir. Bu yolak, tek başına striatuma uzanan kortiko-striatal<br />
glutamat yolağı olarak ya da ventral striatumun özgül bir bölgesi olan nükleus<br />
akumbense uzanan kortiko-akumbens glutamat yolağı olarak bilinir. Her iki durumda da bu<br />
yolak, serebral korteksin 5. katmanında yer alan piramidal nöronlardan kaynaklanır (Şekil 7-<br />
22). Bu kortiko-striatal yolak, beyinin davranışsal ve işlevsel çıktılarında motor rol oynayan<br />
kortiko-striato-talamo-kortikal (KSTK) döngülerin ilk dalıdır. KSTK döngüleri, kitabın 7.<br />
bölümünde tartışılmış; Şekil 7-16’dan 7-21’e kadar gösterilmiştir.<br />
Normalde striatuma uzanan kortiko-striatal glutamaterjik nöronlar striatumdaki GABAerjik<br />
nöronlarda sonlanırlar (Şekil 9-41A, numara 1). Bu GABAerjik nöronlar daha sonra talamusa<br />
uzanır (Şekil 9-41A, numara 1). Talamustaki GABAerjik nöronlar, bir tür “duyusal<br />
filtre” oluşturmak suretiyle, talamustan geçip kortekse giden kortikal bilgi işleme süreçlerinde<br />
karışıklık veya yük oluşturabilecek aşırı duyusal trafiği önlemiş olur (Şekil-9-41A’da ok 3).<br />
Dopamin, KSTK döngüsünde, talamusa projeksiyon yapan GABAerjik nöronları baskılayarak,<br />
talamik filtrenin etkinliğini azaltmaktadır (Şekil 9-41B). Dopaminin bu etkisi,<br />
striatuma giden kortiko-striatal glutamat uzantılarından kaynaklanan uyarıcı girdilerin etkisine<br />
zıt yöndedir (Şekil 9-41A ve B).<br />
Talamo-kortikal glutamat yolakları<br />
Glutamatın çıkan yolaklarından biri, talamustan başlayarak piramidal nöronları inerve eden<br />
ve talamo-kortikal yolak olarak bilinen yolaktır (Şekil 9-38’de yolak c). Adından da anlaşılacağı<br />
gibi, bu yolak, KSTK döngüsünün talamustan kortekse çıkan dalını oluşturmakta (bakınız<br />
7-16’dan 7-21’e kadar olan şekiller) ve sadece “kortikal motoru” oluşturan orijinal<br />
piramidal nöronlara, KSTK döngüsünde gerçekleşen bilgi işleme sürecine ilişkin geri bildirim<br />
sağlamakla kalmayıp (bakınız Şekil 9-41A’da 3 numara), aynı zamanda korteks boyunca<br />
diğer piramidal nöronlara ve bunların KSTK döngülerine dağılan girdisini de sağlamaktadır<br />
(bakınız Şekil 9-41C’de 3 numaralı ok). Düzgün şekilde işlev gören bir talamik filtre, talamustan<br />
kortekse aşırı miktarda duyusal girdi ulaşmasını önleyerek, bilgi işleme sürecinin<br />
düzenli bir biçimde gerçekleştirilebilmesini sağlamaktadır (Şekil 9-41C).<br />
Peki, NMDA reseptörlerinin hipofonksiyonu KSTK döngüsündeki bilgi işleme sürecini<br />
nasıl etkilemektedir? Birinci durumda, inen korteks-beyin sapı glutamat yolaklarının<br />
ventral tegmental alanda NMDA reseptörlerinin azalması durumunda, mesolimbik dopaminerjik<br />
aktivitede aşırı artış meydana gelmekte, buna bağlı olarak Şekil 9-41D’de gösterildiği<br />
ve aşağıda açıklandığı gibi, psikozun pozitif semptomları ortaya çıkmaktadır. Bu<br />
durumun KSTK döngüsü üzerindeki etkisi Şekil 9-41’de gösterilmiştir: Dopaminerjik<br />
aktivite artışı, talamik filtrelemeyi azaltmak suretiyle talamusa aşırı miktarda duyusal girdinin<br />
ulaşmasına izin vermekte, böylelikle, bu girdilerin, çıkan talamo-kortikal nöronlar<br />
aracılığıyla da korteks tarafından alınmasına neden olmaktadır.<br />
Bu da yetmezmiş gibi, inen korteks-beyin sapı-glutamat yolaklarındaki NMDA reseptörlerinde<br />
işlev azalmasına da rastlanır (Şekil 9-41E). Nihayetinde, talamik filtreyi oluşturan<br />
GABAerjik nöronlar üzerindeki uyarıcı etkisi azalır. Mezolimbik nöronlardan kaynaklanan<br />
aşırı dopamin etkisi ile talamik filtrenin bozulmasının etkisi birleşince, kortekse aşırı miktarda<br />
ve karmakarışık bir şekilde bilgi sızmaya başlar. Bu durum, kortikal düzeyde kendini halüsinasyonlar<br />
olarak gösterebileceği gibi, aynı zamanda şizofreninin bilişsel, afektif ve diğer<br />
kortikal semptomlarının ve negatif semptomlarının da nedeni olabilir (Şekil 9-41E).<br />
Kortiko-talamik glutamat yolakları<br />
İnen glutamaterjik yolakların üçüncüsü büyük oranda korteksin 6. katmanındaki nöronlardan<br />
kaynaklanan (Şekil 7-22), talamusa doğru uzanarak, buraya duyusal ya da diğer tür-<br />
292 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
KSTK Döngüsü Talamik<br />
Duyusal Bir Filtre Oluşturur<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
GLU<br />
nöron<br />
nukleus<br />
akumbens<br />
GABA<br />
nöron<br />
talamus<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
talamik<br />
duyusal filtre<br />
ŞEKİL 9-41A Kortiko-striato-talamo-kortikal döngü talamik duyusal bir filtre oluşturur. Piramidal<br />
glutamaterjik nöronlar prefrontal korteksten striatuma iner (1), buradaki gama aminobutrik asit (GABA)<br />
nöronlarında sonlanır (2) GABAerjik nöronlar talamusa uzanır. Talamustaki GABA salıverilmesi, bir tür<br />
duyusal filtre oluşturarak talamustan geçen aşırı miktardaki duyusal bilginin kortekse ulaşmasını önler,<br />
orijinal kortikal piramidal nöronlara geri projekte olan talamo-kortikal glutamaterjik nöronlar bir geri bildirim<br />
mekanizması oluşturur (3).<br />
lerdeki girdileri sağladığı düşünülen kortiko-talamik yolaktır (Şekil 9-38’de yolak d). Bu<br />
yolak, Şekil 9-41C, D ve E’de glutamaterjik nöronlar aracılığıyla talamusa gelen bir kısım<br />
duyusal girdi ile temsil edilmektedir. Bu düzeydeki NMDA reseptör işlevinde azalma,<br />
doğrudan talamik filtrede aşırı duyusal yüklenme ve kortikal glutamaterjik girdilerde bozukluk<br />
oluşturup kortekse ulaşan bilgide karmaşaya yol açabilir (Şekil 9-41E).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
293
Dopamin Talamik<br />
Filtreyi Bozar<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
GLU<br />
nöron<br />
nukleus<br />
akumbens<br />
VTA<br />
GABA<br />
nöron<br />
DA<br />
nöron<br />
talamus<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
talamik<br />
duyusal filtre<br />
ŞEKİL 9-41B Dopamin talamik filtrenin etkisini azaltır. Mezolimbik yolak aracılığıyla nükleus<br />
akumbense gelen dopaminerjik girdi (1) gama aminobutirik asit (GABA) nöronları üzerinde baskılayıcı<br />
etkiye sahiptir (2). Dolayısıyla, dopamin (1) prefrontal korteksten GABAerjik nöronlara uzanan glutamaterjik<br />
nöronların uyarıcı etkisini azaltır, nükleus akumbensten talamusa uzanan GABAerjik nöronlardan daha az<br />
miktarda GABA salıverilmesine neden olmak suretiyle talamik duyusal filtrenin etkinliğini azaltmış olur (2).<br />
Bu da talamustan kortekse daha fazla duyusal veri sızması anlamına gelir (3).<br />
Kortiko-kortikal glutamat yolakları<br />
Piramidal bir nöron, bir diğeriyle glutamat aracılığıyla iletişim kurar (Şekil 9-38, yolak<br />
e). Bu nöronlardan kaynaklanan yolaklar kortiko-kortikal glutamaterjik yolaklar olarak bilinmektedir.<br />
Korteksteki piramidal nöronlardan kaynaklanan glutamaterjik çıktı daha önce<br />
Bölüm 7’de tartışılmış; prefrontal korteksin 2. ve 3. katmanlarında yer alan piramidal nöronların<br />
oluşturduğu özgül glutamaterjik çıktılar Şekil 7-22’de gösterilmiştir. Kortikokortikal<br />
glutamaterjik etkileşimler ise Şekil 7-14 ve 7-15’te gösterilmiştir.<br />
294 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kortiko-striatal Glutamatın Etkileri: Talamusa Duyusal Veri<br />
Girişinin Tonik Olarak Baskılanması<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
GLU<br />
nöron<br />
nukleus<br />
akumbens<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
GABA<br />
nöron<br />
talamus<br />
duyusal<br />
veri girişi<br />
GLU<br />
nöron<br />
GLU<br />
nöron<br />
ŞEKİL 9-41C Duyusal girdilerin talamusta tonik inhibisyonu. Kortekse gidecek duyusal girdilerin<br />
talamik filtresi nükleus akumbense projeksiyon yapan glutamaterjik nöronlar tarafından oluşturulmuştur (1)<br />
ve bu nöronlar talamusta GABA salıverilmesini uyarmaktadır (2). Etkin olduğunda, bu inhibitör GABA<br />
talamustan kortekse gidecek girdilerin büyük bir kısmını filtre ederek sadece seçilmiş olan duyusal girdilerin<br />
kortekse ulaşmasını sağlamaktadır (3).<br />
Korteksteki piramidal nöronlar hem ileriye hem de geriye doğru iletişimlerinde glutamatı<br />
kullanırlar; sadece diğer piramidal nöronlara bilgi iletmeyi değil, aynı zamanda onlardan bilgi<br />
almayı da glutamat aracılığıyla gerçekleştirirler (Şekil 9-38). Glutamat piramidal nöronlar tarafından<br />
oluşturulan çıktının bilgi olarak iletilmesinde kullanılan ana nörotransmitterdir; fakat<br />
daha önce Bölüm 7’de tartışıldığı ve piramidal nöronlar üzerindeki GABAerjik aranöronların<br />
projeksiyonlarının gösterildiği (Şekil 7-23) ve piramidal nöronlara ulaşan çok sayıda farklı<br />
nörotransmitterlerin gösterildiği (Şekil 7-24) şekillerde de belirtildiği gibi, piramidal nöronlar,<br />
diğer nöronlardan glutamat dışında da bir çok nörokimyasal mesaj almaktadırlar.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
295
Mezolimbik DA Talamik Baskılanmayı Azaltır<br />
Kortikal Aktiviteyi Artırır<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
GLU<br />
nöron<br />
nukleus<br />
akumbens<br />
GABA<br />
nöron<br />
DA<br />
nöron<br />
talamus<br />
duyusal<br />
veri girişi<br />
GLU<br />
nöron<br />
GLU<br />
nöron<br />
ŞEKİL 9-41D Aşırı mezolimbik dopaminerjik uyarı talamik inhibisyonu azaltıp kortikal aktivasyonu<br />
artırır. Şekil 9-41B’de dopaminin baskılayıcı etkisi gösterilmişti. Bu etki, mezolimbik yolakta dopamin<br />
aktivasyonunun aşırı olması durumunda daha da artmış olarak görülmektedir (1). Nükleus akumbenste<br />
dopamin aktivitesinde aşırı artış (1), talamusun GABA çıktısını azaltmakta (2), bu da talamik filtrenin<br />
etkinliğini oldukça azaltmaktadır. Böyle bir durum ortaya çıktığında, daha fazla miktarda duyusal girdi<br />
talamik filreden geçebilmekte ve çıkan talamo-kortikal glutamaterjik nöronlar aracılığıyla kortikal aktivasyonu<br />
artırmaktadır (3). Bu durum kesinlikle artmış kortikal aktiviteye neden olacak, hatta potansiyel olarak<br />
da prefrontal kortekste aşırı yük oluşturup şizofreninin pozitif semptomlarına yol açacaktır. Şekil 9-41E’yi de<br />
inceleyiniz.<br />
296 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kortiko-striatal ve Kortiko-akumbens Projeksiyonlarındaki<br />
NMDA Reseptör İşlevinde Azalma: Duyusal Aşırı Yükleme<br />
pozitif semptomlar<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
GLU<br />
nöron<br />
nukleus<br />
akumbens<br />
GABA<br />
nöron<br />
DA<br />
nöron<br />
talamus<br />
duyusal<br />
veri girişi<br />
GLU<br />
nöron<br />
GLU<br />
nöron<br />
ŞEKİL 9-41E Kortiko-striatal ve kortiko-akumbens projeksiyonlarında N-methyl-D-aspartat (NMDA)<br />
reseptör işlevinde azalma: Aşırı duyusal yük. Glutamaterjik kortiko-striatal ve kortiko-akumbens<br />
projeksiyonlarındaki NMDA reseptörü işlev azlığı (1) talamik filtreyi oluşturan gama amino butirik asit<br />
(GABA) nöronları üzerindeki eksitatör etkiyi azaltır (2) ve bu da kortekse aşırı miktarda duyusal bilgi<br />
sızmasına yol açabilir (3). NMDA reseptörlerindeki bu azalmış aktivasyon (1) mezolimbik yolaktaki<br />
dopaminerjik nöronlarda aktivite artışıyla birleşerek (burada sağda gösterilmiştir ve ayrıca bakınız<br />
Şekil 9-41D), talamik filtrenin (2) bozularak kortekse aşırı miktarda duyusal bilginin ulaşmasına ve<br />
psikozdaki pozitif semptomların ortaya çıkmasına neden olur (3) (şekildeki pozitif semptom simgesini<br />
inceleyiniz).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
297
Şizofrenide NMDA reseptör işlevinde azalma varsayımı açısından, sadece talamokortikal<br />
nöronlardan değil (Şekil 9-41’de gösterilmiştir), aynı zamanda korteks içerisinde<br />
haberleşen kortiko-kortikal nöronlardan da (Şekil 9-38’de gösterilmiştir. Ayrıca bakınız<br />
Şekil 7-14 ve 7-15) kaynaklanan glutamaterjik bozuklukların nasıl olup da, şizofreninin<br />
bilişsel, afektif ve negatif semptomlar gibi teorik olarak prefrontal korteksle ilişkili semptomlarını<br />
oluşturabileceğini anlamak güç değildir.<br />
Buna göre; kortiko-kortikal projeksiyonlar ve döngüler, prefrontal korteksin etkin iletişimi<br />
ile bilgi işlemleme sürecinin verimliliği arasında kilit rolü oynayan bölgelerdir<br />
(Şekil 9-42A). NMDA reseptörlerinin işlevinde azalma, bir glutamaterjik piramidal nöronun<br />
bir diğeriyle kortiko-kortikal iletişimini bozarak bilgi işleme sürecinin doğasını<br />
değiştirmektedir (Şekil 9-42). Teorik olarak bu değişim, belirli bir aralıkta gerçekleşir:<br />
Şekil 42B’de görülen Dorsolateral prefrontal korteksle (DLPFK) ventromedial prefrontal<br />
korteks (VMPFK) arasındaki kortiko-kortikal döngüde olduğu gibi bütün bir döngünün<br />
azalmış aktivasyonundan, yine aynı şekilde görülen, VMPFK’den orbitofrontal<br />
kortekse (OFK) giden döngüde olduğu gibi bütün bir döngünün aşırı aktivasyonuna veya<br />
OFK ile DLPFK arasındaki döngüde olduğu gibi döngünün bir kısmının azalmış aktivasyonu<br />
ile bir kısmının aşırı aktivasyona kadar değişebilen farklı durumlar görülebilir.<br />
Asıl aktivasyon paterni ne olursa olsun, NMDA reseptörleri hipofonksiyonel olduğunda<br />
iletişim kaotik değilse de hatalı olabilir. Nihayetinde NMDA hipofonksiyonu hipotezine<br />
göre bu durum şizofreni semptomlarına yol açmaktadır.<br />
Özetle, Şekil 9-38’de tanımlanan başlıca beş glutamat yolağındaki NMDA reseptörlerinin<br />
işlevinde azalma hipotezi, şizofrenin pozitif, negatif, afektif ve bilişsel semptomlarını<br />
açıklayabilmesinin yanında, aynı zamanda dopamin iletisinin NMDA işlevinde<br />
azalma sonucunda düzensizleşmesine, mezolimbik yolaklarda dopaminin aşırı artışının<br />
pozitif semptomlara, mezokortikal yolaklarda ise dopaminin aşırı azalmasının bilişsel,<br />
afektif ve negatif semptomlara yol açacak şekilde bozulmasına da açıklık getirmektedir.<br />
Bölüm 10’da tartışıldığı gibi, şizofrenide yeni tedavilere yönelik ilaç geliştirme çabaları<br />
ile benzer şekilde, şizofreninin genetik temellerini inceleyen pek çok çağdaş kuram da günümüzde<br />
NMDA reseptörlerine odaklanmıştır.<br />
Şizofrenide nörodejenerasyon hipotezi<br />
Şizofreni hastalarındaki beyin görüntüleme çalışmalarıyla gösterilen işlevsel ve yapısal<br />
anomali bulgularına dayanılarak, şizofreninin, hastalığın seyri boyunca nöronal işlevlerin<br />
ilerleyici bir şekilde kaybı ile giden bir tür nörodejeneratif bir süreç olabileceğine ilişkin<br />
görüşler ileri sürülmüştür (Şekil 9-43). Genetik olarak programlanmış anormal<br />
apoptozdan ve kritik nöronların sonradan kaybından tutun, prenatal dönemde anoksi, toksin,<br />
enfeksiyon veya kötü beslenme gibi etkenlere maruz kalmaya ya da eksitotoksisite<br />
olarak bilinen nöronal kayba yol açan süreçlere kadar, çok geniş bir aralıkta değişen farklı<br />
nörodejenerasyon hipotezleri öne sürülmüştür (Şekil 9-43). Eğer nöronlar pozitif semptomların<br />
ortaya çıkması sırasında uyarılıyorsa ve bunun sonucunda ortaya çıkan aşırı uyarıcı<br />
sinir iletimi nedeniyle ölüyorlarsa, bu süreç artan bir tükenmişlik durumuna ve negatif<br />
semptomlara yol açacaktır (9-43).<br />
Şizofrenide bir diğer nörodejeneratif durum da hastalığın seyrinin ilerleyici doğasına<br />
dayanmaktadır (Şekil 9-44). Bu, basitçe durağan ve tamamlanmış bir patolojik işleyişin sonucu<br />
olarak görülebilecek bir seyir değildir. Şöyle ki, şizofreni ergenlik öncesinde belirti vermeyen<br />
uzun bir evreden (Şekil 9-44’te faz I), geç ergenlik ile yirmili yaşların başında ise<br />
“tuhaflıkların” ve negatif semptomların görülmeye başlandığı bir prodromal evreye doğru<br />
ilerlemektedir (Şekil 9-44’te faz II). Hastalığın aktif fazı yirmili - otuzlu yaşlarda başlayıp<br />
298 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kortikal Piramidal Nöronların NMDA Reseptörleri İle Kontrolü:<br />
Verimli Bilgi İşleme<br />
DLPFK<br />
VMPFK<br />
OFK<br />
Kortikal Piramidal Nöronlarda NMDA Reseptör İşlevinde Azalma:<br />
Prefrontal/Limbik Kontrolde Düzensizlik<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
bilişsel<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-42A ve B Kortiko-kortikal glutamat yolaklarında N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör<br />
regülasyonu. (A) NMDA reseptörleri düzgün çalışıyorsa kortiko-kortikal glutamat döngüleri etkin bir şekilde<br />
iletişim kurmakta ve bilgiyi verimli şekilde işlemektedir. (B) Korteksteki piramidal nöronlarda NMDA reseptör<br />
işlevinin azalması, döngülerde azalmış işlevselliğe [örneğin, dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) ile<br />
ventromedilal prefrontal korteks (VMPFK) arasında], döngülerde artmış aktivasyona [örneğin; orbitofrontal<br />
korteks (OFK) ile VMPFK arasında],ve hatta kısmi aktivite artışı ya da azalmasına (örneğin; OFK ve<br />
DLPFK arasında) yol açarak nöronlar arası iletişimi zayıflatabilir. Şizofreni semptomlarının altında yatan<br />
nedenlerden biri kortiko-kortikal glutamaterjik yolaklarda NMDA reseptörlerinin işlevinin azalması olabilir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
299
Şizofreninin Nörodejeneratif Teorileri<br />
apoptozisin genetik olarak<br />
programlanması<br />
prenatal anoksi /<br />
enfeksiyon / toksinler<br />
eksitotoksisite pozitif semptomlara<br />
yol açar, bunu rezidüel<br />
negatif semptomlar izler<br />
nöron ölümü ya da dentrit kaybı<br />
ŞEKİL 9-43 Şizofrenide nörodejenerasyon teorileri. Şizofrenide nörodejenerasyon teorileri, nöronal<br />
işlevlerin ilerleyici tarzda kaybına dayanır. İster dentrit kaybından ve sinapsların harabiyetinden olsun,<br />
isterse nöronların ölümünden olsun, bu işlev kaybı şizofreninin semptomlarının ve hastalığın ilerlemesinin<br />
altında yatan neden olabilir. Nörodejenerasyonun nedenleri, nöronal ve sinaptik yıkımın daha baştan<br />
genetik olarak programlanmış olmasından; anoksi, enfeksiyon, toksin, annede yetersiz beslenme gibi fetal<br />
durumlara maruz kalmaya; tek başına pozitif semptomları ortaya çıkarabilecek, nöron ölümlerine neden<br />
olabilecek ve ilerleyici negatif semptomlara yol açabilecek bir durum olan glutamat kaynaklı<br />
eksitotoksisiteye kadar geniş bir aralıkta yer alabilir.<br />
bu yaşlar boyunca devam eder, tedavi ve nüks ile artıp azalabilme ile karakterize yıkıcı pozitif<br />
semptomlarla sürer. Akut nüksleri ve alevlenmeleri izleyen dönemlerde hiçbir zaman<br />
eski işlevsellik düzeyine tam olarak geri dönülemez (Şekil 9-44’te faz III).<br />
Son olarak hastalık, kırklı veya daha ileriki yaşlarda, sosyal işlevselliğin zayıfladığı,<br />
negatif ve bilişsel semptomların belirginleştiği, arada bir artsa da başlangıç düzeyine göre<br />
daima önemli derecede düşük bir işlevselliğin bulunduğu, büyük oranda durağan bir evreye<br />
girer ki, bu evreye tükenme evresi de denilmektedir (Şekil 9-44’te faz IV).<br />
Şizofrenik bir hastanın antipsikotik tedaviye yanıtının hastalığın seyri boyunca değişebildiği<br />
(ve azalabildiği) gerçeği de bu hastalıkta süregiden bir tür nörodejeneratif işleyiş<br />
olduğuna işaret etmektedir. Örneğin, şizofrenik bir hastanın her bir psikotik nüksün<br />
ardından yeniden iyileşmeye girmesi için gereken süre her defasında daha uzun olmaktadır.<br />
Ard arda gelen atakların ve alevlenmelerin, işlevlerini her defasında biraz daha azaltmasından<br />
dolayı, hasta antipsikotik tedaviye daha az yanıt veriyor olabilir. Hastalıkta<br />
birbirini izleyen ataklar sırasında tedaviye direnç gelişmesi durumu, “psikoz beyin için<br />
tehlikelidir” düşüncesini doğurmaktadır. Buna göre, erken ve düzenli tedavi alan hastalarda<br />
hastalığın ilerlemesinin durdurulması veya en azından tedaviye direnç gelişmesinin<br />
önüne geçilmesi de mümkün gibi görünmektedir.<br />
Şizofrenideki yokuş aşağı gidişatı ve tedaviye direnci açıklamaya yönelik bir diğer<br />
ana görüş de şizofrenideki nörodejeneratif olayların glutamatın aşırı aktivasyonu sonucu,<br />
eksitotoksisite denilen duruma yol açması üzerine kuruludur. “Şizofrenide eksitotoksisite<br />
hipotezi”nde nöronların, glutamaterjik nöronlardaki eksitatör nörotransmisyonun aşırı<br />
aktivasyonundan dolayı dejenerasyona uğradıkları ileri sürülmektedir. Eksitotoksisitenin<br />
işleyişi, sadece şizofrenideki nörodejenerasyonu açıklamaya yönelik bir hipotez olma-<br />
300 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
apoptoz /<br />
nekroz<br />
YAŞ<br />
ŞEKİL 9-44 Şizofreninin evreleri. Şekilde şizofreninin yaşam boyu evreleri gösterilmektedir. Şizofreninin<br />
ilerleyici doğası, hastalığın nörodejeneratif bir temeli olduğu görüşünü destekleyici niteliktedir. Hasta<br />
yaşamının erken dönemlerinde tam olarak işlevseldir (%100), ve neredeyse hiç semtom göstermemektedir<br />
(Evre I). Fakat, ergenlik döneminde başlayan prodromal faz boyunca (Evre II) bazı garip davranışlar ve belli<br />
belirsiz negatif semptomlar bulunabilir. Akut faz genellikle yirmili yaşlarda pozitif semptomlar, iyileşmeler,<br />
nüksler ve asla eski işlevselliğine kavuşamama gibi özelliklerle dramatik bir şekilde kendini gösterir (Evre<br />
III). Bu evre, hastalığın ilerleyici biçimde yokuş aşağı seyrinin gerçekleştiği, sıklıkla, kaotik bir evredir.<br />
Hastalığın son evresi, kırklı yaşlarda veya daha ileriki dönemlerde, belirgin negatif ve bilişsel semptomlarla,<br />
çeşitli gelgitlerle, daha sık olarak da süre giden bir yeti kaybının “tükenme” aşaması ile başlayabilir. Burada<br />
her zaman durmak bilmeyen ve amansız bir yokuş aşağı gidiş olmak zorunda değildir; ancak hasta bu evre<br />
boyunca antipsikotik ilaç tedavisine de giderek artan bir biçimde dirençli hale gelmiştir (Evre IV).<br />
yıp, Alzheimer ve diğer nörodejeneratif demanslar, Parkinson, amyotrofik lateral skleroz<br />
(ALS, ya da Lou Gehrig hastalığı) ve hatta inme gibi nörodejenerasyonla giden her tür nörolojik<br />
ve psikiyatrik durumu açıklamada başvurulan bir hipotezdir.<br />
Şizofreni gibi nörodejeneratif bozukluklarda eksitotoksisite ve<br />
glutamat sistemi<br />
Glutamatın NMDA tipi reseptörlerinin, hem nöronal plastisite ve uzun vadeli potansiyelizasyon<br />
(long term potentiation: LTP) gibi hayati işlevleri sağlayan normal eksitator nörotransmisyonun<br />
(Şekil 9-45), hem de Şekil 9-49’da görülen glutamat eksitasyonuna bağlı<br />
nörodejeneratif eksitotoksisite spektrumunun aracısı olduğu düşünülmektedir. Eksitotoksisite<br />
nörodejenerasyonla giden birçok psikiyatrik ve nörolojik bozuklukta hastalığın<br />
giderek kötüleşmesine neden olan ortak son yolak olabilir. Buradaki temel düşünce, normal<br />
eksitator nörotransmisyon işleyişinin kontrolden çıktığı ve nöronun adeta ölümüne<br />
uyarıldığıdır (Şekil 9-46 ve Şekil 9-47). Eksitotoksik mekanizmanın, psikoz, mani ve<br />
hatta panik atak gibi semptomların ardından geldiği bir aşırı uyarılmışlık ile başladığına<br />
inanılmaktadır (Şekil 9-46 ve 9-48). Eksitator semptom saldırısı, nöronal ölüme kadar varabilen<br />
aşırı glutamat aktivitesinin tetikleyicisi olabilir (Şekil 9-47). Tehlikeli eksitatör<br />
uyarı süreci, psikozun pozitif semptomlarına aracılık eden ve muhtemelen nöronun tekrar<br />
toparlanmasına da izin veren, glutamaterjik ileti sırasında hücre içine aşırı kalsiyum<br />
girişi ile başlıyor olabilir (Şekil 9-46 ve 9-48’de yelpazenin sol tarafında gösterilmiştir).<br />
Fakat bu tür bir aşırı aktivasyon aynı zamanda, kanallardan hücre içine çok fazla kalsiyum<br />
girmesine, hücre içindeki enzim faaliyetleri (Şekil 9-48) sonucunda ortaya çıkan<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
301
NMDA Reseptörlerinde Normal Eksitatör Nörotransmisyon<br />
glutamat<br />
kalsiyum<br />
NMDA reseptörü<br />
postsinaptik nöron<br />
hücre içi kalsiyum<br />
uzun dönemli potansiyalizasyon (LTP)<br />
ŞEKİL 9-45 NMDA reseptörlerinde normal eksitatör nörotransmisyon. Şekilde, glutamatın NMDA<br />
reseptörlerindeki normal etkinliği görülmektedir. NMDA reseptörü, ligand kapılı bir iyon kanalıdır. Hızlı<br />
transmisyonun gerçekleştiği bu iyon kanalı bir eksitatör kalsiyum kanalıdır. NMDA reseptörünün glutamata<br />
bağlanması kalsiyum kanallarının açılmasına ve nöronun uyarılmasına neden olur.<br />
serbest radikaller yüzünden hücrenin zehirlenmesine (Şekil 9-49) yol açabilmesi bakımından<br />
tehlike oluşturan kalsiyum kanallarının açılmasına yol açabilir.<br />
Başlangıçta serbest radikallerin etkisi, sadece glutamatın postsinaptik hedefi olarak<br />
dendritlere hasar vermekle sınırlıdır (Şekil 9-50). Ancak aşırı miktarda serbest radikalin<br />
varlığı, hücre membranı ve organelleri üzerinde toksik etki yaparak sonunda nöronun ölümüne<br />
neden olacaktır (Şekil 9-51).<br />
Eksitotoksisitenin kısıtlı şekli, normal dendritik dallanmayı sağlayan “budama” (pruning)<br />
mekanizması açısından faydalı olup (bakınız Şekil 2-32), tıpkı iyi bir bahçıvan gibi,<br />
beyindeki ”kuru dalları” buduyor olabilir. Bu bağlamda eksitotoksisitenin aşırı olmasının<br />
bir tür kontrol dışı budama olduğu görüşü ileri sürülmektedir (Şekil 2-33). Nörodejenerasyonun<br />
çeşitli formlarının olası sonuçları, şizofrenide ve Alzheimer’daki gibi ağır ağır<br />
ve amansız bir şekilde veya inmedeki gibi ani ve yıkıcı tarzda olabilir (Şekil 9-46).<br />
Şizofreninin nörogelişimsel hipotezi ve genetik<br />
Şizofreni edinilir mi, yoksa kalıtımsal mıdır?<br />
Şizofreninin etiyolojisine ilişkin çoğu çağdaş kuram, hastalığın beyin gelişimindeki bozukluktan<br />
kaynaklandığını öne sürmektedir. Bu kuramların bazıları, Şekil 9-43’te görüldüğü<br />
gibi problemin, fetal beynin çevresinden edinilmiş olduğunu ileri sürmektedir.<br />
302 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
NMDA Reseptörlerinin Glutamatla Uyarılma Spektrumu<br />
normal uyarılma ve<br />
uzun dönemli<br />
potansiyalizasyon<br />
fazla uyarılma<br />
- psikoz<br />
- mani<br />
- panik<br />
eksitotoksiste<br />
- nöron hasarı<br />
eksitotoksiste<br />
- yavaş<br />
nörodejenerasyon<br />
eksitotoksiste<br />
- yıkıcı<br />
nörodejenerasyon<br />
ŞEKİL 9-46 N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinde glutamat aracılığıyla oluşan eksitasyon<br />
spektrumu. Nörodejeneratif gidişatı olan nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların patofizyolojisindeki önemli bir<br />
hipotez, normal eksitator işleyişin bozulması sonucu, glutamatın eksitotoksisite adı verilen nöronal hasara<br />
neden olmasıdır. Glutamatla gerçekleştirilen eksitasyonun spektrumu, uzun süreli potansiyalizasyon, bellek<br />
formasyonu, sinaptogenez gibi nöronal aktivitelerin gerçekleştirilmesinde zorunlu olan normal nöronal<br />
iletiden hastanın psikoz, mani ya da panik atak olarak deneyimlediği patolojik durumların ortaya çıkmasına<br />
neden olan aşırı eksitatör nörotransmisyona; nöronal ölüm olmadan dendritlerdeki hasardan Alzheimer’da<br />
ve muhtemelen şizofrenide de olduğu gibi ağır ağır ve uzun vadede gerçekleşen çok sayıda nöronun<br />
ölümüyle sonuçlanan nöronal dejenereasyona; ya da inmede olduğu gibi bir defada çok sayıda nöron<br />
kaybıyla sonuçlanan ani ve yıkıcı eksitotoksisiteye kadar değişebilir.<br />
Buna göre şizofreni, nörogelişimsel süreci kesintiye uğratan edinilmiş bir nörodejeneratif<br />
süreçle başlayabilir. Örneğin, annede gebelikle ilgili komplikasyon öyküsü bulunmasının<br />
-ki bu viral enfeksiyonlardan açlığa ve otoimmün işleyişlere ve daha başka<br />
diğer problemlere kadar değişebilir- şizofreni riskini artırması, fetal gelişimin erken dönemlerinde<br />
beyinin bir tehdide maruz kalmasının şizofreninin nedenlerine katkıda bulunabileceğini<br />
düşündürmektedir. Bu risk faktörleri sinir büyüme faktörlerini azaltan ortak<br />
bir son yol olup (bakınız Şekil 2-17) ayrıca sitokinler, viral enfeksiyonlar, hipoksi, travma,<br />
açlık ya da stres gibi, kritik nöronların kaybına neden olan belirli zararlı süreçleri tetikliyor<br />
olabilir. Bu süreç apoptoz veya nekroz aracılığıyla etkisini gösterebilir (Şekil 2-10).<br />
Nöronal tehdit, önceki bölümde tartışıldığı gibi eksitotoksisite aracılı da olabilir (9-<br />
46’dan 9-51’e kadar şekiller). Bazı nörogelişimsel kuramlara göre, özellikle gelişmekte<br />
olan beyinde bağlantıların tamamlanmasından önce özgül olarak ventral hipokampusta bir<br />
eksitotoksisitenin oluşması durumunda, prefrontal korteksin gelişimi etkilenerek nöronlar<br />
arası bağlantılar hatalı gelişmektedir (Şekil 9-52). Böyle bir anormal bağlantı bozukluğu<br />
süreci, şizofreni semptomlarının biyolojik temeli olabilir (Şekil 9-52). Hatalı<br />
bağlantılara neden olan bu eksitotoksisite genetik olarak programlanmış olabileceği gibi,<br />
çevresel olarak da tetiklenmiş olabilir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
303
nöron ölümü<br />
NMDA reseptörlerinin glutamat tarafından aşırı uyarılması<br />
ŞEKİL 9-47 Eksitotoksisite sırasında ortaya çıkan hücresel olaylar, bölüm 1. Eksitotoksisite,<br />
nörodejeneratif gidişle karakterize olan nörolojik ve psikiyatrik bozukluklardaki nöropatolojik mekanizmaya<br />
aracılık ettiği düşünülen ortak son yolu açıklamaya yönelik başlıca güncel hipotezlerdendir. Buradaki temel<br />
düşünce, eksitatör nörotransmisyonun kontrolden çıkarak, normal sinirsel iletinin yerini, nöronun ölümüne<br />
uyarılmasının almasıdır. Eksitotoksik mekanizmanın aşırı glutamat aktivitesine bağlı olarak tetiklenen<br />
patolojik bir süreçle başladığı düşünülmektedir. Şekilde görüldüğü gibi, bu durum, aşırı miktarda kalsiyum<br />
kanalının açılmasına ve hücre içine yüksek oranda kalsiyum girişine izin vermek suretiyle hücrenin<br />
zehirlenmesine ilişkin süreci başlatmaktadır.<br />
Nöronlar arası bağlantıyı, sinaps oluşumunu ve NMDA reseptörlerini<br />
etkileyen genler<br />
Anormal nöronal bağlantının çevre tarafından çeşitli yollarla tetiklenebilmesi mümkün olmasına<br />
karşın (Şekil 9-43), giderek artan bir inanca göre şizofreninin altında yatan nörogelişimsel<br />
işleyişler daha ziyade genler tarafından etkilenmektedir. Şizofreninin genetik<br />
temellerine dair kanıtlar, klasik ikiz çalışmalarının, tek yumurta ikizlerinin şizofreni görülme<br />
sıklığı bakımından, çift yumurta ikizlerine göre çok daha benzer özellikte olduklarına dair bulgularından<br />
elde edilmiştir. Uzun yıllardır bilim insanları şizofrenide rol oynayan anormal<br />
genleri belirlemeye çalışmaktadırlar. Tek bir genin şizofreninin kendisine (Şekil 6-2) veya<br />
davranışsal semptomlarına (Şekil 6-3) neden olmadığı anlaşılınca, dikkatler, beyinin işleyişinde<br />
bilgi işlemenin verimsiz olması yönünde genetik bir yanlılık oluşturarak şizofreni semptomlarına<br />
aracılık edebilecek, ince moleküler anomalileri kodlayan “yatkınlık” genlerinin<br />
keşfine yöneldi (Şekil 6-4, 6-5 ve 6-6). Genetik yanlılığın (Şekil 6-6) çevreden gelen stresli<br />
bir uyaran (Şekil 6-15) ile birleşmesinden oluşan kombinasyon, şizofreninin meydana gelmesinde<br />
gen ve çevre etkileşimine dair modern formülasyonu oluşturur.<br />
Bir çoğunun şizofreni ile bağlantılı olabileceği defalarca gösterilmiş, bir düzineden<br />
fazla yatkınlık geni tanımlanmıştır (Tablo 9-12). Şizofrenideki mevcut genetik çalışmalar<br />
tarafından tanımlanan önemli genlere ait patojenik mekanizmalar, anormal nöronal<br />
bağlantı, bozuk sinaps gelişimi ve glutamatın NMDA reseptörlerinde düzensizliğini içermektedir<br />
(9-53’ten 9-58’e kadar olan şekiller).<br />
Şizofrenide nöronal bağlantı ve sinaps oluşumunu düzenleyen dört anahtar gen Şekil<br />
9-53’te gösterilmiştir. Bunlar dört anahtar proteinin genleridir: 2. bölümde tartışılmış,<br />
304 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
pozitif<br />
semptomlar<br />
aşırı kalsiyum hücre içi enzimleri aktive eder<br />
ŞEKİL 9-48 Eksitotoksisite sırasında gerçekleşen hücresel olaylar, bölüm 2. Bir nöronun iç kısmı, çok<br />
küçük miktarlardaki kalsiyum değişikliklerine bile çok hassastır, öyle ki kalsiyum konsantrasyonundaki çok<br />
küçük bir değişim, nöron membranının uyarılabilirliğini değiştirebileceği gibi çeşitli enzimlerin faaliyetlerini<br />
de değiştirebilir. Eğer kalsiyum seviyesi çok yükselirse, yıkıcı bir kimyasal dizgeyi tetikleme özellikleri<br />
nedeniyle hücre için tehlikeli olan enzimler aktive olmaya başlayacaktır. Bu sürecin başlangıcı, belki de<br />
şizofreninin delüzyon ve halüsinasyon gibi patolojik semptomlarının altında yatan nedendir.<br />
Tablo 2-1’de belirtilmiş ve Şekil 2-7 ve 2-17’de gösterilmiş olan bir trofik faktör olan<br />
BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör); sinaptik yapıların oluşumuna katılan ve distrobrevin-bağlanma<br />
proteini 1 olarak da bilinen disbindin (Şekil 9-53 ve 9-55A ve B);<br />
nöronal göçte, glial hücrelerin oluşumunda ve nöronların miyelinlenmesinde rol oynayan<br />
nöregulin (Şekil 9-53 ve 9-54B) ve (Şekil 9-54D); nörogenez (Şekil 9-54A), nöronal<br />
göç (Şekil 9-54B) ve dendritik organizasyonda (Şekil 9-53 ve 9-54C) rol oynayan bir<br />
proteini yapan ve adını şizofrenide bozulmuş bir gen olmasından alan DISC-1 (şizofrenide<br />
bozulmuş-1/disrupted in schizophrenia-1) geni.<br />
Bu genlerin, şizofreninin altında yattığı öne sürülen moleküler anomalilere anormal<br />
proteinler sentezleyerek mi, yoksa sadece nörogelişim sırasında sentezlemesi gereken<br />
proteinleri yapmayarak mı neden olduğu tam olarak bilinmemektedir. Ayrıca bu anormal<br />
genlerin özgül kombinasyonlarının şizofreninin gelişiminde yeter-sebep mi yoksa gereksebep<br />
mi olduğu da bilinmemektedir. Yine de şizofreni ile ilişkilendirilen genlerin hepsinin<br />
de nörogelişimsel süreçlere katılıyor olduğu gerçeği, şizofrenide nöronlar arası<br />
bağlantılarda birşeylerin ters gittiğine işaret etmektedir.<br />
Nöronlar arası bağlantı bozukluğu<br />
Nörogelişimin kritik dönemlerindeki bu anormal genetik programlanma; fetal beyinde<br />
yaşamını sürdürecek nöronların seçiminin hatalı olması (Şekil 2-9 ve 9-54A) ve nöron-<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
305
Kıyamet<br />
Yaklaştı<br />
ŞEKİL 9-49 Eksitotoksisite sırasında ortaya<br />
çıkan hücresel olaylar, bölüm 3. Aşırı<br />
düzeydeki glutamatın nörona çok fazla<br />
kalsiyum girmesine ve kalsiyumun hücre için<br />
tehlikeli enzimleri harekete geçirmesiyle<br />
birlikte, bu enzimler bazı serbest radikalleri<br />
üretmeye başlamaktadır. Serbest radikaller,<br />
yıkıcı birtakım kimyasal reaksiyonlar<br />
aracılığıyla, organeller ve membran gibi diğer<br />
hücre bileşenlerine zarar veren kimyasallardır.<br />
serbest radikal<br />
enzimler serbest radikal oluşturur<br />
serbest radikaller dentritleri yıkmaya başlar<br />
ŞEKİL 9-50 Eksitotoksisite sırasında ortaya çıkan hücresel olaylar, bölüm 4. Kalsiyumun hücre içinde<br />
birikmesiyle, enzimler gitgide daha fazla serbest radikal üretmeye, bunlar da glutamat için postsinaptik<br />
hedef olarak işlev gören dendritleri yok etmeye başlamaktadır.<br />
306 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ilişsel<br />
semptomlar<br />
afektif<br />
semptomlar<br />
sonunda serbest radikaller hücreyi parçalar<br />
negatif<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 9-51 Eksitotoksisite sırasında ortaya çıkan hücresel olaylar, bölüm 5. Nihayet, miktara ulaşan<br />
serbest radikaller artık hücrenin membranı, çekirdeği veya enerji üreten mitokondrisi gibi kritik<br />
organellerinin ayırt edilmeksizin parçalanmasına yol açar. Hasar, serbest radikallerin hücreyi bütünüyle yok<br />
etmesine varacak kadar büyük olabilir. Bu düzeydeki bir yıkım, şizofrenideki hasar durumu ve şizofreninin<br />
bilişsel, negatif ve afektif semptomları ile ilişkili olabilir.<br />
ların yanlış yere göç ettirilmesi (Şekil 2-11, 2-12 ve 9-54B); nöronlara yanlış hedefleri<br />
inerve ettirme ve belki de besleyici sinyallerin bu denli karışması yüzünden bu nöronların<br />
neyi inerve edeceklerinin de karışması (2-13’ten 2-16’ya kadar olan şekiller ile Şekil<br />
2-19, 9-53 ve 9-54C) ya da glial hücrelerin anormal gelişimine neden olarak bunların nöronları<br />
tam olarak miyelinleştirememesine sebep olma gibi sonuçlar doğurabilir (Şekil<br />
9-54D).<br />
Beyinin doğum öncesindeki yapılanması sırasında bu yatkınlık genlerinde ters giden<br />
bir şeyler olduğu ölçüde, DISC-1 erken nörogenezi (Şekil 9-54A), nöronal göçü (Şekil 9-<br />
54B) ve dendritik organizasyonu (Şekil 9-54C) etkilemekte, buna karşılık nöregülin, nöronların<br />
beyni şekillendirmek üzere göçtükleri yerde miyelinlenmesinin yanı sıra (Şekil<br />
9-54D) nöronal göçü (Şekil 9-54B), özellikle de GABAerjik ara nöronların göçünü etkileyebilmektedir.<br />
Bu nörogelişimsel süreçler, uzun vadede gerçekleşen, beyinin bir ömür<br />
boyu işleyişini etkileyen ve normal beyin gelişimi için son derece kritik süreçlerdir.<br />
Anormal sinaps gelişimi<br />
Şizofrenideki yatkınlık genlerinin beyin gelişimine etkisi “vur-kaç” tarzında bir ilk ve<br />
son kez zarar verme şeklinde olup, beyin şekillendikçe tamamlanabilir. Öte yandan şizofreni<br />
hastasının beyninde yaşam boyu devam eden anormal bir nörogelişimsel süreç<br />
olması da muhtemeldir. Çoğu nöron seçilme, göç, ayrışma ve miyelinleşme ile birlikte doğumdan<br />
önce şekillenmiş olmaktadır; ancak nörogenez süreci belirli beyin bölgelerinde<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
307
Şizofreninin Nörogelişimsel Hipotezi:<br />
Erken Eksitotoksisitenin Neden Olduğu Sinirler Arası Bağlantı Bozukluğu<br />
prefrontal korteks<br />
ventral<br />
hipokampusda<br />
eksitotoksisite<br />
hipokampus<br />
PFK’nin hipokampus tarafından<br />
kontrolü normal olarak gelişmiş<br />
PFK’de bağlantı bozukluğu<br />
ŞEKİL 9-52 Şizofrenide nörogelişimsel hipotez. Şizofrenide nörogelişimsel kuramlar bozukluğun beyin<br />
gelişimindeki anomaliler sonucu ortaya çıktığını ileri sürmektedir. Gelişimin erken evrelerinde, sinaptik<br />
bağlantıların tamamlanmasından önce ortaya çıkan eksitotoksisite beyin alanları arasında yanlış bağlantıya<br />
ve sonuç olarak akıl hastalıklarının belirtilerine neden olabilmektedir. Örneğin, ventral hipokampustaki<br />
normal gelişim, bu bölgedeki nöronlarla korteksteki piramidal nöronlar arasındaki bağlantıyı oluşturarak<br />
prefrontal korteks aktivitesini düzenlemektedir (solda). Bu bağlantıların oluşmasından önce ventral<br />
hipokampusta gerçekleşen bir eksitotoksisite, prefrontal korteksin gelişimini etkileyerek şizofrenideki<br />
belirtilerin ortaya çıkmasına yol açabilecek anormal nöronal bağlantılara neden olabilir (sağda).<br />
yaşam boyu sürmektedir (Bölüm 2’de tartışılmış, Şekil 2-3 ve 2-4’te gösterilmiştir). Belki<br />
de daha önemlisi, sinaps oluşumu, sinaptik güçlendirme, eleme ve yeniden organizasyonun<br />
yaşam boyu devam etmesidir (Şekil 2-1 ve 2-22’den 2-32’ye kadar olan şekiller). Bu<br />
bakımdan, şizofreni yatkınlık genleri sinaps oluşumunu etkilediği ölçüde (Şekil 9-53),<br />
bir ömür boyu devam eden beyin işlevini de etkileme potansiyeline sahiptir.<br />
Bilinen çoğu şizofreni yatkınlık geni sinaptogenez üzerinde derin bir etkiye sahiptir<br />
(Şekil 9-53, 9-55A ve B). Disbindin, BDNF, DISC-1 ve nöregülin, hepsi de normal sinaps<br />
yapılanmasını etkilemekte ve bu moleküllerdeki anomalinin çeşitli kombinasyonları şizofrenideki<br />
anormal sinaps yapılanmasına yol açmaktadır (Şekil 9-55A). Örneğin; disbindindeki<br />
anormal genetik programlanma, sinaptik mimariyi ve iskeleti etkileyebilmekte, buna<br />
karşılık DISC-1 ve nöregülin dendrit morfolojisini etkileyebilmekte; bu etkenler hep birlikte<br />
şizofrenide yapısal olarak anormal sinapslara yol açabilmektedir (Şekil 9-55b).<br />
NMDA reseptörleri, AMPA reseptörleri ve sinaps gelişimi<br />
Bu bölümün başında şizofrenide NMDA reseptör hipofonksiyonu hipotezinden bahsetmiştik<br />
(Şekil 9-39’dan 9-42’ye kadar). Bu hipotezlerin dayanağı, bilinen şizofreni yatkınlık<br />
genlerinin NMDA reseptörlerine etki ettiğine dair gözlemlerdir (Şekil 9-55C ve D<br />
ile Şekil 9-56’dan 9-58’e kadar). Disbindin, DISC-1 ve nöregulin genlerinin hepsi de glutamaterjik<br />
sinapsların “güçlendirilmesi” işlevine katılmaktadırlar (Şekil 9-55). Normal<br />
şartlarda glutamaterjik sinapsların aktif olması, bu sinapslardaki NMDA reseptörlerinin<br />
uzun vadeli potansiyalizasyonu (LTP) olarak bilinen elektriksel fenomeni tetikler. Disbindin,<br />
DISC-1 ve nöregülinin yardımıyla, LTP sinapsta nörotransmisyonu daha etkin kı-<br />
308 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 9-12 Şizofreni yatkınlık genleri<br />
Disbindin (dystrobrevin binding protein 1 ya da DTNBP1)<br />
Nöregülin (NRG1)<br />
DISC-1 (şizofrenide bozulmuş 1 - disrupted in schizophrenia 1)<br />
DAOA (d-amino asit oksidaz aktivatör; G72/G30)<br />
DAO (d-amino asit oksidaz)<br />
RGS4 (G protein sinyal 4 düzenleyici)<br />
KOMT (Katekol-o-metil transferaz)<br />
CHRNA7 (alfa-7 nikotinik kolinerjik reseptör)<br />
GAD1 (glutamik asit dekarboksilaz 1)<br />
GRM3 (mGluR3)<br />
PPP3CC<br />
PRODH2<br />
AKT1<br />
ERBB4<br />
FEZ1<br />
MUTED<br />
MRDS1 (OFCC1)<br />
BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör)<br />
Nur77<br />
MAO-A (monoamin oksidaz A)<br />
Spinofilin<br />
Kalsion<br />
Tirozin hidroksilaz<br />
Dopamin-D 2 reseptör (D 2 R)<br />
Dopamin-D 3 reseptör (D 3 R)<br />
Sinirler Arası Bağlantı ve Sinaps Oluşumunu Düzenleyen 4 Anahtar Gen<br />
disbindin<br />
nöregülin<br />
BDNF<br />
şizofrenide<br />
bozulmuş<br />
DISC-1<br />
ŞEKİL 9-53 BNDF, disbindin, nöregülin ve DISC-1. Şizofrenide nöronal bağlantıyı ve sinaptogenezi<br />
düzenleyen dört anahtar gen BDNF, disbindin, nöregülin ve DISC-1 (şizofrenide bozulmuş-1/disrupted in<br />
schizophrenia-1) proteinlerini kodlayan genlerdir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
309
Şizofreninin Nörogelişimsel Hipotezi:<br />
DISC-1 ya da Nöregülindeki Örtülü Genetik Anomaliler Bağlantı Bozukluğuna Neden Olur<br />
nöregülin<br />
işlevsizlik<br />
ölüm<br />
yetersiz nörogenez<br />
yetersiz nöron göçü<br />
nöregülin<br />
yetersiz<br />
sinaps seçimi /<br />
aşırı aksonal<br />
nörit<br />
dentritik ağacın<br />
yetersiz<br />
inervasyonu<br />
glia<br />
oluşumunda<br />
azalma<br />
miyelinizasyonda<br />
azalma<br />
ŞEKİL 9-54A, B, C ve D Şizofrenide nörogelişimsel hipotez: DISC-1’de ya da nöregülinde nöronlar<br />
arası hatalı bağlantıya neden olan örtülü genetik anomaliler. DISC-1 (şizofrenide bozulmuş-1/disrupted<br />
in schizophrenia-1) nöron oluşumuna (A), nöronal migrasyona (B) ve dendritik organizasyona katılan bir<br />
proteindir (C). Nöregülin nöronal migrasyona (B), glial hücrelerin oluşumuna (D), ve nöronların glial<br />
hücrelerce miyelinlenmesine (D) katılan bir proteindir. Buna göre DISC-1 veya nöregülin genlerindeki bir<br />
anomali bu işleyişi bozarak nöronlar arasında hatalı bağlantılara neden olmakta; nöronal devrelerin<br />
birbirleriyle ilişkili bu anormal işleyişi, şizofreni riskini ve şizofreni semptomlarını artırmaktadır.<br />
lacak bazı yapısal ve işlevsel değişikliklere yol açar. Bu değişiklik, AMPA reseptörlerinin<br />
sayısındaki artışı içerir (Şekil 9-55C).<br />
AMPA reseptörleri, glutamaterjik sinapslardaki eksitatör nörotransmisyonun ve depolarizasyonun<br />
düzenlenmesinde önemlidir (Bölüm 5’te tartışılmış, Şekil 5-25 ve 5-43’te<br />
gösterilmiştir). Şöyle ki, daha fazla AMPA reseptörü demek, “daha güçlü” sinaps demektir<br />
(Şekil 9-55C). Sinaptik gücü düzenleyen genlerde bir sorun varsa, bu muhtemelen<br />
NMDA reseptörlerinin de aktivitesinin az olmasına neden olacak, buna bağlı olarak<br />
LTP’nin etkisiz olmasına ve post sinaptik nöronun içine daha az AMPA reseptörü trafiğine<br />
yol açacaktır. Bu tip bir sinaps “zayıf” olacak, teorik olarak bulunduğu döngüdeki<br />
bilgi işleme sürecinin verimsiz olmasına ve böylece şizofreni semptomlarına yol açacaktır<br />
(Şekil 9-55C).<br />
310 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şizofreninin Nörogelişimsel Hipotezi:<br />
Yatkınlık Genleri Anormal Sinaps Oluşumuna Neden Olur<br />
disbindin<br />
BDNF<br />
DISC-1<br />
nöregülin<br />
normal<br />
sinaps oluşumu<br />
kusurlu genler<br />
anormal<br />
sinaps oluşumu<br />
kusurlu genler<br />
disbindin<br />
hücre mimarisi<br />
ve yapısı<br />
hücre mimarisi<br />
ve yapısı<br />
DISC-1<br />
nöregülin<br />
kusurlu genler<br />
normal dentrit<br />
yapısı<br />
anormal dentrit<br />
yapısı<br />
ŞEKİL 9-55A ve B Şizofrenide nörogelişimsel hipotez: Anahtar yatkınlık genleri anormal sinaps<br />
gelişimine neden olmaktadır, bölüm 1. Disbindin, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), DISC-1<br />
(şizofrenide bozulmuş-1/disrupted in schizophrenia-1), ve nöregülin sinaps yapılanmasına katılmaktadırlar.<br />
Bu genlerdeki herhangi bir örtülü moleküler anomali anormal sinaps yapılanmasına yol açabilir (A). Özgül<br />
olarak, disbindinin genetik programlanmasında bir anomali sinaptik hücre mimarisini ve iskeletini etkilerken,<br />
DISC-1’deki ve nöregülindeki anomali dendrit morfolojisini etkilemektedir. Bunlardan herhangi biri anormal<br />
sinaptik yapılanmaya ve şizofreni riskine sebep olabilir (B).<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
311
Şizofreninin Nörogelişimsel Hipotezi:<br />
Yatkınlık Genleri Anormal Sinaps Oluşumuna Neden Olur<br />
disbindin<br />
glutamat<br />
DISC-1<br />
nöregülin<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
glutamat<br />
AMPA<br />
reseptörü<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
LTP<br />
glutamat<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
AMPA<br />
reseptörü<br />
anormal<br />
sinaptik güçlenme<br />
ŞEKİL 9-55C Şizofrenide nörogelişimsel hipotez: Anahtar yatkınlık genleri anormal sinaps<br />
gelişimine neden olmaktadır, bölüm 2. Disbindin, DISC-1 (şizofrenide bozulmuş-1/disrupted in<br />
schizophrenia-1) ve nöregülin glutamaterjik sinapsların “güçlendirilmesine” katılmaktadır. Normal şartlar<br />
altında, aktif glutamaterjik sinapslardaki N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri, ilgili sinapsta yapısal ve<br />
işlevsel değişikliklere yol açarak, sinapsın daha güçlü ya da daha etkin olmasını sağlayan uzun dönem<br />
potansiyalizasyonunu (long-term potentiation: LTP) tetiklemektedir. Bu işleyiş, özellikle, glutamaterjik nöron<br />
iletisinin düzenlenmesinde önemli olan alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA)<br />
reseptörlerinin sayısının artmasına neden olur. Glutamaterjik sinapsların gücünü düzenleyen genlerde bir<br />
anomali olması, NMDA reseptörlerinin işlevinin azalmasına, bunun sonucu olarak LTP’de azalmaya ve<br />
AMPA reseptörlerinde azalmaya neden olur. Bu durum teorik olarak şizofreni riskinin artmasına yol açar ve<br />
bu anomaliler şizofreni semptomlarına aracılık edebilir.<br />
312 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şizofreninin Nörogelişimsel Hipotezi:<br />
Yatkınlık Genleri Anormal Sinaps Oluşumuna Neden Olur<br />
glutamat<br />
disbindin<br />
glutamat<br />
DISC-1<br />
nöregülin<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
LTP<br />
AMPA<br />
reseptörü<br />
güçlendirilmiş sinapslar<br />
(normal)<br />
kusurlu genler<br />
ergenlikte<br />
budanmıyor<br />
ergenlikte anormal<br />
sinaptik budanma<br />
ŞEKİL 9-55D Şizofrenide nörogelişimsel hipotez: Anahtar yatkınlık genleri anormal sinaps<br />
gelişimine neden olmaktadır, bölüm 3. Güçlendirilmiş sinapslar [glutamat için, etkin N-metil-D-aspartat<br />
(NMDA) iletimi ve çok sayıda alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA) reseptörü ile<br />
gerçekleştirilen sinapslar] zayıf sinapslara göre daha fazla hayatta kalmaktadır. Glutamaterjik sinapsların<br />
gücünü düzenleyen genlerde bir anomali bulunması halinde, bu sinapslar yalnızca zayıf olmakla kalmayıp,<br />
aynı zamanda eliminasyon bakımından yüksek risk oluşturacaktır. Bu risk özellikle beyindeki sinaptik<br />
yapılanmanın bir bütün olarak yeniden düzenlendiği ergenlik döneminde daha yüksek olacaktır.<br />
Dahası, bir sinapsın gücü, onun kalıcı mı olacağını yoksa elimine mi edileceğini belirleyen<br />
faktördür. (Şekil 9-55D). Özgül olarak, etkin NMDA nörotransmisyonu ve çok<br />
sayda AMPA reseptörü ile gerçekleştirilen “güçlü” sinapslar varlığını sürdürürken, az sayıda<br />
AMPA reseptörü ile gerçekleştirilen “zayıf” sinapslar belki de eliminasyonun hedefi<br />
olmaktadır (Figure 9-55D). Bu süreç, en kritik sinapsların sadece güçlendirilmesinden<br />
ibaret olmayıp, aynı zamanda en sık ve en etkin kullanılan sinapsları koruyup, nadiren ve<br />
verimsiz kullanılan sinapsları da elimine eden bir seçme işlemi olarak beyindeki devreleri<br />
şekillendirir. Ancak, şizofrenide kritik sinapslar yeterince güçlendirilmiyorsa, elimine<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
313
disbindin<br />
nöregülin<br />
DAOA<br />
D-aminoasit oksidaz<br />
aktivatörü<br />
DISC-1<br />
şizofrenide<br />
bozulmuş<br />
ŞEKİL 9-56 Disbindin, nöregulin, DISC-1 ve DAOA. N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini regüle<br />
eden dört anahtar gen: Disbindin, nöregulin, DISC-1 (şizofrenide bozulmuş-1/disrupted in schizophrenia-1)<br />
ve d-amino asit oksidaz aktivatör (DAOA).<br />
edilip, iletişimin etkin olması gereken devrelerde sinaptik bağlantı yoksunluğundan dolayı<br />
bilgi akışı kesintiye uğrayabilir (Şekil 9-55D).<br />
“Zayıf” ama kritik sinapsların ergenlik dönemi boyunca, rekabetçi tarzdaki eliminasyonu,<br />
şizofreninin başlangıç zamanının niçin bu yaşlara denk geldiğini dahi açıklayabilir.<br />
Normal olarak beyindeki sinapsların yarıya yakını ergenlik döneminde elimine edilmektedir<br />
(Bölüm 2’de tartışılmış, Şekil 2-38’de gösterilmiştir). Disbindin, nöregülin ve/veya<br />
DISC-1’de bir anomali olması, kritik sinapsların güçlendirilememesine yol açmakta ve –şizofreninin<br />
başlaması olarak adlandırılan fırtınalı sonuçlarıyla birlikte- bu sinapslar ergenlik<br />
boyunca, yanlışlıkla elimine edilmektedir. Ergenlik dönemine kadar belirti vermese de,<br />
nöronal seçilimdeki, göçteki ve bağlantılardaki anomaliler bakımından, aslında çoktan “ok<br />
yaydan çıkmıştır.” Fakat, geç ergenlikte ve yirmili yaşlarda, gerekli sinapsların yeterince<br />
güçlendirilmeyerek elimine olmasına bağlı anormal sinaptik yeniden yapılanma, o zamana<br />
dek gizli kalmış nörogelişimsel problemleri görünür hale getirir. Buna ek olarak, şizofreni<br />
hastasında erişkinlik boyunca devam eden sinaptik güçlendirme sorunları belki de kritik sinapsların<br />
kalıcı şekilde elimine edilmesine yol açmakta, ilerleyici ve sürekli tarzdaki anormal<br />
sinaps gelişimine bağlı döngüler yüzünden, varolan semptomlara yeni semptomlar veya<br />
alevlenme dönemleri eklenmesine neden olmaktadır.<br />
Şizofreni yatkınlık genlerinin glutamaterjik sinapslar üzerinde ortak etkisi<br />
Şizofreni yatkınlık geni olarak bilinen genler (Tablo 9-12) sadece glutamaterjik sinapsları<br />
düzenlemekle kalmayıp (Şekil 9-53), aynı zamanda NMDA reseptörleri gibi glutamaterjik<br />
ileti ile ilgili diğer pek çok faaliyetle de ilişkilidir (Şekil 9-56). Örneğin; DAOA<br />
(d-amino asit oksidaz aktivatör) geni DAO (d-amino asit oksidaz) enzimini aktive eden<br />
proteini kodlamaktadır (Şekil 9-56 ve 9-57). Önceki bölümlerde DAO’nun NMDA reseptörlerinde<br />
ve glutamaterjik sinapslarda ko-transmitter olarak görev alan d-serini ne şekilde<br />
yıktığını tartışmıştık (Şekil 9-35). DAOA bu enzimi aktive eder (Şekil 9-57A); bu<br />
bakımdan DAOA genindeki bir anomalinin d-serin metabolizmasını da değiştirmesi beklenir.<br />
Bu durum, NMDA reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyonun değişmesi<br />
olarak karşımıza çıkacaktır (Şekil 9-57A).<br />
314 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şizofrenide NMDA Reseptörü İşlevinde Azalma Hipotezi:<br />
Çoklu Yatkınlık Genlerinin Rolü<br />
DAO<br />
OHpirüvat<br />
glutamat<br />
DAO<br />
OHpirüvat<br />
glutamat<br />
OHpirüvat<br />
OHpirüvat<br />
DAOA<br />
geni<br />
DAO<br />
aktivatörü<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
kotransmitter D-serin metabolizmasında artış<br />
DISC-1<br />
disbindin<br />
sinaptik vezikül taşınması ve vGluT aktivitesi değişir<br />
ŞEKİL 9-57A ve B Şizofrenide NMDA reseptör hipofonksiyonu hipotezi: Çoklu yatkınlık genlerinin<br />
etkisi, bölüm 1. (A) d-amino asit oksidaz aktivatör (DAOA), d-amino asit oksidaz (DAO) enzimini aktive<br />
eden bir proteindir. DAO d-serini hidroksi purivata dönüştürür (solda). Dolaysıyla DAOA geninde bir anomali<br />
olması, DAO enziminin işleyişinin de anormal olmasına ve bu da d-serin metabolizmasının değişmesine yol<br />
açar. D-serinin mevcudiyetinde bir değişiklik olması, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamat<br />
nörotransmisyonunu etkileyecektir. (B) Disbindin ve DISC-1 (şizofrenide bozulmuş-1/disrupted in<br />
schizophrenia-1)’deki anomaliler sinaptik veziküllerin presinaptik uca taşınmasında farklılaşmaya ve ayrıca<br />
glutamat taşıyıcısı (vGluT) tarafından gerçekleştirilen glutamatın vesiküler taşınması işleminde<br />
değişikliklere neden olacaktır. Her iki durumun da glutamatın presinaptik yapılanmasında değişikliklere<br />
neden olabileceği ve bunun da glutamat nörotransmisyonu sırasındaki NMDA reseptörü işlevlerini<br />
değiştireceği öngörülebilir. Dolayısıyla, disbindindeki ve/veya DISC-1’deki anomaliler NMDA reseptörlerinin<br />
işlevinin azalmasına ve şizofreni riskine neden olabilir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
315
Şizofrenide NMDA Reseptörü İşlevinde Azalma Hipotezi:<br />
Çoklu Yatkınlık Genlerinin Rolü<br />
DISC-1<br />
RGS4<br />
mGluR<br />
cAMP<br />
RGS4<br />
G protein sinyal<br />
düzenleyicisi<br />
DİSC-1<br />
metabotropik glutamaterjik reseptör işlevi değişir/azalır<br />
presinaptik glu salıverilmesi azalır ve postsinaptik NMDA iletimi azalır<br />
disbindin<br />
nöregülin<br />
DISC-1<br />
nöregülin<br />
postsinaptik<br />
yoğunluk<br />
alanı<br />
disbindin<br />
nöregülin<br />
NMDA reseptörlerinin dolaşımı, membrana tutunması, endositozu ve<br />
postsinaptik düzenleyici ögeler değişikliğe uğrar<br />
ŞEKİL 9-57C ve D Şizofrenide NMDA reseptör hipofonksiyonu hipotezi: Çoklu yatkınlık genlerinin<br />
etkisi, bölüm 2. (C) DISC-1 (şizofrenide bozulmuş-1/disrupted in schizophrenia-1) genindeki anomali,<br />
siklik adenozin monofosfat (cAMP) sinyallemesinde bozulmaya ve sonuç olarak metabotropik glutamat<br />
reseptörlerinin işlevlerinde değişikliklere yol açmaktadır. G-proteinlerinin sinyal iletimini kontrol eden<br />
gendeki (RGS4) anomaliler de metabotropik glutamat reseptörlerinin sinyal iletimini değiştirebilir. Bu<br />
değişiklikler, presinaptik glutamat salıverilmesini azaltarak glutamaterjik nörotransmisyonu değiştirebilir. Bu<br />
da post sinaptik NMDA reseptörlerindeki iletide azalmaya yol açabilir. Bu olayların hepsi şizofreni riskini<br />
artırabilecek bir durum olan NMDA reseptörü işlevinin azalmasına neden olabilir. (D) Disbindin, nöregülin<br />
ve/veya DISC-1 anomalileri NMDA reseptörlerinin dolaşımında, membrana tutunmasında, endositozda ve<br />
postsinaptik düzenleyici öğelerde değişikliğe yol açmaktadır. Bu durum NMDA reseptör işlevinin<br />
azalmasına neden olmakta ve şizofreni gelişmesi riskini artırmaktadır.<br />
316 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Disbindin glutamatın veziküler taşıyıcısı olan vGluT’nin faaliyetlerini düzenlemektedir<br />
(Şekil 9-57B). DISC-1 sinaptik veziküllerin, presinaptik glutamaterjik nöron ucuna<br />
taşınmasını etkilemekte (Şekil 9-57B) ve aynı zamanda da metabotropik glutamat reseptörlerince<br />
gerçekleştirilen glutamaterjik iletiyi etkileyebilecek bir faktör olan cAMP sinyal<br />
iletimini düzenlemektedir. Bir diğer şizofreni yatkınlık geni de RGS4 (regulator of G<br />
protein signaling)’tür. Bu gen ayrıca G protein kenetli sinyal iletimi yoluyla gerçekleştirilen<br />
metabotropik glutamat sinyallemesini de etkilemektedir (Şekil 9-57C). Sonuç olarak<br />
çok sayıda yatkınlık geni, NMDA reseptörleri kaynaklı sinyal iletiminin çeşitli<br />
bileşenlerini düzenlemektedir (Şekil 9-57). Disbindin, nöregulin ve DISC-1 genlerinin<br />
hepsi de, NMDA’nın postsinaptik membranda reseptör alışverişini, NMDA reseptörlerinin<br />
bu membranda tutunmasını ve reseptörün ortadan kaldırılmasını sağlamak üzere onu<br />
dışarı atan bir döngü olan NMDA reseptör endositozunu değiştirmek gibi yollarla NMDA<br />
reseptör sayısını etkilemektedirler (Şekil 9-57D). Hem disbindin, hem de nöregulin postsinaptik<br />
yoğunluk alanının yapısını ve işlevini etkileyen, NMDA reseptörlerinin ve nöronal<br />
iletinin yapısal ve işlevsel düzenleyici öğelerini oluşturmak üzere postsinaptik<br />
membran ile etkileşen bir grup proteindir (Şekil 9-57D). Nöregülin ayrıca NMDA reseptörleri<br />
ile birlikte bulunan ERB sinyal sistemini de aktive etmektedir (Şekil 9-57D). Bu<br />
sinyal sistemi, 3. Bölümde tartışılan, Şekil 3-11’de gösterilen tirozin kinaz ve nörotrofin<br />
sinyal iletim sisteminin bir üyesidir. ERB reseptörleri aynı zamanda postsinaptik yoğunluk<br />
ile etkileşmekte ve belki de bu yolla NMDA reseptörlerince tetiklenen nöroplastisiteye<br />
katkıda bulunmaktadırlar (Şekil 9-57).<br />
Buna göre; bilinen şizofreni yatkınlık genleri, nöronlar arası bağlantı, sinaps gelişimi<br />
ve başta NMDA reseptörlerinde olmak üzere glutamat sinapslarındaki nöronal ileti üzerindeki<br />
etkileri ile, güçlü bir etkileşim göstermektedir (Şekil 9-55C ve D; 9-56, 9-57 ve<br />
9-58). Bütün bu gözlemler, NMDA reseptörü işlevinde azalma hipotezini şizofreniyi açıklamada<br />
makul bir kuram olarak güçlü bir şekilde desteklemektedir. Belirli beyin devrelerindeki<br />
NMDA reseptör faaliyetleriyle ilişkili çeşitli moleküler anomalileri kodlayan<br />
genler, teorik olarak, şizofreni semptomlarını oluşturabilecek bir durum olan glutamaterjik<br />
sinapslarda verimsiz bilgi işlemeyi yaratabilir. Yeterince genetik anomalinin eş zamanlı<br />
olarak uygun bir çevrede ortaya çıkmasıyla birlikte sonuç şizofreni olabilmektedir.<br />
Şizofreniye yatkınlık oluşturabilecek aday genler nelerdir ve bunlar NMDA reseptörlerini<br />
nasıl etkilemektedir? Bunların birçoğu Tablo 9-12’de sıralanmış ve Şekil 9-58’de<br />
gösterilmiştir. Pek çok yatkınlık geninin glutamatın kendisini ve ko-transmitteri olan d-<br />
serini doğrudan etkileyebildiği açıktır (Örneğin; DISC-1, nöregulin, disbindin, DAOA,<br />
RGS4); bunların glutamat sistemi üzerindeki olası etkileri 9-53’ten 9-58’e kadar olan şekillerde<br />
gösterilmiştir. Ek olarak dopamin, serotonin, GABA ve asetilkolin gibi pekçok<br />
başka nörotransmitter de, yalnızca bu nörotransmitterleri kullanan beyin devrelerindeki<br />
glutamaterjik nöronlarla doğrudan etkileşim yoluyla değil, aynı zamanda glutamatı etkileyen<br />
çeşitli genlerin, bu nörotransmitterleri de etkilemesi sonucunda (Örneğin; nöregülin,<br />
RGS4), NMDA reseptörlerini etkilemektedirler (Şekil 9-58). Bu nörotransmitter<br />
sistemlerini modüle eden başka yatkınlık genleri de NMDA plastisitesindeki bozukluğa<br />
yol açarak şizofrenideki genetik riski oluşturuyor olabilir. Bunlardan bazıları reseptörleri,<br />
enzimleri, sinyal molleküllerini ve serotonin, dopamin ve asetilkolin sinapslarını düzenleyen<br />
genler olabilir (Tablo 9-12 ve Şekil 9-58). Doğrudan ya da dolaylı etki gösteren<br />
bu genetik faktörlerin çeşitli kombinasyonları ile NMDA reseptörleri düzgün işlev görmüyor<br />
olabilir ve – daha önce tanımlandığı gibi beyin devrelerinde nöronal aktivite değişikliklerine<br />
neden olmasına ek olarak (bakınız 9-39’dan 9-42’ye kadar olan şekiller) -<br />
LTP’de, sinaptik plastisitede ve nöronlar arası bağlantıda anomalilere, AMPA reseptörle-<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
317
Şizofrenide NMDA Reseptörü İşlevinde Azalma Hipotezi:<br />
Anahtar Nörotransmitter Modülatörlerin ve Çoklu Yatkınlık Genlerinin Etkileri NMDA<br />
Reseptörleri Üzerinde Birleşir<br />
DAOA<br />
nöregülin<br />
disbindin<br />
DISC-1<br />
RGS4<br />
glu<br />
D-serin<br />
D3R<br />
D 2 R<br />
KOMT<br />
DA<br />
MAO-A<br />
RGS4<br />
NUR77<br />
TOH<br />
nöregülin<br />
kalsiyon<br />
GABA<br />
spinofilin<br />
CHRNA7<br />
ACh<br />
5-HT<br />
5-HTT<br />
MAO-A<br />
RGS4<br />
NMDA reseptörü<br />
RGS4<br />
NMDA-R işlevinde<br />
azalma<br />
normalden az<br />
LTP<br />
normalden az<br />
sinaptik plastisite<br />
ve nöronlar arası<br />
bağlantı<br />
güçsüz sinaps<br />
AMPA-R kontrolünün<br />
bozulması<br />
ŞEKİL 9-58 Şizofrenide NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptör hipofonksiyonu hipotezi: Anahtar<br />
nörotransmitter modülatörlerin ve çoklu yatkınlık genlerinin etkileri NMDA reseptörleri üzerinde<br />
birleşir. Şizofreni yatkınlık genlerinin, nöronlar arası bağlantı, sinaps gelişimi ve özgül olarak NMDA<br />
reseptörlerinin glutamat sinapslarındaki nörotransmisyonu üzerindeki etkileri bakımından güçlü bir ortak<br />
etkiye sahip olması, şizofrenide NMDA reseptör hipofonksiyonu hipotezini desteklemektedir. Burada özgül<br />
olası etkileri tanımlanan dört anahtar gen Şekil 9-57’de detaylı olarak gösterilmiştir [yatkınlık genleri DAOA<br />
(d-amino asit oksidaz aktivatör), disbindin, nöregulin ve DISC-1 (şizofrenide bozulmuş-1/disrupted in<br />
schizophrenia-1)]. Diğer yatkınlıklık genleri, glutamat ve NMDA reseptör modülasyonuna katkıda bulunan<br />
gama-aminobutirik asit (GABA), asetilkolin (ACh), dopamin (DA) ve serotonin (5-HT) gibi çeşitli<br />
nörotransmitterler üzerindeki etkileri ile birlikte burada gösterilmiştir. Buna göre; NMDA reseptörlerini regüle<br />
eden birçok nörotransmitterin genindeki anomaliler de NMDA reseptörlerindeki glutamat etkinkiğini<br />
değiştirebilir. Dolayısıyla diğer nörotransmitterleri regüle eden genler aynı zamanda şizofreni yatkınlık<br />
genlerini de oluşturabilir. Bu genler, RGS4 (regulator of G protein signaling 4) ve CHRNA7 (alfa-7 nikotinik<br />
kolinerjik reseptör) ACh’i etkileyen genler; 5-HT’yi etkileyen genler (monoamin oksidaz A ya da MAO-A<br />
318 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
inde düzensizliğe ve ilgili devrelerdeki sinapsların gücünde yetersizliğe neden olabilir<br />
(Şekil 9-58).<br />
Sözün özü<br />
Şizofreniye ilişkin genetik çalışmalarda, şizofreni riskini artıran, ancak şizofreni nedeni olmayan<br />
birçok yatkınlık geni belirlenmiştir. Nörogelişime, nöronal bağlantıya ve sinaptogeneze<br />
katılan bu genlerle ilgili en iyi bildiğimiz ve en çok yinelenen veri “şizofreni, pekçok<br />
farklı genin birçok olası kombinasyonlarının, çevresel stres faktörleri ile anormal nörogelişime<br />
neden olacak şekilde bir araya gelmesi sonucu ortaya çıkmaktadır” görüşüdür. Şizofreniye<br />
ilişkin genetik ve farmakolojik bulgular da muhtemelen NMDA reseptörlerindeki<br />
bir işlev azlığının katıldığı glutamaterjik nöronal iletideki bir anomaliye işaret etmektedir.<br />
NMDA reseptörlerini hedef alan birçok yeni tedavi yöntemi test aşamasındadır. Şizofreniye<br />
ilişkin yeni tedavi yöntemleri kitabımızın 10. bölümünde tartışılmıştır.<br />
Şizofrenideki beyin devrelerinin görüntülenmesi<br />
Şizofreni hastaları üzerinde yapılan işlevsel görüntüleme çalışmaları, hastalığın özgül semptomlarıyla<br />
ilişkili bulunan beyin alanlarında, bilgi işleme sürecinde anomaliler olduğuna<br />
işaret etmektedir. Örneğin; şizofreni, dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) devrelerinin<br />
katılımıyla gerçekleştirilen, teorik olarak, bilgi işleme süreçleriyle ilişkili bilişsel semptomlarla<br />
karakterizedir. N-geri (N-back) testi (Şekil 9-59A) DLPFK’yi aktive etmede kullanılabilen<br />
bir testtir (Şekil 9-59B). Bu, aynı zamanda Bölüm-8’de tartışılmış, 8-8’den<br />
8-10’a kadarki şekillerde gösterilmiştir. Bazı çalışmalar şizofrenide prefrontal korteks aktivasyonunun<br />
düşük olduğunu gösterirken, bazıları ise yüksek olduğunu göstermektedir<br />
(Şekil 9-60). Bunun en iyi açıklaması, şizofrenideki prefrontal korteks işlev bozukluğunun,<br />
basitçe “yüksek” (hiperaktivasyon) ya da “düşük” (hipoaktivasyon) olmaktan daha karmaşık<br />
olup, bunun bir “ayarsızlık/akaortsuzluk” sorunu olduğudur. Prefrontal piramidal nöronların<br />
ayarlanması 7. Bölümde anlatılmış, Şekil 7-25 ve 7-26’da gösterilmiştir. Bu<br />
kavramsallaştırmaya göre prefrontal korteksteki nöronal aktivasyonun çok yüksek olması<br />
da çok düşük olması da normal değildir ve potansiyel olarak semptomatiktir.<br />
Şizofrenide bir devre nasıl olup da hem “fazla” hem de “az” aktif olabilmektedir? Şizofreni<br />
hastası bilişsel görevleri yerine getirebilmede daha fazla prefrontal kaynak kullanıyor<br />
gibi görünmekte ve yapabileceğinin en iyisini yapmasına rağmen bilişsel yetersizlikleri<br />
nedeniyle ilgili görevde daha düşük sayıda doğruya ulaşabilmektedir. Normale yakın bir<br />
performans gösterebilmesi için, şizofreni hastasının, DPLFK’yi kullanması gerekmektedir.<br />
Ancak hasta bunu öyle verimsiz bir şekilde yapmaktadır ki, daha fazla nöronal kaynak kullanarak<br />
DLPFK’de hiperaktiviteye neden olmaktadır (Şekil 9-60). Düşük performans gösterdiği<br />
durumda ise şizofreni hastası DLPFK’yi yeterince kullanamamaktadır ve<br />
hipoaktivasyon göstermektedir (Şekil 9-60). Böylece, DLPFK devreleri şizofreni hastalarında<br />
düşük aktiviteli ve hipofrontal olabileceği gibi aşırı aktif ve verimsiz de olabilir.<br />
ŞEKİL 9-58 (Devam) genlerinde olduğu gibi RGS4) ve serotonin taşıyıcısı genleri (5-HTT); son olarak DA’yı<br />
etkileyen çoklu genler (RGS4, MAO-A) ve ayrıca katekol-O-metil-transferaz (KOMT) ve tirosin hidroksilaz<br />
(TOH) gibi enzimleri düzenleyen genler; D 2 ve D 3 dopamin reseptörlerinin genleri (D2R ve D3R) ve son olarak<br />
spinofilin ve kalsion gibi regulatör proteinleri kodlayan genlerdir. Buradaki temel düşünce, bu<br />
yatkınlık genlerinin NMDA hipofonksiyonuna neden olabilecek şekilde bir araya gelebileceği ve LTP<br />
anomalilerine, sinaptik plastisite ve bağlantılarda anomalilere, sinaptik güçte azalmaya, ve/veya alfa-amino-<br />
3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik asit (AMPA) reseptörlerinde düzensizliğe sebep olabileceğidir. Bu<br />
genetik risk faktörlerinin stres ve çevresel risk faktörleri ile herhangi bir kombinasyonu, şizofreniye yatkınlık<br />
oluşturarak tüm semptomlarıyla birlikte şizofreni hastalığı ile sonuçlanabilir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
319
N-Geri Testi<br />
1-BACK<br />
0-BACK<br />
0-Geri<br />
1-Geri<br />
normal<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
ŞEKİL 9-59 n-geri (n-geri) testi. İşlevsel nörogörüntüleme çalışmaları, şizofrenide belirli beyin<br />
bölgelerinde bilgi işlemenin anormal olduğunu öne sürmektedir. Bilişsel görevler sırasındaki bilgi işleme<br />
süreci n-back testi ile değerlendirilmiştir. Testin 0-geri versiyonunda katılımcı ekranda bir rakam görür ve<br />
sonradan bu rakamın ne olduğunu belirtir. 1-geri testinde ise katılımcıya bir uyarıcı sunulur, ancak tepkide<br />
bulunmaması istenir; ikinci uyarıcının sunulmasından sonra, ilk uyarıcıya göre bir butona basması istenir.<br />
Testte “n” herhangi bir sayı olabilir ve sayı büyüdükçe zorluk artar. N-geri testinin gerçekleştirilmesi<br />
dorsolateral prefrontal kortekste (DLPFK) aktivasyonla sonuçlanır. Burada DLPFK’nin mor ile<br />
boyanmasıyla gösterilmiştir (normal aktivasyon). Aktivasyonun derecesi DLPFK’deki bilgi işleme sürecinin<br />
etkinliğini göstermektedir. Aşırı aktivasyon ve yetersiz aktivasyon verimsiz bilgi işlemleme ile ilişkilidir.<br />
Şizofreni hastalarının hastalıktan etkilenmemiş kardeşlerinin de, şizofreni hastalarındakine<br />
çok benzer şekilde DLPFK’de verimsiz bilgi işlemlemeye sahip olmaları ilginçtir<br />
(Şekil 9-62). Bu etkilenmemiş kardeşler hafif düzeyde bilişsel yetersizliklere sahip<br />
olmalarına karşın, şizofreni sendromunun klinik fenotipinin tamamını paylaşmamaktadır;<br />
fakat nörogörüntüleme bulguları, şizofrenik olmayan kardeşlerin de bilişsel görevleri yaparken<br />
verimsiz DLPFK işlevine ilişkin biyolojik endofenotipi paylaştıklarını göstermektedir<br />
(Şekil 9-61). Hastalıktan etkilenmemiş kardeşler şizofreniye yatkınlık genlerinin<br />
bir kısmını şizofreni olan kardeşleri ile paylaşıyor olabilirler, ancak yeterince riskli gen<br />
taşımadıkları için şizofreninin tüm belirtilerini göstermiyor olabilirler.<br />
İşlevsel görüntüleme, hasta olan kardeşiyle aynı riskli genlerin bazılarını paylaşmasına<br />
karşılık, şizofreni hastalığının gelişmesine zemin hazırlayan risk geni kombinasyonuna sahip<br />
olmayan, hastalıktan etkilenmemiş kardeşlerdeki klinik belirti vermeyen biyolojik endofenotipi<br />
ortaya çıkarabilme potansiyeline sahiptir. İşlevsel görüntüleme ayrıca ileride şizofreninin<br />
tüm semptomlarını gösterecek olan presemptomatik hastalardaki klinik olarak sessiz<br />
biyolojik endofenotipi açığa çıkarma potansiyeline de sahiptir. Fakat bunun klinik açıdan<br />
yararlı olup olmayacağının anlaşılabilmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.<br />
320 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
1-GERİ 0-GERİ 1-GERİ 0-GERİ<br />
şizofreni hastası<br />
şizofreni hastası<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
ŞEKİL 9-60 Şizofrenide n-geri (n-back) testi. Şizofreni hastaları n-geri testi gibi bilişsel zorluklar içeren<br />
görevlerde verimsiz bilgi işleme sergilemektedir. Normale yakın performans gösterebilmek için daha fazla<br />
nöronal kaynak kullanmak zorundadırlar ki bu dorsolateral preforntal kortekste (DLPFK) hiperaktivasyon<br />
olarak sonuçlanmaktadır. Bilişsel yükün artırıldığı koşulda ise şizofrenik hasta hipoaktivasyonla sonuçlanan<br />
DLPFK’yi uygun bir şekilde kullanamamakta ve kullanımı sürdürememektedir ve böylece sonuç<br />
hipoaktivasyon olmaktadır.<br />
Şizofreninin afektif ve negatif semptomları, belki de prefrontal korteksin orbital, medial<br />
ventral bölgeleri gibi diğer bölgelerini içermektedir (bakınız Şekil 9-14). Bu beyin<br />
bölgeleri, amigdala, nükleus akumbens ve diğer alanlarla beraber duygusal işlemlemeyi<br />
içeren bir “ventral” sistem oluşturmaktadır. Bu ventral sistem, içerisinde DLPFK’nin de<br />
bulunduğu ve ventral sistemden gelen çıktıları module eden bir “dorsal” sistem ile etkileşmektedir<br />
(Şekil 9-62).<br />
Ventral sistem (Şekil 9-62) prefrontal korteksin orbital, ventral ve medial bölgelerini<br />
(Şekil 9-14’te gösterilmiştir), amigdalayı (Şekil 9-63’te gösterilmiştir) ve nükleus akumbensi<br />
(Şekil 9-62’de gösterilmiştir) - duygusal uyaranların tanımlanmasında, değerlendirilmesinde<br />
ve uygun duygusal yanıtın oluşturulmasında önemli beyin bölgelerini- içerir. Dorsal<br />
sistem sadece DLPFK’yi değil aynı zamanda hipokampusu da içerir. Bu sistem, duygusal<br />
yanıtı ventral sistemden korumak ya da modüle etmek üzere gerekli bilişsel kaynakları bir<br />
sıraya koyar. Dorsal sistem, sadece duygusal yanıta göre değil, aynı zamanda çevrenin taleplerine<br />
ve bireyin kişisel amaçlarına göre uygun davranışsal yanıtı seçer.<br />
Şizofreni, duyguları tanımada ve yüz ifadeleri gibi açık kaynaklardan doğru olarak<br />
çıkarsama becerilerinde bir yetersizlik olarak tanımlanagelmiştir. Bu durum belki de ven-<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
321
1-GERİ<br />
0-GERİ<br />
ŞEKİL 9-61 Şizofreni hastalarının kardeşlerinde<br />
n-geri (n-back) testi. Kardeşler aynı genlerin bazılarını<br />
paylaştıkları için, şizofreni hastalarının kardeşleri,<br />
şizofreniyi ortaya çıkarmada zorunlu bütün genleri<br />
taşımayıp, bilgi işlemleme becerisini tehdit eden genleri<br />
taşıyabilirler. Dolayısıyla kortikal aktivasyonları ve<br />
bilişsel performansları anormal olabilir; ancak<br />
şizofreninin diğer özelliklerinden hiçbiri bulunmayabilir.<br />
şizofreni hastasının<br />
kardeşi<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
dorsal<br />
afektif durumun<br />
düzenlenmesi<br />
DLPFK<br />
nükleus<br />
akumbens<br />
ventral<br />
afektif durumun<br />
oluşturulması<br />
amigdala<br />
VMPFK<br />
değerlendirme<br />
negatif semptomlar<br />
ŞEKİL 9-62 Afektin düzenlenmesinde dorsal ve ventral sistemlerin karşılaştırılması. Şizofreninin<br />
afektif ve negatif semptomları, ventromedial prefrontal korteks (VMPFK), nükleus akumbens ve<br />
amigdalayı içeren bir ventral sistem tarafından oluşturulurken, bu semptomların regülasyonu dorsolateral<br />
prefrontal korteksin (DLPFK) de içinde bulunduğu bir dorsal sistem tarafından gerçekleştirilmektedir.<br />
322 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 9-63 Amigdala. Amigdala,<br />
uyanıklık, dikkatin modülasyonu<br />
ve duygusal verilere tepki<br />
oluşturulması işlevlerine<br />
katılmaktadır. İşlevsel beyin<br />
görüntüleme çalışmalarında,<br />
duygusal uyaranlara maruz kalma<br />
sırasında, şizofreni hastalarında<br />
bilgi işleme etkinliğini belirlemek<br />
üzere amigdala aktiviteleri<br />
incelenmiştir.<br />
amigdaladuygusal<br />
verilere karşı<br />
oluşan tepki ve dikkatin<br />
düzenlenmesi<br />
korkunç<br />
yüz ifadesi<br />
korkunç<br />
yüz ifadesi<br />
normal<br />
şizofreni hastası<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
ŞEKİL 9-64A ve B Korkutucu uyaranlar ve şizofreni. (A) Normal şartlarda, korkunç yüz gibi emosoyonel<br />
bir uyarıcıya maruz kalmak, amigdalada hiperaktivasyona neden olur. (B) Şizofreni hastaları sıklıkla<br />
duygusal uyarıcıyı tanıma ve yorumlama becerilerinde yetersizlik göstermektedirler. Bunun altında yatan<br />
nörobiyolojik mekanizma belki de ventral sistemdeki verimsiz bilgi işleme sürecidir. Bu örnekte,<br />
amigdalanın duygusal uyarıcıya maruz kalma sırasında bu sürece yeterince dahil olmadığı görülmektedir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
323
tral sistemdeki verimsiz bilgi işlemleme sürecinden kaynaklanmaktadır ve özellikle de<br />
yüz ifadelerinden elde edilen duygusal girdilere verilen amigdala (Şekil 9-63) yanıtlarının<br />
görüntülenmesi yoluyla ölçülebilir. Amigdala, korkunç, tehditkar yüzlere bakma, bir<br />
yüzün mutlu mu üzgün mü olduğunu değerlendirme veya bir yüzdeki duyguyu bir diğer<br />
yüzdeki ile eşleştirme gibi görevler sırasında normal olarak aktive olmaktadır (Şekil 9-<br />
64A). Bu konu, 8. Bölümde tartışılmış, 8-11’den 8-13’e kadarki şekillerde gösterilmiştir.<br />
Normal bireylerde, korkunç, korkulu ya da duygusal açıdan yüklü yüzlere yanıt vermede<br />
amigdala aktive olurken (Şekil 9-64A), şizofreni hastalarında aktive olmayabilir<br />
(Şekil 9-64B). Bu durum, şizofrenide negatif duyguları tanımada ve çözümlemedeki bir<br />
yetersizliği yansıtıyor olabileceği gibi gerçekliğin çarpıtılmasını da yansıtıyor olabilir.<br />
Korkutucu bir yüz karşısında “normal” bir duygusal yanıt oluşturmadaki başarısızlık,<br />
belki de sosyal ipuçlarını yorumlamada bir yetersizliği yansıtmakta, şizofrenide yargılama<br />
ve muhakeme bozukluklarına neden olmaktadır. Nitekim, şizofrenideki bu negatif<br />
ve afektif semptomlar her şartta duygusal veri işleme yokluğunun bir parçasıdır.<br />
Normal bir insanda bir yüz veya nötr uyaran amigdalada küçük bir aktivasyona neden<br />
olurken (Şekil 9-65A), diğer insanları yanlış anlama, karşısındaki kişinin kendisiyle ilgili<br />
olumsuz izlenimlere sahip olduğuna ve hatta kendisini tehdit ettiğine dair güçlü inançlar<br />
taşıyan şizofreni hastasındaki belki de aşırı reaksiyona neden olmaktadır (Şekil 9-65B).<br />
Amigdalada duygusal süreçlerin aktivasyonunun uygunsuz durumlarda olması paranoid<br />
semptomlara yol açarak sosyal iletişimde problemleri içeren kişilerarası etkileşimde bo-<br />
doğal<br />
yüz ifadesi<br />
korkunç<br />
yüz ifadesi<br />
normal<br />
şizofreni hastası<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
ŞEKİL 9-65A ve B Nötr uyarıcılar ve şizofreni. (A) Normal şartlarda, nötr yüz gibi nötr uyarıcılara maruz<br />
kalmak amigdalada düşük aktivasyona neden olmaktadır. (B) Şizofreni hastası, amigdaladaki duruma<br />
uygun olmayan aşırı uyarılma nedeniyle başkalarını tehditkâr olarak algılıyor olabilir.<br />
324 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Özet<br />
zukluğa neden olabilir. Dolayısıyla şizofreni hastaları, hastalığın pozitif ve negatif semptomları<br />
olarak tezahür edebilen, duyguları tanıma yetersizliği gösteriyor olabilirler. Ventral<br />
duygusal işlemleme döngüsünde yer alan amigdalanın aktivasyonun (ya da<br />
bozukluğunun) altında yatan biyolojik endofenotip, hasta ilgili semptomları yaşasa da<br />
yaşamasa da, nörogörüntüleme ile incelenebilir, Duygusal bilgilerin işlemlenmesindeki etkinliği<br />
incelemek, şizofreni hastası açısından ifade edilmesi güç olan duygusal semptomları<br />
anlaması ve tanımlaması bakımından klinisyenlere yardımcı olabilir.<br />
Bu bölümde şizofreniye özel bir vurgu yapılarak psikozlara klinik bir açıklama getirilmiştir.<br />
Şizofreninin pozitif, negatif, bilişsel ve afektif semptomlarının altında yatan mekanizmayı<br />
açıklamaya dair başlıca hipotezler olan dopamin hipotezi ve yine bununla<br />
ilişkili olarak NMDA reseptörlerinin işlevinin azalması hipotezi üzerinde durulmuştur.<br />
Başlıca dopamin ve glutamat yolakları tanımlanmıştır. Mezolimbik dopaminerjik sistemdeki<br />
yetersiz aktivite psikozdaki pozitif semptomlara aracılık edebilir ve bu durum,<br />
inen kortiko-spinal glutamat yolakları üzerindeki NMDA reseptörlerinde hipofonksiyonla<br />
da ilişkili olabilir. Hem dopaminin hem de glutamatın sentezi, metabolizması, geri alımı,<br />
ve reseptörleri yukarıda açıklanmıştır. Dopamin-2 reseptörleri, bilinen bütün antipsikotik<br />
ilaçların hedefidir. NMDA glutamat reseptörleri sadece glutamat nörotransmitteri ile değil<br />
aynı zamanda glisin ve d-serin ko-transmitterleri ile de etkileşmeyi gerektirmektedir. Şizofreni<br />
hipotezlerinden nörodejenerasyon ve nörogelişim hipotezlerinin her ikisi de tartışılmıştır.<br />
Fetal dönemde beyine yönelik tehditler, eksitotoksisite gibi nörodejeneratif<br />
olaylar şizofreninin oluşumuna katkıda bulunsa da, güncel araştırmalar daha ziyade nöronal<br />
bağlantı, sinaps yapılanması gibi faaliyetlerin tümünü düzenleyen yatkınlık genlerinin<br />
aracılık ettiği bir nörogelişimsel temele işaret etmektedir. Genetik çalışmaların büyük<br />
bir kısmı, anormal sinaps yapılanmasının –özellikle de nörotransmitter olarak glutamatın<br />
kullanıldığı ve NMDA reseptörleri ile faaliyet gösteren sinapslar-şizofrenideki asıl biyolojik<br />
kusuru oluşturduğu olasılığı üzerinde durmaktadır<br />
Şizofreninin bilişsel semptomları ile ilişkili olarak dorsolateral prefrontal korteksi ve<br />
duygusal semptomları ile ilişkili olarak amigdalayı içeren nöral devrelerdeki bozukluk<br />
şizofreni hastalarında görüntülenebilmektedir.<br />
Psikoz ve Şizofreni<br />
325
BÖLÜM 10<br />
Doç. Dr. Gökhan GÖKTALAY<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
Bir antipsikotiği geleneksel yapan nedir?<br />
• Bir antipsikotiği geleneksel yapan D 2 reseptör antagonizmasıdır<br />
• Nörolepsis<br />
• Ekstrapiramidal semptomlar (EPS) ve tardif diskinezi<br />
• Prolaktin yükselmesi<br />
• Tüm dopamin yolaklarında D 2 dopamin reseptörlerinin bloke edilmesi ikilemi<br />
• Geleneksel antipsikotiklerin muskarinik kolinerjik etkiyi bloke edici özellikleri<br />
• Geleneksel antipsikotik ilaçların diğer farmakolojik özellikleri<br />
• Geleneksel antipsikotiklerle uzun dönem tedavinin riskleri ve yararları<br />
Bir antipsikotiği atipik yapan nedir?<br />
• Serotonerjik nöronal ileti ve serotonin dopamin antagonizması<br />
• Serotonin sentezi ve etkinin sonlanması<br />
• Serotonin reseptörleri<br />
• 5-HT 1A ve 5-HT 2A reseptörlerinin dopamin salıverilmesinin düzenlenmesinde karşıt<br />
etkileri vardır<br />
• 5-HT 2A antagonizması bir antipsikotiği atipik yapar<br />
• D 2 antagonizmasının hızlı ayrılması bir antipsikotiği atipik yapar<br />
• D 2 parsiyel agonizması (DPA) bir antipsikotiği atipik yapar<br />
• 5-HT 1A parsiyel agonizması (SPA) bir antipsikotiği atipik yapar<br />
Antipsikotiklerin reseptör bağlanma özellikleri ve farmakokinetikleri<br />
• Antipsikotik bağlanma özellikleri ve klinik etkileri arasında bağlantı<br />
• Kardiyometabolik risk ve antipsikotikler<br />
• Sedasyon ve antipsikotikler<br />
• Antipsikotik farmakokinetiği<br />
• Her bir antipsikotiğin farmakolojik özellikleri<br />
Klinik pratikte antipsikotikler<br />
• Şizofreni ilaçları<br />
• Antipsikotikleri değiştirme sanatı<br />
• Kombinasyonlar ve polifarmasi<br />
Şizofrenide gelecek tedaviler<br />
• Şizofreni için presemptomatik ve prodromal tedaviler: At arabasını at olmadan mı<br />
kullanmak ya da hastalık ilerlemesini mi engellemek?<br />
• Glutamat bağlantılı mekanizmalar ve şizofreni için yeni tedaviler<br />
• Şizofreni tedavisinde glutamat agonistleri ya da antagonistleri?<br />
• Yeni serotonin ve dopamin bağlantılı mekanizmalar<br />
• Asetilkolin bağlantılı mekanizmalar<br />
• Peptid bağlantılı mekanizmalar<br />
• Şizofreni ve diğer psikotik hastalıklarda geleceğin kombinasyon kemoterapileri<br />
Özet<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
327
Bu bölümün amacı şizofreni tedavileri üzerinden antipsikotik ilaçları değerlendirmektir.<br />
Bu tedaviler sadece geleneksel antipsikotik ilaçları değil aynı zamanda<br />
birçok ülkede eski geleneksel ajanların yerini alan yeni atipik antipsikotik ilaçları<br />
da içermektedir. Atipik antipsikotikler manik, depresif ve bipolar hastalığın sürdürüm<br />
(idame) fazında erişkinlerde ve çocuklarda duygu-durum düzenleyicisi olarak da<br />
kullanılmaktadır. Bu konu duygu durumu düzenleyicileri anlatan Bölüm 13’te tartışılmıştır.<br />
Atipik antipsikotiklerin tedaviye dirençli depresyonda antidepresanların etkilerini<br />
güçlendirme amaçlı, psikoz ve Alzheimer hastalığı ile diğer demanslardaki davranışsal bozukluklarda<br />
ve tedaviye dirençli anksiyete bozukluklarında da endikasyon dışı kullanımı<br />
vardır. Atipik antipsikotiklerin psikoz ve şizofreni tedavisi dışında diğer endikasyonlarda<br />
kullanımı diğer hastalıkların ele alındığı bölümlerde tartışılmıştır. Burada biz şizofreni<br />
tedavisinde geleneksel ve atipik antipsikotiklerin kullanımını ve şizofreni için geliştirilmekte<br />
olan birçok yeni ilacı tartışacağız.<br />
Antipsikotik ilaçlar muhtemelen klinik farmakoloji alanındaki en karmaşık farmakolojik<br />
mekanizmalara sahiptir. Psikofarmakolojide ilaçların bu önemli alanında kendini<br />
geliştirmeye çalışan okuyucuya yardımcı olmak için bu bölümü 5 kısma ayırdık. Birinci<br />
blümde klasik yani geleneksel antipsikotikler, ikinci bölümde bir antipsikotiği atipik<br />
yapan farmakolojik özellikler anlatıldı. Üçüncü bölümde antipsikotiklerin farmakokineği<br />
başta olmak üzere muhtelif atipik antipsikotiklerin özellikleri karşılaştırıldı ve antipsikotiklerin<br />
çoklu reseptör etkileri tartışıldı. Dördüncü bölümde bu ilaçların klinik pratikte<br />
nasıl kullanacağı analiz edildi. Beşinci bölümde ise halen şizofreni tedavisi için geliştirilmekte<br />
olan yeni ilaçlar tartışılmıştır.<br />
Okuyucu, ilaç dozları gibi, pratik reçeteleme bilgisi için standart referans kitaplara ve<br />
ders kitaplarına başvurmaktadır. Bu kitap bu ilaçların nasıl reçetelendiğinden öte (bu bilgi<br />
için örneğin bu kitabın yardımcısı olan S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology: The<br />
Presenters Guide’a: <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji Reçeteleme Kılavuzu’na bakılabilir), etki mekanizması<br />
gibi temel farmakolojik konuları vurgulamaktadır. Burada tartışılan farmakolojik<br />
konular, antipsikotik ajanların diğer nörotransmitter sistemlerle nasıl etkileşeceğine<br />
dayanarak nasıl kullanılacağının mantığını anlamakta okuyucuya yardımcı olabilir. Bu etkileşimler<br />
sıklıkla antipsikotik tedavinin hem tedavi edici hem de yan etkilerini açıklayabilir<br />
ve böylece bu terapötik ajanları reçeteleyenler için çok yararlı bir altyapı sağlayabilir.<br />
Bir antipsikotiği geleneksel yapan nedir?<br />
Bu bölümde ağırlıklı olarak şizofreniyi tedavi ettiği kanıtlanmış ilk ilaçların farmakolojik<br />
özelliklerini tartışacağız. Bu ilaçlar geleneksel antipsikotikler olarak da adlandırılırlar.<br />
Bu ilaçlara klasik ya da “tipik” antipsikotikler de denir. Şizofreni ya da diğer psikotik<br />
hastalıkların ilaçla tedavisi, psikozun nörobiyolojisi hakkında yeterli bilimsel bilgiye sahip<br />
olunmayan ve etkili antipsikotik ajanların etki mekanizmalarının henüz bilinmediği 50 yıldan<br />
daha fazla bir zaman önce, tesadüfî klinik gözlemlerle başlamıştır. Antihistaminik etkisi<br />
olan klorpromazin şizofreni hastalarda test edilip antipsikotik etki gösterince ilk<br />
antipsikotik ilaç 1950’lerde tesadüfen keşfedilmiş oldu. Klorpromazin antihistaminik etkiye<br />
sahiptir; fakat şizofrenideki tedavi edici etkisi bu özelliği ile ilişkili değildir. Klorpromazinin<br />
etkili bir antipsikotik ajan olduğu anlaşılınca, deneysel çalışmalarla antipsikotik<br />
etkisinin mekanizması araştırılmıştır.<br />
Deneysel araştırmaların başlangıcında, klorpromazin ve diğer antipsikotik ajanların<br />
deney hayvanlarında aşırı derecede yavaşlık ya da motor hareketlerin olmamasına eşlik<br />
eden davranışsal ilgisizlikle karakterize bir davranışsal durum olan “nörolepsis”e neden<br />
olduğu bulunmuştur. Orijinal antipsikotiklere ilk keşfedildiklerinde deney hayvanlarında<br />
328 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antipsikotiği Geleneksel Yapan Nedir?<br />
D 2 Antagonist Etkiler<br />
ŞEKİL 10-1 D 2 Antagonist. Birinci kuşak<br />
antipsikotikler olarak da isimlendirilen<br />
geleneksel antipsikotiklerin birincil farmakolojik<br />
özelliklerinden D 2 antagonizması ortaktır. Bu<br />
etkileri sadece antipsikotik özelliklerinden değil,<br />
aynı zamanda birçok yan etkisinden de<br />
sorumludur. Burada gösterilen Şekil tek<br />
farmakolojik etkiyi temsil etmektedir.<br />
D 2<br />
bu etkiyi oluşturdukları için “nöroleptik”ler de denmektedir. Antipsikotikler insanlarda da<br />
psikomotor yavaşlama, duygusal sakinleşme ve affektif ilgisizlikle karakterize nörolepsis<br />
tablosu oluşturmaktadır.<br />
Antipsikotiği geleneksel yapan D 2 reseptör antagonizmasıdır<br />
1970’lerde antipsikotik özelliği olan tüm nöroleptiklerin en önemli farmakolojik özelliğinin<br />
dopamin-2 (D 2 ) reseptörlerinin bloke edilmesi olduğu belirlenmiştir (Şekil 10-1). Bu<br />
etkinin sadece geleneksel antipsikotik ilaçların antipsikotik etkinliğinden değil, aynı zamanda<br />
nörolepsis dahil istenmeyen yan etkilerinden de sorumlu olduğu kanıtlanmıştır.<br />
Geleneksel antipsikotik ilaçların tedavi edici etkileri özellikle mezolimbik dopamin<br />
yolağında D 2 reseptörlerinin blokajı ile ilişkilidir (Şekil 10-2). Bu blokajın yolaktaki hiperaktiviteyi<br />
azaltarak Bölüm 9’da tartışılan psikozun pozitif semptomlarını düzelttiği<br />
kabul edilmektedir (bkz. Şekil 9-25 ve 9-26). Tüm geleneksel antipsikotikler, çok merkezli<br />
geniş çalışmalardaki şizofreni hastalarında pozitif psikotik semptomları eşit derecede azaltırlar.<br />
Bu bireysel olarak bir hastanın bir diğer geleneksel antipsikotik ajandan daha iyi<br />
sonuç almayacağını göstermez; fakat geleneksel antipsikotik ajanlar arasında antipsikotik<br />
etkinlik bakımından belirgin bir fark olmadığını ifade eder. Birçok geleneksel antipsikotik<br />
ilaç listesi Tablo 10-1’de listelenmiştir.<br />
Ne yazık ki, geleneksel antipsikotik ilaçlar oral alındıktan sonra tüm beyine dağılmaktadırlar.<br />
Bu nedenle sadece mezolimbik DA yolağındaki D 2 reseptörleri değil, beyindeki<br />
tüm D 2 reseptörlere etki edip hepsini bloke etmektedirler (Bkz. Şekil 10-3’ten<br />
10-7’ye). Pozitif semptomların tedavisi için mezolimbik D 2 reseptörlerin blokajı bir taraftan<br />
da “fazla çalışma maliyetine” yol açmaktadır.<br />
Nörolepsis<br />
Mezolimbik dopamin sistemindeki D 2 reseptörleri psikozun pozitif semptomlarına neden<br />
olmanın yanı sıra beyinin normal ödüllendirme sisteminde de görev yapar ve burada nükleus<br />
akumbens beyinin “haz merkezi” olarak kabul edilmektedir. Bu ödül ve pekiştirinin<br />
bilinen genel yolağıdır. Sadece normal ödüllendirme (iyi bir yemek yemekten alınan haz,<br />
orgazm, müzik dinlemek) ile değil aynı zamanda madde kötüye kullanımı ile ilişkili yapay<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
329
Mezolimbik Yolak-<br />
Tedavi Edilmemiş Şizofreni<br />
normal<br />
YÜKSEK<br />
pozitif belirtiler<br />
Mezolimbik Yolak- D 2 Antagonist<br />
normal<br />
NORMAL<br />
azalmış<br />
pozitif belirtiler<br />
Saf D 2 antagonist<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivayon<br />
ŞEKİL 10-2 Mezolimbik dopamin yolağı ve D 2 antagonistler. Tedavi edilmemiş şizofrenide, mezolimbik<br />
dopamin yolağı hiperaktif olarak ve kırmızı renk ile belirtilmiştir. Sinapsta aşırı dopamin bulunmaktadır. Bu<br />
durum delüzyon ve halüsinasyonlar gibi pozitif semptomlara yol açmaktadır. Dopaminin D 2 reseptörlerine<br />
bağlanmasını bloke eden geleneksel antipsikotikler gibi D 2 antagonist uygulaması bu yolakta hiperaktiviteyi<br />
azaltmaktadır ve böylece pozitif semptomları hafiflemektedir.<br />
ödüllendirme ile de ilişkilidir. Eğer mezolimbik yolağın bazı kısımlarındaki D 2 reseptörleri<br />
uyarılırsa bu keyif duyumsanmasına yol açabilir. Eğer mezolimbik sistemdeki D 2 reseptörleri<br />
bloke edilirse, bu sadece pozitif hastalık semptomlarını azaltmakla kalmaz;<br />
aynı zamanda ödüllendirme sistemini de bloke ederek hastaları apatik, anhedonik (zevk<br />
almayan), motivasyondan yoksun hale getirir ve sosyal etkileşmelere ilgiyi ve alınan keyfi<br />
azaltır. Burada psikozun negatif semptomlarına benzer bir durum ortaya çıkar ve bunlar<br />
ikincil negatif semptomlar olarak isimlendirilir.<br />
Antipsikotikler şizofrenide zaten yetersiz olan mezokortikal DA yolağındaki (Şekil 10-<br />
3) D 2 reseptörlerini de bloke ederler (Bkz. 9-27den 9-29’a kadar olan şekiller). Bu negatif<br />
ve bilişsel semptomların oluşmasına ya da kötüleşmesine yol açabilir. Öte yandan, korteksteki<br />
D 2 reseptörlerinin yoğunluğu beynin diğer alanlarındakine göre daha az olduğundan,<br />
antipsikotik ilaçlarla keyif duyumsamanın azalması ve negatif semptomlar,<br />
mezokortikal dopamin sistemindeki D 2 reseptörlerin blokajına göre mezolimbik dopamin<br />
sistemindeki D 2 reseptörlerin blokajıyla daha yakından ilişkili olabilir. Geleneksel antipsikotikler<br />
bazen “nöroleptik nedenli eksiklik sendromu” olarak isimlendirilen bir ters (ad-<br />
330 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 10-1 Kullanımda olan bazı geleneksel antipsikotikler<br />
Jenerik İsim<br />
Klorpromazin<br />
Siyamemazin<br />
Flupentiksol<br />
Flufenazin<br />
Haloperidol<br />
Loksapin<br />
Mesoridazin<br />
Molindon<br />
Perfenazin<br />
Pimozid<br />
Pipotiyazin<br />
Sulpirid<br />
Tiyoridazin<br />
Tiyotiksen<br />
Trifluoperazin<br />
Zuklopentiksol<br />
Ticari ismi<br />
Thorazine<br />
Tercian<br />
Depixol<br />
Prolixin<br />
Haldol<br />
Loxitane<br />
Serentil<br />
Moban<br />
Trilafon<br />
Orap<br />
Piportil<br />
Dolmatil<br />
Melleril<br />
Navane<br />
Stelazine<br />
Clopixol<br />
DLPFK’ye Mezokortikal Yolak -<br />
D 2 Antagonist<br />
normal<br />
VMPFK’ye Mezokortikal Yolak-<br />
D 2 Antagonist<br />
normal<br />
DÜŞÜK<br />
DÜŞÜK<br />
İkincil negatif<br />
belirtilerin<br />
üretimi<br />
Bilişsel<br />
belirtilerin<br />
kötüleşmesi<br />
veya<br />
düzelmeme<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
İkincil negatif<br />
belirtilerin<br />
üretimi<br />
Bilişsel<br />
belirtilerin<br />
kötüleşmesi<br />
veya<br />
düzelmeme<br />
saf D 2 antagonist<br />
düşük aktivayon<br />
ŞEKİL 10-3 Mezokortikal dopamin yolağı ve D 2 antagonistleri. Tedavi edilmemiş şizofrenide, dorsolateral<br />
prefrontal kortekse (DLPFK) ve ventromedial prefrontal kortekse (VMPFK) giden mezokortikal dopamin<br />
yolağı hipoaktif olarak kabul edilir ve burada yolaklar mavi renk ile gösterilmiştir. Bu hipoaktiflik şizofreninin<br />
bilişsel semptomları (DLPFK’de), negatif semptomları (DLPFK ve VMPFK’de) ve afektif semptomları<br />
(VMPFK’de) ile ilgilidir. D 2 antagonist uygulaması bu yolakta aktiviteyi azaltır ve böylece bazı semptomların<br />
ilerlemesini önlerken potansiyel olarak aynı zamanda onları kötüleştirir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
331
Nigrostriatal Yolak-<br />
Tedavi Edilmemiş Şizofreni<br />
normal<br />
NORMAL<br />
Nigrostriatal Yolak- D 2 Antagonist<br />
normal<br />
DÜŞÜK<br />
EPS<br />
Saf D 2 antagonist<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivayon<br />
ŞEKİL 10-4 Nigrostriatal dopamin yolağı ve D 2 antagonistleri. Nigrostriatal dopamin yolağı teorik olarak<br />
tedavi edilmemiş şizofrenide etkilenmemiştir ve burada mor renk ile gösterilmiştir. Geleneksel antipsikotikler<br />
ile D 2 reseptörlerinin blokajı dopaminin bağlanmasını engeller ve sıklıkla ekstrapiramidal semptomlar (EPS)<br />
olarak anılan motor yan etkilere yol açabilir.<br />
vers, istenmeyen) davranışsal durum oluşturabilir. Bu sendrom şizofreninin kendisinin oluşturduğu<br />
ve hayvanlarda nörolepsisi hatırlatan negatif semptomlara benzemektedir.<br />
Ekstrapiramidal semptomlar (EPS) ve tardif diskinezi<br />
Nigrostriatal DA yolağında D 2 bloke edilirse, Parkinson hastalığına çok benzeyen hareket<br />
bozukluğu ortaya çıkar ve buna ilaca bağlı parkinsonizm de denir (Şekil 10-4). Nigrostriatal<br />
yolak ekstrapiramidal sinir sisteminin bir parçası olduğundan, bu motor yan<br />
etkiler beyinin bu bölgelerindeki D 2 reseptörlerinin bloke edilmesiyle ilişkilidir ve ekstrapiramidal<br />
semptomlar ya da EPS olarak ifade edilir.<br />
Daha kötüsü, eğer nigrostriatal DA yolağındaki D 2 reseptörleri kronik olarak bloke<br />
edilirse (Şekil 10-5), tardif diskinezi olarak bilinen bir hiperkinetik hareket bozukluğu<br />
oluşturabilirler. Bu yüz ve dilde sürekli çiğneme, dilin dışarı çıkması ve yüzünü ekşitme,<br />
kol ve bacaklarda hızlı, sıçrayıcı ya da koreiform “dans eder gibi” hareketlere yol açmaktadır.<br />
Tardif diskinezi geleneksel antipsikotiklerin uzun süreli uygulanmasından kay-<br />
332 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nigrostriatal Dopamin yolağındaki D 2 reseptörlerin<br />
blokajı reseptör sayısında artışa (upregülasyon)<br />
neden olur<br />
Bu upregülasyon tardif diskineziye neden olabilir<br />
tardif<br />
diskinezi<br />
ŞEKİL 10-5 Tardif Diskinezi. Nigrostriatal dopamin yolağında D 2 reseptörlerin uzun dönemli bloke<br />
edilmesi bu reseptörlerin sayısında artışa neden olabilir. Bunun sonucunda tardif diskinezi olarak bilinen<br />
yüz ve dil hareketleri (dilin dışarı çıkarılması, yüz ekşitme, çiğneme vb.) ve hızlı ve silkelenir gibi kol bacak<br />
hareketleri ortaya çıkar. Reseptör sayısındaki bu artış nöronun ilaç etkisi ile ortaya çıkan dopamin<br />
reseptörlerinin blokajının üstesinden gelmek için ortaya koyduğu başarısız bir deneme olabilir.<br />
naklanmaktadır ve buna nigrostriatal DA yolağında D 2 reseptörlerde oluşan değişiklik<br />
neden olmaktadır. Tardif diskinezi bazen geri dönüşsüz olabilir. Özellikle, ilaca bağlı olarak<br />
(sürekli antagonist verilmesi) bu reseptörlerin aşırı duyarlılıkları sonucu sayılarındaki<br />
artışla ilişkili olduğu düşünülmektedir (Şekil 10-5).<br />
Geleneksel antipsikotiklerle sürdürüm tedavisi devam ettirilen hastaların yaklaşık<br />
%5’inde bir yıl içinde tardif diskinezi gelişebilir. Bu oran sürdürüm süresi arttıkça artar;<br />
örneğin, 5 yılda hastaların %25’inde tardif diskinezi ortya çıkar ki, bu sıklıkla yirmili<br />
yaşların başlarında başlayan ve yaşam boyu süren bir hastalık için iyi bir oran değildir.<br />
Yaşlı kişilerde tardif diskinezi gelişme riski geleneksel antipsikotiklerle daha ilk yılda<br />
%25’e kadar varabilmektedir. Bu oran 4 genç hastanın 5 yıl üzerinde geleneksel antipsikotik<br />
tedavi alması ya da 4 yaşlı hastanın 1 yılın üzerinde geleneksel antipsikotik tedavi<br />
alması şeklinde de ifade edilebilir. İstatistikçiler bunu “zarar vermek için gerekli sayı”<br />
olarak ifade ederler.<br />
Eğer D 2 reseptör blokajı erken kaldırılırsa (yani ilaç zamanında kesilirse) tardif diskinezi<br />
düzelebilir. Bu düzelme teorik olarak reseptörlerin sayısında uygun miktarda<br />
azalma ya da ilaçla bu reseptörlerin blokajının kaldırıldığı durumda, nigrostriatal yolaktaki<br />
D 2 reseptörlerinin duyarlılığının düzelmesine bağlıdır. Öte yandan, bazen uzun süreli<br />
tedavilerin ardından D 2 reseptörleri geleneksel antipsikotik ilaçlar kesilse bile normale<br />
geri dönememektedir. Bu durum daha sonra geleneksel ilaçlar kullanılsa da bırakılsa da<br />
geri dönüşüz tardif diskineziye yol açmaktadır.<br />
Geleneksel antipsikotiklerle kronik tedavinin ardından hangi hastada tardif diskinezi<br />
gelişeceğini ön görecek bir yol var mı? Tedavide erken dönemde EPS olan hasta kronik<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
333
Tuberainfundibular Yolak-<br />
Tedavi Edilmemiş Şizofreni<br />
normal<br />
NORMAL<br />
Tuberainfundibular Yolak- D 2 Antagonist<br />
normal<br />
DÜŞÜK<br />
Saf D 2 antagonist<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivayon<br />
Proaktin<br />
seviyeleri artışı<br />
ŞEKİL 10-6 Tuberoinfundibular dopamin yolağı ve D 2 antagonistleri. Tuberoinfundibular dopamin<br />
yolağı, hipotalamustan hipofiz bezine giden yolaktır. Tedavi edilmemiş şizofreni hastasında teorik olarak<br />
“normal”dir. D 2 antagonistleri dopaminin D 2 reseptörlerine bağlanmasını engelleyerek bu yolakta aktiviteyi<br />
azaltır. Bu durum prolaktin seviyesinde artışa neden olur ve galaktore (memeden süt salgılanması) ve<br />
amenore (düzensiz menstruel dönemleri) gibi yan etkilere neden olur.<br />
ŞEKİL 10-7 Şizofreni teorisi ve D 2 antagonistleri. Tedavi edilmemiş şizofrenide, mezolimbik yolakta<br />
dopamin etkinliği fazladır ve pozitif semptomlara yol açarken, dorsolateral prefrontal kortekse giden<br />
(DLPFK) mezokortikal yolakta ise düşüktür ve bilişsel ve negatif semptomlara neden olur. Ventromedial<br />
prefrontal kortekse (VMPFK) giden mezokortikal yolakta da düşüktür ve affektif ve negatif semptomlara<br />
neden olur. Nigrostriatal ve tuberoinfundibular yolaklarda (üst panel) ise normaldir. D 2 antagonist<br />
uygulanmasıyla dopamin etkinliği tüm beyin boyunca azalır (alttaki panel). Bu psikozun pozitif<br />
semptomlarını azaltırken keyif ve ödül deneyimini azaltabilir, çünkü tüm bu duygular mezolimbik yolakla<br />
idare edilmektedir. Mezokortikal yolaklardaki dopaminde azalma bilişsel, negatif ya da affektif semptomları<br />
iyileştirmez ve hatta kötüleştirebilir. Nigrostriatal ve tuberoinfundibular yolaklarda dopamin etkinliğinde<br />
azalma sırasıyla ekstrapiramidal semptomlara (EPS) ve prolaktin yükselmesine neden olabilir.<br />
334 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dopamin Faaliyeti - Tedavi Edilmemiş Şizofreni<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
VMPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibular<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
YÜKSEK<br />
DÜŞÜK<br />
DÜŞÜK<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
pozitif<br />
belirtiler<br />
bilişsel<br />
belirtiler<br />
afektif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
Dopamin Faaliyeti - Saf D 2 Antagonist Sonrası<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
VMPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibuler<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
NORMAL<br />
DÜŞÜK<br />
DÜŞÜK<br />
DÜŞÜK<br />
DÜŞÜK<br />
azalmış<br />
pozitif belirtiler<br />
bilişsel<br />
belirtiler<br />
afektif<br />
belirtiler<br />
parkinsonizm<br />
artmış<br />
prolaktin<br />
ödül veya<br />
keyif eksikliği<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
335
olarak geleneksel antipsikotiklerle tedavi edilirse tardif diskinezi riski iki kat artmaktadır.<br />
Dopamin reseptörlerinin özgül genotipleri, geleneksel antipsikotiklerin kronik tedavisi<br />
ile tardif diskinezi gelişimi için önemli genetik risk faktörleri içerebilir. Geleneksel antipsikotiklerle<br />
15 yıl tedavinin ardından yeni başlangıçlı tardif diskinezi riski azalabilir,<br />
çünkü bu tedavi süresi boyunca tardif diskinezi geliştirmeyen hastalar muhtemelen düşük<br />
genetik risk faktörüne sahiptir.<br />
Prolaktin yükselmesi<br />
Tuberoinfundibular DA yolağındaki D 2 reseptörleri geleneksel antipsikotiklerle bloke edilir.<br />
Bu hiperprolaktinemi olarak adlandırılan plazma prolaktin seviyelerinde artışa neden<br />
olur (Şekil 10-6). Bu galaktore (memeden süt salgılama) ve amenore (düzensiz menstrual<br />
dönemler) ile ilişkili bir durumdur. Hiperprolaktinemi özellikle kadında fertiliteyi engelleyebilir.<br />
Aynı zamanda östrojen yerine koyma tedavisi almayan postmenapozal kadınlarda<br />
kemiklerin hızlı demineralizasyonuna yol açabilir. Yükselmiş prolaktin seviyeleri ile<br />
ilişkili olarak diğer olası problemler seksüel işlevlerde bozulma ve kilo alımıdır. Ancak<br />
bu problemlerde prolaktin rolü tam olarak belli değildir.<br />
Tüm dopamin yolaklarında D 2 dopamin reseptörlerinin bloke edilmesi ikilemi<br />
Geleneksel antipsikotik ilaçlar kullanılmasının güçlü ikilemler yaratacağı çok açıktır.<br />
Bunların bir tanesi kuşkusuz, geleneksel antipsikotik tedavilerin mezolimbik dopamin<br />
yolağında hiperaktif dopamin nöronlarının bloke edilmesiyle psikozun pozitif semptomları<br />
üzerine belirgin tedavi edici etkisidir. Öte yandan, beyinde birçok dopamin yolakları<br />
bulunmaktadır. Bunlardan sadece bir tanesinin bloke edilmesi yararlı iken geri kalan yolaklarda<br />
dopamin reseptörlerinin bloke edilmesi zararlı olabilir (Şekil 10-7).<br />
Özellikle delüzyonlar ve halüsinasyonlar mezolimbik D 2 reseptörlerinin bloke edilmesiyle<br />
azalmaktadır; fakat bu reseptörlerin blokajı aynı yolakta ödül sisteminin etkisizleşmesi<br />
ile de sonuçlanır (Şekil 10-7). Bazı hastalarda psikozun pozitif semptomlarında<br />
iyileşme için mezolimbik dopamin yolağının neredeyse tümünün kapatılması anhedoni,<br />
apati ve şizofreninin negatif semptomlarına yol açabilir. Bu olay bu hastalarda sigara içme<br />
ve madde kullanmanın yüksek sıklıkta görülme nedenini de kısmen açıklayabilir.<br />
Mezolimbik dopamin sisteminde, ödül sisteminin bloke edilmesine ilaveten, diğer dopamin<br />
sistemlerindeki geleneksel antipsikotik etkiler psikozun negatif, bilişsel ve affektif<br />
semptomlarına yol açar. Mezokortikal D 2 reseptörler de bloke edilince durum daha da<br />
kötüleşir. EPS ve tardif diskinezi nigrostriatal D 2 reseptörler bloke edilince oluşabilir ve<br />
hiperprolaktinemi ve buna bağlı sorunlar tuberoinfundibular D 2 reseptörleri bloke edilince<br />
ortaya çıkar. Burada ortaya çıkan farmakolojik ikilem pozitif psikotik semptomları<br />
iyileştirmek için mezolimbik dopamin yolağında dopamini azaltmayla aynı zamanlı olarak,<br />
negatif ve bilişsel semptomları tedavi etmek için mezokortikal dopamin yolağında dopamini<br />
artırmak ve aynı zamanda yan etkilerden de kaçınmak için nigrostriatal ve<br />
tuberoinfundibular dopamin yolaklarında dopamini değişmeden tutmak arasındadır.<br />
Bu ikilem kısmen daha sonraki bölümlerde anlatılan atipik antipsikotik ilaçlarla çözülmüştür<br />
ve bu nedenledir ki atipik antipsikotikler tüm dünyada şizofreni tedavisinde<br />
ve diğer psikotik hastalıkların tedavisinde geleneksel antipsikotik ajanlarla yer değiştirmişlerdir.<br />
336 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ve diğer birkaç tanesi<br />
(tablo 10-1’e<br />
bakınız)<br />
Hangi Antipsikotikler Geleneksel?<br />
ŞEKİL 10-8 Geleneksel<br />
antipsikotikler. Burada<br />
gösterilen Şekil ile geleneksel<br />
antipsikotik ilaç temsil edilmiştir.<br />
Geleneksel antipsikotikler<br />
dopamin D 2 antagonizmasına<br />
ilaveten farmakolojik özelliklere<br />
sahiplerdir. Reseptör özellikleri<br />
her ajan için farklıdır ve bu<br />
durum farklı yan etki profillerine<br />
neden olur. Bu ilaçlar ayrıca<br />
muskarinik kolinerjik reseptörler,<br />
histamin-1 reseptörleri ve/veya<br />
alfa-1 adrenerjik reseptörleri de<br />
bloke edebilirler.<br />
klorpromazin<br />
perfenazin<br />
Haloperidol: Seçici Geleneksel<br />
ŞEKİL 10-9 Haloperidol. Haloperidolun<br />
farmakolojik şekli. Haloperidol bir geleneksel<br />
antipsikotiktir. D 2 reseptörlerin blokajına ilaveten,<br />
alfa-1 adrenerjik reseptörleri de inhibe eder.<br />
Haloperidol muskarinik kolinerjik ya da<br />
histaminerjik reseptörler üzerinde çok daha<br />
küçük etkiye sahiptir ya da etkisizdir.<br />
Geleneksel antipsikotiklerin muskarinik kolinerjik etkiyi bloke edici özellikleri<br />
Tüm dopamin yolaklarında D 2 reseptörlerinin bloke edilmesine ilaveten (Şekil 10-7), geleneksel<br />
antipsikotikler ilave başka önemli farmakolojik özelliklere de sahiptir (Şekil 10-<br />
8 ile 10-13 arası). Bazı geleneksel antipsikotiklerin bir önemli farmakolojik etkisi<br />
muskarinik kolinerjik reseptörleri bloke edebilme yeteneğidir (Şekil 10-8, 10-10 ve 10-<br />
11). Bu ağız kuruluğu, bulanık görme, konstipasyon gibi istenmeyen yan etkilere neden<br />
olabilir (Şekil 10-10). Değişen derecelerde muskarinik kolinerjik blokaj, bazı geleneksel<br />
antipsikotiklerin neden daha geniş ölçüde ekstrapiramidal (EPS) yan etkilere yol açtığını<br />
açıklayabilir. Daha fazla EPS’ye neden olan geleneksel antipsikotikler daha zayıf antikolinerjik<br />
özelliğe sahipken, daha az EPS’ye neden olan geleneksel antipsikotikler daha<br />
güçlü antikolinerjik özelliğe sahiptir.<br />
Muskarinik kolinerjik reseptör blokajı nigrostriatal yolakta D 2 reseptör blokajı ile oluşan<br />
EPSyi nasıl azaltabilir? Bu etki nigrostriatal yolakta dopamin ve asetilkolinin her biri-<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
337
M 1 ’e Yerleştirilmiş<br />
kolinerjik nöron<br />
ACh<br />
konstipasyon<br />
bulanık görme<br />
LAKSATİF<br />
M1<br />
reseptör<br />
ağız kuruluğu<br />
uyuşukluk<br />
ŞEKİL 10-10 Muskarinik kolinerjik reseptör blokajının yan etkileri. Bu diyagramda, geleneksel<br />
antipsikotik ilacın şekli M 1 -antikolinerjik/antimuskarinik bölümünün asetilkolin reseptörlerine yerleştirilmesi<br />
ile gösterilmiştir. Bu ilişki konstipasyon, bulanık görme, ağız kuruluğu ve uyuklamaya neden olur.<br />
= asetilkolin<br />
= dopamin<br />
M1<br />
reseptör<br />
kolinerik<br />
aranöron<br />
D 2 reseptör<br />
nigrostriatal<br />
DA nöronu<br />
striatum<br />
ŞEKİL 10-11A Dopamin ve asetilkolinin karşılıklı ilişkileri. Dopamin ve asetilkolinin nigrostriatal dopamin<br />
yolağında karşılıklı ilişkileri vardır. Dopamin nöronları burada kolinerjik nöronun dentriti ile postsinaptik<br />
bağlantı kurar. Normalde dopamin asetilkolin aktivitesini baskılar (sağ tarafta kolinerjik aksondan asetilkolin<br />
salgılanmaz).<br />
338 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
D 2 bloker<br />
nigrostriatal<br />
DA nöronu<br />
striatum<br />
ŞEKİL 10-11B Dopamin, asetilkolin ve D 2 antagonizma. Bu Şekil dopamin reseptörleri bloke edilince<br />
asetilkolin aktivitesine ne olduğunu gösteriyor. Dopamin normalde asetilkolin aktivitesini baskılar. Dopamin<br />
inhibisyonunun ortadan kalması asetilkolin aktivitesinde artışa neden olur. Bu yüzden solda kolinerjik<br />
dendrit üzerindeki D 2 dopamin reseptörleri de bloke edilirse, asetilkolin fazlaca aktif olur ve sağdaki gibi<br />
kolinerjik aksondan aşırı asetilkolin salıverilir. Bu durum ekstrapiramidal semptomların (EPS) oluşması ile<br />
ilişkilidir. EPS’nin farmakolojik mekanizması bu yüzden dopamin eksikliği ve asetilkolin fazlalığı ile ilişkilidir.<br />
antikolinerjik<br />
nigrostriatal<br />
DA nöronu<br />
striatum<br />
ŞEKİL 10-11C D 2 antagonizma ve antikolinerjik ajanlar. Dopamin reseptörleri bloke edilince oluşan aşırı<br />
aktivitenin telafi edilmesi için bir antikolinerjik ajanla asetilkolin reseptörlerini bloke etmek gerekir (M 1<br />
reseptörleri sağda bir antikolinerjik ile bloke edildi). Böylece, dopamin reseptörleri geleneksel<br />
antipsikotiklerle bloke edilince, dopamin inhibisyonunun kaldırılmasıyla antikolinerjikler aşırı asetilkolin<br />
aktivitesini telafi edebilirler. Bu aynı zamanda ekstrapiramidal semptomların (EPS) azalması demektir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
339
H 1 ’e Yerleştirilmiş<br />
histamin nöronu<br />
Histamin<br />
H1<br />
reseptörü<br />
Kilo alımı<br />
uyuşukluk<br />
ŞEKİL 10-12 Histamin 1 reseptör antagonizması. Bu Şekilde, geleneksel antipsikotik ilaç, H 1<br />
(antihistamin) kısmı histamin reseptörleri içine yerleştirilmiş gibi gösterilmiştir. Bu ilişki kilo alımı ve<br />
uyuklama gibi yan etkilere neden olur.<br />
Alfa-1’e Yerleştirilmiş<br />
norepinefrin nöronu<br />
NE<br />
baş dönmesi<br />
alfa-1<br />
reseptörü<br />
uyuşukluk<br />
düşmüş kan<br />
basıncı<br />
ŞEKİL 10-13 Alfa-1 reseptör antagonizması. Bu Şekilde, geleneksel antipsikotik ilaç, alfa-1 (alfa-1<br />
antagonist) kısmı alfa-1 adrenerjik reseptörleri içine yerleştirilmiş olarak resmedilmiştir. Bu ilişki sersemlik,<br />
kan basıncı düşüklüğü ve uyuklama gibi yan etkilere neden olur.<br />
nin karşılıklı ilişkilerine dayanmaktadır (bkz Şekil 10-11). Nigrostriatal dopamin yolağındaki<br />
dopamin nöronlarının kolinerjik nöronlar ile postsinaptik bağlantıları vardır (Şekil 10-<br />
11A). Dopamin normalde postsinaptik nigrostriatal kolinerjik nöronlardan asetilkolin<br />
salıverilmesini inhibe eder ve böylece asetilkolin aktivitesini baskılar (Şekil 10-11A).<br />
340 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nigrostriatal dopamin yolağındaki dopamin nöronları kolinerjik nöronlarla postsinaptik<br />
bağlantı kurar (Şekil 10-11A). Dopamin normalde postsinaptik nigrostriatal kolinerjik<br />
nöronlardan asetilkolin salıverilmesinı inhibe eder (Şekil 10-11A).<br />
Dopamin reseptörleri bir geleneksel antipsikotik ilaç tarafından bloke edildiği için<br />
bundan dolayı dopamin asetilkolin salıverilmesinı baskılayamazsa asetilkolin hayli aktif<br />
hale gelir (Şekil 10-11B).<br />
Asetilkolinin bu aşırı aktif halinin telafisi için bir antikolinerjik ajanla bloke edilmesi<br />
gerekir (Şekil 10-11C). Antikolinerjik etkiye sahip bu ilaçlar ile dopamin reseptörleri<br />
bloke edildiği zaman, dopamin inhibisyonu geri döndürülerek aşırı asetilkolin aktivitesi<br />
azaltılır (Şekil 10-8 ve Şekil 10-11C). Eğer bir ilaçta antikolinerjik özellikler ile D 2 bloke<br />
edici özellikler birarada ise, nigrostriatal dopamin yolağında D 2 blokaj etkisini hafifletirler.<br />
Bu yüzden güçlü antikolinerjik etkilere sahip geleneksel antipsikotikler (örneğin, Şekil<br />
10-8) zayıf antikolinerjik özellikleri olan geleneksel antipsikotiklerden (Şekil 10-9) daha<br />
düşük EPS oluşturma riskine sahiptirler. Dahası, nigrostratal sistemde D 2 blokajının etkileri<br />
antikolinerjik özellikleri olan bir ajanın birlikte uygulanması ile hafifletilebilir. Bu<br />
EPS’yi azaltmak için geleneksel antipsikotiklerin antikolinerjik ajanlarla birlikte verilmesi<br />
gibi genel bir stratejiye yol açmıştır. Ancak, ne yazık ki antikolinerjik ajanların birlikte<br />
kullanılması geleneksel antipsikotiklerin tardif diskineziye neden olma olasılığını<br />
azaltmamıştır. Öte yandan bunlar ağız kuruluğu, bulanık görme, konstipasyon, üriner retansyon<br />
ve bilişsel işlevlerde bozulma gibi iyi bilinen yan etkilere de yol açmaktadırlar<br />
(Şekil 10-10).<br />
Geleneksel antipsikotik ilaçların diğer farmakolojik özellikleri<br />
Geleneksel antipsikotik ilaçlar başka farmakolojik etkilerle de ilişkilidir. Bunlar; histamin-<br />
1 reseptörlerinin blokajı (Şekil 10-8 ve 10-12) ile kilo alımı ve uyku haline neden olan genellikle<br />
istenmeyen etkiler ve alfa-1 adrenerjik reseptörlerin blokajı (Şekil 10-8, 10-9 ve<br />
10-13) ile ortostatik hipotansiyon gibi kardiyovasküler yan etkiler ve uyku halidir. Geleneksel<br />
antipsikotik ajanlar Şekil 10-8 ve 10-9’da gösterildiği gibi çeşitli reseptörleri bloke<br />
etme yeteneklerine göre farklılık gösterebilirler [Örneğin, bir popüler geleneksel antipsikotik<br />
olan haloperidol, (Şekil 10-9) göreceli olarak çok az antikolinerjik ya da antihistaminik<br />
bağlanma özelliği gösterir]. Bundan dolayı, geleneksel antipsikotikler tedavi edici<br />
etkilerinde genel olarak çok fark göstermeseler de yan etki porofillerinde bazı farklılıklar<br />
gösterebilirler. Bu yüzden bazı geleneksel antipsikotikler diğerlerinden daha sedatiftir,<br />
bazıları diğerlerine nazaran daha fazla kardiyovasküler yan etkilere yol açabilirler ve<br />
bazıları diğerlerinden daha fazla EPS’ye neden olurlar.<br />
Uzun dönemde geleneksel antipsikotiklerle tedavinin risk ve yaraları<br />
Geleneksel antipsikotikler haftalarca tedavi ardından çoğu hastada pozitif hastalık semptomlarını<br />
azaltırlar. Bu ilaçların bırakılması şizofreni hastalarının %10’unda bir ay içinde<br />
psikozun yeniden belirmesine neden olmaktadır. Bu yüzden tedavinin kesilmesini izleyen<br />
6 ay içinde hastaların %80’inde hastalık tekrar ortaya çıkar. Tekrarlamayı önlemek için<br />
geleneksel antipsikotiklerle uzun dönem tedavinin sürdürülmesi, ödül yolağını etkilemesi<br />
ve EPS başta olmak üzere yan tesirleri göz önüne alındığında sorun oluşturmaktadır. Motivasyon<br />
kaybı ve EPS gibi yan etkiler hastaların birçoğunun tedaviye devam etmemesine<br />
neden olmakta ve hastaları “döner kapı” yaşam tarzına sokmaktadır; yani hasta hastane<br />
içinde ve dışında hastalığın tekrarlaması ile ev ile hastane arasında yaşantısını sürdüren<br />
kişi haline gelmektedir. Hastalar çoğunlukla nüks riskini geleneksel antipsikotiklerin<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
341
kabul edilmesi zor yan etkilerine tercih ederler. Özellikle hastalara kabul edilemez gelenler<br />
akatizi, rijidite ve tremor gibi motor bozukluklar ve EPS’nin yanısıra bilişsel bulanıklık,<br />
sosyal çekilme, anhedoni ve apati’dir. Aynı zamanda nadir fakat ölümcül<br />
potansiyeli olan “nöroleptik malign sendrom” olasılığı da vardır. Bu sendrom aşırı kas rijiditesi,<br />
yüksek ateş, koma ve hatta ölümle sonuçlanabilir.<br />
Geleneksel antipsikotikler bu tür problemlere sahipken ne zaman uygulamaya değerdir?<br />
Günümüzde, bazı atipik antipsikotiklerin uzun dönemli kardiyometabolik riskleri<br />
daha henüz netleşmemiştir (bu bölümde daha sonra tartışıldı) ve yüksek maliyetleri de<br />
dikkate alındığında bazı psikofarmakologlar kardiyometabolik riskleri (ve maliyetleri)<br />
daha düşük olduğu için geleneksel antipsikotik tedaviye geri dönme konusu ile yeniden<br />
ilgilenmeye başlamışlardır. Böyle bir yakşım, düşük dozlarda geleneksel antipsikotiklerle<br />
etkili tedavi yanıtı alınan bazı hastalarda daha iyi bir seçenek olabilir ve bu şekilde negatif<br />
hastalık semptomları ve “nörolepsis” olmadan pozitif semptomları düzeltilebilir. Eğer bir<br />
hasta geleneksel antipsikotiklerle tardif diskinezi yaşamadan 15 yıl ilaç kullanabiliyorsa,<br />
geleneksel bir antipsikotikle tedaviye devam ettiğinde çok az bir ilave risk taşır. İlginç olan<br />
birşey de bazı ilk jenerasyon geleneksel antipsikotiklerin (örneğin loksapin, siyamemazin<br />
ve sulprid gibi) özellikle düşük dozlarda atipik antipsikotiklerin farmakolojik özelliklerine<br />
sahip olabilmeleridir (bu bölümde daha sonra tartışıldı). Bu ajanlardan bir<br />
tanesinin uygulanmasıyla ile daha ucuza tedavi etme olanağı sağlanabilir.<br />
Diğer tarafta, atipik antipsikotik kullandıkları için hastalarında tardif diskinezi görmeyen<br />
psikofarmakologlar unutmamalıdır ki, bu hastaların çoğu geleneksel antipsikotik<br />
tedavisine dönüldüğünde yüksek tardif diskinezi riskine sahip olabilir. Tardif diskinezi<br />
gelişme riski özellikle çok az kardiyometabolik risk taşıyan belirli atipik antipsikotiklerle<br />
kardiyometabolik risk geliştirmeden daha fazladır.<br />
Bir hastaya verilmek üzere bir antipsikotik seçerken ve o kişi için tardif diskinezi, nörolepsis,<br />
EPS ve kardiyometabolik riskleri değerlendirirken o hasta için negatif, bilişsel<br />
ve affektif ve de pozitif semptomları iyileştirmeden elde edilecek klinik yararları tartmak<br />
gerekir. Her hasta için ihtiyatlı antipsikotik seçenekler yaratmak için sadece geleneksel antipsikotikler<br />
ile atipik antipsikotikler karşılaştırılması ile ayırımlaştıran özellikleri anlamak<br />
değil her bir antipsikotik ilacı iyi bilmek gerekir. Bu konular bu bölüm içinde başka<br />
yerlerde tartışılmıştır.<br />
Bir antipsikotiği atipik yapan nedir?<br />
“Atipik” antipsikotik nedir? Klinik açıdan, geleneksel antipsikotiklerden farklı klinik<br />
özellikleri olan ilaç grubu olarak tanımlanmaktadır. Klinik özellikleri “düşük EPS” ve<br />
“negatif semptomlar için iyi” ilaçlar olarak özetlenebilir. Farmakolojik açıdan atipik antipiskotikler<br />
bir sınıf olarak en azından dört biçimde tanımlanır: “Serotonin dopamin antagonistleri”<br />
(Şekil 10-14), “hızlı ayrılan D 2 antagonistler” (Şekil 10-39), “D 2 parsiyel<br />
agonistler (DPA)” (Şekil 10-45) ve 5-HT 1A reseptörleri üzerinde “serotonin parsiyel agonistler<br />
(SPA)”. Bir sonraki bölümde atipik antipsikotiklerin farmakolojik etki mekanizmalarının<br />
tümünü tartışacağız.<br />
Serotonerjik nörotransmisyon ve serotonin dopamin antagonizması<br />
Burada, ilk olarak bazı atipik antipsikotiklerin nasıl atipik özellik kazandıklarını, beyinde<br />
önemli dopamin yolakları ile etkileşimde olan serotonin ve dopaminin farklı yollarını<br />
kullanmasını tartışacağız. D 2 antagonizminasına 5-HT 2A reseptör antagonizması ilave edil-<br />
342 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bir Antipsikotiği Atipik Yapan Nedir?<br />
5-HT 2A / İnverse Agonist Etkinin Eklenmesi<br />
ŞEKİL 10-14 Serotonin-dopamin<br />
antagonist. Antipsikotiklerin<br />
“atipiklik”liği D 2 antagonizması ile<br />
serotonin-2A antagonizmasının<br />
birleşmesi olarak ifade edilir.<br />
5-HT 2A<br />
mesinin güçlü sonuçlarını anlamak için serotonin reseptör farmakolojisini ve her bir dopamin<br />
yolağında serotonin –dopamin etkileşiminin doğasını bilmek çok önemlidir.<br />
Serotonin sentezi ve etkinin bitmesi<br />
Serotonin 5-hidroksitriptamin olarak bilinir, 5-HT olarak kısaltılır. 5-HT’nin sentezi amino<br />
asit triptofandan başlar. Triptofan beyine plazmadan 5-HT öncüsü olarak hizmet etsin<br />
diye taşınır (Şekil 10-15). İki sentetik enzim triptofanı serotonine dönüştürür: Birincisi<br />
triptofan hidroksilaz (TRY-OH) triptofanı 5-hidroksi-triptofana (5-http) ve daha sonra<br />
aromatik amino asit dekarboksilaz (AAADC) 5-HTP’yi 5-HT’ye dönüştürür (Şekil 10-<br />
15). Sentezden sonra, 5-HT veziküler monoamin taşıyıcısı (VMAT2) ile veziküllere alınır<br />
ve nöronal iletide kullanılıncaya kadar burada depolanır.<br />
5-HT’nin etkisi enzimatik olarak MAO tarafından yıkılınca biter ve inaktif metabolitine<br />
dönüştürülür (Şekil 10-16). Serotonerjik nöronların kendisi 5-HT için düşük afiniteli<br />
MAO-B içerir. Bu yüzden daha fazla 5-HT’nin enzimatik olarak bir kere salındıktan sonra<br />
MAO-A ile nöron dışında yıkıldığı düşünülmektedir. 5-HT nöronu serotonin taşıyıcısı<br />
(SERT) olarak adlandırılan serotonine özgül presinaptik taşıma pompasına sahiptir. Bu<br />
sistem serotonin sinaptik etkisini sinaps aralığından presinaptik sinir ucuna taşıyarak sonlandırır.<br />
Burada yer alan sinaptik veziküllerde bir başka nöronal iletide kullanılmak üzere<br />
tekrar depolanabilir (Şekil 10-15).<br />
Serotonin reseptörleri<br />
Serotonin birçok farklı reseptör alttiplerine sahiptir (Şekil 10-17’den 10-20’ye kadar).<br />
Genel olarak 5-HT reseptörlerini anlamak için, okuyucu iki önemli reseptörü bilerek başlayabilir;<br />
bunların ilki presniptiktir (5-HT 1A ve 5-HT 1B/D ) (Şekil 10-17’den 10-19’a kadar)<br />
ve birçoğu postsinaptiktir (5-HT 1A , 5-HT 1B/D ‘nin yanı sıra 5-HT 2A , 5-HT 2C ,5-HT 3 , 5-HT 4 ,<br />
5-HT 5 , 5-HT 6 , ve 5-HT 7 ) (Şekil 10-17).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
343
Serotoninin Üretilmesi<br />
triptofan<br />
taşıyıcısı<br />
AAADC<br />
triptofan<br />
TRY OH<br />
5-HTP<br />
VMAT 2<br />
5-HT(serotonin)<br />
ŞEKİL 10-15 Serotonin üretildi. Serotonin (5-hidroksitriptamin[5-HT]) amino asit öncüsü triptofan serotonin<br />
nöronuna taşındıktan sonra enzimle oluşturulur. Triptofan taşıma pompası serotonin taşıyandan farklıdır.<br />
Triptofan serotonin nöronuna taşındıktan sonra triptofan hidroksilaz (TRY-OH) ile 5-hidroksitriptofana<br />
(5-HTP) dönüştürülür ve daha sonra da aromatik amino asit dekarboksilaz (AAADC) 5-HTP’yi 5-HT’ye dönüştürür.<br />
Serotonin sinaptik veziküllere veziküler monoamin taşıyıcısı (VMAT2) ile alınır ve nöronal uyarı ile<br />
sinaptik aralığa salıverilinceye kadar saklanır.<br />
Presinaptik 5-HT reseptörleri otoreseptörlerdir ve 5-HT varlığını anlayıp 5-HT salıverilmesinin<br />
ve 5-HT nöronal uyarı akışının kesilmesine yol açar. 5-HT sinapsta akson terminalleri<br />
üzerinde presinaptik 5-HT reseptörlerince saptanır. Bunlar 5-HT 1B/D reseptörleridir<br />
ve bunlara aynı zamanda terminal otoreseptörler denir (Şekil 10-18A). Bu reseptörün 5-HT<br />
tutması 5-HT salıverilmesini bloke etmektedir (Şekil 10-18B). Öte yandan, 5-HT 1B/D otoreseptörlerini<br />
bloke eden ilaçlar 5-HT salıverilmesini artırabilirler. 5-HT hücre dendritlerinde<br />
ve hücre gövdesinde 5-HT 1A reseptörleri ile de saptanabilir ve bu reseptörlere de somatodendritik<br />
otoreseptörler denmektedir (Şekil 10-19). Bu etkileşim serotonin nöronu boyunca<br />
nöronal uyarı akımında yavaşlamaya neden olur (Şekil 10-19B).<br />
Postsinaptik 5-HT reseptörleri serotoninden gelen kimyasal sinyali postsinaptik nörondaki<br />
sinyale çevirir (Şekil 10-17 ve 10-20). Tüm bu reseptörler bir yönde veya diğeri<br />
birçok nöronal döngüyü düzenler. Daha özgül olarak, postsinaptik 5-HT 1A reseptörleri<br />
kortikal piramidal nöronları inhibe eder ve hormonları, bilişsel işlevleri, anksiyeteyi ve<br />
depresyonu düzenlediği düşünülmektedir (Şekil 10-20). 5-HT 2A reseptörleri öte tarafta,<br />
kortikal piramidal nöronları uyarır, glutamat salıverilmesinı artırır ve hem uyku hem de<br />
344 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Serotonin Etkisinin Sonlandırılması<br />
Serotonin<br />
taşıyıcısı<br />
MAO B yüksek<br />
konsantrasyonda<br />
5-HT’yi parçalar<br />
MAO A veya B<br />
5-HT’yi parçalar<br />
ŞEKİL 10-16 Serotonin etkisi sonlandırılıyor. Serotonin (5-HT)’in etkisi nöron dışında monoamin oksidaz<br />
A (MAO-A) ve MAO-B ile ve nöron içinde oldukça yüksek konsantrasyonlarda ise MAO-B ile sonlandırılır.<br />
Bu enzimler serotonini inaktif metabolitine dönüştürür. Aynı zamanda serotonin için seçici serotonin taşıyıcı<br />
(SERT) denilen presinaptik taşıma pompası vardır. Bu serotonini sinaps aralığından presinaptik veziküllere<br />
taşır.<br />
halüsinasyonlarda rol oynarken dopamin salıverilmesinı da inhibe eder (Şekil 10-20). 5-<br />
HT 2C reseptörleri hem dopamin hem de norepinefrin salıverilmesini düzenler ve obezite,<br />
duygu durumu ve bilişsel işlevlerde rol oynayabilir (Şekil 10-20). 5-HT3 reseptörleri<br />
kortekste inhibitör aranöronları düzenler ve vagal sinir aracılığıyla kusmaya aracılık eder<br />
(Şekil 10-20). 5-HT6 yoğun araştırma altındadır, uzun dönemli hafıza oluşmasını düzenleyen<br />
beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) gibi nörotrofik faktörlerin salıverilmesını<br />
düzenlemekte önemli olabilir. Son olarak açıklanabildiği kadar 5-HT7 reseptörleri; sirkadiyen<br />
ritim, uyku ve duygu durumuyla bağlantılı görülmektedir (Şekil 10-20).<br />
5-HT 1A ve 5-HT 2A reseptörleri dopamin salıverilmesinde zıt etkilere sahiptir<br />
Bazı serotonin reseptörleri dopamin salıverilmesinde önemli etkiye sahiptir. Ne zaman serotonin<br />
onlar üzerinde etki etse, dopamin salıverilmesinin ya uyarılmasını ya da inhibe<br />
edilmesini belirlerler. Özellikle, 5-HT 1A reseptörleri dopamin salıverilmesinde hızlandırıcı<br />
olarak etki ederken, 5-HT 2A reseptörleri dopamin salıverilmesini frenler (Şekil 10-21)<br />
Peki bu nasıl olur?<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
345
Serotonin Reseptörleri<br />
Serotonin<br />
taşıyıcısı<br />
5-HT1 B/D<br />
otoreseptör<br />
ŞEKİL 10-17 Serotonin reseptörleri. Serotonerjik nöronlara özgül reseptör alt tiplemesi çok hızlı<br />
gerçekleşmiştir. Presinaptik kısımda, iyi bilinen serotonin (5-HT) taşıyıcısına ilaveten, önemli bir presinaptik<br />
5-HT reseptörü (5-HT 1B/D ) otoreseptör olarak görev yapar. Birçok postsinaptik 5-HT reseptörleri burada gösterilmiştir<br />
(5-HT 1A , 5-HT 1B/D , 5-HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 6 , 5-HT 7 ve birçoğu 5-HT X,Y,Z olarak ifade<br />
edilmiştir).<br />
5-HT 2A reseptörü, bir dopamin freni<br />
Serotonin nöronları dopamin nöronlarını doğrudan dopamin nöronu üzerindeki postsinaptik<br />
5-HT 2A reseptörleri ya da GABA aranöronları üzerindeki 5-HT 2A reseptörleri ile<br />
inerve eder (Şekil 10-21). Serotonin bu postsinaptik 5-HT 2A reseptörleri üzerine salıverilirse,<br />
dopamin nöronları inhibe edilir, dopamin salıverilmesına fren etkisi oluşur (Şekil 10-<br />
21’in alt solu).<br />
5-HT 1A reseptörü, bir dopamin hızlandırıcısı<br />
Serotonin nasıl oluyor da 5-HT 1A reseptörleri aracılığıyla dopamin salıverilmesinde hızlandırıcı<br />
olarak görev alıyor? Serotonin nöronlarının somatodendritik bölgesinde yer alan<br />
5-HT 1A reseptörlerinin otoreseptör olduğunu ve serotonin salıverilmesini inhibe ettiğini hatırlayın<br />
(Şekil 10-19). 5-HT 1A reseptörleri serotonin salıverilmesini inhibe ederse (Şekil<br />
10-19B), dopamin nöronları üzerindeki 5-HT 2A postsinaptik reseptörleri aktive olamaz<br />
(Şekil 10-21 sağ alt). Bir başka deyişle, 5-HT 2A dopamin freni uygulanamaz ve dopamin<br />
nöronları 5-HT 2A reseptörleri aracılığıyla inhibitör etkilerini kaybeder. 5-HT 2A inhibisyonunun<br />
olmaması “disinhibisyon” olarak bilinir. Yani, teknik olarak, 5-HT 1A otoreseptör-<br />
346 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT1 B/D<br />
akson ucu<br />
otoreseptörü<br />
5-HT1 B/D<br />
akson ucu<br />
otoreseptörü<br />
ŞEKİL 10-18A ve B 5-HT 1B/D otoreseptörleri. Presinaptik 5-HT 1B/D reseptörleri presinaptik akson<br />
terminalinde yerleşik otoreseptörlerdir. Sinapsta seratonin (5-HT) varlığını saptayınca etki ederler ve daha<br />
sonra 5-HT salıverilmesinin kesilmesine neden olurlar. 5-HT sinapsta (A) bulunursa, otoreseptörüne<br />
bağlanabilmek için mevcut demektir ve sonrasında serotonin salıverilmeını inhibe eder (B).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
347
5-HT1 A<br />
somatodendritik<br />
otoreseptör<br />
ŞEKİL 10-19A ve B 5-HT 1A otoreseptörleri. Presinaptik 5-HT 1A reseptörleri hücre gövdesinde ve<br />
dendritlerde lokalize otoreseptörlerdir ve bundan dolayı somatodendritik otoreseptörler olarak<br />
adlandırılmaktadırlar (A). Ne zaman serotonin (5-HT) bu 5-HT 1A reseptörlerine bağlanırsa, 5-HT nöronal<br />
ileti akışını keser. Burada gösterildiği gibi elektriksel aktivite azalır ve sağda olduğu gibi 5-HT’nin sinapstan<br />
salıverilmesinde azalma olur.<br />
348 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Postsinaptik Serotonin Reseptörlerinin Olası İşlevleri<br />
hormonlar<br />
depresyon<br />
uyku<br />
halüsinasyonlar<br />
obezite<br />
duygu durumu<br />
anksiyete<br />
DA salıverilmesinin<br />
inhibisyonu<br />
bilişsellik<br />
bilişsellik<br />
glu salı verilmesi<br />
uyarılması<br />
DA ve NE’nin<br />
salı verilmesi<br />
düzenlenmesi<br />
kortikal piramidal<br />
nöronların inhibisyonu<br />
kortikal piramidal<br />
nöronların uyarılması<br />
nöronal devrelerin<br />
farklı düzenlenmesi<br />
bulantı<br />
inhibitör<br />
nöronların<br />
düzenlenmesi<br />
nörotrofik<br />
faktörler<br />
(Örnek BDNF)<br />
uzun<br />
süreli hafıza<br />
uyku<br />
sirkadiyen ritimler<br />
duygu durumu<br />
ŞEKİL 10-20 Postsinaptik serotonin reseptörlerinin olası fonksiyonları. Postsinaptik serotonin (5-HT)<br />
reseptörleri G-proteinine bağlı reseptörlerdir. Bu reseptörlere 5-HT bağlanması sinyal transdüksiyonuna<br />
neden olmakta ve aşağıya doğru çeşitli nöronal döngüleri düzenleyen olaylar dizisini başlatmaktadır.<br />
Özellikle, postsinaptik 5-HT 1A reseptörleri kortikal piramidal nöronları inhibe eder, hormonları düzenler ve<br />
depresyon, anksiyete ve algıda rol oynar. 5-HT 2A reseptörleri kortikal piramidal nöronları uyarır, glutamat<br />
salıverilmeını artırır, dopamin salıverilmesini azaltır, uyku ve halüsinasyonda rol oynar. 5-HT 2C reseptörleri<br />
dopamin ve norepinefrin salıverilmesini düzenler, obezite, duygu durumu ve algıda rol oynar. 5-HT 3<br />
reseptörleri beyindeki inhibitör aranöronları düzenler ve vagal sinir aracılığıyla kusmaya aracılık eder.<br />
5-HT 6 reseptörleri uzun dönem hafızayı etkileyebilecek nörotrofik faktörlerin (örneğin, beyin kaynaklı<br />
nörotrofik faktör ya da BDNF) salıverilmesinde rol oynar. 5-HT 7 reseptörleri sirkadiyen ritim, duygu durumu<br />
ve uyku da rol oynuyor olabilir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
349
Postsinaptik Serotonin Reseptörlerinin Olası İşlevleri<br />
DA<br />
nöronu<br />
GABA<br />
nöronu<br />
5-HT<br />
nöronu<br />
5-HT2A reseptör<br />
DA fren:<br />
DA salıverilmesi<br />
inhibe eder<br />
5-HT1A reseptör<br />
DA hızlandırıcısı:<br />
DA salınımını<br />
uyarır<br />
DA salıverilmesi<br />
inhibisyonu<br />
DA salıverilmesi<br />
uyarılması<br />
DA<br />
nöronu<br />
DA<br />
nöronu<br />
5-HT2A<br />
DA fren<br />
GABA<br />
nöronu<br />
GABA<br />
nöronu<br />
5-HT<br />
nöronu<br />
5-HT<br />
nöronu<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
5-HT1A<br />
DA hızlandırıcısı<br />
350 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
lerinin aktivasyonu dopamin nöronlarının inhibe olma yeteneğini otadan kaldırır, disinhibe<br />
eder, ve böylece dopamin salıverilmesi artar (Şekil 10-21, alt sağ). Bu yüzden presinaptik<br />
somatodendritik 5-HT 1A otoreseptörü bir dopamin hızlandırıcısıdır.<br />
5-HT 2A antagonizması bir antipsikotiği atipik yapar<br />
5-HT 2A antagonistleri dopamin salıverilmesini uyarır<br />
Birçok atipik antipsikotik D 2 reseptörleri gibi 5-HT 2A reseptörlerinde de antagonisttir<br />
(Şekil 10-14). Bazı araştırmalar bu antagonist etkinin açıkça 5-HT 2A reseptörlerinde tarif<br />
edildiği gibi ters (invers) agonist etki olabileceğini önermektedir. Ancak, antagonistlik<br />
ile ters agonistlik arasındaki klinik fark da zaten çok açık değildir. “Sessiz” antagonist ve<br />
ters antagonist arasındaki farmakolojik ayırım Bölüm 4 ve 5’te tartışılmış ve Şekil 4-<br />
21’den 4-28’e kadar ve Şekil 5-9’dan 5-18’e kadar gösterilmiştir. Burada biz atipik antipsikotiklerin<br />
5-HT 2A reseptörleri üzerindeki etkisini antagonist etki olarak kabul<br />
edeceğiz.<br />
Atipik antipsikotiklerin 5-HT 2A antagonist etkisi üzerinde çok önemli olan nedir? 5-<br />
HT 2A antagonizması belli beyin bölgelerinde dopamin salıverilmesine yol açabilir (Şekil<br />
10-22) ve bu farmakolojik etki, hipotetik olarak, bu ilaçları geleneksel antipsikotiklerden<br />
ayıran ve “düşük EPS” ve “negatif semptomlar için iyi” atipik klinik özelliklerini açıklar.<br />
Şekil 10-21 ve Şekil 10-22’de solda gösterildiği gibi, 5-HT 2A reseptörü dopamin salıverilmesi<br />
üzerindeki “fren” görevi 5-HT 2A antagonizması ile bozulur, yani fren kablosu<br />
kesilir, dopamin nöronunun inhibe olma yeteneği ortadan kalkar (disinhibisyon) ve dopamin<br />
salıverilmesi uyarılır (Şekil 10-22 sağ).<br />
5-HT 2A antagonizması EPS’yi azaltır<br />
Şimdiye kadar, serotonin nöronlarının dopamin nöronlarının somatodendritik bölgelerinde<br />
nasıl etki ettiğini gösterdik (Şekil 10-21 ve 10-22). Gerçi, serotonin nöronları dopamin<br />
nöronlarının akson uçlarında da etki edebilir (Şekil 10-23’ten ve 10-26’ya kadar).<br />
Örneğin, nigrostriatal dopamin nöronları üzerinde serotonin etkileri hem beyin sapındaki<br />
substantia nigrada, dopamin nöronlarının somatodendritik bölgelerinde hem de striatumda<br />
dopamin nöronlarının aksonlarında gerçekleşir (Şekil 10-23). Her iki durumda da ya serotonin<br />
nöronları arasında doğrudan bağlantı ile ya da bir GABA aranöron aracılığıyla<br />
dolaylı bir bağlantı ile 5-HT 2A reseptörü dopamin nöronunda serotonin etkisine aracılık<br />
eder (Şekil 10-24A). Özellikle, Şekil 10-24B substantia nigrada dopamin nöronunun somatodendritik<br />
bölgesinde 5-HT 2A reseptörlerinin, striatumdan dopamin salıverilmesini inhibe<br />
edici etkisini gösterir (Şekil 10-21, sol alt). İlaveten, striatumda dopamin akson<br />
ucunda 5-HT 2A reseptörlerinin etkisi Şekil 10-24C’de gösterilmiştir. Aynı zamanda striatumda<br />
dopamin salıverilmesinin azaltılması inhibe edilmektedir. Striatumda akson ucunda<br />
5-HT 2A reseptörlerinin etkisi Şekil 10-25’te resmedilmiştir. Dopamin salıverilmesi (Şekil<br />
ŞEKİL 10-21 5-HT 2A ve 5-HT 1A reseptörleri: DA salıverilmesinde zıt etkiler. Serotonin (5-HT) 1A ve 2A<br />
reseptörleri dopamin (DA) salıverilmesini ya doğrudan ya da gama amino butirik asit (GABA) nöronları<br />
aracılığıyla etkiler. Bu reseptörler DA salıverilmesi üzerinde zıt etkilere sahiptir. Özellikle, 5-HT 2A<br />
reseptörleri DA freni gibi çalışmaktadır. 5-HT postsinaptik DA nöronlarında 5-HT 2A reseptörlerine<br />
bağlanırsa, bu DA salıverilmesini inhibe eder (alt sol). Benzer Şekilde, 5-HT GABA aranöronlarında<br />
5-HT 2A reseptörlerine bağlanırsa GABA salıverilmesine neden olur; bu da DA salıverilmesinde inhibisyon<br />
yaratır (alt sol). Öte yandan, 5-HT 1A somatodendritik otoreseptörleri DA hızlandırıcısıdırlar. Ne zaman 5-HT<br />
bu reseptörlere bağlanırsa, 5-HT salıverilmesi inhibe olur. Böylece, 5-HT DA salıverilmesini inhibe edemez<br />
ve dopamin salıverilmesi disinhibisyona uğramaz ve böylece artar (alt sağ).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
351
5-HT2A Antagonistler / DA Salıverilmesini Uyarırlar<br />
DA salı verilmesinin<br />
inhibisyonu<br />
DA<br />
salıverilmesinin<br />
uyarılması<br />
DA<br />
nöronu<br />
DA<br />
nöronu<br />
5-HT2A<br />
antagonisti<br />
5-HT2A<br />
antagonistl<br />
GABA<br />
nöronu<br />
5-HT2A<br />
antagonisti<br />
5-HT<br />
nöronu<br />
5-HT2A<br />
nöronu<br />
ŞEKİL 10-22 5-HT 2A antagonistleri DA salıverilmeını uyarırlar. Serotonin (5-HT) dopamin (DA)<br />
salıverilmesini 5-HT 2A reseptörlerinin uyarılması (sol) ile inhibe eder. Bu etki 5-HT 2A antagonistleri ile bloke<br />
edilirse, postsinaptik DA nöronlarında 5-HT 2A bloke edilmesiyle ya da gama amino butirik asit (GABA) aranöronlarında<br />
5-HT 2A reseptörlerinin bloke edilmesiyle DA salıverilmesinde artışa yol açar (sağ).<br />
10-25A) striatal dopamin sinir ucu üzerindeki serotonin nöronunun akso-aksonik sinapsı<br />
üzerinde yer alan postsinaptik 5-HT 2A reseptörlerinin serotonin etkisiyle inhibe edilmesi<br />
de gösterilmiştir (Şekil 10-25B).<br />
5-HT 2A antagonist etki nasıl EPS’yi azaltır? Cevap Şekil 10-26’da gösterilmiştir. Bir atipik<br />
antipsikotiğin D 2 ve 5-HT 2A antagonistlik etkisi striatumda gösterilmiştir. İlk olarak, atipik<br />
antipsikotiklerin D 2 etkisi Şekil 10-26A’da gösterilmiştir. Bu durumda, striatumda D 2<br />
reseptörlerinin çoğu işgal edilmiştir ve bu devam ederse EPS’ye neden olacaktır ve sadece<br />
D 2 antagonistik etkisi olan geleneksel antipsikotiklerin etkisinden farklı olmayacaktır (Şekil<br />
10-1). Öte yandan, Şekil 10-26B’de 5-HT 2A antagonistin ilave etkisi gösterilmiştir. Bu ikinci<br />
etkinin ilave edilmesi dopamin nöronlarının disinhibisyonuyla sonuçlanmaktadır. Bu durum<br />
Şekil 10-22’de gösterildiği ve açıklandığı gibi dopamin salıverilmesine yol açacaktır. Artmış<br />
dopamin salıverilmesi ile dopamin ilaçla D 2 reseptörüne bağlanmak için yarışır ve oraya<br />
bağlanmayı azaltarak EPS’yi engeller (Şekil 10-26B).<br />
352 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT-DA Etkileşimi<br />
fren<br />
substantia<br />
nigra<br />
striatum<br />
fren<br />
rafe<br />
nükleusu<br />
ŞEKİL 10-23 5-HT ve DA etkileşimi. Nigrostriatal yolakta serotonin ve dopamin etkileşimi. Serotoninin<br />
dopamini inhibe etmesi, beyin sapında dopamin hücre gövdesi seviyesinde ve bazal ganglianeostriatumunda<br />
akson terminalleri seviyesindedir. Her iki durumda da serotonin salıverilmesi dopamin<br />
salıverilmesi üzerinde fren etkisi yapar.<br />
Hem D 2 antagonistlik etki hem de 5-HT 2A antagonistlik etkisi olan atipik antipsikotiklerin<br />
bu etkileri antipsikotik ilaç alan hastaların striatumunda D 2 reseptörlerin görüntülenmesi<br />
ile doğrulanmıştır (Şekil 10-27). Klinik olarak etkili dozda verilen geleneksel<br />
antipsikotikler ile beyindeki her dopamin yolağında bulunan D 2 reseptörlerinin %90’ının<br />
bloke edildiği tahmin edilmektedir. Mezolimbik yolakta nükleus akumbens’te bu derecede<br />
D 2 reseptör blokajı, psikozun pozitif semptomları azaltmak için gereklidir. Ancak eşzamanlı<br />
olarak striatumdaki D 2 reseptörlerinin blokajı EPS’ye nihayetinde de tardif diskineziye<br />
yol açmaktadır. D 2 reseptörlerin %90’ının geleneksel antipsikotik ilaçla işgal<br />
edilmiş olması Şekil 10-27’de gösterilmektedir. Pozitron emisyon tomografi (PET) ile<br />
gerçek nörogörüntüleme taramaları çok daha karmaşıktır. Fakat eğer biz striatumda D 2 reseptörlerini<br />
seçici olarak işaretleyebilirsek geleneksel antipsikotiğin klinik olarak etkili<br />
dozundan sonra, striatumda D 2 reseptörlerinin büyük bir kısmının işgal edilmiş olduğunu<br />
görebiliriz (Şekil 10-27A).<br />
Öte yandan bir atipik antipsikotik verildiğinde, striatumda işgal edilmiş olan D 2 reseptörleri,<br />
klinik etkili dozlarında fark edilebilir oranda çok azdır (Şekil 10-27B). Bu nasıl<br />
olabiliyor? Bu durum, muhtemelen, ilaçların 5-HT 2A reseptörlerini de bloke etmesinden<br />
kaynaklanmakta ve striatal dopamin salıverilmesinde artış olmaktadır (Şekil 10-26B’de<br />
gösterildiği gibi). Böylece ilaç dopamin D 2 reseptörlerini yeterli derecede bloke ederken<br />
işgal edilen reseptör miktarı EPS oluşturma miktarının altında kalacaktır (burada muhtemelen<br />
D 2 reseptörlerinin işgali %70-80’den daha azdır).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
353
striatum<br />
DA<br />
nöron<br />
substantia<br />
nigra<br />
GABA<br />
nöronu<br />
5-HT<br />
nöron<br />
rafe<br />
ŞEKİL 10-24A Nigrostriatal dopamin nöronlarından dopamin salıverilmesinin serotonin ile<br />
düzenlemesi Bölüm 1. Burada, dopamin striatumda akson terminallerinden serbestçe salıverilmektedir.<br />
Çünkü dopamin salıverilmesi üzerinde serotoninin doğrudan ya da dolaylı bir etkisi yoktur.<br />
5-HT 2A antagonisması negatif semptomlarını azaltır<br />
Atipik antipsikotikler geleneksel antipsikotiklerle karşılaştırıldığında negatif semptomları<br />
azaltmayı nasıl gerçekleştirdikleri konusunda bir tartışma vardır. Bazı uzmanlar atipik<br />
antipsikotiklerin gerçekte negatif semptomları azaltmadığını, fakat geleneksel antipsikotiklerin<br />
bunları artırdığına inanmaktadır. Muhtemelen ikincil negatif semptomların tetiklenmesinin<br />
EPS ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Eğer geleneksel antipsikotikler<br />
EPS’ye yol açıyorsa bundan dolayı ikincil negatif semptomlar oluşur; fakat atipik antipsikotikler<br />
buna yol açmaz (yukarıdaki bölümde açıklandığı ve Şekil 10-26’da gösterildiği<br />
gibi). Bu geleneksel antipsikotiklere göre atipik antipsikotik alan hastalarda negatif semptomların<br />
şiddetinde görülen farklılıkların bazılarını açıklayabilir.<br />
Ancak ikincil negatif semptomların üretilmemesi atipik antipsikotikleri geleneksel<br />
antipsikotiklerle karşılaştırıldığımızda negatif semptomların şiddetindeki azalmanın tümü<br />
için yeterli bir açıklama gibi durmuyor. Bu gözle görünür azalmayı açıklayacak bir diğer<br />
mekanizma, atipik antipsikotiklerin kendilerinin 5-HT 2A antagonist özellikleri ile hipo-<br />
354 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DA Salıverilmesinin Somatodendritik Postsinaptik 5-HT 2A Reseptörleri<br />
Tarafından Engellenmesi<br />
striatum<br />
substantia<br />
nigra<br />
DA salıverilmesinin<br />
engellenmesi<br />
GABA<br />
nöronu<br />
5-HT2A<br />
DA freni<br />
5-HT<br />
nöronu<br />
rafe<br />
ŞEKİL 10-24B Nigrostriatal dopamin nöronlarından dopamin salıverilmesinin serotonin ile<br />
düzenlemesi Bölüm 2. Şimdi serotonin rafeden substantia nigraya gidecek olan sinaptik bağlantıdan<br />
salıverilir ve dopamin ve gama amino butirik asit (GABA) nöronlarındaki somatodendritik postsinaptik<br />
serotonin 2A (5-HT 2A ) reseptörlerine ulaşır (alt kırmızı daire). Bu yüzden, kendi aksonal ucundan dopamin<br />
salıverilmesi inhibe edilmiştir (üst kırmızı daire).<br />
aktif mezolimbik haz merkezinden dopamin salıverilmesını artırabilmeleri olabilir. Eğer<br />
bu geniş bir oranda oluyorsa, atipik antipsikotiklerle pozitif semptomların aktivasyonunu<br />
görülürdü ama bu gözlenmiyor. Açıkçası, nükleus akumbens’te 5-HT 2A reseptör antagonizması<br />
ile dopamin salıverilmesi beyinin diğer alanlarında o kadar da güçlü değildir.<br />
Öyleyse, atipik antipsikotiklerin bu etkilerin görülmediği şizofreni hastalarında negatif,<br />
bilişsel ve affektif semptomlarını iyileştirici mekanizması nedir? Cevap Şekil 10-28’de verilmiştir.<br />
Atipik antipsikotiklerin 5-HT 2A antagonistik etkisi ile prefrontal kortekste DA salıverilmesinde<br />
artışa neden olduğu gösterilmiştir. D 2 reseptörleri beyinin bu bölgesinde çok<br />
yoğun olmadığından prefrontal kortekste D 2 reseptörlerinin bloke edilmediğine dikkat edin.<br />
Hipoaktif mezokortikal dopamin nöronlarından dolayı dopamin eksikliği birincil neden olabilir<br />
(Şekil 10-28A) ya da dopamin salıverilmesinde inhibisyona yol açan 5-HT 2A reseptör-<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
355
DA Salıverilmesinin Akson Ucundaki Postsinaptik 5-HT2A Reseptörleri<br />
Tarafından Engellenmesi<br />
striatum<br />
substantia<br />
nigra<br />
GABA<br />
nöronu<br />
DA<br />
salıverilmesinin<br />
engellenmesi<br />
5-HT2A<br />
DA freni<br />
5-HT<br />
nöron<br />
rafe<br />
ŞEKİL 10-24C Nigrostriatal dopamin nöronlarından dopamin salıverilmesinin serotonin ile düzenlemesi<br />
Bölüm 3. Burada serotonin akso-aksonal iletiden gönderilmek üzere sinaptik bağlantıdan salıverilir;<br />
ya da serotonerjik akson uçları ve dopamin akson uçları arasında hacim nörotransmisyonu sırasında salıverilir.<br />
Salıverilen serotoninler dopamin ve gama amino butirik asit (GABA) nöronlarının postsinaptik serotonin<br />
2A (5-HT 2A ) reseptörlerini doldururlar (alt kırmızı daire). Bu yüzden, kendi aksonal terminalinden<br />
dopamin salıverilmesi inhibe edilmiştir (üst kırmızı daire).<br />
lerinde yüksek seviyede serotonin etki etmesi de söz konusu olabilir (Şekil 10-28B). Mezokortikal<br />
dopamin yolağında ikincil dopamin yetmezliği bazen serotonin seçici geri alım<br />
inhibitörleri (SSRI) alan hastalarda görülebilir. SSRI’lar mezokortikal dopamin nöronları<br />
üzerinde 5-HT 2A reseptörlerinde serotonin etkisinin artışına yol açar ve böylece bilişsel donukluk<br />
ve affektif düzleşme yan etkileri ortaya çıkar. Şekil 10-28C mezolimbik dopamin nöronlarında<br />
5-HT 2A reseptörlerinin 5-HT 2A antagonistleri ile işgalinin ardından ne olduğunu<br />
göstermektedir. Burada dopamin salıverilmesi artar. Böylece şizofreninin affektif, bilişsel<br />
ve negatif semptomları azalabilir (Şekil 10-28C).<br />
Atipik antipsikotiklerin bu etkileri antipsikotik ilaçları kullanan hastaların kortekslerinde<br />
5-HT 2A reseptörlerinin görüntülenmesi ile doğrulandı (Şekil 10-29). Klinik olarak<br />
etkili dozlarda geleneksel antipsikotikler verildiğinde, kortekste aslında hiçbir 5-HT 2A re-<br />
356 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nigrostriatal Yolak<br />
D 2 reseptör<br />
DA salınım yok<br />
DA nöron<br />
postsinaptik<br />
nöron<br />
DA nöron<br />
postsinaptik<br />
nöron<br />
5-HT2A<br />
reseptörü<br />
5-HT2A<br />
reseptör<br />
stimülasyonu<br />
5-HT nöron<br />
5-HT nöron<br />
ŞEKİL 10-25A ve B Striatumda akson uçlarındaki nigrostraital DA yolağındaki genişletilmiş<br />
serotonin (5-HT) ve dopamin (DA) etkileşimleri. Normalde, 5-HT DA salıverilmesini inhibe eder. (A) DA<br />
salıverildi çünkü hiçbir 5-HT onu durduramadı. Özellikle, hiçbir 5-HT nigrostriatal DA nöronu üzerinde<br />
5-HT 2A reseptöründe bulunmuyordu. (B) şimdi nigrostraital DA yolağında DA salıverilmesi 5-HT ile inhibe<br />
edildi. DA nöronunda 5-HT 2A reseptöründe 5-HT bağlanınca bu DA salıverilmesini inhibe etti; dolayısıyla sinapsta<br />
hiçbir DA kalmadı (üst kırmızı daire).<br />
Nigrostriatal Yolak<br />
D 2 Reseptör Blokajı<br />
Nigrostriatal Yolak: 5-HT 2A Reseptörlerin Blokajı DA<br />
Salınımını Disinhibe Eder ve DA Blokajını Azaltır<br />
DA nöron<br />
5-HT2A<br />
reseptörlerin<br />
bloke olması<br />
5-HT nöron<br />
5-HT nöron<br />
Nigrostriatal yolak<br />
Nigrostriatal yolak<br />
ŞEKİL 10-26A ve B Nigrostriatal yolakta serotonin 2A antagonizması. Panel A’da postsinaptik dopamin<br />
2(D 2 ) reseptörleri nigrostriatal dopamin yolağında serotonin-dopamin antagonisti tarafından bloke edilir. Bu<br />
atipik antipsikotiklerin D 2 blokajının neye yol açacağını gösterir. İlaç sadece postsinaptik D 2 reseptörlerine<br />
bağlanacak ve bloke edecektir. Tersine, Panel B SDA’ların ikili etkilerini gösterir her ikisinde de serotonin 2A<br />
(5-HT 2A )veD 2 reseptörleri bloke edilir. İlginç olan, 5-HT 2A antagonizmasının ikinci etkisi gerçekten D 2<br />
antagonizmasını tersine çevirir. Bu oluşur, çünkü serotonin artık salıverilmeyi inhibe edemez ve dopamin<br />
salıverilir. Bu durumun bir diğer adı disinhibisyondur. Böylece 5-HT 2A reseptörlerinin blokajı, dopamin<br />
nöronunu disinhibe eder, dopaminerjik etkiyi azaltır. Bunun sonucunda dopamin SDA ile D 2 reseptörü için<br />
yarışır ve inhibisyonu geri döndürür. D 2 blokajı geri çevrilirse, SDA’lar ekstrapiramidal semptomların ve<br />
tardif diskinezinin görülmemesine neden olurlar.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
357
geleneksel antipsikotik:<br />
Striatal D 2 reseptörlerin %90’i işgal edilmiş<br />
serotonin-dopamin antagonist:<br />
Striatal D 2 reseptörlerin %70-80’i işgal edilmiş<br />
ŞEKİL 10-27A ve B Nigrostriatal yolakta bir geleneksel antipsikotik ya da atipik antipsikotik ilacın<br />
postsinaptik D 2 reseptörlerine bağlanmasının sanatçı tarafından algılanması. (A) Hayvanlarda<br />
otoradyografik ve radyoreseptör işaretleme çalışmaları ve şizofreni hastalarında pozitron emisyon<br />
tomografi (PET) taramaları geleneksel antipsikotik ilaçların antipsikotik dozlarının bu reseptörlerin<br />
bağlanma kapasitesini büyük oranda doyurduğunu göstermiştir. Burada parlak renkler D 2 reseptörlerine<br />
bağlanmayı belirtir ve şizofrenili hastada geleneksel antipsikotiğin antipsikotik dozunda D 2 reseptörlerinin<br />
yaklaşık %90’nının bloke edildiğini gösterir. (B) Gerçi bu hasta atipik antipsikotiğini antipsikotik dozunda<br />
alsa da striatumda D 2 reseptörlerine ilaç bağlanması panel A’daki renge göre daha az yoğundur ve bu<br />
reseptörlerin %70-80’ninin bloke edildiğine işaret eder. Bu azalma hastayı EPS eşiğinin altına tutmaya<br />
yeterlidir. Böylece, bu hasta EPS yaşamadan ilacın antipsikotik etkilerinden yararlanır. Muhtemelen<br />
mezolimbik dopamin yolağında D 2 reseptörlerinin bloke edilmesi (gösterilmedi) psikozun pozitif<br />
semptomlarının azaltılması için önemli bir hedeftir ve bu her iki panelde de hastalar için karşılandı.<br />
septörü işgal edilmemiştir. Çünkü geleneksel antipsikotik ilaçlar 5-HT 2A reseptörlerine<br />
yüksek affinite göstermezler (Şekil 10-29A). Öte yandan, atipik antipsikotiklerin klinik<br />
etkili dozlarında 5-HT 2A reseptörleri çok yüksek oranda işgal edilmiştir (Şekil10-29B).<br />
Bir 5-HT 2A antagonisti mezolimbik dopamin nöronların üzerindeki 5-HT 2A reseptörlerine<br />
bağlanınca dopamin salıverilmesi de muhtemelen artacaktır. Şizofrenide hipoaktif dopamin<br />
salıverilmesinin olduğu alanlarda dopaminin bulunabilirliliğinin artması, beyinin bu<br />
bölgelerinin aracılık ettiği negatif, bilişsel ve affektif semptomlarında iyileşmeye yol açabilir.<br />
Teorik olarak ideal şizofreni tedavisi, prefrontal kortekste 5-HT 2A reseptörlerini tamamen<br />
işgal eden klinik dozlarda etkili bir ilaç olmalı (Şekil10-29B), pozitif semptomları<br />
azaltmak için mezolimbik alandaki D 2 reseptörlerini bloke etmede yeterli olmalı fakat<br />
ödül sistemini etkilememelidir. Hatta EPS’ye yol açmamak için nigrostriatal yolakta çok<br />
az D 2 reseptörünü bloke etmelidir (Şekil 10-27B). 5-HT 2A antagonist özelliğe sahip atipik<br />
antipsikotiklerin bu rolü tam oynabilmesi için, en azından D 2 antagonistlik etkilerinin de<br />
güçlü olması gerekir (bkz Şekil 10-27B ve 10-29B).<br />
358 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Mezokortikal Yolak<br />
birincil dopamin eksikliği<br />
kortikal dopamin salıverilmesinin 5-HT2A<br />
reseptör antagonisti tarafından artırılması<br />
ikincil dopamin eksikliği<br />
afektif<br />
belirtiler<br />
bilişsel<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
ŞEKİL 10-28A, B ve C Mezokortikal yolak ve serotonin-dopamin antagonizması. Mezokortikal<br />
dopamin (DA) yolağı şizofreninin affektif, bilişsel ve negatif semptomların aracılık eder. Çünkü DA’deki<br />
göreceli eksiklik, birincil yetmezlikten kaynaklanabilir (A) ya da aşırı serotonin (5-HT) gibi ikincil<br />
nedenlerden olabilir (B). Her iki durumda da atipik antipsikotiklerle 5-HT 2A reseptörlerinin blokajı DA<br />
salıverilmesine yol açar (C), böylece DA eksikliği telafi edilir ve affektif, bilişsel ve negatif semptomları<br />
iyileşir.<br />
5-HT 2A antagonisması pozitif semptomlarını iyileştirebilir<br />
5-HT 1A ve 5-HT 2A reseptörlerinin dopamin salıverilmesini nasıl düzenlediklerini daha önce<br />
tartışmıştık (Şekil 10-21). 5-HT 1A reseptörleri glutamat salıverilmesinde fren görevi yaparken<br />
5-HT 2A reseptörleri glutamat salıverilmesinde hızlandırıcı olarak görev alır. Peki<br />
glutamat salıverilmesini düzenleyen de aynı reseptörler mi (Şekil 10-30)? Buradaki mekanizma<br />
dopamin salıverilmesi üzerindeki düzenleyici etkilerin tersidir (Şekil 10-21 ve<br />
10-22’de gösterilmiştir).<br />
Glutamat salıverilmesinde 5-HT 2A reseptörlerinin uyarılması halüsinasyonların oluşması<br />
ile ilişkili olabileceğinden, serotoninin glutamat üzerinde düzenleyici etkisi şizofreni<br />
tedavisinde bir rol oynayabilir. Aslında birçok halüsinojen 5-HT 2A reseptörlerinin parsiyel<br />
agonistidir. Kortikal glutamat nöronları üzerinde yer alan 5-HT 2A reseptörlerinin olası<br />
anormal aktivasyonu sadece halüsinojen kötüye kullanımına değil, şizofreniye de neden<br />
olabilir. İlaçların kötüye kullanımda 5-HT 2A reseptörlerinin etki mekanizması madde kötüye<br />
kullanımı bölümünde tartışılmıştır.<br />
Bundan başka, şizofrenide 5-HT 2A reseptörlerinin kortikal glutamat aktivitesini artırıcı<br />
etkisi pozitif semptomlarının patofizyolojisi ile ilişkilendirilebilir. Örneğin halüsinasyonlar<br />
ile üç-nöron döngüsü modeli ilişkilindirilebilir. Burada serotonin, dopamin ve glutamat<br />
birlikte rol oynar (Şekil 10-31). VTA içindeki mezolimbik dopaminerjik nöronların<br />
projeksiyonu aracılığıyla doğrudan (Şekil 10-31’de gösterildiği gibi) ya da dolaylı (baskın<br />
döngü Şekil 9-39’da gösterildi) glutamat girişi (input) olabilir. VTA’ya inen doğrudan<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
359
Geleneksel antipsikotik: İşgal edilmeyen kortikal<br />
5-HT2A reseptörleri<br />
Serotonin-dopamin antagonisti:<br />
Kortikal 5-HT2A reseptörlerinin %90’ı işgal edilmiş<br />
ŞEKİL 10-29A ve B Serebral kortekste postsinaptik serotonin 2A (5-HT 2A ) reseptörlerine bağlanan<br />
bir geleneksel antipsikotiğin atipik antipsikotikle karşılaştırılmasının sanatçı tarafından<br />
yorumlanması. (A) Hayvanlarda otoradyografik ve radyoreseptör işaretleme çalışmaları ve şizofreni<br />
hastalarında pozitron emisyon tomografi (PET) taramaları geleneksel antipsikotik ilaçların bu reseptörlere<br />
bağlanmadığını göstermiştir. Parlak renkler 5-HT 2A reseptörlerine bağlanmayı ve burada parlayan<br />
herhangi bir reseptörün olmaması kortikal 5-HT 2A reseptörlerine bağlanma olmamasını doğrular. (B)<br />
Hayvanlarda otoradyografik ve radyoreseptör işaretleme çalışmaları ve şizofreni hastalarında PET<br />
taramaları kortekste 5-HT 2A reseptörlerinin atipik antipsikotik ilaçlarla antipsikotik dozlarında esasen<br />
doymuş olduğunu göstermektedir. Muhtemelen, dopamin salıverilmesi 5-HT 2A bağlanan bu yerlerden<br />
gerçekleşir, geleneksel antipsikotiklerle mümkün olmayan mekanizma ile bilişsel işlevlerde ve negatif<br />
hastalık semptomlarında iyileşmeye yol açar.<br />
uyarıcı glutamat girişleri (Şekil 10-31’de gösterildi) glutamaterjik kortikal piramidal nöronlara<br />
çıkan serotonin projeksiyonları ile kontrol edilir.<br />
Şizofrenide prefrontal kortekste 5-HT 2A reseptörlerinin aktivasyonu, halüsinasyon gibi<br />
pozitif semptomlarına, inici glutamat nöronlarının uyarılması ile katkıda bulunuyor olabilir.<br />
Bu daha sonra aşağıya doğru mezolimbik dopamin nöronunu uyarır (Şekil 10-31A).<br />
Buradan eve götürülecek mesaj için bu üç nöron döngüsünün farmakolojisini anlamak, 5-<br />
HT 2A antagonist etkinin halüsinasyon gibi pozitif semptomları nasıl azalttığını gösterecektir<br />
(Şekil 10-31B). Böylece, ne zaman 5-HT 2A antagonistleri kortikal piramidal<br />
hücrelerin serotonerjik uyarılmasını bloke ederse, onların glutamat salıverilmesi de azalır<br />
ve bu aşağı doğru mezolimbik dopamin yolağındaki hiperaktif durumu inhibe eder ve<br />
böylece halüsinasyonlar ve diğer pozitif semptomlar azaltılır.<br />
İdeal atipik antipsikotik ilacın 5-HT 2A antagonistik etkisinin antipsikotik tedavi etkinliğini<br />
optimal düzeye çıkaracak şekilde D 2 antagonistlik etkisinden daha güçlü olması<br />
ve böylece D 2 blokajına bağlı yan etki riskini azaltacak etkileri olmalıdır. Bu düşünce,<br />
saf bir 5-HT 2A antagonistin geleneksel ya da atipik antipsikotik ilaca ilave edilmesinin, istenmeyen<br />
yan etkiler oluşturmadan pozitif semptomların daha iyi kontrolünü sağlayacağı<br />
fikrine yol açmıştır. Amaç belki de sadece mezolimbik dopamin yolağında D 2 reseptör-<br />
360 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT 2A ve 5-HT 1A Reseptörleri: Piramidal Nöronlardan Glutamat Salıverilmesinin<br />
Karşıt Etkileri<br />
5-HT2A glutamat<br />
hızlandırıcısı<br />
Glutamat<br />
salıverilmesinin<br />
uyarılması<br />
5-HT2A hızlandırıcısı<br />
glutamat salıverilmesini<br />
uyarır<br />
5-HT<br />
nöronları<br />
GLU<br />
nöron<br />
rafe<br />
rafe<br />
5-HT1A<br />
fren:<br />
glutamat salıverilmesini<br />
engeller<br />
5-HT1A<br />
glutamat<br />
freni<br />
glutamat<br />
salıverilmesinin<br />
engellenmesi<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
5-HT1AR glutamat freni<br />
5-HT2AR glutamat hızlandırıcısı<br />
rafe<br />
ŞEKİL 10-30 5-HT 1A ve 5-HT 2A ’nın glutamat salıverilmesı üzerinde etkileri. Serotonin (5-HT) 2A ve<br />
5-HT 1A reseptörleri kortikal piramidal nöronlardan glutamat salıverilmesi üzerinde ters etkilere sahiptir.<br />
Özellikle, 5-HT 2A reseptörleri glutamat hızlandırıcısı olarak çalışmaktadır. Ne zaman 5-HT onlara<br />
bağlanırsa glutamat salıverilmeını uyarırlar (üst sağ). 5-HT 1A reseptörleri diğer tarafta, glutamat freni<br />
olarak çalışmaktadır. Ne zaman 5-HT kortikal 5-HT 1A reseptörlerine bağlanırsa glutamat salıverilmesini<br />
inhibe eder (alt sağ). Böylece, glutamat salıverilmesi üzerinde 5-HT 2A ve 5-HT 1A ’nın düzenleyici etkileri<br />
dopamin salıverilmesi üzerindeki etkilerin tersidir. 5-HT 2A fren gibi çalışırken 5-HT 1A hızlandırıcı olarak<br />
görev yapar.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
361
Pozitif Belirtilerin 5-HT 2A Tarafından Muhtemel Azalışı<br />
5-HT2A<br />
antagonist<br />
5-HT<br />
nöron<br />
glu<br />
nöron<br />
5-HT2A<br />
blokajı<br />
hızlandırıcı<br />
5-HT<br />
nöron<br />
glu<br />
nöron<br />
rafe<br />
DA<br />
nöron<br />
rafe<br />
DA<br />
nöron<br />
pozitif belirtiler<br />
azalmış glutamat salınımı<br />
mezolimbik DA salınımı azaltır<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
ŞEKİL 10-31A ve B 5-HT 2A antagonisması ile pozitif semptomların olası azalması. Rafeden<br />
kortekse doğru inen serotonin (5-HT) projeksiyonları postsinaptik 5-HT 2A reseptörleri aracılığıyla yukarı<br />
çıkan glutamaterjik kortikal piramidal nöronlardan glutamat salıverilmesini uyarır. Yukarı çıkan kortikal<br />
piramidal nöronlar ventral tegmental alan (VTA)’daki dopaminerjik nöronlarla doğrudan sinaps<br />
yaptıklarından, 5-HT 2A ’daki serotonerjik etkiler mezolimbik dopamin yolağının aktivitesini dolaylı olarak<br />
modüle eder. Böylece, 5-HT 2A reseptörlerinin uyarılması glutamat salıverilmesine yol açarak, mezolimbik<br />
yolaktan dopamin salıverilmesinde artışa neden olur, bu da muhtemelen psikozun pozitif semptomlarına<br />
neden olur (A). Öte yandan, 5-HT 2A reseptörlerinin bloke edilmesi glutamat salıverilmesini azaltabilir, bu da<br />
mezolimbik dopamin salıverilmesini azaltabilir (B). 5-HT 2A antagonizması böylece psikozun pozitif<br />
semptomlarını azaltmak için olası mekanizmadır.<br />
lerinin %70-80‘nin blokajıdır; fakat mezokortikal 5-HT 2A reseptörlerinin de tam blokajı<br />
gereklidir ve bunu yapmak için ikinci bir ilaca, yani saf 5-HT 2A antagonistine gerek olabilir.<br />
Birçok seçici 5-HT 2A antagonistleri ve ters agonistler 5-HT 2A antagonizması ve D 2 antagonizmasındaki<br />
dengeyi daha da iyileştirmek için antipsikotiklere ilave tedaviler olarak<br />
test edilmektedir ve bu çalışmalar başarılı olursa, antipsikotiklerin hem etkinliğinin artması<br />
hem de hastalar tarafından daha rahat kullanımı söz konusu olabilecektir. Şimdiye<br />
kadar bu seçici 5-HT 2A etkili ajanlardan 5-HT 2A reseptörü ters (invers) agonisti olan ACP<br />
103’ün şizofrenide risperidonun etkinliğini artırdığı rapor edilmiştir.<br />
5-HT 2A antagonist etki hiperprolaktinemiyi azaltır<br />
Serotonin ve dopamin hipofizin laktotrof hücrelerinden prolaktin salgılanmasının düzenlenmesinde<br />
karşılıklı etkilere sahiptir. Dopamin prolaktin salıverilmesini D 2 reseptörlerini<br />
uyararak inhibe ederken (Şekil 10-32), serotonin 5-HT 2A reseptörlerini uyararak<br />
prolaktin salıverilmesini uyarır (Şekil 10-33).<br />
Bundan dolayı, geleneksel antipsikotiklerle D 2 reseptörleri bloke edilirse dopamin<br />
artık prolaktin salıverilmesını inhibe edemez ve prolaktin seviyeleri yükselir (Şekil 10-<br />
34). Diğer tarafta, atipik antipsikotikler de eş zamanlı 5-HT 2A reseptörlerini inhibe eder<br />
ve serotonin artık prolaktin salıverilmesini uyaramaz (Şekil 10-35). Bu D 2 reseptör blokajının<br />
hiperprolaktinemisinde hafiflemeye neden olur. Bu teorik farmakoloji açısından<br />
362 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT2A<br />
reseptörü<br />
hipofiz<br />
laktotrof<br />
prolaktin<br />
D 2<br />
reseptörü<br />
serotonin<br />
dopamin<br />
ŞEKİL 10-32 Dopamin prolaktini inhibe eder. Dopamin hipofiz bezinin laktotrof hücrelerinden prolaktin<br />
salıverilmesini D 2 reseptörlerine bağlandığı zaman inhibe eder (kırmızı daire).<br />
serotonin<br />
5-HT2A<br />
reseptörü<br />
hipofiz<br />
laktotrof<br />
prolaktin<br />
ŞEKİL 10-33 Serotonin prolaktini uyarır. Serotonin (5-HT) hipofiz bezinin laktotrof hücrelerinden prolaktin<br />
salıverilmesini 5-HT 2A reseptörlerine bağlanınca uyarır (kırmızı daire). Böylece serotonin ve dopamin<br />
prolaktin salıverilmesi konusunda karşılıklı etkilere sahiptir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
363
hipofiz<br />
laktotrof<br />
prolaktin<br />
D 2<br />
antagonist<br />
ŞEKİL 10-34 Geleneksel antipsikotikler ve prolaktin. Geleneksel antipsikotik ilaçlar D 2 antagonistleridir<br />
ve bundan dolayı hipofiz laktotroflardan prolaktin salgılanması üzerinde dopaminin karşıtı etkisi vardır. Bu<br />
ilaçlar prolaktin seviyelerini artırırlar (kırmızı daire).<br />
5-HT2A<br />
reseptör<br />
antagonisti<br />
hipofiz<br />
laktotrof<br />
prolaktin<br />
ŞEKİL 10-35 Atipik antipsikotikler ve prolaktin. Bu şekil serotoninin (5-HT) 2A antagonizmasının nasıl D 2<br />
antagonizmasının prolaktin salgılanmasını artırabilme yeteneğini tersine döndürdüğünü gösterir.<br />
Dopamin ve serotoninin prolaktin salgılanmasının kontrolü üzerinde karşılıklı etkileri vardır; biri diğerini iptal<br />
eder. Bu yüzden 5-HT 2A reseptörlerinin uyarılması D 2 reseptörlerinin uyarılma etkisini tersine çevirir. Aynısı<br />
tam tersi için de geçerlidir. 5-HT 2A reseptörlerinin blokajı (burada gösterilen) D 2 reseptörlerinin bloke edilme<br />
etkilerini geri çevirir (Şekil 10-34’te gösterildi).<br />
364 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
oldukça ilginçtir. Pratikte tüm serotonin dopamin antagonistleri prolaktin salgısını aynı<br />
oranda azaltmazken, diğerleri de prolaktindeki yükselmeleri hiç azaltmaz.<br />
Dopamin çıktısını serotonin 2A/dopamin 2 antagonistleri ile “ayarlama”<br />
Antipsikotiklerin etkileri aksak nöronal döngülerde dopamin çıktısını “ayarlayan” ajanlar<br />
olarak kavramsallaştırılabilir. Şizofreni sadece beyinin çeşitli bölgelerinde “çok az” ya<br />
da “çok fazla” dopamin aktivitesi olarak basitleştirilemez. Terapötik ajanlar, gerçekte,<br />
beyinin çeşitli bölgelerindeki yetersiz bilgi işlenmesini hedefleyerek işlevi en uygun hale<br />
getirmelidir. Bazı durumlarda bu dopamin aktivitesinde artış, bazı durumlarda da dopamin<br />
aktivitesinde azalma anlamına gelebilir. Gerçi, bir geleneksel antipsikotik sadece dopamin<br />
miktarını azaltabilirken ve bunu beyinde D 2 reseptörleri üzerinden yaparken (Şekil<br />
10-7), 5-HT 2A antagonist özelliğe sahip antipsikotikler dopamin aktivitesinde daha karmaşık<br />
bir aktiviteye sahiptir; sadece D 2 reseptörlerini bloke ederek dopamin aktivitesini<br />
azaltmazlar, fakat aynı zamanda dopamin salıverilmesini artırarak D 1 ve D 2 reseptörlerde<br />
dopamin aktivitesini artırırlar (Şekil 10-22 ve 10-26’dan 10-29’a kadar).<br />
D 2 antagonist etkisine 5-HT 2A antagonist özelliğin ilave edilmesi çok farklı tipte ilaçların<br />
tedaviye girmesine neden oldu. Terapötik etkiye sahip bir atipik antipsikotik ajan<br />
sadece pozitif semptomları değil, aynı zamanda negatif, bilişsel ve affektif semptomları,<br />
ekstrapiramidal yan etkileri ve hiperprolaktinemiyi de anlamlı olarak azaltır (Şekil 10-<br />
26’dan 10-36’ya kadar).<br />
Klinisyenler atipik antipsikotiklerin bu özelliklerini ilaç seçimini bireyselleştirerek<br />
ve dozları hastaya göre ayarlayarak etkin biçimde kullanmışlardır. 5-HT 2A antagonizmasına<br />
karşı D 2 antagonizması arasındaki belirgin denge, farklı ilaçlarla beyinin farklı bölgelerinde<br />
farklılıklar gösterir ve ideal denge bireyler arasında da farklı olacaktır. En iyi<br />
klinik sonucu elde etmek için bu farmakolojik mekanizmaları tedavi çıkarına kullanmanın<br />
püf noktası, D 2 reseptörlerini ve 5-HT 2A reseptörlerini tek ilaçla etkilemektir. Böylece<br />
aynı beyinin aynı zamanda farklı bölgelerinde zıt etkilere yol açılabilir. Kuşkusuz, burada<br />
rol oynayabilecek birçok faktör vardır ve bu sadece basit bir açıklamadır. Ancak atipik<br />
antipsikotik ilaçların serotonin-2A/dopamin antagonistlik etkisinin farmakolojisini<br />
takdir etmek için güzel bir başlangıç noktası olabilir.<br />
Dünya çapında farmakolojik özellik olarak tam D 2 reseptör antagonisti artı 5-HT 2A antagonisti<br />
(ya da ters agonisti) özelliğine sahip birçok terapötik ajan mevcuttur (Şekil 10-<br />
37). Her biri bu bölümün ileriki bölümlerinde bireysel olarak tartışılacaktır. Ayrıca,<br />
serotonin-dopamin antagonisti (SDA) farmakolojik özelliklerine sahip olan birçok başka<br />
ajan klinik geliştirme aşamasındadır ve gelecekte tedaviye girebilecektir (Şekil 10-38).<br />
D 2 reseptörlerinden hızlı ayrılma antipsikotiği atipik yapar<br />
Bir atipik antipsikotik için hipotetik olarak ikinci farmakolojik mekanizma D 2 postsinaptik<br />
reseptörlerine bağlanmadır. Bir ilaç geleneksel antipsikotik gibi “sıkı” biçimde reseptör<br />
üzerinde uzun süre bağlanabilir, ya da atipik antipsikotiklerde olduğu gibi<br />
“gevşek” biçimde reseptörden hızlıca kayabilir. Terim olarak buna “ayrılma zamanı”<br />
denir (Şekil 10-39). Geleneksel antipsikotikler D 2 reseptörlerine uzun süreli bağlanan<br />
ilaçlar olarak bilinirler ve bu nedenden dolayı Şekil 10-1ve 10-40 arasında “diş” şeklinde<br />
belirtilmiştir. Bir kere bir geleneksel antipsikotik D 2 reseptörüne bağlanırsa (Şekil 10-<br />
40’ta geleneksel antipsikotiğin dişinde oluk olarak belirtilmiştir) uzun süre burada bağlı<br />
kalır. Geleneksel antipsikotikler için genel algı, uzun süreli reseptör işgalinin sonucunda<br />
D 2 reseptöründe psikozun pozitif semptomlarını tamamen azaltmak için yeteri kadar<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
365
Dopamin Faaliyeti - Tedavi Edilmemiş Şizofreni<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
VMPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibular<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
YÜKSEK<br />
DÜŞÜK<br />
DÜŞÜK<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
pozitif<br />
belirtiler<br />
bilişsel<br />
belirtiler<br />
afektif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
Dopamin Faaliyeti - Serotonin Dopamin Antagonisti Sonrası<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
VMPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibular<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
DÜŞÜK<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
azalmış<br />
pozitif belirtiler<br />
parkinsonizm<br />
yok<br />
prolaktin<br />
seviyesi<br />
artmaz<br />
ödül veya<br />
keyif eksikliği<br />
366 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Hangi Antipsikotikler SDA’dır?<br />
(Serotonin Dopamin Antagonistleri)<br />
klozapin<br />
risperidon<br />
paliperidon<br />
olanzapin<br />
Amerika Dışı<br />
perospiron<br />
zotepin<br />
ketiyapin<br />
ziprasidon<br />
düşük doz<br />
loksepin<br />
sertindol<br />
düşük doz<br />
siyamemazin<br />
ŞEKİL 10-37 Piyasadaki Serotonin-dopamin antagonistleri. Hangi antipsikotikler SDA’dır (serotonin<br />
2A/dopamin 2 antagonisti)? D 2 antagonizması ve serotonin (5-HT) 2A antagonizması gibi iki özelliğe sahip<br />
birçok farmakolojik ajan mevcuttur. Bunlar klozapin, risperidon, paliperidon, olanzapin ve ketiyapin, Birleşik<br />
Devletler'de perospiron, ziprasidon, zotepin ve Birleşik Devletler dışında sertindoldür. İlaveten, geleneksel<br />
antipsikotiklerin düşük dozu loksapin ve siyamemazin de serotonin-dopamin antagonistleri olabilir.<br />
uzun süre kalmadıkları; fakat ekstrapiramidal yan etkileri oluşturmak için ise çok fazla<br />
kaldıklarıdır (Şekil 10-41).<br />
Atipik antipsikotiklerin ise yukarıda tartışıldığı gibi eğer 5-HT 2A antagonistik özelliklerinin<br />
yanında D 2 reseptörlerinden hızla ayrılma yetenekleri de vardır. Bu atipik antipsikotiklerin<br />
D 2 reseptörlerine bağlanma özelliği düz şekille (ikon) belirtilmiştir (Şekil 10-14,<br />
10-39 ve 10-42). D 2 reseptörlerinden hızla ayrılma ya da “vur ve kaç” tarzında bağlanma<br />
Şekil 10-42’de gösterilmiştir. Atipik antipsikotiklerin düz D 2 bağlanma yüzeyi D 2 reseptörüne<br />
uymaktadır ve bu özellik (“vur”) fakat oluklara yakalanma ve böylece (etkiye oluşturduktan<br />
sonra) kay (“kaç”) olarak ifade edilmektedir. Teorik olarak bir ajan D 2<br />
reseptörlerinde antipsikotik etki çıkarana kadar uzun kalabilir; fakat sonra, ekstrapiramidal<br />
ŞEKİL 10-36 şizofreni ve serotonin-dopamin antagonistlerinin bütünleştirilmiş teorisi. Tedavi<br />
edilmemiş şizofrenide, dopamin aktivitesi mezolimbik yolakta fazladır ve pozitif semptomlara yol açar; bu<br />
aktivite dorsolateral prefrontal kortekse (DLPFK) giden yollarda, mezokortikal yolakta düşüktür bilişsel ve<br />
negatif semptomlara neden olur; ventromedial prefrontal kortekse giden mezokortikal yolakta düşüktür,<br />
affektif ve negatif semptomlara yol açar ve nigrostriatal ve tuberoinfundibular yolakta normaldir (üst panel).<br />
D 2 /serotonin 2A antagonist uygulanması ile dopamin aktivitesi mezolimbik yolakta azalırken psikozun<br />
pozitif semptomlarını da azaltabilir, öte yandan mezolimbik yolağın aracılık ettiği keyif ve ödül deneyimi de<br />
azalabilir (alt panel). D 2 antagonisması ile mezokortikal dopaminde herhangi bir potansiyel düşme<br />
serotonin 2A antagonizması ile dengelenebilir; net etki dopaminin kortekste yükselmesi olabilir bu da<br />
bilişsel, negatif ya da affektif semptomlarda azalma yaratabilir. Nigrostriatal ve tuberoinfundibular<br />
yolaklarda serotonin-dopamin antagonizmasının net etkisi dopamin aktivitesinin değişmemesi böylece<br />
ekstrapiramidal semptomlar (EPS) ya da prolaktin yükselmesi riski azaltılmasıdır (alt panel).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
367
Yeni Geliştirilen SDA’lar<br />
iloperidon<br />
asenapin<br />
SM13493/lurasidon<br />
Y931<br />
blonanserin<br />
NRA0562<br />
nemonaprid<br />
ŞEKİL 10-38 Geliştirilen serotonin-dopamin antagonistleri. Geliştirilmekte olan yeni serotonin-dopamin<br />
antagonistleri iloperidon, asenapin, SM113493/lurasidon, blonanserin, nemonaprid, NRA0562 ve Y931.<br />
Bir Antipsikotiği Atipik Yapan Nedir?<br />
D 2 Ahtagonizmasının Hızlı Ayrılması<br />
ŞEKİL 10-39 D 2 antagonizmasının hızlı<br />
ayrılması. Serotonin 2A antagonistliğine<br />
ilaveten, “atipik” bir antipsikotik ilacın D 2<br />
reseptörlerinden ne kadar çabuk ayrıldığı da<br />
önemlidir, uzun süreli bağlanma bir<br />
geleneksel antipsikotiğin özelliği iken hızlı<br />
ayrılma atipik antipsikotiklerin bir özelliğidir.<br />
yan etki, prolaktin yükselmesi ya da negatif semptomlarının kötüleşmesi gibi etkiler oluşturmadan<br />
önce ayrılır (Şekil 10-43). Vur-kaç teorisi Şekil 10-44’te özetlenmiştir.<br />
Atipik antipsikotiklerin ilginç klinik özelliklerinden bir tanesi de D 2 reseptörlerini 24<br />
saat boyunca dolu tutmak için gerekli olandan daha az sıklıkla uygulanması ile ilgili gözlemdir.<br />
Kısa yarı ömürlü ilaçların genellikle sadece günde bir kez uygulanmaları gerekir.<br />
Bu neden böyledir? Sürekli reseptör işgali istenen bir antipsikotik etki için gerekli değildir;<br />
fakat istenmeyen yan etkilerin oluşmasına katkıda bulunabilir. Sonunda, antipsikotik<br />
368 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Geleneksel Antipsikotiklerin<br />
Reseptör Bağlanma Özellikleri<br />
geleneksel<br />
antipsikotik<br />
D 2 reseptör<br />
Postsinaptik<br />
nöron<br />
ŞEKİL 10-40 A ve B geleneksellerin D 2 bağlanması. (A)<br />
Burada gösterilen bir geleneksel antipsikotik ilaçtır. Bu<br />
ilaçların biyokimyasal özelliklerinden dolayı, postsinaptik<br />
D 2 reseptörlerine bağlanmaları sıkı ve uzun sürelidir.<br />
Geleneksel antipsikotiğin bağlanma bölgesi diş olarak<br />
gösterilmiştir. D 2 reseptörü üzerinde oluklar olup ilacın dişi<br />
buraya sıkıca bağlanabilir. (B) Burada, geleneksel<br />
antipsikotik postsinaptik D 2 reseptörüne bağlanır ilacı<br />
reseptör bağlanma yerine kilitleyen diş nedeniyle bloke<br />
etmek için uzun süreli bağlanır.<br />
geleneksel antipsikotiklerle<br />
sıkı, uzun süreli bağlanma<br />
Bir Geleneksel Antipsikotiğin Zamanla Hipotetik Etkisi<br />
psikoz<br />
EPS yok antipsikotik EPS<br />
antipsikotik EPS<br />
tardif<br />
diskinezi<br />
D 2 blokajı<br />
geleneksel<br />
antipsikotik<br />
D 2 reseptör<br />
doz<br />
doz<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-41 Bir geleneksel antipsikotiğin zamanla hipotetik etkisi. Bu şekil geleneksel antipsikotiğin 2<br />
dozunun ardından D 2 reseptör blokajıyla birlikte olan klinik etkiyi göstermektedir. Şizofreni hastası bir<br />
geleneksel antipsikotik dozunu almadan önce (uzak sol), D 2 reseptör blokajı yoktu ve hastanın delüzyon ve<br />
halüsinasyon gibi pozitif semptomları vardı. İlaç olmasaydı EPS de olmayacaktı. Geleneksel antipsikotiğin<br />
bir dozunun ardından (ortada) D 2 reseptörleri sıkıca bloke edilir ve hem antipsikotik etki hem de EPS<br />
tetiklenir. Bir başka geleneksel antipsikotik dozunun ardından (uzak sağ) D 2 reseptörleri sürekli bloke<br />
durumda kalır böylece antipsikotik etki her zaman EPS ile ilişkili olur ve sonunda tardif diskinezi gelişir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
369
Atipik Antipsikotiklerin Reseptör<br />
Bağlanma Özellikleri<br />
atipik<br />
antipsikotik<br />
D 2 reseptör<br />
postsinaptik<br />
nöron<br />
vur-kaç bağlanmanın ilk basamağı:<br />
vur<br />
ŞEKİL 10-42 A, B ve C Atipik antipsikotiklerin vur-kaç<br />
reseptör bağlanması. (A) Burada gösterilen şekil atipik<br />
antipsikotiktir. Biyokimyasal doğasından dolayı atipik<br />
antipsikotiklerin postsinaptik D 2 reseptörlerine bağlanması<br />
gevşektir (sağda gösterildiği gibi), atipik antipsikotikler için<br />
düz bağlanması reseptörün dişine uymamaktadır. (B) Vur-kaç<br />
bağlanmanın ilk aşaması: Vur. Burada bir atipik antipsikotik<br />
D 2 reseptörlerine bağlanıyor. D 2 reseptörüne gevşek<br />
bağlanmasının oluk içinde geleneksel antipsikotiklerin<br />
yaptığına benzer kilitli olma durumuna neden olmamasına<br />
dikkat edin. (C) Vur-kaç’ın ikinci aşaması: Kaç. Atipik<br />
antipsikotikler D 2 reseptörlerine gevşek olarak<br />
bağlandıklarından kolayca kayar ve sonra kaçar. Bu aynı<br />
zamanda hızlı ayrılma olarak bilinir.<br />
vur-kaç bağlanmanın ikinci basamağı:<br />
kaç<br />
etkinlik için gerekli olan şey “zil çalma”ya benzetilirse, D 2 reseptörlerinin günde bir kez<br />
çalınması yeterli olabilir.<br />
Bu gözlemler bu tür antipsikotiklerin atipik olduğunu gösterir. Çünkü D 2 reseptörlerinin<br />
etrafında uzun süre kalarak antipsikotik etki ortaya çıkartırlar; fakat bu süre yan etki<br />
oluşturacak kadar uzun değildir. Hızlı ayrılmanın sonuçlarından birisi de ilacın bir sonraki<br />
doz gelmeden önce reseptörden ayrılmış olmasıdır (Şekil 10-43). Bu esnada nötral<br />
dopamin reseptörü bir sonraki ilaç gelmeden önce bir süreliğine işgal eder. Belki de nigrostriatal<br />
dopamin sisteminde bir miktar gerçek dopamin motor yan etkileri önlemek için<br />
gerekli olabilir. Eğer ilaç psikozu tekrar aktive edecek olan mezolimbik dopamin sisteminde<br />
yeterli dopaminin olmadığı süre kadar (iki doz arasında) etki edebiliyorsa atipik<br />
antipsikotik klinik özelliklere sahip demektir (Şekil 10-42’den 10-44’e kadar).<br />
Farmakolojik olarak hızlı D 2 reseptör ayrılma düşüncesi bazı antipsikotik ilaçların atipik<br />
klinik etkilerini açıklayabilir. Bu görüş, in vitro olarak D 2 reseptörlerinden hızlı ayrılmanın<br />
hastalarda düşük ekstrapiramidal yan etkilerin güzel bir belirteci olmasının<br />
gözlenmesiyle de desteklenmektedir. Hızlı ayrılma genellikle düşük bağlanma gücü anlamına<br />
geldiğinden, aynı zamanda düşük güçlü (düşük potensli) ajanlar (örneğin, etki için<br />
yüksek miligram doz gerektiren klozapin ve quetiapin gibi) yüksek güce sahip olanlara<br />
göre (örneğin, etki için düşük miligram doz gerektiren, risperidon gibi) ve olanzapin gibi<br />
370 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Zaman İçinde Atipik Antipsikotiklerin Hipotetik Etkisi<br />
EPS yok<br />
psikoz<br />
EPS yok<br />
antipsikotik<br />
atipik<br />
antipsikotik<br />
D 2 blokajı<br />
D 2 reseptör<br />
doz<br />
doz<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-43 Zaman içinde atipik antipsikotiklerin hipotetik etkisi. Bu şekil birlikte olan klinik etkileriyle<br />
beraber iki doz atipik antipsikotiğin ardında D 2 reseptörlerinin blokajının eğrisini gösterir. Bir şizofreni<br />
hastasına bir atipik antipsikotik vermeden önce (uzak sol), bir D 2 reseptör blokajı yoktur ve şizofreni hastası<br />
psikozun pozitif semptomlarına sahiptir, Şekil 10-41’de olduğu gibi. Bu esnada ilaç olmadığı için<br />
ekstrapiramidal semptomlar da (EPS) yoktur. Atipik antipsikotik dozundan sonra (ortada), D 2 reseptörleri<br />
başlangıçta bloke edilir, fakat ilaç reseptörden kayar ve daha sonra blokaj ortadan kalkar. Teorik olarak<br />
antipsikotik etkiler sadece başlangıçta D 2 reseptör blokajı gerektirir, EPS D 2 reseptörlerinin uzun süreli blokajını<br />
gerektirir. Atipik antipsikotiklerin bağlanmasının doğasında ilaç reseptöre bağlandıktan hemen sonra<br />
D 2 reseptörlerinden hızla ayrılma vardır, bu ilaçlar D 2 reseptörlerine antipsikotik etki oluşturacak şekilde sert<br />
vurup ve ardından EPS oluşturmadan kaçarak etkilerini yaparlar. Bu doz sonrası oluştuğu için (uzak sağ)<br />
uzun süreli ve kalıcı antipsikotik etkileri olur; fakat zaman içinde EPS oluşmaz.<br />
orta derecede gücü olan ajanlara göre D 2 reseptörlerinden daha hızlı ayrılma gösterirler.<br />
Bu durum kabaca bu atipik antipsikotik grupta ilaçların motor yan etki oluşturma yetenekleriyle<br />
de ilişkilidir ve bu özellikleri ile bu grup ilaçlar geleneksel antipsikotiklerden<br />
tümüyle ayrılırlar. Bu düşünce aynı zamanda benzamid antipsikotiklerin D 2 reseptörlerindeki<br />
düşük etkisi ile sulpirid ve amisulpirid gibi serotonin 2A antagonist özellikleri olmasa<br />
da atipik klinik özellikleri olan ilaçların bazı atipik klinik etkilerin açıklanmasını da<br />
sağlar. Bunlar bir sonraki bölümde tartışılmıştır.<br />
D 2 parsiyel agonizması (DPA) bir antipsikotiği atipik yapar<br />
Yeni geliştirilen bir sınıf yeni antipsikotikler dopaminerjik iletimi sessiz antagonizma ve<br />
tam uyarılma durumları arasında dengelemektedir. Bu D 2 reseptörlerde parsiyel agonist<br />
etki ile ilişkilidir (Şekil 10-45). Parsiyel agonist etki Bölüm 4 ve 5’te Şekil 4-21’den 4-<br />
28’e kadar ve Şekil 5-9’dan 5-18’e kadar gösterilmiştir. Dopamin parsiyel agonistleri<br />
(DPA) teorik olarak D 2 reseptörlerine ne geleneksel antipsikotikler gibi çok antagonize<br />
edecek biçimde (“çok soğuk” antipsikotik etki ile, fakat aynı zamanda EPS oluşturacak<br />
kadar, Şekil 10-46A), ne de bir uyarıcı gibi ya da dopaminin kendisi gibi (“çok sıcak” psikozun<br />
pozitif semptomları ile ilişkili olacak şekilde Şekil 10-46B) çok uyarıcı biçimde<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
371
Dopamin Faaliyeti - Tedavi Edilmemiş Şizofreni<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
VMPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibular<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
YÜKSEK<br />
DÜŞÜK<br />
DÜŞÜK<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
pozitif<br />
belirtiler<br />
bilişsel<br />
belirtiler<br />
afektif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
Vur-kaç Varsayımı<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
VMPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibular<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
DÜŞÜK<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
azalmış<br />
pozitif belirtiler<br />
parkinsonizm<br />
yok<br />
prolactin<br />
seviyeleri<br />
yükselmez<br />
ödül veya keyif<br />
azalması<br />
372 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bir Antipsikotiği Atipik Yapan Nedir?<br />
D 2 Parsiyal Agonist Etkiler<br />
ŞEKİL 10-45 D 2 parsiyel agonizmi. Bir<br />
antipsikotiği atipik yapan nedir? D 2 parsiyel<br />
agonist etkileri (DPA). Antipsikotiği atipik<br />
yapan bir üçüncü özellik ise parsiyel<br />
dopamin 2 antagonizmasıdır. Bu ajanlar<br />
dopamin iletimini, sessiz antagonizm ve tam<br />
uyarılma arasında dengelerler.<br />
bağlanırlar. Bir parsiyel agonist reseptöre orta yollu (ılımlı) bir biçimde bağlanır (“şimdi<br />
doğru” antipsikotik etkisi var fakat EPS yok Şekil 10-46C). Bu nedenle, parsiyel agonistler<br />
tam agonizma ve tam antagonizma arasında “şimdi doğru” dengesi yaratırlar ve<br />
bazen “Goldilocks” ilaçlar olarak anılırlar. Öte yandan, birazdan göreceğiniz gibi bu açıklama<br />
biraz fazla basite kaçmaktadır.<br />
Parsiyel agonistler tam çıkış ile hiçbir çıkış olmaması arasında, orta derecede, reseptörden<br />
sinyal transduksiyonuna yol açacak şekilde reseptörlere bağlanabilecek özel yeteneğe<br />
sahiptirler (Şekil 10-47). Doğal olarak oluşan nörotransmitter genellikle bir tam<br />
agonist olarak işlev görür ve reseptörü üzerinden maksimum sinyal transduksiyonuna<br />
neden olur (Şekil 10-47 üst). Antagonistler aslında işgal ettikleri reseptörden tüm çıktıyı<br />
keserler ve aşağı doğru sinyal transduksiyon sisteminin iletişimini keserek onu “sessiz”<br />
hale getirirler (Şekil 10-47, orta). Parsiyel agonistler ise sessiz antagonistten daha fazla,<br />
ama tam agonistten daha az reseptör çıktısına neden olurlar (Şekil 10-47 alt). Bu yüzden<br />
bu iki uç nokta arasında birçok farklı derecede parsiyel agonizma olasığı söz konusur.<br />
Parsiyel agonist etkilerin eşsiz işlevsel ve klinik sonuçları vardır. Dopamin parsiyel<br />
agonistleri (DPA) pozitif semptomları üzerinde yeteri kadar antipsikotik etki oluşturacak<br />
derecede mezolimbik dopamin nöronlarında D 2 hiperaktivitesini azaltarak şizofreni tedavisinde<br />
kullanılır. Bu ilaçlar D 2 reseptörlerini geleneksel antipsikotikler gibi tamamen<br />
ŞEKİL 10-44 Şizofreni ve vur-kaç etkinin bütünleştirilmiş teorisi. Tedavi edilmemiş şizofrenide,<br />
dopamin aktivitesi mezolimbik yolakta fazladır, pozitif semptomlara yol açar; dorsolateral prefrontal kortekse<br />
(DLPFK) giden mezokortikal yolakta düşüktür bilişsel ve negatif semptomlara neden olur; ventromedial<br />
prefrontal kortekse (VMPFK) giden mezokortikal yolakta düşüktür, affektif ve negatif semptomlara yol açar<br />
ve nigrostriatal ve tuberoinfundibular yolakta normaldir (üst panel). D 2 reseptörlerinden hızlı ayrılan bir ilaç<br />
uygulanması ile, dopamin aktivitesi mezolimbik yolakta azalır, böylece psikozun pozitif semptomları azalır,<br />
öte yandan keyif ve ödül deneyimi de mezolimbik yolak aracılı olduklarından dolayı azalabilir (alt panel).<br />
Teorik olarak, mezokortikal yolakta dopamin azalması D 2 reseptörlerinde kalıcı blokaj gerektirebilir ve<br />
böylece affektif, bilişsel ya da negatif semptomların kötüleşmesi hızla ayrılan ajanlarla oluşmayabilir.<br />
Benzer şekilde, nigrostriatal ve tuberoinfundibuler yolaklarda azalan dopamin D 2 reseptörlerinin kalıcı<br />
blokajını gerektirebilir; böylece hızla ayrılan ajanların sırasıyla ekstrapiramidal semptomlar (EPS) ve<br />
prolaktin yükselmesi riski azalabilir (alt panel).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
373
geleneksel antipsikotik<br />
antagonist: agonistin yetmezliği<br />
antipsikotik<br />
EPS<br />
çok soğuk<br />
dopamin uyarıcı<br />
tam agonistin fazlalığı<br />
çok sıcak<br />
psikoz<br />
dopamin parsiyel agonist<br />
dopamin düzenleyici:<br />
agonist ve antagonist etki arasında denge<br />
tam<br />
uygun<br />
EPS’siz<br />
antipsikotik<br />
ŞEKİL 10-46A, B ve C Dopamin nöronal iletisinin spektrumu. Dopaminin basitleştirilmiş etkileri. (A)<br />
geleneksel antipsikotikler D 2 reseptörlerine “çok soğuk” şekilde bağlanırlar, bu güçlü antagonist etki ile<br />
agonist etkileri önler ve bu yüzden psikozun pozitif semptomlarını azaltır; fakat ekstrapiramidal<br />
semptomlara (EPS) neden olur. (B) D 2 reseptör agonistleri ve dopaminin kendisi de “çok sıcak” etki ederler<br />
ve pozitif semptomlara yol açabilirler. (C) D 2 parsiyel agonistler orta derecede D 2 reseptörlerine bağlanırlar<br />
ve böylece “şimdi doğru” antipsikotik etki oluşur ve EPS oluşmaz.<br />
kapatmazlar (Şekil 10-48). Aynı zamanda DPA’lar nigrostriatal sistemde dopamin aktivitesini<br />
EPS oluşturmayacak ölçüde azaltırlar (Şekil 10-49). DPA’leri ile EPS’den kaçınmak<br />
için striatumda sadece çok küçük miktarda D 2 reseptörleri üzerinden sinyal transduksiyonu<br />
gereklidir ve bu şizofrenide DPA’ların kullanılan ve işe yarayan bir özelliğidir (Şekil 10-<br />
374 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
D 2 antagonist<br />
reseptör faaliyeti<br />
ŞEKİL 10-47 Dopamin reseptör çıkışı.<br />
Dopaminin kendisi bir tam agonisttir ve<br />
tam reseptör aktivasyonuna neden olur<br />
(üst). Geleneksel antipsikotikler tam<br />
antagonistlerdir ve reseptör aktivasyonu<br />
varsa azına izin verirler (orta). Aynısı<br />
atipik antipsikotikler için de geçerlidir,<br />
bunlar serotonin dopamin<br />
antagonistleridir. Öte yandan, D 2<br />
parsiyel agonistleri dopamin reseptörünü<br />
kısmen aktive ederler ve dopamin<br />
reseptörlerinin uyarılması ve blokajı<br />
arasında stabilize edici bir denge<br />
sağlarlar (alt).<br />
49). Tam agonistler, antagonistler ve parsiyel agonistler reseptör yapısında farklı değişikliklere<br />
neden olurlar ki, bunlar reseptörden sinyal transduksiyon çıktısına karşı gelecek<br />
oranda gerçekleşir (Şekil 10-50). Dopamin çıktısında DPA’ların etkileri Şekil<br />
10-51’de özetlenmiştir.<br />
DPA olarak etki eden antipsikotikler sadece aripiprazol’den ibaret değildir. Yeni bir<br />
ilaç olan bifeprunoks da bu gruba dahildir (Şekil 10-52). DPA etkisine sahip eski ilaçlar<br />
olan amisulprid ve muhtemelen sulpirid’in düşük dozları, ya da amisulprid’in ve sulpirid’in<br />
parsiyel agonist özellikleri, modern tekniklerle iyi tanımlanmamıştır. Birçok yeni<br />
DPA geliştirilmektedir (Şekil 10-53) ve bunların birçoğu test edilip bırakılmıştır (Şekil<br />
10-54). Bifeprunoks isimli ilaç birçok ülkede ilaç geliştirmenin son aşamasındadır ve<br />
bunlarla ilişkili başka bileşikler olan SLV313 ve SLV314 klinik testlerin erken aşamasındadır<br />
(Şekil 10-53). ACP-104 de DPA etkisine sahip olabilecek bir klozapin metabolitidir.<br />
Fakat hala erken geliştirme evresindedir ve birçok başka bileşikler Şekil 10-53’te<br />
gösterilmektedir.<br />
Gereğinden fazla yeni DPA bize parsiyel agonist etkide bir spektrum olduğunu işaret<br />
etmektedir ve klinik testler şizofreni tedavisinde DPA için çok fazla agonizmanın kabul<br />
edilemeyeceğini göstermektedir (Şekil 10-54). Bu en iyi aripiprazol’ün başarıyla geliştirilmesi<br />
sırasında gösterilmiştir. Aynı laboratuardan OPC4293 klinik bileşik başarı gösterememiştir.<br />
OPC4293 aripiprazole göre DPA spektrumunda tam agoniste yakın bir<br />
parsiyel agonisttir (Şekil 10-54). Bu bileşik şizofreninin negatif semptomlarını iyileştirme<br />
yeteneği gösterdi; fakat bir uyarıcının psikotomimetik etkilerine benzer şekilde pozitif<br />
semptomlarını kötüleştirdi. Aripiprazol spektrumun antagonist kısmına daha yakın<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
375
Mezolimbik Dopamin Nöronları<br />
reseptör faaliyeti<br />
psikoz<br />
geleneksel<br />
antipsikotik ile<br />
tedavi<br />
DPA ile<br />
tedavi<br />
antipsikotik<br />
antipsikotik<br />
ŞEKİL 10-48 Mezolimbik yolakta dopamin parsiyel agonisti. Mezolimbik dopamin nöronlarında aşırı<br />
dopamin çıkışı psikoza neden olur. Hem geleneksel antipsikotikler hem de dopamin parsiyel agonistleri<br />
(DPA) bunu azaltırlar. Dopamin çıkışında azalma DPA’lar (alt sağ) için geleneksel antipsikotiklere (alt sol)<br />
göre güçlü değildir, geleneksel antipsikotiklere göre karşılaştırılabilir derecede antipsikotik etki oluşturacak<br />
şekilde stabilizasyon sağlayarak DPA ile dopamin çıkışı yeteri kadar azalmıştır.<br />
bir DPA profilinde yer almaktadır ve çoğu hastalarda psikotomimetik etkileri olmayan<br />
ve anlamlı EPS yaratmayan bir atipik antipsikotik olarak kendini kanıtlamıştır.<br />
Spektrumda “çok sıcak” olan birçok başka DPA’lar Şekil 10-54’te gösterilmiştir. Şekil<br />
10-52’de listelenmiş DPA ajanlarının birbirlerinden ayrılmasını sağlayacak ya da parsiyel<br />
spektrumda nerede yerleşeceklerini gösteren kafa kafaya karşılaştırma testleri yeteri<br />
kadar yoktur. Hem preklinik hem de klinik araştırmalar bifeprunoksun aripiprazole göre<br />
spektrumda tam agoniste daha yakın bir yerde olacağını, amisulprid ve sulpirid’in aripiprazol’e<br />
göre daha sessiz antagonist yere yakın olacağını göstermektedir. Gerçi, sulpirid<br />
ideal klinik profile sahip olarak sessiz antagoniste çok yakın görüldüğünden, DPA<br />
spektrumunun etkili oranları üzerinden ajanlar için klinik farklılıklar çok açık değildir.<br />
Belki de farklı hastalar bu ajanlardan birisiyle daha iyi yanıtlar elde edecekler fakat DPA<br />
spektrumunda farklı ajanlar nerde duracak ve hangi klinik anlamlılık gerekli olacak; bu<br />
soruların yanıtları daha ileri testler gerektirmektedir.<br />
376 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nigrostriatal Dopamin Nöronları<br />
EPS yok<br />
geleneksel<br />
antipsikotik<br />
ile tedavi<br />
DPA ile<br />
tedavi<br />
EPS<br />
EPS yok<br />
ŞEKİL 10-49 Dopamin parsiyel agonisti ve nigrostriatal yolak. Nigrostriatal nöronlarda dopaminerjik<br />
tonus optimal motor fonksiyon için sürdürülmelidir. Geleneksel antipsikotikler bu tonusu azaltırlar,<br />
ekstrapiramidal (EPS) semptomlar oluşur. Diğer tarafta, dopamin parsiyel agonistleri bu nöronlarda dopaminerjik<br />
tonusunun devamına izin veriler, EPS görülmez (alt sağ).<br />
5-HT 1A parsiyel agonizm (SPA) etkisi bir antipsikotiği atipik yapar<br />
Antipsikotiklerin atipik klinik özelliklerine katkıda bulunabilecek dördüncü farmakolojik<br />
mekanizma, bu ajanların 5-HT 1A reseptörlerinde tam agonist ya da parsiyel agonist<br />
olarak davranabilme yetenekleridir (serotonin parsiyel agonist, ya da SPA) (Şekil 10-55).<br />
Biz daha önce bazı atipik antipsikotiklerin 5-HT 2A antagonist etkilerini tartıştık ve dopamin<br />
salıverilmesi (Şekil 10-21) ve glutamat salıverilmesi (Şekil 10-30) üzerinde 5-HT 1A<br />
reseptörleri ve 5-HT 2A reseptörlerinin düzenleyici etkilerini karşılaştırdık. Böylece, 5-<br />
HT 1A reseptörleri üzerinde agonistik etkinin dopamin salıverilmesini artıracağı (Şekil 10-<br />
21) ve glutamat salıverilmesini azaltacağı (Şekil 10-30) beklenir. Striatumda SPA etkisi<br />
ile artmış dopamin salıverilmesı teorik olarak ekstrapiramidal etkileri artırabilirken hipofizde<br />
SPA etkisi ile artmış dopamin salıverilmesi teorik olarak hiperprolaktinemi riskini<br />
azaltır ve prefrontal kortekste SPA etkisi ile artmış dopamin salıverilmesi teorik olarak<br />
şizofreninin negatif, bilişsel ve affektif semptomlarını iyileştirir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
377
antagonist<br />
DPA<br />
tam agonist<br />
ŞEKİL 10-50 Agonist spektrum ve reseptör yapısı. Bu şekil tam agonistlere karşılık parsiyel agonistlerin<br />
reseptör yapısındaki değişiklikleri göstermektedir. Tam agonistlerle reseptör yapısı D 2 reseptörlerinin<br />
G protein bağlı ikinci ulak sistemi ile sağlam sinyal transdüksiyonu gibidir (sol). Antagonistler diğer tarafta,<br />
D 2 reseptörlerine bağlanıp reseptör yapısının herhangi bir sinyal transdüksiyonuna yol açmadığı durum<br />
yaratır (orta). Parsiyel agonistler, örneğin dopamin parsiyel agonistler (DPA) orta miktarda sinyal<br />
transduksiyonu oluşturacak şekilde bir reseptör yapılanmasına neden olur (sağ). Öte yandan, parsiyel<br />
agonist tam agonist kadar sinyal transduksiyonu oluşturmaz (sol).<br />
Prefrontal kortekste SPA etkisi ile azalmış glutamat salıverilmesi teorik olarak pozitif<br />
semptomlarını azaltır. Böylece, 5-HT 1A agonist etki 5-HT 2A angatonizmasına benzer<br />
net etki gösterir. Bazı ilaçların hem 5-HT 1A agonist hem de 5-HT 2A antagonist etkileri vardır.<br />
Dolayısıyla etkisi additif ve sinerjistik olabilir (Şekil 10-56). Diğer bazı ilaçların 5-<br />
HT 2A antagonist etkisi olmadan SPA etkileri vardır. Bunların daha da ötesinde SPA etkileri<br />
D 2 antagonizması ile birlikte ya da DPA ile birlikte birleştirilerek de atipik antipsikotik ilaç<br />
oluşturulabilir (Şekil 10-56).<br />
Antipsikotiklerin reseptör bağlanma özellikleri ve farmakokinetikleri<br />
İki düzineden fazla antipsikotik ilaç klinik kullanımdadır ve şimdiye kadar bu bölümde bu<br />
sınıf içindeki bazı ilaçlar arasında paylaşılan ortak farmakolojik özellikleri ve bu özelliklerin<br />
terapötik etkinlik ve belirli yan etkilerle nasıl bağlantılı olduklarını tartıştık. Antipsikotik sınıf<br />
ŞEKİL 10-51 Şizofreni ve dopamin parsiyel agonistleri bütünleştirilmiş teorisi. Tedavi edilmemiş<br />
şizofrenide, dopamin çıkışı mezolimbik yolakta fazladır, pozitif semptomlara yol açar; dorsolateral prefrontal<br />
kortekse (DLPFK) giden mezokortikal yolakta düşüktür bilişsel ve negatif semptomlara neden olur;<br />
ventromedial prefrontal kortekse (VMPFK) giden mezokortikal yolakta düşüktür, affektif ve negatif<br />
semptomlara yol açar ve nigrostriatal ve tuberoinfindibular yolakta normaldir (üst panel). Dopamin parsiyel<br />
agonistleri dopamin çıkışını dopamine göre azaltırlar fakat dopamin antagonistlerine göre daha fazla dopamin<br />
çıkışına yol açarlar (alt panel). Bu nedenle, mezolimbik yolakta dopamin çıkışı azalmıştır, bu psikozun pozitif<br />
semptomlarını hafifletir fakat, bu keyif deneyimi ya da ödül deneyimini etkileyecek yeterlikte değildir (alt<br />
panel). Mezokortikal yolakta dopamin çıkışı hemen hemen her zaman düşük olduğundan, dopamin parsiyel<br />
agonistleri bunu artırabilirler ve büyük olasılıkla bilişsel, negatif ya da affektif semptomları iyileştirirler.<br />
Nigrostriatal ve tuberoinfundibular yolaklarda, teorik olarak dopamin parsiyel agonizmi dopamin çıkışını<br />
ekstrapiramidal semptomlara (EPS) ya da prolaktin yükselmesine neden olacak kadar azaltmaz (alt panel).<br />
378 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dopamin Faaliyeti - Tedavi Edilmemiş Şizofreni<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
VMPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibular<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
YÜKSEK<br />
DÜŞÜK<br />
DÜŞÜK<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
pozitif<br />
belirtiler<br />
bilişsel<br />
belirtiler<br />
afektif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
negatif<br />
belirtiler<br />
Dopamin Faaliyeti - DPA<br />
Mezolimbik<br />
Yolak<br />
DLPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
VMPFK’ye<br />
mezokortikal yolak<br />
Nigrostriatal<br />
Yolak<br />
Tuberoinfundibular<br />
Yolak<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
normal<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
NORMAL<br />
azalmış<br />
pozitif belirtiler<br />
parkinsonizm<br />
yok<br />
prolaktin<br />
seviyesi<br />
artmaz<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
379
Hangi Antipsikotikler DPA’dır<br />
amisülprid<br />
aripiprazol<br />
düşük doz sülpirid<br />
bifeprunoks<br />
ŞEKİL 10-52 Piyasadaki dopamin parsiyel agonistleri. Hangi antipsikotikler DPA’dır? Şu anda mevcut olan<br />
ya da yakında olacak dopamin parsiyel agonistleri; aripiprazol, bifeprunoks, muhtemelen amisulprid ve belki<br />
de düşük dozlarda kullanılırsa sulpirid.<br />
Geliştirilen Yeni DPA’lar<br />
RGH188<br />
3PPP<br />
sarizotan<br />
bifeprunoks<br />
SSR-181507<br />
ACP-104<br />
SLV313<br />
SLV314<br />
ACR16<br />
PNU 9639/OSU 6162<br />
CI1007<br />
ŞEKİL 10-53 Geliştirilen dopamin parsiyel agonistleri. Geliştirilmekte olan yeni dopamin parsiyel<br />
agonistler RGH188, 3PPR bifeprunoks, SLV313, SLV314, ACR16, PNU 9639/OSU 6162, CI1007, ACP-104,<br />
SSR181507 ve sarizotan’dır.<br />
içindeki birçok ilaç yukarıda tartışıldığı gibi dopamin ve serotonin reseptörlerine bağlanmanın<br />
dışında başka reseptörlere bağlanma özellikleri de vardır ve bu ilaçların birçoğu kardiyometabolik<br />
risk ve sedasyon gibi ilave yan etkilere sahiptir. Birçok olguda farmakolojik<br />
etkileri klinik etkilerle ilişkilendirecek iyi kanıtlar vardır; fakat başka olgularda bu ilişkiler sadece<br />
hipotetik düzeyde ya da önemsizdir. Bir sonraki bölümde, antipsikotik ilaçlar için çok<br />
sayıda reseptör etkileşimlerini gözden geçireceğiz ve nerede farmakoloji ve klinik etkileri<br />
380 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dopamin 2 Reseptör Parsiyel Agonist (DPA) Spektrumu<br />
antipsikotik<br />
psikomimetik<br />
sessiz<br />
antagonistler<br />
bifeprunoks<br />
aripiprezol<br />
sülprid<br />
amisülprid<br />
OPC<br />
4293 lisuride<br />
terguride<br />
aplindor<br />
(DAB452 or<br />
WAY 13592)<br />
pramipeksol<br />
ropinirol<br />
tam<br />
antagonistler<br />
ters<br />
antagonistler<br />
konvansiyoneller<br />
SDAler<br />
DA stimülanlar/amantadin<br />
NET inhibitörleri<br />
DAT inhibitörleri<br />
ŞEKİL 10-54 Dopamin parsiyel agonistlerinin spektrumu. Dopamin parsiyel agonistlerinin kendileri bir<br />
spektrum oluşturabilirler, bazıları sessiz antagoniste yakın etkiler ve diğerleri tam agoniste yakın etkiler<br />
gösterebilir. Çok fazla agonistlik etkisi olan ajanlar (başarısız olan OPC 4293 gibi) psikotomimetik olabilir ve<br />
bu yüzden etkili bir antipsikotik olmayabilir. Onun yerine, spektrumun sonuna doğru antagonistliğe yakın olan<br />
(örneğin aripiprazol gibi) parsiyel agonistlerin daha iyi sonuçları vardır. Amisulprid ve sulpirid parsiyel agonist<br />
olabilirler, parsiyel agonistlik klinik özellikleri düşük dozlarda daha belirgindir.<br />
Bir Antipsikotiği Atipik Yapan Nedir?<br />
5-HT 1A Agonist/Parsiyel Agonist Etkinin Eklenmesi<br />
ŞEKİL 10-55 5-HT 1A tam/parsiyel agonisması. Bir antipsikotiğin atipiklik özelliğine katkıda bulunan bir<br />
dördüncü özellik serotonin 1A reseptörlerinin tam ya da parsiyel agonizmasıdır. Serotonin 1A reseptörlerinin<br />
agonisması dopamin salıverilmesini artırır, affektif, bilişsel ve negatif semptomları iyileştirirken<br />
ekstrapiramidal semptomları (EPS) ve prolaktin yükselme riskini azaltır. Serotonin 1A agonizması glutamat<br />
salıverilmesini de azaltır ve dolaylı olarak psikozun pozitif semptomlarını da azaltır.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
381
Hangi Antipsikotikler SDA’lardır?<br />
(Serotonin 1A Parsiyel Agonistleri)<br />
SDA + SPA<br />
ziprasidon<br />
ketiyapin<br />
klozapin<br />
SDA+DPA+SPA<br />
aripiprazol<br />
DPA + SPA<br />
bifeprunoks<br />
ŞEKİL 10-56 5-HT 1A parsiyel agonistleri. Ziprasidon, ketiyapin ve klozapin serotonin (5-HT) 1A<br />
reseptörlerinde antagonist olmalarına rağmen tümü parsiyel agonistlerdir. Aripiprazol sadece D 2<br />
reseptörlerinde parsiyel agonist değildir, 5-HT 2A reseptörlerinde antagonist olmasının yanı sıra 5-HT 1A<br />
reseptörlerinde de parsiyel agonisttir. Bifeprunoks hem D 2 hem de 5-HT 1A reseptörlerinde parsiyel agonisttir.<br />
arasında potansiyel ilişkilileri olabilir göstereceğiz. Antipsikotik sınıfın birçok üyesi arasında<br />
farklılaşmaya işaret eden kanıtlar varsa, klinik ayırım için olası farmakolojik açıklamaları da<br />
ortaya koyacağız. Burada nörotransmitter reseptör bağlanma etkileri, farmakokinetik özellikler<br />
ve klinik etkiler önemli görülen on beş ilaç için özel olarak tartışılmıştır.<br />
Antipiskotik bağlanma özellikleri ve klinik etkileri arasındaki bağlantı<br />
Antipsikotikler psikofarmakoloji sınıfı ilaçlar arasında nörotransmitter reseptörlerine bağlanma<br />
biçimi en karmaşık ilaç grubudur. Şimdiye kadar, üç reseptör üzerine odaklandık:<br />
Bunlar dopamin D 2 reseptörleri, 5-HT 2A reseptörleri ve 5-HT 1A reseptörleridir. Gerçekte,<br />
antipsikotik ilaçların bağlanabileceği en az on iki belki daha fazla reseptör vardır (Şekil<br />
10-57A). Bilim adamları bu reseptörlerin klinik özelliklerini yeni yeni ortaya çıkarmaya<br />
başladılar. Bunların çoğu klinik olarak terapötik etkilere (Şekil 10-57B) ve yan etkilere<br />
de (Şekil 10-57C) yol açan özelliklerdir. Aynı zamanda bu sınıfta bir ilaçla diğeri arasındaki<br />
klinik ayırım da yine yeni yeni araştırılmaktadır (Bu bölümde Şekil 10-90, 10-104<br />
arasında tartışılmıştır).<br />
382 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Çeşitli reseptörler üzerinde bu ilaçların etkileri oldukça iyi belirlenmiştir; ancak reseptör<br />
bağlanması ile klinik etkiler arasındaki bağlantı hipotetik olarak kalmıştır. Bazı<br />
bağlantılar ise diğerlerinden daha iyi belirlenmiştir. Şizofrenide şimdiye kadar D 2 reseptör<br />
blokajına bağlı olarak oluşan ve ekstrapiramidal yan etki olarak bilinen tardif diskinezi,<br />
hiperprolaktinemi, negatif, bilişsel ve affektif hastalık semptomlarının kötüleşmesi<br />
gibi yan etkileri de tartıştık. Burada diğer iki önemli yan etkiye aracılık eden olası farmakolojik<br />
mekanizmalarla uğraşacağız. Bunlar kardiyometabolik risk ve sedasyondur<br />
(Şekil 10-57A, 10-58 ve 10-66). Daha sonra da bireysel olarak atipik antipsikotiklerin<br />
hem etkinlik hem de yan etkilerini diğer farmakolojik özellikleri ile ilişkilendirmeye çalışacağız<br />
(Şekil 10-90’dan 10-104’e kadar).<br />
Kardiyometabolik risk ve antipsikotikler<br />
Atipik antipsikotikler on seneden fazla bir süredir tedavide kullanılmaktadır ve bunların<br />
anlamlı kardiyometabolik risklerle (Tablo 10-2’den 10-4’e kadar) ilişkili oldukları ve farmakolojik<br />
etkilerinin bu kardiyometabolik riske aracılık ettiği yeni yeni ortaya çıkmaktadır<br />
(Şekil 10-58). Başlangıçta, atipik antipsikotiklerle sadece kilo alımı ve obezite<br />
ilişkilendirilse de (Tablo 10-2 ve Şekil 10-59), şimdilerde, dislipidemi, diyabet, hızlı gelişen<br />
kardiyovasküler hastalık ve erken ölüm riskinde artış bu sınıftaki belirli ilaçlarla<br />
ilişkilendirilmektedir (Tablo 10-3 ve 10-4; Şekil 10-60’dan 10-65’e kadar).<br />
Batı medeniyetinde ve özellikle Birleşik Devletlerde, hepimiz epidemik obezite ve<br />
diyabet riski olan bir toplulukta yaşıyoruz. “Metabolik yol” artmış iştahla ve kilo alımıyla<br />
başlar. Daha sonra obeziteye, insulin direncine ve artmış açlık trigliserit seviyeleriyle<br />
beraber dislipidemiye doğru ilerler (Şekil 10-60). Son olarak, hiperinsülinemi<br />
ortaya çıkar; pankreatik beta hücre yetmezliği, prediyabet ve diyabet oluşur. Bir kere diyabet<br />
ortaya çıkarsa, erken ölüm riskinde olduğu gibi kardiyovasküler olaylar için de<br />
risk artar (Şekil 10-60).<br />
Kardiyovasküler hastalık ve diyabet hem çevre hem de genetik zeminle ilişkilidir.<br />
Fakir diyet, egzersizin olmaması, stres ve sigara gibi yaşam biçimi faktörleri, moleküler<br />
anomalileri kodlayan genlerle ilişkili ailede kardiyovasküler hastalık öyküsü ve diyabet<br />
gibi genetik risk faktörleriyle birleşerek kardiyovasküler hastalık ve diyabet gelişimine<br />
“eğilim” oluştururlar. Yirmi birinci yüzyılda şizofreni hastaları tedaviye hepimizi etkileyen<br />
çevresel kardiyometabolik risk faktörleri ile birlikte gelmektedir. İlaveten, genetik<br />
yatkınlık ciddi akıl hastalıkları için risk oluştursa da, aynı zamanda kardiyometabolik<br />
hastalıklar için de artmış riskler ilave etmektedir. Bu nedenle, atipik antipsikotiklerin kullanılmaya<br />
başlandığında hastaların altyapılarında olan genler ve çevresel etkenlerin ötesinde,<br />
bazı hastaların artmış kardiyometabolik riskleri olduğu erken dönemlerde<br />
farkedilmemiştir (bkz Tablo 10-2’den Tablo 10-4’e kadar ve Şekil 10-58’den 10-65’e<br />
kadar).<br />
Daha önceden belirtildiği gibi, belirli atipik antipsikotiklerin artmış kardiyometabolik<br />
risk ile ilişkisinin ilk belirteci kilo alımının saptanmasıdır ve bu bazı antipsikotiklerle<br />
ilişkilidir (Tablo 10-2). Artmış kilo alımı ile ilgili reseptörler H 1 histamin reseptörleri ve<br />
5-HT 2C serotonin reseptörleridir. Bu reseptörler bloke edildiğinde eş zamanlı olarak hastalar<br />
kilo almaya başlarlar (Tablo 10-2 ve Şekil 10-58 ve 10-59). Bu kilo alımı kısmen hipotalamik<br />
yeme merkezinde iştah artması ile ilgilidir (Şekil 10-59). Bununla beraber,<br />
iştahla ilişkili olmayan periferal faktörler de antipsikotik nedenli kilo alımıyla ilişkili olabilirler.<br />
Aşırı derecede kilo alımıyla ilişkili olan antipsikotiklerin çoğu aynı zamanda güçlü<br />
H 1 ve 5-HT 2C reseptör antagonistleridir (Tablo 10-2 ve Şekil 10-58 ve 10-59; ayrıca bkz<br />
10-90’dan 10-104’e kadar). Metabolik yolda kilo alımı obeziteye, obezite diyabete ve di-<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
383
Antipsikotik Bağlanma Özellikleri<br />
Terapötik Etkilerin<br />
Hipotetik Aracılıkları<br />
Yan Etkilerin<br />
Hipotetik Aracılıkları<br />
384 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Hangi Reseptörler Hipotetik Olarak Kardiyometabolik Riske Aracılık Eder?<br />
ŞEKİL 10-58 Kardiyometabolik riske aracılık eden reseptörler. Hangi reseptörler hipotetik olarak<br />
kardiyometabolik riske aracılık eder? Serotonin-2C, muskarinik-3 ve histamin-1 reseptörleri ve tanımlanmamış<br />
reseptörler hipotetik olarak kardiyometabolik riskle bağlantılıdır. Özellikle serotonin-2C ve histamin-1<br />
reseptörleri kilo alımıyla ilişkilidir, muskarinik-3 reseptörlerinde antagonizma ise insülin düzenlenmesi ile<br />
ilişkilidir. Bir bilinmeyen reseptör X insülin direncinin hızlı oluşmasında rol oynayabilir ve bazı atipik<br />
antipsikotikler kullanılırken artmış kardiyometabolik riski olan bazı hastalarda artmış açlık trigliserit<br />
düzeylerine yol açabilir.<br />
yabet kardiyak hastalıklara yol açabilir (Şekil 10-60). Atipik antipsikotikler ile tedavinin<br />
kilo alımına yol açması ile ilişkili diğer kardiyometabolik sorunların ilk başta kilo alımı<br />
ile ilişkili olduğu düşünülebilir (Tablo 10-2).<br />
Öte yandan, bazı atipik antipsikotiklerin kardiyometabolik riskleri basitçe artmış iştah<br />
ve kilo alımıyla açıklanamaz. Hatta kardiyometabolik sorunların kaygan zemininde bu sorunların<br />
ilk adımlarını da oluşturabilirler (Şekil 10-61). Bazı atipik antipsikotikler açlık<br />
trigliserit seviyelerini ve insülin direncini sadece kilo alımıyla açıklanamayacak şekilde<br />
artırırlar (Tablo 10-3 ve 10-4; Şekil 10-62 ve 10-63; ayrıca bkz Şekil 10-90’dan 10-104’e<br />
kadar). Lipid profilinde bozulma ve insülin direnci oluştuğu zaman bu hastayı diyabet ve<br />
kardiyovasküler hastalığa giden metabolik yola götürür (Şekil 10-60). Gerçi bu durum<br />
ŞEKİL 10-57A, B ve C Atipik antipsikotiklerin farmakolojik özellikleri. Atipik antipsikotiklerde<br />
psikofarmakolojide çok karmaşık farmakolojik özelliklerin bir karışımı vardır. (A) Serotonin (5-HT) 2A ve D 2<br />
reseptör antagonizmalarının ötesinde, bu sınıftaki ajanlar hem dopamin hem de serotoninin birçok alt tip<br />
reseptörleriyle etkileşirler. Örneğin 5-HT 1A , 5-HT 1D , 5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 6 , 5-HT 7 , 5-HT taşıyıcısı ve D 1 ,D 3 ve<br />
D 4 . Atipik antipsikotiklerin diğer nörotransmitter sistemlerinde de etkileri vardır, norepinefrin taşıyıcısının<br />
inhibisyonu ile beraber muskarinik-1, muskarinik-3, histamin-1, alfa-1 adrenerjik ve alfa-2 adrenerjik<br />
reseptörleri gibi. İlaveten, bazı atipik antipsikotiklerin insülin direncini değiştirme ve açlık plazma trigliserit<br />
seviyelerini artırma etkileri olabilir, hipotetik olarak bu reseptörlerdeki etkileri tam anlaşılamadığından dolayı<br />
bu resimde reseptör X olarak gösterilmiştir. Çoklu farmakolojik özelliklerin bazıları atipik antipsikotiklerin<br />
terapötik etkilerine katkıda bulunabilir (B), diğerleri yan etkilerine katkıda bulunur (C). İki atipik antipsikotik<br />
hiçbir zaman aynı bağlanma özelliğine sahip değildir, bu niçin onların farklı klinik özellikleri olduğunu açıklar.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
385
TABLO 10-2 Atipik antipsikotikler ve kilo alımı: FDA ve üç kat risk<br />
konusunda uzaklaşan uzmanlar<br />
Antipsikotik<br />
Kilo alımı için risk faktörü<br />
Klozapin +++<br />
Olanzapin +++<br />
Risperidon* ++<br />
Ketiyapin ++<br />
Ziprasidon +/-<br />
Aripiprazol +/-<br />
*Risperidon’nun aktif metaboliti paliperidon risperidonun kendisi ile kilo alımında aynı<br />
riske sahiptir.<br />
FDA, ABD Gıda ve İlaç Kurumu<br />
TABLO 10-3 Atipik antipsikotikler ve kardiyometabolik risk: FDA ve üçte<br />
bir riske katılmayan uzmanlar<br />
Kardiyometabolik/Dislipidemi/Diyabet riski<br />
Antipsikotik Uzman konsensus CATIE FDA<br />
Klozapin Kesin risk Y Diyabet uyarısı<br />
Olanzapin Kesin risk Kesin risk Diyabet uyarısı<br />
Risperidon* Yetersiz Orta Diyabet uyarısı<br />
Ketiyapin Yetersiz Kesin risk Diyabet uyarısı<br />
Ziprasidon +/- sınırlı veri Düşük risk Diyabet uyarısı<br />
Aripiprazol +/- sınırlı veri Y Diyabet uyarısı<br />
*Risperidon’nun aktif metaboliti paliperidon risperidonun kendisi ile kilo alımında aynı<br />
riske sahiptir.<br />
Y: Yapılmadı (klozapin ve aripiprazol bu çalışmanın erken fazında çalışılmadı).<br />
CATIE: Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness.<br />
FDA: ABD Gıda ve İlaç Kurumu<br />
TABLO 10-4 “Metabolik olarak arkadaş” atipik antipsikotikler var mı?<br />
Kilo alımı ve kardiyometabolik hastalıklar için düşük riskli ajanlar<br />
Antipsikotik<br />
Ziprasidon<br />
Aripiprazol<br />
Amisulprid<br />
Bifeprunoks<br />
Kardiyometabolik risk<br />
Düşük<br />
Düşük<br />
Düşük olasılıklı ama çok iyi çalışılmadı<br />
Olasılık düşük, çalışmalar sürüyor<br />
386 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Serotonin 2C Antogonizması ile Histamin H 1 Kombinasyonu İştahı Uyarabilir<br />
hipotalamus<br />
artmış<br />
iştah<br />
rafe<br />
ŞEKİL 10-59 H 1 ile kombine 5-HT 2C antagonizması. Histamin 1 (H 1 ) serotonin 2C antagonizması ile<br />
kombine olursa iştahı uyarabilir, muhtemelen en azından iştahın uyarılması hipotalamus tarafından kısmen<br />
kontrol edildiğinden Serotonin-2C ve 7 veya H 1 reseptörleri kilo alımına yol açabilir.<br />
tek başına kilo alımı olan birçok hastada olurken, aynı zamanda kilo almadan önce atipik<br />
antipsikotik alan bazı hastalarda da olmaktadır. Bundan dolayı bu ilaçların, büyük bir ihtimalle,<br />
insülin düzenlenmesi üzerine akut reseptör aracılı etkileri vardır.<br />
Bu hipotez edilmiş mekanizma ilaç üzerinde reseptör X olarak belirtilmiş şekiller olan<br />
Şekil 10-57 ve 10-58’de ve insülin direnci ile açlık trigliserit düzeyi üzerinde etkisi tasvir<br />
edilen ajanlar için diğer şekillerde gösterilmiştir (bkz tablo 10-3 ve 10-4 ve Şekil 10-90’dan<br />
10-104’e kadar). Şimdiye kadar, bahse konu insülin direnci ve açlık trigliserit düzeylerinin<br />
yükselmesi net bir şekilde gözlenmiş fakat bunlarla ilişkili mekanizma henüz tanımlanamamıştır.<br />
Bazı antipsikotiklerin ilk kullanılmaya başlandığında açlık trigliseritleri düzeylerinin<br />
hızla yükselmesi ve bu ilaçların bırakılmasının ardından açlık trigliseritlerin ani olarak<br />
düşüşü (Tablo 10-3) bu değişikliklere henüz bilinmeyen farmakolojik mekanizmaların neden<br />
olduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, bu değişiklikler hala spekülatiftir. Gerçek<br />
olarak kabul edilen reseptör etkileri ile atipik antipsikotiklerin hipotetik etkileri Şekil 10-<br />
62’de gösterilmiştir. Adipoz doku, karaciğer ve iskelet kaslarının tümü bazı antipsikotik<br />
ilaçların uygulanmasından sonra, en azından bazı hastalarda, insülin direnci geliştirmektedir<br />
(yüksek riskli ilaçlar Tablo 10-3’te listelenirken, metabolik olarak dost canlısı olanlardaha<br />
risksiz kabul edilenler- Tablo 10-4’te listelenmiştir).<br />
Bu etkinin mekanizması ne olursa olsun, açıkça bilinen nokta, açlık plazma trigliseritleri<br />
ve insülin direncinin belirli antipsikotikleri alan bazı hastalarda anlamlı olarak yükselebildiği,<br />
(Tablo 10-3 ve 10-4) ve bunun kardiyometabolik riski artıracak şekilde<br />
hastaları metabolik yola sokmasıdır (Şekil 10-60). Bu durum hastayı kardiyovasküler berbat<br />
sona ve erken ölüme doğru bir adım daha yaklaştırmaktadır (Şekil 10-63). Ancak,<br />
bunlar tüm antipsikotik alan hastalarda oluşmaz (Tablo 10-3 ve 10-4) ve bu problem hastanın<br />
kan lipid profili ve kilo alma durumu izlenerek önceden saptanabilir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
387
Metabolik Yol<br />
erken ölüm ve<br />
normal yaşam<br />
beklentisinden<br />
20-30 yılın<br />
kaybı<br />
metabolik<br />
yol<br />
>25<br />
diyabet<br />
kardiyovasküler olaylar<br />
şeker<br />
prediyabet<br />
beta hücre yetmezliği<br />
insülin<br />
yağ dokusu<br />
karaciğer<br />
kas<br />
insülin direnci<br />
pankreas<br />
hiperinsülinemi<br />
obesite ve artmış<br />
BMI<br />
trigliseritler<br />
artmış<br />
iştah<br />
DİKKAT:<br />
ileride<br />
kardiyometabolik<br />
risk<br />
kilo alımı<br />
ŞEKİL 10-60 Metabolik yol. Metabolik yol, erken (zamansız) ölüm ve kardiyovasküler hastalık riskinin<br />
artışına neden olan hastalıkların evrelerini gösterir. Metabolik yol için “Başlangıç rampası” artmış iştah ve<br />
vücut kitle indeksinin (VKI) 25 ten fazla olmasına neden olacak kilo alımı olabilir. Bu artmış açlık trigliserit<br />
seviyeleri ile obeziteye, insülin direncine ve dislipidemiye yol açabilir. Son olarak, hiperinsülinemi pankreatik<br />
beta hücre yetmezliğine, prediyabete ve sonra diyabete ilerler. Diyabet erken ölüm gibi kardiyovasküler<br />
olayları artırır (Şekil 10-66’dan 10-68’e kadar) ve eğer oluşursa kolaylıkla yönetilebilir (Şekil 10-67 ve 10-69).<br />
388 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kilo Alımı ve Antipsikotikler: Kardiyometabolik Riskin Majör Nedeni mi<br />
Yoksa Sadece Kaygan Zeminin İlk Adımı mı?<br />
antipsikotik<br />
etki<br />
artmış iştah<br />
kilo alımı<br />
TGs<br />
insülin direnci<br />
hiperinsülinemi<br />
beta hücre kaybı<br />
prediyabet<br />
diyabet<br />
kardiyovasküler<br />
olaylar<br />
erken ölüm ve normal<br />
yaşam beklentisinin<br />
20-30 yıl kaybı<br />
yıllar<br />
ŞEKİL 10-61 Kilo alımı ve kaygan zemin. Kilo alımı ve antipsikotikler: kardiyometabolik riskin başlıca nedeni<br />
ya da kaygan zeminin ilk adımı mı? Tek risk olmasa da veya atipik antipsikotiklerin neden olduğu tek başlıca<br />
kardiyometabolik risk de olsa artmış iştah ile birlikte kilo alımı obeziteye yol açar, bu kardiyometabolik risk<br />
faktörlerinin kaygan zemininin ilk adımı olarak görülmektedir. Atipik antipsikotiklerin neden olduğu diğer<br />
kardiyometabolik riskler ardışık şekillerde gösterilmiştir.<br />
Atipik antipsikotiklerle ilişkili olduğu bilinen bir diğer nadir, fakat hayatı tehdit edici,<br />
kardiyometabolik problem ise ani oluşan diyabetik ketoasidoz (DKA) oluşumu ya da hiperglisemik<br />
hiperosmolar sendrom (HHS) oluşumudur (Şekil 10-64 ve 10-65). Bu problemlerin<br />
mekanizması yoğun inceleme altındadır ve muhtemelen karmaşık ve çok<br />
faktörlüdür. Metabolik yolda ortaya çıkan (Şekil 10-60) tanımlanmamış insülin direnci, prediyabet<br />
ya da kompanse hiperinsülinemisi olan diyabet hastaları atipik antipsikotik ajan aldıklarında<br />
bu ilaçlarla ilişkili farmakolojik mekanizmalardan dolayı dekompanse hale gelirler.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
389
İnsülin Direnci/Artmış Trigliseritler ve Antipsikotikler:<br />
Bilinmeyen Bir Reseptörün Oluşturduğu Doku Eylemi?<br />
atipik<br />
insülin<br />
yağ<br />
dokusu<br />
karaciğer<br />
iskelet<br />
kası<br />
reseptör x<br />
ŞEKİL 10-62 İnsülin direnci, yükselmiş trigliseritler ve antipsikotikler: Bilinmeyen reseptör üzerinde<br />
doku etkisiyle oluşur mu? Bazı atipik antipsikotikler insülin direncine ve artmış trigliseritlere kilo alımından<br />
bağımsız neden olabilir; ancak mekanizma tam olarak belli değildir. Bu şekil antipskotiklerin adipoz dokuda,<br />
karaciğer ve iskelet kasında reseptör X’e bağlandığını ve insülin direncine yol açtığını hipotez eder.<br />
Olanzapin ve klozapin gibi ilaçları alan bazı hastalarda M 3 muskarinik kolinerjik reseptör<br />
antagonizması oluşabilir (Şekil 10-57, 10-58, 10-64 ve 10-65 ve aynı zamanda 10-<br />
90 ve 10-91’e de bakınız). İnsülin salgılanması, kısmen pankreası inerve eden<br />
parasempatik kolinerjik nöronlar ve insülin salgılayan pankreatik beta hücreleri üzerinde<br />
yer alan postsinaptik M 3 reseptörler üzerindeki etki ile düzenlenir (Şekil 10-64A ve B).<br />
Preklinik araştırmalar pankreatik beta hücresindeki M 3 kolinerjik reseptörü bloke eden<br />
ajanların insülin salgısını azaltabileceğini ileri sürmektedir (Şekil 10-64C). Eğer insülin<br />
salıverilmesinin kolinerjik düzenlenmesine bağlı bir hastada bu gerçekleşirse, insülin yetmezliğine<br />
neden olur ve DKA/HHS’ye yol açar. Bu iddialar hala spekülatif görünmektedir<br />
ve birçok hastada M 3 reseptörleri bloke edilse de insülin salgılanmasında bir problem<br />
yaşanmamaktadır. Bu gözlemler atipik antipsikotik ilacın sadece etkilenebilir veya yatkın<br />
hastalarda DKA/HHS oluşturduğu görüşünü destekler ve bu problemleri açıklayabilecek<br />
birçok olası mekanizmadan biri yatkınlık olabilir. DKA/HHS riskinden dolayı,<br />
hastanın metabolik yol üzerinde (Şekil 10-60) nerede konumlandığı antipsikotik reçete etmeden<br />
önce, özellikle eğer hastanın hiperinsülinemisi, prediyabeti ya da diyabeti varsa<br />
önemlidir. Hastaya antipsikotik uyguladıktan sonra hastanın metabolik yanıtını izlemek<br />
390 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Açlık Trigliseritleri ve Antipsikotikler: Kaygan Zeminin İkinci Basamağı mı?<br />
artmış iştah<br />
kilo alımı<br />
TGs<br />
insülin direnci<br />
antipsikotik<br />
etki<br />
hiperinsülinemi<br />
beta hücre kaybı<br />
prediyabet<br />
diyabet<br />
kardiyovasküler<br />
olaylar<br />
prematür ölüm ve<br />
normal yaşam<br />
beklentisinin<br />
20-30 yıl kaybı<br />
yıllar<br />
ŞEKİL 10-63 Açlık trigliseritleri ve antipsikotikler: Kaygan zeminde ikinci basamak? Antipsikotik<br />
nedenli trigliserit yükselmesi ve insülin direnci artmış kardiyometabolik riskin kaygan zemininde aşağı doğru<br />
ikinci basamak olabilir. Bu etkiler kilo alımından bağımsızdır ve anlamlı kilo alımı öncesi olur. Belirli atipik<br />
antipsikotiklerin etkileşime geçerek oluşturduğu bu riskin bilinmeyen bir reseptör aracılığı ile yönetildiği<br />
düşünülmektedir.<br />
(Şekil 10-66’dan 10-68’e kadar) ve yönetmek oldukça önemlidir (Şekil 10-67’den 10-<br />
69’a kadar).<br />
Bir hasta atipik antipsikotik alırken psikofarmakoloğun takip etmesi gereken ve bu<br />
ilaçların kardiyometabolik risklerini yönetmesi için dikkate alması geren en az 3 nokta<br />
vardır (Tablo 10-2, 10-3 ve 10-4; Şekil 10-67). Öncelikle kilo alımını ve diyabet gelişimini<br />
saptamak için kilo ve vücut kitle indeksinin mutlaka izlenmesi gerekir (Şekil 10-<br />
66). Burada aynı zamanda açlık trigliserit düzeyleri ve ailede diyabet hikâyesi olup<br />
olmadığı da belirlenmelidir. İkinci olarak, açlık trigliserit düzeylerini ölçerek atipik antipsikotik<br />
kullanımın öncesi ve sonrasında atipik antipsikotiklerin lipid profilinde bozukluğa<br />
ve artmış insülin direncine neden olup olmadığının izlenmesi ve saptanmasıdır<br />
(Şekil 10-66). Eğer vücüt kitle indeksi ya da açlık trigliseritleri anlamlı derecede artmışsa,<br />
bu problemlere neden olmayan veya daha az neden olabileceği düşünülen farklı bir an-<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
391
M3 Kolinerjik Reseptörlerin Blokajı: Azalmış İnsülin Salıverilmesi<br />
presinaptik<br />
parasempatik<br />
lifler<br />
postsinaptik<br />
kolinerjik lifler<br />
beta<br />
hücreler<br />
pankreas<br />
insülin<br />
ŞEKİL 10-64A, B ve C M3 kolinerjik reseptörlerin bloke edilmesi insülin salıverilmesini azaltır. (A)<br />
İnsülin salgılanması kısmen pankretik beta hücreleri ile sinaps yapan parasempatik kolinerjik nöronlarla<br />
düzenlenir. (B) Asetil kolin (ACh) pankreas beta hücrelerinde bulunan muskarinik-3 (M 3 ) reseptörlerine<br />
bağlanırsa bu insülin salgısınaa neden olur. (C) Böylece, M3 reseptörlerini bloke eden ajanlar, olanzapin ve<br />
klozapin gibi bazı atipik antipsikotikler, insülin salgılanmasını azaltabilirler.<br />
tipsikotiğe geçiş düşünülmelidir (Şekil 10-67). Obez, dislipidemisi olan ve prediyabetik<br />
ya da diyabetik durumda olan hastalarda bir atipik antipsikotik ilaç başlamadan önce ve<br />
başladıktan sonra kan basıncı, açlık kan şekeri ve bel çevresi takibi önemlidir. Herhangi<br />
bir atipik antipsikotik alan birinde en iyisi bu parametreleri düzenli olarak izlemektir<br />
(Şekil 10-67). Yüksek riskli hastalarda, özellikle DKA/HHS için uyanık olmak gerekir ve<br />
bu riski azaltmak için antipsikotik alan hastaları düşük kardiyometabolik riskte tutmak gerekir<br />
(Tablo 10-3 ve 10-4, Şekil 10-67). Yüksek riskli hastalarda özellikle hiperinsülinemi<br />
durumu, pankreatik beta hücre yetmezliği olanlarda prediyabet, ya da diyabet, açlık<br />
kan şekeri ve diğer kimyasal ve klinik parametreler nadir fakat ölümcül olan<br />
DKA/HHS’nin erken saptanması için dikkatle izlenebilir (Şekil 10-66).<br />
Bu durumda, psikofarmakolog bir endokrinologa dönüşmeli midir? Cevap hayır. Psikofarmakologun<br />
metabolik alet kiti basittir (Şekil 10-68). Zaman içinde dört parametreden<br />
oluşan akış diyagramını takip eder. Özellikle bir antipsikotikten diğerine geçerken<br />
yeni riskler olaya dahil olduğunda geçiş öncesi ve sonrası dokümentasyon çok önemlidir.<br />
392 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
M3 Antagonizması ve Antipsikotikler: DKA/HHS’de Faktör mü?<br />
artmış iştah<br />
kilo alımı<br />
TGs<br />
insülin direnci<br />
M3 antagonizmli<br />
antipsikotik<br />
hiperinsülinemi<br />
beta hücre kaybı<br />
prediyabet<br />
diyabet<br />
kardiyovasküler<br />
olaylar<br />
prematür ölüm ve<br />
normal yaşam<br />
beklentisinin<br />
20-30 yıl kaybı<br />
yıllar<br />
ŞEKİL 10-65 M 3 antagonizması ve antipsikotikler: DKA/HHS’de faktörler? Muskarinik 3 (M 3 )<br />
antagonizması olan atipik antipsikotikler pankreastaki beta hücrelerindeki M 3 reseptörlerine bağlanarak<br />
insülin salgılanmasını azaltabilirler. Tanı almamış insüline dirençli, prediyabetli ya da diyabetli hastalarda, bu<br />
diyabetik ketoasidoza (DKA) ya da hiperglisemik hiperosmolar sendroma (HHS) yol açabilir. Öte yandan, M 3<br />
reseptörleri bloke edildiğinde tüm hastaların insülin salgılanması bozulmamaktadır; atipik antipsikotiklerle<br />
DKA/HHS oluşumunda ilave mekanizmaların olma olasılığı da önemlidir.<br />
Bu dört parametre: Kilo (vücut kitle indeksi), açlık trigliseritleri, açlık kan şekeri ve kan<br />
basıncıdır.<br />
Kardiyometabolik hastalık riski olan hastaların yönetimi kolay olabilir; öte yandan,<br />
daha önceden dislipidemi, hipertansiyon, diyabet ve kalp hastalığı olan hastaların ise bu<br />
problemlerini yönetmek için bir uzmana gitmeleri gerekir. Bununla beraber, psikofarmakoloğun<br />
atipik antipsikotik alanlarda kardiyometabolik riski olan hastaların yönetimi için<br />
çok basit seçenekleri vardır (Şekil 10-69). Bir hastanın metabolik yol üzerinde zamansız/erken<br />
ölüme doğru gitmesini belirleyen başlıca faktörlerin bir kısmı kontrol edilemezken<br />
(örneğin, hastanın genetik yapısı ve yaşı gibi), diğer bir kısmı makul derecede<br />
kontrol edilebilir (örneğin yaşam stilinde değişiklik, diyet, egzersiz ve sigaranın bırakılması<br />
gibi) Antipsikotik seçerken veya bir hastada bir ilaçtan diğerine geçerken artmış riskin<br />
dikkatli bir izleme ile azaltıldığı gösterilmiştir (Tablo 10-2’den 10-4’e kadar; Şekil<br />
10-69).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
393
Psikofarmakologlar Metabolik Yolun Neresinde Antipsikotikleri İzlemelidir?<br />
normal yaşam<br />
beklentisinin<br />
20-30 yıl kaybı<br />
ve ölüm<br />
metabolik<br />
yol<br />
>25<br />
antipsikotik<br />
etkinin<br />
izlemi<br />
diyabet<br />
kardiyovasküler olaylar<br />
şeker<br />
prediyabet<br />
beta hücre yetmezliği<br />
insülin<br />
yağ dokusu<br />
karaciğer<br />
kas<br />
insülin direnci<br />
pankreas<br />
hiperinsülinemi<br />
antipsikotik<br />
etkinin<br />
izlemi<br />
obesite ve<br />
artmış<br />
BMI<br />
artmış<br />
iştah<br />
trigliseritler<br />
antipsikotik<br />
etkinin<br />
izlemi<br />
DİKKAT:<br />
ileride<br />
kardiyometabolik<br />
risk<br />
kilo alımı<br />
394 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antipsikotiklerin İzlenmesi ve Yönetilmesi İçin Geçerli En İyi Yöntemler<br />
antipsikotik<br />
etki<br />
tıbbi olarak sağlıklı<br />
artmış iştah<br />
kilo alımı<br />
antipsikotik<br />
etki<br />
monitör:<br />
kilo/BMI<br />
açlık TGs<br />
aile hikayesi<br />
TGs<br />
insülin direnci<br />
hiperinsülinemi<br />
beta hücre kaybı<br />
M3 antagonizmi ile<br />
antipsikotik<br />
monitör:<br />
eğer kilo,<br />
TGs artmışsa<br />
geçişi düşün<br />
prediyabet<br />
diyabet<br />
monitör:<br />
Bp<br />
Açlık glu<br />
kardiyovasküler<br />
olaylar<br />
yönetim:<br />
DKA/HSS için uyanık ol<br />
-Yüksek risk<br />
antipsikotiklerden<br />
kaçın<br />
normal yaşam<br />
beklentisinin<br />
20-30 yıl kaybı<br />
ve erken ölüm<br />
yıllar<br />
ŞEKİL 10-67 Antipsikotiklerin izlenmesi ve yönetilmesi için geçerli en iyi yöntemler. Antipsikotik<br />
başlamadan önce kilo, vücut kitle indeksi ((VKİ-body mass index'in-BMI-Türkçesi)), açlık trigliserit düzeyleri<br />
(TG) ve aile diyabet öyküsü dahil temel ölçümler yapılmalıdır. Kilo, vücut kitle indeksi (VKİ), açlık trigliserit<br />
düzeyleri tedavi boyunca izlenmelidir. Eğer hastalar kilo alımında ya da trigliserit düzeylerinde artış<br />
gösteriyorsa farklı bir antipsikotiğe geçilebilir, yaşam biçimlerini değiştirebilir ya da her ikisini birden<br />
yapabilirler. Obez, dislipidemisi olan ya da prediyabetik ya da diyabetikler için antipsikotik tedavi başlamadan<br />
önce ve sonra kan basıncı, açlık kan şekeri ve bel çevresi ölçümünü izlemek ve diyabetik ketoasidoz (DKA)<br />
ve hiperglisemik hiperosmolar sendrom (HHS) için uyanık olmak önemlidir. Bu tip hastalarda yüksek<br />
kardiyometabolik etkileri olan antipsikotiklerden kaçınmak gerekir.<br />
ŞEKİL 10-66 Metabolik yolu izlemek. Metabolik yol üzerinde psikofarmakolog nerede antipsikotikleri<br />
izleyecek? Metabolik yol üzerindeki önemli aşamalar, antipsikotikler kardiyometabolik riskler oluştururken aynı<br />
zamanda onların izlenmesi gereken yerlerdir. Bazı atipik antipsikotikler metabolik yola girerken<br />
kardiyometabolik risklerinin en azından üç rampası vardır ve bunlar burada gösterilmiştir. Birincisi, artmış<br />
iştah ve kilo alımı artmış vücut kitle indeksine (VKİ) ve sonunda obeziteye yol açabilir. Bu yüzden, kilo ve VKİ<br />
takip edilmelidir. İkincisi, atipik antipsikotikler bilinmeyen bir mekanizma ile insülin direncine neden olabilirler;<br />
bu açlık plazma trigliseritlerin ölçümü ile saptanabilir. Son olarak, atipik antipsikotikler nedeni bilinmeyen bir<br />
mekanizma ile ani başlangıçlı diyabetik ketoasidoza (DKA) ya da hiperglisemik hiperosmolar sendroma<br />
(HHS) neden olabilirler. Bunu muhtemelen M3 kolinerjik reseptör blokajı ile yaparlar. Bu sorun hastaları<br />
DKA/HHS semptomları konusunda bilinçlendirerek ve açlık glikoz düzeylerinin ölçülmesi ile saptanabilir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
395
Psikofarmakoloğun Metabolik İzleme<br />
Araç Kiti<br />
ŞEKİL 10-68 Metabolik izleme araç kiti.<br />
Psikofarmakoloğun metabolik izleme araç kiti<br />
dört temel parametreyi takip eder: Kilo/vücut<br />
kitle indeksi (VKİ), açlık trigliserit (TG)<br />
düzeyi, açlık glukoz düzeyi ve kan basıncı.<br />
Bu maddeler basitçe akış şemasıdır. Hasta<br />
ilaca başladığı andan itibaren bu veriler<br />
kaydedilir ve izlenir.<br />
VKİ<br />
tablosu<br />
skala<br />
açlık TGs<br />
açlık glu<br />
KB<br />
Akış şeması<br />
John Doe<br />
kilo/BMI<br />
Açlık TGs<br />
Açlık glu<br />
KB<br />
bazal<br />
vizit 1 vizit 2<br />
Sedasyon ve antipsikotikler<br />
Antipsikotikler sedasyon ile ilişkilidir ve sedasyonun birçok olası mekanizması vardır<br />
(Şekil 10-70-10-71). Sadece D 2 reseptörlerininin bloke edilmesi sedasyona yol açmaz,<br />
ayrıca M 1 -muskarinik kolinerjik reseptörlerin, H 1 -histamin reseptörlerininin ve alfa-1 adrenerjik<br />
reseptörlerin bloke edilmesi de özellikle yüksek dozlarda nörolepsise neden olur<br />
(Şekil 10-70-10-71). Dopamin, asetilkolin, histamin ve norepinefrin hepsi uyandırıcı yolaklarda<br />
görev alırlar (Şekil 10-71). Böylece bu sistemlerden birinin veya daha fazlasının<br />
bloke edilmesinin sedasyona yola açması sürpriz olmamalıdır. Uyanıklık yolakları detaylı<br />
olarak sırasıyla uyku ve algı bölümlerinde tartışılmıştır. Bizim amacımız, eğer bir kişi<br />
bu klinik etkilerin farmakolojisini bilirse neyin sedasyon oluşturabileceğini öğrenir veya<br />
ondan kaçınabilir (Şekil 10-70 ve 10-71). Hangi ilaçların bu farmakolojik özelliklere<br />
sahip olduğunu ve hangilerinin sahip olmadığını bilmek faydalıdır (ayrıca daha sonra ayrı<br />
ayrı ilaçların tartışmasına bakınız; Şekil 10-90’dan 10-104’e kadar).<br />
396 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
İnsülin Direnci: Bir Psikofarmakolog Ne Yapabilir?<br />
seçenek yok<br />
Psikofarmakolog<br />
ılımlı<br />
başarı<br />
şansı<br />
en iyi<br />
yönetilebilen<br />
seçenek<br />
ŞEKİL 10-69 İnsülin direnci: bir<br />
psikofarmakolog ne yapabilir? Bir<br />
kişide insülin direncinin gelişip<br />
gelişmeyeceğine birçok faktör<br />
etki eder. Bunların bazıları<br />
psikofarmakolog tarafından<br />
yönetilebilir bazıları yönetilemez.<br />
Yönetilemeyen faktörler genetik<br />
altyapı ve yaş iken ılımlı olarak<br />
yönetilebilenler yaşam biçimi<br />
(örneğin, diyet, egzersiz ve sigara<br />
içme). Psikofarmakoloğun insülin<br />
direncinde yönetebildiği en büyük etki<br />
insülin direncine yol açan veya<br />
açmayan bir antipsikotik seçmektir.<br />
genler/yaşlanma<br />
yaşam tarzı/<br />
diyet<br />
antipsikotik<br />
seçimi<br />
insülin direnci<br />
Hangi Reseptörler Hipotetik Olarak<br />
Sedasyona Aracılık Eder?<br />
ŞEKİL 10-70 Hangi reseptörler hipotetik<br />
olarak sedasyona aracılık eder? D 2 reseptör<br />
antagonizması ve muskarinik-1, histamin-1 ve<br />
alfa-1 adrenerjik reseptörler hipotetik olarak<br />
sedasyona aracılık eder.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
397
Kortikal Uyanıklık<br />
alfa 1 reseptörler<br />
H1 reseptörler<br />
ŞEKİL 10-71 Kortikal uyanıklıkla ilgili nörotransmitterler. Asetilkolin (ACh), histamin (HA) ve norepinefrin<br />
(NE) uyanıklık yolaklarında talamus (T), hipotalamus (Hyp) ve önbeyin (BF) ve korteks merkezleri arasında<br />
bağlantıyı sağlayan nörotransmitterlerdir. Bundan dolayı, bu reseptörlerinde farmakolojik etkileri uyanıklığa<br />
neden olur. Özellikle, muskarinik M 1 , histamin H 1 ve alfa-1 adrenerjik reseptörlerin tümü sedasyon etkileriyle<br />
ilişkilidir.<br />
Antipsikotikler: Sedasyonun Kısa Süreli Terapötik Araç Olarak Kullanılması<br />
- sedasyon yapıcı antipsikotik<br />
- sedasyon yapmayan antipsikotiğin benzodiazepin ile güçlendirilmesi<br />
akut psikozda yatan hastaya tedavi<br />
başlanması<br />
agresyon,<br />
düşmanca davranış<br />
ve şiddetin yönetimi<br />
uyku bozukluğu veya<br />
ajitasyon/aktivasyonun<br />
idamesi/başlangıcı<br />
ŞEKİL 10-72 Antipsikotikler: sedasyonun kısa süreli terapötik araç olarak kullanılması. Kısa dönemli<br />
sedasyon akut psikoz, agresyon, düşmanca davranış ya da şiddet; uyku düzensizlikleri; ya da ajitasyonun<br />
kontrolünde yararlı olabilir. Bu etki sedasyon yan etkisi daha yüksek antipsikotiklerle ya da benzodiazepin<br />
verilmesi ile güçlendirilebilir.<br />
Bazı vakalarda, özellikle hastanede erken tedavide ve hastalar agresif, ajite ya da uyku<br />
başlatılmasına ihtiyaç olduğu durumlarda sedasyon istenilen bir terapötik etkidir (Şekil<br />
10-72). Bu bir sedasyona yol açan muskarinik, histaminik ve adrenerjik bloke edici özellikleri<br />
olan antipsikotikle elde edilebilir; ya da sedasyon yapan bir benzodiazepinin her-<br />
398 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antipsikotikler: Yan Etkiler ve Uyum<br />
en yaygın etki<br />
CATIE’deki 5 antipsikotikten 4’ü<br />
olanzapin, risperidon, ketiyapin,<br />
perfenazin iken zipresidon değildir.<br />
hiperinsomnia/sedasyon<br />
kilo alımı<br />
intolerans nedeni<br />
tedaviyi bırakmak için<br />
en yaygın nedendir<br />
EPS<br />
hiperinsomnia/sedasyon<br />
ŞEKİL 10-73A ve B Antipsiktikler, yan etkiler ve uyum. (A) Sedasyon, CATIE’da (Clinical Antipsychotic<br />
Trials of Intervention Effectiveness) gösterildiği gibi birçok atipik antipsikotik dahil birçok antipsikotiğin genel<br />
yan etkisidir. (B) Tedaviyi bırakmaya en sık neden olan üç yan etkiden biri olan uzun süreli sedasyondan<br />
kaçınılmalıdır. Bu yan etki kilo alımı ve ekstrapiramidal semptomlardan (EPS) sonra gelir.<br />
hangi bir sedatize edici özelliği olmayan bir antipsikotiğe ilavesiyle de bu etki elde edilebilir<br />
(Şekil 10-72).<br />
Özellikle uzun dönemli tedavide, sedasyon genellikle kaçınılan bir yan etkidir. Sedasyon<br />
birçok antipsikotiğin özellikle muskarinik, histaminik ve adrenerjik bloke edici<br />
özelliklerinin karışımı olan antipsikotiklerde en sık rapor edilen istenmeyen yan etkidir.<br />
Kilo alımı ve EPS’nin yanı sıra, sedasyon da bir antipsiotik ilaçla tedaviye devam etmemenin<br />
en sık görülen nedenlerinden biridir (Şekil 10-73). Öte yandan, azalmış uyanıklık,<br />
sedasyon ve somnolans bilişsel bozukluklara yol açabilir ki, zaten normal bilişsel işlevler<br />
de aynı yolakları kullanırlar (Şekil 10-71). Algılama bozulursa işlevsel sonuçları da<br />
tehlikeye girer (Şekil 10-74’ten 10-77’ye kadar).<br />
Şizofrenide en iyi uzun dönem kullanım sonuçları elde etmek için, farmakolojik kanıtlar<br />
yeterli ve uygun D 2 /5-HT 2A /5-HT 1A reseptör işgalinin pozitif ve özellikle negatif ve<br />
bilişsel semptomlarının iyileşmesinde, özgül olmayan muskarinik, histaminik ve adrenerjik<br />
reseptör blokajından daha iyi sonuç verdiğine işart etmektedir (Şekil 10-74’ten 10-<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
399
M1<br />
bağlanması<br />
sedasyon<br />
H1<br />
bağlanması<br />
bilişsel fonksiyonlar<br />
- dikkat<br />
- hafıza<br />
- koordinasyon<br />
- psikomotor aktivite<br />
alfa<br />
bağlanması<br />
somnolans<br />
H1<br />
bağlanması<br />
- insomnia<br />
- uyuşukluk<br />
- gün içerisinde<br />
uyku ihtiyacı<br />
alfa<br />
bağlanması<br />
ŞEKİL 10-74 Sedasyona karşı<br />
somnolans. Sedasyon muskarinik M 1 ,<br />
histamin H 1 ve/veya Alfa-1 adrenerjik<br />
reseptörlerin antagonizması ile oluşabilir.<br />
Bu reseptörlerin bloke edilmesi sonucu<br />
oluşan sedasyon hastanın işlevlerini<br />
engelleyecek bozulmuş bilişsel işlevler,<br />
dikkat, hafıza ve koordinasyonda<br />
bozukluğa neden olabilir. Somnolans<br />
sedasyondan biraz farklıdır ve uyku hali,<br />
uyuklamak ve gün boyu uykuya ihtiyacı<br />
olmak gibi belirtilerle kendini gösterir. Bu<br />
semptomlar H 1 ve alfa-1 adrenerjik<br />
reseptörlerle düzenlenebilir ve hastanın<br />
tüm işlevselliğini etkileyebilir.<br />
Tüm hasta işlevselliği<br />
sonucunda uzlaşma<br />
etkinlik<br />
%70 DA reseptör işgali<br />
serotonin dopamin antagonizması/parsiyel agonizma<br />
- toplam PANSS (şizofreni)<br />
- toplam YMRS (bipolar bozukluk)<br />
- artmış bilişsel işlevsellik<br />
- uyanıklık<br />
ŞEKİL 10-75 Etkinlik profili. Şizofrenide en iyi ve uzun<br />
dönemli beklentiler hastalığın sadece pozitif<br />
semptomlarının giderilmesi değil, aynı zamanda affektif,<br />
bilişsel ve negatif semptomlarının da giderilmesidir.<br />
Farmakolojik açıdan bunların oluşması yaklaşık olarak<br />
%70 nükleus akumbenste D 2 reseptörlerinin bloke<br />
edilmesi artı D 2 , serotonin 2A ve serotonin 1A<br />
reseptörlerinin beyinin diğer bölgelerinde antagonizma/<br />
parsiyel agonizması ve histamin H 1 , muskarinik M 1 ya<br />
da alfa-1 adrenerjik reseptörleri ile etkileşimde olmaması<br />
ile elde edilebilir. PANSS Pozitif ve Negatif Semptom<br />
Skalası, YMRS: Genç Mani Derecelendirme Skalası.<br />
hasta için en iyi<br />
fonksiyonel sonuç ile<br />
ilişkilidir<br />
76’ye kadar). Nitekim, eğer sedasyon ve somnolans bilişsel bozukluğa neden olursa ve<br />
bilişsel bozukluk hastalarda niteliksiz (istenmeyen) sonuçlarla bağlantılı ise, sedasyon ve<br />
somnolans da hastalarda istenmeyen sonuçlarla bağlantılı olabilir (Şekil 10-76). Öte yandan,<br />
eğer en uygun D 2 /5-HT 2A /5-HT 1A reseptör etkileri sedasyona yol açmayan seviyede<br />
muskarinik, histaminik ve adrenerrjik reseptör blokajı ile kombine edilirse sorun olmaz<br />
ve hasta için en iyi sonuç elde edilmiş olur (Şekil 10-75’ten 10-77’ye kadar). Bazen bunu<br />
yapmak söylendiğinden daha kolay olabilirse de istenilen farmakolojik profilde ilaç seçimi<br />
ile klinik için yararlı biçimde yönetilebilen sedasyona yol açılarak da hasta için en<br />
iyi sonuç elde edilebilir (Şekil 10-77).<br />
400 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
A<br />
sedasyon ve somnolans<br />
(M 1 +H 1 + alfa-1 etkiler<br />
B<br />
bilişsel zayıflama<br />
A<br />
sedasyon ve somnolans<br />
(M 1 +H 1 + alfa-1 etkiler<br />
A<br />
daha fazla 5-HT/D 2 etkisi +<br />
daha az M 1 ,H 1 alfa-1 etkiler<br />
Etkinliğe Giden Yolak<br />
eğer<br />
=<br />
ve<br />
=<br />
sonra<br />
=<br />
bu nedenle<br />
eğer<br />
=<br />
ve<br />
B<br />
bilişsel zayıflama<br />
C<br />
kötü hasta sonuçları<br />
C<br />
kötü hasta sonuçları<br />
B<br />
antipsikotik/antimanik<br />
etkinlik<br />
ŞEKİL 10-76 Etkinliğe giden yolak. Eğer<br />
sedasyon ve somnolans bilişsel bozukluğa<br />
neden olursa ve bilişsel bozukluk<br />
hastalarda niteliksiz (istenmeyen)<br />
sonuçlarla bağlantılı ise, sedasyon ve<br />
somnolans da (M 1 ,H 1 ve alfa-1 etkileriyle<br />
aracılık eden) hastalarda istenmeyen<br />
sonuçlarla bağlantılı olabilir. Öte yandan,<br />
eğer M 1 ,H 1 ve alfa-1 reseptörleri üzerinde<br />
minimal etkiyle beraber serotonerjik ve<br />
dopaminerjik etkiler antipsikotik ve<br />
antimanik etkinlile ilişkili ise ve antipsikotik/<br />
antimanik etkinlik nitelikli iyi hasta<br />
sonuçlarıyla ilişkilidir. Serotonerjik ve<br />
dopaminerjik profili olan fakat M 1 ,H 1 ve<br />
alfa-1 reseptörlerde etkisi olmayan bir<br />
antipsikotik iyi bir hasta tedavi sonucuna<br />
yol açacaktır.<br />
B<br />
antipsikotik/antimanik<br />
etkinlik<br />
A<br />
daha fazla 5-HT/D 2 etkisi +<br />
daha az M 1 ,H 1 alfa-1 etkiler<br />
=<br />
sonra<br />
=<br />
C<br />
daha iyi hasta sonuçları<br />
C<br />
daha iyi hasta sonuçları<br />
Antipsikotikler: Sedasyondan Kaçınma Stratejileri ve Artmış Uzun Dönem Çıktısı<br />
- sedatif antipsikotiğe tolerans<br />
- d/c benzodiazepinler<br />
- sedasyon yapmayan antipsikotik<br />
iyileştirilmiş tolerabilite<br />
için uzun vadeli yönetim<br />
artmış uyum için<br />
uzun vadeli yönetim<br />
düzelmiş bilişsellik ve bu<br />
nedenle düzelmiş hasta<br />
çıktısı için uzun<br />
vadeli yönetim<br />
ŞEKİL 10-77 Antipsikotikler: Sedasyondan kaçınma stratejileri ve artmış uzun dönem çıktısı.<br />
Şizofrenide en iyi uzun dönem çıktı elde etmek için uzun dönemli sedasyondan kaçınmak gerekir. Sedatize<br />
etmeyen antipsikotikle tedaviye başlayan fakat ilave benzodiazepin alan hastalar için bu benzodiazepine<br />
devam etmemek anlamına gelir. Sedatize edici antipsikotikle tedaviye başlayan hastalar sedatize edici yan etkiye<br />
tolerans geliştirir ve tedavi ayarlaması gerektirmezken diğer bazılarının sedatize etmeyen bir ajana<br />
geçmeleri gerekebilir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
401
ağırsak<br />
değişmemiş<br />
ilaç<br />
kan dolaşımı<br />
biyotransformasyona<br />
uğramış ilaç<br />
ŞEKİL 10-78 CYP450. Sitokrom P450<br />
(CYP450) enzim sistemi olup antipsikotikler<br />
dahil birçok ilacı metabolize eder. Bağırsak<br />
duvarında ya da karaciğerde CYP450 enzimi<br />
ilacı kan akımı içinde biyotransforme edilmiş<br />
ürüne çevirir. Bağırsak duvarı ve karaciğerden<br />
geçtikten sonra (sol) ilaç kısmen var olur, bir<br />
kısmı değişmeden kalır bir kısmı<br />
biyotransformasyona uğrar (sağ).<br />
aile<br />
alt tip<br />
gen ürünü<br />
ŞEKİL 10-79 Beş CYP450 enzimi. Birçok sitokrom P450 (CYP450) sistemi vardır; bunlar aile, alt tip ve gen<br />
ürünlerine göre sınıflandırılmışlardır. CYP P450 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 VE 3A4 dahil en önemli beş tanesi<br />
burada gösterilmiştir.<br />
Antipsikotik farmakokinetiği<br />
Farmakokinetik özellikle emilim, dağılım, metabolize edilme ve atılma düzeylerinde vücudun<br />
ilaçları nasıl etkilediğini inceler. Bu farmakokinetik etkiler hepatik ve bağırsakta ilaç<br />
metabolize edici sistem olarak bilinen sitokrom P450 (CYP450) enzim sistemi aracılığıyla<br />
gerçekleşir. CYP450 enzimleri ve sundukları farmakokinetik etkilerinin antipsikotiklerin<br />
farmakodinamik etkileriyle karşılaştırılması şimdiye kadar geniş bir biçimde tartışılmıştır.<br />
Gerçi bu kitabın çoğu psikofarmakolojik ajanların farmakodinamiği ile, yani özellikle ilaçların<br />
beyinde nasıl etki ettikleri ile, ilgilense de, vücudun bu ilaçlara nasıl etki ettiği de bir<br />
sonraki bölümde, antipsikotiklerin farmakokinetiğinde tartışılacaktır.<br />
CYP450 enzimleri substratları ürünlere çeviren dönüştürücü enzimlerle aynı prensipleri<br />
izler Bunlar Bölüm 5’te ve Şekil 5-46’dan 5-48’e kadar gösterilmiştir. Şekil 10-78<br />
bir antipsikotiğin nasıl emildiğini ve bağırsak duvarına ve karaciğere nasıl getirildiğini,<br />
sonrasında biyotransformasyona uğrayıp nasıl vücuttan atılabilir hale getirildiğini gösterir.<br />
Özellikle, bağırsak duvarında veya karaciğerde CYP450 enzimleri ilaç etken maddesini<br />
kan akımındaki biyotransformasyon ürününe dönüştürür. Bağırsak duvarı ve<br />
karaciğerden geçtikten sonra, ilaç değişmemiş olarak kalabilir ya da kısmen biyotransformasyon<br />
ürününe dönüşebilir (Şekil 10-78).<br />
Bilinen birçok CYP450 sistemi vardır. Antidepresan ilaç metabolize eden beş en<br />
önemli enzim Şekil 10-79’da gösterilmiştir. Otuzun üzerinde bilinen CYP450 enzim var-<br />
402 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Sitokrom P450 2D6 Genetik Polimorfizm<br />
ŞEKİL 10-80 CYP450 2D6 için<br />
genetik polimorfizm. Tüm bireyler<br />
aynı CYP450 enzimlerine sahip<br />
değildir. Örneğin, 20 Kafkaslıdan<br />
biri 2D6 aracılığıyla zayıf<br />
metabolize edicidir ve ilaçları başka<br />
bir alternatif yol ile metabolize<br />
etmelidir ki, bu da genellikle etkili<br />
değildir.<br />
bağırsak<br />
kan dolaşımı<br />
= fluvoksamin<br />
= klozapin<br />
olanzapin<br />
zotepin<br />
ŞEKİL 10-81 CYP450 1A2 substratları. Klozapin, olanzapin ve zotepin CYP450 1A2 için substratlardır. Ne<br />
zaman bu antipsikotikler bu enzimin inhibitörleri olan örneğin antidepresan fluvoksamin ile birlikte verilirse<br />
plazma seviyeleri artar.<br />
dır ve muhtemelen birçoğu da keşfedilmeyi ve sınıflandırılmayı bekliyordur. Herkeste<br />
aynı CYP450 enzimleri yoktur. Bazı olgularda enzimin polimorfik olduğu söylenir. Örneğin,<br />
Kafkas ırkının %5 ile %10’u CYP450 2D6enzimi aracılığıyla zayıf metabolize<br />
edicidir (Şekil 10-80). Bu kişiler ilaçları alternatif yollarla metabolize ederler ki bu yollar<br />
CYP450 2D6 yolu gibi etkili olmayabilir. Bir diğer CYP450 enzimi olan 2C19 aktivitesi<br />
Japonların, Çinlilerin ve Kafkaslıların yaklaşık olarak %3-5’inde düşüktür.<br />
CYP450 1A2. Antipsikotiklerle ilgili CYP450 enzimlerinden biri 1A2’dir (Şekil 10-<br />
81 ve 10-82). Üç atipik antipsikotik 1A2 için substrattır. Bunlar olanzapin, klozapin ve zotepin’dir.<br />
Bu ilaçlar enzimin inhibitörü (örneğin antidepresan fluvoksamin) ile birlikte<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
403
kan dolaşımı<br />
ŞEKİL 10-82 CYP450 1A2 ve sigara içme.<br />
Sigara içme şizofreni hastalarında oldukça<br />
sıktır, CYP450 1A2 enzimini indükler ve bu<br />
ilaçla metabolize edilen ilaçların<br />
konsantransyonunu düşürür. Örneğin,<br />
olanzapin, klozapin ve zotepin gibi. Sigara<br />
içenler sigara içmeyenlere göre bu ilaçların<br />
daha yüksek dozlarına gereksinim duyarlar.<br />
kullanılırsa, ilaç kan düzeyleri yükselebilir (10-81). Gerçi bu durum özellikle olanzapin<br />
için klinik olarak önemli olmayabilir (muhtemelen bir miktar sedasyonu artırdığı için),<br />
ama klozapin ya da zotepin açısından plazma düzeylerinin artması epilepsi nöbet riskini<br />
artırabilir. Bu yüzden, klozapin ve zotepin fluvoksamin ile birlikte verildiğinde dozu azaltılmalıdır;<br />
ya da başka bir antidepresan seçilmelidir.<br />
Diğer taraftan, 1A2’nin indükleyicileri ile birlikte 1A2’nin substratı olan bu üç antipsikotik<br />
birlikte verilirse, kandaki ilaç düzeyleri düşebilir. Bu durum sigara içenlerde de<br />
olabilir. Sigara içme 1A2’yi indüklediğinden bu olanzapin ve klozapin seviyelerinde düşmeye<br />
neden olabilir (Şekil 10-82). Teorik olarak bu durum bir antipsikotik dozuna sabitlenen<br />
ve bunu düzenli olarak kullanan hastalarda, eğer ilaç seviyeleri çok düşerse, dozları<br />
tekrarlamaya neden olabilir. Gerçekten de, sigara içenler atipik antipsikotiklerin sigara<br />
içmeyenlere göre daha yüksek dozlarına gereksinim duyarlar.<br />
CYP2C9. Yeni DPA (dopamin parsiyel agonist) bifeprunoks 2C9 substratıdır ve kan<br />
düzeyleri flukonazol gibi 2C9 inhibitörleri ile birlikte verilmesi halinde artar.<br />
CYP2D6. Atipik antipsikotik ilaçlar için bir başka önemli CYP450 enzimi 2D6’dır.<br />
Risperidon, klozapin, olanzapin ve aripiprazol bu enzim için substrattır (Şekil 10-83).<br />
Risperidonun metaboliti olan paliperidon da yeni bir atipik antipsikotik olarak onaylanmıştır<br />
(Şekil 10-84). Paliperidon öncüsü risperidon gibi olmayıp 2D6 için substrat değildir<br />
ve 2D6 enzim aktivitesindeki değişikliklerden etkilenmez (Şekil 10-83 ve 10-84).<br />
Birçok antidepresan 2D6’nın inhibitörüdür ve böylece atipik antipsikotiklerin kan düzeyini<br />
yükseltebilir (Şekil 10-85). Risperidon kullananlarda aktif metaboliti paliperidonun<br />
oluşması dengeyi bozar ve muhtemelen EPS’yi artırır. Teorik olarak olanzapin,<br />
klozapin ve aripiprazol dozları 2D6’yı bloke eden antidepresanlarla birlikte verildiğinde<br />
düşürülmelidir. Ancak bu pratikte çok da gerekli değildir.<br />
CYP3A4. Bu enzim klozapin, ketiyapin, ziprasidon, sertindol, aripiprazol, zotepin ve<br />
biferprunoks gibi birçok atipik antipsikotiği metabolize eder (Şekil 10-86). Antidepresanlardan<br />
fluvoksamin, nefazodon ve fluoksetinin aktif metaboliti norfluoksetin gibi bir-<br />
404 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Hidroksilasyon<br />
bağırsak<br />
kan dolaşımı<br />
risperidon<br />
klozapin<br />
olanzapin<br />
aripiprazol<br />
ŞEKİL 10-83 CYP450 2D6 substratları. Risperidon, klozapin, olanzapin ve aripiprazol dahil birçok atipik<br />
antipsikotik CYP450 2D6 için substrattır. 2D6 sıklıkla ilaç substratlarını hidroksile eder.<br />
CYP450 2D6 İle Risperidonun Paliperidona Dönüşmesi<br />
risperidon<br />
paliperidon<br />
ŞEKİL 10-84 Paliperidon. Risperidonun paliperidona dönüşmesi CYP450 2D6 ile gerçekleşir. Risperidon<br />
aktif metaboliti paliperidona CYP450 2D6 ile dönüşür. Paliperidon da bir antipsikotik olarak tedaviye girmiştir.<br />
çok psikotrop ilaç bu enzimin zayıf inhibitörüdür. Psikotrop olmayan birçok başka ilaçlar<br />
da 3A4’ün kuvvetli inhibitörleridir. Bunlar arasında ketakonazol (antifungal), proteaz<br />
inhibitörleri (AIDS/HIV için) ve eritromisin (antibiyotik) sayılabilir. 3A4’ün substratı<br />
olan atipik antipsikotikler için, 3A4 inhibitörleriyle beraber kullanımı, atipik antipsikotiklerin<br />
dozajlarında azaltma gerektirir (Şekil 10-87).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
405
Hidrosilasyon yok<br />
bağırsak<br />
kan dolaşımı<br />
= paroksetin<br />
fluoksetin<br />
duloksatin<br />
yüksek doz<br />
sertralin<br />
= risperidon<br />
klozapin<br />
olanzapin<br />
aripiprazol<br />
ŞEKİL 10-85 CYP450 2D6 inhibitörleri. Birçok antidepresan CYP450 2D6’nın inhibitörüdür ve teorik olarak<br />
2D6 substratlarının seviyelerini yükseltir; örneğin risperidon, klozapin, olanzapin ve aripiprazol gibi. Gerçi bu<br />
klinik olarak çok da anlamlı değildir.<br />
bağırsak<br />
kan dolaşımı<br />
metaboliz<br />
= klozapin<br />
ketiyapin<br />
ziprasidon<br />
sertindol<br />
aripiprazol<br />
zotepin<br />
ŞEKİL 10-86 CYP450 3A4 substratları. Klozapin, ketiyapin, ziprasidon, sertindol, aripiprazol ve zotepin gibi<br />
birçok atipik antipsikotik CYP450 3A4 için substrattır.<br />
İlaçlar sadece CYP450 enzimi için substrat ya da CYP450 enziminin inhibitörleri olmazlar;<br />
bazen de CYP450 enziminin indükleyicisi olarak enzimin aktivitesini artırlar.<br />
Buna bir örnek antikonvülsan ve duygu durumu düzenleyici karbamazepindir. Bu ilaç<br />
3A4 aktivitesini indükler (Şekil 10-88). Duygu durumu düzenleyiciler sıklıkla atipik antipsikotiklerle<br />
kombine edilmektedir. Karbamazepin de daha önceden klozapin, ketiyapin,<br />
406 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ağırsak<br />
kan dolaşımı<br />
= ketiyapin<br />
ziprasidon<br />
sertindol<br />
aripiprazol<br />
zotepin<br />
= ketokanazol<br />
aritromisin<br />
nefazidon<br />
fluvoksamin<br />
fluoksetin<br />
proteazi inhibitörleri<br />
ŞEKİL 10-87. CYP3A/3,4 İnhibitörleri. CYP450 3A4ün birçok inhibitörleri 3A4 için substrat olan birçok atipik<br />
antipsikotiğin seviyelerini yükseltir. Atipik antipsikotikler 3A4 için substrat olduğundan 3A4 inhibitörleri burada<br />
gösterilmiştir.<br />
AKUT<br />
bağırsak<br />
KRONİK<br />
kan dolaşımı<br />
bağırsak<br />
kan dolaşımı<br />
= Karbamezapin<br />
ŞEKİL 10-88. CYP3A4 ile indüklenen karbamazepin. CYP450 3A4 enzimi antikonvülsan ve duygu durum<br />
düzenleyici karbamazepin tarafından indüklenebilir. Bu 3A4 için substratların artmış metabolizmasına yol<br />
açabilir (örneğin klozapin, ketiyapin, ziprasidon, sertindol ve zotepin) ve karbamazepinle beraber<br />
verildiklerinde daha yüksek dozlarda verilmeleri gerekir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
407
ağırsak<br />
kan dolaşımı<br />
kan dolaşımı<br />
= klozapin<br />
ketiyapin<br />
ziprasidon<br />
sertindol<br />
aripiprazol<br />
zotepin<br />
ŞEKİL 10-89. CYP3A4 ve karbamazepinin bırakılması. Atipik antipsikotik alan (örneğin klozapin, quetiapin,<br />
ziprasidon, sertindol, aripiprazol ve zotepin) bir hastada CYP450 3A4 indükleyen karbamazepin aynı enzim<br />
için substrat olduklarından bırakılır, veya bu antipsikotiklerin dozlarının düşürülmesi gerekir. 3A4’ün<br />
karbamazepinle otoindüksiyonu karbamazepin bırakıldıktan sonra zamanla düzelir.<br />
ziprasidon, sertindol ve aripiprazole ilave edilebilir. Bu durumda, karbamazepinle oluşan<br />
3A4 indüksiyonunu telafi etmek için atipik antipsikotiklerin dozlarının zamanla artırılması<br />
gerekir. Öte yandan, eğer bu atipik antipsikotiklerden birini alan bir hastada<br />
karbamazepin bırakılırsa dozların tekrar azaltılması gerekir. Çünkü 3A4’ün karbamazepin<br />
tarafından otoindüksiyonu zamanla geri döner (Şekil 10-89).<br />
Antipsikotiklerin farmakokinetiği hakkında tartışma sadece geniş değil aynı zamanda<br />
kavramsal olup, reçete edenlerin bilmeye ihtiyacı olan birçok önemli detaya sahiptir. Terapötiklerin<br />
hızla değiştiği ve geliştiği bu alanda, ilaç etkileşimleri ve etkileşimlerin neden<br />
olduğu durumlarda özel doz uygulamaları yapabilmenin yolu sürekli güncellenen referans<br />
kaynaklara başvurmaktır (örneğin, S.M. Stahl Essential Psychopharmacology: The Presenters<br />
Guide, bu kitabın tamamlayıcısı gibi). Özet olarak, ilaç etkileşimleri bu ilaçların<br />
doz ayarlamasını gerektirir. Birkaç kombinasyondan ise uzak durulmalıdır. Birçok ilaç<br />
etkileşimi istatistiksel olarak anlamlı; fakat klinik olarak anlamlı değildir. Buradaki prensipleri<br />
takip ederek, antipsikotikleri reçeteleyen doktorlar klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerini<br />
iyi bilmelidir.<br />
Antipsikotiklerin bireysel farmakolojik özellikleri<br />
Hipotetik olarak bir antipsikotiği ne gibi farmakolojik özellikler atipik yapar bu bölümde<br />
geniş olarak tartışıldı. Bu genel kavramlar birçok atipik antipsikotiğin bazı atipik klinik<br />
etkilerini açıklamak için gerekli olmakla beraber, bu ajanların tüm klinik özelliklerini<br />
açıklamaya yeterli değildir. Nitekim, atipik antipsikotikler tüm üyeleri ile paylaştıkları<br />
farmakolojik özellikleri olduğu kadar, diğer başka yollardan farklı farmakolojik özellik-<br />
408 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Klozapin<br />
ŞEKİL 10-90 klozapinin farmakolojik<br />
şekli. Klozapinin en belirgin bağlanma<br />
özellikleri, burada gösterilmiştir.<br />
Muhtemelen bu tüm psikofarmakolojinin<br />
bağlanma portföyünde en karmaşık olanıdır.<br />
Klozapinin bağlanma özellikleri tekniklere ve<br />
türlere göre ve laboratuardan laboratuara<br />
çok değişiklik gösterir. Bu ikon gözden<br />
geçirilmiş ve güncellenmiş klozapinin<br />
bağlanma özellikleri hakkında geçerli<br />
düşüncelerin kalitatif bir uzlaşısını<br />
yansıtmaktadır. Serotonin 2A/D 2<br />
antagonizmasına (SDA özellikleri) ilave<br />
olarak klozapin için en az on üç diğer<br />
farmakolojik etki tanımlanmıştır. Klozapinin<br />
özel etkinliğine bunların hangilerinin katkıda<br />
bulunduğu ya da yan etkilerini çıkardığı iyi<br />
bilinmemektedir.<br />
lere de sahip olup, bu özellikler bir atipik antipsikotiği diğerinden farklılaştırır. Bu farmakolojik<br />
ayırımlar her bir hastada görülen rahatça kullanılabilirlik ya da etkinlik farklılıklarını<br />
açıklamak için aday kavramlardır. Bundan dolayı, birçok hasta bir atipik<br />
antipsikotiği bir diğerinden daha rahat kullanabilir ya da birine diğerinden daha iyi yanıt<br />
verebilir. Bu gözlemlerin nedenleri hala gizlemini korumaktadır. Geniş ölçekli randomize<br />
çok merkezli çalışmalarda da bunları kanıtlamak çok zordur ve bu farklılıklar klinik pratikte<br />
çokça gözlenmektedir.<br />
Bir atipik antipsikotiği bir diğerinden farklılaştıran bazı iddialar ve bazı varsayımlar<br />
bir ilaca karşı diğerinin bilinen farmakolojik ayırımlarına dayanmaktadır. Biz burada psikofarmakoloji<br />
sanatına ve bilimine göre seçilen on beş antipsikotik arasındaki bazı farklılıkları<br />
gözden geçireceğiz. İlaçlar hakkında ayrı ayrı detaylar eş kitap Presenters Guide<br />
(S.M. Stahl, Essentia/psychopharmacology: The Presenter’s Guide) ve diğer standart referans<br />
kaynaklarda bulunabilir. Bir sonraki bölümde şekil olarak gösterilen farmakolojik<br />
özellikler kavramsaldır ve kantitatif değildir; bir laboratuardan diğerine değişebilirken<br />
zamanla da değişebilir. Burada önemli olan, bunların dopamin ve serotonin reseptörlerinde<br />
etkileri birbirlerine çok benzese de, iki atipik antipsikotiğin reseptörlere tıpatıp aynı<br />
farmakolojik bağlanma profiline sahip olmadığıdır. Öte yandan, bu ayırımlaştıran özellikler<br />
bireysel olarak hastaya en iyi antipsikotik ajanın sunulması konusunda bir değere<br />
sahip olmayabilir.<br />
Klozapin. Klozapin bir serotonin 2A/dopamin D 2 antagonisti ya da SDA’dır (Şekil<br />
10-90). Atipik antipsikotiklerin “prototipi” olarak kabul edilmektedir ve atipik antipsikotikler<br />
içinde en karmaşık farmakolojik profile sahiptir. Klozapin atipik olarak tanımlanan<br />
ilk antipsikotiktir; çok az ekstrapiramidal yan etkisi vardır ve bu tardif diskineziye yol<br />
açacak düzeyde değildir. Ayrıca prolaktini yükseltmez. Karmaşık farmakolojisinden dolayı<br />
bu atipik özellikler geleneksel antipsikotiklerin dopamin D 2 antagonizmasına ilave<br />
olarak serotonin 2A antagonizmasının varlığı ile ilişkilendirilmiştir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
409
Klozapin özellikle geleneksel antipsikotiklerin başarısız olduğu durumlarda etkili olan<br />
bir atipik antipsikotiktir ve bundan dolayı şizofrenide “altın standart” olarak kabul edilen<br />
etkiye sahiptir. Bu etki düzeyinin hangi farmakolojik özellik ile açıklanabileceği ise bilinmemektedir.<br />
Ancak bunun basit bir serotonin 2A antagonizması olmadığı düşünülmektedir.<br />
Çünkü klozapin aynı farmakolojik özelliklere sahip diğer atipik<br />
antipsikotiklerden daha fazla etki göstermektedir. Klozapin tedavisi alan hastalar bazen<br />
bilişsel, kişiler arası ve mesleki işleyiş açısından normale yakın olan bir “uyanış” (Oliver<br />
Sachs’ın açıkladığı anlamda) sergilemelerine rağmen genellikle bu durum çok nadirdir.<br />
Ancak bunların tamamıyla gözlenebileceği gerçeği, doğru farmakolojik mekanizmaların<br />
bir araya getirilmesiyle bir gün şizofrenide kalıcı bir iyilik halinin oluşturulabileceğine<br />
ilişkin umut vermektedir. Bu “uyanışlar” bazı başka atipik antipsikotikler ile yapılan tedavilerde<br />
de gözlenmiştir ancak tipik antipsikotiklerde böyle bir etki gözlenmemektedir.<br />
Klozapin ayrıca şizofrenide intihar riskini azalttığı anlaşılan tek antipsikotiktir. Özellikle<br />
bazı zor vakalarda şiddet ve saldırganlığın bastırılması için çok kullanışlı olmakta ve<br />
uzun süreli tedavilerde tardif diskinezinin şiddetini azaltmaktadır. Klozapinin bir SDA<br />
olduğu kesin olarak bilinmekle birlikte diğer antipsikotiklere göre neden daha etkili olduğunu<br />
açıklayabilecek mekanizma halen bir tartışma konusudur.<br />
Klozapin ayrıca hayati risk taşıyan, genellikle ölümcül olan agranülositozis adı verilen<br />
bir yan etkiye sahip tek antipsikotiktir. Bu problemin klozapin tedavisi alan hastalarda<br />
ortaya çıkma oranı yüzde 0.5 ile 2 arasında değişmektedir. Bundan dolayı hastalar<br />
tedavi aldıkları sürece kan sayımlarını kontrol ettirmelidirler. Klozapin özellikle yüksek<br />
dozlarda nöbet geçirme riskini artırmaktadır. Bunlara ilaveten klozapin çok sedatif olabilen,<br />
tükrük salgısını artıran, miyokardit ve kilo alımına yol açabilen ve muhtemelen antipsikotikler<br />
içerisinde kardiyometabolik riski en yüksek olan ilaçtır. Bunlardan dolayı<br />
klozapin en yüksek etkinliğe sahip olmasına rağmen en fazla yan etki gösteren atipik antipsikotiktir.<br />
Bu yan etki risklerinden dolayı, klozapin genellikle ilk tedavi seçeneği olarak değil,<br />
diğer antipsikotiklerle başarısız oldunduğunda kullanılan bir tedavi olarak kabul edilmektedir.<br />
Klozapinin agranülositoz, miyokardit ve nöbetlere sebebiyet vermesine ilişkin<br />
mekanizmalar hakkında hiçbir bilgi bulunmamaktadır. Ancak kilo almanın H 1 -Histamin<br />
ve 5-HT 2C reseptörlerinin blokajı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (Tablo 10-2 ve Şekil<br />
10-58, 10-59, 10-61, 10-66, 10-67 ve 10-90). Klozapin ile çabuk sakinleşme büyük bir ihtimalle<br />
ilacın güçlü M 1 -muskarinik, H 1 -histaminik ve alfa-1 adrenerjik antagonizması ile<br />
ilişkilidir (Şekil 10-70, 10-71 ve 10-90). Klozapin antipsikotikler arasında kardiyometabolik<br />
riski en fazla artırdığı düşünülen ilaçtır. Açlık plazma trigliserit seviyesini artıran<br />
klozapin, bilinmeyen bir mekanizma ile insülin direncini de yükseltmektedir (Şekil 10-<br />
58, 10-62, 10-63, 10-66, 10-68’de Reseptör X). Son olarak, klozapin henüz önemi tam<br />
olarak ispat edilmemiş olsa da, muhtemelen M 3 kolinerjik antagonizma ile ani ve yaşamı<br />
tehdit eden hiperglisemik hiperosmolar sendrom/diabetik ketoasidozis’e sebebiyet verebilir<br />
(Şekil10-58, 10-64, 10-65, 10-66, 10-67 ve 10-90).<br />
Olanzapin. Klozapin’e benzer kimyasal yapıya sahip olan ve bir SDA olan olanzapin,<br />
klozapinden daha güçlüdür ve daha farklı farmakolojik (Şekil 10-91) ve klinik özellikleri<br />
vardır. Olanzapin atipiktir ve sadece orta dozlarda değil genellikle yüksek dozlu kullanımlarda<br />
da EPS’ye neden olmaz. Olanzapinde klozapin gibi aşırı sedatif etki yoktur;<br />
ancak bazı hastalarda M 1 -muskarinik, H 1 -histaminik ve alfa-1 adrenerjik reseptörlere özgü<br />
antagonist özellikleri olduğundan sakinleştirici etki gösterebilir (Şekil 10-91). Olanzapin<br />
genellikle prolaktin seviyesini yükseltmez. Genellikle antihistaminik ve 5-HT 2C antagonistik<br />
özelliklerinden dolayı (Şekil 10-59 ve 10-91) kilo alımı (Tablo 10-2) ile ilişkilendirilmektedir.<br />
Olanzapin bilinen en büyük kardiyometabolik riske sahip antipsikotiklerden<br />
410 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Olanzapin<br />
ŞEKİL 10-91. Olanzapin. Olanzapin’in<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma<br />
özellikleri hakkındaki güncel düşüncelerin<br />
niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği.<br />
Klozapinden farklı ama onun ile örtüşen<br />
karmaşık farmakolojik yapısı vardır. Bu<br />
bölümde tartışılan tüm atipik antipsikotik<br />
ilaçlarda olduğu gibi, bağlanma özellikleri<br />
laboratuardan laboratuara ve kullanılan<br />
tekniklere göre büyük farklılık gösterir. Bunlar<br />
sürekli olarak düzenlenmiş ve<br />
güncellenmiştir. SDA özelliklerinin yanı sıra,<br />
5-HT 2C antagonist özelliği, olanzapinin<br />
duygu-durumu ve bilişsel semptomlardaki<br />
etkinliğine yardımcı olmak ile beraber<br />
H 1 -antihistaminik özelliği de aynı zamanda<br />
olanzapinin kilo aldırıcı etkisine katkıda<br />
bulunabilir.<br />
biri sayılmaktadır. Buna neden olarak açlık trigliserit düzeyini yükseltmesi ve insülin direncini<br />
bilinmeyen ancak bazı atipik antipsikotiklerde aktif olduğu kabul edilen bir mekanizma<br />
ile yükseltmesi gösterilmektedir (Şekil 10-58, 10-62, 10-63, 10-66, 10-67 ve<br />
10-91’de reseptör X). Olanzapin nadir olarak ani ve hayati önem taşıyan, muhtemelen<br />
M 3 kolinerjik antagonizma ile ilişkili hiperglisemik hiperosmolar sendrom/diabetik ketoasidosis<br />
ile ilişkilendirilmiştir. Ancak klozapinde olduğu gibi olanzapin için de bu mekanizmanın<br />
önemi kanıtlanmış değildir (Şekil 10-58, 10-64, 10-65, 10-66, 10-67 ve<br />
10-90).<br />
Olanzapin, klinik pratikte, yüksek dozun daha yararlı (klinik semptomlarda iyileşme)<br />
ve etkili (emniyet ve etkinlik dengesine dayalı iyi klinik çıktı) olduğu yönündeki algı nedeniyle,<br />
orijinal olarak geliştirildiği süreçte çalışıldığı veya satış için kabul edildiği dozdan<br />
daha yüksek dozda kullanılma eğilimindedir. Devam eden çalışmalar, özellikle<br />
fluoksetin gibi antidepresanlarla beraber kullanıldığında olanzapinin sadece şizofrenide<br />
değil aynı zamanda bipolar hastalıkta ve tedaviye dirençli depresyonda da etkili olabildiğini<br />
göstermiştir. Olanzapinin 5-HT 2C antagonist özellikleri (Şekil 10-91) özellikle antidepresan<br />
fluoksetinin (bkz. Bölüm 12, antidepresanlar) 5-HT 2C antagonist özellikleri ile<br />
birleştirildiğinde bilişsel semptomlarındaki etki mekanizmasını açıklayabilir. 5-HT 2C antagonizmasının<br />
iyileşmeye yol açma mekanizması ise detaylı olarak Bölüm 12’de açıklanmıştır.<br />
Dislipidemi (yüksek açlık trigliseriti) veya diyabet gibi belirgin kilo alımına yatkın<br />
veya kardiyometabolik riske sahip hastalarda olanzapin ikinci basamak ajan olarak düşünülebilir.<br />
Olanzapin ancak daha düşük kilo alım riski ve kardiyometabolik riske (Tablo<br />
10-2, 10-3 ve 10-4) sahip ajanlar başarısız olduğu zaman yeterli etkiye ulaşmak için doğru<br />
bir seçim olarak düşünülebilir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
411
Rİsperidon<br />
ŞEKİL 10-92. Risperidon. Risperidon’un<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma<br />
özellikleri hakkındaki güncel düşüncelerin<br />
niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği.<br />
Atipik antipsikotikler arasında en basit<br />
farmakolojik profile sahip olanlardan biridir<br />
ve bu profil serotonin dopamin<br />
antagonistlerine (SDA) yakındır. Bu<br />
bölümde tartışılan tüm atipik antipsikotik<br />
ilaçlarda olduğu gibi, bağlanma özellikleri<br />
laboratuardan laboratuara ve kullanılan<br />
tekniklere göre büyük farklılık gösterir.<br />
Bunlar sürekli olarak düzenlenmiş ve<br />
güncellenmiştir. Alfa-2 antagonist özelliği<br />
risperidonun depresyon etkinliğine katkıda<br />
bulunabilir; fakat bu etki alfa-1 antagonistik<br />
özelliği nedeniyle kendiliğinden azalabilir ve<br />
bu antagonizma aynı zamanda ortostatik<br />
hipotansiyon ve sedasyona neden olabilir.<br />
Herhangi bir atipik antipsikotiğin kullanım kararı sadece etkilerinin değil aynı zamanda<br />
kardiyometabolik riskleri de kapsayan risklerinin de göz önünde bulundurulmasını<br />
gerektirmektedir. Herhangi bir özgül ajanın kullanımı risk ve faydası arasında bir<br />
dengeye dayanarak her hasta ve her ilaç için ayrı ayrı belirlenmelidir.<br />
Olanzapin acil ve parenteral kullanım için intramüsküler dozaj formulasyonuna sahip<br />
üç atipik antipsikotikten biridir ve ağızda parçalanan tablet şekli de mevcuttur.<br />
Risperidon. Bu ajan klozapinden daha farklı bir kimyasal yapı ve basit bir farmakolojik<br />
profile sahiptir (risperidon çoğunlukla SDA’dır) (Şekil 10-92). Risperidon düşük dozlarda<br />
atipik özelliklere sahiptir; ancak yüksek dozlarda EPS meydana getirdiğinden yüksek dozlarda<br />
daha çok tipik bir antipsikotik olarak kabul edilmektedir. Bundan dolayı, risperidon<br />
orta dozlarında şizofreni ve bipolar mani tedavisinin yanı sıra, endikasyon dışı olarak, geçmişte<br />
çocuk ve ergenlerdeki psikolojik hastalıklarda ve yaşlılardaki psikoz, ajitasyon ve demans<br />
ile ilişkili davranış bozukluklarında düşük doz tipik antipsikotiklerin kullanıldığı<br />
durumlarda da etkilidir. Ayrıca risperidon, ergen ve çocuklarda otistik rahatsızlıkta (5-16<br />
yaş aralığı), bipolar hastalıkta (10-16 yaş aralığı) ve şizofrenide (13-17 yaş aralığı) pediatrik<br />
kullanımı kabul edilmiş ve onaylanmış olan tek ajandır. Ancak psikoz ve demans ile<br />
ilişkili ajitasyon için genel olarak antipsikotikler özel olarak ise risperidon yaygın olarak “endikasyon-dışı”<br />
kullanılmasına rağmen, hiçbir antipsikotik demans ile ilişkili psikozlar için<br />
onaylanmamıştır. Demans ile ilişkili psikoza sahip olan ve atipik antipsikotiklerle tedavi<br />
edilen yaşlı hastalarda plaseboya kıyasla ölüm riski yüksek olmasına rağmen, genel olarak<br />
toplam risk düşüktür. Bunlardan dolayı kesinlikle riskler ve sağlanacak fayda her hasta ve<br />
durum için ilaç yazılmadan önce iyice incelenmelidir.<br />
Risperidon, etkisi iki hafta süren depo etkili enjekte forma sahip olan tek antipsikotiktir.<br />
Bu tarz bir dozaj hastanın ilaç uyuncunu artırabilir ve uzun süreçte daha iyi sonuç-<br />
412 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Paliperidon<br />
ŞEKİL 10-93. Paliperidon. Risperidonun<br />
aktif metaboliti olan paliperidon için<br />
farmakolojik ikon burada gösterilmiştir.<br />
Paliperidon, risperidon ile pek çok<br />
farmakolojik özelliği paylaşmaktadır; ancak<br />
alfa-1 antagonistik etki gücü daha düşüktür.<br />
Buradaki ikon, bu ilacın bağlanma özellikleri<br />
hakkındaki güncel düşüncelerin niteliksel<br />
tasviri konusundaki fikir birliğini<br />
göstermektedir; ancak bağlanma özellikleri<br />
laboratuardan laboratuara ve kullanılan tekniklere<br />
göre büyük farklılık gösterir. Alfa-2<br />
antagonistik etkinin büyük önemi duygudurumu<br />
semptomları için muhtemel<br />
avantajlar sağlamasıdır.<br />
lara yol açabilir. Risperidonun oral kullanımı için ağızda parçalanan tablet şekli de mevcuttur.<br />
Birçok çalışma risperidon’un şizofrenide gözlenen pozitif semptomları için yüksek derecede<br />
etkili olduğunu, aynı zamanda bipolar hastalıktaki mani belirtileri için de etkili olduğunu<br />
ve şizofrenide gözlenen negatif semptomlarının tedavisinde tipik antipsikotiklerden<br />
daha etkili bulunduğunu göstermiştir. Düşük EPS seviyesinden dolayı atipik kabul edilmekle<br />
beraber, risperidon prolaktin seviyesini yükseltmektedir. Risperidon kullanımında<br />
diğer bazı atipik antipsikotiklere kıyasla daha az kilo alımı görülmektedir (Tablo 10-2).<br />
Buna neden olarak genellikle Histamin-1 reseptörlerini büyük oranda bloke etmemesi gösterilebilir<br />
(Şekil 10-59 ve 10-92). Ancak gene de risperidon alımında kilo artışı özellikle<br />
çocuklarda bir problem olarak kabul edilmektedir. Risperidonda diğer atipik antipsikotik<br />
ajanlardan daha az kardiyometabolik risk görülmesine rağmen (Tablo 10-3), insülin direncini<br />
ve açlık trigliseritlerini bazı hastalarda artırdığı için risperidonun (Tablo 10-3) klozapin<br />
ve olazapin için de bahsedilen aynı farmakolojik mekanizma ile böyle bir yan etkiye<br />
sahip olabileceği kabul edilmektedir (Reseptör X ve Şekil 10-58, 10-62, 10-63, 10-66, 10-<br />
67 ve 10-92). Risperidonun, zaman zaman ani gelişen ve hayati önem taşıyan hiperglisemik<br />
hiperosmolar sendrom/diabetik ketoasidosis ile ilişkilendirilmesine rağmen, M 3 kolinerjik<br />
reseptörlerine bağlanmadığı da bilinmektedir (Şekil 10-58, 10-64, 10-66, 10-67 ve 10-92).<br />
Paliperidon. Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir ve 9-hidroksi-risperidon olarak<br />
da bilinen bir SDA’dır (Şekil 10-84 ve 10-93). Risperidondan farklı olarak paliperidonun<br />
oral kullanımı sürekli salınımlı bir formulasyondadır ve bundan dolayı günde<br />
sadece bir kez alınmalıdır (risperidonun zaman zaman kısa yarı ömründen dolayı günde<br />
iki sefer alınması gerekebilir). Bu, daha az doz titrasyonu gerektirebilir ve plazmadaki<br />
tepe değerlerinin daha düşük olmasına, risperidon ile karşılaştırıldığında da daha düşük<br />
EPS ve sedasyon oluşmasına neden olabilir. Paliperidonun dört hafta etki süresi olan depo<br />
palmitat formulasyonu da geliştirilme aşamasındadır (Şu anda geliştirilmiş ve tedaviye sunulmuştur).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
413
Ketiyapin<br />
ŞEKİL 10-94. Ketiyapin. Ketiyapinin farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma özellikleri hakkındaki güncel<br />
düşüncelerin niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği. Diğer bütün atipik antipsikotiklerden farklı eşsiz bir<br />
farmakolojik profile sahiptir. Bu bölümde tartışılan tüm atipik antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, bağlanma<br />
özellikleri laboratuardan laboratuara ve kullanılan tekniklere göre büyük farklılık gösterir. Bunlar sürekli olarak<br />
düzenlenmiş ve güncellenmiştir. Ketiyapinin önde gelen H 1 -antagonist özelliği muhtemelen uyku artırıcı<br />
etkisine katkıda bulunur ve bu bipolar, unipolar depresyonda ve kaygı bozukluklarında görülen uyku<br />
düzensizliklerinin düzeltilmesine yardımcı olabilir. Ancak bu özellik, M 1 -antimuskarinik ve alfa-1 adrenerjik<br />
antagonist özelliği ile birleştiğinde özellikle gündüz sedasyonuna neden olabilir. Son zamanlarda ketiyapinin<br />
önemli bir aktif metaboliti olan norketiyapin tanımlanmıştır. Norketiyapin burada bahsedilen farmakolojik etkiler<br />
yanında, 5-HT 1A reseptörler üzerinden ve norepinefrin (NE) geri alım inhibitörü (NRI) veya NE taşıma<br />
inhibitörü (NET) olarak; aynı zamanda 5-HT 2C reseptörlere antagonist etki oluşturarak eşsiz etkiler<br />
oluşturabilir (aktif metabolit norketiyapin ile oluşturulan etkiler için kırmızı dairelere bakınız). 5-HT 1A parsiyel<br />
agonistik etki, NET inhibisyonu, ve 5-HT 2C antagonist etki ketiyapinin hem duygu-durumu hem de bilişsel<br />
işlevlerdeki düzeltici etkisine katkıda bulunabilir. Ancak, 5-HT 2C antagonist etki H 1 antagonizma ile<br />
birleştiğinde kilo alımına katkıda bulunabilir.<br />
Paliperidon’un etkileri, kısmen alfa 2-antagonizması ile ilişkilendirilebilir. Özellikle<br />
alfa-2 antagonizmasının alfa-1’den daha kuvvetli olması, depresyondaki iyileşmelerin<br />
alfa-2 antagonizması sayesinde gerçekleştiğini düşündürmektedir (Şekil 10-93). Alfa-2<br />
antagonizmasının antidepresan mekanizmasına katkısı 12. Bölümde, antidepresanlar kısmında<br />
detaylı olarak açıklanmıştır. Risperidon’un ayrıca alfa-2 antagonist özelliği de vardır.<br />
Ancak paliperidondan biraz daha güçlü alfa-1 antagonist özelliği nedeniyle sadece<br />
antidepresan etkinliği azaltmayıp aynı zamanda paliperidona kıyasla özelikle doz başlangıcında<br />
daha fazla ortostatik hipotansiyona yol açmaktadır.<br />
Kilo alımı, insülin direnci ve diyabet ve prolaktinin yükselmesi paliperidon kullanımı<br />
ile ilişkili olabilir. Buradaki risk risperidondaki ile benzerdir. Öte yandan paliperidon’un<br />
M 3 kolinerjik reseptörlere bağlandığı henüz gösterilmemiştir.<br />
Ketiyapin. Ketiyapin klozapine benzer kimyasal yapıya sahip olmasına ve bir SDA olmasına<br />
rağmen, farklı bazı farmakolojik özelliklere de sahip bir antipsikotiktir (Şekil 10-<br />
414 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
94). Ketiyapinin farmakolojik profiline katkıda bulunan ve aktif metaboliti olan norketiyapin<br />
de kısa bir süre önce tanımlanmıştır (Şekil 10-94).<br />
Ketiyapin tahminen D 2 reseptörlerinden çok hızlı ayrılmasıyla ilişkili olarak, prolaktini<br />
artırmamakta, hiçbir dozda EPS’ye sebep olmadığı için de “üst düzey atipik” olarak<br />
nitelendirilmektedir (yukarıda tartışılmış ve Şekil 10-39 ve 10-44 arasında gösterilmiştir).<br />
Bu yüzden, ketiyapin psikozlu ve Parkinson’lu hastalarda tercih edilen atipik antispikotik<br />
olma eğilimindedir. Yeterli dozda verildiğinde ketiyapin şizofreni ve bipolar mani tedavisinde<br />
de oldukça etkilidir. Ayrıca bipolar hastalığın depresif fazında tekli tedavi için<br />
etkili olduğu kanıtlanan ilk atipik antipsikotiktir. Ketiyapin’in ve aktif metaboliti norketiyapin’in<br />
5-HT 1A parsiyel agonistik özelliği bilişsel ve duygu-durumu bozukluğunda iyileşmelere<br />
yol açabilir (Şekil 10-94). Ayrıca norketiyapin, norepinefrin taşıyıcılarını (NET)<br />
(Şekil 10-94) bloke ederek teorik olarak diğer antidepresan ve bilişsel iyileştiriciler ile<br />
aynı mekanizma üzerinden norepinefrin düzeylerini yükseltir (antidepresanlar ve dikkat<br />
eksikliği hiperaktivite bozukluğu kısımlarında detaylı olarak açıklanmıştır). İlave olarak,<br />
norketiyapin 5-HT 2C reseptörlerini bloke ederek (Şekil 10-94) norepinefrin ve dopamin düzeylerini<br />
artırır ve antidepresan etkiyi ve bilişsel iyileşme düzeyini yükseltir (12. Kısımda<br />
detaylı olarak açıklanmıştır). Ayrıca ketiyapinin şu an oral kontrollü salınım formulasyonu<br />
da mevcuttur ve bu formulasyon ketiyapinin etki süresini artırıp, sedasyonda olduğu<br />
gibi pik-doz hareketlerini azaltır. Ayrıca bu formulasyon aktif metaboliti olan<br />
norketiyapin oluşumunu ve ketiyapinin tüm aktivitesine olan katkısını artırır.<br />
Yarı ömrü kısa olan ajanlar orijinal olarak günde üç doz kullanılmalarına rağmen, ketiyapin<br />
belirgin olarak birçok hasta için günlük tek doz kullanımında daha etkilidir. Bu tek<br />
dozun özellikle gece kullanılması H 1 -histaminik etki nedeniyle uykusuzluğu giderir ve<br />
etkinin sabah azalması nedeniyle gündüz sedasyonunu önler. Bu bölümde daha önceden<br />
de tartışıldığı gibi ketiyapin, bir D 2 reseptörünün 24 saat boyunca işgal edilebilmesi için<br />
antipsikotiklerin sık sık uygulanması gerekmediğini de kanıtlamaktadır. Bu durum, daha<br />
önceden de belirtildiği gibi, sürekli reseptör işgalinin tedaviye değil aksine istenmeyen<br />
yan etkilere sebep olabileceğini düşündürmektedir. Aslında reseptörün günde bir kere “zil<br />
çalınması” gibi benzer şekilde tınılanması terapötik etkinlik için yeterli olabilir. Reseptör<br />
antipsikotik etkisini gösterdikten sonra uzun bir süre yankılanmaya devam etmektedir.<br />
Ketiyapinin genel kullanımı ve özel olarak bipolar bozukluğun depresif fazındaki<br />
tedavici edici etkisi ile ilgili durum bu şekilde açıklanabilir.<br />
Ketiyapin Histamin-1 reseptörlerini bloke ettiğinden (Şekil 10-59 ve 10-94) özellikle<br />
orta ve üst dozlarda verildiğinde kilo alımına yol açabilir (Tablo 10-2). Ketiytapinin orta<br />
ve yüksek doz kullanımlarında aktif metaboliti olan norketiyapin 5-HT 2C etkileşimi kilo<br />
alımını artırabilir (Şekil 10-94). Ketiyapin Histamin-1 reseptörlerine ilave olarak alfa-1<br />
adrenerjik reseptörlerine ve M 1 -kolinerjik reseptörlerine de bağlandığından belirgin sedasyona<br />
da sebebiyet verebilir (Şekil 10-70, 10-71 ve 10-94). Ancak H 1 reseptörlerine<br />
bağlanması insomnia tedavisinde kullanımını artırmaktadır. Bu ketiyapinin sadece psikozların<br />
ve maninin tedavisinde değil, aynı zamanda bipolar bozukluğun depresif fazında,<br />
unipolar depresyonun tedavisi zor vakalarında, çeşitli anksiyete bozukluklarında ve uyku<br />
bozuklularında da “endikasyon dışı” kullanılabileceğini göstermektedir.<br />
Ketiyapin orta ve yüksek dozda kullanıldığında, muhtemelen bazı diğer atipik antipsikotiklerde<br />
aktif olduğu kabul edilen ancak tam olarak bilinmeyen mekanizmalar üzerinden<br />
özellikle diğer atipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında orta-yüksek risk<br />
göstererek açlık trigliserit seviyelerini ve insülin direncini artırabilir (Şekil 10-58, 10-62,<br />
10-63, 10-66, 10-67 ve 10-97’de reseptör X). Tüm diğer atipik antipsikotikler gibi ani ve<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
415
Ziprasidon<br />
ŞEKİL 10-95 Ziprasidon. Ziprasidon’un farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma özellikleri hakkındaki güncel<br />
düşüncelerin niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği. Serotonin (5-HT) 1D antagonisti ve serotonin ve<br />
norepinefrinin her ikisinin geri alım blokörü özelliği olan tek atipik antipsikotiktir. Bu bölümde tartışılan tüm<br />
atipik antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, bağlanma özellikleri laboratuardan laboratuara ve kullanılan tekniklere<br />
göre büyük farklılık gösterir. Bunlar sürekli olarak düzenlenmiş ve güncellenmiştir. Hem 5-HT 1A parsiyel<br />
agonistik etki hem de 5-HT 2C antagonistik etki ziprasidon ile görülen duygu-durumu düzeltici ve bilişsel<br />
işlevleri artırıcı etkilere katkıda bulunabilir. Bu bileşik kilo artışı ve açlık plazma trigliserit seviyeleri, veya artmış<br />
insulin direnci ile artmış kardiometabolik riskle ilişkili farmakolojik olaylara karışmıyor gibi durmaktadır. Ayrıca<br />
ziprasidonun sedasyon ile ilişkili farmakolojik etkileri zayıftır.<br />
yaşamı tehdit eden hiperglisemik hiperosmolar sendrom/ diabetik ketoasidozis’e sebebiyet<br />
verebilir. Bu olayın mekanizması halen tam olarak anlaşılmamış olsa da ilacın M 3 kolinerjik<br />
antagonizması bunda bir faktör olabilir (Şekil 10-58, 10-64, 10-65, 10-67 ve<br />
10-94). Tüm antipsikotiklerde olduğu gibi gerçek riskler ve elde edilecek fayda her hasta<br />
için karşılaştırılarak ve pozitif etkiler ve kardiyometabolik riskleri de kapsayacak şekilde<br />
yan etkiler de göz önünde bulundurularak ketiyapin kullnımına karar verilmelidir.<br />
Ziprasidon. Ziprasidon diğer atipik antipsikotiklerle kıyaslandığında yeni bir kimyasal<br />
yapıya ve farmakolojik profile sahiptir (Şekil 10-95). Bir SDA olan ziprasidon düşük<br />
prolaktin seviyesi ve EPS riskine sahip olduğundan atipik olarak kabul edilmektedir. Birçok<br />
çalışma ziprasidonun şizofreninin pozitif semptomlarına oldukça etkili olduğunu ve<br />
negatif semptomlarında ve bipolar bozuklukta gözlenen manide de iyileşmelere yol açtığını<br />
göstermektedir. Ziprasidonun akut psikozdaki acil durumlarda hızlı kullanıma olanak<br />
sağlayan güçlü ve tahmin edilebilebileceği gibi oldukça etkili olan intramuskuler formu<br />
da mevcuttur. Bu ilginç bir noktadır, çünkü ziprasidonun doğru dozda kullanıldığında<br />
sağlam ve tutarlı etkiye sahip olduğunu, oral kullanımda ise doğru dozun ayarlanmasının<br />
genellikle mümkün olamadığını kanıtlamaktadır. Düşük dozda alındığında, diğer antipsikotikler<br />
gibi, ziprasidon da tam etki göstermemektedir. Düşük dozlar, özellikle yemekle<br />
416 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
eraber alınmadığında muhtemelen kuvvetli bir etki için gerektiğinden çok daha az D 2 reseptörü<br />
işgal etmektedir. Yukarıda ketiyapin için belirtildiği gibi, özellikle hafif bir yemek<br />
ile beraber alındığında (500 kalori) bazı hastalar için ziprasidonun da günlük tek doz alımı<br />
uygun olabilir. Ancak bu konu üzerinde yeterince çalışılmamıştır.<br />
Ziprasidon kullanımında ortaya çıktığı düşünülen tehlikeli QTc uzaması ile ilgili ilaç<br />
ilk kullanıldığı zamanki endişelerin artık doğru olmadığı düşünülmektedir. Zotepin, sertindol<br />
ve amisülprid’in aksine ziprasidon doza bağımlı QTc uzamasına sebebiyet vermemektedir<br />
ve çok az ilaç ziprasidonun plazma düzeyini artırma potansiyeline sahiptir.<br />
Paliperidonun da (ve risperidon ile ilişkili) QTc aralığını ılımlı bir şekilde artırdığına dair<br />
uyarı vardır. QTc aralığını artıran herhangi bir başka ilaç aldığı bilinen hastalarda tüm bu<br />
ajanların daha dikkatli verilmesi ve rutin EKG izlemesi tavsiye edilmemektedir. Kardiyak<br />
problemli hastalarda her hangi bir atipik antipsikotik veya psikotrop kullanılırken her<br />
zaman dikkatli olunmalıdır. Bu tüm hastalara her hangi bir atipik antipsikotik yazılmadan<br />
önce yapılan rutin risk-yarar hesaplamasının bir parçasıdır.<br />
Ziprasidonun en ayırıcı özelliği, 5-HT 2C antagonist özelliği olmasına rağmen (Şekil 10-<br />
59 ve 10-95), muhtemelen herhangi bir antihistaminik etkisinin olmaması nedeniyle kilo<br />
alımına çok az veya hiç eğiliminin olmamasıdır (Tablo 10-2). Bununla beraber, ziprasidonun<br />
dislipidemi, açlık trigliserit düzeyinin yükselmesi veya insülin direnci ile bir miktar<br />
ilişkisi var gibi görünmektedir (Tablo 10-3 ve 10-4). Aslında yüksek riskli antipsikotik<br />
kullanımından dolayı (Tablo 10-3) kilo alımı ve dislipidemi gözlenen hastalarda, ziprasidon<br />
tedavisine geçiş yapıldığında ve bu tedavi devam ettirildiğinde genellikle kilo kaybı<br />
ve açlık trigliserit seviyelerinde azalma görülebilmektedir.<br />
Bir antipsikotik kardiyometabolik riski artırıp diğeri artırmadığında bu klinik açıdan<br />
anlamlı mıdır (Tablo 10-3, 10-4)? Bu sorunun cevabı ancak bir psikofarmakoloğun bir<br />
hastanın diabete yakalanması veya kalp krizi (miyokard infarktüsü) geliştirmesi için kaç<br />
hastayı bu ajanlar ile tedavi etmesi gerektiğinin bilinmesi ile bulunabilir. Bu sayı zararın<br />
başlangıcı için gereken sayı olarak bilinmektedir. Herhangi bir hastalık durumunun olmadığı<br />
koşuldan diabete veya miyokard infarktüsüne kadar geçen aşama 10 yıl civarında<br />
bir süre almaktadır (Şekil 10-60) ve bu ciddi mental hastalığa sahip hastalarda beklenen<br />
yaşam ömrünün 25 yıl kadar azalmasına sebebiyet vermektedir. Klinik denemelerden elde<br />
edilen istatistikler, hastalardan birinin atipik antipsikotik kullanımdan dolayı diabetik olabilmesi<br />
için hastaları 10 yıl boyunca tedavi eden psikofarmakoloğun bunun için sadece<br />
25 erkek hastayı olanzapin ile veya 100 erkek hastayı risperidon veya ketiyapin ile tedavi<br />
etmesi gerektiğini göstermektedir. Ancak bunun ziprasidonda meydana gelmeyeceği tahmin<br />
edilmektedir (Tablo 10-3). Aripiprizol de diabet riskini artırmamaktadır, bunun bifeprunoks<br />
ve amisülprid için de doğru olduğu söylenebilir; ancak bu konuda daha ileri<br />
çalışmalar ve yeni ilaçlara ihtiyaç vardır (Tablo 10-4). Benzer olarak, bir hastanın antipsikotik<br />
ilaç tedavisi sebebiyle miyokard infarktüsü geliştirebilmesi için, 10 yıllık bir tedavi<br />
içerisinde olanzapinin 200 hastaya uygulanması, ketiyapinin 300 ve risperidonun<br />
1500 hastaya uygulanması gerekmektedir. Ziprasidon veya aripiprazol gibi ajanlarda göreceli<br />
olarak hiçbir ek risk bulunmamaktadır. Bundan dolayı bir psikofarmakoloğun onlarca<br />
yıllık kariyeri boyunca yaptığı antipsikotik seçimi hastaları üzerinde büyük<br />
değişimlere yol açabilir. Bazen bu risklerin artışı psikotik rahatsızlığın şiddeti ile ilişkilendirilebilir;<br />
ancak bir psikofarmakolog sadece metabolik izlem ile bu riski klinik etkinliğin<br />
yararına karşı tartmak durumunda kalabilir.<br />
Ziprasidonun düşük kardiyometabolik risk göstermesi ile ilişkili olan farmakolojik<br />
özellikleri halen bilinmemektedir; ancak bu mekanizma ziprasidonun insülin direnci ve<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
417
Zotepin<br />
ŞEKİL 10-96. Zotepin. Zotepin’in<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma<br />
özellikleri hakkındaki güncel düşüncelerin<br />
niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği. Bu<br />
bölümde tartışılan tüm atipik antipsikotik<br />
ilaçlarda olduğu gibi, bağlanma özellikleri<br />
laboratuardan laboratuara ve kullanılan<br />
tekniklere göre büyük farklılık gösterir.<br />
Bunlar sürekli olarak düzenlenmiş ve<br />
güncellenmiştir. 5-HT 2C ve histamin H 1 antagonist<br />
özelliği kilo alımına katkıda<br />
bulunabilir. H 1 ve alfa-1 adrenerjik<br />
antagonist özelliği sedasyona katkıda<br />
bulunabilir ve 5-HT 2C ve norepinefrin<br />
geri alım inhibisyonu (NRI) duygu durumu<br />
semptomları üzerine muhtemel<br />
etkinliğinden sorumludur.<br />
hipertrigliseridemiye aracılık eden reseptörlere bağlanma yeteneğinin zayıflığı ile açıklanabilir.<br />
Ayrıca ziprasidon M 3 kolinerjik reseptörlere bağlanmamaktadır.<br />
Ziprasidon 5-HT 1D antagonist özelliğine sahip olan, aynı zamanda orta derecede 5-<br />
HT ve NE (norepinefrin) geri alım inhibisyounu yapan tek atipik antipsikotiktir (Şekil<br />
10-95). Bu son farmakolojik etkileri ile hem proserotonerjik hem de pronoradrenerjik olması<br />
beklenebilir ki bu, ziprasidonun kilo ile ilişkili olumlu etkilerine katkıda bulunabilir.<br />
Ayrıca antidepresan ve anksiyolitik etkilerinin anlaşılmasını da sağlayabilir. İlave<br />
olarak, güçlü 5-HT 1A parsiyel agonist ve 5-HT 2C antagonist etkileri (Şekil 10-95) ziprasidonun<br />
sadece potansiyel bilişsel ve afektif etkilerini değil -prefrontal korteksteki teorik<br />
dopamin ve norepinefrin artışları nedeniyle- aynı zamanda subterapötik dozlarda kullanıldığında<br />
aktive edici özelliklerini de açıklayabilir. Paradoksal olarak ise ziprasidonun<br />
aktive edici özellikleri dozun artırılmasıyla azalmaktadır. Ziprasidonun aktif ve kesin olarak<br />
test edilmiş antidepresan etkileri Bölüm 12’de, antidepresanlar kısmında detaylı olarak<br />
tartışılmıştır.<br />
Zotepin. Zotepin Japonya ve Avrupa’yı da kapsayan bazı ülkelerde bulunabilen, kimyasal<br />
olarak klozapine benzeyen ancak farmakolojik (Şekil 10-96) ve klinik özellikleri ile<br />
klozapinden ayırt edilebilen bir SDA’dır. Zotepin bir SDA olmasına rağmen, prolaktin<br />
yüksekliği ve bir miktar EPS göstermektedir. Klozapin’de olduğu gibi zotepin’de de özellikle<br />
yüksek dozlarda nöbet riski, kilo alımı ve sedasyon görülebilir. Zotepin muhtemelen<br />
insülin direncini, dislipidemiyi ve diabet riskini artırmaktadır. Ancak bu yan etkiler<br />
yoğun olarak çalışılmamıştır. Klozapinden farklı olarak, tipik antipsikotiklerin başarısız<br />
olduğu hastalarda zotepinin etki gösterdiğine ilişkin kesin bir bulgu da elde edilememiştir.<br />
Doza bağımlı olarak zotepin QTc aralığını artırmaktadır. Genellikle günde üç doz kullanılmaktadır.<br />
Zotepin norepinefrin geri alımını azaltarak (Şekil 10-96) potensiyel<br />
418 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Perospiron<br />
ŞEKİL 10-97. Perospiron. Perospiron’un<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma<br />
özellikleri hakkındaki güncel düşüncelerin<br />
niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği. Bu<br />
bölümde tartışılan tüm atipik antipsikotik<br />
ilaçlarda olduğu gibi, bağlanma özellikleri<br />
laboratuardan laboratuara ve kullanılan<br />
tekniklere göre büyük farklılık gösterir. Bunlar<br />
sürekli olarak düzenlenmiş ve<br />
güncellenmiştir. 5-HT 1A parsiyel agonistik<br />
etkisi duygu-durumu ve bilişsel<br />
semptomlardaki etkinliğine katkıda<br />
bulunabilir.<br />
antidepresan etkilere neden olmaktadır. Yan etkilerinden dolayı zotepin genellikle ikinci<br />
aşama tedavisi olarak kabul edilmektedir.<br />
Perospiron. Perospiron Japonya’da kullanımda olan bir SDA’dır. 5-HT 1A parsiyel agonist<br />
etkisi etkinliğine katkıda bulunmaktadır (Şekil 10-97). Kilo alımı, dislipidemi, insülin<br />
direnci ve diabete yol açması ile ilgili olarak yeterli derecede araştırma yapılmamıştır.<br />
Genellikle günde üç doz kullanılmaktadır ve şizofrenideki kullanımı ile ilgili bilgiler manidekinden<br />
çok daha fazladır.<br />
Sertindol. Sertindol SDA özelliğinde bir atipik antipsikotiktir (Şekil 10-98). Sertindol<br />
ilk olarak bazı Avrupa ülkelerinde onaylanmış, ardından kardiyak güvenliği ve QTc aralığını<br />
uzatma potensiyeli ile ilgili ileri aşama testler için geri çekilmiş ve son olarak belli<br />
bazı ülkelerde ikinci aşama tedavi ajanı olarak tekrardan piyasaya sürülmüştür. Sertindol<br />
diğer antipsikotiklerin başarısız olduğu, ayrıca kardiyak durum ve ilaç etkileşimleri sıkı<br />
kontrol edilebilen bazı hastalarda kullanışlı olabilir.<br />
Loksapin. Loksapin yapısal formül olarak klozapine benzeyen bir diğer SDA’dır<br />
ancak farklı olarak genellikle tipik olarak sınıflandırılmaktadır (Şekil 10-99). Genel dozlarında,<br />
EPS ve prolaktin artışına sebebiyet veren tipik antipsikotiklerin klinik özelliklerini<br />
göstermektedir. Ancak genelde uygulanan dozların altında uygulandığında, düşük<br />
dereceli atipik olabileceğine dair bazı ipuçları da vardır. Bu, loksapinin serotonin 2A<br />
(Şekil 10-99’da kırmızı halkaya bakınız) ve D 2 reseptörlerini bloke ettiğinin anlaşıldığı<br />
PET taramaları tarafından da desteklenmektedir. Loksapinin yüksek dozda kullanılmış<br />
olması sebebiyle atipik özellikleri maskelenmiş olabilir. Bu, diğer atipik antipsikotiklerin<br />
yüksek dozda kullanıldığında EPS ve prolaktin yükselmesine sebebiyet veren ilaçlara<br />
dönüşmesine benzetilebilir. Düşük dozlarda (muhtemelen şu anda kullanılanın onda biri)<br />
kullanımı loksapinin atipik klinik özellikleri olup olmadığını kanıtlayabilir.<br />
Loksapinin intramüsküler kullanımı da vardır ve genellikle kilo alımına neden olmaz.<br />
Ancak kardiyometabolik riskleri iyi karakterize edilememiştir. <strong>Temel</strong> bir metaboliti olan<br />
N-metil loksapin, amoksapin olarak tanınan bir trisiklik antidepresandır. Amoksapinin<br />
noradjenerjik geri alım özelliği vardır ve bu hem kendisi hem de loksapin için antidepresan<br />
etkilere işaret etmektedir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
419
Sertindol<br />
ŞEKİL 10-98. Sertindol. Sertindol’ün<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma<br />
özellikleri hakkındaki güncel düşüncelerin<br />
niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği. Bu<br />
bölümde tartışılan tüm atipik antipsikotik<br />
ilaçlarda olduğu gibi, bağlanma özellikleri<br />
laboratuardan laboratuara ve kullanılan<br />
tekniklere göre büyük farklılık gösterir. Bunlar<br />
sürekli olarak düzenlenmiş ve güncellenmiştir.<br />
Alfa-1 reseptörlerdeki güçlü antagonist etki<br />
sertindolün bazı yan etkilerinin sebebi olabilir.<br />
Loksapin:<br />
Geleneksel veya Düşük-Doz Atipik?<br />
ŞEKİL 10-99. Loksapin. Loksapin’in<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma<br />
özellikleri hakkındaki güncel<br />
düşüncelerin niteliksel tasviri<br />
konusundaki fikir birliği. Genel dozlarda,<br />
atipik antipiskotikten çok geleneksel<br />
antipsikotik olarak daha tutarlı bir profile<br />
sahiptir. Ancak bir şekilde düşük<br />
dozlarda atipik olabilir. Bu bölümde<br />
tartışılan tüm atipik antipsikotik ilaçlarda<br />
olduğu gibi, bağlanma özellikleri<br />
laboratuardan laboratuara ve kullanılan<br />
tekniklere göre büyük farklılık gösterir.<br />
Bunlar sürekli olarak düzenlenmiş ve<br />
güncellenmiştir. Bu sözde geleneksel<br />
antipsikotik, atipik antipsikotiklerde<br />
olduğu gibi 5-HT 2A resptörlere (kırmızı<br />
daire) antagonistik etki gösterir ve bu<br />
yüzden özellikle düşük dozlarda bazı<br />
atipik özelliklere sahip olabilir. Duygudurumu<br />
ile ilişkili semptomlar için<br />
görülen ek etkiler aktif metabolitlerinden<br />
biri olan ve bir antidepresan olarak<br />
bilinen amoksapin ve ayrıca norepinefrin<br />
geri alım inhibitör etkisi yüzünden<br />
olabilir.<br />
420 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Siyamemazin:<br />
Geleneksel veya Düşük-Doz Atipik<br />
ŞEKİL 10-100. Siyamemazin.<br />
Siyamemazin’in farmakolojik ikonu, bu<br />
ilacın bağlanma özellikleri hakkındaki<br />
güncel düşüncelerin niteliksel tasviri<br />
konusundaki fikir birliği. Loksapinde<br />
olduğu gibi, yüksek dozlar uygulandığında<br />
siyamemazinin profili daha çok geleneksel<br />
antipsikotik gibidir. Bu bölümde tartışılan<br />
tüm atipik antipsikotik ilaçlarda olduğu<br />
gibi, bağlanma özellikleri laboratuardan<br />
laboratuara ve kullanılan tekniklere göre<br />
büyük farklılık gösterir. Bunlar sürekli<br />
olarak düzenlenmiş ve güncellenmiştir. Bu<br />
sözde geleneksel antipsikotiğin 5-HT 2A reseptörlere<br />
(kırmızı daire) antagonistik etkisi<br />
vardır ve bu nedenle düşük dozlarda<br />
atipik antipsikotik özelliklere sahip olabilir.<br />
Siyamemazin. Siyamemazin, yüksek dozlarında geleneksel olmak üzere geliştirilen,<br />
EPS yapması ve yüksek prolaktin seviyelerine neden olması ile tanınan bir diğer antipsikotiktir.<br />
Siyamemazin’in kullanıma girdikten sonra 5-HT 2A antagonist özelliklere sahip olduğu<br />
anlaşılmıştır (Şekil 10-100’de kırmızı yuvarlağa bakınız). Bu ajan bazı Avrupa<br />
ülkelerinde kullanımdadır ve özellikle Fransa’da düşük dozları psikozla ilişkili anksiyete<br />
bozukluğunun tedavisinde popüler hale gelmiştir. Kilo alımı ile ilişkisi ve kardiyometabolik<br />
risklerde artış yapıp yapmadığı henüz yeterince çalışılmamıştır.<br />
Aripiprazol. Aripiprazol D 2 reseptörü parsiyel agonisti (DPA) olarak geliştirilen,<br />
SDA’lar veya serotonin dopamin antagonistlerinden en önemli sessiz D 2 reseptör antagonisti<br />
olması ile ayrılan ilk antipsikotiktir (Şekil 10-45 ve 10-101’e bakınız). Aripiprazol<br />
SDA’larla ilişkilendirilen bazı 5-HT 2A antagonist özelliklere sahiptir. Ancak yine<br />
SDA’larla ilişkilendirilen D 2 reseptörlerdeki tam antagonist etkileri de göstermemektedir<br />
(Şekil 10-101). Aripiprazol ayrıca 5-HT 1A parsiyel agonist etkilere ilave olarak 5-HT 2A<br />
antagonist etki gösterir ve bu özellik onun tolere edilebilirliğine ve etkinliğine katkı sağlar<br />
(Şekil 10-101). Tüm antipsikotikler gibi aripiprazolün de D 3 reseptörleri üzerindeki etkisi<br />
net değildir. Aripiprazol şizofreninin pozitif semptomlarının ve manide manik<br />
semptomların tedavisinde çok etkilidir ve major depresif bozuklukta takviye edici ajan<br />
olarak umut vermektedir. Ancak bipolar depresyonda alınan ilk klinik sonuçlar başarılı değildir.<br />
İntramüsküler formulasyonu da kullanımda olan aripiprazolün sıvı ve oral kullanım<br />
için ağızda çözünen tablet şekli de mevcuttur.<br />
Aripiprazol, normalde sedasyon ile ilişkilendirilen, alfa-1 adrenerjik, M 1 -muskarinik<br />
kolinerjik ve H 1 -histaminik antagonist etkileri zayıf olduğundan genel olarak sedasyon yapmaz<br />
(Şekil 10-101). Aslında, aripiprazol bazı hastalarda zamanla veya doz azaltılması ile<br />
kaybolan ya da antikolinerjik ajan- benzodiazepin verilmesi ile azalan ılımlı ajitasyon veya<br />
akatiziye neden olabilir. Bazı kişilerde, parsiyel agonist özelliği tam antagoniste yakın ol-<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
421
Aripiprazol<br />
ŞEKİL 10-101 Aripiprazol. Aripirazolün<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma<br />
özellikleri hakkındaki güncel düşüncelerin<br />
niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği.<br />
Aripiprazolün bütün diğer antipsikotiklerden<br />
farkı D 2 reseptörler üzerine parsiyel agonistik<br />
etki göstermesidir. Bu bölümde tartışılan tüm<br />
atipik antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, bağlanma<br />
özellikleri laboratuardan laboratuara ve<br />
kullanılan tekniklere göre büyük farklılık<br />
gösterir. Bunlar sürekli olarak düzenlenmiş ve<br />
güncellenmiştir. Ek önemli farmakolojik<br />
özellikleri olan 5-HT 2A antgonist ve 5-HT 1A<br />
parsiyel agonistik etkiler klinik profiline katkıda<br />
bulunabilir. Aripiprazolün genellikle sedasyon<br />
ile ilişkili farmakolojik etkileri zayıftır, ayrıca kilo<br />
artışı ve açlık plazma trigliserit seviyeleri veya<br />
artmış insulin direnci ile artmış kardiometabolik<br />
risk ile ilişkili farmakolojik olaylarda etkili değil<br />
gibi durmaktadır.<br />
duğundan, akatizi gibi ılımlı EPS gözlenebilir (Şekil 10-54). Bundan dolayı daha önce D 2<br />
tam antagonisti kullanmayanlarda başlangıçta en düşük dozda kullanılır.<br />
Diğer bazı hastalarda ise parsiyel agonistler, dopamin agonistlerine yakın etki gösterebilir<br />
ve bu da bulantı ve bazen kusmaya neden olabilir (Şekil 10-54). Bu vakalarda, kullanılış<br />
zamanı, dozun ayarlanması ve kısa süreli benzodiazepinler ile beraber kullanılması<br />
DPA’ya geçişi ve tolere edilebilirliği kolaylaştırabilir.<br />
Aripirazolün en önemli ayırt edici özelliklerinden birisi, muhtemelen her hangi bir<br />
antihistaminik özelliği ve 5-HT 2C antagonist etkisi bulunmaması nedeniyle (Şekil 10-59<br />
ve 10-101), ziprasidonda olduğu gibi, aripiprazolün de herhangi bir kilo alımına sebebiyet<br />
vermemesidir (Tablo 10-2). Ayrıca, aripiprazolün dislipidemi, açlık trigliserit düzeylerinin<br />
yüksekliği ve insülin direnci ile ilişkisi çok az gibi gözükmektedir (Tablo 10-3 ve<br />
10-4). Esasında, ziprasidonda olduğu gibi, başka antipsikotiklerden dolayı kilo alımı ve<br />
dislipidemi gösteren hastalar, bu antipsikotik yerine aripiprazol kullanmaya başladıklarında,<br />
açlık trigliserit seviyesinde düşüş ve kilo kaybı göstermektedirler. Aripiprazolün<br />
düşük metabolik risk göstermesi ile ilişkili olan farmakolojik özellikler tam olarak bilinmese<br />
de, bu özellikler aripiprazolün insülin direnci ve hipertrigliseridemi üzerinde etkili<br />
olduğu kabul edilen reseptörlere olan ilgisinin azlığı ile açıklanabilir.<br />
Amisülprid. Amisülprid, dopamin parsiyel agonistlerinin (DPA) tam olarak tanımlanmasından<br />
önce Avrupa ve bazı başka ülkelerde geliştirilen bir ajandır (Şekil 10-102).<br />
Bundan dolayı test edilme şekli yeni ajanlardan farklıdır. Ancak amisülpridin D 2 reseptörler<br />
üzerine bir DPA olmasından dolayı sadece bir atipik antipsikotik olarak değil, aynı<br />
zamanda bazı klinik özelliklere sahip bir ajan olduğu değerlendirilmektedir. Amisülprid,<br />
özellikle düşük dozlarda, düşük EPS ve şizofrenideki negatif semptomlar üzerine düzeltici<br />
etkilerini açıklayabilecek herhangi bir 5-HT 2A veya 5-HT 1A afinitesine sahip değildir.<br />
Klinik profiline katkıda bulunma ihtimali olan D 3 reseptörlerine olan etkisi, diğer tüm atipik<br />
antipsikotiklerde olduğu gibi, amisülprid’de de bilinmemektedir.<br />
Amisülprid’in kilo alımına, dislipidemiye ve diyabete sebebiyet verme ilişkisi geniş olarak<br />
araştırılmamıştır. Doza bağımlı olarak QTc uzamasına sebebiyet verebilir. Amisülprid,<br />
422 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Amisülprid<br />
ŞEKİL 10-102 Amisülprid. Amisülpridin farmakolojik<br />
ikonu, bu ilacın bağlanma özellikleri hakkındaki güncel<br />
düşüncelerin niteliksel tasviri konusundaki fikir birliği.<br />
Amisülpridin serotonin 2A veya 1A reseptörelere afinitesi<br />
yoktur, ancak D 2 reseptörler üzerine antagonistik etkiden<br />
çok parsiyel agonistik etki gösterebilir. Bu bölümde<br />
tartışılan tüm atipik antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi,<br />
bağlanma özellikleri laboratuardan laboratuara ve<br />
kullanılan tekniklere göre büyük farklılık gösterir. Bunlar<br />
sürekli olarak düzenlenmiş ve güncellenmiştir.<br />
Sülprid: Geleneksel veya Düşük-Doz Atipik?<br />
ŞEKİL 10-103. Sülprid. Sülpridin<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma<br />
özellikleri hakkındaki güncel<br />
düşüncelerin niteliksel tasviri<br />
konusundaki fikir birliği. Normal<br />
dozlarda, sülprid geleneksel bir<br />
antipsikotik profile sahiptir, ancak düşük<br />
dozlarda D 2 reseptörlere parsiyel<br />
agonistik etki gösterir gibi olsa da<br />
spektrumun sonunda antagonist olmaya<br />
daha yakındır. Bu bölümde tartışılan<br />
tüm atipik antipsikotik ilaçlarda olduğu<br />
gibi, bağlanma özellikleri laboratuardan<br />
laboratuara ve kullanılan tekniklere göre<br />
büyük farklılık gösterir. Bunlar sürekli<br />
olarak düzenlenmiş ve güncellenmiştir.<br />
aripiprazol ile kıyaslandığında prolaktin seviyesinde yükselmelere yol açtığından, bir DPA<br />
olarak sınıflandırılması gerekirse, spektrumda sessiz antagonist olarak görülmeye daha yakındır.<br />
Bu ilaç düşük dozlarında bir DPA, yüksek dozlarında ise daha çok geleneksel D 2 antagonisti<br />
olmaya daha yakın etkilere sahiptir (Şekil 10-54’e bakınız).<br />
Sülprid. Sülprid yapısal olarak bir geleneksel antipsikotik olan amisülprid ile bağlantılı<br />
eski bir bileşiktir (Şekil 10-103). Sülprid, klasik antipsikotik dozlarında EPS’ye<br />
sebebiyet vermesi ve prolaktin seviyelerinde yükselmelere sebep olmasına rağmen, düşük<br />
dozlarda etkili olup şizofreninin negatif semptomları ve depresyon için de etkinlik gösterebilmektedir.<br />
Bu ajan, eğer bir DPA ise, bir sessiz antagonistin farmakolojik özelliklerine<br />
yakın özelliklere sahiptir ve sadece düşük dozlarda DPA olarak etki gösterir. Yüksek<br />
dozlarda ise bir geleneksel D 2 antagonisti gibi hareket etmektedir (Şekil 10-54).<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
423
Bifeprunoks<br />
ŞEKİL 10-104. Bifeprunoks. Bifeprunoksun<br />
farmakolojik ikonu, bu ilacın bağlanma özellikleri<br />
hakkındaki güncel düşüncelerin niteliksel tasviri<br />
konusundaki fikir birliği. Bifeprunoksun serotonin 2A<br />
reseptörleri üzerine kayda değer bir afinitesi yoktur,<br />
ancak bunun yerine hem D 2 reseptörlere hem de<br />
serotonin 1A reseptörlerine etkili gibi görünmektedir. Bu<br />
bölümde tartışılan tüm atipik antipsikotik ilaçlarda olduğu<br />
gibi, bağlanma özellikleri laboratuardan laboratuara ve<br />
kullanılan tekniklere göre büyük farklılık gösterir. Bunlar<br />
sürekli olarak düzenlenmiş ve güncellenmiştir.<br />
Bifeprunoksun sedasyon ile ilişkili farmakolojik etkileri<br />
zayıftır, ayrıca kilo artışı ve açlık plazma trigliserit<br />
seviyeleri veya artmış insulin direnci ile artmış<br />
kardiometabolik risk ile ilişkili farmakolojik olaylarda etkili<br />
değil gibi durmaktadır.<br />
Bifeprunoks. Bifeprunoks şizofreninin pozitif semptomları ve bipolar bozukluğun<br />
manik semptomu için etkili olan yeni bir DPA’dır (Şekil 10-104). Bu ajan, 5-HT 2A üzerine<br />
anlamlı bir antagonist etki göstermemesi nedeniyle ilginçtir. Ancak kuvvetli 5-HT 1A serotonin<br />
parsiyel agonisti (SPA) olması nedeniyle DPA özelliklerini iki katına çıkartır. Bu<br />
da atipik klinik profilinde düşük EPS ve düşük hiperprolaktinemi sıklığı elde etmesini<br />
sağlar (Şekil 10-104). Bifeprunoks, zayıf alfa-1 adrenerjik, M 1 -muskarinik kolinerjik ve<br />
H 1 -histamin antagonizmasına sahip olduğundan sedasyona neden olmaz (Şekil 10-104).<br />
Aslında, bifeprunoks bir DPA olan aripiprazolden daha aktif olabilir ve bu nedenle spektrumda<br />
aripiprazole göre tam agonist olmaya daha yakındır (Şekil 10-54). Aripiprazolden<br />
daha fazla agonist özelliğe sahip bir ajan olarak daha çok bulantı ve kusmaya sebebiyet<br />
verebilir. Bu durum ideal doz titrasyonunu güçleştirebilir ve bundan dolayı akut psikoz<br />
ve akut mani durumlarındaki etki başlangıcını geciktirebilir. Diğer yandan, bifeprunoksun<br />
parsiyel agonist etkisi uzun dönemli idame durumlarında, sedasyon etkisinin az olmasına<br />
ek olarak hastalarda canlanma sağlayıp bilişsel ve afektif semptomların<br />
düzelmesine neden olur. Bu da uzun dönemli rahat bir kullanım olanağı sağlar. Bu özelliklerle<br />
ilgili klinik ihtimaller halen araştırılmaktadır. Bifeprunoks, kilo alımı ve dislipidemi,<br />
yüksek insülin direnci ve kardiyometabolik risk açısından büyük bir risk<br />
oluşturmamaktadır; ancak bu özellikler ile ilgili araştırmalar devam etmektedir (Tablo<br />
10-4). Bifeprunoks’un bipolar bozukluğun depresif fazı için bir antidepresan olarak kullanımı<br />
da halen araştırılmaktadır. Bifeprunoksun acil klinikteki avantajlarından biri şizofreni<br />
ve bipolar bozuklukta uzun dönemli kullanılabiliyor olmasıdır.<br />
Klinik pratikte antipsikotikler<br />
Antipsikotiklerin hastalara yazılma biçimi klinik denemelerdeki çalışmalardan çok daha<br />
farklı olabilir. Gerçek hastalar klinik denemelerdeki hastalara göre genellikle daha karmaşık<br />
ve resmi olarak belirlenmiş tanı ölçütleri ile karşılanamayan tanılara ve daha fazla<br />
424 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
komorbiditeye sahip hastalardır. Bu nedenle, klinik pratikte farklı atipik antipsikotiklerin<br />
farklı hastalarda klinik olarak farklı ayırt edici etkilere sahip olduğunun kavranması bir<br />
psikofarmakoloğun uygulamaları açısından çok önemlidir. Bu aynı zamanda median klinik<br />
etkilerin her bir hasta birey için oluşabilecek klinik cevaplar içerisindeki en iyisi olmadığı<br />
anlamına da gelmektedir. Dahası klinik denemelerden yola çıkılarak tavsiye edilen<br />
ideal dozlar çoğunlukla klinik pratikte elde edilen ideal doz değerleriyle eşleşmemektedir<br />
(bazı ilaçlar için çok yüksek, bazıları için çok düşük olabilir). Son olarak, genellikle<br />
tüm çalışmalar mono terapiler ve/veya plasebo ile birebir karşılaştırmalar içermesine rağmen,<br />
birçok hasta klinik pratikte iki antipsikotik veya antipsikotiklere ilaveten başka psikotrop<br />
ilaçlar da almaktadır. Bu bazen gerçekçi ve doğrudur; ancak bazen de değildir.<br />
İşte bu bölümde, daha önce bahsedilen atipik antipsikotiklerin farmakolojik mekanizmalarının<br />
klinik pratikte kullanımını tartışacağız.<br />
Şizofrenideki semptom ilişkisinin farmakolojisi<br />
Doğru psikiyatrik tanı çok önemli olmasına rağmen, bu kitabın çoğunda şu ana kadar<br />
vurgulandığı gibi, gerçekte klininisyenler hastalıkları değil semptomları tedavi etmektedir.<br />
Psikiyatrik bozukluklar, hastalığın altında yatan nedenlerin bilinmediği semptomlar<br />
kümesidir. Ancak psikofarmakolojik ajanlar çekilen acıların bu belirtilerini azaltan güçlü<br />
yardımcılar olabilir. Burada, tedavilerin özgül semptomlara özel olarak uygulanabilmesi<br />
için şizofreni ve psikiyatrik bozukluklar semptomlarına göre gruplara ayrılmıştır.<br />
Pozitif semptomların farmakolojisi (Şekil 10-105). Bir antipsikotiğin genellikle en<br />
güçlü özelliği psikozun delüzyon ve halüsinasyon gibi pozitif semptomlarını azaltma yeteneğidir<br />
ve bunlar genellike şizofreni tedavisinde de ilk tedavi edilmesi hedeflenen semptomlardır.<br />
Pozitif semptomlar kontrol altına alınana kadar, diğer semptomlar için tedavi<br />
düşünülmesi gerçekten zordur. Eğer durum acilse çabuk etki gösteren bir intramuskuler<br />
enjeksiyon gerekli olabilir ve bu formülasyon bir çok atipik ve tipik antipsikotik için mevcuttur<br />
(Şekil 10-105, acil durumlarda). Ayrıca pozitif semptomlar acil durumlarda kısa<br />
süreli olarak benzodiazepin enjeksiyonu ile de tedavi edilebilir.<br />
Herhangi bir atipik antipsikotiği de kapsayan pozitif semptomlarının birinci basamak<br />
tedavi yöntemi, ya bir serotonin dopamin antagonisti (SDA) veya bir dopamin parsiyel<br />
agonistidir (DPA). Uyumlu olmayan hastalarda, pozitif semptomlar için depo formulasyonlar<br />
kullanılabilir. Bunun için uygun olan bir atipik antipsikotik (bir SDA olan risperidon)<br />
ve pek çok geleneksel antipsikotik bulunmaktadır. Pozitif belirilerin ikinci basamak<br />
tedavileri, ilk basamak SDA veya DPA’nın da dahil olduğu klozapin veya geleneksel antipsikotikler<br />
ile kıyaslanarak yeterli denemelerle kontrol edilmemiştir. Eğer tümü başarısız<br />
olursa, birinci veya ikinci basamak tedavi ilaçlarının çok yüksek dozlarda kullanımı,<br />
ilk basamak tedavisi ile duygu-durumu düzenleyicilerinden birinin kombinasyonu veya<br />
iki antipsikotiğin özellikle de bir atipik antipsikotik ile bir geleneksel antipsikotiğin birlikte<br />
kullanılması düşünülebilir.<br />
Agresif semptomların farmakolojisi (Şekil 10-106). Şizofreni hastaları kendilerine,<br />
çalışanlarına, aile ve çevrelerine karşı çoğunlukla düşmanca ve saldırgan tavırlar içerisinde<br />
olabilirler. Bu, intihar teşebbüsü, kendini yaralama, zayıf dürtü kontrolü, madde<br />
bağımlılığı, sözlü taciz, fiziksel istimar veya tehdit edici davranış olarak kendini gösterebilir<br />
ve bu belirtiler pozitif hastalık semptomları ile doğrudan bağlantılı olmayabilir.<br />
Bu durum hastalar arasında adli düzenleme açısından büyük bir problem haline gelebilir.<br />
Birçok psikiyatrik bozuklukta da şizofrenidekine benzer semptomlar olabilir. Ayrıca bu<br />
gibi semptomlar, şizofreni dışında pek çok çocukluk ve adolesan bozukluklarını da içeren<br />
tavır bozukluğu, karşıt olma bozukluğu, otizm, mental reterdasyon, dikkat eksikliği<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
425
polifarmasi<br />
kombo<br />
klozapin<br />
3. basamak<br />
tedavi<br />
2. basamak<br />
tedavi<br />
uyumlu olmayan<br />
(depo)<br />
İlk basamak<br />
tedavi<br />
acil<br />
durumda<br />
pozitif<br />
semptom<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 10-105 Pozitif semptom farmakolojisi. Pozitif semptomların ilk basamak tedavisi artık sadece<br />
şizofreni için değil ayrıca pozitif semptomlar ile ilişkili bipolar bozukluklar, Alzheimer hastalığı, çocukluk çağı<br />
psikozları ve diğer psikotik bozukluklarda da atipik antipsikotiklerdir [serotonin-dopamin antagonistleri<br />
(SDAlar) veya dopamin parsiyel agonistleri (DPAlar)]. Akut olarak (acil durumlarda) kullanılabilen<br />
intramuskuler formülasyonlu pek çok atipik antipsikotik mevcuttur. Ayrıca geleneksel antipsikotikler (D 2 )ve<br />
benzodizaepinler (BZ) (acil durumlarda) akut ve intramüsküler olarak uygulanabilmektedir. Depo enjeksiyonlar<br />
tek atipik antipsikotik risperidon için (her iki haftada bir) veya pek çok geleneksel antipsikotikler için (aylık)<br />
mevcuttur. Bu özellikle uyumlu olmayan hastalarda ve ikinci basamakta kullanılan pek çok atipik ajanın<br />
başarısız olduğu durumlarda da yararlı olabilir. Psikozun pozitif semptomları için klozapin, geleneksel<br />
antipsikotikler, polifarmasi, ve kombinasyonları ikinci ve üçüncü basamak tedavi olarak daha geri plana<br />
atılmıştır.<br />
hiperaktivite bozukluğu gibi yaygın semptomlar ile sınırda kişilik bozukluğu, bipolar bozukluklar<br />
ve çeşitli organik hastalıkların ve beyin hasarının dahil olduğu kafa travması,<br />
travmatik beyin hasarı, inme ve Alzheimer hastalığında da yaygın olarak görülebilir. Psikopatolojinin<br />
bu boyutu psikyatrik hastalıkların büyük bir bölümünü ilgilendirir ve bunların<br />
psikoz ile bağlantılı olmaları şart değildir.<br />
Geleneksel ve atipik antipsikotiklerin her ikisi de bu çeşit semptomları azaltabilir,<br />
ancak psikotik hastalıklarla ilgili olarak düşmanlık ve saldırganlık üzerine yapılan çalışmalar<br />
psikotik olmayan hastalıklardaki çalışmalardan daha fazladır. Acil durumlar için şizofreninin<br />
agresif semptomlarının tedavisi enjekte edilebilir antipsikotik ve<br />
benzodiazepinler ile pozitif semptomların tedavisi gibidir ve SDA veya DPA gibi atipik<br />
antipsikotikler ilk basamak tedavisi için tercih edilir (Şekil 10-106). İlk basamak tedavisinin<br />
yeterli olmadığı bazı hastalarda hem klozapin veya geleneksel antipsikotikler, hem<br />
426 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
klozapin<br />
duygu durumu<br />
dengeleyici<br />
2.basamak<br />
tedavi<br />
1.basamak<br />
tedavi<br />
acil<br />
durumda<br />
agresif<br />
semptom<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 10-106 Agresif semptom farmakolojisi. Atipik antipsikotikler [serotonin-dopamin antagonistleri<br />
(SDA’lar) veya dopamin parsiyel agonistleri (DPA’lar)] olumlu yan etki profilleri nedeniyle saldırganlık,<br />
düşmanlık ve dürtü kontrol yöntemi için klasik antipsikotiklere tercih edilebilir (ilk basamak). Akut durumlarda<br />
hem intramüsküler atipik (SDA) veya geleneksel (D 2 ) antipsikotikler hem de benzodiazepinler faydalı olabilir.<br />
Atipik antipsikotiklerin (ikinci basamak) etkili olmadığı durumlarda geleneksel antipsikotikler, klozapin,<br />
benzodiazepinler veya duygu-durumu dengeleyicilerine ihtiyaç duyulabilir.<br />
de oral benzodiazepinler veya duygu-durumu düzenleyicileri agresif semptomlar için yararlı<br />
olabilir (Şekil 10-106). Düşmanlık, saldırganlık ve zayıf dürtü kontrolünün tedavisi<br />
her zaman tartışmalıdır. İnziva, itidal, çevre ve ortam teknikleri ile ceza olarak ilaç kullanımının<br />
önlenmesi veya aşırı davranışsal kontrol araçlarının kullanılması gibi iyi klinik<br />
muhakeme ve diğer telkin yolu ile müdahaleler de göz önüne alınmalıdır. Şizofreni olmayan<br />
hastalarda agresif semptomların tedavisi özellikle tartışmalı bir konudur ve antipsikotikler<br />
bu tür kullanım için onaylanmamış olsa bile bazı durumlarda bu semptomlar<br />
için endikasyon dışı antipsikotik kullanımı gerekebilir. Bu bölümde daha önce de belirtildiği<br />
gibi, başkalarına karşı saldırganlık da dahil olmak üzere, kasıtlı kendine zarar<br />
verme, öfke nöbetleri ve hızlı değişen duygu durumu gibi çocuk ve ergenlerde (5-16 yaş<br />
arası) otistik bozukluk ile ilişkili irritabilite durumlarında bir antipsikotik olan risperidonun<br />
etkinliği kanıtlanmıştır. Aynı zamanda demansta da saldırganlık ve ilişkili davranış<br />
bozukluklarını azaltmaya yardımcı olması için sıklıkla kullanılsa da, bu kullanım, diğer<br />
uygun seçeneklere ile birlikte ve tedavi edilmeme risklerine karşı tedavi edilme riskleri<br />
belirlenerek dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.<br />
Negatif semptomların farmakolojisi (Şekil 10-107). Bu semptomların şizofreniye<br />
özgü olduğu düşünülmesine rağmen, bunların bazı yönleri şizofreninin kendine özgü olmayan<br />
bilişsel ve afektif semptomları ile çakışabilir. Negatif hastalık semptomlarında atipik<br />
antipsikotiklerden elde edilebilecek her türlü iyileşme çok önemlidir çünkü<br />
şizofreninin uzun süreli etkileri pozitif semptomlardan çok negatif semptomların şiddeti<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
427
antideprasan<br />
modafinil<br />
amisülpid<br />
klozapin<br />
2.basamak<br />
tedavi<br />
1.basamak<br />
tedavi<br />
negatif<br />
semptom<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 10-107 Negatif semptom farmakolojisi. Şizofrenide gözlenen negatif semptomlar, geleneksel<br />
antipsikotiklerden (bu semptomları daha kötü yapabilirler) negatif semptomları kötüleştirmeyen hatta<br />
düzeltebilen atipik antipsikotiklere [serotonin-dopamin antagonistleri (SDA’lar) veya dopamin parsiyel<br />
agonistlerine (DPA’lar)] geçişle iyileştirilebilirler. İkinci basamak seçenekleri olarak amilsülprid veya klozapin<br />
faydalı olabilir ayrıca antidepresanlar, norepinefrin geri alım inhibitörleri (NRI’ler) veya modanafil etkiyi<br />
artırabilir.<br />
ile daha yakın ilişkilidir. Ancak şu bilinen bir gerçektir ki, burada şu an kullanılan antipsikotiklerin<br />
sunduklarından çok daha güçlü tedavi etkilerine ihtiyaç duyulmaktadır.<br />
Bu arada, kısa vadede negatif semptomların iyileştirilmesi için şu an kullanımda olan<br />
bazı yaklaşımlar mevcuttur. İlk olarak mümkün olduğunca atipik antipsikotiklerde yüksek<br />
doz kullanımından ve antipsikotiklere sekonder gelişen negatif semptomları azaltmak<br />
için geleneksel antipsikotik kullanımınından kaçınmak gerekir. İkincisi, aslında atipik<br />
antipsikotikler bazı hastalarda negatif semptomları düzeltir, bu yüzden ilk basamak tedavisi<br />
olarak SDA veya DPA kullanmaktır. Son olarak da atipik antipsikotiklerin etkisini<br />
artırmak için bazı endikasyon dışı antidepresanlar veya bilişsel güçlendiriciler kullanılabilir.<br />
Bu yaklaşım bazı özel olgularda tedaviye yardımcı olabilir.<br />
Bilişsel semptomların farmakolojisi (Şekil 10-108). Bilişsel semptomların şiddeti şizofreninin<br />
uzun süreli prognozu ile ilişkilidir. Bundan dolayı, bu semptomların azaltılması<br />
hayati önem taşıyan bir amaçtır. Şizofrenideki bilişsel semptomların ilaç ile tedavisi geleneksel<br />
antipsikotikleri değil atipik antipsikotikleri içerir. Seçilmiş olgularda antidepresanlar<br />
veya bilişsel güçlendiriciler (cognitive enhancer) negatif semptomlarda bazen<br />
yararlı oldukları gibi bilişsel semptomlarda da etkili olabilirler. Aynı zamanda bazı olgularda<br />
sedatif ve antikolinerjik özellikleri olan ilaçların kesilmesi yararlı olabilir. Ancak,<br />
şu an devam eden çok yönlü deneysel araştırmalar ile umut edilmektedir ki, atipik antipsikotiklere<br />
yeni tedavi mekanizmaları ekleyerek şizofreninin bilişsel semptomları için şu<br />
an kullanımda olan birçok ilaçtan daha fazla etki elde edilecektir. Gelecekte şizofreninin<br />
bilişsel tedavileri olarak ön görülen ve halen test edilen terapötik ajanlar bölümün son<br />
kısmında tartışılmıştır.<br />
428 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
alfa 2<br />
agonist<br />
modafinil<br />
2.basamak<br />
tedavi<br />
1.basamak<br />
tedavi<br />
bilişsel<br />
semptom<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 10-108 Bilişsel semptom farmakolojisi. Atipik antipsikotikler [serotonin-dopamin antagonistleri<br />
(SDA’lar) veya dopamin parsiyel agonistleri (DPA’lar)] şizofreni hastalarındaki bilişsel işlevleri düzeltebilir.<br />
Ayrıca, antikolinerjik tedavinin kesilmesi faydalı olabilir ve geleneksel antipsikotikten atipik antipsikotiğe geçiş<br />
(azalmış ACh) bir “hoş geldin bonusu” olabilir. Alfa-2 agonistler, 5-HT 1A agonistleri, norepinefrin geri alım<br />
inhibtörleri (NRI’lar) veya asetilkolinesteraz inhibitörleri (AChEI’ler) hepsi psikozun bilişsel semptomlarının<br />
tedavisinde ikinci basamak seçenekleridir.<br />
Afektif semptomların farmakolojisi (Şekil 10-109). Şizofreninin bir başka boyutu<br />
olan afektif semptomlar aynı zamanda bipolar bozukluk, şizoafektif bozukluk ve tabiî ki<br />
major depresyonun da önemli bir özelliğidir. Dahası, şizofrenik bireyler hastalıklarına<br />
ilave olarak major depresif atak da geçirebilirler. Bu yüzden, şizofreni ve bipolar bozukluktaki<br />
affektif semptomları sadece atipik antipsikotikler ile ilk basamakta tedavi etmeye<br />
çalışmak, eğer bu yaklaşımla semptomlarda hafifleme sağlanamıyorsa, ayrıca duygu<br />
durumu dengeleyicisi olan lityum veya antidepresan ile ek tedavi yaparak afektif semptomları<br />
hafifletmek ve duygu-durumunu dengelemeyi dikkate almak önemlidir. Antidepresanlar<br />
ve duygu-durumu düzenleyiciler Bölüm 12 ve 13’de detaylı olarak<br />
incelenmiştir. Diğer antipsikotikler de faydalı olabilmesine rağmen, klozapin şizofrenide<br />
intihar riskini azalttığı kanıtlanan tek atipik antipsikotiktir. Lityum ise bipolar bozuklukta<br />
intiharları azalttığı kesin olarak bilinen tek ajandır. Lityumun şizofrenide de aynı etkiyi<br />
yapması mümkündür ancak bu henüz kanıtlanamamıştır.<br />
Metabolik farmakoloji. Amerika Birleşik Devletlerinde kullanım için onaylanmış<br />
bütün atipik antipsikotikler metabolik uyarılar ile ilişkilendirilmiş olmasına rağmen, uzmanlar<br />
bu ajanlar arasında kilo alımı (Tablo 10-2) ile kardiyometabolik (Tablo 10-3 ve<br />
10-4) risk balımından bir sıralama bulunduğuna inanmaktadır. Kilo alımı ve kardiometabolik<br />
riskten kaçınmak için ilk basamak tedavisi ziprasidon veya aripiprazoldür. Yine de<br />
bazı hastalarda kilo alımı ve açlık trigliseritlerinde yükselme görülebileceğinden bu ajanların<br />
kullanımında da dikkatli bir izleme gereklidir. Risperidon, paliperidon ve ketiyapin<br />
için ikinci kademe risk geçerli olabilir. Fakat hastayı bu riskler bakımından izleme tüm<br />
bu ikinci kademe ajanlar arasında çok daha önemlidir (Tablo 10-3). Bifeprunoks (test aşamasında)<br />
ve amilsülpridin (daha fazla teste ihtiyacı var ve Amerika Birleşik Devletlerinde<br />
mevcut değil) de dahil olduğu diğer ajanların eninde sonunda birinci ya da ikinci<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
429
klozapin<br />
duygu-durum<br />
dengeleyici<br />
2.basamak<br />
tedavi<br />
şizofreni<br />
1.basamak<br />
tedavi<br />
şizofreni<br />
intihar<br />
1.basamak<br />
tedavi<br />
bipolar bozukluk<br />
afektif<br />
semptom<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 10-109 Afektif semptom farmakolojisi. Atipik antipsikotikler [seratonin-dopamin antagonistleri<br />
(SDA’lar) veya dopamin parsiyel agonistleri] duygu-durumu ile ilgili pek çok bozuklukta sürpriz bir etkiye<br />
sahiptirler ve şimdi şizofrenideki afektif semptomlar için (birinci basamak) tedavi haline gelmiştir ve aynı<br />
zamanda duygu-durumu düzenlenmesi, karışık, hızlı döngülü ve tedaviye dirençli duygu-durumu<br />
seviyesindeki bipolar hastalıklarda lityum ve antikonvulzan duygu-durumu düzenleyicileri (birinci basamak<br />
tedavi) ile birlikte kullanılabilir.<br />
derece kademeye ait oldukları kanıtlanabilir. Sadece, Amerika Birleşik Devletleri dışında<br />
kullanılan bazı geleneksel ve atipik antipsikotiklerin gerçek riskleri iyi karakterize edilmemiştir.<br />
Sedasyon farmakolojisi (Şekil 10-101). Tüm antipsikotikler sedatif değildir. Ancak,<br />
bu yan etki hastadan hastaya bireysellik gösteren, tahmin edilmesi oldukça güç ve değişken<br />
bir yan etkidir. Aripiprezol ve risperidon sedasyon riski en düşük ajanlardır; buna<br />
rağmen her ikisi de özellikle yüksek dozlarda bazı bireylerde sedasyona neden olabilirler.<br />
Bifeprunoks genellikle sedasyona yol açmaz. Birçok hasta risperidon ve paliperidon<br />
ile sedasyon yaşamayabilir; fakat bunların tam etkilerinin ne olduğunu belirlemek için<br />
bireysel deneyime ihtiyaç vardır. Sedasyon, risperidon veya paliperidon kullanımında genellikle<br />
doz başlangıcında gözlenmektedir. Bu doz artışı ile tekrar ortaya çıkabilir ve zamanla<br />
veya yöntemsel olarak akşam uygulanacak tekli bir doz ile ortadan kalkabilir.<br />
Bazı durumlarda ise sedasyon arzu edilmektedir. Sedasyon için benzodiazepinler de<br />
iyi bir seçim olabilir. Sedasyon eğer sürekli agitasyondan dolayı gerekli ise, inatçı uyku-<br />
430 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
klozapin<br />
olanzapin<br />
3.basamak<br />
tedavi<br />
risperidon<br />
olanzapin<br />
ketiyapin<br />
2.basamak<br />
tedavi<br />
ziprasidon<br />
aripiprazol<br />
1.basamak<br />
tedavi<br />
metabolik<br />
eczane<br />
ŞEKİL 10-110 Metabolik farmakoloji. Ziprasidon ve aripiprazol (ilk basamak) gibi ajanlar kilo alımı ve<br />
kardiyometabolik problemlerde en az riske sahip gibi görünmektedir. İkinci basamak tedavi seçenekleri<br />
risperidon, paliperidon ve ketiyapin iken, olanzapin ve klozapin kilo alımı ve kardiyometabolik etkilerde büyük<br />
risk taşır. Burada pek çok geleneksel antipsikotik ile ilgili risk bağlantısı karakterize edilmemiştir; ancak gene<br />
de en yüksek riskli atipik antipsikotiklerden daha düşük olduğu düşünülmektedir.<br />
suzluk veya kontrol kaybı gibi durumlarda, hastalar ketiyapin, klozapin veya olanzapinin<br />
doğru dozlarının ortaya çıkaracağı sedasyondan faydalanabilir. Bu, bazı olgularda gündüz<br />
uygulama, bazı olgularda ise çeşitli ilaçlarla beraber gündüz ve gece verilen ayrı dozlar<br />
şeklinde olabilir.<br />
Antipsikotikleri değiştirme sanatı<br />
Bir antipsikotikten diğerine geçiş kolay gibi gözüken bir olaydır; ancak bunun hastalar<br />
için bir problem olduğu bilinmektedir. Esasında hastalarda bir ajandan diğerine geçiş ustalık<br />
gerektiren bir olaydır. Eğer geçiş hızlı ve ustalıkla yapılmaz ise hastalarda ajitasyon,<br />
aktivasyon, uykusuzluk, yenileyen psikoz ve yoksunluk etkileri, özellikle<br />
antikolinerjik rebound ortaya çıkabilir (Şekil 10-112).<br />
Bilgili klinisyenler, hastanın antipsikotiklerini değiştirmenin özgül antipsikotiklerin<br />
kendisiyle ve klinik durumun aciliyeti ile bağlantılı olduğunu bilir. Örneğin, klozapin<br />
hızlı bir şekilde kesildiğinde çoğunlukla rebaund psikoza neden olmaktadır. Bir diğer tespit<br />
ise, sedasyon yapan bir antipsikotikten sedasyon etkisi olmayan bir antipsikotiğe geçişin,<br />
iki sedasyon yapan antipsikotik arasındaki geçişten daha farklı olduğudur. Hatta iki<br />
D 2 reseptör antagonisti arsındaki geçiş ile D 2 reseptör antagonisti ve SDA arasındaki geçiş<br />
bile birbirinden çok farklı olabilmektedir. Bunlara ilişkin detaylar, ilerleyen kısımlardaki<br />
şekillerde gösterilmiştir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
431
ketiyapin klozapin olanzapin<br />
sedasyon<br />
oluşturur<br />
sedasyona ihtiyaç<br />
duyulduğunda kullanılır<br />
sedasyodan kaçınmak<br />
için: 2.basamak<br />
sedasyodan kaçınmak<br />
için: 1.basamak<br />
sedasyon<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 10-111 Sedasyon farmakolojisi. Sedasyona daha az neden olan ajanlar ziprasidon, aripiprazol ve<br />
bifeprunoks gibi görünmektedir. Ayrıca risperidon ve paliperidon pek çok hastada sedasyona neden olmaz;<br />
fakat bazı hastalarda sedasyon oluşturabilir. Sedasyonun faydalı olacağı durumlardaki seçenekler ketiyapin,<br />
klozapin veya olanzapin ile birlikte benzadiazepin takviyesidir.<br />
Genel olarak bir antipsikotiği ani olarak bırakarak bir başkasına tam dozda başlamak çok<br />
nadiren iyi bir çözüm üretir. Tam dozlar, başlangıç esnasında herhangi bir antipsikotik almayan<br />
hastalara verilebilir. Ancak bir değişiklik senaryosunda, eğer durumun dengeli olması<br />
veya geliştirilmesi isteniyorsa bir tür geçiş süreci genellikle gerekli olmaktadır. Örneğin,<br />
ikisi de sedasyon yapan ve D 2 antagonist özelliklere sahip iki antipsikotikte olduğu gibi, iki<br />
benzer ajan arasında geçiş yapmak çok kolaydır (Şekil 10-113). Bu durumda en iyi sonuçlar<br />
genellikle birkaç gün içerisindeki çapraz titrasyon ile elde edilmektedir (Şekil 10-113).<br />
Bu iki antipsikotiğin belli bir süreliğine beraber kullanımı durumunu ortaya çıkarmaktadır.<br />
Bu süreçte bir antipsikotiğin dozu artırılırken diğer antipsikotiğin dozu azaltılır ve bu durum<br />
genellikle geçiş süreci tamamlanana kadar kabul ve arzu edilir.<br />
Bazen iki benzer antipsikotik arasındaki geçiş birkaç gün yerine birkaç hafta alabilmektedir.<br />
Bununla beraber önemli olan, geçiş sürecinin tamamlanması ve Şekil 10-114’de<br />
gösterildiği gibi çapraz titrasyona yakalanmamaktır. Bazen, birinci ilacın dozunu azaltıp<br />
ikincisini artırırken hastada çeşitli düzelmeler görebilir ve klinisyenler ikinci ilacın tam<br />
dozuna geçişi tamamlamadan birinci ilacı kesebilir. Bu genellikle tavsiye edilmemektedir.<br />
Çünkü burada amaç ikinci ajanın tam olarak denenmesidir. Ayrıca iki ajanın polifar-<br />
432 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antipsikotikler Arasında Geçiş Nasıl Olmalı?<br />
doz<br />
ajitasyon<br />
aktivasyon<br />
insomnia<br />
rebound psikoz<br />
antikolinerjik rebound<br />
antipsikotik # 1<br />
antipsikotik # 2<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-112 Antipsikotikler arasında geçiş nasıl olmalı? Hastalarda bir antipsikotikten diğerine geçiş<br />
yoksunluk belirtileri, rebound psikoz veya yan etki şiddetlenmesi gelişiminin engellenmesi bakımından büyük<br />
dikkat gerektirir. Yöntem genellikle, burada gösterildiği gibi, ilk antipsikotiğin aniden kesilmemesi, iki<br />
antipsikotiğin verilmesi sırasındaki aralığa riayet edilmesi ve ikinci antipsikotiğin tam doz ile başlanmasıdır.<br />
Bir Sedatif Antipsikotikten Diğerine Geçiş<br />
kabul edilebilir polifarmasi<br />
doz<br />
atipik # 1 atipik # 2<br />
atipik # 3<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-113 Bir sedatif antipsikotikten diğerine geçiş. Bir sedatif antipsikotikten diğerine geçerken,<br />
sıklıkla ihtiyatlı bir şekilde “çapraz-titrasyon” yapmak gerekir ki bu birkaç günden birkaç haftaya kadar süren<br />
ilk ilacın dozunu aşağı doğru azaltırken diğerinin dozunu yukarı doğru yükseltmek anlamına gelir. Bu iki ilacın<br />
geçici verilişine yol açar, ancak bu yan etkileri ve rebound semptomları azaltır ve ikinci ilaca geçişteki başarıyı<br />
artırır.<br />
masisi tam olarak çalışılmamıştır ve çok pahalı olabilmektedir. Eğer ikinci ajan tatmin<br />
edici etkiler gösteremiyorsa, genellikle iki ajanın beraber kullanılmasına geri dönmektense<br />
üçüncü bir ajanın denenmesi tercih edilmelidir (Şekil 10-114).<br />
İlk atipik antipsikotiklerin tamamının, özellikle yüksek dozlarda belli derece sedasyona<br />
sahip olmalarından dolayı (örneğin risperidon, olanzapin ve ketiyapin), sedasyon<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
433
Çapraz Titrasyona Yakalanma<br />
kabul edilemez polifarmasi<br />
doz<br />
atipik # 1<br />
atipik # 2<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-114 Çapraz titrasyona yakalanma. Bir antipsikotikten diğerine geçiş yaparken çapraz titrasyonun<br />
ortasında hasta iyileşebilir. Eğer çapraz titrasyon bu noktada durdurulursa hasta her iki ilaca süresiz olarak<br />
devam eder ve bu polifarmasi ile sonuçlanır. Genellikle Şekil 10-113’te gösterildiği gibi çapraz titrasyonu<br />
tamamlamak ve uzun süreli polifarmasiden önce ikinci ilacın yeterli ve tek olarak denemesi ve ilk ajanın<br />
kesilmesi daha iyidir.<br />
benzodiazepin<br />
“leadin”<br />
nonsedatif<br />
antipsikotiğin<br />
titrasyonu<br />
sedatif<br />
olmayan<br />
antipsikotik<br />
ile idame<br />
benzodiazepin<br />
“top up”<br />
doz<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-115 Benzodiazepinlerin sedasyon yapmayan bir antipsikotikle tedaviye girişi veya tedaviyi<br />
tamamlaması. Sedatif olmayan antipsikotiklere başlarken ajite ve uyuyamayan hastalar benzodiazepin ile<br />
kısa sureli takviyeye ihtiyaç duyabilirler. Benzodiazepinler hastanın durumu stabilize edildikten sonra<br />
kesilebilir. Gerektiği zaman tamamlayıcı olarak tedaviye tekrar sokulabilirler.<br />
yapmayan antipsikotiğe erken geçiş (örneğin ziprasidon veya aripiprazol) çok kabul gören<br />
bir şey değildir. Çünkü bir sedasyon yapan antipsikotikten sedasyon yapmayan antipsikotiğe<br />
geçiş farklılık arz eder. Bu güne kadar elde edilen deneyimler aripiprazol, ziprasidon<br />
veya bifeprunoks gibi sedasyon etkisi olmayan ajanlarla tedaviye başlanan ajite ve<br />
uyku sorunu yaşayan hastaların benzodiazepinlere kısa süreli de olsa ihtiyaç duyduğunu<br />
göstermektedir (Şekil 10-115). Bu yöntemin dezavantajı ikinci bir ilaç kullanımına ihtiyaç<br />
duyulmasıdır (özellikle antipsikotik başlandığında veya yükleme tarzı ilaç verildi-<br />
434 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Sedasyon Yapan Antipsikotikten Sedasyon Yapmayan Antipsikotiğe Geçiş<br />
doz<br />
sedatif<br />
antipsikotik<br />
benzodiazepin<br />
sedasyon<br />
yapmayan<br />
antipsikotik<br />
titrasyon<br />
sedatif<br />
antipsikotiğin<br />
giderek<br />
azaltması<br />
benzodiazepin<br />
“top up”<br />
nonsedatif<br />
antipsikotik ile<br />
idame<br />
2-4 hafta 2 hafta<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-116 Sedasyon yapan antipsikotikten sedasyon yapmayan antipsikotiğe geçiş. Sedasyon<br />
yapan bir antipsikotikten yapmayan antipsikotiğe geçişteki yöntemlerden biri ilk olarak benzodiazepin<br />
eklenmesi sonra sedasyon yapan antipsikotiğin tam dozu korunurken sedasyon yapmayan antipsikotiğin<br />
titrasyonunun artırılmasıdır. Bir kez sedasyon yapmayan ajan tedavi edici doza ulaştığında, benzodiazepin<br />
tedavisi korunurken sedasyon yapan ajanın dozu azaltılabilir. Sedasyon yapan ajanın dozu tam olarak<br />
azaltıldığında ve hasta stabil iken benzodiazepin azaltılabilir ya da tedaviden çıkarılabilir. Benzodiazepinler<br />
hastanın durumu stabilize edildikten sonra kesilebilir. Gerektiği zaman tamamlayıcı olarak tedaviye tekrar<br />
sokulabilirler.<br />
ğinde). Bu yaklaşımın avantajı ise sedasyonun kontrol edilebilmesi ve tedavi sırasında<br />
kullanılabilmesidir. Sedasyona ihtiyaç duyulmadığında veya sedasyonun devam etmesi istenmediğinde,<br />
bilişsel problemlerden korunmak için, gün sırasında istenmeyen sedasyon<br />
ortaya çıktığında ve psikoz stabilize edildiğinde benzodiazepin alımı durdurulmalıdır.<br />
Benzodiazepinler, sadece sedasyon yapmayan bir ajan uygulandığında, antipsikotiklerin<br />
tedaviye girişi veya tedaviyi tamamlamaları için değil (Şekil 10-115), aynı zamanda<br />
bir sedasyon yapan ajandan sedasyon yapmayan ajana geçişi kolaylaştırmak için de faydalıdır<br />
(Şekil 10-116). Bundan dolayı, ketiyapin gibi sedasyon yapan bir ajandan, aripiprazol<br />
gibi sedasyon yapmayan bir ajana geçiş sırasında, benzodiazepinin en başta<br />
verilmesi ve ardından sedasyon yapan ajanın tam dozuna devam edilirken sedasyon yapmayan<br />
ajanın çapraz olarak titre edilmesi ile bu geçiş düzenlenmelidir. Bu üç ilacın kısa<br />
süreli kullanımı yan etkilere yol açabilir ve bundan dolayı ılımlı hastalığa sahip olan ve<br />
semptomları kontrol altında olan veya yan etkilere çok hassas olan hastalarda kullanımı<br />
çok arzu edilmemektedir. Ancak, sedasyon yapan ajandan yetersiz etki elde edildiği için<br />
ilaç değişimi yapılan bir şizofreni hastasında, Şekil 10-116’da gösterilen yaklaşım göz<br />
önünde bulundurulmalıdır. Burada davranışsal kontrole ulaşmak için üç ajan birkaç günden<br />
birkaç haftaya kadar, sedasyon yapan ajanın titrasyonunun azaltılması ise ilaç başlangıcından<br />
birkaç hafta sonrasına kadar devam etmektedir. İkinci antipsikotik tam doz<br />
kullanılmaya başladıktan ve ilki tam olarak bırakıldıktan sonra, benzodiazepin kullanımı<br />
da terk edilebilir. Daha sonra tedaviyi tamamlamak için gerekli olması durumunda tekrar<br />
benzodiazepin kullanılabilir (Şekil 10-116). Bu biraz karışık gözükmesine rağmen,<br />
esasında gayet sezgiseldir. Sedasyon yapmayan ajana rebound psikoz, acil ajitasyon ve insomnia<br />
oluşturmadan birkaç hafta içerisinde yumuşak bir geçiş izini vermek te sonuçta<br />
yeni ajana etkili olma şansı vermektedir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
435
SDA’dan DPA’ya geçişi: Çok Hızlı Değil<br />
DPA’nın<br />
titrasyonu<br />
DPA<br />
SDA’ nın<br />
azaltılması<br />
DPA’nın doz<br />
ayarlaması<br />
benzodiazepin<br />
“top up”<br />
doz<br />
SDA<br />
benzodiazepin<br />
3-12 hafta 2-6 hafta<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-117 SDA’dan DPA’ya geçiş. Tam D 2 antagonist özelliklerine sahip bir ajandan (örneğin seratonin<br />
dopamin antagonisti veya SDA) parsiyel dopamin antagonistine (DPA) geçiş yaparken hastalarda potansiyel<br />
olarak psikoz, ajitasyon veya insomnia ortaya çıkabilir. Bu nedenle, kademeli geçiş en iyisidir. Bir kaç hafta<br />
sonrasına kadar hasta ilk antipsikotiği tam doz alırken ikinci antipsikotiğin titrasyonu artırılabilir. Kısa süreli<br />
benzodiazepin eklenmesi de ayrıca yararlı olabilir. İkinci antipsikotik tam terapötik doza ulaştığında, ilk<br />
antipsikotik giderek azaltılabilir bu sırada kısa süre için benzadiazepine devam edilir. Hasta stabilleştiğinde<br />
bezodiazepin kesilebilir. Bu geçiş yöntemi DPA dozunun optimize edilmesini sağlar ve dopamin reseptörlerinin<br />
duyarlılığını potansiyel olarak “tekrardan ayarlar” böylelikle parsiyel agonistik etki optimal düzeyde tedavi<br />
edici olur.<br />
Bir hastada D 2 antagonistlerinden, örneğin bir SDA’dan, bir D 2 parsiyel agonistine<br />
(DPA) geçiş yapılırken de benzer mekanizmalar işlemektedir (Şekil 10-117). Tam D 2 antagonizmasına<br />
alışkın olan hastalar, bir parsiyel agonist kullanmaya başladığında, D 2 reseptörlerinin<br />
tam blokajı ilk başta oluşan olaylara alışık olmaları nedeniyle geçişi çok<br />
daha kolay yapmaktadır. Psikoz, ajitasyon veya insomnianın acil olarak ortaya çıkması<br />
olasılığına karşı hem bir benzodiazepinin önceden başlanılması hem de ilk antipsikotiğin<br />
tam doz olarak belli bir süre kullanılmaya devam edilmesi ile önceden hazırlıklı olunabilir<br />
(Şekil 10-117). Dopamin reseptörlerinin ilk duruma dönmesi ve yeterince bloke olması,<br />
hastanın parsiyel agoniste alışması ve klinik olarak stabilize olması birkaç haftadan<br />
birkaç aya kadar süren bir süre alabilir. Daha sonra birinci antipsikotik ardından ise benzodiazepin<br />
bırakılabilir. DPA’ların doz ayarlaması birinci antipsikotik ve benzodiazepin<br />
bırakıldıktan belli bir süre sonra yapılabilir. Hastaları gözlemlemek, değişen psikoz semptomlarına<br />
ve değişim sırasındaki yan etkilere göre hareket etmek ve yanıt oluşturmak bu<br />
bilgilerin kullanılmasını gerektirir ve zaman bu geçişi kolaylaştıran bir etken olarak görülebilir.<br />
Kombinasyonlar ve polifarmakoloji<br />
Duygu-durumu düzenleyiciler bazen şizofreni hastalarında antipsikotiklerin tekli tedavi<br />
şeklinde kullanılmasından doğan yetersiz veya tatmin etmeyen cevapların artırılmasına<br />
yardımcı olabilir. Bu yüksek dozlu tekli tedavilere verilen cevaplarda da aynıdır (Şekil 10-<br />
118). Lityum özel olarak şizofrenide faydalı olmayabilir, ancak divalpoeks ve lamotrijin,<br />
hatta bir antidepresan bile atipik antipsikotikleri destekleyici etkisi ile tekli tedaviye<br />
yetersiz cevap veren şizofreni olgularında işe yarayabilmektedir. Duygu-durumu düzenleyiciler<br />
Bölüm 13’de detaylı olarak tartışılmıştır.<br />
436 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antipsikotik monoterapiler başarısız olduğunda<br />
doz<br />
yüksek doz<br />
her zamanki<br />
üst doz<br />
atipik antipsikotik<br />
atipik antipsikotik<br />
divalproeks<br />
lamotrijin<br />
antidepresan<br />
SEÇENEK 1- yüksek doz atipik<br />
SEÇENEK 2- artış<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-118 Yüksek doz ve artış. Tekli tedavi şeklinde kullanılan pek çok antipsikotiğin tedavisi başarısız<br />
olduğunda, antipsikotiklerin yüksek dozunu kullanmak gerekebilir (sol bölüm). Bazen bu etkinliğin artmasına<br />
neden olsa da, oldukça pahalı ve atipik antipsikotiklerin atipik tedavi edici avantajlarının kaybolmasına ve diğer<br />
yan etkilerin oluşmasına neden olabilir. Atipik antipsikotiğin yetersiz olan etkinliğini artırmak için bir başka<br />
seçenek de duygu-durumu dengeleyici divalproeks ya da lamotrijin veya bir antidepresanı tedaviye eklemektir.<br />
Şizofreni hastaları, geleneksel veya atipik, her türlü antipsikotik ile tekli tedaviye pozitif<br />
semptomlarında bir veya iki aylık tedavi için geliştirilen standartlaştırılmış puanlama<br />
skalasında toplamda yüzde 20-30 oranında bir iyileşme göstermektedirler. Ancak,<br />
bu büyüklük sıralamasında birinci antipsikotik ile tam doz uygulamanın ardından tedavi<br />
etkisi gözlenemediğinde klinisyenler genellikle tatmin edici bir cevap alana kadar ikinci,<br />
üçüncü ve dördüncü ajanı denerler. Yüksek dozlu tedavilerin de dahil olduğu tekli tedavilerde<br />
herhangi bir tatmin edici cevap elde edilemezse, klozapin ve duygu-durumu düzenleyiciler<br />
ile desteklenmiş tedaviler, ve sonrasında iki antipsikotiğin birlikte<br />
uygulanması düşünülebilir (Şekil 10-119, eğer diğer her şey başarısız olursa).<br />
Bazı klinisyenler tedaviye dirençli olgularda klozapini güçlendirmeyi tercih etmektedir<br />
ve bu antipsikotik polifarmakolojinin en çok tercih edilen yaklaşımlarındandır. Bundan<br />
farklı olarak, bir atipik antipsikotiği tipik bir antipsikotik ile güçlendirmeyi veya iki tipik antipsikotiği<br />
beraber vermeyi uygun gören klinisyenler de vardır; ancak bu çok pahalı bir seçenektir<br />
(Şekil 10-119). Klinik pratikte antipsikotik kullanımı için yapılan hesaplamalar,<br />
dışarıdan tedavi edilen hastaların dörtte birinin, hastanede tedavi edilen hastaların ise yarısının<br />
iki antipsikotik ilacı uzun süreli devamlı tedavi için beraber aldıklarını göstermektedir.<br />
Bu tedaviye dirençli hastalar için hayati bir tedavi seçeneği midir, yoksa gerçekçi<br />
olmayan ilaç kullanımına ilişkin kötü küçük bir sır mıdır? Her ne olursa olsun, iki antipsikotiğin<br />
kullanılması klinik pratikte en çok yapılan ancak en az araştırılan fenomenlerden biridir.<br />
Tek ajanlardan herhangi biri yararlı olmadığında iki ajanın beraber verilmesi kullanışlı<br />
olabilir. Ancak, “uyanış” veya “sağlık” açısından iki antipsikotiğin kombine edilerek supraaditif<br />
antipsikotik etkiler oluşturmak için kullanımının faydalı olup olmadığı henüz kanıtlanamamıştır.<br />
Depresif hastalar (Bölüm 11’e bakınız), hangi ilaç veya ilaç kombinasyonunun<br />
verildiği fark etmeksizin genellikle iyileşmesine rağmen, şizofreni hastaları nadiren iyileşme<br />
göstermektedir. Bundan dolayı güncel tedavi kılavuzları, hastada iki antipsikotik kullanımına<br />
devam edilmesinin ve hatta atipik antipsikotiklerin çok yüksek dozlarının bile<br />
tutumlu olarak ve tercihen sadece diğer her şey başarısız olduğunda uygulanması gerektiğini<br />
önermektedir (Şekil 10-119). Bu durumlarda bile bunların sadece faydalı olacağı kanıtlandığı<br />
zaman uygulanması tavsiye edilmektedir.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
437
Herşey Başarısız Olduğunda<br />
geleneksel<br />
antipsikotik<br />
atipik<br />
antipsikotik # 2<br />
yüksek doz<br />
atipik<br />
antipsikotik<br />
atipik<br />
antipsikotik # 1<br />
her zamanki<br />
üst doz<br />
SEÇENEK 1 - geleneksel eklenmesi<br />
SEÇENEK 2 - SDA/DPA’nın kombine edilmesi<br />
zaman<br />
ŞEKİL 10-119 Polifarmasi: Herşey başarısız olduğunda. Eğer atipik antipsikotikler yüksek doza rağmen<br />
yetersiz etkinlik gösteriyorsa ve fayda sağlayan ajanlar yardımcı olmuyorsa son seçenek ilk antipsikotiğe ikinci<br />
bir antipsikotik eklemektir. Bu atipik antipsikotiğe geleneksel sınıftan bir ajan eklenmesi ile veya serotonindopamin<br />
antagonistleri (SDA’lar) veya dopamin parsiyel agonistleri (DPA’lar) gibi iki atipik antipsikotiğin<br />
kombine edilmesi ile yapılabilir. Antipsikotik polifarmasisi sık uygulanmasına rağmen iyi çalışılmış değildir ve<br />
“her şeyin başarısız” olduğu durumlara saklanmalıdır.<br />
Şizofrenide gelecekteki tedaviler<br />
Şizofreni alanındaki yenilikler psikofarmakolojide en çok araştırılan alanlardan biridir.<br />
Hastalığın hem ilerleyişinin prodromal ve presemptomatik tedavilerle engellenmesi hem<br />
de şizofreninin en yıkıcı negatif ve pozitif semptomlarını düzeltmeyi hedefleyen yeni mekanizmalar<br />
ile ilgili yeni ilaç keşfi çabaları hayal gücünü zorlamaktadır ve bu gelişmeler<br />
burada kısaca gözden geçirilecektir.<br />
Şizofreni için prodromal ve presemptomatik tedavi: olayı tersine çevirmek<br />
mi, hastalık ilerleyişinden korunmak mı?<br />
Psikofarmakolojide gelişmekte olan bir kavram hastalık semptomlarını azaltmanın hastalığın<br />
kendisini de modifiye edebileceği düşüncesidir (Şekil 10-120). Bu bölümde atipik antipsikotiklerin<br />
şizofreni semptomlarını nasıl tedavi ettiği tartışılmıştır (Şekil 10-120’de<br />
birinci ve ikinci basamak tedavi). Bu ajanların semptomların tekrar ortaya çıkmasını, yani<br />
nüksetmesini de engelledikleri kesin olarak kanıtlanmıştır (Şekil 10-120’de tedaviye devam<br />
edilmesi). Günümüzdeki tartışmalardan biri, bu ajanların, yüksek risk grubundaki hastaların<br />
presemptomatik döneminde veya sadece ılımlı prodromal semptomların varlığında verilmesinin<br />
şizofreninin ilerlemesini engelleyebileceği veya durdurabileceği ile ilgilidir.<br />
Şizofreninin tarihçesi ile ilgili güncel hipotezde, bu hastalığın yüksek riskli ancak belirtisiz<br />
aşamadan (presemptomatik), bilişsel ve negatif semptomların görüldüğü ancak psikotik<br />
semptomların olmadığı prodromal aşamaya ve en son olarak da psikotik semptomların<br />
görüldüğü aşamaya geçtiği belirtilmektedir (Şekil 10-120). Psikiyatri alanında bugünlerde,<br />
bir psikiyatrik hastalığın semptomlarının psikofarmakolojik tedaviler ile hafifletilmesinin<br />
hastalığın ilerleme sürecini engelleyebileceği tartışılmaktadır. Bu muhtemelen psikiyatrik<br />
bozuklukları tamamıyla oluşturan veya kötüleştiren, beyin döngülerindeki plastik değişimlerin<br />
engellenmesi ile mümkün olmaktadır. Bundan dolayı şizofrenide esas soru “önleyici”<br />
antipsikotiklerin bir kişiyi şizofreniye yakalanmaktan koruyup korumayacağıdır.<br />
438 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şizofreninin Presemptomatik/Prodromal Tedavisi<br />
presemptomatik<br />
tedavi<br />
prodromal<br />
tedavi<br />
ilk atak<br />
tedavi<br />
ikinci atak<br />
tedavisi<br />
ve idame<br />
tam şizofreni sendromunun başlangıcı<br />
subsendromal, asosyal özellikler,<br />
negatif belirtilerin başlangıcı<br />
asemptomatik fakat genetik ve<br />
biyolojik olarak endoenotipik risk<br />
ŞEKİL 10-120 Şizofreninin presemptomatik/prodromal tedavisi. Şizofreninin ömür boyu süren aşamaları<br />
burada gösterilmektedir. Hastalar genellikle yaşamın erken dönemlerinde tam olarak işlevlerini yerine getirir ve<br />
hastalık neredeyse belirtisizdir (evre I). Ancak gençlik döneminde başlayan prodromal faz (evre II) döneminde<br />
garip davranışlar ve hafif negatif semptomlar olabilir. Hastalığın akut fazı yirmili yaşlarda başlar, genel olarak<br />
açık ve dramatik olarak pozitif semptomlar, düzelmeler ve tekrarlar ile kendini belli eder (evre 3) fakat hiçbir<br />
zaman tam olarak önceki seviyelerdeki işlevlere geri dönülemez. Bu sıklıkla hastalığın sürekli olarak aşağı iniş<br />
gösterdiği kaotik bir evredir. Hastalığın son aşaması göze çarpan negatif ve bilişsel semptomların ara ara<br />
azalma ve artma eğilimi içerisine girdiği kırklı yaşlarda veya daha sonrasında başlar; fakat bu evre çoğu zaman<br />
kısıtlılıklarla devam eden tükenmişlik evresidir. Elbette hastalıkla ilgili olarak durmadan aşağı iniş olmayabilir;<br />
ancak gene de hasta bu aşamada progresif olarak antipsikotik tedavisine dirençli hale gelebilir. Psikofarmakolojide<br />
gelişmekte olan bir kavram hastalık ile ilgili semptomları azaltmanın hastalığın kendisini de modifiye edebileceği<br />
düşüncesidir. Yüksek riskli kişilere presemptomatik (evre I) veya prodromal (evre 2) dönemde ilaç<br />
verilmesi şizofreninin daha sonraki evrelerine geçişi geciktirebilir beklide hastalığı önleyebilir.<br />
Erken araştırmalardan elde edilen ilk sonuçlar, ilk psikotik semptomların görülmesinden<br />
sonra mümkün olan en kısa sürede atipik antipsikotiklerin başlanmasının ilk atak<br />
durumundaki şizofreni olgularında iyi sonuçlar verdiğine işaret etmektedir (Şekil 10-<br />
120’de ilk atak tedavisi). Herhangi bir semptom göstermeyen ancak yüksek riske sahip<br />
hastalar genetik veya nöro-görüntüleme teknikleri ile ayırt edilebilse nasıl olurdu? Ya<br />
prodromal bilişsel ve negatif semptomlar sıklıkla psikotik semptomların başlangıcının<br />
öncüsü ise? Bu hastaların bu noktada tedavi edilmeleri şizofreninin uzun süreli gidişini -<br />
pek çok hastada artan ve azalan pozitif semptomları, hatta kötüleşen bilişsel ve negatif<br />
semptomları engeller mi?<br />
Aslında atipik antipsikotiklerden alınan ilk sonuçlar ümit vericidir. Ayrıca prodromal<br />
semptomların antidepresanlar ve anksiyolitiklerle tedavisi şizofreninin başlangıcını geciktirebilir.<br />
Bu noktada presemptomatik ve prodromal tedaviyi şizofreni için tavsiye etmeden<br />
önce daha birçok araştırma gerekmektedir; ancak bu heyecan verici olasılığı<br />
gündeme getiren araştırmalar genelde tüm psikiyatrik bozuklular için aynı şeyi söylemektedir.<br />
Bu durum şizofreniyi modifiye edici tedaviler açısından araştırılmaktadır.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
439
Glutamat bağlantılı mekanizmalar ve şizofreni için yeni tedaviler<br />
Bu bölümde şizofreninin tedavisi ile ilgili tartışmaların çoğu dopamin ve serotonin nörotransmitterlerini<br />
modifiye etmek etrafında dönmektedir. Çok yeni bir araştırma konusu,<br />
glutamat farmakolojisindeki modifikasyonların şizofreni için yeni psikofarmakolojik tedaviler<br />
ortaya koyup koyamayacağıdır. Glutamat sistemini hedeflemek, Bölüm 9’da tartışılan<br />
ve Şekil 9-39 ve 9-42 arasında gösterilen şizofreni ile NMDA reseptör hipoişlevi<br />
hipotezinin mantıklı bir sonucudur.<br />
Şizofreni için Glutamat agonisti mi antagonisti mi?<br />
NMDA antagonistleri. Bu bölüm boyunca, şizofrenide dopamin sisteminin beyindeki çeşitli<br />
yolaklarda çok az veya çok fazla olmayan aktivitesi ile optimize edilmesi veya stabilize<br />
edilmesi fikri tartışılmıştır. Çok benzer bir fikir glutamat sistemi için de geçerlidir.<br />
Şizofreni ile ilgili bir hipotez, hastalığın en başlarında çok yüksek glutamat aktivitesinin<br />
eksitotoksiteye (Bölüm 9’da tartışılmış ve Şekil 9-45 ile 9-52 arasında gösterilmiştir) yol<br />
açabileceğini ve bunun da normal nörogelişimi etkileyebileceğini göstermektedir (Şekil<br />
9-52). Eksitotoksite hastalık süresince de devam edebilir ve şizofrenide hastalık ilerlemesi<br />
ile bağlantılı olabilir (Şekil 9-44 ve 10-120). Ancak, şimdilerde şizofreni hastalığı<br />
geliştiğinde NMDA glutamat reseptörlerinin hipoişlevsel olması ile ilgili yaygın bir hipotez<br />
vardır (Bölüm 9’da tartışılmış ve Şekil 9-39 ile 9-41 arasında gösterilmiştir). Öyleyse<br />
şizofreni tedavisi için en iyi yaklaşım hangisidir: Glutamat agonistleri mi yoksa<br />
antagonistleri mi? Bu biraz da hastalığın hangi fazının tedavi edildiği ile, hangi özgül<br />
semptomların hedeflendiği ve agonist veya antagonist özelliklerin glutamat sistemini<br />
ayarlayarak, stabilize ve optimize ederek mi yoksa çok fazla kuvvetli olduğundan çok<br />
fazla uyararak veya durdurarak mı etki gösterdiği ile ilişkilidir.<br />
Bu nedenle, yüksek ve eksitotoksik glutamat iletiminin (Şekil 9-45 ile 9-52 arası)<br />
NMDA antagonistleri ile engellenmesinin şizofrenide nöronların hasar ve ölümünü engelleyebileceğini<br />
düşündürmektedir. Ayrıca yüksek glutamat nörotransmisyonundan sonraki<br />
nöron ölümü ve hasarı serbest radikal tutucular (Şekil 10-122) tarafından da<br />
önlenebilir ki, bu glutamat-aracılı eksisitoksisite sırasında serbest radikallerin parçalanması<br />
ile gerçekleşir (Şekil 9-49 ile 9-51 arası). Özellike nörogelişim sırasında kritik noktadaki<br />
nöronal hasardan sakınmak için, NMDA nöronal iletiminin bloke edilmesi ve<br />
sonuçları şizofreni tedavisi için belirli bir teorik çekiciliğe sahip olsa da (Şekil 9-52), bu<br />
durum Alzheimer hastalığı ve diğer nörodejeneratif durumlara daha uygundur. Özellikle<br />
şizofrenide hastalığın erken döneminde (Şekil 9-52), eksitotoksisite ve hastalığın ilerleyen<br />
döneminde NMDA reseptörlerinde hipoaktivasyon görülmesi, NMDA reseptörlerini<br />
bloke eden ajanların kullanılmasını çok karmaşık hale getirmektedir (Şekil 9-39 ile 9-42<br />
arası).<br />
Bundan dolayı güçlü NMDA antagonistleri eksitotoksiteyi bloke edebilir; fakat bunun<br />
bir bedeli vardır ve sonuçta şizofreninin pozitif, negatif ve bilişsel semptomlarını kötüleştirebilirler<br />
(Şekil 10-121). Daha önce fensiklidin (PCP) veya ketamin gibi NMDA antagonistlerinin<br />
normal gönüllülerde şizofreni semptomlarını oluşturduğuna dair<br />
gözlemlerin, şizofrenideki NMDA reseptör hipoişlev hipotezi ile nasıl uyuştuğunu tartışmıştık.<br />
Bu, şizofrenide nöronu korunma için ödenmesi çok ağır bir bedel gibi gözükmektedir.<br />
Bu zor durumda düşünülebilecek bir çözüm, daha az güçlü memantin veya amantadin<br />
(daha ileride Alzheimer’s hastalığı kısmında tartışılmaktadır) gibi NMDA nöron iletimini<br />
sadece kısmen bloke eden NMDA antagonistlerinin kullanılması olabilir. Bir diğer<br />
seçenek glutamatın presinaptik salıverilmesinı bloke etmektir. Burada duygu-durumu dü-<br />
440 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şizofreni İçin Yeni Glutamaterjik Tedaviler<br />
NMDA Antagonistleri<br />
glutamat<br />
antagonisti<br />
nöronlar korunur<br />
fakat<br />
glutamat antagonistinin eksitotoksik nörotronsmisyonu bloke etmesi<br />
pozitif<br />
semptomar<br />
bilişsel<br />
semptomar<br />
ŞEKİL 10-121. Şizofreni için yeni glutamaterjik tedaviler: NMDA antagonistleri? Burada gösterildiği gibi<br />
N-metil-d-aspartat (NMDA) agonist bağlanma bölgesi veya bu reseptör kompleksi etrafındaki çeşitli allosterik<br />
bölgeler potansiyel olarak eksitotoksik nöronal iletimi engelleyebilir ve nöroprotektif etkiler ortaya çıkarabilir. Bu<br />
tür ajanlar şizofreni, Alzheimer hastalığı, veya diğer nörodejeneratif olaylarda olduğu gibi eksitotoksik<br />
nörodejenerasyonun devamı ile karakterize durumlarda potansiyel tedavi edici olabilir. Teorik olarak ayrıca bu<br />
ajanlar şizofrenideki erken eksitotoksik nöronal hasarın önlenmesinde faydalı olabilirler. Ancak, şizofreninin<br />
sonraki dönemlerinde NMDA reseptörlerinin azalmış aktivasyonu pozitif ve bilişsel semptomların<br />
patofizyolojisine katkıda bulunuyor gibi gözükmektedir. Bu yüzden NMDA antagonistleri gerçekte bu<br />
semptomları kötüleştirebilir.<br />
zenleyici gibi etki gösteren ve antikonvülzan olan lamotrijin ve riluzolun kullanılabilir.<br />
Duygu-durumu düzenleyiciler Bölüm 13’de detaylı olarak incelenmiştir. Presinaptik metabotropik<br />
glutamat reseptörleri (GluR2/3) üzerinde etki eden antagonistler tarafından<br />
glutamatın presinaptik salıverilmesinin bloke edilmesi aşağıda tartışılmış ve Şekil 10-<br />
125’de gösterilmiştir. Ancak şizofrenide güncel olarak glutamat sistemi ile ilgili hedef,<br />
glutamatın nöronal iletimini artırarak NMDA reseptör hipoaktivitesini telafi etmektir.<br />
Fakat nörotoksik olmasını önlemek için de çok fazla artırmaktan kaçınılmalıdır.<br />
Glisin agonistleri. Bölüm 9’da NMDA reseptörlerindeki glisin bağlanma bölgesinin<br />
yardımcı agonistlerini tartıştık (Şekil 9-34 ve 9-35). NMDA reseptörlerindeki glisin bağlanma<br />
bölgesinin agonistleri glisin (Şekil 9-34) ve D-serini (Şekil 9-35) de kapsayan doğal<br />
olarak oluşan amino asitlerdir. D-serinin bir analoğu olan d-sikloserin de NMDA reseptörlerinin<br />
glisin agonist kısmında etkindir. Tüm bu ajanların şizofreninin negatif ve/veya<br />
bilişsel semptomlarını azalttığına ilişkin kanıtlar bulunmaktadır (Şekil 10-123). İleri<br />
aşama testler sürmektedir ve daha büyük bir etkiye sahip sentetik agonistler keşfedilme<br />
aşamasındadır. Muhtemelen glisin bağlanma bölgesinin uyarılması, NMDA reseptör ak-<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
441
Şizofreni için Yeni Glutamaterjik Tedaviler<br />
Eksitotoksisite Serbest Radikal Tutucuları<br />
serbest radikal<br />
tutucuları<br />
ŞEKİL 10-122 Şizofreni için yeni glutamaterjik tedaviler: eksitotoksisite için serbest radikal tutucuları.<br />
Serbest radikaller eksisitotoksisitenin nörodejeneratif sürecinde oluşturulurlar. Serbest radikal tutucusu şeklinde<br />
rol alan ilaçlar, “kimyasal sünger” olarak çalışırlar, toksik serbest radikalleri emerler ve ortamdan uzaklaştırırlar<br />
ki bu da teorik olarak nöroprotektif etki sağlar. Vitamin E örnek olarak zayıf tutucudur. Lazaroidler gibi diğer<br />
serbest radikal tutucular test edilmektedir.<br />
tivitesini, varsayımsal hipoişlevsel durumu aşabilmesine yetecek kadar artırabilir (Şekil<br />
9-39 ve 9-42 arası). Bundan dolayı sadece negatif ve bilişsel semptomlarda değil, aynı zamanda<br />
pozitif semptomları artırmadan veya nörotoksik hale getirmeden şizofrenideki<br />
afektif semptomlarda dahi etkili olabilir (Şekil 10-123).<br />
GlyTI inhibitörleri. Daha önceden, Bölüm 9’da, GlyTI olarak bilinen glial hücrelerdeki<br />
glisin taşıyıcılarının, glisin salıverilmesini, glial hücrelerdeki NMDA reseptörlerinin<br />
glisin bağlanma kısmını etkileyerek nasıl sonlandırdığı tartışılmıştı (Şekil 9-34). Bazı<br />
GlyTI inhibitörleri şu an test aşamasındadır. Örnek olarak, sarkozin olarak da bilinen<br />
doğal ajan N-metil-glisin ve SSR 504734, SSR 241586, JNJ17305600 ve Org25935 gibi<br />
preklinik test aşamasında olan bazı ilaçlar verilebilir. GlyTI inhibitörleri, diğer nörotransmitterlerin<br />
geri alımını inhibe eden ilaçların analoglarıdır. Örnek olarak, serotonin<br />
seçici geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) ve bunların serotonin taşınmasındaki etkileri verilebilir.<br />
GlyTI pompaları bir GlyTI inhibitörü tarafından bloke edildiğinde, glisinin sinaptik<br />
erişilebilirliği artmaktadır ve böylece nöronlarda NMDA iletimi artmaktadır (Şekil<br />
10-124). Sarkozinin şizofrenide aloji ve duygu sığlığı semptomları da kapsayan negatif,<br />
bilişsel ve depresif hastalık belirtilerinde iyileşmelere yol açtığı gösterilmiştir. Şu an ümit<br />
edilen, yukarıda bahsedilen preklinik test aşamasında olanlar gibi kuvvetli GlyTI inhibi-<br />
442 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şizofreni İçin Yeni Glulamaterjik Tedaviler<br />
Doğrudan Etkili Glisin Bağlama Bölgesi Agonistleri<br />
glutamat nöronu<br />
doğrudan etkili<br />
glisin bağlama<br />
bölgesi agonistleri<br />
d-sikloserin<br />
glutamat<br />
d-serin<br />
glisin<br />
d- sikloserin<br />
d- serin<br />
glisn<br />
artmış NMDA akımları<br />
ŞEKİL 10-123 Şizofreni için yeni glutamaterjik tedaviler: doğrudan etkili glisin bağlanma bölgesi<br />
agonistleri. N-methyl-d-aspartat (NMDA) reseptörlerin tam olarak aktif olması için hem glutamat hem de glisin<br />
bağlanma gölgesinde agonist varlığı gerekir. Şizofreninin NMDA reseptörlerindeki hipoaktivite ile<br />
ilişkilendirilmesi nedeniyle, glisin bağlanma bölgesindeki agonistler NMDA reseptörlerindeki glutamaterjik iletiyi<br />
artırabilir bu da yeterli bir şekilde hipoaktiviteyi ve NMDA akımını artırabilir; ancak çok fazla eksisitotoksisiteye<br />
neden olmaz. Glisin, d-serin ve d-sikloserin gibi glisin bağlanma bölgesi agonistleri şizofrenide test edilmiştir ve<br />
gerçekten negatif ve bilişsel semptomları azaltabileceğine dair kanıtlar elde edilmiştir. Böylece glisin agonistleri<br />
şizofreninin bilişsel ve negatif semptomlarını, pozitif semptomlarda kötüleşme olmadan tedavi edebilecek<br />
gelecek tedaviler için umut verici olabilir.<br />
törlerinin, NMDA reseptörlerinin hipoişlevini azaltması ve pozitif semptomlarda kötüleşmeye<br />
ve nörotoksitiye yol açmadan özellikle negatif, bilişsel ve afektif semptomlarda<br />
iyileşmeler gösterebilmesidir.<br />
mGluR2/3 presinaptik agonistler. Glutamat reseptörlerinin metabotropik glutamat<br />
reseptörleri olarak bilinen bir diğer sınıfı (mGluRs), glutamat sinapslarındaki nöronal iletiyi<br />
da kontrol etmektedir (Bölüm 9’da tartışılmış, Şekil 9-36’da gösterilmiş ve Tablo 9-<br />
11’de listelenmiştir). Normalde, presinaptik mGluR2/3ler glutamat salıverilmesinı<br />
engelleyen otoreseptörler olarak etki göstermektedir (Şekil 9-37B). Bundan dolayı, bu<br />
etkiyi seçici bir presinaptik mGluR2/3 agonisti ile uyarmak, presinaptik glutamat nöronlarından<br />
glutamat salıverilmesini potansiyel olarak durdurabilir (Şekil 10-125). Bu etkiye<br />
sahip bazı bileşikler LY404039, LY35470, LY379268 ve MSG0028’dir. Aminoasit analoğu<br />
LY404039 oral kullanımda yeterince absorbe edilememektedir ve bundan dolayı<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
443
Şizofreni İçin Yeni Glutamaterjik Tedaviler<br />
Glial Hücreler Üzerinde Glisin Taşıyıcılarının İnhibe Edilmesi<br />
glutamat nöronu<br />
glutamat<br />
GlyT1<br />
inhibitörü<br />
glisin<br />
artmış NMDA akımları<br />
ŞEKİL 10-124 Şizofreni için yeni glutamaterjik tedaviler: Glial hücreler üzerindeki glisin taşıyıcılarının<br />
inhibe edilmesi. Glisin taşıyıcı-1 (GlyTI) normal olarak glutamat sinapslarında bulunan NMDA<br />
reseptörlerindeki glisinin etkisini, glial hücrelerde glisinin hücre içine geri taşınmasını geri alım pompası gibi<br />
davranarak sonlandırır. Böylece glisin transporter-1 inhibitörleri sinaptik glisin kullanılabilirliğini artırarak NMDA<br />
reseptör aktivitesini ve NMDA akımlarını artırabilir. Bu SSRI analoglarının (seçici serotonin geri alım<br />
inhibitörleri) serotonin sinapslarındaki etkisi gibidir. GlyTI inhibisyonu potansiyel olarak şizofrenideki bilişsel ve<br />
negatif semptomları, azalmış fonksiyonlu NMDA reseptörlerindeki glisin kullanılabilirliğini artırarak düzeltebilir.<br />
Klinik öncesi kanıtlar, GlYTI inhibisyonunun bilişsel düzelme meydana getirdiğini ve doğal olarak oluşan<br />
sarkozin gibi inhibitörlerin, şizofrenide aloji ve duygu sığlığı gibi semptomların da dâhil olduğu negatif bilişsel ve<br />
depresif belirtileri iyileştirdiği gösterilmiştir.<br />
LY2140023 olarak bilinen bu ilacın bir metyonin amidi olan inaktif ön formu geliştirilmiştir.<br />
LY2140023 oral kullanımda iyi bir şekilde emilmekte ve sonrasında aktif bir seçici<br />
mGluR2/3 agonisti olan LY404039’a hidrolize edilmektedir. Bundan dolayı,<br />
LY2140023 şizofreni hastalarında test edilmiş ve plaseboya kıyasla pozitif ve negatif<br />
semptomlarda belirgin düzelmelere yol açmıştır. Eğer etki doğrulanırsa, bu dopamin 2<br />
reseptörlerini bloke etmeyen ilk ilaç örneği olacaktır.<br />
Şizofrenide neden glutamat salıverilmesinin bloke edilmesi istenmektedir? Bir ihtimal,<br />
varsayımsal olarak hipoişlevsel olan NMDA reseptörlerinin, NMDA reseptörlerindeki bozuk<br />
işlevselliği yenmek için glutamat salıverilmesini boşuna artırması olabilir. Glutamat salıverilmesindaki<br />
bu patolojik yükselmenin durdurulması şizofrenini semptomlarının azaltılmasında<br />
faydalı olabilir. Esasında, insanda şizofreni modeli oluşturma yeteneğine sahip<br />
444 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şizofreni İçin Yeni Glutamaterjik Tedaviler<br />
Presinaptik Agonistler<br />
vGlu-T<br />
piresinaptik<br />
metabtropik<br />
reseptör<br />
(mGluR2/3)<br />
EAAT<br />
mGluR2/3<br />
presinaptik<br />
agonist<br />
glutamat<br />
NMDA<br />
reseptörü<br />
AMPA<br />
reseptörü<br />
kainat<br />
reseptörü<br />
postsinaptk<br />
metabotropik<br />
reseptör<br />
ŞEKİL 10-125 Şizofreni için yeni glutamaterjik tedaviler: presinaptik agonist. Presinaptik metabotropik<br />
glutamat reseptörleri (mGluR2/3) otoreseptörler gibi etki göstererek glutamat salıverilmesini engeller. Bu<br />
yüzden bu reseptörlerin uyarılması glutamat salıverilmesini bloke eder ve böylece postsinaptik glutamat<br />
reseptörlerinin aktivitesi azalır. Ayrıca glutamat için presinaptik geri alım pompası, eksisitatör amino asit taşıyıcı<br />
(EAAT) ve glutamat için sinaptik vezikül taşıyıcısı veya vGluT gösterilmiştir. Postsinaptik olarak NMDA<br />
reseptörleri dışında ayrıca AMPA (alfa-amino-3-hidroksi-4-izoksazolpropiyonik asit) reseptörleri, kainat<br />
reseptörleri ve post sinaptik metabotropik reseptörlerin hepsi glutamat ile ilişkilidir.<br />
(Bölüm 9’da açıklanmıştır) bir NMDA antagonisti olan PCP (fensiklidin) deney hayvanlarına<br />
verildiğinde, bu hayvanlarda görülen davranışsal değişiklikler seçici presinaptik<br />
mGluR2/3 agonistleri tarafından geri döndürülebilmektedir. Bu, glutamat salıverilmesindaki<br />
azalmadan kaynaklanan işlev düzelmesi ile uyumludur. mGluR2/3 reseptörlerinin presinaptik<br />
agonistleri de nöronlar arasındaki dopamin iletimini dolaylı olarak azaltabilir;<br />
dolaylı 5-HT 2A antagonisti (Şekil 10-31) olarak etki edebilir ve nöroprotektif olabilir.<br />
mGluR2/3 agonistlerinin şizofrenide yeni tedavi olarak onaylanması ve bunların nasıl çalıştığının<br />
tam olarak açıklanabilmesi için çok daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.<br />
AMPA-kines. AMPA reseptörleri, iyon akışı ve nöronal depolarizasyonu düzenleyerek<br />
NMDA reseptör aktivasyonuna yol açabilen bir diğer glutamat reseptör alt tipidir.<br />
Direk olarak bu reseptörün glutamat bölgesine değil reseptörün üzerinde pozitif allosterik<br />
modülasyon (yani PAM) meydana getiren AMPA reseptörlerinin birçok modülatörü<br />
gelişim aşamasındadır (örneğin CX516). Bazen bu AMPA PAM’lar AMPA-kines olarak<br />
da isimlendirilmektedir. Hayvan deneylerindeki ilk çalışmalar, AMPA-kines’lerin bilişselliği<br />
artırabildiğini göstermektedir; ancak CX516’nın şizofrenideki ilk sonuçları hayal<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
445
kırıklığına yol açmıştır. Ancak daha kuvvetli AMPA-kines’ler geliştirilmektedir (CX546,<br />
CX619/Org 24448, Org 25573, Org 25271, Org 24292, Org 25501 ve LY293558) ve bunların<br />
şizofrenide nörotoksisiteye veya pozitif semptomlarda aktivasyona yol açmadan bilişsel<br />
semptomlar üzerine daha fazla etkiye sahip olması beklenmektedir.<br />
Sigma-1 angonist/antagonistleri. Sigma-1 reseptörleri sadece PCP’nin psikotomimetik<br />
etkileriyle değil, NMDA reseptörlerinin regülasyonu ile de ilgilidir. Ancak, sigma<br />
reseptörlerinin kesin fizyolojik işlevleri ve NMDA reseptör işleyişini nasıl modüle ettiği<br />
yeterince tanımlanamamıştır ve bundan dolayı sigma-1 reseptörleri bir çok açıdan “sigma<br />
gizemi” olarak karşımızda durmaktadır.<br />
Teorik olarak, sigma-1 antagonistleri PCP’lerin NMDA reseptörlerindeki hipoişleve yol<br />
açan etkilerine benzer etkilere sahiptir. Sigma-1 seçici antagonistler şizofrenide oluşan her<br />
tür PCP benzeri etkiyi bloke edebilir ve bundan dolayı NMDA reseptörlerindeki işlev bozukluğunu<br />
geri döndürebilirler. Ancak, kendileri de NMDA reseptör işlev bozukluğuna sebebiyet<br />
verebilirler. Bu durumda bir sigma-1 agonisti uygulamak daha kullanışlıdır. Sigma-1<br />
reseptörlerinin seçici agonistleri, antagonistleri ve parsiyel agonistleri mevcut olana kadar,<br />
bu hipotezin değer görmeye layık olup olmadığı kesin olarak bilinemeyecektir. Dahası,<br />
sigma reseptörlerinin şizofrenide test edilmesi özellikle BMY-14802, SSR125047 ve<br />
SR31742A gibi daha seçici maddeler kullanılabilir duruma geldiğinden sadece bir başlangıç<br />
dönemindedir. Bir sigma/5-HT 1A agonist/ 5-HT geri alım inhibitörü olan OPC14523<br />
kombinasyonu depresyonda test edilmektedir. SSRI fluvoksamin sadece bir SERT inhibitörü<br />
değildir aynı zamanda bir sigma reseptörüne de etki etmektedir. Muhtemelen bir sigma-<br />
1 agonisti gibi davranmaktadır ve fluvoksaminin PCP’nin indüklediği bilişsel eksikliklerde<br />
iyileşmelere yol açabileceğine dair preklinik kanıtlar mevcuttur.<br />
Serotonin ve Dopamin İlişkili Yeni Mekanizmalar<br />
Yeni serotonin 2A/D 2 antagonistleri (SDA’lar). Bazı yeni SDA’lar üzerinde halen çalışılmaktadır.<br />
Etkisi birincil olarak özgül farmakogenetik belirteçlerle bağlantılı olan ve tolere<br />
edilebilirliği CYP2D6 aktivitesine bağlı olan güçlü bir alfa-1 antagonist özellik<br />
gösteren iloperidon bunlardan biridir. Yakın zamanda geliştirilmiş bir diğer SDA ise asenapindir.<br />
Asenapin yapısal olarak güçlü bir alfa-2 antagonisti olan mirtazapine benzerlik<br />
göstermekte, antidepresan etkiler sergilemekte, çeşitli 5-HT reseptör alt tipleri için kuvvetli<br />
etkiler göstermekte ve şizofrenide pozitif, negatif ve bilişsel semptomlar için etkili<br />
olmaktadır. Çeşitli başka bazı SDA’lar Şekil 10-38’de gösterilmiştir.<br />
5-HT 2A seçici antagonitler/invers (ters) agonistler. 5-HT 2A reseptörlerinin dopamin<br />
salıverilmesinin düzenlenmesindeki rolü bu bölümde daha önceden tartışılmış ve Şekil<br />
10-21 ve 10-22’de gösterilmiştir. 5-HT 2A ve D 2 antagonist özelliğe sahip ilaçlar, isimlendirmek<br />
gerekirse SDA’lar sınıfı, prodopaminerjik etkileri nedeniyle antidopaminerjik<br />
özellikleri dengelemektedir. Ancak, 5-HT 2A antagonist mekanizmada prodopaminerjik<br />
özelliklerin yer alabilmesi, yüksek doz kullanımı ve bundan dolayı dopamin blokajı ile dopaminin<br />
ideal dengesini engelleyen D 2 -antagonist özelliklerin beraber olmasını gerektirebilir.<br />
Bunun için bir çözüm SDA ajanını ideal D 2 blokajına uygun şekilde (muhtemelen<br />
mesolimbik yolakta yüzde 70 reseptör blokajı olacak kadar düşük seviyede) bir dozla<br />
vermektir. Ardından 5-HT 2A -reseptör antagonizma desteği, saf 5-HT 2A -antagonist özellikleri<br />
olan ve istenen etkileri net olarak gösteren ikinci bir ajanla desteklenmelidir. Bu etkiler,<br />
5-HT 2A reseptörlerinin tam blokajı ve tam olmayan ancak yeterli miktarda D 2<br />
reseptör blokajı ile mümkündür.<br />
Yakın tarihlerde, bir 5-HT 2A ters agonisti olan ACP 103 klinik testlere girmiştir. Ön klinik<br />
çalışmalarda, risperidon gibi antipsikotiklerin düşük dozu ile takviye edildiğinde bu<br />
446 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ajanın şizofrenide iyileşmeleri artırabileceği ve yan etkileri azalttığı anlaşılmıştır. Bu yaklaşım<br />
potansiyel olarak geleneksel antipsikotiklerin atipik antipsikotiklere dönüştürülebileceğini<br />
veya atipik antipsikotiklerde doz koruyucu etki oluşabileceğini göstermektedir.<br />
İlave olarak bu ajan, çeşitli antipsikotiklerin etki ve güvenlik profilini idealize edebilir.<br />
Ancak daha detaylı ve ileri aşama çalışmalar gereklidir. MDL100907’nin ilk aşama çalışmalarına<br />
devam edilmemiştir. Bu 5-HT 2A mekanizmasındaki bir diğer madde ise eplivanserindir<br />
(SR 46349).<br />
Serotonin 1A agonist ve antagonistleri. Teorik olarak bazı atipik antipsikotiklerin 5-HT 1A<br />
özellikleri bu ajanların klinik özelliklerine, probilişsel etkilerden anksiyolitik etkiler üzerindeki<br />
antidepresan etkilere kadar çeşitli katkılarda bulunmaktadır. İdeal 5-HT 1A özelliklerinin<br />
agonist mi, parsiyel agonist mi, yoksa antagonist etkiler ile mi ortaya çıktığı üzerine bir tartışma<br />
vardır. Ancak bir çok durumda, 5-HT 1A reseptörleri üzerinde antagonistler blokaj, kronik<br />
agonistler reseptör sayısında azalma (down-rülasyon) yaptığından uzun süreli net sonuçlar<br />
benzer olmaktadır. Buspiron ve tandospiron gibi 5-HT 1A kısmi agonistlerinin antipsikotiklere<br />
ilave edilmesi ile yapılan ilk çalışmalar, bunların şizofrenide bilişsel iyileşmelere yol açtığını<br />
göstermiştir. Bu sınıfta yer alan diğer ajanlar arasında 5-HT 1A parsiyel agonisti gepiron ER,<br />
5-HT 1A kısmi agonisti/serotonin geri alım inhibitörü vilazodok ve LuAA2104 ile seçici 5-<br />
HT 1A antagonisti lekozotan (SRA113) ve AV965 sayılabilir.<br />
Serotonin 2C agonist veya antagonistleri. Teorik olarak, bazı atipik antipsikotiklerin 5-<br />
HT 2C özellikleri bu ajanların probilişsel ve antidepresan etkileri de kapsayan klinik özelliklerine<br />
katkıda bulunmaktadır. Bir 5-HT 2C antagonistinin mezolimbik dopamin yolağındaki<br />
dopamin salıverilmesinı azaltarak pozitif semptomları azaltması beklenir. Vabicaserin (SCA-<br />
136) ön testlerde şizofrenide umut verici olarak görülen bir 5-HT 2C agonistidir.<br />
Diğer yandan, 5-HT 2C agonistlerinin mesokortikal dopamin yolağında dopamin salıverilmesinı<br />
artırarak ve aynı beyin bölgesinde norepinefrin salıverilmesini sağlayarak bilişsel<br />
seviyeyi artırması ve depresyonu azaltması beklenir. SSRI antidepresan fluoksetin ve yeni bir<br />
antidepresan olan agomelatinde olduğu gibi çeşitli atipik antipsikotikler de 5-HT 2C antagonist<br />
özelliklere sahiptir (Şekil 10-90 ile Şekil 10-104 arasına bakınız). 5-HT 2C ’nin dopamin<br />
ve norepinefrin salıverilme mekanziması ve bu mekanizmaların muhtemel antidepresan etkileri<br />
Bölüm 12’de tartışılmıştır. Arzu edilen 5-HT 2C özelliklerinin agonist, parsiyel agonist<br />
veya antagonist etki mekanizmalarından hangileri ile elde edilebileceği tartışmaları, 5-HT 1A<br />
için hala devam etmektedir. Ancak agonist spektrumda olmayan ajanlar için uzun süreli etkiler<br />
benzer kabul edilmektedir; çünkü 5-HT 2C reseptörleri üzerinde antagonistler bloke edici,<br />
kronik agonistler ise reseptör sayısını azaltıcı etki göstermektedir.<br />
5-HT 6 antagonistleri. Halen üzerinde çalışılıyor olmasına rağmen, 5-HT 6 reseptörlerinin<br />
fizyolojik rolü, beyin kökenli nörotropik faktör (BDNF) gibi nörotropik faktörlerin<br />
salıverilmesi ve/veya üretimi ile ilişkili olabilir. Bazı atipik antipsikotikler 5-HT 6 -<br />
antagonist özelliklere sahiptir (klozapin, Şekil 10-90; olanzapin, Şekil 10-91; ketiyapin,<br />
Şekil 10-94; zotepin, Şekil 10-96; sertindol, Şekil 10-98; loksapin, Şekil 10-99; ve muhtemel<br />
diğerleri) ve bu özellik BDNF salıverilmesini artırabilir. Ancak bunun antipsikotiklerle<br />
görülen herhangi bir protropik etkiye katkıda bulunup bulunmadığı<br />
bilinmemektedir. Seçici 5-HT 6 -reseptör antagonistleri, örneğin GW742457, şizofreni,<br />
depresyon ve BDNF üzerindeki protropik etkilerin terapatik etkilere yol açtığı bazı başka<br />
hastalıklarda da test edilmek üzere geliştirilme aşamasındadır.<br />
5-HT 7 antagonistleri. 5-HT 7 reseptörlerinin fizyolojik rolü de halen üzerinde çalışılıyor<br />
olmakla beraber bazı atipik antipsikotiklerin 5-HT 7 antagonist özelliklere sahip olduğu<br />
bilinmektedir (klozapin, Şekil 10-90; risperidon, Şekil 10-91; paliperidon, 10-92;<br />
ketiyapin, Şekil 10-94; ziprasidon, Şekil 10-95; zotepin, Şekil 10-96; sertindol, Şekil 10-<br />
98; loksapin, Şekil 10-99; siyamemazin, Şekil 10-100; ve muhtemel diğerleri). 5-HT 7 re-<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
447
septörleri sirkadiyen ritim, uyku, anksiyete ve depresyon ile ilişkili olabilir. Seçici 5-HT 7<br />
antagonistleri sadece şizofreni için değil ayrıca uyku, duygu durumu ve anksiyete bozukluklarını<br />
kapsayan psikiyatrik bozukluklar için de geliştirilmekte ve test edilmektedir.<br />
Yeni DPA’lar. 5-HT 1A parsiyel agonist özelliklere sahip bir DPA olan bifeprunoksun da<br />
(DU 127090) arasında olduğu pek çok dopamin parsiyel agonisti (DPA’lar) geliştirme aşamasındadır<br />
ve pek çok ülkede satışa sunulmak ve geç klinik araştırmalar için beklemektedir<br />
(Şekil 10-53). Aralarında sarizotan (EMD128130), SSR181507, SLV313 ve SLV314’ün<br />
bulunduğu birçok bileşik, DPA özellikleri (dopamin 2-reseptör parsiyel agonist) ile beraber<br />
SPA özelliklere (serotonin 1A parsiyel agonist) de sahiptir. Bu bileşiklerden SLV313’ü de<br />
içeren ikisi, bifeprunoks ile ilişkilidir ve bunların sseçici D 2 ve 5-HT 1A parsiyel agonist aktiviteleri<br />
dengelediği öngörülmektedir. SLV314 ise, serotonin geri alım inhibitörü olan kuvvetli<br />
bir DPA’dır. Ancak 5-HT 1A reseptörlerine daha az potenttir.<br />
Seçici D 3 antagonistleri. D 3 reseptörünün işlevi halen bilinmemektedir ve yakın zamana<br />
kadar antipsikotiklerin D 2 -antagonist özellikleri D 3 -antagonist özelliklerinden ayırt<br />
edilemediğinden D 3 reseptörlerini çalışmak çok zor kabul edilmekteydi. Şu an seçici D 3<br />
ajanlar kullanımdadır ve preklinik testler bu ajanların negatif ve bilişsel semptomlar için<br />
kullanışlı olabileceğini göstermektedir. Bu ajanlar ayrıca şizofrenide ve şizofrenik olmamasına<br />
rağmen madde bağımlılığı olan bireylerde uyarıcıların kötüye kullanımını da azaltabilir.<br />
Buna bir örnek, D 3 ve D 2 kısmi agonist özelliklere sahip RGH188’dir.<br />
Diğer dopamin mekanizmaları. Seçici D 1 agonistler, probilişsel ajanlar gibi kullanışlı<br />
olabilirler. Bu diğer bilişsel bozukluklarda da yardımcı olabilir. Bazı atipik antipsikotikler<br />
D 1 antagonisti olduğundan, D 1 agonist mekanizmalar D 1 antagonizmasının<br />
istenmeyen etkilerinin geriye döndürülmesi için kullanışlı olabilir.<br />
Birçok atipik antipsikotik aynı zamanda D 4 antagonistidir ve bazı seçici D 4 antagonistleri<br />
(YM-43611, nemonaprid, fananserin, L-745870, PNU-101387G, NGD-94-4, LU-<br />
111995 ve LU351138 gibi) sentezlenmiş ve şizofrenide test edilmiştir; ancak bunların<br />
herhangi bir pozitif etkisine rastlanmamıştır.<br />
Modafinil uyanıklığı arttırmak için onaylanmış bir ajandır ve uyuma bozukluklarında dikkati<br />
artırmaktadır. Ayrıca bu ajanın dikkat eksiklikliği hiperaktivite bozukluğunda da bilişsel<br />
işlevleri artırdığı gösterilmiştir (uyku bozuklukları ve bilişsel bozukluklar kısımlarında detaylı<br />
olarak tartışılmıştır). Modafinil bir dopamin taşıma inhibitörü (DAT) olarak da faaliyet göstermektedir<br />
ve şizofrenide ve diğer bozukluklarda potansiyel olarak bilişsel seviyeyi artırmaktadır;<br />
ancak bu ajanın aynı zamanda psikozu da aktive edebileceği belirtilmektedir.<br />
Merkezi etkili KOMT inhibitörleri. Katekol-o-metil transferaz inhibitörleri dopaminin<br />
aktivitesini artırabilir ayrıca periferik olarak verilen levadopa dopaminin beyindeki etkilerini<br />
artırılabilir. Merkezi etkili KOMT inhibitörleri, beyinde direk olarak dopamin<br />
iletimini, özellikle KOMT’un dopamini yıkan anahtar yolağının bulunduğu prefrontal<br />
kortekste artırır.<br />
Norepinefrin-bağlantılı mekanizmalar. Norepinefrin seçici geri alım inhibitörleri depresyon<br />
ve dikkat eksiklikli hiperaktivite bozukluğunda test edilmiştir. Bu ajanlar ilerleyen<br />
bölümlerde ilgili başlıklar altında tartışılmıştır. Norepinefrin geri alım inhibitörleri, prefrontal<br />
kortekste sadece nörepinefrinin değil ayrıca dopaminin de salıverilmesini artırmaktadır.<br />
Bundan dolayı bunların yürütücü işlevleri artırdığı kabul edilmektedir. Şizofrenideki bilişsel<br />
işlev bozukluğu için bu mekanizmanın bir ön çalışması halen devam etmektedir.<br />
Asetilkolinle bağlantılı mekanizmalar<br />
Alfa-7-nikotinik kolinerjik agonistler. Alfa-7-nikotinik kolinerjik reseptör, şizofrenili ailelerde<br />
duyusal süzme bozukluklarının ailesel aktarımı ile ilişkilendirilmiştir. Bu reseptör-<br />
448 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
deki bozukluklar teorik olarak hastaların öğrenme etkinliği ve doğruluğuyla ilgili problemlere<br />
yatkınlığa yol açmaktadır. Ayrıca bu bozukluklar delüzyonal düşünme ve sosyal<br />
bozukluklara yol açabilir. İlave olarak, birçok şizofreni hastasının çok sigara içmesi (Kuzey<br />
Amerika’daki şizofreniklerin üçte ikisi sigara içicisidir, bu rakam şizofrenik olmayan bireylerde<br />
dörtte bir oranındadır) bu reseptörün aktive edilebilmesi için gereken yüksek nikotin<br />
konsantrasyonu ile ve reseptörlerin hızlı duyarsızlaşması ile de uyumludur. Bundan dolayı<br />
bu reseptör ile ilişkili olarak, şizofrenide ve diğer bilişsel bozukluklarda bilişsel işlevelliği<br />
artırmayı hedefleyen birçok teori ile uyumlu görüş mevcuttur. Doğal bir alkaloid derivasyonu<br />
ve alfa-7-nikotinik-kolinerjik reseptörlerinde parsiyel agonist olan DMXB-A {3-[(2,4-<br />
dimethoxy) benzylidene] anabaseine} şizofrenideki bilişsellik seviyesi üzerinde pozitif<br />
etkilere sahiptir. Test aşamasında olan diğer alfa-7-nikotinik kolinerjik agoistleri arasında<br />
ABT089, MEM3454 ve SSR180711 sayılabilir.<br />
Alfa-4 beta-2 parsiyel agonistleri (nikotinik parsiyel agonistler, veya NPA’lar). Sigara<br />
kullanımında ödül mekanizmasının kontrolü üzerinde etkili olan, ikinci bir nikotinik reseptör<br />
çeşidi, olan alfa-4 beta-2 nikotinik asetilkolin reseptörü, ödüllendirme ile işkili mezolimbik<br />
yolak üzerinde bulunmaktadır. Yakın zamanda bu reseptör için bazı kısmi agonistler<br />
tanımlanmış ve bunlar alfa-4 beta-2 nikotinik asetil kolin parsiyel agonistleri veya NPA’lar olarak<br />
isimlendirilmiştir. Bunlardan birisi olan vareniklin, sigara bırakma tedavisi için onaylanmıştır<br />
ve SSR591813 ve TC1827 gibi bazı başka maddeler de test aşamasındadır. Birçok<br />
şizofreni hastası, kendi kardiyometabolik risklerini artıran ve beklenen yaşam sürelerini azaltan<br />
bir eylem olan sigara içmeyi tercih ettiğinden ve psikiyatrik bozuklukları, yaşam tarzları<br />
ve bazı tedavileri nedeniyle zaten anormal olan bu tercihten dolayı, sigara içimini azaltan çalışmalara<br />
önem verilmesi gerektiği görülmektedir. Vareniklin ile yapılan birçok çalışma, şizofrenik<br />
olmayan veya psikotrop ilaç kullanmayan hastalar üzerinde yapılmıştır. Şu an<br />
NPA’ların antipsikotik ilaç kullanan şizofreni hastalarında hangi özel mekanizma ile sigara<br />
kullanımını azalttığını belirlemek açısından ileri aşama çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.<br />
Muskarinik-1 agonistler. Antipsikotiklerin muskarinik-1 (M 1 ) antagonist özellikleri,<br />
sedasyonda ve bilişsel işlev bozukluğunda iyileşmeye yol açmaktadır. Bundan dolayı, bir<br />
M 1 agonistinin şizofrenide veya diğer bilişsel bozukluklarda probilişsel olduğunun saptanması<br />
mantıklı olacaktır. ACP104, bir muskarinik antagonist olan klozapinin metabolitidir.<br />
M 1 agonisti ve muhtemelen bir dopamin parsiyel agonistidir. Bu madde halen<br />
şizofrenide test aşamasındadır.<br />
Kanabinoid antagonistler. Mezolimbik sistemdeki ödüllendirme merkezi ile bağlantılı<br />
olan kanabionid reseptörleri, madde bağımlılığı kısmında detaylı olarak açıklanmaktadır.<br />
Kanabionid 1 (CB1) reseptör antagonisti olan, rimonabant olarak da bilinen ajan veya diğer<br />
adı ile SR141716 A, şizofrenide test edilmiş ancak psikozda kesin olarak bir düzelmeye yol<br />
açmamıştır. Ancak rimonabant bazı ülkelerde obezite için onaylanmıştır çünkü bu ajan kilo<br />
kaybına yol açmaktadır. Ayrıca sigara bırakımı ve alkol bağımlılığı ile ilgili olarak da rimonabant<br />
halen test edilmektedir. Bununla bağlantılı bir diğer madde ise SR147778 dir (AVE<br />
1625). Rimonabantın antipsikotik kullanan şizofrenik bireylerde obezite durumunda kilo<br />
kaybı için kullanımı henüz kesin olarak test edilmemiştir. Ancak bu ilaç obezitenin ve kardiyometabolik<br />
risklerin azaltılması için bu hastalarda iyi bir müdahale yöntemi olabilir.<br />
Peptitle bağlantılı mekanizmalar<br />
Nörokinin antagonistler (NK 1 ,NK 2 ve NK 3 ). Üç temel nörokinin nörotransmitteri ve reseptörleri<br />
Bölüm 12’de, antidepresanlar kısmında detayıyla açıklanmıştır. NK 1 antagoistleri (P<br />
maddesi antagonisti olarak da bilinir) genellikle şizofreniden depresyona ve ağrıya kadar birçok<br />
patolojide hayal kırıklığına yol açmıştır. NK 2 antagonistleri depresyonda denenmiş ve<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
449
umut verici sonuçlar Bölüm 12’de, antidepresanlar kısmında detaylı olarak açıklanmıştır. Son<br />
olarak farklı NK3 antagonistleri ile yapılan çalışmalar da devam etmektedir; ancak henüz şizofreni<br />
için kesin bir sonuç elde edilememiştir. Bu ilaçlar arasında talnetant (SB223412), osanetant<br />
(SR142801), SSR 146977 ve NK3/NK2 antagonisti SR 241586 sayılabilir.<br />
Nörotensin antagonistleri. Nörotensin, mezolimbik dopamin yolağında dopamin ile<br />
ilişkilendirilen bir peptit nörotransmitteridir. Ancak konsantrasyonu nigrostriatal ve mezokortikal<br />
dopaminerjik yolaklarda çok daha azdır. Bir non-peptit antagonist olan SR<br />
142948, EPS oluşturmaksızın ve mezolimbik yerine nigrostriatal dopamin sistemi üzerine<br />
farklı etkiler göstererek pozitif semptomları azaltabilecek teorik bir ajan olarak kliniklerde<br />
test edilmektedir; ancak şimdiye kadar kesin sonuçlar elde edilmemiştir.<br />
Kolesitokinin. Kolesitokinin (CCK) de dopaminerjik nöronlarla ilişkilendirilmektedir<br />
ve iki alt tipi vardır. CCK-A genel olarak merkezi sinir sisteminin dışında yer almaktadır<br />
ve CCK-B genel olarak merkezi sinir sisteminin içerisinde bulunmaktadır. Şimdiye kadar<br />
CCK agonistleri ve antagonistleri ile ilgili yapılan çalışmalar, bunların şizofrenide terapötik<br />
amaçla kullanılabilirliği açısından herhangi bir ipucu vermemiştir.<br />
Obezite için peptit tedavileri<br />
Pramlintit. Pramlintit (Symlin) bir insan peptit hormonu olan amilinin sentetik analoğudur.<br />
Amilin doğal olarak sentezlenen bir nöroendokrin hormondur. Pankreatik beta hücrelerinden<br />
sentezlenmektedir ve postparandial dönemde glukoz kontrolünü sağlamaktadır.<br />
Pramlintit, gerekli insülin (veya bir oral hipoglisemik) tedavisi almasına rağmen, yeterli<br />
glukoz kontrolü sağlanamayan hastalarda yemeklerle beraber tamamlayıcı olarak verilebilir.<br />
Gastrik boşalmayı modüle ederek etki etmektedir. Plazma glukagonunda postparandial<br />
yükselmeyi engellemekte ve muhtemelen düşük kalori alımı ile çalışan ve kilo<br />
kaybına sebebiyet veren bir merkezi sistem mekanizması üzerinden doygunluk hissi vermektedir.<br />
Bundan dolayı obezite için genel olarak test edilmektedir ve şizofreni hastalarındaki<br />
yüksek obezite, kardiyometabolik risk ve komplikasyonlar da göz önünde<br />
bulundurularak atipik antipsikotik alan hastalarda da test edilmelidir.<br />
Şizofreni için gelecekteki kemoterapi kombinasyonları ve diğer<br />
psikotik bozukluklar<br />
Psikotik bozukluklarda tercih edilen “kür” ve tedavi için verilen ekonomik teşvikler göz<br />
önüne alındığında, psikoz için neden birçok ilaç gelişim aktivitesinin sadece bir tek hastalık<br />
mekanizmasını ve hastalık için verilen tek tedavinin hedef alındığını anlamak zor değildir.<br />
Gerçekte, psikotik özelliklere sahip hastalıkların ortaya çıkmasını tek bir<br />
mekanizmaya bağlamak fazla basite indirgenmiş bir anlayıştır. Şizofreni sadece psikotik<br />
özelliklere değil, aynı zamanda negatif, afektif, bilişsel ve muhtemelen nörogelişimsel<br />
ve nörodejenerasyon gibi çeşitli boyutlara sahip olan bir bozukluktur. Bu kadar karmaşık<br />
bir bozukluğun, nasıl tek bir farmakolojik mekanizmaya sahip bir ilaç tarafından tatmin<br />
edici derecede tedavi edilebileceğinin anlaşılması çok zordur.<br />
Gelecekte, şizofreni için geliştirilen psikofarmakolojik tedaviler, kanser kemoterapisi<br />
ve HIV/AIDS tedavi kitaplarından bazı bölümleri, standart tedavide sinerji elde etmek<br />
ve birden fazla ilacı kullanabilmek için ödünç almaya ihtiyaç duyacaktır. Malignite için<br />
“kombinasyon kemoterapisi” bağımsız birkaç terapötik mekanizmanın bir araya getirilerek<br />
faydalanılması yaklaşımını içermektedir. Başarılı olduğunda toplamda elde edilen sonucun<br />
tedavinin parçalarından elde edilen sonuca göre daha büyük olması söz konusudur.<br />
Bu yaklaşım genellikle toplam yan etkilerin azalması olumlu sonucunu vermektedir.<br />
Çünkü ters etkiler farklı farmakolojik mekanizmalar üzerinden kontrol edilmektedir ve<br />
birbirine eklenmemektedir. Birçok farklı mekanizmayla çalışan çoklu terapötik ajanlar<br />
450 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Özet<br />
ile yapılan klinik testlerin sürdürülmesi çok zor olabilir. Ancak kanser kemoterapi literatüründe<br />
veya HIV/AIDS literatüründe yer alan klinik test mekanizmaları mevcut olduğundan,<br />
bu mekanizmalar, şizofreni gibi çok yönlü mekanizmalara sahip kompleks<br />
hastalıklarda uygulanması gereken bir yaklaşım olabilir. Bundan dolayı yakın geleceğin<br />
şizofreni tedavileri neredeyse kesin olarak, yeni ajanlar ile bilinen bir atipik antipsikotiğin<br />
birleşmesinden oluşacaktır. Bu nedenle pozitif ve negatif semptomların, duygu-durumunun,<br />
bilişsellik seviyesinin ve düşmanca davranışın en azından kısmi bir kontrolü<br />
bilinen bir atipik antipsikotik ile sağlanacaktır. Bunun EPS’ye, tardif diskineziye, hiperprolaktinemiye<br />
veya metabolik bozukluklara sebebiyet vermeden yapılabilmesi ümit<br />
edilmektedir. Yeni mekanizmalara sahip yeni ilaçlar, atipik antipsikotikleri tamamlayıcı<br />
etkisi ile tedavi edici etkinin en iyi şekilde oluşmasını sağlayarak negatif ve pozitif semptomların<br />
ortadan kalkmasına yardımcı olacaktır. Uzun vadede, bazı moleküler temelli çalışmalar<br />
genetik olarak programlanmış olan hastalığın başlangıcını, ilerleyişini veya<br />
anormal nörogelişimsel sonuçları tersine çevirmek için şizofreni tedavisindeki dosyada<br />
yer alabilir.<br />
Bu kısımda geleneksel D 2 antagonisti antipsikotik ilaçların farmakolojisi ve gün geçtikçe<br />
klinik pratikte geleneksellerin yerini alan yeni atipik antipsikotikler gözden geçirilmiştir.<br />
Atipik antipsikotiklerin serotonin-2A/D 2 antagonizması ve özellikleri açıklanmış, ilave<br />
olarak D 2 parsiyel agonizması (veya DPA), D 2 reseptörlerinden hızlı ayrılma ve serotonin-<br />
1A parsiyel agonizmasını da (veya SPA) kapsayan atipik antipsikotiklerin klinik özelliklerine<br />
katkıda bulunabilecek başka bazı mekanizmalara da değinilmiştir. Antipsikotiklerin<br />
sedasyon ve kardiyometabolik riskleri ile ilişkilendirilmiş çoklu reseptör bağlanma hipotezi<br />
incelenmiştir. Antipsikotiklerin farmakokinetik özelliklerine kısaca değinilmiş, 15<br />
özgül antipsikotik ajanın özel farmakolojik ve klinik özellikleri açıklanmıştır. Bu ajanların<br />
klinik pratikte kullanım özellikleri, şizofreninin bağımsız semptomlarının nasıl tedavi<br />
edileceği ve dozun nasıl ayarlanacağı, değiştirileceği ve zor hastalar için nasıl kombine<br />
edileceği gibi konular incelenmiştir. Son olarak da halen geliştirilmekte olan birçok yeni<br />
şizofreni tedavi yöntemi tanıtılmıştır.<br />
Antipsikotik İlaçlar<br />
451
BÖLÜM 11<br />
Doç. Dr. Esra SAĞLAM,<br />
Dr. Emine Nur ÖZDAMAR<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
Duygu durumu bozukluklarının tanımı<br />
Bipolar spektrum<br />
Unipolar depresyon, bipolar depresyondan ayırt edilebilir mi?<br />
Duygu durumu bozuklukları ilerleyici midir?<br />
Duygu durumu bozukluklarında nörotransmitterler ve beyin devreleri<br />
• Noradrenerjik nöronlar<br />
• Monoamin etkileşimleri: 5-HT salıverilmesinde NE düzenlemesi<br />
• Monoamin etkileşimleri: NE ve DA salıverilmesinde 5-HT düzenlemesi<br />
Depresyonda monoamin hipotezi<br />
Monoamin hipotezi, monoamin reseptörleri ve gen ekspresyonu<br />
Depresyonda belirtiler ve beyin devreleri<br />
Manide belirtiler ve beyin devreleri<br />
Duygu durumu bozukluklarında genler ve nörogörüntüleme<br />
Özet<br />
Bu bölüm, duygu durumu anomalileri ile karakterize bozuklukları, yani depresyon,<br />
mani ya da her ikisini birlikte ele almaktadır. Geniş bir klinik spektrum üzerinde<br />
meydana gelen duygu durumu bozukluklarının geniş bir yelpazede tanımlarını<br />
içermektedir. Ayrıca norepinefrin (NE; noradrenalin veya NA olarak da adlandırılan), dopamin<br />
(DA) ve serotonin (5-hidroksitriptamin veya 5-HT olarak da adlandırılan) gibi üç<br />
monoamin nörotransmitteri içeren trimonoaminerjik nörotransmitter sistemlerinin düzenlenmesinde,<br />
anomalilerin duygu durumu bozukluklarının biyolojik temellerini açıklamak<br />
için nasıl öne sürüldüğünün analizini içermektedir. Buradaki yaklaşım, her bir duygu durumu<br />
bozukluluğunu kendi semptom bileşenlerine ayırmak; takiben her semptomu her biri<br />
trimonoaminerjik nörotransmitter sistemi içinde nörotransmitterlerin biri veya daha fazlası<br />
tarafından düzenlenen, varsayımsal olarak arızalı beyin devreleri ile eşleştirmektir. Bu varsayımsal<br />
arızalı beyin devrelerinin genetik düzenleme ve nörogörüntülemesinden de kısaca<br />
bahsedilmektedir. Bu bölümdeki belirtiler ve devrelerin tartışması, sonraki iki bölümde<br />
(Bölüm 12 ve 13) incelenen antidepresanlar ve duygu durumu dengeleyici ilaçların kullanımı<br />
ve etki mekanizmalarının temelinde yatan farmakolojik kavramları anlamak için zemin<br />
hazırlamayı planlamaktadır.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
453
Duygu Durumu Grafiği<br />
mani<br />
ötimi<br />
(normal duygudurum)<br />
depresyon<br />
ŞEKİL 11-1 Duygu durumu grafiği. Duygu durumu bozuklukları, hastalığın seyrini izlemek, hastalığın<br />
evresini belirlemek ve ayırıcı tanıya yardımcı olmak için bir duygu durumu grafiği üzerinde şekillendirildi. Bu<br />
grafikte de görüldüğü gibi duygu durumu en tepedeki maniden, hipomaniye, ortadaki ötimiye (normal<br />
duygudurum), distimiye ve en alttaki depresyona kadar değişebilmektedir.<br />
Bu bölümde duygu durumu bozukluklarının tanısı için klinik tanımlamalar ve ölçütlerden<br />
sadece söz edilmiştir. Okuyucu, daha fazla bilgi için standart referans kaynaklara<br />
başvurmalıdır. Biz burada çeşitli nörotransmitterlerin ve beyin devrelerinin keşfinin duygu<br />
durumu bozukluklarında belirtilerin anlaşılmasını nasıl etkilediğini tartışıyoruz. Bu bölümün<br />
amacı, daha sonraki bölümlerde anlatılan bu bozuklukların çeşitli tedavilerini anlamak<br />
için okuyucuyu hazırlamak üzere duygu durumu bozukluklarının klinik ve<br />
biyolojik yönleri hakkında güncel fikirleri ana hatlarıyla belirtmektir.<br />
Duygu durumu bozukluklarının tanımı<br />
Duygu durumu bozuklukları, sıklıkla duygulanım bozuklukları olarak adlandırılmaktadır.<br />
Çünkü duygulanım içten hissedilen bir his ya da duygunun dıştan görüntüsüdür. Depresyon<br />
ve mani sıklıkla bir duygulanım veya duygu durumu spektrumunun zıt uçlarında görülmektedir.<br />
Klasik olarak, mani ve depresyonun farklı "uçlar" olmasına rağmen, "unipolar (tek<br />
uçlu) depresyon" (yani, sadece aşağı ya da deprese ucu yaşayan hastalar gibi) ve "bipolar<br />
(iki uçlu)" (yani, farklı zamanlarda yukarı (manik) uç veya aşağı (depresif) ucu yaşayan hastalar<br />
gibi) terimleri ile adlandırılır. Fakat gerçekte karma bir duygu durumu hali var olduğunda<br />
depresyon ve mani aynı anda ortaya çıkabilir. Mani, "hipomani" olarak da bilinen, daha düşük<br />
derecelerde ortaya çıkabilir; ya da bir hasta, mani ve depresyon arasında o kadar hızlı geçiş<br />
yapabilir ki bu da "hızlı döngü" olarak isimlendirilir.<br />
Duygu durumu bozuklukları, hastalara bir duygu durumu grafiği üzerinde eşlenmiş<br />
bozukluklarını göstererek, sadece birbirinden farklı duygu durumu bozukluklarını ayırt<br />
etmek için değil, aynı zamanda hastalara hastalığın seyrini özetlemek için de faydalı bir<br />
şekilde görselleştirilebilir. Böylece, duygu durumu hipomaniden üstteki maniye, ortadaki<br />
ötimiye (ya da normal duygu durumu), distimiye ve altaki depresyona kadar değişmektedir<br />
(Şekil 11-1) Duygu durumu anomalilerinin temel tanısal öğeleri Şekil 11-2’de özetlenmiştir<br />
ve şekil 11-3’ten 11-29’un sonuna kadar daha detaylı olarak gösterilmiştir.<br />
454 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
manik<br />
hipomanik<br />
Manik Epizod<br />
Mani (anormal şekilde yükselmiş, taşkın ya da<br />
sinirli duygu durumu) artı 3 ya da 4 başka belirti<br />
depresyon<br />
karma<br />
Majör depresif epizod<br />
Deprese duygu durumu ya da ilgi kaybı ile<br />
birlikte 4 başka belirti<br />
Hipomanik epizod<br />
Hipomani (Yükselmiş, taşkın ya da sinirli duygu<br />
durumu, maniden daha az şiddetli ve daha kısa<br />
süreli) artı 3 ya da 4 başka belirti<br />
Karma epizod<br />
Hem manik bir epizodun hem de majör depresif<br />
bir epizodun ölçütlerini karşılamaktadır.<br />
ŞEKİL 11-2 Duygu durumu epizodları. Bipolar bozukluk genellikle dört tip hastalık epizodu ile<br />
karakterizedir: Manik, majör depresif, hipomanik ve karma. Bir hasta, hastalığın seyri boyunca bu<br />
epizodların herhangi bir kombinasyonuna sahip olabilir. Ayrıca hastalığın seyri esnasında, yeterli<br />
semptomun olmadığı ya da semptomların bu epizodların birisi için tanı ölçütlerini karşılayacak kadar<br />
şiddetli olmadığı subsendromal manik ya da depresif epizodlar da ortaya çıkabilir. Bu yüzden duygu<br />
durumu bozukluklarının görüntüsü geniş ölçüde değişkendir.<br />
Majör Depresyon<br />
Tek Epizod ya da Tekrarlayan<br />
tek epizod<br />
tekrarlayan<br />
ŞEKİL 11-3 Majör depresyon. Majör depresyon en yaygın duygu durumu bozukluğudur ve çoğu hasta<br />
tekrarlayan epizodlarla karşılaşmasına rağmen, en azından tek bir majör depresif epizodun ortaya çıkması<br />
olarak tanımlanır.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
455
Distimi<br />
2 + yıl<br />
ŞEKİL 11-4 Distimi. Distimi, majör depresyondan daha az şiddetli bir depresyon formudur ancak uzun<br />
sürelidir (iki yılın üzerinde) ve sıklıkla aralıksız devam eder.<br />
Tek bir epizod veya tekrarlayan epizodlar olarak en yaygın ve hemen tanınan duygu<br />
durumu bozukluğu majör depresyondur (Şekil 11-3). Distimi, depresyonun daha az şiddetli,<br />
ancak çoğu kez uzun ömürlü bir formudur (Şekil 11-4). Epizodlar arasında zayıf<br />
iyileşme gösteren, sadece distimi düzeyinde, majör depresif epizodlu hastalarda daha<br />
sonra, bu distimi epizodu, başka bir majör depresyon epizodu tarafından izleniyorsa, hastanın<br />
majör depresyon ve distimi arasında değişen fakat aralıklı olmayan “çift depresyon”a<br />
sahip olduğu söylenir (Şekil 11-5).<br />
Bipolar I hastalar sıklıkla tam bir depresyon epizodunu izleyen, tam gelişmiş manik<br />
epizodlar ve/veya tam mani ve eş zamanlı tam depresyonun karma epizodlarına sahiptir<br />
(Şekil 11-6). Mani yılda en az dört kez tekrarlarsa hızlı döngülü olarak adlandırılır (Şekil<br />
11-17A). Bipolar I hastaların ayrıca maniden depresyona ve geriye hızlı dönüşümleri olabilir<br />
(Şekil 11-17B). Tanımı gereği, bir yılda en az dört kez ortaya çıkar, fakat bundan<br />
çok daha fazla sıklıkla da ortaya çıkabilir.<br />
Bipolar II bozukluk en az bir hipomanik epizod ve bir tam depresif epizod ile karakterizedir<br />
(Şekil 11-8). Siklotimik bozukluk, tam mani ve tam depresyondan daha az şiddetli<br />
duygu durumu dalgalanmaları ile karakterizedir fakat normal duygu durumunun<br />
sınırlarının üstünde ve altında yükselip alçalmaktadır (Şekil 11-9). Depresif mizaç (normalin<br />
altında duygu durumu fakat bir duygu durumu bozukluğu değil) (Şekil 11-10) ve<br />
hipertimik mizaç (normalin üstünde duygu durumu fakat bir duygu durumu bozukluğu<br />
değil) (Şekil 11-11) gibi durumlarda sabit ve kalıcı olan normal duygu durumunda daha<br />
hafif derecelerde dalgalanmalar olabilir. Mizaçlar, çevresel uyaranlara yanıt olan yaşam<br />
boyu kişilik tarzlarıdır. Yaşamın erken dönemlerinde var olan kalıtsal davranış modelleri,<br />
daha sonrasında yenilik arayışı, zarardan kaçınma ve dürüstlük gibi bağımsız kişilik ölçülerini<br />
de içererek kalıcı olabilir. Bazı hastalar ilerleyen yaşlarda onları özellikle bipolar<br />
spektrum bozuklukları gibi duygu durumu bozukluklarına yatkın hale getiren duygu<br />
durumu ile ilişkili mizaçlara sahip olabilirler.<br />
456 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Çift Depresyon<br />
2 + yıl 6-24 ay<br />
ŞEKİL 11-5 Çift depresyon. Aralıksız distimili hastalar bir ya da daha fazla majör depresif epizodun üste<br />
binmesini yaşarlarsa çift depresyonlu olarak tanımlanmaktadır. Bu aynı zamanda epizodlar arası zayıf<br />
iyileşme olan tekrarlayan majör depresif epizodların bir formudur.<br />
Bipolar I<br />
Manik ya da Karma Epizod ± Majör Depresif Bozukluk<br />
manik<br />
karma<br />
depresif<br />
(manik ya da<br />
karma epizoddan<br />
sonra)<br />
ŞEKİL 11-6. Bipolar I bozukluk. Bipolar I bozukluk en az bir manik ya da karma (aynı anda tam mani ve<br />
tam depresyon) epizodunun ortaya çıkması olarak tanımlanır. Bipolar I bozukluğu olan hastalar bipolar I<br />
tanısı için gerekli olmasa da tipik olarak aynı zamanda major depresif epizodları da geçirirler.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
457
Hızlı Döngülü Mani<br />
12 ay<br />
ŞEKİL 11-7A Hızlı döngülü mani. Bipolar bozukluğun seyri bir yıllık süre içinde en az dört epizod ortaya<br />
çıkacak şekilde hızlı döngülü olabilir. Bu kendini burada gösterildiği gibi dört farklı manik epizod olarak<br />
ortaya koyabilir. Duygu durumu bozukluğunun bu formu olan hastaların çoğu yılda dört kereden çok daha<br />
fazla sıklıkta bu değişimi yaşarlar.<br />
Hızlı Döngü Değişimleri<br />
12 ay<br />
ŞEKİL 11-7B Hızlı döngü değişimleri. Hızlı bir döngü seyri (bir yıl içinde en az dört farklı duygu durumu<br />
epizodu) manik ve depresif epizodlar arasında hızlı dönüşümler olarak da ortaya çıkabilmektedir.<br />
458 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bipolar II<br />
Depresif ve Hipomanik Epizodlar<br />
ŞEKİL 11-8 Bipolar II bozukluk. Bipolar II bozukluk, bir veya daha fazla majör depresif epizod ve en az bir<br />
hipomanik epizoddan oluşan bir hastalık seyri olarak tanımlanır.<br />
Siklotimik Bozukluk<br />
ŞEKİL 11-9 Siklotimik bozukluk. Siklotimik bozukluk, herhangi bir tam manik ya da majör depresif epizod<br />
olmadan hipomani ve distimi arasında duygu durumu dalgalanmaları ile karakterizedir.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
459
Depresif Mizaç<br />
ŞEKİL 11-10 Depresif mizaç. Tüm duygu durumu varyasyonları patolojik değildir. Depresif mizacı olan<br />
bireyler sürekli olarak üzgün ya da ilgisiz olabilirler fakat her zaman distimi için gerekli ölçütleri<br />
karşılamazlar ve herhangi bir işlevsel bozukluk yaşamaları gerekli değildir. Ancak, depresif mizacı olan<br />
bireyler ileriki hayatlarında bir duygu durumu bozukluğu gelişimi için daha fazla risk altında olabilirler.<br />
Hipertimik Mizaç<br />
ŞEKİL 11-11 Hipertimik mizaç. Duygu durumunun normalin üstünde olduğu ancak patolojik olmadığı<br />
hipertimik mizaç dışa dönüklük, iyimserlik, coşku, dürtüsellik, kendine fazla güvenme, kendini büyük görme,<br />
inhibisyon yokluğu gibi bazı özellikleri içerir. Hipertimik mizacı olan bireyler ileriki hayatlarında bir duygu<br />
durumu bozukluğu gelişimi için daha fazla risk altında olabilirler.<br />
460 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bipolar Spektrum<br />
başka türlü<br />
adlandırılamayan (BTA)<br />
BTA<br />
BTA<br />
ŞEKİL 11-12 Bipolar spektrum. Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, dördüncü baskı<br />
(DSM-IV) da tanımlanan tek resmi bipolar tanıları bipolar I, bipolar II ve siklotimik bozukluktur. Normal<br />
aralığın üstünde duygu durumu belirtilerini içeren diğer tüm durumlar “başka türlü adlandırılamayan bipolar<br />
bozukluk” (BTA) adlı tek bir kategoriye toplanmıştır. Ancak, bu bipolar BTA kategorisi içinde hastaların<br />
durumlarında büyük bir çeşitlilik vardır. Onun yerine Akiskal ve diğer uzmanlar tarafından yapıldığı ve<br />
sonraki çeşitli şekillerde gösterildiği gibi, bu hastaların bir bipolar spektruma ait olduğunu hesaba katmak ve<br />
durumlarının alt kategorilerini belirlemek daha faydalı olabilir.<br />
Bipolar Spektrum<br />
Dikkatli bir tanı açısından, duygu durumu bozukluklarını tartışmamız şimdilik tamamlanmış<br />
olabilir. Ancak, klinik uygulamada giderek artan kanı, hastaların çoğunda ya da<br />
önemli bir kısmında yukarıda belirtilen kategorilere göre iyi tarif edilememiş bir duygu<br />
durumu bozukluğu olabileceğidir. Resmi olarak, “başka türlü sınıflandırılamayan” ya da<br />
BTA olarak isimlendirilen ve belirtilerin zenginliği ve karmaşıklığını gizleyen bu grup<br />
hastalar büyük ve tek bir kategori oluşturur. Giderek artan bir şekilde, bu tür hastaların<br />
genellikle “bipolar spektruma” (Şekil 11-12) ve özellikle Akiskal gibi uzmanlar tarafından<br />
ileri sürülen çeşitli ilave açıklayıcı kategorilerden birisine ait olduğu görülmektedir<br />
(Şekil 11-12 den 11-21”in sonuna kadar).<br />
Sıklıkla “tam bipolar olmayan” duygu durumu bozukluğunun iki formu, bipolar ¼<br />
(veya 0.25) ve bipolar 1/2”yi içerebilir (Şekil 11-13 ve 11-14). Bipolar 1/4 (ya da 0.25)<br />
antidepresanlara bazen hızlı ancak aralıklı bir şekilde yanıt veren tek uçlu depresyonun<br />
dengesiz bir formunu oluşturur. Böyle bir dengesiz yanıt bazen “antidepresan tükenmesi"<br />
olarak adlandırılır (Şekil 11-13). Bu hastalar, dengesiz bir duygu durumuna sahiptir ancak<br />
gerçek anlamda bir bipolar bozuklukları yoktur; yine de bazen güçlü antidepresan tedavilere<br />
eklenen duygu durumu dengeleyici tedavilerden fayda sağlayabilir. Bipolar 1/2<br />
(veya 0.5) "şizo-bipolar" bozukluğun bir türünü gösterebilir, aynı zamanda bazen psikozun<br />
pozitif belirtilerini manik, hipomanik depresif epizodlar ile birleştiren şizoaffektif<br />
bozukluk olarak da adlandırılır (Şekil 11-14). Bu hastaların bipolar spektrum içinde yerleştirilmesi,<br />
onları antidepresanların yanı sıra duygu durumu dengeleyiciler ve atipik antipsikotiklerle<br />
tedavi etmek için bir gerekçe sağlayabilir.<br />
Depresyon olmadan uzun süren veya tekrarlayan hipomanisi olan hastalara gerçek<br />
anlamda bipolar II bozukluğu teşhisi konulmamasına rağmen, onlar kesinlikle bipolar<br />
spektrumun bir parçasıdır ve daha çok bipolar I bozukluğunda etkili olan duygu durumu<br />
dengeleyicilerden fayda görebilirler (Şekil 11-15). Sonuç olarak, bu tür hastalar sıklıkla<br />
bir majör depresif epizod geçirirler ve sonra tanıları bipolar II bozukluk olarak değişir. Bu<br />
esnada, bir majör depresif epizod başlangıcı için titizlikle takip edilirken hipomani için<br />
tedavi edilebilirler.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
461
Bipolar 1 /4<br />
Depresif Epizodlar Ancak Antidepresanlara Yanıtta Hızlı Tükenme<br />
tükenme tükenme tükenme<br />
antidepresan<br />
antidepresan<br />
antidepresan<br />
ŞEKİL 11-13 Bipolar 1 /4. Bazı hastalar sadece depresif belirtiler ile ortaya çıkabilir ve antidepresan<br />
tedaviye hızlı fakat geçici yanıt gösterirler (bazen hızlı “tükenmek” olarak adlandırılır). Bu tür hastalarda<br />
normalin üzerinde bir spontan duygu durumu belirtileri olmasa da, duygu durumu dengeleyici tedaviden<br />
muhtemelen fayda görürler. Bu görüntü bipolar 0.25 (veya bipolar 1 /4) olarak adlandırılabilir.<br />
Bipolar 1 /2<br />
Şizo-bipolar Bozukluk<br />
Manik, Hipomanik ve Depresif Epizodlarla Psikozun Pozitif Belirtileri<br />
mani + pozitif belirtiler<br />
hipomani + pozitif belirtiler<br />
normal duygu<br />
durumu +<br />
pozitif belirtiler<br />
normal duygu<br />
durumu +<br />
pozitif belirtiler<br />
depresyon + pozitif belirtiler<br />
ŞEKİL 11-14 Bipolar 1 /2. Bipolar 1 /2, psikozun pozitif belirtilerini manik, hipomanik ve depresif epizodlarla<br />
birleştiren şizobipolar bozukluk olarak tanımlanır.<br />
462 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bipolar I’ 1 /2<br />
Depresyonsuz Uzun Süren Hipomani<br />
ŞEKİL 11-15 Bipolar I 1 /2. Bipolar II bozukluğun resmi tanısı, sadece hipomanik epizodların değil aynı<br />
zamanda depresif epizodların da ortaya çıkmasını gerektirir. Ancak bazı hastalar, bipolar I 1/2 olarak<br />
adlandırılabilen bir durum olan, bir depresif epizod geçirmeden tekrarlayan hipomani geçirebilirler. Bu<br />
durum için resmen onaylanmış hiçbir tedavi olmamasına rağmen, bu hastalar sonunda bir depresif epizod<br />
gelişimi için risk altında olabilirler ve duygu durumu dengeleyici tedavi için adaydırlar.<br />
Bipolar II 1/2 majör depresif epizodlar geçiren siklotimik mizaçlı hastaları belirtmektedir.<br />
(Şekil 11-16). Siklotimik mizacı olan birçok hasta sadece “karamsar” olarak<br />
kabul edilmektedir ve tam bir depresif epizod geçirene kadar uzmana danışmamaktadır.<br />
Hastaları bipolar spektrumun bu kısmında fark etmek önemlidir; çünkü antidepresan tedavisi<br />
ile majör depresif belirtiler tedavi edilirken, bipolar I ya da II depresif epizodları<br />
olan hastalarda olabildiği gibi, antidepresan artmış duygu durumu döngüsüne neden olabilir<br />
veya tam bir manik epizodu bile uyarabilir.<br />
Aslında, herhangi bir antidepresan kullanımı sırasında bir manik ya da hipomanik epizod<br />
gelişen hastalar bazen bipolar III olarak adlandırılır (Şekil 11-17). Resmi tanı ölçütlerine<br />
göre, ancak, bir antidepresan mani ya da hipomaniye neden oluyorsa, tanı bipolar<br />
bozukluk değildir; daha ziyade “maddeyle uyarılan duygu durumu bozukluğudur.” Birçok<br />
uzman bu adlandırmaya katılmamaktadır ve bir antidepresana hipomanik ya da manik<br />
yanıt veren hastalarda, bipolar spektrum bozukluğu vardır ve hiç ilaç kullanmazken spontan<br />
bir manik ya da hipomanik epizod geçirene kadar bipolar III olarak tanı koyulması<br />
daha uygun olacaktır (Şekil 11-17); o noktada ise tanıları sırasıyla bipolar I ya da II olacaktır.<br />
Bu arada bipolar III adlandırması faydalıdır ve bu tür hastaların antidepresan monoterapisi<br />
için iyi bir aday olmadığını klinisyenlere hatırlatmaktadır.<br />
Bipolar III bozukluğunun bir varyantı, madde kötüye kullanımı ile ilişkili bipolar bozukluğun<br />
bir tipini belirtmek için bipolar III 1/2 olarak adlandırılmaktadır (Şekil 11-18).<br />
Bu hastaların bazıları depresif epizodları tedavi etmek için kötüye kullanılan maddeleri<br />
kullanabilse de, diğerleri daha önce doğal ya da ilaçla uyarılan maniyi geçirmişlerdir ve<br />
maniyi uyarmak için kötüye kullanılan maddeleri alırlar. Madde kötüye kullanımı ile bir<br />
bipolar bozukluğun bu kombinasyonu bir karmaşa formülüdür ve sıklıkla bir ruh sağlığı<br />
uzmanından tedavi alıp almadığı öyküsü aranmalıdır.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
463
Bipolar II’ 1 /2<br />
Siklotimik Mizaçla Depresif Epizodlar<br />
ŞEKİL 11-16 Bipolar II 1 /2. Hastalar hipertimik ya da hipomanik durumlar (normalin üzeri) ve depresif ya da<br />
distimik durumlar (normalin altı) arasında salınımlarla ve bunun üzerine bir majör depresif epizodun<br />
istenmeden ortaya çıkması (Bipolar II 1 /2) ile karakterize olan siklotimik mizaç kapsamında bir majör<br />
depresif epizod ile başvurabilirler. Majör depresif epizodlar için tedavi edilen siklotimik mizaçlı bireyler<br />
antidepresanların uyardığı duygu durumu döngüsü için artmış risk altında olabilirler.<br />
Bipolar III<br />
Antidepresanların-Uyardığı Hipomaniye Uyan Depresif Epizodlar<br />
antidepresan<br />
ŞEKİL 11-17 Bipolar III. Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, dördüncü baskının<br />
(DSM-IV), antidepresanların uyardığı (hipo)maniyi, maddeyle uyarılan bir duygu durumu bozukluğu olarak<br />
tanımlamasına rağmen, bazı uzmanlar maddeyle-uyarılan hipo(mani)’yi geçiren bireylerin aslında bu duygu<br />
durumuna yatkın olduğuna ve bu yüzden bunların bipolar spektruma ait olduğuna (bipolar III) inanmaktadır.<br />
464 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bipolar III<br />
Bipolar Bozukluk, Madde Kötüye Kullanımı<br />
madde kötüye kullanımı<br />
ŞEKİL 11-18 Bipolar III 1 /2. Bipolar III 1 /2, madde kötüye kullanımının hipomaniye ulaşma çabaları ile ilişkili<br />
olduğu madde kötüye kullanımlı bir bipolar bozukluktur. Bu tür hastalar hipomaninin madde kötüye<br />
kullanımı yokluğunda ortaya çıkıp çıkmadığını saptamak için yakından değerlendirilmelidir.<br />
Bipolar IV bozukluğu var olan hipertimik mizaçla depresif epizodların birlikteliğidir<br />
(Şekil 11-19). Hipertimili hastalar, mizaçları yıllardır sabit olan, sıklıkla neşeli, iyimser,<br />
yüksek çıkışlı, başarılı ancak daha sonra aniden şiddetli bir depresyona giren bireylerdir.<br />
Bu gibi durumlarda, eğer hasta bu tedaviye cevapsızsa ya da antidepresanlara yanıt olarak<br />
hızlı döngü, hipomanik ya da karma durumlar geliştiriyorsa, antidepresan monoterapisinden<br />
daha fazlasına olan ihtiyaç göz önünde bulundurularak tedbirli olmak faydalı<br />
olabilir. Bu hastalar resmi bir bipolar bozukluğa sahip olmamalarına rağmen, tedavide en<br />
iyi yanıtı duygu durumu dengeleyicilerine verebilirler.<br />
Bipolar V bozukluk karma hipomaniyle birlikte depresyondur (Şekil 11-20). Karma<br />
durumlar için resmi tanı ölçütleri hem depresyon hem de maninin eş zamanlı olarak tam<br />
ifadesini gerektirir. Ancak gerçek hayatta, birçok depresif hastanın sadece hipomani ya<br />
da hatta sadece birkaç ya da hafif manik belirtiler olarak nitelendirilen ek belirtileri olabilir.<br />
Tam hipomaniye eşlik eden depresyon Şekil 11-20 de gösterilmektedir ve antidepresan<br />
değil duygu durumu dengeleyici tedavisi gerektirir.<br />
Duygu durumu hallerini içeren ilgili durumlarda tam tanı ölçütlerine ulaşılamamıştır.<br />
Bunlar tartışılmış olduğu üzere, tam karma durumlardan [hem tam mani tanı ölçütleri<br />
(M) hem de tam depresyon tanı ölçütleri (D)] hipomanili depresyona ya da sadece birkaç<br />
hipomanik belirtiye (mD) kadar değişebilir. Ayrıca, mani ve depresyonun diğer kombinasyonları<br />
sadece birkaç depresif semptomla birlikte tam maniden (Md, bazen "disforik"<br />
mani olarak ta adlandırılır), hem mani hem de depresyonun bazı belirtileri ile karakterize<br />
ancak tanı koydurucu olmayan (md), subsendromal fakat değişken durumlara kadar değişebilir<br />
(Tablo 11-1). Tüm bu durumlar unipolar depresyondan farklıdır ve bipolar spektruma<br />
aittir. Antidepresan monoterapi için uygun uyarıyla birlikte, bipolar I ya da II<br />
bozukluğu tedavi etmek için kullanılan aynı ajanlarla tedaviye gerek duyabilirler. Gerçek<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
465
Bipolar IV<br />
Hipertimik Mizaç ile Depresif Epizodlar<br />
ŞEKİL 11-19 Bipolar IV. Bipolar IV uzun süreli ve stabil hipertimik mizaca sahip bireylerde bir majör<br />
depresif epizodun da istenmeden eklenmesiyle görülür. Depresif epizodlar için tedavi edilen hipertimik<br />
mizaçlı bireyler antidepresanla uyarılan duygu durumu döngüsü için artmış risk altındadır ve onun yerine<br />
duygu durumu dengeleyicilere daha iyi yanıt verir.<br />
Bipolar V<br />
Karma Hipomani ile Depresyon<br />
ŞEKİL 11-20 Bipolar V. Bipolar V majör depresif epizod esnasında ayrık hipomanik epizodların varlığı<br />
olmadan ortaya çıkan hipomanik belirtili majör depresif epizodlar olarak tanımlanır. Çünkü belirtiler mani<br />
için bütün ölçütleri karşılamaz. Bu hastaların tam bir karma epizoda sahip olacağı düşünülmemektedir.<br />
Buna karşın karma bir görüntü sergilerler ve antidepresan tedavinin aksine duygu durumu dengeleyici<br />
tedaviye gerek duyabilirler.<br />
466 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 11-1 Mani ve depresyonun karma olduğu durumlar<br />
Tanım Adlandırma Yorum/diğer isimler<br />
DSM-IV karma MD Hem mani hem de depresyon için tam tanı ölçütleri<br />
Hipomani ile depresyon mD Bipolar V<br />
Bazı manik belirtiler ile depresyon mD Bipolar BTA<br />
Bazı depresif belirtiler ile mani Md Disforik mani<br />
Subsendromal mani ile md Prodrom veya presemptomatik<br />
subsendromal depresyon<br />
veya eksik iyileşme<br />
Bipolar VI<br />
Demans İçine Yerleşmiş Bipolarite<br />
sinirlilik, ajitasyon<br />
ŞEKİL 11-21 Bipolar VI. Bipolar spektrum içindeki başka bir alt kategori bipolar VI olarak adlandırılan<br />
“demans içine yerleşmiş bipolarite” olabilir. Burada duygu durumu dengesizliği ilerleyen yaşlarda başlar.<br />
Bozulmuş dikkat, sinirlilik, azalmış güdü ve bozulmuş uyku bunu takip eder. Görüntünün başlangıçta<br />
demansa bağlanması ya da tek uçlu depresyon düşünülmesi söz konusudur ve bu durumda hastalığın<br />
antidepresanlarla şiddetlenmesi muhtemeldir ve duygu durumu dengeleyicilere yanıt iyidir.<br />
şu ki, bir hastanın depresif olması onun bir antidepresanla tedaviye başlaması gerektiği<br />
anlamına gelmez. Depresyon ve maninin karma hallerini sergileyen hastalar, antidepresanlarla<br />
tedavi edilirken özellikle de bir duygu durumu dengeleyici ya da bir atipik antipsikotiğin<br />
eş zamanlı kullanımı söz konusu değilse özellikle aktivasyon uyarılması,<br />
ajitasyon, hızlı döngü, disfori, hipomani, mani, ya da intihar eğilimine yatkın olabilirler.<br />
Son olarak, bipolar VI bozukluğu (Şekil 11-21), demans içine yerleşmiş bipolarite<br />
gösterir ve eşlik eden bir duygu durumu hali olarak fark edilmesinden ziyade yanlışlıkla<br />
demansın davranışsal belirtilerine bağlanabilir ve duygu durumu dengeleyiciler ve hatta<br />
atipik antipsikotiklerle tedavi edilebilir. Duygu durumu bozukluklarının daha pek çok alt<br />
tipi bipolar spektrum içinde tanımlanabilir. Bu tartışmadan anlaşılacak en önemli şey,<br />
depresyonlu hastaların tümünün antidepresan gerektiren bir majör depresif bozukluğuna<br />
sahip olmaması ve bipolar spektrum içinde bipolar I ve II bozuklukları dışında birçok<br />
duygu durumu bozukluğu durumunun olmasıdır.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
467
Duygu Durumu Bozukluklarının Ne Kadarı Bipolardır?<br />
eski paradigma<br />
kayan paradigma<br />
BTA<br />
Bipolar spektrum<br />
ŞEKİL 11-22 Duygu durumu bozukluklarının görülme sıklığı. Son yıllarda duygu durumu bozukluğu<br />
olan hastaların tanısı açısından bir paradigma kayması olmuştur. Yani, eskiden majör depresif bozukluğu<br />
olduğu düşünülen birçok hastanın (eski paradigma, sol), şimdi bipolar II bozukluğuna ya da bipolar<br />
spektrum içindeki bipolarlığın başka bir formuna sahip olduğu fark edilmiştir (kayan paradigma, sağ).<br />
Unipolar depresyon, bipolar depresyondan ayırt edilebilir mi?<br />
Duygu durumu bozukluğu alanında son yıllardaki önemli gelişmelerden biri, daha önce<br />
majör depresif bozukluğu olduğu düşünülen pek çok hastanın aslında bir bipolar bozukluk<br />
formuna, özellikle bipolar II bozukluk ya da bipolar spektrum içindeki durumlardan<br />
birine sahip olduğunun fark edilmesidir (Şekil 11-22). Çünkü bipolar bozukluğu olan<br />
semptomatik hastalar manik, hipomanik ya da karma duruma göre deprese durumda çok<br />
daha fazla zaman geçirirler. Bu geçmişte birçok hastanın bir bipolar spektrum bozukluğu<br />
olarak teşhis edilmek ve bir antidepresan verilmeden önce ilk olarak lityum, antikonvülzan<br />
duygu durumu dengeleyiciler ve/veya atipik antipsikotiklerle tedavi edilmek yerine<br />
yanlışlıkla unipolar majör depresyon olarak teşhis edildiği ve antidepresan i ile tedavi<br />
edildiği anlamına gelmektedir.<br />
Daha önce unipolar bir depresyonu olduğu düşünülen hastaların yaklaşık yarısında<br />
bir bipolar spektrum bozukluğu olduğu düşünülmektedir (Şekil 11-22) ve onlar, antidepresan<br />
tedavisi için kesinlikle iyi adaylar olmamasına rağmen, bu hastalıklarının bipolar niteliği<br />
tanınmadığı dönemlerde sıklıkla antidepresanlarla tedavi edilmişlerdir. İyi tanı<br />
konamayan bipolar bozukluğun antidepresan ile tedavisi duygu durumu döngüsünü,<br />
karma durumları ve hipomani ve maniye dönüşümü artırmanın yanında aynı zamanda<br />
yukarıda bahsedildiği gibi, antidepresanlarla tedavi edilen hastaların intihar eğiliminde artışa<br />
da katkıda bulunabilmektedir. Antidepresanla uyarılan intihar eğilimi için yirmi beş<br />
yaş altındaki erişkinler daha yaşlı erişkinlere göre, ergenler genç erişkinlere göre ve çocuklar<br />
ergenlere göre daha fazla risk altındadır.<br />
Bu nedenle, depresyondaki bir hastanın bir bipolar spektrum bozukluğu veya unipolar<br />
majör depresif bozukluğu olup olmadığını tanımak oldukça önemlidir. Bu nasıl yapılabilir?<br />
Gerçekte bu hastalar aynı belirtilere sahip olabilirler. (Şekil 11-23); bu yüzden<br />
sadece hastadan alınan bilgilerle mevcut semptomatolojiye bakmak unipolar depresyonu<br />
468 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 11-2 Unipolar ya da bipolar depresyon mu? Sorulacak sorular<br />
Baban kim?<br />
Aile öykün nedir?<br />
- Duygu durumu bozukluğu<br />
- Psikiyatrik hastanede kalışlar<br />
- İntihar<br />
- Lityum, duygu durumu dengeleyiciler, antipsikotikleri, antidepresanları kullanan herhangi biri<br />
- EKT almış herhangi biri<br />
Bunlar akrabalarda bir unipolar ya da bipolar spektrum bozuklukluğunun göstergeleri olabilir.<br />
Annen nerede?<br />
Annen ya da eşin gibi sana yakın olan birisinden seninle ilgili ilave öyküye ihtiyaç vardır. Hastalar<br />
özellikle manik belirtileri hakkında iç görüden yoksundurlar ve onları eksik bildirebilirler.<br />
Unipolar ya da Bipolar Depresyon mu?<br />
Mevcut<br />
Epizod<br />
Mevcut Aynı Belirtiler<br />
Mevcut<br />
Epizod<br />
7 gün önce 3 gün önce bugün 7 gün önce 3 gün önce bugün<br />
ŞEKİL 11-23 Unipolar ya da bipolar depresyon görüntüsü. Bipolar hastalıkta (Hasta B) majör depresif<br />
bir epizodun başvuru semptomları, tek uçlu depresyondaki (Hasta A) bir majör depresif epizodunkilerden<br />
ayırt edilemeyebilir. Bu yüzden mevcut durum ayırıcı tanıyı yapmak için yeterli değildir. İhtiyaç duyulan ek<br />
bilgiler aile öyküsü, belirti ve tedavi yanıtı öyküsü ve bir arkadaş ya da akrabadan geri bildirimdir.<br />
bipolar depresyondan ayırt etmek için yeterli değildir. Burada Tablo 11-2’de gösterilen iki<br />
sorunun cevabı sorulmalıdır; yani, "Baban kim?" ve "Annen nerede?"<br />
Bunun anlamı "aile öykün nedir?"dir. Çünkü birinci derece bir akrabada bipolar spektrum<br />
bozukluğunun varlığı hastanın da unipolar depresyon yerine bir bipolar spektrum<br />
bozukluğuna sahip olduğunu güçlü bir şekilde gösterebilir. Bu ayrıca "sana yakın başka<br />
birisinden ilave öyküye ihtiyacım var" anlamına gelmektedir; çünkü hastalar manik belirtilerini<br />
eksik bildirme eğilimindedir ve bir anne ya da eş gibi dışarıdan bilgi veren bir<br />
kişinin sezgisi ve gözlemleri hastanın bildirdiğinden tamamen farklı bir geçmiş öykü verebilir<br />
ve böylelikle hastaların kendilerinde algılamadıkları veya reddedebildikleri bir bipolar<br />
spektrum tanısını tespit etmeye yardımcı olur.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
469
Unipolar ya da Bipolar Depresyon mu?<br />
Farklı Geçmiş Belirtiler Tanı Koydurur<br />
Mevcut Epizod<br />
ve Öykü<br />
Mevcut Epizod<br />
ve Öykü<br />
antidepresan<br />
3 yıl önce<br />
6 ay önce bugün<br />
3 yıl önce 6 ay önce bugün<br />
ŞEKİL 11-24 Unipolar ya da bipolar depresyon öyküsü. Geçmişteki belirtilerin şekli yanında tedavi yanıtı<br />
öyküsü de unipolar ve bipolar hastalığı ayırt etmede yardımcı olabilir. Burada gösterildiği gibi, A ve B<br />
hastalarının her ikisi de majör depresif epizodlarla başvurmasına rağmen, A Hastası için unipolar hastalığı,<br />
B hastası için bipolar hastalığı gösteren birbirinden farklı öykülere sahiptirler.<br />
Geçmiş belirtilerin şekli de yukarıda tartışıldığı ve şekil 11-24’de gösterildiği gibi,<br />
bir hastanın unipolar depresyondan ziyade bipolar spektrum depresyonuna sahip olup olmadığı<br />
hakkında ipucu verebilir. Böylece, antidepresanlara önceki yanıt, önceki hipertimi<br />
ya da hipomani, geçmiş belirtilerden unipoları bipolar spektrum depresyonundan<br />
ayırt etmeye yardım etmek için ipuçları olabilir. Ancak bazı ipuçları tanısal kesinlik için<br />
yeterli değildir; bunlar daha fazla uyuma, aşırı yemek yeme, eşlik eden anksiyete, motor<br />
gerilik, hızlı değişen duygu durumu ya da psikotik veya intihar düşünceleri gibi bir bipolar<br />
spektrum depresyonunu gösteren belirtilerden de gelebilir (Şekil11-25). Depresyonun bipolar<br />
spektrumda olabilmesi ile ilgili ipuçları erken yaşta başlangıç, depresif belirtilerin<br />
yüksek frekansı, hasta geçirilen zamanın fazlalığı, belirtilerin akut başlaması ya da azalması<br />
gibi mevcut belirtilerden önce hastalığın tedavisiz seyrinden elde edilebilir (Şekil 11-<br />
26). Antidepresanlara önceki yanıt, birçok antidepresanın başarısızlığı, hızlı iyileşme ve<br />
insomnia, ajitasyon ve anksiyete gibi yan etkilerin aktive olması bipolar depresyonu düşündürebilir.<br />
(Şekil 11-27)<br />
Bu özelliklerin hiçbiri bipolar depresyonu unipolar depresyondan kesin olarak ayıramamasına<br />
rağmen, dikkat edilmesi gereken nokta, unipolar depresyona benzeyen bir tablonun,<br />
daha dikkatli araştırıldığında ve tedavi cevabı izlendiğinde aslında bir bipolar<br />
spektrum depresyonu olabileceği ihtimalidir.<br />
Duygu durumu bozuklukları ilerleyici midir?<br />
Depresif hastalıkların doğal seyri hakkında yanıtlanmamış en önemli sorulardan birisi<br />
ilerleyici olup olmadıklarıdır (Şekil 11-28 ve 11-29). Özellikle, birkaç onyıl öncesiyle<br />
karşılaştırıldığında, akıl sağlığı muayenelerinde daha fazla hastanın unipolar hastalıklardan<br />
ziyade bipolar spektrum hastalıklarına sahip olduğu görülmektedir. Bu sadece deği-<br />
470 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bipolar Depresyonun Teşhis Edilmesi:<br />
Mevcut Belirtilerin İpuçları<br />
BİPOLAR DEPRESYON<br />
Daha fazla:<br />
Uyku süresi<br />
Aşırı yemek yeme<br />
Eşlik eden anksiyete<br />
Motor yavaşlama<br />
Epizod sırasında hızlı değişen<br />
duygu durumu<br />
Psikotik belirtiler<br />
İntihar düşünceleri<br />
ŞEKİL 11-25 Bipolar depresyon belirtileri. Bir majör depresif epizodun tüm semptomları hem unipolar<br />
hem de bipolar depresyonda ortaya çıkabilmesine rağmen, bazı semptomlar unipolara göre bipolar<br />
depresyonda daha sık ortaya çıkabilir. Bu eğer hastanın bir bipolar spektrum bozukluğu olduğuna dair<br />
tanısal kesinlik yoksa ipucu sağlar. Bu belirtiler artmış uyku süresi, aşırı yemek yeme, eşlik eden anksiyete,<br />
psikomotor yavaşlama, epizodlar sırasında hızlı değişen duygu durumu, psikotik belirtiler ve intihar<br />
düşünceleridir.<br />
Bipolar Depresyonun Teşhis Edilmesi:<br />
Öykü<br />
erken yaşta başlangıç<br />
boşanma<br />
iş<br />
değişikliği<br />
belirtilerin akut<br />
başlaması ya da azalması<br />
iş<br />
değişikliği<br />
depresif epizodların yüksek frekansı, hasta geçirilen zamanın yüksek oranı<br />
ŞEKİL 11-26 Bipolar depresyonun teşhis edilmesi: Öykü. Daha önce herhangi bir (hipo) manik<br />
epizodun yokluğunda bile, depresyonu bipolar spektrumun parçası olarak gösteren hastalığın tedavisiz<br />
seyrinde sıklıkla özel ipuçları vardır. Bunlar erken yaşta başlangıç, depresif epizodların yüksek frekansı,<br />
hasta geçirilen zamanın fazlalığı, belirtilerin akut başlaması ya da azalması ve sık iş ya da ilişki<br />
değişiklikleri gibi davranışsal belirtilerdir.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
471
Bipolar Depresyonun Teşhis Edilmesi:<br />
Antidepresanlara Yanıt<br />
antidepresanla<br />
kötüleşen<br />
insomnia<br />
2 hafta sonra<br />
“iyileşme”<br />
birçok antidepresan başarısızlığı<br />
ŞEKİL 11-27 Bipolar depresyonun teşhis edilmesi: Antidepresanlara yanıt. Tedavi yanıtı öyküsü,<br />
antidepresanlara önceki yanıt depresyonun unipolar ya da bipolar olup olmadığının anlaşılmasını<br />
sağlayabilir. Bipolar depresyon gösteren önceki yanıtlar, birçok antidepresanın başarısızlığı, bir<br />
antidepresana hızlı yanıt ve insomnia, ajitasyon ve anksiyete gibi yan etkilerin aktive edilmesidir.<br />
Majör Depresif Bozukluk İlerleyici midir?<br />
iş<br />
değişikliği<br />
belirtilerin akut<br />
başlaması ya da azalması<br />
tekrarlayan (rekürren)<br />
epizod arası zayıf<br />
iyileşme<br />
bipolar<br />
spektrum<br />
tedavi<br />
direnci<br />
ŞEKİL 11-28 Majör depresif bozukluk ilerleyici midir? Duygu durumu bozuklularının ilerleyici olup<br />
olmadığı henüz yanıtlanamamış bir sorudur. Bazı semptomların devam ettiği ve nükslerin ortaya çıktığı<br />
unipolar depresyon tedavisi sırasında hastalığın sık sık tekrarlaması ve epizodlar arası zayıf iyileşme gibi<br />
durumlar hastalığın ilerleyerek kötüleşmesine yol açar mı? Ve bunun sonunda hastalık bir bipolar spektrum<br />
hastalığına ve sonuçta tedavi direncine ilerleyebilir mi?<br />
472 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bipolar Bozukluk İlerleyici midir?<br />
Ayrık manik ve depresif<br />
epizodlar<br />
karma ve disforik<br />
epizodlar<br />
hızlı döngü ve<br />
tedavi direnci<br />
ŞEKİL 11-29 Bipolar bozukluk ilerleyici midir? Ayrık manik ve depresif epizodların tedavi altında<br />
olmasının karma ya da disforik epizodlara ve sonuçta hızlı döngü ve tedavi direncine ilerleyebilmesiyle ilgili<br />
bazı endişeler vardır.<br />
şen tanı ölçütlerinin sonucu mudur ya da unipolar depresyon bipolar depresyona mı ilerlemektedir<br />
(Şekil 11-28)?<br />
Bu sorunun bir gerekçesi, kronik ve yaygın olarak tedavi altında olmasına rağmen, kalıntı<br />
belirtilerin devam etmesine ve nükslerin ortaya çıkmasına izin veren unipolar depresyonun,<br />
ilk olarak majör depresyonun daha hızlı tekrarlayan epizodlarıyla, daha sonra<br />
epizodlar arası zayıf iyileşmeyle, daha sonra bir bipolar spektrum hastalığına ilerlemeyle<br />
ve sonuç olarak tedavi direnciyle sonuçlanıp sonuçlanmayacağıdır (Şekil 11-28). Psikiyatrik<br />
uygulamalardaki birçok tedaviye-dirençli duygu durumu bozuklukları, tespit edilebilen<br />
bipolar spektrum bozukluğu unsurlarına sahiptir ve bu hastaların çoğu,<br />
antidepresanlardan daha çok ya da antidepresanların yerine duygu durumu dengeleyiciler<br />
ve atipik antipsikotikler ile tedaviye gereksinim duymaktadır. Bu durum, antidepresanları<br />
içeren Bölüm 12’de ve duygu durumu dengeleyicilerini içeren Bölüm 13’te detaylı<br />
bir biçimde ele alınmıştır.<br />
Bipolar bozukluk tanısı almış hastalar için, özellikle yeterli tedavi almazlar ise, bozukluğun<br />
ilerleyici olabilmesiyle ilgili benzer endişeler vardır. Bu yüzden, ayrık manik ve<br />
depresif epizodlar karma ve disforik epizodlara ve sonuçta hızlı döngü değişkenliği ve tedavi<br />
direncine ilerleyebilirler (Şekil 11-29). Hem unipolar hem de bipolar depresyonların<br />
tanı ve tedavisinin, tüm belirtilerin uzun süre azalmasına yol açarak, daha zor<br />
durumlara ilerlemeyi engelleyebilmesi umulmaktadır. Bu kanıtlanmamıştır; ancak bu<br />
alanda var olan büyük bir hipotezdir.<br />
Bu arada, Bölüm 8’de ele alındığı ve şekil 8-4 ve 8-7 arasında gösterildiği gibi, doktorlar<br />
bipolar spektrum bozukluğu tanısı koymakta tutucu olup olmadıklarına, tedavide<br />
aşırıya kaçmak ya da "ihmal suçları" işlemek, böylece hastalığın ilerlemesini ve kendi<br />
beyin devrelerindeki "diyabolik –olumsuz- öğrenme"yi önlemek ümidiyle, belirtileri aşırı<br />
teşhis ve aşırı tedavi edip etmediklerine karar vermelidirler.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
473
Duygu durumu bozukluklarında nörotransmitterler ve devreler<br />
Duygu durumu bozukluklarının patofizyolojisi ve tedavisinde uzun zamandır üç ana nörotransmitterin<br />
ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bunlar, bazen "trimonoaminerjik" nörotransmitter<br />
sistemi olarak da adlandırılan norepinefrin, dopamin ve serotonindir. Bu üç<br />
monoamin sıklıkla birlikte çalışmaktadır. Duygu durumu bozukluklarının belirtilerinin<br />
çoğunun, bu üç sistemin çeşitli kombinasyonlarının işlev bozukluğunu içerdiği varsayılmaktadır.<br />
Esasen, duygu durumu bozuklukları için bilinen bütün tedaviler bu üç sistemin<br />
biri ya da daha fazlası üzerinde etki göstermektedir.<br />
Dopamin sistemini Bölüm 9’da kapsamlı olarak ele aldık ve Şekil 9-18 ile 9-24 arasında<br />
gösterdik. Serotonin sistemini Bölüm 10’da kapsamlı olarak ele aldık ve şekil 10-<br />
15 ile 10-20 arasında gösterdik. Burada hem norepinefrin sistemini hem de üç<br />
monoaminerjik nörotransmitter sisteminin birbirlerini nasıl düzenlediklerini göstererek,<br />
aralarındaki bazı etkileşimlere de dikkat çekiyoruz. Diğer nörotransmitter sistemleri de<br />
şüphesiz duygu durumu bozukluklarına dâhil olmalarına rağmen, trimonoaminerjik nörotransmitterler<br />
ve duygu durumu bozuklukları arasındaki ilişki çok iyi bilindiğinden burada<br />
bu nörotransmitterler vurgulanmaktadır. Glutamat ve nörokininlere dayanan yeni<br />
tedaviler Bölüm 12 ve 13’te kısaca ele alınmıştır. Hipotalamo- hipofizier- adrenal (HPA)<br />
aksın nörotransmitterleri ve hormonları Bölüm 14’te, anksiyete ve stres konusunda kısaca<br />
ele alınmıştır.<br />
Noradrenerjik nöronlar<br />
Noradrenerjik nöron, norepinefrini (noradrenalin) nörotransmitter olarak kullanır. Norepinefrin,<br />
bir aktif transport pompası yoluyla kandan sinir sistemi içine taşınan öncü amino<br />
asit tirozinden sentezlenir ya da üretilir (Şekil 11-30). Nöron içinde, tirozin sırasıyla üç<br />
enzim ile etkileşir: İlk olarak, tirozin hidroksilaz (TOH), NE sentezinin düzenlenmesinde hız<br />
kısıtlayıcı ve en önemli enzimdir. Tirozin hidroksilaz tirozin aminoasidini DOPA’ya dönüştürür.<br />
Daha sonra ikinci enzim, yani DOPA’yı dopamine (DA) dönüştüren dopa dekarboksilaz<br />
(DDK) etkisini gösterir. DA, Bölüm 9’da ele alındığı ve şekil 9-18’de gösterildiği<br />
gibi, dopamin(erjik) nöronlar(ın) da bir nörotransmitteridir. Ancak, NE nöronları için, DA<br />
sadece NE’nin bir öncüsüdür. Üçüncü ve sonuncu NE sentetik enzimi, dopamin beta hidroksilaz<br />
(DBH), DA’i NE’e dönüştürür. NE daha sonra bir sinir impulsu ile salıverilinceye<br />
kadar vezikül adı verilen sinaptik paketlerde depolanır (Şekil 11-30).<br />
NE’nin etkisi, NE’i inaktif metabolitlerine dönüştüren iki temel yıkıcı ya da katabolik<br />
enzim tarafından sonlandırılır. Birincisi, presinaptik nöronda ve mitokondrilerde bulunan<br />
monoamin oksidaz (MAO) A ya da B’dir (Şekil 11-31). İkincisi, büyük oranda<br />
presinaptik sinir ucunun dışında bulunduğu düşünülen katekol-o-metil-transferazdır<br />
(KOMT) (Şekil 11-31).<br />
NE’nin etkisi sadece NE’yi yıkan enzimler tarafından değil, aynı zamanda NE’yi yıkmadan<br />
sinaps içinde etki etmesini önleyen NE için özgül bir transport pompası tarafından<br />
da sonlandırılabilir (Şekil 11-31). Aslında, bu inaktive edilmiş NE, daha sonraki bir<br />
sinir uyarısında yeniden kullanılmak üzere restore edilebilir. NE’nin sinaptik etkisini sonlandıran<br />
taşıyıcı pompa, bazen "NE taşıyıcısı" ya da "NET" ve bazen "NE geri alım pompası"<br />
olarak adlandırılmaktadır. NE geri alım pompası, presinaptik noradrenerjik sinir<br />
ucunda sinirin presinaptik mekanizmasının bir parçası olarak bulunur ve orada NE’yi sinapsın<br />
dışına hızla çıkararak, sinaptik reseptörlerden süpürerek ve sinaptik etkilerini durdurarak<br />
bir elektrikli süpürge gibi davranır. Presinaptik sinir ucunun içinde, NE’ye başka<br />
bir sinir uyarısı geldiğinde sonraki yeniden kullanım için tekrar depolanabilir ya da NE<br />
parçalayıcı enzimler tarafından yıkılabilir (Şekil 11-31).<br />
474 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Norepinefrin Üretilmesi<br />
tirozin<br />
taşıyıcı<br />
NE (norepinefrin)<br />
ŞEKİL 11-30 Norepinefrin üretilmesi. Norepinefrinin (NE) prekürsörü olan tirozin, bir tirozin taşıyıcısı<br />
aracılığıyla NE sinir uçları içine alınır ve tirozin hidroksilaz (TOH) enzimi ile DOPA’ya dönüştürülür. DOPA<br />
daha sonra dopa dekarboksilaz (DDC) enzimi ile dopamine (DA) dönüştürülür. Son olarak, DA dopamin<br />
beta hidroksilaz (DBH) ile NE’e dönüştürülür. Sentezden sonra NE, veziküler monoamin taşıyıcı (VMAT2)<br />
aracılığıyla sinaptik veziküller içine alınır ve nöronal ileti sırasında sinaps aralığına salıverilinceye kadar<br />
orada depolanır.<br />
Noradrenerjik nöron, çoklu NE reseptörleri içerir (Şekil 11-32). NE’yi presinaptik nöronun<br />
sitoplazmasında depo vezikülleri içine taşıyan veziküler monoamin taşıyıcı<br />
(VMAT2) gibi norepinefrin taşıyıcı (NET) da bir reseptör tipidir (Şekil 11-32). NE reseptörleri<br />
alfa 1A, 1B, 1C ya da alfa 2A, 2B ya da 2C olarak ya da beta 1, beta 2 ya da<br />
beta 3 olarak sınıflandırılır. Hepsi postsinaptik olabilir, ancak sadece alfa 2 reseptörler<br />
presinaptik otoreseptörler olarak görev yaparlar (Şekil 11-32’den 11-34’ün sonuna kadar).<br />
Postsinaptik reseptörler alfa 1A, B ya da C; alfa 2A, B ya da C; beta 1, 2 ya da 3 reseptörlerin<br />
norepinefrin tarafından işgalini, fizyolojik işlevlere ve sonuçta postsinaptik nöronda<br />
sinyal iletimi ve gen ekspresyonunda değişikliklere dönüştürürler (Şekil 11-32).<br />
Presinaptik alfa 2 reseptörleri norepinefrin salıverilmesini düzenlerler ve bu yüzden<br />
"otoreseptörler" olarak da adlandırılırlar (Şekil 11-32 ve 11-33). Presinaptik alfa 2 otoreseptörleri<br />
hem akson ucu üzerinde (yani, terminal alfa 2 reseptörler; Şekil 11-32 ve 11-<br />
33) hem de hücre gövdesinde (soma) ve dendritlerin yakınında bulunurlar. Bu nedenle bu<br />
sonuncu alfa 2 presinaptik reseptörler somatodendritik alfa 2 reseptörler olarak adlandırılırlar<br />
(Şekil 11-34). Presinaptik alfa 2 reseptörler önemlidir; çünkü hem terminal hem de<br />
somatodendritik alfa 2 reseptörler otoreseptörlerdir. Yani presinaptik alfa 2 reseptörler<br />
NE’yi tanıdığında, NE’nin daha fazla salıverilmesini engellerler (Şekil 11-33 ve 11-34).<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
475
Norepinefrin Etkisinin Sonlandırılması<br />
norepinefrin<br />
taşıyıcısı (NET)<br />
MAO-A ya da<br />
B NE’i yıkar<br />
MAO-A ya da<br />
B NE’yi yıkar<br />
KOMT NE’yi yıkar<br />
ŞEKİL 11-31 Norepinefrinin etkisinin sonlandırılması. Norepinefrinin etkisi birçok mekanizma yoluyla<br />
sonlandırılabilir. Dopamin norepinefrin taşıyıcısı (NET) aracılığıyla sinaptik aralığın dışına ve ilerdeki<br />
kullanım için tekrar presinaptik nöronun içine geri taşınabilir. Alternatif olarak, norepinefrin katekol-O-metiltransferaz<br />
(KOMT) enzimi aracılığıyla ekstraselüler olarak yıkılabilir. Norepinefrini yıkan diğer enzimler, hem<br />
presinaptik nöronda hem de nöronlar ve glia gibi diğer hücrelerin içinde mitokondrilerde bulunan<br />
monoamin oksidaz A (MAO-A) ve monoamin oksidaz B (MAO-B)’dir.<br />
Böylece, presinaptik alfa 2 otoreseptörler NE nöronu için bir fren görevi görür ve aynı zamanda<br />
bir negatif feedback düzenleyici sinyal olarak bilinen duruma neden olur. Bu reseptörün<br />
uyarılması (yani, frene basmak) nöronun ateşlenmesini engeller. Bu muhtemelen,<br />
NE nöronunun aşırı ateşlenmesini önlemek için fizyolojik olarak ortaya çıkmaktadır.<br />
Ateşlenme oranı çok yükseldiğinde, otoreseptör uyarılmış olur ve kendini kapatabilir.<br />
İlaçların, presinaptik alfa 2 içeren nöronu uyararak NE nöronunun doğal işleyişini taklit<br />
edememesi, fakat aynı reseptörü antagonize edenlerin fren kablosunu keserek NE salıverilmesini<br />
artırma etkisi dikkat çekicidir.<br />
Monoamin etkileşimleri: 5-HT salıverilmesinin NE ile düzenlenmesi<br />
Yukarıda norepinefrinin norepinefrin nöronlarındaki iletimi düzenlediğini (Şekil 11-33<br />
ve 11-34) ve Bölüm 10’da 5-HT’nin de 5-HT nöronlarındaki iletimi düzenlediğini (Şekil<br />
10-18 ve 10-19) gösterdik. Her iki durumda da negatif feedbak inhibisyon mekanizması<br />
işlerlik kazanmıştır; yani her iki nörotransmitter kendi salıverilmesini inhibe eder.<br />
Şimdi NE’nin 5-HT nöronlarındaki iletimi düzenlediğini ve karşılıklı olarak 5-HT’nin de<br />
NE nöronlarındaki iletimi düzenlediğini gösteriyoruz. 5-HT’nin NE’yi düzenlemesi durumu<br />
476 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Norepinefrin Reseptörleri<br />
norepinefrin<br />
taşıyıcısı (NET)<br />
presinaptik<br />
alfa 2<br />
otoreseptör<br />
alfa 1<br />
reseptör<br />
postsinaptik<br />
alfa 2C<br />
reseptör<br />
postsinaptik<br />
alfa 2A<br />
reseptör postsinaptik<br />
alfa 2B reseptör<br />
beta 1<br />
reseptör beta 2<br />
reseptör<br />
beta 3<br />
reseptör<br />
KOMT NE’yi yıkar<br />
ŞEKİL 11-32 Norepinefrin reseptörleri. Burada gösterilen norepinefrin nöronal iletisini düzenleyen<br />
nörepinefrin reseptörleridir. Norepinefrin taşıyıcısı (NET) presinaptik olarak bulunur ve fazla norepinefrini<br />
sinapsın dışına çıkarmaktan sorumludur. Veziküler monoamin taşıyıcı (VMAT2) norepinefrini yukarı sinaptik<br />
veziküllerin içine alır ve sonraki nöronal ileti için onu depolar. Ayrıca presinaptik nörondan norepinefrin salıverilmesini<br />
düzenleyen bir presinaptik alfa 2 otoreseptör vardır. Buna ek olarak, çeşitli postsinaptik<br />
reseptörler vardır. Bunlar alfa 1, alfa 2A, alfa 2B, alfa 2C, beta 1, beta 2 ve beta 3 reseptörlerdir.<br />
(Şekil 11-35’ten 11-38’in sonuna kadar), yalnızca akson uçlarındaki alfa 2 reseptörlerde 5-<br />
HT salıverilmesi üzerine NE’in negatif feedback etki ile 5-HT salıverilmesi üzerine bir fren<br />
etkisi yapması ile değil (Şekil 11-35 ve 11-36), aynı zamanda, somatodendritik bölgedeki<br />
alfa 1 reseptörlerde pozitif feedback ve böylece 5-HT salıverilmesinin bir hızlandırıcısı olarak<br />
etki yapması (Şekil 11-35 ve 11-37) şeklinde de olmaktadır. Bu yüzden, akson ucu alfa<br />
2 heteroreseptör ya da somatodendritik alfa 1 reseptöre girişin baskın olup olmamasına bağlı<br />
olarak NE, 5-HT salıverilmesinde çift yönlü kontrole sahiptir (Şekil 11-38).<br />
Monoamin etkileşmeleri: NE ve DA salıverilmesinin 5-HT ile düzenlemesi<br />
Diğer yandan, 5-HT de 5-HT 2A ya da 5-HT 2C reseptörlerinide sadece negatif feedback ile<br />
NE salıverilmesini inhibe ederek de NE salıverilmesini düzenlemektedir; (Şekil 11-39 ve<br />
11-40). Bu aynı serotonerjik negatif feedback düzenlemesi dopamin salıverilmesi için de<br />
ortaya çıkmaktadır ve Bölüm 10’da 5-HT 2A reseptörleri için ele alınmıştır ve şekil 10-21,<br />
10-24 ve 10-25’te gösterilmiştir. Burada, beyin sapındaki 5-HT 2A reseptörleri (Şekil 11-<br />
39) ya da 5-HT 2C reseptörleri (şekil 11-40) üzerine 5-HT etkileri ile prefrontal kortekste<br />
hem NE hem de DA salıverilmesi üzerine 5-HT’in eş zamanlı negatif feed back düzenlemesi<br />
gösterilmiştir. Her iki durumda, 5-HT prefrontal kortekste hem NE hem de DA’in<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
477
norepinefrin<br />
nöronu<br />
alfa 2<br />
adrenerjik<br />
presinaptik<br />
otoreseptörler<br />
NE’nin alfa 2 adrenerjik presinaptik<br />
otoreseptörü işgali, NE’nin<br />
salıverilmesini durdurur<br />
ŞEKİL 11-33 A ve B akson terminalindeki alfa 2 reseptörleri. Burada gösterilen norepinefrin nöronunun<br />
akson ucu üzerinde yerleşen presinaptik alfa 2 adrenerjik otoreseptörlerdir. Bu otoreseptörler<br />
norepinefrin için "kapı bekçileri" dir. Yani, norepinefrin ile bağlı değilken açıktırlar, norepinefrin<br />
salıverilmesine izin verirler (A) Ancak, norepinefrin kapı bekçisi reseptörlerine bağlandığında, moleküler<br />
kapıyı kapatırlar ve norepinefrin salıverilmesini engellerler (B).<br />
478 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
somatodendritik<br />
alfa 2<br />
adrenerjik<br />
otoreseptör<br />
NE’nin somatodendritik alfa 2 adrenerjik<br />
otoreseptörü işgali ateşlemede ve NE’nin<br />
salıverilmesinde bir azalmaya neden olur<br />
ŞEKİL 11-34 Somatodendritik alfa 2 reseptörler. Burada gösterildiği gibi, presinaptik alfa 2 adrenerjik<br />
otoreseptörler de norepinefrin nöronunun somatodendritik bölgesinde yer almaktadır. Norepinefrin bu alfa 2<br />
reseptörlere bağlandığında, nöronda nöronal impuls akışını keser (alt şekilde nörondaki şimşek işaretine<br />
bakınız) ve bu daha sonraki nörepinefrin salıverilmesini durdurur.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
479
NE-5-HT Etkileşimleri: 5-HT’nin NE ile Düzenlenmesi<br />
rafe<br />
nükleus<br />
fren<br />
hızlandırıcı<br />
lokus<br />
seruleus<br />
ŞEKİL 11-35 Serotoninin norepinefrini düzenlemesi. Norepinefrin, serotonin salıverilmesini düzenler.<br />
Bunu, akson uçları üzerindeki alfa 2 reseptörlerde serotonin salıverilmesi üzerinde bir fren görevi<br />
yaparak ve somatodendritik bölgedeki alfa 1 reseptörlerde serotonin salıverilmesinin bir hızlandırıcısı olarak<br />
etki etmek suretiyle yapar.<br />
salıverilmesini engellemektedir. Gerçekte, 5-HT 2A reseptörlerinde DA salıverilmesinin 5-<br />
HT tarafından düzenlenmesi bundan çok daha karmaşıktır; ancak buradaki tartışmamız<br />
duygu durumu bozukluklarında atipik antipsikotiklerin etkilerini anlamak için bir alt yapı<br />
oluşturmayı amaçlamaktadır. Bu da DA salıverilmesinin 5-HT 2A reseptörü üzerinden düzenlemesinin<br />
tüm yönleriyle kapsamlı bir şekilde incelenmesi anlamına gelmemektedir.<br />
Diğer kanıtlar, belirli şartlar altında bazı beyin bölgelerinde bazı 5-HT 2A reseptörlerinin<br />
aslında DA salıverilmesini kolaylaştırabileceğini ileri sürmektedir (Bölüm 10’da ele alındığı<br />
ve Şekil 10-31’de gösterildiği gibi).<br />
Ayrı bir devre de, nükleus akumbenste DA salıverilmesinin 5-HT 2C tarafından inhibisyonunu<br />
düzenlemektedir (Şekil 11-41). Bu durumda 5-HT 5-HT 2C reseptörleri üzerinden mezolimbik<br />
dopaminerjik iletimi inhibe eden, beyin sapındaki GABA nöronlarını etkilemektedir<br />
(Şekil 11-41). Prefrontal kortekse yönelen ikinci bir GABA nöronu üzerine 5-HT’in etkileri<br />
dopaminerjik nörona giden bir eksitatör glutamat projeksiyonunun inihibisyonuyla sonuçlanır<br />
ve nükleus akumbenste dopamin salıverilmesini inhibe eder (Şekil 11-41).<br />
Özet olarak, trimonoaminerjik sistemler arasında bilinen birçok ara düzenleyici yolaklar<br />
ve reseptör etkileşimleri vardır. Böylece birbirlerini etkileyebilirler ve sadece kendi<br />
nörotransmitterlerini değil aynı zamanda bu sistem içindeki diğerlerinin de salıverilmesini<br />
değiştirebilirler.<br />
Depresyonda monoamin hipotezi<br />
Depresyonun biyolojik etyolojisi hakkındaki klasik teori, depresyonun monoamin nörotransmitterlerin<br />
bir yetersizliğinden kaynaklandığını varsaymaktadır. İlk başta, norepinefrin<br />
(NE) ya da serotonin (5-hidroksitriptamin; 5-HT) eksikliğinin daha önemli olup<br />
olmadığı hakkında büyük bir tartışma olmuş ve dopamin nispeten ihmal edilmiştir. Güncel<br />
monoamin teorisi çeşitli beyin devrelerinde tüm trimonoaminerjik nörotransmitter<br />
480 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
serotonin<br />
nöron<br />
alfa 2<br />
heteroreseptör<br />
5-HT freni<br />
ŞEKİL 11-36A ve B Serotonin salıverilmesi üzerine bir fren olarak norepinefrin. Alfa 2 adrenerjik<br />
heteroreseptörler serotonerjik nöronların akson terminalleri üzerinde bulunmaktadır. Bu reseptörler<br />
norepinefrin tarafından işgal edilmediğinde, serotonin serotonerjik nörondan salıverilir (A). Ancak,<br />
norepinefrin alfa 2 reseptöre bağlandığında, bu moleküler kapıyı kapatır ve serotoninin salıverilmesini<br />
engeller (B).<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
481
alfa 1<br />
reseptör<br />
5-HT hızlandırıcı<br />
ŞEKİL 11-37A ve B serotonin salıverilmesinin bir hızlandırıcısı olarak norepinefrin. Alfa 1 adrenerjik<br />
reseptörler, serotonerjik nöronların somatodendritik bölgelerinde bulunmaktadır. Bu reseptörler norepinefrin<br />
tarafından işgal edilmediğinde, serotonerjik nörondan biraz serotonin salıverilir (A). Ancak, norepinefrin alfa<br />
1 reseptöre bağlandığında, bu serotonin salıverilmesini hızlandırarak, serotonerjik nöronu uyarır (B).<br />
482 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
serotonin<br />
nöron<br />
5-HT<br />
fren<br />
postsinaptik<br />
alfa 2<br />
heteroresöptör<br />
5-HT<br />
hızlandırıcı<br />
presinaptik<br />
alfa 2<br />
otoreseptör<br />
alfa 1<br />
reseptör<br />
postsinaptik<br />
alfa 2<br />
otoreseptör<br />
nöroepinefrin<br />
nöron<br />
ŞEKİL 11-38 Serotoninin çift yönlü kontrolünde norepinefrin. Norepinefrin akson ucundaki alfa 2<br />
reseptörlerine bağlandığında serotonin salıverilmesi üzerine bir fren görevi görebilir ve somatodendritik<br />
bölgelerdeki alfa 1 reseptörlerine bağlandığında serotonin salıverilmesinin bir hızlandırıcısı olarak görev<br />
yapabilir. Böylece norepinefrin, serotonin salıverilmesinin çift yönlü kontrolüne sahiptir.<br />
sistemini ilgilendiren işlev bozukluğu olabileceğini ve semptom profiline bağlı olarak değişik<br />
nörotransmitterlerin olaya dahil olabileceğini ileri sürmektedir.<br />
İlk tanım daha basitti ve bu nörotransmitterleri azaltan belirli ilaçların depresyonu<br />
uyarabildiği ve ayrıca tüm etkili antidepresanların bu üç monoamin nörotransmitterin bir<br />
veya daha fazlasını arttırarak etki ettikleri gözlemlerine dayanmaktaydı. Böylece monoamin<br />
nörotransmitterlerin "normal" miktarının (Şekil 11-42A) bir şekilde azalmasının<br />
(belki bilinmeyen bir hastalık süreci, stres ya da ilaçlar (Şekil 11-42B) tarafından) depresyonun<br />
belirtilerine yol açtığı fikri mevcuttu.<br />
Monoamin hipotezi için doğrudan kanıtlar hala büyük ölçüde eksiktir. Özellikle<br />
1960’larda ve 1970’lerde monoamin nörotransmitterlerin teorik olarak tahmin edilen eksikliklerini<br />
tespit etmek için çok çaba harcanmıştır. Bu çaba, bugüne kadar ne yazık ki karışık<br />
ve bazen kafa karıştırıcı sonuçlar vermiştir. Bazı çalışmalar, NE metabolitlerinin depresyonlu<br />
bazı hastalarda eksik olduğunu ileri sürmektedir ancak bu yeterli olarak incelenmemiştir.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
483
5-HT2A Reseptörleri: Prefrental Kortekste DA ve NE’nin Salıverilmesini Azaltır<br />
Prefrontal<br />
korteks<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
lokus seruleus<br />
DA<br />
nöron<br />
GABA<br />
aranöronlar<br />
nöronu<br />
rafe<br />
beyin sapı nörotransmitter<br />
merkezleri<br />
ŞEKİL 11-39 5-HT 2A reseptörleri norepinefrin ve dopamini düzenler. Serotonin (5-HT); norepinefrin<br />
(NE), dopamin (DA) ve gamaamino butirik asit (GABA) nöronlarının somatodendritik uçlarında bulunan<br />
5-HT 2A reseptörleri aracılığıyla prefrontal korteksteki NE ve DA salıverilmesini düzenler. 5-HT’nin beyin<br />
sapındaki bazı NE ve DA nöronları üzerindeki 5-HT 2A reseptörlerine bağlanması, bu nörotransmittterlerin<br />
prefrontal korteks içine salıverilmesini doğrudan inhibe eder. Ayrıca 5-HT’nin beyin sapında bazı GABA<br />
aranöronları üzerindeki 5-HT 2A reseptörlerine bağlanması, daha sonra NE ve DA salıverilmesini inhibe edecek<br />
şekilde GABA salıverilmesini artırır.<br />
484 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT2A Reseptörleri: Prefrental Kortekste DA ve NE’nin Salıverilmesini Azaltır<br />
Prefrontal<br />
korteks<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
lokus seruleus<br />
DA<br />
nöron<br />
GABA<br />
aranöronlar<br />
nöronu<br />
rafe<br />
beyin sapı nörotransmitter<br />
merkezleri<br />
ŞEKİL 11-40 5-HT 2C reseptörleri, norepinefrin ve dopamini düzenler. Serotonin (5-HT) ayrıca, beyin<br />
sapındaki gama-amino butirik asit (GABA) aranöronları üzerinde bulunan 5-HT 2C reseptörleri aracılığıyla<br />
prefrontal kortekste norepinefrin (NE) ve dopamin (DA) salıverilmesini de düzenler. Serotoninin bu GABA<br />
aranöronlar üzerindeki 5-HT 2C reseptörlerine bağlanması, daha sonra kendi ilgili nöronlarından NE ve DA<br />
salıverilmesini inhibe edecek şekilde GABA salıverilmesini artırır.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
485
5-HT2A Reseptörleri: Nükleus Akumbenste DA’nın Salıverilmesini Azaltır<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
glu<br />
nöronu<br />
nükleus akumbens<br />
GABA nöronları<br />
nöronu<br />
ŞEKİL 11-41 5-HT 2C reseptörleri nükleus akumbenste dopamini düzenler. Serotonin (5-HT) ayrıca,<br />
gamaamino butirik asit (GABA) nöronların iki tipi üzerindeki 5-HT 2C reseptörler aracılığıyla nükleus<br />
akumbensteki dopamin (DA) salıverilmesini de düzenler. İlk olarak, beyin sapı (sağdaki) içindeki GABA<br />
aranöronlar üzerindeki 5-HT 2C reseptörlerinin uyarılması oradaki GABA’nın salıverilmesine neden olur; o da<br />
sırasıyla çıkan mezolimbik dopamin projeksiyonlarının aktivitesini inhibe eder. Bu nükleus akumbenste DA<br />
salıverilmesinin azalmasıyla sonuçlanır. İkincisi, beyin sapının dışına ve prefrontal korteksin (soldaki) içine<br />
yönelen GABA nöronları üzerindeki 5-HT 2C reseptörlerinin uyarılması; beyin sapı dopamin nöronlarına<br />
inen glutamat projeksiyonlarının inhibisyonuna yol açar. Bu da nükleus akumbenste azalmış DA’ya<br />
yol açar.<br />
486 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Depresyonun Monoamin Hipotezi<br />
normal durum – depresyon yok<br />
ŞEKİL 11-42A Depresyonun klasik monoamin hipotezi, bölüm 1. Depresyonun klasik monoamin<br />
hipotezine göre, monoamin nörotransmitter aktivitesinin miktarı "normal" olduğunda depresyon yoktur.<br />
Depresyonun Monoamin Hipotezi<br />
depresyon – monoamin<br />
yetersizliğin neden olduğu<br />
ŞEKİL 11-42B Depresyonun klasik monoamin hipotezi, bölüm 2. Depresyonun monoamin hipotezi,<br />
monoamin nörotransmitter aktivitesinin "normal" miktarı azalırsa, tükenirse ya da bazı sebeplerden ötürü<br />
işlevsel değil ise depresyonun ortaya çıkabileceğini varsaymaktadır.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
487
Depresyonun Monoamin Reseptör Hipotezi<br />
monoaminlerin yoğunluğundan dolayı<br />
reseptörlerin sayısı artar<br />
ŞEKİL 11-43 Depresyonun monoamin reseptör hipotezi. Depresyonun monoamin reseptör hipotezi<br />
depresyonun klasik monoamin hipotezini genişletmektedir. Monoamin nörotransmitterlerin yetersiz<br />
aktivitesinin postsinaptik monoamin nörotransmitter reseptörlerinin sayısında artışa (upregülasyon) neden<br />
olduğu ve bunun da depresyona yol açtığını varsaymaktadır.<br />
Diğer çalışmalar, 5-HT metaboliti 5-HIAA’nın (5-hidroksiindol asetik asid) depresyondaki<br />
hastaların beyin omurilik sıvısında azaldığını ileri sürmektedir. Ancak daha kapsamlı incelendiğinde,<br />
bazı depresif hastalarda beyin omurilik sıvısında (BOS) 5-HIAA düzeyinin düşük<br />
olduğu ve bu tip hastaların şiddetli intihar girişimleri gibi dürtüsel davranışlara eğilimli olduğu<br />
bulunmuştur. Daha sonra, BOS’daki 5-HIAA şiddet patlamaları ya da zayıf dürtü kontrolüne<br />
eğilimi olduğu ancak deprese olmadığı belirtilen, kundakçı olan, antisosyal kişilik<br />
bozukluğu olan ve kendine zarar veren eylemlerde bulunan sınırda kişilik bozukluğu olanlar<br />
gibi kişilerde de azaldığı bildirilmiştir. Bu yüzden, düşük BOS 5-HIAA düzeyi depresyondan<br />
ziyade dürtü kontrol problemleriyle daha yakından bağlantılı olabilir.<br />
Monoamin hipotezi, monoamin reseptörleri ve gen ekspresyonu<br />
Depresyonu açıklamaya çalışan monoamin hipotezi, yukarıdaki örneklere benzer zorluklar<br />
nedeniyle, monoamin nörotransmitterlerin kendisinden ziyade reseptörlerine ve<br />
gen ekspresyonunun düzenlenmesi gibi bu reseptörlerin tetiklediği ikincil moleküler olaylara<br />
odaklanmaya başlamıştır. Örneğin, depresyonda nörotransmitter reseptör etkileşimi<br />
hipotezi, reseptörlerle monoamin nörotransmitterlerin etkileşimindeki bir bozukluğun<br />
depresyona yol açtığını varsaymaktadır (Şekil 11-43). Monoamin nörotransmitterlerin<br />
eksikliği depresyonda monoamin hipotezinin ana teması ise (Şekil 11-42B), depresyonda<br />
nörotransmitter reseptör etkileşmesi hipotezi bu temayı bir adım daha ileri götürür: Yani,<br />
nörotransmitterin eksikliği postsinaptik nörotransmitter reseptörlerin telafi edici bir mekanizma<br />
ile sayılarında artışa (upregülasyon) neden olur (Şekil 11-43).<br />
488 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bu yaklaşım için de doğrudan bir kanıt bulunmamaktadır. Postmortem çalışmalar, intihar<br />
eden hastaların frontal korteksinde sertonin 2 reseptörlerinin sayısında artış olduğunu<br />
göstermektedir. Ayrıca, bazı nörogörüntüleme çalışmaları depresyondaki hastaların serotonin<br />
reseptörlerinde bazı anormallikler tespit etmiştir. Ancak bu yaklaşım, depresyonda<br />
monoamin reseptörlerindeki kalıcı ve yinelenen moleküler lezyonların saptanmasında<br />
henüz başarılı olmamıştır.<br />
Sonuç olarak, monoamin eksikliğinin depresyonun nedenini açıkladığına dair kesin ve<br />
ikna edici bir kanıt yoktur; yani, "gerçek" monoamin eksikliği yoktur. Aynı şekilde, monoamin<br />
reseptörlerindeki anomalilerin de, depresyonun nedenini açıkladığına dair yine<br />
kesin ve ikna edici bir kanıt yoktur. Şimdilerde olay depresyonda normal miktarda nörotransmitter<br />
ve reseptör varlığında ortaya çıkan postsinaptik nöronun sinyal iletiminde<br />
meydana gelen bir yetersizlik olabileceği olasılığına dönmektedir. Böylece depresyonda<br />
varsayılan moleküler problem reseptörün distalindeki moleküler olaylar, sinyal iletim sistemi<br />
ve uygun gen ekspresyonu ile ilişkili olabilir. Bu, duygulanım bozukluklarının olası<br />
moleküler temeli üzerine çok güncel bir araştırma konusudur.<br />
Monoamin reseptörlerinden hatalı sinyal iletiminde öne sürülen olası bir aday mekanizma,<br />
beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) için hedef gendir (Bölüm 2’deki tartışmaya<br />
ve şekil 2-5’ten 2-7’nin sonuna kadar ve Şekil 2-10’daki resimlere bakınız).<br />
Normalde, BDNF beyin nöronlarının canlılığını sürdürmektedir; ancak stres altında<br />
BDNF geni bastırılmış olabilir ve bir nörotrofik faktör olan BDNF’nin eksikliğinde hipokampustaki<br />
hassas nöronlarda atrofi ve apoptozis ortaya çıkar. Bu da sırasıyla depresyona<br />
ve tekrarlayan depresif epizodlara yol açabilir. Tekrarlayan epizodlarla birlikte<br />
tedaviye yanıt vermede de giderek bir azalma ortaya çıkar. Depresyon ve anksiyete bozuklukları<br />
esnasında hipokampal nöronların boyutunda azalma ve işlevinde bozulma ihtimali,<br />
ilgili yapıların beyindeki hacmininin azaldığını gösteren son zamanlardaki klinik<br />
görüntüleme çalışmaları tarafından da desteklenmektedir.<br />
Bu yaklaşımlar, nörotransmitter reseptörünün distalindeki bir mekanizmayla uyumlu olan<br />
ve gen ekspresyonundaki bir sorunla ilişkili olan, depresyonun moleküler ve hücresel hipotezini<br />
meydana getirir. Stresin neden olduğu duyarlılık anahtar nöronların yaşaması ve işlevini<br />
sağlıklı yapabilmesi için önemli olan BDNF gibi nörotrofik faktörleri yapan genlerin ekspresyonunu<br />
azaltır. Bu hipoteze dayanarak, antidepresanların nörotrofik faktörlerin genlerinin<br />
aktive olmasını sağlayarak etkilerini gösterdikleri ileri sürülmüştür. Stresin biyolojik<br />
sonuçları, daha ileride Bölüm 14’te anksiyete bozukluklarında ele alınmaktadır.<br />
Monoamin hipotezi depresyonla ilgili çok basit bir kavram olmasına rağmen, üç monoamin<br />
nörotransmitter sistemi norepinefrin, dopamin ve serotonin üzerine dikkati çekmiş<br />
ve değerli veriler elde edilmesini sağlamıştır. Bu veriler, bahse konu üç<br />
nörotransmitterin fizyolojik işleyişinin ve özellikle de bunların birinde veya daha fazlasında<br />
nöronal iletiyi artırdığı bilinen tüm antidepresanların etki mekanizmalarının daha iyi<br />
anlaşılmasına yol açmıştır.<br />
Depresyonda belirtiler ve devreler<br />
Depresyonda monoamin hipotezi, artık depresyonun çeşitli belirtilerine aracılık eden çeşitli<br />
nöronal devrelerde bilgi işlemenin etkinliğini ve trimonoaminerjik nörotransmitter<br />
sistemin nasıl çalıştığını açıklığa kavuşturmak için kullanılmaktadır. Açıkçası, bir majör<br />
depresif epizodun tanısı için birçok belirti gerekmektedir (Şekil 11-44). Her bir belirti, varsayımsal<br />
olarak, çeşitli beyin devrelerinde yetersiz bilgi işlemeyle, belirli beyin bölgelerine<br />
topografik olarak yerleşmiş olan farklı semptomlarla ilişkilidir (Şekil 11-45).<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
489
DSM-IV Majör Depresif Epizodun Belirti Boyutları<br />
depresif duygudurum<br />
apati/ilgi kaybı<br />
bunlardan biri gereklidir<br />
uyku bozuklukları<br />
psikomotor<br />
yorgunluk<br />
kilo/iştah<br />
değişiklikleri<br />
suçluluk<br />
AJİTASYON<br />
intihar<br />
düşüncesi<br />
bunların<br />
dörtyada<br />
daha<br />
fazlası<br />
gereklidir<br />
değersizlik<br />
yürütücü işlev<br />
bozukluğu<br />
ŞEKİL 11-44 Depresyonun DSM-IV belirtileri. Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı<br />
dördüncü baskı (DSM-IV)’ya göre, bir majör depresif epizod ya depresif duygu durumu ya da ilgi kaybı ve<br />
aşağıdakilerden en az dördünden oluşmaktadır: Kilo/iştah değişiklikleri, insomnia veya aşırı uyuma,<br />
psikomotor ajitasyon ya da yavaşlama (retardasyon), yorgunluk, suçluluk ya da değersizlik duyguları,<br />
yürütücü işlev bozukluğu ve intihar düşüncesi.<br />
Bir majör depresif epizodun tanısı için listelenen dokuz belirtinin her biri, teorik olarak<br />
bu belirtilere aracılık eden beyin devreleri ile eşleştirilebileceği gibi (şekil 11-45), aynı<br />
zamanda, bu beyin bölgelerinin her birinin varsayımsal olarak trimonoaminerjik sitemle<br />
olan ilişkisi de inerve ettikleri her bir beyin bölgesi üzerine eşleştirilebilir (Şekil 11-46’dan<br />
11-54’e). Bu, her biri varsayımsal olarak belirli işlev bozukluğu olan beyin bölgesindeki<br />
nöronal iletişimi etkileyen monoamin nörotransmitterlerin bir grubunu oluşturur. Trimonoaminerjik<br />
nörotransmitter sistem içindeki ilgili nörotransmitterleri etkileyen ilaçlarla<br />
her bir bölgenin hedeflenmesi, her bir özgül belirti için işlev bozukluğu olan devrelerde<br />
bilgi işlemenin etkinliğini arttırarak, hasta tarafından hissedilen her bir bireysel semptomun<br />
hafiflemesine yol açabilir. Belirli beyin bölgelerinde ilaçların monoaminleri bu şekilde etkilemesi<br />
eğer başarılı olursa, semptomları ortadan kaldırabilir ve majör depresif bir epizodun<br />
iyileşmesine yol açabilir (Şekil 11-46’dan 11-54’ün sonuna kadar).<br />
Genellikle, majör depresif bozuklukta bu devrelerdeki monoaminerjik işlev mavi ya da<br />
azalmış olarak gösterilmektedir ve monoamin hipotezi ile uyumludur. Ancak, daha kesin<br />
betimleme basit bir yetersizlikten ziyade "ahenksiz" çalışma da olabilir. Depresyonda bazı<br />
beyin bölgeleri, aslında artmış nöronal aktivasyona sahiptir ve diğerleri azalmış nöronal aktivasyona<br />
sahiptir. Bununla birlikte, depresyon için bugün mevcut trimonoaminerjik tedavilerin<br />
hepsi genellikle monoaminlerin biri ya da daha fazlasını artırmaktadır.<br />
Örneğin, bir majör depresif epizodun ana belirtisi olan depresif duygu durumunun,<br />
amigdalanın yanı sıra, özellikle ventromedial prefrontal korteks (VMPFK) ve yakındaki<br />
anterior singulat korteksin subgenual bölgesi gibi prefrontal korteksin “duygusal” bölgelerinde<br />
yetersiz bilgi işleme ile ilgili olduğu düşünülmektedir (Şekil 11-46). Trimonoaminerjik<br />
nörotransmitter sistemin üç monoamin nörotransmitterinin her biri bu bölgeleri<br />
490 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DSM-IV Majör Depresif Epizodun Belirti Boyutları<br />
konsantrasyon<br />
ilgi/memnuniyet<br />
psikomotor<br />
yorgunluk (ruhsal)<br />
memnuniyet ilgiler<br />
yorgunluk/enerji<br />
psikomotor<br />
yorgunluk (fiziksel)<br />
suçluluk intihar<br />
eğilimi değersizlik<br />
psikomotor<br />
duygu durum<br />
suçluluk<br />
uyku iştah<br />
yorgunluk (fiziksel)<br />
intihar eğilimi<br />
değersizlik<br />
duygu durum<br />
ŞEKİL 11-46A, B, ve C Depresif duygu durumu devreleri. Depresif duygu durumunun beyin sapı<br />
çekirdeklerinden serotonerjik (A), noradrenerjik (B) ve dopaminerjik (C) projeksiyonlar girdiler alan<br />
amigdala (A) ve ventromedial prefrontal korteks (VMPFK)’teki yetersiz bilgi işlemeyle bağlantılı olduğuna<br />
inanılmaktadır. Bu bölgelerdeki azalmış, işlevsiz ve yetersiz monoaminerjik işlev burada hipoaktif (mavi<br />
renk) olarak gösterilmiştir.<br />
inerve eder. Bu nedenle bu nörotransmitterlerin herhangi birini artıran antidepresanların<br />
depresyonda duygu durumunu düzeltebilmesi şaşırtıcı değildir (Şekil 11-46).<br />
Apati ya da ilgi kaybı depresyonun başka bir önemli belirtisidir ve depresyonlu yaşlı hastalarda<br />
depresif duygu durumunun yokluğunda bile yaygın olarak görülebilir. Depresif<br />
duygu durumu olmadan bir kişinin apatisi nasıl olabilir? Cevap: Çünkü bu belirtiler farklı<br />
beyin devreleri ve farklı nörotransmitterleri içerebilir. Yani, apati yaygın olarak prefrontal<br />
korteksle ilişkili olabilir. VMPFK yanında ayrıca özellikle dorsolateral prefrontal korteks,<br />
yanı sıra hipotalamik "yürütme" merkezleri ve nükleus akumbens "memnuniyet" ya da ilgi<br />
merkezini de kapsayabilir (Şekil 11-47). Ayrıca, yetersiz dopamin ve norepinefrin bu bölgelerde<br />
sorun yaratabildiğine göre, antidepresanlar ile bu nörotransmitterleri artırmak bu<br />
bölgelerle ilişkili bahse konu belirtileri azaltmaya yardım edebilir. Serotonini artırmak aslında<br />
bu nörotransmitterlerin her ikisini azaltarak etki gösterebilir ve belirtileri daha da kötüleştirebilir.<br />
Serotoninin diğer ikisini azaltma mekanizmaları daha önce bu bölümde ele<br />
alınmıştır ve şekil 11-39’dan 11-41’e kadar gösterilmiştir. Böylece sadece NE ve DA şekil<br />
11-47’de gösterilmektedir.<br />
Uyku bozuklukları, özellikle hipotalamus, talamus, bazal ön beyin ve yaygın olarak<br />
prefrontal korteks boyunca her üç monoamin tarafından düzenleyici girdilerle çeşitli beyin<br />
bölgelerinde yaygın olarak gösterilebilir (Şekil 11-48). Yorgunluk ya da enerji kaybı, özellikle<br />
ruhsal yorgunluk prefrontal kortekste, fiziksel yorgunluk da özellikle striatum ve<br />
nükleus akumbenste NE ve DA’nın yetersiz işlevi ile ilgilidir (Şekil 11-49). Yürütücü<br />
işlev bozukluğu, dorsolateral prefrontal kortekste (DLPFK) yerleşmiş olması ve daha çok<br />
DA ve NE tarafından düzenlenmesiyle oldukça iyi karakterize edilmiştir (Şekil 11-50).<br />
Ajitasyon ya da yavaşlama (retardasyon) gibi psikomotor belirtiler özellikle striatumda ayrıca<br />
prefrontal kortekste ve ikincil olarak belki serebellumdaki motor devrelerle bağlan-<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
491
Depresif duygu durum<br />
ŞEKİL 11-47A ve B Apati devreleri. Apati<br />
ve depresif duygu durumunun sıklıkla aynı<br />
belirtiler olduğu düşünülse de, varsayımsal<br />
olarak farklı beyin devreleri tarafından<br />
düzenlenirler. Apatinin, prefrontal korteks<br />
(PFK) yanı sıra hipotalamik merkezler (Hy)<br />
ve nükleus akumbens içinde yetersiz bilgi işleme<br />
(burada mavi ya da hipoaktif olarak<br />
gösterilmiştir) ile ilgili olduğu<br />
düşünülmektedir. Prefrontal korteks ve<br />
hipotalamus içindeki bu işlevlerin, kısmen<br />
oraya yönelen noradrenerjik nöronlar<br />
tarafından düzenlendiği düşünülmektedir<br />
(A), Prefrontal korteks, hipotalamus ve<br />
nükleus akumbensteki bu işlevlerin ayrıca<br />
dopaminerjik projeksiyonlar tarafından<br />
düzenlendiği de düşünülmektedir (B).<br />
492 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 11-48A,B ve C Uyku Devreleri.<br />
Uyku bozukluklarının hipotalamus (Hy),<br />
talamus (T), bazal ön beyin (BF) ve<br />
prefrontal kortekste yetersiz bilgi işleme ile<br />
bağlantılı olduğuna inanılmaktadır. Burada<br />
hipoaktiviteyi temsil eden mavi renk ile<br />
gösterilmiştir. Tüm bu beyin bölgelerinin<br />
işlevleri beyin sapı çekirdeklerinden gelen<br />
serotonerjik (A), noradrenerjik (B) ve<br />
dopaminerjik (C) sinir projeksiyonları ile<br />
düzenlenmektedir.<br />
Apati/ilgi kaybı<br />
PFK<br />
PFK<br />
PFK<br />
tılıdır (Şekil 11-51). Kilo ve iştahtaki değişiklikler ya artar ya da azalır. Bunların düzenlenmesinde<br />
önemli olan hipotalamik ve serotonerjik bileşenler mevcuttur (Şekil 11-52).<br />
İntihar düşüncesi (Şekil 11-53), yanı sıra suçluluk ve değersizlik duygularının (Şekil 11-<br />
54) serotoninle, amigdala ve ventromedial prefrontal korteks, muhtemelen orbitofrontal<br />
korteks gibi prefrontal korteksin duygusal düzenleyici bölgelerini bağlayan devrelerle<br />
büyük ilişkileri vardır.<br />
Depresyonun duygu durumu ile ilişkili belirtilerinin çoğu, ya çok az pozitif duygulanıma<br />
ya da çok fazla negatif duygulanıma sahip olmak şeklinde sınıflandırılabilir (Şekil<br />
11-55). Bu fikir trimonoaminerjik nörotransmitter sistemin beyinin her tarafında anatomik<br />
bağlantılarının olması ile ilişkilidir. Bu sistemde ağırlıklı olarak pozitif duygulanımın<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
493
PFK<br />
uyku bozuklukları<br />
ŞEKİL 11-49A ve B Yorgunluk devreleri.<br />
Yorgunluk ya da enerji kaybı çeşitli beyin<br />
bölgelerinin yanı sıra spinal kanalda yetersiz<br />
bilgi işleme ile ilişkilidir. Burada hipoaktivite<br />
(mavi renk) olarak gösterilmektedir.<br />
Özellikle, fiziksel yorgunluk inen spinal kanal<br />
(SC) projeksiyonlarında yetersiz<br />
noradrenerjik işlevle ilişkiliyken, ruhsal<br />
yorgunluk prefrontal kortekste yetersiz<br />
noradrenerjik işlev ile ilişkilidir (A). Ayrıca<br />
dopamin yorgunlukta rol oynar, prefrontal<br />
kortekste yetersiz dopaminerjik işlev mental<br />
yorgunluk ile ilişkili, striatum (S), nükleus<br />
akumbens (NA), hipotalamus (hy) ve spinal<br />
kanalda yetersiz dopaminerjik işlev fiziksel<br />
yorgunluk ile ilişkilidir (B).<br />
PFK<br />
PFK<br />
494 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 11-50A ve B Yürütücü işlev<br />
bozukluğu devreleri. Yürütücü işlev<br />
bozukluğu özellikle hem noradrenerjik (A)<br />
hem de dopaminerjik (B) nöronlardan<br />
önemli düzenleyici projeksiyonları alan<br />
dorsolateral prefrontal kortakste (DLPFK)<br />
yetersiz bilgi işleme ile (burada mavi ya da<br />
hipoaktif olarak gösterilmiştir) ilişkilidir.<br />
yorgunluk<br />
PFK<br />
PFK<br />
SK<br />
PFK<br />
St<br />
azalmasını yürüten dopamin işlev bozukluğu, ağırlıklı olarak negatif duygulanımın artışını<br />
yürüten serotonin işlev bozukluğu ve her ikisini de içeren norepinefrin işlev bozukluğudur.<br />
Böylece azalmış pozitif duygulanım, depresif duygu durumunu ve ayrıca<br />
mutluluk, keyif, ilgi, memnuniyet, uyanıklık, enerji, coşku ve özgüvenin kaybı gibi belirtileri<br />
içerir (Şekil 11-55, solda). Dopamin ve muhtemelen ayrıca norepinefrin işlevini<br />
artırmak, bu semptomlar kümesine aracılık eden devrelerde bilgi işlemeyi düzeltebilir.<br />
Öte yandan, artmış negatif duygulanım depresif duygu durumu yanında suçluluk, tiksinme,<br />
korku, anksiyete, düşmanlık, sinirlilik ve yalnızlığı da içerir (Şekil 11-55, sağda).<br />
Serotonin ve muhtemelen ayrıca norepinefrin aktivitesinin artışı, varsayımsal olarak bu<br />
semptomlar kümesine aracılık eden devrelerdeki bilgi işlemeyi düzeltebilir. Her iki kü-<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
495
yürütücü işlev bozukluğu<br />
ŞEKİL 11-51A, B ve C Psikomotor<br />
semptom devreleri. Psikomotor ajitasyon<br />
ve yavaşlama serotonerjik (A), noradrenerjik<br />
(B), ve/veya dopaminerjik (C) projeksiyonlar<br />
tarafından inerve edilen birçok beyin<br />
bölgesinde yetersiz bilgi işleme ile ilgili<br />
olabilir. Bu bölgeler serotonerjik ve<br />
noradrenerjik projeksiyonları alan<br />
serebellum, serotonerjik ve dopaminerjik<br />
projeksiyonları alan striatum ve nükleus<br />
akumbens ve her üç monoaminden<br />
projeksiyonlar alan prefrontal kortekstir. Bu<br />
şekilde, monoamin işlevi hipoaktif (mavi<br />
renk) olarak gösterilmektedir.<br />
DLPFK<br />
DLPFK<br />
menin belirtisine sahip olan hastalar, trimonoamin nörotransmitterlerin her üçünü arttıran<br />
üçlü etkili tedavilere gereksinim duyabilir.<br />
Manide belirtiler ve devreler<br />
Depresyonla karşılaştırıldığında, sıklıkla zıt yönde ve bazen örtüşen bazen de farklı beyin<br />
bölgelerini etkilediği düşünülse de, özgül beyin devrelerindeki bilgi işleme etkinliğinin trimonoaminerjik<br />
nörotransmitter sistemi ile düzenlemesinde sözü edilen genel paradigma<br />
depresyonun yanı sıra maniye de uygulanabilir. Manik bir epizodun tanısı için gereken bir-<br />
496 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
psikomotor<br />
AJİTASYON<br />
ya da<br />
PFK<br />
ŞEKİL 11-51A, B ve C Psikomotor<br />
semptom devreleri. Psikomotor ajitasyon<br />
ve yavaşlama serotonerjik (A), noradrenerjik<br />
(B), ve/veya dopaminerjik (C) projeksiyonlar<br />
tarafından inerve edilen birçok beyin<br />
bölgesinde yetersiz bilgi işleme ile ilgili<br />
olabilir. Bu bölgeler serotonerjik ve<br />
noradrenerjik projeksiyonları alan<br />
serebellum, serotonerjik ve dopaminerjik<br />
projeksiyonları alan striatum ve nükleus<br />
akumbens ve her üç monoaminden<br />
projeksiyonlar alan prefrontal kortekstir. Bu<br />
şekilde, monoamin işlevi hipoaktif (mavi<br />
renk) olarak gösterilmektedir.<br />
St<br />
PFK<br />
PFK<br />
St<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
497
ŞEKİL 11-52 Kilo ve iştah devreleri. İştah<br />
ve kilo büyük ölçüde serotonerjik<br />
projeksiyonlar alan hipotalamus (hy)<br />
tarafından ayarlanır. Böylece, depresyonun<br />
bir belirtisi olarak iştah ya da kilodaki<br />
herhangi bir değişiklik kısmen<br />
hipotalamusun serotonerjik kontrolüyle ilgili<br />
olabilir (burada hipoaktiviteyi göstermek için<br />
mavi olarak gösterilmektedir).<br />
kilo/iştah değişikliği<br />
inhitar<br />
düşüncesi<br />
ŞEKİL 11-53 İntihar devresi. İntihar<br />
düşüncesinin, amigdala (A), ventromedial<br />
prefrontal korteks (VMPFK) ve orbital frontal<br />
korteks (OFK) gibi duygusallık ile ilişkili<br />
beyin bölgelerinde yetersiz bilgi işleme<br />
(burada hipoaktivite mavi gösterilmektedir)<br />
ile düzenlendiğine inanılmaktadır.<br />
VMPFK<br />
OFK<br />
498 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
suçluluk/değersizlik<br />
ŞEKİL 11-54 Suçluluk/değersizlik duygusu<br />
devresi. İntihar düşüncesi gibi suçluluk ya da<br />
değersizlik duyguları da önemli serotonerjik<br />
düzenleyici projeksiyonlar tarafından inerve<br />
edilen amigdala (A) ve ventromedial prefrontal<br />
korteks (VMPFK) gibi "duygusal" beyin<br />
bölgeleri tarafından düzenlenir. Bu bölgelerdeki<br />
yetersiz bilgi işleme (burada mavi ya da hipoaktif<br />
olarak gösterilmektedir) bu belirtilerin ortaya<br />
çıkmasına neden olabilir.<br />
VMPFK<br />
normal<br />
duygu durum<br />
azalmış pozitif<br />
duygulanım<br />
artmış negatif<br />
duygulanım<br />
depresif duygu durumu<br />
mutluluk kaybı (keyif)<br />
ilgi/memnuniyet kaybı<br />
enerji kuşku kaybı<br />
azalmış uyanıklık<br />
azalmış özgüven<br />
NE işlev<br />
bozukluğu<br />
DA işlev<br />
bozukluğu<br />
NE işlev<br />
bozukluğu<br />
5-HT işlev<br />
bozukluğu<br />
depresif duygu durumu<br />
suçluluk/tiksinme<br />
korku/anksiyete<br />
düşmanlık<br />
sinirlilik<br />
yalnızlık<br />
ŞEKİL 11-55 Pozitif ve negatif duygulanım. Depresyonun duygu durumu ile ilişkili semptomları afektif<br />
ifadeleri ile -yani, pozitif duygulanımda bir azalma ya da negatif duygulanımda bir artışa neden olup<br />
olmadıkları ile- karakterize edilebilir. Azalmış pozitif duygulanım ile ilgili belirtiler depresif duygu durumu,<br />
mutluluk, ilgi ya da memnuniyet kaybı, enerji ya da coşku kaybı, azalmış uyanıklık ve azalmış özgüvendir.<br />
Azalmış duygulanım varsayımsal olarak dopaminerjik işlev bozukluğu ile aynı zamanda noradrenerjik işlev<br />
bozukluğunun olası bir rolü ile ilişkilidir. Artmış negatif duygulanımla ilişkili belirtiler depresif duygu durumu,<br />
suçluluk, tiksinme, korku, anksiyete, düşmanlık, sinirlilik ve yalnızlıktır. Artmış negatif duygulanım varsayımsal<br />
olarak serotonerjiik işlev bozukluğu ve muhtemelen ayrıca noradrenerjik işlev bozukluğu ile ilişkili olabilir.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
499
Bir Manik Epizodun DSM-IV Belirti Boyutları<br />
Tanı için gerekli<br />
belirtiler<br />
yükselmiş taşkın<br />
duygu durumu<br />
sinirli duygu durumu<br />
abartılı<br />
kendine<br />
saygı/ kendini<br />
büyük<br />
görme<br />
dağınık dikkat/<br />
konsantrasyon<br />
amaca yönelik hareket<br />
ya da<br />
ajitasyon<br />
risk alma<br />
daha konuşkan<br />
baskılı konuşma<br />
fikir uçuşması/yarışan<br />
düşünceler<br />
uyku için azalmış<br />
ihtiyaç<br />
artı<br />
bunlardan<br />
üç ya da<br />
daha<br />
fazlası<br />
(eğer<br />
duygu<br />
durumu<br />
sinirliyse<br />
dört)<br />
ŞEKİL 11-56 Maninin DSM-IV semptomları. Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El kitabı,<br />
dördüncü baskıya (DSM-IV) göre, bir manik epizod ya yükselmiş/taşkın duygu durumu ya da sinirli duygu<br />
durumundan oluşur. Ayrıca, aşağıdakilerden en az üçü olmalıdır (eğer duygu durumu sinirli ise dördü):<br />
Abartılı kendine saygı/kendini büyük görme, amaca yönelik hareket ya da ajitasyon, risk alma, uyku için<br />
azalmış ihtiyaç, dikkat dağınıklığı, baskılı konuşma ve yarışan düşünceler.<br />
Bir Manik Epizod için Herbir DSM-IV Tanısal Belirtiyi Varsayımsal Olarak<br />
İşlev Bozukluğu Olan Beyin Devrelerine Eşleştirme<br />
yarışan düşünceler<br />
kendini büyük görme<br />
dikkat dağınıklığı<br />
konuşkan/baskılı konuşma<br />
yarışan düşünceler<br />
amaca yönelik motor-ajitasyon<br />
kendini büyük görme<br />
psikomotor<br />
yorgunluk (fiziksel)<br />
PFK<br />
St<br />
azalmış<br />
uyku/uyarılma<br />
S<br />
duygu durumu<br />
riskler<br />
kendini büyük görme<br />
konuşkan/baskılı konuşma<br />
yarışan düşünceler<br />
duygu durumu<br />
azalmış<br />
uyku/uyarılma<br />
SK<br />
ŞEKİL 11-57 Mani belirtilerinin beyin devreleriyle eşleştirilmesi. Burada gösterilen on bir beyin bölgesinin<br />
her birinindeki nöronal ileti değişiklikleri varsayımsal olarak bir manik epizodun çeşitli belirtileri ile<br />
bağlantılı olabilir. İşlevsel olarak her bir beyin bölgesi semptomların farklı bir kümesi ile ilişkili olabilir. PFK,<br />
prefrontal korteks; BF, bazal ön beyin; St, striatum; NA, nükleus akumbens; T, talamus; HY, hipotalamus; A,<br />
amigdala; H, hipokampus; NT, beyin sapı nörotransmittermerkezleri; SK, spinal kanal; S,serebellum.<br />
500 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
yükselmiş/taşkın<br />
duygu durumu<br />
sinirli duygu<br />
durumu<br />
ŞEKİL 11-58 A,B ve C Yükselmiş/taşkın<br />
ya da sinirli duygu durumu devreleri.<br />
Yükselmiş/taşkın ya da sinirli duygu durumu<br />
varsayımsal olarak, beyin sapı<br />
çekirdeklerinden serotonerjik (A),<br />
noradrenerjik (B) ve dopaminerjik (C)<br />
projeksiyonlar tarafından inerve edilen<br />
amigdala (A), ventromedial prefrontal<br />
korteks (VMPFK) ve orbital frontal korteks<br />
(OFK)’deki yetersiz bilgi işleme süreci<br />
(burada hiperaktiviteyi belirtmek için kırmızı<br />
ile gösterilmiştir) ile ilişkili olabilir.<br />
VMPFK<br />
OFC<br />
VMPFK<br />
OFC<br />
VMPFK<br />
OFC<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
501
abartılı kendine<br />
saygı/kendini büyük<br />
görme<br />
risk alma<br />
daha konuşkan<br />
baskılı konuşma<br />
fikir uçuşması<br />
yarışan düşünceler<br />
VMPFK<br />
OFC<br />
VMPFK<br />
OFC<br />
VMPFK<br />
OFC<br />
ŞEKİL 11-59 A,B ve C Mani belirti devreleri. Kendini büyük görme, düşünce uçuşması, yarışan düşünceler<br />
gibi belirtiler varsayımsal olarak psikozun pozitif belirtileriyle ilişkili olan aynı beyin bölgelerinde (yani,<br />
nükleus akumbens) yetersiz bilgi işlemeyle (burada hiperaktivite kırmızı olarak gösterilmiştir) ilişkili olabilir.<br />
Risk alma ve baskılı konuşma gibi diğer manik belirtiler zayıf dürtü kontrolünün belirtileri olabilir ve orbital<br />
frontal kortekste (OFK) düzenlenebilir. Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) ve ventromedial prefrontal<br />
korteks (VMPFK) gibi prefrontal korteksin diğer bölgeleri de bu belirtilerle ilgili olabilir. Prefrontal kortekste<br />
farz edilen yetersiz bilgi işlemenin bu bölgeler tarafından düzenlenmesi serotonerjik (A), noradrenerjik (B),<br />
dopaminerjik (C) projeksiyonları yoluyla olur. Nükleus akumbens serotonerjik (A) ve dopaminerjik (C) projeksiyonlar<br />
tarafından inerve edilir.<br />
502 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
uyku için azalmış ihtiyaç<br />
ŞEKİL 11-60 A,B ve C Uyku Devreleri.<br />
Uyku bozuklukları majör depresif epizodda<br />
farklı manik epizoda farklı (yani, insomnia ya<br />
da aşırı uyumaya karşı uykuya azalmış subjektif<br />
ihtiyaç) farklı şekilde göstermesine rağmen<br />
aynı beyin bölgeleri tarafından<br />
düzenleniyor olabilirler. Böylece uykuya<br />
azalmış ihtiyaç hipotalamus (Hy), talamus<br />
(T) ve bazal ön beyin(Bf)de yetersiz bilgi<br />
işlemesi ile ilişkili olabilir. Burada<br />
hiperaktiviteyi belirten kırmızı renk ile<br />
gösterilmiştir. Bu beyin bölgelerinin tümü,<br />
beyin sapı çekirdeklerinden serotonerjik (A),<br />
noradrenerjik (B) ve dopaminerjik (C)<br />
projeksiyonlar tarafından inerve edilir.<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
503
ŞEKİL 11-61A ve B Dikkat dağınıklığı<br />
devresi. Dikkat dağınıklığı ve zayıf<br />
konsantrasyon gibi manideki bilişsel<br />
problemler, özellikle, hem noradrenerjik (A)<br />
hem de dopaminerjik (B) nöronlardan<br />
önemli düzenleyici projeksiyonlar alan<br />
dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK)’teki<br />
anormal bilgi işlemeyle (burada kırmızı ya<br />
da hiperaktif olarak gösterilmiştir) ilişkilidir.<br />
dağınık dikkat/konsantrasyon<br />
DLPFK<br />
DLPFK<br />
çok belirti şekil 11-56’da gösterilmektedir. Majör depresyon durumundaki gibi, maninin<br />
her bir belirtisi de varsayımsal olarak topografik olarak belirli beyin bölgelerine yerleşik<br />
farklı belirtiler ile çeşitli beyin devrelerinde yetersiz bilgi işlemeyle ilişkilidir (Şekil 11-57).<br />
Genellikle, manide bu devrelerdeki monoaminerjik işlev kırmızı ya da hiperaktif olarak<br />
gösterilmektedir ve böylece aslında depresyon için varsayılan işlev bozukluğunun<br />
tersidir (şekil 11-46’dan 11-54’ün sonuna kadar bakınız). Ancak depresyonda olduğu gibi,<br />
daha kesin betimleme aktivitenin oldukça fazla olmasından ziyade yine "ahenksizliği"<br />
ile ilişkili olabilir. Çünkü bazı hastalar eş zamanlı manik ve depresif belirtilere sahip ola-<br />
504 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 11-62A ve B Amaca yönelik<br />
faaliyet devresi. Manideki artmış amaca<br />
yönelik faaliyet ya da ajitasyon muhtemelen<br />
serotonerjik (A) ve dopaminerjik (B)<br />
projeksiyonlarla (kırmızı olarak<br />
gösterilmiştir) ilgili olarak striatumda yetersiz<br />
bilgi işleme ile ilişkilidir.<br />
artmış amaca yönelik faaliyet ya da<br />
ajitasyon<br />
t<br />
t<br />
bilir. Ancak, genellikle maninin tedavileri, maninin belirtileriyle ilişkili devrelerin trimonoaminerjk<br />
düzenlemesini ya azaltır ya da stabilize eder.<br />
Depresyon için gösterildiği gibi, maninin tanısı için listelenen dokuz belirtinin her<br />
biri de (Şekil 11-56) varsayımsal olarak bu belirtilere aracılık eden beyin devreleri ile eşleştirilebilir<br />
(Şekil 11-57) ve ayrıca bu beyin bölgelerinin her birinin varsayımsal trimonoaminerjik<br />
düzenlemesi de onların inerve ettikleri beyin bölgelerinin her biri ile<br />
eşleştirilebilir (Şekil 11-58’den 11-62’nin sonuna kadar). Trimonoaminerjik nörotransmitter<br />
sistem içindeki ilgili nörotransmitterler üzerine etki gösteren ilaçların özgül beyin<br />
bölgelerini etkileyerek her bir özgül belirti için işlev bozukluğu olan devrelerde bilgi iş-<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
505
Varsayumsal Olarak Duygu Durumu Ağlarını Düzenleyen Anahtar<br />
Genler: Trimonoamin Nörotransmitter Sisteme Yaklaşım<br />
ŞEKİL 11-63 Varsayımsal olarak duygu durumu ağlarını düzenleyen anahtar genler. Duygu durumu<br />
ağlarını düzenleyen proteinleri kodlayan çeşitli anahtar genler burada gösterilmektedir. Bu genlerin çoğunun<br />
trimonoaminerjik nörotransmitter sistemde birleşmesi, bu üç nörotransmitterin- serotonin, norepinefrin ve<br />
dopamin- duygu durumu bozukluklarının hem belirtileri hem de tedavilerindeki rolünü desteklemektedir.<br />
lemenin etkinliğini artırıp hasta tarafından hissedilen her bir bireysel manik belirtinin<br />
azalmasına yol açabilir. Semptomla ilişkili beyin bölgelerinde monoaminlerin bu şekilde<br />
etkilenmesi eğer başarılı olursa, manik belirtileri ortadan kaldırabilir ve manik bir epizodun<br />
hafiflemesine yol açabilir (Şekil 11-58’den 11-62’nin sonuna kadar).<br />
Öneğin, bir manik epizodun ana belirtileri yükselmiş, taşkın ya da sinirli duygu durumudur<br />
(Şekil 11-58). Bu nedenle hastalar, bazı depresif hastalar tarafından hissedilen<br />
sinirlilik ve disfori gibi artmış negatif duygulanımın bazı unsurlarına da sahip olabilirler<br />
(Şekil 11-55). Depresif duygu durumunda olduğu gibi, bu gibi diğer duygu durumları da<br />
varsayımsal olarak bu üç nörotransmitterin hepsinin düzenlemesiyle ve amigdala, ventromedial<br />
prefrontal korteks ve orbitofrontal korteks gibi beyin bölgeleri ile bağlantılıdır<br />
(Şekil 11-58).<br />
Öte yandan, abartılı kendine saygı, kendini büyük görme, fikir uçuşmaları ve yarışan<br />
düşünceler gibi belirtiler Bölüm 10’da ele alınan psikotik belirtiler ile ve böylece nükleus<br />
akumbens gibi limbik bölgelerle bağlantılı olabilir. Risk alma ve baskılı konuşma zayıf<br />
dürtü kontrolüyle ve bu yüzden belki de orbitofrontal korteks ile bağlantılı olabilir (Şekil<br />
11-59). Manideki belirti gerçek insomnia değil, daha ziyade uyku için azalmış subjektif<br />
bir ihtiyaç olmasına rağmen, manik bir epizodun bir belirtisi olarak uyku bozukluğu (Şekil<br />
11-60), depresyonun bir belirtisi olan uyku bozukluğu ile aynı bölgelerin çoğu ile bağlantılı<br />
olabilir (Şekil 11-48). Aynı şekilde, manik bir epizodun belirtileri olan dikkat dağınıklığı<br />
ve konsantrasyon problemleri (Şekil 11-61) muhtemelen, majör depresif bir<br />
epizoddaki konsantrasyon problemleri gibi yürütücü işlev bozukluğu ile ilgili aynı beyin<br />
bölgeleri, yani dorsolateral prefrontal korteks ile ilişkilidir (Şekil 11-50). Manide artmış<br />
amaca yönelik faaliyet ya da ajitasyon striatumla bağlantılı olabilir (Şekil 11-62).<br />
506 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Depresyonda Beyin Aktivasyonu:<br />
Dinlenme Aktivitesi DLPFK’de Düşük ve VMPFK/Amigdalada Yüksektir.<br />
normal - dinlenme<br />
normal - dinlenme<br />
depresif - dinlenme<br />
depresif - dinlenme<br />
ŞEKİL 11-64 Depresyonda beyin aktivasyonunun nörogörüntülemesi. Beyin aktivasyonunun<br />
nörogörüntüleme çalışmaları, depresif hastaların amigdala ve ventromedial prefrontal korteksinde (VMPFK)<br />
dinlenme aktivitesi depresif olmayan bireylerle karşılaştırıldığında daha yüksek iken (sağ, üst ve alt), depresif<br />
hastaların dorsolateral prefrontal korteksinde (DLPFK) dinlenme aktivitesininin depresif olmayan bireylerle<br />
karşılaştırıldığında daha düşük olduğunu (sol, üst ve alt) göstermektedir.<br />
Okuyucunun görebileceği gibi, mani ve depresyon arasında oldukça çok örtüşme vardır<br />
ve sık görülen belirtilere varsayımsal olarak aynı devreler aracılık eder. Açıkçası bu, mani ve<br />
depresyonun belirtilerini haritalamak için basit ve indirgemeci bir yaklaşımdır; buna bir çok<br />
beyin bölgesi dahildir ve her bir beyin bölgesi diğer birçoğu ile bağlantılıdır. Bununla birlikte,<br />
bir tanıyı oluşturma, daha sonra onu semptom bileşenlerine ayırma ve sonra her bir semptomu<br />
varsayımsal olarak işlev bozukluğu olan bir beyin devresine eşleştirme fikri, hastalar için bireysel<br />
tedavi seçiminde faydalı olabilir. Bu yaklaşım bazen semptoma dayalı tedavi seçimi<br />
ve kombinasyonu olarak adlandırılır ve daha ileride Bölüm 12’de antidepresanlarda ve Bölüm<br />
13’te duygu durumu dengeleyicilerde detaylı olarak ele alınmaktadır.<br />
Duygu durumu bozukluklarında genler ve nörogörüntüleme<br />
Duygu durumu bozukluklarında gen anomalilerini belirlemedeki konuların çoğu şizofrenide<br />
gen anomalilerinin belirlenmesi için Bölüm 9’da ele alınanlar ile aynıdır. Aslında, şizofreni<br />
ile ilişkili aynı genetik anomalilerin çoğu kısmen duygu durumu bozukluklarıyla<br />
özellikle de bipolar bozukluk ile ilgilidir (Şekil 9-53’ten 9-58’in sonuna kadar bakınız).<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
507
Depresif Hastalar Üzüntünün Uyarılmasına Mutluluğun Uyarılmasından<br />
Daha Duyarlı Olabilir<br />
uyarılmış<br />
mutluluk<br />
uyarılmış<br />
üzüntü<br />
depresif - dinlenme<br />
ŞEKİL 11-65 Depresif hastanın uyarılmış üzüntü ya da mutluluğa nöronal yanıtı. Üzüntü ya da mutluluk<br />
gibi duygusal belirtiler, depresif hastaların dinlenme durumunda (sol) aktivitesi daha yüksek iki bölgesi olan<br />
ventromedial prefrontal korteks (VMPFK) ve amigdala tarafından düzenlenir. İlginç şekilde, bu duyguların<br />
uyarıldığı provokatif testler, amigdaladaki nöronal aktivitenin uyarılmış üzüntüye aşırı tepkili (sağ alt) ancak<br />
uyarılmış mutluluğa zayıf tepkili (sağ üst) olduğunu göstermektedir.<br />
Daha önce şizofreni için ele alındığı gibi, genetik risk artı çevresel stres etkenlerinin birleşmesinin,<br />
duygu durumu bozuklukları için benzer bir paradigma olduğu düşünülmektedir.<br />
Stres ve genlerin rolü de ayrıca Bölüm 14’te anksiyetede ele alınmaktadır. Varsayımsal<br />
olarak duygu durumu ağlarını düzenleyen anahtar genlerin birkaçı şaşırtıcı olmayan şekilde<br />
trimonoamin nörotransmitter sistemi üzerinde birleşmektedir (Şekil 11-63). Bu genlerin<br />
sinir gelişimini, sinaptik plastisiteyi, nöronal bağlantıyı ve duygu durumu bozukluklarında<br />
nöronal bilgi işlemeyi nasıl etkilediği günümüzde yoğun araştırma altındadır.<br />
Duygu durumu bozukluklarının nörogörüntülemesi açısından, depresyonda bilişsel<br />
semptomlar ile ilişkili dorsolateral prefrontal korteksin azalmış aktiviteye sahip olabileceği<br />
ve depresif duygu durumu gibi çeşitli duygusal belirtiler ile ilişkili amigdala ve ventromedial<br />
prefrontal korteksin artmış aktiviteye sahip olabileceği konusunda genel bir<br />
uzlaşma vardır (Şekil 11-64). Ayrıca, duygu durumu bozukluğu olan hastalara uygulanacak<br />
provokatif testler, çevresel bilgi girişine maruz kalan ve bunu işlemek için gerekli<br />
olan beyin devrelerinin işlev bozukluğu hakkında bazı bilgiler sağlayabilir. Örneğin, depresyonlu<br />
hastalar üzerinde yapılan bazı çalışmalar, bu hastaların amigdala ve ventrome-<br />
508 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Depresif Hastalar Üzüntünün Uyarılmasına Mutluluğun Uyarılmasından<br />
Daha Duyarlı Olabilir<br />
imkansız<br />
görev<br />
imkansız<br />
görev<br />
normal<br />
manik<br />
ŞEKİL 11-66 Manik hastaların imkasız görev testine (no-go task) nöronal yanıtı. Risk alma ve baskılı<br />
konuşma gibi maninin dürtüsel belirtileri, orbital frontal korteksteki (OFK) aktivite ile ilgilidir. Nörogörüntüleme<br />
verileri, inhibisyon cevabını test etmek için tasarlanan imkansız görev (no-go task) testi esnasında manik (sağ<br />
alt) ya da normal (sol alt) bireylerde bu beyin bölgesinin hipoaktif olduğunu göstermektedir.<br />
Özet<br />
dial prefrontal korteks düzeyindeki nöronal devrelerinin uyarılmış üzüntüye aşırı tepkili<br />
ancak uyarılmış mutluluğa zayıf tepkili olduğunu göstermektedir (Şekil 11-65). Öte yandan,<br />
manik hastalarda orbitofrontal korteksinin görüntülenmesi ile elde edilen bulgular,<br />
bu hastaların bir cevabı baskılamasını gerektiren bir testte bu beyin bölgesini uygun şekilde<br />
aktive edemediğini göstermiştir. Bu gözlemler mani ve bu özgül beyin bölgesiyle<br />
ilişkili dürtüsellik problemleri arasındaki ilişkiye işaret etmektedir (Şekil 11-66). Genellikle,<br />
bu nörogörüntüleme bulguları, daha önce bu bölümde ele alınan belirtilerin özgül<br />
beyin bölgeleri ile eşleştirilmesini desteklemektedir; ancak çalışmalar günümüzde de<br />
devam etmektedir ve bunların nörogörüntüleme sonuçlarının klinik pratikte tanı ya da tedavi<br />
kararı vermede uygulanabilir olmasından önce tamamlanması gerekmektedir.<br />
Bu bölümde, bipolar yelpazesinde olanlar da dâhil olmak üzere, duygu durumu bozuklukları<br />
tanımlandı. Tedavide amaçlarına ulaşabilmek için, unipolar depresyonu bipolar<br />
Duygu Durumu Bozuklukları<br />
509
depresyondan ayırt edebilmek giderek daha da önem kazanmaktadır. Duygu durumu bozukluklarında<br />
görünen basitçe duygu durumunun bozulması olmasına rağmen, bunların<br />
mekanizması çok daha karmaşıktır ve majör depresif bir epizod ya da manik bir epizodun<br />
tanısını koymak için bir duygu durumu semptomuna ek olarak çeşitli başka semptomların<br />
da birlikte yorumlanması gerekmektedir. Her bir semptom varsayımsal olarak<br />
işlev bozukluğu olan nöronal devreyle eşleştirilebilir. Depresyonun monoamin hipotezi,<br />
trimonoaminerjik nörotransmitter sistemin üç monoamini olan DA, NE ya da 5-HT’nin<br />
biri ya da daha fazlasının işlev bozukluğunun- genellikle azalmış aktiviteden dolayı- majör<br />
depresyondaki belirtilerle bağlantılı olabileceğini ileri sürmektedir. Belirli beyin bölgelerindeki<br />
monoaminlerin biri ya da daha fazlasını artırmak, oradaki bilgi işlemenin etkinliğini<br />
düzeltebilir ve o bölgenin işlev bozukluğunun neden olduğu semptomatolojiyi<br />
düzeltebilir. Manik bir epizodun semptomlarıyla ilişkili diğer beyin bölgeleri, benzer şekilde<br />
varsayımsal olarak işlev bozukluğu olan çeşitli beyin devreleriyle eşleştirilebilir.<br />
Farklı beyin bölgelerinde bu devreleri düzenleyen nörotransmitterlerin yanında, devrelere<br />
ait semptomların yerleşim yerlerini anlamak, tüm belirtileri azaltmak ve iyileşmeyi sağlamak<br />
amacıyla, bir duygu durumu bozukluğunun her bir bireysel belirtisine uygun tedavileri<br />
seçmek ve kombine etmek için zemin hazırlayabilir.<br />
510 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 12<br />
Yrd. Doç. Dr. Oğuz MUTLU<br />
Antidepresanlar<br />
Antidepresan etkinin genel prensipleri<br />
Antidepresan ilaç sınıfları<br />
• Serotonin seçici geri alım inhibitörleri (SSRI)<br />
• Serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI)<br />
• Norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörleri (NDRI)<br />
• Seçici norepinefrin geri alım inhibitörleri (NRI)<br />
• Serotonin ve norepinefrin disinhibitörleri olan alfa 2 antagonistler (SNDI)<br />
• Serotonin antagonistleri/geri alım inhibitörleri (SARI)<br />
• Klasik antidepresanlar: monoamin oksidaz inhibitörleri<br />
• Klasik antidepresanlar: trisiklik antidepresanlar<br />
Antidepresan farmakokinetiği<br />
Trimonoaminerjik modulatörler (üçlü monoamin modulatörleri, veya ÜMM)<br />
• Östrojen (Trimonoaminerjik, GABA, ve glutamat modülatörü olarak)<br />
• L-metilfolat [6-(S)-5-metiltetrahidrofolat, veya MTHF]- trimonoamin modülatörü<br />
olarak (TMM)<br />
• S-adenozil-metionin (SAM), MTHF, ve metilasyon<br />
• Tiroid<br />
• Lityum<br />
• Beyin stimülasyonu: deprese hastaların beyin devrelerinde “tam fırtına” yaratmak için<br />
• Psikoterapi<br />
Klinik pratikte antidepresanlar<br />
Duygu durumuu bozukluklarında gelecekte kullanılabilecek tedaviler<br />
Özet<br />
Bu bölüm antidepresan ilaçların kullanımı ile ilişkili farmakolojik kavramları gözden<br />
geçirmektedir. Birçok farklı sınıf antidepresan ve bir düzine bağımsız ilaç<br />
vardır. Bu bölümün amacı okuyucuya çeşitli antidepresanların nasıl etki ettiği<br />
hakkında güncel fikirler vermektir. Daha önceki bölümlerde tanıtılan genel farmakolojik<br />
kavramlar üzerinden bu ilaçların etki mekanizması açıklanmaktadır. Yine bu ilaçların klinik<br />
pratikte nasıl kullanıldığı ile ilgili kavramlar, başlangıç tedavisi başarısız olursa ne yapılması<br />
gerektiği ile ilgili stratejiler ve bir antidepresanın diğer bir antidepresanla veya<br />
modülatör ajanla nasıl akılcı şekilde kombine edilebileceği tartışılmaktadır ve en son olarak,<br />
klinik geliştirme aşamasında olan birçok yeni antidepresan sunulmaktadır.<br />
Antidepresanlar<br />
511
HİPOMANİ<br />
cevap<br />
DİSTİMİ<br />
cevap<br />
antidepresan<br />
tedavi<br />
ŞEKİL 12-1 Yanıt. Depresyon tedavisi semptomlarda en az %50 düzelme yaptığında, bu bir yanıt olarak<br />
tanımlanır. Bu tür hastalar daha iyidir ama tam olarak iyi değildir. Önceden, bu durum depresyon tedavisinin<br />
amacı farz edilirdi.<br />
Bu bölümde antidepresan tedavi pragmatik değil, kavramsal seviyededir. Okuyucu<br />
standart ilaç el kitaplarını (Essential Psychopharmacology: Prescriber’s Guide - <strong>Temel</strong><br />
Psikofarmakoloji Reçete Yazma Klavuzu): ilaç reçete kılavuzu) doz, yan etkiler, ilaç etkileşimlerinin<br />
detaylarının ve bu ilaçların klinik pratikte reçetelenmesi ile ilgili diğer yayınların<br />
kavranması açısından gözden geçirmelidir.<br />
Antidepresan etkinin genel prensipleri<br />
Major depresif epizod geçirip herhangi bir antidepresan kullanan hastalar çoğunlukla<br />
semptomlarında düzelme gözlemlerler; bu düzelme semptom seviyesinde %50 veya daha<br />
fazla ise bu bir yanıt olarak adlandırılır (Şekil 12-1). Bu antidepresanlarla tedavinin amacıdır<br />
ve semptomların esasen en az %50 olarak azalması olarak ifade edilir. Buna rağmen,<br />
antidepresan tedavi şekli yakın zamanda belirgin şekilde kayma göstermiştir. Güncel tedavinin<br />
amacı semptomların tamamen düzelmesi (Şekil 12-2) ve düzelme seviyesinin<br />
sürdürülmesidir. Böylelikle hastanın major depresif epizodunun tedaviden kısa süre sonra<br />
nüksetmemesi ve hastanın ileride tekrarlayan bir epizod geçirmemesi hedeflenir (Şekil 12-<br />
3). Mevcut antidepresanların etkinliğindeki kısıtlamalardan dolayı, özellikle çoklu antidepresan<br />
tedavi seçeneği agresif olarak uygulanmadığında, amaca ulaşmak zordur.<br />
Gerçekte tam bir iyileştirme hedefine (Şekil 12-3) ilk antidepresan tedavi uygulaması ile<br />
genellikle ulaşılmaz.<br />
Her hasta için antidepresan tedavi portföyü hazırlamanın çeşitli stratejileri vardır. Bu<br />
çoğunlukla çoklu farmakolojik mekanizmalar kullanılarak başarılır ve önemli ve bazen<br />
zor olan tam iyileşmenin sağlanabilmesi için çok sayıda tedavi seçeneğinin gözden geçirilmesi<br />
ve bir ilaçla tedaviden daha fazlasının kullanılması gerekir. Depresyonun tedavi<br />
512 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
HİPOMANİ<br />
hafifleme<br />
iyileşme<br />
DİSTİMİ<br />
antidepresan<br />
tedavi<br />
zaman<br />
akut<br />
6-12 hafta<br />
devamlı<br />
4-9 ay<br />
1 veya daha<br />
fazla yıl sürmesi<br />
ŞEKİL 12-2 İyileşme (remisyon). Depresyon tedavisi tüm semptomların düzelmesi ile sonuçlandıysa ve<br />
bu durum 6 ve 12 aydan daha uzun süre devam ettiyse iyileşme olarak adlandırılır. Bu tür hastalarda<br />
sadece düzelme değil tam bir iyileşme vardır. Ancak yine de tam olarak iyileşmemiş olabilirler. Çünkü<br />
depresyon yine ortaya çıkabilir. Tam bir iyileştirme depresyon hastalarının tedavi amacıdır.<br />
HİPOMANİ<br />
relaps<br />
rekürens<br />
DİSTİMİ<br />
antidepresan<br />
tedavi<br />
zaman<br />
akut<br />
6-12 hafta<br />
devamlı<br />
4-9 ay<br />
1 veya daha<br />
fazla yıl sürmesi<br />
ŞEKİL 12-3 Nüks (relaps) ve tekrarlama (rekürens). Semptomlarda tam gerileme olmadan veya<br />
semptomların gerilemesinden sonraki birkaç ay içinde depresyon yeniden ortaya çıkarsa, bu nüks olarak<br />
adlandırılır. Hasta iyileştikten sonra depresyon yine oluşursa, bu tekrarlama olarak adlandırılır.<br />
Antidepresanlar<br />
513
İlaçla Tedavi<br />
HİPOMANİ<br />
tedavi<br />
başlad<br />
67 % cevap verenler<br />
DİSTİMİ<br />
33 % cevap vermeyenler<br />
8 hafta<br />
ŞEKİL 12-4 Antidepresan yanıt oranları. Gerçekte her antidepresan aynı yanıt oranına sahiptir. Depresyon<br />
hastalarının %67’si herhangi bir tedaviye yanıt verirken %33’ü yanıt vermez. .<br />
stratejisi şizofreniden çok farklıdır; şizofreni hastalarında semptomlarda beklenen azalma<br />
sadece %20-%30 arasındadır ve az sayıda şizofreni hastası asemptomatik hale gelir veya<br />
tam iyileşme görülür. Major depresyonda gerçek bir asemptomatik iyileşme elde etmek<br />
bu hastaların tedavisindeki ana sorundur. Bu yüzden tüm ilaçların etki mekanizmasının,<br />
özgül ilaçların kombinasyonunun biyolojik mantığının ve bireye özgü doğru ilaç tedavisinin<br />
oluşturulması için gerekli stratejilerin bilinmesi gerekir.<br />
Pazarlama onayı alınması amacıyla tasarlanan ve klinik denemelerde çalışılan tüm<br />
antidepresanlar hastaların üçte ikisinde başlangıç tedavisinden 8 hafta içinde yanıt verirler<br />
(Şekil 12-4). Plasebo ise sadece hastaların üçte birinde yanıt verir (Şekil 12-5). Antidepresan<br />
tedaviye yanıt veren ve bu durumu sürdüren hastalarda (Şekil 12-6) plaseboya<br />
yanıt veren hastalarla karşılaştırıldığında daha düşük nüks oranı görülmüştür (Şekil 12-<br />
7). Bunlar klasik ifadeler olmakla birlikte antidepresanların klinik denemelerde plasebodan<br />
daha etkili olduğunu ispatlamanın zorlaştığı varsayımının doğru olmadığını ortaya<br />
koymaktadır. Klinik denemelerdeki sonuçları klinik pratiğe yansıtmada ki problem, plasebo<br />
yanıt oranlarındaki oynamalar, plasebo hastalarının bazen klinik denemelerde ilaç<br />
yanıt oranları kadar yüksek yanıt vermesi ve diğer faktörler, klinik deneme ortamındaki<br />
çevresel faktörler, bazen plasebo alanlarda ödemenin araştırıcıya yapılırken bazen hastaya<br />
yapılması ve hastaların komorbid durumlarının olması, ağır hasta, intihar düşünceleri olan<br />
veya tedaviye dirençli olan hastaların çalışmadan çıkarılması gibi faktörlerden kaynaklanmaktadır.<br />
Klinik denemelerin klinik pratiğe yansımasındaki diğer bir sorun, klinik pratikte hastaların<br />
üçte birinin ilk antidepresan tedavisini tamamlamamaları, tamamlayanların ise yarısından<br />
azının ikinci ay tedavisi alması, ancak dörtte birinden azının yeterli olan 3 aylık<br />
veya daha fazla tedaviyi almasıdır. Antidepresanlar yeterli derecede alınmadıkları sürece<br />
514 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Plasebo<br />
HİPOMANİ<br />
plasebo<br />
başladı<br />
33 % cevap verenler<br />
DİSTİMİ<br />
67 % cevap vermeyenler<br />
8 hafta<br />
ŞEKİL 12-5 Plasebo yanıt oranları. Kontrollü klinik denemelerde, hastaların %33’ü plasebo tedavisine yanıt<br />
vermiş ve %67’si yanıt vermemiştir.<br />
İlaca Devam Edilmesi<br />
HİPOMANİ<br />
antidepresan<br />
tedavi<br />
90 % cevabın devam etmesi<br />
DİSTİMİ<br />
10 % relaps<br />
ŞEKİL 12-6 İlaç etkisinin devamlılığı. Antidepresan tedavisine başlangıçta yanıt veren hastalarda eğer<br />
tedavi iyileşmeden sonra 6 ay-1 yıl kadar sürdürülürse nüks %10-%20 arasında görülür.<br />
Antidepresanlar<br />
515
Plasebo İle Yer Değiştirme<br />
plasebo ile<br />
yer değiştirme<br />
antidepresan<br />
tedavi<br />
HİPOMANİ<br />
50 % devam eden cevap<br />
DİSTİMİ<br />
50 % nüks<br />
ŞEKİL 12-7 Plasebo ile yer değiştirme. Antidepresana başlangıçta yanıt veren depresyonlu hastaların<br />
tedavileri geri çekilirse ve plasebo ile yer değiştirilirse 6-12 ay arasında %50 oranında nüks göstereceklerdir.<br />
işe yaramayacaklardır. Bu yüzden antidepresanların klinik pratikte etkinliği tedavinin yeterli<br />
bir süre “kalıcı” olmasının başarılamaması nedeniyle azalmaktadır.<br />
Antidepresanların klinik pratikteki “gerçek hayat” denemeleri, antidepresanların<br />
STAA-D gibi (depresyonu azaltmak için sıralı tedavi alternatifleri) pazarlama denemelerinden<br />
çıkarılan hastaları da içermektedir. Bu denemelerde yakın zamanda ciddi sonuçlar<br />
elde edilmiştir. Bu hastaların sadece üçte biri ilk antidepresan tedavide düzelme<br />
göstermiş, 4 farklı antidepresanın her birinin 12 hafta boyunca ardışık olarak kullanıldığı<br />
1 yıllık tedavide bile, sadece deprese hastaların üçte ikisinde iyileşme görülmüştür<br />
(Şekil 12-8).<br />
Antidepresan tedaviden sonra kalıcı olan ve bu hastalığın düzelmesini engelleyen en<br />
genel semptomlar nelerdir? Cevabı Şekil 12-9’da gösterilmiştir. Semptomlar insomnia,<br />
yorgunluk, çoklu acı veren fiziksel şikayetler (bunlar depresyonun formal tanı ölçütlerinde<br />
yer almamasına rağmen), konsantrasyon problemi, ilgi ve motivasyon eksikliğidir.<br />
Antidepresanlar depresif duygu durumu, intihar düşüncelerini ve fizikomotor yavaşlamayı<br />
düzeltmede oldukça iyidir (Şekil 12-9).<br />
Eğer major depresyon hastası iyileşme gösteriyorsa veya az sayıda inatçı semptomu<br />
varsa niye kaygılanmalıyız? Yanıt hem iyi hem kötü sonuçları gösteren uzun süren antidepresan<br />
tedavide, Şekil 12-10’da görülmektedir. İyi sonuç: Eğer antidepresan hastayı<br />
iyileşmeye sokuyorsa hasta anlamlı olarak düşük nüks oranı gösterir. Kötü sonuç ise depresyonu<br />
azalan hastalarda çok sık nüks görülebilmekte ve nüks oranları hasta iyileşebilmek<br />
için daha fazla tedavi alma ihtiyacı duyduğunda kötüleşmektedir (Şekil 12-10).<br />
Bu bilgiler ile araştırıcıların ve klinisyenlerin hastaları benzer şekilde tüm semptomlarını<br />
hafifletecek şekilde tedavi etmeleri ve major depresyona mümkün olan en kısa sü-<br />
516 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Majör Depresif Bozuklukların Ne Kadarı İyileşir?<br />
33%<br />
HİPOMANİ<br />
20%<br />
6-7 %<br />
4 tedaviden<br />
sonra<br />
67 % iyileşme<br />
DİSTİMİ<br />
67 %<br />
47 % 40 %<br />
4 tedaviden sonra<br />
33% iyileşmeyen<br />
antidepresan<br />
tedavi # 1<br />
3ay<br />
antidepresan<br />
tedavi # 2<br />
3ay<br />
3ay<br />
antidepresan<br />
tedavi # 3<br />
antidepresan<br />
tedavi # 4<br />
ŞEKİL 12-8 Major depresif bozuklukta (MDB) iyileşme oranları. Aşağı yukarı hastaların üçte biri herhangi<br />
antidepresanla başlangıçta iyileşme göstereceklerdir. Ne yazık ki, iyileşme göstermeyenlerde diğer bir<br />
antidepresanla tedavide iyileşme olasılığı her deneme sonrası azalacaktır. Her birinin 12 hafta alındığı 4<br />
ardışık antidepresanla 1 yıllık tedavi sonrası, hastaların sadece üçte ikisinde iyileşme gerçekleşecektir.<br />
İyileşmeyenlerde En Yaygın Kalıcı Semptomlar Hangileridir?<br />
HİPOMANİ<br />
tam<br />
iyileşme 33%<br />
rezidüal<br />
semptomlar 67 %<br />
DİSTİMİ<br />
en az yaygın<br />
deprese duygu durumu<br />
intihar fikri<br />
psikomotor yavaşlama<br />
en yaygın<br />
insomnia<br />
yorgunluk/ağrı<br />
konsantrasyon/ilgi<br />
antidepresan<br />
ŞEKİL 12-9 Genel kalıcı semptomlar. İyileşme göstermeyen hastalarda, en genel artık (rezidüel)<br />
semptomlar insomnia, yorgunluk, acı veren fiziksel şikayetler, konsantrasyon problemi ve ilgi eksikliğidir.<br />
En az görülen artık semptomlar ise depresif duygu durumu, intihar düşüncesi ve psikomotor yavaşlamadır.<br />
Antidepresanlar<br />
517
Majör Depresif Bozuklukların Ne Kadarı Relaps Olur?<br />
1 tedaviden sonra 2 tedaviden sonra<br />
iyileşme sürecinde<br />
iyileşme sürecinde<br />
relaps oranı<br />
iyileşmede<br />
değil<br />
relaps oranı<br />
iyileşmede<br />
değil<br />
3<br />
ay<br />
6<br />
ay<br />
12<br />
ay<br />
3<br />
ay<br />
6<br />
ay<br />
12<br />
ay<br />
3 tedaviden sonra 4 tedaviden sonra<br />
relaps oranı<br />
relaps oranı<br />
3<br />
ay<br />
6<br />
ay<br />
12<br />
ay<br />
3<br />
ay<br />
6<br />
ay<br />
12<br />
ay<br />
ŞEKİL 12-10 Nüks oranları. Major depresyonda nüks oranı iyileşmeyi başaran hastalarda anlamlı olarak<br />
azdır. Buna rağmen, iyileşme gösterenlerde dahi hala nüks riski vardır. Hastanın aldığı tedavi sayısı artıkça<br />
nüks olasılığı artmaktadır. İyileşme göstermeyen hastalarda nüks oranı bir tedaviden sonra 12 ayda %60<br />
seviyesindeyken, dört tedaviden sonra 6 ayda %70 seviyesine çıkar. Fakat iyileşenlerde bir tedaviden sonra<br />
12 ayda %33 seviyesindeyken, dört tedaviden sonra 6 ayda %70 seviyelerine çıkmaktadır. Sonuçta iyileşmeyi<br />
başarmak için dört tedavi alındığında iyileşmenin koruyucu etkisi hemen hemen ortadan kalkmaktadır.<br />
518 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Majör Depresif Bozuklukta Yaşam Siklusu Boyunca Antidepresanlar<br />
Ne Zaman Etkili ve Ne Zaman Etkisizdir?<br />
en iyi risk yararı/<br />
en iyi kanıt<br />
en kötü risk yararı/<br />
en kötü kanıt<br />
çocuklar<br />
6-12<br />
adolesan<br />
13-18<br />
genç erişkinler<br />
19-25<br />
erişkinler<br />
26-64<br />
erişkinler<br />
≥65<br />
ŞEKİL 12-11 Yaşam döngüsünde antidepresanlar. Antidepresanların etkinliği, tolerabilitesi ve güvenliliği<br />
çoğunlukla 25-64 yaş arası insanlarda çalışılmıştır. Mevcut veriler tüm yaş gruplarında risk/yarar oranının en<br />
çok 25-64 yaşlar arasında iyi olduğunu, büyük olasılıkla artmış intihar girişimi riski nedeniyle 19-25 yaş<br />
arasındaki genç erişkinlerde daha çok iyi olmadığını göstermektedir. Çocuk ve ergenlerdeki kısıtlı veriler<br />
artmış intihar riskine işaret etmektedir. Aynı zamanda bu yaş grubunda antidepresan etkinlikte azalma da<br />
gözlenmektedir. 6-12 yaş arası çocuklarda ise en kötü risk/yarar oranı gözlenmekte, ergenler ise genç<br />
erişkinlerle çocukların arasında kalmaktadır. Oldukça yaşlı olan 65 yaş ve daha yaşlı grup ise erişkinlerde<br />
olduğu gibi antidepresanlara iyi ve hızlı şekilde yanıt vermeyebilirler ve genç erişkinlerden daha fazla yan etki<br />
ortaya çıkabilir.<br />
rede müdahale etmeleri, sadece depresif semptomlardan rahatsızlık duyulmasını azaltmaları<br />
değil, aynı zamanda agresif tedavi ile hastalığın ilerlemesini azaltmaları amaçlanmaktadır.<br />
Major depresyonda hastalık progresyonu kavramı tartışmalıdır,<br />
kanıtlanmamıştır ve provokatiftir; fakat birçok klinisyen ve araştırıcı için iyi anlamlandırılmıştır.<br />
Bu durum günümüzde kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Hastalık progresyonu<br />
kavramı yine 8. bölümde tartışılmıştır, Şekil 8-1 ile 8-7 arasında, 11. bölümde ve<br />
Şekil 11-28 ve 11-29 arasında gösterilmiştir. Major depresyonun kronik olduğu fikri tedaviye<br />
dirençli olması ve nüks göstermesi major depresif epizodların agresif tedavisi ile<br />
azaltılabilir, tüm semptomlar hafifletilebilir ve böylelikle hastalık seyri modifiye edilebilir.<br />
Genç hastaların tedavisinde bazı zorluklarla karşılaşılabilir. Bu hastalarda antidepresan<br />
etkililik ve güvenlilik hala tartışılmaktadır.<br />
Tüm hayat döngüsünde antidepresanlar aynı şekilde mi çalışmaktadır? Cevabı hayırdır.<br />
25-65 yaş arası erişkinler antidepresanlara en iyi yanıt verme şansına ve iyi tolere<br />
edilebilirlik düzeyine sahiptir (Şekil 12-11). Buna rağmen 65 yaş üstündeki erişkinler<br />
özellikle ilk epizod bu yaşta başlamışsa ve mevcut semptomları depresif duygu durumundan<br />
ziyade ilgi eksikliği ve bilişsel işlev bozukluğu ise antidepresana hemen veya<br />
güçlü şekilde yanıt veremeyebilir. Oldukça yaşlı hastalardaki depresyon 18. bölümde,<br />
demans ve tedavisi şeklinde tartışılmıştır.<br />
Antidepresanlar<br />
519
antidepresan<br />
tarafından geri<br />
alım pompası<br />
bloke edilir<br />
Depresyonun Monoamin Hipotezi<br />
Antidepresanlar Monoaminleri Artırır<br />
ŞEKİL 12-12 Antidepresanlar<br />
monoaminleri arttırırlar.<br />
Depresyonun monoamin<br />
hipotezine göre, serotonin,<br />
norepinefrin ve/veya dopamindeki<br />
eksiklik depresyona yol açar. Bu<br />
nörotransmitterlerdeki artış ise<br />
normal duruma dönüşü sağlar.<br />
Genellikle, tüm antidepresanlar<br />
çoğunlukla presinaptik taşıyıcıları<br />
bloke ederek bir veya daha fazla<br />
monoaminin sinaptik etkisinde<br />
artışa yol açar. Bu şekilde, bir<br />
antidepresan norepinefrin<br />
taşıyıcısını (NET) bloke<br />
etmektedir ve böylelikle<br />
norepinefrinin sinaptik etkinliğini<br />
artırmakta ve teorik olarak<br />
depresyonun semptomlarını<br />
azaltmaktadır.<br />
nörotransmitterde artış normal duruma dönüşü sağlar<br />
Erişkin yaş sınırının diğer ucunda, 18-24 yaş arasında olanlar antidepresan etkiden<br />
yararlanabilirler. Yine de, antidepresana bağlı intihar riski bu genç erişkin sınıfında 25 yaş<br />
üstündekilerle karşılaştırılınca daha fazla olabilir (Şekil 12-11). Bu yüzden bu hastaları<br />
antidepresanlarla tedavi etmek daha risklidir. Hasta ne kadar gençse, antidepresan etkinlik<br />
için daha az kanıt, intiharı indükleme riski için daha fazla kanıt vardır. Çocuklar antidepresan<br />
kullanımından en fazla riski ve en az kanıtlanmış yararı gösterirler; ergenler ise<br />
yarar ve intihar riski bakımından çocuklarla genç erişkinlerin arasında kalmaktadırlar<br />
(Şekil 12-11). Bu bilgiler hayat döngüsü süresince bir hastanın antidepresanlarla nasıl ve<br />
ne zaman tedavi edileceğine karar vermenin önemli bir kısmıdır.<br />
Antidepresan sınıfları<br />
Her bir antidepresanın etki mekanizmalarının detayları karmaşık olmakla birlikte, bu bölümün<br />
geri kalan kısmında detaylı olarak anlatılmıştır. Genel prensip oldukça basittir:<br />
Tüm etkin antidepresanlar monoaminler olan dopamin, norepinefrin, ve serotoninden bir<br />
veya daha fazlasının sinaptik etkisini arttırır (Şekil 12-12). Bu durum çoğunlukla akut<br />
olarak monoaminlerin presinaptik taşıyıcıları olan dopamin taşıyıcısı (DAT) (bakınız<br />
Şekil 4-14 ve 9-10), norepinefrin taşıyıcısı (NET) (bakınız Şekil 11-31), ve/veya serotonin<br />
taşıyıcısından (SERT) (bakınız Şekil 4-7, 4-8, ve 10-17) bir veya daha fazlasının bloke<br />
edilmesiyle ortaya çıkar.<br />
Monoamin transportundaki bu farmakolojik etki, depresyonun monoaminlerin bir biçimde<br />
eksildiğini ifade eden (Şekil 11-42) monoamin hipoteziyle tamamiyle uyumludur ve<br />
etkili antidepresanların depresyonu azaltmasına yardımcıdır (Şekil 11-42). Monoamin hi-<br />
520 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 12-13 Antidepresan etkinin zamansal değişimi. Bu şekil antidepresan ilaçların 3 etkisi için farklı<br />
zamansal süreçleri anlatmaktadır. Klinik değişiklikler, nörotransmitter (NT) değişimleri ve reseptör duyarlılığı<br />
değişimleri. NT değişim miktarı antidepresan alındıktan sonra hızlıdır. Fakat klinik etkinin ortaya çıkması<br />
nörotransmitter reseptörlerinin duyarsızlaşması ve sayısındaki azalma gibi etkiler geç orta çıkar. Reseptör<br />
duyarlılığındaki değişikliklerin klinik etkilerle olan zamansal ilişkisi nörotransmitter reseptör duyarlılığındaki<br />
değişikliklerin antidepresan ilaçların klinik etkilerini yönetebileceği hipotezini ortaya çıkarmıştır. Bu klinik etkiler<br />
sadece antidepresan ve anksiyolitik etkileri değil antidepresan ilaçların akut yan etkilerine tolerans gelişimini<br />
de içermektedir.<br />
poteziyle ilgili bir problem, antidepresanların monoamin taşıyıcıları üzerine etkisi ile monoamin<br />
seviyelerini belli beyin bölgelerinde kolayca yükseltebilmeleridir ve bu durum hastalarda<br />
antidepresanların klinik etkilerinin görülmesinden haftalar öncedir (Şekil 12-13).<br />
Antidepresanlar tarafından nörotransmitter seviyelerindeki ani değişiklikler daha sonraki<br />
süreçte görülen klinik etkilere nasıl bağlanabilir? Cevabı nörotransmitter seviyelerindeki<br />
akut artışın ilerleyen zaman sürecinde nörotransmitter reseptör duyarlılığında klinik antidepresan<br />
etkinin başlangıcıyla uyumlu olarak adaptif değişikliklere neden olabilmesidir<br />
(Şekil 12-13). Özgül olarak nörotransmitterlerin akut olarak artmış sinaptik seviyeleri (Şekil<br />
12-14A) zaman içinde postsinaptik nörotransmitter reseptörlerinde adaptif sayısal azalmalara<br />
(down regülasyon) ve duyasızlaşmaya yol açabilmektedir (Şekil 12-14B).<br />
Antidepresanların nörotransmitter reseptör duyarlılığını değiştirmesi kavramı ilk başta<br />
nörotransmitter reseptörlerinin sayısının artmasına (upregülasyon) neden olan depresyonun<br />
nörotransmitter reseptör hipotezi ile tutarlıdır (Şekil 11-43 ve 12-14A). Böylelikle antidepresanlar<br />
teorik olarak reseptörlerin zaman içindeki patolojik upregülasyonunu tersine<br />
çeviriler (Şekil 12-14B). Ayrıca, reseptör adaptasyonunun zamansal süreci hem terapötik<br />
etkilerin hem de birçok yan tesire tolerans gelişiminin başlangıcıyla uyumludur. Farklı<br />
reseptörler görülen farklı etkilere yol açar, fakat hem terapötik etkinin hem de yan tesirlere<br />
tolerans gelişiminin başlangıcı aynı şekilde ilerleyen zaman sürecinde oluşabilir.<br />
Reseptör sayısındaki veya duyarlılığındaki adaptif değişiklikler gen ekspresyonundaki<br />
değişikliklerin sonucunda oluşur (Şekil 12-15). Bu durum sadece nörotransmitter<br />
reseptörlerinin sentezinin durmasına değil ayrıca beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF)<br />
Antidepresanlar<br />
521
Antidepresan Etkinin Nörotransmitter Reseptör Hipotezi<br />
antidepresanlar sinopsta daha çok NT olmasına<br />
yol açacak şekilde geri alım pompasını bloke eder<br />
NT artışı reseptörlerin<br />
sayısında azalmaya neden olur<br />
ŞEKİL 12-14A ve B Antidepresan etkinin nörotransmitter reseptör hipotezi. Antidepresanlar<br />
monominlerde ani bir artış yapmakla birlikte, hemen ortaya çıkan terapötik etkileri yoktur. Bu durum<br />
depresyonun monoamin reseptör hipotezi ile açıklanabilir ve bu hipoteze göre depresyon monoamin<br />
reseptörlerinin sayısındaki artış sonucu ortaya çıkmaktadır; böylelikle antidepresan etkinlik burada<br />
gösterildiği gibi bu reseptörlerin sayısında azalmaya bağlı olacaktır. (A) Bir antidepresan ilaç monoamin<br />
geri alım pompasını bloke ettiğinde, bu durum daha fazla nörotransmitterin (NT) (bu örnekte, norepinefrin)<br />
sinapsta toplanmasına yol açar. (B) NT’lerin artmış etkisi sonuçta reseptörlerin sayısında azalmaya yol<br />
açar. Reseptör adaptasyonunun zamansal süreci antidepresanların gecikmiş klinik etkileriyle ve<br />
antidepresan yan tesirlere tolerans gelişimiyle tutarlıdır.<br />
gibi çeşitli nörotrofik faktörlerin sentezinin artmasına da bağlıdır (Şekil 12-15). Bu tür mekanizmalar<br />
tüm etkin antidepresanlar için geçerlidir ve antidepresanların etkinliğini sağlayan<br />
ortak bir yolak oluşturur.<br />
Seçici serotonin geri alım (reuptake) inhibitörleri (SSRI)<br />
SSRI’lar klinik psikofarmakoloji alanında kullanılan ve bu şekilde bir alana dahil edilmiş<br />
nadir ilaç sınıflarından biridir (Tablo 12-1). 1980’lerin sonunda kullanıma sunulmuştur.<br />
Bir çoğu şu anda patent dışıdır. Psikiyatride, mental sağlık alanında ve primer sağlık kurumlarında<br />
bazen saniyede 6 kereye kadar olacak şekilde yıl boyunca sık olarak reçete<br />
edilmektedir. SSRI’ların klinik kullanım endikasyonları major depresif hastalıktan premenstrual<br />
disforik bozukluğa, pek çok farklı anksiyete bozuklukları (14. bölümde anksiyete<br />
bölümünde tartışılmıştır), yeme bozuklukları (19. bölümde tartışılmıştır),<br />
ödüllendirme bozuklukları ve bunun gibi alanlarda değişmektedir. Bu grupta 6 tane temel<br />
ajan vardır (Tablo 12-1). Bu ilaçların altısı da ortak olarak serotonin geri alımını inhibe<br />
eder; bu yüzden hepsi SSRI’lar olarak bilinen aynı ilaç sınıfına aittir (Şekil 12-16). Buna<br />
rağmen, bu 6 ilaçtan her biri diğerlerinden ayrılmalarını sağlayan kendine özgün farmakolojik<br />
özelliklere sahiptir. Öncelikle, bu 6 ilacın ortak etkileri tartışılmıştır, daha sonra<br />
kendine özgü özellikleri hekimlerin bu ilaçları özgül ilaç profiline ve her bir hastanın<br />
semptomlarına uygun şekilde reçete edebilmeleri için incelenmiştir.<br />
522 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-1 Serotonin seçici geri alım inhibitörleri<br />
Fluoksetin (Prozak)<br />
Sertralin (Zoloft)<br />
Paroksetin (Paksil, Aropaks, Seroksat)<br />
Fluvoksamin (Luvoks, Faverin)<br />
Sitalopram (Seleksa, Sipramil)<br />
Esitalopram (Leksapro, Sipraleks)<br />
Antidepresan Etkinin Monoamin Hipotezinin Gen Ekspresyonu Üzerine Etkisi<br />
azalmış reseptör sentezi<br />
çeşitli proteinlerin<br />
artmış sentezi<br />
artmış BONF sentezi<br />
nörojenez<br />
ŞEKİL 12-15 Antidepresan etkinin gen ekspresyonu üzerine monoamin hipotezi. Reseptör sayısındaki<br />
veya duyarlılığındaki adaptasyonlar gen ekspresyonundaki değişiklikler ile burada görüldüğü gibi ilişkilidir.<br />
Yukarıdaki nörotransmitter büyük ihtimalle bir antidepresan tarafından arttırılır. Bu sistemin en son aşaması<br />
antidepresan yanıtı etkilemek için kritik genlerin ekspresyonunda ki değişimdir. Bu durum bazı genlerin<br />
sayılarında azalmaya (down regülasyon), böylece reseptörlerin azalmış sentezine, diğer genlerin sayısında<br />
artışa (up regülasyon), böylece beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) gibi kritik proteinlerin sentezinde<br />
artışa yol açar.<br />
Antidepresanlar<br />
523
SSRI<br />
ŞEKİL 12-16 Serotonin seçici geri alım<br />
inhibitörleri. Bu şekil serotonin seçici<br />
geri alım inhibitörlerinin (SSRI) serotonin<br />
geri alım inhibisyonu olarak adlandırılan<br />
temel özelliğini anlatmaktadır. Bu sınıftaki 6<br />
ajan kendine özgün farmakolojik profile<br />
sahip olmasına rağmen, hepsinin ortak<br />
özelliği serotonin taşıyıcısını (SERT) inhibe<br />
etmedir.<br />
SSRI Etkisi<br />
ŞEKİL 12-17 SSRI etkisi. Bu şekilde, SSRI<br />
molekülünün bir parçasını oluşturan serotonin<br />
geri alım inhibitörü (SRI)’nün serotonin geri alım<br />
pompasına (serotonin taşıyıcısı, veya SERT) yerleştiği,<br />
onu bloke ettiği ve bir antidepresan<br />
etkiye sebep olduğu gösterilmiştir.<br />
Altı SSRI hangi ortak özellikleri gösterirler?<br />
Bu ilaçlar fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin, sitalopram ve esitalopram’dır<br />
(Tablo 12-1). Hepsi ortak bir major farmakolojik özellik gösterirler: SERT olarak da bilinen<br />
serotonin taşıyıcısının inhibisyonu ile serotonin geri alımının seçici ve güçlü inhibisyonu.<br />
Bu basit kavram 4. bölümde anlatılmış, Şekil 4-7 ve 4-8’de ve burada Şekil<br />
12-17’de gösterilmiştir.<br />
SSRIʼların farmakolojik ve moleküler etki mekanizması<br />
Presinaptik akson terminalinde SSRI’ların etkisi klasik olarak vurgulanmakla birlikte<br />
(Şekil 12-17), serotonin nöronunun (hücrede) somatodendritik sonlanmasındaki olaylar<br />
SSRI’ların terapötik etkilerini açıklamada daha önemli olabilirler (Şekil 12-18 ile 12-22<br />
arası). Deprese durumda, depresyonun monoamin hipotezi hem hücre yapısında presi-<br />
524 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT1A<br />
otoreseptör<br />
5-HT postsinaptik<br />
reseptör<br />
SERT<br />
Depresif durum: düşük 5-HT, sayısı artmış reseptörler, daha fazla 5-HT<br />
salıverilmesi için nörondan daha az sayıda sinyal<br />
ŞEKİL 12-18 Serotonin seçici geri alım inhibitörlerinin (SSRI) etki mekanizması, 1. bölüm. Burada<br />
gösterilen depresyonlu hastadaki serotonin (5-HT) nöronudur. Depresyonda, 5-HT nöronunda<br />
nörotransmitter 5-HT’nin eksildiği kabul edilmektedir. Ayrıca presinaptik 5-HT1A otoreseptörlerini ve<br />
postsinaptik 5-HT reseptörlerini de içeren 5-HT reseptörlerinin sayısı artar.<br />
naptik somatodendritik alanlarda (Şekil 12-18 solda) hem de akson terminalinde sinapsın<br />
kendisinde (Şekil 12-18 sağda) serotonin eksikliğini ortaya koymaktadır.<br />
Ayrıca, nörotransmitter reseptör hipotezi pre- ve postsinaptik reseptörlerin upregüle<br />
olabileceğini 11. bölümde tartışıldığı ve Şekil 11-43’de ifade edildiği gibi göstermektedir.<br />
Tüm bu olaylar serotonin nöronunda tedaviden önceki deprese durumu yansıtan şekilde<br />
Şekil 12-18’de gösterilmektedir. Bu nörondaki nöronal ateşleme hızları depresyonda<br />
bozulabilir, bilgi işleme sürecinde etkilenen bölgeye bağlı olarak 11. bölümde tartışıldığı<br />
ve Şekil 11-45 ile 11-55 arasında gösterildiği şekilde bölgesel anomalilere ve özgül semptomların<br />
gelişimine neden olabilir.<br />
Bir SSRI akut olarak verildiğinde, SERT’in blokajına bağlı olarak 5-HT yükselir. Şaşırtıcı<br />
bir şekilde presinaptik SERT’in blokajı birçok sinapsta büyük oranda ani bir serotonin<br />
etkisine yol açmaz. Aslında, SSRI ile tedavi başladığında aksonların sonlandığı<br />
beyin alanlarından daha ziyade (Şekil 12-19 sağda) orta beyin rafe bölgesinde lokalize<br />
olan somatodendritik alanda (Şekil 12-19 solda) SERT’in blokajına bağlı olarak 5-HT<br />
daha çok artar.<br />
Antidepresanlar<br />
525
5-HT1A<br />
otoreseptör<br />
5-HT postsinaptik<br />
reseptör<br />
SERT<br />
Antidepresan etki: antidepresan 5-HT geri alımını hem dendritlerde<br />
hem aksonda bloke eder<br />
ŞEKİL 12-19 Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI) etki mekanizması, 2. kısım. Bir SSRI<br />
uygulandığında, hemen serotonin geri alım pompasını bloke eder [Geri alım pompasını, veya serotonin<br />
taşıyıcısını (SERT) bloke eden SSRI ilaç kapsülü şekline bakınız]. Ancak, bu durum serotoninin başlangıçta<br />
sadece serotonin nöronunun (solda) somatodendritik alanında artışına ve akson terminalinde ise çok<br />
artmamasına neden olur (sağda).<br />
Serotonin nöronunun somatodendritik alanı ilk olarak 5-HT’nin arttığı yerdir (solda<br />
Şekil 12-19). Bu beyin alanında serotonin reseptörleri 5-HT1A farmakolojisi gösterirler<br />
(10. bölümde tartışıldığı ve Şekil 10-19’da gösterildiği gibi). Somatodendritik alanda serotonin<br />
seviyesi yükseldiğinde, 5-HT1A otoreseptörleri uyarılır (yine solda Şekil 12-19).<br />
Bu ani farmakolojik etkiler kesinlikle SSRI’ların geciken terapötik etkilerini açıklayamaz.<br />
Ancak, tedaviye başlandığında SSRI’lar tarafından oluşturulan yan etkileri açıklıyabilirler.<br />
Zaman içinde artmış 5-HT seviyeleri somatodendritik 5-HT1A otoreseptörlerini etkiler<br />
ve onların sayılarında azalmaya ve duyarsızlaşmalarına neden olur (solda Şekil 12-<br />
20). Bu duyarsızlaşma serotonin artışının presinaptik 5-HT1A reseptörlerini etkilemesi ve<br />
bu bilginin serotonin nöronunun hücre nükleusuna iletilmesi sonucu oluşur. Bu bilgiye genomun<br />
reaksiyonu aynı reseptörlerin zaman içinde duyarsızlaşması şeklindedir. Duyarsızlaşmanın<br />
zamansal süreci SSRI’ların terapötik etkilerinin başlangıcı ile uyumludur.<br />
5-HT1A somatodendritik otoreseptörleri duyarsızlaştığı zaman, 5-HT kendi salıverilmesini<br />
artık etkin şekilde durduramaz. 5-HT artık kendi salıverilmesini inhibe etmediğinden,<br />
serotonin nöronu disinhibe durumdadır (Şekil 12-21). Bu durum 5-HT’nin<br />
526 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5 HT1A<br />
otoreseptör<br />
5 HT postsinaptik<br />
reseptör<br />
SERT<br />
5-HT artışı otoreseptörlerin duyarsızlaşmasına/sayısının azalmasına neden olur<br />
ŞEKİL 12-20 Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI) etki mekanizması, 3. kısım.<br />
Şekil 12-19’da görüldüğü gibi, serotonin (5-HT) nöronunun somatodendritik alanında serotonin artışı<br />
sonucu somatodendritik 5-HT 1A otoreseptörleri duyarsızlaşır veya sayıların azalır (down regülasyon)<br />
(kırmızı daire).<br />
aksonlardan kısa süreli salıverilmesine ve nöronal uyarı akımında artışa yol açar ( Şekil<br />
12-21’de şimşek ile ve sağda akson sonlanmasından serotonin salıverilmesi şeklinde gösterilen).<br />
Bu serotonin salıverilmesinin akson sonlanmalarında “başladığını” söylemenin<br />
başka bir yoludur. Sonuçta serotonin beyinde çeşitli serotonin yolaklarının projeksiyonları<br />
şeklinde ve SSRI’ların çeşitli terapötik etkilerini oluşturacak şekilde rol alır.<br />
Presinaptik somatodendritik 5-HT 1A otoreseptörleri duyarsızlaşırken (Şekil 12-20), sinapslarda<br />
serotonin oluşmaktadır (Şekil 12-21) ve postsinaptik serotonin reseptörlerinin<br />
de duyarsızlaşmasına yol açarlar (sağda Şekil 12-22). Sinaptik serotonin artışı postsinaptik<br />
2A, 2C, 3 ve diğer serotonin reseptörlerini etkiler (bak Şekil 10-20). Bu çeşitli<br />
postsinaptik serotonin reseptörleri, bilgiyi postsinaptik nöronun hücre nükleusuna gönderir<br />
(Şekil 12-22’nin sağında). Postsinaptik nöronda genomun reaksiyonu yine bu reseptörlerin<br />
sayısının azalması veya duyarsızlaşması şeklindedir. Bu duyarsızlaşmanın<br />
zamansal süreci SSRI’ların yan etkilerine tolerans gelişiminin başlaması ile uyuşmaktadır<br />
(Şekil 12-22).<br />
Bu teori SSRI’ların terapötik etkilerinin dayandığı beyinin anahtar yolaklarında serotonin<br />
salıverilmesinin güçlü fakat gecikmiş disinhibisyonu gibi farmakolojik mekanizmalarla<br />
uyumludur. Ayrıca, yan etkiler serotoninin çeşitli yolaklarda çeşitli reseptörleri<br />
Antidepresanlar<br />
527
5-HT1A<br />
otoreseptör<br />
5-HT postsinaptik<br />
reseptör<br />
SERT<br />
Otoreseptörlerin sayısının azalması aksonda nöronun daha fazla 5-HT<br />
salıverilmesine yol açar<br />
ŞEKİL 12-21 Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI) etki mekanizması, 4. kısım. Şekil 12-<br />
21’de belirtildiği gibi somatodendritik reseptörlerin sayıları azaldıüında, serotonin (5-HT) nöronunda uyarı<br />
akımında daha fazla inhibisyon olmaz. Böylelikle, nöronal impuls akımı başlar. Bunun sonucunda akson<br />
terminalinde (kırmızı daire) 5-HT salıverilmesi başlar. Ancak, bu artış Şekil 12-20’de görüldüğü şekilde,<br />
5-HT’nin 5-HT nöronunun somatodendritik alanında ki artışıyla kıyaslandığında daha azdır. Bu gecikme<br />
somatodendritik 5-HT 1A otoreseptörlerinin sayısını azaltır ve 5-HT nöronunda nöronal impuls akımını<br />
başlatması için harcanan zamanla ilişkilidir. Bu olaylar antidepresanların niye depresyonu hemen<br />
iyileştirmediğini açıklayabilir. Bu olaylar yine 5-HT nöronlarında artmış olan nöronal impuls akımının<br />
antidepresanların etki mekanizması ile ilişkisini ve SSRI’ların etkisini akson terminallerinde artan 5-HT<br />
seviyelerine bağlı olarak göstermesini açıklamaktadır.<br />
arzu edilmeyen şekilde etkilemesine bağlıdır. Sonuçta yan etkilerde zamanla reseptörlerin<br />
duyarsızlaşmasına bağlı olarak azalabilir.<br />
Bu hipotezin heyecan verici sonuçları vardır. Öncelikle, eğer terapötik etkinlik için kritik<br />
sinapslarda 5-HT’de artış gerekiyorsa, bunun oluşumundaki bozukluk niye bazı hastaların<br />
SSRI’larne yanıt verdiğini bazılarının ise vermediğini gösterir. Eğer, 5-HT<br />
seviyesini doğru yerde, daha hızlı veya daha büyük oranda artıracak ilaçlar tasarlanabilirse,<br />
daha hızlı etki gösteren, SSRI’nden daha etkin veya SSRI’nin etkisini artırabilecek<br />
ilaçlar geliştirilebilir. Bu tür fikirler yeni araştırma hipotezleridir ve yeni ilaçlarla serotonin<br />
sistemini modüle eden yeni yaklaşımlara yol açmaktadır. Bunlar bu bölümün son kısmında<br />
gelecekte kullanılabilecek antidepresanlar kısmında tartışılmıştır.<br />
528 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT1A<br />
otoreseptör<br />
5-HT postsinaptik<br />
reseptör<br />
SERT<br />
5HT’nin aksonda artışı postsinaptik reseptörlerin duyarsızlaşmasına/sayısının<br />
azalmasına ve yan etkileri azaltmasına yol açar<br />
ŞEKİL 12-22 Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI) etki mekanizması, 5. kısım. SSRI’lar<br />
geri alım pompasını [veya serotonin taşıyıcısını (SERT), Şekil 12-19] bloke ettiğinde, somatodendritik<br />
serotonini (5-HT) artırır (Şekil 12-19) ve somatodendritik 5-HT 1A otoreseptörlerini duyarsızlaştırarak (Şekil<br />
12-20) nöronal impuls akışını başlatır (Şekil 12-21) ve akson uçlarından 5-HT salıverilmesini artırır (Şekil<br />
12-21). Son basamak (burada gösterildiği gibi) postsinaptik 5-HT reseptörlerinin duyarsızlaştırılmasıdır.<br />
Bu duyarsızlaşma gelişimi SSRI’ların yan etkilerine tolerans gelişimi sürecini açıklar.<br />
SSRIʼların terapötik etkilerini ve yan tesirlerini yönlendiren serotonin<br />
yolakları ve reseptörleri<br />
Yukarda belirtildiği gibi, SSRI’lar terapötik etkilerini ve yan etkilerini geri alımın bloke<br />
edildiği sinapslarda serotonini artırarak gösterir ve serotonin salınımı disinhibe olur. Genelde,<br />
serotonin artışı istenen bir etkidir ve hadeflenen reseptör alttiplerinde bu ilaçların<br />
iyi bilinen terapötik etkisidir. Ancak, SSRI’lar serotonini tüm serotonin yolaklarında ve<br />
serotonin reseptörlerinde artırır ve bu etkilerin bir kısmı istenmeyen yan tesirlere yol açar.<br />
Çeşitli serotonin yolaklarının fişlevlerinin ve çeşitli serotonin reseptör alttiplerinin dağılımının<br />
belirlenmesi, SSRI sınıfı ilaçların terapötik etkilerinin ve yan tesirlerinin daha iyi<br />
anlaşılmasını sağlamıştır.<br />
Artmış serotoninin potansiyel terapötik etkileri, depresyonun birçok semptomuyla<br />
ilişki içindedir. 11. Bölüm’de orta beyin rafe bölgesinde serotonin nöronlarının özgül<br />
projeksiyonlarının depresyonun farklı semptomları ile ilişkisi tartışılmaktadır (Şekil 11-<br />
44 ile 11-55 arası). SSRI’ların anksiyete bozukluklarında terapötik etkilerinden sorumlu<br />
Antidepresanlar<br />
529
yolaklar 14. bölümde tartışılmıştır. SSRI’ların yeme ve ödüllendirme ile ilişkili bozukluklardaki<br />
terapötik etkilerinden sorumlu yolaklar ise 19. bölümde tartışılmıştır.<br />
Serotonin tüm beyin alanlarını eşit şekilde etkilemediği için, depresyonun tüm semptomlarına<br />
da eşit şekilde etki göstermez. Artmış serotoninin beyindeki etkisi NE ve DA<br />
gibi diğer nörotransmitterlerdeki artışa da bağlı olaraktan hep aynı klinik profile sahip<br />
olmaz ve bahsedilen üç monoaminin de beyin döngüsünde aynı etkileri göstermesi beklenmez.<br />
Özgül olarak, major depresyonda “serotonin eksikliği sendromu” 11. bölümde<br />
tartışılan “artmış negatif etki” kavramı ile ilişkilidir ve Şekil 11-55’de gösterilmektedir.<br />
SSRI’lar sıklıkla sadece depresif duygu durumu değil ayrıca suçluluk, nefret, korku, anksiyete,<br />
düşmanlık, yalnızlık, irritabilite gibi semptomları olan hastalarda da mükemmel bir<br />
etki gösterirler (Şekil 11-55).<br />
Diğer taraftan, beyinde serotonin yolaklarının dağılımından dolayı, SSRI’lar sıklıkla<br />
artmış negatif etkinin semptomlarını etkilemeyi hedefledikleri derecede major depresyonun<br />
diğer semptomlarına etki etmekte başarısızdırlar. SSRI’lar sıklıkla “azalmış pozitif<br />
etki” semptomlarını dindirmekte başarısızdırlar, hatta bu tür semptomları yan etki olarak<br />
ortaya çıkarabilirler; mutluluk, ilgi, memnuniyet, eğlence, enerji, istek, kendine güven<br />
ve uyanıklık gibi özelliklerin kaybına yol açabilirler (Şekil 11-55). Artmış negatif etki<br />
semptomları düzelirken, azalmış pozitif etki semptomları kalıcı olursa veya SSRI tedavisi<br />
ile bu durum indüklendiğinde, bu “apatetik (duyarsız)” iyileşme olarak adlandırılır.<br />
Bu son semptomların düzelmesi için, aşağıda tartışıldığı gibi NA ve/veya DA’i etkileyen<br />
ilaç eklemek veya ilacı değiştirmek gerekebilir.<br />
SSRI’ların potansiyel yan etkileri bakımından, serotonin reseptör alttiplerinin herhangi<br />
birinin akut stimülasyonu (Şekil 10-20) bu istenmeyen etkilerin yönlendirilmesinden<br />
sorumlu olabilir. Bu durum en azından 5-HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 ve 5-HT 4 postsinaptik<br />
reseptörlerini içermektedir. Birçok SSRI’ın yan etkileri akut olduğundan, ilk dozdan başlar,<br />
ve zamanla azalır, sinaptik serotonin miktarında az miktarda fakat akut artış, bu yan<br />
tesirlerin oluşumu için yeterli iken (Şekil 12-19) terapötik etkilerin oluşumunda yetersizdir<br />
ve sonuçta nöronun daha kuvvetli disinhibisyonu ve otoreseptörlerin sayısında<br />
azalma gerçekleşir. Eğer yan tesirlerin oluşumuna aracılık eden postsinaptik serotonin<br />
reseptörleri teorik olarak azaltılır veya duyarsızlaştırılırsa yan etkiler azalır veya kaybolur<br />
(Şekil 12-23). Postsinaptik reseptörlerde serotoninin reseptör işgalinin sinyali hedef<br />
nöronun genomu tarafından belirlenir, ve özgül yan etkileri yönlendiren bu reseptörlerin<br />
genetik ekspresyonunu değiştirerek bu yan etkileri ortadan kaldırır.<br />
SSRI’ların istenmeyen yan tesirleri sadece özgül serotonin reseptör alttiplerine bağlı<br />
değil ayrıca beyin, spinal kanal ve bağırsak gibi organların özgül alanlarında serotoninin<br />
bu reseptörlerdeki etkisine de bağlıdır. Serotonin reseptör alttiplerinin farklı serotonin<br />
yolaklarındaki dağılımı yan tesirlerin neye bağlı olduğunu açıklıyabilir. Gerçekte, aynı yolaklar<br />
SSRI’ların gecikmiş terapötik etkilerinden ve farklı reseptörleri farklı zamansal süreçte<br />
etkileyen SSRI’ların akut yan etkilerinden sorumlu olabilir. Böylelikle, serotonin 2A<br />
ve 2C reseptörlerinin akut stimülasyonu ventromedial prefrontal korteks gibi rafeden<br />
amigdala ve limbik kortekse uzanan serotonerjik projeksiyonlarda, SSRI’ın anksiyolitik<br />
etkilerinin oluşumu öncesi erken etkileri ile oluşan akut mental ajitasyon, anksiyete veya<br />
panik ataklara neden olabilir (Şekil 11-46). 5-HT2A reseptörlerinin bazal ganglionda akut<br />
stimülasyonu serotoninin dopamin nörotransmisyonunu inhibe etmesine bağlı olarak<br />
motor hareketlerde akut değişikliklere neden olabilir (Şekil 10-24, Şekil 10-25, ve Şekil<br />
11-51). Böylelikle akatizi (hareketsiz kalamama), psikomotor yavaşlama veya hafif parkinsonizm<br />
ve distonik hareketler akut SSRI uygulanması sonucu oluşabilir. Serotonin 2A<br />
reseptörlerinin stimülasyonu beyin uyku merkezlerinde gece boyunca myoklonus olarak<br />
adlandırılan hızlı kas hareketlerine neden olabilir; yine yavaş-dalga uykusunda bozul-<br />
530 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SSRI<br />
DGI<br />
NGI<br />
SGI<br />
ŞEKİL 12-23 SSRI’ların ikincil<br />
farmakolojik özellikleri. Bu şekil 6<br />
farklı serotonin seçici geri alım<br />
inhibitörünün (SSRI) biri veya daha<br />
fazlasıyla ilişkili ikincil farmakolojik özellikleri<br />
göstermektedir. Bu ilaçlar<br />
sadece serotonin geri alım inhibisyonunu<br />
(SRI) değil, daha düşük dereceli<br />
olarak, diğer nörotransmitter ve<br />
enzimleri de etkiler. Norepinefrin<br />
geri alım inhibisyonu (NRI), dopamin<br />
geri alım inhibisyonu (DRI), serotonin<br />
2C antagonistik etkiler (5-HT 2C ),<br />
muskarnik/kolinerjik antagonistik etkiler<br />
(M0), sigma 1 reseptör etkileri (σ), nitrik<br />
oksid sentazın inhibisyonu (NOS),<br />
ve CYP450 2D6, 3A4 ve 1A2<br />
inhibisyonu.<br />
maya ve gece uykusuzluğuna yol açabilir (Şekil 11-48). Spinal kanalda serotonin 2A ve<br />
2C reseptörlerinin stimülasyonu orgazmın ve ejekülasyonun spinal reflekslerini inhibe<br />
edebilir ve cinsel işlev bozukluğuna neden olabilir. Cinsel işlev bozukluğu ile ilgili yolaklar<br />
ödüllendirmede, 19. bölümde tartışılmıştır. Serotonin 2A reseptörlerinin mezokortikal<br />
merkezlerdeki stimülasyonu dopamin aktivitesini azaltarak apatiye ve libidonun<br />
azalmasına neden olabilir (Şekil 11-47). Bu yüzden, SSRI ile tedavi olan ve ajitasyon,<br />
anksiyete, cinsel işlev bozukluğu ve apatisi olan bir hastada, bu durumun depresyonun tam<br />
olarak iyileşmemesine mi yoksa ilaca bağımlı yan etkilerden mi olduğunu anlamak zorlaşır!<br />
Her iki durumda da, bu semptomların devamlı olması DA, NE, ve/veya GABA<br />
(gama-amino butirik asid)’yı artıran farklı bir farmakolojik mekanizma eklemeyi veya<br />
mekanizmayı değiştirmeyi gerektirir. Bu strateji aşağıda, klinik pratikte kullanılan antidepresanlar<br />
bölümünde tartışılmıştır.<br />
Serotonin 3 reseptörlerinin stimülasyonu hipotalamusta veya beyinde SSRI uygulanmasından<br />
sonra mide bulantısı ve kusmaya neden olabilir (Fig 11-52). Gastrointestinal<br />
(Gİ) yolakta serotonin 3 ve/veya serotonin 4 reseptörlerinin stimülasyonu artmış bağırsak<br />
motilitesine, Gİ kramplara ve diareye neden olur. Bu yan etkilere tolerans hızlı bir şekilde<br />
gelişir.<br />
Esas itibariyle SSRI’ların yan etkileri serotoninin istenmeyen yolaklarında ve reseptör<br />
alttiplerinde istenmeyen etkilere yol açarlar. Bu durum “yapılan işin maliyeti” olarak<br />
adlandırılabilir. Sistemik uygulanan bir SSRI’ın her zaman istenen bölgelerde istenen reseptörler<br />
üzerine etki etmesinin olanaksız olması, tüm beyini ve vücudu kapsayacak şekilde<br />
dağıldığı her yere etki etmesi söz konusudur. Ne yazık ki, SSRI’ların yan etkileri<br />
tehlikeden ziyade rahatsızlık vericidir, gerçi zamanla azalırlar, ama yine de hastaların<br />
önemli bir kısmında SSRI’ların etkilerine intolerans gelişmesi veya depresyonun tüm<br />
semptomlarının düzelmemesi sonucu SSRI’ların erken kesilmesi söz konusu olabilir.<br />
Antidepresanlar<br />
531
Fazla seçici olmayan serotonin geri alım inhibitörleri:<br />
6 tek ilaç veya 6 ilacı içeren bir sınıf?<br />
SSRI’lar aynı etki mekanizmasını göstermekle birlikte, terapötik profiller ve yan etki profilleri,<br />
her hastanın her bir SSRI’a farklı yanıt vermesine neden olur. Bu durum iki SSRI<br />
arasındaki grup farklılıklarını etkililik veya yan etkiler açısından belgelemenin çok zor olduğu<br />
büyük klinik denemelerde gözlenmez. Nadiren bu tür farklılıklar hastalara yazılan<br />
reçeteler sırasında görülür. Bazı hastalar bir SSRI’a terapötik yanıt verirken, diğerine vermez;<br />
bazı hastalar ise bir SSRI tolere ederken diğerini edemeyebilir.<br />
Eğer SERT blokajı SSRI’ların ortak klinik ve farmakolojik etkilerini açıklıyorsa, farklılıkları<br />
ne açıklar? Her bir hastada farklı SSRI’ların farklı etkinlik ve tolerabilite göstermesi<br />
yaygın olarak gözlenen bir klinik fenomendir; ancak 6 SSRI’ın farklı farmakolojik<br />
karakterleri de göz önünde bulundurulmalı, farklı SSRI’lara farklı hasta reaksiyonlarını<br />
açıklayan bir durum olduğu hatırlanmalıdır (Şekil 12-23 ve Tablo 12-1). Her bir SSRI<br />
SERT blokajı dışında sekonder farmakolojik etkilere sahiptir ve hiçbir zaman iki SSRI<br />
aynı sekonder farmakolojik karaktere sahip değildir. SSRI sınıfları Şekil 12-23’de gösterilmiştir<br />
ve norepinefrin reseptör blokajı, dopamin geri alım blokajı, serotonin 2C antagonizması,<br />
muskarinik kolinerjik antagonizma, sigma 1 reseptör etkileri, nitrik oksid<br />
sentaz enzim inhibisyonu, 1A2, 2D6, ve 3A4 gibi çeşitli sitokrom P450 enzimlerinin inhibisyonunu<br />
içermektedir. Bu sekonder bağlanma profilleri ilaçların etkinliği ve her bir<br />
hasta tarafından tolerabilitesi ile ilgili farklılıkları açıklıyabilir. Ancak bu durum genellemeye<br />
yol açmakta ve tüm SSRI’ların “aynı olduğunu” iddia eden hastaların ilaçlara ulaşabilmesine<br />
akılcı bir temel oluşturmaktadır. Bazen farklı SSRI’ların basitçe denenmesi<br />
ilacın en uygun hasta ile eşleşmesine neden olacaktır.<br />
Fluoksetin: 5-HT2C antagonistik, norepinefrin ve dopamin disinhibe (NDDI)<br />
edici özelliklere sahip bir SSRI.<br />
Bu SSRI birçok özgün klinik özelliğini açıklayan 5-HT 2C antagonistik etkilere sahiptir<br />
(Şekil 12-24). Bu yeni bir antidepresan etki kavramıdır (Tablo 12-2) ve birçok bilinen<br />
antidepresan (aşağıda çeşitli antidepresanlar bölümünde tartışılmıştır) ve atipik antipsikotik<br />
için (10. bölümde tartışılmıştır) de tanımlanan bir özelliktir ve test aşamasında olan<br />
yeni antidepresanların önemli bir etkisidir (aşağıda gelecek antidepresanlar bölümünde<br />
tartışılmıştır).<br />
Serotoninin 5-HT 2C reseptörleri üzerindeki etkisi hem NE hem DA salıverilmesini inhibe<br />
eder (11. bölümde tartışıldığı, Şekil 11-40 ile 11-42 arasında gösterildiği şekilde). 5-<br />
HT 2C reseptörlerini bloke eden ilaçlar zıt etkiye sahiptir ve hem NE hem DA<br />
salıverilmesini disinhibe eder (Şekil 12-25). Bu yüzden fluoksetin, 5-HT 2C antagonisti<br />
olarak, sadece bir SSRI değil aynı zamanda norepinefrin ve dopamin disinhibitörü veya<br />
NDDİ’dir. NDDİ etkileri prefrontal korteksten DA ve NE salıverilmesinde artışa yol açabilir<br />
(Şekil 12-25) ve major depresyondaki terapötik etkiden sorumludur.<br />
Bu etki genellikle aktiftir ve belki birçok hastanın, hatta ilk dozda, konsantrasyonunda<br />
düzelme ve dikkatinde iyileşme ile birlikte enerjisinde artış ve yorgunluğunda azalma olduğunu<br />
açıklar. Bu mekanizma en fazla azalmış pozitif etki, fazla uyuma, psikomotor yavaşlama,<br />
apati, ve yorgunluk görülen deprese hastalar ile uyumludur; en az çakıştığı<br />
532 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-2 Kabul edilen antidepresan mekanizmalar<br />
SSRI<br />
SNRI<br />
NDRI<br />
Seçici NGI<br />
A2A<br />
SARI<br />
MAOI<br />
TSA<br />
5-HT2C antagonist*<br />
SNDI<br />
NDDI<br />
TMM<br />
Seçici serotonin geri alım inhibitörü<br />
Serotonin norepinefrin geri alım inhibitörü<br />
Norepinefrin dopamin geri alım inhibitörü<br />
Seçici norepinefrin geri alım inhibitörü<br />
Alfa 2 antagonist<br />
Serotonin antagonist/geri alım inhibitörü<br />
Monoamin oksidaz inhibitörü<br />
Trisiklik antidepresan<br />
Serotonin 2C antagonist<br />
Serotonin norepinefrin disinhibitörü<br />
Norepinefrin dopamin disinhibitörü<br />
Trimonoamin modülatörü<br />
* Yeni kavramlar/mekanizmalar<br />
Fluoksetin<br />
NGI<br />
SGI<br />
ŞEKİL 12-24 Fluoksetinin profili.<br />
Serotonin geri alımının inhibisyonuna<br />
ek olarak, fluoksetin norepinefrin<br />
geri alımını, CYP450 2D6 ve 3A4’ü<br />
de inhibe eder; ayrıca NRI, serotonin<br />
2C antagonisti etkilere (5-HT 2C )de<br />
sahiptir. Fluoksetinin aktive edici<br />
etkileri serotonin 2C reseptörlerindeki<br />
tesirlerine bağlı olabilir. Norepinefrin<br />
geri alım inhibisyonu klinik olarak<br />
yalnızca yüksek dozlarda<br />
gerçekleşebilir.<br />
hastalar ise ajitasyonu, insomnia ve anksiyetesi olanlardır. Bu hastalarda istenmeyen aktivite<br />
artışı panik atağa bile yol açabilir.<br />
5-HT 2C antagonizması sadece bu SSRI için onaylanan ve sadece yüksek dozlarda oluşan<br />
anoreksik ve antibulimik terapötik etkilerine yol açabilir. Sonuçta, 5-HT 2C antagonizması<br />
bipolar depresyonda fluoksetinin olanzapinin antidepresan etkilerini artırma<br />
etkisini açıklıyabilir. Olanzapin ayrıca 5-HT 2C antagonistik etkilere sahiptir (10. kısımda<br />
tartışılan ve Şekil 10-91’de gösterilen). Her iki ilacın 5-HT 2C antagonistik etkileri birleşince<br />
bipolar depresyonda antidepresan etkiye yol açan kortekste DA ve NE salıverilmesinde<br />
artışa yol açar. Her iki ilacın kombinasyonu bipolar depresyonun tedavisinde onay<br />
almıştır ve bu ilaçlardan biri tek başına bu endikasyonda kullanılmaz.<br />
Antidepresanlar<br />
533
Serotonin DA ve NE Salıverilmesini 5-HT2C Reseptörleri Aracılığıyla İnhibe Eder<br />
prefrontal korteks<br />
fazla aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
NE<br />
nöron<br />
lokus seruleus<br />
VTA<br />
DA<br />
nöron<br />
GABA internöronları<br />
fluoksetin eklenmesi<br />
5HT<br />
nöron<br />
rafe<br />
beyin nörotransmitter merkezleri<br />
ŞEKİL 12-25A Serotonin norepinefrin ve dopamin salıverilmesini inhibe eder. Doğrudan farmakolojik<br />
etkilerine ek olarak, fluoksetin dolaylı olarak 5-HT 2C reseptörlerini bloke ederek norepinefrin ve dopamin salıverilmesini<br />
artırır. Serotonin normalde, gama-aminobutirik asit (GABA) aranöronları (altta kırmızı daire) ile<br />
5-HT2C reseptörlerine bağlanarak, norepinefrin ve dopamin salıverilmesini prefrontal kortekste inhibe eder<br />
(üstte kırmızı daire).<br />
Fluoksetinin diğer özgün özellikleri (Şekil 12-24) zayıf NE geri alımını bloke edici<br />
özelliklerdir; klinik olarak yüksek dozlarda anlamlı hale gelebilir ve yine ana bileşik ve<br />
aktif metaboliti tarafından CYP 2D6 ve 3A4’ün inhibisyonudur. Fluoksetin ayrıca çok<br />
uzun yarılanma ömrüne sahiptir (2-3 gün). Aktif metaboliti daha da uzun bir yarılanma<br />
ömrüne sahiptir (2 hafta). Uzun yarılanma ömrü bazı SSRI’lar aniden kesildiğinde oluşan<br />
karakteristik reaksiyonları azalttığı için bir avantajdır; fakat yine de fluoksetin kesildiği<br />
veya MAO inhibitörü gibi diğer ilaçlara başlamadan önce ilacın ve aktif metabolitinin<br />
534 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Prefrontal Kortekste Norepinefrin ve Dopamin Disinhibitörü ve<br />
5-HT2C Antagonisti Olan Fluoksetinin Mekanizması<br />
NE salınımı<br />
DA salınımı<br />
prefrontal korteks<br />
fazla aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
NE<br />
nöronu<br />
lokus seruleus<br />
GABA internöronları<br />
DA<br />
nöronu<br />
fluoksetin<br />
fluoksetin<br />
5HT<br />
nöronu<br />
beyin nörotransmitter merkezleri<br />
ŞEKİL 12-25B Fluoksetin norepinefrin ve dopamin salıverilmesini disinhibe eder. Fluoksetin<br />
gama-aminobutirik asit (GABA) aranöronları ile 5-HT2C reseptörlerine bağlanarak (altta kırmızı daire),<br />
serotoninin oraya bağlanmasını engeller ve prefrontal kortekste norepinefrin ve dopamin salıverilmesinin<br />
inhibisyonunu önler; diğer bir deyişle onların salıverilmesini disinhibe eder (üstte kırmızı daire).<br />
temizlenmesi uzun zaman alır. Fluoksetinin sadece bir günlük formu değil, ayrıca bir haftalık<br />
oral dozaj formulasyonu da vardır; ancak haftalık formulasyonu popüler değildir.<br />
Sertralin: Dopamin taşıyıcısını (DAT) inhibe eden bir SSRI<br />
Bu SSRI iki tane önemli mekanizmaya sahiptir: Dopamin taşıyıcısını (DAT) inhibe etme<br />
ve sigma 1 reseptörüne bağlanma (Şekil 12-26). Ayrıca yüksek dozlarda zayıf CYP 2D6<br />
inhibisyonu özellikleri vardır. DAT inhibisyonu etkileri çelişkilidir; çünkü SERT inhibi-<br />
Antidepresanlar<br />
535
sertralin<br />
SRI<br />
ŞEKİL 12-26 Sertralinin profili. Sertralin<br />
serotonin geri alımının inhibisyonuna<br />
(SRI) ek olarak dopamin geri alım<br />
inhibisyonu (DRI) yapar ve sigma 1<br />
reseptörlere bağlanır. Sertralinin DRI<br />
yapıcı etkisinin klinik anlamlılığı<br />
bilinmemekle beraber, enerji,<br />
motivasyon, ve konsantrasyonda artışa<br />
yol açabilir. Sigma özellikleri anksiyolitik<br />
etkilerini artırabilir ve yine psikotik<br />
depresyonu olan hastalarda yararlıdır.<br />
tör etkisinden zayıftır ve bu yüzden bazı uzmanlar sertralin tarafından klinik olarak anlamlı<br />
olacak derecede yeterli DAT tutulumu olmadığını söylemektedir. Daha sonraki bölümde<br />
norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörlerinde (NDRI) tartışıldığı gibi, DAT’ın<br />
yüksek oranda tutulumu antidepresan etkinin oluşumu için gereklidir ve istenmektedir.<br />
Küçük oranda bir DAT inhibisyonu bile özellikle SERT inhibisyonu gibi diğer bir mekanizmayla<br />
birlikte kullanıldığında enerji, motivasyon ve konsantrasyonda iyileşme için<br />
yeterlidir. Gerçekte, yüksek etkili DAT inhibisyonu kokain, metilfenidat gibi çeşitli stimülanların<br />
özelliğidir ve antidepresanda bu özelliğin bulunması genelde istenmez.<br />
Anekdot olarak, klinisyenler “atipik depresyonu” olan bazı hastalarda sertralinin aşırı<br />
uyumanın, düşük enerjinin ve duygu durumu reaktivitesinin düzeltilmesi gibi hafif ve istenen<br />
aktive edici etkilerini gözlemlemişlerdir. Bazı klinisyenlerin en sevdiği kombinasyonlardan<br />
biri depresyonlu hastalarda bupropionun sertraline eklenmesidir (yani<br />
Wellbutrinin Zoloft’a, bazen “Welloft” olarak isimlendirilir). Burada her iki ajanın zayıf<br />
DAT inhibitör özellikleri birleştirilir. Klinisyenler yine panik bozukluğa sahip olup sertralin<br />
kullanan bazı hastalarda aktivasyon gözlemlemişlerdir. Bu yüzden anksiyete semptomları<br />
olan bazı hastalarda daha yavaş doz titrasyonu gerekmektedir. Sertralinin tüm bu<br />
etkileri zayıf DAT inhibisyonu yapan etkileri ile uyumludur ve ilacın klinik etki portföyüne<br />
katkıda bulunur. NDRI bupropionun SSRI ile kombinasyonu NDRI ile ilgili kısımda<br />
aşağıda tartışılmıştır.<br />
Sertralinin sigma 1 etkileri yeterince anlaşılmamıştır, ama anksiyolitik etkilerine katkıda<br />
bulunabilir ve yine diğer SSRI’lara göre terapötik etkilerinin fazla olduğu psikoz ve<br />
delüzyonel depresyonda etkilidir. Sigma 1 etkileri ileriki kısımda fluvoksaminde tartışılabileceği<br />
gibi hem anksiyolitik hem antipsikotik etkilerine yardımcı olur.<br />
Paroksetin: muskarnik antikolinerjik ve norepinefrin taşıyıcısı<br />
(NET) inhibitör etkileri olan bir SSRI<br />
Bu tip SSRI’lar anksiyete semptomları olan hastalarda birçok klinisyen tarafından tercih<br />
edilmektedir. Sakinleştirici, sedasyon yapıcı özellikleri vardır ve yukarda tartışılan daha<br />
fazla aktive edici özellikleri olan fluoksetin ve sertraline göre tedavide daha erken etkilidir.<br />
Paroksetinin zayıf antikolinerjik etkileri de bu klinik profile katkıda bulunur (Şekil<br />
12-27). Paroksetin özellikle yüksek dozlarda depresyondaki etkinliğine yardımcı olan<br />
536 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
paroksetin<br />
NRI<br />
SRI<br />
ŞEKİL 12-27 Paroksetinin profili.<br />
Serotonin geri alım inhibisyonuna (SRI)<br />
ek olarak paroksetin sakinleştirici ve<br />
sedasyon gibi zayıf antikolinerjik etkiler<br />
(M1), diğer antidepresan etkilerine<br />
aracılık eden zayıf norepinefrin geri alım<br />
inhibisyonu (NRI) ve cinsel işlev<br />
bozukluğuna neden olan nitrik oksid<br />
sentaz (NOS) enziminin inhibisyonuna<br />
neden olur. Paroksetin yine güçlü bir<br />
CYP450 2D6 inhibitörüdür.<br />
zayıf NET inhibitör etkilere sahiptir. Dual (ikili) olarak serotonin artı norepinefrin geri alımını<br />
inhibe edici özelliklerinin avantajı ve SNRI’ların etkileri, SNRI’larla ilgili kısımda<br />
aşağıda tartışılmıştır. Zayıf-orta dereceli NET inhibisyonu yine de önemli derecede aşağıda<br />
SNRI’lar ve NDRI’lar kısmında tartışılan antidepresan etkilere katkıda bulunur.<br />
Paroksetin güçlü 2D6 inhibitörüdür ve nitrik oksid sentaz enzimini de inhibe edebilir<br />
ve bu durum özellikle erkeklerde cinsel işlev bozukluğuna neden olur. Paroksetin özellikle<br />
uzun süreli yüksek dozda kullanılıp aniden kesildiğinde akatizi, gastrointestinal şikayetler,<br />
baş dönmesi ve kulak çınlaması gibi istenmeyen bazı semptomlara neden olur.<br />
Bu durum büyük olasılıkla sadece SERT inhibisyonu özelliklerine bağlı değildir; çünkü<br />
tüm SSRI’lar kesilme sendromlarına neden olabilir. Fakat ani kesildiğinde antikolinerjik<br />
rebound mekanizmaları devreye girerek bu etkilere neden olabilir. Ayrıca, paroksetin<br />
CYP 2D6’nın hem substratı hem inhibitörüdür ve bu durum plazma seviyelerinde çok<br />
çabuk azalmaya ve büyük olasılıkla kesilme semptomlarına neden olur. Paroksetinin kesilme<br />
reaksiyonlarını da içeren bazı yan tesirlerini yatıştırıcı şekli olan kontrollü-salınımlı<br />
formülasyonu vardır fakat ilacın bu formu klinik pratikte çok kullanılmaz.<br />
Fluvoksamin: Sigma 1 reseptör bağlama özellikleri olan bir SSRI<br />
SSRI’lar arasında depresyonun tedavisinde dünyada ilk kullanılmaya başlanılandır; fakat<br />
Amerika’da depresyonun kullanımında resmi onay almamıştır: Daha çok obsesif kompulsif<br />
bozukluk ve anksiyete tedavisinde kullanılmakta olan bir ajandır. SSRI’ların ansiyete<br />
tedavisinde kullanımı 14. bölümde tartışılmıştır. Fluvoksaminin 2. bir bağlanma<br />
özelliği, sertralin gibi sigma 1 bölgesiyle etkileşimidir; fakat bu etki fluvoksamin için<br />
sertralinden daha güçlüdür (Şekil 12-28). Sigma 1 bölgelerinin fizyolojik işlevi hala tam<br />
anlaşılmamıştır ve bazen “sigma bilmecesi” şeklinde adlandırılır; fakat bu bölge hem<br />
anksiyete hem de psikozla ilgilidir. Sigma 1 bölgesinde bir agonist veya antagonisti tanımlamak<br />
zor olmakla birlikte, yakın zamanda ki çalışmalar fluvoksaminin sigma 1 reseptörlerinde<br />
agonist olabileceğini ve bu özelliğin fluvoksaminin iyi bilinen anksiyolitik<br />
özelliklerini içeren ek farmakolojik etkilere yardımcı olabileceğine işaret etmektedir. Flu-<br />
Antidepresanlar<br />
537
SRI<br />
R<br />
fluvoksamin<br />
ŞEKİL 12-28 Fluvoksaminin<br />
profili. Fluvoksaminin sekonder<br />
özelliği anksiyolitik olabilen ve<br />
psikotik depresyonda yararlı<br />
olabilen sigma 1 reseptörlerindeki<br />
etkileri ve CYP450 1A2 ve 3A4’ün<br />
inhibisyonudur.<br />
SRI<br />
1A2<br />
CYP<br />
3A4<br />
sitalopram<br />
H1<br />
ŞEKİL 12-29 Sitalopramın<br />
profili. Sitalopramın R ve S<br />
olmak üzere iki enantiomeri<br />
bulunmaktadır. R enantiomeri<br />
zayıf antihistaminik özellikler<br />
gösterir ve CYP450 2D6’nın<br />
zayıf bir inhibitörüdür.<br />
SRI<br />
S<br />
CYP2D6<br />
voksamin hem psikoz hem delüzyonel depresyonda terapötik aktivite gösterir ve sertralin<br />
gibi diğer SSRI’lar arasında bu bakımdan avantajlı bir ilaç olabilir.<br />
Fluvoksamin’in kontrollü salınımlı formülasyonu, bir günlük uygulamaya olanak<br />
verir, kısa yarılanma ömrü nedeniyle sıklıkla günde 2 kere uygulamayı gerektiren ani salınımlı<br />
fluvoksamin gibi değildir. Ayrıca, kontrollü salınan fluvoksaminin yakın zamandaki<br />
denemeleri hem obsesif kompulsif bozuklukta hem de sosyal anksiyete<br />
bozukluğunda etkileyici düzelme oranları ve daha az pik doz sedasyonu göstermiştir.<br />
Sitalopram: “iyi” ve “kötü” enantiomeri olan bir SSRI<br />
Bu SSRI (Şekil 12-29) biri diğerinin aynadaki görüntüsu şeklinde R ve S olmak üzere iki<br />
enantiomer içermektedir (Şekil 12-30). Bu enantiomerlerin karışımı rasemik sitalopram<br />
538 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
S<br />
sitalopram<br />
sitalopram<br />
R<br />
ŞEKİL 12-30 Sitalopramın R ve S enantiomerleri. Sitalopramın R ve S enantiomerleri birbirlerinin<br />
aynadaki görüntüsü gibidir ve farklı özellikler gösterirler. R enantiomeri zayıf antihistamin özellikleri olan ve<br />
CYP450 2D6’yı zayıf şekilde inhibe eden tipti. S enantiomeri ise bu özelliklere sahip değildir. R ve S<br />
enantiomerlerinin yine serotonin taşıyıcısı üzerindeki etkileri farklılık gösterebilir (Şekil 12-31).<br />
veya genel olarak sadece sitalopram olarak bilinir. Hafif antihistaminik özellikleri vardır<br />
ve CYP450 2D6’nın hafif inhibisyonuna neden olur. Bu iki özellik R enantiomerinde bulunmaktadır<br />
(Şekil 12-29). Rasemik sitalopram genellikle en iyi tolere edilen SSRI’lardan<br />
biridir ve yaşlılarda depresyonun tedavisinde iyi bulgular gösterir. Fakat düşük dozda<br />
tutarsız terapötik etki gösterir. Tedaviyi optimize etmek için genellikle doz artımı gerekir.<br />
Bu durum R enantiomerinin SERT’i inhibe etmeden SERT üzerinde aktif olması<br />
fakat aktif S enantiomerinin SERT’i inhibe edici etkisinde rol oynaması ile açıklanabilir.<br />
Bu ilaç SERT’in azalmış inhibisyonuna, azalmış sinaptik 5-HT’ye ve özellikle düşük<br />
dozlarda azalmış terapötik etkiye yol açmasına neden olur (Şekil 12-31).<br />
Essitalopram: Mükemmel SSRI<br />
Rasemik sitalopramın özelliklerini düzelten formülasyon (hala çok güvenli ve etkili SSRI)<br />
istenmeyen R enantiomerini atarak elde edilmiştir. Bu ilaç essitalopram olarak bilinir ve<br />
yalnızca saf aktif S enantiomerinden yapılmıştır (Şekil 12-32). Bu manevra antihistaminik<br />
ve CYP450 2D6 inhibitör özellikleri ortadan kaldırır (Şekil 12-29 ve 12-32’yi karşılaştır).<br />
Ayrıca R izomerinin kaldırılması esitalopramın en düşük dozunu daha etkin<br />
yapmaktadır (Şekil 12-31). Essitalopram saf SERT inhibisyonunun tüm farmakolojik etkilerini<br />
açıklayan bir SSRI’dır. Essitalopram en az CYP450 ilişkili ilaç etkileşimleri ile<br />
belki en iyi tolere edilebilen SSRI olarak farz edilebilir; ancak hala birçok ülkede pahalı<br />
bir ajandır ve jenerik formları henüz mevcut değildir.<br />
Antidepresanlar<br />
539
Esitalopram SERT’i yüksek oranda inhibe<br />
eder ve 5-HT’yi artırır<br />
R sitalopram SERT inhibilasyonunu<br />
esitalopromla yarışarak azaltır<br />
R-sitalopram 5-HT artışını azaltır<br />
essitalopram<br />
R-sitalopram<br />
serotonin<br />
tam SERT inhibisyonu<br />
kısmi SERT inhibisyonu<br />
ŞEKİL 12-31 A, B, ve C. Serotonin taşıyıcısında R ve S enantiomerleri. (A) Sitalopramın (essitalopram)<br />
S enantiomeri serotonin taşıyıcısını (SERT) kuvvetli şekilde inhibe eder ve serotonini (5-HT) fazla miktarda<br />
artırır (A). Sitalopramın R enantiomeri (R sitalopram) SERT’e bağlanır fakat onu inhibe etmez (B).<br />
Böylelikle esitalopramla SERT inhibisyonu azaltılır (B); bu olayda S enantiomerinin 5HT’yi artırma<br />
yeteneğini azaltır (C).<br />
540 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-3 Serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri<br />
venlafaksin XR (Effeksor XR; Efeksor XR)<br />
desvenlafaksin XR (Pristik)<br />
duloksetin (Simbalta, Xeristar)<br />
milnasipran (Ixel, Toledomin)<br />
essitalopram<br />
ŞEKİL 12-32 Essitalopramın profili.<br />
Sitalopramın S enantiomeri<br />
geliştirilmiş ve antidepresan<br />
essitalopram olarak pazarlanmıştır.<br />
Bu ajan seçici serotonin geri alım<br />
inhibitörlerinden (SSRI) en fazla<br />
seçici olanıdır.<br />
SRI<br />
S<br />
SNRI<br />
SRI<br />
ŞEKİL 12-33 Serotonin norepinefrin<br />
geri alım inhibitörü’nün (SNRI) profili.<br />
Serotonin ve norepinefrinin dual<br />
geri alım inhibitörleri tanım olarak hem<br />
serotonin geri alımı (SRI) hem de<br />
norepinefrin geri alımını (NRI) inhibe<br />
etme etkilerinin birleşmiş şeklidir.<br />
NRI<br />
Serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI)<br />
Hem serotonin hem norepinefrinin geri alımını bloke eden antidepresanlar SNRI olarak<br />
bilinir. Bunlar özellikle mental sağlık uygulamalarında giderek artan oranda en sık reçete<br />
edilen antidepresan sınıfı haline geldiler (Tablo 12-3). Bu ajanlar SSRI’ların güçlü<br />
SERT inhibisyonu ile norepinefrin taşıyıcısının (veya NET) belli derecelerde inhibisyonunun<br />
birleştirilmiş halidir (Şekil 12-33). Bu durum yüksek oranda tartışılan soruyu gündeme<br />
getirir: İki mekanizma tek mekanizmadan daha iyi midir (Şekil 12-34)?<br />
Antidepresanlar<br />
541
İki Antidepresan Mekanizması birinden İyi midir?<br />
tek seçici mekanizma=<br />
yan etki kaybı<br />
etkinlik kaybı<br />
SSGI<br />
çoklu<br />
mekanizmalar=<br />
yan etkiler<br />
SNRI<br />
çoklu<br />
mekanizmalar=<br />
düzelmiş<br />
etkinlik<br />
TSA<br />
NaSSA<br />
ŞEKİL 12-34 İki antidepresanın birlikte verilme mekanizması tek başına olandan daha iyi midir?<br />
Orijinal olarak, çoklu farmakolojik mekanizmalar istenmeyen yan etkiler göstermeleri nedeni ile “kirli ilaçlar”’la<br />
eş anlamlıdır. Bu durum solda trisiklik antidepresanlarda, serotonin ve norepinefrin geri alımının<br />
inhibisyonu ile fakat aynı zamanda antikolinerjik, antihistaminerjik ve antiadrenerjik etkilerle gösterilmiştir.<br />
Seçici ilaçları geliştirme eğilimi (ortada) istenmeyen yan etkilerin ortadan kaldırılması ve yalnız tek bir<br />
terapötik etkinin tedaviye katılmasına neden olmuştur. Yakın zamanda, moda yine birçok terapötik<br />
mekanizmayı birlikte kullanmaya ve böylelikle tolerabiliteyi düzeltmeye ve etkinliği artırmaya yönelmiştir.<br />
Sinerjistik farmakolojik mekanizmalarla artmış etkinlik özellikle tek mekanizmalı ajanlara dirençli olan hastalarda<br />
tedaviye olumlu yanıtı artırabilir.<br />
İki antidepresan mekanizma birinden daha iyimidir?<br />
Orijinal trisiklik antidepresanlar (TCA’lar) çoklu farmakolojik mekanizmalara sahiptir<br />
ve “kirli ilaçlar” olarak tanımlanır; çünkü bu mekanizmaların çoğu tedavi hedefi ile ilişkili<br />
değildir ve yan etkilere yol açarlar (Şekil 12-34). Amaç bu ilaçları seçici hale getirebilmektir;<br />
bu yüzden SSRI’lar dönemi ortaya çıkmıştır. Gerçekte, bu tarz seçici ajanların<br />
gelişimi birinci jenerasyon trisiklik antidepresanların yan etkilerine neden olan antikolinerjik,<br />
antihistaminik ve antiadrenerjik etkiler gibi farmakolojik özelliklerin önlenmesini<br />
sağlamıştır (trisiklik antidepresanlar aşağıda tartışılmıştır). Ancak, birçok terapötik mekanizmanın<br />
kaybı anlamına gelebileceği için seçicilik bazen daha az istenebilir (Şekil 12-<br />
34). Pratikte, birçok zor, şiddetli, veya tedaviye-dirençli vaka yeterli terapötik etki elde<br />
edilmeden önce çoklu terapötik mekanizmalar gerektirir ve yalnızca serotonerjik etki bu<br />
tür hastalar için yeterli değildir.<br />
Psikotrop ilaç gelişimi çoklu farmakolojik mekanizmaların birlikte kullanılmasına yönelmekte<br />
ve bu durumun iki veya daha fazla bağımsız terapötik mekanizma arasında potansiyel<br />
bir sinerji yaratacağı umut edilmektedir. Antidepresanlar için, bu durum<br />
“molekülerler arası polifarmasi” gösteren ilaç gelişimine yol açmıştır. SNRI’ların dual<br />
(ikili) etkisi burada tartışılmıştır (Şekil 12-35). Bu durum, aşağıda klinik pratikteki antidepresanlar<br />
kısmında tartışıldığı gibi, iki antidepresanın tedaviye dirençli vakalarda birlikte<br />
artan kullanımına ve iki veya daha fazla sinerjistik terapötik mekanizmayı<br />
birleştirmeye neden olur.<br />
542 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SNRI Etkisi<br />
ŞEKİL 12-35 SNRI etkileri. Bu şekilde serotonin norepinefrin geri alım inhibitörlerinin dual etkileri<br />
görülmektedir. SNRI molekülünün hem serotonin geri alım inhibitörü (SRI) kısmı (sol tarafta) hem de<br />
norepinefrin geri alım inhibitör (NRI) kısmı (sağ tarafta) geri alım pompası olarak etki gösterir. Sonuçta her<br />
iki pompa da bloke edilir ve ilaç antidepresan etkiyi geçekleştirir.<br />
Tabii ki “bedavaya yemek yoktur”. Bunun anlamı daha fazla mekanizma eklendikçe<br />
daha fazla mekanizmaya bağlı yan tesirler de artar. Her şeye rağmen, antidepresan tedavi<br />
de şimdiki amaç, tüm semptomların kalıcı şekilde iyileştirilmesidir ve bu tür terapötik<br />
etkinlik derecesine ulaşmak bir mekanizmadan fazlasını gerektirir. Gerçekte, şu anda iyileşmeyi<br />
sağlamak için olabildiğince çok mekanizmanın kullanılmasına çalışılmaktadır<br />
ve bu yüzden, ya birçok farklı etki mekanizmasına sahip bir ilaç veya her birinin farklı<br />
mekanizması olan birçok ilaç birlikte kullanılmaktadır.<br />
Klinisyen ve uzmanlar tarafından SSRI ile karşılaştırıldığında SNRI’nın daha yüksek<br />
iyileşme sağlayıp sağlamadığını veya SSRI’lara yanıt vermeyen hastalarda SNRI’ların<br />
daha uygun olabileceği seçenekleri tartışılmaktadır. Bu düşünceler SNRI’ların SSRI’lar<br />
ile karşılaştırıldığında daha yüksek iyileşme oranlarına bağlı olabilir; ama asıl nokta bu<br />
değildir. Akılda tutulması gereken önemli nokta, tüm hastalarda iyileşmenin sağlanması<br />
ve bunu her şekilde gerçekleştirebilmektir. SSRI tedavisi genellikle iyileşme ile sonuçlanır.<br />
Böyle olmadığı zaman, kesinlikle SNRI ile dual etki oluşturulmaya çalışılabilir.<br />
Eğer hiçbir antidepresanla iyileşme sağlanamazsa, başka bir şey yapılmalıdır; iyileleşme<br />
sağlanana kadar başka bir ilaç kullanma veya ek bir farmakolojik mekanizmanın eklenmesi<br />
gibi. Bu durum detaylı şekilde aşağıda klinik pratikte kullanılan antidepresanlar bölümünde<br />
tartışılmıştır.<br />
Teorik olarak, NET inhibisyonu ile birlikte SERT inhibisyonunu kullanmanın terapötik<br />
bir avantajı olması gerekir; çünkü bir mekanizma diğerinin etkinliğini trimonoamin<br />
nörotransmitter sisteminin daha fazla beyin bölgesine ulaşmasını sağlayarak artırabilir<br />
(Şekil 11-46 ile 11-55 arası). Dual monoamin mekanizmaların daha fazla etkili olabildiği<br />
pratik durum SNRI venlafaksinin sıklıkla doz arttıkça daha fazla etkinlik göstermesi,<br />
doz arttıkça daha fazla NET inhibisyonuna bağlıdır (yani noradrenerjik “destek”).<br />
Antidepresanlar<br />
543
NET inhibisyonu DAʼi prefrontal kortekste artırır<br />
SNRI’lar genel olarak “dual etkili” serotonin-norepinefrin ajanları olarak adlandırılır,<br />
prefrontal kortekste olup beyinde başka bir yerde olmayan dopamin üzerinden 3. bir etki<br />
gösterirler. Bunlar dopamin taşıyıcısını (DAT) inhibe etmedikleri için tam anlamıyla “tamamen”<br />
üçlü etki gösteren ajanlar değildir, fakat SNRI’ların iki değil (Şekil 12-35) “iki<br />
buçuk etki” (Şekil 12-36) gösterdiği varsayılır. Böylelikle, SNRI’lar beyinde sadece serotonin<br />
ve norepinefrin artışı değil (Şekil 12-35) aynı zamanda prefrontal kortekste dopamin<br />
artışı yaparlar (Şekil 12-36). Dopamini beyinin önemli bir alanında artırdığı 3.<br />
mekanizma depresyonun birçok semptomuyla ilgilidir ve SNRI’ların farmakolojisine ve<br />
major depresyonun tedavisindeki etkinliğine farklı bir teorik avantaj ekler.<br />
NET inhibisyonu DA’i prefrontal kortekste nasıl artırır? Cevabı şekil 12-36’da gösterilmiştir.<br />
Prefrontal kortekste, SERT ve NET çoğunlukla sırasıyla serotonin ve norepinefrin<br />
sinir uçlarında bulunur, fakat beyinin bu bölümünde dopamin sinir sonlanmalarında<br />
çok az DAT bulunmaktadır (Şekil 12-36). Bunun sonucunda dopamin salıverildiğinde, sinapstan<br />
uzağa serbestçe ulaşır (Şekil 12-36A). NE’in prefrontal kortekte olduğu durum<br />
ile karşılaştırıldığında (Şekil 12-36B), DA’in difüzyon genişliği fazladır (Şekil 12-36A),<br />
fakat DA sinapsında DAT yoktur (Şekil 12-36A). Bu düzenleme dopaminin prefrontal<br />
korteks işlevindeki düzenleyici önemini artırır. Çünkü DA beyinin bu bölümünde DA reseptörleri<br />
ile sadece kendi sinapsında değil, belli bir uzaklıkta dahi etkileşebilir ve bu<br />
durum DA’in sadece bir sinapsta sınırlı kalmadan bilişsel işlevleri beyinin tüm bölümünde<br />
düzenlemesini sağlar.<br />
Dopamin etkisi prefrontal kortekste DAT tarafından değil iki farklı mekanizma ile<br />
sonlandırılır. DA onu yıkan KOMT (katekol-o-metil transferaz) enzimi ile karşılaşana<br />
kadar (bak Şekil 9-19) veya norepinefrin geri alım pompası ile veya onu NE nöronuna<br />
transfer eden NET ile karşılaşana kadar (Şekil 12-36A) sinapstan uzağa difüze olur. NET<br />
aslında NE ile kıyaslandığında DA’e karşı yüksek afiniteye sahiptir. DA’i ve NE’i NE<br />
sinir uçlarına pompalarlar; böylece her ikisinin de etkisini durdururlar.<br />
NET prefrontal kortekste inhibe olduğunda ne olduğu önemlidir. NET inhibisyonu<br />
sinaptik NE seviyelerini artırır ve NE’in difüzyon alanını genişletir (Şekil 12-36B). Sürpriz<br />
bir şekilde NET inhibisyonu ayrıca DA seviyelerini ve DA’in difüzyon alanını da artırır<br />
(Şekil 12-36C). NET inhibisyonu hem NE hem DA’i prefrontal kortekste artırır. Bu<br />
yüzden SNRI’lar “iki buçuk” mekanizmaya sahiptir: Beyinde serotonini artırıcı, beyinde<br />
norepinefrini artırıcı ve sadece prefrontal kortekste dopamini artırıcı (diğer DA projeksiyon<br />
alanlarında artırmaz).<br />
SNRIʼların terapötik etkilerini yöneten serotonerjik, noradrenerjik,<br />
ve dopaminerjik yolaklar ve SNRIʼların yan etkileri<br />
Serotonin reseptörleri ve yolaklarının terapötik etkideki rolü ve SSRI’ların yan etkileri yukarda<br />
tartışıldı ve bu tartışma SNRI’ların serotonerjik etkisine de uymaktadır. Ayrıca,<br />
SNRI’lar NET inhibitör etkilerine bağlı farklı rollere sahiptir. SNRI’ların terapötik etki<br />
ve yan etki mekanizmasının tam olarak anlaşılması için norepinefrin yolaklarının ve reseptörlerinin<br />
rolü ile prefrontal kortekste dopamin yolaklarının ve reseptörlerinin rolü<br />
üzerine bir tartışma eklemeliydik.<br />
544 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Normal DA Salıverilmesi PFK’de<br />
DAT yok, NET’na difüze olur<br />
“normal”<br />
DA difüzyonu<br />
NET bloke olur PFK’de<br />
NE artar<br />
DA<br />
nöronu<br />
NE<br />
nöronu<br />
NET<br />
“normal”<br />
NE difüzyonu<br />
ŞEKİL 12-36 A, B, ve C Norepinefrin<br />
taşıyıcısı blokajı ve prefrontal<br />
kortekste dopamin. (A) Frontal<br />
kortekste fazla sayıda serotonin<br />
taşıyıcısı (SERT) ve norepinefrin<br />
taşıyıcısı (NET) olmakla birlikte, az<br />
sayıda dopamin taşıyıcısı (DAT) vardır.<br />
Bu durum dopaminin sinapstan dışarı<br />
difüze olabildiğini ve böylelikle daha<br />
geniş bir alanda etki gösterebildiğini<br />
düşündürür. Dopaminin etkileri<br />
norepinefrin akson uçlarında sonlanır;<br />
çünkü dopamin NET’den alınır. (B)<br />
Prefrontal kortekste NET blokajı<br />
sinaptik norepinefrin miktarında artışa<br />
yol açar ve böylelikle norepinefrinin de<br />
difüzyon alanını artırır. (C) NET<br />
orepinefrin gibi dopamini de tutar, NET<br />
blokajı sinaptik dopaminde artışa yol<br />
açar ve difüzyon alanını artırır. Nitekim<br />
NET’i bloke eden ajanlar beyinde<br />
norepinefrini, prefrontal kortekste ise<br />
hem norepinefrini hemde dopamini<br />
artırır.<br />
NET blokajı<br />
NE difüzyonunu<br />
artırır<br />
PFK’de NET bloke olur<br />
DA artar<br />
“normal”<br />
DA difüzyonu<br />
NET blokajı<br />
NE difüzyonunu<br />
artırır<br />
Antidepresanlar<br />
545
Norepinefrin ve/veya dopaminin artışı sinapslarda ve noradrenerjik, dopaminerjik reseptörlerde<br />
SNRI’ların terapötik özelliklerini sağlar. Ancak, norepinefrin ve dopamininin<br />
istenmedik yerlerde artışı NET inhibisyonuna bağlı “yapılan işin maliyeti” olarak yan etkilere<br />
yol açacaktır ve hemen hemen her noradrenerjik yolakta ve noradrenerjik reseptörde<br />
norepinefrin artışına neden olacaktır. Tartışıldığı üzere, NET inhibisyonu ayrıca prefrontal<br />
kortekste bazı dopamin yolaklarında ve bazı dopamin reseptörlerinde dopamini artırır.<br />
Çeşitli norepinefrin ve prefrontal dopamin yolaklarının ve çeşitli noradrenerjik ve<br />
dopamin reseptör alttiplerinin işlevinin anlaşılması ile SNRI’ların NET inhibitör etkilerine<br />
bağlı olan terapötik ve yan etkileri açıklığa kavuşmaktadır.<br />
NET inhibisyonunun terapötik etkileri, 11.bölüm orta beyinde lokus seruleustan uzanan<br />
özgül noradrenerjik nöron projeksiyonları ve orta beyin dopamin merkezlerinden<br />
uzanan dopamin projeksiyonların depresyonun çeşitli özgül semptomlarının düzenleyicisi<br />
olarak kullanımı görülmektedir (Şekil 11-44 ile 11-55 arası). DEHB (dikkat eksikliği hiperaktivite<br />
bozukluğu) hastalığında görülen NET inhibisyonundaki yolakların terapötik<br />
etkileri, DEHB ile ilgili 17. bölümde tartışılmıştır. Fibromyalji ve nöropatik ağrı gibi kronik<br />
ağrılı durumlar ile ilgili olan NET inhibisyonunun terapötik etkilerini yöneten yolaklar<br />
(SERT inhibisyonu ile de ilgili) ağrıyla ilgili 15. bölümde tartışılmıştır.<br />
Norepinefrin tüm beyini eşit oranda etkilemediği için, depresyonun tüm semptomlarını<br />
eşit oranda etkilemez. Ayrıca, beyinde norepinefrin veya dopamin artışına bağlı terapötik<br />
etkiler aynı klinik profile sahip olmayacaktır; çünkü 5-HT gibi diğer<br />
nörotransmitterlerin artışına bağlı ortaya çıkan terapötik etkiler de vardır. Sonuçta 3 monoaminin<br />
de beyinde tam örtüşen etkileri yoktur. Özgül olarak, major depresyonda “norepinefrin<br />
eksikliği sendromu” “azalmış pozitif etki” kavramına bağlıdır (Şekil 11-55),<br />
yine de bu kavram “dopamin eksikliği sendromu” fikri ile daha uyumlu olabilir (NDRI’lar<br />
ve MAO inhibitörleri kısmında aşağıda tartışılmıştır). Norepinefrin, gerçekte, etkili spektruma<br />
bağlıdır, hem “azalmış pozitif etki” hem de “artmış negatif etki”ye sahiptir ve serotonin<br />
ile karşılaştırıldığında kesinlikle daha geniş bir klinik spektruma sahiptir (bak<br />
Şekil 11-55). Bu SNRI’lar tarafından, SSRI ile karşılaştırıldığında, bazı hastalarda niye<br />
daha fazla semptomun iyileştiğini açıklayabilir. Buna ek olarak DA’in prefrontal kortekste<br />
bölgesel artışı ve trimonoaminerjik nörotransmitter sistemindeki geniş çaplı farmakolojik<br />
hedefler SNRI’ların terapötik etki mekanizmasını açıklıyabilir.<br />
Yine de, SSRI’lar gibi, SNRI’lar da azalmış pozitif etkinin tüm semptomlarını iyileştirmede<br />
başarısız olabilirler; hatta mutluluk, ilgi, memnuniyet, enerji, istek, tetikte olma<br />
ve kendine güven kaybı gibi bu semptomlardan bazıları yan etki olarak ortaya çıkabilir<br />
(Şekil 11-55). Artmış negatif etkinin semptomları düzelirken azalmış pozitif etkinin semptomları<br />
kalıcı olabilir veya SSRI veya SNRI tedavisi ile ortaya çıkabilir. Bu durum bazen<br />
“apatik” iyileşme olarak adlandırılır. Bu tür semptomları iyileştirmek için, aşağıda tartışıldığı<br />
gibi, özellikle prefrontal korteks dışındaki beyin alanlarında DA üzerine daha fazla<br />
etki elde etmek için SNRI dozunu artırmak veya kullanılan ajanları değiştirmek veya yeni<br />
ajan eklemek gerekebilir.<br />
SNRI’lar tarafından NET inhibisyonuna bağlı potansiyel yan etkiler, Bu durum klinik<br />
olarak önemli noradrenerjik reseptör alttipleri olan alfa 1, alfa 2, ve/veya beta 1 adrenerjik<br />
reseptörlerin beyinin farklı bölümlerinde ve vücutta akut stimülasyonuna<br />
bağlanabilir. NET inhibisyonuna bağlı istenmeyen yan etkiler sadece özgül norepinefrin<br />
reseptör alt tiplerini değil ayrıca NE’in beyin, spinal kanal, periferal otonomik sinir sis-<br />
546 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
temi, kalp ve mesane gibi vücudun özgül alanlarındaki reseptörler üzerine etkisine bağlanabilir.<br />
Farklı NE yolaklarındaki ve periferik dokulardaki NE reseptör alttiplerinin topografisi<br />
yan etkilerin nasıl oluştuğunu açıklıyabilir.<br />
Beta 1 ve/veya beta 2 reseptörlerinin serebellumda veya periferal sempatik sinir sistemindeki<br />
akut stimülasyonu motor aktivasyona veya tremora neden olabilir (Şekil 11-<br />
51). Amigdala veya limbik kortekteki noradrenerjik reseptörlerin ventromedial prefrontal<br />
korteksteki gibi akut stimülasyonu ajitasyona yol açabilir (Şekil 11-46). Beyin kardiyovasküler<br />
merkezlerinde ve spinal kanala inen yolaklarda noradrenerjik reseptörlerin akut<br />
stimülasyonu kan basıncını değiştirebilir. Bu durum SNRI’ı özellikle yüksek dozlarda<br />
alan bazı hastalarda rahatsız edici bir yan etki olabilir. Beta 1 reseptörlerinin kalpte stimülasyonu<br />
kalp hızında değişikliğe de neden olabilir.<br />
Sempatik sinir sisteminde noradrenerjik reseptörlerin stimülasyonu parasempatik kolinerjik<br />
etkide net azalmaya neden olabilir. Çünkü bu sistemler periferal organlarda ve dokularda<br />
birbirinin yerine geçen etkiler oluşturur. Alfa 1 reseptörlerdeki artmış norepinefrin<br />
aktivitesi “antikolinerjik” yan etkileri andıran semptomlar oluşturabilir. Bu durum muskarinik<br />
kolinerjik reseptörlerin direk blokajına bağlı değildir; fakat parasempatik etkinin<br />
sempatik tonusun artışına bağlı dolaylı azalmasına bağlıdır. Böylelikle, ağız kuruluğu,<br />
konstipasyon, ve üriner retansiyon gibi semptomları içeren bir “psödoantikolinerjik” sendrom<br />
yüksek NET inhibisyonu sırasında oluşabilir. SNRI’lar muskarinik kolinerjik reseptörler<br />
üzerine doğrudan etki göstermez. Genellikle, kolinerjik tonusun dolaylı<br />
yollardan azalması muskarinik kolinerjik reseptörlerin doğrudan blokajı ile kıyaslandığında<br />
daha hafif semptomlara yol açar.<br />
Böylece, seçici NET inhibisyonunun tüm yan etkileri istenmeyen yolaklarda ve reseptör<br />
alt tiplerinde norepinefrinin istenmeyen etkileri gibi düşünülebilir. SSRI’larda olduğu<br />
gibi bir durum oluşur. Çünkü sistemik olarak uygulanan bir ilaçla sadece istenen<br />
reseptörlerde ve istenen yerlerde etki elde etmek olanaksızdır. İlaç tüm beyin ve vücutta<br />
dağıldığı her yere etki edecektir. Ne yazık ki, NET inhibisyonu sonucu oluşan yan etkiler<br />
sıkıntı vericidir. Zamanla azalmakla beraber, hastaların önemli bir kısmının tedaviyi<br />
bırakmasına neden olurlar.<br />
Venlafaksin<br />
Venlafaksin birleşik Amerikada ilk pazarlanan SNRI’dır (Şekil 12-37 ve Tablo 12-3). Şu<br />
anda mental sağlıkla uğraşanlar ve primer sağlık hekimleri tarafından birçok ülkede tek<br />
başına en sık reçete edilen antidepresandır. Doza bağlı olarak, venlafaksin 5-HT geri alımını<br />
(en güçlü hatta düşük dozlarda bile) ve NE geri alımını (orta derecede güçlü ve yüksek<br />
dozlarda) değişik derecede inhibe eder (Şekil 12-37). Buna rağmen, diğer<br />
reseptörlerde anlamlı etkiler oluşturmaz.<br />
Venlafaksin bir tek ajanda çoklu farmakolojik mekanizmaların bulunması kavramını<br />
ortaya çıkarmıştır. Tek bir farmakolojik mekanizmayla kıyaslandığında hem artmış iyileleşme<br />
oranları, hem uzun süreli tedavide daha güçlü iyileleşme sürdürülmesini sağlar<br />
ve tedaviye dirençli depresyonda daha güçlü etkinlik gösterir. Yakın zamanda venlafaksin<br />
ile yapılan uzun süreli semptomların tekrarlamasının önlenmesi çalışmalarında, venlafaksinin<br />
sadece ilk yılda değil, sürpriz şekilde, tedavinin devam ettiği 2. yılda da çok<br />
düşük tekrar (nüks) oranlarına sahip olduğu görülmüştür. Bu nüks oranlarının SSRI’lara<br />
ait tek mekanizmadan daha düşük olup olmadığı net değildir. Bununla beraber, değişik<br />
antidepresanlarla yapılan STAR-D çalışmalarında rapor edilenden daha düşük olduğu görülmüştür<br />
(Şekil 12-10). Ancak, farklı çalışmalardaki denek populasyonları birbiriyle karşılaştırılamayabilir.<br />
Yine de çoklu mekanizmaların depresyonda iyileşmenin sağlanması<br />
Antidepresanlar<br />
547
venlafaksin<br />
SRI<br />
ŞEKİL 12-37 Venlafaksinin profili.<br />
Venlafaksin hem serotonin (SRI) hem<br />
norepinefrin (NRI) geri alımını inhibe<br />
eder. Böylece iki terapötik<br />
mekanizma bir ajanda birleşir.<br />
Venlafaksinin serotonerjik etkileri<br />
düşük dozlarda ortaya çıkarken<br />
noradrenerjik etkileri doz yükseltilince<br />
görülür.<br />
NRI<br />
SRI<br />
venlafaksin<br />
NRI<br />
CYP<br />
2D6<br />
SRI<br />
desvenlafaksin<br />
NRI<br />
ŞEKİL 12-38 Venlafaksinin desvenlafaksine dönüşümü. Venlafaksin CYP450 2D6 enzimi ile aktif<br />
metaboliti olan desvenlafaksine dönüşür. Venlafaksin gibi desvenlafaksin de serotonin geri alımını (SRI) ve<br />
norepinefrin geri alımını (NRI) inhibe eder; ancak venlafaksinle karşılaştırıldığında NRI etkileri SRI<br />
etkilerine göre daha fazladır. Venlafaksin uygulanması plazma venlafaksin seviyelerinde desvenlafaksininin<br />
yarısına ulaşacak şekilde artışa yol açar. Bu durum CYP450 2D6 genetik polimorfizmine bağlı olarak ve<br />
hastaların CYP450 2D6’yı indükleyen veya inhibe eden ilaçlar almasına göre değişebilir. Böylece,<br />
venlafaksin uygulamasının NET inhibisyonu derecesi öngörülemeyebilir.<br />
ve sürdürülmesinde daha yüksek bir etkinliğe sahip olduğu yaygın olarak kabul edilmiştir.<br />
Depresyon tedavisinde venlafaksin tarafından yapılan SERT ve NET inhibisyonunun<br />
karışımının SSRI’lar tarafından yapılan SERT inhibisyonundan daha güçlü ve kalıcı olup<br />
olmadığı tartışmalıdır.<br />
Venlafaksin CYP450 2D6’nın substratıdır. Bu enzim venlafaksini aktif metaboliti<br />
desvenlafaksin’e dönüştürür (Şekil 12-38). Desvenlafaksin venlafaksinle karşılaştırıldığında<br />
SERT inhibisyonuna oranla daha fazla NET inhibisyonu gösterir (12-37 ile 12-39<br />
548 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
desvenlafaksin<br />
SRI<br />
ŞEKİL 12-39. Desvenlafaksinin profili.<br />
Desvenlafaksin, venlafaksinin<br />
aktif metaboliti olarak ayrı bir ilaç olarak<br />
geliştirilmiştir. Venlafaksine göre<br />
daha fazla norepinefrin geri alım inhibisyonu<br />
(NRI) yapar ve serotonin taşınmasında<br />
da daha güçlüdür.<br />
NRI<br />
arası Şekiller). Venlafaksin uygulanmasından sonra venlafaksinin plazma seviyeleri desvenlafaksininkinin<br />
yarısı kadar olur. Ancak, bu durum hastanın CYP450 2D6 inhibitörü<br />
olan başka bir ilaç almasına bağlı olarak oldukça değişkendir. Plazma seviyeleri daha<br />
fazla venlafaksin daha az desvenlafaksin olacak şekilde kayabilir ve ayrıca NET inhibisyonu<br />
oranı azalabilir. Venlafaksinin plazma seviyelerinde desvenlafaksinle karşılaştırıldığında<br />
oluşan değişiklikler ayrıca CYP450 2D6’nın genetik polimorfizmine bağlı<br />
olabilir. Zayıf metabolize ediciler bu iki ilacın oranını venlafaksine doğru ve aktif metabolit<br />
desvenlafaksinden uzağa kaydırarak NET inhibisyonunu azaltacaktır. Bu varsayımların<br />
sonucu olarak, venlafaksinin verilen dozunun ne kadar NET inhibisyonu yaptığı<br />
hastada belli bir zaman aralığında öngörülemeyebilir. Uzman klinisyenler bu problemi doz<br />
titrasyonu becerileriyle çözmüşlerdir; ancak desvenlafaksinin farklı bir ilaç olarak geliştirilmesi<br />
doz titrasyonuna daha az ihtiyaç duyularak ve daha tutarlı NET inhibisyonu sağlayarak<br />
bu problemi yine çözebilir.<br />
Venlafaksinin uzun salınımlı formları da vardır (venlafaksin XR), sadece bir günlük<br />
uygulanmayı değil daha uzun süreli uygulamayı sağlar, ayrıca mide bulantısı gibi anlamlı<br />
yan etkileri azaltır. Birçok diğer psikotrop ilaca zıt olarak kontrollü salınımlı formülasyonları<br />
da vardır. Venlafaksin XR hızlı salınımlı formuyla karşılaştırıldığında daha uygun<br />
bir formdur. Çünkü hızlı (ani) salınımlı formu özellikle ilk başlandığında veya bırakıldığında<br />
fazla derecede mide bulantısı yapması ve diğer yan etkilerinden dolayı çok fazla<br />
kullanılamamaktadır. Buna rağmen, venlafaksin kontrollü salınımlı formülasyonlarında<br />
bile kesilme reaksiyonlarına neden olur. Bu durum özellikle uzun süreli yüksek doz tedaviden<br />
sonra ilaç aniden kesildiğinde oldukça rahatsız edici olabilir. Yine de daha yüksek<br />
tolerabilitesiden dolayı kontrollü salınımlı formülasyonu daha çok tercih edilir.<br />
Venlafaksin gibi SNRI’ların çeşitli anksiyete bozukluklarında kullanımı 14. bölümde,<br />
anksiyete bölümünde tartışılmıştır. Venlafaksin, birçok anksiyete bozukluğu için onaylanmıştır<br />
ve yaygın olarak kullanılmaktadır.<br />
Desvenlafaksin<br />
Venlafaksinin aktif metabolitidir (Şekil 12-38); venlafaksinle karşılaştırıldığında daha<br />
çok NET inhibisyonu yapar ve NET üzerinde SERT ile karşılaştırıldığında daha az güçlü<br />
etkinlik gösterir (Şekil 12-39). 2D6’yı da içeren CYP450 enzimlerinin substratı değildir<br />
ve bu nedenle plazma ilaç konsantrasyonları 2D6 inhibitörleri tarafından veya 2D6’daki<br />
Antidepresanlar<br />
549
duloksetin<br />
SRI<br />
ŞEKİL 12-40. Duloksetinin profili.<br />
Duloksetin hem serotonin geri alımını<br />
(SRI) hem norepinefrin geri alımını<br />
(NRI) inhibe eder. Noradrenerjik<br />
etkileri ağrılı fiziksel semptomların<br />
tedavisine katkıda bulunur. Duloksetin<br />
ayrıca CYP450 2D6 enzim inhibitördür.<br />
NRI<br />
genetik polimorfizm ile venlafaksinde olduğu gibi etkilenmez. Karşılaştırılabilir dozlarında,<br />
desvenlafaksinin plazma seviyeleri venlafaksinle olduğundan daha tutarlı olmalıdır<br />
ve SERT’e karşı NET inhibisyonu eytkisi venlafaksine göre yine daha tutarlı ve<br />
fazladır.<br />
Depresyonun tedavisinde avantaj sağlayıp sağlamayacağı bilinmemekle birlikte, dozlamı<br />
kolaylaştırabilir ve venlafaksinden daha öngörülebilir hale getirir. Daha ilginç olan<br />
ise daha güçlü ve öngörülebilir NET inhibisyonu yapmasıdır. Desvenlafaksin iki yeni endikasyonda<br />
test edilmiştir. Bunlar tedavisi için güçlü NET ve SERT inhibisyonu gerektiren<br />
vazomotor semptomlar ve fibromyaljidir. Birçok perimenopozal kadında sıcak<br />
basması ve gece terlemeleri, uykusuzluk, ve hatta depresyon gibi vazomotor semptomlar<br />
görülebilir ancak bu kadınlar östrojen replasman terapisi almak istemeyebilirler. Desvenlafaksin<br />
bu kadınlarda vazomotor semptomları azaltmada güçlü etkinlik gösterir ve östrojen<br />
replasman tedavisine bir alternatiftir. Vazomotor semptomları hatta depresyonu<br />
veya depresyon riskinde artış olan perimenopozal kadınların tedavisi bu bölümün sonraki<br />
kısımlarında trimonoamin modülatörleri ve östrojen bölümünde tartışılmıştır.<br />
Desvenlafaksin, diğer SNRI’lar milnasipran ve duloksetin gibi fibromyalji tedavisinde<br />
de test edilmiştir. Fibromyalji ve diğer kronik ağrılı durumlar ağrıyla ilgili 15. bölümde<br />
tartışılmıştır.<br />
Duloksetin<br />
Bu ilaç bir SNRI’dır (Şekil 12-40 ve Tablo 12-3) ve yalnızca depresyon tedavisinde ve<br />
anksiyete bozukluklarında değil, ayrıca diabetle ilişkili ağrılı nöropati tedavisinde de<br />
onaylanmış tek SNRI’dır. SNRI’ların kronik ağrılı durumlarda kullanımı ağrıyla ilgili<br />
15. bölümde ve anksiyete bozukluklarının tedavisi ile ilgili kullanımı 14. bölümde tartışılmıştır.<br />
Duloksetin sadece depresyon ve kronik ağrı durumunda değil, ayrıca depresyonun<br />
kronik ağrılı fiziksel semptomlarının tedavisinde de kullanılır. Bu semptomlar<br />
sıklıkla önemsenmez veya hastalar ve klinisyenler tarafından atlanır. Yakın zamana kadar,<br />
bu semptomların major depresyonla ilişkisi iyi bilinmemekteydi. Çünkü ağrılı fiziksel<br />
semptomlar depresyonun tanı ölçütlerinde yer alan semptomlara dahil değildir. Günümüzde<br />
yaygın olarak kabul edilen ise, ağrılı fiziksel semptomların sıklıkla major depre-<br />
550 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
milnasipran<br />
SRI<br />
ŞEKİL 12-41. Milnasipranın profili.<br />
Milnasipran hem serotonin (SRI) hem<br />
norepinefrinin (NRI) geri alımını inhibe<br />
eder. Norepinefrin taşıyıcısının (NET)<br />
serotonin taşıyıcısına (SERT) oranla<br />
daha güçlü bir inhibitörüdür. Güçlü<br />
NET inhibitör etkisi ağrılı fiziksel<br />
semptomların tedavisine katkıda<br />
bulunabilir.<br />
NRI<br />
sif epizodla ilgili olduğu ve antidepresanla tedaviye ihtiyaç gösteren önde gelen rezidüel<br />
semptomlardan olduğudur (Şekil 12-9). Duloksetinin ve diğer SNRI’ların dual SNRI etkileri<br />
diabette görülen nöropatik ağrıyı ve depresyonla ilişkili kronik ağrılı fiziksel semptomları<br />
düzeltmede SSRI’ların seçici serotonin etkilerinden üstün olabilir. Duloksetin<br />
ayrıca fibromyalji tedavisinde de etkilidir.<br />
Duloksetin depresyonun geriatrik depresyonda önemli olan bilişsel semptomlarının tedavisinde<br />
büyük olasılıkla prefrontal kortekste SNRI’ların NET inhibisyonu mekanizması<br />
üzerinden etkilidir (bak Şekil 12-36). Bilişsel semptomlar daha detaylı şekilde<br />
demans ve tedavisi ile ilgili 18. bölümde tartışılmıştır.<br />
Duloksetin günde bir kere verilebilir. Ancak bu durum hastanın ilacı özellikle psikiyatride<br />
ve ağrılı semptomların tedavisinde kullanıldığı gibi yüksek dozlarda doz titrasyonu<br />
gerektiği durumlarda ve hastanın ilacı günde iki kere almaya başladığında tolerans gösterme<br />
ihtimali olduğunda iyi bir fikirdir. Duloksetinin normal reçete edilen dozlardan<br />
daha yüksek dozlarda verilmesi gerekebilir. Bu durumlarda günde 2 kere verilmesi tercih<br />
edilebilir. Duloksetin hipertansiyonun düşük sıklıkla görülmesine ve venlafaksinle<br />
karşılaştırıldığında daha hafif kesilme sendromlarına neden olabilir. Duloksetin bir<br />
CYP450 2D6 inhibitörüdür ve bazı ilaç etkileşmelerine neden olabilir (aşağıda antidepresanların<br />
farmakokinetiği kısmına bak).<br />
Milnasipran<br />
Milnasipran Japonya ve halen bir antidepresan olarak pazarlandığı Fransa başta olmak<br />
üzere birçok Avrupa ülkesinde ilk pazarlanan SNRI’dır. Milnasipran Birleşik Amerika’da<br />
henüz pazarlanmamıştır (Tablo 12-3).<br />
Milnasipran atipik bir SNRI’dır ve SERT inhibisyonundan daha güçlü bir NET inhibitörüdür<br />
(Şekil 12-41). Bu gruptaki diğer ilaçlar ise NET inhibisyonundan daha güçlü bir<br />
SERT inhibisyonu yaparlar (12-37 ile 12-40 arasındaki Şekiller). Bu özgün farmakolojik<br />
profil milnasipranın diğer SNRI’lar ile karşılaştırıldığında farklı klinik profilini açıklayabilir.<br />
Noradrenerjik etkiler ağrıyla ilişkili durumlarda serotonerjik etkiyle<br />
karşılaştırıldığında eşit derecede hatta daha önemli olabilir. Milnasipranın güçlü NET inhibisyonu<br />
etkisi depresyonla ilişkili ağrılı fiziksel semptomlardan, kronik nöropatik ağrı<br />
ve fibromyalji’ye kadar birçok durumda kullanılabilirliğini sağlayabilir. Bu belirtilen durumlar<br />
arasında, milnasipran en fazla fibromyaljide çalışılmış ve oldukça etkin olduğu<br />
görülmüştür. Halen Birleşik Amerika’da ve diğer bazı ülkelerde son test aşamasındadır.<br />
Antidepresanlar<br />
551
desvenlafaksin<br />
venlafaksin<br />
bisifidin<br />
SNRI’lar<br />
SRI<br />
milnasipran<br />
NGI<br />
LuAA34893<br />
(artı 5HT2A,<br />
alfa 1A, 5HT6<br />
özellikleri)<br />
duloksetin<br />
sibutramin<br />
ŞEKİL 12-42. Diğer serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI). Venlafaksin, desvenlafaksin,<br />
duloksetin ve milnasiprana ilave olabilecek bir SNRI olan sibutramin, bir iştah kesici olarak pazarlanmıştır.<br />
Bisifidin, ağrılı durumların ve depresyonun tedavisinde test aşamasındadır. LuAA34893, SNRI etkileri<br />
dışında serotonin 2A, alfa 1A ve serotonin 6 reseptörlerinin antagonistidir.<br />
Milnasipran’ın güçlü NET inhibitör etkisi depresyondaki bilişsel semptomları da içeren<br />
bilişsel semptomların tedavisinde ve ayrıca fibromyaljide önemli bir farmakolojik avantaj<br />
oluşturur. Fibromyalji daha detaylı olarak ağrı ile ilgili 15. bölümde tartışılmıştır.<br />
Milnasipranın güçlü NET inhibisyonu etkisine bağlı diğer klinik gözlemler olan enerji<br />
artırıcı ve aktivite arttırıcı etkisi diğer SNRI’dan daha fazla olabilir. Bu ilaç terlemede<br />
artış ve idrar yapmada duraksama (üriner hesitansi) gibi yan etkiler yapabilir. İdrar yapmada<br />
duraksama yapıcı etkisi genellikle mesanede alfa 1 reseptörlerde artmış pro-noradrenerjik<br />
etkilere bağlı olabilir ve bu hastalarda tedaviye alfa 1 antagonist eklenmesi<br />
yararlı olabilir. Milnasipran kısa yarılanma ömründen dolayı günde 2 kere de verilebilir.<br />
Diğer SNRIʼlar (Şekil 12-42)<br />
Sibutramin yemede azalma yapan bir ilaç olarak pazarlanmıştır. Bununla beraber, ayrıca<br />
SNRI farmakolojik özellikleri olduğu görülmüştür; ancak henüz depresyon tedavisinde<br />
onaylanmamıştır. Bisifidin sırt ağrısında, diğer ağrılı durumlarda ve depresyonda klinik<br />
test aşamasında olan bir ajandır. LuAA34893 “SNRI” özellikleri olan erken evrede kullanılan<br />
bir bileşiktir. Bu ilacın SNRI etkileri yanında 5-HT 2A , alfa 1A ve 5-HT 6 antagonist<br />
etkileri de vardır.<br />
Norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörleri (NDRIʼlar)<br />
Bupropion bu grubun prototipik ilacıdır (Şekil 12-43 ve Tablo 12-2). Uzun yıllardır, bupropionun<br />
etki mekanizması net değildi ve hala da tartışmalıdır. Bupropion tek başına dopamin<br />
(DAT inhibisyonu) ve norepinefrin (NET inhibisyonu) bakımından zayıf geri alım<br />
bloke edici özellikler gösterir (Şekil 12-44). Başka bir özgül veya dikkate değer bir farmakolojik<br />
etki bu ilaç için bilinmemektedir. Bupropionun antidepresan etkileri norepinefrin<br />
ve dopamin nörotransmisyonu üzerinden oluşur. Ancak, her zaman bu zayıf<br />
552 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
NDRI<br />
DRI<br />
ŞEKİL 12-43. Norepinefrin ve<br />
dopamin geri alım inhibitörünün<br />
(NDRI) profili. Diğer bir antidepresan<br />
ilaç sınıfı norepinefrin ve dopamin<br />
geri alım inhibitörleridir (NDRI).<br />
Bunların prototipik ajanı bupropiondur.<br />
Bupropion zayıf dopamin geri alım<br />
bloke edici özellik (DRI) ve norepinefrin<br />
geri alımını bloke edici özellik (NRI)<br />
gösterirken metabolitleri daha güçlü<br />
inhibitör özelliklere sahip etkili bir<br />
antidepresandır.<br />
NRI<br />
NDRI Etkisi<br />
ŞEKİL 12-44 NDRI etkiler. Bu şekilde NDRI molekülünün (sol tarafta) norepinefrin geri alım inhibitör (NRI)<br />
kısmı ve NDRI molekülünün (sağ tarafta) dopamin geri alım inhibitör (DRI) kısmı geri alım pompalarına<br />
sırayla yerleştirilmişlerdir. Sonuçta her iki pompa da bloke edilir ve ilaç antidepresan etki oluşturur.<br />
etkilerin açıklayabileceğinden daha güçlü bir etki gözlenmiştir. Bu durum bupropionun<br />
bir tip adrenerjik modülatör rolü olabileceğini düşündürmektedir.<br />
Yakın zamanda, bupropionun beyinde biriken birçok aktif metabolite dönüştüğü ve<br />
bunların birçoğunun bupropiondan daha güçlü NET inhibitörü olmadığı (eşit güçte DAT<br />
inhibitörleri) görülmüştür. Bir şekilde, bupropion hem aktif bir ilaçtır, hem de diğer aktif<br />
ilaçların prekürsörüdür (yani birçok aktif metabolit için bir ön ilaçtır) (Şekil 12-45). Bun-<br />
Antidepresanlar<br />
553
DRI<br />
ŞEKİL 12-45. Bupropion’un<br />
metabolitlerine dönüşümü.<br />
Bupropion, birçok aktif metabolitine<br />
dönüşür. En güçlü olanı (+)-6-<br />
hidroksi-bupropiondur ve radafaksin<br />
olarak adlandırılır.<br />
bupropion<br />
NRI<br />
radafaksin<br />
NDRI<br />
(+) -6- hidroksi-bupropion<br />
aktif metaboliti<br />
diğer aktif metabolitler<br />
NDRI’lar<br />
lardan en güçlüsü bupropionun 6-hidroksi metabolitinin (+) enantiomeridir ve radafaksin<br />
olarak da bilinir (Şekil 12-45). Radafaksin zayıf NDRI’dır (Şekil 12-44).<br />
Bupropionun NET üzerindeki (Şekil 12-46A ve 12-46B) ve DAT üzerindeki (Şekil<br />
12-46C) etkileri terapötik dozlarda depresyonlu hastalardaki klinik etkilerini açıklıyabilir<br />
mi? Eğer antidepresan etkiler için DAT ve NET’in %90 oranında tutulumu gerektiğine<br />
inanılıyorsa, bunun yanıtı hayır olacaktır. İnsan pozitron emisyon tomografisi (PET) taraması<br />
%10-15 arasında ve %20-30’dan daha fazla olmayacak derecede striatal DAT’ların<br />
bupropionun terapötik dozlarında tutulabileceğini göstermektedir. NET tutulumu aynı<br />
aralıkta olabilir. Bu durum bupropionun antidepresan etkilerini açıklamada yeterli midir?<br />
Birçok araştırmada açıkça gösterildiği gibi, SSRI’lar SERT’in yeterli bir parçasını<br />
(%80-90’ı civarında) tutacak dozlarda verilmelidirler ve bu durum NET ve DAT için<br />
daha az nettir. Ek farmakolojik mekanizmaları olan ilaçlarda NET veya DAT inhibisyonu<br />
sinerjistik olabilir. Birçok SNRI SERT’in %80-90’ını tutacak oranlarda verilirse,<br />
esasen daha az NET tutulur, hala her iki ek terapötik mekanizmanın da etkinliği vardır ve<br />
belki düşük derecede %50 NET tutulumu ile dahi bu ajanların NE ile indüklenen yan etkileri<br />
ortaya çıkabilir.<br />
“Çok fazla DAT tutulumu” gibi bir durum ortaya çıkabilir. %50 veya daha fazla DAT<br />
hızlı bir şekilde tutulduğu zaman, bu durum öfori ve aşırı kuvvetlilik gibi istenmeyen klinik<br />
etkiler ortaya çıkarabilir. Gerçekte hızlı, kısa süreli, yüksek dereceli DAT tutulumu<br />
kokain gibi kötüye kullanılan stimulanların ilaç kötüye kullanımı ve ödüllendirme ile ilgili<br />
19. bölümde tartışıldığı gibi farmakolojik olarak karakteristik etkisidir. DAT’larının<br />
özellikle kontrollü salınımlı formülasyonlarla olduğu gibi %50 veya daha fazlası daha<br />
yavaş ve daha uzun süre tutulduğunda, stimülanlar daha az kötüye kullanılır ve bu dikkat<br />
eksikliği hiperaktivite bozukluğunda (DEHB) daha fazla tercih edilir. DEHB 17. bölümde<br />
detaylı olarak tartışılmıştır. Göz önünde bulundurulması gereken bir durum, düşük<br />
554 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Prefrontal kortekste NDRI Etkisi: NET blokajı NE ve DA’i artırır<br />
“normal”<br />
NE difüzyonu<br />
NET blokajı<br />
NE difüzyonunu<br />
artırır<br />
DA<br />
nöronu<br />
“normal”<br />
DA difüzyonu<br />
NET blokajı<br />
NE difüzyonunu<br />
artırır<br />
Striatumda NDRI etkisi:<br />
DAT blokajı DA’i artırır<br />
DAT blokajı<br />
DA difüzyonunu<br />
artırır<br />
“normal”<br />
DA difüzyonu<br />
DA<br />
nöronu<br />
ŞEKİL 12-46A, B ve C. Prefrontal korteks ve striatumda NDRI etkiler. Norepinefrin ve dopamin geri alım<br />
inhibitörleri (NDRI) hem norepinefrin taşıyıcılarını (NET) hem dopamin taşıyıcılarını (DAT) bloke ederler. (A)<br />
Prefrontal kortekste NET blokajı sinaptik norepinefrinde artışa böylece norepinefrinin difüzyon çapında<br />
artışa yol açar. (B) Prefrontal kortekste DAT’ın yokluğundan dolayı, NET norepinefrin gibi dopamini de taşır<br />
ve NET blokajı sinaptik dopaminde ve prefrontal kortekste NE’de artışa yol açar ve ayrıca DA’in difüzyon<br />
çapını artırır. Prefrontal kortekste DAT bulunmamasına rağmen, NDRI’lar prefrontal kortekste dopamini<br />
artırır. (C) DAT striatumda mevcuttur ve burada DAT inhibisyonu dopamin difüzyonunu arttırır.<br />
dereceli yavaş başlangıçlı ve uzun süreli DAT tutulumunun bu mekanizmanın “altın anahtar”<br />
çözümü olduğudur. Böylelikle bir antidepresan “çok sıcak” değil (yani suistimal edilebilir<br />
değil), “çok soğuk” değil (yani etkisiz değil) fakat “doğru olan” antidepresan olarak<br />
adlandırılır. Bu konu klinik geliştirme aşamasında olan ve optimal DAT inhibisyonunu<br />
SERT ve NET inhibisyonu ile birleştiren yeni üçlü geri alım inhibitörleri ile ilişkili gelecekte<br />
kullanılacak antidepresanlar bölümünde belirtilmiştir.<br />
Bupropion kötüye kullanılan ilaçlardan değildir ve nikotin bağımlılığının tedavisinde<br />
etkilidir. Striatum ve nükleus akumbens’de madde alma arzusunu yeterli derecede azaltacak<br />
şekilde DAT’ları tutar ve kötüye kullanıma neden olmaz (Şekil 12-46C). Bu durum<br />
Antidepresanlar<br />
555
upropion<br />
DRI<br />
ŞEKİL 12-47 Diğer norepinefrin ve<br />
dopamin geri alım (NDRI)<br />
inhibitörleri. Klinik test aşamasında<br />
olan en az iki NDRI vardır. Bunlar<br />
radafaksin (bupropionun aktif<br />
metaboliti) ve SEP 227,279’dur.<br />
NDRI’lar<br />
radafaksin<br />
NRI<br />
SEP 227, 279<br />
ilerde ilaç kötüye kullanımı ve ödüllendirme ile ilgili 19. bölümde tartışılmıştır. Belki bu<br />
durum yine bupropionun depresyonda nasıl etki ettiğini ve NET üzerine eşit derece etki<br />
gösterdiğini açıklar (Şekil 12-46A ve 12-46B). Depresyonlu hastalarda klinik gözlemler<br />
bupropionun etki mekanizması olan DAT ve NET inhibisyonu ile tutarlıdır (Şekil 12-<br />
46A, B, C). Bu ilaç özellikle afektif spektrum ile mutluluk, eğlence, ilgi, memnuniyet,<br />
enerji, istek, tetikte olma ve kendine güven gibi kavramlarda azalmayı düzeltici etkiyle<br />
ilgili olarak “azalmış pozitif etki” semptomlarını etkiler (bak Şekil 11-55).<br />
Bupropionun orijinal olarak ani-salınımlı (akut hızlı etki gösteren) formulasyonu<br />
günde 3 kere kullanılır ve sadece Birleşik Amerika’da pazarlanmıştır. Günde iki kere<br />
kullanılan formulasyonu (bupropion SR) ve yakın zamanda günde bir kerelik formulasyonunun<br />
geliştirilmesi (bupropion XL) pik plazma ilaç seviyelerinde sadece nöbetlerin<br />
sıklığını azaltmaz, ayrıca hastanın ilaç kullanım uyumunda artışa da yol açar. Böylelikle,<br />
ani salınımlı bupropion kullanımı artık yerini günde bir veya iki dozluk kullanıma<br />
bırakmıştır.<br />
Bupropion genellikle aktive edici, hatta stimüle edicidir. İlginç olarak, bupropion<br />
SERT inhibisyonu yapan antidepresanlar ile sıklıkla görülen rahatsız edici cinsel işlev<br />
bozukluğuna yol açmaz. Çünkü bupropionun etki mekanizmasında serotonerjik kısım<br />
yoktur. Böylelikle, bupropion sadece SSRI’ların serotonerjik yan etkilerini tolere edemeyen<br />
hastalarda değil, ayrıca SSRI’lar ile serotonerjik etkide artışa yanıt vermeyen depresyonlu<br />
hastalarda da etkilidir. Yukarda tartışıldığı gibi, farmakolojik profili<br />
incelendiğinde, bupropion özellikle “dopamin-eksikliği sendromu” ve “azalmış pozitif<br />
etki” semptomlarında kullanılır (Şekil 11-55). Hemen hemen her klinisyen SSRI veya<br />
SNRI ile tedaviden sonra azalmış pozitif etkiden sonra artık (rezidüel) semptomlar veya<br />
yan etkiler oluşursa, bu ilaçların yerine bupropion kullanmanın veya SSRI ve SNRI tedavisine<br />
bupropion eklemenin yararlı olduğunu bilir. Bupropionun bir SSRI veya SNRI<br />
ile kombinasyonu azalmış pozitif etkinin tüm semptomlarını artmış negatif etki yönünde<br />
iyileştirici rol oynar (Şekil 11-55).<br />
Diğer NDRIʼlar<br />
En azından iki adet daha NDRI klik test aşamasındadır. Bunların biri bupropionun aktif<br />
metaboliti olan radafaksin diğeri ise SEP 227, 279’dur (Şekil 12-47).<br />
556 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
NRI<br />
reboksetin<br />
ŞEKİL 12-48 Seçici norepinefrin geri<br />
alım inhibitörü profili.<br />
Reboksetin ve atomoksetin<br />
norepinefrin geri alım inhibitörü olarak<br />
(NRI) seçici etkileri olan iki<br />
antidepresandır.<br />
NRI<br />
atomoksetin<br />
Seçici norepinefrin geri alım inhibitörleri (NRI’lar)<br />
Bazı trisiklik antidepresanlar (örnek desipramin, maprotilin) norepinefrin geri alımını serotonin<br />
geri alımından daha çok bloke etmesine rağmen, bu trisiklikler gerçekte seçici<br />
değildir. Alfa 1, histamin 1, ve muskarinik kolinerjik reseptörler gibi birçok başka reseptörü<br />
tüm trisikliklerin yaptığı gibi bloke ederler. Trisiklik antidepresanlar bu bölümde<br />
daha sonra tartışılmıştır.<br />
Avrupa’da ve diğer ülkelerde ilk pazarlanan seçici noradrenerjik geri alım inhibitörü<br />
reboksetindir. Amerika’daki ise atomoksetindir (Şekil 12-48 ve Tablo 12-2). Bu bileşiklerin<br />
her ikisi de seçici NRI’dır (Şekil 12-49) ve bunlarda trisiklik antidepresanların istenmeyen<br />
ek bağlayıcı özellikleri yoktur. Reboksetin Avrupa’da onaylı bir antidepresandır<br />
ancak Amerika’da onaylı değildir. Amerikadaki testlerde, reboksetin major depresyonda<br />
SSRI’lar ile karşılaştırıldığında daha az ve tutarsız bir etkinlik göstermiştir. Bu yüzden reboksetin<br />
Amerika’da antidepresan olarak geliştirmeden çekilmiştir. Atomoksetin hiçbir<br />
zaman antidepresan olarak geliştirilmemiştir; ancak Birleşik Amerika’da ve diğer ülkelerde<br />
dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu tedavisinde pazarlanmaktadır. DEHB tedavileri<br />
DEHB ile ilgili 17. bölümde tartışılmaktadır.<br />
NET inhibisyonu ile ilgili önemli kavramlar yukarda SNRI’lar bölümünde tartışılmıştır.<br />
NET inhibisyonu sadece NE’nin tüm NE nöronal projeksiyonlarından difüzyonunda<br />
artışa değil ayrıca prefrontal kortekste DA seviyelerinde de artışa yol açar (Şekil<br />
12-36). Ayrıca NET inhibisyonu ilaçların hem terapötik hem de yan etki profili ile ilgilidir.<br />
NET inhibisyonunun kendisinin, bir SNRI veya seçici NRI’nın SSRI ile birlikte verildiği<br />
zaman olduğu gibi SERT ile birlikte oluşturduğu durumdan farklı bir klinik profile<br />
sahip olup olmadığı soru işaretidir. Buna getirilebilecek bir açıklama, NET inhibitörleri-<br />
Antidepresanlar<br />
557
NRI Etki<br />
ŞEKİL 12-49 NRI etkileri. Bu şekilde,<br />
norepinefrin geri alım inhibitörü (NRI)<br />
onu bloke edici ve ilaç etkilerini<br />
yönlendirecek şekilde norepinefrin geri<br />
alım pompasına yerleştirilmiştir.<br />
nin etkilerinin dozla ilişkili olmasıdır. Tam doygunluğa yakın yüksek oranda NET tutulumu<br />
olan durum, bir SNRI veya bir NDRI verildiği durumdaki NET tutulumu ile karşılaştırıldığında,<br />
yukarda belirtildiği gibi klinik olarak etkili antidepresan dozlarında daha<br />
az NET tutulmaktadır. Seçici NET inhibitörleri tarafından NET’in yüksek oranda tutulumu,<br />
bir sinerjizma oluşturacak eşzamanlı bir SERT veya DAT inhibisyonu olmaksızın<br />
depresyon veya DEHB tedavisindeki etkinliği için önemlidir. İlginç gözlemlerden biri<br />
seçici NET inhibisyonunun yüksek dereceli olmasının sıklıkla aktivasyona neden olurken<br />
bazı hastalarda da sedasyon yapıcı olabilmesidir. Noradrenerjik girdilerin kortikal piramidal<br />
nöronlara iletimi 7. bölümde tartışılmış ve Şekil 7-24 ve 7-25’de gösterilmiştir;<br />
yine DEHB ile ilgili 17. bölümde tartışılmıştır.<br />
NET inhibisyonunun SERT inhibisyonu kadar anksiyete bozukluklarında yararlı olduğu<br />
ile ilgili bilgi yoktur ve seçici NRI’ların burada gösterildiği gibi (Şekil 12-48) hiçbiri<br />
anksiyete bozukluklarında onaylanmamıştır. Atomoksetin ise genellikle anksiyete<br />
bozukluklarının eşlik ettiği erişkin DEHB’da onaylanmıştır.<br />
Serotonin norepinefrin disinhibitörleri (SNDI’lar) olarak<br />
kullanılan alfa 2 antagonistler<br />
Monoaminlerin geri alım pompasının bloke edilmesi onların seviyelerini ve salıverilmelerini<br />
artırmanın tek yolu değildir. Hem serotonin hem norepinefrin seviyelerini yükseltmenin<br />
başka bir yolu alfa-2 reseptörleri bloke etmektir (Şekil 12-50 ve Tablo 12-2). Bu<br />
olay SNDI etkisi olarak adlandırılır ve hem serotonin hem norepinefrin salıverilmesinin<br />
disinhibisyonu ile sonuçlanan bir durumdur (Tablo 12-2).<br />
Norepinefrin kendi salıverilmesini noradrenerjik nöronlardaki presinaptik alfa 2 otoreseptörleri<br />
ile etkileşerek azaltır (Şekil 11-33 ve 11-34). Norepinefrin ayrıca serotonin<br />
salıverilmesini de serotonerjik nöronlarda presinaptik alfa 2 heteroreseptörler ile etkileşerek<br />
azaltır (Şekil 11-36). Eğer bir alfa 2 antagonist uygulanırsa, norepinefrin artık kendi<br />
558 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Alfa 2 Antagonistler<br />
mirtazapin<br />
mianserin<br />
asenapin<br />
risperidon<br />
klozapin<br />
paliperidon<br />
perospiron<br />
ketiapin<br />
ŞEKİL 12-50 Alfa 2 antagonistler. Alfa 2 reseptörlerinin alfa 2 antagonistleri tarafından blokajı hem<br />
serotonerjik hem noradrenerjik nöronal iletiyi artırabilir; çünkü alfa 2 antagonizması serotonin ve<br />
norepinefrin disinhibisyonuna yol açar. Alfa 2 antagonizması ile oluşturulan serotonin ve norepinefrin<br />
salınımındaki dual artış antidepresan etki oluşturur. Alfa 2 antagonistleri mirtazapin, mianserin, risperidon,<br />
paliperidon, ketiyapin, perosipiron, klozapin ve asenapindir.<br />
salıverilmesini durduramaz ve noradrenerjik nöronlar disinhibe olur (Şekil 12-51). Böylelikle,<br />
alfa 2 antagonist noradrenerjik nöronun “fren kablosunu keser” ve norepinefrin salıverilmesi<br />
artar.<br />
Benzer şekilde, alfa 2 antagonistleri norepinefrinin serotonin salıverilmesini durdurmasına<br />
izin vermez. Böylelikle serotonerjik nöronlar disinhibe olur (Şekil 12-52). Noradrenerjik<br />
nöronlarda ki etkileri gibi, alfa 2 antagonistleri serotonerjik nöronlarda<br />
noradrenerjik inhibisyonun “fren kablosunu keser”ler (5-HT üzerinde NE freni Şekil 11-<br />
36 ve 11-38’de gösterilmiştir). Serotonin salınımı bu sebeple artar (Şekil 12-52).<br />
Alfa 2 antagonisti uygulanmasından sonra serotonin salıverilmesini artıran ikinci bir<br />
mekanizma daha da önemli olabilir. Lokus seruleustaki norepinefrin nöronları orta beyin<br />
rafede serotonerjik nöronların hücre gövdelerini inerve ederler (Şekil 11-35 ve 11-38). Bu<br />
noradrenerjik girdi postsinaptik alfa 1 reseptörü aracılığı ile serotonin salıverilmesini artırır.<br />
Norepinefrin noradrenerjik yolakta rafede disinhibe olduğunda, alfa 1 reseptörlerini<br />
stimüle ederek ve böylece daha fazla serotonin salınımına neden olarak norepinefrin salıverilmesini<br />
artırır (Şekil 12-53). Bu durum serotonin pedalına basmak gibidir. Böylelikle<br />
alfa 2 antagonistleri hem “fren kablosunu keser” hem de serotonin salınımı için “gaz pedalına<br />
basarlar”. Alttaki satır alfa-2 antagonistinin serotonin ve norepinefrin disinhibitörü<br />
(SNDI) olduğunu göstermektedir (Tablo 12-2).<br />
Antidepresanlar<br />
559
ŞEKİL 12-51 Alfa 2 antagonistleri<br />
ve norepinefrin. Alfa 2 antagonistleri<br />
noradrenerjik nöronlarda “fren<br />
kablosunu keserek” noradrenerjik<br />
iletiyi artırabilir. Alfa 2 antagonistleri<br />
noradrenerjik nöronlarda “fren” olan<br />
presinaptik alfa 2 otoreseptörlerini<br />
bloke ederler (kırmızı daire). Bu<br />
durum noradrenerjik nöronların<br />
disinhibisyonuna neden olur; çünkü<br />
norepinefrin artık kendi<br />
salıverilmesini bloke edemez.<br />
Böylelikle noradrenerjik ileti artırılır.<br />
ŞEKİL 12-52 Alfa 2 antagonistleri ve<br />
serotonin. Alfa 2 antagonistleri serotonerjik<br />
iletiyi serotonerjik nöronların “fren kablosunu<br />
keserek” artırabilir (Şekil 12-51 ile karşılaştır).<br />
Alfa 2 antagonistleri serotonerjik nöronlarda<br />
“fren” olan presinaptik alfa 2<br />
heteroreseptörlerini (kırmızı daire) bloke<br />
ederler. Bu durum serotonerjik nöronların<br />
disinhibisyonuna neden olur ve böylece<br />
norepinefrin artık serotonin salınımını bloke<br />
edemez. Böylelikle serotonerjik ileti artar.<br />
Alfa 2 antagonist etkiler hem 5-HT hem NE salıverilmesini dual olarak artırır (bak Şekiller<br />
12-51 ile 12-54 arası). Fakat, SNRI’lardan farklı olarak bu etkiyi monoamin taşıyıcılarının<br />
blokajından faklı bir mekanizma ile yaparlar. Bu iki mekanizma, yani<br />
monoamin transport blokajı ve alfa 2 antagonizma sinerjiktir; bu yüzden bunların eşzamanlı<br />
blokajı yalnız bir mekanizmanın blokajı ile oluşturulandan daha güçlü bir disinhibitör<br />
sinyal ortaya çıkarır. Bu nedenle alfa 2 antagonisti mirtazapin, tek başına SNRI<br />
tedavisine yanıt vermeyen hastalarda sıklıkla SNRI ile kombine edilir. Bu durum ilerde<br />
560 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
alfa 1 reseptör<br />
presinaptik<br />
alfa 2<br />
otoreseptör<br />
ŞEKİL 12-53 Alfa 2 antagonistleri ve serotonin. Alfa 2 antagonistleri serotonerjik iletiyi “serotonin gaz pedalına<br />
basarak” artırabilir. Alfa 2 otoreseptörlerinin antagonizması lokus seruleusta noradrenerjik<br />
nöronlardan norepinefrin çıktısını artırır (altta). Norepinefrin daha sonra rafede serotonerjik nöronların hücre<br />
gövdelerinde postsinaptik eksitatör alfa 1 reseptörlerini stimüle eder. Bu durum serotonin sinir<br />
uçlarından serotonerjik nöronal ateşlemeyi ve serotonin salıverilmesini artırır (sağda).<br />
klinik pratikte kullanılan antidepresanlar bölümünde tartışılmıştır (yani, “Kaliforniya<br />
roket yakıtı”).<br />
Antidepresan olarak kullanmak için seçici bir alfa 2 antagonist olmamakla birlikte,<br />
bazı atipik antipsikotikler ve en azından mirtazapine benzer (Şekil 12-55) güçlü alfa 2<br />
özelliklere sahip birçok ilaç vardır (Şekil 12-50) ve bunlar 10. bölümde tartışılmıştır. Mirtazapin<br />
hiçbir monoamin taşıyıcısını bloke etmemekle birlikte, 5-HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 ve<br />
histamin 1 reseptörlerinde ek güçlü antagonist etkileri vardır (Şekil 12-55).<br />
Mirtazapinin serotonerjik etkilerinin bir özeti Şekil 12-56’da gösterilmiştir. Mirtazapin<br />
serotonin salıverilmesini alfa 2 antagonist mekanizma ile disinhibe ettiğinde, serotoninin<br />
tüm serotonin reseptörlerinden salıverilmesine neden olurken, eş zamanlı olarak,<br />
serotoninin 5-HT 2A , 5-HT 2C ve 5-HT 3 reseptörlerindeki etkilerini ise bloke eder ve sadece<br />
5-HT 1A reseptörlerinde net bir stimülasyon gerçekleştirir (Şekil 12-56).<br />
Mirtazapin’in serotoninin 5-HT 1A reseptörlerini stimüle etmesi ile ilişkili net 5-HT 1A<br />
agonist etkisi dopamin salıverilmesinde de yol açar (10. bölümde tartışılmış ve Şekil 10-<br />
21’de gösterilmiştir). Bu durum teorik olarak depresyon ve bilişsel işlevlere yardımcı<br />
Antidepresanlar<br />
561
Alfa 2 Antagonistleri:<br />
Serotonin ve Norepinefrin Disinhibitörleri (SNDI)<br />
serotonin<br />
nöronu<br />
5-HT fren<br />
kablosunun<br />
kesimi<br />
postsinaptik<br />
alfa 2<br />
heteroreseptörleri<br />
5-HT gaz pedalına<br />
basılması<br />
alfa 1<br />
reseptörü<br />
presinaptik<br />
alfa 2<br />
otoreseptörü<br />
presinaptik<br />
alfa 2<br />
otoreseptörü<br />
presinaptik<br />
alfa 2<br />
otoreseptörü<br />
nöropinefrin<br />
nöronu<br />
ŞEKİL 12-54 Alfa 2 antagonistleri: Serotonin ve norepinefrin disinhibitörleri (SNDI). Bu şekil hem<br />
noradrenerjik hem serotonerjik iletimin alfa 2 antagonistleri tarafından nasıl artırıldığını göstermektedir.<br />
Alttaki noradrenerjik nöron üstteki serotonerjik nöronla etkileşir. Noradrenerjik nöron tüm akson<br />
sonlanmalarında disinhibe olur, çünkü alfa 2 antagonist tüm presinaptik alfa 2 otoreseptörlerini bloke eder.<br />
Bu durum tüm noradrenerjik sinir sonlanmalarında norepinefrin (NE) salıverilmesinin “fren kablosunu<br />
kesme” olarak adlandırılır (NE üç kırmızı dairede salıverilmektedir). Serotonin (5-HT) salıverilmesi NE<br />
tarafından 2 farklı mekanizma ile artırılır. İlkinde, alfa 2 antagonistleri “5-HT gaz pedalına basar” ve NE 5-<br />
HT hücre gövdesinde ve dendritlerde alfa 1 reseptörlerini stimüle eder (solda kırmızı daire). İkincisi, alfa 2<br />
antagonistleri “5-HT fren kablosunu keser” ve 5-HT akson ucunda alfa 2 presinaptik heteroreseptörler bloke<br />
olur (ortada kırmızı daire).<br />
olur (Şekil 12-56). Anksiyolitik etkilere bağlı 5-HT 1A agonist etkiler, 14. bölümde, anksiyete<br />
bozukluklarında tartışılmıştır. Mirtazapinin birçok anksiyete bozukluğunda kullanıldığı<br />
ile ilişkili anekdotal bilgiler vardır; fakat bu kullanım resmen onaylanmamıştır.<br />
Mirtazapin’in 5-HT 2A /5-HT 2C antagonistik etkileri anksiyolitik, uyku düzeltici ve<br />
antidepresan etkilerine teorik olarak katkıda bulunurken cinsel işlev bozukluğuna yol<br />
açmaz (Şekil 12-56). Gerçekte, mirtazapin serotonin salıverilmesini artıran ve anlamlı<br />
562 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5HT3<br />
2<br />
mirtazapin<br />
NaSSA<br />
H1<br />
ŞEKİL 12-55 Mirtazapinin<br />
profili. Mirtazapin bazen<br />
noradrenerjik ve özgül<br />
serotonerjik antidepresan<br />
(NaSSA) olarak adlandırılır.<br />
Primer terapötik etkisi Şekil<br />
12-51 ile 12-54 arasında<br />
gösterildiği gibi alfa 2<br />
antagonizmasıdır. Ayrıca 3<br />
serotonin (5-HT)<br />
reseptörünü bloke eder.<br />
Bunlar 5-HT 2A ,5-HT 2C ,ve5-<br />
HT 3 reseptörleridir. Ayrıca,<br />
histamin 1 (H1) reseptörlerini<br />
de bloke eder.<br />
5HT2A<br />
5HT2C<br />
cinsel işlev bozukluğuna yol açmayan az sayıdaki birkaç antidepresandan biridir. Anksiyete<br />
için 5-HT 2A /5-HT 2C antagonizmasının terapötik yararları anksiyete ile ilgili 14. bölümde<br />
daha sonra tartışılmıştır. Yine uykuda 5-HT 2A /5-HT 2C antagonizmasının terapötik<br />
yararları uyku ile ilgili 16. bölümde tartışılmıştır. Antidepresan etkiler anlamında, 5-HT 2A<br />
antagonist etkiyi 5-HT 2C antagonist etkiden ayırmak zordur. Her ikisi de atipik antipsikotiklerle<br />
ilgili 10. bölümde ayrıntılı şekilde tartışıldığı ve Şekil 10-22, 10-26, ve 10-<br />
28’de gösterildiği gibi ve yine antidepresanlarla ilgili 11. bölümde tartışıldığı ve Şekil<br />
11-40’da gösterildiği gibi dopamin ve norepinefrin salıverilmesinde artışa yol açabilir.<br />
Mirtazapin gibi, atipik antipsikotiklerin D 2 antagonistik etkisinden de yoksun olan bir<br />
ilacın 5-HT 2A antagonist etkisi, prefrontal korteksten hem NE hem DA salıverilmesini artırıcı<br />
mekanizma ile 5-HT 2A antagonist etkisinden daha önemli olabilir. Dopamin salıverilmesinin<br />
5-HT 2A üzerinden regülasyonu oldukça karmaşık bir konudur ve 5-HT 2A<br />
reseptörlerinin yerleşik olduğu, düşük miktarda dopamin ve serotonin salıverilmesi ile<br />
D 2 antagonizması gibi eş zamanlı farmakolojik mekanizmaların mevcut olduğu beynin<br />
özgül devrelerinde görülür. Buna rağmen, 5-HT 2C antagonizması bu çeşitli faktörlerden<br />
bağımsız olarak prefrontal kortekste norepinefrin ve dopamin disinhibisyonuna bağlıdır.<br />
Alfa 2 antagonist özelliklerine bağlı olarak SNDI (serotonin norepinefrin disinhibitörü;<br />
Tablo 12-2) olan mirtazapin aynı zamanda 5-HT 2C (ve büyük olasılıkla 5-HT 2A )antagonist<br />
özelliklerine bağlı olarak NDDI (norepinefrin ve dopamin disinhibitörü, Tablo 12-2)<br />
olarak etki gösterir. SNDI ve NDDI’larla ilgili bu kavramlar bu antidepresanların farmakolojik<br />
etkileri için yeni açıklığa kavuşmuştur (Tablo 12-2). Bu yeni kavramlar sadece<br />
bazı atipik antipsikotiklerin değil, ayrıca geliştirme aşamasındaki birçok yeni ilacın antidepresan<br />
etkilerini açıklamada yardımcıdır (gelecekte kullanılabilecek antidepresanlar<br />
bölümünde aşağıda tartışılmıştır).<br />
5-HT 2C antagonistik özellikler sadece kendi başına kilo aldırır mı konusu açık olmamakla<br />
birlikte, mirtazapinin eşzamanlı H1 antihistaminik özellikleri ile kombine olduğunda,<br />
kilo alımı daha çok görülür (bak 10. bölümde ve Şekil 10-59’daki tartışmaya).<br />
Antidepresanlar<br />
563
düzelmiş bilişsel fonksiyon<br />
anksiyolitik<br />
antidepresan<br />
anksiyolitik<br />
antidepresan<br />
uyku düzenleyici<br />
seksüel disfonksiyon yok<br />
anksiyolitik<br />
antidepresan<br />
kilo alımı<br />
GI problem yok<br />
mide bulantısı<br />
yok<br />
ŞEKİL 12-56 Serotonin (5-HT) sinapslarında mirtazapinin etkileri. Mirtazapin presinaptik alfa 2<br />
heteroreseptörlerini bloke eder. 5-HT herhangi bir 5-HT reseptörünü aktive etme potansiyeli ile salıverilir.<br />
Mirtazapin 5-HT 2C , 5-HT 2A ve 5-HT 3 reseptörlerini bloke etmekle birlikte, artmış serotonin salıverilmesi<br />
5-HT 1A reseptörü ile ilişkilidir. Sonuçta antidepresan ve anksiyolitik etkiler korunurken 5-HT 2A , 5-HT 2C ,ve5-<br />
HT 3 stimülasyonu ile ilişkili yan etkiler bloke edilir. Mirtazapinin 5-HT 2C reseptörlerini antagonize etmesi kilo<br />
alımına neden olabilir.<br />
5-HT 3 antagonist etki mirtazapinin serotonin salıverilmesini artırıcı etkisine bağlı<br />
oluşan mide bulantısı veya gastrointestinal problemleri azaltır (Şekil 12-56).<br />
Mirtazapin’in H1 antihistaminik etkileri (Şekil 12-57) gece oluşan uykusuzluğa iyi<br />
gelir ve gün boyu anksiyeteyi düzeltirken öte yandan gün boyunca yorgunluğa neden olabilir.<br />
Yukarda anlatıldığı gibi 5-HT 2C antagonist özellikleri ile birleştirildiğinde, mirtazapinin<br />
H 1 antihistaminik etkileri kilo alımına yol açabilir (Şekil 12-57). İlginç olarak,<br />
mirtazapinin histamin 1 antagonist özellikleri çok güçlüdür ve hem mirtazapin hem aktif<br />
enantiomeri esmirtazapin seçici histamin 1 antagonisti de olduğu çok düşük dozlarda verilebilir.<br />
Çok düşük dozlarda verilen aktif enantiomeri yeni bir hipnotik ilaç olarak araştırılmaktadır<br />
ve uykuyla ilgili 16. bölümde tartışılmıştır.<br />
Mirtazapin çok karmaşık farmakolojisi olan bir moleküldür. Hiçbir monoamin taşıyıcısını<br />
bloke etmemesine rağmen etkili bir antidepresandır. Özet olarak, mirtazapinin<br />
terapötik etkileri temelde alfa 2 antagonist ve 5-HT 2C antagonist özellikleri ile yönlendi-<br />
564 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
histamin nöron<br />
histamin (HA)<br />
hipnotik<br />
uyuşukluk<br />
H1<br />
reseptör<br />
anksiyolitik<br />
kilo alımı<br />
ŞEKİL 12-57 Histamin 1 reseptörlerinde mirtazapin. Mirtazapin histamin 1 reseptörlerini bloke<br />
ettiğinde, anksiyolitik etkilere yol açabilir ve uykusuzluğu azaltabilir. Ancak bu etkisi ile kilo alımına ve gün<br />
boyu sedasyona neden olur.<br />
rilir. Terapötik etkilere ek olarak diğer özellikler bazı yan etkilere yol açar. Hastaların<br />
artmış serotonin, norepinefrin, ve dopamine bağlı alfa 2 ve 5-HT 2C antagonist etkilerini tolere<br />
edebilmesine neden olur. Mirtazapinin farmakolojik etkilerinin tümü Şekil 12-58’de<br />
gösterilmiştir. Bu özgün farmakolojik özelliklerden dolayı bu molekülü anlayabilmek<br />
önemlidir ve depresyonun ilaçla tedavisinde özellikle zor durumlarda tedaviyi güçlendiren<br />
bir ilaç olarak kullanılmaktadır.<br />
Diğer iki alfa 2 antagonist bazı ülkelerde antidepresan olarak pazarlanmaktadır (fakat<br />
Amerika’da değil). Bunlar mianserin (Birleşik Amerika hariç dünyada yaygın) ve setiptilen<br />
(Japonya)’dir. Mirtazapinden farklı olarak, mianserin serotonerjik iletiyi azaltan<br />
güçlü alfa 1 antagonist özelliklere sahiptir. Öte yandan bu ilaç 5-HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 ,ve<br />
histamin 1 antagonist özellikleri ile ilişkili noradrenerjik iletiyi artıran etki gösterir. Yohimbin<br />
yine bir alfa 2 antagonistidir, fakat alfa 1 antagonist özellikleri benzer şekilde<br />
pro-serotonerjik etkilerini azaltır. İdazoksan ve fluparoksanın da içinde bulunduğu birçok<br />
seçici alfa 2 antagonist test edilmiştir, fakat yeterli tolerabilite ve yeterli antidepresan etki<br />
artışı göstermemişlerdir. Bu ilaçlar mirtazapin gibi bazı alfa 2 antagonistleri tarafından<br />
gözlenmeyen panik, anksiyete ve erkeklerde uzamış ereksiyonlara neden olabilirler ve<br />
bu yan etkileri önlemek için ek farmakolojik özellikler gerekir.<br />
Serotonin antagonist/geri alım inhibitörleri (SARI’lar)<br />
Birçok antidepresan serotonin 2A ve 2C reseptörlerini serotonin geri alımı gibi bloke<br />
eder. Bu antidepresan mekanizmaya sahip prototip ilaç olan trazodon (Şekil 12-59), serotonin<br />
antagonist/geri alım inhibitörü (SARI) ilaç sınıfındadır (Tablo 12-2) veya daha<br />
kapsamlı şekilde serotonin 2A/2C antagonist ve serotonin geri alım inhibitörüdür (Şekil<br />
12-60). Ancak, orta ve yüksek dozda trazodon SERT ve 5-HT 2C reseptörlerini ve 5-HT 2A<br />
reseptörlerini yeterli şekilde inhibe etmek için ve yeterli bir antidepresan etkiye sahip<br />
olmak için gereklidir.<br />
Antidepresanlar<br />
565
tolerabilite<br />
profili<br />
serotonin<br />
nöronu<br />
fren<br />
kablosunun<br />
kesimi<br />
gaz pedalına<br />
basma<br />
beta<br />
reseptörü<br />
norepinefrin<br />
nöronu<br />
H1<br />
reseptörü<br />
ŞEKİL 12-58 Mirtazapinin etkilerinin gözden geçirilmesi. Mirtazapinin etkileri Şekil 12-54’de gösterildiği<br />
gibi alfa 2 antagonizmasını içerir: Norepinefrin (NE) fren kablosunun kesilmesinin oluşturduğu terapötik<br />
etkiler ile serotonin (5-HT) gaz pedalına basma (sol daire) ve 5-HT fren kablosunun kesilmesi (orta daire).<br />
Bu durum hem 5-HT hem NE iletimini artırır. Sağda mirtazapinin alfa 2 antagonizması dışındaki ek etkileri<br />
görülmektedir. Bu postsinaptik etkiler mirtazapinin tolere edilebilir profilini açıklamaktadır.<br />
Trazodonun dozları antidepresan etki için gerekenden düşük olduğunda sıklıkla insomnianın<br />
etkili tedavisi için kullanılır. Trazodon düşük dozlarda 5-HT 2A antagonist, histamin<br />
1 ve alfa 1 adrenerjik reseptör antagonist etki gösterirken SERT veya 5-HT 2C<br />
inhibitör etkileri yeterli değildir (Şekil 12-59). 10. bölümde tartışıldığı ve Şekil 10-71’de<br />
gösterildiği gibi, beyinin uyanıklık sisteminin histamin 1 ve alfa 1 antagonizması ile bloke<br />
edilmesi sedasyona veya uykuya neden olabilir; 5-HT 2A antagonist özellikleri ise düşük<br />
doz trazodon’un hipnotik etki gösterme mekanizmasını açıklıyabilir. İnsomnia SSRI ile<br />
tedaviden sonra depresyonun en sık kalıcı semptomudur (bu bölümde önceden tartışılmış<br />
ve Şekil 12-9’da gösterilmiştir). Major depresif epizodu olan hastalarda hipnotik genellikle<br />
gereklidir. Hipnotik insomniayı sadece azaltmaz fakat –yakın zamandaki çalışmalarda<br />
önerildiği gibi- major depresyonu olan hastalarda uykusuzluğun tedavisinde<br />
iyileşme oranlarını enerji kaybı ve depresif duygu durumu gibi diğer semptomların düzelmesine<br />
bağlı olarak artırır. Trazodonun düşük dozlarının depresyonlu hastalarda insomnia<br />
düzeltme yeteneği önemli bir etkidir ve ayrıca trazodon diğer antidepresanların<br />
566 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
NRI<br />
Trazodon<br />
SRI<br />
Nefazodon<br />
SRI<br />
ŞEKİL 12-59 Serotonin antagonist/geri alım inhibitörleri. İki serotonin 2A antagonisti/geri alım<br />
inhibitörleri (SARI) olan trazodon ve nefazodonun profili. Bu ajanlar dual etkiye sahiptir; ancak buradaki iki<br />
mekanizma serotonin norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI) dual etkisinden farklıdır. SARI’lar güçlü<br />
serotonin 2A (5-HT 2A ) reseptör blokörüdür ve ayrıca doza bağımlı şekilde serotonin 2C (5-HT2C)<br />
reseptörlerini ve serotonin taşıyıcısını (SRI) bloke ederler. SARI’lar ayrıca alfa 1 adrenerjik reseptörleri de<br />
bloke ederler. Buna ek olarak trazodon kendine özgün olarak histamin 1 reseptör antagonizması ve<br />
nefazodon norepinefrin geri alım inhibitörü (NRI) özellik gösterir.<br />
5-HT Sinapslarında SARI Etkileri<br />
SERT<br />
inhibisyonu<br />
5HT2A<br />
antagonizması<br />
5HT2C<br />
antagonizması<br />
ŞEKİL 12-60 Serotonin (5-HT) sinapslarında<br />
SARI’yı etkiler. Bu şekil serotonin 2A<br />
antagonist/geri alım inhibitörü (SARI)’nın<br />
dual etkilerini göstermektedir. Bu ajan hem<br />
presinaptik hem postsinaptik etki gösterir.<br />
Presinaptik etkiler şeklin serotonin geri alım<br />
pompası içine yerleştirilmiş ve onu bloke<br />
eden serotonin geri alım inhibitörü (SRI)<br />
kısmında belirtilmiştir. Postsinaptik etkiler 5-<br />
HT 2A reseptörü içine yerleştirilmiş şeklin<br />
serotonin 2A reseptör antagonisti kısmı<br />
(5-HT 2A )ve 5-HT 2C reseptörü içine<br />
yerleştirilmiş şeklin serotonin 2C antagonist<br />
kısmı (5-HT 2C ) ile gösterilmiştir. Üç bloke edici<br />
etki de SARI’ların antidepresan<br />
etkilerine katkıda bulunur. 5-HT 2A antagonist<br />
etkiler 5-HT 2C antagonizmasının serotonin<br />
geri alım özelliklerinden daha güçlüdür.<br />
Antidepresanlar<br />
567
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
<strong>Temel</strong> Postsinaptik Etki<br />
ŞEKİL 12-61A SARI’ların etki<br />
mekanizması, 1. bölüm: <strong>Temel</strong><br />
postsinaptik etkiler. <strong>Temel</strong> ateşleme<br />
özelliğine sahip postsinaptik<br />
serotonin nöronu görülüyor.<br />
5HT2A<br />
5HT1A<br />
etkinliğini de artırabilir. Trazodon’un genel bir hipnotik olarak kullanımı ileride uyku ile<br />
ilgili 16. bölümde tartışılmıştır.<br />
Trazodon depresyonla ilişkili insomnia tedavisi yanında, doz artırıldığında SERT inhibisyonunu<br />
düzeltir ve daha geniş antidepresan etkiler için 5-HT 2A /5-HT 2C antagonizması<br />
ile sinerjistik etkili farmakolojik mekanizma gösterebilir (Şekiller 12-61 ile 12-64<br />
arası). Buna rağmen, trazodon tek başına verildiğinde çoklu mekanizmalarından yararlanılarak<br />
sinerji elde etmek için, orta ile yüksek doz arası kullanılmalıdır. Trazodon ile tedavide<br />
gün boyu sedasyondan kaçınmak için dozu gece vermek gerekebilir. Trazodonun<br />
kontrollü salınımlı formülasyonları pik doz sedasyonu azaltmak için test aşamasındadır.<br />
Alternatif olarak, düşük ile orta doz trazodon SSRI veya SNRI gibi bir SERT inhibitörünün<br />
tam dozuna eklenebilir ve böylece 5-HT 2A /SERT sinerjisi Şekil 12-60 ile 12-63 arasında<br />
gösterildiği gibi oluşturulur. Trazodon etkilerinin ilginç bir yönü herhangi bir dozda<br />
cinsel işlevler üzerinel yan etkisinin olmaması ve bazen mirtazapin ile de görülen 5-<br />
HT 2A /5-HT 2C antagonistik etkisidir.<br />
5-HT 2A / 2C antagonizması SERT inhibisyonu ile insomnia dışındaki depresif semptomları<br />
tedavi etmek için nasıl sinerjize edilir? Bunun oluşumunda dört olası yol vardır;<br />
bunlar Şekil 12-61 ile 12-64 arasında gösterilmiştir.<br />
568 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
Serotonin 5HT2A Reseptörlerinde Eksitatör<br />
ŞEKİL 12-61B SARI’ların etki<br />
mekanizması, 2. bölüm: Serotonin<br />
(5-HT) 5-HT 2A reseptörlerinde<br />
eksitatördür. 5-HT 2A reseptörlerinin<br />
5-HT tarafından stimülasyonu<br />
(kırmızı daire) postsinaptik 5-HT<br />
nöronunun ateşlenmesini artırır.<br />
5HT1A<br />
5HT2A<br />
Serotonin 2A antagonizması 5-HT1A reseptörlerde serotoninin inhibitör<br />
etkisini güçlendirir (Şekil 12-61A)<br />
Serotonin 1A reseptörlerinin genellikle serotonin 2A reseptörlerine zıt etkiler gösterdiğini<br />
hatırlayın (bak 10. bölümdeki tartışmaya ve Şekil 10-21 ve 10-30’a). Böylelikle serotoninin<br />
kendisi 5-HT 2A reseptörlerinde eksitatör iken (Şekil 12-6 1A ve 12-61B’yi karşılaştır)<br />
5-HT 1A reseptörlerinde inhibitördür (Şekil 12-6 1A ve 12-61C’yi karşılaştır). Serotoninin<br />
nöronu uyarması veya inhibe etmesi bir sinapstaki herbir reseptör yoğunluğuna ve salıverilen<br />
serotonin miktarına bağlıdır. Eğer serotoninin 5-HT 2A reseptörlerindeki eksitatör<br />
etkisi bloke edilirse, bu durum 5-HT 1A reseptörlerinin inhibitör etkisini potansiyalize eder<br />
(Şekil 12-61D ile Şekil 12-61C ve 12-61A’yı karşılaştır).<br />
Trazodon 5-HT 2A inhibisyonuna herhangi bir klinik dozda neden olur, fakat serotonin<br />
inhibisyonunun 5-HT 1A reseptörlerinde güçlendirilmesi için, serotonini sinapsta artıran<br />
bir SERT inhibisyonu olmalıdır ve böylece serotonin seviyeleri artar; yani serotonin kendisi<br />
trazodonun 5-HT 2A reseptörlerini bloke eder ve aynı zamanda 5-HT 1A reseptörleri ile<br />
etkileşebilir (Şekil 12-61D). Bu duruma trazodon dozunun artırımı veya SERT inhibisyonunu<br />
eklemek gerekebilir. Serotonin nöronlarının 5-HT 1A inhibisyonunun potansiyalizayonu<br />
anksiyeteyi azaltmada ve depresyonun çeşitli semptomları ile ilişkili bazı beyin<br />
bölgelerindeki nöronal devrelerdeki artmış aktiviteyi azaltmada yararlı olabilir (bak Şekil<br />
Antidepresanlar<br />
569
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
Serotonin 5-HT1A Reseptörlerinde İnhibitör<br />
ŞEKİL 12-61C SARI’ların etki mekanizması,<br />
3. bölüm: Serotonin<br />
(5-HT) 5-HT 1A reseptörlerinde<br />
inhibitör etkinlik gösterir. 5-HT<br />
tarafından 5-HT 1A reseptörlerinin<br />
stimülasyonu (kırmızı daire)<br />
postsinaptik 5-HT nöronunun<br />
ateşlemesini azaltır.<br />
5HT2A<br />
5HT1A<br />
12-61D’deki sinir impuls iletimindeki azalmaya ve şekil 11-64’deki depresyonda nöronal<br />
hiperaktif alanlara).<br />
Serotonin 2A antagonizması 5-HT1A reseptörleri tarafından stimüle edilen<br />
gen ekspresyonunu potansiyalize eder (Şekil 12-62)<br />
Serotoninin 5-HT 2A reseptörlerindeki serotonin tarafından karşı konulan 5-HT 1A reseptörlerindeki<br />
diğer bir etkisi gen ekspresyonunun stimülasyonudur. 5-HT 1A reseptörleri<br />
cAMP’yi kullanan ikincil bir mesajcı sistem ile oluşturulan sinyal iletimi tarafından gen<br />
ekspresyonunu stimüle eder (Şekil 12-62A). Serotonin 5-HT 2A reseptörleri tarafından oluşturulan<br />
bu sinyal iletim sistemini bloke eder (Şekil 12-62B). Serotoninin 5-HT 2A reseptörlerindeki<br />
bu etkisi bloke edildiğinde, serotoninin 5-HT 1A reseptörlerindeki etkilerine<br />
bağlı gen ekspresyonu stimülasyonu potansiyalize edilir (Şekil 12-62C). Trazodonun herhangi<br />
bir klinik dozu 5-HT 2A reseptörlerini bloke ederken daha yüksek dozu veya eş zamanlı<br />
olarak uygulanan SERT inhibitörü serotonin seviyelerini artırmak için gereklidir.<br />
Böylece 5-HT 1A reseptörlerinin stimülasyonu ve 5-HT 2A /SERT sinerjisi görülür (Şekil 12-<br />
62C). Gen ekspresyonunun potansiyalizasyonu depresyon semptomlarının düzelmesi ile<br />
ilişkili nörotransmitter reseptörlerinin veya nörotrofik faktörlerin regülasyonunu artırır.<br />
570 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
Serotonin 2A Antagonizması Serotoninin 5-HT1A<br />
Reseptörlerindeki İnhibitör Etkisini Kuvvetlendirir<br />
ŞEKİL 12-61D SARI’ların etki<br />
mekanizması, 4. bölüm: 5-HT 1A<br />
stimülasyonu ve 5-HT 2A<br />
antagonizması arasındaki<br />
sinerji. 5-HT 2A reseptörleri<br />
farmakolojik olarak stimülasyondan<br />
ziyade bloke olurlar. 5-HT’nin<br />
5-HT 1A reseptörlerindeki<br />
inhibitör etkileri potansiyalize<br />
olur.<br />
Serotonin 2A antagonizmasının kortikal piramidal nöronlardan<br />
glutamat salınımı ile ilişkili serotonin 1Aʼnın inhibitör etkisini<br />
potansiyalize etmesi (Şekil 12-63)<br />
Serotonin 5-HT 2A reseptörlerindeki etkileri ile prefrontal korteksteki piramidal nöronlardan<br />
glutamat salıverilmesini stimüle ederken (Şekil 12-63A), 5-HT 1A reseptörlerindeki etkileri<br />
ile aynı nöronlardan glutamat salıverilmesini inhibe eder (Şekil 12-63B). 5-HT 2A reseptörleri<br />
bloke edildiğinde, serotoninin 5-HT 1A reseptörlerindeki inhibitör etkilerini potansiyalize<br />
eder (Şekil 12-63C). Fakat bu durum ancak trazodonun güçlü 5-HT 2A antagonistik özellikleri<br />
eşzamanlı SERT inhibisyonu ile birleştiğinde görülür. Yetersiz bilgi işleme özelliği olan<br />
disfonksiyonel piramidal nöronlardan çok fazla derecede glutamat salıverilmesini önlemek<br />
bilginin işlenmesini düzeltebilir ve depresyonun özgül semptomları ile ilişkili çeşitli prefrontal<br />
korteks alanlarında anormal piramidal hücre işlevine sahip depresyon hastalarında<br />
depresyon semptomlarını azaltabilir (Şekil 12-63C ve Şekil 11-64).<br />
Serotonin 1A reseptörlerinde NE ve DA disinhibisyonunun<br />
serotonin 2A/2C potansiyalizasyonu (Şekil 12-64)<br />
Yukarda, fluoksetin (Şekil 12-25) ve mirtazapinle ilgili bölümlerde tartışılan, serotoninin<br />
5-HT 2C reseptörlerindeki etkileri hem DA hem NE salıverilmesini inhibe eder (Şekil 12-<br />
64). Aynı inhibisyon 5-HT 2A reseptörlerinde belli koşullarda, atipik antipsikotiklerle ilgili<br />
Antidepresanlar<br />
571
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
Serotonin 5-HT1A Reseptörlerinde Gen Ekspresyonunu Formüle Eder<br />
5HT1A reseptörü<br />
Gs<br />
sAMP<br />
ATP<br />
PKA<br />
mRNA’lar<br />
CREB<br />
ŞEKİL 12-62A Serotonin (5-HT) 5-HT1A reseptörleri üzerinden gen ekspresyonunu stimüle eder.<br />
5-HT1A stimülasyonunun moleküler sonuçları, burada gösterildiği gibi, Şekil 12-61C’de gösterilen<br />
farmakolojik etkilerle uyumlu belirli miktarda gen ekspresyonu ile sonuçlanır. 5-HT1A reseptöründe 5-HT<br />
tutulumu (üstte kırmızı daire) yeterli miktarda gen ekspresyonuna neden olur (bak üstte sağda kırmızı<br />
daire). 5-HT1A reseptörü stimülatör G proteini (Gs) ve adenilat siklaz (AC) ile birleşir ve ikincil mesajcı olan<br />
siklik AMP’yi oluşturur. Bunlar sonucunda da protein kinaz A (PKA) aktive olur ve siklik AMP yanıt verici<br />
eleman bağlayıcı protein (CREB) gibi transkripsiyon faktörleri gen ekspresyonunu (mRNA’lar) aktive<br />
edebilir.<br />
10. bölümde tartışıldığı gibi oluşabilir. Yine tartışılan bir konu serotonin 1A reseptörlerinin<br />
stimülasyonunun akut olarak nasıl 5-HT 2C reseptörlerinde DA ve NE salıverilmesinin<br />
serotonerjik inhibisyonunu azalttığı, böylece DA ve NE salıverilmesini disinhibe<br />
ettiğidir (Şekil 12-64). 5-HT 1C mekanizması duyarsız olmaya meyilli olduğu için, serotoninin<br />
5-HT 1A reseptörlerinde bu etkisini 5-HT 2C ve/veya 5-HT 2A reseptörlerini bloke ederek<br />
güçlendirmek önemli olabilir. Böylece prefrontal kortekste hem DA hem NE salınımı<br />
artırılır (Şekil 12-64). Altta belirtildiği gibi hem NE hem DA’in prefrontal kortekste disinhibisyonu<br />
hangi mekanizma ile oluşturulursa oluşturulsun bilgi işleme etkinliğini artırır<br />
ve bu beyin bölgesi ile ilişkili depresyon semptomlarında azalmaya yol açar.<br />
Nefazodon 5-HT 2A antagonist etkiler, zayıf 5-HT 2C antagonizma ve SERT inhibisyonu<br />
ile diğer bir SARI’dır, fakat artık karaciğer toksisitesi nedeniyle kullanılmamaktadır (Şekil<br />
12-59). Birçok trisiklik antidepresan -amitriptilin, nortriptilin, doksepin, ve amoksapin<br />
gibi- birçok farmakolojik etkiden sorumlu serotonin geri alım inhibisyonu ile birlikte serotonin<br />
2A ve 2C antagonizmasına sahiptir. Bunlar trisiklik antidepresanlarla ilgili kısımda<br />
daha sonra tartışılmıştır. Serotonin 2A ve 2C reseptörlerinin blokajının gücü<br />
572 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
Serotonin 5HT2A Reseptörlerinde 5-HT1A Reseptörlerindeki Sinyal<br />
İletimini ve Gen Ekspresyonunu Bloke Eder<br />
5-HT1A reseptörü<br />
5-HT2A reseptörü<br />
AS<br />
FLC<br />
sAMP<br />
mRNA’lar<br />
ŞEKİL 12-62B Serotonin (5-HT) 5-HT 1A reseptörlerinden gen ekspresyonunu 5-HT 2A reseptörlerinde<br />
bloke eder. 5-HT 1A reseptör stimülasyonu ile eş zamanlı 5-HT 2A reseptör stimülasyonu sonuçta yalnız<br />
5-HT 1A stimülasyonunun gen ekspresyonunu azaltır (ŞEKİL 12-62A’da gösterildiği gibi). Bu moleküler<br />
sonuçlar 5-HT1A ve 5-HT2A’nın eş zamanlı farmakolojik etkileri ile korelasyon gösterir. 5-HT2A reseptörünün<br />
5-HT tarafından eş zamanlı aktivasyonu (üstte sağda kırmızı daire) 5-HT 1A reseptörlerinin aktivasyonunun<br />
sonuçlarını (üstte solda kırmızı daire) negatif şekilde değiştirir ve yalnız başına etki gösteren 5-HT 1A<br />
reseptörlerinin gen ekspresyonunu azaltır (Şekil 12-62A). 5-HT2A reseptörünün tutulumu (üst sağda kırmızı<br />
daire) stimülatör G proteininin (Gs) fosfolipaz C enzimi (PLC) ile birleşmesine neden olur. Bu durum da,<br />
kalsiyum akışını aktive eder ve fosfatidilinozitol’ün (Pİ) diaçil gliserole (DAG) dönüşümüne neden olur.<br />
Sonuçta fosfokinaz A (PKA) üzerinde inhibitör etkisi olan fosfokinaz C (PKC) enzimi aktive olur. Bu durum<br />
siklik AMP yanıt verici eleman bağlayıcı protein (CREB) gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu<br />
azaltır ve gen ekspresyonunda azalmaya neden olur (altta kırmızı daire).<br />
trisiklikler arasında değişmektedir. Bu etkinin trisiklik antidepresanların terapötik rolündeki<br />
önemi net değildir.<br />
Önceki bölümde tartışılan, mirtazapini de içeren birçok ilaç 5-HT 2A/2C antagonistidir.<br />
10. bölümde atipik antipsikotikler tartışılmıştır ve bunların tümü potent 5-HT 2A antagonistidir<br />
ve bazıları potent 5-HT 2C antagonistidir (Şekil 10-90 ile 10-101 arası). Atipik antipsikotiklerin<br />
tedaviye dirençli depresyonda tedaviyi kuvvetlendirici etkisi bu bölümde<br />
klinikte kullanılan antidepresanlar bölümünde tartışılmıştır. Bipolar depresyon tedavisinde<br />
kullanımları 13. bölümde duygu durumu düzenleyicileri ile ilgili kısımda tartışılmıştır.<br />
YM992 diğer bir SARI’dır (orta derecede potent serotonin geri alım inhibitör özelliklere<br />
sahip serotonin 2A/2C antagonistidir) ve antidepresan olarak test aşamasındadır.<br />
Ancak seçici 5-HT 2A antagonistleri etkili antidepresanlar gibi gözükmemektedir. Diğer<br />
Antidepresanlar<br />
573
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
5HT2A Reseptörlerinde Serotonin Blokajı 5-HT1A Reseptörleri<br />
Tarafından Stimüle Edilen Gen Ekspresyonunu Kuvvetlendirir<br />
5HT1A reseptörü<br />
5HT2A reseptörü<br />
AS<br />
FLC<br />
sAMP<br />
ŞEKİL 12-62C 5-HT2A reseptörlerinde serotonin (5-HT) blokajı 5-HT1A reseptörlerinde gen<br />
ekspresyonunu potansiyalize eder. 5-HT 2A reseptör blokajı ile 5-HT 1A reseptör disinhibisyonunun<br />
moleküler sonuçları burada gösterilmiştir; sonuçta gen ekspresyonu artar. Bu moleküler olaylar Şekil<br />
12-61D’de gösterilen farmakolojik etkilerin sonucudur. 5-HT 2A reseptörünün eş zamanlı inhibisyonu (üstte<br />
sağ daire) Şekil 12-62B’de gösterildiği gibi 5-HT tarafından 5-HT 2A reseptör stimülasyonunun gen<br />
ekspresyonu üzerinde oluşturabileceği negatif sonuçları durdurabilir. 5-HT 1A reseptörünün gen ekspresyonu<br />
5-HT 2A reseptörleri stimüle edildiğinde azalırken bloke edildiğinde (altta kırmızı daire) artar (Şekil<br />
12-62B).<br />
yandan, 5-HT 2A/2C antagonist özellikler ile doğrudan etkili 5-HT 1A agonist özelliklere sahip<br />
ilaçlar potansiyel yeni antidepresanlar olarak test aşamasındadır ve flibanserin, adatanserin,<br />
BMS181,101 ve diğer DA salıverilmesi disinhibitörleri cinsel işlev bozukluğunu<br />
düzeltmek için kullanılmaktadır. 5-HT 2C antagonist özelliklere sahip yeni bir antidepresan<br />
olarak test aşamasında olan yeni bir ajan agomelatindir, gelecekte kullanılabilecek<br />
antidepresanlar bölümünde aşağıda tartışılmıştır.<br />
Klasik antidepresanlar: monoamin oksidaz inhibitörleri<br />
Keşfedilen ilk klinik olarak etkili antidepresanlar monoamin oksidaz (MAO) enzim inhibitörleridir.<br />
Antitüberküloz bir ilaç olan iproniazidin tüberkülozu olan hastalarda depresyona<br />
iyi geldiği şans eseri görülmüştür. Bu antitüberküloz ilacın daha sonra<br />
depresyonda MAO enzimini inhibe ettiği bulunmuştur. Ancak, MAO inhibisyonunun antitüberküloz<br />
etkileri ile alakası yoktur.<br />
1950 ve 1960’lı yıllarda MAO’yu inhibe eden ancak antitübeküloz etkileri olmayan<br />
ve karaciğer toksisitesi yapmayan daha pek çok ilaç keşfedilmiştir. Güçlü antidepresan<br />
olarak iyi bilinmelerine rağmen, MAOI’leri panik bozukluk ve sosyal fobi gibi anksiyete<br />
574 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
Serotonin 5-HT2A Reseptörlerinde Glutamat Salıverilmesini Stimüle Eder<br />
5HT<br />
nöronları<br />
Glu<br />
nöronu<br />
5-HT2A aktivatörü:<br />
glutamat salıverilmesini<br />
stimüle eder<br />
glutamat<br />
salıverilmesi<br />
stimülasyonu<br />
rafe<br />
fazla aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
5-HT1A glutamat freni<br />
5-HT2A glutamat aktivatörü<br />
ŞEKİL 12-63A Serotonin (5-HT) 5-HT2A reseptörlerinde glutamat salıverilmesini stimüle eder. Orta<br />
beyin rafe sinapsları ile prefrontal kortekste piramidal glutamat nöronlarından çıkan 5-HT projeksiyonları<br />
(sağda). 5-HT’nin 5-HT 2A reseptörlerine bağlanması piramidal nöronlardan glutamat salıverilmesini stimüle<br />
eder (solda).<br />
bozukluklarında da etkili terapötik ajanlardır (anksiyete ile ilgili 14. bölümde belirtilmiştir).<br />
MAO inhibitörleri klinik olarak çok sık kullanılmamaktadır. Bunun pek çok nedeni<br />
vardır. Bunların belkide en önemlisi bugünkü klinisyenler için kullanımda olan pek<br />
çok farklı tedavi seçeneği olmasıdır. MAO inhibitörleri eski ilaçlar olduğundan pazarlanmamaktadırlar,<br />
zayıflatıcı ve ilaç etkileşmesine neden oldukları hakkında bazı bilgiler<br />
vardır. Bu ajanlar modern psikofarmakoloji kitaplarına özgül karakteristik özelliklere<br />
sahip olmamakla birlikte bu bölümde tartışılmışlardır. MAO inhibitörlerine ilgisi olmayan<br />
kişiler bu bölümü atlayabilir. Ayrıca trisiklik antidepresanlarla ilgili gelecek bölümü<br />
de atlayarak antidepresanların farmakokinetiği bölümüne geçebilirler. Ancak böyle yaparlarsa<br />
bazı iyi bilinen ajanların tedavide ki başarısızlığı ile ilgili bazı ufak detayları kaçırabilirler.<br />
Bugün halen klinik kullanımda olan orijinal MAO inhibitörlerinden üçü fenelzin, tranilsipromin<br />
ve izokarboksaziddir (Tablo 12-4). Bunların hepsi geri dönüşümsüz enzim inhibitörleridir,<br />
MAO’ya kovalent bağlarla ve geri dönüşümsüz olarak bağlanır ve işlevini<br />
tamamen bozarlar. Enzim aktivitesi yeni enzim sentezinden sonra geri gelir. Bu tür enzim<br />
Antidepresanlar<br />
575
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
Serotonin 5-HT 1A Reseptörlerinde Glutamat Salıverilmesini İnhibe eder<br />
5-HT1A freni:<br />
glutamat salınımını<br />
inhibe eder<br />
5HT<br />
nöronları<br />
Glu<br />
nöronu<br />
glutamat<br />
salıverilmesinin<br />
inhibisyonu<br />
rafe<br />
rafe<br />
5-HT1A glutamat freni<br />
5-HT2A glutamat aktivatörü<br />
ŞEKİL 12-63B Serotonin (5-HT) 5-HT 1A reseptörlerinde glutamat salıverilmesini inhibe eder.<br />
5-HT’nin 5-HT1A reseptörlerine bağlanması piramidal nöronlardan glutamat salıverilmesini inhibe eder<br />
(solda).<br />
inhibitörleri “intihar önleyiciler” olarak adlandırılır, çünkü bu tür inhibitör bir kez enzime<br />
bağlandığında, hücre çekirdeğindeki nöronun DNA’sı tarafından yeni enzim proteini<br />
sentez edilene kadar enzim bir daha işlev göstermez ve enzim intihara yol açabilir. Bu pek<br />
çok etkili antidepresan sınıf için şanssız bir terminolojidir ve belki de klinisyenler değil<br />
enzimologlar tarafından kullanılması daha iyi olabilecek bir kavramdır.<br />
Amfetamin zayıf bir MAO inhibitörüdür (Tablo 12-5). Tranilsipromin gibi bazı MAO<br />
inhibitörleri, amfetamin üzerine modellenen kimyasal yapılara sahiptir. MAO inhibitör<br />
özelliklerine ilaveten, amfetamin benzeri dopamin salıverici özelliklere de sahiptirler<br />
(Tablo 12-4 ve 12-5). Amfetaminin dopamin taşıyıcısı (DAT) üzerindeki etkileri 4. bölümde<br />
tartışıldığı ve Şekil 4-15’de gösterildiği gibi dopamin salıverilmesini tetikler. Tranilsipromin<br />
DAT üzerinde benzer etkilere sahiptir. Selejilin amfetamin benzeri etkilere<br />
sahip değildir, fakat l-metamfetamine metabolize olur. Bu metabolitler DAT üzerinde inhibitör<br />
etkilere ve dopamin salıverici özelliklere sahiptir (Tablo 12-4 ve 12-5). Bazı MAO<br />
inhibitörleri ile DAT inhibisyonu arasında ve yine amfetaminin MAO inhibe edici özellikleri<br />
ile DAT inhibe edici özellikleri arasında da yakın bağlantı vardır (Tablo 12-4 ve<br />
12-5). Tedaviye dirençli hastalarda MAO inhibitörlerinin etkisini artırmak için kullanı-<br />
576 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
Serotonin 2A Antagonizması Serotonin 1A Reseptörlerinde İnhibitör Etkiyi Kuvvetlendirir<br />
5-HT1A freni:<br />
glutamat salıverilmesini<br />
inhibe eder<br />
5-HT<br />
nöronları<br />
Glu<br />
nöronu<br />
glutamat<br />
salıverilmesinin<br />
inhibisyonu<br />
rafe<br />
rafe<br />
5-HT 1A glutamat freni<br />
5-HT 2A glutamat aktivatörü<br />
ŞEKİL 12-63C Serotonin (5-HT) 2A antagonizması 5-HT 1A reseptörlerinde inhibitör etkiyi kuvvetlendirir.<br />
5-HT 2A reseptörlerinin blokajı 5-H 1A reseptörlerinde glutamat salıverilmesi üzerinde serotoninin inhibitör<br />
etkilerini kuvvetlendirir (solda).<br />
lan ajanlardan birinin amfetamin olması sürpriz değildir. Amfetamin kullanılırken kan<br />
basıncının iyi izlenmesi ve büyük dikkat gösterilmesi gerekir.<br />
MAO alt tipleri<br />
MAO A ve B olmak üzere 2 alt tip şeklinde bulunur (Tablo 12-6). Her iki form seçici olmayan<br />
orijinal MAO inhibitörleri tarafından inhibe edilir (Tablo 12-4). A formu tercihan<br />
daha çok depresyonla ilişkili monoaminleri metabolize ederken (yani serotonin ve norepinefrin),<br />
B formu ise fenetilamin gibi az miktarda bulunan aminleri metabolize eder<br />
(Tablo 12-6). Hem MAO-A hem MAO-B dopamin ve tiramini metabolize eder (Tablo 12-<br />
6). Hem MAO-A hem MAO-B beyinde bulunur (Tablo 12-6). Noradrenerjik nöronlar<br />
(Şekil 11-31) ve dopaminerjik nöronlar (Şekil 9-19) hem MAO-A hem MAO-B’yi içerir.<br />
Belki MAO-A aktivitesi predominanttır, serotonerjik nöronlar ise yalnızca MAO-B’yi<br />
içerir (Şekil 10-16). MAO-B’yi içeren plateletler ve lenfositler dışında, MAO-A beyin dışında<br />
bu enzimin major formudur.<br />
Antidepresanlar<br />
577
SARI’ların Etki Mekanizması:<br />
5-HT1A Reseptörlerinin Serotonin Stimülasyonu 5-HT2A ve 5-HT2C<br />
Antagonizmasının NE ve DA Disinhibisyonunu Kuvvetlendirir<br />
prefrontal korteks<br />
fazla aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
NE<br />
nöronu<br />
lokus seruleus<br />
GABA internöronları<br />
DA<br />
nöronu<br />
5HT<br />
nöronu<br />
rafe<br />
5HT1A<br />
beyin nörotransmitter merkezleri<br />
= SARI<br />
ŞEKİL 12-64 5-HT1A reseptörlerinin stimülasyonu: Norepinefrin ve dopaminin disinhibisyonu. 5-<br />
HT 2C ve 5-HT 2A reseptörlerinde serotonin (5-HT) etkileri hem norepinefrin (NE) ve hem de dopamin (DA) salıverilmesini<br />
inhibe eder. Trazodon tarafından presinaptik 5-HT 1A reseptörleri ile ilişkili SERT inhibisyonu ile<br />
dolaylı stimülasyonu NE ve DA’in 5-HT tarafından inhibisyonunu azaltabilir ve böylece NE ve DA<br />
nöronlarının postsinaptik bölgelerinde 5-HT konsantrasyonlarını azaltabilir. Eğer 5-HT 2C ve 5-HT 2A<br />
reseptörleri bloke edilirse, bu NE ve DA üzerinde 5-HT 1A stimülasyonunun disinhibe edici etkilerini<br />
kuvvetlendirebilir.<br />
578 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-4 Günümüzde onaylı MAO inhibitörleri<br />
İsim (ticari isim) MAO-A MAO-B Amfetamin<br />
inhibisyonu inhibisyonu özellikleri<br />
fenelzin (Nardil) + +<br />
tranilsipromin (Parnat) + + +<br />
isokarboksazid (Marplan) + +<br />
amfetaminler (yüksek dozlarda) + + +<br />
selejilin transdermal sistemi (Emsam)<br />
beyin + + +<br />
kalın bağırsak +/- + +<br />
selejilin düşük doz oral (Deprenil, Eldepiril) - + +<br />
rasalijin (Ajilekt/Azilek) - + -<br />
moklobemid (Auroriks, Maneriks) + - -<br />
Tablo 12-5 Amfetamin etkileri olan MAO inhibitörleri veya MAO inhibitör etkileri olan amfetaminler<br />
İlaç<br />
amfetamin<br />
tranilsipromin<br />
selejilin<br />
Açıklama<br />
Yüksek dozlarda MAOI’dür<br />
Ayrıca fenilsiklopropilamin diye adlanır<br />
L-metamfetamine metabolize olur<br />
L-amfetamine metabolize olur<br />
Transdermal olarak daha az amfetamin oluşur<br />
Tablo 12-6 MAO enzimleri<br />
MAO-A<br />
MAO-B<br />
Substratlar 5-HT Feniletilamin<br />
NE<br />
DA<br />
DA<br />
Tiramin<br />
Tiramin<br />
Doku dağılımı Beyin, kalın bağırsak, Beyin, plateletler, lenfositler<br />
karaciğer, plasenta, deri<br />
Beyinde MAO-A antidepresan etkinin oluşabilmesi için inhibe edilmelidir (Şekil 12-<br />
65). Bu durum sürpriz değildir, çünkü MAO’nun bu formu trimonoaminerjik nörotransmitter<br />
sisteminin depresyonla ilişkili üç elemanından ikisi olan serotonin ve norepinefrini<br />
esas metabolize eden formdur. Böylece antidepresan etki görülür ve MAO-A inhibisyonundan<br />
sonra beyinde artmış serotonin ve norepinefrin seviyeleri görülür (Şekil 12-65).<br />
MAO-A, MAO-B ile birlikte, dopamini de metabolize eder. Fakat yalnız MAO-A’nın inhibisyonu<br />
beyinde fazla derecede dopamin artışına yol açmaz, çünkü MAO-B halen dopamini<br />
metabolize edebilir (Şekil 12-65).<br />
MAO-B’nin inhibisyonu fazla antidepresan etkiye yol açmaz, çünkü serotonin ve norepinefrin<br />
metabolizması üzerinde doğrudan etki göstermez ve MAO-A’nın devam eden<br />
etkisine bağlı olarak DA az birikir veya hiç dopamin birikmesi olmaz (Şekil 12-66). O<br />
zaman MAO-B inhibisyonunun terapötik değeri nedir? Bu enzim seçici olarak inhibe<br />
Antidepresanlar<br />
579
MAO-A inhibe edilir<br />
Antidepresan Etkisi<br />
5-HT nöronu<br />
5-HT nöronu<br />
5-HT yüksek<br />
konsantrasyona<br />
ulaşır<br />
MAO-B 5-HT’yi yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda parçalar<br />
MAO-A<br />
inhibisyonu<br />
MAO-B 5-HT’yi yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda parçalar<br />
MAO-A 5-HT’yi<br />
parçalar<br />
MAO-B 5-HT’yi<br />
yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda<br />
parçalar<br />
MAO-B 5-HT’yi<br />
yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda<br />
parçalar<br />
NE nöronu<br />
MAO-A<br />
NE’i parçalar<br />
NE nöronu<br />
NE yüksek<br />
konsantrasyona<br />
ulaşır<br />
MAO-A<br />
inhibisyonu<br />
MAO-A NE’i<br />
parçalar<br />
MAO-B NE’i<br />
yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda<br />
parçalar<br />
MAO-B NE’i<br />
yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda<br />
parçalar<br />
DA nöronu<br />
MAO-A<br />
DA’i parçalar<br />
DA nöronu<br />
DA orta<br />
derecede<br />
artar<br />
MAO-A<br />
inhibisyonu<br />
MAO-A<br />
DA’i<br />
parçalar<br />
MAO-B<br />
DA’i<br />
parçalar<br />
MAO-B<br />
DA’i<br />
parçalar<br />
ŞEKİL 12-65 Monoamin oksidaz (MAO-A) inhibisyonu. MAO-A enzimi serotonin (5-HT) ve norepinefrini<br />
(NE) ayrıca dopamini (DA) metabolize eder (sol tarafta). Monoamin oksidaz B (MAO-B) de DA’i metabolize<br />
ederken 5-HT ve NE’yi ancak yüksek konsantrasyonlarda metabolize eder (sol taraf). Sonuçta MAO-A<br />
inhibisyonu 5-HT, NE ve DA’i artırır (sağ panel); fakat DA artışı 5-HT ve NE kadar fazla değildir, çünkü<br />
MAO-B DA’i parçalamaya devam edebilir (altta sağ panel). MAO-A inhibisyonu etkili bir antidepresan<br />
stratejisidir.<br />
580 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
MAO-B inhibe edilir<br />
Antidepresan Etki Yok<br />
5HT nöronu<br />
5HT nöronu<br />
MAO-B 5HT’yi yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda parçalar<br />
MAO-B<br />
inhibisyonu<br />
MAO-B 5HT’yi yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda parçalar<br />
MAO-A 5HT’yi<br />
parçalar<br />
MAO-B 5HT’yi<br />
yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda<br />
parçalar<br />
MAO-A 5HT’yi<br />
parçalar<br />
MAO-B<br />
inhibisyonu<br />
alakasız<br />
MAO-A<br />
NE’i parçalar<br />
NE nöronu<br />
MAO-A<br />
NE’i parçalar<br />
NE nöronu<br />
MAO-B<br />
inhibisyonu<br />
MAO-A NE’i<br />
parçalar<br />
MAO-B NE’i<br />
yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda<br />
parçalar<br />
MAO-A NE’i<br />
parçalar<br />
MAO-B<br />
inhibisyonu<br />
ilgisiz<br />
MAO-A<br />
DA’i parçalar<br />
DA nöronu<br />
MAO-A<br />
DA’i parçalar<br />
DA nöronu<br />
DA orta<br />
derecede<br />
artar<br />
MAO-B<br />
inhibisyonu<br />
MAO-B<br />
DA’yı<br />
parçalar<br />
MAO-A<br />
DA’yı<br />
parçalar<br />
MAO-B<br />
DA’i<br />
parçalar<br />
ŞEKİL 12-66 Monoamin oksidaz B (MAO-B) inhibisyonu. MAO-B’nin seçici inhibitörleri antidepresan<br />
etkinlik göstermez. Bunun nedeni MAO B’nin serotonin (5-HT) ve norepinefrin, (NE) yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda metabolize etmesidir (üstte sol tarafta iki panel). MAO-B’nin 5-HT ve NE’yi parçalama<br />
rolü az olduğu için, MAO-B inhibisyonunun bu nörotransmitterlerin konsantrasyonu ile ilişkisi düşüktür<br />
(üstte iki sağ panel). MAO-B’nin seçici inhibisyonu dopamin (DA) konsantrasyonları üzerinde kısıtlı etkiye<br />
sahiptir, çünkü MAO-A DA’i parçalamaya devam eder. Buna rağmen, MAO-B inhibisyonu DA’i Parkinson<br />
hastalığı gibi diğer bazı hastalıklarda terapötik etki gösterdiği dereceye kadar artırır.<br />
Antidepresanlar<br />
581
edildiğinde, Parkinson hastalığında eş zamanlı uygulanan levodopanın etkisini artırır. Ayrıca,<br />
yüksek doz prekürsör levodopa uygulanmasına bağlı fazla miktarda dopamin varlığında,<br />
seçici MAO-B inhibisyonu beyinde dopamin etkisini artırmak için yeterlidir.<br />
MAO-B ayrıca protoksin olarak bilinen çevre kökenli amin substratlarını toksinlere dönüştürerek<br />
nöronlarda hasara ve Parkinson hastalığındaki işlevsel azalmalara yol açabilir.<br />
MAO-B’nin inhibisyonu bu işlemi durdurabilir. Bu durum Parkinson hastalığı gibi çeşitli<br />
nörodejeneratif hastalıların dejeneratif sürecini yavaşlatabilir. Tablo 12-4’de görülen iki<br />
MAO inhibitörü selejelin ve rasalijin, MAO-B’nin seçici inhibisyonuna yol açtığı oral<br />
dozlarda, Parkinson hastalığında kullanılmaktadır; ancak bunlar seçici MAO-B dozlarında<br />
antidepresan etki göstermezler.<br />
MAO-B’nin psikofarmakolojideki en önemli rolü MAO-A tarafından eş zamanlı inhibe<br />
edildiğinde ortaya çıkar (Şekil 12-67). Bu durumda, serotonin ve norepinefrinle birlikte<br />
dopaminin de yüksek oranda artışı ortaya çıkar (Şekil 12-67). Böylece depresyon<br />
semptomlarına karşı en güçlü antidepresan etkinlik oluşur; azalmış pozitif etki ve artmış<br />
negatif etki ortaya çıkar (bak Şekil 11-55). MAO-A ile birlikte B inhibisyonu depresyonda<br />
dopamini artırabilen az sayıdaki stratejiden biridir. Böylece azalmış pozitif etkiye<br />
dirençli semptomlar tedavi edilir. Bu durum psikofarmakoloji alanındaki uzmanlar için<br />
MAO inhibitörlerini kullanmanın iyi bir gerekçesidir. Klinik pratikte yaygın bir problem<br />
olan azalmış pozitif etkiye dirençli hastalarda tedavide etkinliği artırmada da iyi bir stratejidir.<br />
Tiramin reaksiyonları ve diyet kısıtlamaları<br />
MAO inhibitörlerini kullanmadaki en önemli engel, bu ilaçlardan birini kullanan hastada<br />
diyetle tiramin alımından sonra hipertansif kriz gelişme riskidir. Diyetle tiramin alımı ve<br />
MAO-A inhibisyonundan sonra kan basıncında tehlikeli derecede yükselme nasıl oluşur?<br />
Tiramin kan basıncını artırır, çünkü norepinefrinin güçlü bir salıvericisidir. Normalde,<br />
NE tehlikeli seviyelerde birikmez, çünkü MAO-A tarafından nöronal ileti sırasında belli<br />
seviyelerde yıkılır (Şekil 12-68). Böylece vazokonstrüksiyon ve artmış kan basıncı ortaya<br />
çıkmaz, çünkü postsinaptik alfa 1 ve diğer adrenerjik reseptörlerin artmış stimülasyonu<br />
yoktur (Şekil 12-68). Eğer yiyecek bira, tütsülenmiş et veya balık, fasulye, peynir,<br />
tuzlama lahana, soyada olduğu gibi yüksek oranda tiramin içerirse (Tablo 12-7), bağırsak<br />
duvarında MAO-A etki gösterir, tiramin absorbe olmadan önce yıkılır. Karaciğerde<br />
MAO-A tiramini noradrenerjik sempatik nörona ulaşsa bile güvenli şekilde yıkar (Şekil<br />
12-69), MAO-A tiraminin salacağı sinaptik norepinefrini dahi yıkar. Vücut tiramin işlemede<br />
yüksek kapasiteye sahiptir, ortalama bir insan 400 mg sindirilmiş tiramini kan basıncı<br />
yükselmeden önce harcayabilir. Yüksek dereceli tiramin öğünü ise ancak 40 mg<br />
tiramin içermektedir.<br />
MAO-A inhibe olduğunda, diyetle alınan tiramini kullanma kapasitesi azalır. Yüksek<br />
oranda tiramin içeren öğün MAO-A geri dönüşümsüz şekilde inhibe edildiğinde kan<br />
basıncını yükseltmeye yeterlidir (Şekil 12-70). Yüksek dozda MAO inhibitörü tarafından<br />
MAO-A inhibe edildiğinde 10 mg tiramin dahi kan basıncını artırabilir. Bazen kan<br />
basıncı artışı hipertansif krizde olduğu gibi ani, dramatik ve çok fazla olabilir (Tablo 12-<br />
8). Bu durum intraserebral hemoraji hatta ölüme neden olabilir. Bu risk normalde diyet<br />
kısıtlaması ile kontrol edilir. Böylece tiramin içeriği tehlikeli derece fazla olan yiyecek-<br />
582 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
MAO-A ve MAO-B inhibe edilir<br />
Artmış Antidepresan Etki<br />
Dopamin Etkisinide İçerir<br />
5-HT nöronu<br />
5HT nöronu<br />
5-HT çok yüksek<br />
konsantrasyona<br />
ulaşır<br />
MAO-B 5-HT’yi yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda parçalar<br />
MAO-A+B<br />
inhibisyonu<br />
MAO-A<br />
5-HT’yi parçalar<br />
MAO-B 5-HT’yi<br />
yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda<br />
parçalar<br />
MAO-A<br />
NE’i parçalar<br />
NE nöronu<br />
NE nöronu<br />
NE çok yüksek<br />
konsantrasyona<br />
ulaşır<br />
MAO-A+B<br />
inhibisyonu<br />
MAO-A NE’i<br />
parçalar<br />
MAO-B NE’i<br />
yalnız yüksek<br />
konsantrasyonlarda<br />
parçalar<br />
MAO-A<br />
DA’i parçalar<br />
DA nöronu<br />
DA nöronu<br />
DA çok yüksek<br />
konsantrasyona<br />
ulaşır<br />
MAO-A+B<br />
inhibisyonu<br />
MAO-B<br />
DA’i<br />
parçalar<br />
MAO-A<br />
DA’i<br />
parçalar<br />
ŞEKİL 12-67 Monoamin oksidaz A (MAO-A) ve monoamin oksidaz B (MAO-B)’nin birlikte inhibisyonu.<br />
MAO-A ve MAO-B’nin kombine inhibisyonu artmış antidepresan etkiye neden olabilir. Sadece serotonin (5-HT)<br />
ve norepinefrin (NE) değil aynı zamanda dopamin (DA) düzeylerini artırır. Hem 5-HT, NE ve DA’İ metabolize<br />
eden MAO-A; hem DA’i metabolize eden MAO-B’nin (sol panel) inhibisyonu nörotransmitter seviyelerinde bu<br />
enzimlerin tek başına inhibisyonundan daha fazla artışa yol açar.<br />
Antidepresanlar<br />
583
Tablo 12-7 MAO inhibitörleri için önerilen tiramin diyet modifikasyonları<br />
Kaçınılması gereken yiyecek<br />
Kurutulmuş, yaşlanmış, tütsülenmiş, mayalanmış<br />
veya düzensiz saklanmış et, kümes hayvanı<br />
ve balık eti<br />
Geniş fasulye tohumları<br />
Eski peynir<br />
Musluk ve pastörize olmayan bira<br />
Tuzlama lahana<br />
Soya ürünleri, soya peyniri<br />
İzin verilen yiyecek<br />
Taze veya işlenmiş et, kümes hayvanı ve balık eti<br />
Tüm diğer sebzeler<br />
İşlenmiş ve süzme peynir, yoğurt<br />
Kutu veya şişe bira ve alkol<br />
(az miktarda tiramin içeren)<br />
Bira ve fırıncı mayası<br />
* Transdermal selejilinin düşük dozlarında ve seçici MAO-B inhibitörlerinin düşük oral dozlarında herhangi diyet modifikasyonuna<br />
gerek yoktur.<br />
Normal NE yıkılımı<br />
MAO-A<br />
NE’i parçalıyor<br />
NE taşıyıcısı<br />
(NET)<br />
NE<br />
inaktif<br />
madde<br />
MAO-A<br />
NE’i parçalar<br />
alfa 1<br />
reseptörler<br />
vazokontriksiyon yok<br />
HT↑ yok<br />
ŞEKİL 12-68 Norepinefrinin normal yıkımı. Monoamin oksidaz A (MAO-A) normalde dengeyi sağlamak için<br />
norepinefrini (NE) yıkan enzimdir. Birikmiş olan NE alfa 1 reseptörlerine ve diğer adrenerjik reseptörlere<br />
bağlanarak vazokonstrüksiyona ve yükselmiş kan basıncına neden olabileceğinden MAO-A tarafından yıkılımı<br />
bu negatif etkileri önler (HT: Hipertansiyon).<br />
ler elimine edilir (Tablo 12-7). Yakın zamana kadar, hipertansif kriz riski ve diyet kısıtlaması<br />
depresyon tedavisi için MAO inhibitörlerini kullanan hastanın ödemesi gereken<br />
bedel olarak bilinmekteydi.<br />
Geri dönüşümsüz MAO inhibitörü kullanan hastalarda tiramin reaksiyonuna bağlı hipertansif<br />
krizin potansiyel tehlikesinden dolayı, tiraminin hangi yiyecekte ne kadar bu-<br />
584 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tiramin peynirde<br />
bulunduğundan NE<br />
salıverilmesini artırır<br />
(1) ve fazlası MAO-A<br />
tarafından NE<br />
nöronlarında<br />
parçalanır (2)<br />
NE taşıyıcısı<br />
(NET)<br />
alfa 1<br />
reseptörler<br />
vazokontriksiyon yok<br />
HT↑ yok<br />
=40 mg yüksek<br />
tiraminli yemek<br />
ŞEKİL 12-69 Tiramin norepinefrin salıverilmesini artırır. Tiramin peynirin de dahil olduğu çeşitli<br />
yiyeceklerde bulunan bir amindir. Bu şekil, yüksek derece tiramin içeren öğünde (40 mg, burada peynir olarak<br />
gösterilmekte) norepinefrin (NE) salıverilmesinin artışını göstermektedir (1). Ancak, normal koşullarda<br />
monoamin oksidaz A (MAO-A) enzimi tiramin tarafından fazla salıverilen NE’yi yıkar (2) ve herhangi bir<br />
zarar ortaya çıkmaz [yani vazokonstrüksiyon ve yüksek kan basıncı (HT) oluşmaz].<br />
lunduğu bilinmeli ve diyet kısıtlamaları gerekmektedir. Tiramin reaksiyonu bazen “peynir<br />
reaksiyonu” olarak adlandırıldığı için, tüm peynirlerin kısıtlanması gerektiğine dair bir<br />
şehir efsanesi vardır. Ancak aslında bu durum sadece İngiliz Stilton gibi eski peynirler için<br />
doğrudur. Diğer çoğunlukla kullanılan peynirlerde (Şekil 12-71) veya pizzalarda kullanılan<br />
peynirde (Şekil 12-72) sorun yoktur. Bu sebeple MAO inhibitörü kullanan hastanın<br />
her peyniri yememesi gerektiği doğru değildir. Yine bu hastaların şarap ve biradan sakınması<br />
gerektiği de doğru değildir. Kutu ve şişe biralar az miktarda tiramin içerir. Genellikle<br />
musluk ve nonpastörize biralardan kaçınılmalıdır (Tablo 12-8) ve yine Chianti’yi<br />
de içeren şarap az miktarda tiramin içerir (Şekil 12-73). Eğer birisi MAO-A’nın irreversibl<br />
inhibitörünü alırken bir partide 25-100 pizza dilimi yemez veya 25-100 bardak şarap<br />
veya bira içmezse hala eğlencesine devam edebileceği düşünülebilir. Tabii ki, her hekim<br />
klasik MAO inhibitörü kullanan hastalarını diyet ve yedikleri yiyecekteki tiramin miktarı<br />
konusunda takip etmek zorundadır.<br />
MAO inhibitörleri ile ilgili yeni gelişmeler<br />
MAO inhibitörleri ile ilişkili tiramin reaksiyon riskini azaltan iki yeni gelişme oldu. Bunlardan<br />
biri yalnız MAO-A’ya seçici olmayan, ayrıca geri dönüşümlü olan inhibitörlerin<br />
geliştirilmesidir. Diğeri MAO inhibitörünün deriden salınıp beyinde hem MAO-A hem<br />
Antidepresanlar<br />
585
Tablo 12-8 Hipertansif kriz<br />
Diastolik kan basıncı >120mm Hg olarak tanımlanmış<br />
Potansiyel olarak ölümcül reaksiyon<br />
Oksipital başağrısı frontalede yayılabilir<br />
Palpitasyon<br />
Boyun sertliği veya hassasiyeti<br />
Mide bulantısı<br />
Kusma<br />
Terleme (bazen ateşli)<br />
Dilate pupiller, fotofobi<br />
Taşikardi veya bradikardi, göğüs ağrısı ile ilişkili olabilir<br />
Burada, tiramin NE<br />
salıverilmesini artırır (1)<br />
ve irreversibl MAO-A<br />
inhibitörü MAO’nun<br />
NE’i parçalamasını<br />
durdurur (2)<br />
NE’deki bu<br />
yükselme kan<br />
basıncından<br />
tehlikeli<br />
yükselmelere<br />
yol açabilir<br />
NE taşıyıcısı<br />
(NET)<br />
MAO-A inhibitörü<br />
enzimin NE’i<br />
parçalamasını dudurur.<br />
alfa 1<br />
reseptörler<br />
vazokonstrüksiyon<br />
ve hipertansiyon<br />
ŞEKİL 12-70 Monoamin oksidaz A (MAO-A) ve tiramin inhibisyonu. Burada tiramin Şekil 12-69’da<br />
görüldüğü gibi norepinefrin (NE) salmaktadır. Ancak, MAO-A geri dönüşümsüz MAO-A inhibitörü tarafından<br />
inhibe edilmektedir (2). Bu durum MAO-A’nın NE yıkılımını durdurmasına yol açar (2). Şekil 12-65’de görüldüğü<br />
gibi, bu tür MAO-A inhibisyonu NE’nin birikimine yol açar. MAO-A inhibisyonu tiramin varlığında gerçekleşirse,<br />
ikisinin kombinasyonu büyük miktarda NE toplanmasına yol açabilir (3). Bu tarz yüksek oranda NE birikmesi<br />
postsinaptik adrenerjik reseptörlerin fazla miktarda uyarılmasına (3) ve böylece tehlikeli vazokonstrüksiyon ve<br />
artmış kan basıncına yol açabilir.<br />
MAO-B’yi inhibe eden fakat bağırsakta MAO-A’yı daha az inhibe eden şeklidir. Bu yeniliklerden<br />
hiç biri depresyonda MAO inhibisyonunun etkinliğini artırmaz fakat ikisi de<br />
MAO-A bağırsakta inhibe olduktan sonra tiraminin diyetle alımından sonra ortaya çıkan<br />
hipertansif kriz riskini azaltır. Bu yeniliklerden biri Tablo 12-4’de listelenmiştir. Moklo-<br />
586 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Peynirin Tiramin İçeriği<br />
Peynir<br />
15 g servisteki<br />
mg içeriği<br />
İngiliz<br />
STILTON 17.3<br />
Kraft ®<br />
rendelenmiş<br />
PARMESAN<br />
0.2<br />
Philadelfia ®<br />
KREM<br />
PEYNİR<br />
0<br />
ŞEKİL 12-71 Peynirde tiramin içeriği, 1. kısım. Tiramin içeriği peynir tipine göre değişmektedir. İngiliz Stilton<br />
gibi eski peynirlerde tiramin içeriği fazla iken diğer peynirlerin çoğunda tiramin içeriği düşüktür.<br />
bemid, MAO-A’nın seçici ve geri dönüşümlü inhibitörüdür, RIMA (MAO-A’nın reversibl<br />
–geri dönüşümlü- inhibitörü) olarak da adlandırılır. Bu ajan Kanada, Meksika ve birçok<br />
Avrupa ülkesinde onaylanmıştır, ancak Birleşik Amerika’da onaylanmamıştır.<br />
Tablo 12-4’de listelenen diğer bir yenilik, selejilin için transdermal salınım sistemidir.<br />
Yüksek dozda beyine salıverildiğinde hem MAO-A hem MAO-B’yi inhibe eder. Bağırsağa<br />
ise düşük dozda salınmakta, böylece tercihan MAO-B’yi inhibe etmekte ve<br />
tiramine bağlı hipertansif reaksiyonlar azalmaktadır. Transdermal selejilin şu anda yalnızca<br />
Birleşik Amerika’da bulunmaktadır. Beyin ve bağırsak MAO-A’sı üzerine değişik<br />
etkiler aşağıda açıklanmaktadır.<br />
RIMAʼlar<br />
RIMA’lar depresyon tedavisinde kullanılan yeni ilaçlardır. Bunlar güçlü MAO-A inhibisyonu<br />
yaparken tiramin reaksiyon riski düşüktür (Şekil 12-74). MAO-A antidepresan<br />
etki elde etmek için inhibe edilirken tiramin reaksiyonundan kaçınmak için ise inhibe<br />
edilmez; bu nasıl olur? MAO-A’nın geri dönüşümlü inhibitörlerine bakın. Eğer birisi<br />
RIMA alırken yüksek içerikli eski peynir yerse, tiramin absorbe olup norepinefrin salıverilecektir.<br />
Ancak bu durum MAO-A enziminin geri dönüşümlü inhibitörünü kovacak;<br />
ince bağırsak, karaciğer ve sempatomimetik nöronlarda MAO-A’yı reaktive edecek ve<br />
Antidepresanlar<br />
587
Ticari Pizza Zincirinin Tiramin İçeriği<br />
Servis edilen<br />
servis başına<br />
mg<br />
1/2 orta<br />
çift peynir,<br />
çift biberleme<br />
0.378<br />
1/2 orta<br />
çift peynir,<br />
çift biberleme<br />
0.063<br />
1/2 orta<br />
çift peynir,<br />
çift biberleme<br />
0<br />
ŞEKİL 12-72 Peynirde tiramin içeriği, 2. kısım. Birçok pizzadaki tiramin içeriği burada gösterilmiştir.<br />
Pizza yapımında kullanılan peynirlerde tiramin içeriği oldukça düşüktür.<br />
böylece tehlikeli aminleri parçalayacaktır (Şekil 12-74 ve 12-75). Bu durum sanki kek<br />
veya peynire sahip olmak ve aynı zamanda onu yemektir. RIMA’lar yeterli dozlarında verildiklerinde<br />
MAO’nun geri dönüşümsüz inhibitörleri ile aynı terapötik profile sahiptir.<br />
Eğer birisi tehlikeli derecede diyetle tiramin alırsa peynir reaksiyonuna neden olmazlar.<br />
Yine de, birçok ülkede moklobemid ile ilgili tiramin reaksiyon riski konusunda uyarı yapılmaktadır.<br />
Diyete dikkat edilmesi veya tiramin alımının kısıtlanması tavsiye edilmektedir.<br />
Seçici MAO-B inhibitörünün transdermal salınımı<br />
Seçici MAO-B inhibitörlerinin düşük dozlarda verildiği durumlarda yeterli derecede<br />
MAO-A inhibe edilmez ve diyetle alınan aminlere bağlı düşük dereceli hipertansiyon<br />
riski vardır. Parkinson hastalığının ilerlemesini önlemek için MAO-B inhibitörü alan hastalarda,<br />
özel bir diyet gerekmez. Diğer taraftan, MAO-B inhibitörleri MAO-B’ye seçici<br />
oldukları dozlarda etkili antidepresanlar değildirler. Yalnızca MAO-B inhibitörü selejilin<br />
ancak seçiciliğini kaybettiği dozlarda, oral olarak verildiğinde ve MAO-A’yı da inhibe<br />
ettiğinde etkili bir antidepresandır. Fakat bu oral dozlarda tiramin reaksiyonuna yol açar.<br />
Selejilin nasıl uygulanmaktadır ki MAO-A ve MAO-B’yi beyinde geri dönüşümsüz<br />
olarak inhibe etsin ve yeterli antidepresan etki göstersin ve kalın bağırsakta yalnızca<br />
MAO-B’yi inhibe etsin ve böylece tiramin reaksiyonları önlensin? Yanıt selejilini trans-<br />
588 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şarabın Tiramin İçeriği<br />
Şarap<br />
4 oz servis<br />
başına mg içeriği<br />
Ruffino<br />
CHIANTI<br />
0.378<br />
Blue Nun ®<br />
0.063<br />
1/2 orta<br />
çift peynir,<br />
çift biberleme<br />
0<br />
ŞEKİL 12-73 Şarapta tiramin içeriği. Monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) alan hastalara tiramin reaksiyon<br />
riski nedeniyle şarap ve biradan uzak durmaları söylenmektedir. Kutu ve şişe biralar, ayrıca birçok<br />
şarap az miktarda tiramin içermektedir.<br />
dermal formülasyon şeklinde vermektir (Şekil 12-76). Transdermal uygulama iğnesiz intravenöz<br />
infüzyona benzer. İlacı sistemik dolaşıma doğrudan verirsiniz. Böylece yeterli<br />
doz ile beyini etkilerken karaciğerden ilk geçiş metabolizması önlenir (Şekil 12-76). İlaç<br />
ince bağırsak ve karaciğerde enterohepatik siklusa girerse seviyesi ve etkinliği azalır ve<br />
bu dokularda yalnızca MAO-B inhibe olur. Transdermal selejilinin düşük dozlarında herhangi<br />
bir diyet kısıtlaması gerekmemektedir (Şekil 12-77).<br />
Transdermal selejilin ile tiramin reaksiyon riskindeki azalmayı göstermek için, hastalar<br />
farklı MAO inhibitörlerini aldığında ne kadar tiraminin ne kadar kan basıncı artışı<br />
yaptığına bakılabilir. Kırk mg tiramin içeren diyet yüksek tiramin diyeti olarak adlandırılmaktadır.<br />
Normal insanlar kan basıncı yükselmeden önce 400 mg tiramin alabilirler<br />
(Şekil 12-77). Önceden belirtildiği gibi, 10 mg tiramin diyeti bile belki seçici olmayan ve<br />
geri dönüşümlü oral MAO inhibitörü ile birlikte alındığında tiramin reaksiyonuna yol<br />
açabilir (Şekil 12-77, ilk kolon). Bu durumda antidepresan etki için hem MAO-A hem<br />
MAO-B beyinde inhibe edilir. Ayrıca kalın bağırsakta da inhibe edilirler, böylece tiramin<br />
reaksiyon riski azalır.<br />
Oral seçici MAO-B inhibitörü alan hastada bunun tersi olarak beyinde ve kalın bağırsakta<br />
yalnız MAO-B inhibe olur ve MAO inhibitörü almayan hasta kadar fazla tiramini<br />
sindirebilir (Şekil 12-77, iki sağ sütun). Tiramin reaksiyonu olmaz ancak antidepresan<br />
etki de oluşmaz.<br />
Antidepresanlar<br />
589
RIMA’lar tiramin reaksiyonu riskini nasıl azaltır?<br />
ikilem<br />
çözüm<br />
ters<br />
ters<br />
ters<br />
beyinde MAO-A’yı<br />
antidepresan etki<br />
için inhibe etmeli<br />
MAO-A’nın Karaciğer ve<br />
bağırsak mukozasında<br />
simultane inhibisyonu<br />
tiramin reaksiyon riskine<br />
yol açar<br />
tiramin NE salınımını<br />
artırdığında, bu durum MAO-A<br />
inhibisyonunu tersine çevirir<br />
ve NE parçalanabilir ve tiramin<br />
reaksiyon riski azalır<br />
ŞEKİL 12-74 Monoamin oksidaz A’nın geri dönüşümlü inhibitörleri (RIMA). Monoamin oksidaz A’nın<br />
(MAO-A) beyinde inhibisyonu antidepresan etki için gerekmektedir. MAO-A yalnızca beyinde değil ayrıca<br />
bağırsak da bulunur. Karaciğer ve bağırsak mukozasında MAO-A inhibisyonu tiramin reaksiyon riski<br />
taşımaktadır. Beyindeki etkiler korunurken, bağırsaktaki etkilerden nasıl sakınılmaktadır? Monoamin oksidaz<br />
A’nın geri dönüşümlü inhibitörleri (RIMA’lar) enzimden yarışmacı moleküller tarafından kovulabilir. Tiramin<br />
norepinefrin (NE) salıverilmesini artırdığında, MAO-A için yarışmayı artırır, bu durum MAO-A<br />
inhibisyonunun tersine dönmesine yol açar; böylece tiramin reaksiyon riskini azaltarak NE parçalanabilir.<br />
MAO-A’nın reversibl<br />
inhibitörü durumunda,<br />
tiramin tarafından<br />
salıverilen NE (1)<br />
RIMA’nın yerine<br />
geçebilir (2) ve<br />
ekstra NE<br />
yıkımına sebep<br />
olabilir<br />
alfa 1<br />
reseptörler<br />
vazokontriksiyon yok<br />
BP↑ yok<br />
ŞEKİL 12-75 Monoamin oksidaz A’nın (MAO-A) geri dönüşümlü inhibisyonu. Bu şekilde MAO-A<br />
inhibitörü ve tiramin kombinasyonu görülmektedir. Ancak, bu olguda MAO-A inhibitörü geri dönüşümlü tiptir<br />
(MAO-A’nın reversibl tipi, veya RIMA). Tiramin tarafından salıverilen norepinefrinin (NE) birikmesi (1)<br />
RIMA’nın yerini değiştirebilir, böylece ekstra NE’nin normal yıkılımına yol açar (3).<br />
590 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Transdermal Selejilin Tiramin Reaksiyonu Riskini Nasıl Azaltır?<br />
ikilem<br />
çözüm<br />
selejilin<br />
transdermal<br />
yama<br />
yüksek beyin salınımı<br />
kalın barsak<br />
sılınımından geçir<br />
(ilk geçir)<br />
antidepresan etki<br />
için beyinde MAO-A<br />
ve MAO-B’yi inhibe<br />
etmeli<br />
MAO-A’nın karaciğer ve<br />
barsak mukozasında<br />
simultane inhibisyonu<br />
tiramin reaksiyon riskine<br />
yol açar<br />
antidepresan etkiler<br />
düşük dozda tiramin<br />
reaksiyon riski yok<br />
ŞEKİL 12-76 Transdermal selejilin. Seçici monoamin oksidaz B (MAO-B) inhibitörü selejilin ancak monoamin<br />
oksidaz A’yı (MAO-A) da inhibe edecek kadar yüksek dozlarda verildiğinde antidepresan etkinlik gösterir.<br />
Oral olarak bu dozlarda verildiğinde tiramin reaksiyonuna yol açabilir. Selejilin hem MAO-A hem<br />
MAO-B’yi beyinde inhibe ederek antidepresan etki gösterirken, barsakta ise sadece MAO-B’yi inhibe edip<br />
böylece tiramin reaksiyonu önleyici etkiyi nasıl yapar? Selejilinin transdermal uygulanması ilacı doğrudan<br />
sistemik dolaşıma salar ve beyni yüksek dozlarda etkileyerek antidepresan etki gösterir. Bu veriliş şeklinde<br />
karaciğerde ilk geçiş etkisinden sakınılırak tiramin reaksiyon riski azaltılır.<br />
İlginç olan transdermal selejilin ile ilgili Şekil 12-77’de gösterilen iki sütunda bir hastanın<br />
hipertansif reaksiyon göstermeden önce 40 mg tiramini bir yemekte alabileceğidir.<br />
Transdermal selejilin’in düşük dozlarında, hem MAO-A hem MAO-B beyinde inhibe<br />
olur, kalın bağırsakta da yeterli derece seçici MAO-B inhibisyonu gerçekleşir. Böylece<br />
artık diyet kısıtlaması gerekmemektedir. Transdermal selejilinin yüksek dozlarında,<br />
MAO-A da kalın bağırsakta inhibe edilir. Kan basıncının yükselmesi için daha az tiramin<br />
yeterli olabilir, ancak hala yüksek tiramin içeren bir yemektekinin iki katı tiramin kan<br />
basıncı yükselmesine yol açar. Transdermal uygulanan selejilin’in yüksek dozlarında, diyetle<br />
yüksek tiramin alımına karşı dikkatli olmak gerekebilir.<br />
Tehlikeli ilaç etkileşimleri: dekonjestanlar ve<br />
sempatomimetik aminleri artıran ilaçlar<br />
MAO inhibitörleri farmakoloji kitaplarında tiramin reaksiyonu ile ünlü olmalarına rağmen<br />
ilaç-ilaç etkileşmeleri yemekle etkileşmeden klinik olarak daha önemlidir. Çünkü ilaç etkileşmeleri<br />
daha yaygındır ve bazı ilaç etkileşmeleri daha tehlikeli, hatta ölümcül olabilir.<br />
MAO inhibitörleri ile birlikte adrenerjik stimülasyonu artıran ilaçlar kullanılırsa<br />
tehlikeli hipertansiyon reaksiyonları oluşabilir (Tablo 12-8). Bu reaksiyonlar iyi bilinir,<br />
fakat, tiramin reaksiyonunda olduğu gibi hangi ilaçların MAO inhibitörleri ile birlikte<br />
güvenli olarak kullanılabileceği mitolojinin konusu olmuştur.<br />
Şurası doğrudur ki birçok dekonjestan MAO inhibitörleri ile ters etkileşme gösterir ve<br />
kan basıncını yükseltir (Tablo 12-9 ve Şekil 12-78). Ancak, bu demek değildir ki hasta<br />
hiçbir soğuk algınlığı ilacını MAO inhibitörü ile birlikte alamaz. Alfa 1 postsinaptik vas-<br />
Antidepresanlar<br />
591
Geridönüşümsüz MAO-A İnhibitörleri İle Ne Kadar Tiramin Tehlikeli?<br />
orta<br />
basınç<br />
dozu<br />
40 mg<br />
yüksek<br />
tiraminli<br />
yemek<br />
transilpiramin<br />
ve fenelzin<br />
(MAO-A &<br />
MAO-B<br />
irreversibl)<br />
yüksek doz<br />
transdermal<br />
selejilin (CNS<br />
MAO-A & MAO-B<br />
inhibisyon kalın<br />
bağırsak<br />
MAO-B > MAO-A<br />
inhibisyon)<br />
düşük doz<br />
transdermal<br />
selejilin (MSS<br />
MAO-A & MAO-B<br />
inhibisyon kalın<br />
bağırsak<br />
MAO-B > MAO-A<br />
inhibisyon)<br />
oral düşük doz<br />
selejilin<br />
(MSS & kalın<br />
bağırsak<br />
MAO-B<br />
selektif<br />
inhibisyonu)<br />
oral tiramin<br />
yalnız, oruç<br />
tutma<br />
(MAO-A<br />
inhibisyonu<br />
yok)<br />
BEYİN<br />
KALIN BAĞIRSAK<br />
ŞEKİL 12-77 Geri dönüşümsüz monoamin oksidaz A (MAO-A) inhibitörleri ile tehlikeli tiramin<br />
seviyeleri. 40 mg tiramin içeren bir yemek, yüksek oranda tiramin içeriyor demektir. Normal kimselerde<br />
(yani MAO-A inhibitörü almayanlarda) ancak 400 mg tiramin kan basıncını yükseltir (uzak sağ sütun).<br />
Sadece monoamin oksidaz B’yi (MAO-B) inhibe eden düşük doz oral selejilin alan hastalar MAO inhibitörü<br />
almayan hastalar kadar fazla miktarda tiramini sindirebilirler; ancak antidepresan etki de göremezler (4.<br />
sütun). Bunun tersine, tranilsipromin veya fenelzin gibi eçici olmayan ve geri dönüşümsüz bir MAO<br />
inhibitörü alan hastalar 10 mg tiramin bile alsalar tiramin reaksiyonu gösterebilirler (ilk sütun). Bu hastalar<br />
antidepresan etki gösterebilirler; fakat tiramin reaksiyonu için de risk altındadırlar. Transdermal selejilin<br />
beyinde hem MAO-A hem MAO-B’yi inhibe eder fakat kalın bağırsakta yalnız MAO-B’yi inhibe eder,<br />
böylelikle antidepresan etkinlik gösterirken tiramin reaksiyon riski azdır. Transdermal selejilin alan hastalar<br />
40 mg veya daha fazla tiramin içeren yüksek oranda tiramini güvenli bir şekilde yiyeceklerle alabilirler.<br />
küler reseptörlerin fazla oranda etkilenmesinden kaçınmak için MAO inhibisyonunun<br />
pro-adrenerjik etkilerine ilaç eklemekten kaçınılmalıdır. Bu durum en çok fenilefrine uygundur.<br />
Fenilefrin seçici bir alfa 1 agonisttir. Diğer üç ilgili ajan Birleşik Amerika ve<br />
diğer ülkelerin marketlerinde kullanımdan kaldırılmıştır; bunlar efedrin, psödoefedrin ve<br />
592 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-9 Tehlikeli hipertansif ajanlar: MAOI’leri ile birlikte alındığında (adrenerjik stimülasyonla)<br />
hipertansiyona yol açabilen ilaçlar<br />
Dekonjestanlar<br />
fenilefrin (alfa 1 selektif agonist)<br />
efedrin* (ma huang, efedra) (alfa ve beta agonist; santral NE ve DA salıcısı)<br />
psödoefedrin* (efedrinin aktif stereoizomeri-efedrinle aynı mekanizma)<br />
fenilpropanolamin (alfa 1 agonist, efedrinden daha az etkili santral NE/DA salıcısı)<br />
Stimülanlar<br />
amfetaminler<br />
metilfenidat<br />
NRI antidepresanlar<br />
TSA’lar<br />
NRI’lar<br />
SNRI’lar<br />
NDRI’lar<br />
NRI ile iştah azaltılması<br />
sibutramin<br />
fentermin<br />
*Birleşik Amerika ve bazı diğer ülkelerde pazardan geri çekildi.<br />
fenilpropanolamindir (Tablo 12-9). Diğer bir soğuk algınlığında kullanılan ve kaçınılması<br />
gereken ilaç öksürük kesici ve opiat türevi dekstrometorfandır ve daha ayrıntılı olarak<br />
gelecek kısımda tartışılmıştır.<br />
Metilfenidat gibi stimülanlar, NE geri alımını bloke ederek NE’i adrenerjik sinapslarda<br />
güçlendirirler. Amfetaminler ise sadece bunu yapmaz aynı zamanda NE ve DA salıverilmesini<br />
artırıp kan basıncını artırabilir. MAO inhibitörleri ile kombinasyonundan ya sakınılmalı<br />
ya da çok dikkatli ve hasta çok iyi izlenerek kullanılmalıdır (Tablo 12-10).<br />
Antidepresanlardan DEHB tedavisinde kullanılan ya da iştah bastırıcılar gibi norepinefrin<br />
geri alımını bloke eden tüm ilaçlardan yine sakınılmalıdır veya uzman gözetiminde<br />
kullanılmalıdır. Hastalar risk/yarar oranları belirlenerek izlenmelidir.<br />
MAO inhibitörleri çeşitli ajanlarla kombine edildiğinde oluşan fazla noradrenerjik stimülasyonun<br />
mekanizması Tablo 12-9’da ve Şekil 12-78’de gösterilmiştir. Dekonjestanlar<br />
nazal kan damarlarının vazokonstrüksiyonuna neden olarak etki gösterir. Topikal<br />
olarak kullanıldığında veya uygun oral dozlarda verildiğinde, kan basıncını yükseltmek<br />
için yeterli sistemik etkiye sahip değildirler (Şekil 12-78A). Yine de bazı hastalarda, bu<br />
ajanlar kan basıncını kendiliğinden yükseltebilirler. MAO inhibitörleri norepinefrini artırır,<br />
Şekil 12-78B’de gösterildiği ve yukarda tartışıldığı gibi bu durum hipertansiyon için<br />
yeterli değildir. Gerçekte MAO inhibitörleri uygulandığında hipotansiyona yol açar, özellikle<br />
de ortostatik hipotansiyona. Dekonjestan ve MAO inhibitörlerinin iki mekanizması<br />
birleştirildiğinde, özellikle MAO inhibitörlerinin pro-noradrenerjik etkileri fenilefrin gibi<br />
bir ajanın doğrudan alfa 1 reseptörlerini stimüle edici etkisi ile birleştiğinde kan basıncında<br />
yükselme ve hatta hipertansif kriz görülebilir (Şekil 12-78C).<br />
Antidepresanlar<br />
593
Dekonjestanlar ve MAO inhibitörerinin Etkileşimi<br />
nazal dekonjestan yalnız<br />
yalnız MAO inhibisyonu<br />
MAO-A<br />
NE’i yıkar<br />
MAO-B<br />
NE’i yıkar<br />
MAO-A<br />
NE’i yıkar<br />
nazal dekonjestan hafif vazokonstrüksiyon<br />
HT↑ yok<br />
vazokonstrüksiyon<br />
HT↑ yok<br />
dekonjestan ve MAOI’lerinin kombine etkisi<br />
= NE<br />
= PE (fenilefrin)<br />
= alfa 1 reseptörü<br />
vazokonstrüksiyon<br />
ve hipertansiyon<br />
ŞEKİL 12-78A, B ve C Dekonjestan ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitörlerinin etkileşimi.<br />
Fenilefrin gibi postsinaptik alfa 1 reseptörlerini stimüle eden dekonjestanlar MAO inhibitörleri ile<br />
etkileşebilirler ve böylece tiramin reaksiyon riskini artırabilirler. Dekonjestanlar burun kan damarlarını<br />
büzerler, fakat kullanılan dozlarda kan basıncını artırmazlar (A). Bir MAO inhibitörü tek başına verildiğinde<br />
(veya tiramin alınmadıkça) norepinefrini artırır fakat vazokonstrüksiyon veya hipertansiyona yol açmazlar<br />
(B). Ancak, MAO inhibitörlerinin noradrenerjik etkileri bir dekonjestanın doğrudan alfa 1 stimüle edici etkisi<br />
ile birleştiğinde hipertansiyon veya hipertansif krize yol açabilir (C) (HT: Hipertansiyon).<br />
594 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-10 Potansiyel letal etkiler: MAOI’leri ile birleştiğinde hipertermi/serotonin sendromuna yol açan<br />
ilaçlar (SERT inhibisyonu ile)<br />
Antidepresanlar<br />
SSRI’lar<br />
SNRI’lar<br />
TSA’lar (özellikle klomipramin)<br />
Diğer TSA yapılar<br />
siklobenzaprin<br />
karbamazepin<br />
SRI etki ile iştah kesiciler<br />
sibutramin<br />
Opioidler<br />
dekstrometorfan<br />
meperidin<br />
tramadol<br />
metadon<br />
propoksifen<br />
Tehlikeli ilaç etkileşmeleri: MAO inhibitörleri ile serotonin<br />
geri alım blokajının kombinasyonu<br />
Adrenerjik stimülanların MAO inhibitörleri ile kombinasyonundan daha tehlikelisi belki<br />
MAO inhibitörleri ile serotonin geri alımını inhibe eden ajanların kombinasyonu olabilir.<br />
Bazen uzmanlar Tablo 12-9’da listelenen ajanlarla birlikte MAO inhibitörlerini uygulansa<br />
da, güçlü serotonin geri alımını inhibe eden ilaçlar yeterli derece MAO<br />
inhibisyonuna yol açan ilaçlarla birlikte hiçbir zaman kullanılmamalıdır (Tablo 12-10’da<br />
listelenen). Bu ilaçlar SSRI’lar (serotonin seçici geri alım inhibitörü), SNRI’lar (serotonin<br />
norepinefrin geri alım inhibitörü, iştah kesici sibutramini de içeren), ve trisiklik antidepresan<br />
klomipramini içerir (Tablo 12-10). Zayıf serotonin geri alım inhibisyonu<br />
özelliğine sahip trisiklikler MAO inhibitörleri ile birleştirilebilir, ancak bu uygulama artık<br />
pek yapılmamaktadır, çünkü çok daha güçlü ve az tehlikeli tedavi seçenekleri vardır. Serotonin<br />
geri alımını bloke eden opioidler, özellikle yüksek dozlarda meperidin, ayrıca<br />
metadon ve hatta propoksifen, dekstrometorfan ve tramadoldan MAO inhibitörü de verildiği<br />
durumlarda kaçınılmalıdır. MAO inhibitörü ile birlikte meperidin enjeksiyonu<br />
Tablo 12-9 ve 12-10’da görülen ilaç kombinasyonu olabilir. Bu kombinasyon ciddi komplikasyonlara<br />
hatta ölüme neden olabilir. Aslında, serotonin geri alım blokajı yapan her ajan<br />
ölümcül “serotonin sendromuna” yol açma riskine sahiptir. Burada hipertermi, koma,<br />
nöbet, beyin hasarı ve ölüm ortaya çıkabilir. Teorik olarak, karbamazapin ve siklobenzaprin<br />
gibi trisiklik yapıdaki ajanlar dikkat edilmesi gereken ilaçlar listesindedir; ancak<br />
bu ilaçlar güçlü serotonin geri alım blokörü ilaçlar değildir (Tablo 12-10).<br />
Serotonin geri alım inhibisyonu ile MAO-A inhibisyonunun kombine edilmesi serotonin<br />
sendromuna yol açar ve bu durumun komplikasyonları Şekil 12-79’da gösterilmiştir.<br />
Bunlar birçok kere tartışılan ve gösterilen serotonin geri alım pompası veya serotonin<br />
taşıyıcısı; SERT ve SERT inhibisyonu sonuçlarıdır (bak Şekil 12-79A, Şekil 4-7 ve 4-8,<br />
Şekil 10-16, ve Şekil 12-17). Ayrıca yine geri dönüşümsüz MAO-A ve B inhibitörlerinin<br />
Antidepresanlar<br />
595
SERT inhibe edildikten sonra<br />
serotonin seviyeleri<br />
MAO-A ve MAO-B inhibe edildikten<br />
sonra serotonin seviyeleri<br />
MAO-A<br />
5-HT’yi parçalar<br />
SERT<br />
MAO-B<br />
5-HT’yi<br />
parçalar<br />
MAO-A<br />
5-HT’yi<br />
parçalar<br />
SERT<br />
SERT, MAO-A ve MAO-B inhibe<br />
edildikten sonra serotonin seviyeleri<br />
SERT<br />
= 5-HT<br />
=5-HT2A<br />
ŞEKİL 12-79A, B, ve C Serotonin geri alım inhibitörleri (SGI) ve monoamin oksidaz (MAO)’ın<br />
etkileşimi. Serotonin taşıyıcısının (SERT) inhibisyonu serotoninin sinaptik artışına yol açar (A). Benzer<br />
şekilde, MAO’nun inhibisyonu serotonin seviyelerinde artışa yol açar (B). Bu iki mekanizmanın<br />
kombinasyonu postsinaptik serotonin reseptörlerinin fazla miktarda stimülasyonuna yol açar, bu durum da<br />
hipertermi, nöbetler, koma, kardiovasküler kollaps ve hatta ölüme yol açar.<br />
596 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-11 Hala kullanımda olan bazı trisiklik antidepresanlar<br />
Jenerik ismi<br />
klomipramin<br />
imipramin<br />
amitriptilin<br />
nortriptilin<br />
protriptilin<br />
maprotilin<br />
amoksapin<br />
doksepin<br />
desipramin<br />
trimipramin<br />
dotiepin<br />
lofrepramin<br />
tianeptin<br />
Ticari ismi<br />
Anafranil<br />
Tofranil<br />
Elavil, Endep, Triptizol, Loroksil<br />
Pamelor, Endep, Aventil<br />
Vivaktil<br />
Ludiomil<br />
Asendin<br />
Sinekuan, Adapin<br />
Norpramin, Pertofran<br />
Surmontil<br />
Protiaden<br />
Deprimil, Gamanil<br />
Koaksil, Stablon<br />
etkileri MAO inhibisyonu mekanizması ile sinaptik serotonin konsantrasyonlarını artırmada<br />
tartışılmıştır (bak Şekil 12-79B ve Şekil 12-65 ile 12-67 arası). Bu iki mekanizma<br />
birleştirildiğinde tehlikeli sonuçlar ortaya çıkabilir (Şekil 12-79C).<br />
Teorik olarak, postsinaptik serotonin reseptörlerinin (en önemlisi hipotalamustaki 5-<br />
HT 2A reseptörüdür) fazla stimülasyonu, termoregülasyonda bozulmaya yol açar ve sonuçta<br />
tehlikeli hipertermi 106 º F veya 40 ºC’ın üzerinde ateş yükselmesine yol açarlar.<br />
Serotonin nöronu MAO-B’ye sahip olduğunda (MAO’nun “hatalı” formudur çünkü MAO<br />
tercihen MAO-A tarafından metabolize edilir), serotoninin fazla konsantrasyonlarda toplanmasının<br />
önlenmesi yüksek oranda serotonin geri alım pompasına bağlı olabilir. Tersine,<br />
norepinefrin ve dopamin nöronları MAO’nun “doğru” formuna sahiptir (MAO-A<br />
olarak adlandırılan). Böylelikle, yalnızca SERT’in blokajı 5-HT’yi 5-HT nöronlarında<br />
yüksek oranda artırır ve 5-HT’nin MAO-A tarafından ekstrasinaptik azaltılması yine inhibe<br />
olur ve aşırı şekilde 5-HT toplanması görülebilir. Sonuçta migren, myoklonus, diare,<br />
ajitasyon ve hatta psikoz gibi daha hafif etkilerden hipertermi, nöbetler, koma, kardiovasküler<br />
kolaps, kalıcı hipertermik beyin hasarı ve hatta ölüme kadar değişen daha ciddi<br />
semptomlar da görülebilir. Bu nedenle MAO inhibitörleri ve birlikte tüm diğer eşlik eden<br />
tedaviler yakından izlenmelidir. Buna ilaç etkileşmesi olabilecek yeni RIMA’lar veya<br />
transdermal selejilin uygulaması da dahildir.<br />
Klasik antidepresanlar: Trisiklik antidepresanlar<br />
Trisiklik antidepresanlar (Tablo 12-11) bu biçimde adlandırılmışlardır, çünkü kimyasal<br />
yapıları üç halka içermektedir (Şekil 12-80). Trisiklik antidepresanlar şizofreni için etkili<br />
trankilizanlar (ilk antipsikotik nöroleptik ilaçlar olan klorpromazin) olan diğer üç halkalı<br />
moleküllerle aynı anda sentezlenirler (Şekil 12-80). Trisiklik antidepresanlar antipsikotik<br />
olarak kullanıldığında hayal kırıklığı yaratmışlardır. Üç halkalı yapılarına rağmen, şizofreni<br />
tedavisinde etkili değildirler ve çoğu terkedilmiştir. Ancak şizofreni için test<br />
edilirken antidepresan etkileri görülmüştür. Dikkatli klinisyenler şizofrenik hastalarda<br />
Antidepresanlar<br />
597
ŞEKİL 12-80 Trisiklik yapı.<br />
Yukarıda bir trisiklik antidepresanın<br />
(TSA) kimyasal yapısı görünmektedir.<br />
Üç halka bu grup ilaçların nasıl bu<br />
adı aldığını göstermektedir. Altta<br />
fenotiyazin antipsikotik ilaçların genel<br />
kimyasal formülleri görülmektedir. Bu<br />
ilaçlar da üç halka içerir, ilk<br />
antidepresanlar olan – TSA’lar- bu<br />
tür ilaçlardan sonra modellenmiştir.<br />
antidepresan özelliklerini bulmuştur; fakat bu hastalarda antipsikotik özellikleri görülmemiştir.<br />
Böylece trisiklik antidepresanların antidepresan özellikleri 1950 ve 1960’larda<br />
gözlenmiş ve TSA’lar depresyon tedavisi için pazarlanmaya başlanmıştır.<br />
Antidepresan etkileri görüldükten çok sonra, trisiklik antidepresanların norepinefrin<br />
geri alım pompasını veya hem norepinefrin hem serotonin geri alım pompalarını bloke ettiği<br />
keşfedilmiştir (Şekiller 5-16, 6-5, 6-6, 12-81, 12-82, ve 12-83). Bazı trisiklikler serotonin<br />
geri alım pompasının inhibisyonunda daha etkilidirler (örnek klomipramin)<br />
(Şekiller 12-81A ve 12-82). Diğerleri serotoninle kıyaslandığında norepinefrin için daha<br />
seçicidirler (örnek desipramin, maprotilin, nortriptilin ve protriptilin) (Şekiller 12-81B<br />
ve 12-83). Çoğu hem serotonin hem norepinefrin geri alımını bir dereceye kadar bloke<br />
eder. Monoamin taşıyıcılarının moleküler etkisi detaylı olarak 4. bölümde tartışılmış ve<br />
Şekil 4-4 ile 4-8 arasında gösterilmiştir.<br />
Bazı trisiklik antidepresanlar 5-HT 2A ve 5-HT 2C reseptörlerinde antagonist etkilere<br />
sahiptir. Ancak bu özellikler bu ilaçların etki mekanizmasında klasik olarak açıklanmamıştır.<br />
Yeni gelişmeler 5-HT 2A ve 5-HT 2C reseptörlerinin blokajının ilaçların terapötik<br />
etki mekanizmalarının yönlendirilmesine ve bu trisiklik ilaçların farmakolojik etkilerine<br />
ve terapötik etki profillerine katkısını göstermektedir (Şekiller 12-84 ve 12-85). 5-HT 2A<br />
reseptörlerinin blokajı uykunun düzeltilmesi ile ilişkilidir ve kendisi potansiyel bir antidepresan<br />
etkiye sahiptir (Şekil 12-84). Bu durum büyük olasılıkla hem DA hem NE salıverilmesini<br />
disinhibe eden 5-HT 2A /5-HT 2C reseptör blokajı yeteneğine bağlıdır. Bu<br />
mekanizma SARI etki ile ilişkili olarak yukarda tartışılmış ve Şekil 12-64’de gösterilmiştir.<br />
Trisiklik antidepresanların kullanımının kısıtlaması hiçbir zaman etkili olmamıştır.<br />
Bunlar gerçekten de oldukça etkili ajanlardır. Bu sınıf ilaçlarla ilgili ana problem aslında<br />
Şekil 12-81’de görüldüğü gibi hepsinin en az dört adet istenmeyen farmakolojik etki gös-<br />
598 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
sodyum kanal<br />
blokeri<br />
SGI<br />
ŞEKİL 12-81 Trisiklik antidepresanların<br />
profili. Tüm trisiklik antidepresanlar<br />
norepinefrin geri alımını bloke ederken<br />
histamin 1, alfa 1 adrenerjik ve muskarinik<br />
kolinerjik reseptörlerin de antagonistidirler.<br />
Ayrıca voltaja duyarlı sodyum kanallarını bloke<br />
ederler (A, B, ve C). Bazı trisiklik<br />
antidepresanlar ayrıca serotonin geri alım<br />
pompasının güçlü inhibitörüdürler (A), bazıları<br />
da serotonin 2A ve 2C reseptörlerinde<br />
antagonist etki yapabilirler.<br />
sodyum kanal<br />
blokeri<br />
NRI<br />
sodyum kanal<br />
blokeri<br />
SRI<br />
NRI<br />
termesidir. Bunlar muskarnik kolinerjik reseptörlerin, histamin 1 reseptörlerinin, alfa 1 adrenerjik<br />
reseptörlerin ve voltaja duyarlı sodyum kanallarının blokajıdır (bak Şekiller 12-<br />
86 ile 12-88 arası).<br />
Histamin 1 reseptörlerinin blokajı, ayrıca antihistaminik etki olarak da adlandırılır,<br />
sedasyon ve kilo alımına yol açar (Şekil 12-86). M 1 muskarnik kolinerjik reseptörlerin blokajı<br />
yine antikolinerjik etki olarak bilinmektedir ağız kuruluğuna, görme bulanıklığına,<br />
Antidepresanlar<br />
599
SRI Yerleştirilmiş<br />
SERT<br />
depresyon azaldı<br />
ŞEKİL 12-82 Trisiklik antidepresanların (TSA) terapötik etkileri, 1. kısım. Bu şekilde, TSA’nın şekli<br />
serotonin taşıyıcısı (SERT) içine yerleştirilmiş serotonin geri alım inhibitörü (SRI) kısmı ile birlikte gösterilmiştir.<br />
TSA onu bloke eder ve antidepresan etki oluşturur.<br />
SRI Yerleştirilmiş<br />
NET<br />
depresyon azaldı<br />
ŞEKİL 12-83 Trisiklik antidepresanların (TSA) terapötik etkileri, 2. kısım. Bu şekilde, TSA’nın şekli<br />
norepinefrin taşıyıcısı (NET) içine yerleştirilmiş norepinefrin geri alım inhibitörü (NRI) kısmı ile birlikte<br />
gösterilmiştir. TSA onu bloke eder ve antidepresan etki oluşturur. Böylelikle TSA’nın hem serotonin geri alım<br />
kısmı (bak ŞEKİL 12-82) hem norepinefrin geri alım kısmı farmakolojik olarak antidepresan etkinin<br />
oluşmasına katkıda bulunurlar.<br />
üriner retansiyona ve konstipasyona yol açar (Şekil 12-87). Bu ajanlar 10. bölümde tartışıldığı<br />
ve Şekil 10-64’de gösterildiği gibi M 3 kolinerjik reseptörleri bloke edebileceği derecede<br />
insülinle etkileşebilirler. Alfa 1 adrenerjik reseptörlerin blokajı ortostatik<br />
hipotansiyon ve baş dönmesine yol açar (Şekil 12-88). Trisiklik antidepresanlar ayrıca<br />
600 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT2A Yerleştirilmiş<br />
depresyon azaldı<br />
5HT2A<br />
reseptörü<br />
uyku düzeldi<br />
ŞEKİL 12-84 Trisiklik antidepresanların (TSA) terapötik etkileri, 3. kısım. Bu şekilde, TSA’nın 5-HT 2A<br />
reseptörüne yerleşip onu bloke ederek antidepresan ve uyku düzeltici etkileri oluşturması gösterilmiştir.<br />
depresyon azaldı<br />
5HT2C<br />
reseptörü<br />
ŞEKİL 12-85 Trisiklik antidepresanların (TSA) terapötik etkileri, 4. kısım. Bu şekilde, TSA’nın 5-HT 2C<br />
reseptörü içine yerleşip onu bloke ederek antidepresan etki oluşturması gösterilmiştir.<br />
Antidepresanlar<br />
601
H1’e Yerleştirilmiş<br />
histamin nöronu<br />
H1<br />
reseptörü<br />
kilo alımı<br />
yorgunluk<br />
ŞEKİL 12-86 Trisiklik antidepresanların (TSA) yan etkileri, 1. kısım. Bu şekilde TSA’nın kilo alımı ve<br />
uyuşukluk gibi yan etkilere neden olan histamin reseptörleri içine yerleştirilmiş antihistamin (H1) özelliği<br />
görülmektedir.<br />
M1’e Yerleştirilmiş<br />
kolinerjik nöron<br />
konstipasyon<br />
görme<br />
bulanıklığı<br />
M1<br />
reseptörü<br />
ağız kuruluğu<br />
yorgunluk<br />
ŞEKİL 12-87 Trisiklik antidepresanların (TSA) yan etkileri, 2. kısım. Bu şekilde TSA’nın konstipasyon,<br />
bulanık görme, ağız kuruluğu ve uyuşukluk gibi yan etkilere yol açan asetilkolin reseptörleri içine<br />
yerleştirilmiş antikolinerjik/antimuskarnik (M1) kısmını etkileyişi görülmektedir.<br />
zayıf olarak kalpte ve beyinde voltaja duyarlı sodyum kanallarını bloke ederler ve bu etkinin<br />
merkezi sinir sistemi’ne bağlı koma ve nöbetlerin ve yine periferal kardiyak etkilere<br />
bağlı oluşan kardiyak aritmi ve kardiyak arestin nedeni olduğu düşünülmektedir<br />
(Şekil 12-89).<br />
“Trisiklik antidepresan” terimi bugünün farmakolojisinde artık kullanılmamaktadır.<br />
Monoamin taşıyıcılarını bloke eden antidepresanlar artık trisiklik değildir. Yeni ajanlar<br />
602 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
α1’e Yerleştirilmiş<br />
noropinefrin nöronu<br />
NE<br />
baş dönmesi<br />
α1<br />
reseptörü<br />
yorgunluk<br />
azalmış kan<br />
basıncı<br />
ŞEKİL 12-88 Trisiklik antidepresanların (TSA’lar) yan etkileri, 3. kısım. Bu şekilde, TSA’nın uyuşukluk,<br />
baş dönmesi ve düşük kan basıncı gibi yan etkilere neden olan alfa 1 adrenerjik reseptörler içine<br />
yerleştirilmiş alfa adrenerjik antagonist (alfa) kısmı görülmektedir.<br />
yapılarında bir, iki, üç, veya dört halka bulundurabilirler. Trisiklik antidepresanlar sadece<br />
antidepresan değildir; bazıları obsesif kompulsif bozuklukta, bir kısmı da panik bozuklukta<br />
etkilidir (anksiyete ile ilgili 14. bölümde tartışıldığı gibi). Yan etkileri ve yüksek<br />
dozda ölüm riski nedeniyle trisiklik antidepresanlar artık depresyonda ikinci basamakta<br />
kullanılan ilaç seviyesine düşmüştür. Ancak, hastaların tedavisinde zorlanıldığında ve bu<br />
ajanların fiyatı ucuz olması nedeniyle hala kullanımı düşünülebilir.<br />
Antidepresan farmakokinetiği<br />
CYP450 enzimleri ve farmakokinetik etkileri bu bölümde önceki kısımlarda tartışılan antidepresanların<br />
farklı etki mekanizmalarına odaklanan antidepresanların farmakodinamik<br />
etkileri ile ilgili bölümde karşılaştırılmıştır. Ancak bu kitabın büyük kısmı psikofarmakolojik<br />
ajanların farmakodinamiği ile ilişkilidir. Özellikle ilaçların beyinde nasıl etki gösterdiğini<br />
anlatır ve gelecek bölümde antidepresanların farmakokinetiği gözden<br />
geçirilmektedir. Farmakokinetiğin genel prensipleri 10. bölümde tartışılmış ve Şekiller 10-<br />
78 ile 10-80 arasında gösterilmiştir. Antipsikotik farmakokinetiğinin özgül konuları Şekil<br />
10-81 ile 10-89 arasında gösterilmiştir.<br />
CYP450 1A2<br />
Antidepresanlarla ilişkili olan CYP450 enzimlerinden birisi 1A2’dir (Şekil 12-90, 12-91<br />
ve 12-92). Özellikle klomipramin ve imipramin gibi sekonder aminler başta olmak üzere<br />
belli trisiklik antidepresanlar (TSA’lar) bu enzimin substratıdırlar (Şekil 12-90). CYP450<br />
1A2 TSA’ları demetile eder ancak onları inaktive etmez. Bu durumda, TSA’nın desmetil<br />
metaboliti hala aktif bir ilaçtır (örnek desmetilklomipramin, desipramin, ve nortriptilin;<br />
bak Şekil 12-90).<br />
Antidepresanlar<br />
603
Yüksek Doz<br />
koma<br />
sodyum<br />
kanalı<br />
nöbetler<br />
aritmi<br />
sodyum<br />
kanalı<br />
ölüm<br />
ŞEKİL 12-89 Trisiklik antidepresanların (TSA’lar) yan etkileri, 4. kısım. Bu şekilde, TSA’nın beyinde<br />
(üstte) ve kalpte (altta) voltaja duyarlı sodyum kanallarını bloke eden sodyum kanal blokörü özelliği<br />
görülmektedir. Yüksek dozda, bu etki koma, nöbet oluşumu, aritmi ve hatta ölüme yol açabilir.<br />
CYP450 1A2 serotonin seçici geri alım inhibitörü (SSRI) fluvoksamin tarafından inhibe<br />
edilir (Şekil 12-91). Böylece, fluvoksamin metabolizması için 1A2 kullanan diğer<br />
ilaçlarla birlikte verildiğinde, bu ilaçlar artık etkili şekilde metabolize olmazlar. Fluvoksamin<br />
verildiğinde oluşan iki önemli ilaç etkileşimi duloksetin veya teofilin ile gerçekleşir<br />
(Şekil 12-92). Duloksetin (veya teofilin) dozu sıklıkla azaltılmalıdır, aksi durumda<br />
kan ilaç seviyeleri yükselecek ve büyük olasılıkla toksik olabilecek seviyelere ulaşacaktır.<br />
Aynı durum kafein ile de görülebilir.<br />
CYP450 2D6<br />
Antidepresanlar için diğer bir önemli CYP450 enzimi 2D6’dır. Trisiklik antidepresanlar,<br />
hidroksile eden ve böylece TSA’ları inaktive eden 2D6’nın substratıdırlar. SSRI sınıfından<br />
diğer birçok antidepresan CYP2D6’nın substratlarıdır ve bazıları hem substratı hem<br />
inhibitörüdür. Venlafaksini CYP2D6’nın önemli bir substratı olarak tartışmıştık. Bu antidepresan<br />
Şekil 12-37’de görüldüğü gibi CYP2D6 ile aktif metaboliti desvenlafaksine<br />
çevrilir. CYP2D6’nın substratı olan birçok antidepresan yine de inaktif metabolitlerine<br />
çevrilir (örnek, duloksetin, paroksetin, atomoksetin ve trisiklik antidepresanların meta-<br />
604 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Demetilasyon<br />
kalın bağırsak<br />
kan akışı<br />
= SRI =NRI<br />
= CMI = klomipramin<br />
= De-CMI = desmetil<br />
klomipramin<br />
ŞEKİL 12-90 CYP450 1A2 substratları. Belli trisiklik antidepresanlar, özellikle klomipramin ve imipramin<br />
gibi sekonder aminler, CYP450 1A2’nin substratıdırlar. Bu enzim demetilasyon ile trisiklikleri sırasıyla desmetilklomipramin<br />
ve desipramin oluşturmak için aktif metabolitlerine çevirir.<br />
ŞEKİL 12-91 CYP450 1A2<br />
inhibitörleri. Serotonin<br />
selektif geri alım inhibitörü<br />
(SSRI) fluvoksamin<br />
CYP450 1A2 enziminin<br />
güçlü inhibitörüdür.<br />
inhibitör<br />
= fluvoksamin<br />
bolitleri inaktiftir) (Şekil 12-93). Paroksetin, fluoksetin ve duloksetin gibi daha güçlü inhibitörler<br />
ve reboksetin, bupropion, fluvoksamin, sertralin ve sitalopram gibi daha az<br />
güçlü inhibitörler olmak üzere birçok antidepresan tarafından 2D6 inhibisyonunun geniş<br />
bir güç aralığı vardır (Şekil 12-94).<br />
2D6’nın inhibisyonu aracılığıyla antidepresanların sebep olabileceği en önemli ilaç etkileşmelerinden<br />
biri TSA’lar SSRI’lar ile birlikte verildiğinde veya TSA’lar ve SSRI’lar<br />
Antidepresanlar<br />
605
kalın bağırsak<br />
kan akımı<br />
inhibitör<br />
= fluvoksamin<br />
substrat<br />
= teofilin<br />
= duloksetin<br />
ŞEKİL 12-92 CYP450 1A2 inhibisyonu sonuçları. Teofilin ve duloksetin CYP450 1A2’nin substratlarıdır.<br />
CYP450 1A2 inhibitörü fluvoksamin varlığında seviyeleri yükselir. Buna bağlı yan etkilerden kaçınmak için<br />
dozları azaltılmalıdır.<br />
kalın bağırsak<br />
Hidroksilasyon<br />
kan akımı<br />
substrat<br />
= venlafaksin<br />
duloksetin<br />
paroksetin<br />
atomoksetin<br />
ŞEKİL 12-93 CYP450 2D6 için substratlar. Venlafaksin, duloksetin, paroksetin ve atomoksetin kendilerini<br />
aktif (desvenlafaksin) veya inaktif metabolitlerine çeviren CYP450 2D6 enziminin substratlarıdır.<br />
arasında değişme yapıldığında trisiklik antidepresanların (TSA’lar) plazma ilaç seviyelerininin<br />
yükselmesidir. TSA’lar 2D6’nın substratıdırlar ve çeşitli antidepresanlar 2D6’nın<br />
inhibitörleridir (Şekil 12-94). Bunları birlikte uygulama belki toksik seviyelere kadar TSA<br />
seviyelerini artırır (Şekil 12-95). SSRI ve TSA’nın birlikte uygulanması TSA’ların plazma<br />
606 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 12-94 CYP450 2D6<br />
inhibitörleri. Bazı antidepresanlar<br />
(paroksetin, fluoksetin, duloksetin)<br />
CYP450 2D6 inhibitörüdürler.<br />
inhibitörler<br />
= paroksetin<br />
fluoksetin<br />
duloksetin<br />
Hidroksilasyon Yok<br />
substratlar<br />
= TSA<br />
tioridazin<br />
kodein<br />
bazı beta blokerler<br />
atomoksetin<br />
inhibitörler<br />
= paroksetin<br />
fluoksetin<br />
duloksetin<br />
ŞEKİL 12-95 CYP450 2D6 inhibisyonu sonuçları. Eğer bir trisiklik antidepresan (CYP450 2D6 substratı ise)<br />
bir serotonin seçici geri alım inhibitörü veya CYP450 2D6 inhibitörü olan serotonin norepinefrin geri alım inhibitörü<br />
ile birlikte verilirse, bu durum trisiklik antidepresanların seviyelerini artırır ve toksik etki görülebilir. Trisiklik<br />
plazma konsantrasyonunu izlemek, dozu azaltmak veya bu kombinasyondan sakınmak gerekir.<br />
ilaç konsantrasyonlarının izlenmesini ve büyük olasılıkla TSA’ların dozunun azaltılmasını<br />
gerektirir.<br />
2D6’nın diğer substratları ve plazma ilaç seviyelerinin artırılabileceği 2D6 inhibitörü<br />
antidepresanlar venlafaksin, duloksetin, paroksetin, ve atomoksetindir; ancak klinik deneyim<br />
2D6 inhibitörü ile birlikte uygulandığında yalnızca atomoksetinin dozajının azalması<br />
gerektirdiğini göstermektedir. Antidepresanlar arasındaki bu ilaç etkileşmeleri<br />
Antidepresanlar<br />
607
kalın bağırsak<br />
kan akımı<br />
CYP3A4<br />
substratı<br />
substratlar<br />
= pimozid<br />
alprazolam<br />
triazolam<br />
buspiron<br />
HMG-CoA reduktoz<br />
inhibitörleri<br />
(simvastatin,<br />
atorvastatin,<br />
lovastatin)<br />
inhibitörler<br />
= fluoksamin<br />
fluoksetin<br />
nefazodon<br />
eritromisin<br />
ketakonazol<br />
proteaz inhibitörleri<br />
ŞEKİL 12-96 CYP450 3A4’ün substrat ve inhibitörleri. Antipsikotik pimozid, benzodiazepinlerden<br />
alprazolam ve triazolam, anksiyolitik buspiron ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin hepsi CYP450 3A4<br />
substratıdırlar. Fluvoksamin, fluoksetin ve nefazodon ise orta dereceli CYP450 3A4 inhibitörleridir. Bunların<br />
bazıları psikotrop ilaç değildir.<br />
önemlidir. Bir antidepresanı diğer antidepresanın etkisini artırmak için kullanan doktor ve<br />
hastalarda veya bir antidepresandan diğerine henüz ilk antidepresan vücuttan tamamen elimine<br />
edilmeden geçenlerde bu çok önemlidir. 2D6 inhibitörü olan bir antidepresanla birlikte<br />
uygulama kodeinin (etki etmesi için 2D6’nın aktif metabolitine dönüşmesi gerekir)<br />
analjezik etkileri ile etkileşebilir ve bazı beta blokerlerin ayrıca tioridazinin plazma ilaç<br />
seviyelerini yükseltebilir ve tehlikeli aritmilere sebep olabilir.<br />
CYP450 3A4<br />
Antidepresanlar için önemli bir üçüncü CYP450 enzimi 3A4’dür (Şekil 12-96). Bazı antidepresanlar<br />
3A4’ün substratıdırlar ve diğerleri bu enzimin inhibitörüdürler. Bazı antidepresanları<br />
da içeren birçok ilaç 3A4’ün substratıdır ve yine birçok metabolik yolağın<br />
da substratıdır. Bu durumda 3A4’ün inhibisyonu bu ajanların plazma ilaç seviyelerini artırmaz.<br />
Bir klinisyenin bilmesi gereken en önemli şey, 3A4 inhibe olduğunda ilaçların<br />
plazma seviyelerinde önemli artışlar olabilir. Bu yüzden bu ilaçlardan hangisinin substrat<br />
hangisinin 3A4 inhibitörü olduğunu bilmek önemli olabilir.<br />
Psikotrop ilaçlar arasında yer alan antipsikotik pimozid, antikonvülzan ve duygu durumu<br />
düzenleyicisi karbamazapin, benzodiazepinlerden alprazolam ve triazolam ile anksiyolitik<br />
bir ilaç olan buspiron, hepsi 3A4 substratıdırlar (Şekil 12-96). Psikotrop olmayan<br />
ilaçlar arasında yer alan kolesterol düşürücü HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (örnek simvastatin,<br />
atorvastatin, ve lovastatin fakat pravastatin veya fluvastatin değil) yine 3A4 substratıdırlar<br />
(Şekil 12-96).<br />
Antidepresanlar arasında fluvoksamin, fluoksetin ve nefazodon orta dereceli güçlü<br />
3A4 inhibitörleridir. Reboksetin ve sertralin ise zayıf 3A4 inhibitörleridir (Şekil 12-96).<br />
Psikotrop olmayan ilaçlar arasında yer alan insan immün yetersizliği virüs (HIV) enfek-<br />
608 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
siyonu tedavisinde kullanılan bazı proteaz inhibitörleri, bazı azol antifungallar (örnek ketokonazol)<br />
ve makrolid antibiyotikler (örnek eritromisin) hepsi güçlü 3A4 inhibitörleridir<br />
(Şekil 12-96).<br />
3A4 substratları ile 3A4 inhibitörlerinin kombinasyonunun<br />
klinik olarak önemli sonuçları<br />
3A4 inhibitörünün 3A4 substratı pimozid ile kombinasyonu yükselmiş plazma pimozid<br />
seviyelerine yol açarak QTc uzaması ve tehlikeli kardiak aritmiler oluşturur. 3A4 inhibitörünün<br />
karbamazapin, alprazolam veya triazolam ile kombinasyonu bu ilaçların yükselmiş<br />
plazma ilaç seviyelerine bağlı olarak anlamlı sedasyona yol açabilir. 3A4 inhibitörünün<br />
3A4 substratı olan belli kolesterol düşürücü ilaçlarla (örneğin simvastatin, atorvastatin ve<br />
lovastatin fakat pravastatin veya fluvastatin değil) kombinasyonu bu statinlerin yükselmiş<br />
plazma seviyelerine bağlı rabdomiyoliz ve kas hasarı riskini artırabilir.<br />
CYP450 enzimleri tarafından oluşturulan ilaç etkileşmeleri kesin olarak gösterilmiştir<br />
ve ilaçları kombine eden klinisyenler bu konuda tetikte olmalıdır ve hangi ilaç etkileşmelerinin<br />
önemli olduğunu bilmelidir. Biz burada yalnızca CYP450 enzim sistemleri<br />
ile ilgili ilaç etkileşmelerini genel kavram olarak sunmaktayız. Fakat hekimler reçete ederken<br />
daha güncellenmiş referans kaynakları esas almalıdırlar.<br />
CYP450 indükleyiciler<br />
Sonuçta, ilaçlar sadece CYP450 enzimlerinin substrat ya da inhibitörleri olamazlar; ayrıca<br />
indükleyicileri de olabilirler. İndükleyici zamanla enzimin aktivitesini artırır; çünkü<br />
enzimin sentezini indükler. Bunun bir örneği zamanla 3A4’ü indükleyen antikonvulzan<br />
ve duygu durumu düzenleyicisi karbamazepinin etkileridir (10. bölümde tartışılmış ve<br />
Şekil 10-82’de gösterilmiştir). CYP450 enzim indüksiyonunun diğer bir örneği zamanla<br />
1A2’yi indükleyen sigara içilmesidir (10. bölümde tartışılmış ve Şekil 10-82’de gösterilmiştir).<br />
Bu tür enzim indüksiyonunun sonucunda indüklenen enzimin substratları zamanla<br />
daha etkili metabolize olurlar. Bu yüzden plazma seviyeleri düşer. Bu tür substrat ilaçların<br />
dozları bu durumu telafi etmek için artırılmalıdır.<br />
Örneğin, karbamazepin 3A4’ün hem substratı hem indükleyicisidir. Kronik tedavi durumunda,<br />
3A4 indüklenir ve karbamazepin kan seviyeleri düşer (Şekiller 10-88 ve 10-89).<br />
Bu durum farkedilmez ise ve telafi etmek için karbamazepin dozu yükseltilmezse, antikonvulzan<br />
ve duygu durumu düzenleyici etkilerde başarısızlık olur ve sonuçta istenmeyen<br />
semptomlar ortaya çıkar.<br />
CYP450 indükleyici ile ilgili hatırlanması gereken diğer bir önemli nokta indükleyici<br />
durduğunda ne olacağıdır. Birisi sigara içmeyi kestiğinde, 1A2 substratı olan ilaçların seviyeleri<br />
artar. Karbamazepin bırakıldığında da 3A4 substratı olan ilaçların seviyesi yükselir.<br />
Özet olarak, birçok antidepresan ilaç etkileşimi ilaçlardan birinin doz ayarlanmasını<br />
gerektirir. Az miktarda kombinasyondan kesinlikle kaçınılmalıdır. Birçok ilaç etkileşimi<br />
istatistik olarak anlamlı iken klinik olarak anlamlı olmayabilir. Yukarda anlatılan prensipleri<br />
takip ederek tecrübeli pratisyen hekimler ilaç etkileşmelerini anlayabilir.<br />
Trimonoaminerjik modülatörler (üçlü monoamin modülatörleri veya TMM)<br />
Artan miktarda ajan 5-HT, NE ve DA’in trimonoaminerjik nörotransmitter sistemini monoamin<br />
taşıyıcılarını inhibe etmek dışında başka mekanizmalarla da modüle eder. Bu<br />
ilaçlar monoamin taşıyıcı inhibitörü ile birlikte verildiğinde tekli tedaviye oranla daha etkili<br />
olurlar (Tablo 12-2 ve 12-12). Bu tür terapötik müdahaleler hormondan vitamine,<br />
Antidepresanlar<br />
609
Tablo 12-12 Trimonoamin modülatörleri (TMM’leri)<br />
Folat<br />
L-MTHF (L-metil-tetrahidrofolat)<br />
Östrojen<br />
Östrojen yerine koyma tedavisi<br />
Tiroid hormonları (T3/T4)<br />
Lityum<br />
Beyin stimülasyonu<br />
Psikoterapi<br />
tıbbi yiyecekler, iyonlar, elektriksel ve manyetik beyin stimülasyonu hatta psikoterapiye<br />
kadar değişir (Tablo 12-12). Bu tür anahtar terapötikler burada bu kavrama hızlı bir göz<br />
atmak için özet olarak tekrarlanmıştır. Bunların hepsi “trimonoaminerjik modülatörler”<br />
olarak veya TMM’ler olarak kategorize edilmiştir (Tablo 12-2 ve 12-12). Çünkü bu ilaçların<br />
çeşitli etki mekanizmaları bir veya daha fazla monoaminin modülasyonunu paylaşmaktadır.<br />
TMM’ler özellikle klasik antidepresan tedavi ile düzelmeyen depresif<br />
epizodların tedavisinde tedaviyi artırıcı ajan olarak verildiğinde teorik olarak depresif<br />
epizodların tedavisinde kullanılan antidepresanların etkisini artırır.<br />
Trimonoaminerjik, GABA ve glutamat modülatörü olarak östrojen<br />
Östrojen hormonu duygu durumu ve trimonoamin nörotransmitter sistemi üzerinde önceden<br />
bulunmuş bir etkinliğe sahiptir, bu yüzden trimonoaminerjik modülatör (TMM)<br />
olarak kabul edilebilir. Östrojen ayrıca GABA (gamaaminobutirik asid) ve glutamatı da<br />
içeren ve aşağıda tartışılacağı gibi diğer nörotransmitterlerin aktivitesini de modüle eder.<br />
Çeşitli nörotransmitter sistemlerinde östrojenin birçok etkisi östrojenin östrojen reseptörleri<br />
olarak bilinen nükleer hormon reseptörlerine bağlanması sonucu ortaya çıkar (Şekil<br />
12-97). Östrojen reseptörleri ayrıca nöronal hücre membranlarında mevcuttur, fakat bunlar<br />
yeterli derece karakterize edilmemiştir. Östrojen için özgül olan nükleer ligand reseptörleri<br />
östrojen bağlandığında nükleer ligand ile aktive edilen transkripsiyon<br />
faktörlerine dönüştürülür. Bu kavram hormonlar için major sinyal iletim sistemlerinden<br />
birinin örneği olarak 3. bölümde tartışılmış ve Şekil 3-11’de gösterilmiştir.<br />
Östrojen ve nükleer hormon reseptörleri<br />
Östrojen gen ekspresyonunu kendine özgül nükleer hormon reseptörlerine (“östrojen reseptörleri”)<br />
bağlanarak modüle eder (Şekil 12-97A). Östrojen reseptörleri dokudan dokuya<br />
değişir ve yine beyin bölgesinden beyin bölgesine fark edebilir. Östrojen<br />
reseptörlerinin çeşitli alt tiplerine ek olarak, progesteron ve androjenler için ve glukokortikoidler<br />
ve mineralokortikoidler gibi diğer steroidler için nükleer hormon reseptörleri<br />
vardır (3. bölüm ve Şekil 3-11; 5. bölüm ve Şekil 5-50). Nöronal membranda yerleşik<br />
nörotransmitter reseptörlerinden farklı olarak, östrojenin nükleer ligandla aktive edilen reseptörleri<br />
nöronal hücre çekerdeğinde yerleşmiştir. Böylelikle östrojen, reseptörlerini bulmak<br />
için etkilediği genlerin yanında lokalize olmuş nöronal membrana ve nükleer<br />
membrana penetre olabilir (Şekil 12-97). Bu genler östrojen yanıt elemanları olarak adlandırılır<br />
(Şekil 12-97B). Östrojen yanıt elemanının östrojen tarafından aktivasyonu östrojen<br />
bağlandığında reseptör “dimerizasyonu” (yani östrojen reseptörünün iki kopyasını<br />
bağlar) gerektirir. Bu durum östrojen yanıt elemanlarına “dönüşme” yeteneğine sahip<br />
610 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Östrojenin Nükleer Hormon Reseptörlerindeki Etkisi<br />
Nükleer Ligandla Aktive Edilmiş Transkripsiyon Faktörü<br />
östrojen yanıt<br />
elemanı (gen)<br />
östrojen yanıt<br />
elemanı (gen)<br />
östrojen<br />
reseptörü<br />
hücre nüklesu<br />
östrojen<br />
reseptörü<br />
östradiol<br />
iki östrojen reseptörü<br />
birleşir ve aktive TF<br />
oluşturur<br />
ŞEKİL 12-97A, B, ve C. Östrojen<br />
ve nükleer hormon reseptörleri.<br />
Östrojen östrojen reseptörlerine<br />
bağlanarak gen ekspresyonunu<br />
modüle eder. Östrojen reseptörleri<br />
dokudan dokuya fark eder ve yine<br />
beyin bölgesinden beyin bölgesine<br />
fark edebilir. (A) Nöronal<br />
membranlarda yerleşmiş<br />
nörotransmitter reseptörlerinden<br />
farklı olarak, östradiol reseptörleri<br />
nöronal hücre nükleusunda<br />
yerleşiktir. Böylece etkilenen<br />
genlerin yakınında bulunan östradiol,<br />
reseptörlerini bulmak için nöronal<br />
membrana ve nükleer membrana<br />
penetre olabilir. Bu genler östrojen<br />
yanıt elemanları olarak adlandırılır.<br />
(B) Nöronun DNA’sı ile östrojen yanıt<br />
elemanının ekspresyonu östrojen ve<br />
reseptörü tarafından başlatılır. Bu<br />
genlerin östradiol tarafından<br />
aktivasyonu östrojen östrojen yanıt<br />
elemanına “dönüşme” yeteneğine<br />
sahip aktif transkripsiyon faktörü<br />
(TF) oluşturmak için reseptöre<br />
bağlandığında “dimerizasyon” (yani<br />
östrojen reseptörünün iki kopyasına<br />
bağlanmayı) gerektirir. (C) Östrojen<br />
reseptörleri östradiol tarafından<br />
transkripsiyon faktörlerine aktive<br />
edildiğinde, nöronun DNA’sında<br />
östrojen yanıt elemanı tarafından<br />
gen ekspresyonunu aktive ederler.<br />
Eksprese edilen gen ürünleri<br />
sinaptogenezi fasilite ederek<br />
apoptoz ve nörodejenerasyonu<br />
önleyen sinir büyüme faktörü (NGF)<br />
ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör<br />
(BDNF) gibi direk trofik faktörleri<br />
içermektedir.<br />
gen eksprese edilir<br />
aktif transkripsiyon faktörü oluşturur (Şekil 12-97B). Transkripsiyon faktörlerinin oluşumu<br />
3. bölümde tartışılmıştır ve Şekil 3-22 ile 3-34 arasında gösterilmiştir. Östrojen reseptörleri<br />
transkripsiyon faktörleri olarak aktive edildiğinde, nöronun DNA’sında östrojen<br />
yanıt elemanına bağlanarak nöronda gen ekspresyonunu aktive ederler (Şekil 12-97C).<br />
Antidepresanlar<br />
611
Dendritik diken oluşumunda östrojen ve trofik etkiler<br />
Östrojen tarafından düzenlenen gen ürünleri beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF)<br />
gibi trofik faktörleri ve ayrıca nörotransmitter sentezi, enzimlerin ve çeşitli nörotransmitter<br />
reseptörlerinin metabolizasyonunu içerir. Östrojenin trofik özelliklerinin kanıtı<br />
erişkin dişi deney hayvanlarında günler boyunca ve tek bir menstrüal (östrus) siklusunda<br />
hipotalamik ve hipokampal nöronlarda görülebilir (Şekiller 12-98 ve 12-99). Siklusun<br />
erken fazında, östradiol seviyeleri yükselir ve bu ventromedial hipotalamusta ve dişi sıçanların<br />
hipokampusunun piramidal nöronlarında dendritik diken oluşumuna yol açar.<br />
Progesteron uygulanması bu durumu kuvvetlendirir. Böylece dendritik diken oluşumu<br />
hem östrojen hem progesteron siklusun ilk yarısından sonra pik yaptığında en yüksek derecededir<br />
(Şekil 12-98). Ancak, östrojen seviyeleri anlamlı olarak düştüğünde ve progesteron<br />
yükselmeye devam ettiğinde, progesteronun östrojensiz varlığı östrus siklusunun<br />
sonunda bu dikenlerin sayısının azalmasını tetikler (Şekil 12-98).<br />
GABA (gama amino butirik asid) inhibitörü olan östrojen<br />
Bu siklus oluşumunun ve dendritik diken kaybının mekanizmasını açıklayan hipotezlerden<br />
biri nöronlar aktif olduğunda östrojenin bir tip diken oluşumunu düzenlemesi ve nöronlar<br />
inaktif olduğunda tersine çevirmesidir. Bu durum “aktivite-bağımlı” dendritik diken<br />
oluşumu olarak bilinmektedir (Şekil 12-99). Östrojen seviyeleri menstrüel siklus boyunca<br />
yükselir ve düşer. Östrojen belli beyin alanlarında nöronların devamlı aktivasyonundan<br />
ziyade karşılıklı siklusa neden olur. Bu nöronların döngüsel aktivasyonu östrojenin<br />
GABA aranöronlarında döngüsel inhibitör etkinlik göstermesi ile açıklanır (Şekil 12-99).<br />
GABA aranöronlarının piramidal nöronlardaki inhibitör etkileri 7. bölümde tartışılmış ve<br />
Şekil 7-23’de gösterilmiştir. Östrojen bu inhibisyonu inhibe eder. Bu durum disinhibisyon<br />
olarak adlandırılan iyi bilinen bir fenomendir ve “aktive olmanın” faklı bir söyleniş<br />
şeklidir.<br />
GABAerjik inhibisyon inhibe edildiğinde, östrojen piramidal nöronları aktive eder<br />
(Şekil 12-99B). Östrojen bunu GABA’yı sentez eden glutamik asit dekarboksilazın<br />
(GAD) sentezini azaltarak yapar. Bu durum GABA’nın kendisinin sentezini azaltır ve<br />
böylece GABAerjik aranöronlardan GABA’nın salıverilmesini azaltır. GABA olmadığında,<br />
inhibisyon yoktur ve inhibisyon olmadığında piramidal nöronlar aktive olur.<br />
Glutamat aktivatörü olarak östrojen<br />
Östrojen piramidal nöronları aktive ettiği zaman, bu nöronlar glutamat salıvermektedir<br />
(Şekiller 12-99B ve 12-99C). Östrojen seviyeleri menstrüal siklusun ilk yarısında yükselir,<br />
böylece diğer piramidal nöronlardan glutamat tarafından piramidal nöron aktivasyonu<br />
gerçekleşir (Şekil 12-99B). Östrojen seviyeleri menstrual siklusun son yarısında düşerken<br />
piramidal hücreler de aktivasyonlarını kaybeder (Şekil 12-99C).<br />
Dendritik dikenlerin döngüsel oluşumu östrojen seviyelerinde döngüsel değişikliklerin<br />
sonucunda gerçekleşir ve tek bir menstrüal (östrus) siklusu olarak Şekil 12-99A, B, ve<br />
C’de gösterilmektedir. Siklusun başında, östrojen seviyeleri düşüktür, bu yüzden GABA<br />
aranöronları aktiftir. GABA aranöronları aktif olduğunda, piramidal nöronları inhibe ederler<br />
(Şekil 12-99A). Buna rağmen, siklusun ilk yarısında östrojen seviyeleri yükselir,<br />
GABA aranöronları inhibe olur ve piramidal nöronların progresif disinhibisyonuna neden<br />
olur (Şekil 12-99B).<br />
Disinhibe olan piramidal nöronlar glutamat salıverir (Şekil 12-99B). Glutamat daha<br />
sonra diğer piramidal nöronlarda postsinaptik NMDA reseptörlerini de içeren birçok glutamat<br />
reseptörü ile etkileşir (Şekil 12-99B). NMDA reseptörlerinin devamlı aktivasyonu<br />
612 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Üreme Hormonları ve Menstrual Siklus<br />
Boyunca Sinaptogenez<br />
östradiol<br />
progesteron<br />
ovulasyon<br />
menstruasyon<br />
ŞEKİL 12-98 Menstrüal siklus boyunca üreme hormonları ve sinaptogenez. Östrojenin trofik<br />
özelliklerinin kanıtı erişkin dişi deney hayvanlarında günler boyunca ve tek bir menstrüal (östrus) siklusunda<br />
hipotalamik ve hipokampal nöronlarda gözlenebilir. Siklusun erken fazında, östradiol seviyeleri yükselir ve<br />
bu trofik etki dendritik diken oluşumu ve sinaptogenezi indükler. Progesteron uygulanması bu durumu<br />
kuvvetlendirir, böylece diken oluşumu hem östrojen hem progesteron siklusun ilk yarısından sonra pik<br />
yaptığında en yüksek derecededir. Ancak, östrojen seviyeleri anlamlı olarak düştüğünde ve progesteron<br />
yükselmeye devam ettiğinde, progesteronun östrojen ile birlikte varlığı bu dikenlerin sayılarının azalmasını<br />
(down regülasyon) ve östrus siklusunun sonunda sinapsların kaybolmasını tetikliyebilir.<br />
ve siklusun ortasında dendritik diken oluşumunu da içeren postsinaptik nöronlardaki tropik<br />
değişiklikler uzun süreli potansiyalizasyonu tetikliyebilir (Şekil 12-99C). Glutamatın<br />
uzun süreli potansiyalizasyon ile ilgili NMDA etkileri ve tropik değişikliklerin aktivasyonu<br />
yine 5. bölümde tartışılmış ve Şekil 5-43’de gösterilmiştir. Östrojen seviyeleri siklusun<br />
sonunda düştüğünde, glutamat nöronları yine inaktif olur ve aktivite bağımlı<br />
dendritik diken oluşumu sürdürülemez (Şekil 12-99A).<br />
Antidepresanlar<br />
613
Östradiol Tarafından Aktivite Bağımlı Diken Oluşumu<br />
östradiol<br />
yok<br />
GABA<br />
siklus başlangıcı: GABA inhibisyonu<br />
östrojen yok:<br />
aktivasyon ve<br />
diken kaybı<br />
östrojen: GABA inhibisyonunu<br />
azaltır<br />
östradiol<br />
östradiol<br />
Glu<br />
Glu<br />
diken<br />
oluşumu<br />
siklusun ortası ve sonu: maksimal<br />
diken oluşumu<br />
siklusta erken dönem: glutamat tarafından<br />
piramidal hücre aktivasyonu<br />
ŞEKİL 12-99 Östradiol tarafından aktiviteye bağımlı diken oluşumu. Östrojen gama-aminobutirik asit<br />
(GABA) aranöronları üzerinde döngüsel inhibitör etki gösterir ve piramidal nöronları düzenler. Östrojen<br />
seviyeleri düşük olduğunda, GABA aranöronları aktiftir; böylelikle piramidal nöronlar inhibe olur (A). Erken<br />
menstrüal dönemde östrojen seviyeleri yükselir, GABA inhibisyonu azalır, piramidal nöronları disinhibe eder<br />
ve glutamat salıverilmesine yol açar (B). N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin glutamat tarafından<br />
devamlı aktivasyonu, orta veya geç siklusda gerçekleşir, uzun süreli potansiyalizasyonu ve dendritik<br />
dikenlerin oluşumunu da içeren trofik değişiklikleri tetikliyebilir (C). Menstrual siklusun sonunda östrojen<br />
seviyeleri düştüğünde, GABA aranöronları yine aktifleşir ve piramidal nöronların inhibisyonunu başlatarak<br />
daha fazla dendritik diken oluşumunun sürdürülmesini engeller (A).<br />
Kadınların yaşam döngüsünde östrojen düzenlenmesi ve major depresyon<br />
Östrojen seviyeleri dişi yaşam siklusunda üreme olaylarının çeşitli tiplerinde dramatik<br />
olarak değişir (Şekil 12-100). Bu tür değişimler major depresif epizodların başlangıcı ve<br />
tekrarları ile de ilişkilidir (Şekil 12-100 ve 12-101). Erkeklerde, depresyon sıklığı ergenlikte<br />
yükselir ve 25 yaşından itibaren yavaş şekilde azalan testosteron seviyelerine rağ-<br />
614 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dişi Yaşam Siklusunda Depresyon Riski<br />
PMS<br />
menstral<br />
oran<br />
östrojen<br />
ilk<br />
atak<br />
en büyük<br />
risk<br />
en büyük<br />
risk<br />
en büyük<br />
risk<br />
ERT?<br />
doğum ergenlik hamilelik doğum hamilelik doğum perimenapoz menapoz<br />
sonrası<br />
sonrası<br />
10-14 18-40 37-55 ortalama<br />
51-100<br />
ŞEKİL 12-100 Dişi yaşam siklusunda depresyon riski. Kadınların depresyon başlangıcına ve<br />
tekrarlarına maruz kalma dereceleri burada gösterilmiştir. İlk başlangıç ergenlikte ve genç erişkinlikte<br />
görülür. Premenstrüal sendrom (PMS) ve menstrüal durumun ileri epiodların habercisi olması veya<br />
depresyonun ilk epizodlarında yetersiz düzelme durumu görülmektedir. Depresyonun ilk epizodlarına<br />
neden olan özellikle iki dönem vardır. Bir kadının postpartum dönem ve perimenapozal dönemde olması<br />
durumunda depresyonun tekrarlaması görülebilir. ERT, östrojen yerine koyma terapisi.<br />
başlangıç yaşı<br />
ŞEKİL 12-101 Dişi yaşam siklusunda depresyon görülme sıklığı. Kadınlarda depresyon görülme sıklığı<br />
yaşam sikluslarında östrojen değişikliklerini yansıtır. Östrojen seviyeleri ergenlikte yükselirken depresyon<br />
görülme sıklığı da artar. Menapozda östrojen seviyeleri düştüğünde ise azalır. Bu yüzden ergenlikten önce<br />
ve menapozdan sonra kadınlar erkektekilerle aynı sıklıkta depresyon gösterirler (bak Şekil 12-102).<br />
Doğurgan oldukları östroenin yüksek seviyede olduğu ve menstrüel siklusun devam ettipi dönemlerde<br />
kadınlarda erkeklerdekinden 2 veya 3 kez daha sık depresyon görülür.<br />
Antidepresanlar<br />
615
aşlangıç yaşı<br />
ŞEKİL 12-102 Depresyonun erkek yaşam siklusundaki görülme sıklığı. Erkeklerde depresyon görülme<br />
sıklığı ergenlikte yükselir ve daha sonra testesteron seviyesinde 25 yaşından itibaren başlayan yavaş<br />
düşmeye rağmen yaşam süresince sabittir.<br />
men daha sonra hayat süresince sabit kalır (Şekil 12-102). Zıt olarak kadınlarda, depresyon<br />
görülme sıklığı birçok şekilde yaşam siklusu süresince östrojen değişimini yansıtır<br />
(Şekil 12-101). Ergenlikte östrojen seviyeleri yükseldiğinde, depresyon sıklığı kadınlarda<br />
hızla yükselir, menapozdan sonra ise yine düşer (Şekil 12-101). Bu yüzden puberteden<br />
önce ve menapozdan sonra kadınlar erkeklerle aynı sıklıkta depresyon gösterirler. Ancak<br />
doğurganlık dönemlerinde östrojen yükseldiğinde ve siklusta olduğunda depresyon görülme<br />
sıklığı erkeklerle karşılaştırıldığında kadınlarda iki-üç kez daha fazla olur (Şekiller<br />
12-101 ve 12-102).<br />
Doğurganlık yıllarında ve hamilelikte depresyon ve tedavisi<br />
Östrojen seviyeleri önce yükselmeye başlar, daha sonra ergenlikte siklusa girer ve depresyonun<br />
ilk epizodları sıklıkla bu dönemde görülür (Şekil 12-100). Ne yazık ki, bu epizodlar<br />
sıklıkla fark edilmez ve tedavi edilmez. On sekiz yaş altında antidepresan etkinlik<br />
birçok antidepresan için yeterli derece tanımlanmasa da, tüm antidepresanlarla intihar<br />
riski 25 yaş altındaki hastalarda artmaktadır. Depresyonun ilk epizodunun tedavisi her<br />
yaşta ciddi derecede göz önünde bulundurulmalıdır. Bu durum unipolar depresyonun antidepresanlarla<br />
veya bipolar depresyonun duygu durumu stabilizatörleri ile tedavisini de<br />
içermelidir (Şekil 12-103).<br />
Doğurganlık yıllarında, birçok kadında menstrüal siklusların menstrüal akıntısından<br />
önceki son luteal fazında bir rahatsızlık hissi görülür. Ancak, bu durumla baş edilemezse<br />
premenstrual disforik bozukluk (PMDB) veya premenstrüal sendrom (PMS) olarak bilinen<br />
duygu durumu bozukluğuna yol açabilir (Şekil 12-100). PMDB siklik olarak oral<br />
kontraseptif hormonlarla veya alternatif antidepresanlarla, bazen sadece geç luteal faz süresince<br />
tedavi edilebilir (Şekil 12-103). Bazı hastalarda, siklusun sonu aslında tüm siklus<br />
boyunca mevcut olan duygu durumu bozukluğunun açığa çıkmasına neden olur; ancak<br />
616 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dişi Yaşam Siklusunda Depresyon Riski<br />
antidepresanlardan<br />
kullanım veya kaçınma<br />
antidepresanlar ve<br />
emzirme<br />
östrojen<br />
ilk ataktaki için<br />
başlangıç<br />
antidepresanları<br />
nüksün önlenmesi<br />
için yeni<br />
antidepresanlar<br />
sıcak basması/<br />
insomnia<br />
devam edilen antidepresanlar<br />
kısa<br />
süreli<br />
SNRI?<br />
ERT?<br />
doğum ergenlik hamilelik doğum hamilelik doğum perimenapoz menapoz<br />
sonrası<br />
sonrası<br />
10-14 18-40 37-55 ortalama<br />
51-100<br />
ŞEKİL 12-103 Dişi yaşam siklusu boyunca östrojen ve/veya antidepresanların kullanımı. Bu şekilde<br />
endokrin değişikliklerin ve olayların kadının yaşam siklusu ile ve duygu durumu bozukluklarının<br />
antidepresanla ve/veya östrojenle tedavisi ile ilişkisi gösterilmektedir. Bu durum antidepresanların 18<br />
yaşından önce gerekli durumda kullanımını, hamilelikte ve emzirmede risk/yarar oranlarının<br />
hesaplanmasını, perimenopozal semptomların tedavisinde veya menapozdan sonra östrojen veya<br />
antidepresanların kullanımına doğru karar vermeyi ifade eder. E2, östradiol; SNRI, serotonin norepinefrin<br />
geri alım inhibitörü; ERT, östrojen yerine koyma terapisi.<br />
siklusun sonunda durum daha kötüdür ve “menstrüal büyüme” olarak adlandırılan bir fenomen<br />
halini alır (Şekil 12-100). Bu durum daha da kötüleşmenin habercisi olabilir veya<br />
depresyonun önceki bir epizodunun tam olmayan düzelme durumunu gösterebilir. Yine<br />
de hem PMS hem menstrüel büyüme kısa süreli yol açtıkları semptomlar bakımından<br />
değil, ayrıca gelecekte tekrarlama riski bakımından da önemlidir, hem semptomatik hem<br />
önleyici tedavinin gerekliliğini gösterir (Şekil 12-103).<br />
Östrojenin düzenli siklusu kadının östrojen seviyelerinin çok arttığı hamilelik dışında<br />
doğurganlık döneminde devamlıdır (Şekil 12-100). Östrojen seviyeleri doğumdan sonra<br />
dikine bir şekilde düşer ve düzenli menstrüal sikluslar kadınların emzirme döneminden<br />
sonra yeniden başlar (Şekil 12-100). Postpartum dönemdeki östrojen seviyelerindeki hızlı<br />
değişimler major depresif epizodun başlaması, tekrarlaması, psikotik depresif epizod veya<br />
bipolar manik epizodun başlaması için major bir risk faktörüdür (Şekil 12-100).<br />
Modern psikofarmakolojinin en çelişkili ve oturmamış alanlarından biri major depresif<br />
bozukluğun tedavisinde terapötik tedavi yöntemlerinin seçimi, doğurganlık yıllarında hamile<br />
iken veya hamile olabilecekken kadınlarda depresyonun tekrarının önlenmesidir<br />
(Şekil 12-103).<br />
Kızlarda, ergenlikte veya doğurganlık potansiyeli olan kadınlarda antidepresanlar ile<br />
tedavi riski ne derecededir? Antidepresanların kullanımı genellikle onaylanmaz; hatta 18<br />
yaşından küçük kızlarda dişi yaşam siklusunda antidepresan kullanımı ile az miktarda<br />
yarar ve artmış intihar riskine söz konusudur (Şekil 12-11). Antidepresanlar, 18-25 yaşları<br />
arasında etkin oldukları gösterilmesine rağmen, 25 yaşına kadar antidepresan tedavide<br />
ideal yarar-risk oranı düşüktür ve intihar riskine yol açarlar (Şekil 12-11).<br />
Antidepresanlar<br />
617
Tablo 12-13 Hamilelikte antidepresan kullanım veya sakınma riski<br />
Riskler: Yaparsan oluşabilecek durumlar<br />
Konjenital kardiak malformasyonlar (özellikle ilk trimester; paroksetin)<br />
Yenidoğan inatçı pulmoner hipertansiyon (3. trimester; SSRI’lar)<br />
Yenidoğan geri çekilme sendromu (3. trimester; SSRI’lar)<br />
Prematurite, düşük doğum ağırlığı<br />
Uzun dönem nörogelişimsel anormallikler<br />
Antidepresan kullanımına bağlı intihar riskinde artış (25 yaşına kadar)<br />
Antidepresan kullanımında tıbbi yasal riskler<br />
Riskler: Yapmazsan oluşabilecek durumlar<br />
Major depresyonun nüksü<br />
Antidepresan kullanmamaya bağlı intihar riskinde artış<br />
Kendine bakımda azalma<br />
Doğum öncesi bakımda azalmış motivasyon<br />
Anne çocuk bağında bozulma<br />
Düşük doğum ağırlığı, tedavi edilmemiş depresyonlu annelerin çocuklarında gelişimsel gecikme<br />
Kendine zarar verme<br />
Çocuğa zarar verme<br />
Antidepresan kullanmamanın tıbbi yasal riskleri<br />
Peki tedavinin gebe bir hastanın fetusuna riski nedir? Bazı antidepresanlar fetusta artmış<br />
doğum riskine sahip olabilirler. Birinci trimesterde kullanıldığında ciddi konjenital<br />
malformasyon riskinde artışa yol açabilirler. Fetal anomalilerde artmış riske ve eğer 3. trimesterde<br />
uygulanmışsa doğumdan sonra fetal retraksiyon semptomlarına, hamilelik süresince<br />
verildiğinde artmış premature doğum riski, düşük doğum ağırlığı ve uzun-süreli<br />
nörogelişimsel anomalilere neden olabilirler (Tablo 12-13).<br />
Bununla beraber, hamilelikte tedavi uygulamamak anne ve fetusta risk olmadığını<br />
göstermez (Tablo 12-13). Annede depresyon tedavi edilmediğinde nüks veya depresyonda<br />
kötüleşme riski, kendine bakımda azalma ve kendine zarar verme olasılığı artar<br />
(Tablo 12-13). İntihar riski sadece genç anne adayları antidepresanlarla tedavi edildiğinde<br />
artmaz, her yaştaki depresyondaki anneler için de gerektiği anda antidepresanla tedavi<br />
edilmediğinde ciddi derecede artmış intihar riski vardır (Tablo 12-13). Eğer anne antidepresanla<br />
tedavi edilmez ise yine bebek için çok sayıda risk oluşur. Annede zayıf motivasyona<br />
bağlı zayıf prenatal bakım riskinden, düşük doğum ağırlığı riski ve erken gelişme<br />
geriliği, kemik yapısında bozulma ve hatta ciddi derecede depresyonu olan annelerde<br />
postpartum dönemde çocuğa zarar verme riski ortaya çıkabilir (Tablo 12-13).<br />
Sonuçta öyle görülmektedir ki psikofarmakologlar depresyonu olan hamile kadınları<br />
tedavi etseler de etmeseler de “lanetlenmektedirler” (Tablo 12-13, Şekil 12-103). Klinisyenler<br />
kılavuzlarla, hem çocuk hem annenin yarar ve risk oranlarını olgudan olguya değerlendirmek<br />
zorundadırlar. Depresyonun hafif olgularında psikoterapi ve psikososyal<br />
destek yeterli olabilir. Ancak, birçok olguda, hamilelikte antidepresan tedavinin sürdürülmesinin<br />
yararları riskleri devre dışı bırakmaktadır. Unipolar veya bipolar depresyonu<br />
olan hastalar (özellikle çocuklar ve ergenler) düşüncesiz davranışa eğilimli olabilirler.<br />
Çocuk doğurma potansiyeli olan kız ve kadınlar eğer antidepresan kullanıyorlarsa danışmanlık<br />
almaları, kontraseptif kullanmaları ve böylece planlanmamış hamilelik riskinin<br />
ve fetusların antidepresanlara ilk trimester maruziyetinin önlenmesi gerekir.<br />
618 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Depresyonun postpartum dönemde ve emzirme süresince tedavisi<br />
Antidepresanları postpartum dönemde, özellikle anne laktasyonda iken ve emzirirken<br />
nasıl almak lazım (Şekil 12-103)? Bu durum kadınlarda major depresif epizodun başlangıcı<br />
veya tekrarlaması için yüksek riskli bir dönemdir (Şekil 12-100). Depresyonlu bir<br />
annenin emzirme sütünde bebeğin antidepresanlara maruziyet riskini önlemek için antidepresan<br />
kullanmaktan kaçınmalı mıdır (Şekil 12-103)? Peki geçmişte depresyonu olan<br />
fakat şimdi iyileleşme sürecinde olan bir annede bebeğin meme sütünde antidepresanlara<br />
maruziyet riski ile annenin kendisinde nüks gelişme riski taşıması karşısında nasıl davranılacaktır<br />
(Şekil 12-103)? Bu koşullarda tüm olguları açıklayan bir rehber yoktur ve<br />
her bir durum için yarar-zarar oranı hesaplanmalıdır. Antidepresan almayan annede depresyonun<br />
tekrar görülme riski de göz önüne alınmalıdır (duygu durumu bozukluğu ile ilgili<br />
kendi kişisel ve ailesel geçmişi alınmalıdır). Öte yandan annenin bebeğini<br />
beslememesi ya da sütünde belli oranda antidepresanın besleme sırasında bebeğe geçme<br />
ihtimali diğer risk faktörleridir. Östrojen yerine koyma tedavisi (ERT) postpartum depresyonu<br />
veya postpartum psikozu olan bazı hastalarda etkili olarak kabul edilmiştir. Bu<br />
durum hala deneysel olarak kabul görmektedir ve özellikle antidepresanlara dirençli hastalarda<br />
kullanılmalıdır.<br />
Anne sütünde infant tarafından az miktarda antidepresanlara maruziyet riski tanımlanmıştır.<br />
Önceden postpartum depresyonu olmuş bir anne daha sonraki bir hamilelikte<br />
antidepresan almayı reddederse %67 tekrarlama riski ortaya çıkar. Bu postpartum antidepresan<br />
almamaya bağlı tekrarlama riskinin onda biri kadardır. Postpartum psikozun ve<br />
bipolar epizodların %90’ı doğumdan sonraki ilk dört haftada görülür. Yüksek riskli hastalar<br />
için uygun tedavi belirlenmelidir ve annenin emzirmesi ve tedavi olması konusunda<br />
uygun karar verilmelidir.<br />
Depresyonun perimenapozal dönemde tedavisi<br />
Major depresyonun başlangıcı veya tekrarı için diğer bir yüksek riskli dönem perimenapozal<br />
dönemdir (Şekil 12-100). Östrojenin düzenli siklusu perimenapozal dönemden menapoza<br />
geçişte durur, sonra menstrual sikluslar yeniden başlar, yeniden durur ve tamamen<br />
kesilmeden önce ara ara anovulatuar dönemler görülür (Şekil 12-100). Düzensiz östrojen<br />
siklusları kadınlarda perimenapoz süresince major depresif epizodların başlamasını veya tekrarını<br />
tetikliyebilir. Bu durum uzun süreli bir risktir; çünkü perimenapoz menapoz başlayana<br />
kadar beş-yedi yıl sürebilir. Hormon seviyeleri yıllar boyunca düzensiz ve öngörülemeyen<br />
şekilde olabilir ve bu fluktuasyonlar esnasında sıklıkla fizyolojik ve psikolojik stresler hissedilir.<br />
Vazomotor semptomlara (yani sıcak basmaları) genellikle terleme ve insomnia da<br />
eşlik eder. Bunlar perimenapozda görülen iyi bilinen sıkıntılardır ve düzensiz değişkenlik<br />
gösteren östrojen seviyelerine işaret eden bir klinik sinyaldir. Vazomotor semptomlar major<br />
depresyonun başlangıcı veya tekrarı için de sinyal olabilir. Çünkü oynak östrojen seviyeleri<br />
perimenapoz süresince major depresif epizodların fizyolojik tetikleyicisi olabilir.<br />
Vazomotor semptomlar ve depresyon arasındaki bağlantı hem klinik hem nörobiyolojiktir.<br />
Depresyon semptomları ile perimenapoz ve menapoz semptomları arasında yüksek<br />
dereceli bir örtüşme aradaki klinik bağlantıyı gösterir (Şekil 12-104). Vazomotor<br />
semptomlar ve depresyon arasındaki nörobiyolojik bağlantı her ikisinin de trimonoamin<br />
nörotransmitter sistemi ile düzenlenmesidir. Major depresif bozukluğun farklı semptomlarını<br />
yöneten özgül döngüler 11. bölümde tartışılmış ve Şekil 11-45 ile 11-55 arasında<br />
gösterilmiştir. Yine mevcut bölümde, östrojenin trimonoamin nörotransmitter sistemini<br />
çeşitli nörotransmitter reseptörlerinin, sentezleyici enzimlerin ve metabolize edici enzimlerin<br />
gen ekspresyonunu düzenleyerek etkilemesi anlatılmıştır (kavramsal olarak Şekil<br />
12-97’de gösterilen).<br />
Antidepresanlar<br />
619
Depresyon, Perimenapoz, veya Menopoz<br />
depresyon<br />
depresif duygu durumu<br />
anhedoni<br />
değersizlik/suçluluk<br />
ajitasyon/retardasyon<br />
intihar fikri<br />
düşük enerji<br />
konsantrasyon kaybı<br />
insomnia<br />
kilo alımı<br />
azalmış libido<br />
perimenopoz/<br />
menopoz<br />
sıcak basması<br />
terleme<br />
vajinal kuruluk<br />
ŞEKİL 12-104 Depresyon, perimenapoz veya menapoz? Depresyonun ile perimenapoz ve menapozun<br />
semptomları arasında yüksek derecede örtüşme vardır. Çakışan semptomlar azalmış enerji, zayıf<br />
konsantrasyon, insomnia, kilo alımı ve azalmış libidoyu içerir.<br />
Trimonoaminerjik nörotransmitter sisteminin depresyonun farklı semptomlarını yöneten<br />
döngülerde disregülasyonu östrojen seviyelerinin düzensiz dalgalanması sonucu<br />
oluşur ve major depresif epizodu tetikleyen nörotransmitter bozukluklarına yol açabilir<br />
(Şekil 12-105A). Bu durum depresyonun monoamin hipotezi ile tutarlıdır (Şekil 11-42).<br />
Hipotalamik termoregülatör merkezlerde nörotransmitter sistemlerinin disregülasyonu,<br />
östrojen seviyelerinde düzensiz fluktuasyonlarla birlikte vazomotor semptomları tetikleyen<br />
nörotransmitter bozukluklarına yol açabilir (Şekil 12-106A). Bu yüzden hipotalamusta<br />
nörotransmitterlerin disregülasyonunun insomnia, kilo alımı ve azalmış libido gibi<br />
(Şekiller 11-47, 11-48, ve 11-52) hem perimenapoz hem depresyonda görülen diğer semptomlarla<br />
ilişkisi sürpriz değildir (Şekil 12-104).<br />
Vazomotor semptomlar nasıl yönetilir? Hipotalamik termoregülatör merkezler vücut<br />
sıcaklığının ve periferal sıcaklık sinyallerinin vasküler ve nörokimyasal sinyaller ile birlikte<br />
homeostatik kontrol bölgeleridir. Hipotalamusa noradrenerjik ve serotonerjik girdiler<br />
anahtar nörokimyasal sinyallerden ikisidir. Eğer östrojen beyinde noradrenerjik ve<br />
serotonerjik döngülerin disregülasyonuna neden olursa, bu durumun yalnızca depresyonun<br />
çeşitli semptomlarına yol açmayacağı sürpriz değildir (Şekil 12-105A ve Şekiller 11-<br />
45 ile 11-55 arası). Bu durum ayrıca sıklıkla birbiriyle örtüşen (Şekil 12-104) vazomotor<br />
semptomlara ve perimenapoz ve menapozun diğer semptomlarına da yol açar (Fig 12-<br />
106A).<br />
Vazomotor semptomlar ve depresyon arasındaki klinik ve nörobiyolojik bağlantılar bu<br />
iki durumun tedavisi arasındaki bağlantıyı yansıtır. Klasik olarak, östrojen yerine koyma<br />
terapisi (ERT) vazomotor semptomların tedavisinde onaylanmıştır. Perimenapozal veya<br />
postmenapozal kadınlarda görülen düzensiz dalgalanmaları veya östrojen seviyesindeki<br />
bozuklukları düzeltir. Birçok çalışmada ERT’nin depresyonun tedavisinde etkili olduğu<br />
veya perimenapoz süresince kadınlarda antidepresan etkiyi artırabileceği ileri sürülmüşse<br />
de ERT’nin bu tip bir tedavi için resmi onayının olmadığı da bir gerçektir (Şekil 12-103).<br />
620 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Oynak veya Düşük Östrojen Seviyeleri ve Depresif Duygu durumu:<br />
Limbik Bölgelerde Trimonoamin Nörotransmitter Eksikliği<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
WMPFC<br />
NE nöronu<br />
5HT nöronu<br />
nöronu<br />
amigdala<br />
depresif duygu durumu<br />
ŞEKİL 12-105A Monoaminlerle östrojen etkileşimi depresif duygu durumuna yol açabilir. Östrojen<br />
seviyelerinin düzensiz dalgalanmaları depresyon ve depresif duygu durumu semptomlarını yöneten döngü<br />
ile birlikte trimonoaminerjik nörotransmitter sisteminin disregülasyonu sonucu major depresif epizod<br />
oluşumuna neden olabilir.<br />
Yakın tarihlerde, ERT’nin uzun dönem güvenliği ile ilgili anlamlı endişeler ortaya çıkmış<br />
ve birçok kadın ve hekim ERT tedavisinden vazgeçmiştir.<br />
Bu durum vazomotor semptomlar ile depresyon semptomları arasında klinik ve nörobiyolojik<br />
bir bağlantı olması nedeniyle vazomotor semptomlar için yeni bir tedavi ihtiyacını<br />
doğurmuştur. Bu yüzden trimonoaminerjik nörotransmitter sistemini vazomotor<br />
semptomları tedavi etmek için hedef almak mantıklıdır. Geçmiş çalışmalar SSRI’lar<br />
(Şekil 12-106B) ile ayrıca alfa 2 agonist klonidin ile ve hatta antikonvulzan olan ve kronik<br />
ağrı tedavisinde kullanılan gabapentin ile ümit verici fakat tutarsız sonuçlar göstermektedir<br />
(daha sonra ağrı ile ilgili 15. bölümde tartışılmıştır). En tutarlı çalışmaların<br />
SNRI’lar ile olduğu, özellikle SNRI bir ilaç olan desvenlefaksin ile yapıldığı görülmektedir.<br />
Belki vazomotor semptomların tedavisinde optimal etkinlik sağlayan norepinefrin<br />
ve serotonin tarafından sıcaklığın hipotalamik düzenlenmesi (Şekil 12-106C) sadece SSRI<br />
tarafından sıcaklığın serotonin tarafından düzenlenmesine karşı hedef olarak alınmalıdır<br />
(Şekil 12-106B). Vazomotor semptomları olan kadınların (fakat major depresyon değil)<br />
desvenlafaksin ile tedavisine dayanan çalışmalarda, sıcaklık artışında bir hafta içinde %50<br />
Antidepresanlar<br />
621
Oynak veya Düşük Östrojen Seviyeli Depresif Kadınların Tedavisi:<br />
SSRI ile Serotonin Artırımı Yeterli midir?<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
SSGI<br />
nöronu<br />
5HT nöronu<br />
nöronu<br />
depresif duygu durumu<br />
amigdala<br />
ŞEKİL 12-105B Östrojen dalgalanması gösteren depresif kadınların tedavisi: SSRI’lar. Geçmiş<br />
çalışmalar östrojen replasman terapisi almayan postmenopozal kadınlarda depresif duygu durumuda<br />
kullanılan serotonin seçici geri alım inhibitörlerinin (SSRI) etkinliği ile ilgili tutarsız sonuçlar göstermektedir.<br />
Bu durum östrojen varlığının SSRI’ların etkinliğini artırabileceğini ve östrojen yokluğunun bazı depresif<br />
kadınlarda SSRI’ların etkinliğini azaltabileceğini gösterir.<br />
azalma olduğu, yine kadınların yarısında sıcaklık artışında %75 oranında azalma sağlandığı<br />
görülmüştür.<br />
Şimdiki soru psikofarmakologlar acaba vazomotor semptomları ve yine perimenapozal<br />
kadınlarda depresyonun klasik semptomlarını tanımlayıp tedavi edebilirler mi (Şekil<br />
12-104)? Bu iki durumun tedavisi örtüştüğü için fazla zor olmayabilir. Vazomotor semptomları<br />
deneyimlemek yalnızca sıkıntılı bir durum değildir; ayrıca perimenapozal kadında<br />
uzun dönemde iyileleşmenin sürdürülmesi veya major depresif epizodun tamamen<br />
iyileşmesi ve tedavinin kalıcı olması sağlanılmalıdır. Vazomotor semptomlar devam ederken<br />
depresyonun klasik semptomlarının iyileleşmesi hala dalgalanan östrojen seviyelerinin<br />
beyinde, en azından hipotalamik düzenleyici merkezlerde etkili olduğunu<br />
göstermektedir. İleri çalışmalar depresyonlu kadınlarda vazomotor semptomları hedef almanın<br />
(Şekiller 12-105A ve 12-106A) depresyonda iyileşme ve iyileşmenin sürdürülme<br />
şansını artırdığını ve yine depresyonu olmayan kadınlarda, ancak depresyonun başlama<br />
veya yeniden ortaya çıkma riski olan kadınlarda, vazomotor semptomları hedef almanın<br />
depresyonun yeni epizodlarının görülmesini önleyeceği belirlenmiştir. Psikofarmako-<br />
622 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Oynak veya Düşük Östrojen Seviyeli Depresif Kadınların Tedavisi:<br />
SNRI ile Serotonin ve Norepinefrin Artışı Gerekir mi?<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
SNRI<br />
nöronu<br />
5HT nöronu<br />
nöronu<br />
düzelmiş duygu durumu<br />
amigdala<br />
ŞEKİL 12-105C Östrojen dalgalanması gösteren depresif kadınların tedavisi: SNRI’lar. Yakın<br />
zamandaki bilgiler serotonin norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI) östrojen alsınlar veya almasınlar<br />
postmenapozal kadınlarda depresif duygu durumunda etkili olduğunu göstermektedir. Hem serotonerjik<br />
hem noradrenerjik sistemlere etki bazı kadınlarda östrojen seviyeleri düşük olduğunda depresyonun<br />
tedavisinde gereklidir.<br />
logların bu yaklaşımı anlamlıdır; depresyonun sadece klasik duygu durumu semptomları<br />
değil (Şekil 12-105A), ayrıca perimenopozal kadınlarda vazomotor semptomların da değerlendirilmesi<br />
önemlidir (Şekil 12-106A).<br />
Depresyon ve menapoz döneminde tedavisi<br />
Menapoz dişi yaşam siklusunda östrojenin son geçiş dönemidir ve östrojen eksikliği görülür.<br />
Düzensiz östrojen dalgalanmaları kontrol edilmesine rağmen birçok kadın menapoz<br />
başlangıcından sonra vazomotor semptomları yaşamaya devam eder. Bu durum düşük<br />
konsantrasyonda östrojene bağlı beyin glukoz taşıyıcılarının yeterli sayıda ekspresyonunun<br />
olmamasına bağlı olabilir. Teorik olarak, bu durum glukozun santral sinir sisteminde<br />
yetersiz taşınmasına yol açar. Bu hipotalamik merkezlerde noradrenerjik alarm merkezini<br />
tetikler, vazomotor yanıta, beyine artmış kan akımına ve beyin glukoz taşınmasında telafi<br />
edici bir artışa yol açar. Bu durum diabet ve prediabeti olan menapoz dönemindeki<br />
kadınların çoğunda semptomları daha da kötüleştirir. SNRI tedavisi hipotalamusta hiperaktiviteyi<br />
azaltabilir ve vazomotor semptomları minimize edebilir.<br />
Antidepresanlar<br />
623
Oynak veya Düşük Östrojen Seviyeleri ve Vazomotor Semptomlar:<br />
Hipotalamusta Trimonoamin Nörotransmitter Eksikliği<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
hipotalamus<br />
vazomotor<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 12-106A Monoaminlerle östrojen etkileşimi vazomotor semptomlara yol açabilir. Östrojen<br />
seviyelerinin düzensiz dalgalanması trimonoaminerjik nörotransmitterlerin hipotalamusa projeksiyonlarının<br />
disregülasyonuna neden olabilir ve böylece vazomotor semptomlara yol açar.<br />
Depresyonun postmenopozal kadınlarda tedavisi nasıl olur (Şekil 12-103, 12-104, 12-<br />
105B, ve 12-105C)? Menapozdan sonraki dönemde perimenopozla karşılaştırıldığında<br />
daha az depresyon riski olmakla birlikte, tüm antidepresanlar kullanılabilir ve menopozdan<br />
sonra depresyonlu bir kadının tedavisinde bazı durumlar göz önünde bulundurulmalıdır.<br />
Gözleme dayanmayan bir durum, SSRI’ların kadınlarda östrojen varlığında östrojen<br />
yokluğuna göre daha iyi çalışmasıdır (Şekil 12-105B). Böylelikle SSRI’lar perimenapozal<br />
kadınlarda (normal östrojen siklus seviyelerine sahip olanlarda) ve ERT alan postmenapozal<br />
kadınlarda ERT tedavisi almayan postmenopozal kadınlarla<br />
karşılaştırıldığında daha fazla etkinlik gösterirler. Zıt olarak, SNRI’lar hem pre- hem postmenopozal<br />
kadınlarda ERT alsınlar veya almasınlar yeterli etkinlik gösterirler (Şekil 12-<br />
105C). Ayrıca, SNRI’ların SSRI’lar ile karşılaştırıldığında 50 yaşın üzerinde ve özellikle<br />
ERT almayan kadınlarda depresyonun tedavisinde avantajlı olduğu görülmektedir. Böylelikle,<br />
postmenopozal kadınların depresyon tedavisinde vazomotor semptomlara sahip<br />
olup olmadıkları ve ERT alıp almadıkları bir SSRI (Şekil 12-105B) veya SNRI (Şekil<br />
12-105C) reçete etmeden önce göz önünde bulundurulmalıdır.<br />
624 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Oynak veya Düşük Östrojeni Olan Kadınlarda Vazomotor<br />
Semptomların Tedavisi: SSRI ile Serotonin Artışı Yeterli mi?<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
hipotalamus<br />
SSRI<br />
vazomotor<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 12-106B Vazomotor semptomların tedavisi: SSRI’lar. Geçmiş çalışmalar serotonin seçici geri<br />
alım inhibitörlerinin (SSRI) vazomotor semptomları düzeltmesi ile ilgili tutarsız sonuçlar ortaya çıkarmıştır.<br />
Trimonoamin modülatörü (TMM) olarak L-metilfolat (6-(S)-<br />
5-metil-tetrahidrofolat veya MTHF)<br />
MTHF folattan köken alır (Şekil 12-107), trimonoamin nörotransmitter sentezinde tetrahidrobiopterin<br />
veya BH4 denilen kritik bir kofaktörün önemli bir düzenleyicisidir (Şekil<br />
12-108A). BH4 kritik bir enzim kofaktörü olduğu için onun oluşumunu sağlayan pek çok<br />
mekanizma vardır, MTHF metabolizması ile ikisi de yıkılır (Şekil 12-108).<br />
BH4’ü kofaktör olarak kullanan trimonoamin sentetik enzimleri hem triptofan hidroksilaz,<br />
serotonin sentezinde ki hız kısıtlayıcı enzim, ve tirozin hidroksilaz, dopamin ve norepinefrin<br />
sentezinde ki hız kısıtlayıcı enzimdir (Şekil 12-109). MTHF bu yüzden TMM’ü<br />
(trimonoamin modülatörü olarak bilinir) ve trimonoamin nörotransmitter sentezinde ve<br />
yoğunluğunda dolaylı düzenleyici rol oynar.<br />
Birçok çalışmada folat veya MTHF’nin düşük plazma, kırımızı kan hücresi, ve/veya<br />
serebrospinal sıvı (BOS) seviyelerinin (Şekil 12-107) bazı hastalarda depresyonla ilişkili<br />
olabileceği iddia edilmiştir (Şekil 12-110). MTHF monoamin seviyelerini dolaylı olarak<br />
düzenlerken (Şekiller 12-108 ve 12-109), MTHF’nin düşük merkezi sinir sistemi seviyeleri<br />
trimonoaminerjik nörotransmitter sentez enzimleri aktivitesinde azalmaya yol açabilir.<br />
Bu da depresyonun monoamin hipotezi (Şekil 11-42) ile tutarlı olan monoamin<br />
yetersizliğine yol açar (Şekil 12-110A). Merkezi sinir sistemindeki düşük MTHF düzey-<br />
Antidepresanlar<br />
625
Oynak veya Düşük Östrojen Seviyeli Kadınların Vazomotor Semptomlarının<br />
Tedavisi: SNRI Tarafından Serotonin ve Norepinefrin Artışı Gerekli mi?<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
hipotalamus<br />
SNRI<br />
vazomotor<br />
semptomlar<br />
ŞEKİL 12-106C Vazomotor semptomların tedavisi: SNRI’lar. Yakın zamandaki çalışmalar serotonin<br />
norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI), özellikle desvenlafaksinin vazomotor semptomlardaki<br />
etkinliğini göstermektedir. Hem serotonerjik hem noradrenerjik sistemler üzerindeki etki bu semptomların<br />
düzeltilmesi için gerekmektedir.<br />
lerinden dolayı yüksek risk altında olanlar, folatı MTHF’ye dönüştürme yeteneğini azaltan<br />
bir enzimin yaygın genetik varyantlarına sahip olabilirler (özellikle folik asidi<br />
MTHF’ye çeviren metilen THF-R veya metilen tetrahidrofolat redüktaz enziminin C677T<br />
varyantı) (bak Şekiller 12-107 ve 12-108). Bu genetik varyant depresyonu olmayan bireylerle<br />
karşılaştırıldığında depresyonlu hastalarda daha çok bulunur.<br />
Birçok çalışmada folat, MTHF veya folinik asit (lökovorin) olarak bilinen diğer bir<br />
folat türevinin uygulanması major depresif bozukluğu olan ve kullandıkları antidepresanlara<br />
yeterli yanıt vermeyen ve folat eksikliği olan veya olmayan hastalarda antidepresanların<br />
terapötik etkinliğini artırabilir. Devam eden çalışmalar MTHF’nin düşük plazma,<br />
kırmızı kan hücresi, ve/veya merkezi sinir sistemi folat düzeyleri düşük olan depresyonlu<br />
hastalarda ve antidepresanlara yeterli derece yanıt vermeyen hastalarda işe yarayabileceğini<br />
iddia etmektedir (Şekil 12-110B). Teorik olarak, monoamin artırıcı antidepresanlara<br />
yeterli derece yanıt vermeyen hastalar, BHT seviyelerini artıran (Şekil 12-108) ve trimonoamin<br />
nörotransmitter sentezinin artmasına yol açan MTHF tedavisinden yarar görebilirler<br />
(Şekiller 12-109 ve 12-110B).<br />
626 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Folik Asidden (F) L-Metilfolat (MTHF) Oluşumu<br />
folik asit (sentetik)<br />
dihidrofolat<br />
redüktoz<br />
metionin<br />
sentetaz<br />
dihidrofolat (diet)<br />
SHMT<br />
(serin hidroksi<br />
metil transferaz)<br />
metilen<br />
THF<br />
MTHFR<br />
(metiler<br />
tetrahidofolat<br />
redüktaz)<br />
tetrahidrofolat<br />
ŞEKİL 12-107 L-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF). MTHF santral sinir sisteminde kullanılmak üzere folat vitamininden<br />
sentez edilmiş doğal bir trimonoamin modülatörüdür. Folik asit (sentetik) dihidrofolat redüktaz<br />
enzimi (DHFR) ile dihidrofolat’a (DHF) dönüştürülür; DHF ise, yine DHFR ile tetrahidrofolat’a (THF)<br />
dönüştürülür. Serin hidroksil metil transferaz (SHMT) daha sonra THF’yi metilen THF’ye dönüştürür.<br />
Sonunda, metilen THF metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) ile MTHF’ye dönüştürülür<br />
MTHF folik aside oranla depresyonda neden daha çok tercih edilir?<br />
Folat 13 esansiyel vitaminden biridir. Dihidrofolat, poliglutamatların (yani birçok glutamik<br />
asidin) bir karışımı olan, yeşil sebze, maya, karaciğer, böbrek ve yumurta sarısında<br />
bulunup diyetle alınan bir folat formudur. Folik asit folatın sentetik formu olup tezgah üstü<br />
satılan (over counter) vitamin ürünlerinde (çoğunlukla da birçok diğer vitamin ve besin<br />
ürünüyle karıştırılmış ve düşük dozlarda) bulunmaktadır. Folik asit yine folatın sentetik<br />
formudur ve lisanslı pratisyenler tarafından tıbbi kullanım için yüksek dozlarda reçete<br />
edilir.<br />
Dihidrofolat ve folik asit alfa-L-glutamil transferaz enzimi ile absorbe edildikleri bağırsak<br />
duvarında monoglutamat bileşiklerine dönüştürülür. Absorbe edildikten sonra, monoglutamat<br />
bileşikleri MTHF’ye çevrilir. MTHF folatın beyine geçen tek formudur ve<br />
trimonoamin nöronları tarafından nörotransmitter sentezini artırmak için kullanılır (Şekil<br />
12-107). Normalde, diyetle alınan dihidrofolattan veya sentetik ürünlerde bulunan folik<br />
asit aracılığıyla alınıp yutulan folat, beyinde MTHF seviyelerinde özellikle depresyonu<br />
olmayan ve metilen THF redüktaz enziminin daha etkili varyantlarına sahip bireylerde yeterli<br />
artışa yol açar.<br />
Ancak, beyinde trimonoamin nörotransmitter sentezini artırma şansını en üst seviyeye<br />
çıkarmak için gerekli olan yüksek MTHF’ye (Şekiller 12-108, 12-109, ve 12-110B)<br />
folik asitden ziyade özellikle MTHF uygulamasından sonra ulaşılır. Böylece MTHF dep-<br />
Antidepresanlar<br />
627
L-Metilfolat (MTHF) BH4 Üretimi Düzenleniyor<br />
metilen<br />
THF<br />
BH4 Üretiminin Dört Mekanizması<br />
nörotransmitter<br />
merkezi<br />
metilen<br />
THF<br />
1 De novo sentez<br />
2 DHPR (dihidropteridin redüktaz)<br />
3 MTHFR (metilen tetrahidrofolat redüktaz)<br />
4 DHFR (dihidrofolat redüktaz)<br />
ŞEKİL 12-108A ve B L-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF) tetrahidrobiopterin (BH4) üretimini düzenler.<br />
BH4 trimonoamin nörotransmitter sentezi için kritik bir enzim kofaktörüdür. Üretimine yol açan birçok<br />
mekanizma vardır (B), belki de en önemlisi MTHF’nin BH4 oluşturma etkisidir (A).<br />
resyonu olup antidepresan tedaviye yanıt vermeyen, folat eksikliği olan veya olmayan,<br />
metilen THF redüktaz enzimini sentezleyen MTHF’nin etkisiz formuna sahip olan veya<br />
olmayan ve folik asit absorbsiyonu ile etkileşen çeşitli antikonvulzan duygu durumu düzenleyicilerini<br />
alan veya almayan hastalarda TMM olarak folik aside oranla daha anlamlı<br />
bir avantaja sahiptir.<br />
628 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Trimonoamin Nörotransmitter Sentezi İçin BH4 Kofaktörü<br />
tirozin<br />
tirozin<br />
tirozin<br />
triptofan<br />
triptofan<br />
triptofan<br />
ŞEKİL 12-109 Tetrahidrobiopterin (BH4) trimonoamin nörotransmitter sentezi için kofaktördür. BH4<br />
tirozin hidroksilazın kritik bir enzim kofaktörüdür. Dopamin ve norepinefrin sentezinde hız kısıtlayıcı<br />
enzimdir. Triptofan hidroksilaz ise serotonin için hız kısıtlayıcı enzimdir. L-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF)<br />
BH4 üretimini düzenlediği için, trimonoamin sentezini ve konsantrasyonlarını düzenlemede dolaylı rol<br />
oynar. Bu yüzden MTHF trimonoaminerjik modülatör olarak kabul edilir.<br />
Folik asidin oral 7mg’lık dozu 1 mg oral MTHF verildiğindeki ile aynı MTHF plazma<br />
düzeyini oluşturur. Bu ne kadar folik asiddir? Yiyeceklerde ve diyet ürünlerinde önerilen<br />
günlük folik asit alımı 0.4 mg’dır (hamilelerde 0.8 mg). Reçetesiz satılan multivitamin<br />
ürünlerinde genellikle 0.25-1 mg arası folik asit bulunur. Saf folik asidin normal “reçete<br />
dozu” 1 mg’dır. Nöral tüp defektlerini önlemek için hamile kadınların tedavisinde kullanılan<br />
yüksek doz folik asit ise 4-5 mg arasındadır. Karşılaştırma yapıldığında, depresyonda<br />
çalışılan ve antidepresan tedaviyi artıran MTHF’nin en düşük dozu 7.5 mg’dır ve<br />
52 mg folik aside eş değerdir. Yüksek doz folik asit oral olarak uygulanabilmesine rağmen,<br />
MTHF’nin prekürsörleri MTHF ile folat transport reseptörlerine bağlanarak ve böylece<br />
beyine giren MTHF miktarını kısıtlayacak şekilde beyne girmek için yarışabilirler<br />
(Şekil 12-110B). MTHF’nin yüksek dozu böylece yüksek doz folik asit ile karşılaştırıldığında<br />
daha aktif MTHF parçasına dönüşür. Depresyon tedavisinde kullanılan<br />
MTHF’nin gerçek dozu tam olarak belirlenememiştir. Bununla beraber, MTHF monoamin<br />
sentezini artırmak için dolaylı yoldan çalışması nedeniyle, etkiyi optimize etmek için<br />
yüksek dozları gerekmektedir.<br />
MTHF Birleşik Amerikada “tıbbi yiyecek” olarak L-metilfolat (Deplin) isminde reçete<br />
edilmektedir ve tezgah üstü diyet ürünü veya vitamin olarak markette satışı yoktur.<br />
FDA’ya göre tıbbi yiyecek hem ilaçtan hem de yiyecekten farklıdır ve oral olarak tüketilmek<br />
üzere hazırlanmış “tıbbi değerlendirme sonucu belirlenmiş bilimsel prensiplere<br />
dayanan, hekim gözetiminde ve hastalık veya gıda ihtiyacında kullanılan özgül diyet”<br />
olarak tanımlanmaktadır. Tıbbi yiyecekler, diyet yöntemi özgül besin ihtiyaçlarını karşılayamadığında<br />
kullanılır. MTHF ile tedavi güvenlidir, yan etkileri azdır ve ikinci bir an-<br />
Antidepresanlar<br />
629
Trimonoamin Nörotransmitter Eksikliği Büyük Olasılıkla<br />
Folat Eksikliğine Bağlıdır<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
ŞEKİL 12-110A Folat eksikliği ve monoaminler. L-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF) dolaylı olarak<br />
trimonoamin nörotransmitter sentezini düzenler. Folat eksikliği monoamin seviyelerini azaltır ve depresyon<br />
semptomlarına yol açar. Gerçekte, folatın veya MTHF’nin düşük konsantrasyonları bazı hastalarda<br />
depresyonla ilgili olabilir.<br />
tidepresan kullanarak etkiyi artırmaya göre daha ucuzdur. Major depresyonun tedavi algoritmalarındaki<br />
bu yaklaşıma verilmesi gereken önceliğin tam olarak belirlenmesi için<br />
ileri araştırmalar gerekmektedir.<br />
S-adenozil-metiyonin (SAMe), MTHF ve metilasyon<br />
MTHF monoamin nörotransmitter metabolizmasında başka bir mekanizma ile de metilasyon<br />
reaksiyonlarını düzenlemek gibi iyi bilinen ek etkilere neden olabilir (Şekil 12-<br />
111). Antidepresanlara yetersiz yanıt veren hastalarda antidepresan etkiyi artırmada<br />
kullanılan diğer bir ajan S-adenozil-metiyonin (SAMe)’dir, bu ajan MTHF ile birlikte<br />
metilasyonu düzenleme yeteneğine sahiptir (Şekil 12-111). Hem MTHF ve hem de SAMe<br />
monoamin nörotransmitter aktivitesinin çeşitli kritik bileşenlerinin düzenlenmesini etkiler.<br />
Bunu sadece BH4 enzimatik kofaktörün sentezini artırarak ve nörotransmitter sentezinin<br />
dolaylı modülasyonu ile değil, ayrıca metilasyonla katabolik enzimleri, monoamin<br />
taşıyıcılarını ve nörotransmitter reseptörlerini modüle ederek ve azaltıcı yönde etki göstererek<br />
de başarırlar (Şekil 12-111). Bu karmaşık mekanizmalar hem doğal ürünlerin hem<br />
de TMM’lerin, MTHF ve SAM’in depresyon tedavisine nasıl katkıda bulunduğu ile ilgili<br />
olarak aktif araştırma altındadırlar.<br />
630 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Trimonoamin Sentez Eksikliğinin L-metilfolat (MTHF) Tarafından Tersine<br />
Çevrilmesi: Antidepresan Etkide Artış<br />
kan-beyin<br />
bariyeri<br />
bloke edildi<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
ŞEKİL 12-110B L-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF) ve antidepresanlar. MTHF, folat veya folinik asidin<br />
antidepresan ile birlikte uygulanması antidepresan tedavinin terapötik etkinliğini artırabilir. Oral MTHF’ın<br />
yüksek dozları santral sinir sisteminde BH4 üretimini artırmada oldukça etkili olabilir ve böylece beyin<br />
trimonoamin nörotransmitter seviyelerini de artırır.<br />
Tiroid<br />
Tiroid hormonları nükleer ligandla aktive edilen transkripsiyon faktörünü oluşturmak için<br />
nükleer ligand reseptörlerine bağlanan hormonların diğer örnekleridir. Tiroid hormon düzeylerindeki<br />
anormallikler depresyonla ilişkilidir (Şekil 12-112A). Tiroid hormonlarının<br />
çeşitli formları ve dozları antidepresanlarla birlikte tedaviye yetersiz yanıt alınan hastalarda<br />
tedaviyi artırıcı ilaç olarak veya etkinin başlama hızını artırmak için kullanılmışlardır<br />
(Şekil 12-112B). Tiroid hormonları karmaşık hücresel etkilere sahiptir. Hem trimonoaminerjik<br />
nörotransmitterleri artırırlar hem de ayrıca tiroidin nöronal regülasyonu ile dallanmayı<br />
ve sinaps oluşumunu düzenleyici etkilerine aracılık ederler (Şekil 12-112B).<br />
Tiroid hormonlarını bazı hastalarda antidepresan etkiyi artırma yeteneğini açıklamak için<br />
trimonoaminerjik modülatörün diğer bir formu olarak sınıflamak uygundur.<br />
Antidepresanlar<br />
631
L-metilfolat (MTHF) ve S-adenozil- metionin (SAMe)’nin Trimonoamin<br />
Modülatör (TMM) Etkileri: Metilasyon ve Nörotransmitter Sentezi<br />
metilasyon<br />
homosistein<br />
metionin<br />
nörotransmitter<br />
sentezi<br />
metionin<br />
sentezi<br />
metilen<br />
THF<br />
ŞEKİL 12-111 L-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF) ve S-adenozil-metioninin (SAMe) trimonoamin modülasyonu<br />
(TMM). MTHF metilasyon reaksiyonlarını düzenler. SAMe de aynı işi yapar ve antidepresanların<br />
etkisini artırmada kullanılır. Metilasyonun düzenlenmesi katabolik enzimlerin, monoamin taşıyıcılarının ve<br />
reseptörlerin modülasyonunu etkileyebilir böylece monoamin aktivitesini düzenleyebilir.<br />
Lityum<br />
Lityumun etki mekanizması hala tartışılmaktadır ve henüz tam olarak belirlenmemiştir.<br />
Lityumun glikojen sentaz kinaz (GSK) enzimi üzerindeki etkileri kısaca 5. bölümde tartışılmıştır<br />
ve Şekil 5-51’de gösterilmiştir. Lityumun nörotransmitter sinyal iletim sisteminin<br />
diğer bölgelerindeki etkileri duygu durumu dengeleyicileri ile ilgili olarak 13.<br />
bölümde tartışılmıştır. Bu etkilere ek olarak, lityum belki bu etkilerden biri ile veya henüz<br />
yeterince anlaşılmamış diğer mekanizmalar ile monoaminlerin etkisini artırabilir (Şekil<br />
12-113). Şurası açıktır ki, duygu durumu dengeleyici etkilerine ilaveten, lityum anitidepresanlara<br />
yetersiz yanıt veren ve major depresif epizodlara sahip hastalarda antidepresan<br />
etkiyi artırıcı bir ajan olarak da kullanılabilir; ancak böyle hastalarda tek başına<br />
tedavide kullanılmaz.<br />
632 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Eksik Tiroid Seviyeleri ve Depresif Duygu durumu: Limbik Bölgelerde<br />
Trimonoamin Nörotransmitter Eksikliği<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
VMPFK<br />
nöronu<br />
5HT nöronu<br />
nöronu<br />
depresif duygu durumu<br />
amigdala<br />
ŞEKİL 12-112A Tiroid seviyeleri ve depresif duygu durumu. Anormal tiroid seviyeleri depresyonla<br />
ilişkilidir. Bu durum tiroid hormonları nöronal organizasyon, dallanma ve sinaps oluşumu ile ilişkilidir ve bu<br />
ilişki trimonoaminerjik nörotransmitter seviyelerini etkileyebilir. Bozulmuş tiroid seviyeleri limbik bölgelerde<br />
monoamin eksikliği ile ilişkilidir ve depresif duygu durumuna yol açar.<br />
Lityumun duygu durumunu dengeleyici olarak tek başına tedavide, özellikle manide<br />
kullanımı, duygu durumu dengeleyicilerle ilgili 13. bölümde tartışılmıştır. Lityumun antidepresanlarla<br />
olan etkilerine bakıldığında, bir tür trimonoaminerjik modulatör farzedilebilir<br />
ve lityum antidepresanlarla yapılan primer tedaviye yetersiz yanıt veren hastalarda<br />
unipolar depresyonun terapötik bir parçası olabilir (Şekil 12-113).<br />
Depresyonlu hastaların beyin döngülerinde “tam fırtına” yaratma:<br />
Beyin Stimülasyonu<br />
Elektrokonvulsif tedavi (EKT) depresyon için kullanılan beyin stimülasyonunun klasik<br />
bir terapötik formudur. EKT depresyonun etkili tedavisidir; ancak buradaki etki mekanizması<br />
gizemlidir. Antidepresana yanıt verme yetersizliği olan pek çok olguda, tek başına<br />
veya kombinasyon terapisinde, EKT’nin kullanımı düşünülebilir. Öte yandan,<br />
psikotik depresyon, intihara güçlü eğilim veya doğum sonrası depresyonlar gibi acil ve<br />
şiddetli yüksek riskli koşullarda da kullanılabilir. EKT hızlı başlangıçlı depresyonun tedavisinde<br />
kullanılan tek terapötik yöntemdir ve terapötik etkileri tek bir tedaviden hemen<br />
sonra veya tipik olarak birkaç gün içinde başlıyabilir. Mekanizması tam olarak bilinmemektedir;<br />
fakat nöbetler sırasında oluşan olası nörotransmitterler hareketleri ile ilişkili<br />
olabilir. Bu nedenle EKT trimonoaminerjik modülatörün bir tipi olarak da farz edilebilir.<br />
Antidepresanlar<br />
633
Tiroid ile Trimonoamin Nörotransmitter Eksikliğinin Tersine Çevrilmesi?<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
kan-beyin<br />
bariyeri<br />
VMPFK<br />
amigdala<br />
düzelmiş duygu durumu<br />
ŞEKİL 12-112B Tedaviyi artırıcı ajan olarak tiroid hormonları. Tiroid hormonunun (T3/T4) tiroid eksikliği<br />
olan hastalarda uygulanması monoamin seviyelerini artırabilir ve depresyonlu hastalarda düzelmiş duygu<br />
durumuna katkıda bulunur.<br />
Deney hayvanlarında, EKT antidepresanlara benzer şekilde, beta 1 reseptörlerinin sayısını<br />
azaltırken, antidepresanlara zıt olarak 5-HT 2A reseptörlerinin sayısını artırır. Bellek<br />
kaybı ve sosyal etiketleme (stigma) EKT ile oluşan temel problemlerdir ve kullanımını<br />
kısıtlar. Dünyanın farklı ülkelerinde EKT kullanım sıklığında ve EKT tekniklerinde çarpıcı<br />
bölgesel farklılıklar olabilir. Örneğin, EKT daha yaygın olarak Avrupa’da ve İngiltere’de<br />
ve Birleşik Amerika’nın doğu sahillerinde kullanılırken Birleşik Amerika’nın batı<br />
sahillerinde daha nadir kullanılır.<br />
Eğer EKT’nin terapötik etki mekanizması çözülseydi, antidepresan etkinin daha çabuk<br />
başladığı ve dirençli hastalarda özel değeri olacak yeni antidepresan tedavilerin oluşturulmasına<br />
yol açabilirdi. Yakın zamanda, terapötik beyin stimülasyonunun en az üç yeni<br />
formu ortaya çıkarıldı. Bunlardan burada özet şekilde bahsedilmiştir. Çünkü bunlar yeni<br />
tedavileri daha derinden gözden geçirmek için özellikle psikofarmakolojik tedavilere<br />
odaklanan bu bölümün esas konusu değildir. Ancak, terapötik beyin stimülasyonu tedavilerinin<br />
bu üç yeni formu burada potansiyel “trimonoaminerjik modülatörler” olarak listelenmiştir<br />
ve hipotetik etki mekanizmaları Şekiller 12-114 ve 12-116 arasında<br />
gösterilmiştir.<br />
634 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Lityum: Trimonoamin Güçlendirici<br />
lityum<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
kan-beyin<br />
bariyeri<br />
VMPFK<br />
düzelmiş duygu durumu<br />
amigdala<br />
ŞEKİL 12-113 Depresyonda lityum. Lityumun etki mekanizması belirsiz olmakla birlikte, monoaminlerin<br />
etkisini artırdığı düşünülmektedir ve böylece depresyonda etkiyi artırıcı bir ajan olarak kullanılır.<br />
Vagus sinir stimülasyonu veya VSS, depresyonun tedavisinde Birleşik Amerika’da<br />
ve bazı diğer ülkelerde onaylanmıştır. Burada cerrahiyle boynun sol kısmında vagus siniri<br />
çevresinde sarılı implante kurşun ile birlikte sol göğüs duvarına yerleştirilmiş kalp pili<br />
benzeri bir aletten sürekli salıverilen elektriksel uyarılar sağlanır. İmplante edilmiş uyarı<br />
jeneratörü bir telemetrik cihazla programlanır ve bir bilgisayar aracılığı ile 24 saat boyunca<br />
ve her 5 dakikada 30 saniye olacak şekilde vagus sinirine uyarılar gönderir. Ayarlanabilen<br />
parametreler uyarı genişliği, sinyal sıklığı, cereyan çıkışı, sinyal “başlatma” ve<br />
sinyal “kapatma” zamanıdır. Tedavi genel anestezi altında cerrahi implantasyon işlemini<br />
gerektirir. İmplante edilen uyarı jeneratörünün pil ömrü 3-10 yıl arasında değişmektedir.<br />
Vagus siniri beyinde özellikle noradrenerjik lokus seruleus ve serotonerjik ortabeyin<br />
rafede trimonoamin nörotransmitter sistemi ile doğrudan ve dolaylı anatomik bağlantılar<br />
gösterir (Şekil 12-114). Nörotransmitterlerin trans-sinaptik eksitasyonu vagus sinirinden<br />
alınan girdiden kaynaklanmaktadır ve bu durum monoamin nörotransmitter merkezlerinde<br />
nörotransmitterlerin salıverilmesini artırır ve böylece antidepresanlara yetersiz yanıt<br />
veren hastalarda ilaçların terapötik etkilerini artırır (Şekil 12-114). Vagus sinir stimülasyonu<br />
trimonoaminerjik modülatörün (TMM) özgün bir formu olabilir. VNS tarafından an-<br />
Antidepresanlar<br />
635
Vagal Sinir Stimülasyonu: Trimonoamin Güçlendirici?<br />
vagus<br />
siniri<br />
boyun<br />
kalp<br />
kalın<br />
barsak<br />
ŞEKİL 12-114 Vagus sinir stimülasyonu. Vagus siniri beyinde özellikle orta beyin rafede (serotonin) ve<br />
lokus seruleusta (norepinefrin) nörotransmitter merkezleriyle bağlantılıdır. Böylelikle monoamin aktivitesini<br />
modüle edebilir. Vagus sinir stimülasyonunda kalp atım aygıtı benzeri bir cihaz göğüs duvarına cerrahi<br />
olarak yerleştirilir. Bu cihaz vagus sinirine uyarı gönderir ve böylece monoamin iletimini güçlendirici şekilde<br />
uyarılma sağlar.<br />
636 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Transkranial Manyetik Stimülasyon (TMS):<br />
Trimonoamin Güçlendirici<br />
DLPFK<br />
VMPFK<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
amigdala<br />
ŞEKİL 12-115 Transkranial manyetik stimülasyon. Transkranial manyetik stimülasyon kafa derisi üzerine<br />
yerleştirilmiş küçük bir halkadan hızlı alternatif akımın geçtiği bir tedavidir. Bu durum beyinin daha aşağıdaki<br />
alanlarında bir elektrik akım oluşmasını sağlar (dorsolateral prefrontal korteks, veya DLPFK). Etkilenen<br />
nöronlar daha sonra beyinin diğer alanlarına sinyal gönderir. Monoamin eksikliği olan beyin alanlarının<br />
stimülasyonu monoamin aktivite artışına ve böylece depresif semptomların azalmasına yol açar.<br />
tidepresan etkinin başlaması için haftalar gerekebilir. Bu yöntemin en önemli yan etkisi<br />
boyunda elektriksel stimülasyonun ses tellerine yayılması nedeniyle ortaya çıkan seste<br />
boğukluk olabilir.<br />
Transkranial manyetik stimülasyon, veya TMS, depresyon tedavisinde birçok farklı<br />
ülkede son klinik deneme aşamasında olan yeni bir beyin stimülasyonu yöntemidir. Kafa<br />
derisi üzerinde küçük bir halkadan geçen hızlı alternatif akım kullanılır. TMS beyinin<br />
altta yatan alanlarında elektrik akımı oluşturan bir manyetik alan oluşturur. Bu elektriksel<br />
akım etkilenen kortikal nöronları depolarize eder ve alttaki beyin alanlarında sinirsel<br />
uyarıların dışa akışına neden olur (Şekil 12-115). Tedavi süresince, hasta uyanıktır ve bir<br />
sandalyede arkaya yaslanmıştır ve bu sırada manyetik halka kafa derisine yerleştirilmiştir.<br />
Başağrısı gibi hafif yan etkiler olabilir.<br />
TMS aleti dorsolateral prefrontal kortekste elektriksel uyarı yaratmak için yerleştirilir<br />
(Şekil 12-115). Bu beyin alanının günde bir saat süre ile birkaç haftadan fazla uyarılması<br />
antidepresan etki oluşturacak şekilde farklı beyin döngülerini aktive eder. Eğer bu<br />
Antidepresanlar<br />
637
Derin Beyin Stimülasyonu (DBS): Trimonoamin Güçlendirici?<br />
elektrod<br />
VMPFK<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
OFK<br />
amigdala<br />
ŞEKİL 12-116 Derin beyin stimülasyonu. Derin beyin stimülasyonunda pille enerji sağlanan uyarı jeneratörü<br />
göğüs duvarına yerleştirilmiştir. Bir veya iki demir parçası direk olarak beyne bir tünelle bağlanır. Cihaz<br />
daha sonra kısa süreli tekrarlanan deşarjları beyne gönderir ve böylece artmış monoaminerjik aktiviteye yol<br />
açabilir ve depresif semptomları azaltabilir.<br />
işlem dorsolateral prefrontal kortekste başlayan ve ventromedial prefrontal korteks ve<br />
amigdala gibi diğer beyin alanlarına bağlanan ve yine trimonoaminerjik nörotransmitter<br />
sistemlerinin beyindeki merkezleri ile bağlanan beyin döngüsünü aktive ederse, net sonuç<br />
özellikle antidepresanlara yetersiz yanıt veren hastalarda trimonoaminerjik modülasyon<br />
olabilir (Şekil 12-115).<br />
Depresyonun birçok şiddetli formunda bir diğer deneysel tedavi yöntemi de derin<br />
beyin stimülasyonudur (Şekil 12-116). Bazı beyin alanlarında nöronların derin beyin stimülasyonu<br />
Parkinson hastalığında motor komplikasyonların tedavisinde etkili bulunmuştur<br />
ve şimdi tedaviye dirençli depresyonda çalışılmaktadır. Uyarıcı cihaz kalp atım<br />
pompası veya VNS cihazı gibi göğüs duvarına implante edilmiş olan pille beslenmekte<br />
olan uyarı jeneratördür. Bir veya iki kurşun (elektrod) kafa derisine ve daha sonra beyne<br />
yerleştirilir. Hedeflenen beyin alanında implantasyon işlemi sırasında nöronal görüntüleme<br />
ve beyin stimülasyon kaydı ile kurşunun yerleştirilmesi sağlanır. Her bir kurşunun<br />
638 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ucu hedeflenen anatomik bölgenin diğer kısımlarına yayılan çeşitli temas alanlarından<br />
oluşur. Uyarı jeneratörü kişisel doku direncine göre ayarlanan kısa süreli tekrarlanan uyarılar<br />
gönderir. En yaygın yan tesirler işlemin kendisi ile ilişkilidir. Depresyonun tedavisinde<br />
uyarıcı elektrodların nereye yerleştirileceği ve antidepresanlara yanıt vermeyen<br />
hastalarda ne kadar uyarı gerektiği ile ilgili tartışma devam etmektedir. Derin beyin stimülasyonu<br />
ile depresyonun tedavisinde yerleştirilen elektrodlar için uygun bir nokta ventromedial<br />
prefrontal korteksin bir kısmı olan anterior singulat korteksin subgenual alanıdır<br />
(Şekil 12-116). Bu beyin alanı ventromedial prefrontal korteks, orbitofrontal korteks ve<br />
dorsolateral prefrontal korteks ve amigdalayı da içeren prefrontal korteksin diğer alanları<br />
ile önemli bağlantılar içerir (Şekil 12-116). Bu beyin alanının stimülasyonu büyük ihtimalle<br />
beyin monoamin merkezlerinin stimülasyonuna yol açan döngüleri uyarır ve böylece<br />
bu hastalarda trimonoaminerjik modülatör gibi etki eder. Bu tedavi yaklaşımı ile<br />
ilgili bazı raporlar umut vericidir.<br />
Psikoterapi<br />
Yakın zamanda, modern psikoterapi araştırmaları standardize edilmiş ve tedavide kullanılan<br />
psikoterapik yaklaşımlarda seçilen testler, klinik denemelerde test edilen antidepresanlarla<br />
benzer olacak şekilde uygulanmaya başlanmıştır. Böylelikle, psikoterapik<br />
tedaviler standart eğitim alan terapistler tarafından, sabit bir zaman aralığında standart<br />
“dozlarda” standart kılavuzlara göre hazırlanan standart protokollere göre uygulanmaktadır.<br />
Bu tür psikoterapi uygulamaları klinik denemelerde plasebo veya antidepresan tedavi<br />
ile karşılaştırılmıştır. Sonuçlar depresyonda kişiler arası (interpersonel) kısa terapinin<br />
(IPT) ve bilişsel davranış terapisinin (BDT) bazı hastalarda antidepresanlar kadar etkili<br />
olduğunu göstermiştir. Belli psikoterapilerin etkinliği gittikçe artmaktadır.<br />
Yapılan araştırmalar psikoterapi ile ilaçların birlikte kullanımı ile ilişkili prensipleri<br />
ortaya koymaktadır. Geçmiş çalışmalardan bazıları trisiklik antidepresanların ve kişiler<br />
arası terapinin ek katkılarını göstermemekle birlikte, yakın zamanda yapılan çalışmalarda<br />
psikoterapinin antidepresanların etkisine yarar sağlayabileceği belirtilmektedir. Nortriptilinle<br />
yapılan bir çalışmada kişiler arası psikoterapinin uzun süreli uygulandığında ek<br />
yararlı etkileri gösterilmiştir. Nefazodonla yapılan diğer bir çalışmada nefazodonun kronik<br />
depresyonu olan hastalarda bilişsel davranış psikoterapisi ile birleştirildiğinde daha<br />
etkin olduğu belirtilmektedir. Bu çalışmada, psikoterapi özellikle kronik depresyonu olan<br />
ve çocukluk travması geçirmiş hastalarda gerekli bir tedavidir. Antidepresana yanıt veren,<br />
fakat tam iyileşme göstermeyen hastalarda, psikoterapinin tedaviye eklenmesinin iyileşmeye<br />
yol açıp açmayacağı net olmamakla beraber bu önemli bir noktadır ve bu yaklaşımın<br />
pratisyenler için faydası olduğu açıktır.<br />
Psikoterapi öğrenmenin bir formu gibidir. Çeşitli beyin döngülerinde gereksiz bilgi işlenmesini<br />
önleyebilir. Bu özellik bu bölümde tartışılan çeşitli antidepresanların etkilerinden<br />
farklıdır. Bu yüzden psikoterapinin etkili şekilleri trimonoaminerjik modülatörün<br />
bir formudur.<br />
Klinik pratikte antidepresanlar<br />
Bir antidepresanı nasıl seçersiniz?<br />
Birçok tedavi seçeneği olması yalnızca ilk basamak ilacı nasıl seçeceğinizle ilgili değil,<br />
aynı zamanda ilk basamak tedavi etkisiz kaldığında ne yapılacağı ile ilgili birçok soru<br />
oluşturmaktadır. Pek çok tedavi seçeneği Şekil 12-117’de “depresyon ilaçları” bölümünde<br />
görülmektedir. Unipolar (tek uçlu) depresyonun ilk basamak tedavi seçenekleri genellikle<br />
SSRI, SNRI veya NDRI içermektedir ve bipolar depresyonda lamotrijin veya atipik<br />
Antidepresanlar<br />
639
ilişsel<br />
terapi<br />
EKT<br />
IPT<br />
VNS<br />
yardımcı<br />
5HT1A<br />
hipnotik<br />
lityum<br />
BZ<br />
modafinil<br />
SDA<br />
UP<br />
DPA<br />
UP<br />
T3/T4<br />
stimulan<br />
artırıcı<br />
α2 antagonist<br />
NGI<br />
TCA<br />
SARI<br />
MAOI<br />
SSGI<br />
NDGI<br />
SNRI<br />
SDA<br />
BP<br />
lamotrijin<br />
BP<br />
monoterapiler<br />
2. basamak<br />
monoterapiler<br />
1. basamak<br />
depresyon<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 12-117 Depresyon ilaçları. Unipolar depresyonda kullanılan ilk basamak tedaviler serotonin selektif<br />
geri alım inhibitörlerini (SSRI), norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörlerini (NDRI) ve serotonin<br />
norepinefrin geri alım inhibitörlerini (SNRI) içerir. Bipolar depresyondaki birinci basamak tedaviler ise<br />
serotonin dopamin antagonistleri (SDA) ve lamotrijindir. İkinci derece monoterapiler alfa 2 antagonistlerini,<br />
seçici norepinefrin geri alım inhibitörlerini (SNRI), trisiklik antidepresanları (TCA), serotonin 2A<br />
antagonist/geri alım inhibitörlerini (SARI) ve monoamin oksidaz inhibitörlerini (MAOI) içermektedir. Güçlü<br />
derecede antidepresan etkiyi artırıcı ilaçlar hipnotikler, serotonin 1A (5-HT1A) agonistleri, lityum,<br />
benzodiazepinler, modafinil, SDA’lar, dopamin parsiyel agonistleri (DPA), L-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF),<br />
tiroid hormonu (T3/T4), ve stimülanlardır. Tedavilere yardımcı terapiler bilişsel terapi, elektrokonvulzif terapi<br />
(EKT), kişiler arası terapi (IPT) ve vagus sinir stimülasyonu (VNS) olabilir (BP:Bipolar).<br />
bir antipsikotik ilaç kullanılır. Bipolar depresyonun tedavisi duygu durumu dengeleyicileri<br />
ile ilgili 13. bölümde daha ayrıntılı bir biçimde tartışılmıştır. Burada odak nokta unipolar<br />
depresyondur.<br />
Genellikle, birinci basamak tedavilerin yan etkilerinden dolayı ortaya çıkan ikinci basamak<br />
tedavi seçenekleri birçok eski antidepresanı, alfa 2 antagonist mirtazapini, SARI<br />
trazodonu, MAO inhibitörlerini ve TSA’ları içermektedir (Şekil 12-117). Reboksetin gibi<br />
seçici NRI’lar ve atomoksetin kullanımı da burada akla gelebilir. İlk veya ikinci basamak<br />
antidepresanların etkisini artırıcı fakat tekli tedavide (momoterapi) düşünülmeyen tedaviler<br />
de Şekil 12-117’de gösterilmiştir ve birçok seçenek içermektedir. Sonuçta,<br />
antidepresanların etkinliği psikoterapiyi (bilişsel davranış terapisi veya kişiler arası terapi)<br />
ve mevcut elektriksel uyarı terapilerini (yani EKT ve VNS) içeren ilaç olmayan yardımcı<br />
tedaviler ile de artırılabilir.<br />
640 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antidepresanlar İçin Kanıta Dayalı Algoritma<br />
SSRI # 1<br />
2. seçenek farketmez<br />
SSGI #2<br />
NDRI SNRI NDRI +5HT1A<br />
değiştirme seçenekleri<br />
artırıcı seçenekler<br />
3. seçenek farketmez<br />
2 antag<br />
TCA<br />
değiştirme seçenekleri<br />
artırıcı seçenekler<br />
4. seçenek farketmez<br />
SNRI<br />
2 antag<br />
ŞEKİL 12-118 Antidepresanların kanıta dayalı algoritması. Serotonin seçici geri alım inhibitörleri (SSRI)<br />
depresyonun tedavisinde ilk basamak tedavi olarak bilinmektedir. Yanıt vermeyen hastalar veya tedaviyi<br />
tolere edemeyenler diğer bir ilaca başlayabilirken, kısmi yanıt verenler de ise tedaviyi artırıcı terapi<br />
uygulanır. Ancak hangi ajanla ilacın yer değiştirileceği veya artırıcı tedavide hangi ilacın kullanılacağı ile<br />
ilgili fazla kanıt yoktur. Mevcut veriler bir tedavinin diğerine üstünlüğünü açıkça belirtmemektedir; bu yüzden<br />
hepsi uygulanabilir.<br />
Kanıta dayalı antidepresan seçimler<br />
Depresyonda çeşitli tedavi seçeneklerini organize etmenin bir yolu kanıta dayalı algoritma<br />
izlenmesidir (yani Şekil 12-118). Ne yazık ki bir seçeneğin diğerine üstünlüğü hakkında<br />
az kanıt vardır. Birçok hasta ve reçete eden hekimin üstünde uzlaştığı genel bir<br />
prensip ne zaman ilaç değiştileceği ve ne zaman tedaviyi artırıcı bir ilaç ekleneceğidir. Uygulanan<br />
tedavi eğer tolere edilemeyen yan etkiler yapıyorsa veya yanıt yoksa kullanılan<br />
ilaç değiştirilmelidir. Buna karşın, ilk tedavi ile kısmi bir yanıt varsa ilk tedaviye tedaviyi<br />
artırıcı ikinci bir ilaç eklenmelidir. Bu rehberden farklı olarak, bir tedavinin diğerinden<br />
daha iyi olması ile ilgili az miktarda kanıt vardır (Şekil 12-118). İlk tedaviyi izleyen tüm<br />
tedaviler tam bir iyilleşmeye ulaşmak için (Şekil 12-8) veya iyileşmenin kalıcı olması<br />
için (Şekil 12-10) daha az şansa sahiptir. Bu yüzden kanıta dayalı algoritmalar hangi an-<br />
Antidepresanlar<br />
641
Antidepresanlar İçin Fiyata Dayalı Algoritma<br />
(markalı ürün yok-örnek, SNGI’leri yok)<br />
SSRI # 1<br />
jenerik<br />
1. seçenek farketmez<br />
SSRI #2<br />
jenerik<br />
NDRI<br />
jenerik<br />
+NDRI<br />
jenerik<br />
+5HT1A<br />
jenerik<br />
değiştirme seçenekleri<br />
artırıcı seçenekler<br />
2. seçenek farketmez<br />
2 antag<br />
jenerik<br />
TCA<br />
jenerik<br />
+Li<br />
jenerik<br />
+THY<br />
jenerik<br />
değiştirme seçenekleri<br />
artırıcı seçenekler<br />
3. seçenek farketmez<br />
MAOI<br />
jenerik<br />
ŞEKİL 12-119 Antidepresanlar için maliyete dayalı algoritma. Antidepresan algoritma sağlamak için<br />
maliyete dayalı yaklaşım kullanılırsa, bazı uzmanların da belirttiği gibi, birçok seçenek kısıtlanacak ve<br />
bireye özgün tedavi uygulamak zorlaşacaktır.<br />
tidepresanın seçileceği ve eğer antidepresan işe yaramazsa ne yapılacağı konusunda açık<br />
bir rehber özelliğinde değildir.<br />
Maliyete dayalı antidepresan seçimi<br />
Bir seçeneğin diğerine üstünlüğü konusunda yeterince kanıt olmadığı zaman, bazı uzmanlar<br />
ödemeyi yapanların yalnızca düşük maliyetli tedavileri karşılamaları gerektiğini<br />
ve böylece antidepresan seçiminde maliyete dayalı bir algoritma seçimini takip etmeleri<br />
gerektiğini belirtmişlerdir (Şekil 12-119). Bu tür bir yaklaşım reçete yazanlara pahalı olmayan<br />
jenerik ürünlerden bir seçim yapabilme olanağı sağlar ve markalı ürünlerin kullanımını<br />
azaltır. Bu durum farklı ülkelerde farklı anlamlar kazanır. Bununla beraber daha<br />
ucuz olan seçeneklerin tercih edilmesi denenip başarısız olana kadar (Şekil 12-118)<br />
SNRI’ların, bazı SSRI’ların, günlük NDRI’ların, atipik antipsikotiklerin, modafinil ve<br />
birçok yeni stimülanın depresyon ilacı olarak kullanılmasına neden olmuştur (Şekil 12-<br />
642 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
117). Bu depresyonun tedavisinde yokçu (nihilistik) bir yaklaşımdır ve bireye uygun en<br />
iyi tedavinin seçimini sağlamaz.<br />
Semptomlara dayalı antidepresan seçimi<br />
Nörobiyolojik olarak bilgilendirilen psikofarmakolog antidepresan seçiminde veya kombine<br />
etmede semptomlara dayalı bir yaklaşım seçebilir (Şekiller 12-120 ile 12-127 arası).<br />
Bu strateji hasta tamamen iyileleşene kadar unipolar depresyonun tüm artık semptomlarını<br />
tedavi edebilen birçok ajanı içeren bir portföy hazırlanmasını sağlar (Şekiller 12-120<br />
ile 12-127 arası). Bu yaklaşım bu kitap tarafından desteklenmektedir ve tedavileri bireylere<br />
özgül uygulamanın gerekliliğine dayanmaktadır.<br />
Önce semptomlar belirlenip tanı konulur ve daha sonra her bir hastanın ifade ettiği<br />
özgül semptomlar listelenir. Daha sonra, bu semptomlar beyinsel döngüler ile, bu semptomları<br />
yöneten mekanizmalarla ve bu döngülerin nörotransmitterler tarafından nörofarmakolojik<br />
düzenlenmesi ile ilişkilendirilir. En son olarak, bu nörofarmakolojik<br />
mekanizmaları hedefleyen mevcut tedavi seçenekleri semptomları bir bir elimine etmek<br />
için seçilir. Semptomlar kalıcı olduğu zaman, farklı bir mekanizmaya sahip tedavi eklenir<br />
veya kullanılır. Bu durumun artı bir yaklaşım olduğu kanıtlanmamış olmakla beraber,<br />
sadece klinik bakımdan değil aynı zamanda nörobiyolojik bakımdan da anlamlıdır.<br />
Üstün olduğu kanıtlanan seçeneklerin yokluğunda, semptoma dayalı yaklaşım burada ve<br />
kitabın geri kalanında savunulmaktadır.<br />
Artmış negatif etki karşısında azalmış pozitif etki<br />
Halen tartışılmakta olan bir durum depresyondaki hastanın kavramsal olarak hem azalmış<br />
pozitif etkiyi ve hem de artmış negatif etkiyi veya her ikisini birden nasıl gösterdiği ve<br />
azalmış pozitif etkinin hipotez olarak DA (ve NA) disregülasyonu ile bağlantılı; ve artmış<br />
negatif etkinin teorik olarak 5-HT (ve NE) disregülasyonu ile bağlantılı olmasıdır<br />
(Şekil 11-55). Bu durumun antidepresan seçimine uyarlanması, azalmış pozitif etki sergileyen<br />
hastaların ilk basamaktaki seçenekler olan NDRI’lar, SNRI’lar, seçici NRI’lar<br />
veya MAOI’lerini de içeren DA aktivite artışından yararlanabilmesidir. Burada ayrıca<br />
modafinil veya stimülanların tedaviyi artırıcı ajan olarak kullanılabilme olasılığı vardır<br />
(Şekil 12-120). Diğer taraftan, artmış negatif etki sergileyen hastalar SSRI’lar, SNRI’lar<br />
ve ayrıca SARI’lar gibi serotonerjik antidepresanlardan özellikle etkiyi artırıcı tedavide<br />
fayda görebilirler (Şekil 12-120). Hastalar her iki grup semptomları birlikte sergilediğinde<br />
veya azalmış pozitif etkinin semptomları SSRI’lar veya SNRI’ların yan etkileri<br />
olarak ortaya çıktığında, bu seçenekleri beraber kullanmak anlamlı olabilir (Şekil 12-<br />
120). Fazla kullanılmayan MAOI’lar burada monoterapide kullanılabilir.<br />
Depresyonun ilk basamak tedavisi sonrası ortaya çıkan artık<br />
(rezidüel) semptomlar ve döngüler<br />
Semptomlara dayalı algoritma birkaç basamak ilerde ele alınacaktır. Çünkü birçok hasta<br />
Şekil 12-120’de belirtildiği gibi daha ayrıntılı veya özgün artık semptomlara sahiptir. Antidepresan<br />
tedavi sonrası en çok görülen artık semptomlar insomnia, konsantrasyon problemi<br />
ve yorgunluktur (Şekiller 12-9 ve 12-121). Bu yüzden bu sık karşılaşılan durum<br />
karşısında bazı taktikler geliştirmek iyi bir fikir olacaktır. Antidepresan seçiminde göz<br />
önünde bulundurulan semptoma dayalı algoritmada hekim önce hastayı dinlemeli ve tam<br />
tedaviyi engelleyen özgül artık semptomları belirlemeli, daha sonra bunları beyin döngülerindeki<br />
işlev bozuklukları ile eşleştirmelidir (Şekil 12-122). Depresyonun özgül semptomları<br />
ile ilişkili döngüsel fonksiyon bozuklukları yaygın olarak 11. bölümde tartışılmış<br />
ve Şekil 11-46 ile 11-54 arasında gösterilmiştir. Özgül semptomlar ve döngüleri belir-<br />
Antidepresanlar<br />
643
Antidepresanlar İçin Semptom <strong>Temel</strong>li Algoritma<br />
Pozitif veya Negatif Etki<br />
ŞEKİL 12-120 Antidepresanlar için semptoma dayalı algoritma. Antidepresan seçimine semptoma<br />
dayalı yaklaşımda hastanın her bir semptomu yöneten beyin döngüleri ve nörotransmitterlerle eşleştirilir. Bu<br />
bilgi daha sonra eşleşen farmakolojik mekanizmanın seçiminde kullanılır. Semptom temelli yaklaşımın uygulanma<br />
yollarından biri semptomların dopamin (DA) ve norepinefrin (NE) tarafından<br />
yönlendirilen azalmış pozitif etki gösterip göstermediği veya serotonin (5-HT) veya NE veya her ikisi<br />
tarafından yönlendirilen artmış negatif etki gösterip göstermediğidir. Tedavi seçenekleri daha sonra<br />
yönlendirici nörotransmitterlere bakılarak seçilebilir. Norepinefrin dopamin geri alım inhibitörleri (NDRI),<br />
norepinefrin geri alım inhibitörleri (NGI), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) ve monoamin<br />
oksidaz inhibitörleri (MAOI) azalmış pozitif etkinin tedavi seçenekleridir. Diğer taraftan, serotonin seçici geri<br />
alım inhibitörleri (SSRI), SNRI’lar ve serotonin 2A antagonist/geri alım inhibitörleri (SARI) artmış negatif<br />
etkinin tedavi seçenekleridir. Her iki grup semptomu gösteren hastalar kombinasyon tedavisinden veya<br />
MAOI’den yararlanabilirler.<br />
644 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antidepresanlar İçin Semptom <strong>Temel</strong>li Algoritma 1. Bölüm<br />
En Yaygın Kalıntı Tanı Semptomlarının Yorumu<br />
majör depresif<br />
bozukluk<br />
yorgunluk<br />
konsantrasyon<br />
psikomotor<br />
uyku<br />
suçluluk/değersizlik<br />
intihar<br />
iştah/kilo<br />
ŞEKİL 12-121 Antidepresanlar için semptom-temelli algoritma, 1. kısım. Major depresif bozukluk ve<br />
semptomlarının tanısı burada gösterilmiştir [Mental bozuklukların Tanı ve İstatistiksel Rehberinde, 4.<br />
edisyon (DSM-IV)’de tanımlandığı gibi]. Bunların arasında uyku bozuklukları, konsantrasyon problemi,<br />
ve yorgunluk en yaygın artık (rezidüel) semptomlardır.<br />
Antidepresanlar İçin Semptom <strong>Temel</strong>li Algoritma 2. Bölüm<br />
En Yaygın Kalıntı Semptomların İşlevi Bozuk Beyin Döngüleriyle Eşleştirilmesi<br />
konsantrasyon<br />
ilgi<br />
ilgi<br />
yorgunluk/enerji<br />
yorgunluk (fiziksel)<br />
yorgunluk<br />
(mental)<br />
insomnia<br />
yorgunluk (fiziksel)<br />
ŞEKİL 12-122 Antidepresanlar için semptom-temelli algoritma, 2. kısım. Bu şekilde major depresyonun<br />
en yaygın artık semptomları beyin döngülerindeki işlev bozukluklarına bağlıdır. İnsomnia hipotalamusa<br />
bağlı olabilirken, konsantrasyon problemleri dorsolateral prefrontal kortekse (PFK), azalmış ilgi PFK ve nükleus<br />
akumbense (NA) ve yorgunluk PFK, striatum (S), NA ve spinal kanala (SC) bağlı olabilir.<br />
Antidepresanlar<br />
645
Antidepresanlar İçin Semptom <strong>Temel</strong>li Algoritma 3. Bölüm<br />
Seçili Farmakolojik Mekanizmalarla Düzenleyici Nörotransmitterilerin Hedeflenmesi<br />
yorgunluk<br />
konsantrasyon<br />
uyku<br />
5HT/GABA/<br />
histamin<br />
hipnotics (ör. eszopiklon)<br />
sakinleştirici antidepresanlar<br />
(ör. trazodon, mirtazapin)<br />
aktive edici antidepresanı bırak<br />
NDRI<br />
NRI<br />
SNRI<br />
MAOI<br />
+modafinil<br />
+stimülan<br />
+SDA<br />
+Li/tiroid/MTH-folat<br />
+5HT1A Antagonist<br />
ŞEKİL 12-123 Antidepresanlar için semptom-temelli algoritma, 3. kısım. Depresyonun artık<br />
semptomları onları düzenleyen nörotransmitterlere ve farmakolojik mekanizmalara bağlı olabilir. Yorgunluk<br />
ve konsantrasyon bozukluğu büyük oranda norepinefrin (NE) ve dopamin (DA) tarafından yönetilir ve<br />
norepinefrin dopamin geri alım inhibitörleri (NDRI), seçici norepinefrin geri alım inhibitörleri, serotonin<br />
norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) ve monoamin oksidaz inhibitörlerini (MAOI) de içeren birçok<br />
antidepresan tarafından etkilenir. NE ve/veya DA’i etkileyen tedaviyi artırıcı ilaçlar modafinil, stimulanlar,<br />
serotonin dopamin antagonistleri (SDA), lityum, tiroid hormonu, L-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF) ve<br />
serotonin (5-HT) 1A agonistleridir. Uyku bozukluğu 5-HT, gama-aminobutirik asit (GABA) ve histamin<br />
tarafından düzenlenebilir ve sedatif hipnotiklerle, trazodon veya mirtazapin gibi sedasyon yapıcı<br />
antidepresanlarla veya aktive edici bir antidepresanın kesilmesi ile tedavi edilebilir.<br />
lendiğinde, burada yapılması gereken Şekil 12-123’te gösterildiği gibi bu yaygın artık<br />
semptomları içeren döngülerdeki düzenleyici nörotransmitterleri ve onların farmakolojik<br />
mekanizmalarla ilişkili semptomlarını belirlemektir.<br />
Konsantrasyon, ilgi ve yorgunluk problemleri için, hem NE hem DA nörotransmitterleri<br />
üzerine etkili ilk basamak antidepresanlar ve tedaviyi artırıcı ajanlarla tedavi hedeflenmektedir<br />
(Şekil 12-123). Bu semptomların sebebi SSRI ise kesilmesi gerekebilir.<br />
Diğer taraftan insomnia farklı nörotransmitterler tarafından düzenlenen farklı işlevi bozulmuş<br />
döngüler ile ilişkilidir (Şekil 12-123). Bu nedenle bu semptomun tedavisi farklı<br />
bir yaklaşımla yapılmalıdır. Burada GABA sistemine etkili hipnotikler kullanılabilir veya<br />
serotonin veya histamini artırmaktansa bloke eden sedatif antidepresanlar kullanılabilir<br />
(Şekil 12-123). Şekil 12-123’de gösterilen semptomların herhangi biri için hangi ilaç uygulanırsa<br />
uygulansın tedaviye yanıt alınacaktı. Fakat semptoma dayalı yaklaşım, tedavi<br />
portföyünü hastaya özgün kılar ve her hasta için rastgele yaklaşımdan ziyade daha tolere<br />
edilebilir tedavi seçenekleri sunar ve bu şekilde hastanın özgül semptomlarını azaltmanın<br />
daha hızlı bir yolu bulunur.<br />
Antidepresanların seçiminde semptoma dayalı yaklaşım, depresyon için geçerli tanı<br />
ölçütlerinin bileşenlerinden olmayan, fakat yaygın, rahatsız edici ve iyileşmeyi azaltıcı<br />
artık semptomlar hedeflendiğinde daha önemli olabilir (Şekil 12-124). Buradaki beş<br />
646 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antidepresanlar İçin Semptom <strong>Temel</strong>li Algoritma 4. Bölüm<br />
Yaygın non-DSM-IV Kalıntı Semptomların Yorumu<br />
majör depresif<br />
bozukluk<br />
non-DSM-IV<br />
semptomlar<br />
vazomotor<br />
anksiyete<br />
yorgunluk<br />
konsantrasyon<br />
psikomotor<br />
uyku<br />
depresif<br />
duygu<br />
durum<br />
ilgi/<br />
memnuniyet<br />
suçluluk/değersizlik<br />
cinsel işlev<br />
bozukluğu<br />
ağrı<br />
intihar<br />
iştah/kilo<br />
uyuklama/<br />
hipersomnia<br />
ŞEKİL 12-124 Antidepresanlar için semptom-temelli algoritma, 4. kısım. Depresyonun birçok yaygın<br />
semptomu vardır. Ancak bunların bazıları major depresif bozukluğun tanı ölçütleri içinde yer almaz. Bunlar<br />
arasında ağrılı fiziksel semptomlar, gün boyunca uyuklama/aşırı uyuma, uyanık ve tetikte olma problemi,<br />
anksiyete, vazomotor semptomlar ve cinsel işlev bozuklukları sayılabilir.<br />
semptom yaygın olarak depresyonla ilişkilidir, ancak major depresif bozukluk semptom<br />
profilinin formal bileşenleri arasında yer almaz, Bunlar Şekiller 12-124 ile 12-127 arasında<br />
gösterilmiştir ve anksiyete, ağrı, gün boyu uyuklama/aşırı uyuma/uyanıklık ve tetikte<br />
olma problemleri, cinsel işlev bozukluğu ve vazomotor semptomları (kadınlarda)<br />
içermektedir (Şekiller 12-124 ve 12-126 arası).<br />
Major depresyondan ayrı olan komorbid psikiyatrik hastalıklar major depresif epizodla<br />
birlikte de görülebilir (Şekil 12-127). Eğer major depresyonlu hasta tam bir iyileleşme<br />
istiyorsa bu komorbid semptomların hepsinin eliminasyonu gerekir. Bu komorbid<br />
durumların her birinin tedavisi daha sonraki bölümlerde uyku/uyanıklık bozukluklarında,<br />
anksiyete bozukluklarında, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunda, ilaç ve alkol kötüye<br />
kullanımı/bağımlılığı ve kronik ağrıda tartışılacaktır.<br />
Her bir antidepresanla tedaviden önce ve sonraki semptomlar göz önüne alındığında,<br />
bu komorbid durumların varlığı ya da depresyonun tanı ölçütlerinden olmayan semptomların<br />
major depresyonun dokuz formal tanı semptomları arasında yer almakta olup<br />
Antidepresanlar<br />
647
Antidepresanlar İçin Semptom <strong>Temel</strong>li Algoritma 5. Bölüm<br />
Yaygın non-DSM-IV Rezidüel Semptomlarının Beyin Döngülerinde<br />
İşlev Bozukluğuyla Eşleştirilmesi<br />
uyuklama/hipersomnia<br />
tetikte olma<br />
cinsel istek<br />
seksüel disfonksiyon<br />
ağrı<br />
uykusuzluk/hipersomnia<br />
tetikte olma<br />
uyuklama/hipersomnia<br />
tetikte olma<br />
anksiyete<br />
ağrı<br />
vazomotor semptomlar<br />
uykusuzluk/hipersomnia<br />
tetikte olma<br />
ağrı<br />
cinsel işlev bozukluğu<br />
ŞEKİL 12-125 Antidepresanlar için semptom-temelli algoritma, 5. kısım. Tanı ölçütleri içinde yer<br />
almayan major depresyonun yaygın artık semptomları beyin döngülerindeki işlev bozuklukları ile ilişkilidir.<br />
Ağrılı fiziksel semptomlar spinal kanal (SC), talamus (T) ve prefrontal korteksin ventral kısımları (PFK) ile<br />
ilişkilidir. Anksiyete ise ventral PFK’le bağlantılıdır. Vazomotor semptomlar hipotalamus (Hy), cinsel işlev<br />
bozuklukları ise SC ve nükleus akumbens (NA) tarafından yönlendirilir. Depresyonun tanı ölçütleri arasında<br />
yer alan uyku semptomları çoğunlukla hipotalamusla bağlantılı insomniayı içerir; ancak burada gösterilen<br />
problemler tanı ölçütleri içinde yer alan aşırı ve gün boyu uyku durumunu içermektedir. Uyanıklık ve tetikte<br />
olma problemleri sadece hipotalamustaki uyanıklık yolakları ile değil, ayrıca talamus (T), bazal önbeyin<br />
(BF) ve prefrontal korteksteki (PFK) yolaklarla da ilişkilidir.<br />
olmadığı bilinmek istenebilir (Şekil 11-44). Her bir hasta major depresif epizodu yalnızca<br />
tanı semptomları ile değil ayrıca tüm ilişkili semptomlar ve eşlik eden durumlarla birlikte<br />
geçirebilir (Şekil 12-124). Her bir semptom beyinsel döngü bozuklukları ile ilişkilendirilebilir<br />
(Şekil 12-125).<br />
Beş adet ek tanısal olmayan semptom ve yolakları Şekil 12-126’da gösterilmektedir<br />
ve bunlar Şekil 11-45 ile 11-54 arasında gösterilen dokuz adet tanı semptomu ve yolaklarından<br />
bazı farklılıklar göstermektedir. Depresyonun semptomlarını hafifletmek için<br />
hedeflenen özgün farmakolojik düzenleyici mekanizmalara bağlı çoğunlukla farklı tedavi<br />
yaklaşımları gerekir. İyi bir klinisyen tarafından major depresyonlu hastanın tamamen<br />
iyileştirilebilmesi için depresyonun 9 semptomundan en az 14’ü hedeflenmelidir.<br />
Psikiyatrik ilaç tedavileri psikiyatrik bozukluklara saygı göstermez. Özgül beyin bölgelerinde<br />
farmakolojik mekanizmaları hedefleyen tedaviler hangi semptomun hangi beyinsel<br />
döngü ile ilişkili olduğuna bakmaz. Bu yüzden bir psikiyatrik bozukluğun<br />
semptomları aynı semptomu başka bir psikiyatrik bozuklukta tedavi edebilen kanıtlanmış<br />
bir ajan ile tedavi edilebilir.<br />
648 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Antidepresanlar İçin Semptom <strong>Temel</strong>li Algoritma 6. Bölüm<br />
Seçili Farmakolojik Mekanizmalarla Düzenleyici Nörotransmitterlerin Hedeflenmesi<br />
SSRI/SNRI<br />
MAOI<br />
+benzo<br />
+α2 antagonist<br />
+SDA/DPA<br />
+ östrojen ?<br />
SNGI (ör. desvenlafaksin)<br />
dual<br />
5-HT/NE<br />
vazomotor<br />
anksiyete<br />
seksüel<br />
disfonksiyon<br />
ağrı<br />
dual<br />
5-HT/NE<br />
uyuklama/<br />
hipersomnia<br />
DA<br />
NE<br />
histamin<br />
+modafinil<br />
+stimulan<br />
antihistamin<br />
antimuskarnik<br />
alfa 1 blokerleri bırak<br />
1) NDRI<br />
2) α2 antagonist<br />
3) SARI<br />
4) MAOI<br />
5) 5-HT2A/5-HT2C<br />
antagonist/<br />
5-HT1A antagonist<br />
(NDDI)<br />
6) stimülan ekle<br />
7) SSRI/SNRI’ünü bırak<br />
ŞEKİL 12-126 Antidepresanlar için semptom-temelli algoritma, 6. kısım. Depresyonun artık<br />
semptomları onları düzenleyen nörotransmitterlerle ve farmakolojik mekanizmalarla ilişkili olabilir. Ağrılı<br />
fiziksel semptomlar norepinefrin (NE) ve daha az oranda serotonin (5-HT) ile yönlendirilir ve serotonin<br />
norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya alfa 2 delta ligandları (pregabalin, gabapentin) tarafından<br />
tedavi edilebilir. Anksiyete 5-HT ve gama-aminobutirik asidle (GABA) ile ilişkilidir; monoterapide kullanılan<br />
serotonin seçici geri alım inhibitörleri (SSRI), SNRI’lar veya monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ile veya<br />
güçlendirici tedavide kullanılan benzodiazepinler, alfa 2 antagonistleri, serotonin dopamin antagonistleri<br />
(SDA) veya dopamin parsiyel agonistleri (DPA) ile tedavi edilebilir. Vazomotor semptomlar NE ve 5-HT<br />
tarafından modüle edilebilir ve SNRI’lar ile tedavi edilebilir. Östrojen terapisi ile tedaviyi artırmak yine bir<br />
seçenektir. Cinsel işlev bozuklukları primer olarak dopamin (DA) ile ilişkilidir ve norepinefrin dopamin<br />
geri alım inhibitörleri (NDRI), alfa 2 antagonistler, serotonin 2A antiagonist/geri alım inhibitörleri (SARI),<br />
MAOI’leri, 5-HT 2A /5-HT 2C antagonistleri, 5-HT 1A agonistleri, ek olarak bir stimülan veya SSRI veya SNRI’nin<br />
kesilmesi ile tedavi edilebilir. Aşırı uyuma ve uyanıklık/tetikte olma ile ilgili problemler DA, NE ve histamin<br />
tarafından düzenlenir ve modafinil gibi aktive edici ajanlarla veya stimülanlarla veya antihistaminik, antimuskariniklerin<br />
kesilmesi ve/veya alfa 1 bloke edici özelliklerle tedavi edilebilir.<br />
Örneğin, anksiyete ölçütlerine tam olarak sahip olmayan ve major depresyonu olan<br />
hastalarda serotonin ve GABA mekanizmaları ile anksiyete azaltılabilir (anksiyete bozuklukları<br />
ile ilgili 14. bölümde daha ayrıntılı olarak tartışılmıştır) (Şekil 12-126).<br />
Uyuklama/aşırı uyuma depresyonun önemli bir semptomudur; ancak çok sık rastlanılmaz,<br />
çünkü bu probleme sahip hastalar bu durumdan çok şikayet etmezler. Uyku bo-<br />
Antidepresanlar<br />
649
MDD’de Bazı Yaygın Eşlik Eden Hastalıklar<br />
DİSTİMİ<br />
uyku/uyanıklık<br />
bozukluğu<br />
anksiyete<br />
bozukluğu<br />
DEHB<br />
ilaçlar ve<br />
alkol<br />
kronik<br />
ağrı<br />
ŞEKİL 12-127 Major depresif bozuklukta (MDB) yaygın eşlik eden hastalıklar. MDB’da bazı yaygın<br />
eşlik eden bozukluklar uyku/uyanıklık bozuklukları, anksiyete bozuklukları, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu<br />
(DEHB), madde kullanımı bozuklukları ve kronik ağrılı durumlardır.<br />
zuklukları major depresif epizodun tanı ölçütlerinden biridir (Şekiller 11-44 ve 12-121).<br />
Özgül uyku bozukluğu sıklıkla “insomnia” diye adlandırılır. “Hipersomnia” major depresif<br />
bozukluk için daha az yaygın bir tanı ölçütüdür. Geceleri sıklıkla uzamış uyku dönemleri<br />
veya artmış gündüz uykusu şeklinde fazla uyuklama görülür. Şekil 12-124 ve<br />
12-126’da vurgulanan hipersomnia’nın bir tipidir. Bu hastalar çok fazla şikayetçi olmadığı<br />
için major depresif epizodda sıklıkla gözden kaçar. Gündüz uyuklamalarının fazla olması<br />
fazla uyuma durumu değildir. Aşırı uykulu olma hali uykusuzluk ve tetikte olma ile<br />
ilgili problemlere bağlıdır ve yine bilişsel ve yönetici işlev problemleri ve farklı grup<br />
beyin döngüleri ile (bak Şekil 12-125) ve insomnia (Şekil 12-122) ile ilişkilidir. Böylelikle,<br />
fazla miktarda gündüz uykusu/hipersomnia/tetikte olma Şekil 12-124 ve 12-125’de<br />
DSM-IV artık semptomlarından olmayanlardan biri olarak görülmektedir. Major depresyonda<br />
uyuklama ve hipersomnia için hedeflenen mekanizmalar çeşitli uyku/uyanıklık bozukluklarında<br />
görülen aynı semptomlar için ve DA, NE ve/veya histamini artıran ajanların<br />
da dahil olduğu etkinliği kanıtlanmış aynı mekanizmalardır (Şekil 12-126). Uyuklama/hipersomnia<br />
durumu uyku/uyanıklık bozuklukları ile ilgili olarak 16. bölümde tartışılmıştır.<br />
Ağrılı fiziksel semptomlar depresyondaki hastaların çoğunda görülmekle birlikte<br />
henüz major depresif epizodun tanı ölçütleri arasında yer almamaktadır. Yine de depresyonda<br />
tam iyileşmeyi sağlamak için ağrılı durumları da iyileştirmek önemlidir. Burada<br />
kronik ağrı bozukluğu olan hastalardaki benzer mekanizmalar kullanılır. Dual 5HT/NE<br />
stratejisi içeren alfa 2 delta ligandlar ile etkide artış görülür (Şekil 12-126). Kronik ağrı<br />
tedavisi ağrıyla ilgili 15. bölümde tartışılmıştır.<br />
650 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Perimenapozal ve menapozal kadınlarda depresyona eşlik eden vazomotor semptomlar<br />
tartışılmıştır. Vurgulandığı gibi, deprese kadınlardaki vazomotor semptomların tedavisi<br />
SNRI’lar gibi deprese olmayan hastalarda vazomotor semptomların tedavisinde<br />
kullanılan aynı tedavileri içerir.<br />
Sonuç olarak, cinsel işlev bozukluğu birçok nedene bağlı karmaşık bir problemdir ve<br />
libido eksikliğinden orgazm/ejekülasyon yokluğuna kadar değişir. Hastanın major depresyonu<br />
olsun veya olmasın DA artışı veya 5-HT azalması bu tip problemlerin çözümünde<br />
temel yaklaşımdır (Şekil 12-126). Cinsel işlev bozukluğu daha detaylı olarak<br />
ödüllendirme ile ilgili 19. bölümde tartışılmıştır.<br />
Özet olarak, antidepresanların seçiminde veya kombinasyonunda semptoma dayalı<br />
algoritmik mekanizmalarla bir portföy oluşturmak için ve major depresyonun tanısal her<br />
bir semptomunu ortadan kaldırmak için modern psikofarmakoloğun bir stratejisi olmalıdır.<br />
Bu strateji nörobiyolojik hastalıklar ve ilaç mekanizmaları ile eş zamanlı bir şekilde<br />
ilişki içerisindedir. Major depresyonun tedavisinde semptoma dayalı yaklaşım bu hastalığın<br />
tedavisindeki tek seçilecek yol değildir, aslında hangi yaklaşımın seçildiği önemli<br />
değildir, tedavinin amacı tam bir iyileşme sağlanmasıdır.<br />
Unipolar major depresif bozukluğun tedavisinde antidepresan<br />
kombinasyonları standard mı olmalıdır?<br />
Aşağıda major depresif epizodlu olup 4 ardışık tedaviden sonra bile tam iyileşme sağlanamayan<br />
hayal kırıklığı yaratıcı hasta sayısı belirtilmektedir (Şekil 12-8) ve yine uzun<br />
süre tam iyileşmeyi sürdürebilen hasta sayısı gösterilmektedir (Şekil 12-10), major depresyonun<br />
monoterapisi 2 veya daha fazla terapötik ajanın kullanıldığı çoklu farmakolojik<br />
mekanizmalara doğru kaymaktadır. Bu bakış açısıyla yaklaşım, duygu durumu<br />
dengeleyicileri ile ilgili 13. bölümde tartışılan bir ajandan fazla ajan uygulanmasını gerektiren<br />
bipolar bozukluğun tedavisine benzemektedir. Bir antidepresanla tedavi edilen ve<br />
buna karşın bir türlü iyileşmeyen bir hastaya uygulanabilecek basit bir rejim yerine, semptomları<br />
tamamen düzelmiş bir hasta tercih edilir. Sonuç olarak burada kaç ajanın kullanıldığı<br />
önemli değildir. Antidepresan kombinasyonlarının birçok özgül çeşidi Şekil<br />
12-128 ile 12-134 arasında gösterilmektedir. Bunlara daha pek çoğu ilave edilebilir ve bu<br />
kombinasyonlar veya “kombos”lar yaygın olarak kullanılır; ancak bu kombinasyonların<br />
güçlendirici tedaviye yol açtığına dair klinik denemelerde yeterli derecede kanıta dayalı<br />
veri yoktur. Yine de, tüm bu öneriler klinisyenler tarafından hastaların tedavisinde yol<br />
gösterici olabilir.<br />
Tek veya çoklu etkili monoterapiler bu bölümde yaygın olarak tartışılmıştır; lityum,<br />
tiroid, serotonin 2A antagonistleri ve dopaminerjik ajanları içeren kombinasyonlar üzerinde<br />
durulmuştur (Şekil 12-128). Daha pek çok kombinasyon Şekil 12-128’de gösterilmiştir;<br />
burada tartışılmış ve Şekiller 12-129 ile 12-134 arasında da ifade edilmiştir.<br />
5HT1A kombo<br />
Serotonin 1A parsiyel agonisti (SPA) buspiron anksiyete tedavisinde onaylanmıştır; ancak<br />
daha çok major depresif epizodları olan ve SSRI’lara kısmi yanıt veren hastalarda tedaviyi<br />
güçlendirici olarak kullanılır (Şekiller 12-128 ve 12-129). Beta bloker pindolol 5-<br />
HT1A reseptörlerinde yine bir parsiyel agonistir ve SSRI’ların etkisini güçlendirici ajan<br />
olarak kullanılır (Şekil 12-128). Gepiron, yeni bir 5-HT1A parsiyel agonistidir; depresyonda<br />
son klinik faz aşamasındadır ve SSRI’lara kısmi yanıt veren hastalarda ve major<br />
depresyonda monoterapide kullanılabilecektir.<br />
Antidepresanlar<br />
651
tek nörotransmitter<br />
monoterapisi<br />
SSRI<br />
NRI<br />
çoklu nörotransmitter<br />
monoterapisi<br />
SSGI<br />
2 antaagonist MAOI TCA NDRI<br />
SARI<br />
lityum kombo<br />
1. basamak ajan<br />
lityum<br />
tiroid kombo<br />
1. basamak ajan<br />
serotonin 1A kombo<br />
1. basamak ajan<br />
buspirone<br />
(?pindolol)<br />
insomnia/anksiyete<br />
kombo<br />
1. basamak ajan<br />
eszopiklon/zolpidem/<br />
benzodiazepin<br />
serotonin 2A kombo<br />
1. basamak ajan SARI mirtazapine SDA/DPA<br />
dopaminerjik kombo<br />
NDRI/NRI<br />
stimülan<br />
modafinil<br />
DA antagonist<br />
(ör. pramepeksol)<br />
heroik kombo<br />
yüksek doz<br />
SNRI/SSRI<br />
2 antagosit<br />
NDRI/NRI<br />
stimülan<br />
ŞEKİL 12-128 Unipolar depresyon için kombinasyon terapileri. Depresyon tedavisi genellikle tek bir<br />
ajanla başlar ve bu monoterapi veya birinci basamak ajan olarak tanımlanır. Eğer tek bir nörotransmitter<br />
mekanizması üzerinden etki gösteren ajan başarısız olursa, çoklu nörotransmitter mekanizmaları üzerinden<br />
etki gösteren tek ajanlar etkili olabilir. Bu monoterapiler de başarısız olursa, antidepresanlar diğer ilaç veya<br />
hormonlarla veya başka antidepresanlarla kombine olarak kullanılır. Örneğin, ilk basamak bir ajan lityumla<br />
beraber kullanılabilir (lityum kombinasyonu). Diğer bir strateji ilk basamak ajanla birlikte tiroid hormonunun<br />
kullanımıdır (tiroid kombo). Diğer bir yaklaşım serotonin 1A (5-HT 1A ) parsiyel agonisti buspironu veya 5-<br />
HT1A antagonisti pindololü serotonin seçici geri alım inhibitörü olan ilk basamak bir antidepresanla beraber<br />
kullanmaktır (serotonin 1A kombinasyonu). Sedatif hipnotiklerin veya anksiyolitiklerin kısa süreli kullanımı,<br />
uykusuzluk veya anksiyete kalıcı olduğunda gerekli olabilir ve bu diğer stratejiler ile başarılamaz (uykusuzluk/anksiyete<br />
kombinasyonu). Diğer bir çoklu mekanizma seçeneği tedaviye serotonin 2 antagonist/geri<br />
alım inhibitörü (SARI), mirtazapin veya serotonin dopamin antagonisti (SDA) veya dopamin parsiyel agonisti<br />
(DPA) eklemektir (serotonin 2A kombinasyonu). Yorgun olan veya bilişsel işlev bozukluğu semptomları<br />
olan hastalar dopamin nörotransmisyonunu artıran ajanlardan fayda görür (dopaminerjik kombo). Son olarak<br />
tedaviye yanıt vermeyen hastalar ilk basamak ajanın yüksek dozu ile alfa 2 antagonist, norepinefrin dopamin<br />
geri alım inhibitörü veya stimülan kombinasyonundan fayda görebilirler (Kombo: Kombinasyon).<br />
652 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT boşaltıldı<br />
SSRI eklenmesi<br />
etki göstermedi<br />
ŞEKİL 12-129A Buspironun tedaviyi artırıcı etki mekanizması, 1. kısım. Serotonin seçici geri alım<br />
inhibitörleri (SSRI) salıverilen serotoninin (5-HT) sinaptik seviyelerini artırır. Eğer 5-HT tükenirse, daha fazla<br />
5-HT salıverilemeyeceği için böyle bir durumda SSRI’lar etkisiz kalır. Bu durum bazen SSRI’ların terapötik<br />
etkilerinin yokluğunun veya bazı hastalarda bunların terapötik etkilerinin kaybının açıklaması olabilir.<br />
Antidepresanlar<br />
653
5-HT boşaltıldı<br />
buspiron eklenmesi<br />
nöronal uyarı akışını<br />
yavaşlattı -<br />
5-HT geri alındı<br />
ŞEKİL 12-129B Buspironun tedaviyi artırıcı etki mekanizması, 2. kısım. Burada buspironun serotonin<br />
seçici geri alım inhibitörlerinin (SSRI) etkisini serotonin (5-HT) dolumunu artırarak ve 5-HT 1A reseptörlerini<br />
duyarsızlaştırarak nasıl artırdığı gösterilmektedir. 5-HT-boşaltılmış nöronda 5-HT’nin teorik olarak yeniden<br />
dolum mekanizması nöronal uyarı akışının kapatılışıdır. Eğer 5-HT salıverilmesi belli bir süre için<br />
durdurulursa nöron sentezlediği tüm 5-HT’yi elinde tutar ve bu durum 5-HT stoklarının doygunluğuna yol<br />
açar. Buspiron gibibir 5-HT parsiyel agonisti doğrudan somatodendritik otoreseptörler üzerine etki gösterir<br />
ve nöronal uyarı akışını inhibe ederek 5-HT depolarının dolmasına yol açar. Ayrıca, buspiron 5-HT 1A<br />
reseptörleri üzerindeki etkiyi artırarak, düşük miktardaki mevcut 5-HT’nin antidepresan etkisi için ihtiyaç<br />
duyulan 5-HT 1A somatodendritik otoreseptörlerinin hedeflenen duyarsızlaştırılmasının da başarılmasını<br />
sağlar.<br />
654 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
şimdi, SSRI’lar<br />
etki gösterebilir<br />
ŞEKİL 12-129C Buspironun tedaviyi artırıcı etki mekanizması, 3. kısım. Burada buspironun serotonin<br />
1A (5-HT1A) somatodendritik otoreseptörlerinde yetersiz serotonin seçici geri alım inhibitörü (SSRI) etkiyi<br />
artırdığı gösterilmektedir. Böylece 5-HT nöronlarının istenen disinhibisyonu oluşur. 5-HT1A agonistleri ile<br />
SSRI’ların kombinasyonu yalnızca depresyonda değil obsesif kompulsif bozukluk ve panik atak gibi<br />
SSRI’lar ile tedavi edilen diğer bozukluklarda da etkili olabilir.<br />
Güçlü/Cesur (heroik) kombinasyonlar<br />
SSRI + NDRI<br />
tek güçlendirme tek güçlendirme tek güçlendirme<br />
SSRI NDRI NDRI<br />
ŞEKİL 12-130 Güçlü kombinasyonlar, 1. kısım: SSRI artı NDRI. Burada serotonin (5-HT), norepinefrin<br />
(NE) ve dopamin (DA), hepsi tekli artmıştır.<br />
Antidepresanlar<br />
655
Güçlü/Cesur Kombinasyonlar<br />
SNRI + NDRI<br />
= SNRI<br />
= NDRI<br />
tekli kuvvetlendirme çift kuvvetlendirme tekli kuvvetlendirme<br />
SNRI NDRI SNRI NDRI<br />
ŞEKİL 12-131 Heroik kombos, 2. kısım: SNRI artı NDRI. Serotonin norepinefrin geri alım inhibitörü<br />
(SNRI) artı norepinefrin dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) kullanımı serotoninin (5-HT) tekli artışına (single<br />
boost), norepinefrinin (NE) ikili artışına (double boost) ve dopamininin (DA) tekli artışına neden olur.<br />
= SNGI<br />
Güçlü/Cesur Kombinasyonlar<br />
Kalifornia roket yakıtı: SNRI + mirtazapin<br />
= mirtazapin<br />
4’lü kuvvetlendirme 4’lü kuvvetlendirme ikili kuvvetlendirme<br />
SNGI<br />
mirtazapin<br />
SNRI mirtazapin mirtazapin<br />
ŞEKİL 12-132 Güçlü/Cesur kombinasyonlar, 3. kısım: Kalifornia roket yakıtı (SNRI artı mirtazapin).<br />
Serotonin norepinefrin geri alım inhibitörü (SNRI) artı mirtazapin yüksek derecede sinerji oluşturan bir<br />
kombinasyondur. Norepinefrin geri alım blokajı artı alfa 2 blokaj, serotonin (5-HT) geri alımı artı 5-HT 2A<br />
ve 5-HT 2C antagonizması ve birçok 5-HT etkisi artı norepinefrin (NE) etkileri. Burada 5-HT dört kat fazla etki<br />
gösterir (geri alım blokajı, alfa 2 antagonizması, 5-HT 2A antagonizması ve 5-HT 2C antagonizması). NE de<br />
dört kat fazla etki gösterir (geri alım blokajı, alfa 2 antagonizması, 5-HT 2A antagonizması ve HT 2C antagonizması).<br />
Dopaminin de ikili artışı olabilir (5-HT 2A ve 5-HT 2C antagonizması ile).<br />
= SNRI<br />
Güçlü/Cesur Kombinasyonlar<br />
SNRI + stimülan<br />
= stimülan<br />
tekli kuvvetlendirme ikili kuvvetlendirme tekli kuvvetlendirme<br />
SNRI SNRI stimülan stimülan<br />
ŞEKİL 12-133 Güçlü/Cesur kombinasyonlar, 4. kısım: SNRI artı stimülan. Burada serotonin (5-HT) ve<br />
dopamin (DA) tekli artarken, norepinefrin (NE) ikili artar.<br />
656 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Heroik Kombos<br />
SNGI + modafinil<br />
= SNGI<br />
= modafinil<br />
tekli kuvvetlendirme tekli kuvvetlendirme tekli kuvvetlendirme<br />
SNGI SNGI modafinil<br />
ŞEKİL 12-134 Heroik kombos, 5. kısım: SNRI artı modafinil. Burada serotonin (5-HT) ve norepinefrin<br />
(NE) serotonin norepinefrin geri alım inhibitörü (SNRI) tarafından tekli artırılırken dopamin (DA) modafinil<br />
tarafından tekli artırılır.<br />
Buspiron kısa etkili bir bileşiktir, günde 2 veya 3 kere uygulamayı gerektirir. Pik dozunda<br />
mide bulantısı ve baş dönmesi gibi yan etkiler oluşturur ve monoterapide sıklıkla<br />
kullanılır. Gepiron, gepiron ER gibi kontrollü salınımlı formülasyonununda denemiştir.<br />
Günde yalnız bir kere uygulamayı gerektirir, buspirona göre daha az pik doz yan etkileri<br />
yapar. Gepiron ER’nin buspironla karşılaştırıldığında ek olası avantajları “tam” veya<br />
“daha az parsiyel” agonist olmasıdır ve 5-HT 1A tam agonisti ve alfa 2 antagonisti özelliklere<br />
sahip diğer aktif metabolitlerine metabolize olur. Alfa 2 antagonizmasının antidepresan<br />
etkileri mirtazapinle ilgili yukardaki bölümde tartışılmıştır (bak Şekiller 12-51<br />
ile 12-54 arası). SSRI’lar ve SNRI’lardan farklı olarak, ne buspiron ne gepiron cinsel<br />
işlev bozukluğu ile ilişkili değildir.<br />
5-HT 1A parsiyel agonisti ile SSRI kombinasyonunun nasıl etkinliği artırdığı ile ilgili<br />
bir teoriye göre tek başına SSRI verilmesinin serotonin seviyeleri çok aşırı düzeyde azalmış<br />
olan hastaya uygulandığında terapötik etkisi olmayacaktır; çünkü geri alım SSRI tarafından<br />
bloke edilse bile yeterli serotonin salıverilmemekte ve bulunmamaktadır (Şekil<br />
12-129A). Ancak, buspiron (veya gepiron ER) gibi bir 5-HT 1A parsiyel agonistinin tedaviye<br />
eklenmesi somatodendritik 5-HT 1A otoreseptörlerini etkiler ve bu durum serotonin seviyelerinin<br />
yeniden artmasına neden olur (Şekil 12-129B). Bu durumda SSRI’lar etki<br />
gösterebilir; çünkü serotonin yeniden salınır ve geri alımının bloke edilmesi bir anlam<br />
ifade eder (Şekil 12-129C).<br />
Üçlü etkili kombo: SSRI/SNRI ± NDRI<br />
Eğer bir nörotransmitter artışı iyi ve ikisinin birlikte artışı daha iyi ise belki üç taneyi artırmak<br />
en iyidir (Şekil 12-128’de ki heroik komboslardan biri ve yine Şekiller 12-130 ve<br />
12-131’de gösterilmiştir). Trimonoamin nörotransmitter sistemlerinin üçünün de modülasyonunu<br />
içeren üçlü etkili antidepresan terapisi, Birleşik Amerika antidepresan psikofarmakolojisinde<br />
en popüler kombinasyon olan bir SSRI ile NDRI birleştirilmesi veya<br />
daha fazla noradrenerjik ve dopaminerjik etki sağlayan SNRI ile NDRI’nın birleştirilmesidir<br />
(Şekil 12-131).<br />
Kalifornia roket yakıtı: SNRI artı mirtazapin<br />
Bu güçlü kombinasyon SNRI tarafından dual olarak serotonin ve norepinefrin geri alımının<br />
inhibisyonu ile serotonin ve norepinefrin salıverilmesinin artması ve ayrıca mirtazapinin<br />
alfa 2 antagonistik etkileri ile hem serotonin hem norepinefrin salıverilmesinin<br />
Antidepresanlar<br />
657
Tablo 12-14 Geliştirilmekte olan antidepresanlar: Çeşitli monoaminerjik mekanizmalar<br />
Unipolar major depresyonda antidepresan olarak atipik antipsikotikler<br />
ketiyapin<br />
ziprasidon<br />
aripiprazol<br />
olanzapin<br />
risperidon<br />
paliperidon<br />
bifeprunoks<br />
asenapin<br />
Üçlü geri alım inhibitörleri (TRI’lar): serotonin, norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörleri<br />
(SNDRI’leri)<br />
DOV 216303<br />
DOV 21947<br />
GW 372475 (NS2359)<br />
Boehringer/NS2330<br />
NS2360<br />
Seprakor SEP 225289<br />
TRI artı<br />
SRI>NRI>DRI>5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 2A , alfa 1A<br />
Lu AA24530<br />
SRI>NRI>DRI/5-HT 6<br />
Lu AA37096<br />
SRI>NRI/5-HT 2A /alfa 1A/5-HT 6<br />
Lu AA34893<br />
NDDI’leri-norepinefrin dopamin disinhibitörleri<br />
agomelatin (Valdoksan)-5-HT 2C antagonist, melatonin ½ agonist<br />
flibanserin (Ektris)- HT 2A/2C antagonist/5-HT 1A agonist-(HSDD, hipoaktif cinsel istek bozukluğu için)<br />
Beta 3 agonist<br />
amibegron (SR58611A)<br />
disinhibisyonu sonucu gerçekleşir (Şekil 12-132). Ek pro-dopaminerjik etkiler SNRI etkiler<br />
ve dopamin salıverilmesini disinhibe eden 5-HT 2A/2C etkilere bağlı olarak, prefrontal<br />
kortekste norepinefrin geri alım blokajının kombinasyonu sonucu oluşur (Şekil 12-132).<br />
Bu kombinasyon unipolar major depresif epizodları olan bazı hastalarda çok güçlü antidepresan<br />
etki sağlayabilir.<br />
Uyandırma kombosu<br />
Depresyon hastalarında sık şikayetler arasında kalıcı yorgunluk, enerji ve motivasyon<br />
kaybı, seks isteği azalması ve tetikte olma ve konsantrasyon problemleri bulunmaktadır.<br />
Bu durumlarda bir stimülan ile SNRI (Şekil 12-133) veya modafinil ile bir SNRI (Şekil<br />
12-134) birleştirilerek üçlü monoamin etkisi, özellikle dopamin etkisinde artış sağlanabilir.<br />
658 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-15 Geliştirilmekte olan antidepresanlar: Yeni serotonin ilişkili mekanizmalar<br />
5-HT 1A parsiyel agonistleri<br />
gepiron ER<br />
PRX 00023<br />
MN 305<br />
5-HT 6 agonistleri/antagonistleri<br />
5-HT1B/D antagonist<br />
elzasonan<br />
SSRI artı 5-HT 1A PA<br />
vilazodon (SB 659746A)<br />
Sigma 1/5-HT 1A PA>SRI<br />
VPI 013 (OPC 14523)<br />
SSRI/5-HT 3 >5-HT 1A<br />
Lu AA21004<br />
5-HT 1A agonist/5-HT 2A antagonist<br />
TGW-00-AD/AA<br />
SRI/5-HT2/5-HT1A/5-HT 1D<br />
TGBA-01-AD<br />
Duygu durumu bozukluklarında gelecekte kullanılabilecek tedaviler<br />
Major depresyonda potansiyel yeni mekanizmalar ve yeni tedaviler test aşamasındadır<br />
(Tablo 12-14 ile 12-17 arası). Bu durum unipolar major depresyonda ve tedaviye dirençli<br />
unipolar depresyonda atipik antipsikotiklerin kullanımını içermektedir (Tablo 12-14).<br />
Atipik antipsikotikler duygu durumu bozuklukları ve bipolar depresyonla ilgili gelecek<br />
bölümde ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Bu ajanların uygun bir yan etki profili ve maliyet<br />
ile unipolar depresyonda etkili olduğunu kanıtlamak için yoğun araştırmalar<br />
yapılmaktadır.<br />
Geniş sayıda yeni serotonin hedefleri test aşamasındadır ve Tablo 12-15’te listelenmiştir.<br />
Hedeflenen farklı reseptörler 10. bölümde tartışılmış ve Şekiller 10-17 ile 10-22<br />
arasında gösterilmiştir. İlginç bir yeni serotonin hedefi 5-HT 2C reseptörüdür. Bu reseptör<br />
bu bölümde SSRI fluoksetin (Şekil 12-25) ve SARI trazodon (Şekil 12-64) ile ilişkili olarak<br />
önceden yaygın şekilde tartışılmıştır. 5-HT 2C reseptörlerinin blokajı hem norepinefrin<br />
hem dopamin salıverilmesine neden olur. Bu durum bu ajanların norepinefrin dopamin disinhibitörleri<br />
veya NDDI’lar olarak adlandırılmasının nedenidir. Yeni bir antidepresan<br />
olan agomelatin de (Valdoksan; Tablo 12-14) 5-HT 2C antagonistik özelliğin yanı sıra melatonin<br />
reseptörleri üzerinde (MT1 ve MT2) (Şekil 12-135) ek agonistik NDDI etkileri birleştirmektedir.<br />
Agomelatin ayrıca 5-HT 2B antagonistik özelliklere sahiptir. Bu<br />
farmakolojik etki portföyü yalnız 5-HT 2C antagonizmasının NDDI mekanizmasına bağlı<br />
olarak antidepresan etkilere yol açmaz, ayrıca MT1 ve MT2 agonistik etkilere bağlı uyku<br />
artırıcı özelliklere sahiptir (Şekil 12-135). Diğer bir 5-HT 2C antagonist özelliklere sahip<br />
NDDI flibanserin’dir (Ektris). Bu ajan 5-HT 2A antagonist ve 5-HT 1A agonist özelliklere<br />
sahiptir ve yüksek NDDI özellikleri vardır. Dopamin aktivitesindeki bozukluğa bağlı oluşan<br />
hipoaktif seksüel istek bozukluğunu da (HSİB) içeren cinsel işlev bozukluğu tedavisinde<br />
araştırma altındadır. Bütün bunlar ödüllendirme ile ilgili 19. bölümde<br />
tartışılmaktadır<br />
Antidepresanlar<br />
659
Tablo 12-16 Geliştirilmekte olan antidepresanlar: nörokininlerin hedeflenmesi<br />
NK2 antagonistleri<br />
saredutant (SR 48968)<br />
SAR 1022279<br />
SSR 241586 (NK2 ve NK3)<br />
SR 144190<br />
GR 159897<br />
NK3 antagonistleri<br />
osanetant (SR142801)<br />
talnetant (SB223412)<br />
SR 146977<br />
P maddesi antagonistleri<br />
aprepitant/MK869/L-754030 (Emend)<br />
L-758,298; L-829-165; L-733,060<br />
CP122721; CP99994; CP96345<br />
kasapitant GW679769<br />
vestipitant GW 597599 +/- paroksetin<br />
LY686017<br />
GW823296<br />
nolpitantium SR140333<br />
SSR240600; R-673<br />
NKP-608/AV608<br />
CGP49823<br />
SDZ NKT 34311<br />
SB 679769<br />
GW597599<br />
vafopitant GR205171<br />
Tablo 12-17 Geliştirilmekte olan antidepresanlar: Yeni etki noktalarının hedeflenmesi<br />
MIF-1 pentapeptid analogları<br />
Nemifitide (INN 00835)<br />
5-hidroksi-nemifitid (INN 01134)<br />
Glukokortikoid antagonistleri<br />
Mifepriston (Korluks)<br />
Org 34517; Org 34850 (glukokortikoid reseptör II antagonistleri<br />
CRF1 antagonistleri<br />
R121919<br />
CP316,311<br />
BMS 562086<br />
GW876008<br />
ONO-233M<br />
JNJ19567470/TS041<br />
SSR125543<br />
SSR126374<br />
Vazopressin 1B antagonistleri<br />
SSR149415<br />
660 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
agomelatin<br />
ŞEKİL 12-135 Agomelatin’in profili. Yeni antidepresan<br />
agomelatin test aşamasındadır, serotonin (5-HT) 2C<br />
antagonizması (böylelikle norepinefrin ve dopaminin<br />
dolaylı artışı) ve melatonin 1 (M 1 ) ve melatonin 2 (M 2 )<br />
reseptörleri üzerinden etki gösterir. Agomelatin ayrıca<br />
5-HT 2B reseptör antagonistidir (Çevirenin notu:<br />
Agomelatin şu anda ülkemizde onay alarak tedaviye<br />
sunulmuştur).<br />
ÜGİ<br />
ŞEKİL 12-136 Üçlü geri alım inhibitörü’nün (ÜGİ)<br />
profili. Birçok üçlü geri alım inhibitörü (serotonin<br />
norepinefrin dopamin geri alım inhibitörleri) test<br />
aşamasındadır. Farklı ajanlar serotonin,<br />
norepinefrin ve dopamin geri alım blokajı arasında<br />
farklı dengeler gösterebilirler.<br />
SRI<br />
NRI<br />
Üçlü geri alım inhibitörleri (ÜGİʼler) veya serotonin-norepinefrin-dopamin<br />
geri alım inhibitörleri (SNDRIʼlar) (Şekil 12-136)<br />
Bu ilaçların oluşturulmasında temel fikir, eğer tek mekanizma iyi ise (yani SSRI), iki mekanizma<br />
daha iyidir (yani SNRI). Buradan hareetle, trimonoamin nörotransmitter sisteminin<br />
üç mekanizmanın hedeflenmesi ise etkinlik bakımından en iyisi olacaktır. Birçok<br />
Antidepresanlar<br />
661
Beta 3 Reseptörleri: Amigdalada Yerleşik<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
nöron<br />
amigdala<br />
depresif duygu durum<br />
ŞEKİL 12-137A Beta 3 reseptörler. Amigdalada yerleşik beta 3 reseptörlerin depresif duygu durumu ile<br />
ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Bu reseptörlerin azalmış aktivitesi amigdalanın ve ventromedial prefrontal<br />
korteks gibi (VMPFK) amigdalaya yakın beyin bölgelerinin hipoaktivasyonuna yol açabilir.<br />
farklı üçlü geri alım inhibitörü (veya serotonin-norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörleri)<br />
Tablo 12-14’de listelenmiştir. Bu ajanlardan bazıları ayrıca ek farmakolojik özelliklere<br />
sahiptir (Tablo 12-14’de “ÜGİ artı”). ÜGİ ile ilgili soru, her bir monoamin<br />
taşıyıcısının ne kadar blokajının istendiğidir. Bu özellikle dopamin taşıyıcısı veya DAT<br />
için önemlidir. Bu durum ayrıca NDRI’lar ile ilgili yukardaki bölümde tartışılmıştır. Çok<br />
fazla dopamin aktivitesi ilaç kötüye kullanımına yol açabilir. Dopamin aktivitesi yetersizse<br />
ajan bir SNRI demektir. Belki istenen profil serotonin taşıyıcısının güçlü inhibisyonudur<br />
ve yine norepinefrin taşıyıcısının yeterli inhibisyonudur. Bu durum SNRI etkisi<br />
olarak bilinir ve artı %10-20 derecesinde DAT inhibisyonu etkiye katkıda bulunabilir.<br />
Bazı testler DGİ etkinin asetilkolin salıverilmesini de artırdığını göstermiştir. Böylece<br />
ÜGİ’ler dördüncü bir nörotransmitter sistemini modüle edebilir ve multitransmitter modülatörü<br />
olarak da rol alabilir. İleri araştırmalar depresyon tedavisinde mevcut ÜGİ’lerin<br />
SSRI’lar veya SNRI’lar ile karşılaştırıldığında ek avantajı olup olmadığını gösterecektir.<br />
Beta 3 agonisti<br />
Antidepresan etkide çok yeni bir mekanizma beta 3 reseptörlerinin agonisti olan amibegron<br />
tarafından oluşturulmuştur (Tablo 12-14). Beta 3 reseptörlerinin beyindeki rolü<br />
662 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Amigdalada β 3 Agonist Etkileri:<br />
VMPFK’de artmış nöronal aktivite<br />
yüksek aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
nöron<br />
düzelmiş duygu durum<br />
amigdala<br />
agonist<br />
= β 3<br />
agonist<br />
ŞEKİL 12-137A Beta 3 reseptörler. Amigdalada yerleşik beta 3 reseptörlerin depresif duygu durumu ile<br />
ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Bu reseptörlerin azalmış aktivitesi amigdalanın ve ventromedial prefrontal<br />
korteks gibi (VMPFK) amigdalaya yakın beyin bölgelerinin hipoaktivasyonuna yol açabilir.<br />
hala araştırma altındadır, ancak öyle görülmektedir ki, bu reseptörler amigdalada yüksek<br />
yoğunluktadır, böylece ventromedial prefrontal kortekste nöronal aktiviteyi düzenlerler<br />
ve antidepresan etki gösterirler (Şekil 12-137). Hayvan depresyon modellerindeki testler<br />
amibegronun antidepresan etkisini göstermiştir. İnsanda ki değerlendirme aşaması ise<br />
devam etmektedir.<br />
Yine birçok farklı yeni hedef üzerinden etki gösteren birçok ajan Tablo 12-16 ve 12-<br />
17’de listelenmiştir. Tablo 12-17’de listelenen birçok ajan düşük molekül ağırlıklı ilaçlardır,<br />
hipotalamik-pitüiter- adrenal akstan (HPA) stres hormonu salıverilmesini<br />
hedeflerler. Bu ajanlar arasında glukokortikoid antagonistlerini, kortikotrofin salıverici<br />
ajan 1 (KRF 1) antagonistlerini ve vazopressin 1B antagonistlerini sayabiliriz. Bu ajanlar<br />
sadece depresyon tedavisi için değil ayrıca çeşitli stresle ilişkili koşulların tedavisi<br />
için de test aşamasındadır ve birçoğu daha detaylı olarak anksiyete ile ilgili 14. bölümde<br />
tartışılmıştır. Nemifitid melanosit inhibitör faktör (MIF-1) üzerine yapılandırılmış yeni bir<br />
pentapeptitdir. MIF-1 ise hayvan depresyon modellerinde ve depresyondaki hastalarda<br />
yapılmış küçük klinik çalışmalarda aktif olduğu gösterilmiş bir tripeptiddir (Tablo 12-17<br />
ve Şekil 12-138). MIF-1 (ayrıca L-propil-L-lösi-L-glisinamid, veya PLG olarak bilinir)<br />
Antidepresanlar<br />
663
Nemifitid ve ilişkili peptidlerin karşılaştırılması<br />
MIF-1/PLG<br />
oksitoksin<br />
vazopressin<br />
nemifitid<br />
Prof- Leu- Gly<br />
Cys - Tyr - Ilu - Glu - Asp - Cys - Pro - Leu - Gly<br />
Cys - Tyr - Phe - Glu - Asp - Cys - Pro - Arg - Gly<br />
Phe - Pro - Arg - Gly - Try<br />
ı ı<br />
F OH<br />
ŞEKİL 12-138 Yeni peptidler. Bir melanosit inhibitör faktör (MIF-1, ayrıca L-propil-L-lösin-L-glisinamid,<br />
veya PLG olarak bilinir) analoğu olan nemifitidi de kapsayan yeni peptidler depresyonda kullanılmak üzere<br />
test aşamasındadır. PLG ayrıca oksitosinin ve onun prekürsörü nörofizin’in tripeptid kuyruğudur. Nemifitidin<br />
yapısı ayrıca onun vazopresinin tripeptid kuyruğu ile de ilişkili olduğunu göstermektedir. Nemifitid hayvan<br />
modellerinde antidepresan etkiler göstermiştir ve depresyonda kullanılmak üzere klinik test aşamasındadır.<br />
oksitosin ve onun prekürsörü nörofizinin tripeptid kuyruğudur. Nemifitid bir pentapeptid<br />
analoğudur ve ayrıca yalnız tripeptid MIF-1’in değil vazopresinin de tripeptid kuyruğudur<br />
(Şekil 12-138). Nemifitid subkutan yoldan enjekte edilir ve hayvan depresyon<br />
modellerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Depresyonlu hastalarda test aşamasındadır,<br />
erken bulgular hızlı başlangıçlı olası etkinliğini ve ayrıca tedavi dirençli hastalardaki etkinliğini<br />
göstermektedir. Major depresif epizodlu hastalarda ileri testler devam etmektedir.<br />
Diğer bir peptid antagonist sınıfı nörokinin antagonistleridir (Tablo 12-16). Nörokininler<br />
taşikinin olarak bilinen peptid ailesine aittirler (Tablo 12-18). Taşikininler yalnız<br />
Tablo 12-18 İnsan taşikininleri<br />
Nörokininler<br />
SP (P maddesi; nörokinin 1; NK1)<br />
NKA (nörokinin A)<br />
NPK (nöropeptid K; NKA’nın uzatılmış formu)<br />
NP gama (nöropeptid gama; NKA’nın diğer bir uzun formu)<br />
NKA 3-10 (NKA’nın kısaltılmış formu)<br />
NKB (nörokinin B)<br />
Endokininler<br />
EKA (endokinin A)<br />
EKB (endokinin B)<br />
hHK 1 (insan hemokinin 1)<br />
hHK 4-11 (hHK1’in kısaltılmış formu)<br />
Taşikinin geni ile ilişkili peptidler<br />
EKC (endokinin C)<br />
EKD (endokinin D)<br />
664 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 12-19 Nörokinin reseptörleri<br />
Nörokinin 1 reseptörleri<br />
Ayrıca P maddesi reseptörleri olarak adlandırılır<br />
Beyinde, agonist P maddesidir<br />
Periferde, agonist P maddesi veya endokininlerden biridir<br />
Nörokinin 2 reseptörleri<br />
Agonist NKA’dır (nörokinin A, ve uzatılmış ve kısaltılmış versiyonları)<br />
Nörokinin 3 reseptörleri<br />
Agonist NKB’dir (nörokinin B)<br />
nörokininleri değil, ayrıca özellikle beyin dışında fakat taşikininlerle aynı reseptörler<br />
(özellikle NK1 reseptörü) üzerinden etki gösteren yeni keşfedilmiş endokininleri ve taşikinin<br />
geni ile ilişkili peptidleri içermektedir (Tablo 12-18). Düşük molekül ağırlıklı antagonistler<br />
(Tablo 12-16) üç bilinen nörokinin reseptörü olan NK1, NK2, ve NK3 için<br />
tanımlanmıştır (Tablo 12-19). NK1 antagonistleri, ayrıca P maddesi antagonistleri olarak<br />
bilinmektedir. Uzun yıllar sadece depresyon tedavisinde değil, ayrıca ağrı, şizofreni ve<br />
diğer psikiyatrik bozukluklarda kullanılmışlardır. Günümüzde, major depresyonda ve ağrılı<br />
durumlarda P maddesi kullanımı ile elde edilen klinik sonuçlar hayal kırıklığı yaratmaktadır.<br />
Ancak, yakın zamandaki çalışmalar bir NK2 antagonisti olan saredutant’ın<br />
sadece hayvan depresyon modellerinde değil, major depresif epizodları olan hastalarda da<br />
etkili olabileceğini göstermektedir (Tablo 12-16). Endojen NKA’nın fazla miktarda salınımına<br />
yol açan durumlar (veya onun uzamış veya kısalmış versiyonları, bak Tablo 12-<br />
18 ve 12-19) özellikle stres ve major depresyon durumlarında, NK2 reseptörlerinin bloke<br />
edilmesinden yarar görürler. Bu durum bu mekanizmanın niye antidepresan etkiye yol<br />
açtığını açıklar. NK3 antagonistleri çeşitli psikiyatrik bozukluklarda kullanılmak için test<br />
aşamasındadır.<br />
Özet<br />
Bu geniş bölüm antidepresanlarla tedaviden sonra antidepresan yanıtı, tam iyileşmeyi,<br />
nüksü ve artık (rezidüel) semptomları gözden geçirerek başlamaktadır. Major depresyonla<br />
ilgili geçmiş 40 yılda en önde gelen hipotez monoamin hipotezidir. Bu hipotez tartışılmış<br />
ve eleştirilmiştir. Major antidepresan ilaçların etki mekanizması bir düzine tek<br />
başına kullanılan ve kendine özgün mekanizması olanları da içerecek şekilde ele alınmıştır.<br />
Bu ajanların reseptörler ve enzimler düzeyinde akut farmakolojik etkisi tanımlanmıştır.<br />
Yine major hipotez, -serotonin, dopamin ve norepinefrinin trimonoamin<br />
modülasyonu- tüm antidepresanların nasıl etki ettiğini açıklayacak şekilde anlatılmıştır.<br />
Antidepresanların ve duygu durumu dengeleyicilerin P450 enzim sistemi tarafından metabolizması<br />
ile ilgili farmakokinetik kavramlar da sunulmuştur.<br />
Okuyucunun şimdi anlaması gereken, özgül antidepresan ilaçların serotonin seçici<br />
geri alım inhibitörleri (SSRI’lar), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI’lar),<br />
norepinefrin dopamin geri alım inhibitörleri (NDRI’lar), seçici norepinefrin geri alım inhibitörleri<br />
(seçici NRI’lar), alfa 2 antagonistler, serotonin antagonist/geri alım inhibitörleri<br />
(SARI’lar), MAO inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlar olduğudur. Burada yine<br />
östrojen, 5-L-metil-tetrahidrofolat, S-adenozil-metionin, tiroid, lityum, elektrokonvulzif<br />
Antidepresanlar<br />
665
terapi (EKT) gibi terapötik elektriksel modülasyon terapileri, vagus sinir stimülasyonu<br />
(VNS), transkranial manyetik stimülasyon (TMS), derin beyin stimülasyonu (DBS) ve<br />
psikoterapi gibi diğer tedavilerin antidepresan etkisini artıran birçok trimonoamin modülatörü<br />
(TMM) mekanizma gözden geçirilmiştir. Yine ilk antidepresan tedavi ile iyileşme<br />
göstermeyen hastalarda nasıl bir semptoma dayalı algoritma takip edileceği konusunda<br />
rehberlik yapılmıştır. Bu tür hastaların tedavisinde kullanılan kombinasyonlar gösterilmiş<br />
ve gelecekte kullanılabilecek pek çok yeni antidepresana da göz atılmıştır.<br />
666 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 13<br />
Yrd. Doç. Dr. İpek KOMSUOĞLU ÇELİKYURT<br />
Duygu Durumu Dengeleyiciler<br />
Duygu durumu dengeleyicinin tanımı: Labil (dengesiz/kararsız) bir etiket<br />
Lityum: Klasik duygu durumu dengeleyici<br />
Duygu durumu dengeleyici olarak antikonvülzanlar<br />
• Valproik asit<br />
• Karbamazepin<br />
• Okskarbazepin/eslikarbazepin<br />
• Lamotrijin<br />
• Riluzol<br />
• Topiramat<br />
• Zonisamit<br />
• Gabapentin ve pregabalin<br />
• Levatirasetam<br />
Atipik antipsikotikler: Sadece psikotik mani için mi?<br />
• Bipolar depresyon ve manide atipik antipsikotiklerin varsayılan farmakolojik<br />
etki mekanizması<br />
Bipolar bozuklukta kullanılan diğer ajanlar<br />
• Benzodiazepinler<br />
• Memantin<br />
• Amantadin<br />
• Ketamin<br />
• Kalsiyum kanal blokerleri<br />
• Omega-3 yağ asitleri<br />
• İnozitol<br />
• L-metilfolat<br />
• Tiroid hormonu<br />
• Antidepresanlar sizi bipolar yapar mı?<br />
Klinikte duygu durumu dengeleyiciler<br />
• Bir duygu durumu dengeleyici nasıl seçilir?<br />
• Bipolar hastalıkta sıralı tedavi seçenekleri için semptoma dayalı tedavi algoritması ve ilaç<br />
kombinasyonları<br />
• Bipolar hastalığın birinci basamak tedavisinden sonra arta kalan semptomlar ve beyin<br />
devreleri<br />
• Bipolar hastalık ve kadın<br />
• Çocuklar, bipolar hastalık ve duygu durumu dengeleyiciler<br />
• Bipolar hastalık tedavisinde standart duygu durumu dengeleyicilerin kombinasyonları<br />
Gelecek duygu durumu dengeleyiciler<br />
Özet
Bu bölüm duygu durumu dengeleyicilerin kullanım alanlarını kapsayan farmakolojik<br />
kavramları içermektedir. Duygu durumu dengeleyicilerin birçok tanımı ve<br />
birbirinden farklı mekanizmalarla etki eden birçok ilaç bulunmaktadır. Bu bölümün<br />
amacı okuyucuyu değişik duygu durumu dengeleyicilerin nasıl çalıştığı hakkında<br />
güncel bilgilerden haberdar etmektir. Bu ilaçların etki mekanizması daha önceki bölümlerde<br />
tanımlanan genel farmakolojik kavramların üzerine kurgulanacaktır. Aynı zamanda,<br />
bu ilaçların klinikte kullanımlarının en iyi yolu nasıldır, başlangıçta yapılan tedavi yolunda<br />
gitmediyse kullanılacak stratejiler nelerdir, bir duygu durumu dengeleyici ile diğerinin<br />
rasyonel olarak kombinasyonu nasıldır, bir duygu durumu dengeleyici ile bir antidepresanın<br />
kombinasyonu nasıldır ve ne zaman bu kombinasyon yapılmalıdır gibi konular tartışılacaktır.<br />
En son olarak, okuyucuya klinikte gelişmekte olan gelecekte kullanılabilecek<br />
yeni duygu durumu dengeleyiciler sunulacaktır.<br />
Bu bölümdeki duygu durumu dengeleyicilerle olan tedavi pratik değil kavramsal düzeydedir.<br />
Okuyucu klinik pratikte ilaç reçete etmek için dozlar, yan etkiler, ilaç etkileşimleri<br />
ve diğer konular için standart ilaç el kitaplarına başvurmalıdır.<br />
Duygu durumu dengeleyicinin tanımı: Labil bir etiket<br />
“Duygu durumu dengeleyicileri diye bir şey yoktur”<br />
FDA<br />
“Duygu durumu dengeleyiciler çok yaşa”<br />
Reçete yazanlar<br />
Duygu durumu dengeleyici nedir? Duygu durumu dengeleyici özgün olarak maniyi tedavi<br />
eden ve tekrarlamasını engelleyen, böylece bipolar hastalığın manik evresini dengeleyen<br />
(stabilize eden) bir ilaçtır. Günümüzde ise “duygu durumu dengeleyici” kavramı “lityum<br />
gibi etki eden birşey”den “bipolar hastalığı tedavi eden bir “antikonvulzana” ve buradan<br />
“bipolar hastalığı tedavi eden atipik antipsikotiğe” kadar genişledi. Antidepresanlar ise<br />
“duygu durumunu dengesizleştiren (destabilize edenler)” olarak tanımlandı. Bütün bu yarışan<br />
terminoloji ve bipolar hastalığın tedavisi için patlayan ilaçların sayısı ile “duygu<br />
durumu dengeleyici” terimi kafa karıştırır bir hale gelmiştir. Şu anda otoritelerin ve bazı<br />
uzmanların tavsiyesi bipolar hastalığın tedavisinde başka bir terim kullanmanın daha<br />
doğru olacağı şeklindedir.<br />
“Duygu durumu dengeleyici ya da stabilize edici” teriminin kullanılmasından ziyade bipolar<br />
bozukluğun belirlenmiş 4 fazının tümünü veya herhangi birini tedavi edebilen ilaçların<br />
varlığı tartışılabilir (Şekil 13-1 ve 13-2). Nitekim, bir ilaç “manik odaklı” olabilir ve maninin<br />
semptomlarını “ yukarıdan tedavi ederek” azaltabilir ve/veya maninin nüksünü ve tedavi<br />
sonrası tekrarını “yukarıdan dengede tutarak” engelleyebilir (Şekil 13-1). Dahası, “depresyon<br />
odaklı” bir ilaç bipolar depresyonun semptomlarını “aşağıdan tedavi ederek” azaltabilir<br />
ve/veya depresyonun nüksünü ve tedavi sonrası tekrarını “aşağıdan dengede tutarak”<br />
engelleyebilir (Şekil 13-2). Bu bölüm, bipolar bozuklukta bu etkilerin birine veya daha fazlasına<br />
sahip olan ajanları tartışmaktadır; tarihsel amaçlar ve basitleştirebilme adına, bu ajanların<br />
herhangi biri “duygu durumu dengeleyicileri” olarak anılabilir.<br />
Lityum, klasik duygu durumu dengeleyicisi<br />
Bipolar hastalık en azından 50 yıldır lityumla tedavi ediliyor. Lityum etki mekanizması<br />
kesin olarak bilinmeyen bir iyondur. Lityumun etki mekanizması için adaylar nörotransmitter<br />
reseptörlerinin ötesinde çeşitli sinyal transdüksiyon bölgeleridir (Şekil 13-3). Bu<br />
ikinci haberci sistemini içerir. Burada fosfatidil inozitol sisteminde G proteinlerini modüle<br />
eden inozitol monofosfataz adlı bir enzimin inhibitörü, olasılıkla da protein kinaz C<br />
668 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Duygu Durumu Dengeleyici Nedir?<br />
Maniye Karşı Tedaviler<br />
yukarıdan tedavi et<br />
HİPOMANİ<br />
yukarıdan stabilize et<br />
DİSTİMİ<br />
ŞEKİL 13-1 Mani-fikirli/odaklı (minded) tedaviler. İdeal bir duygu durumu dengeleyici mani ve bipolar<br />
depresyonu tedavi etmeli, aynı zamanda her iki kutbun da epizodlarını önlemelidir. Aslında tek bir ajanın<br />
bunu sürekli olarak başarabildiğine dair halen bir kanıt yoktur. Bipolar hastalığın değişik fazlarında değişik<br />
ajanlar etkili olabilir. Burada gösterilen, bazı ajanlar “mani odaklı”dır ve “yukarıdan tedavi ederler” ve/veya<br />
“yukarıdan dengelerler”. Başka bir deyişle maninin semptomlarını azaltır ve/veya tedavi ederler.<br />
Duygu Durumu Dengeleyici Nedir?<br />
Depresyona Karşı Tedaviler<br />
HİPOMANİ<br />
aşağıdan stabilize et<br />
DİSTİMİ<br />
aşağıdan tedavi et<br />
ŞEKİL 13-2 Depresyon odaklı tedaviler. İdeal bir duygu durumu dengeleyici mani ve bipolar depresyonu<br />
tedavi etmeli, aynı zamanda her iki kutbun da epizodlarını önlemelidir. Önceki örnekte gösterildiği gibi,<br />
aslında tek bir ajanın bunu sürekli başarabildiğine dair halen bir kanıt yoktur. Bipolar hastalığın değişik<br />
fazlarında değişik ajanlar etkili olabilir. Burada gösterilen, bazı ajanlar “depresyon odaklı”dır” ve “aşağıdan<br />
tedavi ederler” ve/veya “aşağıdan dengelerler”. Başka bir deyişle, bipolar depresyonun semptomlarını<br />
azaltır ve/veya önlerler.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
669
nörotrofin<br />
Aşağı-akım Sinyal Transdüksiyon Kaskadlarına<br />
Lityumun Olası Etkileri<br />
= lityum<br />
nöroproteksiyonu sağlar.<br />
Uzun süreli plastisite<br />
antimanik duygu durumu<br />
dengeleyici<br />
ŞEKİL 13-3 Lityumun etki mekanizması. Her ne kadar, lityum bipolar bozuklukta en eski tedavi olsada,<br />
etki mekanizması halen tam olarak anlaşılamamıştır. Birçok olası mekanizma burada gösterilmektedir.<br />
Lityum inozitol monofosfat (sağda) gibi ikinci ulak enzimlerini inhibe edebilir, G protein modulasyonu veya<br />
çeşitli bölgelerde aşağı akım sinyal transdüksiyon sistemleri ile etkileşimler yaparak (solda) sinyal<br />
transdüksiyonunu etkileyebilir.<br />
ve glikojen sentaz 3’ü (GSK3) inhibe ederek büyüme faktörleri ve nöronal plastisite için<br />
gen ekspresyonu düzenleyicisi olarak etki gösterebilirler (Şekil 13-3'te resimlenmiştir;<br />
Şekil 5-51'e bakınız).<br />
Lityum nasıl çalışırsa çalışsın, özellikle manik epizodların önlenmesinde daha az olarak<br />
da depresif epizodlarda, manik epizodlar sırasında ve tekrarlayan atakların önlenmesinde<br />
etkisi kanıtlanmıştır (Şekil 13-4). Lityum herhangi bir psikiyatrik hastalık için<br />
önerilen idame tedavisinde etkinliği geçmiş yıllarda tedavi süreçleri açısından kanıtlanmış<br />
ilk psikotrop ilaçtır ve geçmiş yıllarda birçok diğer psikotrop ajana yol açmıştır. Lityum<br />
akut bipolar depresyonda daha az etkin bir tedavi olarak değerlendirilmiştir; ancak<br />
muhtemelen hastalığın bu fazı için durum biraz farklılık göstermiş olabilir. Lityum kesinlikle<br />
duygu durumu hastalıklarında görülen intiharı, kasıtlı kendine zarar verme davranışını<br />
ve ölümü önlenmesi bakımından oldukça etkin bulunmuştur (Şekil 13-4).<br />
Bölüm 12’de tartışıldığı ve Şekil 12-113’te gösterildiği gibi lityum unipolar depresyonda<br />
bir zamanlar antidepresanları güçlendirici bir ajan olarak daha popülerdi. Geriye<br />
dönüp bakıldığı zaman, geçmiş yıllarda unipolar depresyonu var diye lityumla tedavi olup<br />
da kategorize edilen bazı hastalar, bugün bipolar spektrum içine girer. Bu nedenle lityumla<br />
antidepresanların güçlendirilmesi ile bu tür hastalarda olumlu yanıt alınması sürpriz<br />
olmamalıdır (Şekil 11-12). Lityumun trimonoamin modülatörü olarak farzedilen<br />
antidepresan etkiyi artırma mekanizması bölüm 12’de tartışılmış ve Şekil 12-113 te gösterilmiştir.<br />
670 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Duygu Durumu Dengeleyici Olarak Lityumun Etkileri<br />
yukarıdan<br />
stabilizasyonun<br />
sağlanması<br />
mani karma hızlı döngülü<br />
DİSTİMİ<br />
aşağıdan<br />
stabilizasyonun<br />
sağlanması<br />
depresyon<br />
= lityum<br />
ŞEKİL 13-4: Duygu durumu dengeleyici olarak lityumun etki mekanizması. Lityum manide, özellikle de<br />
öforik manide etkinliğini kanıtlamıştır. Bazı uzmanlara göre hızlı döngülü veya karma epizodlarda o kadar<br />
etkili değildir. Manik epizodlarda ve intihara eğilimde etkilidir. Bipolar hastalığın depresif fazının tedavisi ve<br />
önlenmesindeki etkililiği daha az kanıtlanmıştır.<br />
Birçok nedenden dolayı, son yıllarda lityum kullanımı özellikle genç psikofarmakologlar<br />
tarafından reddedilmiştir. Bu durum, şu anda jenerik bir ilaç olan lityuma karşı bipolar<br />
hastalık için yeni tedavi yaklaşımlarının ortaya çıkmasına, bazı ciddi yan etkilerine,<br />
lityumun (kan düzeylerinin) izlenmesi zorunluluğuna ve promosyonel işletme çabalarının<br />
eksikliği gibi birçok faktöre bağlıdır. Aynı zamanda, lityum bipolar hastalığın karma<br />
epizodları ve hızlı döngüsü için etkili değildir; ancak öforik mani için etkilidir. Yine de<br />
hangi tip bipolar semptom olursa olsun yanıt bireyseldir.<br />
Bundan da öte, lityum bugün yüksek doz monoterapi için uygun değildir. Bu nedenle,<br />
şu anda, modern psikofarmakologlar lityumu ancak terapötik seviyenin alt sınırında günde<br />
bir kez ve kombinasyon tedavisi şeklinde uygularlar. Lityumu bu şekilde etki artırıcı bir<br />
ilaç olarak kullanmak kabul edilebilir tolerabilite ve etkililik sağlar.<br />
Lityumun bilinen yan etkileri dispepsi, bulantı, kusma ve ishal gibi gastrointestinal<br />
semptomlar, kilo alımı, saçlarda dökülme, akne, tremor, sedasyon, bilişsel işlevlerde<br />
azalma ve koordinasyon bozukluğudur. Aynı zamanda tiroid ve böbrek üzerine uzun süreli<br />
ters etkiler oluşturabilir. Dar bir terapötik penceresi (güvenlik aralığı) vardır ve bu<br />
durum plazma ilaç seviyesinin izlenmesini gerektirir. Atipik antipsikotikler gibi, kilo<br />
alımı ve metabolik komplikasyonlar nedeniyle, lityum tedavisi sırasında metabolik parametrelerin<br />
de izlenmesi gerekir. Bunlar vücut kitle indeksi, trigliseridler ve bölüm 10’da<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
671
tartışıldığı gibi Şekil 10-60’tan 10-69’a kadar gösterilen başka parametrelerdir. Bu önemli<br />
terapötik ajanı terk etmek yerine dozunu ve yan etki seviyesini ayarlayarak kullanmak<br />
daha uygundur.<br />
Duygu durumu dengeleyici olarak antikonvülzanlar<br />
Mani, maninin ileriki epizodlarını “ateşleyebilir” teorisi nöbetler başka nöbetleri “ateşleyebilir”<br />
ilkesinden yola çıkar ve nöbetle seyreden hastalıklar ile paralellik gösterir. Bipolar<br />
hastalıkta çeşitli antikonvülzanların klinik denemeleri yürütülmektedir.<br />
Antikonvülzanlardan ilk test edilenler, karbamazepin ve valproattır. Bu ilaçlar bipolar<br />
hastalığın manik fazını tedavi etmekte etkili olduklarından, özellikle manide, herhangi<br />
bir antikonvülzan duygu durumu dengeleyici bir etkiye sahip olabilir; ancak bu durum ispatlanmamıştır.<br />
Aşağıda bipolar hastalığın çeşitli fazlarında etkililiği kabul görmüş veya<br />
halen şüpheli olan birçok antikonvülzan tartışılmıştır (Tablo 13-1).<br />
Antikonülzanlar en ilginç psikotrop ajanlar arasındadır; bipolar hastalıkta ve ağrı sendromlarında<br />
etkili olanları da vardır (Tablo 13-1) ve ayrıca diğer bir klinik kullanım alanı<br />
olarak anksiyetede etkilidirler (tablo 13-2). Etkilikteki (ve yan etkilerindeki) farkları şüphesiz<br />
ki etki mekanizmalarında farklılık olmasından kaynaklanır (Tablo 13-3 ve 13-4).<br />
Antikonvülzanların ve diğer duygu durumu dengeleyicilerin etki mekanizması açıklanmış<br />
olsa da, özellikle voltaja duyarlı iyon kanalları üzerine olan etkilerinin (Tablo 13-3) hangi<br />
farmakolojik etki veya hangi klinik etki ile ortaya çıktığı tam olarak ispatlanmamıştır.<br />
Olası mekanizmalar Tablo 13-3 ve 13-4’te verilmiştir ve bireysel olarak daha detaylı tartışılmıştır.<br />
Gerçekte, antikonvülzanların karmaşık, çoklu ve tam olarak iyi tanımlanamamış<br />
mekanizmaları söz konusudur ve bunlar çeşitli klinik etkilere bağımlıdır. Duygu<br />
durumu dengeleyicilerin bilinen etkileri ve hipotetik ilişkiler burada tartışılmıştır. Ağrı ve<br />
ağrı ile ilişkili durumlar için antikonvülzanların etkileri daha sonra, bölüm 15’te tartışılmıştır.<br />
Valproik asit<br />
Bütün antikonvülzanlar gibi valproik asidin (valproat sodyum, veya valproat) de esas etki<br />
mekanizması belirsizdir. Ancak yine de diğer antikonvülzanlara göre valproatın mekanizması<br />
ile ilgili az da olsa bilgi vardır. Burada birçok hipotez tartışılmaktadır ve Şekil 13-<br />
5'den den 13-8’e kadar özetlenmektedir. Valproik asidin çalışması ile ilgili en az üç<br />
hipotez vardır. Voltaja duyarlı sodyum kanalları üzerinden (Şekil 13-6) nörotransmitter<br />
gama amino butirik asidin (GABA) etkilerini artırır (Şekil 13-7) ve sinyal transdüksiyon<br />
sistemi ara kademeleri üzerinde düzenleyici etkileri vardır (Şekil 13-8). Valproik asidin<br />
bu etki mekanizmalarının duygu durumu dengeleyici etkilerinden, antikonvulzan etkilerinden,<br />
antimigren etkilerinden veya yan etkilerden sorumlu olup olmadığı ise bilinmemektedir.<br />
Açıkça, bu basit molekül çoklu ve karmaşık klinik etkilere sahiptir. Güncel<br />
araştırmalar valproik asidin duygu durumu dengeleyici etkilerini hangi olası mekanizmalarla<br />
oluşturduğu üzerine yoğunlaşmıştır; buradan hareketle bipolar hastalığı hedef<br />
alan daha az yan etki oluşturan ve daha etkili yeni ajanlar geliştirilmek istenmektedir.<br />
Duygu durumu dengeleyici antimanik etkileri açıklayan bir başka hipotez de voltaj kapılı<br />
sodyum kanallarından (VDSK) iyonların geçişini yavaşlatarak abartılı nöronal iletinin<br />
hafifletilmesine dayanır (Şekil 13-6). VDSK’ler bölüm 5’te tartışılmıştır ve 5-27 ile<br />
5-32 arasında yer alan şekillerle açıklanmaktadır. Valproat için özgül moleküler etki bölgesi<br />
tanımlanmamıştır; ancak valproatın VDSK’nin fosforilasyonunu değiştirebilmesi,<br />
672 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 13-1 Duygu durumu dengeleyicilerin antikonvulzan ve ağrı üzerine etkileri ile varsayılan klinik etkileri<br />
Mani-odaklı Depresyon-odaklı Ağrı<br />
üstten üstten aşağıdan aşağıdan<br />
İlaç epilepsi dengele tedavi et tedavi et dengele nöropatik fibromiyalji migren<br />
Valproat ++++ ++++ ++ + +/- + + ++++<br />
Karbamazepin ++++ ++++ ++ + +/- ++++ + +<br />
Okskarbazepin/ ++++ ++ + +/- +/- ++ +<br />
Likarbazepin<br />
Lamotrijin ++++ +/- ++++ +++ ++++ +/-<br />
Riluzol + + +/-<br />
Memantin +/- +/-<br />
Amantadin +<br />
Ketamin +<br />
Topiramat ++++ +/- +/- +/- ++++<br />
Zonisamit ++++ +/- +/-<br />
Gabapentin ++++ +/- +/- +++ ++<br />
Pregabalin ++++ +/- +/- ++++ +++<br />
Levetirasetam ++++ +/- +/-<br />
Kalsiyum kanal + +/-<br />
blokerleri<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
673
Tablo 13-2 İlave klinik etkilerle duygu durumu dengeleyicilerin varsayılan klinik etkileri<br />
Madde<br />
İlaç Parkinson Anestezi ALS Alzheimer bağımlılığı Anksiyete BP/aritmi<br />
Valproat +<br />
Karbamazepin +/-<br />
Okskarbazepin/ +/-<br />
Likarbazepin<br />
Lamotrijin +<br />
Riluzol ++++ +<br />
Memantin ++++<br />
Amantadin ++++<br />
Ketamin ++++<br />
Topiramat + +<br />
Zonisamit<br />
Gabapentin ++<br />
Pregabalin ++<br />
Levetirasetam +/-<br />
Kalsiyum kanal ++++<br />
blokerleri<br />
ALS, amyotrofik lateral skleroz; KB, kan basıncı<br />
VDSK’ye veya onun düzenleyici birimlerine doğrudan bağlanması veya fosforile edici enzimleri<br />
inhibe ederek sodyum kanallarının duyarlılığını değiştirmesi olasılık dahilindedir<br />
(Şekil 13-6). Eğer daha az sodyum nöronlara geçerse glutamat salıverilmesi azalır ve eksitatör<br />
nöronal ileti inhibe olur. Ancak bu ifade sadece bir teoridir. Diğer voltaja duyarlı<br />
sodyum kanallarına valproatın ek etkileri olabilir; ancak bu etkiler daha zayıftır (tablo<br />
13-3 ve 13-4).<br />
Diğer bir fikir ise valporatın GABA’nın salıverilemesini artırıp geri alımı azaltarak veya<br />
metabolik yıkımını yavaşlatarak etkisini artırdığı şeklindedir (Şekil 13-7). Valproatın GA-<br />
BA’nın etkilerini artıran yeri tam olarak bilinmemektedir. Ancak valproatın etkilerinin daha<br />
fazla GABA aktivitesiyle ve daha fazla inhibitör nöronal ileti ile sonuçlandığı konusunda<br />
elde kanıtlar vardır ve bu durum antimanik etkileri de açıklayabilir.<br />
Son yıllarda, valproatın karmaşık sinyal ileti alt birimleri (sinyal ileti kaskatları) üzerine<br />
bazı etkileri tanımlanmıştır (Şekil 13-8). Valproat lityum gibi GSK3’ü inhibe edebilir.<br />
Bunun yanı sıra, fosfokinaz C blokajı ve miristollenmiş alaninden zengin C kinaz<br />
(MARCKS) substratı gibi daha birçok diğer aşağı ileti bölgesini hedef alarak çeşitli sinyal<br />
aktivasyonları için nöronların korunması (nöroproteksiyon) ve uzun süreli plastisite<br />
için hücreler arası sinyal düzenleyici kinaz, sitoprotektif protein B hücresi lenfoma/ lösemi<br />
2 geni (BCL-2), GAP43 ve diğerlerine de etkilidir (Şekil 13-8). Bu sinyal transdüksiyon<br />
alt birimlerinin etkileri yeni yeni açığa kavuşmaktadır ve bu elemanlardan<br />
hangilerinin valproatın duygu durumunu dengeleyici etkileri ile eşleştiği henüz netleşmemiştir.<br />
Valproik asidin divalproeks (Depakot/Depakin-çevirenin notu) isimli özgün ve patentlenmiş<br />
bir formülasyonu da bulunmaktadır. Bu formülasyonun ayrıca uzun süreli salıverilen<br />
günde tek dozluk formu da (divalproeks ER, Depakot ER) bulunmaktadır. Bu<br />
674 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Tablo 13-3 Voltaj-duyarlı iyon kanalları, sinaptik veziküller ve karbonik anhidraz üzerine duygu durumu dengeleyicilerin varsayılan klinik etkileri<br />
Alfa birimi Nonspesifik Alfa 2 delta L-kanal Nonspesifik Nonspesifik Sinaptik Karbonik<br />
İlaç VDSK VDSK VDSK VDSK VDSK potasyum kanalı vezikül SVA2 anhidraz<br />
Valproat ++ +<br />
Karbamazepin ++++ ++ ++ ++<br />
Okskarbazepin/ ++++ + + +<br />
Likarbazepin<br />
Lamotrijin ++++ + + +<br />
Riluzol ++ + + +<br />
Memantin<br />
Amantadin<br />
Ketamin<br />
Topiramat ++ ++ +++<br />
Zonisamit ++ ++<br />
Gabapentin ++++<br />
Pregabalin ++++<br />
Levetirasetam ++++<br />
Kalsiyum kanal ++++<br />
blokerleri<br />
VDSK, voltaj kapılı sodyum kanalı; VDKK, voltaj kapılı kalsiyum kanalı.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
675
Tablo 13-4 Duygu durumu dengeleyicilerin GABA, glutamat, sigma ve dopamin üzerine<br />
etki mekanizması<br />
İlaç Nonspesifik Nonspesifik Glutamat NMDA NMDA sigma 1 Dopamin<br />
GABA glutamat salıverilmesi açık kanalı magnezyum<br />
Valproat ++ + +/-<br />
Karbamazepin + +/-<br />
Okskarbazepin/ +<br />
Likarbazepin<br />
Lamotrijin ++ ++++<br />
Riluzol ++ +++<br />
Memantin ++++ ++ +/-<br />
Amantadin ++++ ++ ++<br />
Ketamin ++++ +++<br />
Topiramat + +<br />
Zonisamit + +<br />
Gabapentin +++<br />
Pregabalin +++<br />
Levetirasetam<br />
Kalsiyum kanal<br />
blokerleri<br />
Valproik asit<br />
ŞEKİL 13-5 Valproik asit. Buradaki<br />
şekilde valproik asidin farmakolojik<br />
etkileri gösterilmektedir. Valproik asit<br />
bipolar bozukluğun tedavisinde kullanılan<br />
bir antikonvülzandır. Valproik asit<br />
(valproik) voltaja duyarlı sodyum kanallarını<br />
etkiler, GABA’nın inhibitör etkilerini<br />
geliştirir ve aşağı akım sinyal<br />
transdüksiyon sistemlerini düzenler.<br />
Bununla beraber, duygu durumunun<br />
dengelenmesinde bu<br />
mekanizmalardan hangisi ile etkili<br />
olduğu tam olarak açık değildir.<br />
Valproat voltaja duyarlı kalsiyum<br />
kanalları gibi başka iyon kanalları ile<br />
de etkileşir ve dolaylı şekilde<br />
glutamatın etkilerini de bloke eder.<br />
formulasyonun kullanımında gastrointestinal yan etkiler, sedasyon ve muhtemelen alopesi<br />
gibi tepe doza bağlı diğer yan etkiler daha düşüktür. Valproatın bipolar hastalığın akut<br />
manik fazında etkili olduğu kanıtlanmıştır (Şekil 13-9). Her ne kadar profilaktik etkileri<br />
tespit edilmemiş olsa da nüksleri de önlemek için uzun vadede yaygın olarak kullanılır.<br />
Valproatın antidepresan etkileri netleştirilememiştir; ancak tekrar eden atakları dengeleyici<br />
etkisi vardır (Şekil 13-9). Bazı uzmanlar hızlı döngü için ve karma epizodlarda valp-<br />
676 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
VDSK’ler Üzerine Valproatın Olası Etki Mekanizmaları<br />
= valproat<br />
ŞEKİL 13-6 Valproatın voltaj-duyarlı sodyum kanallarına (VDSC) olası etki bölgeleri. Valproat<br />
VDSK’nin duyarlılığını değiştirerek antimanik etkiler gösterir. Bunu muhtemelen doğrudan kanal alt<br />
birimlerine bağlanarak veya fosforilasyon enzimlerini inhibe ederek ve bu iyon kanallarının duyarlılığını<br />
değiştirerek yapar. VDSK’nin inhibisyonu azalmış sodyum içe akımına ve potansiyel olarak azalmış<br />
eksitatöt glutamat iletimine neden olabilmektedir. Bu etkilerinin antimanik özelliği ile ilişkisi olabileceği<br />
düşünülmektedir.<br />
roik asidin lityumdan daha etkili olduğuna inanmaktadır. Bu tür epizodların tedavisi gerçekten<br />
zordur ve lityum ve valporat gibi bir ya da iki duygu durumu dengeleyici ilacın kullanımı<br />
gerekebilir.<br />
Valproatın oral yoldan yüklenmesi hızlı bir denge oluşturur ve ilaç miktarını terapötik<br />
seviyede tutmak için ilacın plazmadaki konsantrasyonu tespit edilerek izlenir. Dozun<br />
kan düzeyinde terapötik aralığın en üst sınırına ulaştırılması yan etkileri artırması açısından<br />
genellikle kabul görmez. Lityum için de belirtildiği gibi, valproat tolerabiliteyi ve<br />
hasta uyuncunu sağlamak için diğer duygu durumu dengeleyen ilaçlarla beraber terapötik<br />
aralığının alt sınırına yakın (ve hatta biraz altında) dozlarda günde bir kere kullanılabilir.<br />
Etkinliği sağlamak için dozu yükseltmek ideal olabilir, ancak valproik asidin saç<br />
dökülmesi, kilo alımı ve sedasyon gibi hasta tarafından kolay kabullenilemeyen yan etkileri<br />
vardır ve ilaç işe yaramazsa hasta ilacı almayı rededebilir. Doz düşürülerek bazı<br />
sorunlar önlenebilir; ancak bu da etkinliği düşürecektir. Bu nedenle valproat düşük dozlarda<br />
verildiğinde başka bir duygu durumu dengeleyici ilaçla kombine etmek gerekir. Bu<br />
durum karaciğer, pankreas ve nöral tüp defekti gibi fetal toksisite riskleri içerir; ayrıca kilo<br />
alımı, metabolik komplikasyonlar, amenore olasılığı ve çocuk doğurma potansiyeli olan<br />
kadınlarda polikistik overle ilgili sorunlar gibi başka risk ve sorunlar olabilir. Valproik asit<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
677
GABA Üzerine Valproatın Olası Etki Mekanizmaları<br />
GABA nöronu<br />
= valproat<br />
aktif olmayan<br />
madde<br />
ŞEKİL 13-7 Valproatın gama amino butirik asit (GABA) üzerine olası etki bölgeleri. Valproatın<br />
antimanik etkileri nöronlarda GABA iletimini artırmasına bağlı olabilir. Bunu GABA geri alımını inhibe<br />
ederek, GABA salıverilmesini artırarak, GABA metabolizması ile GABA-T (GABA transaminaz) aracılı bir<br />
etkileşime girerek yapabilir.<br />
kullanan birçok kadında menstrüel bozukluk sendromu, polikistik over, hiperandrojenizm,<br />
obezite ve insülin rezistansı gibi yan etkiler görülebilir. Nitekim, lityumda bahsedildiği<br />
gibi, modern psikofarmakolog daha önce 10. Bölümde atipik antipsikotiklerle<br />
ilişkili olarak detayları verildiği ve 10-60’dan 10-69’a kadar olan şekillerde ifade edildiği<br />
gibi valproat alan hastasını metabolik yan etkiler bakımından dikkatle izlemelidir.<br />
Karbamazepin<br />
Bipolar hastalığın manik fazında etkisi ilk gösterilen antikonvülzandır. Bununla beraber,<br />
yakın zamana kadar günde bir kez kontrollü salınım formulasyonu FDA’dan onay alamamıştı.<br />
Etki mekanizmaları (Tablo 13-3 ve 13-4) ve yan etki profilleri farklı olsa da; aynı<br />
zamanda değişik klinik etkileri olsa da (Tablo 13-3 ve 13-4), karbamazepin ve valporatın<br />
her ikisi de bipolar hastalığın manik fazında etki göstermektedir (Tablo 13-1). Bu nedenle,<br />
karbamazepinin muhtemelen voltaja duyarlı sodyum kanallarının (VDSK) alfa alt<br />
birimi olarak da bilinen bir bölgeyi bloke ederek etkisini oluşturduğu hipotezi kabul görmektedir<br />
(Şekil 13-10 ve Tablo 13-3). VDSK’ler bölüm 5’te tartışılmıştır ve 5-27’den 5-<br />
678 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Aşağı-akım Sinyal Transdüksiyon Kaskadlarında Valporatın Olası Etki<br />
Bölgeleri<br />
nörotrofin<br />
Ras/Raf/MEK<br />
ERK<br />
aktivasyonu<br />
= valporat<br />
nörokorumayı teşvik eder.<br />
Uzun süreli plastisite<br />
antimanik/duygu durum<br />
düzenleyici<br />
BCL2<br />
aktivasyonda<br />
GAP43<br />
aktivasyonda<br />
nöronal genom<br />
ŞEKİL 13-8 Valproatın aşağı akım sinyal transdüksiyon sistemlerinde olası etki bölgeleri. Valproat<br />
antimanik etkileri ile ilişkili olarak sinyal transdüksiyon sistemlerine çoklu aşağı akım etkileri vardır. Valproat<br />
glukojen sentetaz kinaz 3’ü (GSK3) fosfokinaz C’yi ve miristol alaninden zengin C kinaz substratını<br />
(MARKS) inhibe eder. Buna ek olarak, valproat nöron korumayı teşvik eden ve uzun süreli nöroplastisiteyi<br />
sağlayan hücreler arası sinyali düzenleyen kinaz (ERK), sitoprotektif protein B hücreli lenfoma/lösemi-2<br />
geni (BCL2) ve GAP43 gibi sinyalleri ise aktive eder.<br />
42’ye kadar olan şekillerde gösterilmiştir. Karbamazepin ve valproat antikonvülzandır<br />
ve mani tedavisinde kullanılır; ancak buna rağmen bu iki ajan arasında farklılıklar vardır.<br />
Örneğin, valproat migrende etkili iken karbamazepinin nöropatik ağrıda etkili olduğu kanıtlanmıştır<br />
(Tablo 13-1). Ayrıca hastaların kan sayımlarının izlenmesini gerektiren kemik<br />
iliğini baskılayıcı etkiler ve sitokrom P450 enzim 3A4’ün indüksiyonu gibi karmazepinin<br />
valproattan farklı bir profili vardır. Karbamazepin sedatiftir ve nöral tüp defekti gibi<br />
fetal toksisitelere neden olabilir. Bu ajan ikinci kuşak duygu durumu dengeleyici olarak<br />
kabul edilir. Bipolar manide etkililiği kanıtlanmıştır ve manik tekrarların önlenmesi için<br />
sıklıkla kullanılır. Bununla beraber, bipolar hastalığın depresif fazında yeterince çalışılmamıştır<br />
(Şekil 13-3).<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
679
Valproatın Duygu Durumu Dengeleyicisi Olarak Etkileri<br />
yukarıdan<br />
stabilizasyonlu<br />
koruma<br />
mani karışık hızlı döngülü<br />
DİSTİMİ<br />
aşağıdan<br />
stabilizasyonlu<br />
koruma<br />
depresyon<br />
= valproat<br />
ŞEKİL 13-9 Duygu durumu dengeleyici olarak valproat. Valproatın bipolar bozukluğun manik fazında ve<br />
maninin tekrar etmesini önlemedeki etkinliğini kanıtlanmıştır. Bipolar hastalığın depresif fazını tedavi etme<br />
veya önlemedeki etkinliği henüz kanıtlanamamıştır; yinede bazı hastalarda etkili olabilir.<br />
Karbamazepin<br />
ŞEKİL 13-10 Karbamazepin. Burada bipolar<br />
bozukluğun tedavisinde kullanılan bir<br />
antikonvülzan olan karbamazepinin farmakolojik<br />
etkilerini gösteren şekli görüyoruz. Karbamazepin<br />
voltaja duyarlı sodyum kanallarının (VDSK) alfa<br />
alt birimine bağlanır; kalsiyum ve potasyum gibi<br />
diğer iyon kanalları üzerinde de etkileri olur.<br />
Voltaja duyarlı kanallarla etkileşerek, gama amino<br />
butirik asidin (GABA) inhibitör etkilerini geliştirir.<br />
Na+ kanal<br />
α birimi<br />
680 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ön İlaç Okskarbazepinin Aktif Ajan Likarbazepine Dönüşümü<br />
Okskarbazepin<br />
(ön ilaç-inaktif)<br />
Na+ kanal<br />
α ünitesi<br />
S-likarbazepin<br />
(aktif ajan)<br />
Na+ kanal<br />
α ünitesi<br />
monohidroksi türevi<br />
10- hidroksi-karbamazepin<br />
80% S-likarbazepin (aktif)<br />
20% R-likarbazepin (inaktif)<br />
ŞEKİL 13-11 Okskarbazepinin likarbazepine dönüşümü. Okskarbazepin likarbazepin de denilen, aktif<br />
ilaç olan 10 hidroksi türevine dönüşen inaktif bir ön ilaçtır. Likarbazepinin R ve S olmak üzere iki<br />
enantiomeri vardır. S enantiomeri özgül olarak aktiftir.<br />
Okskarbazepin/eslikarbazepin<br />
Okskarbazepin yapısal olarak karbamazepine benzer, ancak karbamazepinin metaboliti<br />
değildir. Okskarbazepin ilacın aktif formu değildir. Aynı zamanda mono hidroksi türevi<br />
de denilen 10- hidroksi türevine dönüşen bir ön ilaçtır. Kısa bir süre önce bu ilaç likarbazepin<br />
olarak adlandırılmıştır (Şekil 13-12). Likarbazepinin aktif formu eslikarbazepin<br />
olarakta bilinen bir S-enantiomeridir. Okskarbazepin eslikarbazepine dönüşerek etki eder.<br />
Okskarbazepin bilinen bir antikonvülzandır, VDSK açık kanal yapısına bağlanır ve bu<br />
kanalın alfa alt biriminde etki gösterir. Yani antikonvülzan etki mekanizması karbamazepinle<br />
benzerdir (Tablo 13-3 ve Şekil 13-12). Ancak okskarbazepin daha az sedatif olması,<br />
daha az kemik iliği depresyonuna neden olması, daha az CYP450 3A4 etkileşimi<br />
ve doz ayarının kolay yapılabilir olması nedeniyle karbamazepinden olumlu bazı faklılıklar<br />
göstermektedir. Diğer yandan, okskarbazepin hiçbir zaman bir duygu durumu dengeleyici<br />
olarak kanıtlanmamıştır. Yine de, varsayılan benzer etki mekanizması nedeniyle<br />
(Tablo 13-3 ve Şekil 13-2) ve daha iyi bir kullanım profiline sahip olmasıyla, okskarebazepin<br />
özellikle bipolar hastalığın manik fazında “ruhsat dışı” kullanılmaktadır (Şekil 13-<br />
13). Patent koruma süresi dolmuş olduğundan, özellikle manik faz için ve nükse karşı<br />
önleyici tedavide kullanılmak üzere aday bir duygu durumu dengeleyici olarak eslikarbazepin<br />
üzerinde araştırmalar devam etmektedir ve henüz pazarlanmamıştır.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
681
karbamazepin<br />
okskarbazepin<br />
eslikarbazepin<br />
ŞEKİL 13-12 Karbamazepin, okskarbazepin ve likarbazepinin bağlanma bölgeleri. Karbamazepin,<br />
okskarbazepin ve likarbazepin ortak bağlanma bölgesini paylaşırlar. Bu bölge voltaja duyarlı sodyum<br />
kanallarınının (VDSK) açık kanal yapısının alfa alt biriminde bulunur.<br />
Lamotrijin<br />
Lamotrijin (Şekil 13-14) mani ve depresyonun tedavi sonrası tekrarını (rekürrens) önlemek<br />
için onaylanmış bir duygu durumu dengeleyicidir. Duygu durumu dengeleyici bir ilaç<br />
olarak lamotrijin birçok yönden ilginçtir. Birinci olarak, birçok uzman lamotrijinin bu<br />
endikasyonda etkili olabileceğini savunsa da, FDA’dan bipolar depresyon için onaylı değildir.<br />
Aslında, antidepresanlar mani dahil duygu durumu dengesizliklerine sebep olmakta<br />
ve bipolar hastalıkta intihara eğilimi artırmaktadırlar. Bu nedenle onların kullanımı hakkında<br />
giderek artan bir endişe vardır. Lamotrijin antidepresanlarla yer değiştirerek bipolar<br />
depresyonda birinci seçenek tedavide yerini bulmuştur. Bu bağlamda, bipolar<br />
depresyon için etkili gibi görünen az sayıdaki ajanlardan biri olan lamotrijin klinik çalışmalardan<br />
elde edilen kanıtlar yetersiz olsa da, klinik pratikten elde edilen sonuçlara göre<br />
bipolar hastalığın tedavisinde kullanılan bir ilaca dönüşmüştür.<br />
Lamotrijin hakkındaki ikinci ilginç nokta ise, karbamazepine göre daha üstün mekanistik<br />
etkileri olsa da – VDSK nin açık kanal yapısına – lamotrijin bipolar mani için onay<br />
almamıştır. VDSK üzerindeki etkileri yeteri kadar güçlü olmakla birlikte (Tablo 13-1 ve<br />
Şekil 13-15), muhtemelen ilacın etkisinin görülebilmesi için uzun bir doz ayarlama süresi<br />
gerektiğinden çabuk etki gösteren ilaçlara gerek duyulan mani için yararı tartışılır duruma<br />
gelmektedir.<br />
682 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Karbamazepin Okskarbazepin ve Eslikarbazepinin Duygu durumu<br />
Dengeleyici Olarak Etkileri<br />
karbamazepin<br />
okskarbazepin<br />
eslikarbazepin<br />
karbamazepin<br />
okskarbazepin<br />
eslikarbazepin<br />
yukarıdan<br />
stabilizasyonlu<br />
koruma<br />
mani karışık hızlı döngülü<br />
DİSTİMİİ<br />
aşağıdan<br />
stabilizasyonlu<br />
koruma<br />
depresyon<br />
ŞEKİL 13-13 Karbamazepin, okskarbazepin ve eslikarbazepinin duygu durumu dengeleyici olarak<br />
etkileri. Karbamazepinin bipolar hastalığın manik fazında ve maninin tekrarını önlemekteki etkiliği<br />
kanıtlanmıştır. Karbamazepinin etkinliği depresyonu tedavi etmede ve/veya önlemede tam olarak<br />
anlaşılamamıştır. Okskarbazepinin ve eslikarbazepinin duygu durumunu dengeleyici etkisi tam olarak<br />
belirlenmemiştir; ancak karbamazepinin önerilen mekanizmalarına benzer etkileri vardır.<br />
Lamotrijin ile ilgili antidepresan bir duygu durumu dengeleyici olarak farklılık yaratan<br />
üçüncü bir bakış açısı ise tolerabilite profilidir. Lamotrijin bir antikonvülzan olarak<br />
ciltte döküntülerle karakterize Steven Johnson sendromuna (toksik epidermal nekroz)<br />
neden olma eğilimi dışında genelde iyi tolere edilmektedir. Tedavinin başlangıcı boyunca,<br />
ilacın dozunun çok yavaş yükseltilmesi ciddi cilt döküntüsü riskini azaltır. Lamotrijin seviyesini<br />
yükselten valproatla olan ilaç etkileşimlerini engellemek ve yönlendirmek lamotrijinin<br />
neden olduğu cilt döküntülerini en aza indirilebilir.<br />
Sonuçta, lamotrijinin etki mekanizması bakımından bazı özgün yönleri vardır (Tablolar<br />
13-3 ve 13-4). Eksitatör bir nörotransmitter olan glutamatın etkilerini azaltır (Şekil<br />
13-16 ve Tablo 13-4). Bunun VDSK’lerin aktivasyonunu veya bazı ek sinaptik etkileri<br />
bloke etmeye bağlı ikincil bir etki olup olmadığı konusu tam olarak net değildir (Şekil 13-<br />
15 ve Şekil 13-16). Eksitatör glutamerjik nöronal iletinin bipolar depresyonda fazlalığı söz<br />
konusu ise bunun azaltılması lamotrijinin tedavi edici ve dengeleyici farklı bir klinik profili<br />
olduğunu açıklayabilir (Şekil 13-17). Lamotrijin bipolar bozukluğun manik fazında etkili<br />
olabilen karbamazepin ve eslikarbazepin (Şekil 13-12 ve 13-15’i karşılaştır; aynı<br />
zamanda Tablo 13-3) gibi antikonvülzanlarla beraber VDSK’ler üzerinde bazı etkileri<br />
paylaşır (Tablo 13-1) ve göreceli olarak deprese faz ve depresyonun tekrarlamalarını ön-<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
683
Lamotrijin<br />
ŞEKİL 13-14 Lamotrijin. Burada<br />
bipolar hastalıkta kullanılan bir<br />
antikonvülzanı görmektesiniz. Voltaja<br />
duyarlı sodyum kanallarını bloke<br />
ederek etki gösterir ve kalsiyum ve<br />
potasyum gibi diğer iyon kanallarına<br />
da etkilidir. Eksitatör nörotransmitter<br />
glutamatın salıverilmesini de azaltır.<br />
Na+ kanal<br />
α ünitesi<br />
lamotrijin<br />
ŞEKİL 13-15 Lamotrijin bağlanma bölgesi. Voltaja duyarlı sodyum kanallarının (VDSK) alfa alt biriminin<br />
açık kanal yapısına bağlandığına inanılmaktadır.<br />
lemede özgün bir etkinliğe sahiptir (karşılaştırın Şekil 13-13 ve 13-17, aynı zamanda<br />
Tablo 13-1). Lamotrijinin glutamat salıverilmesi üzerine ilave etkileri teorik açıdan klinik<br />
profildeki farklılıkları açıklayabilir; ancak bipolar hastalığın manik fazına karşı deprese<br />
fazı için gerekli olan farmakolojik mekanizmaları anlamak için daha fazla araştırma<br />
gereklidir. Bipolar hastalığın deprese fazını tedavi etmek ve tekrarları önlemek için la-<br />
684 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Lamotrijin ve Riluzolun Glutamat Salıverilmesine Olası Etki Mekanizmaları<br />
glutamat nöronu<br />
lamotrijin riluzol riluzol lamotrijin<br />
ŞEKİL 13-16 Lamotrijin ve riluzolün glutamat salıverilmesi üzerine olası etki bölgeleri. Lamotrijinin<br />
glutamat salıverilmesini engellemesi voltaja duyarlı sodyum kanallarının blokajı ile olabilir. Alternatif olarak<br />
lamotrijin bu etkiyi henüz belirlenmemiş ek bir sinaptik etki ile de yapabilir. Riluzol ALS tedavisinde<br />
kullanılan başka bir antikonvülzandır; aynı zamanda lamotrijinle benzer olarak glutamat salıverilmesini<br />
azaltır ve bipolar hastalıkta terapötik etkisi olabilir.<br />
Duygu Durumu Dengeleyici Olarak Lamotrijinin Etkileri<br />
yukarıdan<br />
stabilizasyonun<br />
sağlanması<br />
mani karışık hızlı döngülü<br />
DİSTİMİ<br />
aşağıdan<br />
stabilizasyonun<br />
sağlanması<br />
depresyon<br />
= lamotrijin<br />
ŞEKİL 13-17 Lamotrijinin duygu durumu dengeleyici olarak etkisi. Lamotrijin hem manik hem de<br />
depresif epizodların tekrarlamasını önlemedeki etkililiğini kanıtlanmıştır. Bipolar bozukluğun depresif fazını<br />
tedavideki etkililiği de gösterilmiş iken, karbamazepin örneğinde olduğu gibi paylaşılan bağlanma yerine<br />
rağmen manideki etkililiği gösterilememiştir. Bu durum bağlanmada farklılıktan ya da lamotrijinin doz<br />
gereksinimlerinden kaynaklanabilir.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
685
Na+ kanal<br />
α ünitesi<br />
Riluzol<br />
ŞEKİL 13-18 Riluzol. Riluzolün<br />
farmakolojik etkileri bu şekilde<br />
gösterilmektedir. Amyotrofik lateral<br />
sklerozda (ALS) da kullanılan bir<br />
antikonvülzandır. Etki mekanizması<br />
lamotrijine benzediği için aynı<br />
zamanda bipolar bozuklukta da<br />
etkili olabilir. Voltaja duyarlı sodyum<br />
kanallarının alfa-2 alt birimine<br />
bağlanır ve eksitatör nörotransmitter<br />
glutamatı azaltır.<br />
motrijin önemli bir dayanak noktasıdır ve bipolar depresyonda lamotrijinin etki mekanizmasının<br />
anlaşılması ilave yeni ajanların keşfedilmesi için de kritik bir nokta olacaktır.<br />
Riluzol<br />
Riluzol (Şekil 13-18) amyotrofik lateral sklerozun (ALS veya Lou Gerhigs hastalığı)<br />
(Tablo 13-2) ilerlemesini yavaşlatmak için geliştirilmiş olsa da, preklinik modellerde antikonvülzan<br />
özellikleri gözlenmiştir. Teorik olarak riluzol lamotrijin gibi VDSK’ye bağlanır<br />
ve glutamat salıverilmesini engeller. Glutamat salıverilmesinin inhibisyonu ALS’de<br />
motor nöron ölümüne neden olabilecek eksitotoksisiteyi önleyici mekanizmadır. Eksitotoksisite<br />
nörodejeneratif hastalıkların mekanizması anlatılırken Bölüm 2’de tartışılmış ve<br />
Şekil 2-36 ve 2-37’de gösterilmiştir. Ayrıca bölüm 9’da da konu üzerinde durulmuş ve<br />
Şekil 9-46-9-51’de gösterilmiştir. Eğer ALS’nin oluşmasında glutamat aracılı eksitotoksisite<br />
rol oynuyor ise glutamat salıverilmesini engellemek teorik olarak hastalığın gidişatını<br />
yavaşlatır veya ilerlemesini engeller. Artmış glutamat aktivitesi, sadece ALS de<br />
değil aynı zamanda bipolar hastalıktaki nöronal iletinin disregülasyonunda da önem kazanan<br />
bir hipotezdir. Buna rağmen yaygın nöronal kayıp için mutlaka gerekmez.<br />
Riluzolun glutamat salıverilmesini engelleyen etkisi, tedaviye dirençli birkaç olgu serisinde<br />
artmış glutamat aktivitesinin görülmüş olması ile hipotetik olarak ilişkilendirilerek,<br />
sadece bipolar depresyonda değil, tedaviye dirençli unipolar depresyonda ve<br />
anksiyetede de test edilmiş ve bazı umut verici sonuçlar elde edilmiştir. Glutamat nöronal<br />
iletisi ile ilgili diğer ajanlarda olduğu gibi riluzol ile ilgili araştırmalar da bu bölümde<br />
daha sonra tartışıldığı üzere devam etmektedir. Lamotrijinle aynı klinik etkiye sahip olan<br />
başka bir ajana büyük ihtiyaç vardır. Riluzolle ilgili problem pahalı olması ve karaciğer<br />
işlevlerini olumsuz etkilemesidir.<br />
Topiramat<br />
Topiramat (Şekil 13-19) antikonvülzan ve antimigren etkileri onaylanmış başka bir ilaçtır.<br />
Aynı zamanda bipolar hastalıkta da test edilmiş ve net olmayan sonuçlar elde edilmiştir<br />
(Tablo13-1). Bu ilaç kilo kaybı ile ilişkili gibi gözükmektedir ve kilo alımına neden ola-<br />
686 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Topiramat<br />
ŞEKİL 13-19 Topiramat. Burada<br />
gösterilen şekil topiramatın<br />
farmakolojik etkilerini içerir. Bipolar<br />
hastalık tedavisinde test edilmiş bir<br />
antikonvülzandır. Bağlanma bölgesi<br />
kesin olarak bilinmemektedir.<br />
Voltaja duyarlı sodyum ve kalsiyum<br />
kanalları ile etkileşebilir ve böylece<br />
GABA’nın etkilerini artırırken<br />
glutamatın etkilerini azaltır. Topiramat<br />
aynı zamanda karbonik<br />
anhidrazın zayıf bir inhibitörüdür.<br />
bilen duygu durumu dengeleyicilerle tedaviye eklenebilir. Topiramat, stimulan kötüye<br />
kullanımı ve alkolizm gibi madde bağımlılıklarında test edilmektedir (Tablo 13-2). Topiramatın<br />
kanıta dayalı randomize kontrollü denemelerde veya klinik pratikte bir duygu<br />
durumu dengeleyici etkisi olduğu net olarak belirlenememiştir.<br />
Topiramatın manik dönemde valproat veya karbamazepin gibi veya bipolar bozukluğun<br />
deprese veya sürdürme dönemlerinde lamotrijin gibi belirgin bir etkinliğinin olmamasının<br />
nedeni onun bu ajanlardan farklı bir etki mekanizmasına sahip olmasıdır (Tablo<br />
13-3 ve 13-4). Topiramat için net bir bağlanma bölgesi tarif edilmemiştir. Bununla beraber,<br />
daha önce tartışılan antikonvülzanlardan daha farklı bir yolla ve farklı bir taraftan,<br />
sodyum ve kalsiyum kanallarının her ikisine de müdahale ederek GABA etkinliğini artırırken<br />
glutamat etkinliğini azaltır (Tablo 13-3 ve 13-4). Buna ek olarak karbonik anhidrazın<br />
zayıf bir inhibitörüdür. Bipolar bozuklukta yardımcı tedavi olarak kilo alımı,<br />
uykusuzluk, anksiyete ve komorbid madde bağımlılığının kontrolünü kolaylaştırabilir;<br />
ama tek başına duygu durumu dengeleyici olarak kullanımı gereksizdir.<br />
Zonisamit<br />
Zonisamit bipolar bozukluk için onaylanmamakla beraber, bazen bunun tedavisinde kullanılan<br />
bir başka bir antikonvülzandır. Etki bölgesi açısından mekanizması da bilinmemektedir<br />
ve etki mekanizması diğer duygu durumu dengeleyicisi olarak onay almış<br />
antikonvulzanlardan farklı gibi görünmektedir (Tablo 13-3 ve 13-4). Zonisamit, topiramat<br />
gibi sodyum ve kalsiyum kanalları üzerinden GABA etkinliğini artırabilir ve glutamat<br />
etkinliğini azaltabilir. İlginç şekilde, topiramat gibi zonizamid de kilo kaybı yapabilir.<br />
Sulfonamid türevi olarak zonisamit ciddi cilt döküntülerine neden olabilir (Steven-Jonhson<br />
sendromu veya toksik epidermal nekroz). Zonisamit henüz tatmin edici etkililikte olmasa<br />
da ek bir tedavi olarak kabul edilebilir.<br />
Gabapentin ve pregabalin<br />
Gabapentin ve pregabalin (Şekil 13-21) duygu durumu dengeleyici olarak az etkili ya da<br />
hiç etki göstermeyen ajanlardandır. Bununla beraber, nöropatik ağrı, fibromiyalji birçok<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
687
Zonisamit<br />
ŞEKİL 13-20 Zonisamit. Burada<br />
gösterilen bipolar hastalığın<br />
tedavisinde iyi test edilmemiş bir<br />
antikonvülzandır. Etki mekanizması<br />
bilinmemektedir. Voltaja duyarlı<br />
sodyum ve kalsiyum kanalları ile<br />
etkileşir, gama amino butirik asidin<br />
(GABA) etkilerini artırır ve glutamatın<br />
etkilerini azaltır.<br />
Gabapentin<br />
Pregabalin<br />
VDKK<br />
α2δ bölgesi<br />
VDKK<br />
α2δ bölgesi<br />
ŞEKİL 13-21 Gabapentin ve pregabalin. Burada gösterilen şekil gabapentin ve pregabalinin farmakolojik<br />
etkileridir. Bunlar bipolar bozuklukta etkili olmayan antikonvülzanlardır. Voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının<br />
alfa 2 delta alt birimine bağlanır. Duygu durumu dengeleyicisi olmaktan çok anksiyete ve kronik ağrıda<br />
etkileri vardır.<br />
anksiyete tipi ve kronik ağrıda güçlü tedavi edici özellikleri sırası ile bölüm 14 ve 15’te<br />
tartışılmıştır (Tablo 1 ve 2). Gabapentin ve pregabalin bazı uyku hastalıklarında kullanılabilir<br />
(Bölüm 16 da tartışıldı, uyku/uyanıklık hastalıklarında). Buna rağmen bu ajanlar<br />
halen etkili duygu durumu dengeleyiciler olarak kabul görmemektedir.<br />
Gabapentin ve pregabalin “alfa-2 delta ligandları” olarak sınıflandırılmaktadır. Voltaja<br />
duyarlı kalsiyum kanallarının (VDKK) alfa 2 delta bölgesine seçici olarak ve yüksek<br />
afinite ile bağlanırlar (Tablo 13-3). Bu kanalların ağrıdaki rolü bölüm 3’te tartışılmıştır<br />
ve Şekil 3-33 ten 3-35 ve 3-37 ve aynı zamanda bölüm 15’te, resimlenmiştir. VDKK’leri<br />
açık halde veya aktif halde blokasyonu ağrının düzeltilmesini sağlar ama duygu durumuda<br />
stabilizasyon sağlamaz (Şekil 3-37 ve tablo 13-1). Şöyleki VDKK’lerin “bağımlı<br />
kullanım” blokajı ağrı ve anksiyete yolaklarında glutamat gibi nörotransmitterlerin salıverilmesini<br />
ve aynı zamanda nöbetleri engellerken, bipolar hastalıkta olan mekanizmayı<br />
etkilemez. Bu ajanların duygu durumu dengelenmesinde kullanımı klinik çalışmalarda<br />
inandırıcı şekilde gösterilememiştir (tablo 13-1 ve 13-2). Ancak, birçok bipolar hasta kro-<br />
688 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Levetirasetam<br />
ŞEKİL 13-22 Levetirasetam.<br />
Levetirasetamın farmakolojik<br />
etkilerini görüyoruz. Bu ilaç da<br />
bipolar hastalıkta yeterince test<br />
edilmemiştir. Sinaptik vezüküllerde<br />
SV2-A’ya bağlanarak nörotransmitter<br />
salıverilmesini etkiler.<br />
nik ağrı, anksiyete ve insomnia sorunu yaşamaktadır. Gabapentin ve pregabalin etkili<br />
duygu durumu dengeleyici olmasalar da ilave tedavide yararlı olabilirler. Çok farklı bir<br />
mekanizma ile etki eden bu alfa 2 delta ligandlı ilaçların mekanizmasını, valproat, karmazepin<br />
ve lamotrijin gibi etkisi kanıtlanmış duygu durumu dengeleyicilerin etki mekanizması<br />
ile karşılaştırılınca, bu durum hiçte sürpriz değildir.<br />
Levetirasetam<br />
Levetirasetam (Şekil 13-22) etki mekanizması çok yeni olan bir antikonvülzandır. Sinaptik<br />
veziküllerdeki SV2-A proteinine bağlanmaktadır Tablo (13-3). SV2-A bir tip taşıyıcıdır;<br />
bu konu bölüm 5’te tartışılmış ve Şekil 5-36 da açıklanmıştır. Levetirasetam<br />
özellikle bu sinaptik veziküllere bağlanmakta ve muhtemelen nörotransmitter salıverilmesini<br />
etkileyerek nöronal iletiye değiştirmekte ve böylece antikonvülzan etki göstermetedir<br />
(Şekil 13-23). Henüz daha tam netlik kazanmamış olsa da anektotal bilgiler ve<br />
olgu çalışmaları ilacın bipolar bozukluklarda da kullanılabileceğini göstermektedir. Etki<br />
mekanizmasının oldukça değişik olması nedeniyle duygu durumu bozukluklarındaki etkisi<br />
henüz tartışmalıdır; fakat duygu durumun dengelenmesinin önde olduğu bipolar hastalarda<br />
ve özellikle dirençli olgularda ilacın kullanılması söz konusudur. Bu<br />
mekanizmanın sinaptik veziküllerin taşıyıcı tarafındaki değerinin açığa kavuşması için<br />
daha fazla araştırma gerekmektedir.<br />
Atipik antipsikotikler: Sadece psikotik mani için değil<br />
Atipik antipsikotiklerin şizofrenide etkili olduğu gösterilince, bu ajanların aynı zamanda<br />
mani ile birlikte giden psikotik semptomlar için de etkili olabileceği tespit edildi; çünkü<br />
D 2 antagonist etkiler psikoz olgularının genelinde etkili olabilmektedir (Bölüm 10’da tartışılmış<br />
ve Şekil 10-2’de açıklanmıştır). Bu ajanların aynı zamanda maninin ana semptomları<br />
üzerine ve maninin tekrarlanmasını önlemede de etkili olduğu gösterilmiştir.<br />
Bahsedilen bu son etkiler antipsikotiklerden çok farklı mekanizmalarla etki gösteren, duyguları<br />
dengeleyen lityum ve çeşitli antikonvülzanların etkileri ile uyumludur. Hatta bazı<br />
atipik antipsikotiklerin bipolar depresyonda etkili olduğu ve depresyonun takrarlamasını<br />
önleyebildiği gibi veriler mevcuttur. Buradaki soru atipik antipsikotiklerin duygu durumu<br />
bozukluklarında nasıl etkili olabildiğidir. Atipik antipsikotikler duygu durumu dengeleyici<br />
olarak nasıl çalışırlar? Son olarak, mani semptomlarının düzelmesinde bipolar depresyonda<br />
etkili olan aynı farmakolojik mekanizma ile mi etki etmektelerdir?<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
689
SV2-A Sinaptik Vezikül Bölgelerinde Levetirasetamın Mekanizması<br />
sinaptik vezikül<br />
sinaptobirevin<br />
sinaptotagmin<br />
sinaptik<br />
vezikül<br />
membranı<br />
snap<br />
sintaksin<br />
levetirasetam<br />
presinaptik membran<br />
ŞEKİL 13-23 Levetirasetamın SV2-A sinaptik vezikül bölgelerindeki etki mekanizması. Sinaptik<br />
veziküllerde bir tip taşıyıcı olan SV2-A’ya seçici olarak bağlanır. Nörotransmitter salıverilmesini azaltıcı<br />
etkisi vardır. VMAT, veziküler monoamin taşıyıcısı.<br />
Mani ve bipolar depresyonda atipik antipsikotiklerin düşünülen<br />
etki mekanizmaları<br />
Manide atipik antipsikotiklerin nasıl etki ettiğine dair bilgilerimiz kısıtlıdır. Bu konuyu<br />
geniş olarak bölüm 10’da tartışmıştık. Atipik antipsikotiklerin bipolar bozukluklardaki<br />
farmakolojik etkisi ile ilgili teoriler şizofreniye olan etkisine göre daha az bilinmektedir.<br />
Gerçekten, bipolar bozuklukların hastalığın çeşitli dönemlerinde ve manik ve depresif<br />
semptomlarla birlikte aynı zamanda karşıt semptomlar yaratmasının nasıl olduğu konusu<br />
halen bilinmemektedir. Bipolar bozukluğun depresif fazındaki disfonksiyonel döngülerle<br />
(Bölüm 11’de tartışılmış ve Şekil 11-45, 11-56 ve 11-65’te gösterilmiştir) ilgili fikirler<br />
hastalığın manik fazına özgü ve değişik işlev bozukluklarını içeren ayırt edici döngülerle<br />
tamamen zıtlık göstermektedir (Bölüm 11 ve manik fazla ilgili Şekillerde 11-57, 11-62<br />
ve 11-66’da gösterilmiştir). Bölüm 7’de tartışıldığı ve şekil 7-25 ve 7-27’de gösterildiği<br />
gibi, aktivitenin depresyonda basitçe “çok düşük” ve manide “çok yüksek” olduğu kavramından<br />
ziyade bipolar bozukluklarda işlev bozukluklarının “akortsuzlukla” ilgili ve<br />
“kaotik” olduğu fikri kabul görmektedir. Bu kavram ışığında duygu durumu dengeleyicilerin<br />
bozuk döngüleri akort ettiği, ister manik ister deprese olsun semptomatik döngülerdeki<br />
bilgi işlenmesini artırdığı ve böylece semptomları azalttığı kabul görmektedir.<br />
690 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Psikotik ve Psikotik Olmayan Manide Atipik Antipsikotik Etkileri<br />
glutamat hiperaktivitesini<br />
azaltır<br />
DA hiperaktivitesini<br />
bloke eder<br />
ŞEKİL 13-24 Psikotik ve psikotik olmayan manide atipik antipsikotik etkileri. Atipik antipsikotik ilaçlar<br />
etkinliklerini sadece psikotik manide değil, aynı zamanda psikotik olmayan manide de gösterirler. Dopamin<br />
2 reseptörlerinin antagonizması veya kısmi agonizması dopamin hiperaktivitesini bloke ederek aynı<br />
şizofrenideki psikotik semptomların azaltılması gibi manideki psikotik semptomları da azaltabilir. Serotonin<br />
2A reseptörlerinin antagonizması dolaylı olarak glutamat hiperaktivitesini azaltırak manik semptomların<br />
azaltılmasında kullanılabilir.<br />
Eğer öyleyse, atipik antipsikotiklerin D 2 antagonist veya kısmi agonist özellikleri geleneksel<br />
antipsikotiklerin yanı sıra, manide psikotik semptomların azaltılması (Şekil 13-<br />
24; Şekil 10-2’yi de görün), 5-HT 2A antagonist özellikleri ise psikotik olmayan manik ve<br />
depresif semptomların azaltılmasında etkili olabilir. Etkinlik, 5-HT 2A antagonist özellikleri<br />
ile aşırı aktif piramidal nöronlardan glutamat hiperaktivitesinin azaltılması ile de meydana<br />
gelebilir (Bölüm 10’da tartışılmış ve Şekil 10-30 ve 10-31 de gösterilmiştir). Bu<br />
olay manik ve depresif semptomları içerebilen ilgili devreye dayanarak, glutamat hiperaktivitesi<br />
ile ilgili semptomları azaltmıştır (Şekil 11-45 den 11-56’ya). Atipik antipsikotiklerin<br />
anti-glutamat etkileri yukarıda behsedilen farmakolojik mekanizmalarla<br />
uyumludur. Duygu durumu dengeleyici etkileri kanıtlanmış antikonvülzanlarla atipik antipsikotiklerin<br />
kombinasyonunda gözlenen terapötik yararlar glutamat hiperaktivitesini<br />
azaltan farklı mekanizmaların bir arada olması ile açıklanabilir.<br />
Bipolar bozukluğun depresif aşamasında görülen semptomları düzeltmek için bazı<br />
atipik antipsikotiklerin nasıl etki ettiğini diğer birçok başka mekanizmayla açıklamak<br />
mümkündür. Farklı atipik antipsikotikler çok sayıda mekanizma ile unipolar depresyondaki<br />
antidepresanların etkisinde kritik olduğu bilinen trimonoamin nörotransmitterlerden<br />
serotonin, dopamin ve norepinefrinin kullanılabilirliğini artırmaktadır. Söz konusu eylemlerin<br />
sadece ruh değil, aynı zamanda bilişsel işlevler üzerine olumlu etkileri olduğu<br />
tahmin edilmektedir. Ayrıca, atipik antipsikotiklerin bazı farmakolojik etkileri lityum<br />
(Şekil13-3) ve valproatın (Şekil 13-8) etkilerinden farklı olarak uyku ve nörogenez (Şekil<br />
13-25) üzerinde olumlu etkiler yaratır.<br />
Bir atipik antipsikotik diğeri ile karşılaştırıldığında birbirinden farklı farmakolojik<br />
özellikleri bulunmaktadır. Bu durum bazı atipik antipsikotiklerin bipolar hastalıkta diğe-<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
691
Bipolar Depresyonda Atipik Antipsikotiklerin Etkileri<br />
atipik<br />
antipsikotik<br />
farmakolojik<br />
etkiler<br />
klinik<br />
etkiler<br />
NE ve DA<br />
disinhibisyonu<br />
antihistaminik<br />
duygu durum<br />
ve bitiş<br />
uyuyamama<br />
5-HT<br />
disinhibisyonu<br />
NE ve 5-HT<br />
disinhibisyonu<br />
SERT<br />
disinhibisyon<br />
duygu<br />
durum<br />
duygu<br />
durumu<br />
duygu<br />
durumu<br />
NE ve DA<br />
disinhibisyonu<br />
NET<br />
disinhibisyon<br />
duygu durumu<br />
ve bitiş<br />
duygu<br />
durumu<br />
trofik<br />
faktörler<br />
sirkadiyen<br />
ritimler<br />
nörogenez<br />
uyku, duygu<br />
durumu?<br />
ŞEKİL 13-25 Bipolar depresyonda atipik antipsikotik etkileri. Atipik antipsikotik ilaçların serotonin,<br />
norepinefrin ve dopaminin aynı anda etkilenmesi ve hedef olarak kullanılabilmesi gibi birden fazla etki<br />
mekanizmaları vardır ve bu durum bazı ajanların bipolar depresyonda kullanılabilirliğini öngörür. 5-HT 2A ,<br />
5-HT 2C ve 5-HT 1A reseptörlerine olan etkiler NE ve DA disinhibisyonuna neden olabilir ve bu durum duygu<br />
durumu ve bilişsel işlevlerde iyileşme sağlayabilir. Duygu durumu aynı zamanda Alfa 2 reseptörlerinde NE<br />
ve 5-HT artırılması ile de iyileştirilebilir. NE taşıyıcısı bloke edilerek NE artırılır. Bipolar depresyonla ilişkili<br />
olan insomniayı antihistaminik etkiler düzeltir.<br />
692 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bipolar Hastalıkta Bütün Atipik Antipsikotiklerin<br />
Antidepresan Etkileri Aynı mıdır?<br />
risperidon<br />
paliperidon<br />
olanzapin<br />
ketiapin<br />
&<br />
norketiapin<br />
ziprasidon<br />
aripiprazol<br />
ŞEKİL 13-26: Atipik antipsikotik ilaçların bipolar depresyon için farklı eylem ve portföyleri. Burada<br />
gösterildiği gibi her atipik antipsikotik antidepresan etkiye katkıda bulunan farmakolojik etki olarak eşsiz bir<br />
portföye sahiptir. Bu durum, bu ajanların bipolar hastalığın deprese fazını tedavi etmedeki etkinlik<br />
farklılıklarını ve neden bazı hastaların bu ilaçların birine yanıt verip diğerine vermediğini de gösterir.<br />
rine göre farklı özellik göstermesini ayrıca aynı zamanda neden bazı bipolar hastaların bir<br />
atipik antipsikotiğe yanıt verirken diğerine vermediklerini potansiyel olarak açıklamaktadır<br />
(Şekil 13-26). Bu nedenle, bütün atipik antipsikotikler şizofreni ve manide onaylanmış<br />
olsa da bunların çok azı bipolar depresyonda onaylıdır. Atipik antipsikotikler mani<br />
veya bipolar depresyonda neden etkili olsun sorusuna cevap bulmak için ileri araştırmaların<br />
tamamlanması gerekir. Şu anki durumda, bu sınıf ilaçlar bipolar hastalıkta en geniş<br />
etkiyi sağlarlar (Şekil 13-27). Gerçekten de birçok antikonvülzandan daha geniş etkinlik<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
693
Duygu Durumu Dengeleyici Olarak Atipik Antipsikotiklerin Etkileri<br />
yukarıdan<br />
stabilizasyonlu<br />
koruma<br />
mani karışık hızlı döngülü<br />
DİSTİMİ<br />
aşağıdan<br />
stabilizasyonlu<br />
koruma<br />
depresyon<br />
= SDA<br />
=DPA<br />
ŞEKİL 13-27 Duygu durumu dengeleyici olarak atipik antipsikotikler. Atipik antipsikotiklerden risperidon,<br />
olanzapin,ketiyapin, ziprasidon ve aripiprazol bipolar hastalığın manik fazını tedavi etmede etkilidirler ve<br />
bunlardan bazılarının (özellikle aripiprazol ve olanzapin) mani tekrarlarını önlediği gösterilmiştir. Ketiyapin<br />
ve olanzapin bipolar depresyonu tedavi etmekte etkilidirler; bazı diğer atipik antipsikotiklerin de aynı etkiyi<br />
gösterebileceği düşünülmektedir; fakat bu konu yeterince çalışılmamıştır. Atipik antipsikotiklerin<br />
depresyonun tekrarını ne kadar önleyebileceği konusu da henüz yeterince çalışılmamıştır.<br />
sağlarlar (Şekil 13-9, 13-13, ve 13-17; aynı zamanda Tablo 13-1) veya lityumdan (Şekil<br />
13-4) daha iyi veya karşılaştırılabilir etkinliğe sahiptirler. Gittikçe kabul gören düşünceye<br />
göre, bipolar hastalık her zaman iki veya daha fazla ajanla tedavi edilmez; atipik<br />
antipsikotik ajanlardan biriyle de tedavi edilebilir.<br />
Bipolar hastalıkta kullanılan diğer ajanlar<br />
Benzodiazepinler<br />
Benzodiazepinler duygu durumu dengeleyiciler olarak resmi olarak onaylanmış olmamalarına<br />
rağmen antikonvülzan, anksiyolitik ve sedatif hipnotik etkileri vardır ve duygu<br />
durumu dengeleyici tedaviye ilave edilmeleri tedavinin değerini artırır. Acil koşullarda<br />
hızlı bir yatıştırıcı olan benzodiazepinlerin intramüsküler veya oral verilmesi uzun sürede<br />
etki gösterecek olan duygu durumu dengeleyicilerin çalışmaya başlaması için zaman<br />
kazandırmak açısından önemlidir. Aynı zamanda benzodiazepinler, aralıklı ajitasyon gösteren,<br />
insomnia ve yeni başlayan manik semptomların kontrolü için de değerlidirler. Ben-<br />
694 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Memantin<br />
ŞEKİL 13-28 Memantin. Burada<br />
magnezyum bölgesinde bir N-<br />
Metil-D-Aspartat (NMDA)<br />
antagonisti olan ve Alzheimer<br />
hastalığında kullanılan memantinin<br />
farmakolojik etkileri gösterilmektedir.<br />
Kullanımı tam netleşmemekle<br />
birlikte memantin NMDA<br />
reseptörlerini bloke ederek<br />
glutamatın eksitatör etkilerini<br />
önleyebilir ve böylece bipolar<br />
bozukluklarda etkinlik gösterebilir.<br />
Net olarak bilinmese de memantinin<br />
sigma reseptörleri üzerinde de etkisi<br />
olabileceği ileri sürülmüştür.<br />
zodiazepinler özellikle komorbid madde bağımlılığı olan hastalara dikkatli uygulanmalıdır.<br />
GABA-A reseptörleri üzerine benzodiazepinlerin etki mekanizması anksiyete ve<br />
anksiyolitikler üzerinden detaylı olarak Bölüm 14’te tartışılmıştır.<br />
Memantin<br />
Memantin Alzheimer hastalığının tedavisinde onaylanmış zayıf bir glutamat reseptör antagonistidir.<br />
Bipolar hastalıkta kullanımı onaylanmamıştır. Memantin Bölüm 18’de demans<br />
ve tedavisinde ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Bipolar hastalığın özellikle deprese<br />
fazının glutamat hiperaktivitesi ile ilgili olabileceğine dair kavramlar ve glutamatın etkilerini<br />
azaltan bazı antikonvülzanların duygu durumunu dengeleyebildiğine işaret eden<br />
gözlemler özellikle bipolar depresyonda, glutamat hiperaktivitesini azaltan ajanların yararlı<br />
olabileceği hipotezi ile uyuşmaktadır. Bu konu, lamotrijin gibi bir ajan olan ve glutamat<br />
salıverilmesini bloke eden riluzol için yukarıda tartışılmıştır (Şekil 13-16, Tablo<br />
13-4). Memantin gibi glutamatın sinaptik etkilerini NMDA üzerinden bloke eden ajanların<br />
bipolar hastalıkta terapötik etkiye neden olabildiği düşüncesi memantin dahil olmak<br />
üzere bu tür maddelerin denenmesine sebep olmuştur. Bipolar depresyonda memantinin<br />
olası sigma reseptör etkileri bilinmemektedir. Memantinle unipolar tedaviye dirençli ve<br />
bipolar depresyonda yapılan erken olgu sunumları ve açık uçlu çalışmalar halen tutarlı sonuçlar<br />
vermemiştir. Memantinin yüksek dozları veya yeni formülasyonları ile gelecek<br />
çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.<br />
Amantadin<br />
Amantadin yapısal olarak ve farmakolojik etkilerini NMDA reseptörlerinde göstermesi<br />
açısından memantine benzer ve mamantinden daha zayıf etkilidir. Bununla beraber, dopamin<br />
salıverilmesi ile bilinmeyen bir mekanizma aracılığı ile sigma reseptörleri ile ilişkili<br />
olabilecek ilave etkileri vardır. Amantadin orijinal olarak antiviral bir ajan olarak<br />
onay almıştır. Daha sonraları prodopaminerjik etkileri ile amantadin Parkinson hastalığı<br />
ve ilaca bağlı parkinsonizm için onay almıştır. Pro-dopaminerjik etkiler ve NMDA antagonist<br />
etkiler amantadinin depresyonda muhtemel etkililiğini düşündüren mekanizmalardır.<br />
Bazı olgu serileri ve anektodal gözlemler bununla tutarlı olsa da bazı hastalarda<br />
maninin aktivasyonu bir problem olabilir. Amantadinin bipolar depresyonda yararlılığının<br />
devamlı olduğunu belirlemek için ileri araştırmalar gerekmektedir.<br />
Ketamin<br />
Ketamin onaylanmış bir anesteziktir ve NMDA reseptörü ile ilişkili olan kalsiyum kanalının<br />
açık kanal yapısında etki gösterir (Şekil 13-31 ve Tablolar 13-1, 13-2 ve 13-4). Bu<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
695
Amantadin<br />
DA<br />
salıcısı<br />
ŞEKİL 13-29 Amantadin. Bu şekilde Parkinson tedavisinde ve ilaç etkisi ile oluşan parkinsonizm<br />
tedavisinde kullanılan amantadinin farmakolojik profili gösterilmektedir. Amantadin de aynı memantin gibi<br />
N-Metil-D-Aspartat (NMDA) reseptörlerinin magnezyum bağlantılı bir antagonistidir ve sigma reseptörlerine<br />
de etkilidir. İlaveten bilinmeyen bir mekanizma ile dopamin salıverilmesine neden olmaktadır. Amantadin<br />
bipolar bozukluklarda detaylı çalışılmamıştır; fakat bazı hastalarda hastalığın depresif fazının tedavisinde<br />
etkili olabilmektedir. Ayrıca özellikle antimanik ajanların yokluğunda maninin tetiklenme şansını artırır.<br />
Ketamin<br />
PCP<br />
bölgesi<br />
ŞEKİL 13-30 Ketamin. Burada<br />
anestetik ketaminin farmakolojik<br />
etkilerini görmektesiniz. Ketamin<br />
daha değişik etkilerle fensiklidin<br />
(PCP) bağlantılı N-Metil-D-Aspartat<br />
(NMDA) reseptörlerini bağlar ve aynı<br />
zamanda sigma reseptörlerine<br />
de etkilidir.<br />
bölge fensiklidinin etki bölgesi ile aynıdır. Ancak bilinmeyen nedenlerden dolayı, ketamin<br />
fensiklidin kadar psikomimetik değildir; ancak NMDA reseptörlerini memantinden<br />
daha etkili bir şekilde bloke eder. Son zamanlarda araştırmacılar, hastalara uygulanan<br />
düşük tek doz ketaminin tedaviye dirençli depresyonda hızlı başlayan ve uzun süren bir<br />
antidepresan etki yaptığını, bu durumun teorik olarak glutamatın hiperaktif etkilerini bloke<br />
ederek oluştuğunu ileri sürmüşlerdir. Unipolar tedaviye dirençli veya bipolar depresyonda<br />
NMDA reseptörlerini bloke etmenin ve ketamin benzeri bir ilaç kullanımının mevcut pratik<br />
yaklaşımdaki yeri tam olarak bilinmese de, bu tür sonuçlar etkileyicidir ve özellikle<br />
de depresif fazın etkili tedavi edilmesine yönelik hedeflere yardımcı olabilir. Çeşitli ilaçların<br />
bipolar bozuklukta glutamat blokajına dayalı olası terapötik etkileri Şekil 13-32’de<br />
gösterilmiştir.<br />
696 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ketaminin Etki Yeri: NMDA Reseptörünü Bloke Etmek İçin<br />
PCP Bölgesindeki Açık Kanala Bağlanır<br />
PCP bölgesi<br />
(iyon<br />
kanalında)<br />
ketamin<br />
ŞEKİL 13-31: Ketaminin etki bölgesi. Anestezik ketamin NMDA reseptörlerinin açık kanal yapılarına<br />
bağlanır. Özellikle bu reseptörlerin kalsiyum kanalları tarafına bağlanmaktadır. Buraya aynı zamanda<br />
fensiklidin de bağlandığından bu bölge PCP bölgesi olarak adlandırılmaktadır. NMDA blokajı glutamatın<br />
eksitatör etkisini önler.<br />
Kalsiyum kanal blokerleri (L-tipi)<br />
Yukarıda yorumlandığı üzere, duygu durumu dengeleyici etkisi kanıtlanmış birkaç antikonvülzan<br />
voltaja duyarlı iyon kanallarında etkilidirler ve bunların etkileri çoğunlukla<br />
voltaja duyarlı sodyum kanallarında (VDSK) tanımlanmıştır (Şekil 13-12, 13-15 ve tablo<br />
13-3). Antikonvülzan duygu durumu dengeleyiciler voltaja duyarlı kalsiyum kanalları<br />
(VDKK), voltaja duyarlı potasyum kanalları ve diğerlerinde (Tablo 13-3) zayıf ve özgül<br />
olmayan etkiler gösterirler. İyi bilinen kalsiyum kanallarından bir tanesi de L tipi kanalıdır.<br />
Bu kanal bölüm 5’te tanımlanmış ve Şekil 5-38’de gösterilmiştir. L tipi VDKK’ler,<br />
Bölüm 5’te de tanımlandığı ve Şekiller 5-35 ve 5-37’de de gösterildiği gibi N ve P/Q<br />
VDKK’lerle karşıt olmalıdır. Bu N ve P/Q VDKK’ler gabapentin ve pregabalin gibi alfa<br />
2 delta ligandlarının hedefidir (yukarıda ve aynı zamanda bölüm 5 te tanımlanmış) ve bu<br />
ajanların aynı zamanda antikonvülzan, analjezik ve anksiyolitik etkileri vardır. Diğer taraftan,<br />
L-tipi kalsiyum kanalları nöronlar üzerinde bulunur ve işlevleri hala tartışmalıdır.<br />
Bu kanallar vasküler düz kasta da bulunur ve burada özellikle de aritmi ve hipertansiyon<br />
tedavisinde kullanılan dihidropiridin tipi kalsiyum kanal blokerleri olarak bilinen ilaçlar<br />
tarafından bloke edilirler (Şekil 13-33). Bazı araştırmalarda benzer L-tipi VDKK’ler nöronlarda<br />
hedeflenerek duygu durumundaki rolleri incelenmiştir. Bu araştırmalardan elde<br />
edilen bazı sonuçlar, bazı anektodal gözlemler ve olgu serileri bu kanalların olası duygu<br />
durumu dengeleyici rollerine işaret etse de, bu etkiler net bir şekilde henüz kanıtlanamamıştır<br />
ve ileri araştırmalar gerekmektedir.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
697
Riluzol, Memantin, Amantadin ve Ketaminin Bipolar Hastalıktaki<br />
Olası Etki Bölgeleri<br />
riluzol<br />
memantin<br />
amantadin<br />
yukarıdan<br />
stabilizasyon<br />
sağlanması<br />
ketamin<br />
mani karışık hızlı döngülü<br />
DİSTİMİ<br />
aşağıdan<br />
stabilizasyon<br />
sağlanması<br />
depresyon<br />
ŞEKİL 13-32: Riluzol, memantin, amantadin ve ketaminin bipolar bozukluklardaki muhtemel etkileri.<br />
Glutamatı bloke eden riluzol, memantin, amantadin ve ketamin gibi ajanlar bipolar bozuklukların depresif<br />
fazında ve tekrarlamasının önlenmesinde etkili olabilirler.<br />
Kalsiyum Kanal Blokörü, L-Tipi<br />
ŞEKİL 13-33: L tipi kalsiyum kanal blokerleri. Bipolar bozukluklarda kullanılan bazı ajanlar L-tipi kanal<br />
olarak bilinen belirli tipteki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarını (VDKK) bloke ederek etki gösterirler. Bunlar<br />
pregabalin ve gabapentin gibi antikonvülzanların hedeflediği kanallardan değişik tipte kalsiyum kanallarıdır.<br />
L tipi kanallar nöronlarda ve düz kaslarda bulunurlar ve hipertansiyon tedavisinde kullanılan kalsiyum kanal<br />
blokerleri tarafından bloke edilirler. L tipi kalsiyum kanallarının bipolar bozukluktaki rolü henüz<br />
kanıtlanmamıştır.<br />
Omega 3 yağ asitleri<br />
Eikozapentanoik asit (EPA) ve dokosahekzanoik asit (DHA) gibi omega 3 yağ asitleri<br />
duygu durumu dengeleyici doğal ürünler olarak, etkisi kanıtlanmış duygu durumu dengeleyicileri<br />
ile tedaviyi desteklemek üzere önerilmiştir. EPA esansiyal bir yağ asidi olup<br />
DHA’ya metabolize edilebilir ve balık içerikli bir diyetin normal bir bileşenidir. EPA ve<br />
698 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DHA özellikle beyin hücre membranında büyük oranda bulunmaktadır. Yeni araştırmalar,<br />
daha önce valproat için tarif edilen etkilere benzer şekilde (Şekil 13-8) omega 3 yağ<br />
asitlerinin de fosfokinaz C’yi (PKC) inhibe ettiğini göstermiştir. Bu ajanların etkinliği<br />
henüz kanıtlanmamış olsa da özellikle omega 3 yağ asitleri ile ilişkili çalışmalar devam<br />
etmektedir.<br />
İnozitol<br />
İnozitol, özellikle 5-HT 2A reseptörü gibi çeşitli nörotransmitter reseptörlerle ilişkili fosfotidil<br />
inozitol sinyalleri için ikinci ulak ve ardışık sinyal ileti sistemlerine bağlı doğal<br />
bir üründür. İnozitol bipolar hastalık ve tedaviye dirençli bipolar depresyonda lamotrijin<br />
ve risperidon gibi duygu durumu dengeleyici ilaçların etkisini artırıcı bir ajan olarak denenmiştir.<br />
İnositolle daha ileri çalışmalar gereklidir.<br />
L-metilfolat<br />
L-metilfolat (MTHF), vitamin folatın aktif formudur ve Bölüm 12’de geniş olarak tartışılmıştır<br />
(Şekil 12-107’den 12-111’e kadar). MTHF, özellikle bipolar depresyonda, trimonoamin<br />
nörotransmitterlerin işlevlerini artırmak için yararlı olabilir. Bununla beraber,<br />
antidepresanların etkilerini güçlendirici olarak unipolar depresyonda çalışıldığı kadar bipolar<br />
depresyonda çalışılmamıştır (Şekil 12-110). Bazı antikonvülzanların folat emilimi<br />
veya metabolizmasına engel olması bipolar hastalıkta MTHF’yi kullanmak için bir gerekçe<br />
olabilir. Duygu durumu antikonvülzanların antikonvülzanlara (özellikle lamotrijin, valproat,<br />
karbamazepin ve diğer antikonvülzanlar) kısmi yanıt veren veya tedavi yanıtı kaybolan<br />
bipolar hastalar MTHF desteği almaya aday sayılabilirler.<br />
Tiroid Hormonu<br />
Bazı araştırmacılar özellikle T3’ün bipolar bozukluğu olan bazı hastalarda duygu durumunu<br />
dengeleyebileceğini bildirmişlerdir. Bu konu tam olarak araştırılmamıştır ve özellikle<br />
uzun süreli kullanımda tartışmalıdır. Bölüm 12’de tartışıldığı ve Şekil 12-112’de<br />
gösterildiği gibi tiroid depresyon için bir tirimonoamin dengeleyicisidir..<br />
Antidepresanlar sizi bipolar yapar mı?<br />
Günümüzde antidepresanların bipolar bozuklukta kullanımı konusu klinisyenler tarafından<br />
tekrar incelenmektedir. Antidepresanlar hipomani veya maninin tetiklenmesi, hızlı<br />
döngü veya karmaşık durumlar veya intihar eğilimi gibi duygu durumu dengesinin bozulması<br />
gibi durumları daha da kötüleştirebilirler veya bu durumlarda etkisiz gözükebilirler.<br />
Süregelen tartışma, önceden antidepresan kullanmayan birinde böyle bir duruma<br />
rastlanmazken, kullanan kişilerde neden bu tür bir durumun ortaya çıkabileceği konusudur.<br />
Başka bir deyişle, bipolar hastalık antidepresan tedavinin bir komplikasyonu olabilir<br />
mi sorusudur. Bu olasılık halen araştırma konusu olsa da, antidepresanların zaten<br />
bipolar spektrumu olan birinde bipolar bozukluğu aktive edebileceği şeklinde ufak bir<br />
tartışma da söz konusudur.<br />
Güncel kanıtlara göre, antidepresan kullanımından sonra bipolar bozukluk gelişen kişilerin,<br />
zaten daha önce de bipolar bozukluğa sahip oldukları, ancak yanlış tanı aldıkları<br />
veya tanı alamadıkları ve belirtilerin “maskelenmiş” olabileceği de olasılık dahilindedir<br />
ve olay antidepresan tedavisi ile ilgisi olmayabilir. Bu özellikle, manik veya hipomanik<br />
semptomlar sergilemeden önce unipolar depresyon semptomları sergileyen genç hastalarda<br />
problem yaratan bir konudur ve bu kişiler yanlış tanıya bağlı olarak antidepresan ile<br />
manik belirtilerin uyarılması ve intihar riski ile karşı karşıyadır.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
699
Peki, o zaman nasıl ve kime antidepresan verelim? Bipolar hastalığı olduğu bilinen<br />
veya risk altındaki hastalarda veya mani aktivasyonu yaşamış kişilerde antidepresan kullanımı<br />
için öneriler geliştirilmektedir. Bu risklere açık olan bireylerde antidepresan kullanımı<br />
ayrı ve özel bir dikkatle yapılmalıdır. Çoğu uzman bu tür hastalarda antidepresan<br />
kullanımının engellenmesi ve bipolar bozukluğun depresyon fazının tedavisinde lamotrijin,<br />
lityum ve/veya atipik antipsikotikler gibi diğer seçeneklerin monoterapi veya kombinasyon<br />
şeklinde dikkate alınması gerektiği konusunda hem fikirdir. Hali hazırda<br />
tartışılmakta olan konu, bipolar depresyonda istenilen tedavi etkinliği elde edilemediğinde<br />
bu ilk seçenek ajanlara antidepresanların eklenip eklenmemesi konusudur. Birçok<br />
tedavi kılavuzu, antidepresanların duygu durumu dengeleyicilerle kombinasyonuna izin<br />
vermektedir; fakat bunu yapmak bir dereceye kadar devam eden çalışmaların sonuçlarına,<br />
pratiğin yerine ve uygulayıcının nerede eğitildiğine bağlı olarak tartışmalı kalmaya<br />
devam etmektedir. Nitekim, ortak sağduyu, özel klinik deneyimlerin birleştirilmesi ve<br />
yorumlanması gelişen psikofarmakoloji alanına ayak uyduran en iyi pratik kabul edilir.<br />
Klinik pratikte duygu durumu dengeleyiciler<br />
Bir duygu durumu dengeleyici nasıl seçilmeli?<br />
Her ne kadar bipolar bozukluğun bir veya birden çok fazı için birçok ilacın etkili olduğu<br />
kanıtlanmışsa da, bipolar spektrum bozukluğu olan az sayıda hasta monoterapiden yararlanır.<br />
Ne yazık ki, pratik yapan bir psikofarmakolog için duygu durumu dengeleyicilerin<br />
etkinliğine yönelik hemen hemen tüm kanıtlar monoterapi çalışmalarına<br />
dayandırılmıştır. Ancak bipolar bozukluğu olan hastaların neredeyse tümü çeşitli ilaç<br />
kombinasyonlarını almaktadır. Buna bağlı olarak, bipolar bozukluğun günümüzdeki esas<br />
tedavi şekli olan duygu durumu dengeleyiciler ile kombinasyon tedavisinin kanıta dayalı<br />
şekilde araştırılması zayıf kalmıştır. Bipolar bozukluğun tedavisi için seçenekler Şekil<br />
13-34’te “duygu durumu dengeleyici eczanesi”nde gösterilmiştir. Bu eczane sadece onaylanmış<br />
ya da kanıtlanmış ilk basamak tedavileri değil, aynı zamanda birçok diğer tedavi<br />
seçeneklerini de içermektedir. Bunların bazıları ikinci basamak ya da ilave tedaviler şeklinde<br />
kabul edilebilir. Özellikle depresyon fazına yönelik çeşitli seçenekler ve ilaç-dışı tedaviler<br />
de çeşitli yardımcı tedavi yaklaşımları olmak üzere burada yer almıştır.<br />
Çok sayıda kanıta dayalı monoterapi çeşitleri ve pratiğe dayalı kombinasyonlara rağmen,<br />
bipolar bozuklukta depresyon ağırlıklı çeşitli komorbiditeler ve tedaviye rağmen<br />
artık (kalıntı) semptomlar sık gözlenir ve tedavi sonrasında da hastalık belirtileri sıklıkla<br />
tekrarlayıcıdır. Peki, bipolar hasta için en iyi tedavi sonuçlarını nasıl elde edebiliriz?<br />
Bunun için bilinen ve etkinliği kabul edilen duygu durumu dengeleyicilerin etki mekanizmaları<br />
ile bu tedavilere yardımcı veya güçlendirici olarak eklenebilecek seçenekleri iyi<br />
öğrenmek, etkililik ve güvenlik bakımından monoterapi çalışmalarından elde edilen kanıtları<br />
iyi bilmek ve bunları birleştirerek başarılı bir tedaviyi takiben özgül semptomlar<br />
üzerine her hasta için ayrı bir portföy oluşturmak gerekir. Bu yaklaşım unipolar depresyonun<br />
zor ve dirençli olgularında semptoma dayalı bir tedavi algoritması olarak bölüm<br />
12’de de tartışılmış ve Şekil 12-121’den 12-126’ya kadar gösterilmiş bir stratejidir.<br />
Bipolar bozuklukta semptoma dayalı bir tedavi algoritması, ardışık tedavi<br />
seçenekleri ve ilaç kombinasyonları<br />
Özellikle hastalığın başlangıcında ve depresif fazda birinci basamak tedavide iken her<br />
bipolar hasta komplike değildir. Bu nedenle, karmaşık çözümler arıyorsanız semptomlar<br />
ne olursa olsun, komplike olmayan hastalarda en iyi tedavi seçeneği öncelikle zarar vermemektir<br />
ve antidepresan monoterapisinden kaçınmaktır. Bu durumda ilk yapılması ge-<br />
700 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
naltrekson vareniklin akamprosat eğitim psikoterapi<br />
yardımcı/<br />
ek olarak<br />
antidepresanlar<br />
DA antagonisti<br />
amantadin memantin riluzol modafinil<br />
BZ<br />
topiramat zonizamid levetirasetam<br />
gabapentin/<br />
pregabalin<br />
kalsiyum<br />
kanal<br />
brokeri<br />
depresyon<br />
dikkat<br />
2. basamak/ek olarak<br />
lityum valproat karbamazepin okskarbazepin lamotrijin SDA DPA<br />
1. basamak<br />
duygu durumu<br />
dengeleyici<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 13-34 Duygu durumu dengeleyici eczanesi. Bipolar hastalıkta birinci sıra tedavi lityum, valproat,<br />
karbazmazepin, okskarbazepin, lamotrijin, serotonin dopamin antagonistleri (SDA) ve dopamin parsiyel<br />
agonistleridir (DPA). Yardımcı tedaviler arasında ajitasyon için benzodiazepinler, kilo alımı için topiramat,<br />
anksiyete, uyku veya ağrı için gabapentin veya pregabalin yer alır. Diğer potansiyel faydalı ilaçlar<br />
levetirasetam ve kalsiyum kanal blokerleridir. Bipolar depresyonlarda antidepresanlara, dopamin agonistlerine,<br />
amantadine, memantine, riluzole veya modafinile dikkat etmek gerekir. Bipolar bozukluklar için ilave<br />
destekleyici ilaçlar arasında l-metilfolat (MTHF), tiroid hormonları, naltrekson, vareniklin ve akomprosat<br />
yer alır. Hastanın eğitimi ve psikoterapi de ayrıca faydalıdır.<br />
reken, depresif semptomlar bipolar mı yoksa unipolar depresyona mı bağlı sorusunu sormaktır.<br />
Eğer hasta bipolarsa antidepresanlardan kaçınmak ve lamotrijin veya atipik bir antipsikotik<br />
ilacı veya bunların kombinasyonlarını kullanmaya yönelmek yerinde olur.<br />
Bir hasta manik fazda ise, takdir edilmelidir ki “hafif mani” bir tezat değildir. Bazı bipolar<br />
bozukluğu olan hastalara bu durumda valproat, lityum ya da antipsikotik tedavi<br />
veya kombinasyonları önerilir ki, bu durum manik belirtileri önemli ölçüde azaltabilir. Birinci<br />
basamakta, tedavi sonuçları tatmin edici değilse, valproat, lityum ve hatta lamotrijinden<br />
kaçınmak uygun olur ve bir atipik antipsikotik başlamak (bir antidepresandan<br />
kaçınarak) için uzmana danışılabilir.<br />
Bu işin kolay kısmıdır. Bir psikofarmakoloji uzmanına burada sözü edilen tüm tedavileri<br />
almasına rağmen şiddetli, tekrarlayıcı, karışık, hızlı döngülü, çoklu komorbidite ile<br />
ve birden fazla belirti ile başvuran hastaların büyük çoğunluğu hakkında ne biliyorsunuz?<br />
Bir hastanın yaşadığı belirli semptomlara dayalı kombinasyonları seçmek ve tüm<br />
semptomlarını hafifleterek tam bir iyileşme elde etmek için bölüm 12’de daha önce tar-<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
701
Duygu Durumu Dengeleyiciler İçin Semptoma Dayalı Algoritma Bölüm Bir:<br />
Maninin Tanısal Semptomlarının Ayrışması<br />
mani<br />
hedefe kitlenme/<br />
ajitasyon<br />
riskler<br />
grandiyözite<br />
yükselmiş<br />
yaygın duyarlı<br />
duygu durum<br />
azalmış<br />
uyku<br />
umutsuz<br />
yarışan<br />
düşünceler<br />
geveze/<br />
baskıcı<br />
ŞEKİL 13-35 Duygu durumu bozukluklarında kullanılan duygu durumu dengeleyicilerinin semptomlar<br />
dikkate alınarak oluşturulmuş algoritması 1.kısım. Duygu durumu dengeleyicilerin seçiminde<br />
semptoma dayalı yaklaşım, her hasta için ayrı değerlendirilen beyin yolaklarının ve nörotransmitterlerin<br />
işlev bozukluğu ile hipotetik olarak ilişkilendirilerek ilaç seçimi yapılmasıdır. Burada maninin yedi tanısal<br />
semptomu ile birlikte yükselmiş yaygın veya asabi duygu bozuklukları semptomları dikkate alınarak manik<br />
epizod tanısının değerlendirilmesini görmekteyiz (mental bozuklukların tanısal ve istatistiki el kitabı<br />
DSM-IV).<br />
tışılan ve Şekil 12-121’den 12-126’ya kadar gösterilen dersi takip etmek uygun olucaktır.<br />
Buna semptoma dayalı algoritma denir ve burada da Şekil 13-35’den 13-41’e kadar<br />
özetlenmiştir.<br />
Semptoma dayalı strateji tanının doğru yapılandırılmasıyla başlar ve bu yapılandırma<br />
hastaların bireysel yaşadığı özgül semptomlar listelenerek özelleştirilir. Daha sonra bu<br />
semptomlar kendilerine neden olan beyin devreleri ile eşleştirilir ve bu devreleri yöneten<br />
nörotransmitter sistemi belirlenir. Sonuç olarak burada etkili olabilecek farmakolojik mekanizmaları<br />
içeren mevcut tedavi seçenekleri semptomları tek tek ortadan kaldırmak için<br />
tercih edilmektedir. Semptomlar devam ediyorsa, farklı mekanizmaya sahip başka bir tedavi<br />
eklenir veya mevcut tedavi değiştirilir. Bunun çok iyi bir yaklaşım olduğunu kanıtlayan<br />
net veriler olmasa da bu yaklaşım sadece klinik sezgiye değil, aynı zamanda<br />
nörobiyolojik bilgiler üzerinden akıl yürütmeye dayanır. Burada savunulan, kanıtlanmış<br />
üstünlüğü olan seçeneklerin olmadığı bir durumda semptoma dayalı bir bakış açısıdır ve<br />
bu kitap boyunca çoğunlukla izlenilen yol da budur.<br />
Bipolar bozukluğun ilk basamak tedavisi sonrası artık (rezidüel)<br />
belirtiler ve devreler<br />
Depresyonun bazı belirtilerininin arızalı beyin devrelerine bağlı olması Bölüm 11 ve 11-<br />
46 ve 11-54 te kapsamlı biçimde tartışıldı. Belirli depresif belirtiler ve arızalı olduğu düşünülen<br />
devreler tespit edilince, bir sonraki adım bu devrelerdeki bilgi işlem verimliliğini<br />
702 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Duygu Durum Dengeleyiciler İçin Semptoma Dayalı Algoritma Bölüm İki:<br />
Mani/Bipolar Sprektrum Bozukluğunun 8 Septomunun 20 Alt Grupta Yeniden Yorumlanması<br />
manic<br />
episode<br />
DSM-IV’te yer<br />
almayan bipolar<br />
spektrum<br />
semptomları<br />
yüksek<br />
aktivite<br />
impulsivite<br />
delüzyonlar<br />
halüsinasyonlar<br />
hedefe kitli<br />
ajitasyon<br />
riskler<br />
madde<br />
bağımlılığı<br />
hiperseksüalite<br />
agresyon<br />
grandiyözite<br />
yükselmiş<br />
yaygın duyarlı<br />
duygu<br />
durum<br />
azalmış<br />
uyku<br />
sosyal inhibisyon<br />
kendine<br />
güven<br />
yenilik<br />
arayışı<br />
umutsuzluk<br />
geveze/<br />
anksiyete<br />
basınçlı<br />
yarışan<br />
düşünceler<br />
planlar ve<br />
düşünceler<br />
yeme<br />
sabırsız bozukluğu/kilo<br />
alımı<br />
ŞEKİL 13-36 Duygu durumu bozukluklarında kullanılan duygu durumu dengeleyicilerinin<br />
semptomlar dikkate alınarak oluşturulmuş algoritması 2.kısım. Burada manik epizodun formal tanısal<br />
ölçütleri dışında kalan ve iyileşmeyi engelleyebilen ve manide görülen diğer ortak semptomlar<br />
verilebilmektedir. Bunlar dış halkada gösterilmiştir.<br />
artırmak ve semptomları azaltmak için bu devreler için seçilmiş farmakolojik mekanizmalarla<br />
hedef nörotransmitterleri düzenlemektir. Şekil 12-123’te önerilen tedavilerle beraber,<br />
depresyonda yorgunluk, konsantrasyon kaybı ve insomnia gibi ortak artık<br />
semptomlar da özgül olarak gösterilmektedir. Bu aynı zamanda mani olasılığını önlemek<br />
için önerilen bir duygu durumu dengeleyicinin etkilerini artırmaya benzer olarak bipolar<br />
hastalıkta görülen depresyonun tedavisi ile aynı yaklaşımdır.<br />
Bir duygu durumu dengeleyici ile tedavi sonrasında maninin artık belirtileri için ne<br />
dersiniz? Maninin tanısında kullanılan ana belirtiler Şekil 13-35’te gösterilmiştir ve bunlar<br />
Bölüm 11’de de Şekil 11-65’den 11-62’ye kadar gösterilerek geniş bir biçimde tartışılmıştır.<br />
Bu semptomlarla bağlantılı olduğu düşünülen beyin devreleri Şekil 11-57’de<br />
özetlenmiştir. Özellikle monoamin nörotransmitterleri ile düzenlenen devreler de Şekil<br />
11-58’den 11-62’ye kadar gösterilmiştir.<br />
Eğer buraya kadar anlatılanlar yeteri kadar karmaşık değilse, manik veya karmaşık<br />
epizodlarla ilişkili temel tanı ölçütü olarak kabul edilmeyen daha birçok belirti vardır.<br />
Bunlar Şekil 13-36’da dış halkada gösterilmektedir. Maninin bu tanısal olmayan semp-<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
703
Duygu Durumu Dengeleyiciler İçin Semptoma Dayalı Algoritma Bölüm Üç:<br />
Hipotetik Olarak İşlev Bozukluğu Olan Bir Beyin Halkalarını Mani İle İlişkili Herbir Semptom ile Eşleştirin<br />
delüzyon<br />
halüsinasyon<br />
agresyon<br />
hiperseksüalite<br />
madde bağımlılığı<br />
yüksek aktivite<br />
yüksek aktivite<br />
PFK<br />
ST<br />
impulsivite<br />
madde bağımlılığı<br />
agresyon<br />
hiperseksüalite<br />
anksiyete<br />
ŞEKİL 13-37 Duygu durumu bozukluklarında kullanılan duygu durumu dengeleyicilerin semptomlar<br />
dikkate alınarak oluşturulmuş algoritması 3.kısım. Burada maninin tanısal ölçütlerinde yer almayan;<br />
fakat ilave olarak sıkça görülen ve hipotetik olarak bozuk beyin döngülerine bağlı semptomları görmekteyiz.<br />
Delüzyon ve halüsinasyonlar, primer olarak nukleus akumbense (NA); agresyon, hiperseksüalite, ve madde<br />
bağımlılığı NA ile birlikte prefrontal korteks (PFK) bozukluğuna bağlanmaktadır. PFK aynı zamanda impulsif<br />
bozukluklar ve aktivite bozuklujlarından da sorumludur. Aktivite artışı aynı zamanda striatum (ST) ile ilgilidir.<br />
Anksiyete ise primer olarak amigdala ile ilişkilendirilmektedir.<br />
tomlarından her biriyle ilgili düşünülen beyin devreleri de Şekil 13-37’de özetlenmiştir.<br />
Depresyonla ilişkili tanısal olmayan belirtiler ise Bölüm 12’de tartışılmış ve Şekil 12-<br />
124’te gösterilmiştir. Şekil 12-125’te ilişkili devreler ve Şekil 12-126’da önerilen tedavileri<br />
belirtilmiştir. Şekil 12-124’den 12-126’ya kadar olan bu bahsedilen konular<br />
hastalığın depresyon veya karma fazları için de geçerlidir.<br />
Tanı konulamayan mani ile ilişkili semptomlarda önerilen tedaviler Şekil 13-38’den<br />
Şekil 13-41’e kadar gösterilmektedir. Bu bölümde tartışılan duygu durumu dengeleyicilerin<br />
farklı mekanizmaları, Şekil 13-39’dan Şekil 13-41’e kadar gösterilmiştir. Bu mekanizmaların<br />
eş etkinlikte olmaması, oldukça farklı, ayrı ve birbirinden değişik<br />
hedeflerinin olması nedeniyle farklı mekanizmaları olan bu ilaçların kombine edilmesi ile<br />
tedaviye katkı sağlanabilir ve daha fazla semptom düzeltilebilir. Bu özellikler, devam<br />
eden tedavinin artık semptomları olması ve tam olmayan iyileşme durumlarında farklı<br />
mekanizmaları olan ilaçların kombinasyonu için rasyonel bir gerekçe sağlar.<br />
Yani, ifade edilen gerçek semptoma bağlı olarak eğer özgül beyin devrelerinde kaotik<br />
nöronal ileti yoksa manik semptomlar geniş bir şekilde dengesizliğin ve aşırılığın<br />
ürünü olarak kavramsallaştırılabilir (Şekil 13-37). Şekil 13-39A’da tasvir edilen dengesiz<br />
ve aşırı nöronal ileti durumu ise “bipolar fırtına” olarak adlandırılabilir ve devredeki<br />
iki nöron arasında Şekil 13A’da tasvir edildiği şekilde voltaj kapılı sodyum kanallarından<br />
aşırı sodyum ve kalsiyum iyonları ile eksitatör glutamat nörotransmitterinin hızlı bir şekilde<br />
içeri girmesi olarak kavramsallaştırılmıştır. Gerçekte, bipolar döngü ahengini (akordunu)<br />
yitirmiştir ve böylece problem basit bir ifade ile nöronal iletinin çok aktif<br />
704 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Duygu Durumu Dengeleyiciler İçin Semptoma Dayalı Algoritma Bölüm Dört:<br />
Özgül Farmakolojik Mekanizması Olan Uygun Düzenleyici Nörotransmitterleri Hedefle<br />
diğerleri<br />
SDA<br />
VDSK<br />
glutamat<br />
blokasyonu<br />
blokasyonu<br />
lityum<br />
impulsivite<br />
delüzyonlar<br />
halüsinasyonlar<br />
madde kötüye<br />
kullanımı<br />
1) naltrekson<br />
2) akamprosat<br />
3) vareniklin<br />
yüksek<br />
aktivite<br />
hiperseksüalite<br />
agresyon<br />
sosyal olarak<br />
çekingen olmayan/<br />
parti hayatı<br />
kendine<br />
güven<br />
anksiyete<br />
GABA<br />
α2δ<br />
yenilik<br />
arama<br />
sabırsız<br />
yeme<br />
bozuklukları,<br />
kilo alımı<br />
başka planlar<br />
& fikirler<br />
1) benzodiazepine<br />
2) gabapentin/<br />
pregabalin<br />
1) topiramat<br />
2) zonizamid<br />
ŞEKİL 13-38 Duygu durumu bozukluklarında kullanılan duygu durumu dengeleyicilerin semptomlar<br />
dikkate alınarak oluşturulmuş algoritması 4.kısım. Maninin tanısal olmayan semptomları kendilerini regüle<br />
eden nörotransmitterlerle ilgili olabilirler ve farmakolojik tedavi seçiminde de aynı döngü üzerinden karar verilir. Bu<br />
semptomların büyük bir çoğunluğu voltaja duyarlı sodyum kanallarını (VDSK), dopamin 2 ve serotonin 2A<br />
reseptörlerini (atipik antipsikotiklerle) veya glutamatı bloke eden ilk basmak tedavi ile kontrol altına alınabilir.<br />
Lityum da bu semptomları tedavi edebilir. Yardımcı/destekleyici tedaviden yararlanabilecek semptomlar arasında<br />
naltrekson ve akamprosat ile tedavi edilen alkol/madde bağımlılığı veya vareniklin ile tedavi edilen sigara<br />
bağımlılığı sayılabilir. GABA ve voltaja duyarlı kalsiyum kanalları ile ilişkili olan anksiyete de benzodiazepinler veya<br />
gabapentin ve pregabalinle tedavi edilebilir. İştah bozukluğu veya kilo alma ise topiramat veya zonisamitle tedavi<br />
edilebilir.<br />
olmasından ziyade tutarsız ve kaotik hareket etmesi ile ilişkilidir. Bu durum Şekil 13-39<br />
A da gösterilmiştir.<br />
Şekil 13-39B ve C’den 13-41’e kadar bipolar hastalıkta tüm semptomları azaltan ve<br />
iyileşmeyi sağlayan tek başına veya kombine edilerek kullanılabilen çeşitli farmakolojik<br />
etki mekanizmaları gösterilmiştir. Bu duygu durumu dengeleyicilerin bazıları bazı semptomatik<br />
devrelerde VDSK’yi bloke edip nöronal iletimi dengeleyecek şekilde azaltarak<br />
(Şekil 13-28 B), diğer bazıları NMDA reseptörlerini bloke ederek glutamat salıverilmesini<br />
veya glutamatın etkilerini azaltarak etki gösterirler. Öte yandan, lityum veya atipik<br />
antipsikotiklerle dopamin hiperaktivitesini (Şekil 13-40) ve/veya atipik antipsikotiklerle<br />
5-HT 2A reseptörlerini bloke edip dolaylı yoldan glutamat hiperaktivitesi azaltılarak (Şekil<br />
13-41) da etki sağlanabilir.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
705
Bipolar Hastalıkta Dengesiz ve Aşırı Nörotransmisyon<br />
glutamat<br />
bipolar<br />
fırtına<br />
ŞEKİL 13-39A Bipolar bozukluklarda sabit olmayan ve aşırı nörotransmisyon. Bipolar bozukluklar çok aşırı<br />
veya çok az nöronal iletim sonucu değil de sinapslardaki neredeyse “bipolar fırtına” olarak değerlendirilebilecek<br />
dengesiz ve yaygın bir nöronal ileti sonucu da oluşabilir. Bipolar fırtına nöron A’nın aşırı aktivitesi, dendritik<br />
ağaçtan (1) girdinin yaygın olarak yayılması, çok fazla aksonal uyarının tetiklenmesi, yoğun aktive olmuş voltaja<br />
duyarlı sodyum kanallarının (2) katılımı ile oluşabilir. Sinir uyarısı akson ucuna doğru hücum edince, bu,<br />
sırasıyla, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarını aşırı aktive ederek glutamat salıverilmesine (3) neden olur, bipolar<br />
fırtınayı (4) tetikler, nöron A’dan nöron B’ye aşırı, kaotik, ve beklenmedik nöronal ileti. Nöron B’deki postsinaptik<br />
NMDA reseptörleri bu bipolar fırtınayı (4) meydana çıkarır, nöron B de (5) aşırı, kaotik ve beklenmedik nöronal<br />
iletiyi yayar, bu informasyonu kendi sinir uyarısına çevirir, voltaja duyarlı sodyum kanallarının (6) kendi aşırı<br />
aktivasyonu ve böylece olay sürer gider.<br />
706 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
VDSK’lerde Etki Gösteren Antimanik Duygu Durumu Dengeleyiciler:<br />
Nöronal İletiyi Stabilize Et ve Azalt<br />
valporat<br />
karbamazepin<br />
okskarbazepin?<br />
topiramat?<br />
zonizamid?<br />
lamotrijin?<br />
ŞEKİL 13-39B: Voltaja duyarlı sodyum kanallarını (VDSK) etkileyen antimanik duygu durumu<br />
dengeleyiciler. Voltaja duyarlı sodyum kanallarını (VDSK) bloke eden duygu durumu dengeleyicileri sinir<br />
uyarılarının ve nöronal iletinin duyarlılığını azaltırlar ve böylece maninin semptomları azalır. VDSK’ler<br />
üzerinden etki eden antimanik ajanlara örnek olarak valproat ve karbamazepin verilebilir. Diğer VDSK<br />
blokerleri okskarbazepin, topiramat, zonisamit ve lamotrijindir.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
707
Glutamata Etki Gösteren Antidepresan Duygu Durumu Dengeleyiciler:<br />
Glutamat Hiperaktivitesini Stabilize Et ve Azalt<br />
lamotrijin?<br />
riluzol?<br />
glutamat<br />
memantin<br />
ketamin<br />
Şekil 13-39C Glutamat üzerinden etki gösteren antidepresan duygu durumu dengeleyiciler. Glutamat<br />
salıverilmesini azaltan veya NMDA reseptörlerinin glutamat eylemlerini engelleyen ajanlar glutamat<br />
hiperaktivitesini dengelerler veya azaltırlar; böylece bipolar bozukluğun depresif aşamasında etkindirler.<br />
Lamotrijin ve riluzol glutamat salıverilmesini azaltır. Memantin ve ketamin ise NMDA üzerinde etki gösterir.<br />
708 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Lityum ve Atipik Antipsikotiklerle DA Hiperaktivitesini Azaltmak<br />
aktivasyon fazlalığı<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
DA hiperaktivitesi<br />
mani<br />
mani<br />
= lityum<br />
= SDA<br />
lityum ve/veya atipik antipsikotikler<br />
DA hiperaktivitesini azaltır<br />
Şekil 13-40 Lityum ve atipik antipsikotiklerle dopamin hiperaktivitesinin azaltılması. Dopamin<br />
hiperaktivitesi manik belirtilerin gelişiminde bir rol oynayabilir. Bu nedenle dopamin hiperaktivitesinin<br />
azaltılmasının lityum ve atipik antipsikotiklerle sağlanabilmesi etkili bir antimanik stratejidir.<br />
Eğer bunlar yeterli olmazsa, semptomları baskılamak için başka farmakolojik mekanizmalar<br />
işin içine girer. Ağrı ve anksiyete konusu Bölüm 12’de tartışılmış ve Şekil 12-<br />
125’te ilgili beyin devreleri gösterilip Şekil 12-126’da tedavi önerileri verilmişti. Bu<br />
kavramlar bipolar hastalıkta semptomlar dirençli olursa uygulanabilir. Tedaviye yardımcı<br />
veya etkiyi artırıcı olarak aşırı kilo alınması durumunda topiramat veya zonizamid, ilaç<br />
veya madde bağımlılığı söz konusu ise alkol bağımlılarında akamprosat ve/veya naltrekson,<br />
tütün bağımlılığında ise vareniklin tedaviye eklenebilir (Şekil 13-38).<br />
Sonuç olarak, bipolar bozukluk sadece resmi tanı dışında kalan semptomlara değil aynı<br />
zamanda birçok komorbid duruma da sahiptir. Bunlar arasında çeşitli anksiyete hastalıkları,<br />
psikoz, dürtü kontrol bozuklukları, alkol ve madde bağımlılığı, DEHB, davranım bozukluğu,<br />
sınırda kişilik bozukluğu, migren, bulimia, tiroid hastalıkları ve daha birçoğunu görebilmekteyiz<br />
(Şekil 13-42). Tedavide esas hedef tüm semptomları gidererek tam bir iyileşme<br />
sağlamaktır. Tedavi edilememiş manik/hipomanik semptom için manik tekrarda % 20 artışın<br />
söz konusu olduğu tahmin edilir ve her artık semptomda depresyonun tekrarlaması<br />
açısından da 15% artış olur. Psikofarmakologların bipolar manik epizodun 20 semptomun-<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
709
Atipik Antipsikotiklerle Glutamat Hiperaktivitesinin Azaltılması<br />
yarışan düşünceler<br />
grandiyözite<br />
dikkat dağınıklığı<br />
geveze/<br />
baskılı konuşma<br />
5-HT<br />
nöronu<br />
glu<br />
nöronu<br />
5-HT<br />
nöronu<br />
glu<br />
nöronu<br />
VMPFK<br />
OFK<br />
riskler/dürtüsellik<br />
grandiyözite<br />
gevezelik<br />
duygu durumu basınçlı konuşma<br />
yarışan düşünceler<br />
glutamat hiperaktivitesini<br />
azaltır<br />
atipik<br />
antipsikotik<br />
mani<br />
mani<br />
= atipikal<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
ŞEKİL 13-41 Atipik antipsikotiklerle glutamat hiperaktivitesinin azaltılması. Glutamat hiperaktivitesinin,<br />
muhtemelen farklı yollarla, bipolar bozuklukta hem manik hem de depresif semptomların oluşmasına katkı<br />
sağladığı ileri sürülmüştür. Atipik antipsikotiklerle serotonin 2A (5-HT2A) reseptörlerinin blokajı glutamat<br />
hiperaktivitesinin ve buna bağlı semptomların azaltılmasına neden olur. Mani için potansiyel etki yerleri<br />
burada görülmektedir.<br />
dan 8’ini, depresif epizodun ise 14 semptomundan 9’unu tedavi etmeleri gerekir. Bu hem<br />
tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında semptomların gidişatını iyi izlemeye dayanmaktadır.<br />
Her vizitte her hastanın kendi bipolar semptomu sadece tanısal semptomlara değil<br />
aynı zamanda tüm ilişkili semptomlara ve bazen de komorbid durumlarla yapısal olarak<br />
dejenere olmaktadır (Şekil 12-124, 12-127, 13-36 ve 13-42). Böylece her bir semptom varsayımsal<br />
olarak işlevi bozulmuş beyin yolakları ile eşleşir (Şekil 12-125 ve 13-37). Tedavinin<br />
amacı, doğal olarak, sadece kalıcı iyileşme değil daha komplike ve stabil olmayan<br />
durumların ve bilinen tedavilere direnç gelişmesinin de engellenmesidir.<br />
Bipolar bozukluk ve kadın<br />
Antidepresanların kadınlardaki kullanımı bölüm 12’de geniş olarak tartışılmış ve Şekil 12-<br />
97’den 12-106’ya kadar olan resimlerle açıklanmıştır. Bipolar bozuklukta cinsiyet konusu<br />
unipolar depresyondan daha az araştırılmıştır; bu nedenle bipolar bozukluğu olan<br />
kadınlarda özel konuların kısaca değerlendirilmesi uygundur.<br />
710 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bipolar Hastalıkta Bazı Ortak Komorbiditeler<br />
DEHB<br />
anksiyete<br />
hastalığı<br />
ilaçlar ve<br />
alkol<br />
psikoz<br />
agresyon<br />
sınırda<br />
kişilik<br />
hastalığı<br />
HİPOMANİ<br />
ŞEKİL 13-42 Bipolar bozuklukta ortak komorbiditeler. Komorbid durumlar bipolar bozukluğu olan pek<br />
çok hastada vardır. Ortak komorbiditeler arasında anksiyete bozukluklukları, ilaç ve alkol kötüye kullanımı,<br />
psikoz, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, sınırda kişilik bozukluğu, psikoz ve saldırganlık sayılabilir.<br />
Saldırganlık bipolar bozukluğu olan birçok hastada yaygın bir belirtidir.<br />
Örneğin, kadınlarda bipolar bozukluk erkeklere göre daha depresif seyreder, daha fazla<br />
intihar eğilimi vardır, karma mani içerir ve erkeğe oranla daha hızlı döngülüdür. Kadınlarda<br />
tiroid işlev bozukluğu erkeklere oranla daha fazladır ve bazı uzmanlar tiroid hormonunun<br />
(T3) bipolar bozukluk tedavisine ilavesinin erkekte, fakat özellikle de kadında,<br />
belirgin tiroid işlev bozukluğu olmasa bile dengenin sağlanmasına yardımcı olduğuna inanır.<br />
Depresif fazda kadınlar erkeklere göre daha fazla artmış iştah ve kilo alımı gibi atipik<br />
veya istem dışı ters semptomlar sergilerler. Komorbid anksiyete ve yeme bozukluğu bipolar<br />
kadında daha fazla iken, komorbid madde bağımlılığı erkekte daha fazladır.<br />
Unipolar major depresyonun menstrüasyon öncesinde kötüleşebileceği ile ilişkili fazla<br />
kanıt yoktur. Dolayısıyla bazı kadınlarda menstrüasyon öncesi dönemde bipolar bozukluğun<br />
kötüleşebildiği düşünülmemelidir (Bölüm 12’de tartışıldığı ve Şekil 12-100’de gösterildiği<br />
gibi). Hamilelik premenstrüal epizodlara karşı koruyucu değildir ve postpartum<br />
dönemin başlangıcı tekrarlayan depresif, manik, karmaşık ve psikotik semptomlar için<br />
yüksek riskli bir zamandır (postpartum depresif epizodlar Bölüm 12’de tartışılmış ve<br />
Şekil 12-100 ve 12-103’te gösterilmiştir).<br />
Menopoz öncesi veya sonrası dönemde kadında bipolar bozuklukla ilişkili çalışma<br />
azdır. Ancak bipolar nüks menopoz öncesinde daha sıktır ve bu dönemde verilecek östrojen<br />
takviyesi bipolar bir kadında duygu durumunu dengeleyebilir. Vazomotor semptomları<br />
olan menapoz öncesi bipolar kadınlarda veya semptomları sabit olmayan ve<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
711
östrojen replasman tedavisi almayan menapoz öncesi veya sonrasındaki kadınlarda ne<br />
gibi özel müdahaleler yapılması gerektiği ile ilişkili yeterli araştırma sonucu yoktur. Unipolar<br />
depresyondaki vazomotor semptomlar Bölüm 12’de tartışılmış ve Şekil 12-104’ten<br />
12-106’ya kadar özetlenmiştir.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler etkililik bakımından temel bir cinsiyet farklılığı gözetmez<br />
ancak yan etkilerde bazı farklılıklar vardır. Örneğin kadınlarda valproat tedavisi sırasında<br />
amenore ile giden polikistik over sendromu, hiperandrojenizm, kilo alımı ve<br />
insulin rezistansı gibi yan etkiler görülebilir.<br />
Hamilelik sırasında antikonvülzan kullanımı ve lityum çeşitli fetal toksisitelere sebep<br />
olabilir. Folat alımı ile bu fetal toksistelerin bir kısmının riski azaltılabilir. Böyle dönemlerde<br />
bipolar kadınlarda atipik antipsikotiklerin kullanımı daha uygun olabilir. Eğer<br />
duygu durumu dengeleyiciler gebelikte bırakılacaksa bu aniden yapılmamalıdır. İlacı ani<br />
kesme nüksü artırabilir. Bipolar hastalığın hamilelerde tedavi edilmemesinin de aynen<br />
hamilelikteki unipolar depresyonun tedavi edilmemesindeki problemler gibi (Bölüm<br />
12’de ve Tablo 12-13’te özetlendiği ve tartışıldığı üzere) kendine göre sonuçları vardır.<br />
Bölüm 12’de tartışılan etkenlerin çoğu hamilelik esnasında, postpartum dönemde ve emzirme<br />
döneminde duygu durumu dengeleyicilere devam edilmeli mi konusu içinde geçerlidir.<br />
Bu gibi kararlar hastaya göre riskler ve yararlar göz önünde bulundurularak<br />
verilmelidir. Valproat, lamotrijin, karbamazepin ve atipik antipsikotiklerin infant dikkatle<br />
izlenerek ve eğer gerekiyorsa infantın ilaç kan düzeyine bakılarak oldukça dikkatli bir<br />
şekilde kullanımları tavsiye edilebilirken, lityum alırken emzirme tavsiye edilmez.<br />
Çocuklar, bipolar hastalık ve duygu durumu dengeleyiciler<br />
Bu konu güncel psikofarmakolojinin çok tartışmalı alanlarından birisidir. Bu kitap çocuk<br />
psikofarmakolojisine odaklanmadığından burada sadece birkaç anahtar konuya değinilecektir.<br />
Çocukta ve ergende antidepresanlarla unipolar depresyonun tedavisi ve buradaki<br />
tartışmalar bölüm 12’de vurgulanmış ve Şekil 12-11’de gösterilmiştir. Bipolar bozukluk<br />
semptomlarına uygun düşenlerin güçlü bir psikotrop ilaç tedavisi alması gerektiği konusunda<br />
farklı tartışmalar vardır.<br />
Puberte öncesi ve ergenlik dönemimde mani görülme sıklığı önceki dönemlere göre<br />
daha fazladır. Bununla beraber, puberte öncesi semptomlar “klasik” ergen manisinden<br />
farklıdır. Prepubertal mani şiddetli uyarılabilirlikle karakterizedir. Aralıklı epizodların<br />
olmaması, sinirlilik, ciddi “afektif fırtınalarla” ve genellikle şiddetli patlamalarla olur.<br />
Semptomlar episozdik ve akut değildir; kronik ve devamlıdır. Duygu durumu öforikten<br />
daha çok hiperaktivite ile karakterizedir. İlginç olarak pediatrik mani görülmesi de pek<br />
nadir değildir. Bu tip manilerin DEHB’den ve davranım bozukluğundan ayırdedilmesi<br />
ve tanı konulması zordur. Asabi durumla ve maniyle karakterize kronik seyir atipik olup<br />
öforik maniden daha farklı durmaktadır. Ergenlik başlangıçlı olan mani öforiyi daha sık<br />
içerirken aksi durumda çocuk başlangıçlı maninin semptomlarını içermektedir.<br />
Gerçekte “karma mani” bipolar manili yetişkinlerin %20 ila %30’unda görülür ve retrospektif<br />
olarak çocukluk veya ergenlik başlangıçlıdır. Kronik seyirlidir, intihar eğilimi<br />
vardır, tedaviye daha düşük yanıt alınır ve anamnezde bilişsel semptomların olması yüksek<br />
oranda DEHB’yi düşündürür. Pediyatrik mani ergen karma manisine dönüşebilir. Çocukta,<br />
mani DEHB ile semptomatik olarak örtüşür ve pediatrik manili hastanın aynı<br />
zamanda DEHB’si de vardır. Bu durum sadece “dikkat dağınıklığı, motor hiperaktivite ve<br />
gevezelik”ten ibaret değildir; tanısal semptomlar DEHB ve maniyle örtüşür ama gerçek<br />
712 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kanıta Dayalı Bipolar Kombolar<br />
atipik-lityum<br />
kombosu<br />
atipik<br />
lityum<br />
atipik-valproat<br />
kombosu<br />
atipik<br />
valproat<br />
divalproeks<br />
Pratiğe Dayalı Bipolar Kombolar<br />
Li-Do<br />
lityum<br />
divalproeks<br />
La-Do<br />
lamotrijin<br />
divalproeks<br />
dikkat<br />
La-Li<br />
lamotrijin<br />
lityum<br />
La-Li-Do<br />
lamotrijin lityum divalproeks<br />
dikkat<br />
ŞEKİL 13-43 Kanıta dayalı ve pratiğe dayalı bipolar kombinasyonlar. Bipolar bozukluğu olan birçok<br />
hastada iki veya daha çok ajanla tedavi gerekmektedir. Lityuma (atipik lityum kombo) veya valproata/<br />
Depakot (atipik valproat kombo) atipik bir antipsikotik eklenmelidir. Kontrollü çalışmalarda tam olarak<br />
araştırılmamış; pratiğe dayalı olarak kanıtlanmış “lityum artı Depakot (li-do)”, “lamotrijin artı Depakot<br />
(la-do)”, “lamotrijin artı lityum (la-li)”, “lamotrijin, lityum ve Depakot (la-li-do)” kombinasyonlarının dikkatli<br />
kullanımı gerekir (Kombo:Kombinasyon).<br />
bir komorbidite de söz konusudur. Bu tip hastalarda, DEHB’yi tedavi etmeden önce maniyi<br />
düzeltmek gerekir ve en iyi sonucu elde etmek adına, duygu durumu dengeleyicilerini<br />
DEHB tedavileri ile kombine etmek gerekebilir.<br />
Çocuklarda, davranım bozukluğu da mani ile oldukça ilişkilidir. Aslında manisi olan<br />
birçok hasta davranım bozukluğu olarak nitelendirilir; ancak antipsikotik tedavinin davranım<br />
bozukluğuna yol açması bu ilişkiyi tartışmalı kılar. Fiziksel olarak dinlenememe ve<br />
yargılamada zayıflığın tek başına maniden ziyade davranım bozukluğu ve maninin komorbid<br />
olduğu durumda gözlenmesi iki grubun semptomları arasındaki farklılığı göste-<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
713
ir. Son olarak, anksiyete bozuklukları, özellikle de panik bozukluk ve agorafobi çocukta<br />
genellikle mani ile komorbiddir.<br />
Burada tedavi açısından en iyi seçenekler ergende ne kanıtlanmışsa onu kullanmaktır.<br />
Çocuk ve ergenlikte duygu durumu dengeleyicilerle daha fazla çalışma yapılması gereklidir.<br />
Bipolar bozukluğu tedavi etmek açısından duygu durumu<br />
dengeleyicilerle kombinasyon standarttır.<br />
Herhangi bir monoterapi veya belirli monoterapilerden sonra bipolar bozukluğun her fazında<br />
iyileşmeye giren hasta sayısı umut kırıcıdır. Uzun süreden sonra da iyileşmeyi koruyan<br />
ve tedaviyi tolere edebilen bipolar hastaların çoğunun çeşitli ilaçlarla tedaviye<br />
gereksinimi olması sürpriz değildir. Bir duygu durumu dengeleyicisinin yüksek dozlu<br />
basit bir rejimi ile fayda elde eden ve yan etkilerle karşılaşan, ama tam bir iyileşmeye<br />
girmeyen bir hastadan ziyade, kaç ajan gerekirse gereksin tam iyileşen bir hasta daha çok<br />
tercih edilebilir. Bunun yanında, bazen her ajanın dozu tolere edilebilir seviyelere düşürülerek<br />
çoklu terapötik mekanizmaların sinerjik bir etkisi elde edilerek yüksek dozda tek<br />
bir ajana göre daha güçlü etkinlik sağlanmış olur.<br />
Duygu durumu dengeleyicilerin kombinasyonları için özgül öneriler Şekil 13-43’den<br />
13-45’e kadar gösterilmiştir. Burada gösterilen belirli kombinasyonlar veya “kokteyler”<br />
yaygın kullanım alanı bulmuştur; fakat doğal olarak daha birçok başka kombinasyonlar<br />
da yapılandırılabilir. Kanıta dayalı veriler her ne kadar az olsa da kombinasyonların klinik<br />
denemelerde çok daha iyi etkinlik gösterdiği söylenebilir. Kanıta dayalı tıptansa, kombinasyon<br />
tedavileri için “itibara-dayalı tıp”ın güçlü rolünden ötürü (bazen farklı<br />
uzmanlarca çelişkili öneriler), bazı seçenekler heves ve mizahi bir üslupla aşağıda ve<br />
Şekil 13-43 ile 13-45’te tartışılmıştır. Bununla beraber, rasyonel ve deneysel kombinasyonlarla<br />
bipolar hastalıkların tedavisi ciddi bir iştir ve okuyucu burada bazı hastaların tedavisinde<br />
pratiğe yönelik olarak faydalı öneriler bulabilir.<br />
En iyi kanıta dayalı kombinasyonlar, lityum veya valproatın risperidon, olanzapin ve<br />
katiyapin gibi uzun süredir kullanımda olan bir atipik antipsikotiğe eklenmesidir. Nitekim<br />
bunlar Şekil 13-43’te gösterildiği gibi atipik lityum ve atipik valproat kombinasyonlarıdır.<br />
Klozapin ve daha yeni ajanlardan olan ziprasidon, aripiprazol ve paliperidon lityumla<br />
ya da valproatla kombine edilerek kullanılabilirler.<br />
Lityum, lamotrijin ve valproat uzun süredir kullanımdadır; ancak bu ilaçlarla kontrollü<br />
çalışma azdır. Buna rağmen, pratiğe dayalı kanıta göre bipolar hastalığın çeşitli fazlarında<br />
etki mekanizmaları ve klinik profilleri farklıdır ve bu nedenle klinik pratikte li-do<br />
(lityum-Depakot/divalproeks-valproat) ,la-li (lamotrijin-lityum), la-do (lamotrijin-Depakot)<br />
veya la-li-do (lamotrijin-lityum-Depakot) şeklinde kombine edilebilirler (Şekil 13-<br />
43). İlaçlar arasındaki etkileşimler nedeniyle lamotrijin ve valproat kombinasyonları<br />
dikkatli bir şekilde izlenmelidir (kan düzeyi izlenmesi). Özellikle de lamotrijinin dozu<br />
üst sınırı geçtiğinde cilt döküntüleri görülür ve doz bu durumda kesinlikle yarı oranda<br />
azaltılmalıdır.<br />
Etkisi kanıtlanmış duygu durumu dengeleyiciye birçok doğal ürün de eklenebilmektedir;<br />
ancak bunlardan ani ve güçlü bir etki beklenmez. Bunlar ararsında T3, L-metilfolat,<br />
inozitol, omega 3 yağ asidleri, SAMe ve diğerleri sayılabilir (Şekil 13-34). Bu ilaveler<br />
ilişkili semptomların düzeltilmesine yardımcı olabilir ama duygu durumunu düzeltemede<br />
tek başlarına bir etkileri yoktur. Madde bağımlılığı olanlarda naltrekson, akamprosat ve<br />
714 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
vareniklin, kilo sorunu olanlarda zonisamit ve topiramat, ağrı, anksiyete ve uyku sorunu<br />
olanlarda gabapentin ve pregabalin ve ajite olanlarda benzodiazepinler gibi başka ilaçlar<br />
da (Şekil 13-34) tedaviye eklenebilir.<br />
Bazı yeniliğe açık itibara dayalı kombinasyonlar da sık olarak kullanılır. Bunların<br />
çoğu Şekil 13-44 ve 13-45’te gösterilmiştir.<br />
Boston bipolar kokteyli<br />
Bostonda çalışan veya eğitim almış çoğu uzman bipolar hastalarda antidepresan kullanımını<br />
daha yeni yeni önermektedir. Bu nedenle, bir “Boston bipolar kokteyli” duygu durumu<br />
dengeleyicilerin antidepresan içermeyen herhangi bir kombinasyondur (Şekil<br />
13-44).<br />
Kaliforniyanın ölçülü kokteyli<br />
Diğer taraftan, Kaliforniya’daki bazı uzmanlar daha rahat davranırlar; bipolar depresif<br />
hastada eğer depresyonu iyileşmiyorsa ve diğer seçenekler de tükenmiş ise dikkatli olmak<br />
koşulu ile antidepresan ekleyerek “kazanmayı” düşünürler. Kaliforniya’nın ölçülü kokteyli<br />
bir veya birden çok duygu durumu dengeleyiciye antidepresanın eklenmesidir ve<br />
özellikle maninin tekrarlamasına ve maniye karşı güçlü etkisi olan bir veya birden fazla<br />
ilacı içerir.<br />
Tennessee duygu durumu canlılığı<br />
Bir antidepresan verilirken, hastanın aktive olan yan etkileri veya tedavi direnci veya<br />
durum gelişmekteyken aldığı tanı unipolar depresyondan bipolar depresyona değişiyor ise<br />
bipolar depresyonun tedavisinde bir başka görüş oluşmaktadır. Böyle bir durumda, antidepresanı<br />
kesmek yerine tedaviye bir atipik antipsikotik eklenir. Tennessee’deki uzmanların<br />
depresif duygu durumunu biraz iyileştirmek adına antidepresan monoterapiye cevap<br />
vermeyen veya tolerans gösteren hastalarda hem fikir oldukları bu yaklaşıma “Tennessee<br />
duygu durumu” canlılığı denir (Şekil 13-44).<br />
Buckeye bipolar mermileri<br />
Ohio’nun Buckeye ilinde çalışan uzmanlar, bipolar depresyonun birinci basamak tedavisinde<br />
ve aynı zamanda depresyonun nüksünü önlemede lamotrijin monoterapisini “sihirli mermi”<br />
olarak tanımlamışlardır (Şekil 13-44). Her ne kadar bu uygulama yüksekçe bir etkiye sahip<br />
olsa da lamotrijin tedavisi bipolar depresyonda “el altından gizli gizli” etkisini gösterir. Dozun<br />
iki ay veya daha uzun bir sürede ağır ağır titre edilmesi gerekir ve etki yeterli ilk doza ulaşılınca<br />
başlar ve izleyen üç aylık sürede yeterli düzeye gelir. İlaç, tedavinin hemen başında<br />
belirgin bir şekilde duygu durumunu düzeltmez ve etkisi yavaş yavaş başlar, üç veya dört ay<br />
sonra sanki el altından gizli gizli ilerleyerek tam etkililik düzeyine erişir.<br />
Yetersiz yanıt söz konusu olduğunda lamotrijine bir antidepresan eklemekten ziyade<br />
atipik bir antipsikotik ile güçlendirme tedavisi ve özellikle de bir diğer Buckeye bipolar<br />
mermisi denen ketiyapinin “Lami-quel” olarak bilinen kombinasyonu (Lamiktal/lamotrijin<br />
artı Seroquel/ketiyapin) ilk önce denenmeden çeşitli alternatif yaklaşımlardan kaçınılmalıdır<br />
(Şekil 13-44). Faydalanılan Seroquel/ketiyapinin başka bir kombinasyonu da<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
715
Boston bipolar karışımı<br />
(antidepresan olan her<br />
kombo)<br />
antidepresan<br />
Kalifornianın ölçülü kokteyli<br />
(antidepresanla<br />
herhangi bir kombo)<br />
antidepresan<br />
dikkat<br />
Tenesse duygu durum<br />
canlılığı<br />
(atipik+antidepresan)<br />
atipik<br />
antidepresan<br />
Buckeye Bipolar Mermileri<br />
gizli tedavi<br />
lamotrijin<br />
monoterapi<br />
lami-quel<br />
lamiktal/<br />
lamotrijin<br />
seroquel/<br />
ketiyapin<br />
quel-kiti<br />
(ketiapin içeren kombo)<br />
ketiapin<br />
modafinil kombo<br />
modafinil<br />
lamotrijin<br />
modafinil ketiyapin modafinil lamotrijin ketiapin<br />
gönülsüz kombo<br />
lamotrijin/ketiapin<br />
antidepresan<br />
ŞEKİL 13-44 Bipolar Depresyonda mermi kombinasyonları. Bipolar depresyonun nasıl tedavi edilmesi<br />
gerektiği konusunda uzmanların görüşleri farklılık gösterir; özellikle de söz konusu antidepresanlar ise.<br />
Bazıları kombinasyon tedavisi gerektiğinde bile bir antidepresanın kullanılmaması gerektiğine inanırken<br />
(Bostonun bipolar kokteyli), bazıları bir veya birden fazla duygu durumu dengeleyiciye ihtiyatlı bir şekilde bir<br />
antidepresanın eklenmesini tavsiye ederler (Kaliforniya ölçülü kokteyli). Unipolar depresyon için tedavi<br />
esnasında, aktivasyon semptomu gösteren hastalarda, antidepresanın bırakılması yerine tedaviye bir<br />
antipsikotik eklenmesi öngörülür (Tennessee duygu durumu canlılığı). Bir başka düşünce ise bipolar tedavide<br />
öncelikli seçenek olarak lamotrijin odaklıdır (Buckeye bipolar mermileri). Lamotrijin tedavisi yeterli olmadığında<br />
diğer duygu durumu dengeleyicileri katılarak (antidepresanlara zıt yöndedir) etki arttırılır. Lamotrijin “gizli<br />
tedavi” olarak adlandırılır, doz ayarlaması yavaş ve aylar alan sürede yapılmalıdır ve etkisinin başlaması uzun<br />
süre sonra olmalıdır. Etkinin artırılması bakımından mantıklı yaklaşımlar atipik bir antipsikotik içermektedir,<br />
bilhassa ketiyapin (lami-kuel) etkinlik artışı için kombinasyonlarda çok tercih edilir. Ketiyapin bipolar<br />
depresyonda kendini tek başına tedavide de kanıtlamıştır ve başka birçok ajanla kombine edilebilir (kuel-kit).<br />
Bu tip kombinasyonlar lamotrijin ve ketiyapin ile veya lamotrijin ve ketiapine eklenebilecek bir başka potensiyel<br />
ajan olarak modafinil ile oluşturulur (uyuklama durumuna karşı modafinil kombo). Eğer bu kombinasyonlar iyi<br />
bir yanıt oluşturmazsa bir antidepresan istemeyerek de olsa lamotrijin/ketiyapin kombinasyonuna eklenebilir<br />
(gönülsüz kombo).<br />
716 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
stabilize eden<br />
(aripiprazolu içeren<br />
her kombo)<br />
Walt Disney<br />
aripiprazol<br />
Walt Disney<br />
(ziprasidon içeren<br />
her kombo)<br />
ziprasidon<br />
zipa-li<br />
ziprasidon-lityum<br />
ziprasidon<br />
lityum<br />
zipa-la<br />
ziprasidon-lamotrijin<br />
ziprasidon<br />
lamotrijin<br />
zipa-do<br />
ziprasidon-divalproeks<br />
ziprasidon<br />
divalproeks<br />
zipa-li-do-la<br />
ziprasidon-lityumdivalproeks-lamotrijin<br />
ziprasidon<br />
lityum divalproeks lamotrijin dikkat<br />
kaliforniya güneşi<br />
ziprasidon<br />
lityum<br />
transdermal<br />
selejilin ziprasidon lityum venlafaksin<br />
ŞEKİL 13-45 Atipik kombinasyonlar. Aripiprazol gibi kısmi dopamin agonisti içeren herhangi bir<br />
kombinasyon “becerikli dengeleyici” olarak adlandırılır. Serotonin dopamin agonisti ziprasidonu içeren<br />
herhangi bir kombinasyon “Walt Disney” olarak adlandırılabilir. Bunlar arasında ziprasidon artı lityum<br />
(zipa-li), ziprasidon artı lamotrijin (zipa-la), ziprasidon artı Depakot (zipa-Do) ve ziprasidon artı lityum artı<br />
Depakote artı lamotrijin (zipa-li-do-la) gibi kombinasyonlar sayılabilir. Kaliforniya güneşi bipolar depresyon<br />
için güçlü bir kombinasyondur ve ayrıca tam doz ziprasidon ve tam doz lityum ile etki artırılarak yanı sıra<br />
transdermal selejilin veya yüksek doz venlafaksin eklenerek oluşturulur.<br />
“Quel-kit” adını alır ve ketiyapinin herhangi bir başka duygu durumu dengeleyicisi veya<br />
antidepresanla kombinasyonu şeklindedir.<br />
Başka bir Buckeye bipolar mermisi ise bir antidepresanla artırıcı etki yapmak yerine<br />
lamotrijinle kombine etmektir ve bunun için destekliyici tedavi ajanı modafinildir (modafinil<br />
kombinasyonu, Şekil 13-44). Eğer hasta tedaviden sonra hala uykulu ise ve izlenirken<br />
unipolar depresyon belirtileri sergiliyorsa modafinil kombinasyonuna gidilebilir.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
717
Modafinil ve kombinasyonları Bölüm 16’da uyku bozukluklarında detaylı olarak tartışılmıştır.<br />
Sonuçta, tüm bu seçenekler denendikten sonra bipolar depresyonda zayıf yanıt alınırsa<br />
lamotrijinin istenmese de artırılması gerekebilir veya burada gösterilen antidepresanlarla<br />
lamotrijin kombinasyonlarından biri tercik edilebilir (gönülsüzce yapılan<br />
kombinasyon, Şekil 13-44).<br />
“Güçlü dengeleyiciler” Abilify/aripiprazol gibi dopamin parsiyel agonistlerinin ve<br />
dopamin sistem dengeleyicilerinin herhangi bir kombinasyonunu içerir (Şekil 13-45). Bipolar<br />
bozuklukta ve antidepresanlarla kombine edilen tedaviye dirençli unipolar depresyonda<br />
depresif hastalara 2-10 mg arası dozlarda aripiprazol verilebilir.<br />
İçerisinde ziprasidonun (Geodon) bulunduğu kombinasyonlara (Şekil 13-45) “Walt<br />
Disney” komboları denilmektedir. Bu kombinasyonlar, zipa-li, zipa-la, zipa-do ve zipali-do-la’yı<br />
içerir. Dirençli bipolar depresyon için Walt Disney kombolarından biri olan ve<br />
lityumla kombine ziprasidonun (her ikisinin tam etkili dozunda) yanı sıra trandermal selejilin<br />
veya yüksek dozda venlafaksin içeren “Kaliforniya güneşi” etkili olabilir.<br />
Gelecek duygu durumu dengeleyiciler<br />
Yeni duygu durumu dengeleyiciler için birçok yeni olasılık vardır. Bunlar arasında geliştirilmekte<br />
olan bifeprunokstan iloperidona ve asenapine kadar yeni atipik antipsikotikler<br />
vardır. Harhangi bir yeni antikonvülzan potansiyel duygu durumu dengeleyicidir ve<br />
okskarbezepinin aktif metaboliti olan eslikarbazepin (Şekil 13-11) ile lamotrijinle ilişkili<br />
bir bileşik olan JZP-4 gibi birkaç yeni antikonvulsan da hali hazırda ufuktadır. Pramipeksol<br />
gibi dopamin agonistleri ve ropinirol gibi ilgili başka ajanlar da bipolar hastalığın<br />
depresif fazında özellikle maninin indüklenmesini engellemek amacıyla duygu durumu<br />
engeleyicileri ile birlikte kombinasyon tedavisinde kullanışlı olabilirler.<br />
GABA etkisini artırma veya glutamat etkisini azaltmaya yönelik yeni araştırmalar ile<br />
yeni yaklaşımlar hedeflenmektedir ve bu ajanlar henüz preklinik test aşamasındadır. Başka<br />
bir yeni hedef bölge de sigma 1 reseptörleridir. Dekstrometorfan sigma 1 reseptörleri üzerinden<br />
etki yapabilir ve ikincil olarak zayıf NMDA antagonistidir. Çeşitli nörolojik durumlarla<br />
ilişkili irade dışı duygusal ifade hastalıklarını düzeltmekte (pseudobulber etki)<br />
yararlıdır. Dekstrometorfanın biyoyararlanımını artırmak için bunu kinidinle kombine eden<br />
özgül bir ajan vardır (AVP923 veya Zenvia) ve bu endikasyonda ümit vaat etmektedir. Bipolar<br />
hastalıkta duygu durumunun dengelenmesinde sigma 1 bölgelerini hedef alan bu kombinasyon<br />
veya başka ajanlar yararlı olabilir, ancak hala ileri araştırmalar gereklidir.<br />
Unipolar depresyon için geliştirilen herhangi bir antidepresan bazı durumlarda duygu<br />
durumu dengeleyicilere dikkatlice eklenebilir. Burada geliştirilmekte olan ajanlar Bölüm<br />
12’de tartışılmıştır. Hipotalamik pitüiter adrenal aksta etki eden stres ile ilişkili yanıtları<br />
azaltan ajanlar major depresyon, bipolar bozukluk ve anksiyete tedavisi için adaydır. Glukokortikoid<br />
antagonistleri, kortikotropin salıcı faktör antagonistleri (CRF1) ve vazopressin<br />
1b (V1B) antagonistleri Bölüm 14’te anksiyete konusunda tartışılmıştır.<br />
Bilim insanları gelecekte lityumun etkilediği sinyal ileti alt sistemlerini hedef alan lityuma<br />
benzer ilaçlar yaratmaya çalışıyorlar. Bu yaklaşımlar BDNF gibi nörotrofik büyüme<br />
ajanlarını aktive etmeyi veya uygun nörotrofik faktörlere etki etmeyi hedefliyor;<br />
ancak bunlar henüz teorik bir yaklaşım olarak ve klinik öncesi testler düzeyinde kalmaktadır.<br />
Özet<br />
Son yıllarda duygu durumu dengeleyici ilaçlar gelişme içindedir. Bu ilaçlardan maniye<br />
718 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
yönelik olanlar manik nüksleri önleyip maniyi tedavi ederken, depresyona yönelik olanlar<br />
depresif relapsları önleyip bipolar depresyonu tedavi ederler. Farklı etki mekanizmalarına<br />
sahip birçok ajan duygu durumu dengeleyici olarak kullanılabilir. Bunlar arasında<br />
en bilinenler lityum, birçok antikonvülzan ve atipik antipsikotiklerdir. Başka amaçlı kullanımlar<br />
için geliştirilen birçok yeni ajan da bipolar bozuklukta denenmiştir. Bununla beraber,<br />
güncel duygu durumu dengeleyicilerinin etkinlik ve tolerabilitesindeki<br />
kısıtlılıklardan dolayı kombinasyon tedavisi bir kuraldır ve tek başına duygu durumu dengeleyicisi<br />
ile tedavi kural dışıdır. Semptomların giderilmesinde ve nüksün önlenmesinde<br />
ilaç kombinasyonlarının nasıl olması gerektiği konusunda kanıtlar gelişmektedir; ancak<br />
bipolar hastalığın tedavisi bugün için psikofarmakolojik bir sanattır. Farklı mekanizmalara<br />
sahip yeni çıkmış duygu durumu dengeleyiciler de ufuktadır.<br />
Duygu durumu dengeleyiciler<br />
719
BÖLÜM 14<br />
Doç. Dr. Esra SAĞLAM, Dr. Emine Nur ÖZDAMAR<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
Anksiyete bozukluklarında semptom ölçütleri<br />
• Anksiyete ne zaman bir hastalıktır?<br />
• Majör depresyon ve anksiyete bozukluklarının kesişen semptomları<br />
• Anksiyete bozukluğu alt tiplerinin kesişen semptomları<br />
Amigdala ve korkunun nörobiyolojisi<br />
GABA, anksiyete ve benzodiazepinler<br />
• GABA-A reseptör alt tipleri<br />
• Pozitif allosterik modülatörler (PAMs) olarak benzodiazepinler<br />
• Yeni geliştirilen GABA anksiyolitikler<br />
Serotonin, stres ve anksiyete<br />
Stres duyarlılaşması<br />
Anksiyolitikler olarak alfa 2 delta ligandlar<br />
Anksiyetede noradrenerjik hiperaktivite<br />
Korku koşullamasına karşı korku bastırılması<br />
• Korku bastırılması affetmeyi öğrenmek ancak unutmayı öğrenmemek anlamına gelir.<br />
Kortiko-striatal-talamik- kortikal (KSTK) devreler ve endişenin nörobiyolojisi<br />
Anksiyete bozukluğu alt tipleri için tedaviler<br />
Özet<br />
Bu bölüm, anksiyete bozuklukları ve onların tedavilerine kısa bir genel bakış sağlayacaktır.<br />
Anksiyete bozukluğu alt tiplerinin birbirleriyle ve majör depresif bozukluk<br />
ile nasıl kesiştiğinin açıklamalarını içermektedir. Anksiyete bozukluğu alt tiplerinin<br />
nasıl teşhis edileceği hakkında klinik açıklamalar ve kabul görmüş kurallardan sadece<br />
söz edilmiştir. Okuyucu, bu materyal için standart referans kaynaklara başvurmalıdır. Buradaki<br />
tartışma, çeşitli beyin devreleri ve nörotransmitterlerin -özellikle amigdala üzerinde<br />
yoğunlaşmış olanlar—işleyişi hakkındaki keşiflerin, anksiyete bozukluklarının tüm spektrumunda<br />
geçen korku ve endişe anlayışımızı nasıl etkilediğini vurgulayacaktır.<br />
Bu bölümün amacı, bölüm boyunca tartışılan bu hastalıklar için çeşitli tedavilerin etki<br />
mekanizmalarını açıklığa kavuşturmak, anksiyete bozukluklarının klinik ve biyolojik yönleri<br />
hakkındaki fikirlerle okuyucuyu bilgilendirmektir. Bu tedavilerin çoğu daha önceki<br />
bölümlerde kapsamlı olarak ele alınmıştır. Depresyonun tedavisi için de kullanılan anksiyolitik<br />
ajanların (yani, bazı antidepresanlar) etki mekanizmalarının detayları için, oku-<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
721
MDB ve Anksiyete Bozukluklarının Çakışması<br />
konsantrasyon<br />
yorgunluk<br />
psikomotor<br />
konsantrasyon<br />
yorgunluk<br />
uyarılma<br />
uyku<br />
depresif<br />
duygu durumu ilgi/<br />
memnuniyet<br />
intihar<br />
eğilimi<br />
iştah/kilo<br />
suçluluk/<br />
değersizlik<br />
uyku<br />
anksiyete<br />
sinirlilik<br />
endişe<br />
panik ataklar<br />
fobik<br />
kaçınma<br />
kas<br />
gerginliği kompülsiyonlar<br />
majör depresif<br />
bozukluk<br />
anksiyete bozuklukları<br />
ŞEKİL 14-1 MDB ve anksiyete bozukluklarının çakışması. Anksiyete bozukluklarının çekirdek<br />
semptomları (anksiyete ve endişe) majör depresyonun çekirdek semptomlarından (ilgi kaybı ve depresif<br />
duygu durumu) farklı olsa da, bu bozukluklarla ilişkili geri kalan semptomlar arasında önemli bir çakışma<br />
vardır (sağdaki "anksiyete bozuklukları" bulmacasını soldaki "MDB" bulmacası ile karşılaştırınız). Örneğin,<br />
yorgunluk, uyku güçlükleri ve konsantrasyon sorunları her iki tip bozuklukta da yaygındır.<br />
yucu Bölüm 12’ye yönlendirilmektedir; bipolar bozukluğun tedavisinde duygu durumu<br />
dengeleyiciler olarak ta kullanılan anksiyolitik ajanlar için (yani, bazı antikonvülzanlar),<br />
okuyucu Bölüm 13’e yönlendirilmektedir ve antipsikotikler olarak kullanılan anksiyolitikler<br />
için bakılacak yer Bölüm 10’dur. Bu bölümdeki tartışma kavramsal düzeydedir ve<br />
pratik düzeyde değildir. Okuyucu dozlar, yan etkiler, ilaç etkileşimleri ve klinik pratikte<br />
bu ilaçların reçetelenmesi ile ilgili diğer konuların detayları için standart ilaç kılavuzlarına<br />
(Essential Psychopharmacology: Presenter’s Guide gibi) başvurmalıdır.<br />
Anksiyete bozukluklarında semptom boyutları<br />
Anksiyete ne zaman bir hastalıktır?<br />
Anksiyete, tehdit koşulları altında normal bir duygudur ve hayatta kalmak için gerekli<br />
evrimsel “savaş ya da kaç” reaksiyonunun parçasıdır. Sivri dişli bir kaplan (ya da onun<br />
günümüz eşdeğeri) saldırdığında, anksiyete oluşması normal, hatta uyum sağlayan bir<br />
davranış ise de, bunun tersi olarak, anksiyete varlığının uyumsuz olduğu ve psikiyatrik bir<br />
bozukluğu oluşturduğu birçok durum vardır. Anksiyetenin psikiyatrik bir bozukluk olduğu<br />
fikri hızla yayılmaktadır. Depresif duygu durumu ya da ilgi kaybının çekirdek semptomları<br />
(Şekil 14-1’de majör depresif bozukluğun merkezindeki belirtiler) ile karakterize<br />
olan majör depresyonla karşılaştırıldığında, aşırı korku ve endişenin çekirdek semptomlarının<br />
(Şekil 14-1’de anksiyete bozukluklarının merkezindeki belirtiler) benzer kavramlar<br />
ile karakterize olduğu görülmektedir.<br />
Anksiyete bozuklukları, majör depresyon ile özellikle uyku bozukluğu, konsantrasyon<br />
sorunları, yorgunluk ve psikomotor/uyarılma semptomları gibi önemli semptom kesişmeleri<br />
gösterir (Şekil 14-1’de gösterilen çekirdek özelliklerini çevreleyen belirtilere bakınız). Her bir<br />
anksiyete bozukluğu da, diğer anksiyete bozukluklarıyla büyük bir belirti kesişmesine sahiptir<br />
(Şekil 14-2 ile 14-6 arası). Anksiyete bozukluğu olan birçok hasta, zaman içinde ikinci<br />
hatta üçüncü eşlik eden anksiyete bozukluğuna geçtiğinden dolayı anksiyete bozuklukları sadece<br />
majör depresyonla değil, aynı zamanda birbirleri (kendi alt tipleri) ile de geniş ölçüde<br />
birlikte görülür (komorbiddir) (Şekil 14-2 ile 14-6 arası). Son olarak, anksiyete bozuklukları<br />
722 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
YAB<br />
yorgunluk<br />
konsantrasyon<br />
uyarılma<br />
yaygın/<br />
anksiyete<br />
korku<br />
yaygın endişe<br />
uyku<br />
sinirlilik<br />
kas<br />
gerginliği<br />
ŞEKİL 14-2 Yaygın anksiyete bozukluğu (YAB). Tipik olarak YAB ile ilişkili olan semptomlar burada<br />
gösterilmektedir. Bunlar yaygın anksiyete ve endişenin çekirdek semptomlarının yanı sıra uyarılma artışı,<br />
yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü, uyku sorunları, sinirlilik ve kas gerginliğini içerir. Çekirdek semptomlar<br />
da dâhil olmak üzere bu belirtilerin çoğu diğer anksiyete bozukluklarında da bulunur.<br />
panik<br />
bozukluk<br />
beklentisel<br />
anksiyete/<br />
korku<br />
panik ataklar<br />
ile ilgili endişe<br />
beklenmeyen<br />
panik ataklar<br />
fobik kaçınma/<br />
davranışsal değişiklik<br />
ŞEKİL 14-3 Panik bozukluk. Panik bozukluğun karakteristik semptomları burada gösterilmektedir ve<br />
beklenti anksiyetesinin yanı sıra panik ataklar ile ilgili endişenin çekirdek semptomlarını içerir. İlişkili<br />
semptomlar, beklenmeyen panik atakların kendisi ve fobik sakınma veya panik ataklar üzerine endişeyle ile<br />
ilişkili diğer davranışsal değişikliklerdir.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
723
sosyal anksiyete<br />
bozukluğu<br />
sosyal<br />
performans<br />
anksiyete<br />
korku<br />
maruziyet ile<br />
ilgili endişe<br />
beklenmeyen<br />
panik ataklar<br />
fobik kaçınma/<br />
davranışsal değişiklik<br />
ŞEKİL 14-4 Sosyal anksiyete bozukluğu. Burada gösterilen sosyal anksiyete bozukluğunun semptomları,<br />
sosyal performans anksiyetesi veya performans korkusunun çekirdek belirtilerine ek olarak olaya sosyal<br />
olarak maruz kalma ile ilgili endişeyi içerir. İlişkili belirtiler, öngörülebilen ve belirli sosyal durumlarda<br />
beklenen panik atakların yanı sıra bu durumlardan fobik sakınmadır.<br />
PTSB<br />
uyarılma<br />
uyku<br />
anksiyete/<br />
yeniden<br />
yaşama<br />
endişe<br />
kaçınma<br />
ŞEKİL 14-5 Posttravmatik stres bozukluğu (PTSB). PTSB’nin karakteristik semptomları burada<br />
gösterilmektedir. Bunlar, travmatik olay yeniden yaşanırken ortaya çıkan anksiyetenin yanı sıra, artmış<br />
uyarılma ve irkilme yanıtları, kabuslar da dahil olmak üzere uyku güçlükleri ve sakınma davranışları gibi<br />
PTSB’nin diğer belirtilerine sahip olmayla ilgili çekirdek endişe semptomlarını içerir.<br />
724 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
OKB<br />
obsesyonlar/<br />
kompulsiyonlar<br />
ile ilgili anksiyete/korku<br />
endişe/<br />
obsesyon<br />
Kompulsiyon<br />
ŞEKİL 14-6 Obsesif kompulsif bozukluk (OKB). Burada gösterilen OKB semptomları, obsesyonlar ve<br />
endişenin yanı sıra endişenin bir tipi olan obsesyonları azaltmaya çalışan kompulsiyonları tetikleyen<br />
çekirdek anksiyete belirtilerini içerir. Kompulsiyonlar anahtar ilişkili bir özelliktir.<br />
anksiyete<br />
Anksiyete: Fenotip<br />
sendromu...<br />
ŞEKİL 14-7 Anksiyete: Fenotip.<br />
Anksiyete, korku ve endişe olmak<br />
üzere iki çekirdek semptoma<br />
ayrılabilir. Bunları tetikleyen faktörler<br />
bir bozukluktan diğerine farklılık<br />
gösterse de bu çekirdek semptomlar<br />
tüm anksiyete bozukluklarında<br />
mevcuttur.<br />
korku<br />
- panik<br />
- fobi<br />
...belirtilere ayırmak<br />
endişe<br />
- kaygılı üzüntü<br />
- endişeli beklenti<br />
- obsesyonlar<br />
sıklıkla madde kötüye kullanımı, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, bipolar bozukluk,<br />
ağrı bozuklukları, uyku bozuklukları ve daha başka pek çok hastalık ile de aynen majör depresyonda<br />
(Bölüm 12’de ele alınan ve Şekil 12-127’de gösterilen) ve bipolar bozuklukta<br />
(Bölüm 13’te ele alınan ve Şekil 13-42’de gösterilen) olduğu gibi komorbiddir.<br />
Dolayısıyla bir anksiyete bozukluğu nedir? Bu bozuklukların hepsinin, bazı endişe formu<br />
ile bağlantılı anksiyete ya da korkunun bazı formlarının çekirdek özelliklerini taşıdığı görülmektedir<br />
(Şekil 14-7). Ancak onların zaman içindeki doğal seyri bir formdan diğer forma<br />
dönüştüğünü, anksiyete bozukluğu semptomlarının zamanla tam bir sendroma dönüştüğünü<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
725
(Şekil 14-1) ve daha sonra asıl anksiyete bozukluğunun farklı bir anksiyete bozukluğu (Şekil<br />
14-2 ile 14-6 arası) ya da majör depresyon (Şekil 14-1) olarak tekrar ortaya çıkmak üzere subsendromal<br />
düzeylere geri çekildiğini göstermektedir. Eğer anksiyete bozukluklarının hepsi<br />
korku ve endişenin çekirdek semptomlarını paylaşıyorsa (Şekil 14-7) ve daha sonra bu bölümde<br />
anlatıldığı gibi, hepsi temel olarak, majör depresyonu tedavi eden ilaçların çoğu da<br />
dahil olmak üzere, benzer ilaçlarla tedavi ediliyorlarsa, şimdi ortaya çıkan soru şudur: Bir anksiyete<br />
bozukluğu ile diğeri arasındaki fark nedir? Ayrıca, şu sorular da sorulabilir: Majör depresyon<br />
ve anksiyete bozuklukları arasında fark var mıdır? Tüm bu hastalıklar gerçekten farklı<br />
bozukluklar mıdır? Ya da sadece aynı hastalığın farklı yönleri midir?<br />
Majör depresyon ve anksiyete bozukluklarının kesişen semptomları<br />
Majör depresyonun çekirdek semptomları (depresif duygu durum ya da ilgi kaybı), anksiyete<br />
bozukluklarının çekirdek semptomlarından (anksiyete/korku ve endişe) farklı olmasına rağmen,<br />
hem majör depresif bir epizod hem de birkaç farklı anksiyete bozukluğu için tanı ölçütü<br />
kabul edilen diğer semptomlar ile büyük bir kesişme söz konusudur (Şekil 14-1). Bu kesişen<br />
belirtiler uyku, konsantrasyonla ilgili sorunlar ve yorgunluğun yanında psikomotor /uyarılma<br />
semptomlarıdır (Şekil 14-1). Bu yüzden, sadece birkaç ek semptomun dahil olması veya kaybının<br />
majör depresif epizodu bir anksiyete bozukluğuna (Şekil 14-1), ya da bir anksiyete bozukluğunu<br />
diğerine (Şekil 14-2 ile 14-6 arası) nasıl dönüştürebildiğini anlamak kolaydır.<br />
Terapötik açıdan bakıldığında, bu kadar geniş spektrumu olan bozukluklarda özgül tanının<br />
ne olduğu daha az önem taşıyabilir (Şekil 14-1 ile 14-6 arası). Yani, psikofarmakolojik<br />
tedaviler, mevcut majör depresif bir epizoda ek olarak beliren anksiyete semptomu (bir anksiyete<br />
bozukluğunu değil) olan bir hasta ile mevcut majör depresif bir epizoda ek olarak çekirdek<br />
anksiyete semptomlarıyla karakterize tam bir anksiyete bozukluğu olan bir hasta için<br />
çok farklı olmayabilir. Kesin tanı koyma zaman içinde hastaları takip etmek ve semptomların<br />
gelişimini belgelemek için faydalıdır. Ayrıca, psikofarmakolojik bakış açısından bu bozuklukların<br />
herhangi birine sahip olan hastalarda semptoma dayalı bir tedavi stratejisi<br />
kullanmanın önemi de giderek artmaktadır. Yani, hasta hangi bozukluğa sahipse öncelikle yaşadığı<br />
belli semptomların bir listesi yapılır (Şekil 14-2 ile 14-6 arasına bakınız). Daha sonra,<br />
tüm semptomları ortadan kaldırmak ve hastayı iyileştirmek için, psikofarmakolojik tedavileri<br />
rasyonel olarak seçmek ve kombine etmek amacıyla, listelenen semptomlar ve özgül nörotransmitterler<br />
tarafından düzenlenen işlev bozukluğu ile varsayımsal olarak ilişkili olan<br />
beyin devreleri eşleştirilir. Bu şekilde özgül tedaviler hastalara uyarlanabilir.<br />
İyileşme elde etmek ve majör depresif bir epizodun semptomlarını tedavi etmek için<br />
gerekli olan bu stratejinin ile ilişkili tartışma Bölüm 12’de verilmekte ve Şekil 12-120 ile<br />
12-126 arasında gösterilmektedir. Uyku, konsantrasyon sorunları ve yorgunluğun çakışan<br />
semptomlarına nasıl yaklaşılacağı ile ilgili özgül tartışma ise Şekil 12-121 ile 12-123 arasında<br />
gösterilmektedir.<br />
Anksiyete bozukluğu alt tiplerinin kesişen semptomları<br />
Farklı anksiyete bozuklukları için farklı tanı ölçütleri olsa da (Şekil 14-2 ile 14-6 arası),<br />
bunların hepsinin endişe ile birleşen anksiyete/korkunun kesişen semptomlarına sahip olduğu<br />
kabul edilebilir (Şekil 14-7). Amigdala ile ilişkili giderek artan nörobiyolojik araştırmalara<br />
dayanarak, anksiyete/korkunun çekirdek belirtisinin temelini oluşturan beyin<br />
devrelerini (Şekil 14-7) anlama konusunda oldukça önemli ilerlemeler kaydedilmiştir (Şekil<br />
14-8 ile 14-42 arası). Amigdala, korku devreleri ve anksiyete bozuklukları çeşitleri ile tedaviler<br />
arasındaki bağlantılar bu bölümün kalan kısmı boyunca ele alınmaktadır.<br />
Endişe, anksiyete bozuklukları spektrumunda paylaşılan ikinci çekirdek belirtidir<br />
(Şekil 14-8). Bu belirti, varsayımsal olarak kortiko-striatal-talamo-kortikal (KSTK) dev-<br />
726 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Anksiyetenin Belirtilerini Beyin Bölgeleriyle ve Onları Düzenleyen<br />
Devrelerle İlişkilendirme<br />
amigdala-merkezli<br />
devre<br />
korku<br />
- panik<br />
- fobi<br />
kortiko-striataltalamik-kortikal<br />
devre<br />
endişe<br />
- kaygılı üzüntü<br />
- endişeli beklenti<br />
- obsesyonlar<br />
ŞEKİL 14-8 Anksiyete semptomlarını beyin devreleri ile eşleştirme. Anksiyete ve korku belirtileri<br />
(örneğin, panik ataklar ve fobiler) amigdala merkezli bir beyin devresi tarafından düzenlenir. Öte yandan,<br />
endişe kortiko-striatal-talamik-kortikal (KSTK) bir devre tarafından düzenlenir. Bu devreler, tek devreyi<br />
yansıtmaktan ziyade bu devreler içindeki çeşitli işlev bozukluklarını yansıtan farklı fenotiplerle tüm<br />
anksiyete bozukluklarına dahil olabilirler.<br />
hipotalamus<br />
talamus<br />
anterior singulat<br />
korteks<br />
amigdala<br />
hipokampus<br />
orbital prefrontal<br />
korteks<br />
beyin sapı bölgeleri örn,<br />
PAG, rafe nükleus lokus<br />
seruleus, PBN<br />
ŞEKİL 14-9 Amigdala. Anksiyete ve korkunun yaşanmasında merkezi bir rol oynayan amigdala, çok<br />
sayıda başka beyin bölgeleriyle karşılıklı bağlantılara sahiptir. Bu bağlantılar, amigdalanın hem duyusal<br />
hem de bilişsel bilgiyi birleştirmesine ve daha sonra bunu bir korku yanıtını tetiklemek (ya da tetiklememek)<br />
için kullanmasına izin verir.<br />
relerin işleyişi ile bağlantılıdır. KSTK devreleri Bölüm 7’de anlatılmış ve 7-16 ile 7-21<br />
arasında gösterilmiştir. KSTK devreleri ile "endişe ve obsesyon devreleri" arasındaki bağlantılar<br />
ve anksiyete bozuklukları spektrumundaki tedaviler ise bu bölümde ele alınmaktadır<br />
(ayrıca bkz şekil 14-43 ile 14-45 arası). Bu bölümde, bir anksiyete bozukluğunu<br />
diğerinden ayıran şeyin, anatomik yerleşim veya korku ve endişeyi düzenleyen nörotransmitterlerden<br />
(Şekil 14-7 ve Şekil 14-8) ziyade çeşitli anksiyete hastalıklarındaki benzer<br />
beyin devrelerinin işlev bozukluğuna özgül olabileceğini göreceğiz.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
727
Korku Duygusu<br />
ŞEKİL 14-10 Korku duygusu.<br />
Korku duyguları, amigdala ile<br />
anterior singulat korteks (ASK) ve<br />
amigdala ile orbitofrontal korteks<br />
(OFK) arasındaki karşılıklı<br />
bağlantılar tarafından<br />
düzenlenmektedir. Bu devrelerin<br />
aşırı aktivasyonu korku duygularını<br />
meydana getiriyor olabilir.<br />
ASK<br />
amigdala<br />
OFK<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
korku<br />
Kaçınma<br />
ŞEKİL 14-11 Sakınma. Korku<br />
duyguları, amigdala ile<br />
periakuaduktal gri (PAG) arasındaki<br />
karşılıklı bağlantılar tarafından<br />
kısmen düzenlenen sakınma gibi<br />
davranışlar aracılığıyla ifade<br />
edilebilir. Bu bağlamda sakınma<br />
motor bir yanıttır ve tehdit altında<br />
donup kalma davranışına benzer<br />
olabilir. Diğer motor yanıtlar, çevre<br />
tehditlerine karşı hayatta kalabilmek<br />
için savaşmak ya da kaçmaktır.<br />
amigdala<br />
korku yanıtı<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
motor yanıtlar<br />
periakuaduktal gri<br />
savaşma/kaçma<br />
ya da<br />
donma<br />
Yani, yaygın anksiyete bozukluğunda, amigdala ve KSTK devrelerindeki işlev bozukluğu,<br />
kalıcı ve aralıksız olabilir; ancak şiddetli değildir (Şekil 14-2). Oysaki, işlev bozukluğu<br />
panik atak için beklenmedik bir şekilde (Şekil 14-3), ya da sosyal anksiyete için<br />
beklenen bir şekilde (Şekil 14-4) aralıklı, ancak çok şiddetli olabilir. Hatalı işleyen devre<br />
posttravmatik stres bozukluğunda (PTSB) olduğu gibi travma kökenli (Şekil 14-5) veya<br />
obsesif kompulsif bozuklukda (OKB) olduğu gibi gereksiz, tekrarlayan bir döngü içinde<br />
hapsedilmiş olabilir (Şekil 14-6).<br />
728 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Korkunun Endokrin Bağlantısı<br />
hipotalamus<br />
amigdala<br />
ŞEKİL 14-12 Korkunun endokrin<br />
boyutu. Korku yanıtı, kısmen<br />
hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA)<br />
aksın amigdala aktivasyonu<br />
nedeniyle ortaya çıkan kortizol<br />
salgılanmasında artış gibi endokrin<br />
etkiler tarafından karakterize<br />
edilebilir. Uzun süreli HPA<br />
aktivasyonu ile artmış kortizol salgısı<br />
koroner arter hastalığı, tip 2 diyabet<br />
ve inme gibi önemli sağlık<br />
sorunlarının riskinde artışa neden<br />
olabilir.<br />
korku yanıtı<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
endokrin<br />
hipotalamus<br />
↑ kortizol<br />
↑ koroner arter hastalığı<br />
↑ tip 2 diabet<br />
↑ astım<br />
Solunum Bağlantısı<br />
ŞEKİL 14-13 Solunum bağlantısı.<br />
Bir korku yanıtı sırasında solunumda<br />
değişiklikler ortaya çıkabilir. Bu<br />
değişiklikler, amigdala aracılığıyla<br />
parabrakial nükleusun (PBN)<br />
aktivasyonu ile düzenlenir. PBN’nin<br />
uygun olmayan ya da aşırı<br />
aktivasyonu solunum hızında<br />
artışların yanı sıra nefes darlığı,<br />
astımın alevlenmesi ya da boğulma<br />
hissi gibi belirtilere yol açabilir.<br />
amigdala<br />
korku yanıtı<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
solunum<br />
parabrakial nükleus<br />
↑ solunum hızı<br />
↑ nefes darlığı<br />
↑ astım<br />
Amigdala ve korkunun nörobiyolojisi<br />
Hipokampus yakınında badem şeklinde bir beyin merkezi olan amigdala (bkz. Şekil 9-63),<br />
duyusal ve bilişsel bilgiyi bir araya getirmesine ve daha sonra bir korku cevabı oluşturup<br />
oluşturmayacağını belirlenmesine izin veren önemli anatomik bağlantılara sahiptir (bkz.<br />
Şekil 9-64 ve 9-65’in yanı sıra Şekil 7-12, 7-13, 7-19 ve 7-20). Şekil 14-9 ile 14-15 arasında,<br />
amigdala bağlantılarının korku yanıtıyla ilişkili bulgu ve semptomlarla ilişkisi gösterilmektedir.<br />
Özellikle, korku duygusu ya da hissi, prefrontal korteksin duyguları düzenleyen<br />
anahtar bölgeleriyle, yani orbitofrontal korteks ve anterior singulat korteks ile amigdalanın<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
729
Korkunun Otonomik Bağlantısı<br />
ŞEKİL 14-14 Korkunun otonomik<br />
bağlantısı. Otonomik yanıtlar<br />
genellikle korku duyguları ile ilişkilidir.<br />
Bunlar, amigdala ile lokus seruleus<br />
(LS) arasındaki karşılıklı bağlantılar<br />
tarafından düzenlenen kalp hızı (KH)<br />
ve kan basıncı (KB) artışlarını içerir.<br />
Bu devrenin uzun süreli aktivasyonu<br />
ateroskleroz riskinde artış, kardiyak<br />
iskemi, kan basıncı değişiklikleri, kalp<br />
hızında değişkenlik, miyokard<br />
infarktüsü (Ml) ya da ani ölüme bile<br />
yol açabilir.<br />
amigdala<br />
korku yanıtı<br />
kardiyovasküler<br />
lokus seruleus<br />
↑ ateroskleroz<br />
↑ kardiak iskemi<br />
↑ KB<br />
↓ KH değişkenliği<br />
↑ MI<br />
ani ölüm<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
amigdala<br />
Yeniden Yaşama<br />
hipokampus<br />
ŞEKİL 14-15 (Korkuyu/endişeyi)<br />
Yeniden yaşama. Anksiyete sadece<br />
bir dış uyarıyla değil, aynı zamanda<br />
bir kişinin anılarıyla da tetiklenebilir.<br />
Hipokampusta saklanan travmatik<br />
anılar amigdalayı aktive edebilir ve<br />
amigdalanın da sırayla diğer beyin<br />
bölgelerini aktive etmesine ve bir<br />
korku yanıtı oluşturmasına neden<br />
olabilir. Bu travmaya neden olan<br />
olayı yeniden yaşama olarak<br />
adlandırılır ve posttravmatik stres<br />
bozukluğunun özgün bir özelliğidir.<br />
paylaştığı karşılıklı bağlantılar aracılığıyla düzenleniyor olabilir (Şekil 14-10). Ancak, korku<br />
sadece bir duygu değildir. Korku yanıtı aynı zamanda motor yanıtları da içerebilir. Koşullara<br />
ve kişinin mizacına bağlı olarak, bu motor yanıtlar savaşma, kaçma veya donup kalma<br />
şeklinde olabilir. Korkunun motor yanıtları, kısmen amigdala ve beyin sapının periakuaduktal<br />
gri alanı arasındaki bağlantılar tarafından düzenlenmektedir (Şekil 14-11).<br />
Ayrıca, korkuya eşlik eden endokrin yanıtlar da kısmen amigdala ve hipotalamus arasındaki<br />
bağlantılar üzerinden hipotalamik pitüiter- adrenal (HPA) aksta ve böylece kortizol<br />
düzeylerindeki değişikliklerle ilişkilidir. Bir kişi gerçek, ancak kısa-süreli bir tehdit<br />
ile karşılaştığında, kortizolün hızlı artışı sağ kalımı artırabilir. Ancak, korku yanıtının bu<br />
şekilde kronik ve kalıcı aktivasyonu, koroner arter hastalığı, tip 2 diyabet ve inme riskini<br />
de artırırarak tıbbi komorbiditede artışa yol açabilir (Şekil 14-12). Korku yanıtı sırasında<br />
solunum da değişebilir. Korku sırasındaki solunum değişikliklerine kısmen amigdala ve<br />
beyin sapındaki parabrakial nükleus arasındaki bağlantılar aracılık eder (Şekil 14-13).<br />
730 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Belirtileri Beyin Bölgeleriyle, Devrelerle ve Onları Düzenleyen<br />
Nörotransmitterlerle İlişkilendirme<br />
5-HT<br />
glutamat<br />
amigdala merkezli<br />
devre<br />
CRF/HPA<br />
korku<br />
- panik<br />
- fobi<br />
voltaj kapılı<br />
iyon kanalları<br />
ŞEKİL 14-16 Anksiyete belirtilerini beyin devreleri ve nörotransmitterlerle eşleştirme. Anksiyete/<br />
korkunun belirtileri, amigdala merkezli devrelerin işlev bozukluğu ile ilişkilidir. Bu devreleri düzenleyen<br />
nörotransmitterler serotonin (5-HT), gama amino butirik asit (GABA), glutamat, kortikotropin salıverici faktör<br />
(CRF) ve norepinefrindir (NE). Ayrıca, voltaj-kapılı iyon kanalları da bu devreler içindeki nöronal ileti ile<br />
ilişkilidir.<br />
Korkunun neden olduğu savaş/kaç reaksiyonu esnasında solunum hızının artması aslında<br />
sağ kalımı artırma amaçlı uyum sağlayıcı bir yanıt olmakla beraber, solunum hızının aşırı<br />
artması nefes darlığı, astım alevlenmesi ya da yalancı boğulma hissi gibi istenmeyen belirtilere<br />
neden olabilir (Şekil 14-13). Bunların tümü anksiyete sırasında ve özellikle panik<br />
ataklar gibi anksiyete atakları sırasında da yaygın olarak ortaya çıkar.<br />
Otonom sinir sistemi, korkuya uyum sağlamıştır ve gerçek tehditler sırasında<br />
savaş/kaç reaksiyonları ve sağ kalım için artmış nabız ve kan basıncı gibi kardiyovasküler<br />
sistem yanıtlarını tetikleyebilir. Bu otonom ve kardiyovasküler yanıtlara amigdala ve<br />
noradrenerjik hücre gövdelerinin bulunduğu yer olan lokus seruleus arasındaki bağlantılar<br />
aracılık eder (Şekil 14-14) (noradrenerjik nöronlar Bölüm 7 ve 11’de ele alınmaktadır<br />
ve noradrenerjik yolaklar Şekil 7-9’da gösterilmektedir). Otonom yanıtlar<br />
tekrarladığında, yani patolojik anksiyete bozukluğunun bir parçası olarak uygunsuz bir şekilde<br />
ya da kronik olarak sürekli tetiklendiğinde, sonuç olarak ateroskleroz, kardiyak iskemi,<br />
hipertansiyon, miyokard infarktüsü ve hatta ani ölüm riskinde artışlara yol açabilir<br />
(Şekil 14-15). "Ölümüne korkmak" her zaman bir abartma ya da bir konuşma şekli olmayabilir!<br />
Son olarak, anksiyete, özellikle posttravmatik stres bozukluğu gibi hastalıklarda,<br />
hipokampusta saklanan travmatik anılarla içten tetiklenebilir ve amigdala<br />
bağlantıları tarafından aktive edilebilir (Şekil 14-15).<br />
Beyinde korku yanıtının işlenmesi, amigdalaya giren ve amigdaladan çıkan çok sayıda<br />
nöronal bağlantı tarafından düzenlenir. Her bir bağlantı özgül reseptörlerde etki gösteren<br />
özgül nörotransmitterleri kullanır (Şekil 14-16). Amigdala içindeki anatomik bağlantıların<br />
netleştirilmesi ve bu nöronal devrelere özgül reseptör alt tiplerinin belirlenmesi çalışmaları<br />
hala devam etmektedir. Bununla beraber, amigdalada etki gösterdiği bilinen ana<br />
nörotransmitterlerden bazıları Şekil 14-16’da görülmektedir. Çeşitli nörotransmitterlerin<br />
amigdala düzeyinde anksiyete semptomlarının oluşmasında rol aldığı ve birçok anksiyolitik<br />
ilacın anksiyete ve korku semptomlarını azaltmak için bu özgül nörotransmitter sistemleri<br />
üzerinden etki gösterdiği bilinmektedir (Şekil 14-16 ).<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
731
GABA Üretimi<br />
glutamat<br />
ŞEKİL 14-17 Gama-amino butirik asit (GABA) üretimi. GABA’nın prekürsörü olan, glutamat amino asidi,<br />
glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi tarafından GABA’ya dönüştürülür. Sentezden sonra, GABA,<br />
veziküler inhibitör aminoasit taşıyıcıları (VIAAT’lar) aracılığıyla sinaptik veziküller içine taşınır ve nöronal<br />
ileti sırasında sinaps aralığına salıverilinceye kadar bu veziküllerde depolanır.<br />
GABA, anksiyete ve benzodiazepinler<br />
GABA, anksiyete bozuklukları spektrumununda yer alan hastalıkları tedavi etmek için<br />
kullanılan birçok ilacın anksiyolitik etkisiyle doğrudan ilişkili olan ana nörotransmitterlerden<br />
biridir. GABA, beyindeki temel inhibitör nörotransmitterdir ve normalde, amigdala<br />
ve KSTK devrelerinde olanlar da dahil olmak üzere, birçok nöronun aktivitesini azaltmada<br />
önemli bir düzenleyici rol oynamaktadır. En iyi bilinen ve en yaygın kullanılan anksiyolitik<br />
ilçlar olan benzodiazepinler, KSTK devreleri içindeki, amigdala ve prefrontal korteks<br />
düzeyinde GABA etkilerini artırarak anksiyeteyi azaltırlar. Anksiyetede GABA’nın<br />
beyin devrelerini nasıl düzenlediğini ve benzodiazepinlerin anksiyolitik etkilerini nasıl ortaya<br />
koyduğunu anlamak için, GABA’nın nasıl sentezlendiğini, sinapsta etkisinin nasıl<br />
sonlandırıldığını ve özellikle GABA reseptörlerinin özellikleri de dahil olmak üzere<br />
GABA- nörotransmitter sistemini anlamak önemlidir (Şekil 14-17 ile 14-25 arası).<br />
GABA, glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi aracılığıyla, glutamat (glutamik<br />
asit) amino asidinden üretilir ya da sentezlenir (Şekil 14-17). Presinaptik nöronlarda oluşan<br />
GABA, veziküler inhibitör aminoasit taşıyıcıları (VIAAT’ler) ile inhibitör nöronal<br />
ileti için sinaptik aralığa salıverileceği zamana kadar depolanacağı sinaptik veziküller<br />
içine taşınır (Şekil 14-17). GABA’nın sinaptik etkileri, bu kitap boyunca tartışılan diğer<br />
nörotransmitterler taşıyıcılarına benzer olan ve GABA geri alım pompası olarak da bilinen<br />
presinaptik GABA taşıyıcısı (GAT) ile sonlandırılır (Şekil 14-18). VIATT’ler ve<br />
732 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
GABA Etkisinin Sonlandırılması<br />
GABA-T<br />
GABA’yı parçalar<br />
GABA-T<br />
taşıyıcı<br />
(GAT)<br />
ŞEKİL 14-18 Gama-amino butirik asit (GABA) etkisinin sonlandırılması. GABA’nın etkisi birçok<br />
mekanizma aracılığıyla sona erdirilebilir. GABA, GABA taşıyıcılar (GAT) aracılığıyla, sinaptik aralığın dışına<br />
ve sonraki bir kullanım için tekrar depolanacağı presinaptik nöronun içindeki veziküllere geri taşınabilir.<br />
Alternatif olarak, GABA hücre içine geri taşındığında, GABA transaminaz (GABA-T) enzimi aracılığıyla<br />
inaktif bir maddeye dönüştürülebilir.<br />
GAT’lar Bölüm 4 ‘te anlatılmakta ve şekil 4-10’da gösterilmektedir. GABA’nın etkisi ayrıca,<br />
GABA’yı inaktif metabolitine dönüştüren GABA transaminaz (GABA-T) enzimiyle<br />
de sonlandırılabilir (Şekil 14-18).<br />
Çok çeşitli GABA reseptör alt tiplerinin sınıflandırılması çalışmaları hızla ilerlemektedir.<br />
GABA reseptör alt tiplerinin özelliklerinin anlaşılması, GABA’nın anksiyetedeki<br />
rolünü ve anksiyolitik etkili benzodiazepinlerin etki mekanizmasını kavramak için önemlidir.<br />
GABA reseptörlerinin üç temel tipi ve bunların da birçok alt tipi vardır. <strong>Temel</strong> GABA<br />
reseptörleri GABA-A, GABA-B ve GABA-C’dir (Şekil 14-19). GABA-A ve GABA-C<br />
reseptörlerin ligand-kapılı iyon kanallarıdır. İyonotropik reseptörler ve iyon kanalına bağlı<br />
reseptörler olarak da bilinen bu reseptör sınıfı Bölüm 5’te ele alınmış ve şekil 5-2 ile 5-<br />
25 arasında gösterilmiştir. Hem GABA-A reseptörleri hem de GABA-C reseptörleri, inhibitör<br />
bir klorür kanalı oluşturan makromoleküler bir kompleksin parçalarıdır (Şekil<br />
14-20). Burada detaylı olarak açıklanacağı gibi, GABA-A reseptörlerinin çeşitli alt tipleri,<br />
benzodiazepinler, barbitüratlar ve/veya alkol ile etkileşir (Şekil 14-20) ve bunlar ayrıca<br />
GABAerjik sinapslarda ya tonik ya da fazik inhibitör nöronal ileti ile ilişkilidir (Şekil 14-<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
733
GABA Reseptörleri<br />
GABA<br />
taşıyıcı<br />
(GAT)<br />
GABA-A<br />
reseptör<br />
kompleksi<br />
GABA-B<br />
reseptörü<br />
GABA-C<br />
reseptör kompleksi<br />
ŞEKİL 14-19 Gama-amino butirik asit (GABA) reseptörleri. Burada gösterilenler, GABA’nın kendi nöronal<br />
iletisini düzenleyen GABA reseptörleridir. Bunlar, GABA taşıyıcının (GAT) yanı sıra postsinaptik GABA<br />
reseptörlerinin üç temel tipi olan GABA-A, GABA-B ve GABA-C’yi içerir. GABA-A ve GABA-C reseptörleri,<br />
Ligand kapılı iyon kanallarıdır ve inhibitör klorür kanalı oluşturan makromoleküler bir kompleksin parçasıdır.<br />
GABA-B reseptörleri, kalsiyum veya potasyum kanalları ile birleşebilen G-proteinine bağlı reseptörlerdir.<br />
21). GABA-C’nin fizyolojik rolü henüz iyi aydınlatılmamıştır ancak benzodiazepinler<br />
ile etkileşmedikleri açıktır.<br />
GABA-B reseptörleri, diğerlerinin aksine, farklı bir reseptör sınıfı olan G proteinine<br />
bağlı reseptörlerin üyeleridir. G proteinine bağlı reseptörler Bölüm 4’te ele alınmış ve<br />
şekil 4-16 ile 4-28 arasında gösterilmişlerdir. GABA-B reseptörleri, kalsiyum ve/veya<br />
potasyum kanallarına bağlanabilir ve ağrı, bellek, duygu durumu ve diğer merkezi sinir<br />
sistemi işlevleri ile ilişkili olabilirler.<br />
GABA-A reseptör alt tipleri<br />
GABA-A reseptörlerinin çeşitli alt tiplerinin nöronlar arasındaki inhibitör iletiye aracılık<br />
etmedeki ve anksiyolitik benzodiazepinlerin hedefleri olarak kritik rolleri göz önüne alınarak<br />
bu reseptör sınıfı daha ayrıntılı olarak tartışılacaktır. GABA-A reseptörlerinin mo-<br />
734 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
GABA-A Reseptörlerinin Yapısı<br />
dört transmembran bölgesi<br />
bir alt birimi oluşturma<br />
ekstraselüler amino asit<br />
zincirleri<br />
transmembran<br />
bölgesi<br />
sitoplazmik döngü<br />
reseptör kompleksini oluşturan beş alt yapı<br />
merkezdeki klorür kanalı<br />
inhibisyon<br />
GABA<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
BZ<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
GABA<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
BZ<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
GABA<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
BZ<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
GABA<br />
bağlanma<br />
bölgesi<br />
nörosteroidler<br />
- alkol<br />
- genel anestezikler<br />
- sedatif<br />
- fazik inhibisyon<br />
- anksiyolitik<br />
- fazik inhibisyon<br />
- sinaptik<br />
- tonik inhibisyon<br />
- ekstrasinoptik<br />
ŞEKİL 14-20A, B ve C Gama-amino butirik asit-A (GABA-A) reseptörleri. (A) Burada gösterilenler, bir<br />
GABA-A reseptörünün bir alt birimini oluşturan dört transmembran bölgesidir. (B) Merkezinde bir klorür kanalı<br />
olan, tam olarak oluşmuş bir GABA-A reseptöründe, bu alt birimlerin beş kopyası vardır. (C) Alt birimlerin<br />
(izoformlar ya da alt tipler olarak da adlandırılan) farklı tipleri, GABA-A reseptörünü oluşturmak üzere<br />
birleşebilirler. Bunlar, altı farklı alfa izoformu, üç farklı beta izoformu, üç farklı gamma izoformu, delta, epsilon,<br />
pi, teta ve üç farklı rho izoformunu içerir. Her bir GABA-A reseptörü alt tipinin nihai tip ve işlevi hangi alt<br />
birimleri içerdiğine bağlıdır. Benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri (orta iki), gama ve alfa (1 ile 3<br />
arasındaki) alt birimlerini içerir ve sinaptik olarak salıverilen GABA doruk konsantrasyonlara ulaştığı zaman<br />
tetiklenen fazik inhibisyona aracılık eder. Alfa 2 ve/veya alfa 3 alt birimlerini içerenler anksiyete (sağdan ikinci)<br />
ile ilgili iken, alfa 1 alt birimlerini içeren Benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri, uyku (soldan ikinci) ile<br />
ilgilidir. Alfa 4, alfa 6, gama 1 ya da delta alt birimlerini (en sağda) içeren GABA-A reseptörleri benzodiazepine<br />
duyarlı değildir, ekstrasinaptik olarak (sinapsların uağında) yerleşirler ve tonik inhibisyonu düzenlerler.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
735
GABA-A Aracılı İnhibisyonun İki Tipi<br />
GABA<br />
nöron<br />
glial hücre<br />
kolesterol<br />
mitokondri<br />
pregnenolon<br />
nörosteroid<br />
postsinaptik<br />
fazik<br />
inhibisyon<br />
tonik<br />
inhibisyon<br />
ekstrasinaptik<br />
ŞEKİL 14-21 GABA-A aracılı tonik ve fazik inhibisyon. Benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri<br />
(gama ve alfa 1 ile alfa 3 arasındaki alt birimleri içerenler), sinaptik olarak salıverilen GABA’nın doruk<br />
konsantrasyonları tarafından tetiklenen patlamalarla ortaya çıkan fazik inhibisyona aracılık eden postsinaptik<br />
reseptörlerdir. Benzodiazepine duyarsız GABA-A reseptörleri (alfa 4, alfa 6, gama 1 ya da delta alt birimlerini<br />
içerenler) sinapsın uzağında yerleşmiştir (ekstrasinaptik) ve sinapstan uzağa ulaşan GABA’nın yanı sıra glia<br />
tarafından sentezlenen ve salıverilen nörosteroidleri de yakalarlar. Bu reseptörler sinapsın uzağına kaçan<br />
hücreler arası GABA’nın ortamdaki konsantrasyonu ile ilişkili bir şekilde tonik inhibisyona aracılık eder.<br />
leküler yapısı, şekil 14-20’de gösterilmektedir. Bir GABA-A reseptörünün her bir alt birimi,<br />
dört transmembran bölgesine sahiptir (Şekil 14-20A). Beş alt birim bir araya geldiğinde,<br />
merkezde bir klorür kanalı ile sağlam bir GABA-A reseptörü oluştururlar (Şekil<br />
14-20B). Ligand kapılı iyon kanallarının bu moleküler yapısı, Bölüm 5’te anlatılmış ve<br />
şekil 5-3 ve 5-4’te gösterilmiştir.<br />
Hangi alt birimin olduğuna bağlı olarak, GABA-A reseptörlerinin birçok farklı alt tipi<br />
meydana gelir (Şekil 14-20C). GABA-A reseptörlerinin alt birimleri bazen izoformlar<br />
olarak da adlandırılır ve alfa (alfa 1’den 6’ya, 6 izoform), beta (beta 1’den 3’e, üç izoform),<br />
gama (gama1’den gama 3’e, 3 izoform), delta, epsilon, pi, teta ve rho (rho 1’den<br />
3’e, 3 izoform) izoformlarını içerir (Şekil 14-20C). Bu tartışmada önemli olan nokta hangi<br />
alt birimin var olduğuna bağlı olarak bir GABA-A reseptörünün işlevlerinin önemli ölçüde<br />
değişebileceğinin bilinmesidir.<br />
736 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Benzodiazepine duyarsız<br />
Alfa 4, alfa 6, gama 1 ya da delta alt birimlerini içeren GABA-A reseptörleri benzodiazepine<br />
duyarsızdır (Şekil 14-20C). Bir gama alt birimi yerine bir delta alt birimini ve ek<br />
olarak ya alfa 4 ya da alfa 6 alt birimlerini içeren GABA-A reseptörleri benzodiazepinlere<br />
bağlanmazlar. Bu tür GABA-A reseptörleri doğal olarak oluşan nörosteroidlerin yanı<br />
sıra alkol ve bazı genel anestezikler gibi başka modülatörlere bağlanırlar (Şekil 14-20C).<br />
Benzodiazepin olmayan bu modülatörler için bağlayıcı bölge alfa ve delta alt birimleri arasında<br />
yer almaktadır ve her bir reseptör kompleksi için bir bölge vardır (Şekil 14-20C).<br />
GABA’nın iki molekülü, bazen GABA agonist bölgesi olarak adlandırılan alfa ve beta<br />
alt birimleri arasında bulunan bölgelerdeki her bir reseptör kompleksine bağlanır (Şekil<br />
14-20C). Modülatörler için bölge, GABA için agonist bölgelerden farklı bir konumda olduğundan,<br />
modülatör bölge genellikle allosterik (genel anlamıyla "diğer bölge") olarak<br />
adlandırılır ve oraya bağlanan ajanlar, allosterik modülatörler olarak adlandırılır.<br />
Benzodiazepine duyarlı olmayan GABA-A reseptör alt tipleri (delta alt birimleri ve alfa<br />
4 ya da 6 alt birimleri ile) sinaptik bölgenin uzağında (ekstrasinaptik/sinaps ötesi) yerleşmişlerdir<br />
ve sinapsın uzağına ulaşan GABA’nın yanısıra glia tarafından sentezlenen ve salıverilen<br />
nörosteroidleri yakalarlar (Şekil 14-21). Benzodiazepine duyarlı postsinaptik<br />
GABA-A reseptörlerinin aracılık ettiği fazik tip inhibisyonun aksine, sinaps ötesinde yerleşik<br />
olan benzodiazepine duyarsız GABA-A reseptörlerinin postsinaptik nöronda tonik bir<br />
inhibisyon tipine aracılık ettiği düşünülmektedir (Şekil 14-21). Böylece tonik inhibisyon,<br />
presinaptik geri alım ve enzimatik yıkımın değişmesi hücreler arası ortamdaki GABA moleküllerinin<br />
seviyeleri ile düzenlenebilir. Tonik inhibisyonun genel tonusu ve postsinaptik<br />
nöronun uyarılabilirliğini düzenlediği ve eksitatör uyarılara yanıt olarak nöronal deşarjın<br />
sıklığı gibi bazı düzenleyici olaylar için önemli olduğu düşünülmektedir.<br />
Bu etkiyi ayarlayan GABA-A reseptörleri benzodiazepinlere duyarlı olmadığı için,<br />
çeşitli anksiyete bozukluklarında benzodiaepinlerin anksiyolitik etkileriyle ilişkili olmaları<br />
olası değildir. Bununla beraber, bazı yeni hipnotiklerin yanı sıra anestezikler bu ekstrasinaptik<br />
benzodiazepine duyarlı olmayan GABA-A reseptörlerine bağlanmaktadır ve<br />
benzodiazepine duyarsız GABA-A reseptör alt tiplerine bağlanan yeni sentetik nörosteroidlerin<br />
bir gün yeni anksiyolitikler haline gelebilmesi mümkündür. Gerçekten de, anksiyete<br />
oluşumu kısmen amigdala ve KSTK devrelerinin kortikal bölgeleri gibi önemli<br />
anatomik bölgelerde tonik inhibisyonun belli bir düzeye ulaşmasına bağlı olabilir. Ayrıca,<br />
doğal nörosteroidler önemli beyin bölgelerinde bu inhibitör tonusun ayarlamasında<br />
önemli bir role sahip olabilir. Bu tonusun düzensiz hale gelmesi anormal nöronal uyarılma<br />
sonucu çeşitli anksiyete bozukluklarının gelişmesinde bir faktör olabilir.<br />
Benzodiazepine duyarlı<br />
Benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri kendilerni benzodiazepine duyarsız GABA-<br />
A reseptörlerinden farklı kılan çeşitli yapısal ve işlevsel özelliklere sahiptir. Benzodiazepine<br />
duyarsız GABA-A reseptörlerinin aksine, bir GABA-A reseptörü için benzodiazepinlere duyarlı<br />
olmak ve böylece benzodiazepin anksiyolitiklerin bir hedefi olmak için iki beta ünitesi,<br />
ayrıca ya gama 2 ya da gama 3 alt tipinin olduğu bir gama birimi ve ek olarak ya alfa 1, alfa<br />
2 ya da alfa 3 alt tipinin olduğu iki alfa birimi olmalıdır (Şekil 14-20C). Benzodiazepinlerin,<br />
gama 2/3 alt birimi ve alfa 1/2/3 alt birimi arasındaki reseptör bölgesine, her bir reseptör<br />
kompleksine bir benzodiazepin molekülü olacak şekilde bağlandığı görülmektedir (Şekil 14-<br />
20C). GABA reseptör kompleksi başına iki molekülünü alfa ve beta birimleri arasındaki reseptör<br />
bölgelerinde yer alan GABA agonist bölgelerine bağlar (Şekil 14-20C).<br />
Benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptör alt tiplerinin (gama alt birimleri ve alfa 1/2/3<br />
alt birimleriyle) postsinaptik yerleşimli olduğu ve sinaps aralığına salıverilen GABA’nın<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
737
doruk konsantrasyonları ile tetiklenen inhibisyon artış (patlama)larıyla postsinaptik nöronda<br />
fazik nitelikli bir inhibisyon tipine aracılık ettiği düşünülmektedir (Şekil 14-21). Teorik olarak,<br />
özellikle postsinaptik GABA bölgelerinde toplanan alfa 2/3 alt tipleri olmak üzere, bu<br />
reseptörlerde etki gösteren benzodiazepinler, fazik postsinaptik inhibisyonun artışına bağlı<br />
anksiyolitik bir etki ortaya koymalıdır. Eğer bu etki, amigdaladan ya da KSTK devrelerinden<br />
çıkan aşırı aktive olmuş nöronlarında meydana gelirse, teorik olarak hem korku hem de<br />
endişede bir azalmayla, anksiyolitik etkilere neden olacaktır.<br />
Tüm benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri aynı değildir. Özellikle, alfa 1 alt birimleri<br />
olanlar uyku düzenlenmesinde önemli olabilir ve GABA-A reseptörünün hem benzodiazepin<br />
hem de benzodiazepin olmayan pozitif allosterik modülatörleri de dahil olmak üzere,<br />
çeşitli sedatif hipnotik ajanların olası hedefleridir (Şekil 14-20C). GABA-A reseptörünün alfa<br />
1 alt tipi ve ona bağlanan ilaçlar Bölüm 16’da uyku konusunda daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır.<br />
Bu ajanların bazıları sadece GABA-A reseptörünün alfa 1 alt tipi için seçicidir.<br />
Öte yandan, alfa 2 (ve/veya alfa 3) alt birimli benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri<br />
anksiyeteyi düzenlemede önemli olabilir ve anksiyolitik benzodiazepinlerin<br />
olası hedefleridir (Şekil 14-20C). Ancak, şu anda mevcut benzodiazepinler farklı alfa alt<br />
birimleri olan GABA-A reseptörleri için seçici değildir. Bu nedenle insanda anksiyete<br />
bozukluklarını tedavi etmek için kullanılabilecek seçici alfa 2/3 ajanlar geliştirmeye yönelik<br />
araştırmalar vardır. Bu tür ajanların geliştirilmek istenmesinin temel nedeni teorik<br />
olarak sedasyon oluşturmadan anksiyolitik etki elde etmektir. Benzodiazepine duyarlı<br />
GABA-A reseptörlerinin alfa 2/3 alt birimleri için seçici olan parsiyel agonistler, varsayımsal<br />
olarak daha az öforiye neden olarak daha az pekiştirici ve böylece daha az kötüye<br />
kullanılabilir olacak, daha az bağımlılığa ve yoksunlukta daha az soruna neden olacaktır.<br />
Bu tür ajanlar araştırılmaktadır ancak henüz klinik uygulamaya girmemiştir.<br />
Ligand kapılı iyon kanalları için kısmi (parsiyel) agonistler kavramı Bölüm 5’te anlatılmakta<br />
ve Şekil 5-9 ile 5-15 arasında gösterilmektedir. Gama 2, alfa 2 veya delta alt birimlerinin<br />
anormal ekspresyonu epilepsinin farklı tipleri ile ilişkilidir. Reseptör alt tip ekspresyonu<br />
kronik benzodiazepin uygulaması sırasında ve yoksunluğa yanıt olarak değişebilir ve varsayımsal<br />
olarak çeşitli anksiyete bozukluğu alt tipleri olan hastalarda değiştirilebilir.<br />
Pozitif allosterik modülatörler (PAM) olarak benzodiazepinler<br />
Benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptör kompleksinin sadece GABA’nın kendisi tarafından<br />
değil, aynı zamanda, son derece özel bir alosterik modülatör bağlanma bölgesindeki<br />
benzodiazepinler tarafından da regüle edilmesi (Şekil 14-22) beyinde sentezlenen<br />
"endojen" ya da doğal olarak oluşan benzodiazepinlerin (beynin kendi Xanax’ı!) olabileceği<br />
fikrine yol açmıştır. Ancak böyle bir maddenin tanınması zordur. Ayrıca, benzodiazepin<br />
yapısına sahip olmayan bazı sentetik ilaçların da benzodiazepin reseptörüne<br />
bağlandığı artık bilinmektedir. Bu gelişmeler, terminoloji ile ilgili ciddi bir karışıklığa<br />
yol açmıştır! Böylece, pek çok uzman, benzodiazepin bölgesini artık GABA-A allosterik<br />
modülatör bölgesi ve benzodiazepinler de dâhil olmak üzere bu bölgeye bağlanan herhangi<br />
bir şeyi ise allosterik bir modülatör olarak adlandırmaktadır.<br />
Allosterik modülasyonun pozitif allosterik modülasyondan (PAM) nötral antagonizmaya<br />
ve negatif allosterik modülasyona (NAM) kadar geniş bir yelpaze içinde ortaya çıktığı<br />
bilinmektedir. PAM’lar, NAM’lar ve agonist spektrum kavramları Bölüm 5’te<br />
anlatılmakta ve Şekil 5-21 ile Şekil 5-23 arasında gösterilmektedir. Bu fikirler benzodiazepin<br />
anksiyolitikler ile GABA-A reseptörlerinin modülasyonuna uygulanarak Şekil 14-<br />
22 ile 14-24 arasında daha da geliştirilmiştir.<br />
GABA tek başına sadece sınırlı bir ölçüde klorür kanalının açılma sıklığını artırabilir<br />
(Şekil-14-22A ve 14-22B’yi karşılaştırınız). GABA’nın benzodiazepinler ile kombinas-<br />
738 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Klorür<br />
kanalı<br />
GABA-A<br />
bağlanma bölgesi<br />
BZ<br />
bağlanma bölgesi<br />
= GABA<br />
= benzodiazepin<br />
Şekil 14-22 A, B, C ve D GABA-A reseptörlerinin pozitif allosterik modülasyonu. (A) Benzodiazepine<br />
duyarlı GABA-A reseptörleri, burada gösterildiği gibi, merkezi bir klorür kanalı ile beş alt birimden oluşur ve<br />
sadece GABA için değil, aynı zamanda pozitif allosterik modülatörler (örneğin, benzodiazepinler) için de<br />
bağlanma bölgelerine sahiptir. (B) GABA, GABA-A reseptörü üzerinde yer alan kendine özgül bölgelere<br />
bağlandığı zaman, klorür kanalının açılma sıklığını artırır ve böylece daha fazla klorürün geçmesine izin verir.<br />
(C) Bir benzodiazepin gibi pozitif allosterik bir modülatör, GABA’nın yokluğunda GABA-A reseptörüne<br />
bağlandığında, klorür kanalı üzerinde hiçbir etkisi yoktur. (D) Bir benzodiazepin gibi pozitif allosterik bir<br />
modülatör, GABA’nın varlığında GABA-A reseptörüne bağlandığında, kanalın tek başına GABA’nın mevcut<br />
olduğu durumdan bile daha sık açılmasına neden olur.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
739
flumazenil<br />
= GABA<br />
= benzodiazepin<br />
= flumazenil<br />
ŞEKİL 14-23 Flumazenil. Benzodiazepin reseptör antagonisti flumazenil, GABA-A reseptörü üzerinde yer<br />
alan kendine özgül bölgeye bağlanan etki gösteren tam agonist bir benzodiazepinin etkisini tersine çevirebilir.<br />
Bu, anestezik amaçlar için uygulandığında veya bir hasta tarafından aşırı dozda benzodiazepin alındığında,<br />
tam agonist benzodiazepinlerin sedatif etkilerini tersine çevirmede faydalı olabilir.<br />
yonunun inhibitör klorür kanallarının açılma sıklığını arttırdığı, ancak bireysel olarak klorür<br />
kanalları boyunca klorürün iletkenliğini artırmadığı ya da kanal açma süresini artırmadığı<br />
düşünülmektedir. Bununla beraber, sonuç daha fazla inhibisyondur. Daha fazla<br />
inhibisyon da muhtemelen daha fazla anksiyolitik etki sağlamaktadır. Peki bu nasıl oluyor?<br />
Cevabı, benzodiazepinlerin GABA’nın bağlandığı allosterik modülatör bölgede agonist<br />
olarak etki göstermesidir. Bunlar pozitif allosterik modülatörler ya da PAM’lardır ve<br />
bunların kendi başlarına hiçbir etkinlikleri yoktur. Yani, benzodiazepinler allosterik modülatör<br />
bölgeye bağlandığında GABA eş zamanlı olarak kendi agonist bölgelerine bağlanmıyorsa<br />
etkinlikleri yoktur (Şekil-14-22A ve 14-22C’yi karşılaştırınız).<br />
Peki, benzodiazepinler PAMs olarak nasıl işlev görür? Bu durum sadece GABA kendi<br />
agonist bölgelerine bağlandığında ortaya çıkabilir. Allosterik bölgedeki benzodiazepinlerin<br />
kombinasyonu ve ek olarak kendi agonist bölgelerindeki GABA klorür kanalının<br />
bir ölçüye kadar açılma sıklığını artırır ve bu tek başına GABA ile mümkün değildir (Şekil<br />
14-22B ve 14-22D’yi karşılaştırınız).<br />
Agonist spektrum ve anksiyete bozukluklarında GABA-A allosterik<br />
modülatör bölgeleri için "ayar noktası"nda varsayımsal bir değişim<br />
Anksiyolitik benzodiazepin PAM’ların agonist etkileri flumazenil olarak bilinen benzodiazepin<br />
antagonisti tarafından tersine çevrilebilir (Şekil 14-23). Flumazenil bu işin çok<br />
azını kendi başına yapar. Çünkü bu ilaç genellikle bir "sessiz" antagonisttir. Ancak ben-<br />
740 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
zodiazepinlerin pozitif allosterik modülasyonunu tersine çevirir ve klinikte benzodiazepinler<br />
aşırı dozda alındığında ya da anesteziye yardımcı olarak verildiğinde sedasyonu tersine<br />
çevirmek için kullanılır.<br />
GABA-A allosterik modülatör bölgede ters agonistler olarak etki gösteren ajanlar da<br />
sentez edilmiştir (Şekil 14-24). Bu ajanlar, benzodiazepinlerin tersi etkiye sahiptir ve böylece<br />
negatif allosterik modülatörlerdir (NAM) ve anksiyeteye neden olurlar. Agonist spektrumun<br />
elemanları- agonistler, sessiz antagonistler ve ters agonistler de dahil olmak üzere -<br />
Bölüm 5' te daha ayrıntılı olarak ele alınmış ve Şekil 5-9 ile 5-23 arasında gösterilmiştir.<br />
Bir anksiyete bozukluğunda neyin ters gittiği ile ilişkili bir teoriye göre: Ya kronik<br />
benzodiazepin tedavisinden dolayı GABA-A allosterik modülatör bölgeleri için "ayar<br />
noktası" değişmekte (bu durumda tüm agonist spektrum değişir) ya da bu bölgelerde anormal<br />
bir düzenlenme söz konusu olmaktadır (Şekil 14-25). Bu teoriye göre, GABA-A reseptörleri<br />
üzerindeki allosterik bölgeler, benzodiazepinleri tam agonistler yerine sadece<br />
parsiyel agonistler olarak kabul edebilir ve böylece anksiyete için gerekli etkinliği zayıflatırlar.<br />
Bu fikir antagonist flumazenilin "sessiz" olması ve ilaç (benzodiazepin) almamış<br />
normal kontrollerde hiçbir etkisi yok iken panik bozukluğu olan ilaçsız hastalarda hafif<br />
anksiyeteye neden olabilmesi gerçeği ile de desteklenmektedir. Bu gözlem, agonist spektrumun<br />
reseptör ayar noktasındaki değişimi ile de uyumludur; şöyle ki, anksiyete hastasındaki<br />
anormal reseptörler artık bir antagonisti bir ters agonist olarak belirlemektedir ve<br />
nötral bir yanıt yerine anksiyete oluşumu ile yanıt vermektedir. Nörogörüntüleme çalışmaları<br />
ile bazı anksiyete bozuklukkarında GABA-A reseptörlerinin kendi allosterik modülatör<br />
bölgelerinin anormal düzenlemesi olasılığı araştırılmaktadır.<br />
Anksiyolitik olarak benzodizepinler<br />
Anksiyete bozukluklarında korku yanıtları sırasında gözlenen amigdalanın aşırı aktivasyonu<br />
ve benzodiazepin anksiyolitiklerin bunu nasıl düzelttiğinin basitleştirilmiş bir bilgisi<br />
Şekil 14-25’te gösterilmektedir. Aşırı amigdala aktivitesi teorik olarak korku ile ilişkili<br />
nöronal çıktıların etkinliğini amigdala içindeki postsinaptik GABA-A reseptörlerde benzodiazepinlerin<br />
fazik inhibitör etkilerini artırarak azaltılmaktadır (Şekil 14-10 ile 14-15<br />
arasında gösterilen).<br />
Yeni geliştirilen GABA anksiyolitikler<br />
Yeni geliştirilen anksiyolitiklerin GABA nörotransmitter sistemini nasıl etkileyebildiği hakkındaki<br />
fikirler şekil 14-26’da gösterilmektedir. Burada da gösterilen benzodiazepine özgül<br />
postsinaptik GABA-A reseptörlerinin alfa 2/3 alt tipleri için seçici parsiyel agonistlerden<br />
bahsetmiştik. Ayrıca, GABA-B reseptörlerinin pozitif modülasyonunun anksiyolitik bir etki<br />
sağlayabilmesi de mümkündür. GABA’nın presinaptik taşıyıcısı GAT1’i bloke eden antikonvülzan<br />
tiagabinle ilgili ön bulgular, bu mekanizma yolu ile GABA’nın sinaptik kullanılabilirliğini<br />
artırmanın anksiyolitik etki sağlayabileceğini göstermektedir. Son olarak,<br />
GABA’nın transaminaz ile enzimatik yıkımını azaltarak ya da GABA’nın salıverilmesini arttırarak<br />
GABA etkisini artıran bazı bilinen antikonvülzanlar da dahil olmak üzere bazı ajanlar<br />
mevcuttur. Bunlar ayrıca anksiyolitik olarak da faydalı olabilirler (Şekil 14-26).<br />
Serotonin, stres ve anksiyete<br />
Anksiyete bozuklukları ile bağlantılı belirtiler, devreler ve nörotransmitterler majör depresif<br />
bozukluktakilerle geniş ölçüde kesiştiğinden (Şekil 14-1), antidepresanlar olarak geliştirilmiş<br />
olan ilaçların, anksiyete bozuklukları için de etkili olduğunun kanıtlanması şaşırtıcı değildir<br />
(Şekil 14-27). Gerçekten de, bugün anksiyete bozuklukları için önde gelen tedavi seçenekleri<br />
arasında giderek artan şekilde antidepresan olarak geliştirilmiş ilaçları görmekteyiz.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
741
Normal Benzodiazepin Agonist Spektrumu<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
antagonist<br />
agonist<br />
ters agonist<br />
Panik Bozuklukta Benzodiazepin Agonisti Spektrumu<br />
parsiyel<br />
agonist<br />
antagonist<br />
agonist<br />
ters agonist<br />
panik bozuklukta reseptör<br />
“ayar noktası” değişir<br />
ŞEKİL 14-24A ve B panik bozuklukta benzodiazepin agonisti spektrumu. Anksiyete bozukluklarının ve<br />
özellikle panik bozukluğun biyolojik temeli hakkındaki bir teori, benzodiazepin reseptörlerinin ayar noktasında<br />
bir anormallik olmasıdır. Muhtemelen bu reseptörlerin normal duyarlılığı (A), reseptörler tam agonistlere daha<br />
az duyarlı hale getirilerek ve antagonistler ters agonistler gibi hissedilerek bu spektrumda sola döndürülür (B).<br />
Serotonin, amigdalayı inerve eden temel nörotransmitterlerden biridir ve serotonin taşıyıcıyı<br />
(SERT) bloke ederek serotonin etkinliğini artırabilen antidepresanların, depresyonun<br />
yanı sıra, Şekil 14-2 ile 14-6 arasında gösterilen beş anksiyete bozukluğunun her<br />
birinde; yani, yaygın anksiyete bozukluğu (YAB), panik bozukluk, sosyal anksiyete bozukluğu,<br />
posttravmatik stres bozukluğu (PTSB) ve obsesif kompulsif bozuklukda (OKB)<br />
anksiyete ve korku semptomlarını azaltmada da etkili oldukları bilinmektedir. Bu tür ajan-<br />
742 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
GABAerjik Ajanların Potansiyel Terapötik Etkileri<br />
hipotalamus<br />
ASK<br />
OFK<br />
aşırı aktivasyon bölgesi<br />
GABA<br />
nöron<br />
amigdala<br />
normalize aktivasyon<br />
bölgeleri<br />
GABA<br />
nöron<br />
GABA etkisi<br />
KORKU<br />
ŞEKİL 14-25 GABAerjik ajanların potansiyel terapötik etkileri. (A) Patolojik anksiyete/korku, amigdala<br />
devrelerinin aşırı aktivasyonuna bağlı olabilir. (B) Benzodiazepinler gibi GABAerjik ajanlar, amigdala içindeki<br />
postsinaptik GABA-A reseptörlerde fazik inhibitör etkileri artırarak anksiyete/korkuyu azaltabilir.<br />
lar arasında iyi bilinen SSRI’ların (serotonin seçici geri alım inhibitörleri; Bölüm 12’de ele<br />
alınmaktadır ve etki mekanizmaları Şekil 12-17 ile 12-32 arasında gösterilmektedir) yanı<br />
sıra SNRI’lar (serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri; Bölüm 12’de ele alınmaktadır<br />
ve etki mekanizmaları Şekil 12-33 ile 12-42 arasında gösterilmektedir) sayılabilir.<br />
Bir serotonin 1A parsiyel agonisti olan buspironun, jeneralize bir anksiyolitik olduğu<br />
ancak, anksiyete bozukluğu alt tipleri için bir özgül bir tedavi olmadığı kabul edilmektedir.<br />
İlgili bir diğer bileşik, gepiron ER ise major depresyon için test aşamasındadır. Antidepresanlara<br />
ilave ajanlar olarak serotonin 1A parsiyel agonistleri, Bölüm 12’de ele<br />
alınmaktadır ve Şekil 12-129’da gösterilmektedir. Atipik antipsikotik etki mekanizma-<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
743
Yeni Geliştirilen Anksiyolitikler için Varsayımsal GABA Mekanizmaları<br />
tiagabin<br />
antikonvülzan<br />
benzodiazepin<br />
bölgeleri çin<br />
α2 seçici<br />
agonistler/parsiyel<br />
agonistler<br />
GABA-A reseptör<br />
kompleksi<br />
GABA-B reseptörü<br />
GABA-B reseptörlerinin<br />
pozitif modülatörü<br />
ŞEKİL 14-26 Yeni geliştirilen anksiyolitikler için varsayımsal GABA mekanizmaları. Anksiyolitik olduğu<br />
kanıtlanabilen, nöronlar arasındaki GABA iletimini modüle eden birkaç olası yol vardır. GABA-A reseptörünün<br />
alfa 2 veya 3 alt birimleri için seçici olan parsiyel agonistler, buraya bağlanan benzodiazepinler gibi anksiyolitik<br />
olabilir; ancak, aynı zamanda seçici olmayan tam agonist benzodiazepinlerden daha az sedasyona neden<br />
olabilir ve daha az kötüye kullanım potansiyeline sahiptir. GABA taşıyıcının (GAT) tiagabin gibi<br />
antikonvulsanlarla inhibisyonunun anksiyolitik etki sağladığı gösterilmiştir. Bazı antikonvülzanlar, GABA’nın<br />
salıverilmesini artırabilir ya da GABA transaminaz (GABA-T) aracılığıyla yıkımını azaltabilir ve bu mekanizmalardan<br />
herhangi birisinin anksiyolitik etkileri de olabilir. Son olarak, GABA-B reseptörlerinin anksiyetede bir rol<br />
oynayabilmesi olasıdır ve bu yüzden bu reseptörlerin pozitif modülatörleri potansiyel terapötik ajanlardır.<br />
ları arasında yer alan, SPA etkileri olarak ta adlandırılan, serotonin 1A parsiyel agonist etkileri,<br />
Bölüm 10’da ele alınmaktadır ve Şekil 10-55 ve 10-56’da gösterilmektedir.<br />
Hem presinaptik hem de postsinaptik 5-HT1A reseptörlerde buspironun potansiyel<br />
anksiyolitik etkileri Şekil 14-28’de gösterilmektedir. Antidepresanlarda olduğu gibi buspironun<br />
anksiyolitik etkisi de geç başlar. Etkinin bu şekilde geç başlaması, şekil 14-28’de<br />
gösterildiği gibi, 5-HT1A agonistlerinin terapötik etkilerini 5-HT1A reseptörlerinin ilaç<br />
tarafından akut işgalinden ziyade adaptif nöronal etkinlikler ve reseptör etkinlikleri sayesinde<br />
gösterdikleri inancına yol açmıştır. 5-HT1A parsiyel agonistlerinin olası etki mekanizması<br />
nörotransmitter-reseptör adaptasyonları ile etki gösterdiği tahmin edilen<br />
antidepresanlara benzerdir ve benzodiazepin reseptörlerinin işgali ile kısmen akut anksiyolitik<br />
etki gösteren benzodiazepinlerden farklıdır.<br />
Çeşitli anksiyete bozukluklarında anksiyete ve korkuyla ilişkili olarak, serotonerjik<br />
anksiyolitiklerin amigdaladan aşırı çıkışı nasıl ayarlayabildiği ile ilgili basitleştirilmiş bir<br />
bilgi şekil 14-27’de gösterilmektedir. Varsayımsal olarak, aşırı amigdala aktivitesi önemli<br />
amigdala çekirdeklerine serotonin girişini artırarak korku ile ilişkili çıkışları azaltır (ayrıca<br />
bkz Şekil 14-10 ile 14-15 arası).<br />
Korkak doğmak?<br />
Serotonin sadece anksiyete bozukluğu alt tipleri için kanıtlanmış birçok anksiyolitiğin terapötik<br />
etkisiyle değil (Şekil 14-27), aynı zamanda, amigdalada bilgi işlemenin etkinliğini ve<br />
744 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Serotonerjik Ajanların Potansiyel Terapötik Etkileri<br />
hipotalamus<br />
5-HT<br />
nöron<br />
rafe<br />
ASK<br />
OFK<br />
aşırı aktivasyon bölgeleri<br />
amigdala<br />
KORKU<br />
5-HT<br />
nöron<br />
normalize aktivasyon<br />
bölgeleri<br />
5-HT etkisi<br />
KORKU<br />
ŞEKİL 14-25 GABAerjik ajanların potansiyel terapötik etkileri. (A) Patolojik anksiyete/korku, amigdala<br />
devrelerinin aşırı aktivasyonuna bağlı olabilir. (B) Benzodiazepinler gibi GABAerjik ajanlar, amigdala içindeki<br />
postsinaptik GABA-A reseptörlerde fazik inhibitör etkileri artırarak anksiyete/korkuyu azaltabilir.<br />
dolayısıyla korku devrelerinin hassasiyeti ya da direncini düzenlemeyle de ilgilidir (Şekil<br />
14-29). Yani, siz doğduğunuzda var olan serotonin taşıyıcısının (SERT) tipi amigdalanızın<br />
korkulu yüzlere aşırı tepki verip vermeyeceğini belirlemektedir (Şekil 14-29). Ayrıca, sizin<br />
strese ne kadar iyi yanıt verdiğinizi ve muhtemelen kronik strese maruziyetle beyninizin atrofiye<br />
uğrayıp uğramadığını ya da anksiyete bozukluğunuzun bir SSRI/SNRI’a iyi yanıt<br />
verip vermeyeceğini de belirler (Şekil 14-29). Böylece, korkak doğmuş olabilir misiniz?<br />
Korkulu yüzlerin işlenmesi, Bölüm 8'de ele alınmaktadır ve Şekil 8-11 ile 8-20 arasında<br />
gösterilmektedir. Özellikle, SERT için genin "s" varyantının taşıyıcıları olan normal<br />
kontroller için korkulu yüzlere amigdalanın aşırı tepkisi Şekil 8-13’te gösterilmektedir<br />
ve aynı zamanda Şekil 14-29’da aşırı amigdala aktivitesi olarak ifade edilmektedir. Stres<br />
altında, bu aşırı aktivite ve yetersiz bilgi işleme (Şekil 8-13 ve 14-29) anksiyetenin açıkça<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
745
Anksiyetede 5-HT1A Parsiyet Agonist (SPA) Etkileri<br />
5-HT1A<br />
postsinaptik<br />
reseptör<br />
buspiron<br />
5-HT1A postsinaptik<br />
reseptör<br />
buspiron<br />
ŞEKİL 14-28 Anksiyetede 5-HT1A parsiyel agonist etkileri. Buspiron gibi 5-HT 1A parsiyel agonistler, hem<br />
presinaptik somatodendritik otoreseptörlerdeki (sol), hem de postsinaptik reseptörlerdeki (sağ) etkileri ile<br />
anksiyeteyi azaltabilirler. Antidepresanlarda olduğu gibi, buspironun etkisinin başlamasının gecikmesi, tedavi<br />
edici etkilerin aslında bu reseptörlerdeki akut etkilerden ziyade, aşağı doğru adaptif değişiklikler ile ilgili<br />
olduğunu gösterir.<br />
görülen bir belirtisi haline gelebilir (Şekil 8-18) ve bu belirti gerek majör depresif bir epizodun<br />
parçası, gerekse anksiyete bozukluğu alt tiplerinden birisinin bir bileşeni olabilir<br />
(Şekil 8-17). Hem GABA hem de serotonin, amigdaladaki devreleri düzenler (Şekil 8-19)<br />
ve benzodiazepinler, SSRI’lar, SNRI’lar ve bilişsel davranışçı terapi muhtemelen anksiyolitik<br />
etkiler oluşturmak üzere bu devreleri değiştirebilir (Şekil 8-20).<br />
Mesele şudur ki, serotonin taşıyıcı için sahip olduğunuz özgül gen, amigdalanız tarafından<br />
bilgi işlemenin etkinliğini değiştirebilir ve dolayısıyla, eğer bir yetişkin olarak<br />
çoklu yaşam streslerine maruz kaldığınızda, herhangi bir anksiyete bozukluğu ya da majör<br />
depresyon geliştirme riskinizi değiştirebilir (Şekil 14-29). Özellikle, SERT’ in "1" genotipi<br />
olanların korkulu yüzlere daha az tepki (Şekil 8-13 ve 13-29) ile daha dirençli (Şekil<br />
14-29), çoklu yaşam streslerine maruz kaldıklarında majör depresif bir epizod ya da anksiyete<br />
bozukluğu geliştirme ihtimali daha düşük (Şekil 14-29) ve muhtemelen hipokampus<br />
atrofisine daha az duyarlı (Şekil 14-29) ve eğer bir anksiyete bozukluğu mevcutsa<br />
SSRI’lar ile tedaviye cevap verme ihtimali daha yüksektir.<br />
Öte yandan, V genotipi korkulu yüzlere daha hassas ve aşırı tepkilidir (Şekil 8-13 ve<br />
14-29). Bunlar çoklu yaşam streslerine maruz kaldığında bir duygulanım bozukluğu ve<br />
hipokampal atrofi geliştirme olasılığı daha yüksektir ve SSRI tedavisine daha az yanıt<br />
verirler (Şekil 14-29). SERT’in gerek "1" gerekse "s" genotipine sahip olmak stres altında<br />
bir anksiyete bozukluğu geliştirip geliştirilmeyeceği hakkında kısıtlı bir açıklama getirebilir<br />
ve kimin anksiyete bozukluğuna yakalanıp kimin yakalanmayacağının tam olarak<br />
tahmin edilmesine yardımcı olmaz. Ancak, genel bir yaklaşım olarak, özellikle amigda-<br />
746 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Korkak Doğmak? Serotonin Genetiği ve Yaşam Stresörler<br />
amigdala<br />
SERT I<br />
genotipi<br />
SERT s<br />
genotipi<br />
dirençli devre<br />
hassas devre<br />
amigdala<br />
amigdala<br />
korkulu yüzler<br />
stresörü<br />
amigdala<br />
çoklu erişkin<br />
yaşam stresörler<br />
MDB<br />
anksiyete<br />
bozukluğu<br />
amigdala<br />
kronik<br />
stresörler<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
beyin atrofisi<br />
ŞEKİL 14-29 Serotonin genetiği ve yaşam stresörleri. Genetik araştırmalar, hangi serotonin taşıyıcı<br />
(SERT) türü ile doğduğunuzun, muhtemelen korkulu uyaranları nasıl işlediğinizi ve ayrıca strese nasıl yanıt<br />
verdiğinizi etkileyebildiğini göstermiştir. Özellikle, SERT için genin s varyantının taşıyıcıları olan kişilerin,<br />
stres ya da anksiyetenin etkilerine daha hassas oldukları görülmektedir. Buna karşın I varyantını taşıyanlar<br />
anksiyete, korku ve endişeye daha dirençli görünmektedir. S taşıyıcıları korkutucu yüzlere yanıt olarak amigdala<br />
aktivitesinde artış gösterirler ve bunların çoklu yaşam stresörlerine maruz kaldıktan sonra bir duygu<br />
durumu ve anksiyete bozukluğu geliştirmesi ya da bunlarda kronik strese maruz kaldıktan sonra beyin<br />
atrofisi gelişmesi olasılığı daha yüksektir.<br />
lanın serotonerjik etkinliğinin düzenlenmesinde ve stres altında bir anksiyete bozukluğu<br />
ya da majör depresyon geliştirme olasılığını belirlemede genlerin önemini kanıtlamaktadır.<br />
Bu nedenle, bir kişi aslında korkak olarak doğmaz; ancak erişkin dönemde karşılaşacağı<br />
streslere, korku ile birlikte seyreden bir anksiyete bozukluğuna ya da majör depresif<br />
epizod gelişimine daha hassas ya da daha dirençli doğabilir.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
747
Stres/PTSB ile Hipokampal Hacim Azalması<br />
koronal düzlem<br />
koronal düzlem<br />
normal<br />
stres/PTSB<br />
ŞEKİL 14-30 Stres ile hippokampal hacim azalması. Bazı raporlar, hippokampal atrofinin aslında, kronik<br />
stres, majör depresyon ya da çeşitli anksiyete bozuklukları (özellikle postravmatik stres bozukluğu) ile<br />
bağlantılı olarak ortaya çıkabileceğini ileri sürmüşlerdir. Burada gösterilen, stres altındaki bir beyin, stres<br />
altında olmayan beyinle karşılaştırıldığında hipokampal atrofiyi bir ressamın algılayışıdır.<br />
Stres altında beyin atrofiye uğrar mı?<br />
Kronik stres, majör depresyon ve özellikle PTSB gibi çeşitli anksiyete bozuklukları ile<br />
ilişkili olduğu bildirilen hippokampal atrofi bir ressamın algısı ile Şekil 14-30’da gösterilmektedir.<br />
Atrofinin ne kadar tekrarlayabilir ve ne kadar geniş olabileceği ve özellikle<br />
psikiyatrik bozukluğun başlamasından önce olması ve/veya onu takip etmesi ve böylece<br />
atrofinin stresin yapısal bir sonucu olmaktan daha çok strese daha önceden var olan hassasiyetin<br />
bir göstergesi olup olmadığı gibi konular üzerine tartışmalar devam etmektedir.<br />
Ancak birçok uzman stresin beyni küçültebildiğine ve bunun da beyaz cevher, glia, su,<br />
nöronların dendritik dalları ya da nöronal hücre gövdelerinin kaybını gösterdiğine inanmaktadır.<br />
Psikiyatrik bozukluklar ve stres ile ilişkili olduğu bildirilen beyin atrofisi hala yoğun<br />
araştırma altındadır ve nedeni yapısal beyin taramalarında kesin olarak tespit edilemez.<br />
Çeşitli gözlemler, stresin beyin atrofisine yol açma olasılığını desteklemektedir. Örneğin,<br />
beyin-kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) gibi büyüme faktörleri ile ilişkili genler<br />
deney hayvanlarında strese maruz kalma sırasında susturulmuş olabilir (Şekil 14-31).<br />
BDNF ve diğer trofik faktörler nöronların ve nöronal bağlantıların uygun gelişimi ve de-<br />
748 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
stres<br />
stres<br />
BDNF<br />
geni<br />
stres<br />
ŞEKİL 14-31 Stres ve beyin<br />
kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF).<br />
Olası beyin atrofisine katkıda<br />
bulunabilecek bir faktör, nöronların<br />
ve nöronal bağlantıların uygun<br />
gelişimi ve sürekliliğinde rol oynayan<br />
BDNF üzerine kronik stresin neden<br />
olduğu etkidir. Kronik stres sırasında<br />
BDNF için gerekli genler potansiyel<br />
olarak üretimlerini azaltarak susabilir.<br />
BDNF<br />
vamı için gereklidir ve bu faktörler olmadığı zaman sinaps kaybı veya hatta nöronlarda<br />
bazı apopitotik kayıplar ortaya çıkabilir (Şekil 14-32). Neyseki, bu nöronal kayıpların bazısı<br />
geri dönüşümlü olabilmektedir. Yani, serotonin gibi birçok nörotransmitter BDNF ve<br />
diğer trofik faktörleri artırabilen kademeli sinyal işleme sistemi ile ilişkilidir (Şekil 14-<br />
33). Trofik faktörlerde artış ile birlikte bu nörotransmitterlerin etki gösterdiği sinapslar çoğalabilir<br />
ya da güçlenebilir (Şekil 14-33). Nörotransmitterlerin bu tür protrofik etkileri<br />
serotonini artıran SSRI’lar ve SNRI’lar da dahil olmak üzere aynı nörotransmitterleri artıran<br />
terapötik ajanlar tarafından artırılabilir. Hipokampus gibi bazı beyin bölgelerinde, sinapslar<br />
potansiyel olarak yenilenemese de bazı kayıp nöronların nörogenez ile yerine<br />
konabilmesi mümkündür.<br />
Hippokampal nörogenez Bölüm 2’de ele alınmış ve Şekil 2-3 ve 2-4’te gösterilmiştir.<br />
Sinaptogenez ve trofik faktörlerin rolü de Bölüm 2’de ele alınmış, Tablo 2-1’de listelenmiş<br />
ve Şekil 2-22 ile 2-31 arasında gösterilmiştir<br />
Strese duyarlılaşma<br />
Amigdalada bilginin işlenmesi sadece genetik yapı tarafından değil, aynı zamanda çevre<br />
tarafından da etkilenir. Hassas bir genotip ve stresli yaşam olayları arasındaki etkileşim<br />
“psikiyatrik bozuklukların stres yatkınlık hipotezi” olarak adlandırılmaktadır. Strese yatkınlık<br />
hipotezi Bölüm 6’da anlatılmakta ve Şekil 6-9 'da gösterilmektedir. Bu hipotezin<br />
bir örneği, yukarıda tartışılan ve Şekil 14-29’da gösterilen SERT genotiplerinin çevresel<br />
streslerle etkileşimidir.<br />
Özellikle, çoklu erişkin dönem streslerini izleyen anksiyete bozuklukları ve majör<br />
depresif epizodlar gibi psikiyatrik bozuklukların nedeni için diğer bir önemli hipotez ise<br />
“strese duyarlılaşma” hipotezidir. Burada söz konusu olan strese duyarlı bir beyin devresidir<br />
ve bu sadece genler tarafından değil, aynı zamanda çocukluk dönemindeki bir istismarın<br />
neden olduğu belirli çevresel stresler tarafından da oluşturulmuş olabilir. Çocukluk<br />
stresleri, normal beyin devreleri ile doğanlar için bile, duyarlı genlerin bir anksiyete bo-<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
749
apoptozis<br />
ŞEKİL 14-32 Beyin-kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) üretiminin baskılanması. BDNF nöronların ve<br />
nöronal bağlantıların uygun gelişimi ve sürekliliğinde rol oynar (sağ). Eğer kronik strese bağlı olarak BDNF<br />
genleri susarsa (sol), BNDF’deki azalma, beynin nöronları ve onların bağlantılarını oluşturma ve devam<br />
ettirme yeteneğini tehlikeye atabilir. Bu, sinapsların hatta tüm nöronların apoptozis ile kaybına yol açabilir.<br />
zukluğu ya da majör depresif bir epizod riskini artırabilmesi gibi, kişi ilerleyen yaşlarda<br />
çoklu yaşam streslerine maruz kaldığında, bir anksiyete bozukluğu ya da depresyon gelişimi<br />
riskini artırarak etki gösterebilir.<br />
Stres her zaman kötü değildir<br />
Beyin devrelerinin strese adaptasyonu ve strese duyarlılaşmanın gelişimi, Bölüm 8’de<br />
ele alınmış ve Şekil 8-1 ile 8-11 arasında gösterilmiştir. Stres çok büyük ve kronik değilse,<br />
750 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
5-HT Sinyali, 5-HT İnervasyonunu Modifiye Eden BDNF Salıverilmesini Arttırır<br />
5-HT<br />
sinaptogenez<br />
nöroplastisite<br />
hücre<br />
sağkalımı<br />
nörogenez<br />
ŞEKİL 14-33 Serotonin (5-HT) sinyali ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) salıverilmesi.<br />
Serotonin, BDNF’nin salıverilmesine yol açan kademeli/sıralı sinyal dönüştürme sistemlerini aktive ederek<br />
BDNF’yi artırabilir. Böylece, beyin, BDNF genlerin baskılanmasından kaynaklanan nöronal kaybı tersine<br />
çevirebilen ya da engelleyebilen telafi edici mekanizmalara sahiptir. Bu etkiler, serotonini arttıran terapötik<br />
ajanlar tarafından (örneğin, serotonin seçici geri alım inhibitörleri) daha da artırılabilir.<br />
ya da çoklu eş zamanlı stresler olarak ortaya çıkmıyorsa, stresi işleyen devreleri aktive etse<br />
bile daha sonra stresin duygusal travması geri çekildiğinde devrelerdeki aktivasyon normal<br />
düzeylerine geri döner (Şekil 8-11). Aslında, çocukluk çağında yaşanan bütün stresler<br />
kötü olmayabilir (Şekil 14-34). Deney hayvanlarında, bebeklik döneminde hafif strese<br />
maruz kalmanın bebeklik döneminde strese maruz kalmayan diğer hayvanlara göre hayvanı<br />
strese daha az tepkili hale getirebileceği gösterilmiştir (Şekil 14-34). Böylece hafif<br />
stres, aslında bir sonraki strese karşı devreleri duyarsızlaştırabilir ve deneyime dayalı bir<br />
direnç türü oluşturabilir.<br />
Çocukluk istismarı<br />
Öte yandan, fiziksel, duygusal ya da cinsel istismar gibi yaşamın erken dönemlerinde yaşanan<br />
çok büyük stresler kesin olarak strese duyarlılaşma olarak bilinen duruma neden<br />
olabilir (Şekil 14-34). Strese duyarlılaşmanın gelişimi Şekil 8-2'de gösterilmektedir. Ağır<br />
duygusal travma ve sürekli olarak tekrarlayan bazı stres faktörleri sadece ilgili beyin devrelerinin<br />
aktivasyonuna neden olmakla kalmaz, stres geri çekildiğinde de devrenin geri dönüşümsüz<br />
bir şekilde aktivasyonun sürmesine neden olur. Pek çok durumda, beyin<br />
devresinin bu ilk aktivasyonu aslında klinik olarak sessiz olmakla beraber bundan sonra<br />
gelecek streslere karşı koyma kapasitesi azalmıştır (Şekil 8-2).<br />
Çocuk istismarı gibi sert streslere hayatın erken döneminde maruz kalma esnasında<br />
çocuk hiçbir sıkıntı ya da ruhsal hastalık bulguları göstermese bile gelecekte karşılaşacağı<br />
erişkin dönem streslerine karşı ilgili beyin devreleri duyarlı hale gelmiş durumdadır.<br />
Strese duyarlı hale getirilmiş bir kişinin geç erişkinlikte çoklu streslerle tekrar karşıla-<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
751
Çocuk İstismarı Erişkin Stresörlere Devreleri Duyarlılaştırır<br />
amigdala<br />
bebeklikte<br />
stres yok<br />
Bebeklikte<br />
hafif stres<br />
çocuk<br />
istismarı<br />
normal stres<br />
aktivasyonu<br />
strese azalmış<br />
reaktivite<br />
stres duyarlılaştırması<br />
ancak anksiyete yada<br />
depresyon belirtisi yok<br />
çoklu erişkin<br />
yaşam<br />
stresörleri<br />
psikiyatrik bozukluk yok<br />
MDB<br />
anksiyete<br />
bozukluğu<br />
ŞEKİL 14-34 Strese erken maruziyet. Yaşamın erken dönemi boyunca, bir kişinin yaşadığı stresin derecesi,<br />
beyin devrelerin nasıl geliştiğini ve kişinin daha sonraki hayatında strese nasıl yanıt vereceğini etkiliyor<br />
olabilir. Bebeklik dönemi boyunca stresin olmaması, stres sırasında "normal" aktivasyon gösteren bir devre<br />
oluşumuna yol açabilir ve bir psikiyatrik bozukluk gelişimi için riskin düşük olmasını sağlar. Bebeklik döneminde<br />
yaşanan hafif streslerin devrelerin daha sonraki hayatta strese karşı azalmış reaktivite göstermesine<br />
ve erişkin streslere biraz daha direnç sağlamasına neden olması ilginçtir. Bununla beraber, çok büyük<br />
ve/veya çocuk istismarı ile ilgili kronik stres, herhangi bir stres yokluğunda bile kolayca aktif hale gelebilen<br />
strese duyarlılaşmış devrelerin oluşmasına yol açabilir. Strese duyarlı olan bireyler fenotipik belirtiler göstermeyebilirler;<br />
ancak bu kişiler ileride strese maruz kalırlarsa ruhsal bir hastalık gelişimi riskleri yüksektir.<br />
ması durumunda devreler artık dekompanse olur ve kişi bir anksiyete bozukluğu ya da bir<br />
majör depresif epizod geliştirir (Şekil 8-3 ve 14-34).<br />
Stres ve hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) aks<br />
Strese duyarlılaşma ile ilişkili devreler sadece amigdalayı değil (Şekil 14-34), aynı zamanda<br />
hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) aksı da kapsamaktadır (Şekil 14-35). Her iki<br />
devrenin duyarlılaşması strese yanıt olarak bir anksiyete bozukluğu ya da majör depresif<br />
bir epizod gelişimine katkıda bulunabilir. HPA aksının normal stres yanıtı, tehlike bitene<br />
752 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Stres ve HPA Aksı<br />
yetişkin stresörleri<br />
glukokortikoidler<br />
CRF salıverilmesini<br />
inhibe eder<br />
CRF<br />
salıverilmesi<br />
glukokortikoid<br />
salıverilmesi<br />
ACTH<br />
salıverilmesi<br />
HPA aksının<br />
hipokampus tarafından<br />
disinhibisyonu<br />
hipokampal<br />
atrofi<br />
CRF<br />
salıverilmesi<br />
glukokortikoid<br />
salıverilmesi<br />
ACTH<br />
salıverilmesi<br />
normal stres<br />
yanıtı<br />
anormal stres<br />
yanıtı<br />
MDB<br />
anksiyete bozukluğu<br />
ŞEKİL 14-35 Stres ve hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) aks. Normal stres yanıtı (sol), hipotalamusun<br />
aktivasyonu, adrenokortikotropik hormonun (ACTH) salgılanmasını uyaran kortikotropin serbest bırakıcı<br />
faktör(CRF) ve sonuç olarak hipofiz bezinden ACTH salgısında artışa neden olur. ACTH’da adrenal bezden<br />
glukokortikoid salgılanmasına neden olur. Bu da hipotalamusa geri bildirim yapar ve CRF salgısını inhibe<br />
ederek stres yanıtını sonlandırır. Kronik stres durumlarında, aşırı glukokortikoid salgılanması, sonuçta hipokampal<br />
atrofiye neden olabilir. Hipokampus HPA aksını inhibe ettiği için, bu bölgedeki atrofi, psikiyatrik bir<br />
hastalık geliştirme riskini artıracak şekilde HPA aksının kronik aktivasyonuna yol açabilir.<br />
kadar, genellikle kısa bir süre içinde, kortikotropin salgılatıcı faktör (CRF), adrenokortikotropik<br />
hormon (ACTH) ve glukokortikoidlerin salgılanmasını akut olarak artırmaktır<br />
(Şekil 14-35). Uzun vadede ise glukokortikoidler HPA sistemini normale geri çevirerek<br />
CRF salgısını üzerine negatif geri bildirim (feedback) yapar.<br />
Ancak, anormal bir stres yanıtı, özellikle hassas olan ve zaten çocukluk dönemi istismarı<br />
gibi nedenlerle strese duyarlı hale gelmiş devrelerde, kronik ve aralıksız bir stres baskısından<br />
kaynaklanabilir (Şekil 14-35). Burada CRF, ACTH ve glukokortikoidlerin hepsi<br />
salgılanır ve salgılar hızlı bir şekilde tekrar eski haline dönmeyerek sürekli yüksek düzeylerde<br />
kalır. Sonunda, bu yüksek glukokortikoid düzeyleri gen ekspresyonunda değişikliklerden<br />
dolayı hipokampus üzerinde toksik bir etki gösterebilir. Glukokortikoidlerin, nükleer<br />
hormon glukokortikoid reseptörleri ve nöronal gen ekspresyonu üzerine etkileri, Bölüm<br />
5’te ele alınmakta ve Şekil 5-50’de gösterilmektedir. Sürekli yüksek düzeyde kalan glukokortikoidler<br />
hipokampusta hasara ve atrofiye yol açarak onun HPA aksını inhibe etmesini<br />
engelleyebilir ve bu durum HPA aksının disinhibisyonu ve HPA aksda stres hormonlarının<br />
tümünün kronik yüksekliğiyle sonuçlanır (Şekil 14-35). Bu durum zamanla sadece hipo-<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
753
Stresle Uyarılan Duygulanım Bozuklukları için Yeni Tedavilerin<br />
Potansiyel Etki Bölgeleri<br />
CRF-1<br />
antagonisti<br />
HPA aksının<br />
hipokampus tarafından<br />
disinhibisyonu<br />
hipokampal<br />
atrofi<br />
CRF<br />
salıverilmesi<br />
ACTH<br />
salıverilmesi<br />
diğer beyin<br />
hedefleri<br />
vazopressin 1B<br />
antagonisti<br />
glukokortikoid<br />
antagonisti<br />
glukokortikoid<br />
salıverilmesi<br />
ŞEKİL 14-36 Stresle uyarılan duygu durumu bozuklukları için potansiyel yeni tedaviler. Hipotalamikpitüiter-adrenal<br />
(HPA) aks, stresi işleme merkezi olduğundan, stresle uyarılan hastalıkların tedavisine yönelik<br />
yeni hedeflerin konusu içindedir. İncelenen mekanizmalar, glukokortikoid reseptörlerinin kortikotropin<br />
salgılatıcı faktör 1 (CRF-1) reseptörlerinin ve vazopressin 1B reseptörlerinin antagonizmasını içermektedir.<br />
kampal atrofiye değil (bkz. Şekil 14-30), aynı zamanda bir anksiyete bozukluğu ya da majör<br />
depresif epizodun başlamasına da yol açabilir (Şekil 14-35).<br />
Stres ve stresin anksiyete bozuklukları ya da majör depresyona<br />
ilerlemesini önlemeye yönelik yeni tedaviler<br />
HPA aksının anksiyete bozuklukları ve stres reaksiyonlarını işleme üzerine yoğun katkısından<br />
dolayı, bu bozuk döngüyü engelleyebilen ve sadece anksiyete bozukluğunun semptomlarını<br />
değil, aynı zamanda stresin fizyolojik sonuçlarını da düzeltebilen terapötik<br />
müdahaleleri belirlemede büyük bir çaba içine girilmiştir (şekil 14-36). Glukokortikoid<br />
antagonistlerinin etkileri Bölüm 5’te ele alınmış ve Şekil 5-50’de gösterilmiştir. Bu kavram,<br />
aynı zamanda Şekil 14-36’da da gösterilmektedir. Glukokortikoid etkisinin antagonize<br />
edilmesi hippokampal atrofiyi ve varsayımsal olarak yüksek glukokortikoid<br />
düzeylerinin neden olduğu HPA aksının negatif geri bildirimine ait hasarı önleyebilir.<br />
Şekil 14-35’te gösterilen anormal stres yanıtı da CRF’nin yükselmesine yol açar ve<br />
HPA aksın CRF1 reseptörlerindeki kalıcı CRF etkisi glukokortikoid yükselmesine neden<br />
olur. Bu bulgu CRF1 reseptörlerinde CRF etkilerini bloke etmenin anormal stres yanıtlarını<br />
azaltmada yararlı olabileceği fikrine yol açmıştır (Şekil 14-36). CRF1 reseptörleri<br />
aynı zamanda, HPA aksının dışında diğer beyin bölgelerinde de bulunur ve bu reseptörlerde<br />
CRF’nin aşırı etkileri de bir anksiyete bozukluğu ya da majör depresif bir epizodun<br />
gelişimine yol açar. Bu bölgelerde CRF etkilerinin bloke edilmesi ise anksiyete ve depresyonu<br />
tedavi etmeye ya da engellemeye yardımcı olabilir. Böylece çok sayıda CRF1 antagonisti<br />
üzerinde çeşitli anksiyete bozuklukları, majör depresif bozukluk ve diğer stres<br />
bağlantılı hastalıkların tedavisine yönelik olarak klinik testler yapılmaktadır.<br />
Deney hayvanlarında umut vadeden yeni bir fikir V1b reseptörü olarak bilinen vazopressin<br />
reseptörlerini bloke etmektir. HPA aksında V1b reseptörleri üzerinden vazopressinin etkileri<br />
stres reaksiyonları esnasında ACTH salıverilmesi ile ilişkilidir; ancak normal fizyolojik<br />
düzenlemede bu şart değildir. Teorik olarak, stres esnasında vazopressinin ACTH ve glukokortikoidleri<br />
salıverme yeteneğini bloke ederek anksiyete bozuklukları ve majör depresyon gibi<br />
754 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
stresle ilişkili hastalıkların başlama ya da ilerlemesi de dahil olmak üzere HPA aksı içindeki<br />
komplikasyonları önlemek mümkün olabilir. HPA aksı dışındaki beyin bölgelerinde yer alan<br />
vazopressin 1b reseptörleri de patolojik stres reaksiyonlarına yol açabilir ve bu reseptörleri<br />
bloke etmek de anksiyete ve depresyonu önleyici veya tedavi edici terapötik etkiler ortaya çıkarabilir.<br />
Ufukta bazı V1b antagonistlerinin insanda test edilmesi olasılığı görünmektedir.<br />
Anksiyolitik olarak alfa 2 delta ligandlar<br />
Voltaja duyarlı kalsiyum kanalları (VDKK) ve özellikle VDKK’lerin presinaptik N ve P/Q_alt<br />
tipleri ve onların eksitatör nörotransmitter salıverilmesindeki rolleri Bölüm 5'te ele alınmaktadır<br />
(Şekil 5-33 ile 5-37 arası, ayrıca 5-41, 5-42, 5-44 ve 5-45). Yeni bir etki mekanizması<br />
kanıtlanmış iki antikonvülzan, alfa 2 delta ligandlar olarak da bilinen, gabapentin ve pregabalindir<br />
ve bu iki ajan presinaptik N ve P/Q VDKK’lerin alfa 2 delta alt birimine bağlanırlar.<br />
Bu bağlanma nöronal ileti aşırı olduğunda glutamat gibi eksitatör nörotransmitterlerin salıverilmesini<br />
bloke eder (Şekil 5-37) ve bu blokaj bazı beyin bölgelerinde, muhtemelen amigdala<br />
ve KSTK devrelerin kortikal alanlarında, antikonvülzan etki ile sonuçlanır. Aynı alfa 2<br />
delta ligandlar varsayımsal olarak aşırı aktif anksiyete devrelerine bağlanabilir, onların aktivitesini<br />
azaltabilir ve anksiyetenin semptomlarını iyileştirebilirler. Alfa 2 delta ligandlar olan<br />
pregabalin ve gabapentinin özellikle sosyal anksiyete bozukluğu ve panik bozukluğunda anksiyolitik<br />
etkileri olduğu görülmektedir. Bunlar ayrıca epilepsinin yanısıra nöropatik ağrı ve fibromiyalji<br />
gibi bazı ağrı hastalıklarının tedavisinde etkinliği kanıtlanmış ajanlardır. Ağrıda alfa<br />
2 delta ligandların etkileri Bölüm 15’te ağrı konusunda ele alınmaktadır.<br />
Alfa 2 delta ligandların etki mekanizmaları ile ilişkili ilginç bir yön, bu ajanların kanal<br />
kullanımda olduğunda bağlanma bölgesi için çok daha büyük affiniteye sahip olmalarıdır.<br />
Böylece ilaç hasta anksiyete ve korkuyu yaşarken amigdalada anksiyete bozuklukları için<br />
varsayıldığı gibi nöronların aşırı aktiviteye sahip olduğu durumlarda oldukça etkili olabilir.<br />
Devam eden araştırmalar bu ajanların muhtemel etkinliği ve klinik faydasını açıklığa kavuşturacaktır.<br />
Ancak, serotonin geri alım inhibitörleri ya da benzodiazepinler ile karşılaştırıldığında<br />
farklı bir etki mekanizmasına sahip olmaları alfa 2 delta ligandları SSRI/SNRI<br />
veya benzodiazepinlerle tedavi olamayan hastalar için etkili bir alternatif seçenek yapabilir.<br />
Ayrıca, kısmi yanıt veren ve tam iyileşmeyen hastalarda, alfa 2 delta ligandlarını SSRI/<br />
SNRI veya benzodiazepinlerle kombine etmek çok yararlı olabilir. Alfa 2 delta ligandların<br />
amigdaladaki glutamatın aşırı salıverilmesini hedefleyerek anksiyete ve korkunun semptomlarını<br />
nasıl iyileştirebildiği basitleştirilmiş bir şekilde Şekil 14-37’de gösterilmektedir.<br />
Anksiyetede noradrenerjik hiperaktivite<br />
Norepinefrin, amigdalanın (Şekil 14-38) yanı sıra amigdalanın ilişki kurduğu beyin bölgelerinin<br />
çoğuna önemli düzenleyici girdileri olan diğer bir nörotransmitterdir (Şekil 14-<br />
9). Lokus seruleustan aşırı noradrenerjik çıkış, yukarıda tartışıldığı ve Şekil 14-12 ile<br />
14-14 arasında gösterildiği gibi, otonomik hızlanma sonucu ortaya çıkan periferal semptomlarla<br />
sonuçlanabilir ve aynı zamanda, kabuslar, aşırı uyarılma durumları, geriye dönüşler<br />
(flashback) ve panik ataklar gibi anksiyete ve korkunun birçok çekirdek belirtisini<br />
tetikleyebilir (Şekil 14-38). Varsayımsal olarak, bu belirtilere kısmen amigdaladaki alfa<br />
1 ve beta 1 adrenerjik reseptörlere aşırı noradrenerjik giriş aracılık ediyor olabilir (Şekil<br />
14-38). Çünkü bazı hastalarda bu tür belirtiler ya beta adrenerjik blokörlerle (Şekil 14-<br />
39A) ya da prazosin gibi alfa 1 adrenerjik blokörlerle (Şekil 14-39B) azaltılabilir. Noradrenerjik<br />
geri alımı engelleme özellikleri (yani, norepinefrin taşıyıcı inhibitörleri ya da<br />
NET) olanlar gibi belirgin noradrenerjik etkileri olan antidepresanlar, serotonin geri alımı<br />
engelleme özellikleri olanlarla (yani, serotonin taşıyıcı inhibitörleri ya da SERT) karşı-<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
755
Alfa 2 Delta Ligandların Potansiyel Terapötik Etkileri<br />
hipotalamus<br />
ASK<br />
amigdala<br />
OFK<br />
aşırı aktivasyon bölgeleri<br />
KORKU<br />
etkisi<br />
aşırı aktivasyon<br />
bölgeleri<br />
etkisi<br />
KORKU<br />
ligand<br />
ŞEKİL 14-37A ve B Alfa 2 delta ligandların potansiyel terapötik etkileri. (A) Patolojik anksiyete/korku<br />
amigdala devrelerin aşırı aktivasyonuna bağlı olabilir. (B) Presinaptik N ve P/Q voltaja duyarlı kalsiyum<br />
kanallarının alfa 2 delta alt birimine bağlanan ajanlar, amigdaladaki nöronların aşırı aktivasyonu engelleyebilir<br />
ve böylece anksiyetenin belirtilerini azaltabilir.<br />
laştırıldığında, genellikle anksiyete bozukluklarının tedavisi için tercih edilmemesine rağmen,<br />
bazı hastalar, muhtemelen zamanla postsinaptik beta ve alfa 1 noradrenerjik reseptörleri<br />
duyarsızlaştırma yeteneklerinden dolayı NET inhibitörlerine yanıt verirler.<br />
Korku koşullamasına karşı korku bastırılması/söndürülmesi<br />
Korku koşullaması Pavlov'un köpekleri kadar eski bir kavramdır. Ayak şoku gibi caydırıcı<br />
bir uyaran zil gibi nötr bir uyaran ile birleştirilirse deney hayvanı bu ikisini ilişkilendirmeyi<br />
öğrenir ve bir zil duyduğunda korku hisseder. İnsanlarda korku duygusal<br />
travma ile ilişkili stresli deneyimler sırasında öğrenilir ve genetik yatkınlık ile de ilişkildir.<br />
Genellikle, korku durumları başarılı bir şekilde kontrol edilir ve daha sonra unutulur.<br />
Gerçekten tehlikeli durumlardan korkma hayatta kalmak için çok önemli olduğundan<br />
756 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Anksiyetede Noradrenerjik Hiperaktivite<br />
lokus seruleus<br />
β1 reseptör<br />
amigdala<br />
α1 reseptör<br />
anksiyete/panik ataklar<br />
titreme<br />
terleme<br />
taşikardi<br />
aşırı uyarılma<br />
kabuslar<br />
ŞEKİL 14-38 Anksiyetede noradrenerjik hiperaktivite. Norepinefrin içeren nöronlar sadece amigdalaya<br />
değil, aynı zamanda amigdalanın uzandığı birçok bölgeye de giriş yapar. Böylece korku yanıtında önemli bir<br />
rol oynar. Noradrenerjik hiperaktivasyon anksiyete, panik ataklar, titremeler, terleme, taşikardi, aşırı uyarılma<br />
ve kâbuslara neden olabilir. Özellikle alfa-1 ve beta-1 adrenerjik reseptörler bu reaksiyonlarla ilişkili olabilir.<br />
korku koşullaması olarak adlandırılan öğrenilen korku mekanizması insan da dahil olmak<br />
üzere türler arasında çok iyi korunmuştur.<br />
Bununla beraber, çok büyük korkular da öğrenilebilir ve bunlar eğer unutulmazlarsa<br />
anksiyete bozuklukları ve majör bir depresif epizoda ilerleyebilirler. Bu büyük bir sorundur,<br />
günümüz toplumunda normal aktiviteler sırasında, özellikle savaş ve doğal afetler<br />
sırasında ve korkunç olaylara maruz kalmak gibi stresli ortamlar nedeniyle nüfusun<br />
yaklaşık %30’u herhangi bir anksiyete bozukluğu yaşayabilecektir. Bir patlamayı işitme,<br />
yanan lastik koklama, yaralı bir sivilin resmini görme ve sel suları görme ya da duyma<br />
gibi uyarıların tümü PTSB’daki travmaların yeniden yaşanması yoluyla yaygın aşırı uyarılma<br />
ve korkuyu tetikleyebilen duyusal deneyimlerdir. Sosyal durumlarla ilişkili panik,<br />
sosyal anksiyete bozukluğunda hastaya sosyal ortamlarda paniklemeyi "öğretecek" tir.<br />
Bir kalabalık içinde, bir köprü üzerinde ya da alışveriş merkezlerinde meydana gelmiş<br />
olan bir atakla rastgele ilişkisi olan panik, panik bozukluğu olan kişide aynı ortamla karşılaşıldığında<br />
başka bir panik atağı tetikleyecektir (Şekil 14-40). Anksiyete bozukluğunun<br />
bu ve diğer semptomlarının tümü korku koşullaması olarak bilinen öğrenme şekilleridir<br />
(Şekil 14-40).<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
757
Anksiyetede Noradrenerjik Hiperaktiviteyi Engelleme<br />
beta bloker<br />
β1 reseptör<br />
anksiyete/panik ataklar<br />
titreme<br />
terleme<br />
taşikardi<br />
aşırı uyarılma<br />
kabuslar<br />
α1<br />
bloker<br />
α1 reseptör<br />
anksiyete/panik ataklar<br />
titreme<br />
terleme<br />
taşikardi<br />
aşırı uyarılma<br />
kabuslar<br />
ŞEKİL 14-39A ve B Anksiyetede noradrenerjik hiperaktiviteyi engelleme. Noradrenerjik hiperaktivite,<br />
anksiyete ve diğer stresle ilişkili belirtilerin azalmasına yol açan, beta adrenerjik blokörler (A) veya alfa 1<br />
adrenerjik blokerlerin (B) uygulanmasıyla engellenebilir.<br />
758 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Anksiyetede Noradrenerjik Hiperaktiviteyi Engelleme<br />
VMPFK<br />
hipokampus<br />
VMPFK<br />
hipokampus<br />
duyusal korteks<br />
talamus<br />
lateral<br />
amigdala<br />
interkalat hücre<br />
kitlesi<br />
santral<br />
amigdala<br />
korku yanıt yok<br />
öğrenme<br />
unutma<br />
= glutamat<br />
= GABA<br />
korku<br />
koşullaması<br />
korku<br />
sönmesi<br />
yeni öğrenme<br />
korku yanıtı<br />
yenileme<br />
unutma<br />
korku yanıtı yok<br />
ŞEKİL 14-40 Korku koşullanması ya da korku sönmesi. Bir birey stresli veya korkulu bir deneyim ile<br />
karşılaştığında, duyusal veri ventromedial prefrontal korteks (VMPFK) ve hipokampusdan gelen girdilerle<br />
entegre olacağı yer olan amigdalaya iletilir ve böylece bir korku yanıtı ya oluşturulabilir ya da baskılanabilir.<br />
Amigdala, glutamaterjik iletinin etkinliğini artırarak bu deneyim ile ilişkili uyaranları "hatırlayabilir" ve böylece<br />
uyaranlarla ileride tekrar karşılaşıldığında bir korku yanıtı daha etkili bir şekilde tetiklenir. Eğer bu durum korku<br />
yanıtını baskılamak için VMPFK’den gelen inhibitör girdilerle telafi edilmezse, korku koşullanması ilerler. Korku<br />
koşullanması kolayca geri çevrilemez; ancak yeni ve telafi edici bir öğrenme yoluyla inhibe edilebilir. Bu yeni<br />
öğrenme, korkunun sönmesi olarak adlandırılır ve esası olumsuz sonuçlar olmaksızın tekrar tekrar ortaya<br />
çıkan korkulan bir uyarana verilen yanıtın giderek artan bir şekilde azalmasıdır. Böylece, VMPFK ve<br />
hipokampus korkulu uyaran için yeni bir içerik öğrenir ve korku yanıtını baskılamak üzere amigdalaya girdiler<br />
gönderir. Bununla birlikte, koşullu korkunun "hatıra"sı hala mevcuttur.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
759
Amigdala, belirli bir korku verici durum ile ilişkili çeşitli uyaranları "hatırlama" ile ilgilidir.<br />
Bunu, lateral amigdaladaki glutamaterjik sinapslarda nöronal ileti etkinliğini artırarak<br />
yapar. Bu uyarılar ile ilgili duyusal girdiler talamus veya duyusal korteksten gelmektedir<br />
(Şekil 14-40). Bu girdi daha sonra santral amigdalaya aktarılır. Korku koşullaması ayrıca<br />
oradaki diğer glutamaterjik sinapslarda nöronal iletinin etkinliğini de düzenlemektedir (Şekil<br />
14-40). Her iki sinaps yeniden yapılandırılır ve kalıcı öğrenme uzun süreli potansiyel artışını<br />
ve sinaptik plastisiteyi tetikleyen NMDA reseptörleri ile bu devre içine yerleştirilir. Böylece<br />
duyusal korteks ve talamustan sonraki girdi santral amigdaladan çıktı olarak korku yanıtını<br />
tetiklemek üzere etkili bir şekilde işlenir ve her zaman asıl korku olayı ile ilişkili duyusal bir<br />
girdi söz konusudur (Şekil 14-40; ayrıca bkz Şekil 14-10 ile 14-15 arası).<br />
Lateral amigdala girdileri prefrontal korteks, özellikle de ventromedial prefrontal korteks<br />
(VMPFK) ve hipotalamus tarafından modüle edilir. Eğer VMPFK amigdala düzeyinde<br />
korku yanıtını baskılayamıyorsa, korku koşullaması devam eder. Hipokampus korku koşullamasının<br />
kapsamını hatırlar ve korkunun, korkunç uyaran ve tüm ilişkili uyaranlarla<br />
karşılaşıldığında tetiklenmesini kontrol eder. Anksiyete ve korku için güncel psikofarmakolojik<br />
tedavilerin çoğu amigdaladan korku çıktısını baskılayarak etki gösterirler (bkz. Şekil<br />
14-25,14-27,14-37 ve 14-39) ve bu nedenle kesin (radikal) tedavi sağlamazlar. Çünkü korku<br />
koşullamasının altında yatan temel nöronal öğrenme bu hastalarda yerinde kalır.<br />
Korkunun bastırılması (sönmesi) affetmeyi öğrenmek ancak unutmayı<br />
öğrenmemek anlamına gelir<br />
Korku koşullaması yerleşirse tersine çevirmek çok zor olabilir. Ancak, korku koşullaması<br />
ve onunla ilişkili korku yanıtı korkunun bastırılması ya da sönmesi olarak bilinen bir<br />
süreç tarafından inhibe edilebilir. Korkunun bastırılarak sönmesi korku verici bir uyarana<br />
yanıtın ilerleyici bir şekilde azalmasıdır ve uyaran herhangi bir olumsuz sonuç olmaksızın<br />
tekrar tekrar ortaya çıktığında oluşur.<br />
Korkunun sönmesi ortaya çıktığında, korku yanıtı korku sönmesinin aktif süreci tarafından<br />
zamanla çok azaltılabilir olsa da gerçek korku koşullamasının hala tam olarak<br />
"unutulmuş" olmadığı görülmektedir. Korku sönmesi sırasında korku koşullamasında oluşan,<br />
yukarıda anlatılan sinaptik değişikliklerin geri çevirilmesinden ziyade, amigdalada<br />
ek sinaptik değişiklikler ile yeni bir öğrenme formu oluşması söz konusudur. Bu değişiklikler,<br />
gerçek öğrenmeyi inhibe ederek, ancak onu ortadan kaldırmadan, anksiyete ve<br />
korkunun semptomlarıni baskılayabilir (Şekil 14-40). Özellikle, VMPFK tarafından amigdalanın<br />
aktivasyonu hipotalamus korkunç uyaranın herhangi bir olumsuz sonucunun olmadığını<br />
hatırlarken meydana gelir (Şekil 14-40). Korku sönmesi, VMPFK ve<br />
hipokampustan gelen sinir girdileri amigdalanın interkalat hücre kitlesinin içinde yer alan<br />
inhibitör GABAerjik aranöronlarla sinaps yapan lateral amigdaladaki glutamaterjik nöronları<br />
aktive ettiğinde ortaya çıkar (Şekil 14-40). Bu durum santral amigdala içinde bir<br />
kapı kurar ve sistemde korku koşullaması devresi hakim olursa korku meydana gelir ve<br />
korku sönmesi devresi hakim olursa (kapıdan) korku çıkışı olmaz.<br />
Korku sönmesi, yeni devredeki sinaptik güçlenme ve uzun süreli potansiyalizasyon<br />
önceden var olan korku koşullaması devresi tarafından üretilen eksitatör glutamaterjik<br />
iletiyi yenebilen inhibitör GABAerjik iletiyi üretebildiğinde sisteme hakim olur (Şekil<br />
14-40). Anksiyete bozuklukları ve yeni geliştirilen tedaviler hakkında anlaşılanların çoğu<br />
korku koşullaması devresi ya da korku sönmesi devresinin hakim olup olmaması ile ilgilidir.<br />
Korku sönmesi korku koşullamasıyla aynı anda ortaya çıktığında, sistemde her<br />
ikisi için de oluşmuş bir hafıza söz konusudur. Ancak net sonuç, hangi sistemin daha<br />
güçlü olduğuna, daha iyi hatırlandığına ve hangisinin en güçlü sinaptik etkinliğe sahip ol-<br />
760 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
duğuna bağlıdır. Bu durum hangi kapının (korku yanıtı olan ya da korku yanıtını kontrol<br />
altında tutan) açılacağını belirleyecektir. Ne yazık ki, zaman içinde korku koşullaması<br />
korku sönmesine üstün gelebilir. Korku koşullamasının aksine, korku sönmesi labildir ve<br />
zamanla tersine dönme eğilimindedir. Ayrıca, eğer eski korku, korku sönmesi sırasında<br />
korkuyu bastırmak için öğrenilenden farklı bir özellik gösteriyorsa korku koşullaması tersine<br />
dönebilir. Bu yenileme olarak adlandırılan bir süreçtir. Öte yandan, korku sönmesi<br />
tarafından uyumsuz korku yanıtlarının bastırılması ya da inhibe edilmesinde yetersizlik,<br />
teorik olarak anksiyete bozukluklarının, özellikle de PTSB’nin bir özelliğidir.<br />
Bu bilgiler anksiyete bozuklukları için yeni terapötik müdahalelerin anksiyete için mevcut<br />
tedavilerin çoğunun yaptığı gibi, sadece korku koşullaması tarafından tetiklenen korku<br />
yanıtını baskılamak yerine, korku sönmesini kolaylaştırmak ve devam ettirmek olacağını<br />
göstermektedir. Amigdaladaki korku sönmesi devresi bir şekilde aktive edilebilirse bu anksiyete<br />
semptomlarının azalmasına yol açabilir. Ayrıca, VMPFK nöronlarındaki aktivite<br />
korku koşullamasının ekspresyonu için gereklidir ve VMPFK, korku ekspresyonunu hem<br />
uyarabilir hem de inhibe edebilir. Böylece, sadece amigdala değil, aynı zamanda VMPFK<br />
ve onun CSTS devrelerini hedefleyen farmakolojik müdahaleler de, korku koşullamasının<br />
hatırlanmasından ziyade korku sönmesinin hatırlanmasını tercih edebilir.<br />
Yeni terapötikler korku sönmesi devrelerini korku koşullaması devrelerine<br />
nasıl tercih edebilirler?<br />
Maruz kalma tekniklerini kullanan bilişsel davranışçı terapiler ile güvenli bir ortamda<br />
korkuyu tetikleyen uyaranlarla hastanın yüzleşmesi amigdalada korku sönmesinin öğrenilmesini<br />
tetikleyebilir. Ne yazık ki, hipokampus yüzleşilen travmanın detaylarını hatırladığı<br />
için bu tür tedaviler travmanın içeriğine özeldir ve hastalar güvenli bir tedavi ortamı<br />
dışındaysa her zaman gerçek dünyaya genelleme yapamazlar. Güncel psikoterapi araştırmaları<br />
kavramsal ipuçlarının sönmenin öğrenilmesini güçlendirmek için nasıl kullanılabildiğini<br />
araştırmaktadır. Böylece terapötik öğrenme diğer ortamlara genelleştirilebilir.<br />
Ayrıca, amigdala kapısının korku sönmesi tarafındaki sinapslar korku koşullaması tarafındaki<br />
sinapslara göre güçlenirlerse, muhtemelen ortama sönme yolakları hakim olacak<br />
ve anksiyete bozukluğu semptomları azalacaktır. Bu fikir bilişsel davranışçı terapi<br />
sırasında korkulan uyaranlara sistematik olarak maruz kalan ve NMDA reseptör ko-agonisti<br />
d-sikloserin uygulanan bir hastada, Şekil 14-41’de gösterilmektedir. Tedavi ilerledikçe<br />
ve öğrenme oluştukça lateral amigdalada ve inhibitör GABA nöronlardaki interkalat<br />
(araya ilave olmuş) hücre kitlesinde glutamat salıverilir. Bu sinapslar bilişsel davranışsal<br />
terapi ile seçici olarak aktive edilirken, her iki glutamat sinapsındaki NMDA reseptörleri,<br />
bu terapi ile öğrenme sırasında uzun süreli potansiyalizasyon ve sinaptik plastisiteyi<br />
sönme lehine güçlü bir şekilde tetikleyebilirse bu durum sönme yolağının koşullanma<br />
yolağı üzerine üstünlüğü ile sonuçlanabilir.<br />
Bu nasıl yapılabilir? NMDA reseptörlerinin, üç şey aynı anda olduğunda (aynı anda glutamatın<br />
glutamat bölgesini işgal etmesi, glisinin glisin bölgesini işgal etmesi ve nöron depolarizasyonu<br />
oluşması) uzun süreli potansiyalizasyonu ve sinaptik plastisiteyi tetikleyerek etki<br />
gösteren rastlantı dedektörleri olduğunu hatırlayın. Bunun oluşma şansı, sadece korku sönmesi<br />
ile ilişkili öğrenme sırasında, amigdalada glutamat salıverilmesini varsayımsal olarak aktive<br />
eden bilişsel davranışsal terapi ve olayla yüzleşme ile değil, aynı zamanda glisin bölgesi<br />
için bir ko-agonist (yardımcı agonist) sağlayarak da artırılabilir. NMDA reseptörleri üzerindeki<br />
glisin ko-agonist bölgesinin önemi, Bölüm 5’te ele alınmış ve Şekil 5-25’te gösterilmiştir.<br />
Ayrıca Bölüm 9’da da ele alınmakta ve Şekil 9-34 ve 9-35’te gösterilmektedir. Glisin<br />
bölgesi için bilinen agonistlerden biri olan d-sikloserin de Bölüm 10’da ele alınmaktadır ve<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
761
korku sönmesi<br />
Korku Sönmesini Kolaylaştırma: NMDA Agonisti D-Sikloserin ile İnhibitör<br />
Öğrenmeyi Artırma<br />
D-sikloserin<br />
öğrenmeyi<br />
kolaylaştırır<br />
korku yanıtı yok<br />
ŞEKİL 14-41 D-Sikloserin ile korku sönmesinin kolaylaştırılması. Korkunun sönmesiyle ilişkili sinapsların<br />
güçlendirilmesi amigdalada korku sönmesinin öğrenilmesinin gelişimini artırmaya ve anksiyete bozukluklarının<br />
belirtileri azaltmaya yardımcı olabilir. Bir kişi korktuğu şeyle yüzleşmeye yönelik terapi alırken, N-metil-Daspartat<br />
(NMDA) ko-agonisti (yardımcı agonisti) d-sikloserin verilmesi korku sönmesiyle ilişkili sinapslarda<br />
glutamaterjik iletinin etkinliğini artırabilir. Bu artış, sinapslar yüzleşme terapisi ile aktive edilirken uzun süreli<br />
potansiyalizasyon ve sinaptik plastisiteye yol açarsa, amigdalada korku sönmesi yolağı ile ilişkili yapısal<br />
değişikliklerle ve böylece sönme yolağının koşullanma yolağı üzerine üstünlüğüyle sonuçlanabilir.<br />
Şekil 10-123’de gösterilmektedir. Bu ajan, deneysel korku sönmesi eğitimi sırasında deney<br />
hayvanlarına verilmiştir ve bu modellerde korku sönmesini kolaylaştırdığı gösterilmiştir. Bu<br />
gözlem anksiyete bozukluğu olan ve bilişsel davranışçı terapi ile yüzleşme teknikleri uygulanan<br />
hastalara aynı zamanda d-sikloserinin de uygulanmasına yol açmıştır. Bu hastalar korku<br />
sönmesinin gelişiminde ilerleme gösterdiklerinden sonuçlar umut vericidir.<br />
Eğer bu ve benzer yaklaşımlar umut verici sonuçlar göstermeye devam ederlerse, bu<br />
anksiyete bozuklukları için tamamen yeni bir tedavi stratejisinin ufukta olabileceği anlamına<br />
gelmektedir. Bu yaklaşımın ana teması, mevcut tedavilerle şu anda yapılan sadece<br />
korku koşullaması ile ortaya çıkan korku yanıtlarını bloke etmek yerine, doğal olarak ortaya<br />
çıkan korku sönmesini kolaylaştırmaktır. Bu yaklaşım, ayrıca, anksiyete bozukluklarının<br />
bilişsel davranışçı terapisi ile zamanlaması uygun psikoterapötik müdahaleler ile<br />
psikofarmakolojik mekanizmaların kullanılmasının zeki ve akıllıca düşünülmüş ve giderek<br />
daha önem kazanan bir kombinasyonu anlamına gelecektir.<br />
Anksiyete bozuklukları için önceden uygulanan veya koruyucu tedaviler<br />
Anksiyete bozukluklarının tedavisi için diğer bir yeni fikir, öncelikle korku koşullamasının<br />
oluşumunu engellemeye dayanmaktadır. Bu, önceden uygulanan (preemptif) veya ko-<br />
762 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Preemptif Tedavi: Beta Blokerler ile Korku<br />
Koşullamasını Engelleme<br />
β1 bloker<br />
korku<br />
koşullaması<br />
VMPFK<br />
hipokampus<br />
β1 bloker<br />
korku yanıtı yok<br />
lokus seruleus<br />
ŞEKİL 14-42 Beta-blokörler ile önleyici tedavi. Travmaya maruz kalmayı takiben hemen beta adrenerjik<br />
blokörlerin uygulanmasının korku koşullamasını oluşmadan bile önce engelleyebildiğini gösteren bazı<br />
araştırmalar vardır. Ventromedial prefrontal korteks (VMPFK) ve hipokampusta beta reseptörlerin blokajı,<br />
zararlı girdilerin amigdalaya ulaşmasını engelleyebilir ve böylece korku koşullamasına neden olan sinaptik<br />
değişiklikleri önler.<br />
ruyucu (proflaktik) tedavi olarak adlandırılır. Hatta bazıları bu yaklaşımı temas sonrası<br />
"aşılama" olarak adlandırır. Her ne olursa olsun, buradaki fikir, korku koşullaması ile ilişkili<br />
kalıcı sinaptik değişikliklerin oluşumunu, bu değişiklikleri ya ilaçlarla ya da erken<br />
korku sönmesi öğrenme paradigmaları ile baskılayarak önlemektir.<br />
Örneğin, son derece travmatik olan uyaranlara akut maruz kalma sonrasında, korku koşullanması<br />
amigdala içine kalıcı olarak yerleşmeden önce engellenebileceği bir zaman dilimi<br />
olabilir. Beta adrenerjik blokerler ile umut veren çalışmalar travmatik uyaranlara<br />
maruziyet nedeniyle PTSB gelişimi için yüksek risk altında olan bazı kişilerde, PTSB’nin önlenebileceğini<br />
göstermektedir (Şekil 14-42). Bu geri dönüşümsüz ve tedavisi zor anksiyete<br />
bozuklukları için heyecan verici bir araştırma yolu ve yeni bir tedavi yaklaşımıdır. Belki de<br />
gelecekte travmatik bir olaya maruziyet sonrası korku koşullamasını önleyebilen tedavilerin<br />
farmakolojisini açıklığa kavuşturmak ve yaygın olarak kullanmak mümkün olacaktır.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
763
Belirtileri Beyin Bölgeleri, Devreler ve Onları Düzenleyen<br />
Nörotransmitterler ile İlişkilendirme<br />
kortiko-striatal<br />
talamik-kortikal devre<br />
“endişe devresi”<br />
endişe<br />
- kaygılı üzüntü<br />
- endişeli beklenti<br />
- obsesyonlar<br />
voltaj kapılı<br />
iyon kanalları<br />
glutamat<br />
ŞEKİL 14-43 Endişe belirtilerini beyin devreleri ve nörotransmitterlerle eşleştirme. Endişe semptomları<br />
serotonin (5-HT), gama amino butirik asit (GABA), dopamin (DA), norepinefrin (NE), glutamat ve voltaj kapılı<br />
iyon kanalları tarafından düzenlenen kortiko-striatal-talamik-kortikal devrelerin işlev bozukluğu ile ilişkilidir.<br />
Endişe/Obsesyonlar<br />
DLPFK<br />
ŞEKİL 14-44 Endişe/obsesyonlar<br />
devresi. Burada gösterilen,<br />
dorsolateral prefrontal kortekste<br />
(DLPFK) başlayan ve biten<br />
kortiko-striatal-talamik-kortikal bir<br />
devredir. Bu devrenin aşırı<br />
aktivasyonu, endişe veya<br />
obsesyonlara neden olabilir.<br />
talamus<br />
striatum<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
hipoaktivasyon<br />
Kortiko-striatal-talamik-kortikal (CSTS) devreler ve endişenin nörobiyolojisi<br />
Endişeli doğma?<br />
Bu bölümün çoğu amigdala ve korku nörobiyolojisi üzerine odaklanmıştır. Ancak, anksiyete<br />
bozukluklarının ikinci ana belirtisi olan endişe de önemli bir semptomdur ve bu bölümde<br />
ele alınan başka bir özgül beyin devreleri grubu ile ilişkilidir (Şekil 14-43). Endişeli<br />
acı, endişeli beklentiler, katastrofik düşünce (felaket düşünceleri) ve obsesyonları içerebilen<br />
endişe, prefrontal korteksteki kortiko-striatal-talamik-kortikal (KSTK) geri bildirim devreleri<br />
ile bağlantılıdır (Şekil 14-44). GABA, dopamin, norepinefrin, glutamat ve serotonin<br />
764 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
aşta olmak üzere çeşitli nörotransmitterler ve voltaj kapılı iyon kanalları dahil olmak üzere<br />
bazı düzenleyiciler bu devreleri modüle etmektedir (Şekil 14-43). Bu nörotransmitterlerin<br />
çoğu amigdala bölümünde ele alınmıştır ve aynı zamanda KSTK devrelerinde çakışan düzenleyici<br />
işlevlere sahiptir. Bu bölüm, KOMT (katekol-o-metil-transferaz) enziminin farklı<br />
genotiplerinin prefrontal korteksteki nörotransmitter dopaminin kullanılabilirliğini nasıl düzenlediğinin<br />
yanı sıra, dopamin kullanılabilirliğindeki bu tür farklılıkların endişe ve anksiyete<br />
bozukluğu riskini nasıl etkileyebileceği ve bir kişinin endişeli doğup doğmayacağını<br />
nasıl belirleyeceğini ele almaktadır (Şekil 14-45).<br />
Savaşçı ya da endişeli kişi<br />
Bölüm 8’de KOMT’un genetik varyantlarının bilişsel işlevler üzerine etkisi ele alınmış<br />
ve Şekil 8-10’da gösterilmiştir. Özellikle, KOMT’un Met varyantı olan normal kontroller<br />
n-back (n-geri) testi gibi bilişsel bir görev sırasında dorsolateral prefrontal kortekste<br />
(DLPFK) daha etkili bilgi işleyebilmektedirler (Şekil 8-10). Bu kişiler, sahip oldukları<br />
enziminin özgül genetik varyantı nedeni ile daha düşük KOMT aktivitesine sahiptir ve<br />
daha yüksek dopamin düzeyleri ile DLPFK’deki devreleri kuvvetlendiren yürütücü işlev<br />
görevlerini daha iyi yaparak bilgiyi daha iyi bilgi işlerler. Daha etkin bilişsel bilgi işleme<br />
kapasiteleri nedeni ile bu kişiler, KOMT’un Val taşıyıcıları olan kişilere göre daha düşük<br />
şizofreni riskine de sahiptir (Şekil 14-45).<br />
İlk bakışta, tüm biyolojik avantajlar KOMT Met varyantına sahip olanların yanında gibi<br />
görünecektir. Ancak, dopamin salıverilmesine neden olan stresleri değerlendirme (işleme)<br />
söz konusu olduğunda, bu her zaman geçerli değildir. Met genotipi düşük KOMT aktivitesi<br />
ve yüksek dopamin seviyeleri stresle birleştiğinde bilişsel bilgi işlemeyi bozan ve bu devrede<br />
endişe ve obsesyonlar gibi anksiyete semptomları oluşturan aşırı dopamin aktivitesine<br />
de yol açabilir. Çok fazla dopamin aktivitesi DLPFK’deki piramidal nöronların "ahenksiz"<br />
çalışmasına yol açabilir. Prefrontal kortekste nöronun ideal/ahenkli işleyişi, piramidal<br />
nöronlarda dopamin aktivitesinin ne çok fazla ne de çok az olmasının ayarlanması kavramı<br />
Bölüm 7’de ele alınmış ve Şekil 7-25 ve 7-26’da gösterilmiştir. Bu nedenle, stres altında,<br />
stres ile optimize edilen dopamin aktivitesine sahip olan KOMT’un Val tipi taşıyıcılarının<br />
fazla dopamin ile başa çıkmak için KOMT aktivitesini artırdığı ve korkmayan ya da endişelenmeyen<br />
"savaşçılar" olduğu görülmektedir. Öte yandan, KOMT’un Met varyantına<br />
sahip olanlar, stres altında artan dopamini gerektiği şekilde kullanamayarak veya tüketemeyerek<br />
dekompanze olabilirler ve daha düşük KOMT aktivitesinden dolayı fazla dopamini<br />
işleyemediklerinden dolayı bir anksiyete bozukluğu gelişimi için yüksek riske sahip olan<br />
"endişeli ve korku içinde yaşayan kişiler"dir (Şekil 14-45).<br />
Anksiyete bozukluğu alt tipleri için tedaviler<br />
Yaygın anksiyete bozukluğu<br />
Yaygın anksiyete bozukluğunda (YAB) kullanılan tedaviler diğer anksiyete bozuklukları<br />
ve depresyon için olanlarla büyük ölçüde örtüşmektedir (Şekil 14-46). Güncel ilk basamak<br />
tedaviler, SSRI’lar ve SNRI’ların yanı sıra benzodiazepinler ve buspironu içermektedir.<br />
Bazı hekimler, anksiyete bozuklukları ve özellikle de uzun süreli olması nedeniyle<br />
YAB’ın tedavisinde kötüye kullanım, bağımlılık gelişmesi ve yoksunluk reaksiyonlarından<br />
dolayı benzodiazepinleri kullanmayı pek istemezler.<br />
Başka bağımlılık yapan maddeleri ve özellikle de alkolü kötüye kullanan bir YAB hastasına<br />
benzodiazepinlerin verilmesi iyi bir fikir olmasa da, benzodiazepinlerin bir SSRI ya da<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
765
Endişeli Doğma? KOMT Genetiği ve Yaşam Stresörleri<br />
Yürütücü işlev<br />
bozukluğu şizofren için risk<br />
normal biliş<br />
n-geri<br />
bilişsel test<br />
KOMT’un Val<br />
genotipi<br />
KOMT’un Met<br />
genotipi<br />
DLPFK<br />
talamus<br />
striatum<br />
KOMT’un Val<br />
genotipi<br />
KOMT’un Met<br />
genotipi<br />
Çoklu erişkin<br />
yaşam stresörleri<br />
savaşçı<br />
en düşük anksiyete<br />
bozukluğu için risk<br />
ŞEKİL 14-45 KOMT genetiği ve yaşam stresörleri. Kortiko-striatal-talamik-kortikal (KSTK) devredeki aktivite,<br />
bir kişinin sahip olduğu katekol-o-metil-transferaz (KOMT) varyantına bağlı olarak bilişsel görevler esnasında<br />
değişebilir (şeklin üst kısmı). Böylece, KOMT için Met genotipine sahip olanlar (yani, daha düşük KOMT<br />
aktivitesi ve böylece daha yüksek dopamin seviyeleri olanlar), "normal" aktivasyona sahip olabilirler ve bilişsel<br />
bir görev esnasında performans ile hiçbir sorunları olmayabilir. Halbuki Val genotipine sahip olanlar, bilişsel bilgi<br />
işlemede yetersizlik gösterebilirler, bu devrenin aşırı aktivasyonuna gereksinim duyabilirler ve muhtemelen aynı<br />
görev esnasında daha fazla hata yapabilirler. Ayrıca bu kişiler şizofreni için de artmış risk altında olabilirler.<br />
Benzer şekilde, KSTK devresi ayrıca endişeyi de düzenlediğinden bir kişinin sahip olduğu KOMT varyantı<br />
strese yanıtı da etkileyebilir. Ancak bu durumda, faydalı genotip tersine dönebilir. Yani, Met genotipi olan kişiler<br />
daha düşük KOMT aktivitesine ve böylece daha yüksek dopamin düzeylerine sahiptir. Strese yanıt olarak aşırı<br />
dopamin salıverilmesi olabilir ve bu endişeye ve anksiyete bozuklukları için artan riske katkıda bulunur. Öte<br />
yandan, Val genotipi olanlar KOMT fazla dopamini yıktığından dolayı strese daha az tepkili olabilirler.<br />
766 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
hipnotik<br />
adjuvan<br />
gabapentim/<br />
pregabalin<br />
mirtazapin<br />
trazodon<br />
2. basamak<br />
1. basamak<br />
YAB<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 14-46 Yaygın anksiyete bozukluğu (YAB) eczanesi. YAB için birinci basamak tedaviler serotonin<br />
seçici geri alım inhibitörleri (SSRI’lar), benzodiazepinler, serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri(SNRI’lar)<br />
ve buspirondur. İkinci basamak tedaviler gabapentin veya pregabalin, trisiklik antidepresanlar (TCA’lar),<br />
mirtazapin ve trazodonu içerir. Faydalı olabilecek yardımcı ilaçlar hipnotikler veya bir atipik antipsikotiktir.<br />
Bilişsel davranışsal terapi de anksiyete tedavisinin önemli bir parçasıdır.<br />
SNRI ile tedavi öncesinde ve tedavi süresince yanıt alınıncaya kadar kullanılması faydalı olabilir.<br />
Çünkü bu serotonerjik ajanlar genellikle aktive edicidir, verilen dozun erken tolere edilmesi<br />
zordur ve etkilerini geç gösterirler. Böylece benzodiazepinlerin bazı hastalarda başka bir<br />
ajanla tedavinin başlatılmasında yararlı rolleri olabilir. Semptomları tam olarak kontrol altına<br />
alınamamış olan bazı hastalarda da benzodiazepinler bir SSRI veya SNRI’ı “desteklemek”<br />
veya "tamamlamak" için faydalı olabilir. Benzodiazapinler anksiyete semptomları arttığında<br />
ve hızlı bir rahatlama gerektiğinde de aralıklı kullanılmak koşulu ile faydalı olabilir.<br />
Bir SSRI veya SNRI kullanan YAB olan hastalarda, tüm semptomların iyileşmesinin<br />
depresyondakinden daha yavaş olabileceği ve tam bir iyileşme için 6 ay veya daha uzun süre<br />
gerekebileceği dikkate alınmalıdır. Eğer bir YAB hastası birkaç hafta ya da birkaç aylık bir<br />
tedaviden yararlanamıyorsa, tedaviyi başka bir SSRI/SNRI ya da buspironla değiştirmek ya<br />
da bir benzodiazepin eklemek düşünülebilir. İlk basamak tedavilere yetersiz yanıt verilmesi<br />
epilepsi, nöropatik ağrı ve fibromiyalji için onaylanmış, ancak anksiyete bozuklukları için<br />
de halen araştırma altında olan gabapentin veya pregabalin gibi yeni alfa 2 delta ligandların<br />
denenmesine yol açmıştır. Bu tip hastalarda ayrıca mirtazapin, trazodon ya da trisiklik<br />
antidepresanlar hatta hidroksizin gibi sedatif antihistaminikler de denenebilir. YAB için birinci<br />
veya ikinci basamak tedavilere eklenebilen yardımcı tedaviler arasında sürekli insomnia<br />
sorununu gidermek için tedaviye eklenebilecek hipnotikler ile agresif, ilaçla<br />
tedaviye ve bilişsel davranışçı psikoterapiye yanıt vermeyen ciddi ve inatçı belirtileri olan<br />
hastalara verilebilecek antipsikotikler de sayılabilir. Barbitüratlar ve meprobamat gibi anksiyete<br />
için eski moda tedaviler bugün uygun kabul edilmemektedir. Burada sözü geçen diğer<br />
seçenekler Şekil 14-46’da gösterilmektedir.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
767
hipnotik<br />
lamotrijin<br />
topiramat<br />
adjuvan<br />
gabapentim/<br />
pregabalin<br />
mirtazapin<br />
trazodon<br />
2. basamak<br />
1. basamak<br />
panik<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 14-47 Panik eczanesi. Panik bozukluk için birinci basamak tedaviler serotonin seçici geri alım<br />
inhibitörleri (SSRI’lar), benzodiazepinler ve serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleridir (SNRI’lar). İkinci<br />
basamak tedaviler gabapentin veya pregabalin, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI’lar), trisiklik antidepresanlar(TCA’lar)<br />
mirtazapin ve trazodonu içerir. Bilişsel davranışsal terapi birçok hasta için faydalı olabilir.<br />
Ayrıca, artık belirtiler için yardımcı ilaçlar hipnotikler, bir atipik antipsikotik, lamotrijin ya da topiramat olabilir.<br />
Panik bozukluk<br />
Panik ataklar sadece panik bozuklukta değil birçok başka durumda da ortaya çıkar ve sıklıkla<br />
diğer anksiyete bozukluklarıyla ve majör depresyonla eş zamanlıdır. Bu yüzden, panik bozukluk<br />
için güncel tedavilerin anksiyete bozukluğu için ve depresyon için olanlarla önemli<br />
ölçüde çakışması şaşırtıcı değildir (Şekil 14-47). Benzodiazepinler sıklıkla, bir SSRI/SNRI<br />
ile tedaviye başlarken, akut bir panik atak sırasında acil kullanım için ya da bir SSRI/SNRI’a<br />
yetersiz yanıt alındığında ikinci basamak seçenek olarak kullanılmasına rağmen, birinci basamak<br />
tedaviler SSRI’lar ve SNRI’ların yanısıra benzodiazepinleri de içermektedir.<br />
İkinci basamak tedaviler, yeni alfa 2 delta ligandlar olan gabapentin ve pregabalinin<br />
yanı sıra trisiklik antidepresanlar gibi eski ajanları da kapsamaktadır. Mirtazapin ve trazodon<br />
bazı durumlarda faydalı olabilen sedatif nitelikli antidepresanlardır ve birinci basamak<br />
ajanlar ile sadece kısmi bir tedavi yanıtı sağladığında bazen SSRI’lar/SNRI’lara ek<br />
olarak kullanılırlar. Bölüm 12’de ele alınan ve Şekil 12-65 ile 12-79 arasında gösterilen<br />
MAO inhibitörleri genelde psikofarmakolojide ve özellikle panik bozukluğun tedavisinde<br />
oldukça çok göz ardı edilmişlerdir. Ancak, bu ajanlar panik bozuklukta güçlü etkinliğe<br />
sahip olabilirler. Birinci basamak tedaviler ve çeşitli ilave stratejiler başarısız olduğunda<br />
bu ilaçlarında göz önünde bulundurulması yararlı olabilir.<br />
768 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
naltrekson mirtazopin<br />
hipnotik<br />
akamprosat<br />
lamotrijin<br />
topiramat<br />
adjuvan<br />
beta bloker<br />
gabapentim/<br />
pregabalin<br />
2. basamak<br />
1. basamak<br />
sosyal anksiyete<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 14-48 Sosyal anksiyete eczanesi. Sosyal anksiyete bozukluğu için birinci basamak tedaviler,<br />
serotonin seçici geri alım inhibitörleri (SSRI’lar), benzodiazepinler ve serotonin norepinefrin geri alım<br />
inhibitörleridir (SNRI’lar). Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI’lar) faydalı olduğu gösterilmiştir ve ikinci<br />
basamak bir seçenek olabilir. Diğer ikinci basamak seçenekler gabapentin/pregabalin ve beta blokörlerdir.<br />
Artık belirtiler için yardımcı olarak çeşitli ilaçlar kullanılabilir ve bilişsel davranışsal terapi de faydalı olabilir.<br />
Panik bozukluk için yardımcı tedaviler arasında ciddi ve tedaviye dirençli olgular için<br />
atipik antipsikotikler, insomniası olan hastalar için hipnotikler, birinci basamak tedavilere<br />
dirençli hastalar için çeşitli antikonvülzanlar ve psikofarmakolojik yaklaşımların etkinliğini<br />
artırmak, bilişsel bozukluğu ve sorunla yüzleşmeye bağlı fobik sakınma davranışlarını<br />
azaltmak için bilişsel davranışsal terapi eklenmesi sayılabilir.<br />
Sosyal anksiyete bozukluğu<br />
Bu anksiyete bozukluğu için tedavi seçenekleri (Şekil 11-48), birkaç önemli farklılıkla,<br />
panik bozukluk için olanlara çok benzerdir (Şekil 14-47). SSRIlar ve SNRI’lar kesinlikle<br />
birinci basamak tedavilerdir. Birinci basamakta tek başına benzodiazepin kullanımı YAB<br />
ve panik bozukluktaki kadar kabul görmemektedir. Ayrıca, sosyal anksiyete bozukluğu tedavisi<br />
için trisiklikler gibi daha eski antidepresanların ve mirtazapin ve trazodon gibi<br />
diğer sedatif antidepresanları, kullanılabilevceğini destekleyen daha az kanıt vardır. Burada<br />
iyi bir ikinci basamak seçenek alfa 2 delta ligandlar olan pregabalin ve gabapentin<br />
olacaktır. Beta blokörler de bazen benzodiazepinlerle performans anksiyetesi gibi sosyal<br />
anksiyetenin farklı tiplerine sahip olan bazı hastalar için faydalı olabilir.<br />
Alkol kötüye kullanımı ve bağımlılığı için yardımcı tedaviler olarak nitelendirilen<br />
naltrekson ve akamprosat gibi ajanlar da listeye dahil edilebilir. Çünkü birçok hasta alkolün<br />
sosyal anksiyete semptomlarını azaltmadaki etkisini keşfederek alkol kötüye kullanımı<br />
ve bağımlılığı geliştirebilir.<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
769
naltrekson<br />
mirtazopin<br />
hipnotik<br />
lokamprosat<br />
lamotrijin<br />
topiramat<br />
beta bloker<br />
(preemptif)<br />
α1<br />
antagonist<br />
gabapentim/<br />
pregabalin<br />
adjuvan<br />
dikkat<br />
2. basamak<br />
1. basamak<br />
PTSB<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 14-49 Posttravmatik stres bozukluğu (PTSB) eczanesi. PTSB için birinci basamak farmakolojik<br />
seçenekler, serotonin seçici geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) ve serotonin norepinefrin geri alım<br />
inhibitörleridir(SNRI’lar). İkinci basamak bir seçenek olarak dikkatli kullanılmak koşulu ile kabul<br />
edilebilmelerine rağmen benzodiazepinlerin faydalı olduğu gösterilememiştir. Diğer ikinci basamak tedaviler<br />
gabapentin ya da pregabalin, trisiklik antidepresanlar (TCA’lar) ve monoamin oksidaz inhibitörleridir<br />
(MAOI’lar). Artık belirtiler için yardımcı olarak çeşitli ilaçlar kullanılabilir ve bilişsel terapi de genellikle<br />
tavsiye edilir.<br />
Posttravmatik stres bozukluğu<br />
Birçok tedavi Şekil 14-49’da gösterilmiştir; ancak bunlar PTSB için diğer anksiyete bozukluklarındaki<br />
benzer tedaviler kadar etkili olmayabilir. SSRI’lar ve SNRI’ların etkili olduğu<br />
kanıtlanmıştır ve birinci basamak tedavi olarak kabul edilirler. Bununla beraber bu<br />
ilaçları kullanan hastalar sıklıkla uyku problemleri gibi artık belirtilerle başbaşa kalır. Bu<br />
nedenle, PTSB olan birçok hasta tek bir ilaçla tedavi edilmez.<br />
Benzodiazepinlerin PTSB’daki etkinliğini araştıran klinik çalışmalardan sınırlı kanıtlar<br />
elde edilmiştir. Öte yandan birçok PTSB hastası alkol ve diğer maddeleri kötüye kullanmaktadır.<br />
Bu nedenle benzodiazepinler PTSB tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır. PTSB<br />
için özgün bir tedavi kabusları önlemek için gece yatmadan önce bir alfa 1 antagonistin verilmesidir.<br />
Beta blokörler ile koruyucu tedavi bu noktada kanıtlanmış ya da pratik bir tedavi<br />
seçeneği değildir. PTSB için çok daha etkili tedavilere büyük ölçüde ihtiyaç vardır.<br />
Obsesif kompulsif bozukluk (OKB)<br />
OKB, diğer anksiyete bozukluklarıyla ve majör depresyonla sıklıkla eş zamanlı olan ve<br />
büyük tedavi kesişmeleri olan diğer bir hastalıktır (Şekil 14-50). Ancak, OKB tedavisi için<br />
bazı özgün durumlar vardır. Birinci basamak tedavi özellikle SSRI’lardan biridir. Serotonerjik<br />
trisiklik antidepresan klomipramin, bir SNRI ya da bir MAO inhibitörü ile ikinci<br />
basamak tedavi dikkate değer olsa da, en iyi seçenek SSRI ya da SSRI’lara bir atipik an-<br />
770 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
lityum<br />
hipnotik<br />
buspiron<br />
adjuvan<br />
klomipramin<br />
dikkat<br />
2. basamak<br />
1. basamak<br />
OKB<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 14-50 Obsesif kompulsif bozukluk (OKB) eczanesi. Serotonin seçici geri alım inhibitörleri<br />
(SSRI'’lar) OKB’li hastalar için birinci basamak tavsiyedir. İkinci basamak tedaviler klomipramin, monoamin<br />
oksidaz inhibitörleri (MAOI’lar) ve serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleridir (SNRI’lar). Artık (kalıntı)<br />
belirtiler için yardımcı olarak çeşitli ilaçlar kullanılabilir. Derin beyin stimülasyonu tedaviye dirençli hastalar<br />
için deneysel bir diğer seçenektir.<br />
Özet<br />
tipsikotik eklenmesidir. Benzodiazepinler, lityum ya da buspironun eklenmesi de düşünülebilir.<br />
OKB için deneysel bir tedavi olan derin beyin stimülasyonunun depresyondaki<br />
uygulaması Bölüm 12’de ele alınmış ve şekil 12-116’da gösterilmiştir.<br />
Aynı tedaviler kumar oynama, kleptomani, trikotilomani, vücut dismorfik bozukluğu,<br />
yeme bozuklukları, parafililer, hipokondriazis, somatizasyon bozukluğu, Tourette’s sendromu,<br />
Asperger sendromu ve diğerleri dahil olmak üzere bazen obsesif dürtüsel bozukluk<br />
ya da dürtüsel kompulsif bozukluk olarakda bilinen başka OKB spektrum bozuklukları<br />
için de düşünülebilir.<br />
Anksiyete bozuklukları yaygın anksiyete bozukluğundan panik bozukluğa, sosyal anksiyete<br />
bozukluğundan, posttravmatik stres bozukluğuna ve obsesif kompulsif bozukluğa<br />
kadar anksiyete bozukluklarının alt tiplerinin tüm spektrumunda bulunan korku ve endişenin<br />
ana özelliklerine sahiptir. Korku yanıtında amigdalanın rolünü ve endişe belirtisinde<br />
kortiko-striatal-talamik-kortikal devrelerin rolünü aydınlığa kavuşturmada epey<br />
ilerleme sağlanmıştır. Çeşitli nörotransmitterler anksiyete bozukluklarının altında yatan<br />
beyin devrelerinin düzenlenmesiyle ilişkilidir. Önemli bir nörotransmitter olan GABA’nın<br />
yanı sıra, bu nörotransmitter sistem üzerine etki gösteren benzodiazepin anksiyolitikler de<br />
bu bölümde ele alınmaktadır. Serotonin, norepinefrin, voltaj-kapılı kalsiyum kanalları<br />
için alfa 2 delta ligandlar ve anksiyete devrelerinin diğer düzenleyicileri de anksiyete bo-<br />
Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyolitikler<br />
771
zukluklarının tedavisine yaklaşımlar olarak ele alınmaktadır. Anksiyete semptomlarının<br />
oluşmasını tanımlayan yeni bir kavramın yanı sıra anksiyete semptomlarını tedavi etmek<br />
için muhtemel yeni bir strateji, amigdala devreleri içindeki korku koşullaması ya da korku<br />
sönmesinin kontrolüdür. Stres, anksiyete bozukluklarının patofizyolojisinde önemli bir<br />
faktördür ve genetik faktörlerin etkisi de anksiyete bozuklukları için önemli risklerdir.<br />
Anksiyete bozuklukları için mevcut tedavilerin çoğu tüm anksiyete bozukluğu spektrumu<br />
için olanlarla aynıdır ve depresyonun tedavisi için de kullanılmaktadır.<br />
772 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 15<br />
Yrd. Doç. Dr. H. İlker İPEKDAL<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik<br />
Sendromların Tedavisi<br />
Ağrı nedir?<br />
“Normal” ağrı ve nosiseptif sinir liflerinin aktivasyonu<br />
• Spinal kanala giden nosiseptif yollar.<br />
• Spinal kanaldan beyne uzanan nosiseptif yollar<br />
Nöropatik ağrı<br />
• Periferal mekanizmalar<br />
• Santral mekanizmalar<br />
• Periferal nöronlardan gelen sinapslar (primer aferentler)<br />
• Ön boynuzdaki inen spinal sinapslar<br />
• Bugün burada, yarın bir yere gitmez: Kronik ağrının laneti ve diğer santral duyarlılaşma<br />
sendromları<br />
• Ağrı kapıları içeriden açılabilir mi ve ağrı afektif spektrum bozukluklarına ve<br />
fonksiyonel somatik sendromlara yol açabilir mi?<br />
Afektif spektrum bozukluklarında ve fonksiyonel somatik sendromlarda ağrı<br />
• Ağrı bozuklukları ile seyreden duygu durumu ve anksiyete bozukluklarının spektrumu<br />
• Depresyon veya anksiyete acıtır mı?<br />
• Fibromyalji<br />
• İrritabl bağırsak sendromu ile ilgili sindirim sistemi belirtileri<br />
• Ağrı veya diğer fonksiyonel somatik sendromlar<br />
Özet<br />
Bu bölüm, farklı psikiyatrik bozukluklarla ilişkili değişik kronik ağrı durumlarının<br />
değerlendirilmesi ve psikotrop ilaçlarla tedavisi olarak adlandırılan, psikofarmakolojide<br />
kısmen yeni olan bir alanı kısaca gözden geçirme olanağı<br />
sağlamaktadır. Buna, ağrı ve özellikle depresyon ve anksiyete olmak üzere psikofarmakolojide<br />
tedavi edilen diğer birçok bozukluklar arasındaki semptomaik ve patofizyolojik<br />
örtüşmelerin değerlendirmeleri de dahildir. Ağrılı durumların tanılarının konulması<br />
ile ilgili klinik tanımlamalara ve esas ölçütlere burada kısaca değinilip geçilmiştir. Okuyucu<br />
bunun için standart referans kaynaklara başvurmalıdır. Burada yapılan değerlendirme,<br />
birçok beyin devreleri ve nörotransmitterler – özellikle ağrının santral<br />
işlenmesiyle ilgili görevleri olanlar – ile ilişkili keşiflerin, birçok psikiyatrik bozuklukla<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
773
irlikte veya tek başına ortaya çıkan birçok ağrılı durumların patofizyolojisi ve tedavisi<br />
ile ilgili anlayışımızı nasıl değiştirdiklerini vurgulamaktadır. Bu bölümün amacı, ağrı<br />
semptomunun klinik ve biyolojik yönleri, ağrının santral sinir sisteminde işlenmesi sürecindeki<br />
değişikliklere hipotetik olarak nasıl yol açtığı, depresyon ve anksiyetenin birçok<br />
semptomları ile nasıl ilişkili olabileceği ve en nihayetinde, depresyon ve anksiyeteyi<br />
tedavi edebilen bazı ajanlar ile nasıl tedavi edilebildiği konularında okuyucuyu bilgilendirmektir.<br />
Bu bölümde tartışılan tedavilerin birçoğuna, daha önceki bölümlerde genişçe yer verilmiştir.<br />
Aynı zamanda depresyon tedavisi için de kullanılan ağrı tedavilerinin detaylı<br />
mekanizmaları için 12. Bölüm'e; aynı zamanda duygu durumu düzenleyiciler olarak da<br />
kullanılan ağrı tedavileri için ise 13. Bölüm'e bakınız. Bu bölümdeki tartışma, pragmatik<br />
değil kavramsal düzeydedir. Okuyucu, doz detayları, yan etkiler, ilaç etkileşimleri ve klinik<br />
pratikte bu ilaçları reçetelemek ile ilişkili diğer konular için standart ilaç el kitaplarına<br />
(<strong>Temel</strong> Farmakoloji: Reteçe Kılavuzu - Essential Pharmacology: Prescriber's Guide<br />
gibi) başvurmalıdır.<br />
Ağrı nedir?<br />
Dikkatimizi çekme, davranışlarımızı odaklama ve ızdırabına katlanma konusunda hiçbir<br />
deneyim ağrının rakibi olamaz (Ağrı ile ilgili bazı faydalı tanımlamalar için Tablo 15-1'e<br />
bakınız). Ağrının hissedilmesi, özellikle akut ağrı, vücudumuzun hasar gördüğünün farkına<br />
varmamızı ve iyileşene kadar bu hasarlanan bölgeyi dinlendirmemizi sağlayarak hayati<br />
bir görevi yerine getirir (Tablolar 15-1 ve 15-2). Örneğin akut ağrı gündelik<br />
yaşantımızın bir parçası ise ve sebebi çok belirgin değilse, tıbbi profesyonel birinden altta<br />
yatan sebebe dair görüş alır, tedavi eder ve böylece ağrı sorunumuzu çözeriz (Tablolar 15-<br />
1 ve 15-2).<br />
Ancak, ağrının sebebi her zaman belirlenemeyebilir veya belirlenebilse de mevcut tedavilerle<br />
tamamen geçmeyebilir. Bu gibi durumlarda, ağrı devam eder ve kronikleşir<br />
(Tablolar 15-1'den 15-3'e kadar). En iyi karakterize edilmiş kronik ağrı durumları sıklıkla<br />
periferal (örneğin merkezi sinir sistemi dışından kaynaklananlar) veya karışık (mikst)<br />
kaynaklıdır (örneğin ek olarak merkezi sinir sistemi ağrı mekanizmalarını tetikleyen, periferal<br />
mekanizmaları ilgilendirenler) (Tablo 15-3). Örneğin osteoartritte, periferal patoloji<br />
tam olarak sonlandırılamaz ancak, hastalığı modifiye eden tedaviler ile ilerlemesi<br />
yavaşlatılarak ağrı azaltılabilir (Tablo 15-3). İlerlemiş kanseri olan tüm hastalarda periferal<br />
ağrı ortaya çıkar ve sıklıkla asıl sebebi tedavi edilemediği için (kemik metastazları<br />
gibi), hastaların büyük çoğunluğunda, ancak opioid ve non-opioid analjeziklerle ağrının<br />
üstesinden gelinebilir (Tablo 15-3).<br />
Buna karşın, bazıları tarafından afektif spektrum bozuklukları (Tablo 15-4) veya fonksiyonel<br />
somatik sendromlar (Tablo 15-5) olduğu düşünülenler de dahil olmak üzere, psikiyatrik<br />
bozukluklarla sıklıkla ilişkili olan birçok kronik ağrı durumları daha az<br />
tanımlanmakta veya bazen de “gerçek” olmadığı düşünülmektedir. Bu ağrılı durumların<br />
artık, santral veya muhtemel karışık kaynaklı olduğu düşünülen kronik nöropatik ağrının<br />
biçimleri olduğu varsayılmaktadır. Kronik ağrı durumları ile pek çok psikiyatrik bozukluklar<br />
arasındaki bağlantı, çeşitli psikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılan bazı<br />
psikotrop ajanların, aynı zamanda çeşitli kronik ağrı durumlarındaki semptomların azaltılmasında<br />
da faydalı olduklarının keşfi ile ortaya konulmuştur. Bu tedaviler, serotonin norepinefrin<br />
geri alım inhibitörleri (SNRI’lar, 12. Bölüm'de tartışılmış, Şekil 12-33'ten<br />
12-42'ye kadar gösterilmiştir), alfa 2 delta ligandlarını (voltaja duyarlı kalsiyum kanalla-<br />
774 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 15-1 Ağrı: faydalı bazı tanımlamalar<br />
Ağrı<br />
Akut ağrı<br />
Kronik ağrı<br />
Nöropatik ağrı<br />
Allodini<br />
Hiperaljezi<br />
Analjezi<br />
Lokal anestezi<br />
Zararlı uyaran<br />
Primer afferent<br />
nöron (PAN)<br />
Nosiseptör<br />
Nosisepsiyon<br />
Arka kök<br />
gangliyonu<br />
(AKG)<br />
Aranöron<br />
Projeksiyon<br />
nöronları<br />
Spinontalamik<br />
yol<br />
Spinobulber<br />
yollar<br />
Somatosensöriyal<br />
korteks<br />
Mevcut veya potansiyel doku hasarı ile ilişkili olan veya bu süreç içerisinde<br />
tanımlanan, hoş olmayan duysal ve emosyonel deneyimdir.<br />
Kısa süreli ve geçici ağrı; genellikle zedelenen ya da iyileşen doku hasarı ile<br />
doğrudan ilişkilidir.<br />
Beklenenden daha uzun süre ısrar eden ağrıdır; kroniklik için yapay eşik<br />
(örneğin 1 ay) uygun değildir.<br />
Periferik veya merkezi sinir sisteminin herhangi bir bölgesinin işlev bozukluğu veya<br />
hasarı sonucu ortaya çıkan ağrıdır.<br />
Normalde ağrıya neden olmayan bir uyaranla oluşan ağrıdır.<br />
Normalde de ağrılı olan bir uyarana karşı artmış ağrı yanıtıdır.<br />
Normal dokunmayı etkilemezken ağrının hissedilmesini azaltan her hangi<br />
bir işlemdir.<br />
Lokal bir bölgedeki tüm duyuların (ağrılı ve zararsız) blokajıdır.<br />
Hasara neden olan ya da vücuttaki dokularda hasar yapma potansiyeli olan<br />
uyarandır.<br />
Somatosensöriyel yoldaki ilk nöron olup, periferal sonlanmalarından mekanik,<br />
termal veya kimyasal uyaranları algılayıp aksiyon potansiyellerine çevirerek spinal<br />
kanaldaki santral sinir uçlarına ulaştırır. Bütün PAN'ların hücre gövdeleri arka kök<br />
gangliyonundadır.<br />
Sadece ağrılı uyaranla aktive olan primer afferent (duysal) nörondur.<br />
Nosiseptörün ağrılı uyaranı algılayıp sinyal (aksiyon potansiyeli) üretmesi ve<br />
nosiseptif yol üzerinden yüksek merkezlere ulaştırmasıdır.<br />
Primer afferent nöronların hücre gövdelerini içerir. Transmitterler, reseptörler ve<br />
yapısal proteinler de dahil olmak üzere proteinler burada sentezlenip periferal ve<br />
santral sinir uçlarına taşınır.<br />
Spinal kanalda yerleşik, hücre gövdesi, aksonu ve dentriti olan nörondur. Eksitatör<br />
(örneğin, glutamat içeren) veya inhibitör (örneğin GABA içeren) olabilir.<br />
PAN’dan ve/veya aranöronlardan girdiler alıp spinal kanaldan yüksek işleme<br />
merkezlerine projekte eden, arka boynuzda bulunan nöronlardır.<br />
Spinal kanaldan talamusa projekte olan nöronların oluşturduğu yoldur.<br />
Spinal kanaldan beyin sapı nükleuslarına projeksiyon yapan nöronların oluşturduğu<br />
birtakım farklı yollardır.<br />
<strong>Temel</strong> olarak kutanöz duyu liflerinden girdiler alan beynin korteks bögesidir.<br />
Korteks topografik olarak komşu vücut alanlarından gelen girdileri alan komşu<br />
alanlar şeklinde organize olmuştur. Somatosensöriyal korteksin uyarımı, yansıdığı<br />
vücut bölgesinde duyusal hislere neden olur.<br />
TABLO 15-2 Akut ve kronik ağrı<br />
Semptomların Tedavi Sonuç Zamansal seyir Özellikler<br />
nedeni<br />
“Normal ağrı” Bilinir Yeterli ve Düzelmesi Kısa sürelidir Hayatta<br />
(akut ağrı) uygun beklenir kalmak için<br />
gereklidir<br />
Kronik ağrı Bilinmeyebilir Suboptimal Tam iyileşme sıklıkla Belirsizdir Patolojiktir<br />
olabilir mümkün değildir<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
775
TABLO 15-3 Kronik ağrı: periferal ve santral<br />
Davranışsal<br />
faktörler ve<br />
psikiyatrik<br />
Bölge Tedaviler komorbidite Örnekler<br />
Periferal Primer olarak NSAİİ’ler Az Osteoartrit<br />
periferdeki<br />
Romatoid artrit<br />
inflamasyon<br />
Diş çekimi<br />
ya da hasar<br />
Postoperatif<br />
Kanser<br />
Santral Primer olarak SNRI’leri Belirgin Fibromyalji<br />
ağrı işleme Alfa-2 delta ligandlar Spinal kord hasarı<br />
sürecindeki santral TAD’lar Poststrok ağrı<br />
bozukluğa bağlı Antikonvülzanlar Multipl skleroz<br />
Karışık Her ikisi Her ikisi, özellikle Herhangi biri Diyabetik periferal nöropati<br />
santral tedaviler<br />
Sırt ağrısı?<br />
Başağrısı (migren, gerilim tipi)?<br />
İrritabl bağırsak sendromu?<br />
Postherpetik nevralji<br />
Trigeminal nevralji<br />
Fantom ekstremite ağrısı<br />
Kompleks bölgesel ağrı sendromu<br />
TABLO 15-4 Afektif spektrum bozuklukları<br />
Duygu durumu bozuklukları<br />
Majör depresif bozukluk<br />
Distimik bozukluk<br />
Premenstrüel disforik bozukluk<br />
Bipolar bozukluk [özellikle bipolar depresyon veya karışık (mikst)]<br />
Anksiyete bozuklukları<br />
Yaygın anksiyete bozukluğu<br />
Panik bozukluk<br />
Obsesif kompulsif bozukluk<br />
Posttravmatik stres bozukluğu<br />
Sosyal fobi/sosyal anksiyete bozukluğu<br />
Ağrılı somatik bozukluklar<br />
Fibromyalji<br />
İrritabl bağırsak sendromu<br />
Migren<br />
Diğerleri<br />
Dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu<br />
Bulimia nevroza<br />
Katapleksi<br />
rını bloke eden antikonvülzanlar veya VCSS'ler, 5. Bölüm'de tartışılmış ve Şekil 5-28 ile<br />
5-33'ten 5-35'e kadar gösterilmiştir, ayrıca 13. ve 14. Bölüm'lerde tartışılmış ve Şekil 13-<br />
21 ve 14-27'de gösterilmiştir) ve çeşitli nörotransmitter reseptör bölgeleri üzerinden santral<br />
etki gösteren çeşitli diğer psikotrop ajanları içerir.<br />
776 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 15-5 Fonksiyonel somatik sendromlar: Belirgin süreğen nöronal veya doku hasarı veya<br />
patolojisi olmayıp, olası karışık (mikst) veya santral kaynaklı ve kronik ağrı ile ilişkili durumlar<br />
Ağrılı somatik semptomlarla karakterize durumlar<br />
Majör depresyon ve diğer duygu durumu bozuklukları<br />
Yaygın anksiyete bozukluğu, panik bozukluk ve diğer anksiyete bozuklukları<br />
Fibromyalji<br />
Kronik boyun ya da bel ağrısı<br />
İrritabl bağırsak semdromu<br />
Temporomandibular eklem (TME) hastalığı<br />
Yanan ağız sendromu<br />
Kronik pelvik ağrı<br />
– İnterstisyel sistit<br />
– Bayan üretral sendrom<br />
– Vulvodini<br />
– Primer dismenore<br />
Bölgesel kas-iskelet ağrısı<br />
– Kronik boyun ağrısı<br />
– Kronik bel ağrısı<br />
– Tendinozis<br />
– Miyofasiyal ağrı sendromu<br />
Kronik migren/gerilim tipi başağrısı<br />
Kardiyak olmayan göğüs ağrısı<br />
Ülsersiz dispepsi/gastroözefageal reflüsüz mide ekşimesi<br />
Kostokondrit<br />
Sıkıntı verici, sıklıkla da müphem olan somatik semptomlarla birlikte olan durumlar<br />
Kronik yorgunluk sendromu<br />
Somatoform bozukluk<br />
Çoklu kimyasal duyarlılık<br />
Maruz kalma sendromları (Körfez Savaşı sendromu; havasız ortam sendromu)<br />
Ağrının tespiti, ölçümü ve tedavisi, psikiyatrik değerlendirmenin standardize bölümlerinden<br />
biri olma yolunda hızla ilerlemektedir. Modern psikofarmakologlar arasında artan bir<br />
görüş, ağrının bir psikiyatrik “vital bulgu” olduğu ve bu yüzden rutin değerlendirmeyi ve<br />
semptomatik tedaviyi gerektirdiğidir. Aslında, birçok psikiyatrik hastalıklarda asemptomatik<br />
remisyona ulaşabilmek için ağrının giderilmesinin gerekli olduğu gittikçe kabul görmektedir.<br />
Ağrı tanısını koyarken, nörobiyolojisini anlarken ve tedavi ederken karışıklıktan kaçınmak<br />
için belli bir terminolojinin anlaşılması ve kullanılması gerekir (Tablo 15-1). Uluslararası<br />
Ağrı Çalışma Derneği ağrıyı, “mevcut ya da potansiyel doku hasarı ile ilişkili olan veya<br />
böyle bir hasar durumunda tanımlanan hoş olamayan duysal ve duygusal deneyim” olarak<br />
tanımlar (Tablo 15-1). Bu tanımlamadaki kelimeler çok dikkatli seçilmiştir. İki şeye dikkat<br />
ediniz: İlki, ağrı gerçek bir doku hasarını gerektirmez. Bu özellikle tıpkı bu bölümde<br />
tartışılan diğer nöropatik ağrı durumlarında olduğu gibi, fonksiyonel somatik sendromlardan<br />
olan afektif spektrum bozuklukları –fibromyalji gibi- için önemli bir noktadır. Bu gibi durumlarla<br />
ilgili yeni görüşlerin geliştirilmesi göstermektedir ki, eğer bir hasta ağrı hissi tarif<br />
ediyorsa ve siz buna neden olabilecek hiçbir sebep bulamıyorsanız, onların gerçekten de ağrı<br />
çektiklerini kabul etmek genel olarak iyi bir fikir olacaktır. İkincisi, ağrı insan deneyimi ile ilişkilidir;<br />
öznel bir deneyimdir ve sadece “ağrı” yolağındaki nöronlar arasındaki bir aktiviteden<br />
ibaret olmayıp yüksek seviyede bir bilişsel yapılanmadır. Böyle bir nöronal aktivitenin kendisi<br />
ağrıdan ziyade nosisepsiyon (ağrı duyusunu alan, algılayan ve ileten) olarak adlandırılır.<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
777
perifer<br />
primer aferent<br />
nöron<br />
dorsal kök<br />
gangliyonu<br />
omurilik<br />
zararlı olmayan<br />
mekanik uyarılar<br />
Aβ lifi<br />
yüksek<br />
merkezlere<br />
zararlı mekanik<br />
uyarılar<br />
arka kök<br />
Aδ lifi<br />
zararlı ısı ve<br />
kimyasal uyarılar<br />
C lifi<br />
arka kök<br />
pröjeksiyon<br />
nöronları<br />
gri cevher<br />
beyaz cevher<br />
ŞEKİL 15-1 Nosiseptif sinir liflerinin aktivasyonu. Ağrılı uyaranlar, primer afferent nöronların periferal<br />
uçları tarafından tespit edilir. Aδ ve C lifleri mekanik ağrı, ısı ve kimyasal uyaranlara yanıt verirlerken, Aβ lifleri<br />
ise sadece ağrılı olmayan uyarılara yanıt verip aksiyon potansiyelleri üreterek akson boyunca santral sinir<br />
uçlarına iletirler. Primer afferent nöronların hücre gövdeleri arka kök ganliyonunda bulunurlar ve uzantılarını o<br />
spinal kanal segmentine gönderirlerken daha az yoğun kollaterallerini de kısa bir mesafe boyunca spinal<br />
kanalın üst segmentlerine iletirler. Primer afferent nöronlar arka boynuzdaki birkaç çeşit yansıtıcı nöronlarla<br />
(YN) sinaps yaparlar ve bunlar da farklı yolaklar üzerinden yüksek merkezlere projeksiyon yaparlar.<br />
“Normal” ağrı ve nosiseptif sinir liflerinin aktivasyonu”<br />
Ağrı yolağı, ağrılı uyaranın tespit edilmesiyle başlayıp ağrının öznel algılanması ile sona<br />
eren nöronlar dizisidir. Bu “nosiseptif yolak” periferden başlayıp spinal korda girer ve<br />
beyine projeksiyon yapar (Şekil 15-1). Önemli olan, gelen bilginin hangi işlemlerden geçerek,<br />
verilen uyaran ile ilişkili ağrının algılanmasını artırıp ya da azaltabildiğini anlamaktır.<br />
Çünkü bu işlemler, sadece ağrı uyumsuzluğunun nasıl geliştiğine açıklık<br />
getirmekle kalmayıp neden depresyon ve anksiyete gibi diğer psikiyatrik bozukluklarda<br />
işe yarayan ilaçların aynı zamanda ağrıyı azaltmakta da etkili olabildiklerini de açıklamaktadır.<br />
Spinal kanaldaki nosiseptif yolaklar<br />
Nosisepsiyon, transdüksiyon denilen, primer afferent nöron olarak bilinen duyu nöronundaki<br />
özel membran proteinlerinin uyarıyı tespit edip nöronal membran üzerinde voltaj<br />
değişikliği üretmeleri ile başlar. Yeterince kuvvetli bir uyarı, voltaja duyarlı sodyum<br />
kanallarını (VDSK) aktive etmeye yetecek düzeyde membrandaki voltajı düşürecek (yani<br />
membranı depolarize edecek) ve bir aksiyon potansiyelinin oluşmasını tetikleyerek akson<br />
uzantısı boyunca nöronun santral terminallerine kadar yayılacaktır (Şekil 15-2). VDSK,<br />
Bölüm 5’te anlatılmış ve Şekil 5-27’den 5-31’e kadar gösterilmiştir. Bazı duygu durumu<br />
stabilizatörleri ile bu kanalların hedeflenmesi 13. Bölüm’de tartışılmış ve Şekil 5-32, 13-<br />
12 ve 13-15’te gösterilmiştir. Primer afferent nöronlardan kalkan nosiseptif uyarımlar<br />
(Şekil 15-3A), VDSK’nın lidokain gibi bir lokal anesteziğin periferik uygulanması ile<br />
bloke edilmeleriyle azaltılabilir veya durdurulabilir (Şekil 15-3 ve 15-4). Lokal anesteziklerin<br />
muhtemel etki mekanizması, VDSK’dan sodyum akışını engelleyerek nosiseptif<br />
778 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
uyarı ve ileti<br />
jeneratör ve potansiyel<br />
aksiyon potansiyeli<br />
mekanoreseptörler<br />
Aβ lifi<br />
histamin<br />
potasyum kanalı<br />
doku<br />
hasarı<br />
Aδ lifi<br />
C lifi<br />
H1 = histamin 1 reseptörü<br />
BK = bradikinin<br />
B2 = bradikinin reseptörleri<br />
VR1 = vanillinoid 1 reseptörü<br />
ŞEKİL 15-2 Nosiseptif transdüksiyon. Özelleşmiş reseptörler, membranı depolarize etmek üzere iyon<br />
(Na +2 ,Ca +2 ,K + ,Cl – ) akımlarını değiştirerek uyarıları elektriksel aktiviteye dönüştürürler. Oluşan bu potansiyel<br />
eşiği geçerse, bir aksiyon potansiyeli tetiklemek üzere voltaja duyarlı sodyum kanallarını (VDSK) açar. Aβ<br />
liflerinin uçları çevresindeki özelleşmiş yapılar, düşük yoğunluktaki uyarının, gerilmeyle aktive olan iyon<br />
kanallarını açmasına ve içeriye Na + akışına neden olurlar. Ağrılı mekanik uyarılar (doku hasarı) yüksek eşikli<br />
mekano reseptörleri gererek Na+ akışına neden olurlar. Hasar nedeniyle histamin ve bradikinin (BK) de salınır<br />
ve bunlar da H1 ve β2 reseptörleri aktive ederek K + ’un dışarı çıkmasına ve potansiyel oluşmasına neden<br />
olurlar. Düşük pH (H + iyonları), ısı ve kapsaisin de vanillinoid 1 (VR1) reseptörlerin iyon kanallarını aktive<br />
ederek Na + ve Ca 2+ girişine neden olabilirler. Nöronun ateşleme frekansı uyarının şiddeti ile orantılıdır.<br />
sinir uyarımlarının periferden merkezi sinir sistemine iletimini engellemektir (Şekil 15-<br />
3 ve 15-4).<br />
Primer afferent nöronların özgül yanıt özellikleri, o nöron tarafından eksprese olan<br />
özgül reseptörler ve kanallar tarafından belirlenir (Şekil 15-2). Örneğin, gerilmeyle aktive<br />
olan iyon kanalını eksprese eden primer afferent nöronlar mekaniğe duyarlıdır, kapsaisin<br />
(acı biberdeki acı tadı veren içerik) ile aktive edilen vanillinoid reseptör 1 (VR1) iyon<br />
kanalı eksprese edenler ve ayrıca ağrılı ısı tarafından aktive edilme yanma hissini uyandırır.<br />
Fiziksel ve fenotipik özellikler kadar bu fonksiyonel yanıt özellikleri de primer afferent<br />
nöronları üç tipe ayırarak sınıflandırmada kullanılır: A beta, A delta ve C sinir lifleri<br />
(Şekiller 15-1 ve 15-2). A beta lifleri küçük hareketleri, hafif dokunmayı, saç hareketini<br />
ve titreşimleri tespit ederler; C liflerinin periferal terminalleri çıplak sinir sonlanmaları<br />
olup sadece ağrılı mekanik, termal veya kimyasal uyarılarla aktive olurlar; A delta lifleri<br />
ise ağrılı mekanik uyarılar ve az ağrılı termal uyarılar arasındaki bir yerdedir (Şekiller<br />
15-1 ve 15-2).<br />
Primer afferent nöronlar böylece, sindirim sisteminde olduğu gibi kaslarda veya mukozalardakilere<br />
benzer şekilde, periferdeki sinir uçları aracılığıyla da dış çevredeki değişiklikleri<br />
tespit ederler. Bu kaynaklardan gelen duysal bilgilerin merkezde anormal işlenmesi,<br />
örneğin, fibromiyalji veya depresyon durumlarında olduğu gibi kaslarda ve irritabl bağırsak<br />
sendromunda veya anksiyete bozuklukları durumlarında olduğu gibi karında gerçekte<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
779
Akut Nosiseptif Ağrı<br />
AHH!<br />
kortikal projeksiyon<br />
(talamo-kortikal yol)<br />
arka boynuz projeksiyon<br />
nöronu (spinotalamik yol)<br />
primer afferent nöron<br />
Lidokainin Anatomik Etki Bölgesi<br />
AHH!<br />
Lidokain<br />
ŞEKİL 15-3A ve B Akut nosiseptif ağrının periferal bloğu (otonomik yaklaşım). Primer afferent<br />
nöronlardan gelen nosiseptif uyarılar arka boynuz nöronları üzerinden, en nihayetinde ağrı olarak (A’da “ahh”<br />
şeklinde gösterilmiştir) algılanmak üzere yüksek beyin merkezlerine taşınırlar. Lidokain gibi lokal<br />
anestetiklerin, periferdeki voltaja duyarlı sodyum kanallarını (VDSK) bloke ederek nosiseptif impulsların<br />
omuriliğe aktarımlarını engelledikleri kabul edilir. Bu sayede bilgi, santral sinir sistemine asla ulaşamaz (B).<br />
780 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Lidokinin Moleküler Etki Bölgesi<br />
primer afferent<br />
nöron terminali<br />
aksiyon<br />
potansiyelinin<br />
ulaşması<br />
VDSK<br />
VDKK<br />
VDKK<br />
aktivasyonu<br />
nosiseptif<br />
nörotransmitter<br />
salınımı<br />
lidokain<br />
primer afferent<br />
nöron terminali<br />
lidokain<br />
VDKK<br />
VDKK<br />
aktivasyonu<br />
nosiseptif<br />
nörotransmitter<br />
salınımı<br />
ŞEKİL 15-4 Akut nosiseptif ağrının periferal bloğu (moleküler yaklaşım). Santral primer afferent sinir<br />
uçlarından nörotransmitterlerin salıverilmesi için, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının (VDKK) aktive olmaları<br />
gerekir. Üstte: Primer afferent sinir ucuna ulaşan aksiyon potansiyelleri, voltaja duyarlı sodyum kanalları<br />
(VDSK yeşille gösterilmiştir) üzerinden etki ederek membranı depolarize ederler (1). Bu da hemen ardından<br />
VDKK’larını (mavi ile gösterilmiştir) aktive eder. VDKK, nöronun içerisine kalsiyumun girmesine izin verir (2).<br />
Kalsiyumun içeri akışı, veziküllerin membranla birleşmesini tetikler ve böylece nörotransmitter sinaps<br />
boşluğuna salıverilir (3). Altta: Lidokain gibi bir lokal anestetik, VDSK’larını (yeşille gösterilmiştir) bloke eder<br />
(1) ve bu da VDKK’larının aktivasyonunun engellenmesinin yanı sıra (mavi ile gösterilmiştir) (2), sinir<br />
uyarısının yayılmasını önler (1). Böylece nosiseptif nörotransmitter salıverilmez (3).<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
781
somatosensöriyel<br />
korteks<br />
talamus<br />
ağrının<br />
subjektif<br />
deneyimi<br />
AHH!<br />
limbik<br />
yapılar<br />
spinotalamik<br />
yol<br />
beyinsapı<br />
spinobuller<br />
yol<br />
ŞEKİL 15-5 Nosisepsiyondan ağrıya. Spinotalamik yolaktaki arka boynuz hücreleri talamusa ve oradan da<br />
primer somatosensöriyal kortekse projeksiyon yaparlar. Ayırt edici yolak terimiyle tanımlanan bu yolak, ağrılı<br />
uyaranların lokalizasyonu ve şiddeti ile ilgili bilgiyi taşır. Spinobulber yolaktan yukarı çıkan nöronlar, beyin sapı<br />
nükleuslarına ve oradan da hem talamus hem de limbik yapılara projekte olurlar. Bu yolaklar, ağrı deneyiminin<br />
emosyonel ve motivasyonel yönlerini iletirler. Ayırt edici (talamokortikal) ve emosyonel/motivasyonel (limbik)<br />
yolaklardaki bilgiler birleştiği zaman insanoğlu oluşan bu ağrıyı hissetmiş olur (“ahh”).<br />
olmayan ağrı hissedilmesine neden olur; ve bu durumlar aşağıda da tartışıldığı üzere, belirgin<br />
bir periferal girdi ya da primer afferent nöronlarda hasar olmaksızın gözlenebilir.<br />
Bütün primer afferent nöronların hücre gövdeleri, merkezi sinir sisteminin dışında, spinal<br />
kolon boyunca seyreden arka kök gangliyonlarında bulunurlar. Bu yüzden bu nöronlar<br />
periferal olup santral değillerdir (Şekil 15-1). Primer afferent nöronlar bu hücre gövdelerinde<br />
önemli yaşamsal proteinler (örneğin peptid nörotransmitterler, iyon kanalları, reseptörler, yapısal<br />
proteinler) sentezlerler ve onları sadece periferal sinir uçlarına taşımakla kalmayıp<br />
(Şekiller 15-1 ve 15-2) santral sinir uçlarına da taşırlar (Şekiller 15-5 ve 15-6).<br />
Omurilikten beyne giden nosiseptif yolaklar<br />
Periferal nosiseptif nöronların santral terminalleri, yolaktaki diğer nöronlar olan, omuriliğin<br />
arka boynuzuna yerleşmiş arka boynuz nöronları ile sinaps yaparlar. Bu nöronlar birçok<br />
primer afferent nöronlardan girdiler alarak yüksek merkezlere iletirler (Şekil 15-5).<br />
Bu yüzden bunlar bazen arka boynuz projeksiyon nöronları olarak da adlandırılırlar (Şekiller<br />
15-4 ve 15-6’daki PN; ayrıca Şekil 15-3A’daki spinotalamik yolaktaki arka boynuz<br />
projeksiyon nöronuna bakınız). Arka boynuz nöronları, bu yüzden, merkezi sinir sisteminde<br />
yerleşik olan nosiseptif yolağın ilk nöronları olup, merkezi sinir sistemine girmekte<br />
olan nosiseptif nöronal aktivitenin düzenlenmesinde anahtar rol oynarlar. Arka<br />
boynuzda çok fazla sayıda nörotransmitterler tanımlanmıştır. Bunlardan bazıları Şekil<br />
15-6 da gösterilmiştir.<br />
Arka boynuzdaki nörotransmitterler sadece primer afferent nöronlarda sentezlenmeyip,<br />
inen nöronlar ve çok çeşitli aranöronlardan başka, arka boynuzda bulunan diğer nöronlar tarafından<br />
da sentezlenirler (Şekil 15-6). Arka boynuzdaki bazı nörotransmitter sistemleri, bilinen<br />
ağrı kesici ilaçlar, özellikle de opiatlar, serotonin ve norepinefrin artırıcı SNRI’lar ve<br />
782 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Omurilikteki Ağrı İşleme Sürecini Birçok<br />
Nörotransmitter Modüle Eder<br />
desandan<br />
nöronlar<br />
arka boynuz<br />
projeksiyon nöronu<br />
yüksek<br />
merkezlere<br />
primer aferent<br />
nöron<br />
aranöron<br />
opiatlar<br />
opiatlar<br />
opiatlar<br />
glisin<br />
ŞEKİL 15-6 Birçok nörotransmitter, ağrının omurilikte işlenmesini modüle eder. Arka boynuzda birçok<br />
nörotransmitter ve bunlara karşılık gelen reseptörleri bulunur. Arka boynuzdaki nörotransmitterler, primer<br />
afferent nöronlar, inici düzenleyici nöronlar, arka boynuz projeksiyon nöronları (PN) ve aranöronlar tarafından<br />
salıverilebilirler. Arka boynuzda bulunan ve ağrı iletiminde şimdiye kadar en iyi çalışılmış elemanlar substans<br />
P (NK1, 2 ve 3 reseptörleri), endorfinler (mü opioid reseptörleri), norepinefrin (alfa 2 adrenoreseptörler) ve<br />
serotonindir (5-HT1B/D ve 5-HT3 reseptörleri). VIP (vazopresin inhibe edici protein ve reseptörü VIPR);<br />
somatostatin ve reseptörü SR; kalsitonin G ilişkili peptid (CGRP ve resetörleri CGRP-R); GABA ve reseptörleri<br />
GABA-A ve GABA-B; glutamat ve reseptörleri AMPA-R (alfa-amino-3-hidrosi-5-metil-4-isoksazol propionik asit<br />
reseptör) ve NMDA-R (N-metil-D-aspartat reseptörleri); nitrik oksit (NO); kolesistokinin (CCK ve reseptörleri<br />
CCK A ve CCK B), glisin ve reseptörü de dahil olmak üzere diğer birtakım nörotransmitterler ve reseptörleri de<br />
burada bulunmaktadır.<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
783
voltaja duyarlı kalsiyum kanalları (VDKK) üzerinden etki gösteren alfa 2 delta ligandları tarafından<br />
başarılı bir şekilde etkilenirler (Şekiller 15-4A ve 15-6; ayrıca aşağıdaki şekillere bakınız).<br />
Bu ağrı kesici ajanlar aşağıda daha detaylı tartışılacaktır. Arka boynuzda görev yapan<br />
bütün nörotransmitter sistemleri yeni ağrı kesici ilaçların potansiyel hedefleridir (Şekil 15-<br />
6) ve bu yeni ajanlardan birçoğu günümüzde preklinik ve klinik gelişim sürecindedir.<br />
Arka boynuz nöronlarının birkaç sınıfı vardır: Bazıları girdileri doğrudan primer duyusal<br />
nöronlardan alırlar, bazıları aranöronlardır ve bazıları da omurilikten yukarıya doğru<br />
yüksek merkezlere projeksiyon yaparlar (Şekiller 15-5 ve 15-6). Bu projeksiyonların yukarı<br />
iletilebileceği birkaç farklı yolak mevcuttur. Bunlar işlevsel olarak kabaca ikiye ayrılabilirler:<br />
Duyusal/ayırt edici yolak ve emosyonel/motivasyonel yolak (Şekil 15-5).<br />
Duyusal/ayırt edici yolakta, arka boynuz nöronları spinotalamik yola çıkarlar; bundan<br />
sonra talamik nöronlar primer somatosensöriyel kortekse projeksiyon yaparlar (Şekiller 15-<br />
3 ve 15-5). Bu özel ağrı yolağının, nosiseptif uyarının şiddetini ve kesin yerleşimini ilettiği<br />
düşünülür. Emosyonel/motivasyonel yolakta, diğer arka boynuz nöronları beyin sapı çekirdeklerine<br />
ve oradan da limbik bölgelere projekte olurlar (Şekil 15-5). Bu ikinci yolağın, nosiseptif<br />
uyarının uyandırdığı afektif komponenti ilettiği düşünülür. Ancak duyusal ayırt<br />
etmenin ve emosyonların bu iki yönünün bir araya gelmesi durumunda ağrının subjektif (olmadığı<br />
halde var gibi) algılanması gerçekleştirilmiş olur ve bizler de “ağrı” kelimesini bu<br />
modaliteyi tanımlamak için kullanabiliriz (Şekil 15-5’teki “ahh” a bakınız). Bu noktaya gelmeden<br />
önce, ağrı olarak tanımlanması şart olmayıp ağrılı-uyartılmış veya nosiseptif nöronal<br />
aktivite şeklinde tanımlanması gereken nöral yolaklardaki aktiviteyi basitçe tartışmaktayız.<br />
Nöropatik ağrı<br />
“Normal” ağrı (yukarıda tanımlanan nosiseptif ağrı) nosiseptif sinir liflerinin aktive olmasıyla<br />
ortaya çıkarken, nöropatik ağrı terimi ise, periferik veya merkezi sinir siteminin herhangi<br />
bir bölgesindeki hasara ya da işlev bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkan ağrıyı tanımlar. Nöropatik<br />
ağrı akut olabilir ve hızla geçebilir; ağrıya neden olan ve tedavi edilebilen bir sebebi<br />
olabilir (Tablolar 15-2 ve 15-3). Ama sıklıkla, nöropatik ağrının sebebi belirlenemez veya belirlenebilir,<br />
fakat mevcut tedavilerle durdurulamaz. Açıklanamayan birçok ağrılı fiziksel<br />
semptomlarla ilişkili olan afektif spektrum bozuklukları (Tablo 15-4) veya fibromiyalji ve irritabl<br />
bağırsak sendromu gibi fonksiyonel somatik sendromlar (Tablo 15-5), belirgin santral<br />
nöropatik aktivite ile birlikte olan ağrı sendromlarına örnek teşkil ederler.<br />
Algılanan ağrı fiziksel sebeple orantısızsa veya tespit edilemeyen bir fiziksel nedene<br />
bağlıysa bu durumlar da hastanın sıkıntısına ilave bir boyut ekler. Bu insanlar sağlık çalışanları<br />
tarafından ilk etapta zor ya da “numara yapan” kişiler olarak algılanabilirler ve bunlara<br />
ağrının kendi zihinlerinde olduğu söylenebilir. Ağrısı olan hastayı tedavi eden bizler,<br />
eğer hasta ağrı tanımlıyorsa, belirlenebilen mantıklı bir sebebi bulunsun ya da bulunmasın<br />
onun ağrı içerisinde olduğunu ve tedavi edilmeyi hak ettiğini kabul etmemiz gerekir.<br />
Bu yüzden nöropatik ağrı kesinlikle “tamamen zihinde” olmayıp, doğal yoldan ağrıyı<br />
kontrol eden santral ağrı işleme sürecinin uygun olmayan bir biçimde işlediği “beynin<br />
tümünde” (ve omurilikte) olabilir. Ağrı algılanmasını etkileyen, bilinçaltı ve numaraymış<br />
gibi görünen mekanizmalar –özellikle davalar ve özürlülük ödemeleri söz konusu olduğunda-<br />
kesinlikle mevcuttur ancak bu bölümde daha fazla tartışılmayacaktır. Okuyucu<br />
bu bilgi için standart referans kaynaklara başvurabilir. Nöropatik ağrı durumları ve bunların<br />
tedavileri ile ilgili geliştirilen birçok psikotrop ilaç burada vurgulanmış olup, olası<br />
lezyon yerine göre (periferal veya santral gibi) genel olarak tanımlanmıştır (Tablo 15-3).<br />
Belirlenebilen bir lezyonun yokluğunda bile genel yaklaşım, bir isim atfetmek veya bir<br />
durum içerisinde sınıflamaktır. Bu, hastanın deneyimine itibar edilmesi ve kayda değer<br />
784 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
normal sinir<br />
ayrılmış sinir<br />
VDSK’ları<br />
ayrılmış sinir<br />
Ranvier boğumundaki VDSK’ları<br />
dejenerasyon<br />
filizlenme<br />
ektopik aktivite<br />
nöroma<br />
oluşumu<br />
VDSK’nın<br />
birikimi<br />
ektopik<br />
aktivite<br />
ŞEKİL 15-7A, B ve C Nöronal hasar ve ektopik aktivite, bölüm 1. (A) Normal bir sinir, periferal<br />
terminallerinde ve miyelin segmentleri arasındaki Ranvier boğumlarında voltaja duyarlı sodyum kanallarına<br />
(VDSK) sahiptir. (B) Sinir koptuğu zaman, distal bölümü dejenere olur; proksimal bölümü bir miktar geriye<br />
doğru ölür ve sonrasında daha önceki hedef dokulara ulaşmaya çalışan filizler rejenere olur. (C) Filizler<br />
yönlendirilemez ve yumaklaşarak nöromalar oluşturur. VDSK, nöromalar etrafında kümelenir ve spontan<br />
(ektopik) aktivite üretirek mekanik, termal ve kimyasal uyarılara karşı artmış duyarlılık gösterir.<br />
mantıklı bir tıbbi durum içerisinde olduğunun anlaşılması konularında yardımcı olabilir.<br />
Ancak, bir isim veya sebep aramak, tedaviye yönelik alınacak kararlara mutlaka yardım<br />
edecek demek değildir. Nöropatik ağrı durumlarının değişik (ve anlaşılmaz) patolojileri<br />
ve etiyolojilerine rağmen, bunların oluşmasının ve gelişmesinin altında bazı ortak mekanizmalar<br />
yatar. Bu mekanizmaları anlamak, neden sadece opiatların değil aynı zamanda<br />
alfa 2 delta ligandların ve SNRI’ların da farklı birçok nöropatik ağrının tedavisinde seçildiğini<br />
anlamamızı sağlar.<br />
Periferal mekanizmalar<br />
Nöropatik ağrı durumlarında, uygun bir ağrılı uyaranın yokluğunda nosiseptif sinyali<br />
devam ettirmek amacıyla, periferal afferent nöronlardaki normal transdüksiyon ve iletim<br />
bozulabilir. Hastalık veya travmaya bağlı nöronal hasar, nöronların elektriksel ativitelerini<br />
değiştirebilir, nöronlar arasında çapraz-haberleşmelere neden olabilir ve “periferal<br />
duyarlılığa” yol açacak inflamatuvar süreci başlatabilir (Şekiller 15-7’den 15-9’a kadar).<br />
Biraz önce bahsettiğimiz gibi, nosisepsiyonun primer afferent nöronlardaki transdüksiyon<br />
ve iletimi voltaja duyarlı sodyum kanallarına (VDSK) bağlıdır. Bu VDSK, sinir terminallerinde<br />
ve miyelin segmentleri arasındaki Ranvier boğumlarında bulunurlar (Şekil<br />
15-7A). VDSK’larının döngüsü yüksektir ve sürekli bir şekilde hücre gövdesinde sentezlenerek<br />
aksonlar boyunca taşınırlar. Böylece, kopmuş miyelinli nöronlarda VDSK’ları, demiyelinize<br />
olan bölgeler kadar, nöronal “skar (nedbe/iz)” bölgelerini (nöromalar gibi; Şekil<br />
15-7C) oluşturan rejenere olan tomurcuklarda (Şekil 15-7B) kümelenerek spontan (ektopik)<br />
nosiseptif nöronal aktiviteye (Şekil 15-7C ve 15-8C) neden olurlar. Bu durum, diyabet ve<br />
travma gibi nöronal hasarla ilişkili birçok nöropatik ağrı durumlarında belirtilen süreğen<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
785
normal sinir<br />
hasar ya da hastalık<br />
VDSK’ları<br />
demyelinizasyon<br />
Schwann hücre yalıtımının kaybı<br />
Hücre gövdesinden VDSK’ları<br />
taşınmaya devam eder<br />
ektopik aktivite<br />
ektopik<br />
aktivite<br />
VDSK’larının<br />
birikimi<br />
ŞEKİL 15-8A, B ve C Nöronal hasar ve ektopik aktivite, bölüm 2. (A) Normal bir sinir, periferal<br />
terminallerinde ve miyelin segmentleri arasındaki Ranvier boğumlarında voltaja duyarlı sodyum kanallarına<br />
(VDSK) sahiptir. (B) Travma ya da hastalık miyelinizasyonu sağlayan Schwann hücrelerine hasar verebilir,<br />
hücre ölümüne ve miyelin yalıtımının bozulmasına neden olur. VDSK’ları sentezlenmeye devam edilir ve<br />
miyelinizasyonun olmadığı akson membranına eklenir. (C) VDSK’ları bu demiyelinize bölgelerde kümelenerek<br />
spontan (ektopik) aktivite üretirler ve mekanik, termal ve kimyasal uyarılara karşı duyarlılığı artırırlar.<br />
ağrının muhtemel sebebidir. Ektopik bölgeler (Şekil 15-7C ve 15-8C) ayrıca mekanik, termal<br />
ve kimyasal uyarılara da duyarlıdırlar. Böylece, gündelik zararsız uyarılar (eklem hareketleri,<br />
elbise giymek, cildi temzilemek, serin meltem, kan gaz konsantrasyonlarında<br />
değişiklik) dayanılmaz ağrıya (allodini, Tablo 15-1’e bakınız) ve “çok-benzeri” ilginç duyulara<br />
(paresteziler) neden olabilir. Ayrıca, herhangi bir gerçek ağrılı uyaran ağrının abartılı<br />
algılanmasına neden olabilir (hiperaljezi, Tablo 15-1’e bakınız).<br />
Primer afferent sinirlerin demiyelinizasyonuna (Şekil 15-8A ile 15-8B’yi karşılaştırınız),<br />
diyabet, travma veya diğer hastalıklar da (Şekil 15-8B) neden olabilir. Bu demiyelinizasyon,<br />
sadece ektopik nosiseptif aktivite bölgeleri ile sonuçlanmakla kalmayıp (Şekil 15-8C) ağrının<br />
algılanmasının artmasına (hiperaljezi) neden olan, nöronlar arasında “çapraz-iletişim”<br />
(örn: Şekil 15-9’daki efaptik çapraz-iletişim) kurulması durumuyla da sonuçlanır.<br />
Nöropatik ağrı durumlarında primer afferent nosiseptif aktivite için bir diğer yol da<br />
sempatik sinir sisteminden geliyor olabilir. Örneğin, kompleks bölgesel ağrı sendromunda<br />
(KBAS) ve diğer durumlarda ağrı, sempatik aktivite veya adrenalin/norepinefrin uygulaması<br />
ile indüklenebilir, sürdürülebilir veya daha kötü hale getirilebilir ve sempatik<br />
blokla (sıklıkla geçici olarak) rahatlatılabilir. Bu durumlarda, sempatik sinir sistemindeki<br />
işleyiş artmaz ancak sempatik liflerin tomurcuklanması, normal olarak salınan norepinefrinin<br />
duyu sinirleri ile daha yakın temasa geçmesini sağlar. Ayrıca, alfa 2A adrenoreseptörlerin<br />
primer afferent nöronlar tarafından ekspresyonlarının artması, norepinefrine<br />
veya sempatik aktivasyona karşı duyarlılıklarının artmasını açıklayabilir.<br />
Sonuç olarak, “inflamatuvar ağrı” ve ‘’nöropatik ağrı’’ klasik olarak ayrı ayrı düşünülür.<br />
Biri doku hasarının normal bir sonucu iken, diğeri kusurlu uyum (maladaptasyon) ile ilişkili<br />
süreçtir. Bununla birlikte, primer hiperaljesinin (normalde ağrılı olmayan bir uyarana karşı<br />
786 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Efaptik Çapraz Geçiş<br />
Aβ lifi<br />
Hasarlanmış Aβ lifindeki<br />
ektopik aktivite<br />
elektriksel<br />
transfer<br />
C lifi<br />
Hasarsız C lifindeki<br />
uyarılmış aktivite<br />
ŞEKİL 15-9 Efaptik çapraz iletişim. Miyelinizasyonun bozulması da nöronlar arasında çapraz iletişime<br />
neden olabilir. Hasar bölgesinde, efaptik çapraz etkileşim denilen bir durum gelişebilir: Aβ lifindeki nöromanın<br />
ektopik aktivitesi bitişiğindeki C lifinin aktivitesini elektriksel olarak uyarabilir. Bir diğer süreç de hasarın hem<br />
periferal bölgesinde hem de arka kök gangliyonunda ortaya çıkabilir. Bu durumun hiperaljezi ve allodininin<br />
gelişmesinde çok önemli olduğu düşünülmektedir: “deşarj sonrası çaprazlaşma”. Nöronun tekrarlayan<br />
ateşlenmesi K + iyonlarının birikmesine ve belki de yandaki nöronların aktivitesini uyarabilecek nörotransmitter<br />
salıverilmesine neden olur.<br />
verilen ağrılı yanıt) altında yatan normal inflamatuvar süreç (Tablo 15-1; Şekiller 15-2 ve 15-<br />
10A) aynı zamanda, özellikle doku hasarının eşlik ettiği sinir hasarında oluşan periferal duyarlılığa<br />
eşlik edebilir. Benzer inflamatuvar olaylar, doku hasarı olmaksızın, dejenere olan<br />
sinirlerin makrofajlar tarafından invazyonunu ve miyelin sentezleyen Schwann hücrelerinden<br />
sitokinlerin salıverilmesiyle başlayabilir (Şekil 15-8B). Bu yüzden nöropatik ağrının patofizyolojisinde,<br />
özellikle de erken evrelerde, inflamatuvar olaylar göz ardı edilemez. Bu<br />
durum, nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olan siklooksijenaz (COX-2) inhibitörlerinin,<br />
bazı nöropatik ağrı tipleri de dahil olmak üzere, inflamasyon ile ilişkili çeşitli ağrı durumlarının<br />
büyük çoğunluğunda neden etkili olabileceğini açıklayabilir (Şekil 15-10B).<br />
Santral mekanizmalar<br />
Ağrı yolaklarındaki her bir ana dönüm noktasında (Şekil 15-5), nosiseptif ağrı sinyali,<br />
endojen süreçler tarafından etkisinin azaltılması ya da artırılması yönündeki modulasyona<br />
yatkındır. Bu, biraz önce tartışıldığı üzere, sadece periferik olarak primer afferent nöronlarda<br />
gerçekleşmeyip aynı zamanda omuriliğin arka boynuzundaki santral nöronlarda<br />
ve çok sayıdaki beyin bölgelerinde de gerçekleşir. Arka boynuzdaki olaylar nosiseptif yolaklarla<br />
ilgili beyin bölgelerindekinden daha iyi anlaşılmıştır. Ancak, beyindeki ağrı süreci,<br />
afektif ve anksiyete bozukluklarında, fibromiyaljide ve diğer fonksiyonel somatik<br />
sendromlardaki ağrının anlaşılmasında anahtar role sahip olabilir.<br />
Periferal nöronlardan gelen sinapslar (primer afferentler)<br />
Belirttiğimiz gibi, farklı primer afferent nöronlar, omurilikteki nöronlarla yaptıkları sinapslarda<br />
çok çeşitli nörotransmitterler salgılarlar (Şekil 15-6). Her bir nörotransmitterin<br />
salınım mekanizması, N-tip ve P/Qj tip voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının (VDKK;<br />
Şekil 15-4A) presinaptik depolarizasyonlarını ve aktivasyonlarını gerektirir ki bunlar da<br />
sıklıkla glutamat ve ayrıca aspartat, supstans p (SP), kalsitonin genle ilişkili peptid (CGİP)<br />
ve diğer nörotransmitterlerin salınımları ile eşlidirler. VDKK Bölüm 5’te tanıtılmış ve<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
787
İnflamasyonla Birlikte Olan Ayrı<br />
AHH!<br />
inflamasyon<br />
AHH!<br />
NSAİİ’ların Etki Bölgesi<br />
NSAİİ<br />
ŞEKİL 15-10A ve B İnflamatuvar ağrı. Normal inflamatuvar süreçte, normal dokunun hasarlanması,<br />
nosiseptif uyarıların primer afferent nöronlardan arka boynuz nöronlarına ve oradan da, en nihayetinde ağrı<br />
olarak yorumlandığı (A’da “ahh” olarak gösterilmiştir), yüksek beyin merkezlerine iletilmesine neden olur.<br />
Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), inflamasyonla ilişkili nosiseptif uyarıların iletimini engellerler ve<br />
böylece bilgi santral sinir sistemine asla ulaşamaz (B), bu yüzden subjektif ağrı hissi de olmaz.<br />
788 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Şekil 5-27 ve 5-28 ile Şekil 5-33’ten 5-45’e kadar gösterilmiştir. VDKK’nın alfa 2 delta<br />
ligandları ile bloke edilmeleri 5. ve 14. bölümlerde tartışılmış; genel olarak Şekil 5-37’de,<br />
anksiyete bozukluklarında ise Şekil 14-37’de gösterilmiştir.<br />
İlgi çekici olanı, substans P’nin etkilerinin NK1 antagonistleri ile bloke edilmesinin<br />
ağrının giderilmesine yardımcı olduğu henüz kanıtlanmamıştır (Şekil 15-6’ya bakınız).<br />
Bununla birlikte, VDKK’nın alfa 2 delta ligandları ile bloke edilmesi, arka boynuzdaki<br />
birçok nörotransmitterlerin salınımını inhibe eder (Şekil 15-4A). Aslında bunun, nöropatik<br />
ağrının tedavisinde, muhtemelen de primer afferent nöronlardan kalkan uyarıların arka<br />
boynuz aracılığı ile omurilik üzerinden beyne iletilmesinin engellenmesi aşamasında, etkili<br />
olduğu ispatlanmıştır (Şekil 5-37).<br />
Arka boynuzdaki inici spinal sinapslar<br />
Periakuaduktal gri (PAG), omurilikten aşağı doğru inip arka boynuza yansıyan inici inhibisyonun<br />
büyük ölçüde kaynağı ve düzenleyici bölgesidir (Şekiller 15-6 ve 15-11A).<br />
PAG, amigdala ile olan bağlantıları ve korku yanıtının motor bir parçası olması açısından<br />
14. Bölüm’de tartışılmış ve Şekil 14-9 ve 14-11’de gösterilmiştir. PAG aynı zamanda<br />
amigdala ve limbik korteks gibi limbik yapılardan ve nosiseptif yolaklardan gelen girdileri<br />
toplayıp, çıktıları beyin sapı çekirdeklerine ve rostro-ventro-medial medullaya ileterek<br />
inici inhibitör yolakları oluştururlar. Bu inici yolakların bazıları, nosiseptif primer<br />
afferent nöronlardan gelen nörotransmisyonu inhibe etmek üzere sıklıkla presinaptik mü<br />
opioid reseptörleri üzerinden etki gösteren endorfinleri salgılarlar (Şekiller 15-6 ve 15-<br />
11B). PAG’daki opioid reseptörlerinin kendisi gibi, spinal mu opioid reseptörleri opioid<br />
analjeziklerin hedeflerinden biridir (Şekil 15-11B). İlginç olarak, A beta liflerinin mü opioid<br />
reseptörleri ekspresse etmemeleri (Şekil 15-1) opioid analjeziklerin neden normal<br />
duysal girdiye etkide bulunmadıklarını açıklayabilir. Delta opioid reseptörleri üzerinden<br />
etki gösteren enkefalinler, aynı zamanda antinosiseptif etki de gösterirken, kappa opioid<br />
reseptörleri üzerinden etki gösteren dinorfinler anti veya pronosiseptif olabilirler.<br />
Diğer iki önemli inici inhibitör yolak Şekiller 15-6, 15-12 ve 15-13’te gösterilmiştir.<br />
Bunlardan biri, lokus ceruleustan (LC) ve özellikle de beyin sapı nörotransmitter santralinin<br />
alt (kaudal) bölümündeki noradrenerjik hücre gövdelerinden (lateral tegmental norepinefrin<br />
hücre sistemi) kaynak alan inici spinal norepinefrin yolağı (Şekil 15-12A) olup,<br />
7. Bölüm’de tartışılmış ve Şekil 7-9’da gösterilmiştir. Bir diğer önemli inici yolak da,<br />
rostro-ventro-medial medullanın nukleus rafe magnusundan ve özellikle de alt (kaudal)<br />
serotonin nukleuslarından (rafe magnus, rafe pallidus ve rafe obscuris) kaynaklanan inici<br />
spinal serotonerjik yolak olup (Şekil 15-3A), 7. bölüm’de tartışılmış ve Şekil 7-10’da<br />
gösterilmiştir. İnici noradrenerjik nöronlar, primer afferentlerden nörotransmitter salıverilmesini<br />
doğrudan inhibitör alfa 2 adrenoreseptörler üzerinden inhibe ederler (Şekil 15-<br />
6) ki bu durum, klonidin gibi doğrudan etki gösteren alfa 2 agonistlerinin neden bazı<br />
hastalardaki ağrının giderilmesinde etkili olduğunu açıklayabilir. Serotonin, primer afferent<br />
sinir uçları postsinaptik 5-HT1B/D reseptörleri üzerinden inhibe eder (Şekil 15-6).<br />
Bu inhibitör reseptörler G proteinine bağlıdır ve dolaylı olarak iyon kanallarını etkiyerek<br />
sinir uçlarını hiperpolarize edip nosiseptif nörotransmitter salıverilmesini inhibe ederler.<br />
Serotonin reseptörleri 10. Bölüm’de tartışılmış ve Şekil 10-20’de gösterilmiştir.<br />
Serotonin ayrıca, omurilikteki inici fasilitasyon yolaklarındaki ana nörotransmitterdir.<br />
Arka boynuzdaki belli bazı bölgelerdeki bazı primer afferent nöron terminallerinden<br />
salınan serotonin, ağırlıklı olarak eksitatör 5-HT3 reseptörleri üzerinden etki göstererek<br />
bu primer afferent nöronlardan nörotransmitter salıverilmesini artırırlar (Şekil 15-6). Serotoninin<br />
inhibitör ve fasilitatör etkilerinin kombinasyonu, serotonin düzeylerini artırarak<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
789
Akut Nosiseptif Ağrı<br />
AHH!<br />
desendan opiat<br />
projeksiyonları<br />
periakuaduktal<br />
gri<br />
incinme<br />
kırık kemik<br />
diş çekimi<br />
Opiatların Anatomik Etki Bölgesi<br />
AHH!<br />
opiat<br />
opiat<br />
incinme<br />
kırık kemik<br />
diş çekimi<br />
ŞEKİL 15-11A ve B Akut nosiseptif ağrı ve opiyatlar. İnici opiyat projeksiyonları, ağır hasarda veya “tehlike<br />
anında” aktive olarak arka boynuzdaki nosiseptif iletimi inhibe eder ve bireyin herhangi bir riske maruz<br />
kalmadan tehlikeden uzaklaşmasını sağlar. (A) Burada gösterildiği gibi, periferal hasardan gelen nosiseptif<br />
girdi, beyne iletilerek ağrı olarak yorumlanır. İnen opiyat projeksiyonu aktive olmaz ve böylece nosiseptif girdiyi<br />
inhibe etmez. (B) İnici opiyat projeksiyonundan endojen opioid salınımı veya opiyatın dışarıdan verilmesi, arka<br />
boynuzda veya periakuaduktal gri cevherde nosiseptif nöronal iletinin inhibisyonuna neden olarak ağrı hissini<br />
azaltır veya oluşmasını engelleyebilir.<br />
790 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ağrının Desendan NE İnhibisyonu<br />
sırt-bel<br />
ağrısı<br />
mide<br />
ağrısı<br />
kas/eklem<br />
ağrısı<br />
desendan NE<br />
projeksiyonları<br />
normal<br />
NE salınımı<br />
sırt postürü<br />
sindirim<br />
kas/eklem hareketi<br />
Yetersiz NE İnhibisyonu Ağrıya Neden Olur<br />
sırt-bel<br />
ağrısı<br />
mide<br />
ağrısı<br />
kas/eklem<br />
ağrısı<br />
yetersiz<br />
NE salınımı<br />
sırt postürü<br />
kas/eklem hareketi<br />
sindirim<br />
ŞEKİL 15-12A ve B İnen noradrenerjik nöronlar ve ağrı. (A) İnen spinal noradrenerjik (NA) nöronlar, primer<br />
afferent nöronlardan nörotransmitter salıverilmesini presinaptik alfa 2 adrenoreseptörler üzerinden inhibe<br />
ederler. Bu durum, bedensel girdilerin (örneğin kaslar/eklemler veya sindirim) beyne ulaşmasını baskılar ve<br />
böylece bunların ağrılı olarak yorumlanmalarını engeller. (B) Eğer inen noradrenerjik inhibisyon yetersizse,<br />
gelen bir nosiseptif girdiyi maskelemekte yetersiz kalabilir ve normalde ihmal edilebilecek bir girdinin<br />
potansiyel ağrı olarak algılanmasına yol açar. Bu durum, fibromiyalji, depresyon, irritabl bağırsak sendromu ve<br />
anksiyete bozukluklarındaki ağrılı somatik semptomlara eşlik eden bir faktör olabilir.<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
791
SNRI Aktivitesi Ağrının NE ile İnhibisyonunu Destekler<br />
sırt-bel<br />
ağrısı<br />
mide<br />
ağrısı<br />
kas/eklem<br />
ağrısı<br />
desendan NE<br />
projeksiyonları<br />
SNRI NE’i<br />
destekler<br />
sindirim<br />
sırt postürü<br />
kas/eklem hareketi<br />
ŞEKİL 15-12C İnen noradrenerjik inhibisyonun artması. Bir serotonin noradrenalin geri alım inhibitörü<br />
(SNRI), inen spinal yolaktan arka boynuza olan noradrenerjik iletiyi artırabilir. Böylece bedensel girdilerin<br />
inhibisyonu artabilir ve bunlar beyne ulaşmayarak ağrı olarak algılanmaz.<br />
etki gösteren SSRI’ların ağrı tedavisindeki faydalarının tutarlı olmama nedenini açıklayabilir.<br />
Buna karşın SNRI’ların, hem serotonin hem de norepinefrin üzerindeki etkileri ile<br />
günümüzde diyabetik periferal nöropatik ağrı ve fibromiyalji de dahil olmak üzere birçok<br />
nöropatik ağrı durumlarında etkili oldukları ispatlanmıştır.<br />
Normalde, istirahat halinde iken inici inhibisyon ve fasilitasyon arasındaki denge, ilgili<br />
ağrılı uyaranların algılanmasını artırmak veya azaltmak için “sinyal-gürültü” oranı<br />
arasındaki ahengi sağlar (sinyal-gürültü arasındaki oran 7. bölümde tartışılmıştır ve Şekiller<br />
7-25 ve 7-26’da gösterilmiştir). İnici inhibisyon, sıklıkla serotonerjik ve noradrenerjik<br />
yolaklar üzerinden, normalde istirahat halinde aktive olur ve alakasız nosiseptif<br />
girdilerin (sindirimden, eklem hareketlerinden vb.) algılanmasını maskelemek amacıyla<br />
fizyolojik olarak aktivitasyon gösterdiği düşünülür (Şekiller 15-12A ve 15-13A). Depresyonu,<br />
fibromiyaljisi veya kronik ağrı bozuklukları olan hastaların, periferal travmaya<br />
dair belirgin bir kanıt olmamasına karşın neden ağrı hissettiklerine dair bir hipotez, inici<br />
inhibisyonun ilgisiz nosiseptif girdiyi maskelemek amacıyla yeteri kadar çalışamadığı<br />
şeklindedir. Bu da, genelde ihmal edilen normal bir girdinin ağrı olarak hissedilmesine<br />
neden olur (Şekiller 15-12B ve 15-13B). Eğer inici monoaminerjik inhibisyon SNRI ile<br />
artırılırsa, fibromiyalji ve depresyon durumlarında eklemlerden, kaslardan ve boyundan<br />
gelen, irritabl bağırsak sendromunda, depresyonda, anksiyete bozukluklarında sindirim ile<br />
birlikte gastrointestinal sistemden gelen alakasız uyarılar ihmal edilir ve bu sayede artık<br />
ağrı olarak algılanılmaz (Şekiller 15-12C ve 15-13C). SNRI’lar duloksetin, milnasipran,<br />
venlafaksin, desvenlafaksin ve bazı trisiklik antidepresanları gibi ilaçları içerir. SNRI’lar<br />
12. bölüm’de genişçe tartışılmış ve Şekiller 12-33’ten 12-42’ye kadar gösterilmiştir.<br />
792 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ağrının Desendan 5-HT İnhibisyonu<br />
sırt-bel<br />
ağrısı<br />
mide<br />
ağrısı<br />
kas/eklem<br />
ağrısı<br />
desendan 5-HT<br />
projeksiyonları<br />
normal<br />
5-HT salınımı<br />
sırt postürü<br />
sindirim<br />
kas/eklem hareketi<br />
Yetersiz 5-HT İnhibisyonu Ağrıya Neden Olur<br />
sırt-bel<br />
ağrısı<br />
mide<br />
ağrısı<br />
kas/eklem<br />
ağrısı<br />
yetersiz<br />
5-HT salınımı<br />
sırt postürü<br />
sindirim<br />
kas/eklem hareketi<br />
ŞEKİL 15-13A ve B İnen serotonerjik nöronlar ve ağrı. (A) Desendan serotonerjik (5-HT) nöronlar, arka<br />
boynuz nöronlarının aktivitesini, ağırlıklı olarak 5-HT 1B/D reseptörleri üzerinden doğrudan inhibe ederler. Bu,<br />
bedensel girdilerin (örneğin kaslar/eklemlerle veya sindirimle ilgili) beyne ulaşmalarını baskılar ve böylece<br />
ağrılı olarak algılanmalarını engeller. (B) Eğer inen 5-HT1 yetersizse, uygun olmayan nosiseptif girdileri<br />
baskılamada yeterli olamayarak, normalde ihmal edilen girdinin ağrı olarak algılanmasına yol açar. Bu,<br />
fibromiyalji, depresyon, irritabl bağırsak sendromu ve anksiyete bozukluklarındaki ağrılı somatik semptomlara<br />
eşlik eden bir faktör de olabilir.<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
793
SNRI Aktivitesi Ağrının 5-HT ile İnhibisyonunu Destekler<br />
sırt-bel<br />
ağrısı<br />
mide<br />
ağrısı<br />
kas/eklem<br />
ağrısı<br />
desendan 5-HT<br />
projeksiyonları<br />
SNRI 5-HT’yi<br />
destekler<br />
sindirim<br />
sırt postürü<br />
kas/eklem hareketi<br />
ŞEKİL 15-13C İnen serotonerjik inhibisyonun artırılması. Serotonin norepinefrin geri alım inhibitörü (SNRI),<br />
inen spinal yolaktan arka boynuza olan serotonerjik iletiyi artırabilir. Böylece bedensel girdilerin inhibisyonu<br />
artabilir ve beyne ulaşmayarak ağrı olarak algılanmaz. Bununla birlikte, SNRI’lerinin noradrenerjik etkileri<br />
nosiseptif girdinin baskılanması ile daha ilişkili olabilir.<br />
İnici inhibisyon, ağır hasar sırasında gelen nosiseptif girdiler ve limbik sistem üzerinden<br />
gerçekleşen tehlikeli “çatışma” durumları tarafından da aktive edilebilir ve endojen<br />
opioid peptidlerin (Şekil 15-11B), serotoninin (Şekil 15-13A) ve norepinefrinin (Şekil<br />
15-12A) salıverilmelerine neden olur. Bunun gerçekleşmesi durumunda, sadece arka boynuzdaki<br />
nosiseptif nörotransmitterlerin salıverilmesi değil (Şekil 15-6), aynı zamanda nosiseptif<br />
uyarıların omurilikten beyine taşınması da azalır. Dolayısıyla, ağrının<br />
algılanmasının azaltılması, fiziksel performansı riske atıp zarar verecek duruma maruz<br />
kalmadan, kısa sürede oradan uzaklaşmayı sağlar (“ahh”ın azaltılması Şekil 15-5’te gösterilmiştir.).<br />
Tekrar güvenli duruma gelindiğinde, inici inhibisyon yerini, dengeyi tekrar<br />
kurmak, hasarın farkındalığını artırmak ve hasar gören kısmın kalan bölgesini dinlenmeye<br />
zorlamak üzere fasilitasyona (Şekil 15-5’te birçok “ahh”) bırakır.<br />
Bu sistemin gücü, sporda ya da savaş alanında ağır yaralanan insanların buna rağmen<br />
gösterdikleri müdacele azminde gözlenebilir. Plasebo etki de muhtemelen bu inici inhibitör<br />
nöronlardan salınan endojen opioidlerle ilişkilidir (Şekil 15-11B), çünkü ağrıya karşı<br />
plasebo yanıtın uyarılması, mü opioid antagonisti nalokson ile geri döndürülür. Bunlar, bireylerin<br />
varlıklarını sürdürebilmelerini ve işlevlerini geliştirebilmelerini kolaylaştıran,<br />
ağrı yolaklarındaki olumlu yöndeki adaptif değişikliklerdir. Ancak, olumsuz yöndeki (maladaptif)<br />
değişiklikler bu mekanizmaları bozabilir ve diyabetten fibromiyaljiye ve daha<br />
ötesine kadar değişen nöropatik ağrıların yanı sıra, doku hasarı ile orantısız olarak uygunsuz<br />
ağrılara da neden olabilir (Tablo 15-3).<br />
794 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bugün burada ve yarın da gitmedi: kronik ağrı ve diğer santral<br />
duyarlılık sendromları<br />
Eğer ağrı, merkezi sinir sisteminde geri dönüşümsüz duyarlılaşma sürecinin bir belirtisiyse,<br />
ağrı ağrıyı doğurabilir. Hali hazırda tartışıldığı üzere, akut ağrı, merkezi sinir siteminin<br />
“burada ve şu andaki” aktivitesini gösterir. Kronik ağrı ise sistemin ilerleyici ve<br />
potansiyel olarak geri dönüşümsüz ağrı semptomlarına yol açan, ilerleyici ve potansiyel<br />
olarak geri dönüşümsüz moleküler değişikliklere neden olan bir kısırdöngü olarak nitelendirilen<br />
bir başka aktivitesini gösterir (Şekil 15-14; ayrıca Tablo 15-2 ve 15-3’e bakınız).<br />
Bu değişiklikler, ağrı yolağındaki nöronal aktiviteye bağlıdır ve bu yüzden, ağrı oluşturmada<br />
yetersiz kalan, eşik altı nosiseptif nöronal aktivite (Şekil 14-15A), “normal” akut<br />
ağrı cevabı oluşturmaya yeterli tam nosiseptif nöronal aktivite (Şekil 15-14B) ve tomurcuklanma<br />
da dahil olmak üzere, moleküler, sinaptik ve yapısal değişikliklerle birlikte merkezi<br />
sinir sistemindeki ağrı yolaklarında plastisiteyi indükleyen süreğen nöronal aktiviteye<br />
neden olan nosisepsiyonun tekrarlayan aktivasyonu (Şekil 15-14C) ile birlikte olabildikleri<br />
için “aktivite-bağımlı” değişiklikler olarak adlandırılırlar. Son belirtilen durum, birçok<br />
santral duyarlılık sendromlarının teorik altyapısını oluşturur (Şekil 15-14C).<br />
Ağrı yolağındaki aktivite-bağımlı nosiseptif aktivite, nörotransmitterlerin voltaja duyarlı<br />
sodyum kanallarının (VDSK yukarıda tartışılmış ve Şekil 15-14A, B, C ve D’de<br />
gösterilmiştir) ve voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının (yine Şekil 15-14A, B, C ve D’de<br />
gösterilmiştir) her ikisini de içeren bir mekanizma üzerinden salıverilmelerini gerektirir.<br />
Alfa 2 delta ligandlar, güçlü ve seçici bir şekilde VDKK’nın alfa 2 delta alt birimine bağlanırlar<br />
(Şekil 15-14D). Gabapentin ve pregabalin gibi ilaçlar, VDKK’nın “açık kanal” yapısına<br />
daha seçici olarak bağlanabilir ve böylece “kullanıma bağlı” inhibisyon şeklinde,<br />
özellikle en aktif olan kanalları bloke etmede etkin olabilirler (Şekil 15-15). Bu moleküler<br />
aktivite, sinir uyarılarını ağrı yolağında aktif olarak ileten, santral olarak duyarlılaşmış<br />
VDKK’na daha çok ilgi (afinite) gösterir. Bu sayede, nöropatik ağrıya neden olan<br />
VDKK üzerinde seçici bir aktivite gösterirken, açılmamış diğer VDKK’nı göz ardı eder<br />
ve böylece santral nöronlardaki normal nörotransmisyonu bozmaz ve patolojik ağrı durumuna<br />
neden olmaz (Şekil 15-15).<br />
“Segmental” santral duyarlılık sendromlarının, bu esnek değişikliklerin arka boynuzda<br />
olması durumunda ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu duruma örnek olarak, vücudun hasarlı<br />
bölgesinden nosiseptif girdiler alan omurilik segmenti seviyesindeki santral duyarlılığın<br />
eşlik eden, belirgin periferal hasara neden olmuş fantom ağrı ve diyabetik periferal<br />
nöropatinin giderek kötüleşmesi verilebilir (Şekil 15-16). Segmental santral duyarlılık<br />
sendromları bu yüzden, periferal hasara santral değişikliklerin de eklendiği daha kompleks<br />
durumlardır (Tablo 15-3; Şekiller 15-14C ve 15-16). Arka boynuz hücrelerindeki aktiviteye-bağımlı<br />
(örneğin kullanıma-bağlı) nöronal plastisite, normalde zararsız olan<br />
girdilere karşı ağrı yanıtı (allodini) vermenin yanı sıra -bazen “wind-up” olarak da tanımlanan-<br />
ağrılı girdilere karşı abartılı (hiperaljezik) veya uzamış yanıtlara da neden olabilir.<br />
Arka boynuzdaki anahtar konumundaki membran reseptörlerinin ve kanalların<br />
fosforilasyonunun, sinaptik etkinliği artırdığı ve böylece ağrı yolağına giden kapıyı açarak,<br />
ağrıyı oluşturan ya da ağrının algılanmasının artmasına neden olan santral duyarlılığı<br />
açtığı görülmektedir. Kapı aynı zamanda, tıpkı ağrıdaki klasik “kapı teorisi” kavramı<br />
gibi kapanabilir de. Öyle ki, hasar yerinden uzakta bir yerdeki zararsız bir uyarının (örneğin<br />
akupunktur, vibrasyon, sürtünme gibi) kapıyı nasıl kapatabildiği ve hasar yerindeki<br />
ağrının algılanmasını nasıl azaltabildiği bununla açıklanabilir. Alfa 2 delta ligandları<br />
da ağrı kapısını kapatmak üzere işlev görebilirler. Bunu da arka boynuzdaki aşırı aktive<br />
olmuş VDKK’nı kapattıkları zaman gerçekleştirebilirler (Şekil 15-16C).<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
795
Eşikaltı Ağrı Cevabı<br />
ağrı yok<br />
Tam Nosiseptif Aktivite<br />
akut ağrı<br />
ŞEKİL 15-14A ve B Ağrı yolaklarındaki aktivite-bağımlı nosisepsiyon, bölüm 1: Akut ağrı. Bir kişinin akut<br />
ağrı hissini, ağrı yolaklarındaki nosiseptif nöronal aktivitenin derecesi belirler. Presinaptik nörondaki aksiyon<br />
potansiyeli sodyumun içeri doğru akışını tetikler, bu da kalsiyumun içeri akışına neden olur ve sonrasında da<br />
nörotransmitter salıverilir. (A) Bazı durumlarda, presinaptik membranda üretilen aksiyon potansiyeli minimal<br />
düzeyde nörotransmitter salıverilmesine neden olur; böylece postsinaptik nöron tam anlamıyla uyarılamaz ve<br />
nosiseptif girdi beyne ulaşamaz (diğer bir deyişle, ağrı yoktur). (B) Diğer durumlarda, presinaptik nörondaki<br />
daha güçlü bir aksiyon potansiyeli voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının daha uzun süre açık kalmalarına neden<br />
olur ki bu da daha fazla nörotransmitter salıverilmesine ve postsinaptik nöronun daha fazla uyarılmasına yol<br />
açar. Bunun neticesinde, nosiseptif girdi beyine ulaşır ve akut ağrı ortaya çıkar.<br />
796 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Merkezi Duyarlılık ve Aşırı<br />
Nosiseptif Aktivite<br />
arka boynuz,<br />
talamus veya korteks<br />
nöropatik ağrı<br />
Merkezi Duyarlılıkta Ağrılı<br />
Aşırı Nosiseptif<br />
Aktivitenin Geçmesi<br />
nöropatik ağrı<br />
ŞEKİL 15-14C ve D Ağrı yolaklarındaki aktivite-bağımlı nosisepsiyon, bölüm 2: nöropatik ağrı. (C)<br />
Kuvvetli veya yineleyen aksiyon potansiyelleri kalsiyum kanallarının uzun süreli açık kalmasına neden olabilir,<br />
bu da sinaptik aralığa aşırı miktarda nörotransmitter salıverimesine neden olur ve bunun sonucunda da<br />
postsinaptik nöronlar aşırı uyarılır. En nihayetinde bu durum, teorik olarak santral duyarlılık sendromlarının<br />
yapıtaşları olan tomurcuklanma da dâhil olmak üzere, moleküler, sinaptik ve yapısal değişiklikleri tetikleyebilir.<br />
Diğer bir ifadeyle, nöropatik ağrıya neden olabilir. (D) Gabapentin veya pregabalin gibi alfa 2 delta ligandları<br />
voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa 2 delta alt birimine bağlanarak bunun yapısını değiştirmek suretiyle<br />
kalsiyumun içeri girişini azaltır ve böylece postsinaptik reseptörlerin aşırı uyarılmasını azaltır.<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
797
Alfa 2 Delta Ligandlarının Moleküler Aktivitesi<br />
A. VDKK’nın açık konformasyonu<br />
Hücre içi<br />
ŞEKİL 15-15A, B ve C. Alfa 2 delta<br />
ligandlarının bağlanması. (A)<br />
Kalsiyumun içeri akışı, voltaja duyarlı<br />
kalsiyum kanallarının (VDKK) açık<br />
kanal yapısında olması durumunda<br />
gerçekleşir. (B) Gabapentin ve<br />
pregabalin gibi alfa 2 delta ligandları,<br />
açık kanal yapısına en yüksek<br />
afiniteyi gösterirler ve böylece bu<br />
kanalları en etkili biçimde bloke<br />
ederler. (C) VDKK kapalı yapıda<br />
olduklarında ise, alfa 2 delta ligandları<br />
bağlanamaz ve böylece normal<br />
nöronal iletiyi engelleyemez.<br />
Hücre dışı<br />
B. Alfa 2 delta ligandı, konformasyonu açmak<br />
ve VDKK’nı inhibe etmek üzere bağlanıyor<br />
C. VDKK’nın kapalı konformasyonu<br />
“Suprasegmental” santral duyarlılık sendromlarının, belirlenebilen tetikleyici durumların<br />
yokluğunda dahi, beyin bölgelerindeki, özellikle talamus ve korteksteki, nosiseptif yolaklarda<br />
gerçekleşen plastik değişikliklerle ilişkili oldukları varsayılmaktadır (Şekil 15-14C<br />
ve 15-17A). Bu durumda, görünmeyen bir periferal hasara merkezi sinir sisteminin hasarlanması<br />
eklenir. Suprasegmental duyarlılık sendromlarıyla ilgili olarak ortaya atılan durumlar,<br />
fibromayajiyi, depresyon ve diğer afektif spektrum bozukluklarındaki ağrılı<br />
798 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Diyabetik Periferal Nöropatiden Kronik Ağrının Başlangıcı<br />
AHH!<br />
diyabetik periferal<br />
nöropati ağrısı<br />
Segmental Merkezi Duyarlılığın Gelişmesi ve Artmış Ağrı<br />
AHH!<br />
diyabetik periferal<br />
nöropati ağrısı<br />
segmental<br />
merkezi duyarlılık<br />
ŞEKİL 15-16A ve B Segmental santral duyarlılaşma. (A) Bazı durumlarda, periferal hasarla ilişkili<br />
inflamasyon, ağrıyla ilişkili nosiseptif sonlanmaların eşiğini düşürebilir ki buna periferal duyarlılaşma denilir.<br />
Periferal duyarlılaşma, ağrılı olmayan uyarıların ağrılı olarak algılanmasına neden olabilir ki buna da allodini<br />
denilir. Ayrıca hiperaljeziye veya ağrılı uyarıya karşı verilen ağrı yanıtının artmasına neden olabilir. (B) Bazı<br />
durumlarda, sinir sistemini doğrudan etkileyen hasar veya hastalık, merkezi sinir sisteminde duyarlılaşmaya<br />
neden olan plastik değşiklikler ile sonuçlanabilir ki böyle bir durumda, doku hasarı iyileşse bile ağrı<br />
deneyimi devam eder. Anormal yerleşimden çıkan uyarılar spontan olarak veya mekanik kuvvetlerle ortaya<br />
çıkabilirler. Omurilik seviyesinde buna segmental duyarlılaşma denilir. Diyabetik periferal nöropatik ağrı ve<br />
fantom ağrısı gibi durumların altında bu mekanizma yatar.<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
799
Alfa 2 Delta Ligandlarının Anatomik Aktiviteleri<br />
AHH!<br />
= alfa 2 delta ligand<br />
alfa 2<br />
delta ligand<br />
diyabetik periferal<br />
nöropati ağrısı<br />
ŞEKİL 15-16C Arka boynuzdaki alfa 2 delta ligandları. Alfa 2 delta ligandları, arka boynuz seviyesindeki<br />
duyarlılaşma ile ilişkili kronik ağrıyı dindirebilirler. Burada da gösterildiği gibi, alfa 2 delta ligandları, eksitatör<br />
nöronal iletiyi azaltmak üzere arka boynuzdaki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarına bağlanabilir ve böylece<br />
ağrıyı dindirebilir.<br />
semptomları ve fonksiyonel somatik bozuklukları içerir (Tablolar 15-4 ve 15-5). Alfa 2 delta<br />
ligandları, suprasegmental duyarlılık durumlarında merkezden kaynaklanan ağrıyı yöneten<br />
VDKK nerede açıksa oraya doğru yönlendiriliyor olabilir (Şekil 15-17B).<br />
Santral duyarlılığın aynı zamanda, ağrı devreleri arasında “diabolik (olumsuz) öğrenme”nin<br />
bir formu olduğu düşünülebilir. Diabolik öğrenme kavramı 8. Bölümde anlatılmıştır<br />
ve Şekiller 8-1’den 8-6’ya kadar gösterilmiştir. Diabolik öğrenme, birçok<br />
bağımlılık bozukluklarında (19. Bölüm’de, ilaç kötüye kullanımında tartışılmıştır), stres<br />
bozukluklarında (14. Bölüm’de tartışılmış ve Şekiller 14-29’dan 14-36’ya kadar gösterilmiştir)<br />
ve diğer birçok merkezi sinir sistemi patolojisinde de ortaya çıkabilir.<br />
Afektif spektrum bozukluklarında ve fonksiyonel somatik sendromlarda ağrı<br />
kapıları içerden açılarak ağrıya neden olabilir mi?<br />
Santral duyarlılık kavramı ortaya çıktığından bu yana, afektif spektrum bozukluklarını<br />
ve fonksiyonel somatik sendromları da kapsayarak genişlemiştir. Fibromiyaljisi, non-kardiyak<br />
göğüs ağrısı, irritabl bağırsak sendromu ve benzer durumları olan hastaların bu hastalıklarının,<br />
periferal ağrılı bir girdiden ziyade, depresyon veya anksiyete gibi rezidüel<br />
somatik semptomlar tarafından veya duyarlılaşmaya neden olan emosyonel bir olaydan<br />
ötürü merkezden tetiklenmiş olmaları mümkündür. Burada sanki, beyin ağrı deneyiminden<br />
bunu “öğrenir” ve bu süreci sadece devam ettirmekle kalmayıp genişletir ve kalıcı<br />
hale getirir. Bu süreci engellemek ve merkezi sinir sistemine bu moleküler hafızaları<br />
“unutturmak” bugünkü psikofarmakolojinin belki de şimdiye kadar karşılaşmadığı en<br />
büyük gereksinimdir. Çünkü bu, sadece birçok nöropatik ağrı durumları için bir tedavi<br />
stratejisi olmayıp, aynı zamanda psikotik bozuklukların, strese bağlı anksiyete ve afektif<br />
800 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Suprasegmental Merkezi Duyarlılıkla Birlikte Olan Kronik Ağrı<br />
AHH!<br />
suprasegmental<br />
merkezi duyarlılık<br />
Alfa 2 Delta Ligandlarının Anatomik Aktiviteleri<br />
AHH!<br />
alfa 2 delta ligand<br />
ŞEKİL 15-17 Suprasegmental santral duyarlılaşma. (A) Talamus veya duysal korteks gibi beyin<br />
bölgelerindeki nosiseptif yolaklardaki plastik değişiklikler duyarlılaşmaya neden olur. Beyindeki bu süreç<br />
suprasegmental santral duyarlılık olarak tanımlanır. Fibromiyalji, depresyondaki ağrılı semptomlar ve diğer<br />
afektif spektrum bozuklukları ve fonksiyonel somatik bozukluklar gibi durumların altında bu mekanizmanın<br />
yattığına inanılır. (B) Alfa 2 delta ligandları, talamus veya korteks seviyesindeki duyarlılaşma ile ilişkili kronik<br />
ağrıyı dindirebilirler. Burada gösterildiği gibi, alfa 2 delta ligandları, eksitatör nörotransmisyonu azaltmak üzere<br />
talamus ve korteksteki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarına bağlanarak ağrıyı dindirebilirler.<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
801
ozuklukların ve hatta bağımlılık bozukluklarının altlarında yattığı varsayılan olası moleküler<br />
değişikliklerin tedavisine yönelik geçerli bir yaklaşım olabilir.<br />
Bu probleme karşı erken yenilikçi yaklaşımlar, postoperatif analjezik ihtiyacını azaltmak<br />
için cerrahiden önce analjezik uygulayarak ağrının ortaya çıkması öngörülmeden<br />
önce bunu önlemek şeklindeki deneysel stratejileri içerir. Buna benzer bir yaklaşım, şizofreni<br />
üzerinde, şizofreni için presemptomatik/prodromal tedavilerin kavramsallaştırıldığı<br />
ve Şekil 10-120’de gösterildiği 10. Bölüm’de; anksiyete bozuklukları için 14.<br />
Bölüm’de, katastrofik stres etkenlerine maruz kalmanın hemen ardından verilecek öncelikli<br />
tedavilerin, posttravmatik stres bozuklukları gibi anksiyete bozukluklarının ortaya<br />
çıkmasını azaltabileceği şeklinde tartışılmıştır (Şekiller 14-28 ve 14-39’a bakınız).<br />
Bu yüzden, sizofreni ve anksiyete bozukluklarındaki gibi, öncelikli analjezi de, başarısı<br />
kanıtlanırsa, peşin “ödediğiniz” takdirde ağrının da daha az maliyetli olacağı izlenimini uyandırmaktadır.<br />
Ümit edilen odur ki, ağrının erken tedavisi, santral duyarlılaşmanın tetiklenmesine<br />
izin vermeyip, ağrılı deneyimlerin merkezi sinir sistemi boyunca kendi kendilerine<br />
yayılma yeteneklerini bloke ederek kronik ısrarlı ağrılı durumların gelişmesini önleyebilecektir.<br />
Bu yüzden, SNRI’lar veya alfa 2 delta ligandlarının verildiği durumlarda olduğu gibi,<br />
kronik nöropatik ağrının semptomatik ızdırabının dindirildiği mekanizmalar, hastalığın kronik<br />
ısrarlı ağrı durumlarına ilerlemesini engelleyebilecek mekanizmalarla aynıdır.<br />
Ağrılı semptomların bu gibi ajanlarla erken dönemde “kurtarma analjezisi” yapılarak<br />
tedavisi, belki de ağrının daha ağır seviyelere veya tedaviye dirençli ağrı durumlarına<br />
ilerlemesini engelleyebilir. Ağrıyı önceden deneyimleyerek duyarlılaşmış sinir sisteminin,<br />
duyarlılaşmamış sinir sistemine göre ağrıyı algılaması daha şiddetlidir. Bu yüzden, kurtarma<br />
analjezisi teorik olarak afektif spektrum bozukluklarındaki ve fonksiyonel somatik<br />
sendromlardaki ağrılı fiziksel semptomları önleyebilir ve bunların fibromiyalji gibi<br />
daha kötü durumlara ilerlemelerini engelleyebilir. Bu kavram, teorik olarak, merkezi sinir<br />
sisteminden kaynaklanan bu tip ağrılı semptomların etkili bir şekilde tedavi edilerek, bunların<br />
kalıcı kızgın devrelere dönüşmelerinden önce santral duyarlılaşma sürecinin “durdurulmasını”<br />
öngörür.<br />
Bu yüzden, major depresyon, anksiyete bozuklukları ve fonksiyonel somatik bozukluklar,<br />
herhangi bir ağrılı fiziksel semptomu elimine etmek ve dolayısıyla tam bir semptomatik<br />
remisyona ulaşmak için SNGI’leri ve/veya alfa 2 delta ligandları ile tedavi edilebilir. Ağrının<br />
psikofarmakologlar tarafından, gittikçe artan bir şekilde, psikiyatrik bozuklukların değerlendirilmesinde<br />
ve tedavisinde rutin olarak dikkate alınması gereken bir “vital semptom”<br />
olarak değerlendirilmesinin bir sebebi de bu tarz zamanında müdahaleler ile kalıcı ağrı sendromlarından<br />
veya ağrının gittikçe kötüleşmesinden korunabilme şansının oluşmasıdır. Gelecekte,<br />
ağrıyı azaltma yeteneğine sahip ajanlarla ilgili testler, semptomatik nüksleri, tedaviye<br />
direnç gelişimini ve hatta hipokampal atrofiyi önlemek de dahil olmak üzere, ağrılı semptomları,<br />
psikiyatrik ve fonksiyonel somatik hastalıkların seyri sırasında erken dönemde gidermenin<br />
mümkün olup olmayacağını tespit etmek amacına yönelmelidir (anksiyete ve<br />
afektif hastalıklarda strese bağlı hipokampal atrofi 14. Bölümde tartışılmış ve Şekil 14-30’da<br />
gösterilmiştir). Ağrının, oluşmadan önce giderilmesi –veya en azından santral başlangıçlı ve<br />
duyarlılaşmış ağrının, müdahale edilerek kalıcı olmadan önce giderilmesi- dual (iki etkili) geri<br />
alım inhibitörlerinin (SNRI’lar gibi) ve alfa 2 delta ligandlarının en umut verici terapötik uygulamalarıdır<br />
ve dikkatli bir klinik değerlendirmeyi hak etmektedir.<br />
Afektif spektrum bozukluklarında ve fonksiyonel somatik sendromlarda ağrı<br />
Ağrı bozuklukları ile birlikte olan duygu durumu ve anksiyete spektrumu<br />
Afektif spektrum bozuklukları sadece duygu durumu bozukluklarını içermeyip, anksiyete<br />
bozuklukları ve kronik ağrı semptomları ile karakterize birtakım durumlar gibi an-<br />
802 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Duygu durumu ve Anksiyete Bozukluklarından Ağrılı ve<br />
Fonksiyonel Somatik Semptomlara Kadar Olan Spektrum<br />
anksiyete ve duygu<br />
durumu bozuklukları<br />
karışık<br />
fonksiyonel somatik<br />
sendromlar<br />
anksiyete<br />
bozukluklarının<br />
alt tipleri<br />
yorgunluk<br />
uyku<br />
fibromiyalji<br />
MDD<br />
GAD<br />
kaygı<br />
kognisyon<br />
irritabl<br />
bağırsak<br />
başağrısı<br />
duygu durumu/anksiyete<br />
ağrı<br />
ŞEKİL 15-18 Duygu durumu ve anksiyete bozuklukları spektrumundan ağrılı fonksiyonel somatik<br />
sendromlara. Afektif spektrum bozuklukları duygu durumu ve anksiyete bozukluklarını içerirken “fonksiyonel<br />
somatik sendrom” ise fibromiyalji, irritabl bağırsak sendromu ve başağrısı gibi bozuklukları tanımlamak<br />
için kullanılır. Ağrı, depresyon ve anksiyete bozukluklarının resmi tanısal özelliklerinden biri olmasa da, yine<br />
de bu hastalıklara sahip olan kişilerde sıklıkla bulunur. Benzer şekilde, depresyon ve anksiyete bozukluklarının<br />
birer parçası olarak tanımlanan depresif duygu durumu, anksiyete ve diğer sendromların günümüzde,<br />
fonksiyonel somatik sendromlarda ortak bulundukları gözlenmektedir. Bu yüzden, hastalığın farklı<br />
gruplarından olmaktan ziyade, afektif spektrum bozuklukları ve fonksiyonel somatik sendromlar aynı<br />
spektrum üzerinde bulunuyor olabilirler.<br />
tidepresanlarla tedavi edilebilen diğer birçok bozuklukları da kapsar (Tablo 15-4, Şekil 15-<br />
18). Major depresyonun, ağrı da dahil olmak üzere (Şekil 12-124) tanısal olan (Şekil 11-<br />
4) ve tanısal olmayan semptomlarının çeşitliliği 11. Bölüm’de tartışılmıştır. Buna ilaveten,<br />
kuramsal olarak bu semptomlarla ilişkili bozuk çalışan yolaklar (Şekiller 11-45’ten 11-<br />
54’e ve kadar ve 12-125); bu semptomlar için önerilmiş olup bozuk çalışan devrelerdeki<br />
nörotransmitterleri hedef alan tedaviler (örneğin depresyondaki ağrı gibi) 12. Bölüm’de<br />
tartışılmıştır. Bunların SNRI ve alfa 2 delta ligandları ile tedavileri ise Şekil 12-126’da<br />
gösterilmiştir. Son zamanlarda ağrılı fiziksel semptomlar, depresyon ve anksiyete bozukluklarına<br />
eşlik eden önemli semptomlar olarak tanınmıştır (Şekil 15-18’deki spektrumun<br />
soluna bakınız). Bunların tedavileri, tam bir iyileşme elde etmek için önemlidir.<br />
Bütün bu gerçeklere rağmen, sürpriz bir şekilde ağrı, duygu durumu veya anksiyete bozukluklarının<br />
resmi tanısal özellikleri arasında kabul edilmemektedir.<br />
Diğer taraftan, birçok uzman, merkezi ve önemli tanısal bir özellik olarak ağrılı birçok<br />
hastalığın aynı zamanda depresyon ve anksiyetenin semptomlarını da birlikte sergilediğinin<br />
farkına varmaktadır (Şekil 15-18’deki spektrumun sağındaki bölüme bakınız).<br />
Duygu durumu ve anksiyete bozukluklarının resmi tanısal özelliklerinden olan yorgunluk,<br />
uyku bozukluğu ve konsantrasyon problemleri gibi diğer birtakım semptomlar da<br />
birçok santral ağrı bozukluklarında birlikte bulunur (Şekil 15-18’deki spektrumun ortasına<br />
bakınız). Bazı santral nöropatik ağrı bozuklukları da fibromiyalji, irritabl bağırsak<br />
sendromu, baş ağrısı ve bazen fonksiyonel somatik sendromlar olarak adlandırılan diğer<br />
bozuklukları da içerir (Tablo 15-5 ve Şekil 15-8’in sağı). Bu durum, duygu durumu ve<br />
anksiyete bozukluklarının belki de-fonksiyonel somatik sendromlar olarak adlandırılan-<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
803
Ağrılı Semptomlar ve Olası Duygu Durumu veya Anksiyete<br />
Bozuklukları için Doz-Cevap Eğrisi<br />
MDD olasılığı<br />
Anksiyete bozukluğu<br />
olasılığı<br />
ŞEKİL 15-19 Ağrılı semptomlar ile duygu durumu ve anksiyete arasındaki ilişki. Klinik gözlemler,<br />
bir hastanın ne kadar çok ağrılı fiziksel semptomları varsa, o hastanın duygu durumu ve anksiyete<br />
bozukluğuna yakalanma olasılığının da o kadar fazla olduğunu göstermektedir.<br />
belli ağrı bozuklukların tanısal ve terapötik spektrumu içinde olabileceklerinin önerilmesine<br />
neden olmuştur (Şekil 15-18’deki tüm spektruma bakınız). Bir taraftaki ağrılı<br />
semptomlarla diğer taraftaki duygu durumu ve anksiyete arasındaki kuvvetli ilişki, hasta<br />
ne kadar çok tanımlanamayan ağrılı fiziksel semptoma sahipse duygu durumu veya anksiyete<br />
bozukluğuna sahip olmaya o kadar daha yatkın olduğunu gösteren gözlemler ile ve<br />
ağrılı doz-yanıt eğrisi ile ortaya konulmuştur (Şekil 15-19).<br />
Modern psikofarmakologlar duygu durumu ve anksiyete bozukluklarındaki ağrılı<br />
semptomları veya ağrı bozuklularında duygu durumu ve anksiyete semptomlarını ya da<br />
yorgunluk veya benzer türdeki bozukluklarda uyku bozukluklarını ve bilişsel yakınmaları<br />
daha fazla göz ardı edemezler. Bu yüzden, bir hekim, Şekil 15-18’deki spektrumda<br />
gösterilen hastalıklarla ilişkili bütün semptomları artık belirlemeli ve ajanları birbiriyle<br />
rasyonel olarak kombine ederek bunları tedavi etmeli ve böylece bu spektrumdaki tüm<br />
hastalıklarda tam bir iyileşme elde etmelidir. Bu bölümde anlatıldığı üzere, duygu durumu<br />
ve anksiyete bozukluklarında gerçekten etkili olan bazı terapötik ajanlar (SNRI,<br />
alfa 2 delta ligandları ve diğerleri gibi), aynı zamanda sadece ağrının semptomlarının tedavisinde<br />
değil, gerek afektif gerekse ağrı bozukluklarında ortak gözlenen konsantrasyon,<br />
uyku bozuklukları ve yorgunluk gibi problemlerin tedavilerinde de gerçekten<br />
etkilidirler. Bu terapötik etkiler, merkezi sinir sistemi yolaklarındaki nöronal iletiye (ilaçlarla)<br />
başarılı bir şekilde müdahale edilmesi neticesinde devrelerdeki bilgi işleme sürecinin<br />
artıp semptomların azalmasıyla kolayca anlaşılmaktadır.<br />
Depresyon veya anksiyete acıtır mı?<br />
Aile hekimliğinde, hastaların %80’e yakını özellikle baş ağrısı, karın ağrısı, beldeki, eklemlerdeki<br />
ve boyundaki kas-iskelet sistemi ağrıları gibi fiziksel semptomlar tanımlarlar.<br />
804 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 15-6 Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) Fibromiyalji için 1990 Ölçütleri<br />
Yaygın ağrı öyküsü<br />
Aşağıdakilerden hepsi bulunuyorsa yaygın olduğu düşünülür<br />
- Vücudun sağ tarafında<br />
- Vücudun sol tarafında<br />
- Belin üzerinde<br />
- Belin altında<br />
- Aksiyel iskelette (servikal omurga, göğüs ön duvarı, torasik omurga veya bel)<br />
En az 3 ay mevcut olmalıdır<br />
Parmakla palpasyon ile 18 hassas noktanın 11’inde ağrı olması<br />
Parmakla palpasyon, yaklaşık 4 kg’lık bir kuvvet ile uygulanmalıdır.<br />
Hassas bir noktanın pozitif olarak kabul edilmesi için, kişinin palpasyonu ağrılı olarak ifade etmesi gerekir.<br />
Kaynak: Wolfe ve ark. Arthritis Rheum. 1990;33:160-172.<br />
Eğer bu gibi ağrılı semptomlara depresyonda oldukça sık karşılaşılıyorsa ve belki de önemli<br />
miktarda hasta sadece bu semptomları söylüyorsa; peki neden depresyonun doğrulanmasında<br />
daha fazla vurgulanmıyorlar? Bunun olası sebebi, bu gibi şikayetlerin, özellikle birinci<br />
basamak sağlık hizmetinde “gerçek” bir somatik hastalığın semptomları olup sadece tıbbi<br />
bir hastalığın tanısını koymayı sağladıkları şeklinde yorumlanmaları olabilir. Bütün psikofarmakologlar,<br />
psikolojik ve emosyonel şikayetlere, anksiyete ve depresyondan kuşku duyulmasını<br />
gerektiren önemli göstergeler oldukları şeklinde yaklaşırlarken, birçok klinisyen,<br />
özellikle de mental sağlık ile ilgilenenlerin dışındakiler, belki de yanlış yönlenerek yorgunluk,<br />
enerji düşüklüğü ve ağrılı fiziksel rahatsızlıklardan (ancak bunlarla birlikte emosyonel<br />
veya istem dışı semptomları olmayan) şikayetçi olan hastalarda, depresyonu<br />
düşünmeksizin kapsamlı bir şekilde somatik sebepleri araştırırlar. Halbuki, günümüzde artık<br />
depresyonun tedavisinde, hastalıkta tam bir iyileşme elde etmek için bütün semptomları –<br />
emosyonel, istem dışı ve ağrılı-giderilmesi gerektiği iyi bilinmektedir ve bu yaklaşım, depresif<br />
ve/veya anksiyete bozukluğu olan hastaların tedavisinde standartlaşmıştır.<br />
Fibromiyalji<br />
“Doktorlarımın düşündüklerinden daha ciddi hastayım”.<br />
Alfred Nobel<br />
Ondokuzuncu yüzyılda, dinamiti icat eden ve Nobel ödüllerinin kurucusu olan Alfred<br />
Nobel, muhtemelen fibromiyalji hastasıydı. O devirde, Freud bunu muhtemelen nöroasteni<br />
olarak görüp psikanalizle tedavi etmeye çalışabilirdi. Charcot ise bunu hipokondriya<br />
olarak görüp hipnozla tedavi etmiş olabilirdi. Yirminci yüzyılda, bu durum, anormal kaslar,<br />
uyku, ağrı ve duygu durumu ile ilişkili sendrom olarak veya avukatlar, şarlatanlar ve<br />
sakatlık (diabilite) araştırıcıları tarafından uydurulan kronik yorgunluk sendromu, irritabl<br />
bağırsak sendromu, “Yuppie soğuk algınlığı” ve kompleks kimyasal duyarlılık şeklinde<br />
bir antite olarak tartışılmıştır. Şimdilerde, yirmi birinci yüzyılda, tıbbi ve cerrahi hastalıklarla<br />
birlikte birinci sınıfta uçmaya çabalayan psikiyatrik hastalıklara benzer şekilde<br />
fibromiyalji, nihayet kargodaki yerinden ekonomi sınıfına terfi etmiştir.<br />
Ağrı bozukluğu mu, duygu durumu bozukluğu mu veya tam anlamıyla bir<br />
bozukluk değil mi?<br />
Fibromiyalji bu yüzden, kaslarda, ligamentlerde veya eklemlerde yapısal patoloji olmaksızın<br />
hassasiyet ile birlikte olan, tanı konulabilen ve potansiyel olarak tedavi edilebilen<br />
bir ağrı sendromudur. Fibromiyalji, romatologlar tarafından yorgunluk, düzenleyici<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
805
Fibromiyaljinin Tanısında Kullanılan Duyarlı Noktalar<br />
Oksiput: suboksipital<br />
kas inversiyonları<br />
alt servikal:<br />
C5-C7 seviyesindeki<br />
intertransvers<br />
boşlukların önleri<br />
trapez: üst sınırının<br />
orta noktası<br />
supraspinatus: skapular<br />
çıkıntının medial<br />
kenarının üstünde<br />
ikinci kosta:<br />
ikinci kostakondral<br />
bileşkeler<br />
gluteal:<br />
kalçaların üst dış<br />
çeyrekleri<br />
lateral epikondil:<br />
epikondillerin 2 cm<br />
distali<br />
büyük trokanter:<br />
trokanterik çıkıntının<br />
arkası<br />
diz: eklem çizgisinin<br />
proksimalindeki medial<br />
yağ şişkinliği<br />
ŞEKİL 15-20 Fibromiyalji tanısı için hassas noktalar. Fibromiyalji tanısı, ligamantlerde, tendonlarda ve<br />
kasların kemiğe yapışma yerlerinde tanımlanan 18 “tetik noktanın” en az 11’inde hassasiyet olmasıyla<br />
konulur. Diğer tanısal özellikler yorgunluk ve uyku bozukluğudur.<br />
olmayan uyku ve ligamantlerde, tendonlarda ve kasların kemiğe yapışma yerlerinde tanımlanan<br />
18 “tetikleyici noktanın” 11 veya daha fazlasında hassasiyetle ilişkili, kronik ve<br />
yaygın bir ağrı sendromu olarak bilinir (Tablo 15-6 ve Şekil 15-20). Romatoloji kliniklerinde<br />
konulan en sık ikinci tanı olup toplumun %2-4’ünü etkiler. Fibromiyalji semptomlarının<br />
kronik ve güçten düşürücü olmasına karşın, ilerleyici olmaları şart değildir.<br />
Her ne kadar bu durum viral enfeksiyonlardan, toksinlere maruziyetten veya fiziksel<br />
veya emosyonel travmayı takiben ortaya çıksa da bilinen bir sebebi yoktur. Kaslar veya<br />
eklemlerde tespit edilebilen, bilinen bir patoloji yoktur. Birçok hipotez, fibromiyaljinin,<br />
ağrı yolaklarındaki anormal transmisyon ve hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA) akstaki<br />
anormalliklerle ilişkili santral duyarlılaşma sendromu olabileceğini öne sürse de, fibromiyaljinin<br />
sebebi ve patofizyolojisi hala bilinmemektedir. Kronik bir ağrı durumu olarak<br />
fibromiyaljinin, ağrı impulslarını taşıyan miyelinsiz C liflerindeki N-metil-D-aspartat<br />
(NMDA) glutamat reseptör aracılı nörotransmisyonun anormal duyu işlemesiyle ortaya<br />
çıktığı varsayılmıştır. P-maddesi (substans P) ile ilişkili anormal bir nöronal ileti olduğu<br />
varsayımı da mevcuttur. Bu yüzden, fibromiyalji ile ilgili kavramsallaştırılan bazı teoriler<br />
fibromiyaljiyi bir segmental duyarlılaşma sendromu olarak tanımlamaktadır (Şekil<br />
15-16’ya bakınız). Diğer hipotezler, CRH-ACTH-kortizol düzenlenmesinde stresle iliş-<br />
806 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 15-7 Fibromiyaljideki komorbid duygu durumu ve anksiyete bozuklukları<br />
Hastalık Yaşam boyu prevelans oranı (%)<br />
Herhangi bir major duygu durumu bozukluğu 73.1<br />
Major depresif bozukluk 62.0<br />
Bipolar bozukluk 11.1<br />
Herhangi bir anksiyete bozukluğu 55.6<br />
Panik bozukluk 28.7<br />
Posttravmatik stres bozukluğu (PTSB) 21.3<br />
Sosyal fobi 19.4<br />
Obsesif kompulsif bozukluk 6.5<br />
Kaynak: Arnold LM ve ark. J Clin Psychiatry. 2006;67:1219-1225’ten uyarlanmıştır.<br />
TABLO 15-8 Fibromiyaljideki komorbid fonksiyonel somatik sendromlar<br />
Hastalık Prevalans oranı (%)<br />
Kronik yorgunluk sendromu 21-80<br />
İrritabl bağırsak sendromu 32-80<br />
Temporomandibular bozukluk 75<br />
Gerilim tipi ve migren başağrısı 10-80<br />
Çoklu kimyasal duyarlılıklar 33-55<br />
İnterstisyel sistit 13-21<br />
Kronik pelvik ağrı 18<br />
Kaynak: Aaron LA ve Buchwald D. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2003;17:563-574.<br />
kili HPA aks anomalilerinin (14. bölüm’deki stres ve HPA aksına ve Şekiller 14-29’dan<br />
14-36’ya kadar bakınız) veya korteksteki anormal ağrı işleme sürecinin, abartılmış ağrı<br />
yanıtlarına ve dolayısıyla bir suprasegmental duyarlılaşma sendromuna neden olduğunu<br />
varsaymaktadır (Şekil 15-17’ye bakınız).<br />
Fibromiyalji tanısı konulanların çoğunda, komorbid duygu durumu veya anksiyete<br />
bozukluğu (Tablo 15-17), komorbid fonksiyonel somatik sendrom (Tablo 15-18) veya<br />
her ikisi de birlikte bulunur. Ayrıca bunların birçoğunun da somatoform bozukluk tanısı<br />
vardır. Bu yüksek komorbiditeden dolayı ve özellikle de “normal” insanların her zaman<br />
ağrılarının, sızılarının olduğu, hepimizin her 4-6 günde bir, bir somatik semptom (baş ağrısı,<br />
boyun ağrısı, sırt ağrısı, eklem ağrısı, kas sertliği gibi) yaşadığımız düşünüldüğünde,<br />
fibromiyaljinin gerçek bir hastalık olup olmadığı bazıları tarafından hep sorgulamıştır.<br />
Bazı şüpheci uzmanlar, beyzbolun ustası ve halk filozofu Yogi Berra’nın mantığını fibromiyaljiye<br />
uygulayarak şunu derler: “İnanmamış olsaydım, görmemiş olacaktım”. Bundan<br />
dolayı, fibromiyaljinin, bilinçaltı çatışmaların sonucu olarak ortaya çıkan,<br />
çözümlenemeyen hayatın ve mutsuzluğun somatik metaforuna hizmet eden ağrı ile birlikte<br />
seyreden fiziksel bazı semptomlar olduğu da düşünülmektedir.<br />
Bu sempatik olmayan, eski moda bakış açısı artık yerini yavaş yavaş fibromiyaljinin<br />
“gerçek” bir panik bozukluk, obsesif kompulsif bozukluk, sosyal anksiyete bozukluğu<br />
ve daha öncesinde tam olarak tanımlanamamış ve kanıtlanmış tedaviler çıkana kadar belirli<br />
bir hastalık olarak fark edilmemiş bir antite olduğu görüşüne bırakmaktadır. Bazı çalışmalar,<br />
tanı konulan hastaların %75-90’ının kadın, özellikle de beyaz ırktan olduğunu<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
807
fibromiyalji<br />
yorgunluk<br />
ŞEKİL 15-21 Fibromiyaljinin<br />
semptomları. Santral bir özellik olan<br />
fibromiyaljide, birçok hasta ağrıya<br />
ilave olarak yorgunluk, anksiyete,<br />
depresyon, uyku bozukluğu ve<br />
konsantrasyon problemleri yaşarlar.<br />
konsantrasyon<br />
uyku<br />
anksiyete<br />
depresyon<br />
göstermektedir. Fibromiyaljinin, kadınların diğer mental sağlık sorunlarının ihmal edilmeleri<br />
gibi ihmal edilmiş olması mümkün müdür? Politik ve tüketici eylemlerin bu problemin<br />
ciddiye alınmasını zorlamaları, daha fazla kıyıda köşede kalmasının önüne<br />
geçmemiş midir? Fibromiyalji daha akla yatkın hale geldikçe daha fazla erkek de bu tanıyı<br />
almayacak mı?<br />
Neyse ki fibromiyalji araştırıcılar ve klinisyenler tarafından gittikçe daha fazla ciddiye<br />
alınmaktadır. Bu da alfa 2 delta ligandlarının ve SNRI’lerinin kanıtlanmış tedaviler oldukları<br />
görüşünün yerleşmesine yol açmıştır. Fibromiyaljinin farmakogenomik belirteçlerini<br />
araştıran yeni girişimler de mevcuttur. Bu durum, bu antitenin tam olarak ne olduğunun aydınlatılması<br />
ve daha fazla tedavi olanaklarının geliştirilmesi açısından iyiye işarettir.<br />
Fibromiyaljinin en sık görülen semptomları Şekil 15-21’de gösterilmiştir. Bu sendrom,<br />
içerdiği semptomlara göre yeniden yapılandırılabilir ve hipotetik olarak hatalı çalışan<br />
beyin devreleri ile eşleştirilebilir (15-22).<br />
Fibromiyalji tedavisi<br />
Alfa 2 delta ligandları olan gabapentin ve pregabalinin (Şekiller 15-14’ten 15-17’ye<br />
kadar), SNRI’leri olan duloksetin, milnasipran, venlafaksin ve desvenlafaksinin (Şekiller<br />
15-12 ve 15-13) fibromiyaljinin ağrılı semptomlarının tadavisinde kanıtlanmış etkilerinden<br />
bahsetmiştik (Şekil 15-23’teki fibro-farmasiye bakınız). Her ne kadar bu iki sınıfın<br />
kombinasyonu üzerinde fazla çalışılmamış olunsa da klinik pratikte sıklıkla birlikte kullanılırlar<br />
ve bazen ağrı tedavisinde ek iyileşme sağlarlar (15-23).<br />
Alfa 2 delta ligandlarının sadece ağrıyı tedavi etmede etkili olmadıkları (Şekiller 15-<br />
14D, 15-16C ve 15-17C), aynı zamanda fibromiyaljideki anksiyete semptomlarının azaltılmasında<br />
(14. Bölüm’deki tartışmaya ve Şekil14-37’ye bakınız) ve fibromiyaljinin<br />
yavaş-dalga uyku bozukluğunun düzeltilmesinde de etkili oldukları ispatlanmıştır (uyku<br />
bozuklukları ve tedavileri 16. Bölümde detayları ile tartışılacaktır).<br />
SNRI’ler sadece ağrılı semptomlarda değil, aynı zamanda fibromiyaljideki anksiyete<br />
ve depresyonun tedavisinde (12. Bölüm’de ve Şekiller 12-33’ten 12-42’ye kadar yer alan,<br />
depresyondaki etki mekanizması tartışmasına bakınız) ve bazen “fibro-pus” olarak adlandırılan,<br />
fibromiyalji ile ilişkili bilişsel semptomların tedavisinde de etkili olabilirler.<br />
Yürütücü işlerle ilgili problemler genellikle, beyin devrelerinin düzenlenmesinde önemli<br />
yeri olan dopamin iletiminin gerçekleştiği dorsolateral prefrontal korteksteki (DLPFK) yetersiz<br />
bilgi işleme süreciyle ilişkilidir. DLPFK’teki, bilişin dopaminerjik düzenlenmesi<br />
görüşü, 7. Bölümde anlatılmış ve Şekil 17-7’de gösterilmiş; 8. Bölüm’de ise Şekiller 8-<br />
808 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Fibromiyaljinin Herbir Semptomunu Hipotetik Olarak Hatalı<br />
Çalışan Beyin Devreleri ile Eşleştirin<br />
- “fibro-zihin bulanıklığı”<br />
- konsantrasyon problemleri<br />
- ilgi ve zevk eksikliği<br />
zevk ilgiler<br />
yorgunluk/<br />
enerji<br />
psikomotor<br />
yorgunluk (fiziksel)<br />
ağrı<br />
psikomotor<br />
yorgunluk (mental)<br />
ağrı<br />
duygu durumu<br />
depresif duygu durumu<br />
anksiyete<br />
uyku<br />
iştah<br />
yorgunluk (fiziksel)<br />
ağrı<br />
ŞEKİL 15-22 Fibromiyaljide semptoma dayalı algoritma. Fibromiyaljideki semptoma dayalı tedavi seçimi<br />
yaklaşımında önce, hastanın her bir semptomunun hatalı çalışan beyin devreleri ve hipotetik olarak bu<br />
semptomları başlatan nörotransmitterlerle eşleşme teorisi uygulanır; daha sonra bu bilgiler, tedavi için<br />
karşılık gelen farmakolojik mekanizmayı seçmek için kullanılır. Ağrı, bilginin talamus (T) üzerinden<br />
taşınması ile bağlantılı iken, fiziksel yorgunluk striatum (S) ve omurilik (SC) ile bağlantılıdır. Konsantrasyon<br />
problemi ve ilgi eksikliği (“fibro-pus” olarak adlandırılır) mental yorgunluğa benzer şekilde prefrontal<br />
korteksle (PFK) ve özellikle de dorsolateral PFK ile ilişkilidir. Yorgunluk, enerji azlığı ve ilgi eksikliği de<br />
nukleus akumbens (NA) ile ilişkili olabilir. Uyku bozukluğu ve iştahsızlık hipotalamus (Hy) ile ilişkili iken,<br />
depresif duygu durumu amigdala (A) ve orbitofrontal korteks ile, aksiyete ise amigdala ile ilişkilidirler.<br />
9, 8-10 ve 8-18’den 8-20’ye kadar gösterilmiştir. Bu görüş, major depresyonla ilişkili olarak<br />
11. bölüm’de ve Şekil 11-50’de; Bölüm 12’de, antidepresanlarla ilişkili olarak Şekiller<br />
12-121’den 12-123’e kadar gösterilmiştir. Anksiyete bozuklukları ile ilişkili olarak, 14.<br />
Bölüm’de tartışılmış ve Şekiller 14-43’ten 14-45’e kadar gösterilmiştir. Yürütücü işlevlerde<br />
dopamin nörotransmisyonunu artırmanın rolü ayrıca 17. Bölümde, dikkat eksikliği<br />
ve hiperaktivite bozukluğunda tartışılmıştır.<br />
Konsantrasyon problemleri ve mental yorgunluğa (fibro-pus) neden olan DLPFK devresi<br />
ve bunun dopaminle düzenlenmesi aynı şekilde fibromiyalji için de söz konusu gibi<br />
görünmektedir (Şekil 15-22). Bazı problemli ön raporlar, kronik ağrının beyinde<br />
DLPFK’te “beyni büzebileceğini” ve bu durumun da bazı ağrı durumlarında gözlenen bilişsel<br />
işlev bozukluğuna eşlik edebileceğini öne sürmektedir. Stres ve anksiyete bozuklukları<br />
ile ilişkili beyin atrofisi 14. Bölümde tartışılmış ve Şekil 14-30’da gösterilmiştir.<br />
Fibromiyaljideki ağrıya neden olan stres durumlarının, sıkıntıya neden olan ağrı kadar,<br />
beyin atrofisine ve/veya bilişsel işlev bozukluğuna da neden olması hiç de şaşırtıcı gelmeyecektir.<br />
Örneğin, kronik sırt ağrısının, prefrontal ve talamik gri cevher yoğunluğunda<br />
azalma ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bazı uzmanlar, fibromiyaljide ve diğer fonksiyonel<br />
somatik sendromlarda, ağrının devamlı bir şekilde algılanmasının DLPFK’teki nöronların<br />
aşırı kullanılmasına, bu beyin bölgesinde eksitotoksik hücre ölümüne ve<br />
nosiseptik yolaklar üzerindeki kortikotalamik “frenin” azalmasına neden olabileceğini<br />
ileri sürmektedirler. Böylesine bir sonuç, sadece ağrının algılanmasında azalmaya neden<br />
olmayıp aynı zamanda yürütücü fonksiyonda da azalmaya yol açmış olabilir.<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
809
uyarıcı<br />
dikkat<br />
opiatlar<br />
okskarbazepin<br />
karbamazepin<br />
hipnotik<br />
topiromat<br />
trazodon<br />
modafinil<br />
kuvvet<br />
talimi/egzersiz<br />
mirtazapin<br />
tiagabin<br />
siklobenzapirin<br />
yardımcı<br />
2. basamak<br />
1. basamak<br />
fibrofarmasi<br />
ŞEKİL 15-23 Fibro-farmasi. Fibromiyalji için verilen birinci basamak tedaviler alfa 2 delta ligandlarını<br />
(gabapentin ve pregabalin gibi) ve serotonin norepinefrin geri alım inhibitörlerini (SNRI) içerir. İkinci<br />
basamak tedaviler güç egzersizini/eğitimini, trisiklik antidepresanları (TCA), mirtazapin, tiagabin (seçici<br />
GABA geri alım inhibitörü) ve kas gevşetici olan siklobenzapirini içerir. Burada da gösterildiği üzere,<br />
fibromiyalji ile ilişkili semptomlar için destekleyici tedaviler de kullanılabilir.<br />
Fibromiyaljideki bilişsel bozukluğun sebebi her ne olursa olsun, SNRI’leri,<br />
DLPFK’teki dopamin konsantrasyonlarını artırdıkları için (Şekil 12-36’ya bakınız), bu<br />
ajanlar fibromiyaljili hastaların semptomlarının düzelmesini sağlayabilirler. Bu durum,<br />
özellikle bir SNRI olan, klinik olarak bütün etkin dozlarda güçlü bir şekilde norepinefrinin<br />
geri alım bağlayıcı özellikleri olan milnasipran (Şekil 12-41), veya norepinefrin geri<br />
alım blokajını artırıcı etkiye sahip olan ve böylece DLPFK’teki dopamin konsantrasyonunun<br />
artmasını sağlayan duloksetin, venlafaksin ve desvenlafaksin gibi SNRI’lerinin<br />
yüksek dozları için de geçerli olabilir. Fibromiyaljili hastalardaki mental yorgunluk semptomlarını<br />
düzeltmek için başvurulan diğer stratejiler, depresyondaki bilişsel bozukluğu<br />
tedavi etmede kullanılanların aynılarını içerir ki bu 12. bölümde anlatılmış ve Şekil 15-<br />
23’te gösterilmiştir. Bu yaklaşımlar ayrıca Şekil 15-23’te gösterilen “fibro-farmasi”de<br />
listelenmiş olup modafinili, atomoksetin gibi seçici norepinefrin geri alım inhibitörlerini<br />
(NGI), bupropion gibi norepinefrin dopamin geri alım inhibitörlerini (NDGI) ve dikkatli<br />
olmak koşuluyla uyarıcıları içerir. SNRI’leri bazen modafinil ile, uyarıcılarla veya bupropion<br />
ile güçlendirilerek fibromiyalji hastalarındaki mental yorgunlukta etkili olduğu<br />
kadar fiziksel yorgunluğun semptomlarını gidermede de etkili olabilirler.<br />
Fibromiyaljideki ağrının ikinci basamak tedavileri Şekil 15-23’teki “fibro-farmasi”de<br />
gösterilmiş olup, trisiklik kas gevşetici olan siklobenzaprin kadar antidepresanlardan olan<br />
mirtazapin ve trisiklik antidepresanları da içerebilir. Antikonvulzan olan tiagabin sadece<br />
ağrının giderilmesine yardımcı olmakla kalmayıp, ayrıca fibromiyaljili bazı hastaların<br />
810 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
yavaş-dalga uykusunu da artırır ancak doz ayarlaması zor olabilir ve nadiren nöbetlere<br />
neden olabilir (Şekil 15-23).<br />
Fibromiyalji ağrısının tedavisinde birinci basamak tedavilerin etkinliğini artıracak destekleyici<br />
tedaviler sadece opiatları (dikkatli kullanılmalı) içermeyip aynı zamanda okskarbazepin,<br />
karbamazepin ve topiromat gibi antikonvulzanları da içerir (Şekil 15-23).<br />
Benzodiazepinler, hipnotikler ve trazodon gibi uyku destekleyicileri de fibromiyaljideki<br />
uyku bozukluklarının giderilmesinde faydalı olabilir (Şekil 15-23). Gama hidroksibütiratın<br />
(GHB, veya sodyum oksibat) fibromiyaljiedeki etkinliğine dair kanıtlar da artmaktadır (yanlış<br />
ve kötüye kullanılma potansiyelinden dolayı çok dikkatli kullanılması gerekir) (Şekil<br />
15-23). Yavaş-dalga uykusunu artıran GHB’nin narkolepsi için kullanımı onaylanmıştır ve<br />
uyku ile ilgisi 16. Bölüm’de tartışılmıştır. Uç olgularda, fibromiyaljinin ağır ve tedaviye dirençli<br />
durumlarında GHB’ın kullanımı uzmanlar tarafından onaylanabilir. Birinci basamak<br />
tedavilerin etkinliğini artıran serotonin dopamin antagonistleri bazen fibromiyaljideki ağrı<br />
ve uyku sorunlarını gidermede faydalı olabilirler (Şekil 15-23). Fibromiyaljideki ağrıyı gidermede<br />
kuvvet eğitimi ve egzersiz gibi ilaç dışı tedavilerin de etkili olabilecekleri kanıtlanmıştır.<br />
Açıkçası, depresyonu veya anksiyete bozukluğu olan hastalarda verilen<br />
antidepresanların etkinliğini psikoterapi nasıl artırıyorsa, aynı şekilde fibromiyaljinin tedavisinde<br />
de multidisipliner yaklaşım en iyi sonuçlara ulaşmayı sağlayabilir.<br />
Özet olarak, fibromiyaljinin tedavisinde birçok yeni terapötik açılımlar bulunmaktadır.<br />
Önceki bölümlerde tartışılan, duygu durumu bozukluklarında ve psikotik bozukluklarda seçilecek<br />
tedavi stratejileri, fibromiyaljideki psikofarmakolojik yaklaşımlarda da geçerlidir.<br />
Şöyle ki bu strateji, hastalıkların semptomlarını bileşenlerine ayırmak (Şekil 15-21), daha<br />
sonra bu semptomları hipotetiksel olarak hatalı çalışan beyin devreleri ile eşleştirmek ve en<br />
sonunda da bu devrelerde bulunan nörotransmitterleri hedef alan tedavileri seçerek ve kombine<br />
ederek bütün semptomları azaltmak ve iyileşmeyi sağlamak şeklindedir (Şekil 15-23).<br />
İrritabl bağırsak sendromu ile ilgili sindirim sistemi belirtileri<br />
Beyin ve bağırsaklar, aynı zamanda birbirleriyle ilişki içerisinde bulunan paralel farmakolojik<br />
düzenleyici sistemlere sahiptirler. İrritabl bağırsak sendromu bu farmakolojik sistemlerin<br />
ve bunların düzenleyici mekanizmalarının hatalı çalışmalarının bir sonucu<br />
olduğundan, gelecekteki tedaviler de beyin ve bağırsakları birlikte hedef alan tedaviler<br />
olabilir. Bağırsaklar periferal olarak, santral sinir sistemi gibi aynı nöral yarıktan köken<br />
alan “küçük beyin” diye adlandırılan enterik sinir sistemi tarafından kontrol edilir. Bağırsakların<br />
motilitesi sadece barsağı inerve eden enterik nöronlardaki nörotransmitterler<br />
tarafından değil, aynı zamanda lokus seruleus ve vagal sinir merkezleri gibi beyin bölgelerindeki<br />
nörotransmitterler tarafından da düzenlenir.<br />
İrritabl bağırsak sendromunun tanı ölçütleri Tablo 15-9’da verilmiştir. İrritabl bağırsak<br />
sendromu, anksiyete ve afektif bozukluklardaki ve diğer somatik sendromlardaki<br />
ortak patofizyolojiyi paylaşabilir. Aynı zamanda bu durum, irritabl bağırsak sendromunun<br />
neden bu durumlarla daha fazla birlikte görüldüğünü de açıklayabilir (Şekil 15-18). Anksiyete<br />
ve afektif bozuklukların etkili tedavileri, bağırsaklar üzerine olan gerek santral, gerekse<br />
periferal farmakolojik etkileri sayesinde irritabl bağırsak sendromunu da<br />
iyileştirebilir. Nöropatik ağrı komponenti içermesi olasılığı bulunan diğer fonksiyonel<br />
somatik sendromlarla ortaklığından yola çıkıldığında, irritabl bağırsak sendromundaki<br />
ağrıyı gidermede SNRI’ların ve alfa 2 delta ligandlarının etkili olabilmeleri mümkün gibi<br />
görünmektedir. Bununla ilgili çalışmalar devam etmektedir.<br />
Diğer fonksiyonel somatik sendromlardaki ağrı<br />
Ondokuzuncu yüzyılın doğa bilimcisi ve Türlerin Kökeni’nin yazarı Charles Darvin, tüm<br />
erişkin yaşamı boyunca birçok fiziksel şikayetlerden muzdaripti. Semptomları birçok organ<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
811
TABLO 15-9 İrritabl bağırsak sendromu tanı kriterleri (İBS)<br />
En az 3 ay boyunca süregen veya tekrarlayıcı semptomların varlığı<br />
Abdominal ağrı veya huzursuzluk<br />
- defekasyonla geçen; ve/veya<br />
- dışkılama sıklığında değişiklikle ilişkli olan; ve/veya<br />
- dışkının kıvamındaki değişiklikle ilişkili olan; ve<br />
Aşağıdakilerden iki ya da daha fazlası, günün veya durumun en az %25’i:<br />
- değişken dışkılama sıklığı (her bir gündeki bağırsak hareketlerinin >3 olması veya her bir haftadaki<br />
bağırsak hareketlerinin
T<br />
TABLO 15-11 Tedavi sırasında ağrının takibi için kullanılan numerik derecelendirme skalası<br />
<strong>Temel</strong> gereksinim: ağrı miktarının ölçümü<br />
Son zamanlarda sıra dışı veya sürmekte olan Ağrının yeri (gerekirse vücut<br />
bir ağrı deneyeminiz oldu mu? Evet Hayır şekli çizmesini sağlayınız)<br />
Numerik derecelendirme skalası (NDS)<br />
Ağrı yok 0 Olabilecek en kötü ağrı 10<br />
Şu anda olan tüm ağrı (birini işaretleyin) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
Son bir haftadaki ortalaması 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
Son bir haftadaki en kötü ağrı 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
Son bir haftadaki en az ağrı 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
Ağrının kabul edilebilir düzeyi 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
Eğer ağrımın düzeyi … olursa, tedavimden 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
memnunum/istediğim şeyleri yapabiliyorum/<br />
işe başlayabilirim, vb. diyebilirim.<br />
Şu anda ağrınızı gidermek için hangi<br />
ilacı ya da tedavileri almaktasınız?<br />
Rahatlama yok Tam rahatlama<br />
Ağrının rahatlama düzeyi 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
(mevcut ilaçlar ve diğer tedaviler ile)<br />
İ<br />
H<br />
m<br />
G<br />
H<br />
A<br />
F<br />
A<br />
İ<br />
A<br />
TABLO 15-12 Ağrı günlükleri: iyi veya kötü<br />
İyi<br />
Hastalar son bir haftadaki ağrılarını tam olarak<br />
hatırlama sorunu yaşarlar.<br />
Günlük, her bir gün için kaydedilen ağrı ile<br />
ilgili daha güvenilir bilgi verir.<br />
Ağrıyı tetikleyenleri belirler<br />
Ağrı kesici yaklaşımlarını belirler<br />
İlaç tedavisinin miktarını/sıklığını kaydettiği<br />
için tedavi uyumunu da doğrular.<br />
Ağrısının üstesinden gelebileceğine inanan<br />
hastalar için kullanışlıdır.<br />
Kötü<br />
Hastalar sıklıkla her gün yazmazlar, bu yüzden de<br />
hatırlamak hala bir problemdir.<br />
Hastanın dikkatini ağrıya odaklar, belki de bu nedenle<br />
ağrıyı daha da kötüleştirebilir.<br />
Felaket senaryolarına yatkın olan hastalar için veya<br />
tedavi sonuçları ile ilgili karamsar olanlar için zararlıdır.<br />
durumu” için tıbbi randevular alındı. Hastalığının başlangıcından itibaren geçen iki sene zarfında,<br />
“inzivaya çekilmiş birinin yaşantısını” yaşamaya başladı. Doktorları “abartılı karakterle<br />
birlikte olan dispepsi”, “kataral dispepsi” veya “baskılanmış gut” olabileceğini<br />
düşündüler. Sonraki yıllarında, bu semptomların birçoğu yatıştı ve 73 yaşına kadar yaşadı.<br />
Bu bilgiler temelinde tarihçiler, arsenik zehirlenmesinden Da Costa sendromuna ve hiperventilasyondan<br />
nöroasteniye varan farklı tanılar ileri sürdüler. Eğer Darwin yirmi birinci yüzyılda<br />
yaşamış olsaydı, bu durumu panik bozukluk veya fibromiyalji gibi bir fonksiyonel<br />
somatik sendrom olarak mı tanımlanacaktı?<br />
Tablo 15-5’te sıralanan fonksiyonel somatik sendromların birçoğu hala yetersiz bir<br />
tanıma sahiptir. Bunların etkin tedavilerinin de mevcut olmaması günümüzde psikofar-<br />
Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi<br />
813
makolojinin ağrı ile ilgili yaptığı araştırmaların sınırlarını da belirlemektedir. Bu arada,<br />
tanı ölçütleri standardize edilip tedaviler bulunurken, iyi ağrı tedavisinin birtakım genel<br />
prensipleri, bu bölümde tartışılan diğer ağrılı durumlarda olduğu gibi buradaki durumlara<br />
da uygulanabilir (Tablolar 15-10’dan 15-12’ye kadar). Bu demektir ki, herhangi bir nedenden<br />
dolayı ortaya çıkan ağrının değerlendirilmesi, Tablo 15-10’da önerilen şekilde<br />
yapılarak, Tablo 15-11’de önerilen numerik derecelendirme skalası ile veya Tablo 15-<br />
12’deki ağrı günlüğü ile gözlenip takip edilebilir. Belki de modern bir klinik psikofarmakolog<br />
için en uygun yaklaşım, akılcı bir şekilde, hipotetiksel olarak hatalı çalışan beyin<br />
devrelerini hedefleyen net ve faydalı tedavilere sahip olmaktır.<br />
Özet<br />
Bu bölüm, ağrıyı tanımlayarak, nosiseptif nöronal aktivitenin, omuriliğe giden ve oradan<br />
yukarı ilerleyerek beyne ulaşan yolaklar aracılığı ile, ağrı şeklinde algılanması sürecini anlatmıştır.<br />
Nöropatik ağrı, santral duyarlılaşma kavramı da dahil olmak üzere, gerek santral<br />
gerekse periferal mekanizmaları ile birlikte ve geniş bir şekilde tartışılmıştır. Serotonin<br />
ve norepinefrin salgılayarak nosiseptif ağrı nöronlarının aktivitelerini azaltan inici inhibitör<br />
yolakların anahtar rolleri burada anlatılmış ve bunların major depresyondan fibromiyaljiye<br />
ve diyabetik periferal nöropatiye kadar değişen farklı koşullardaki ağrının<br />
algılanmasını azaltan ajanlar olan serotonin norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI)<br />
etkilerinin temeli olduğu gösterilmiştir. Voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının kritik rolleri<br />
de ayrıca açıklanmış ve bunların, diyabetik nöropatideki ve fibromiyaljideki ağrının<br />
algılanmasını azaltan ajanlar olan alfa 2 delta ligandlarının etkilerinin temeli olduğu gösterilmiştir.<br />
Sonuç olarak, afektif spektrum bozukluklarından ağrılı fonksiyonel somatik<br />
sendromlara kadar olan spektrum takdim edilmiş, fibromiyalji üzerinde durularak yeni geliştirilmekte<br />
olan psikofarmakolojik tedavilere vurgu yapılmıştır.<br />
814 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 16<br />
Doç. Dr. Murat GÜLSÜN<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları<br />
ve Tedavisi<br />
Uyku ve uyanıklığın nörobiyolojisi<br />
• Uyarılma spektrumu<br />
• Uyku/uyanıklık kontağı<br />
• Histamin<br />
İnsomnia ve hipnotikler<br />
• İnsomnia nedir?<br />
• Kronik insomnia için kronik tedavi?<br />
• Benzodiazepin hipnotikler<br />
• Hipnotik olarak GABA-A pozitif allosterik modülatörleri (PAM’lar)<br />
• Psikiyatrik açıdan insomnia ve GABA-A PAM<br />
• Melatonerjic hipnotikler<br />
• Serotonerjik hipnotikler<br />
• Hipnotik olarak histamin H 1 antagonistleri<br />
• Yavaş dalga uykusu kim için önemli?<br />
• Hipnotik eczane<br />
Gündüz aşırı uyku hali (hipersomni) ve uyanıklığı artırıcı ajanlar<br />
• Uyuklama nedir?<br />
• Uyuklama nasıl bir uyuklama halidir?<br />
• Uykulu olmanın nesi yanlış?<br />
• Uyku başlatıcı ajanların etki mekanizması<br />
• Uyandırma eczanesi<br />
Özet<br />
Bu bölüm uyku ve uyanıklık ile ilgili hastalıkların psikofarmakolojisinin kısa bir<br />
özetini içermektedir. Burada insomnia, gündüz vakti aşırı uyumaya ya da her<br />
ikisine birden neden olabilecek bozuklukların semptomları tanı ölçütleri ve tedavileri<br />
kısaca tartışılmıştır. Uyku bozukluklarının klinik tanımları ve tanı ölçütleri sadece<br />
satır arasında belirtilmiştir. Okuyucu bu bilgiler için standart kaynaklara başvurmalıdır.<br />
Burada insomnia ya da sürekli uykunun gelmesine neden olan çeşitli beyin bölgeleri ve<br />
nörotransmitterler ile bunlar arasındaki ilişki vurgulanmaktadır. Bölümün hedefi okuyucuya<br />
uyku ve uyanıklığın klinik ve biyolojik rolü, değişik hastalıkların uyku ve uyanık-<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
815
lığı nasıl değiştirebildiği, insomnia ya da sürekli uykunun semptomlarını hafifletecek ne<br />
tür yeni ve gelişmekte olan tedaviler bulunduğu hakkında bilgi vermektir. Uyku bozukluklarının<br />
tanı ve tedavisi psikiyatrik değerlendirmenin standart bir parçası haline gelmektedir.<br />
Modern bir psikofarmakolog uykuyu “yaşamsal bir bulgu” olarak ele almalı,<br />
uyku bozukluğu ile karşılaştığında rutin bir değerlendirme yapıp semptomatik tedavi uygulamalıdır.<br />
Bu durum daha önce 15. Bölüm’de tartışılan, ağrının da giderek psikiyatrik<br />
bir yaşamsal bulgu haline gelmesi olayına benzer. Uyku (ve ağrı) bozuklukları o kadar<br />
önemli, o kadar yaygın ve diğer psikiyatrik durumlarla öylesine kesişmektedir ki –hangi<br />
psikiyatrik hastalık olursa olsun- bu semptomların giderilmesi hastanın tam bir semptomatik<br />
iyileşmeye girebilmesi için zorunlu bir koşul olarak kabul edilmeye başlanmıştır.<br />
Bu bölümde tartışılan tedavilerin çoğundan önceki bölümlerde de bahsedilmişti. İnsomnia<br />
tedavisinde kullanılan ilaçların aynı zamanda depresyon tedavisinde de kullanılanlarının<br />
etki mekanizmaları için 12. bölüm’e, çeşitli benzodiazepin grubu anksiyolitikler ile<br />
aynı etkileri paylaşanlar için ise 14. bölüm’e başvurulabilir. Aşırı uyuma tedavileri için,<br />
özellikle uyarıcı (stimülan) ilaçlar için monoamin taşıyıcıların anlatıldığı 4. Bölüm,<br />
DEHB’dan bahsedilen 17. bölüm, uyarıcıların yol açtığı bağımlılık için ise bağımlılığın<br />
anlatıldığı 19. bölüm gözden geçirilebilir. Bu bölümün tartışması uygulamacı (edimselpragmatik)<br />
değil kavramsal düzeydedir. Okuyucu bahsedilen ilaçları klinik pratiğinde<br />
kullanmak için özellikle doz, yan etki, ilaç etkileşimleri ve diğer hususlar için standart el<br />
kitaplarına (mesela “Essential pchopharmacology: Prescriber’s Guide” <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji:<br />
Reçete Yazma Kılavuzu) başvurmalıdır.<br />
Uyku ve uyanıklığın nörobiyolojisi<br />
Uyarılma spektrumu<br />
Bir çok uzman insomnia ve aşırı uyuklama haline ayrı ve bağımsız bozuklukların neden<br />
olduğunu vurgularken, birçok pragmatik psikofarmakolog her iki bozukluğa eksik uyarılma<br />
ile aşırı uyarılma arasında yer alan bir spektrumda gerçekleşen önemli semptomlar<br />
olarak yaklaşmaktadır (Şekil 16-1). Bu tanımlamada uyanık, zinde, yaratıcı ve problem<br />
çözücü bir kişi çok fazla ve çok az uyarı düzeyleri arasında bir yerde dengededir (Şekil<br />
16-1'de spektrumun tam ortasında gri renk ile gösterilen temel beyin işleyişi). Eğer uyarılma<br />
gün içinde normalin üstünde artarsa aşırı uyanıklık (Şekil 16-1) ve eğer bu artış<br />
gece gerçekleşirse insomnia söz konusudur (Şekil 16-1 ve Şekil 16-2'deki spektrumun<br />
sağındaki kırmızı bölge, beyinin aşırı aktivasyonu). Tedavi açısından yaklaşıldığında, uykusuzluk,<br />
gece döneminde gerçekleşen aşırı uyarılma bozukluğu olarak tanımlanabilir.<br />
Hipnotikler ise hastayı aşırı uyarılır durumdan uykuya geçirebilir (Şekil 16-2).<br />
Öte yandan uyarılma yeteneği azaldığında ise semptomlar dalgınlıktan bilişsel işlev<br />
bozukluğunun ciddi belirtilerine kadar değişebilen bir spektrumda hasta gün içinde aşırı<br />
uykulu olma hali ve uyku atakları yaşayana kadar artan bir seyirde devam eder (Şekil 16-<br />
1 ve Şekil 16-3'teki spektrumun solundaki mavi bölge, beynin hipoaktivasyonu). Tedavi<br />
açısından yaklaşılırsa, uyuklama hali gün içi uyarılmanın yetersizliği olarak tanımlanabilir.<br />
Uyandırıcı ajanlar hastayı çok düşük uyarılma düzeyinden normal uyarılmayla uyanıklığa<br />
geçirebilir (Şekil 16-3).<br />
Şekil 16-1'de bilişsel işlev bozukluğu hem çok az hem de çok fazla uyarılmanın sonucu<br />
olarak gösterilmektedir. Kortikal piramidal nöronların optimal çalışacak şekilde<br />
"ayarlanması" ihtiyacı ile tutarlı olarak, aktivitenin fazlalığı da azlığı da sistemi optimal<br />
dengeden uzaklaştırır. Bu kavram Bölüm 7'de anlatılmış ve Şekil 7-25 ve 7-26'da gösterilmiştir.<br />
Şekil 16-1 ile 16-3 arasında verilen uyarılma spektrumunun bu şekillerde gös-<br />
816 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Uyku ve Uyanıklığın Uyarılma Spektrumu<br />
dikkatsiz<br />
bilişsel işlev bozukluğu<br />
(eşik altı uyarım)<br />
uyanıklık<br />
dikkatli<br />
yaratıcı<br />
problem çözen<br />
hipervijilans<br />
uykusuzluk<br />
bilişsel işlev<br />
bozukluğu<br />
(aşırı uyarım)<br />
aşırı gündüz<br />
uykululuğu<br />
uyuşukluk/sedasyon<br />
panik/korku<br />
uykulu<br />
halüsinasyon/<br />
psikoz<br />
eksik uyarılma<br />
aşırı uyarılma<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
ŞEKİL 16-1 Uyku ve uyanıklığın uyarılma spektrumu. Kişinin uyarılma durumu sadece "uyuma" ve<br />
"uyanık olma" durumlarından daha karmaşıktır. Uyarılma durumu, bir dimer elektrik anahtarında olduğu gibi<br />
spektrum boyunca bir çok fazdan oluşur. Kişinin spektrumun neresinde olduğunu büyük oranda beş anahtar<br />
nörotransmitter belirler. Bunlar histamin, dopamin, norepinefrin, serotonin ve asetilkolindir. Uyarılma düzeyi<br />
çok az ve çok fazla seviyeleri arasında dengede olduğunda [gri (temel) renkle gösterilmiş], kişi uyanık, zinde<br />
ve işlevseldir. Denge sağa kaydığında yüksek uyarılma nedeniyle aşırı uyanıklık ve nihayet gece uykusuzluğu<br />
ortaya çıkar. Uyarılma daha da arttığında bilişsel işlev bozukluğu, panik ve uç durumlarda halüsinasyonlar<br />
ortaya çıkar. Öte yandan uyarılma azaldığında, kişiler dalgınlık, bilişsel işlev bozukluğu, uyuklama hali ve<br />
nihayet uyku durumunu yaşarlar.<br />
terilen beyinlerdeki beş nörotransmitterin (histamin, dopamin, norepinefrin, serotonin ve<br />
asetilkolin) aktiviteleriyle ilişkili olduğuna dikkat ediniz. Bu nörotransmitter devreleri<br />
bazen uyarılmayı düzenlemek için beraber çalıştıklarından grup olarak “çıkıcı -asandanretiküler<br />
aktive edici sistem” olarak isimlendirilirler. Bu beş nörotransmitterin çalışma<br />
prensipleri Bölüm 7'de tartışılmış ve Şekil 7-8 ile 7-13 arasında gösterilmiştir.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
817
Uykusuzluk Geceleyin Aşırı Uyarılma?<br />
uykusuzluk<br />
GABA-A PAMs z ilaçlar<br />
benzolar<br />
H1 antagonistleri<br />
5-HT2A/2C antagonistleri<br />
uykulu<br />
eksik uyarılma<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
aşırı uyarılma<br />
ŞEKİL 16-2 Uykusuzluk: Aşırı gece uyarılması mı? Uykusuzluk aşırı gece uyarılması olarak tarif edilir.<br />
Burada kırmızı renkle gösterilmiştir (aşırı aktif). GABA-A reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörleri (örneğin<br />
benzodiazepinler, "Z-ilaçları"), histamin 1 antagonistleri ve serotonin 2A/2C antagonistleri gibi beyin<br />
aktivasyonunu düşüren ajanlar kişinin hiperaktif uyarılma durumunu uykuya çevirebilirler.<br />
Bu sistem sedasyona neden olan birçok ajan tarafından birçok noktada bloke edilir. Sedatif<br />
ilaçların bu nörotransmitterler üzerindeki etkileri Bölüm 10'da tartışılmış ve Şekil 10-<br />
70 ile 10-77 arasında gösterilmiştir.<br />
Uyarılmayı düzenleyen beyin devrelerinin daha sofistike bir şeması Şekil 16-4 ve 16-<br />
5'te gösterilmiştir. Kortiko striatal talamik kortikal (KSTK) döngüler uyarılmayı kısmen<br />
talamik filtreyi kontrol ederek düzenlerler ve böylece uyarılma düzeyi basitçe, normal<br />
uykunun başlaması için gereken bazı girdiler süzülerek (Şekil 16-4B) ya da normal uyanıklık<br />
için gerekli girdilerin kortekse girişine izin verilerek düzenlenir (Şekil 16-5B).<br />
KSTK döngüleri Bölüm 7'de tanıtılmış ve Şekil 7-16 ila 7-22 arasında gösterilmiştir.<br />
Uyku/uyanıklık bozuklukları bahse konu KSTK döngülerinde ortaya çıkan talamik<br />
filtrelerin düzgün çalışmaması sorunu olarak da kavramsallaştırılabilir. Geceleri kortekse<br />
uyarıcı girdileri filtreleyemediklerinde insomnia (Şekil 16-4A) ya da gün içinde kortekse<br />
gelen uyarıcı girdileri çok fazla filtrelediklerinde ise gün içi aşırı uykululuğa neden olurlar<br />
(Şekil 16-5A). Nitekim, uykusuzluğun tedavisi (Şekil 16-4A) GABA-aktive edici ajanlarla<br />
talamik filtreyi canlandırma şeklinde (Şekil 16-4B), aşırı uykululuğun tedavisi de<br />
(Şekil 16-5A) talamik filtrenin dopaminerjik ajanlarla inhibe edilmesi şeklinde (Şekil 16-<br />
5B) belirtilebilir.<br />
Aynı devre, Bölüm 9'da psikozla ilişkili olarak tartışılmış ve Şekil 9-41A ile 9-41E arasında<br />
gösterilmiştir. Şekil 16-1'de aşırı uyarılmanın insomniayı panik, halüsinasyonlar ve<br />
psikoz belirtilerine çevirebileceği gösterilmiştir (spektrumun en sağ tarafı). Psikoz durumunda,<br />
aşırı uyarılma dopamin hiperaktivitesinden (Şekil 9-41D) ve glutamat hipoakti-<br />
818 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Aşırı Gündüz Uykululuğu: Gündüz Vakti Eksik Uyarılma<br />
uyanık<br />
uyarılmış<br />
yaratıcı<br />
problem çözen<br />
uyarıcı<br />
modafinil<br />
kafein<br />
aşırı gündüz<br />
uykululuğu<br />
eksik uyarılma<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
aşırı uyarılma<br />
ŞEKİL 16-3 Gün içinde aşırı uyuklama: azalmış gün içi uyarılma. Aşırı uyuklama gün içinde uyarılma<br />
azlığı olarak tarif edilir. Burada mavi renkle gösterilmiştir (hipoaktif). Uyarıcılar, modafinil ve kafein gibi beyin<br />
aktivasyonunu artıran ajanlar kişinin uyarılma düzeyini hipoaktiften uyanıklığa ve normal zindeliğe çevirebilir.<br />
vitesinden (Şekil 9-41E) kaynaklanan çok etkisiz çalışan bir talamik filtre ile bağlantılı<br />
olabilir.<br />
Uyku/uyanıklık kontağı<br />
Beyin sapındaki çıkıcı nörotransmitter sistemlerinin kortikal uyarılma sistemini reosta<br />
veya radyodaki ses ayar düğmesi gibi nasıl uygun ve sürekli bir şekilde düzenlediğini<br />
daha önce tartışmıştık. Bundan başka, hipotalamusta uyku ve uyanıklığı açık-kapalı anahtar<br />
gibi kesikli olarak düzenleyen bir başka devre daha vardır. Doğal olarak bu devreye<br />
"uyku/uyanıklık kontağı" denir (Şekil 16-6). Kapalı kontak "uyandırıcı" olarak bilinir ve<br />
hipotalamusun tuberomamiller nükleusunda (TMN) yerleşiktir (Şekil 16-6A). Açık kontak<br />
"uyutucu" olarak bilinir ve hipotalamusun ventrolateral preoptik (VLPO) nükleusunda<br />
yerleşiktir (Şekil 16-6B).<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
819
Uykusuzluk Döngüsü ve<br />
Aşırı Gece Uyarılması<br />
Gece GABA Artışı Azalmış Uyarılma<br />
ve Uykusuzluğun Düzelmesi<br />
GABA-A PAMs (Z ilaçlar)<br />
benzolar<br />
uykusuzluk<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
GABA<br />
nöron<br />
uykulu<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
GABA<br />
nöron<br />
GLU<br />
nöron<br />
striatum<br />
GLU<br />
nöron<br />
striatum<br />
GABA<br />
nöron<br />
talamus<br />
GABA<br />
nöron<br />
talamus<br />
GLU<br />
nöronlar<br />
GLU<br />
nöronlar<br />
GLU<br />
nöronlar<br />
GLU<br />
nöronlar<br />
talamik<br />
filtre<br />
talamik<br />
filtre<br />
Şekil 16-4A ve B İnsomnia ile ilişkili devreler. Piramidal glutamaterjik nöronlar prefrontal korteksten striatuma<br />
iner ve burada talamusa projeksiyon yapan gama aminobutirik asit (GABA) nöronlarında sonlanırlar.<br />
GABA'nın talamusta salıverilmesi bir duyusal filtre sistemi oluşturur. Bu filtre etkin olduğunda talamusa gelen<br />
çoğu duyusal girdiyi süzer. Böylece yalnız seçilen tipte duyusal girdiler kortekse iletilir. (A) İnsomnia<br />
durumunda, geceleri GABA erjik nöronal ileti yetersiz olabilir. Bu nedenle filtrenin etkinliği azalır, birçok girdi<br />
kortekse ulaşır ve kişi aşırı uyarılır. (B) Gece uygulanan GABA erjik tedaviler sayesinde filtre işlevini geri<br />
kazanıp glutamaterjik girdilerin kortekse geçişini azaltabilir ve bu da uykuya geçmeyi sağlar.<br />
Şekil 16-6'da uyku/uyanıklık kontağının düzenleyicileri olarak diğer iki grup nöron da<br />
gösterilmiştir: Bunlar lateral hipotalamusun (LAT) oreksin içeren nöronları ve suprakiazmatik<br />
nükleusun (SCN) melatonine duyarlı nöronlarıdır. Lateral hipotalamus uyanıklığı<br />
oreksin veya hipokretin olarak adlandırılan bir nöropeptid aracılığıyla düzenler ve<br />
destekler. Lateral hipotalamik nöronlar ve buradan salıverilen oreksini narkolepside, özellikle<br />
de katapleksili narkolepside kaybolur (salıverilmesi olmaz). SCN beynin iç saati,<br />
yani zaman bağımlı düzenleyicisidir. Melatonin gibi hormonlar aracılığı ile aydınlık/karanlık<br />
döngüsünün programladığı şekle göre uyku/uyanıklık kontağının günlük ritmini<br />
ayarlar. Günlük uyanıklık grafiği şekil 16-7'de iki günlük olarak gösterilmiştir. Ayrıca<br />
Şekil 16-7'de gün içi uyku döngüsü [gece boyunca hızlı göz hareketleri (REM) ve yavaş<br />
dalga uykusu arasında döngü halindedir]. Homeostatik uyku grafiği de Şekil 16-7'de gösterilmiştir.<br />
Bu grafik de muhtemelen yorgunluk nedeniyle gün boyu uyku yönünde artar-<br />
820 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Uyuklama Devreleri ve Aşırı Gündüz<br />
Uyuklaması<br />
Gün içinde Artmış Dopamin Aşırı<br />
Gündüz Uyuklamasını Azaltır<br />
uyuklama<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
uyanık<br />
uyarılmış<br />
yaratıcı<br />
problem çözen<br />
prefrontal<br />
korteks<br />
uyarıcı<br />
modafinil<br />
kafein<br />
GLU<br />
nöron<br />
striatum<br />
GLU<br />
nöron<br />
striatum<br />
GABA<br />
nöron<br />
DA<br />
nöronlar<br />
talamus<br />
GABA<br />
nöron<br />
talamus<br />
DA<br />
nöronlar<br />
GLU<br />
nöronlar<br />
GLU<br />
nöronlar<br />
GLU<br />
nöronlar<br />
GLU<br />
nöronlar<br />
talamik<br />
filtre<br />
talamik<br />
filtre<br />
Şekil 16-5A ve B Uyuklama ile ilişkili devreler. Piramidal glutamaterjik nöronlar prefrontal korteksten<br />
striatuma iner. Oradan da talamusa projeksiyon yapan gama aminobutirik asit (GABA) nöronlarında<br />
sonlanırlar. GABA'nın talamusta salıverilmesi bir duyusal filtre sistemi oluşturur. Bu filtre etkin olduğunda<br />
talamusa gelen çoğu duyusal girdiyi süzer. Böylece yalnız seçilen tipte duyusal girdiler kortekse iletilir. (A)<br />
Gün içinde nükleus akumbense dopaminerjik projeksiyonlar hipoaktif ise, filtre kortekse yeteri kadar duyusal<br />
girdi yollamaz ve bu nedenle gün içi uyuklama hali meydana gelir. (B) Gün içinde dopaminerjik nöronal iletiyi<br />
artırmak filtreyi indirger. Böylece duyusal girdiler kortekse yeteri kadar ulaşır ve normal uyanıklık gerçekleşir.<br />
ken gece dinlenmeyle beraber azalır. Adenozin nörotransmiteri homeostatik grafikle ilintilidir<br />
ve görünüşe göre bu grafik arttıkça gün içinde artar, gece ise azalır. Kafein bir adenozin<br />
antagonistidir ve endojen adenozinin homeostatik uykuyu düzenlemesini<br />
engelleyerek uyandırıcı ve yorgunluğu azaltıcı etkilerini oluşturur.<br />
İki anahtar nörotransmiter bahse konu uyku/uyanıklık kontağını düzenler: Bunlar<br />
TMN'den salıverilen histamin ve VLPO'dan salıverilen GABA’dır. Uyku/uyanıklık kontağı<br />
kapalıyken uyandırıcı TMN aktiftir ve histamin salıverilmiştir (Şekil 16-6A). Bu hem<br />
kortekste uyarılmayı destekler hem de VLPO'da uyutucu etkinliği inhibe eder. Gün ilerledikçe<br />
günlük uyanıklık grafiği azalır ve homeostatik uyku grafiği giderek artar (Şekil<br />
16-7) ve nihayet bir tepe noktaya ulaşılır ve VLPO’da uyutucu etki tetiklenir. Uyku/uya-<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
821
Uyku/ Uyanıklık Anahtarının Açılması ve<br />
Uyanıklık<br />
korteks<br />
HA nöron<br />
TMN<br />
uyanıklık<br />
promotörü<br />
GABA nöron<br />
VLPO<br />
uyku<br />
promotörü<br />
AÇIK<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
uyku/uyanıklık anahtarı<br />
Uyku/ Uyanıklık Anahtarının Kapanması ve<br />
Uyuklama<br />
korteks<br />
HA nöron<br />
TMN<br />
uyanıklık<br />
promotörü<br />
GABA nöron<br />
VLPO<br />
uyku<br />
promotörü<br />
KAPALI<br />
uyku/uyanıklık anahtarı<br />
Şekil 16-6 A ve B Uyku/Uyanıklık kontağı. Hipotalamus, uyku ve uyanıklık için anahtar bir kontrol<br />
merkezidir. Uyku/uyanıklığı düzenleyen özel devreye uyku/uyanıklık kontağı denir. Kontağın açık durumu ya<br />
da uyutucu durum hipotalamusun ventrolateral preoptik nükleusunda (VLPO) yerleşik iken, kontağın kapalı<br />
durumu ya da uyandırıcı durum hipotalamusun tuberomamiller nükleusunda (TMN) yerleşiktir. Uyku/uyanıklık<br />
kontağını iki anahtar nörotransmitter düzenler: TMN'den salıverilen histamin ve VLPO'dan salıverilen GABA.<br />
(A) VLPO'nun korteksinde TMN aktif iken ve histamin salıverilmişken, uyandırıcı sistem aktiftir ve uyutucu<br />
inhibedir. (B) VLPO aktif iken ve TMN'de GABA salıverilmişken, uyutucu sistem aktif, uyandırıcı inhibedir.<br />
Uyku/uyanıklık kontağı lateral hipotalamusta (LAT) uyanıklığı düzenleyen oreksin/hipokretin nöronları<br />
tarafından ve vücudun iç saati olan melatonin, ışık gibi uyku ya da uyanıklığı sağlayan etkilerle aktive<br />
edilen hipotalamusun suprakiazmatik nükleusu (SCN) tarafından da düzenlenir.<br />
822 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Uykunun Düzenlenme Süreçleri<br />
ultradiyen uyku<br />
döngüsü<br />
uyanıklık<br />
REM<br />
Evre 1<br />
Evre 2<br />
Evre 3<br />
Evre 4<br />
homeostatik<br />
(uykunun sürdürülmesi)<br />
Sirkadiyen<br />
(uyanıklığın<br />
sürdürülmesi)<br />
uyku<br />
Şekil 16-7 Uykuyu düzenleyen süreçler. Burada uykuyu düzenleyen bazı süreçler gösterilmiştir. Günlük<br />
uyanıklık grafiği suprakiazmatik nükleusa ışık, melatonin ve aktivite edici girdilerinin bir sonucudur.<br />
Homeostatik uyku grafiğinin değeri kişi uyanık olduğu sürece yükselir, uyuduğunda ise düşer. Gün ilerledikçe,<br />
günlük uyanıklık grafiği sıfıra inerken homeostatik uyku grafiği tepe noktasına ulaşır ve ventrolateral preoptik<br />
uyutucu (VLPO), tuberomamiller nükleusta (TMN) GABA salıverilmesi için tetiklenir ve uyanıklık inhibe olur.<br />
Uyku periyodik olarak tekrar eden çoklu fazlardan oluşur. Bu süreç, “ultradian döngü” olarak bilinmekte ve bu<br />
şeklin üst kısmında yer almaktadır.<br />
uyku<br />
7am 11 pm 7am 11pm 7am<br />
nıklık kontağı açılır ve uyanıklığı inhibe etmek üzere TMN'den GABA salıverilir (Şekil<br />
16-6B).<br />
Gün içinde aşırı uyuklama ile karakterize olan bozukluklar gündüz uyku/uyanıklık<br />
geçiş kontağının açık olması şeklinde tanımlanabilir (Şekil 16-8A). Gün içinde verilen<br />
modafinil gibi uyandırıcı tedaviler histaminin TMN nöronlarından salıverilmesini sağlayarak<br />
dengeyi yeniden uyanıklığa doğru kaydırırlar (Şekil 16-8B). Burada modafinil veya<br />
uyarıcılar ile histamin salgılanmasının tam mekanizması bilinmemekle birlikte, şu an kısmen,<br />
bu etkinin uyandırıcı ilaçların dopamin nöronları üzerindeki etkisinin bir doğal sonucu<br />
olduğu hipotezi geçerlidir. Uyandırıcı ilaçların dopamin üzerindeki etkisi bu<br />
bölümde daha ileride tartışılmakta ve aynı zamanda Şekil 16-5B'de de gösterilmektedir.<br />
Öte yandan insomnia ile karakterize olan bozukluklar gece uyku/uyanıklık geçiş kontağının<br />
kapalı olması şeklinde kavramsallaştırılabilir (Şekil 16-9A). Uykusuzluk, GABA<br />
etkinliğini sağlayarak uyandırıcıyı inhibe eden ajanlarla (Şekil 16-9B) ya da uyandırıcıdan<br />
salıverilen histaminin etkinliğini bloke eden ve postsinaptik H 1 reseptörleri gibi davranan<br />
ajanlarla (Şekil 16-9C) tedavi edilebilir.<br />
Günlük ritim bozukluğuyla karakterize olan bozukluklar, "faz gecikmeli" veya "faz<br />
ilerlemeli" olarak kavramsallaştırılabilir. Faz gecikmeli durumda 24 saatlik döngüde uyandırıcı<br />
ve uyku/uyanıklık geçişi çok geç aktive olur (Şekil 16-10A). Faz ilerlemeli durumda<br />
ise 24 saatlik döngüde uyandırıcı ve uyku/uyanıklık kontağı çok erken aktive olur<br />
(Şekil 16-11A). Başka bir diğer deyişle, faz gecikmeli durumdaki depresif hastalar ve<br />
birçok normal adolesanda uyanma saati gelmesine rağmen uyku/uyanıklık kontağı aktif<br />
değildir (Şekil 16-10A). Böylesi bireylere sabah ışığı ve akşam melatonini vermekle<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
823
Uyku/ Uyanıklık Anahtarı ve Uyuklama<br />
korteks<br />
HA nöron<br />
TMN<br />
VLPO<br />
GABA nöron<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
KAPALI<br />
uyku/uyanıklık anahtarı<br />
modafinil<br />
korteks<br />
TMN<br />
VLPO<br />
modafinil<br />
AÇIK<br />
uyku/uyanıklık anahtarı<br />
Şekil 16-8A ve B Uyku/Uyanıklık kontağı ve uyuklama. (A) Aşırı uykulu olmaktan şikayet eden bireylerde<br />
uyku/uyanıklık kontağının gün boyu kapalı olduğu düşünülebilir. Öyle ki ventrolateral proteoptik alan (VLPO)<br />
aktif olur ve onu inhibe etmek için tuberomamiller nükleusta (TMN) GABA salıverilir. (B) Uyandırıcı bir<br />
tedavi, örneğin modafinil, histamin salıverilmesini arttırabilir, TMN'yi aktive ederek ve VLPO'yu inhibe ederek<br />
uyku uyanıklık kontağını açabilir.<br />
SCN'deki günlük ritim saatleri tekrar ayarlanır ve böylece kişi daha erken uyanır (Şekil<br />
16-10B). İleri yaştakiler gibi bazı bireyler de ise durum faz ilerlemeli olabilir (Şekil 16-<br />
11A). Bu bireylere akşam ışığı ve sabah melatonini vermek onların SCN'lerini yeniden<br />
ayarlayıp uyku uyanıklık geçişinin daha pasif olmasını sağlamak suretiyle hastayı normal<br />
ritmine tekrar kavuşturabilir (Şekil 16-11B).<br />
824 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Uyku/ Uyanıklık Anahtarı ve Uykusuzluk<br />
korteks<br />
HA nöron<br />
TMN<br />
GABA nöron<br />
VLPO<br />
GABA-A PAMs (Z grubu ilaç)<br />
Hipnotiklerin İnsomnia<br />
Üzerine Etkileri<br />
H 1 Seçici Antagonistlerinin<br />
İnsomnia Üzerine Etkileri<br />
korteks<br />
korteks<br />
H1<br />
antagonisti<br />
TMN TMN VLPO<br />
VLPO<br />
PAMs<br />
Şekil 16-9 A, B ve C Uyku/Uyanıklık kontağı ve insomnia. (A) İnsomnia sorunu olan bireylerde uyku/uyanıklık<br />
kontağı geceleri yersiz bir şekilde devreye giriyor olabilir. Bu durumda tuberomamiller nükleus (TMN)<br />
aktive olur, histamin salıverilmesi ventrolateral preoptik bölgeyi (VLPO) inhibe eder. (B) GABA-A<br />
reseptörlerinde pozitif allosterik modülatörler (PAM) olan "Z" ilaçları gibi hipnotik ajanlar, TMN'yi inhibe ederek<br />
ve böylece uyku uyanıklık geçişini kapatarak GABA aktivitesini artırabilir. (C) Uyku/uyanıklık geçişini<br />
durdurmak için bir diğer mekanizma da korteks ve VLPO'da histamin 1 reseptörlerinin bloke edilmesidir.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
825
Geçikmiş Faz Sirkadiyen Ritimler<br />
(Depresif Hastalar ve Normal Erişkin)<br />
korteks<br />
HA nöron<br />
TMN<br />
GABA nöron<br />
VLPO<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
korteks<br />
sabah ışığı<br />
akşam<br />
melatonini<br />
Şekil 16-10 A ve B Faz gecikmeli günlük ritimler. Günlük ritmin kayması uyku/uyanma sorunlarına yol<br />
açabilir. (A) Günlük ritim gecikmeli faza geçince, normal bir 24 saat döngüsünde uyku/uyanıklık geçişi çok geç<br />
gerçekleşir. Bu durum adolesan çağda ve depresif hastalarda yaygındır ve sabah mahmurluğuna yol açar.<br />
Çünkü uyku/uyanıklık kontağı kalkma vakti olmasına rağmen devreye girmemiştir. (B) Faz gecikmeli günlük<br />
ritme sahip olan bireyler sabah ışığından ve akşam melatonininden yararlanabilirler. Bu durum suprakiazmatik<br />
nükleusun (SCN) yeniden düzenlenmesine yardım eder ve böylece uyku/uyanıklık geçişi erken olur.<br />
826 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Gelişmiş Faz Sirkadiyen Ritimler<br />
(Normal Yaşlılar)<br />
şafak sökerken<br />
korteks<br />
HA nöron<br />
GABA nöron<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük aktivasyon<br />
şafak sökerken<br />
korteks<br />
TMN<br />
VLPO<br />
öğleden sonra<br />
/akşam ışığı<br />
sabahın erken<br />
saatleri (seher)<br />
melatonin<br />
Şekil 16-11A ve B İleri faz günlük ritimleri. Günlük uyanıklık ritminin kayması uyku/uyanma sorunlarına yol<br />
açabilir. (A) Günlük ritmin fazı ileri yönde olduğunda, uyku/uyanma geçişi normal bir 24 saatlik döngüde çok<br />
erken oluşur. Bu durum özellikle yaşlı bireylerde yaygındır ve bu durum onların sabahları erken uyanmalarına<br />
neden olur. (B) İleri fazlı günlük ritmi olan bireyler akşam ışığından ve sabah melatonininden yararlanabilirler.<br />
Bu durum suprakiazmatik nükleusun (SCN) yeniden düzenlenmesine ve böylece uyku/uyanıklık geçişinin<br />
daha uzun sürmesine yardımcı olur.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
827
Histamin Üretimi<br />
histidin<br />
taşıyıcı<br />
HA (histamin)<br />
Şekil 16-12 Histamin oluşturulması. Histaminin prekürsörü olan histidin, bir histidin taşıyıcı aracılığıyla<br />
histamin sinir uçlarına taşınır ve histidin dekarboksilaz (HDC) enzimi yardımıyla histamine çevrilir. Bu<br />
sentezden sonra histamin sinaptik veziküller içinde nörotransmisyon sırasında sinaps içine bırakılacağı<br />
zamana kadar depolanır.<br />
Histamin<br />
Histamin uyanıklığı düzenleyen anahtar nörotransmiterlerden biridir. Birçok uyandırıcı (histamin<br />
salıvericiler) ve uyutucu (antihistaminikler ve yeni H1 seçici histamin antagonistleri<br />
ve ters agonistler) ilaçların da hedefidir. Histamin, histidin aminoasitinden üretilir. Histidin<br />
histamin nöronları arasına karışır ve histidin dekarboksilaz enzimi yardımıyla histamine çevrilir<br />
(Şekil 16-12). Histamin hareketi sıralı olarak çalışan iki enzim sayesinde sonlandırılır:<br />
Bunlar histamini N-metil-histamine çeviren histamin N-metil-transferaz ve N-metil histamini<br />
N-MIAA’ya (N-metil indol asetik asit) çeviren MAO-B’dir (Şekil 16-13). Ayrıca diamin<br />
oksidaz gibi enzimler beyin dışında histamin hareketini sonlandırabilirler. Şunu da<br />
belirtelim ki, histamin için görünen bir geri alım pompası yoktur. Bu yüzden histamin, muhtemelen<br />
aynen dopaminin prefrontal kortekste yaptığı gibi, kendi sinapsından oldukça uzağa<br />
yayılır. Bu kavram Bölüm 3'te tanıtılmış ve Şekil 3-5'te gösterilmiştir.<br />
Çeşitli histamin reseptörleri vardır (Şekil 16-14-16-17 arası). Postsinaptik histamin 1<br />
reseptörü bunların en çok bilinenidir ve "antihistaminik ilaçların" (yani H1 antagonistleri)<br />
(Şekil 16-15B) hedefidir (Şekil 16-15A). Histamin H1 reseptörlerine bağlandığında, fosfatidil<br />
inositolü (PI) ve cFOS transkripsiyon faktörünü aktive eden, böylece uyanıklığı,<br />
zindeliği ve ön-bilişsel faaliyetleri sağlayan G proteine bağlı bir ikinci ulak sistemini harekete<br />
geçirir (Şekil 16-15A). PI ve cFOS içeren ikinci ulak kademeli sistemleri Bölüm<br />
828 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Histaminin Etkisinin Sonlandırılması<br />
N-MIAA<br />
(inaktif)<br />
Şekil 16-13 Histaminin etkisinin<br />
sonlandırılması. Histamin hücre içinde<br />
sıralı olarak faaliyet gösteren iki enzim<br />
tarafından parçalanır. Histamin-N-metiltransferaz<br />
(histamin NMT) histamini<br />
N-metil-histamin'e çevirir ve daha sonra<br />
bu yapı monoamin oksidaz B (MAO-B)<br />
tarafından inaktif metabolit olan N-metil<br />
indol asetik asite (N-MIAA) çevrilir.<br />
N-metil<br />
histamin<br />
Histamin Reseptörleri<br />
Histamin<br />
nöronu<br />
Glutamat<br />
nöronu<br />
H3 otoreseptör<br />
Poliamin bölgesi<br />
reseptör reseptör NMDA<br />
(allosterik<br />
modülatör bölge)<br />
reseptör<br />
Şekil 16-14 Histamin reseptörleri. Şekilde nörotransmisyonu düzenleyen histamin reseptörleri görülmektedir.<br />
Histamin 1 ve histamin 2 reseptörleri postsinaptik, histamin 3 reseptörleri ise presnaptik otoreseptörlerdir.<br />
Ayrıca NMDA reseptörleri üzerinde poliamin bölgesinde histamin için bir bağlanma bölgesi daha vardır. Bu<br />
poliamin bölgesi, NMDA reseptörlerinde glutamat etkisi için allosterik bir modülasyon bölgesidir.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
829
histamin<br />
nöronu<br />
histamin<br />
nöronu<br />
H1<br />
reseptör<br />
H1<br />
antagonist<br />
H1<br />
reseptör<br />
uyanık<br />
pro-bilişsel uyarı<br />
Şekil 16-15A ve B Histamin 1 reseptörleri. (A) Histamin postsinaptik histamin 1 reseptörlerine<br />
bağlandığında, bu fosfatidil inositol ve transkripsiyon faktörü cFOS üreten G protein bağlantılı bir ikinci ulak<br />
sistemini harekete geçirir. Bunun sonucunda uyanıklık ve zindelik oluşur. (B) Histamin 1 antagonistleri bu ikinci<br />
elçinin aktivasyonunu engeller ve böylece uykuyu sağlayabilir.<br />
3'te anlatılmış ve Şekil 3-22, 3-31 arasında gösterilmiştir. H 1 reseptörleri bloke edildiğinde,<br />
histaminin uyandırıcı faaliyetleri bloke edilerek sakinlik, rehavet veya uykuya<br />
neden olabilir (Şekil 16-15B).<br />
En çok gastrik asit sekresyonundaki aktiviteleriyle bir takım anti ülser ilaçların hedefi<br />
olarak tanınan histamin 2 reseptörleri aynı zamanda beyinde de bulunurlar (Şekil 16-16). Bu<br />
postsinaptik reseptörler aynı zamanda cAMP, fosfokinaz A ve gen ürünü CREB (bkz. Bölüm<br />
3, Şekil 3-11 ve Tablo 3-6, 3-7) ile bir G protein ikinci ulak sistemini de aktive ederler. H 2<br />
reseptörlerinin beyindeki işlevi halen aydınlatılmaya devam etmektedir ve mevcut veriler<br />
ışığından bunların uyku/uyanıklıkla doğrudan bir ilişkisi kurulamamaktadır.<br />
Üçüncü bir histamin reseptörü de H 3 reseptörü olarak bilinir ve beyinde bulunur (Şekil<br />
16-14 ve 16-17). Sinaptik bölgede yer alan histamin H 3 reseptörleri presinaptiktir (Şekil<br />
16-17A) ve otoreseptör olarak işlev görürler (Şekil 16-17B). Diğer bir deyişle histamin<br />
bu reseptörlere bağlandığında daha fazla salıverilmesi engellenir (Şekil 16-17B). Yeni<br />
uyandırıcı ve bilişsel işlevleri artırıcı ilaçların etki mekanizması bu reseptörlerin bloke<br />
edilmesi esasına dayanır. Böylece histamin salıverilmesine olanak tanınmış ve histaminin<br />
H 1 reseptörlerinde istenen etkileri yapmasına izin verilmiş olur (Şekil 16-17C). Halen<br />
klinik gelişme aşamasında olan bazı H 3 antagonistleri vardır.<br />
830 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
histamin<br />
nöronu<br />
Şekil 16-16 Histamin 2 reseptörleri. Histamin 2<br />
reseptörleri hem vücutta hem de beyinde bulunur.<br />
Histamin postsinaptik histamin 2 reseptörlerine<br />
bağlandığında G proteine bağlı bir ikinci ulak sistemini<br />
cAMP, fosfokinaz A ve gen ürünü CREB’i aktive eder.<br />
Histamin 2 reseptörlerinin beyindeki işlevi henüz tam<br />
olarak açıklanamamıştır.<br />
H2<br />
reseptör<br />
Diğer MSS eylemleri<br />
Bir de dördüncü tip bir histamin reseptörü olan H 4 reseptörler de tanımlanmıştır; ancak<br />
bunların beyinde var olduğuna dair henüz bir bilgi yoktur. Son olarak histamin aynı zamanda<br />
NMDA reseptörlerinde de faaliyet gösterir (Şekil 16-14). İlginçtir ki, histamin<br />
kendi sinapsından NMDA reseptörleri içeren bir glutamat sinapsına ulaştığında, poliamin<br />
yeri adı verilen bir allosterik modülatör bölgede faaliyet gösterir. Böylece NMDA reseptörlerinde<br />
glutamat faaliyetlerini değiştirebilir (Şekil 16-14). Burada histaminin rolü<br />
ve bu faaliyetin işlevi henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır.<br />
İnsomnia ve hipnotikler<br />
İnsomnia nedir?<br />
İnsomnia Tablo 16-1'de tanımlanmıştır. Bunun hem uyku bozuklukları hem de (Tablo 16-<br />
2) psikiyatrik bozuklukları içeren bir çok nedeni vardır (Tablo 16-3). İnsomnia aynı zamanda<br />
pek çok psikiyatrik bozukluk (Tablo 16-3) ve birçok tıbbi hastalığın yarattığı başka<br />
işlev bozukluklarının başlamasına, nüksüne ve alevlenmesine katkıda bulnur (Tablo 16-<br />
4). Primer insomnia, gece ve gündüz, çok fazla uyarılma ile ilgili olabilmektedir. Dolayısıyla<br />
primer insomnia hastanın gece uykusu kötü veya yetersiz olmasına rağmen gündüz<br />
de uykulu olmadığı bir uyku bozukluğu şekli olabilir (Tablo 16-2). Primer insomnia, aynı<br />
zamanda ilk majör depresif atağa doğru ilerlemenin de bir belirtisi olabilir (Tablo 16-3).<br />
O halde insomnia bir semptom mu (yoksa bir bozukluk mu)dur? Bu sorunun yanıtı evet<br />
gibi görünmektedir.<br />
Kronik insomnia için kronik tedavi mi gerekir?<br />
Son zamanlarda uzmanlar arasında insomnianın kronik bir bozukluk olduğu ve bu yüzden de<br />
kronik olarak tedavi edilmesi gerektiği görüşü önem kazanmıştır. Bu bağlamda, yakın zamana<br />
kadar, pek çok uyku uzmanı insomnianın ataklar halinde geldiği ve atakların altında yatan ne-<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
831
histamin<br />
nöronu<br />
H3 otoreseptörü<br />
H3 HA tarafından<br />
bağlanır ve HA<br />
salıverilmesini<br />
inhibe eder.<br />
H3 antagonisti<br />
HA salıverilmesini<br />
inhibisyonunu<br />
bozar<br />
ŞEKİL 16-17 A, B ve C Histamin 3 reseptörleri. Histamin 3 reseptörleri presinaptik otoreseptörlerdir (A),<br />
bunun anlamı histaminin bu reseptörlere bağlanarak daha fazla histamin salıverilmesini durudur (B). Bu<br />
reseptörlerin antagonistleri uyanıklığı tetikleyici olarak geliştirilmiş yeni ilaçlardır ve dolayısıyla histamin salıverilmesinin<br />
inhibisyonunu engelleyerek etkili olurlar (C).<br />
832 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 16-1 İnsomnia nedir?<br />
Uyumak için yeterli fırsat olmasına rağmen aşağıdakilerden biri veya daha fazlası:<br />
Uykuyu başlatmada zorluk<br />
Uykuyu sürdürmede zorluk<br />
Çok erken uyanmak<br />
Güçlendirici olmayan veya düşük kalitede uyku<br />
Bir veya daha fazla gündüz uyku bozukluğu<br />
Yorgunluk, halsizlik, enerji, motivasyon veya girişim eksikliği<br />
Dikkat, konsantrasyon veya bellek bozulması<br />
Hata eğilimi, işteyken veya araç sürerken kaza<br />
Duygu durumu bozukluğu, sinirlilik, uyku ile ilgili endişeler<br />
Uyku kaybına bağlı fiziksel belirtiler (Örneğin gerilim tipi baş ağrısı)<br />
TABLO 16-2 İnsomnianın nedenleri nelerdir?<br />
Uyku bozuklukları<br />
- Primer insomnia<br />
- Yatmadan önce şartlandırılmış uyarılma<br />
- Uyku bozucu alışkanlıklar<br />
- Gece veya gündüzleri şekerleme uykusu<br />
- Olası bir psikiyatrik bozukluğun habercisi olarak (özellikle depresyon)<br />
- Huzursuz bacak sendromu<br />
- Periyodik bacak hareket bozukluğu<br />
- Parasomni (kabus, uyku terörü, uyur gezerlik, bilinç bulanıklığı, aşırı uyarım, disosiyatif<br />
bozukluklar, gece yeme bozukluğu)<br />
- Sirkadiyen ritm bozuklukları (vardiyalı çalışma, jet lag, gecikmiş uyku) kötü uyku hijyeni,<br />
Psikiyatrik hastalıklar<br />
Psikiyatrik ve diğer ilaçlar<br />
Madde kullanımı / kötüye kullanımı<br />
Tıbbi bozukluklar<br />
Ağrılı bozukluklar<br />
Uyku bozukluğu olan bir yatak partneri (örneğin, yatak partnerinin horlaması, düzensiz nefes alıp<br />
vermesi veya uyku sırasındaki hareketleri)<br />
- Hastanın yatak partnerinin uyku bozukluğu, uyku kalitesi ve uzunluğu, mizaç ve performansındaki<br />
her hangi bir değişiklik, özellikle gündüz uykululuğunu değerlendirmesi (hasta daha çok yorgunluk<br />
ve bilişsel durum hakkında daha fazla yakınırken partneri uykuya meyilli hastanın uykululuğundan<br />
yakınır).<br />
- Uyku bozukluğu hastasının partneri hastanın tedavi ve değerlendirmesini teşvik eder.<br />
denlere yönelik tedavi edilmesi gerektiği ve kronik olarak hipnotiklerin verilerek semptomların<br />
maskelenmemesi gerektiği görüşündeydiler. Eski klavuzlar, barbitüratların kullanıldığı<br />
ilk dönemlerde ve daha sonra benzodiazepinlerin kullanıldığı dönemlerde, hipnotiklerin kısa<br />
süreli kullanımın gerekliliği savunulmuştur. İnsomniayı tedavi etmek için hipnotikler, barbitüratların<br />
kullanıldığı ve daha sonra benzodiazepinlerin kullanılmaya başladığı dönemlerde<br />
ilk tercih edilen ve güvenli olduğu düşünülen ürünlerdi.<br />
Hipnotiklerin uzun süre kullanımı ile ilgili metabolizmaları ile ilişkili bir sorun bunları<br />
ideal ajanlar olmaktan çıkarmaktadır. Hipnotik olarak kullanılan bir çok ajanın yarılanma<br />
ömrü çok uzundur (Şekil 16-18A, B, ve C). Her gece kullanıldığında bu tür ajanlar<br />
özellikle yaşlılarda ilaç birikimi sonucu ortaya çıkan sedasyon ve güçsüzlük nedeni ile ve<br />
düşmeye bağlı kalça kırıklarına neden olabilir (Şekil 16-18A). Uzun yarılanma ömrü de<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
833
TABLO 16-3 Insomnia ve psikiyatrik hastalıklar<br />
İnsomnia psikiyatrik olarak “vital belirti”dir.<br />
Uyku normale dönene kadar tam iyileşme yok.<br />
Uyku normale dönene kadar nüks riski artar.<br />
Panik bozukluğu ve gece paniği: Şartlandırılmış uyarılma nedeniyle uykusuzluk/ şartlı uykusuzluk<br />
Post travmatik stres bozukluğu: Kabuslar, evre 3/4 uyku azalmış şartlandırılmış, artmış uyarılma,<br />
şartlandırılmış uyarılma, şartlandırılmış insomnia<br />
Depresyon: Artmış ve bozulmuş REM uykusu, azalmış evre 3/4 uykusu<br />
Şizofreni, mani: Şiddetli insomnia nüksün öncül belirtisi olabilir<br />
Şizofreni: Evre 3/4 uykusu negatif semptomlar artarken azalır<br />
TABLO 16-4 İnsomnia ve tıbbi hastalıklar<br />
Size ne kadar çok tıbbi hastalık tanısı konursa o kadar çok uykusuzluğunuz vardır.<br />
Perimenapoz: Sıcak basması ile birlikte gece uyanmalar, hipotalamik disregülasyon ve majör depresyon<br />
başlangıç veya nüksü<br />
Demans: Bozulmuş uyku bozulmuş bilişsel işlevlerle ilişkilidir. Özellikle bozulmuş sirkadiyen ritim ve<br />
“gün batımı” gece endişesi, gün boyu uyuklama<br />
Parkinson hastalığı: Gece ağrı ve sertlik, kabus, halüsinasyon, REM davranış bozukluğu, uykuda konuşma,<br />
ve narkolepsi benzeri gündüz semptomları<br />
OSA'da HPA aktivasyonu, obezite ve diyabet insomnia için bir risk faktörüdür. Burada insomnia azalmış<br />
uyku, kilo artışı ve iştah ile birliktelik gösterir.<br />
TABLO 16-5 Huzursuz bacak sendromuna (HBS) karşı periyodik ekstremite hareket<br />
bozukluğu (PEHS)<br />
Klinik olarak bacak hareketlerinde zorlanma olarak tanınır, inaktivite sırasında kötüleşir, hareket sırasında<br />
kısmi rahatlama vardır, geceleri kötüleşir.<br />
Uyukuyu önler veya uyku başlangıcını geciktirir. RLS gelişirse uyku bozulur, yorgunluk ve ertesi gün<br />
uyuklama görülür.<br />
İdiyopatik veya semptomatik olabilir (Örneğin, hamililelikle, son dönem renal hastalıkta,<br />
fibromiyaljide, demir eksikliğinde, artritte, periferik nöropatide, radikolupatide).<br />
Alkol, nikotin ve kafein tarafından tetiklenebilir.<br />
RLS hastalarının çoğu PEHS’e sahiptir, ancak çok az PEHS hastasında RLS vardır. Her ikisi de<br />
dopamin ve demir eksikliği ile ilişkili olabilir.<br />
RLS hastaları uygun demir, demir deposu ve ferritin düzeylerine sahip olmalıdır (ferritin DA<br />
sentezleyen tirozin hidroksilazın kofaktörüdür).<br />
Uyku sırasında ortaya çıkan, polisomnografi ile tanı konan HBS, PEHS değildir. HBS'de uyanıkken<br />
hareket etmeye zorlanma hissi yoktur.<br />
RLS'nin Tedavisi<br />
Primer:<br />
DA agonistleri (ropinirole, pramipexole) (uyku hali ve bulantıya neden olabilirler)<br />
Demir replasmanı<br />
Levodopa (Hızlı başlangıç fakat kısa etki-RLS'nin bir sonraki geceye kadar yeni bir doz verilmeksizin<br />
ortaya çıkmasını geciktirir<br />
Sekonder:<br />
Gabapentin/pregabalin, özellikle RLS ağrılı ise düşük etki gücüne sahip opiyatlar (propoksifen, kodein)<br />
Benzodiazepinler veya GABA-A PAM'lar<br />
834 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Çok Uzun Yarılanma Ömürlü Hipnotikler İlaç Birikimine (zehirlenme)<br />
Neden Olur<br />
gece gündüz<br />
zehirlenme<br />
ilaç<br />
konsantrasyonu<br />
minimum etkili<br />
konsantrasyon<br />
saatler (gece alınan)<br />
yarılanma ömrü: 24-150 saat,<br />
örnekler: flurazepam (Dalmane)<br />
ve Kuazepam (Doral)<br />
Orta Uzunlukta Yarılanma Ömürlü Hipnotikler Uyanma Zamanından Sonra<br />
Vücuttan Atılmaz (Akşamdan Kalma Etkisi)<br />
ilaç<br />
konsantrasyonu<br />
akşamdan kalma,<br />
uyanma zamanında<br />
yüksek seviyede<br />
minimal etkili<br />
konsantrasyon<br />
saatler (gece alınan)<br />
yarı ömrü: 15-30 saat,<br />
örnekler: estazolam (ProSom),<br />
temazepam (Restoril), Trisikliklerin<br />
çoğu, olanzapin (Zyprexa)<br />
ŞEKİL 16-18A ve B Hipnotiklerin yarı ömrü, bölüm 1. Hipnotiklerin yarı ömürlerinin kendi tolerabilite<br />
profilleri üzerinde önemli bir etkisi olabilir. (A) Hipnotiklerin çok-uzun yarılanma ömürleri olması (24 saatten<br />
daha fazla, örneğin flurazepam ve quazepam) kronik kullanım nedeniyle ilaç birikimine ve toksisitesine<br />
neden olabilir. Bu durum özellikle yaşlılarda düşme (ve kalça kırığı) riskini artırır. (B) orta düzeyde yarı<br />
ömürlü olanlar (15-30 saat; estazolam, temazepam, trisiklik antidepresanların çoğu, mirtazapin, olanzapin)<br />
ise bireyin gereksiniminden daha geç elimine olabilir ve "akşamdan kalma" etkilerine (sedasyon, bellek<br />
sorunları gibi) neden olabilirler.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
835
Çok Kısa Yarı-Ömürlü Hipnotiklerin Uyanma Zamanı Öncesi Etkileri Geçer<br />
(Uykuyu Sündürmenin Kaybı)<br />
ilaç<br />
konsantrasyonu<br />
uykuyu sürdürmenin kaybı<br />
uyanma zamanı öncesi<br />
düşük düzeyler<br />
minimum etkili<br />
konsantrasyon<br />
saatler (gece alınan)<br />
yarılanma ömrü: 1-3 saat,<br />
örnekler: triazolam (Halcion)<br />
zaleplon (Sonata)<br />
zolpidem (Ambien)<br />
melatonin<br />
ramelteon (Rozerem)<br />
Etki Süresinin Optimize Edilmesi<br />
uykunun<br />
sürdürülmesi<br />
ilaç<br />
konsantrasyonu<br />
artık etki (akşamdan<br />
kalma) yok<br />
minimum etkili<br />
konsantrasyon<br />
saatler (gece alınan)<br />
yarı ömürler/etki süresi: 6 saat,<br />
örnekler: estazolam (Lunesta),<br />
zolpidem CR (Ambien CR)<br />
? düşük doz trazodon (Desyrel)<br />
? düşük doz doksepin (Silenor)<br />
? düşük doz quetiapin (Seroquel)<br />
? düşük doz difenhidramin (Benadryl)<br />
ŞEKİL 16-18C ve D Hipnotikler ve hipnotiklerin yarı ömrü, bölüm 2. Hipnotiklerin yarı ömürlerinin<br />
tolerabilite ve etkinlik profili üzerinde önemli bir etkisi olabilir. (C) Çok kısa yarı ömürlü (1-3 saat; triazolam,<br />
zaleplon, zolpidem, melatonin, ramelteon gibi) hipnotikler bireysel ihtiyaçtan önce elimine olması halinde<br />
uykuyu sürdürme yetisinin kaybına neden olabilr. Yarı ömürleri kısa ama çok kısa olmayan (yaklaşık 6 saat;<br />
eszopiclone, zolpidem CR ve trazodon, doksepin, ketiapin ya da difenhidraminin düşük dozları gibi)<br />
hipnotikler, normal bir gece uykusu boyunca etkili plazma seviyelerinin üzerinde ve en düşük<br />
konsantrasyonda hızlı etki başlangıcı sağlarlar.<br />
836 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Benzo Hipnotikler<br />
2-6<br />
gün<br />
2-5<br />
gün<br />
flurazepam (Dalmane)<br />
kuazepam (Doral)<br />
1-2<br />
saat<br />
triazolam (Halcion)<br />
12-30<br />
saat<br />
4-20<br />
saat<br />
estazolam (ProSom)<br />
temazepam (Restoril)<br />
ŞEKİL 16-19 Benzo hipnotikler. İnsomnia için Amerika Birleşik Devletleri’nde onaylanan beş<br />
benzodiazepin burada gösterilmektedir. Triazolam, çok kısa bir yarılanma ömrüne, estazolam ve<br />
temazepam orta yarılanma ömrüne, flurazepam ve quazepam ise çok uzun yarılanma ömrüne sahiptir.<br />
gündüz alınan ilacın etkisinin ertesi güne taşınmasına neden olur ve sedasyon kadar bellek<br />
problemlerine de neden olabilir (Şekil 16-18A ve B). Hipnotikler olarak kullanılan<br />
diğer ilaçlar, çok kısa ve yetersiz uyku sürdürmeye ve zamanından önce elimine olarak<br />
gece uyanmalarına neden olurlar (Şekil 16-18C). Bununla birlikte, son zamanlarda kronik<br />
kullanım için en sık verilen hipnotikler hızlı etki başlangıcını hedefleyen ve yarılanma<br />
ömrü en küçük etkili konsantrasyonun üzerinde optimize edilmiş, fakat uyanma zamanına<br />
kadar etkili hipnotiklerdir (Şekil 16-18D). Belki psikofarmakolojinin hiç bir terapötik<br />
alanı kritik olarak plazma ilaç düzeyine ve böylece ilacın farmakokinetiği üzerine bu<br />
kadar odaklanmamıştır. Uykuya izin verilmesi için uyarılma sistemi ve anahtarın kapanması,<br />
bunun için de kritik eşiğe ulaşılması gerekir. Bu gerçek yeterli derecede farmakolojik<br />
eylem gerektiren uyku uyanıklık geçişinin doğası ile ilişkili olabilir.<br />
Benzodiazepin hipnotiklerin (Şekil 16-19) kısıtlılığı ile ilişkili geçmişteki diğer nedenler<br />
arasında bunların uzun etkili olması, zaman geçtikçe etkinliğini kaybetmesi (tolerans)<br />
ve yoksunluk sendromuna neden olmaları sayılabilir (örneğin, bazı hastalarda<br />
rebound insomnia asıl semptomdan daha kötü olabilir) (Şekil 16-20A). Son araştırmalar<br />
bazı benzodiazepin olmayan hipnotiklerin bu tür sorunlar yaratmayabileceğini göstermiştir<br />
(Şekil 16-20B). GABA pozitif allosterik modülatörleri (PAM’lar) (bazen "Z" ilaç-<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
837
normal<br />
Benzo Hipnotiklerin Uzun Dönem Etkileri<br />
etkili hipnotik<br />
işlevler<br />
tolerans<br />
uykusuzluğun<br />
düzelmesi<br />
GABA-A<br />
fonksiyon<br />
uykusuzluk<br />
uykusuzluk<br />
çekilme<br />
rebound<br />
uykusuzluğun<br />
dönüşü<br />
benzo tedavisi<br />
zaman<br />
GABA-A PAM'ların Uzun Dönem Etkileri ("Z" Grubu İlaçlar)<br />
etkili hipnotik<br />
işlevler<br />
normal<br />
uykusuzluğun<br />
düzelmesi<br />
GABA-A<br />
fonksiyon<br />
uykusuzluk<br />
uykusuzluğun<br />
dönüşü<br />
uykusuzluk<br />
"Z" grubu ilaç tedavisi<br />
zaman<br />
ŞEKİL 16-20A ve B Hipnotiklerin Uzun dönem etkileri. (A) Kısa vadede, benzodiazepinler, uykusuzluk<br />
tedavisinde etkili olabilir. Bununla birlikte benzodiazepinlerin uzun vadeli kullanımı ile tolerans gelişmesine<br />
neden olabilir, ani kesilirse rebound insomnia dahil olmak üzere çekilme etkisi görülebilir. (B) GABA-A<br />
reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörleri (PAM) kısa vadede uykusuzluk için etkilidir ve uzun vadeli<br />
kullanımında bir tolerans ya da yoksunluğa neden olmuyor görünmektedir.<br />
838 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
GABA-A PAM’lar -Z grubu ilaçlar<br />
R, S-Zopiklon<br />
(Stillnox-ABD'de yok)<br />
Eszopiklon (Lunesta)<br />
zaleplon (Sonata)<br />
zolpidem (Ambien)<br />
zolpidem CR (Ambien CR)<br />
ŞEKİL 16-21 GABA-A pozitif allosterik modülatörleri (PAM’lar). Birkaç GABA-A PAM, veya "Z" ilaçları,<br />
burada gösterilmektedir. Bunlar arasında rasemik zopiklon (Amerika Birleşik Devletleri'nde mevcut değildir),<br />
eszopiklon, zaleplon, zolpidem ve zolpidem CR bulunmaktadır. Zaleplon, zolpidem ve zolpidem CR GABA-A<br />
reseptörleri için seçicidir ve alfa 1 alt birimi içerirler. Ancak, zopiklon ve eszopiklon bu seçiciliğe sahip değildir.<br />
lar olarak da adlandırılırlar; çünkü tümünün başlangıç harfi Z’dir: zaleplon, zolpidem,<br />
zopiklon) (Şekil 16-21). Bağımlılıkla ilişkili en iyi uzun vadeli çalışmalar aylarca kullanımına<br />
rağmen çok az veya hiç tolerans geliştirmeyen, bağımlılık veya yoksunluk belirtileri<br />
göstermeyen eszopiklon ile yapılmıştır (Şekil 16-20B). Bu durum atipik antipsikotik<br />
ve aynı zamanda sedatif olan ketiapin ile endikasyon dışı olarak sedasyon için de kullanılan<br />
bir antidepresan olan trazodonunun yanısıra, melatonerjik bir ajan olan ramelton ve<br />
zolpidem CR'nin uzun dönem kullanımı için de geçerlidir. Bu ilaçların hiç biri kronik<br />
kullanıma karşı kısıtlamaya sahip değildir. Bu nedenlerden dolayı, artık kronik insomniada<br />
belirli bazı hipnotikler ile kronik tedavi gerekebildiği kabul edilir.<br />
Benzodiazepin hipnotikler<br />
Değişik ülkelerde birçok başka çeşitleri de olmasına rağmen, Amerika Birleşik Devletleri’nde<br />
insomnia için özel olarak onaylanan en az beş benzodiazepin vardır (Şekil 16-19).<br />
Anksiyete bozukluklarının tedavisi için geliştirilen çeşitli benzodiazepinler de sık sık uykusuzluk<br />
tedavisinde kullanılır. Bölüm 14'de Benzodiazepin anksiyolitikler tartışılmış ve<br />
etki mekanizması gösterilmiştir (Şekil 14-22).<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
839
Zolpidem ve Zaleplonun Alfa-1 Seçici ve Ayırıcı Bağlanması<br />
ŞEKİL 16-22 Alfa-1 seçici hipnotikler. Hipnotik ajanlar olan zaleplon ve zolpidem sedasyon ve muhtemelen<br />
de antikonvülzan ve amnezik etkileri için önemli olan 1-alfa alt ünitesini içeren GABA-A reseptörlerine seçici<br />
olarak bağlanırlar. Bu ajanlar tolerans, bağımlılık ya da ilaç kesilmesine ve çekilme belirtilerine sebep olmayacak<br />
bir şekilde GABA-A reseptörlerine bağlanan ilaçlar olup şekilde düzgün kenarlı olarak tasvir edilmiştir.<br />
Benzodiazepinler ideal bir yarılanma ömrüne sahip olmadıkları için birçok hastada<br />
(Şekil 16-18A, B ve C) uzun vadede sorunlara neden olabilir (Şekil 16-20A) ve genellikle<br />
hipnotik olarak kullanılan ikinci basamak ajanlar olarak kabul edilirler. Ancak, ilk basamak<br />
ajanlar işlev görmediğinde, özellikle de psikiyatrik ve tıbbi hastalıklar ile ilişkili insomnia<br />
sorunları başta olmak üzere benzodiazepinlerin hala insomnia tedavisinde yeri<br />
vardır. Bu ajanlar ayrıca yeni ajanlara göre daha ucuzdur.<br />
Hipnotik Olarak GABA-A pozitif allosterik modülatörleri (PAM’lar)<br />
Bu tip hipnotikler GABA'yı aktive etmek üzere GABA'nın bağlandığından başka bir bölgeye<br />
bağlanarak GABA-A reseptörleri üzerinde işlev görür. PAM Bölüm 5'de tanıtılmış<br />
ve Şekil 5-21 ve 5-23 gösterilmiştir. Benzodiazepinler ayrıca GABA-A PAM'ın bir tipidir<br />
(Bölüm 14'de tartışılmış ve Şekil 14-22'de gösterilmiştir). Barbiturat hipnotikler de<br />
GABA-A PAM'ın başka bir türüdür. Ancak, tüm GABA-A PAM’lar aynı değildir. GABA-<br />
A reseptörüne farklı yollarla bağlanan bir çok farklı ilaç önemli farklılıklar gösterirler ve<br />
bu GABA-A PAM'ın farklı sınıflarının hem etkinliğini hem de güvenliğini etkiler (Şekil<br />
16-22 ve 16-23'ü karşılaştırınız).<br />
840 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Benzodiazepinlerin GABA-A Reseptörlerindeki Seçici Olmayan Etkileri<br />
ŞEKİL 16-23 seçici olmayan benzodiazepinler. Benzodiazepinler GABA-A alfa alt biriminin altı farklı tipinin<br />
dördüne bağlanırlar. Bu alt birimler alfa 1, alfa 2, alfa 3 ve alfa 5’tir ve bunların her biri farklı etkiler ile ilişkilidir.<br />
Dolayısıyla benzodiazepinler yalnız sedasyona neden olmakla kalmazlar; aynı zamanda anksiyolitiktirler.<br />
Ayrıca kas gevşemesine neden olur ve alkolün etkisini potansiyelize ederler. Buna ek olarak, benzodiazepinler<br />
tolerans, bağımlılık ve yoksunluk etkileri ortaya çıkarabilecek şekilde GABA-A reseptörünün konformasyonunu<br />
değiştirerek GABA reseptörüne bağlanırlar. Bu şekilde bu ilaçların GABA-A reseptörüne bağlandığı bölge<br />
pürtüklü yüzey ile gösterilmiştir.<br />
Yani, GABA-A PAM’lar zaleplon, zolpidem ve zopiklonun uzun süreli kullanımı ile<br />
terapötik etkinliklerine karşı tolerans gelişmesi olmaz. Z ilaçları için bağlanma bölgesi<br />
düzgün kenarlı olarak tasvir edilmiştir (Şekil 16-21 ve 16-22). Bu ilaçların aksine bir dereceye<br />
kadar bağımlılık ve çekilme belirtilerinin yanı sıra etkilerine tolerans da gelişen<br />
benzodiazepinler (özellikle bazı hastalar ve bazı benzodiazepinler için), reseptöre GABA-<br />
A'nın konformasyonunu değiştirecek tarzda bağlanırlar (benzodiazepinin bağlandığı bölgeler<br />
ve benzodiazepin hipnotiklerin bağlandığı bölgeler Şekil 16-19'da ve 16-23'de tırtıklı<br />
yüzeyler olarak resmedilmiştir) (Şekil 16-19 16-23).<br />
Ayrıca, bazı Z ilaçlar için, GABA-A reseptör alfa 1 alt tipi için seçicilik söz konusudur<br />
(Şekil 16-21,16-22). GABA-A reseptör alt birimi (alfa 1) Bölüm 14'e dahil edilmiş ve<br />
Şekil 14-20'de gösterilmiştir. GABA-A reseptörleri için alfa alt birimlerinin altı farklı alt<br />
tipi vardır ve benzodiazepinler zopiklon, eszopiklon (Şekil 16-21) örneğinde olduğu gibi<br />
bunların dördüne (alfa 1, alfa 2, alfa 3, alfa 5) (Şekil 16-19 ve 16-23) bağlanırlar. Alfa 1<br />
alt tipinin sedasyon sağlamak için kritik öneme sahip olduğu bilinmektedir ve böylece etkili<br />
GABA-A PAM hipnotikler tarafından hedeflenmektedir. Alfa 1 alt tipi ayrıca gündüz<br />
sedasyon, antikonvülsan etkiler ve muhtemelen amnezi ile ilişkilidir. Kronik hipnotik<br />
tedavi ile bu reseptörlerin adaptasyonunun tolerans ve çekilme belirtilerine neden olduğu<br />
olduğu düşünülmektedir. Alfa 2 ve alfa 3 reseptör alt tipleri anksiyolitik, kas gevşetici ve<br />
alkol etkisinin potansiyalizasyonu ile ilişkilidir.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
841
TABLO 16-6 R zopiklon ile eszopiklon etkileşir mi?<br />
R, S, Zopiklon Eszopiklon (Lunesta) Tek izomer eszopiklonun<br />
potansiyel avantajları<br />
Doz 7.5 mg Doz 2-3mg Yarım dozdan daha az. Daha az artık<br />
etkisi ve daha az yan etki sağlayabilir.<br />
R izomer, S izomerin plazma Etkileşme yok - Daha hızlı Daha hızlı uyku başlangıcı<br />
konsantrasyonunun tepe değerine T max<br />
ulaşma hızını (T max) inhibe<br />
edebilir<br />
R izomerin aktif metaboliti daha Aktif metabolitleri daha kısa Daha az akşamdan kalma etkisi<br />
uzun yarılanma ömrüne sahiptir yarılanma ömrüne sahip<br />
ve diğer aktif metabolitlerinin<br />
yarılanma ömrünü uzatabilir.<br />
R izomer, S izomerden farklı Yalnızca S izomerinin Uzun süre kullanım ile yoksunluk<br />
farmakolojik özelliklere sahiptir. farmakolojik özellikleri ve bağımlılığın olmayışı ve hipnotik<br />
aktiftir.<br />
etkiye tolerans gelişiminin<br />
olmayışını sağlar?<br />
Preklinik kanser analizlerinde Preklinik kanser Uzun süreli tedavi için güvenli?<br />
genetik toksikolojinin bazı taramalarında negatif<br />
pozitif sonuçları<br />
toksikoloji<br />
Son olarak, çoğunlukla hipokampustaki 5 alfa alt tipi, bilişsel ve diğer işlevler ile bağlantılı<br />
olabilir. Zaleplon ve zolpidem alfa 1 seçicidir (Şekil 16-21 ve 16-22). Seçiciliğin<br />
işlevsel önemi henüz kanıtlanmış değildir; ama bu ajanların daha az tolerans geliştirme<br />
ve bağımlılık riskinin azalmasına katkı sağlayabileceği düşünülmektedir.<br />
Z ilaçlarının en güncel iki modifikasyonu zolpidem ve zopiklondur. Zolpidemin zolpidem<br />
CR olarak bilinen yeni bir kontrollü salınımlı formu vardır (Şekil 16-21). Bu formülasyon,<br />
yaklaşık 2 ila 4 saat hızlı salınımı olan zolpidemin etki süresini uzatır ve 2-4<br />
saatten uykunun sürdürülmesi için gerekli süre olan 6-8 saat veya daha uzun bir ortalama<br />
süreye eriştirir (Şekil 16-18D). Zopiklon R ve S zopiklonun rasemik karışımıdır. S enantiomeri<br />
daha çok eszopiklon olarak tanınmaktadır. Aktif enantiomer ve rasemik enantiomerin<br />
farkları tartışmalı olmakla birlikte seçici enantiomer eszopiklonun rasemik karışıma<br />
olan üstünlüğü Şekil 16-6'da listelenmiştir.<br />
Indiplon da bir başka yeni alfa 1 seçici GABA-A PAM’dır ve çabuk salınımlı ve kontrollü<br />
salınımlı formu bulunmaktadır. Geç salınımlı formu ise klinik olarak halen test edilmektedir.<br />
Diğer bir sınıf GABA-A PAM GABA-A reseptörün delta alt tipi için seçicidir (Bölüm 14'de<br />
bahsedilmiş ve Şekil 14-20 ve 14-21'de gösterilmiştir). Benzodiazepinler ve Z ilaçlar bu bölgeye<br />
bağlanmazken nörosteroidler ve muhtemelen yeni hipnotikler bağlanır. Gabaxadol bir<br />
PAM olarak delta GABA-A reseptörleri için seçici ajanlardan biridir. Dolayısıyla ekstrasinaptik<br />
GABA-A reseptörlerinin bir modülatörüdür ve tonik inhibisyona aracılık ederler. Bununla<br />
birlikte son zamanlarda bu konudaki geliştirme çalışmaları duraklamıştır. Bu alanda<br />
hedef olarak seçilen diğer yeni hipnotikler yeni gelişmeler sağlayabilirler.<br />
Psikiyatride insomnia ve GABA-A PAM’lar<br />
Z ilaçlarının tanımlanması birçok yoldan kronik insomnia tedavisinin yeniden kavramlaştırılmasına<br />
katkı sağlamıştır. Bu çalışmalar, uygun farmakokinetik sürelerde yüksek<br />
842 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
uykusuzluk ile birlikte depresyon/ uykusuzluk<br />
ile birlikte YAB (Yaygın Anksiyete Bozukluğu)<br />
SSRI+Z grubu ilaç<br />
% 42 remisyon<br />
Yalnız SSRI<br />
%33 remisyon<br />
Tedavi<br />
ŞEKİL 16-24 Psikiyatride insomnia tedavisi. İnsomnia, depresyon ve yaygın anksiyete bozukluğunun (YAB)<br />
ortak artık belirtisidir. Son bulgular ilk basamak antidepresan seçimine ek olarak hipnotiklerin<br />
eklenmesinin depresyon ve yaygın anksiyete bozukluğunda tam iyileşme oranını yükselttiğini<br />
düşündürmektedir.<br />
oranda tolerans veya bağımlılık olmadan uzun süreli kullanımının güvenli bulunması kronik<br />
insomnianın kronik tedavisi için bir kapı açmıştır.<br />
Ancak, depresyon, anksiyete gibi psikiyatrik bozukluklara bağlı olmaksızın hipnotiklerin<br />
insomnia tedavisinde nasıl kullanılacağını ilişkin net bilgi veren primer insomnia<br />
sorunu ile ilgili çok az çalışma vardır.<br />
Araştırmacılar şimdilerde çeşitli psikiyatrik bozukluklar için uzun dönemde hipnotiklerin<br />
ek olarak kullanılmasının uygun olduğunu vurgulamaya başlamışlardır. Örneğin,<br />
son çalışmalar, hipnotiklerin insomnia sorunu olan majör depresifler ve yaygın anksiyete<br />
bozukluğu hastalarında iyileşmeyi artırabileceğini göstermiştir.(Şekil 16-24). Yaygın anksiyete<br />
bozukluğu (YAB) ya da majör depresyon hastalarında SSRI (örneğin, fluoksetin ya<br />
da esitalopram) tedavisine eszopiclone eklenmesi ile beklendiği gibi sadece uykusuzluk<br />
belirtileri değil diğer YAB ve depresyon belirtileri de yüksek oranda tedavi edilmektedir<br />
(Şekil 16-24). Bunun bütün z ilaçları ya da antidepresanlara eklenmiş ve insomniayı düzeltmede<br />
başarılı her hangi bir hipnotiğin mekanizması için geçerli olup olmadığı ise<br />
henüz bilinmemektedir. İnsomnianın tedavisinin gelecekteki depresyon veya yaygın anksiyete<br />
bozukluğu epizotlarını önlemede yardımcı olup olmayacağı bilinmemektedir.<br />
Ancak, insomnia olasılıkla antidepresan tedavisi sonrasında en sık görülen artık belirtidir<br />
(Bölüm 12’de tartışılmış, Şekil 12-121’den 12-123'e kadar gösterilmiştir). Bu durum<br />
hipnotiklerin kronik olarak insomnia semptomlarını elimine etmede gerekli ise depresyon<br />
veya anksiyete bozukluklarının birinci sıra tedavisine eklenmesinin yararına ilişkin bir<br />
izlenim oluşturmaktadır.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
843
Melatonerjik Ajanlar<br />
melatonin<br />
ramelteon<br />
agomelatin<br />
ŞEKİL 16-25 Melatonerjik ajanlar. Endojen melatonin epifiz bezi tarafından salgılanır ve suprakiazmatik<br />
nükleusta sirkadiyen ritmi düzenler. Melatoninin M 1 ,M 2 ve M 3 olmak üzere üç reseptör tipi vardır. M 1 ve M 2<br />
reseptörleri uyku ile ilişkildir. M 3 aslında NRH (kinin oksiredüktaz) enzimidir ve uyku fizyolojisi ile ilişkili<br />
olmadığı düşünülmektedir. Burada gösterildiği gibi melatonin reseptörlerinde etkili olan birkaç tane farklı<br />
ajan vardır. Melatonin melatonin 1 ve 2 reseptörlerinde melatonin 3 kadar iyi hareket eder. Ramelteon bir<br />
melatonin 1 ve 2 agonisti olarak reçete edilebilmektedir. Uykuyu sürdürümde bir gereklilik olmasa da uyku<br />
başlangıcını sağlamakta etkili görünmektedir. Agomelatin yalnızca melatonin 1 ve 2 reseptör agonisti değil,<br />
aynı zamanda serotonin 2C ve 2B reseptör antagonistidir ve antidepresan olarak geliştirme aşamasındadır<br />
(Çevirenin notu: Geliştirilmiş ve ülkemizde de tedaviye girmiştir).<br />
Melatonerjik hipnotikler<br />
Melatonin pineal bez tarafından salgılanan bir nörotransmitterdir. Özellikle suprakiazmatik<br />
nükleusta sirkadiyen ritmi düzenler. Şekil 16-10 ve 16-11 sırasıyla faz ilerlemesi<br />
veya faz gecikmesi olan deneklerde sirkadiyen ritim değişiminde sabah ve akşam melatoninin<br />
etkilerini göstermektedir. Ayrıca melatoninin, uyku başlangıcı için etkili bir hipnotik<br />
olduğu da bilinmektedir. Melatonin, reçetesiz olarak kullanılabilmektedir; ancak<br />
dozları her zaman güvenilir değildir. Dahası araştırmalar melatoninin değişik dozlarının<br />
etkilerini net olarak saptayamamıştır. Bu faktörler bir hipnotik olarak melatonin yararını<br />
sınırlandırmaktadır.<br />
Melatonin üç farklı hedef üzerinden işlev görür. Bunların birincisi melatonin 1 (MT 1 )<br />
reseptörleri, ikincisi melatonin 2 (MT 2 ) reseptörleri ve üçüncüsü de MT 3 olarak da adlandırılan<br />
NRH (kinon oksidoredüktaz 2 (olasılıkla uyku fizyolojisinde rol almamaktadır)<br />
enzimidir (Şekil 16-25). Suprakiazmatik çekirdekteki (SCN) nöronların MT 1 aracılı inhibisyonu<br />
sirkadiyen saatteki uyanıklığın azalarak uykunun başlamasına yardım edebilir.<br />
844 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bu saat muhtemelen SCN'nin uyarıcı sinyallerini zayıflatarak uyku sinyallerine izin verir<br />
ve uykunun ağır basmasına ve indüklenmesine neden olur. Normal uyku/uyanıklık döngüsünün<br />
faz kayması ve sirkadiyen ritim etkilerinin birincil olarak SCN'de MT 2 reseptörleri<br />
aracılığı ile olduğu düşünülmektedir.<br />
Dozu hesaplanmış ve kanıtlanmış bir hipnotik ajan MT 1 /MT 2 agonisti ramelteondur.<br />
(Şekil 16-25). Bu ajan bazen bir kaç gün peşpeşe kullanıldığında daha iyi etki eder ve<br />
uyku başlangıcını düzeltir. Bu ajan uykuyu sürdürmede yardımcı olur, ancak asıl olarak<br />
uyku başlangıcı sorunu olan bireylerde doğal uykunun indüklenmesinde yardımcı olur.<br />
Bölüm 12'de yeni antidperesanlar bölümünde tartışılmış olan agomelatinin 5-HT2C reseptörleri<br />
üzerine etkili bir antidepresan olduğu, aynı zamanda tıpkı ramelteon gibi MT 1<br />
ve MT 2 agonisti etkisi olduğu hipotezi ortaya atılmıştır (bkz. Şekil 12-135 ve 16-25).<br />
Böylece agomelatin melatonerjik etkisine bağlı olarak yalnızca hipnotik etkili olmayacağı<br />
aynı zamanda YAB ve MDB (majör depresif bozukluk) için kombine sinerjistik işlevinin<br />
de olabileceğini düşünmek olasıdır (Şekil 16-24). Diğer melatonerjik ajanlar da<br />
MT 1 veya MT 2 reseptörler için seçici olanlar da dahil olmak üzere geliştirilme aşamasındadırlar.<br />
Serotonerjik hipnotikler<br />
Psikofarmakologlar arasında en popüler bulunan hipnotiklerden biri de bir antidepresan<br />
olan trazodondur. Yaklaşık 6 ila 8 saatlik bir yarılanma ömrü olan bu antidepresanın depresyon<br />
tedavisinde kullanılan dozundan daha düşük dozda verildiğinde bir hipnotik olarak<br />
son derece etkili olduğu ve geceleri sadece bir kez vererek kullanılabildiği klinisyenler<br />
tarafından uzun zaman önce kabul edilmiştir (Şekil 16-18D). Aslında, bir hipnotik olarak<br />
onaylanmamış ve pazarlanmamış olmasına rağmen reçetelerin neredeyse yarısına yakınında<br />
trazodonun hipnotik olarak yazıldığı görülmüştür.<br />
Trazodon nasıl etki eder? Bölüm 12'de bir antidepresan olarak trazodonun mekanizması<br />
ele alınmış ve Şekil 12-59 ile 12-64'de gösterilmiştir. Trazodonun bir antidepresan<br />
olarak hareket ettiği açıktır. Yalnızca güçlü 5-HT 2A antagonisti etkilerinin değil, aynı zamanda,<br />
serotonin bloke edici etkilerinin de ortaya çıkması için trazodonun dozu yeterince<br />
yüksek olmalıdır (Şekil 12-59, ayrıca bkz Şekil 16-26 solda). Bu dozlarda, H1 antihistaminik<br />
ve alfa 1 antagonist özellikleri de işe karıştığından trazodon oldukça sedatif olabilir<br />
(Şekil 16-26 soldaki). H 1 antagonizması ve alfa 1 adrenerjik antagonizmasının<br />
sedasyona katkıları Bölüm 10'da ele alınarak Şekil 10-71 ve 10-74'de gösterilmiştir.<br />
Klinisyenler tesadüfen trazodonun yarılanma ömrünün bir hipnotik olarak verildiğinde<br />
avantaj sağladığını gözlemlediler (Şekil 16-18D). İlaç yüksek dozda (Şekil 16-26)<br />
günde iki kez depresyon için verildiğinde gündüz sedatif etkisi çok açıktı. Dozu azaltılarak<br />
yalnız gece verildiğinde bu kısa yarılanma ömürlü ajanın gündüz gözlenen sedatif etkisi<br />
büyük oranda azaltılabilmişti (Şekil 16-26, sağda). Böyle verildiğinde trazodon<br />
serotonin geri alınımını bloke edici etkisini ve antidepresan etkisini kaybeder (Şekil 16-<br />
26 sağda), ancak H 1 antagonisti etkisinin yanı sıra alfa 1 bloke edici etkisi ve 5-HT 2C antagonisti<br />
etkisinin birazı kalır.<br />
5-HT 2C ve 5-HT 2A antagonisti etkileri nedeniyle, trazodon monoterapi olarak verildiğinde<br />
yavaş dalga uykusunu artırabilir ve SSRI'lar ile birlikte verildiğinde SSRI'ların<br />
neden olduğu yavaş dalga uyku bozukluğunu da engelleyebilir. Seçici 5-HT 2A / 2C antagonistleri<br />
ve ters agonistleri özellikle uykuyu sürdürme ve yavaş dalga uykusunu destekleyici<br />
yeni hipnotikler olarak denenmektedirler. Antipsikotik ajanların etkisini arttırıcı<br />
olarak 5-HT 2A ve 5-HT 2C reseptörleri Bölüm 10'da ele alınmış ve Şekil 10-31'de gösterilmiştir.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
845
Bir Hipnotik Olarak Trazodon'un Mekanizması Nedir?<br />
trazodon<br />
trazodon<br />
antidepresan doz (150-600 mg)<br />
hipnotik doz (25-150 mg)<br />
ŞEKİL 16-26 Trazodon. Antidepresan dozlarında (150-600 mg/gün) serotonin geri alım inhibitörüdür ve<br />
ayrıca serotonin 2A ve 2C reseptör antagonistidir. Ek olarak, histamin 1 reseptörlerde ve alpha 1 adrenerjik<br />
receptörlerde etkili olan ve gün içinde antidepresan dozları düzenli olarak verildiğinde çok sedatif olan bir<br />
antagonisttir. Trazodon antidepresandan çok daha düşük dozlarda ise (25-150 mg/gün) serotonin geri<br />
alımına yeterli blokajı sağlayamaz. Fakat, nispeten kısa yarı ömürlüdür ve eğer doz günlük olarak gece<br />
verilirse, hastanın gündüz dönemini etkilemeden uykuyu düzeltebilir.<br />
Hipnotik olarak histamin H 1 antagonistleri<br />
Antihistaminiklerin sedatif olduğu yaygın olarak kabul edilmektedir. Antihistaminikler reçetesiz<br />
uyku yardımcıları olarak popüler ilaçlardır (özellikle de difenhidramin/benadryl<br />
veya doxylamine içerenler). Antihistaminikler yaygın olarak yıllarca kullanılmış olmasından<br />
dolayı, difenhidramin gibi klasik antihistaminik ajanların özelliklerinin herhangi<br />
bir antihistaminik için de geçerli olduğu tarzında ortak bir yanlış algılama vardır. Tüm antihistaminikler<br />
bulanık görme, kabızlık, bellek sorunları, ağız kuruluğu gibi antikolinerjik<br />
yan etkilerin yanı sıra gece kullanıldığında ertesi gün artık etkileri çıkar, kilo alımına<br />
neden olurlar ve bu etkilerin bazılarına tolerans gelişir.<br />
Şimdi antihistaminiklerle ilgili bu görüşler, difenhidraminden trisiklik antidepresanlara,<br />
ketiyapine ve diğer pek çok ajana kadar çoğunun, normal dozlarda H 1 reseptörleri için<br />
seçici olmadığı ve klasik olarak antihistaminiklerin istenmeyen birçok etkisinin muhtemelen<br />
yalnızca H 1 antogonizmasına değil diğer reseptör eylemlerine de bağlı olduğunu<br />
gösteriyor. Özellikle, difenhidramin ve antihistaminik olarak sınıflandırılan diğer ajanlar<br />
aynı zamanda muskarinik reseptörlerin güçlü antagonistleridirler (Şekil 16-27) ve bu nedenle<br />
bu tür ajanların klinik kullanımda antimuskarinik etkilerini antihistaminik etkilerinden<br />
ayırmak klinik kullanımda genellikle mümkün değildir. Aynı durum, antihistaminik<br />
özellikleri yanı sıra antimuskarinik ve alfa 1 adrenerjik blokör özellikleri olan trisiklik<br />
antidepresanların çoğu için de geçerlidir. Trisiklik antidepresanlar Bölüm 12'de ele alınmış,<br />
farmakolojik özellikleri Şekil 12-81 ve 12-89'da anlatılmıştır. Antipsikotikler için<br />
yüksek sedatif mekanizmalı alfa 1 adrenerjik, antikolinerjik ve antihistaminik olmak üzere<br />
üçlü eylem kombinasyonu Bölüm 10'da ele alınmış ve Şekil 10-70, 10-71 ve 10-74'de<br />
gösterilmiştir.<br />
846 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bir Hipnotik Olarak Difenhidraminin (Benadryl'in) Mekanizması Nedir?<br />
difenhidramin<br />
ŞEKİL 16-27 Difenhidramin. Difenhidramin genellikle hipnotik olarak kullanılan bir histamin 1 reseptör<br />
antagonistidir. Fakat, bu ajan histamin 1 reseptörü için seçici değildir ve bu yüzden başka farmakolojik<br />
etkileri de vardır. Belirgin olarak, difenhidramin muskarinik 1 reseptör antagonistir ve bu yüzden antikolinerjik<br />
etkilere neden olur (bulanık görme, kabızlık, ağız kuruluğu ve bellek bozuklukları gibi).<br />
Bir Hipnotik Olarak Doksepinin Mekanizması Nedir?<br />
doksepin<br />
antidepresan doz 150-300 mg<br />
hipnotik doz (1-6 mg)<br />
ŞEKİL 16-28 Doksepin. Serotonin ve norepinefrin geri alımlarını inhibe eden ve histamin 1, muskarinik 1<br />
ve alfa 1 adrenerjik reseptörlerde antagonist olan dozları 150-300 mg/gün arasında olan bir trisiklik<br />
antidepresandır. Düşük dozlarda (1-6 mg/gün), doksepin histamin 1 reseptörü için oldukça seçicidir ve bu<br />
nedenle hipnotik olarak kullanılabilir.<br />
Hipnotik etkili seçici H 1 antagonistleri ile ilgili klinik araştırmalardan bazı ilginç bulgular<br />
ortaya çıkmaya başlamıştır. Bu yaklaşımın prototipi trisiklik antidepresan olan doksepinin<br />
düşük dozlarıdır (Şekil 16-28). H 1 reseptöre çok yüksek afinitesi nedeniyle doksepini<br />
sadece dozu düşürülerek H 1 seçici antagonisti yapmak mümkündür (Şekil 16-28). Bu ajan<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
847
çok düşük dozlarda bile pozitron emisyon tomografisinde bir ligand olarak ve MSS H 1 reseptörlerini<br />
seçici olarak işaretlemek için kullanılmaktadır. Antidepresan etki için gerekli<br />
dozun çok altında bile doksepin MSS H 1 reseptörlerini önemli oranda işgal edebilir (Hipnotik<br />
doz 1-6 mg, antidepresan doz 150-300 mg) (Şekil 16-28). Öte yandan, doksepin aslında<br />
iki kimyasal formun bir karışımıdır. Bunlardan birisi diğerinden klasik olarak uzun<br />
etkili ve yarılanma ömrü 24 saat olan trisiklik antidepresandır, diğeri ise daha kısa yarılanma<br />
ömrüne sahip (8'den 15 saate) doksepinin aktif metabolitidir. İşlevsel olarak, bu iki<br />
ajanın karışımının gece verilmesi, gündüz devam eden etkilerini azaltır. Trisikliklerin 24<br />
saatlik yarılanma ömrü ile karşılaştırıldığında sabahları önemli ölçüde daha düşük plazma<br />
ilaç düzeyleri elde edilir (Şekil 16-18D).<br />
H1 reseptörlerini seçici olarak antagonize eden çok düşük doz doksepinin etkili bir<br />
hipnotik olması şaşırtıcı değildir. Klinik çalışmalarda uzun süre doksapin verilmesinin<br />
hızlı uyku indüksiyonu ile bütün gece uyku sürdürümünü sağladığı, ertesi güne ilaç etkisinin<br />
sarkmadığı, hipnotik etkiye tolerans gelişmediği veya kilo aldırmadığı bulunmuştur.<br />
Alfa 1 adrenerjik ve muskarinik kolinerjik blokajın kalkması kolinerjik yan etkinin<br />
olmamasını ve hipnotik etkiye tolerans geliştirmemesini açıklayabilir. H 1 antagonist özellikli<br />
ajanlar kilo alımına neden olmakla birlikte H 1 seçici antoginizması 5-HT 2C antagonizması<br />
olmaksızın ağırlık artışı ile ilişkili olmayabilir. Bu mekanizma kilo alımı ile ilgili<br />
olarak Bölüm 10'da ele alınmış, Şekil 10-58 ve 10-59'da gösterilmiştir.<br />
Bir çok farmakolojik etkisi olan ve seçici H1 antagonisti gibi etki yapan psikotropların<br />
en az iki örneği vardır: Bunlar mirtazapin ve ketiapindir. Bu iki ajanın normal klinik<br />
dozlarda olduğu kadar daha düşük dozlarda da hipnotik etkileri olduğu gözlenmiştir. Her<br />
iki ajanın da önemli ölçüde diğer farmakolojik etkilerinden daha güçlü H 1 antagonist etkileri<br />
olduğu kanıtlanmıştır (bkz. Bölüm 12'de mirtazapinin farmakolojisi, Şekil 12-55 ve<br />
12-58 gösterilmiştir; Bkz. Bölüm 10, ketyapinin farmakolojisi, Şekil 10-94'de gösterilmiştir).<br />
Mirtazapinin iki aktif enantiomeri vardır ve esmirtazapin ile devam eden klinik<br />
testler bu ajanın düşük dozlarının hipnotik etkili olup olmayacağını araştırmaktadır. Ketiyapin,<br />
normalde 300-600 mg dozlarında antipsikotik, antimanik ve bipolar antidepresan<br />
ajan olarak etkili iken bir hipnotik olarak 10 kat daha düşük dozlarda etkili olabilir. Birkaç<br />
yeni seçici H 1 antagonisti ve ters agonisti de klinik geliştirme aşamasındadır.<br />
Yavaş dalga uykusu, kim için önemli?<br />
Evre 3 ve 4 uykunun tam işlevi (delta veya yavaş dalga uykusu) aktif olarak araştırma altındadır.<br />
İnsomnia sorunu olan hastalarının tamamında yavaş dalga aktivitesinde yetersizlik<br />
olmadığı gibi, yavaş dalga aktivitesi yetersiz olanların da tamamı insomnia sorunu<br />
yaşamazlar. Ancak, bazı ampirik klinik gözlemler yavaş dalga uykusundaki yetersizliğin<br />
restoratif uykunun olmamasına ve gündüz yorgunluğuna neden olabileceğini göstermektedir.<br />
Ağrı sendromları ve yavaş dalga uykusu eksikliği olan hastalar gündüz öznel bir<br />
ağrı deneyimi yaşayabilirler; yavaş dalga uykusu eksikliği olan depresif hastalarda yorgunluk,<br />
halsizlik ve bilişsel işlev bozukluğu gelişebilir. Böylece, yeterli restoratif yavaş<br />
dalga uykusu iyi bir durum gibi görünüyorsa da, ne kadar yavaş dalga uykusu yeterli, ne<br />
kadarı az, ne kadarı çok henüz bunu kanıtlamak güçtür.<br />
Serotonerjik antidepresanlar gibi bazı ajanlar (SSRI, SNRI'ların), uyarıcılar ve uyarıcı<br />
etkili antidepresanlar (örneğin noradrenerjik, dopaminerjik geri alım inhibitörleri-<br />
NDRI’lar) yavaş dalga uykusunu etkileyebilir. Yavaş dalga uykusu geliştiren sınırlı sayıdaki<br />
ajanların, GABA geri alım inhibitörü tiagabine, trazodon ve GHB (GABA-B<br />
artırılması gama hidroksi veya sodyum oxybate)] ile 5-HT 2A/2C antagonistleri de dahil<br />
848 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
çok<br />
çok düşük doz<br />
es-mirtazapin<br />
indiplon<br />
indiplon MR<br />
düşük doz<br />
doksepin<br />
Seçici 5-HT 2A/2C Seçici H1<br />
agomelatin antagonistleri, antagonistleri,<br />
ters agonistleri ters agonistleri<br />
delta seçici<br />
PAMs<br />
gabapentin<br />
trazodon<br />
tiagabin<br />
gelecek<br />
yavaş dalga<br />
uykusu<br />
iyi uyku<br />
hijyeni<br />
melatonin ketiyapin difenhidramin<br />
adjuvan<br />
flurazepam<br />
temazepam<br />
estazolam<br />
triazolam<br />
kuazepam<br />
trazodon<br />
2. sıra<br />
zaleplon<br />
zolpidem<br />
ramelteon<br />
zolpidem CR<br />
eszopiklon<br />
1. sıra uyku<br />
başlatıcı<br />
1. sıra (uyku<br />
başlatıcı ve<br />
sürdürücü)<br />
hipnotik<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 16-29 Hipnotik eczanesi. İnsomniaya yönelik tedavi seçimi bireyin yaşadığı uyku problemlerine bağlıdır<br />
(örneğin uykuya dalmada veya uykuyu sürdürmede sorun gibi). Uykuya dalmada sorun yaşayan<br />
hastalarda zolpidem, zolpidem CR, eszopiklon, zaleplon ve ramelton öncelikli seçeneklerdir. Uykuya dalma<br />
ve sürdürme gereken hastalarda zolpidem CR veya eszopiklon tercih edilebilir. İkincil tedavi seçenekleri<br />
arasında bazı benzodiazepinler veya trazodon sayılabilir. Yardımcı ve destekleyici tedaviler olarak melatonin,<br />
ketiyapin veya difenhidramin eklenebilir. Bütün hastalar kendi uyku sağlığını optimize etmelidir. Buna ek<br />
olarak bilişsel davranışçı terapi yararlı olabilir. Tedaviye sodyum oksibat (GHB), gabapentin, trazodon ve<br />
tiyagabin eklenerek yavaş dalga uykusu artırabilir. Bazı yeni ilaçlar veya varolan ilaçların varyasyonları<br />
geliştirilmektedir ve bunlar gelecekte yeni seçenekler olabilirler.<br />
olmak üzere gabapentin ve pregabalin gibi alfa 2 delta ligandların yavaş dalga uykusunu<br />
arttırdığı bilinmektedir [bkz. hipnotik eczanesi, Şekil 16-29]. Yorgunluk ve ağrıda, güçlendirme<br />
tedavisinde, yavaş dalga uykusunu artıran ajanlar özellikle afektif spektrum bozukluğu<br />
veya işlevsel somatik sendromlu hastalardaki bu semptomları azaltabilirler (Bkz.<br />
Bölüm 15, Şekil 15-18).<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
849
TABLO 16-7 İyi uyku hijyeni<br />
Şekerlemeden kaçının<br />
Yatağı uyku için kullanın, okuma, TV vs için değil.<br />
Uyumadan önce alkol, kafein ve niktoinden kaçının<br />
Uyumadan önce ağır egzersizden kaçının<br />
Yatakta geçen zamanı sınırlayın (20 dakika içinde uykun yoksa kalk, uykun gelene kadar yatağına yatma)<br />
Uyku ve uyanıklık alışkanlığını yönetin<br />
Gece parlak ışıktan kaçının, gündüz ışığından yararlanın<br />
TABLO 16-8 Uyuklamanın sebebi nedir?<br />
Uyku yoksunluğu (yeterli uyumama)<br />
Uyku bozuklukları<br />
- Narkolepsi<br />
- Obstrüktif uyku apnesi<br />
- Huzursuz bacak<br />
- Periyodik ekstremite haraketi bozukluğu<br />
- Sirkadiyan ritim bozukluğu (iş değişikliği, jet lag, gecikmiş uyku)<br />
- Primer aşırı uyuma<br />
- Yetersiz uyku hijyeni<br />
Psikiyatrik hastalıklar<br />
Psikiyatrik ve diğer ilaç tedavileri<br />
Madde kötüye kullanımı<br />
Tıbbi Bozukluklar<br />
- Obezite<br />
- İnsülin rezistansı/diyabet<br />
Hipnotik eczanesi<br />
Özetle, hipnotikler olarak kullanılan çeşitli ajanlar Şekil 16-29'da gösterilmiştir. Bu şekilde<br />
hipnotik olarak onaylanmış ilk sıra tedavi seçeneği olarak GABA-A PAM’lar ve<br />
melatonergic ajan ramelteon ve ikinci sıra seçenek olarak onaylanmış benzodiazepinler<br />
ve trazodon gibi antidepresanlar görülmektedir. Burada ayrıca geliştirilmekte olan bir kaç<br />
ilacı da içeren çok sayıda ajan gösterilmiştir. Bilişsel davranışçı yaklaşımların ve uyku hijyeninin<br />
de (Bkz.Tablo 16-7) yardımcı veya güçlendirici tedavi seçenekleri kadar insomnia<br />
sorunu olan bazı hastalarda çok etkili olabileceğini de unutmamak ve dikkate almak<br />
gerekir.<br />
Gündüz aşırı uyuklama (hipersomnia) ve uyanmayı destekleyen ajanlar<br />
Uyuklama nedir?<br />
"Uyuklama" terimi bazen "aşırı uyuklama-hipersomni-" yerine kullanılır. Burada gündüz<br />
aşırı uykululuğun semptomlarını, nedenlerini, ve özellikle üç uyarıcı ajan olan kafein,<br />
modafinil ve uyarıcılar (stimulanlar) ile tedavisini tartışacağız. Uykululuğun en yaygın nedeni<br />
uyku yoksunluğudur ve asıl tedavisi ilaç değil, uykunun düzenli bir şekilde uyunmasıdır<br />
(Tablo 16-8). Gündüz aşırı uykululuğunun diğer nedenleri arasında çeşitli uyku<br />
bozuklukları, psikiyatrik bozukluklar, ilaç tedavileri ve başka tıbbi bozukluklar sayılabilir<br />
(Tablo 16-8). İnsanlar genelde uykuya önem vermese ve sadece korkakların uyuklamadan<br />
şikayet edebileceğini iddia etse de, gündüz aşırı uyuklama hali tehlikesiz bir durum<br />
değildir ve gerçekte ölümcüldür (Tablo 16-9). Uyku kaybı alkol zehirlenmesine denk bir<br />
850 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 16-9 Aşırı uyku hali (uyuklama) nelere neden olur?<br />
Trafik kazaları<br />
İş kazaları ve hataları<br />
İşte üretkenlik azalması<br />
Psikomotor bozukluklar<br />
Bilişsel işlevde, öğrenme ve hafızada eksiklikler<br />
Alkol etkileşimleri<br />
Uyarıcı arama<br />
Mizaç etkileri<br />
Farkındalık kaybı<br />
Düşük yaşam kalitesi<br />
Hipoksemi<br />
İnsülin direncinde artış<br />
Artan sempatik aktivite<br />
Uyarılara tepkide körelme<br />
Aşırı uyumaya bağlı obezite<br />
Aşırı uyuyan hastaların %46.5'i psikiyatrik hastadır<br />
Ağrıda artış<br />
Sağlık masraflarında artış<br />
TABLO 16-10 Uyku sarhoşluğu (aşırı uyuma nedeni ile kendinden geçme).<br />
Amerikan birasının<br />
Uyku kaybı eşdeğer dozu Eşdeğer alkol düzeyi (%)<br />
Pediatri asistanları (Post-call pediatric rezidents) - 0.04-0.05<br />
Normaller<br />
2 saat (örneğin, yatakta yalnızca 6 saat geçirenler) 2-3 0.045<br />
Yasal olarak sarhoşlar<br />
4 saat (yatakta yalnız 4 saat geçirenler) 5-6 0.095<br />
6 saat (yatakta yalnız 2 saat geçirenler) 7-8 0.102<br />
8 saat (yatakta zaman geçirmeyenler) 10-11 0.190<br />
performans azalışı gösterir ve gayet doğaldır ki trafik kazaları ve ölümlere yol açar. Bu<br />
nedenle, hastalar çoğu zaman bu durumda şikayetçi olmuyorlarsa da, bu semptomların tespiti<br />
çok önemlidir (Tablo 16-11). Bölüm 11'de bipolar bozukluk için etraflıca tartışıldığı<br />
gibi, uyuklama sorunu olan hastalarının tespiti için hastaların çevresinde onunla birlikte<br />
yaşayanlardan, özellikle de yatak partnerinden ek bilgiler alınması gerekir (Tablo 6-11).<br />
Hasta ve partner görüşmelerinin çoğunda durum değerlendirilebilir; ancak, bazen nesnel<br />
değerlendirmelerin (örneğin, bir gecelik polisomnogramlar ve sonraki günün çoklu uyku<br />
latans testi ve/veya uyanıklık testi gibi, Tablo 16-12) yanında uykululuğun öznel değerlendirilmesi<br />
için Epworth Uyku Hali Skalası, Tablo 16-11 ve 16-12) da gerekir. Uyku çalışmalarında<br />
hastalara uygulanan çalışmalara ilişkin ipuçları Tablo 16-13'te verilmiştir.<br />
Uyuklama nasıl bir uyku halidir?<br />
Bir dizi duruma karşılık gelen uykululuğun ciddiyet dereceleri Şekil 16-30'da nicel olarak<br />
gösterilmiştir. Hastalar kronik uyuklamaya sahip olduklarında uyuklama hallerini hafife<br />
alma eğilimindedirler. Ancak bir gecede birkaç saat uykusuz kaldıktan sonra oluşan<br />
akut uykululuğun gayet iyi farkında olurlar. Uykululuğun öznel puanlarında (Şekil 16-<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
851
TABLO 16-11 Aşırı uyuyan hastalarının ilk değerlendirmesi<br />
Günlük uyku paternleri<br />
- Tahmin edilen toplam uyku süresi<br />
- Gece uyanma sayısı<br />
- Uyku latansında uzama (uykuya geçme süresi)<br />
- Horlama (partnere sorulmalı)<br />
- Şahit olunan apneler (partnere sorulmalı)<br />
- Huzursuz bacak ya da periyodik bacak semptomları<br />
Madde ve alkol kullanımı<br />
İlaç kullanımı<br />
Tıbbi durum<br />
Epworth Uyuklama Skalası<br />
TABLO 16-12 Uyuklama nasıl değerlendirilir?<br />
Öznel yöntem:<br />
Epworth Uyku Hali Skalası<br />
- 0-3 ölçeğinde öz değerlendirmeli 8 soru<br />
Nesnel yöntem:<br />
Çoklu uyku latans testi (MSLT)<br />
- Noktürnal polisomnogram<br />
- Beş kez gün içinde sessiz, karanlık bir odada 2 saatlik süreler içinde, hastanın uykuya direnmemesi istenerek<br />
uyuklama olasılıklarının testi<br />
- EEG ile tanımlanan uykuya geçme süresi skoru<br />
- Maksimum süre 20 dakika<br />
- Hastayı uykuya geçmenin ardından 15 dakika sonra uyandır<br />
Uyanıklık testinin devamı (MWT)<br />
- Nokturnal polisomnogram<br />
- Beş kez gün içinde sessiz, karanlık bir odada 2 saatlik süreler içinde, hastanın uykuya direnmesi<br />
istenerek uyuklama olasılıklarının testi<br />
Sıklıkla bir gecelik PSG sonrası sabah.<br />
TABLO 16-13 Ek testler için kime ihtiyacınız var?<br />
Klinik değerlendirmede çıkan durum: PSG MSLT MWT<br />
Obstrüktif uyku apnesi Y N N<br />
Katapleksi ile narkolepsi* N † N † Tedavi<br />
değerlendirmesi için<br />
Katalepsi olmaksızın narkolepsi Y Y Tedavi<br />
değerlendirmesi için<br />
İdeopatik hipersomni N Y Tedavi<br />
değerlendirmesi için<br />
Huzursuz bacak sendromu N N N<br />
Periyodik limb hareketi Y N N<br />
Sirkadiyen ritim bozukluğu N N N<br />
PSG: Polisomnografi; MSLT: Çoklu uyku latansı testi; MWT: Uyanıklığın Sürdürülmesi testi; Y=<br />
tipik olarak kullanılır; N: Genellikle kullanılmaz;<br />
*: Katalepsi öyküsünün dökümentasyonu tanı için yeterli olabilir;<br />
† : Emniyet konusu şüpheli ise yararlı olabilir.<br />
852 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nekadarlık Bir Uyku Durumu Uyuklama Kabul Edilir? Epworth Oranları<br />
Epwort Skalası<br />
normal<br />
uykusuzluk<br />
ılımlı uyku apnesi<br />
anestezi çalışanları<br />
narkolepsi<br />
Nekadarlık Bir Uyku Durumu Uyuklama Kabul Edilir? MSLT oranları<br />
dakika<br />
Aşırı gündüz<br />
uyuklaması<br />
Genel<br />
popülasyonun<br />
%7.7'si<br />
ılımlı<br />
uyuklama<br />
Genel<br />
popülasyonun<br />
%29'u<br />
bir gecelik<br />
toplam uyku<br />
deprivasyonu<br />
4 gece 6<br />
saat yatakta<br />
geçen süre<br />
14 gece 10 saat<br />
yatakta geçen süre<br />
(toplam uyanıklık)<br />
anestezi<br />
narkolepsi çalışanları<br />
uyku apnesi<br />
Şekil 16-30A ve B Uyuklama ama ne kadar uyuklama? Öznel ve nesnel ölçütler. (A) Epworth Uyku Hali Skalası<br />
(ESS) öznel, kişiye uygulanan bir puanlama skalasıdır ve bireyin uyuklama düzeyini ölçer. Burada yüksek<br />
puan, yüksek uyuklama demektir. Genel nüfus için, ortalama ESS skoru yaklaşık 5.9'dur. 11'in üstündeki skorlar<br />
aşırı uykululuğa işaret eder. Uyku yoksunluğu olan bireyler (örneğin anestezi asistanları) ve uyku bozuklukları<br />
olanlar genelde kendilerini uykulu olarak kabul ederler. İlginç olarak insomnia sorunu olan hastalar bunu kabul<br />
etmez ve bu da insomnianın kişiyi tüm gece uyanık tutabileceği gibi gündüz boyunca da aşırı uyarılmış olarak<br />
tutabilecek bir uyarılma mekanizmaları bozukluğu olduğu teorisine ağırlık kazandırır. (B) Çoklu Uyku Latans<br />
Testi (MSLT) uykululuğun nesnel bir ölçüsüdür. Kişinin rahat ve karanlık bir odada ne kadar çabuk<br />
uykuya dalacağı ölçümüne dayanır. Kişinin uyku latans süresi ne kadar kısa ise, o kişi o kadar uykulu olarak<br />
düşünülür. Beş dakikadan az gecikmeyle uyuma ise aşırı uyuklama göstergesidir.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
853
30A) en yüksek puan narkolepsi hastalarında farkedilen uyuklama durumuna verilmiştir.<br />
Bununla beraber, kronik uyku yoksunu anesteziyoloji çalışanları ya da ortalama bir uyku<br />
apnesine sahip hastalar da puan olarak çok geride değildir (Şekil 16-30A). Şunu da not<br />
edelim ki, insomnia sorunu olan hastalar genelde uykulu değildirler. Bu bölümde daha<br />
önce tartışıldığı gibi (Şekil 16-30A) belki de bu durum gün boyu aynen gece olduğu gibi<br />
aşırı uyarılmalarından kaynaklanıyor olabilir.<br />
Uyuklama ile ilişkili olarak genel popülasyonda yapılan objektif değerlendirmelere<br />
göre yaklaşık yüzde 30'umuz orta düzeyde, yaklaşık yüzde 8'imiz de ileri derecede uyuklama<br />
sorununa sahibiz. Bunların çoğu uyku yoksunluğundan kaynaklanır (Şekil 16-30B).<br />
Bir gecelik toplam uyku yoksunluğu aslında narkolepsiden daha nesnel bir uykululuğa<br />
neden olur. Uyku yoksunu anesteziyoloji çalışanları da uyku apneli hastalar kadar uykuludur!<br />
Uykulu olmada sorun nedir?<br />
Aşırı gündüz uykululuğu olan hastaların bilişsel işlevlerinde de problemler olur. Örneğin,<br />
narkolepsi ya da uyku yoksunu hastalar bilişsel teste tabi tutulduklarında, büyük bir çabayla<br />
genelde dorsolateral prefrontal kortekslerini normal olarak aktive edebilirler, fakat<br />
bunu sürdüremezler (Şekil 16-31A). Aynı hastalar uyarıcı ya da modafinil aldıklarında ise<br />
DLPFK'lerini ve bilişsel performanslarını herhangi bir azalma olmadan aktive edebilirler<br />
(Şekil 16-31B). Büyük olasılıkla bu ilerleme DLPFK (dorsolateral prefrontal korteks)<br />
beyin devrelerindeki dopamin aktivitesinin artma ve optimizasyonunun bir sonucudur.<br />
DLPFK'nin bilişsel işlevdeki rolü, DLPFK aktivasyonunun nörolojik görüntülenmesi ve<br />
dopamini etkileyen genetik değişkenlik Bölüm 8'de tanıtılmış ve Şekil 8-8 ve 8-10 arasında<br />
gösterilmiştir.<br />
Dopaminin ne kadarı iyidir? Bilişsel işlevleri geliştirmek için DLPFK dopaminle optimal<br />
olarak "ayarlanmış" olmalıdır (bkz. Bölüm 7 ve Şekil 7-25, 26). Uykulu hastaların<br />
DLPFK'leri ayarsızdır ve bu bölgedeki piramidal nöronların bilgi işlemesi verimli değildir.<br />
Bu nedenle dalgınlık, konsantre olma sorunları ve zihin yorgunluğu gibi bilişsel<br />
semptomlar baş gösterir. Bu durum Şekil 16-32A'da dopamin nöronlarından salıverilen<br />
“a” miktarda tonik dopamin olarak gösterilmektedir. Uyarıcı ajanlar dopamini "hafifçe"<br />
artırdıklarında, büyük olasılıkla DLPFK'nin KSTK devrelerinde (bkz. Şekil 7-16, 17),<br />
tonik dopamin ateşlemesi artar ve Şekil 16-32B'de görüldüğü gibi zindeliğe geri dönülür.<br />
Ancak dopamin nöronları ve onların KSTK devrelerindeki postsinaptik bağlantıları değişken<br />
doğalıdır. Dopaminin çok çabuk ve bol miktarda salınması, fazik dopamin patlamalarına<br />
neden olur ki bu da pekiştirme, ödül ve nihayet uyarıcının kötüye kullanımını<br />
tetikler (Şekil 16-32C). Bu nedenle uyuklama sorunu olan hastalarda fazik değil, tonik dopamin<br />
uyanıklığı sağlayan, ancak madde kullanımına neden olmayan modafinil ve kafein<br />
gibi ajanların tercih edilmesi uygun olabilir. Eğer stimülan kullanılıyorsa, dozajı,<br />
fazik değil tonik dopamin ateşlemesi yapacak şekilde ayarlanmalı ve böylece öfori olmadan<br />
uyanıklık sağlanmalıdır (Şekil 16-32B ile 16-32C'yi karşılaştırın). Oral yoldan<br />
yavaş ve kalıcı etki gösteren stimulanlar vermek, yüksek dozlu ve hızlı etkili olan oral ya<br />
da transdermal yöntemlere tercih edilmelidir.<br />
Stimulanların kötüye kullanım potansiyeli olması nedeniyle, birçok psikofarmakolog<br />
onları uyuklama tedavisinde kullanma konusunda tereddütlüdür. Modafinil bile farklı bir<br />
yolla hastalar tarafından uykuya bedel olarak kötüye kullanılabilmekte ve kronik uyku<br />
yoksunluğu geliştirebilmektedirler. Bu nedenle bazı psikofarmakologlar bu ajanın da kullanımı<br />
hakkında tereddüt gösterebilirler. Modern psikofarmakolog şu soruya cevap vermelidir:<br />
Kim dilediği zaman uyanık kalmak ister? Bu yalnızca narkolepsi ve uyku apnesi<br />
854 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Narkolepside DLPFK Aktivasyonunun Kaybı<br />
geri test<br />
geri test<br />
görevin başlaması<br />
görevin bitişi görev<br />
performansında düşme<br />
Narkolepside DLPFK Aktivasyonunun Stimulan Tedavisinden Sonra<br />
Kaybolmaması<br />
geri test<br />
geri test<br />
görevin başlaması<br />
görevin bitişi görev<br />
performansında düşme yok<br />
aşırı<br />
aktivasyon<br />
normal<br />
bazal<br />
düşük<br />
aktivasyon<br />
Şekil 16-31A ve B Narkolepside bilgi işleme. Aşırı uyuklama bilişsel işlevleri bozabilir ve bu durum<br />
narkolepsi hastalarında n-back (n-geri) testiyle gösterilebilir. N-geri testinin yapılması normalde<br />
dorsolateral prefrontal korteksin (DLPFK) aktivasyonu ile sonuçlanır. Aktivasyon derecesi DLPFK'de bilgi<br />
işlemenin ne kadar etkin olduğunu gösterir. Hem aşırı aktivasyon hem de hipoaktivasyon etkin olmayan<br />
bilgi işleme anlamına gelir. (A) Efor ile narkolepsi hastaları DLPFK'lerini bilişsel görevin başlangıcında<br />
normal olarak akive edebilirler (mor renkle gösterilmiştir), ancak bu aktivasyonu devam ettiremezler (gri<br />
renkle gösterilmiştir) ve görevin sonunu kötü getirirler. (B) Stimülan veya modafinil gibi dopaminerjik bir<br />
uyarıcı tedavi uygulanması bireyin DLPFK aktivasyonunu sürekli kılabilir ve böylece bilişsel performansın<br />
gelişmesine izin verebilir.<br />
hastaları için mi geçerlidir? Birçok narkolepsi hastası tıbbi yardım için başvurma taraftarıdır,<br />
fakat yüzde 3 ile 30 arasında tahmin edilen ve obezitenin yayılmasıyla sayısı sürekli<br />
artan yetişkin obstrüktif uyku apnesi hastalarının artmasıyla bu insanların birçoğuna tanı<br />
konulmamıştır. Bunların çok azı uyarıcı ilaç kullanmaktadır. Belki de daha fazlası modafinil<br />
katkısı olmadan sürekli pozitif hava basıncı (CPAP) kullanmaktadır. Bununla birlikte<br />
tedaviye dirençli depresyona ve tanılanmamış uyku apnesine sahip ve yüksek endeksli<br />
genel anlamda uyuklama, özelde de uyku apnesi şüphesi gösteren uyku apnesi hastalarının<br />
önemli bir grubu, psikofarmakolojik yaklaşımlarla iyi bir tedavi görebilirler. Böyle<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
855
Uyuklama: Düşük Tonda DA Ateşlemesi<br />
DA<br />
ateşlemesi<br />
zaman<br />
Uyarılmışlık: Artmış Tonik DA Ateşlemesi<br />
DA<br />
ateşlemesi<br />
zaman<br />
modafinil düşük doz oral,<br />
yavaş salınımlı<br />
stimulanlar, kafein<br />
6-8 saat<br />
Ödül/Ceza: Ateşlemesinde Artmış Fazik ve Tonik DA Ateşlemesi<br />
DA<br />
ateşlemesi<br />
zaman<br />
yüksek doz, ani<br />
salınan IV /nasal<br />
stimulanlar<br />
1-2 saat<br />
Şekil 16-32 A, B ve C Dopamin ve uyarılma. (A) Uykulu ve bilişsel bozukluğa sahip kişiler düşük tonik<br />
dopamin ateşlemeye sahip olabilirler. (B) Modafinil veya kafeinin yaptığı gibi dopamin üzerinde "hafif"<br />
uyarıcı etkiler, tonik dopamin ateşlemenin ve böylece normal zindeliğin artmasına neden olabilir. (C) Ani<br />
fazik dopamin patlamaları oluşturan ajanlar, örneğin hızlı salınımlı stimülanlar ödül sistemini uyarır ve<br />
kötüye kullanma riskini artırabilir.<br />
hastalarda CPAP ve modafinil ya da uyarıcılar kullanılması, depresyon tedavisi için yalnız<br />
başına antidepresan kombinasyonları kullanılmasına oranla daha etkin olabilir.<br />
Günlük uyku düzeni bozulan hangi insanlar uyarıcı ajanlar kullanmalıdır? Polisler, itfaiyeciler,<br />
hemşireler gibi uykulu vardiya çalışanları mı? Tahminlere göre vardiyalı çalışanların<br />
üçte birinde vardiya tipi uyku bozuklukları vardır. Fakat neredeyse hiçbiri kafein<br />
dışında bir uyarıcı ajan kullanmaz. Uluslararası uçak yolculukları yapan yöneticiler uya-<br />
856 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ıcı ilaçlar kullanmalı mıdır? Ya acil durumlarda tüm gece ameliyat yapan ve 24 saatlik<br />
uykusuzluktan sonra sabah evine dönen cerrahlar? Tüm gece çalışan ve sonra araba kullanan<br />
bilgisayar programcıları ve öğrenciler mi? Faz gecikmeli, melatonin ve parlak ışık<br />
terapisine tepki vermeyen ergenler mi? Aşırı uyuma, güçsüzlük veya konsantre olma sorunları<br />
olup da kanıtlanmış bir uyku bozukluğu olmayan depresif hastalar mı (bkz. Bölüm<br />
12 ve Şekil 12-124 ile 12-126 arası)? Tüm bu durumlarda uyarıcı ajanları kullanmanın risk<br />
ve faydaları akıllıca belirlenmeli, literatüre ve uyarıcı ajanların hareket mekanizmasına<br />
hakim olarak kimin bu ilaçları alacağına karar verilmelidir.<br />
Uyandırıcı/Uyanmayı destekleyen ajanların çalışma mekanizması<br />
Modafinil<br />
Bu madde etkisi ispatlanmış bir uyarıcı ajan olmakla beraber moleküler etki mekanizması<br />
halen tartışmalıdır. Uyarıcı TMN'de ve lateral hipotalamusta histamin ve oreksin<br />
salıverilmesine neden olacak şekilde bağıl seçici olarak nöronları aktive ettiği bilinir.<br />
Ancak lateral hipotalamusun aktivasyonu ve oreksin salıverilmesi modafinilin etkinliği<br />
için gerekli görünmemektedir. Çünkü modafinil narkolepside hipotalamik oreksin nöronlarının<br />
kaybına uğramış hastalarda da uyarıcı etkisini gösterir. TMN ve lateral hipotalamik<br />
nöronların aktivasyonu modafinilin dopamin nöronlarının üzerindeki etkileri<br />
ardından gelişiyor olabilir.<br />
Modafinil bağlanma bölgesi yüksek bir olasılıkla dopamin taşıyıcısıdır (Şekil 16.33'teki<br />
DAT veya DA geri alım pompası). Modafinil zayıf bir DAT inhibitörü olmakla birlikte, oral<br />
verilmesinden sonra ulaşılan konsantrasyon düzeyleri oldukça yüksektir ve DAT üzerinde<br />
azımsanmayacak bir etki yapması için yeterlidir. Etkin bir klinik aktivite sağlamak için DAT'ı<br />
işgal edebilecek dozajının ne olması gerektiği Bölüm 12'de antidepresanlar konusunda tartışılmış<br />
ve Şekil 12-44 ila 12-46 arasında zayıf DAT (ve NET, norepinefrin taşıyıcı) inhibitörü<br />
bupropion ile ilişkili olarak gösterilmiştir. Aslında modafinilin farmakokinetiği bu<br />
maddenin plazma seviyelerinde küçük yükselişler yaparak, bu seviyeleri 6 ila 8 saat boyunca<br />
devam ettirerek ve DAT'ı yarım işgal ederek, pekiştirme ve kötüye kullanma ile sonuçlanan<br />
fazik dopamin aktivitesi yerine (Şekil 12-32C) uyanmayı sağlayan tonik dopamin aktivitesini<br />
artırmak (Şekil 12-32B) için ideal olan tüm özellikleri sağladığını göstermektedir. Dopamin<br />
salıverilmesi modafinil tarafından aktive edilip korteks uyarılınca, TMN'den<br />
histaminin salıverilmesini artırdığı ve lateral hipotalamusun daha fazla aktive edilmesiyle<br />
oreksin salıverilmesinin uyanıklığı stabilize ettiği düşünülebilir. Göründüğü kadarıyla aynı<br />
etkiler stimülanlar, amfetamin ve metilfenidat alınmasında da gerçekleşmektedir.<br />
Öncelikle zayıf ve farmakokinetik olarak uygun DAT inhibitörü olan modafinilin bu<br />
etki mekanizması (Şekil 16-33) halen bir teori düzeyinde olup henüz ispatlanamadığı<br />
için, modafinil gibi başka ajanların keşfi ve geliştirilmesi de zor bir iştir. Yeni uyarıcı<br />
ajanlarla ilişkili gelişmelere örnek olarak modafinilin R enantiomeri armodafinil (Nuvigil)<br />
gösterilebilir. Armodafinilin tepe konsantrasyon değerlerine ulaşması biraz daha fazla<br />
zaman alır, yarılanma ömrü daha uzundur ve modafinilin halen pazarlanmakta olan formuna<br />
(rasemik bir R+S modafinil karışımı) göre ağızdan alındığında plazma seviyeleri<br />
daha uzun süre (6 ila 14 saat) yüksek kalmaktadır. Teorik olarak armodafinilin farmakokinetik<br />
özellikleri, fazik dopamin ateşlemenin daha yüksek biçimde aktivasyonu ve rasemik<br />
modafinil tedavisinde gereken günlük ikinci bir doza olan ihtiyacı ortadan<br />
kaldırması gibi özellikleri nedeniyle modafinilin klinik profilini geliştirebilir. Armodafinil<br />
bir uyarıcı ajan olarak hali hazırda geç dönem klinik geliştirme aşamasındadır. Erken<br />
gelişme evresinde olan ve modafinil ile bazı benzerlikler taşıyabilecek bir diğer uyarıcı<br />
madde de VSF-173'tür ve aşırı uyuklama ve bilişsel bozukluklar için test edilmektedir.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
857
Modafinilin Etki Mekanizması<br />
DA<br />
geri alım pompası<br />
modafinil<br />
Artmış tonik ateşleme, HA’da artmış<br />
aşağı akım (downstream) ve<br />
uyanıklık ile ilgili devrelerinin<br />
aktivasyonu<br />
Şekil 16-33 Modafinil. Modafinil etkisinin tam mekanizması halen açıklığa kavuşmamıştır. Modafinilin<br />
dopamin taşıyıcısına (DAT) bağlandığı bilinir ve aslında etkisini oluşturabilmek için onun varlığına ihtiyaç<br />
duyar. Modafinilin DAT'a afinitesinin düşük olması bazılarının oraya bağlanmasının mümkün olup<br />
olmadığını sorgulamasına neden olmuştur. Ancak, modafinilin plazma düzeyleri yüksek olduğu için, bu<br />
durum düşük bağlanma afinitesini "telafi" eder. DAT'ın bloke edilmesinin ardından sinaptik dopamindeki<br />
artışın tonik ateşlemenin artmasına ve uyanıklıkta etkili olan histamin ve oreksin/hipokretin gibi<br />
nörotransmitterlerin aşağı yönlü etkilerine neden olduğuna inanılmaktadır.<br />
Uyarıcılar<br />
Uyandırıcı ajan olarak kullanılan başlıca iki uyarıcı metilfenidat ve amfetamindir (özellikle<br />
de d-amfetamin). Bu uyarıcıların birçok formu bulunabilir ve Bölüm 17'de dikkat eksikliği<br />
hiperaktivite bozukluğu (ADHD) üzerinden ayrıntılı olarak değerlendirilmiştir.<br />
Kompetitif bir inhibitör, bir DAT substratı ve aynı zamanda bir dopamin salıverici ve veziküler<br />
monoamin taşıyıcı (VMAT2) olarak amfetaminin etkileri Bölüm 4'te detaylı olarak<br />
tartışılmış ve Şekil 4-15'te gösterilmiştir. Bölüm 12'de tartışılan ve Şekil 12-46'da<br />
gösterilen NDRI (norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörü) antidepresanlardan farklı<br />
etki göstermeyen metilfenidat da bir DAT inhibitörü olarak bilinir. Metilfenidatın mekanizması<br />
yine Bölüm 17'de ADHD üzerinden tartışılmıştır. Amfetaminin etki mekanizması<br />
da ayrıntılı şekilde Bölüm 17 ve 19'da madde kötüye kullanımı üzerinden<br />
tartışılmıştır. Genelde uyarıcıların norepinefrin taşıyıcısını (NET) bloke etmede, özellikle<br />
düşük dozlarda kontrollü salıverilen formülasyonlarındaki önemli özellikleri vurgulanmamıştır.<br />
<strong>Temel</strong>de uyarıcılar dopamin ve norepinefrinin sinapslarındaki nörotransmitter<br />
düzey ve etkinliğini artırarak uyanıklığı destekler.<br />
858 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 16-14 Kafein formülasyonları<br />
İçecek (12 veya aksine bir not yoksa)<br />
Kafein (mg)<br />
En büyük Starbucks kabı 520!!<br />
Kahve, filtre veya demleme 80-175<br />
Red Bull (8.2 oz) 80<br />
Jolt 71.2<br />
Pepsi tek 55.5<br />
Dağ şebnemi (regüler, diyet, kırmızı kod) 55<br />
Surge 51<br />
Buzlu çay 47<br />
Diyet Coke (12 oz) 45.6<br />
Diyet Pepsi 36<br />
Coca-Cola (12 oz) 34<br />
Kafein<br />
Kafein inanılmaz bir reçetesiz ilaçtır ve birçok içecekteki varlığıyla da oldukça popülerdir.<br />
Kafein nasıl etki gösterir? Önceleri bir enzim fosfodiesteraz inhibitörü olarak düşünülmüştür.<br />
Bugün çoğunlukla pürin reseptörlerinde pürin adı verilen endojen<br />
nörotransmitterlerin (en önemlilerinden biri adenozindir) antagonisti olduğuna inanılmaktadır<br />
(Şekil 16-34). Bazı pürin reseptörleri işlevsel olarak dopamin reseptörleriyle<br />
birlikte hareket eder. Örneğin dopaminin D 2 reseptörlerindeki etkileri (Şekil 16-34A) adenozin<br />
kendi reseptörüne bağlandığında antagonize olur (Şekil 16-34B). Bu yüzden adenozinin<br />
kafein gibi bir antagonisti varken bunun dolaylı olarak dopaminin etkilerini<br />
desteklemesi şaşırtıcı değildir (Şekil 16-34C).<br />
Gama hidroksibutirat<br />
Gama hidroksibutirat, ya da GHB, aynı zamanda sodyum oksibat veya Xyrem olarak da<br />
bilinir. Bu ajanın narkolepsi ve katapleksi ile ilişkili gündüz aşırı uyuklamanın tedavisindeki<br />
geçerliliği kabul edilmiştir. Aynı zamanda Bölüm 15'te tartışıldığı gibi, fibromiyaljide<br />
de test edilmektedir. Görünüşe göre uyanıklığı yavaş dalgalı gece uykusunu<br />
etkileyerek hastayı daha fazla dinlenmiş olarak ertesi güne zinde hazırlayan yoğun etkileriyle<br />
sağlamaktadır. Renkli geçmişi ve kötüye kullanılma potansiyeli nedeniyle kontrollü<br />
madde statüsüne konulmuş ve Birleşik Devletler'de dağıtımı sıkı kanunlarla düzenlenmiştir.<br />
Basında "sevgiliye tecavüz" ilacı olarak tanınmış ve bu amaçla bazen alkol ile birlikte<br />
kullanılagelmiştir. Yavaş dalgalı uykuyu ve yavaş dalgalı uykuya eşlik eden gelişme<br />
hormonunu artıran yoğun etkisi nedeniyle performans artırıcı bir ilaç olarak 1980'lerde,<br />
sağlıklı gıda marketlerinde reçetesiz satılırken, atletler tarafından kötüye kullanılmıştır.<br />
GHB bazı Avrupa ülkelerinde alkolizm tedavisinde de kullanılmıştır. Yavaş dalgalı uykuyu<br />
destekleyici özelliği nedeniyle GHB en son narkolepsi ve katapleksi tedavisinde<br />
kullanılmak üzere geliştirilmiştir.<br />
GHB aslında kendi GHB reseptörleriyle birlikte beyinde de var olan ve buna göre etki<br />
eden doğal bir üründür (Şekil 16-35). GHB, GABA nörotransmiterinden oluşturulmuştur<br />
ve kısmı bir agonist olarak GABA-B reseptörlerinde de rol alır (Şekil 16-35).<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
859
Kafeinin Etki Mekanizması: DA D 2<br />
Reseptör Üzerinden Etki Eder.<br />
Adenozin ve Endojen Pürinler DA<br />
Bağlanmasını Azaltır<br />
adenozin<br />
pürin<br />
reseptörü<br />
reseptörü<br />
Kafein Adenozin Bağlanmasını Antagonize Eder ve<br />
DA Etkisini Arttırır<br />
kafein<br />
adenozin<br />
Şekil 16-34 A,B ve C Kafein. Kafein pürin reseptörlerinin ve bir kısım adenozin reseptörlerinin bir<br />
antagonistidir. (A) Bu reseptörler işlevsel olarak dopamin 2 reseptörleri gibi bazı postsinaptik dopamin<br />
reseptörleri ile birliktedir. Dopamin rseptörüne bağlanarak uyarıcı bir etki yapar. (B) Adenozin reseptörlerine<br />
bağlandığında bahse konu dopamin 2 reseptörlerine karşı duyarlılığı azaltır. (C) Adenozin reseptörlerinin<br />
kafein ile antagonize olması adenozinin oraya bağlanmasına engel olur ve böylece dopaminerjik aktiviteyi<br />
artırır.<br />
860 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Sodyum Oksibatın Etki Mekanizması (Xyrem, GHB)<br />
Xyrem<br />
reseptörü<br />
GHB reseptörü<br />
GABA-A<br />
reseptörü<br />
GABA-B<br />
reseptörü<br />
katapleksi<br />
yavaş dalga uykusu<br />
aşırı gündüz uyuklaması<br />
Şekil 16-35 Sodyum oksibat. Gama hidroksibutirat (GHB, aynı zamanda sodyum oksibat olarak da bilinir)<br />
GABA nörotransmitterinden meydana gelir ve GABA-B reseptörlerinde kısmi bir agonist olarak rol alır. Aynı<br />
zamanda kendi GHB reseptörlerinde de agonist olarak etki yapar. Hem kataplekside hem de aşırı<br />
uyuklamada kullanımı onaylanmıştır ve yavaş dalga uykusunu artırır.<br />
modafinil<br />
kafein<br />
Metilfenidat,<br />
d-amfetamin<br />
Uyanıklık<br />
eczanesi<br />
Şekil 16-36 Uyandırma eczanesi. Aşırı uyuklama için ilk sırada kullanılacak ajanlar arasında modafinil,<br />
amfetaminler (özellikle d-amfetamin) ve metilfenidat gibi geleneksel uyarıcılar ve kafein sayılabilir.<br />
Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi<br />
861
Uyarıcı ilaçlar (Şekil 16-36)<br />
Başlıca ajanlar kafein, modafinil ve metilfenidat ve d-amfetamin gibi uyarıcılardır.<br />
Özet<br />
Uyanıklığın nörobiyolojisi çıkıcı retiküler aktive edici sistemin birer parçası olan beş nörotransmitteri<br />
(histamin, dopamin, nörepinefrin, asetilkolin ve serotonin) kullanan bir<br />
uyarılma sistemi ile bağlantılıdır. Uyku ve uyanıklık ayrıca hipotalamik bir uyku/uyanıklık<br />
anahtarı olan ve histamini nörotransmitter olarak kullanan tuberomamillar çekirdek<br />
ile ventrolateral preoptik çekirdekte GABA'yı transmitter olarak kullanan uyku başlatıcı<br />
nöronlar tarafından düzenlenir. Histaminin sentez, metabolizma ve histamin nörotransmitter<br />
reseptörleri bu bölümde gözden geçirilmektedir. Uykusuzlukta kısaca benzodiazepinlerden,<br />
GABA-A reseptörleri için pozitif allosterik modülatörleri veya PAM olarak<br />
hareket eden popüler "Z" ilaçlara kadar birkaç hipnotiğin etki mekanizmaları gözden geçirilmiştir.<br />
Diğer hipnotikler ise yeni H 1 seçici antagonistleri de dahil olmak üzere trazodon,<br />
melatonerjik hipnotikler ve antihistaminikleri içermektedir. Gündüz aşırı uyku hali<br />
de, uyanmayı destekleyen modafinil, kafein ve uyarıcı ilaçların etki mekanizmaları ile<br />
birlikte kısaca gözden geçirilmiştir. Gama hidroksibutirata ek olarak bir kaç yeni uyku ve<br />
uyanıklık başlatıcı ilacın etkileri de bu bölümde gözden geçirilmiştir.<br />
862 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 17<br />
Doç. Dr. Tevfik ALICI<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite<br />
Bozukluğu<br />
Semptomlar ve beyin devreleri: Bir prefrontal korteks bozukluğu olarak DEHB<br />
• Eksik uyarılmışlık ve DEHB<br />
• Aşırı uyarılmışlık ve DEHB<br />
• Stres, ilgili bozukluklar ve DEHB’de aynı anda eksik ve aşırı uyarılmışlık<br />
• DEHB ile birlikte görülen hastalıklar: Önce hangisini tedavi etmeliyiz?<br />
Çocuklarda ve yetişkinlerde DEHB<br />
DEHB tedavisinde stimülan kullanımı<br />
DEHB tedavisinde noradrenerjik ilaçlar<br />
• Atomoksetin<br />
• Alfa 2A adrenerjik agonistleri<br />
DEHB Eczanesi<br />
Özet<br />
Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB) psikofarmakolojinin çok hızlı<br />
gelişen bir alanıdır. Klinik uygulamalarda kullanılan ilaçların sayısı, özellikle<br />
yeni ilaç verme yöntemleriyle birlikte günden güne artmaktadır. Aynı zamanda<br />
DEHB’nin yalnızca bir dikkat bozukluğu olmadığı ya da yalnızca çocuklarda görülmediği<br />
giderek daha çok kabul görmektedir. Gelenekselleşmiş yaklaşımlardaki değişiklikler<br />
DEHB’nin her türden semptomuna ilişkin tedavi seçenekleri konusunda tabloyu<br />
tümüyle değiştirmektedir. Günümüzde bu seçenekler DEHB ile birlikte görülen başka rahatsızlıkları<br />
da hedeflemekte ve yetişkinlerin tedavisini de göz önünde bulundurarak kullanılan<br />
yöntemleri daha rafine bir hale getirmektedir.<br />
Bu bölümde DEHB’ye yönelik psikofarmakoloji gözden geçirilmektedir. Bu gözden<br />
geçirme semptomların ve tedavilerin kısa bir değerlendirmesini içermekle beraber, bu bozukluğun<br />
tam bir klinik tanımlaması ve semptomların tanı ve ölçümüne ilişkin kesin ölçütler<br />
için standart temel kaynaklara başvurulmalıdır. Buradaki tartışmalar bazı beyin devreleri<br />
ve bu devrelerde etkin olan nörotransmiterler ile çeşitli DEHB semptomları ve DEHB’e<br />
eşlik eden diğer bozukluklar arasındaki bağlantıları vurgulamaktadır. Bu bölümün amacı<br />
dikkat, dürtüsellik, hiperaktivite, eksik-uyarılmışlık, aşırı-uyarılmışlık ve stres gibi durumların<br />
biyolojik ve klinik boyutları konusunda okuyucuyu aydınlatmaktır. Bu bölümde ayrıca<br />
DEHB ile birlikte sık karşılaşılan anksiyete, duygu durumu bozuklukları ve madde bağım-<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
863
lılığının etkileri gibi, yetişkinlerde DEHB tedavisinin daha özel yönleri de tartışılmaktadır.<br />
Semptomların ve bunların psikofarmakolojik ajanlar tarafından tedavisinin biyolojik temellerinin<br />
yanı sıra, hem çocuklarda hem de yetiştinlerde kullanılan ilaçların beyinde nasıl<br />
etki ettikleri üzerinde durulmaktadır. Bu ilaçların dozu, yan etkileri, diğer ilaçlarla etkileşimleri<br />
ve diğer konulara ilişkin ayrıntılar için okuyucu standart ilaç el kitaplarına başvurmalıdır<br />
(örneğin Essential Psychopharmacology: Presenter’s Guide).<br />
Semptomlar ve beyin devreleri: Bir prefrontal korteks bozukluğu olarak DEHB<br />
DEHB üç semptomla karakterizedir: Dikkatsizlik, hiperaktivite ve dürtüsellik (Şekil 17-<br />
1). Günümüz hipotezine göre bu semptomların üçü de kısmen de olsa prefrontal korteksin<br />
çeşitli bölgeleriyle ilgili anormal durumlardan kaynaklanmaktadır. Özellikle seçici<br />
dikkat bozukluklarıyla ilgili semptomlar, hipotez düzeyinde, anterior singulat kortekste<br />
(ASK) bilgi-işlem süreçlerinin etkisiz olmasına; yine özellikle dikkatin korunamaması<br />
ve buna bağlı olarak problem çözmede yetersizlik gibi yönetici işlev bozuklukları ise<br />
prefrontal korteksin bir diğer bölgesi olan dorsolateral prefrontal kortekste (DLPFK) bilgi<br />
işlem süreçlerinin yetersizliğine bağlanmaktadır (Şekil 17-2). Hiperaktivite belirtileri suplementer<br />
motor korteks/prefrontal motor korteksle, tepkisellik belirtileri ise yine hipotez<br />
düzeyinde orbital frontal korteksle ilişkilendirilmektedir. Hastaların hepsi bu semptomları<br />
tümüyle veya aynı şiddette sergilemeyebilir. Bu da bize farklı hastalarda prefrontal<br />
korteks bozukluklarının farklı bir topografi sergilediğini düşündürmektedir.<br />
Prefrontal korteks alanlarının her biri, bu alanları birbirine bağlayan kortikal bağların<br />
yanı sıra, yine bu bölgeleri subkortikal beyin alanlarına bağlayan kortiko-striataltalamik-kortikal<br />
(KSTK) döngüler yoluyla diğer beyin bölgelerine bağlanmaktadır<br />
DEHB: Sendromu DSM-IV Tanısal Belirtilerine Ayrıştırmak<br />
ADHN<br />
dikkat eksikliği belirtileri<br />
seçici<br />
dikkat<br />
sürekli dikkat<br />
problem çözme<br />
hiperaktivite belirtileri<br />
dürtüsellik belirtileri<br />
ŞEKİL 17-1 DEHB’in DSM-IV belirtileri. Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB) başlıca üç<br />
belirti kategorisine sahiptir: Dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtüsellik. Dikkat eksikliği kendi içinde seçici<br />
dikkat sorunları ile dikkatin sürekliliği ve problem çözme sorunları olarak ikiye ayrılır.<br />
864 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DEHB: Hipotetik Olarak Prefrontal Korteks İşlev Bozukluklarıyla<br />
Bağlantılı <strong>Temel</strong> Belirtiler<br />
ASK<br />
DLPFK<br />
seçici<br />
dikkat<br />
sürekli dikkat<br />
problem çözme<br />
hiperaktivite belirtileri<br />
dürtüsellik belirtileri<br />
prefrontal motor<br />
korteks<br />
orbital frontal<br />
korteks<br />
ŞEKİL 17-2 DEHB belirtilerini beyin devreleriyle eşleştirme. Seçici dikkat sorunlarının dorsal anterior<br />
singulat kortekste (ASK) bilgi-işlem süreçlerinin yetersizliği ile bağlantılı olduğu; sürekli dikkatin ise dorsal<br />
prefrontal korktekste bilgi-işlem süreçlerinin yetersizliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir.<br />
Hiperaktivitede prefrontal motor korteks, dürtüsellikte ise orbital frontal korteks etki gösterebilir.<br />
(Bölüm 7’deki tartışmalara, Şekil 7-3, 7-14 ve 7-15’e bakınız). KSTK döngüleri 7. Bölümde<br />
anlatılmış ve 7-16 ile 7-21 arası şekillerde gösterilmiştir. Her bir prefrontal korteks<br />
alanı, striatum-nükleus akumbens ve talamusta bulunan belli bir topografik alanla bağlantılıdır<br />
(7-17 ile 7-21 arasındaki ve 17-3 ile 17-6 arasındaki şekillere bakınız).<br />
DEHB semptomları ve bunlarla hipotetik olarak bağlantılı prefrontal beyin devreleri<br />
17-3 ile 17-6 arasında yer alan şekillerde gösterilmiştir. Örneğin dorsal ASK alanı Stroop<br />
testi gibi seçici dikkat testleri sırasında aktif hale gelmektedir. Dikkatlerini bir noktada<br />
toplamakta ve odaklamakta sorun yaşayan insanlarda muhtemelen, KSTK projeksiyonları<br />
da dahil, bu alanda gerçekleşen bilgi-işlem süreçleri yetersiz kalmaktadır (Şekil 17-<br />
3). DEHB hastaları ya beyinlerinin bu bölgesini aktif hale getirememektedir, ya da büyük<br />
bir çabayla ve kolayca yorularak aktif hale getirseler bile, bu aktivasyon yetersiz kalmaktadır.<br />
Dorsal ASK alanının Stroop testi ile nasıl aktif hale geldiği 8. Bölüm’de anlatılmış,<br />
Şekil 8-14 ve 8-15’te gösterilmiştir.<br />
DLPFK alanı n-back (n-geri) gibi yönetici işlev testeri tarafından aktif hale getirilmektedir<br />
(Şekil 17-4). Hipotetik olarak, bir iş yaparken dikkat ve kontsantrasyonlarını sürdüremeyen,<br />
bir problemin çözümü sırasında zihinlerini düzenlemekte ve izlemekte sorun<br />
yaşayan insanların beyninde DLPFK alanında gerçekleşen süreçler etkisiz kalmaktadır<br />
(Şekil 17-5). DLPFK alanının n-back testi ile nasıl aktif hale geldiği 8. Bölüm’de anlatılmış,<br />
Şekil 8-8 ile 8-10 ve 8-18 ile 8-20 arasında gösterilmiştir. Bu alanın çalışmasındaki<br />
aksaklıklar yönetici işlev bozukluğu gösteren semptomlara sahip pek çok sendromu ilgilendirmektedir.<br />
Bu sendromlar arasında şizofreni (9.Bölümde anlatılmış, Şekil 9-15 ile 9-<br />
17 ve 9-59 ile 9-61 arasında gösterilmiştir), major depresyon (11. Bölümde anlatılmış, Şekil<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
865
Seçici Dikkat Dorsal ASK Tarafından Kontrol Edilir<br />
Stroop<br />
testi<br />
Portakal<br />
Kırmızı<br />
- ayıntılara dikkat edememe<br />
- dikkatsizlik hataları<br />
- dinlenme<br />
- eşyaları kaybetme<br />
- dikkatin dağılması<br />
- unutkanlık<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
ŞEKİL 17-3 Seçici dikkat devresi. Hipotetik olarak seçici dikkat dorsal anterior singulat kortekten (ASK)<br />
başlayıp striatumun altına, oradan talamusa ve buradan yeniden dorsal ASK’a uzanan kortiko-striataltalamik-kortikal<br />
(KSTK) döngü tarafından kontrol edilmektedir. Beyinin bu bölgesinin eksik ve/veya bozuk<br />
aktivasyonu ayrıntılara dikkat edememe, dikkatsiz hatalar yapma, dinlememe, eşyaları kaybetme, dikkatin<br />
dağılması ve unutma gibi belirtilerle sonuçlanabilir. Seçici dikkati ilgilendiren ve dorsal ASK’ı aktive eden<br />
testlerden biri Stroop testidir.<br />
11-45 ile 11-50 arasında gösterilmiştir), mani (11.Bölümde anlatılmış, Şekil 11-56, 11-61 ve<br />
11-64’te gösterilmiştir), anksiyete (14.Bölümde anlatılmış, Şekil 14-44 ve 11-45’te gösterilmiştir),<br />
ağrıyla ilgili bozukluklar (örneğin, 15. Bölümde anlatılan ve Şekil 15-22’de gösterilen<br />
fibromiyalji ve “fibro-fog” sendromları), uyku ve uyanıklık bozuklukları (16.<br />
Bölümde anlatılmış, Şekil 16-1 ve 16-31’de gösterilmiştir) yer almaktadır.<br />
Psikiyatrik hastalıklarda dikkat ve konsantrasyon ile ilgili sorunlara o kadar sık rastlanır<br />
ki, insanın aklına şu soru gelir: Dikkat eksikliği ile dikkat eksikliği bozukluğu arasındaki<br />
fark nedir (ayrıca Bkz. Tablo 17-1)? Gerçekten, farklı psikiyatrik bozukluklarda görülen dikkat<br />
eksikliği için kullanılan tedavi yöntemleri ile DEHB’de görülen için kullanılan tedavi<br />
yöntemleri arasındaki farklar nelerdir? Görünüşe bakılırsa, pek çok psikiyatrik bozuklukta<br />
(Tablo 17-1) görülen yönetici işlev bozukluğunda aynı DLPFK devresi rol oynuyor olabilir;<br />
ve bu bölümde anlatılan ampirik tedavi yöntemleri, hastanın yaşadığı dikkat eksikliği bir psikiyatrik<br />
bozukluğun göstergesi de olsa, DEHB göstergesi de olsa, yönetici işlev bozukluğu<br />
866 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Dikkatin Sürekliliği ve Problem Çözme DLPFK Tarafından<br />
Kontrol Edilir<br />
n-baçk testi<br />
- dikkatin sürekliliğini koruma<br />
- bir işi takip etme ve bitirme<br />
- organize olma<br />
- sürekli dikkat gerektiren zihinsel uğraşlardan kaçma<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
ŞEKİL 17-4 Sürekli dikkat devresi. Sürekli dikkat hipotetik olarak dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) ve<br />
striatal kompleks içerisinde kaudatın rostral (üst) kısımını içeren kortiko-strietal-talamik-kortikal (KSTK) döngüsü<br />
tarafından kontrol edilmektedir. DLPFK’nın arızalı ya da yetersiz aktivasyonu uzun süre dikkat gerektiren bir işi<br />
takip etme ya da bitirememe, organize olamama, ya da zihinsel konstantrasyonu sürdürememe gibi sorunlara<br />
yol açabilir. Dikkatin sürekliliği ve problem çözme becerileri n-back gibi testlerle ölçülebilir.<br />
ve dikkatsizlik için yararlı sonuçlar doğurabilir. Özellikle yetişkinlerde yönetici işlev bozukluğu<br />
içeren psikiyatrik bozukluklar ile DEHB’e ait dikkat eksikliği o kadar sık birlikte görülür<br />
ki, DEHB’e ait dikkat eksikliğini diğer psikiyatrik durumlara ait dikkat eksikliğinden<br />
ayırt etmeye çalışmak klinik anlamda pek de yarar sağlamayabilir (Tablo 17-1).<br />
DEHB’de prefrontal korteksin etkisiz işlev gösteren diğer alanları, motor hiperaktivite<br />
semptomlarıyla bağlantılı suplementer motor alanı ve prefrontal motor korteksin (Şekil<br />
17-5) yanı sıra, dürtüsellik ile bağlantılı orbital frontal kortekstir (Şekil 17-6). Orbital<br />
frontal korteks prefrontal korteksin çok önemli bir alanıdır ve bazı psikiyatrik bozukluklarda<br />
görülen çeşitli semptomlarla ilişkisi daha önce tartışılmıştır. Bunlar şizofrenide görülen<br />
dürtüsellik (9. Bölümde anlatılmış, Şekil 9-14te gösterilmiştir), depresyonda görülen<br />
intihar eğilimi (11. Bölümde anlatılmış, Şekil 11-53’te gösterilmiştir) ve manide görülen<br />
dürtüsellik (11. Bölümde anlatılmış, Şekil 11-58, 11-69 ve 11-66’te gösterilmiştir) semptomlarını<br />
kapsamaktadır. Belki de tüm bu dürtüsellik semptomları KSTK döngülerinde<br />
bilginin talamik süzgeçler tarafından süzülmesiyle ilgili bir bozulmadan kaynaklanmak-<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
867
Motor Hiperaktivite Prefrontal Motor Korteks Tarafından<br />
Kontrol Edilir<br />
hiperaktivite<br />
- kıpır kıpır olma<br />
- yerinde duramama<br />
- koşma/ tırmanma<br />
- kalkmaya hazır olma<br />
- sessiz oynayamama<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
ŞEKİL 17-5 Hiperaktivite devresi. Hiperaktivite ve psikomotor ajitasyon ya da retardasyon gibi motor<br />
işlevler, prefrontal motor korteksten putamene (lateral striatum), oradan tamamusa ve yeniden prefrontal<br />
kortekse uzanan kortiko-striatal-talamik-kortikal döngü tarafından kontrol edilir. DEHB’li çocuklarda hiperaktivite<br />
belirtileri arasında, kıpır kıpır olma, yerinde duramama, sürekli koşma/tırmanma, sürekli (bir yere<br />
gitmeye) hazır olma ve sessiz oynayamama gibi belirtiler yer alır.<br />
tadır. Bu süzme sürecinin bozulması, dürtüsel eylem prefrontal korteksin “yöneticisi” sayılan<br />
DLPFK tarafından ketlenmeden ortaya çıkmasına izin vermektedir (9. ve 16. Bölümde<br />
Şekil 9-41, 16-4 ve 16-5’te tartışılan talamik filtreleme konusuna bakınız).<br />
Orbital frontal korteks limbik sistemin bir parçasıdır ve KSTK döngüleri yoluyla bir<br />
başka önemli limbik bölge olan nükleus akumbensle bağlantılıdır (Şekil 7-20 ve 17-6). Bu<br />
özgül devre, gelen uyaranları duygulara bağlayarak duyguları eylemlere dönüştürme işleminden<br />
sorumlu olabilir. Orbital frontal korteksin limbik KSTK devreleri bu işi, dopamin gibi<br />
transmiterlerin salıverilmesiyle ilgili dikkat çekici, cezbedici ya da ödüllendirici çeşitli uyaranlara<br />
tepki vererek yapıyor görünmektedir. Bir uyaranın nükleus akumbenste dopamin salınımını<br />
tetikleyen özellikleri bazen aynı zamanda “sahip olduğu dikkat çekici özellikleri”<br />
olarak da nitelendirilmektedir. Yani anlamlı (dikkat çekici) uyaranlar, etkili bir biçimde insanı<br />
harekete geçiren, geldiğinde hiç bir bilişsel analiz, düşünme ya da yargılamaya konu olmadan,<br />
doğrudan eyleme dönüşme potansiyeli yüksek olan uyaranlardır. Bu aslında<br />
dürtüselliğin temelidir ve dürtüsel insanların neden mantıksız ve anlamsız yere kendilerine<br />
868 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 17-1 Birçok farklı hastalık ve sendromlarda benzer semptomlar görülebilir<br />
Hastalık<br />
Semptom DEHB MD/YAB Narkolepsi VUB SW Uykusuzluk<br />
Dikkat problemleri +++ ++ ++ ++ ++ +++<br />
Duygu durumu/anksiyete - +++ - + - +/-<br />
Uyuklama + + +++ +++ +++ +++<br />
Yorgunluk + ++ ++ ++ ++ +++<br />
DEHB: Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu; MD: Major depresyon; YAB: yaygın anksiyete bozukluğu; OUA:<br />
Obstrüktif uyku apnesi; VUB: Vardiyalı uyku bozukluğu<br />
+++ : Çok sık;<br />
++: Sık;<br />
+: vasat;<br />
-: yok<br />
Dürtüsellik Orbital Frontal Korteks Tarafından Kontrol Edilir<br />
dürtüsellik<br />
- durmadan konuşma<br />
- ağzını tutamama<br />
- sırasını bekleyememe<br />
- söz koyma / söze girme<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
ŞEKİL 17-6 Dürtüsellik devresi. Dürüsellik orbital frontal korteksi (OFK), kaudatın tabanını ve talamusu<br />
içeren kortiko-striatal-talamik-kortikal döngü ile bağlantılıdır. DEHB’de dürtüsellik belirtileri, çok konuşma,<br />
çenesini tutamama, sırayı bekleyememe ve insanların sözünü kesmedir.<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
869
TABLO 17-2 DEHB’nun sebepleri nelerdir?<br />
Genetik<br />
Varyansın yaklaşık %75’i<br />
Kalıtsal olarak veya daha çok, şizofreni kadar<br />
Karışan genler<br />
- Hamilelikte sigara içme<br />
- DAT (Dopamin taşıyıcı)<br />
- DRD4 (D4 reseptörü)<br />
- DRD5 (D5 reseptörü)<br />
- DBH (Dopamin beta hidroksilaz)<br />
- ADRA 2A (Alfa 2A reseptör)<br />
- SNAP 25 (sinaptik protein)<br />
- 5-HTTLPR (uzun) 5-HT taşıyıcı<br />
- HTR 1B (serotonin 1B reseptörü)<br />
- FADS 2 Doymamış yağ asidi 2)<br />
Çevre<br />
Fötal stresler (erken doğum gibi)<br />
Demir eksikliği<br />
Kurşuna maruziyet<br />
zarar veren davranışlarda bulundukları konusunda da açıklayıcı olabilir. Belki de beyin devreleri<br />
güçlü derecede belirgin uyaranları eyleme dönüşmeden önce değerlendirme yeteneğinden<br />
yoksundur. Bu beyin devreleri belki de duyguların ifadesini ketleme ve görünen<br />
davranışları önleme yetisi gösterememektedir. Orbital frontal korteks aynı zamanda madde<br />
bağımlılığı ile ilişkilendirilmiştir ve DEHB hastalarında sıklıkla nikotin, alkol, uyarıcı ve<br />
diğer türden maddeleri kötüye kullanma davranışı görülmesine de şaşmamak gerekir. DEHB<br />
dışında diğer dürtüsellik semptomları içeren bozukluklarda orbital prefrontal korteksin rolü<br />
19. Bölümde, madde bağımlılığı kapsamında, daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.<br />
Prefrontal kortekste bu problemlerin nedenleri nedir? Günümüzde DEHB’de prefrontal<br />
kortekse ilişkin nörogelişimsel anomalilerin en önemli nedeni olarak genetik faktörler düşünülmektedir<br />
(Tablo 17-2). Hatta küçük moleküler anomalileri kodlayan genlerin DEHB etiyolojisinde<br />
olduğu kadar şizofreninin etiyolojisi için de önemli olduğu düşünülmektedir.<br />
Anormal sinaptik yapılanmalar ve anormal sinaptik nöronal ileti gibi şizofreninin nörogelişimsel<br />
temelleri hakkında öne sürülen pek çok fikir, aynı zamanda DEHB için nörobiyolojik<br />
bir model ve kuramsal bir çerçeve sağlamaktadır. Şizofreniyle bağlantılı genetik faktörler<br />
9. Bölümde ayrıntılı olarak tartışılmış ve 9-52 ile 9-58 arasında yer alan şekillerde gösterilmiştir.<br />
DEHB ile ilgili olduğu düşünülen başlıca genler dopamin bağlantılı genler (Tablo 17-<br />
2) olmakla birlikte, bu bozukluğun 2A adrenerjik reseptörler, serotonin reseptörleri ve diğer<br />
bazı proteinlerle olan bağlantısı da araştırılmaktadır (Tablo 17-2). Çevresel faktörler diğer psikiyatrik<br />
bozukluklarda olduğu gibi, kaçınılmaz olarak DEHB’in ortaya çıkmasında da rol<br />
oynamaktadır (Tablo 17-2). Bu faktörler arasında erken doğum, hamilelik sırasında annenin<br />
sigara içmesi ve diğer faktörler yer almaktadır. Akıl hastalıklarının etiyolojisinde genetik ve<br />
çevresel faktörleri birlikte değerlendiren strese yatkınlık hipotezi 6. Bölümde anlatılmış ve<br />
6-7 ile 6-17 arasındaki şekillerde gösterilmiştir.<br />
DEHB’de Eksik ve Aşırı uyarılmışlık durumları<br />
Eksik uyarılmışlık ve DEHB<br />
DEHB, beyinde uyarılmışlık mekanizmalarının nörobiyolojisiyle ilişkilendirilmiştir. Hiperaktif<br />
çocuklar çoğunlukla aşırı uyarılmış ve hareketli görünür. Bu açıdan bakıldığında,<br />
DEHB’in normal insanları aşırı uyarılmış ve hareketli yapan stimülanlarla tedavi edilmesi<br />
mantığa aykırı gelebilir. Ancak yukarıda söylediğimiz gibi, nörogelişimsel olarak arı-<br />
870 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Eksik Uyarılmışlık Sergileyen DEHB’de Bilişsel Bozulmların<br />
Uyarılmışlık Spektrumu (Yelpazesi)<br />
dürtüsel<br />
dikkatsiz<br />
hiperaktif<br />
dikkatsiz<br />
bilişsel bozulma<br />
eksik uyarılma<br />
gün boyunca fazla<br />
uykulu hissetme/<br />
sersemlik<br />
sedasyon<br />
eksik uyarılmışlık<br />
aşırı uyarılmışlık<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
NE/DA<br />
faliyeti<br />
düşük tonik faliyet<br />
ŞEKİL 17-7 DEHB’de bilişsel işlev bozulmalarının uyarılmışlık spektrumu: Yetersiz uyarılmışlık.<br />
Burada uyarılmışlık spektrumu görülmektedir. Gün boyunca kendilerini düşük uyarılmışlık (prefrontal<br />
korteksin mavi olmasıyla resmedilmiştir) durumunda hisseden bireyler dikkat eksikliği, bilişsel bozulmalar,<br />
uykulu ve özellikle orbital frontal korteksin düşük aktivasyonuna bağlı dürtüsellik hissedebilir. Ek olarak,<br />
DEHB hastalarında gözlenen hiperaktivite bu hastaların maruz kaldığı düşük uyarılmışlığı dengeleme<br />
çabasının bir sonucu olabilir. Gün boyunca hissedilen düşük uyarılmışlık tonik dopamin ve norepinefrin<br />
faliyetinin düşük olmasından kaynaklanıyor olabilir.<br />
zalı bir prefrontal korteksin ketleyici işlevlerde yetersiz kalması dikkatsizlik, hiperaktivite<br />
ve dürtüsellik gibi DEHB semptomlarıyla sonuçlanan etkisiz bilgi-işlem süreçlerini<br />
açıklayabilir (17-3 ile 17-6 arası şekiller). Bu etkisiz bilgi işlem süreçlerinin özellikle<br />
uyarılmışlığı düzenleyen beyin devrelerinin yetersizliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir<br />
(Şekil 17-7 soldaki). Bu durumda dopamin ve norepinefrin gibi nörotransmi-<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
871
Prefrontal Korteks Uyarılmışlığı Arttırarak DEHB’i Tedavi Etme<br />
uyanık<br />
tetikte<br />
yaratıcı<br />
problem çözme<br />
dürtüsel<br />
dikkatsizlik<br />
hiperaktif<br />
stimülanlar<br />
atomoksetin<br />
guanfaksin ER<br />
modafinil<br />
eksik uyarılma<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
aşırı uyarılmış<br />
NE/DA<br />
faliyeti<br />
daha hızlı tonik faliyet<br />
ŞEKİL 17-8 DEHB tedavisinde prefrontal kortkekste uyarılmışlığı artırmak. Dopamin ve norepinefrin<br />
gibi uyarıcı nörotransmiterleri artırarak (böylece tonik ateşleme oranları artar) uyarılmışlık devrelerinin<br />
aktivasyonunu arttıran ilaçlar, prefrontal kortekste bilgi işlem-süreçlerinin etkinliğini arttırır ve dikkat eksikliği,<br />
dürtüsellik ve hiperaktivite gibi belirtilere iyi gelir. Bu ilaçlar arasında stimülanlar, atomoksetin, guanfasin<br />
ER ve modafinil gelir.<br />
terlerin sinaptik etkinliğini artırarak uyarılmışlığı düzenleyen devreleri harekete geçiren<br />
ajanlar, prefrontal devrelerde bilgi-işlem süreçlerinin etkinliğini iyileştirebilir ve paradoksal<br />
da olsa, DEHB’in dikkatsizlik, dürtüsellik ve hiperaktivite gibi semptomlarına iyi<br />
gelebilir (Şekil 17-8’e bakınız, uyarılmışlığı Şekil 17-7’nin solundaki etkisiz halinden,<br />
Şekil 18-8’in ortasındaki etkili haline kaydırmaktadır).<br />
Dikkat ederseniz, Şekil 17-7’de soldaki DEHB semptomlarıyla bağlantılı olan düşük faaliyetli<br />
beyin, aynı zamanda şeklin altında gösterilen dopamin ve norepinefrin nöronlarının<br />
872 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
spontan ateşleme frekanslarının düşük olmasıyla ilişkilidir. Şekil 17-7’deki beyinde görülen<br />
yetersiz uyarılmış mekanizmalar, başarılı bir stimülan tedavisi sayesinde Şekil 17-8’de görülen<br />
normal aktivasyon seviyelerine yükseltilebilir. Bu stimülan norepinefrin taşıyıcısını (NET)<br />
inhibe eden bir ilaç olan atomoksetin, oral yavaş-salınım formülasyonuyla alfa 2A adrenerjik<br />
agonist guanfasin ER ya da uyanıklığı uzatan ajanlardan modafinil olabilir (Şekil 17-8).<br />
Şekil 17-9’da tedavi öncesi ve sonrası DEHB’de beyin devrelerindeki değişim de gösterilmektedir.<br />
DEHB hastaları genellikle dikkat ve yönetici işlev testleriyle birlikte prefrontal<br />
korteks alanlarını uygun bir biçimde faaliyete geçirmekte zorlanmaktadırlar. Bazı<br />
çalışmalar Stroop testi sırasında DEHB hastalarının dorsal ASK alanını aktif hale getiremediklerini<br />
ve bunun yerine normal olarak bu işlevde rol almayan ve bu işlevi çok yavaş,<br />
etkisiz ve hatalı yerine getiren beyin alanlarını (Şekil 17-9’da üst kısımda mor renkle gösterilen)<br />
aktif hale getirdiklerini göstermektedir. Prefrontal kortekste dopamin ve/veya alfa<br />
2A adrenerjik reseptör aktivasyonunu arttıran ajanlarla tedavi edildiklerinde, bu insanlar<br />
uygun beyin alanlarını faaliyete geçirebilmekte ve bu testlerde daha iyi performans sergileyebilmektedir<br />
(Şekil 17-9’da alt kısım). Zihinsel performanslarını geliştirmek amacıyla<br />
narkolepsi hastalarına stimülan verildikten sonra da prefrontal kortekslerinde benzer<br />
bir durum gözlenmektedir (16. Bölümdeki tartışmalara ve Şekil 16-31’e bakınız). Dolayısıyla,<br />
uyarılmışlıkla bağlantılı nöral ağların aynı zamanda uyku/uyanıklık bozuklukları<br />
ve bunların tedavilerinin nörobiyolojik temelleriyle de bağlantılı olduğu anlaşılmaktadır<br />
(16. Bölümde ayrıntılı olarak tartışılmış, 16-1 ile 16-5 arası şekillerde de resmedilmiştir).<br />
Dikkat ederseniz Şekil 17-8’de tedaviden sonra yalnızca DEHB semptomlarının iyileştiği<br />
değil, ayrıca dopamin ve norepinefrin nöronlarının tonik tepki oranlarının da artığı<br />
görülmektedir. Dopamin nöronlarının tonik ve fazik ateşleme oranları 16. Bölümde ele<br />
alınmış ve Şekil 16-32’de resmedilmiştir. Normal derecede bir uyarılmışlık ve prefrontal<br />
kortekste bilginin etkili bir biçimde işlenmesiyle bağlantılı dikkat, motor aktivite ve dürtü<br />
kontrolünün normal seviyelerde olması, hipotetik olarak DA (dopamin) ve NE (norepinefrin)<br />
nöronlarının normal düzeyde tonik faaliyet göstermelerine dayanmaktadır (Şekil<br />
17-8’de alt kısma bakınız).<br />
Uyarılmışlık mekanizmaları düşük seviyede olduğu zaman, yalnızca NE ve DA kullanan<br />
uyarılmışlık nöronlarının (Şekil 17-7 altta) tonik tepki oranları da düşük olmakla kalmayıp,<br />
ayrıca prefrontal kortekste bulunan piramidal nöronlar da “akordu bozulmuş” gibi tepki vermekte<br />
ve önemli nöronal sinyalleri önemsiz “gürültüden” ayırt edememektedir (Şekil 17-10,<br />
solda). DEHB’de piramidal nöronların ayarı bozulduğu zaman, hastalar tek bir şey üzerinde<br />
diğer şeylerden daha fazla odaklanamazlar, çünkü tüm sinyaller aynı gelir; dikkatlerini sürdüremezler,<br />
çünkü dikkatleri bir sinyalden diğerine kolaylıkla kayabilir; düşünmeden, dürtüsel<br />
olarak davranırlar ya da hareket ederler. DA ve NE aktivasyonunu artırarak prefrontal<br />
uyarılmışlık düzeylerini yükseltmek, prefrontal kortekste sinyal-gürültü-ayrışımını geliştirebilir<br />
(Şekil 17-10, ortası), ve böylece DEHB belirtilerine iyi gelebilir. D 1 reseptörlerine bağlanan<br />
dopamin gürültü seviyesini indiriyor olabilir, alfa 2A adrenerjik reseptörlere bağlanan<br />
NE ise sinyal oranını yükseltiyor olabilir (Şekil 17-10, orta kısım). Etkisiz çalışan prefrontal<br />
devrelerin daha düşük ya da yüksek seviyede faaliyet gösterdiği fikri yerine “akordunun bozuk<br />
olduğu” fikri 7. Bölümde ele alınmış ve Şekil 7-25 ve 26’da resmedilmiştir.<br />
Aşırı uyarılmışlık ve DEHB<br />
İyi şeyler de bazen gereğinden fazla olabilir. Bu durumda, uyarılmışlık mekanizmaları gereğinden<br />
yüksek olduğunda da sinyal-gürültü-ayrışımı kötüleşir ve ortaya uyarılmışlığın düşük<br />
olduğu durumdan çok da iyi bir durum çıkmaz. Şekil 17-10’da spektrumun sağ uç kısmıyla<br />
sol uç kısmını karşılaştırın). Buna paralel olarak aşırı uyarılmış bazı DEHB hastaları (Şekil<br />
17-7, sağda) eksik uyarılmışlık sergileyen diğer DEHB hastalarıyla (Şekil 17-7, solda) aynı<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
873
ASK Bölgesini Yeterince Aktive Edememe ve DEHB’de<br />
Dikkatle İlgili Devrelerin Ayarının Bozulması: Tedaviden Sonra<br />
Bilgi-İşlem Süreçlerinin Normale Dönmesi<br />
Tedavi edilmemiş DEHB<br />
Stroop<br />
Testi<br />
ASK<br />
Portakal<br />
Kırmızı<br />
D1 / α 2A aktivasyonu<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
etkili tedavi<br />
(stimülan, otomoksetin, guanfasin ER, modafinil)<br />
düşük aktivasyon<br />
Stroop<br />
Testi<br />
ASK<br />
Portakal<br />
Kırmızı<br />
ŞEKİL 17-9 DEHB’de bilgi-işlem süreçleri. DEHB’li bireyler bilişsel görevler sırasında bilgi-işlem<br />
süreçlerinin yetersizliğinden yakınabilir. Özellike Stroop testi gibi seçici dikkat testleri normal koşullarda dorsal<br />
anterior singulat korteksin (ASK) faaliyetiyle ilgilidir. DEHB’li bireylerin beyinin bu bölgesini uygun bir şekilde<br />
aktif hale getiremedikleri gözlenmektedir (üstteki beyinde gri renkte ASK bölgesiyle gösterilmiştir). Bunu telafi<br />
etmek için bu insanlar normal olarak seçici dikkatle ilgili olmayan beyin bölgelerini kullanırlar (üst beyinde mor<br />
renge boyalı bölgeler). Ama bu bölgelerin kullanılması bu görevlerin daha yetersiz, yavaş ve hatalı yerine<br />
getirilmesine neden olur. Prefrontal kortekste dopamin 1 ve/veya 2A adrenerjik reseptörlerin aktivasyonunu<br />
arttıran ajanlar (stimülanlar, atomoksetin, guanfasin ER, modafinil) ASK bölgesinin (alttaki beyinde mor bölge)<br />
daha uygun bir şekilde çalışmasına olanak sağlar. Böylece insanlar bu görevleri daha doğru icra eder.<br />
belirtilere sahip olabilir. Aşırı uyarılmışlık durumunda genellikle kronik stres ile NE ve DA’in<br />
aşırı aktivasyonuyla ilgili olduğu düşünülen anksiyete durumları, madde bağımlılığı ve<br />
mani/dengesiz duygu durumu gibi bozukluklar birlikte görülür (Şekil 17-7, sağ kısımda).<br />
Uyarılmışlık çok yüksek olduğu zaman, ayrıca uyku ve uyanıklık bozukluklarına da neden<br />
olabilir (bunlar 16. Bölümde tartışılmış, şekil 16-1, 16-2 ve 16-4’te gösterilmiştir).<br />
874 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DEHB’ de Kortikal Piramidal Nöronları<br />
piramidal hücre fonksiyonu<br />
optimal D1,α 2A aktivasyonu<br />
D1,α 2A çok düşük<br />
D1,α 2A çok yüksek<br />
α1 stimülasyonu gerekli<br />
D1reseptör stimülasyonu<br />
α 2A reseptör stimülasyonu<br />
ŞEKİL 17-10 DEHB’de kortikal piramidal nöronları ayarlamak. Dopamin 1 ve alfa 2A reseptörlerin stimülasyonu<br />
çok düşük olduğunda, prefrontal korteksteki piramidal nöronların “akordu bozulur” ve önemli sinyalleri<br />
önemsiz gürültüden ayırt edemez olur. Bu, insanların her şey eşit derecede önemli olduğu için bir şey üzerinde<br />
odaklanamamaları anlamına gelir. Bu da seçici ve sürekli dikkat bozukluklarının yanı sıra dürtüsellik olarak dışa<br />
vurulmaktadır. Prefrontal kortekste dopaminerjik ve noradrenerjik iletinin düzeltilmesi lüzumlu sinyalin gürültüden<br />
ayırt edilmesini sağlayarak bu belirtileri ortadan kaldırabilir. Öte yandan prefrontal kortekste dopamin ve<br />
norepinefrin nörotransmisyonunun çok yüksek olması da daha başka reseptörlerin uyarılmasına ve sinyalgürültü<br />
ayırt etme becerisinin kötüleşmesine ve sonuçta yine zayıf dikkat ve dürtüsellik gibi belirtilere yol açabilir.<br />
Her ne kadar uyarılmışlık gereğinden düşük de olsa yüksek de olsa prefrontal korteksin<br />
ayarı bozulmakta ve ortaya çıkan DEHB belirtileri benzer olmaktaysa da, bu iki durumda<br />
NE ve DA nöronlarının işleyişinde önemli farklar vardır. Hipotez düzeyinde aşırı uyarılmışlıktan<br />
kaynaklandığı düşünülen vakalarda, DA ve NE nöronlarının fazik faaliyetleri<br />
devam eder (Şekil 7-11, altta). Öte yandan yetersiz uyarılmışlık vakalarında bu nöronların<br />
tonik faaliyeti yetersizdir ve fazik faaliyetleri ortadan kalkmıştır (Şekil 7-7 altta). O halde<br />
DA ve NE nöronlarının fazik faaliyetlerinin devam etmesi, aşırı uyarılmışlık durumunun bir<br />
işareti sayılabilir; ve aşırı uyarılmışlıkla bağlantılı klinik durumlar arasında yalnızca DEHB<br />
semptomları değil, aynı zamanda uzun süren anksiyete bozuklukları, madde kötüye kullanımı<br />
ve dengesiz ruh halleri de yer alır. Dahası, aşırı uyarılmış olma durumu teorik olarak<br />
kronik stres durumlarından da kaynaklanıyor olabilir. Kronik stres aynı zamanda HPA ekseninin<br />
de aşırı aktivasyonuna neden olur, ve bu, daha aşagı nöronal devrelerde beyin atrofisi<br />
gibi değişikliklere neden olabilir (Beyinde stres kaynaklı değişimler, beyin atrofisi dahil<br />
olmak üzere, 14. Bölümde tartışılmış, 14-29 ve 14-36 arası şekillerde gösterilmiştir.) Böylesi<br />
bir durumda bir kişinin yapmak isteyeceği en son şey, DA ve NE uyarılmışlık meka-<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
875
Aşırı Uyarılmışlık, Sitres,ve İlgili Bozukluklar Sergileyen DEHB’de<br />
Bilişsel Bozulmaların Uyarılmışlık Spektrumu (Yelpazesi)<br />
madde kötüye kullanımı<br />
bipolar<br />
fazla dikkat<br />
uykusuzluk<br />
bilişsel bozulmalar<br />
(aşırı uyarılma)<br />
anksiyete<br />
panik / korku<br />
halüsinasyonlar<br />
psikoz<br />
eksik uyarılmışlık<br />
Aşırı uyarılmışlık<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
NE / DA<br />
faliyeti<br />
fazik ve tonik faaliyet<br />
ŞEKİL 17-11 DEHB’de bilişsel işlev bozulmalarının uyarılmışlık spektrumu: Aşırı uyarılmışlık. Burada<br />
uyarılmışlık spektrumu görülmektedir. Gün boyunca aşırı uyarılmışlık durumunda olan bireyler (burada<br />
prefrontal korteksin kırmızı olmasıyla gösterilmiştir), prefrontal korteksleri düşük faaliyet gösteren bireylerle<br />
aynı belirtilere sahip olabilir. Ancak, aşırı uyarılmışlık aynı zamanda kronik stresle bağlantılıdır ve<br />
anksiyete, bipolar bozukluk ve madde kötüye kullanımı gibi ek belirtilere neden olabilir. Bu durumda, gün<br />
boyunca düşük uyarılmışlıkta olduğu gibi prefrontal korteksin ayarı yine bozuktur; düşük uyarılmışlık tonik<br />
dopamin ve norepinefrin faaliyetinin düşük olmasıyla, aşırı uyarılmışlık ise dopanin ve norepinefrin<br />
nöronlarının fazik ateşlemeleriyle ilgilidir.<br />
876 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
nizmalarını daha da fazla aktif hale getirmektir. Bu durumda, mevcut tüm DEHB tedavileri<br />
DA ve/veya NE aktivitesini arttırdığına göre, ne yapmamız gerekir?<br />
Yanıt öncelikle postsinaptik NE ve DA reseptörlerinin duyarlılığını azaltarak aşırı<br />
uyarılmışlığı yavaş yavaş düşüren tedaviler olabilir. Buna ek olarak NE ve DA nöronlarını<br />
normal fazik faliyetlerine döndürecek şekilde nöronal aktiviteyi de yavaş yavaş azaltacak<br />
tedaviler uygulanabilir. Bu sonuçları doğuracak tedavi, bizzat DA ve/veya NE<br />
faliyetini fazik olarak degil, tonik olarak arttıracak tedaviler olabilir. Stimülan ilaçların<br />
çoğu DA ve NE aktivitesi üzerinde güçlü, ani ve belirgin etkiler gösterirler. Kontrollü bir<br />
şekilde yavaş yavaş verilen stimülanlar bile 24 saatlik bir süre içerisinde yalnızca ara ara<br />
etki gösterirler (günün bir kısmında, ama gece saatlerinde değil) ve bunların biyolojik etkileri,<br />
anbean dopamin taşıyıcıları (DAT) ve norepinefrin taşıyıcılarının (NET) ne kadar<br />
meşgul olduğuna göre değişmektedir; stimülanların etkileri aynı zamanda hassas bir biçimde<br />
bunların DAT ve NET’i bloke edebilme oranlarındaki değişimler tarafından belirlenmektedir.<br />
Bu nedenlerle, bu maddeler yetersiz uyarılmışlık durumlarında faydalı<br />
olabilir, ama aşırı uyarılmışlık durumlarında pek uygun olmayabilir.<br />
Öte yandan, saatte bir NET’leri bloke eden NET inhibitörleri (norepinefrin geri alım inhibitörleri,<br />
NRI’lar), zamanla aşırı uyarılmışlığı azaltıyor ve NE ve DA nöronlarını daha<br />
hızlı tonik faaliyetlerine döndürüyor gibi görünmektedir (Şekil 17-12 alt kısım). Yetersiz<br />
uyarılmışlık sistemlerinin tedavisinde de amaçlanan budur. Seçici olarak alfa 2A adrenerjik<br />
reseptörler üzerinde süreklilik gösteren etkiler de zamanla aşırı aktif NE nöronlarının<br />
faaliyet seviyelerini ve duyarlılıklarını yeniden düzene sokabilir. Bu türden etkiler aynı zamanda<br />
DEHB ile birlikte görülen ve benzer şekilde prefrontal korteksin fazla uyarılmış olmasından<br />
kaynaklanan anksiyete, madde kötüye kullanımı ve mani/dengesiz ruh halleri gibi<br />
belirtileri de azaltabilir (Şekil 17-12, belirtiler sağ kısımda, tedaviyle düzelmeleri ise orta kısımda).<br />
Tonik faaliyetleri olsa bile DA ve NE nöronlarının faaliyetlerini artıran maddelerin<br />
zamanla aşırı DA ve NE aktivitesini azaltacağını düşünmek ilk bakışta mantıksız gelebilir.<br />
Gerçekten de bu tür tedaviler anksiyete gibi durumları düzeltmeden önce daha da kötüleştirebilir.<br />
Ama yine de bu maddelerin DEHB ve bununla birlikte görülen bozuklukların da<br />
tedavisinde gösterdikleri terapötik etkiler, büyük olasılıkla DA ve NE sistemlerinin duyarlılığını<br />
azaltarak, bir kaç ay içinde artmaktadır. Monoamin taşıyıcılarının geri alımını inhibe<br />
ederek reseptörlerin duyarlılığının azaltılması konusu 12. Bölümde ele alınmış, Şekil<br />
12-13 ve 12-14’te gösterilmiştir; bu türden ilaçlarla yapılan kronik tedavilerin uzun süreli<br />
duyarsızlaştırma etkileri Şekil 12-15’te gösterilmiştir.<br />
Stres, ilgili diğer bozukluklar ve DEHB’de aynı anda eksik ve aşırı uyarılmışlık<br />
DEHB’de yetersiz ve aşırı uyarılmışlık konusunda az önce sunduğumuz açıklamalar fazlaca<br />
basitleştirilmiştir, çünkü büyük olasılıkla prefrontal kortekste bulunan çeşitli alanlar farklı<br />
derecelerde uyarılmışlık sergileyebilir. Hatta bazı karmaşık vakalarda devrelerden bazıları<br />
yetersiz derecede uyarılmışken, aynı anda diğer bazıları aşırı uyarılmış olabilir. Bunlar Şekil<br />
17-13’te gösterilmiştir; burada DEHB’in başlıca semptomları ya yetersiz ya da aşırı uyarılmışlığın<br />
temsili olarak gösterilmiştir (bunlar ayrıca Şekil 17-7 ve 17-11’de de gösterilmiştir).<br />
Şekil 17-13’te ayrıca DEHB ile birlikte görülen en yaygın belirti ve durumlar da<br />
gösterilmiştir. Bunlar hem teorik olarak DA ve NE nöronlarının ve özellikle de D 1 ve alfa<br />
2A reseptörlerinin yetersiz aktivasyonunu, hem de aşırı aktivasyonunu temsil etmektedir.<br />
Deneyimli klinisyenler bu gibi hastaların tedavisinin son derece zor olabileceğini bilirler.<br />
Örneğin DEHB hastası yetersiz DA aktivasyonu olan ve stimülan tedavisi gerektiren bir<br />
hastaysa, bu hastada aşırı DA aktivasyonunun bir göstergesi olan çocuk tikini tedavi etmek<br />
çok zor olabilir. Stimülanlar DEHB belirtilerine iyi gelebilir, ama tikleri daha da kötüleştirebilir.<br />
Teorik olarak yetersiz DA aktivasyonundan kaynaklanan DEHB ile birlikte davra-<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
877
Prefrontal kortekste Uyarımışlığı Giderek DEHB’i Tedavi Etme<br />
uyanık<br />
tetikte<br />
yaratıcı<br />
problem çözme<br />
Madde kötüye kullanımı<br />
bipolar<br />
kaygı<br />
eksik uyarılmışlık<br />
atomoksetin<br />
guanfasin ER<br />
Aşırı uyarılmışlık<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
NE / DA<br />
faaliyeti<br />
daha hızlı tonik faaliyet<br />
ŞEKİL 17-12 Prefrontal kortekste uyarılmışlık hassaslığını azaltarak DEHB’yi tedavi etmek. Postsinaptik<br />
dopamin (DA) ve norepinefrin (NE) reseptörlerinin hassaslığını azaltan ilaçlar zamanda aşırı uyarılmışlığı azaltırlar<br />
ve nöronları tonik faaliyetlerine geri döndürürler. Bu maddelerin kendileri dopamin ve norepinefrin üzerinde<br />
tonik faaliyete sahip olabilir. Bu maddeler arasında, kesintisiz bir biçimde NE transporterini bloke eden atomoksetin<br />
ve yine kesintisiz bir biçimde alfa 2A adrenerjik reseptörler üzerinde etki gösteren guanfasin ER yer alır.<br />
nış bozukluğu (conduct disorder), uyum bozukluğu (oppositional disorders), psikotik bozukluklar<br />
ve/veya mani (teorik olarak aşırı DA aktivasyonundan kaynaklanır) görülen çocuk<br />
ve ergen hastalar, genç hastalara bakan klinisyenler için en zorlarıdır.<br />
Aşırı DA aktivasyonu içeren durumlar tedavi için atipik antipsikotik ilaçları akla getirir.<br />
Oysa DEHB dendiğine akla stimülan tedavisi gelir. Bu ikisi acaba bir araya getiri-<br />
878 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DEHB’le Birlikte Görülen Bozuklukların Kaotik Nörobiyolojisi:<br />
D 1 ve α 2A Aynı Anda Hem Çok Düşük Hem Çok Yüksek<br />
DEHB<br />
tikler<br />
uyumsuz<br />
davranış<br />
dikbaşlılık<br />
anksiyete<br />
hiperaktivite<br />
depresyon<br />
dikkat<br />
dürtüsellik<br />
hassas<br />
sinirli<br />
patlamaya<br />
hazır<br />
nikotin<br />
bağımlılığı<br />
alkol<br />
kötüye<br />
kullanımı<br />
insomni<br />
(uykusuzluk)<br />
fazla (aşırı)<br />
uyuma<br />
yorgunluk<br />
stimülan ya da<br />
diğer madde<br />
kötüye kullanımı<br />
aşırı aktivasyon<br />
normal<br />
bazal düzey<br />
düşük aktivasyon<br />
ŞEKİL 17-13 DEHB’de aynı anda eksik ve aşırı uyarılmışlık. DEHB’nin temel belirtileri (dikkat eksikliği,<br />
hiperaktivite ve dürtüsellik) yetersiz çalışan ya da fazla çalışan devrelerin sonucu ortaya çıkabilir (burada<br />
çemberin merkezinin kırmızı ya da mavi olmasıyla gösterilmiştir). Bu temel belirtileri çevreleyen belirtiler,<br />
yaygın görülen eş-belirtiler ya da durumlardır ve bunlardan bazıları hiperaktivasyon, diğerleri ise<br />
hipoaktivasyon ile bağlantılıdır. Her iki uçtan da belirti gösteren hastaların tedavileri özellikle zor olabilir.<br />
lebilir mi? Doğruyu söylemek gerekirse, bazı örnek durumlarda stimülanlar atipik antipsikotiklerle<br />
birlikte verilebilir. Bu durumlarda antipsikotiklerin bir taraftan prefrontal kortekste<br />
DA salınımını arttırarak D 1 reseptörlerini uyarması beklenirken, bir taraftan da<br />
limbik alanlarda D 2 reseptörlerini bloke etmesi beklenir. Atipik antipsikotiklerin bu etki<br />
mekanizmaları 10. Bölümde ayrıntılı olarak tartışılmış, ve Şekil 10-2, 10-22, 10-28 ve 10-<br />
29’da gösterilmiştir). Bir taraftan psikotik ve manik belirtiler için atipik antipsikotik ilaç<br />
tedavisi gerektiren, ama bir taraftan da hala DEHB gösteren hastalarda, bir stimülan ekleyerek,<br />
ve böylece prefrontal kortekste D 1 reseptörlerine bağlanacak dopamin salıverilmesini<br />
artırarak, atipik antipsikotik etki dikkatlice artırılabilir. Ama bu etkinin bir taraftan<br />
da limbik alanlarda DA aktivasyonunu bloke ederek mani ve psikozu önlemesi ve DEHB<br />
belirtilerini azaltması beklenir. Ancak bu tür yaklaşımlar tartışmalı yöntemlerdir, bu gibi<br />
tek tip tedavilerle iyileşmeyen zor hastaların uzmanlara bırakılması daha uygundur.<br />
DEHB ile birlikte anksiyete görülen hastalarda, aynı anda anksiyeteyi SSRI’lar,<br />
SNRI’lar ya da benzodiazepinlerle tedavi ederken, DEHB’i de anksiyeteyi arttıracak olan<br />
stimülanlarla tedavi etmek, zor olmak bir yana kendi kendini çürütmek anlamına da gelebilir.<br />
DEHB ile birlikte madde bağımlılığı olan yetişkin insanlara DEHB’lerini iyileş-<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
879
tirmek için stimülan vermek son derece anlamsız olabilir. Tüm bu gibi durumlarda, stimülan<br />
yerine uzun süreli etki gösteren NET inhibitörü (norepinefrin geri alım inhibitörleri,<br />
NRI’lar) ya da alfa 2A adrenerjik agonist kullanarak antidepresan ya da anksiyolitik<br />
etkiyi artırmak, DEHB ile birlikte görülen anksiyete, depresyon ya da madde kötüye kullanımı<br />
gibi durumların uzun süreli tedavisinde daha etkili olabilir. NET inhibitörü kullanılan<br />
bazı çalışmalarda DEHB ile aynı anda anksiyetede, diğer bazılarında ise DEHB ile<br />
aynı anda ağır alkolizmde düzelme gerçekleştiği gözlenmektedir. NET inhibitörleri ve<br />
alfa 2A adrenörjik agonistlerle DEHB ve birlikte görülen bu durumların aynı anda ne derece<br />
iyileştiğini görmek için daha fazla kontrollü çalışmaya gereksinim vardır.<br />
DEHB ve birlikte görülen hastalıklar: Hangisini önce tedavi etmeliyiz?<br />
Aynı beyinde hem yetersiz hem de aşırı uyarılmışlığın gözlendiği tüm bu gibi durumlarda,<br />
nörobiyoloji son derece kaotik görünür (Şekil 17-13). Bu yüzden bu gibi durumları<br />
kontrol altına almak için farmakolojik tedaviyi belirlerken belirtilerden bazılarına<br />
öncelik tanımak gerekebilir. Hatta bu, diğer bazı belirtilerin tedavisini geciktirmek, bir süreliğine<br />
ertelemek ve hatta geçici bir süreliğine daha da kötüleştirmek pahasına tercih<br />
edilebilir (Şekil 17-4). Aslında bu yaklaşım konusunda henüz tam anlamıyla belirleyici<br />
bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, pek çok uzmanın klinik deneyimleri, bu gibi<br />
karmaşık durumlarda, hasta alkol ya da stimülan kullanmaya devam ederse herhangi bir<br />
iyileşme kaydetmenin son derece zor olduğuna işaret etmektedir. Böyle bir durum söz<br />
konusu ise, madde kötüye kullanımı her şeyden önce kontrol altına alınmalıdır (Şekil 17-<br />
14). DEHB’in tedavisi benzer şekilde duygu durumu ve anksiyete bozukluklarının iyileşmesini<br />
bekleyebilir; bunlar düzeldikten sonra DEHB tedavisinin sağladığı değişimler<br />
hastanın belirtilerinde en son, ince ayar düzeltmeler sayılır (Şekil 17-14).<br />
Bununla birlikte bu öncelik belirleme yaklaşımının da sorunları olabilir. Örneğin, birlikte<br />
görülen diğer bozukluklar hiç düşünülmeden, bu bozukluklardan yalıtılmış bir şekilde<br />
önce DEHB tedavisi gören pek çok çocuk, stimülan tedavisine hiç yanıt vermeyebilir (Şekil<br />
17-14). Yetişkinlerde madde kötüye kullanımının, duygu durumu bozuklukları ve anksiyete<br />
bozukluklarının tedavisi o kadar zor olabilir ki, DEHB tedavisine ve sigara bağımlılığına hiç<br />
sıra gelmeyebilir. Duygu durumu ve anksiyete bozuklukları bir kere yanıt vermeye başladıktan<br />
sonra, tedavi süreci durgunluk ya da sonlanma durumuna gelebilir. Çoğunlukla psikofarmakolojik<br />
müdahalenin asıl odak noktası, DEHB’yi (ya da nikotin bağımlılığını) bir<br />
kenarda bırakıp duygu durumu ve anksiyete bozukluklarını hedeflemektir. Yani, DEHB genellikle,<br />
tedavinin öncelikli odağı olan duygu durumu ve anksiyete bozuklukları için gerekli<br />
olan yapıldıktan sonra hala geçmiyorsa üzerinde düşünülmesi gereken bir konudur. DEHB<br />
yetişkinlerde de çok nadir olarak, ancak eşlik eden bir başka bozukluk yoksa, tedavinin öncelikli<br />
odağıdır. Ve DEHB yetişkinlerde tek başına görüldüğüne göre, bu durum, DEHB’in<br />
neden çoğunlukla yetişkinlerde tedavisiz bırakıldığını açıklayabilir.<br />
Modern ve sofistike düşünen psikofarmakologlar özellikle yetişkinlerde duygu durumu,<br />
anksiyete bozuklukları ve madde kötüye kullanımı gibi durumlarda DEHB’nin de olup olmadığı<br />
konusunda çok dikkatli davranırlar ve daima tüm belirtileri ilgilendiren tam bir iyileşmeyi<br />
hedeflerler. Uygulamada bu DEHB tedavisini duygu durumu, anksiyete<br />
bozuklukları ve madde kötüye kullanımı gibi bozuklukların tedavisi sürecinde avantaj sağlayan<br />
bir fırsat olarak görmek anlamına gelir. Ayrıca DEHB’nin uzun süreli kontrol altında<br />
tutulması açısından, bir kere DEHB kontrol altına alındıktan sonra, nikotin bağımlılığının<br />
daha sonradan değerlendirilmesi anlamına gelir (Şekil 17-14). DEHB’li hastalarda sigara bağımlılığı<br />
oranı şizofrenlerde olduğu kadar yüksektir ve ABD’de bu oran normal insanlarda<br />
görülenin iki katıdır. Bunun nedeni, subjektif düzeyde nikotinin özellikle tedavi edilmediği<br />
880 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Önce Hangisini Tedavi Etmeliyiz<br />
• alkol/ stimülan / madde kötüye kullanımı<br />
• duygurum bozuklukları<br />
• kaygı bozuklukları<br />
te da vi sı ra sı<br />
• DEHB<br />
• Sigara<br />
bağımlılığı<br />
yetişkinlerde<br />
tedavi genellikle<br />
burada başlar<br />
çocuk ve ergenlerde<br />
tedavi genellikle<br />
burada başlar<br />
ŞEKİL 17-14 Hangisi önce tedavi edilmelidir? Madde kötüye kullanımının devam etmesi tedavi sürecini<br />
olumsuz etkiyeceği için önce bununla ilgilenilmesi gerekebilir. Ek olarak, DEHB ile birlikte görülen duygu durumu<br />
ve anksiyete bozukluklarının DEHB’den önce kontrol altına alınması gerekebilir. Uzun dönemde, DEHB belirtileri<br />
kontrol altına alındıktan sonra sigara içen hastalar sigara bağımlılığı için tedavi görmelidirler. Her ne kadar bunlar<br />
tedavi sıralamasıyla ilgili yalnızca genel bir rehber olsa da, bu belirti/durumlarının bu şekilde öncelik sırasına<br />
alınması yetişkinlerde DEHB tedavisinin göz ardı edildiği anlamına gelmemelidir. Spektrumun diğer ucunda<br />
çocuklar, diğer bozuklukların olup olmadığına bakılmadan önce DEHB için tedavi görür.<br />
durumlarda, DEHB belirtilerine iyi gelmesi olabilir. Nikotin DA salıverilmesi ve uyarılmasını<br />
artırmaktadır. Bu yüzden subjektif olarak DEHB belirtilerine iyi gelmesine de şaşmamak<br />
gerekir. Nikotin bağımlılığı ve sigarayı bırakmak için başvurulan psikofarmakolojik<br />
tedaviler ayrıntılı olarak madde bağımlılığı konusunda 19. Bölümde tartışılmıştır.<br />
Çocuklarda ve yetişkinlerde DEHB<br />
DEHB geleneksel olarak bir çocukluk dönemi hastalığı olarak görülür. Genel psikofarmakoloji<br />
kitaplarında çocukluktan beri bu hastalığa sahip yetişkinleri takip eden hekimler<br />
için yetişkin DEHB’sinden yalnızca bir dipnot olarak söz edilir. Bu anlayış hızla<br />
değişmektedir ve DEHB günümüzde, çocuklarda ve ergenlerde görülenden önemli farklar<br />
gösteren (Tablo 17-3), önemli bir yetişkin psikiyatrik hastalığı olarak görülmektedir.<br />
Yine de geleneksel anlamda DEHB çocuklarda 7 yaş civarında başlamaktadır ve bu başlangıç<br />
muhtemelen prefrontal korteks devrelerinde çok daha önce başlayan bozulmalardan<br />
kaynaklanmaktadır. Altı yaşına kadar prefrontal kortekste sinapslar hızlı bir şekilde<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
881
TABLO 17-3 Çocuklar ve ergenlerdeki DEHB belirtileri ile erişkinlerdeki belirtilerin farklılıkları<br />
Çocuk 6-12 yaş / Ergen 13-17 yaş<br />
Erişkin ≥ 18 yaş<br />
%7-8 yaygınlık %4-5 yaygınlık<br />
Kolay tanı<br />
Zor tanı<br />
Olayın başlangıcını hatalı hatırlamak<br />
7 yaş civarında başlaması çok güç<br />
Geç başlangıçlı genetik ve başka hastalıklar söz<br />
konusu<br />
Tanıyı çocuk psikiyatristi, hekimi<br />
Tanıyı erişkin psikiyatristi veya hekimi koyar<br />
veya psikoloğu koyar<br />
Tanı ve tedavide %50’den fazla başarı<br />
Tanı ve tedavide %20’den az başarı<br />
Stimülanlar ilk veya ikinci tercih<br />
İlk tercih non-stimülan ilaçlar<br />
Stimülan kullananların 2/3’ü 18 ve bunun da Stimülan kullanımının 1/3’ü 18 yaşın altında<br />
çoğunluğu 13 yaşın altında<br />
Atomoksetin kullananların 1/3’ü 18 yaşın Atomoksetin kullananların 2/3’ü 18 veya<br />
Altında ve bunun çoğu 12 yaşın üstünde daha büyük yaşta<br />
artmaktadır ve bunların yaklaşık yarısı ergenlik sırasında hızlı bir şekilde elemeye (budanmaya)<br />
uğramaktadır (Şekil 17-15). DEHB’nin başlangıç yılları, çocukluk yıllarında<br />
prefrontal kortekste bu sinapsların oluşumu ve daha da önemlisi, elenmek üzere seçilimi,<br />
bu bozukluğa temel oluşturan ve hayat boyu süren patofizyolojinin başlangıcı olabileceğini<br />
düşündürmektedir (Şekil 17-15). DEHB’i çocukluk yıllarında bırakanlar, muhtemelen<br />
çocukluk yıllarında elenen bu sinapsları ilerleyen yıllarda bir şekilde telafi<br />
edebilenlerden oluşmaktadır. Bu da, aynı zamanda, yetişkinlerde DEHB’nin görülme oranının,<br />
çocuklarda görülme oranından neden yarı yarıya daha az olduğunu açıklayabilir.<br />
DEHB’nin belli semptom örüntüleri (patern) üzerinde gelişim süreçlerinin etkisi Şekil<br />
17-16’da gösterilmiştir. Dikkatsizlik belirtileri okul-öncesi DEHB’li çocuklarda görülmemektedir.<br />
Bunun nedeni de, bu çocukların bu belirtileri anormal olarak gösterecek<br />
kadar olgunlaşmış bir prefrontal kortekse henüz sahip olmamaları olabilir. Okul-öncesi<br />
DEHB ve bunun tedavisi günümüzün tartışmalı kavramlarındandır, çünkü stimülanların<br />
araştırıldığı çalışmaların çoğu 6 yaş üzeri çocuklar üzerinde yapılmaktadır. Dikkatsizlik<br />
bir kere DEHB’in önemli bir belirtisi haline geldikten sonra, hayat boyu bu şekilde kalmaktadır<br />
(Şekil 17-16). Öte yandan dürtüsellik ve hiperaktivite belirtileri ergenlik ve genç<br />
yetişkinliğe doğru azalırken, DEHB ile birlikte görülen hastalıkların ortaya çıkma oranı<br />
yetişkinliğe girerken en tepe noktasına ulaşmaktadır (Şekil 17-16).<br />
Yetişkinlerde DEHB oranı çocuklardaki oranın yarısı kadardır, ama çocuklarda teşhis<br />
edilme oranı yetişkinlerden çok daha fazladır. Bunun nedeni muhtemelen yetişkinlerde bu<br />
hastalığın tanısının çok daha zor olmasıdır. Çocuk ve ergenlerde tanı ve tedavi edilenlerin<br />
oranı yarıyı bulurken, bu oran yetişkinlerde 5’te 1 kadardır (Tablo 17-3). Bunun pek<br />
çok nedenlerinden bir tanesi öncelikle tanı koymada DEHB semptomlarının 7 yaşına<br />
kadar başlamış olması gibi bir zorunluluk olmasıdır. Özellikle çocukluk sırasında tanı<br />
konmamış yetişkinler genellikle geriye dönük olarak kendi belirtilerini doğru değerlendiremezler.<br />
Ayrıca, günümüzde pek çok uzman 7 yaşından sonra belirti gösterenlerin (geç<br />
başlayan DEHB olarak bilinir) tanı dışında bırakılmasının sorgulanması gerektiğine inanırlar.<br />
Pek çok vakanın başlangıç yılları 12 yaşına, hatta 45 yaşına kadar dayanabilir. Bu<br />
insanlar DEHB hastaları mıdır? Genetik çalışmalar, 7 yaştan sonra başlayan tam-sendrom<br />
DEHB’in, 7 yaştan önce başlayanlara benzer bir eş-hastalık, işlevsel bozukluk ve ailesel<br />
882 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Prefrontal Kortekste Yeni Sinapsların Gelişimi ve<br />
Yönetici İşlevlerin Gelişimi<br />
6 Yaş<br />
DEHB’de dikkat<br />
eksikliği<br />
belirtilerinin<br />
ayırt edilebilir<br />
olduğu yaş<br />
PFK’te sinaps sayısı<br />
Doğum<br />
çalışan<br />
bellek<br />
oluşur<br />
planlama becerileri gelişmeye<br />
başlar;<br />
birşey üzerinde<br />
dikkati sürdürebilme,<br />
ama saplanıp<br />
kalmama; tanıma<br />
belleği, soyut<br />
kavramların gelişimi<br />
yönetici<br />
işlevler<br />
ortaya çıkar<br />
14-60 yaş<br />
yönetici<br />
işlevler<br />
hızla gelişir<br />
Okul öncesi: Bir iş üzerinde<br />
dikkatini sürdürme<br />
becerisi azdır;<br />
ilgisiz uyaranlar<br />
dikkati hemen dağıtır<br />
Bir iş üzerine yoğunlaşırken<br />
ilgisiz uyaranlardan<br />
etkilenmeme, bilişsel<br />
esneklik ve katlama; sözel<br />
bellek beecerileri<br />
Yeni Doğan<br />
yıllar<br />
ŞEKİL 17-15 Prefrontal kortekste sinaps oluşumu ve yönetici işlevlerin yeniden gelişimi. Yönetici<br />
işlevlerin gelişimi çocukluk ve ergenlik boyunca devam eder. Çalışan bellek yaklaşık 1 yaş civarında ortaya<br />
çıkar. Okul öncesi yaşlarda çocuklar dikkati sürdürme konusunda pek yeti gösteremezler ve dikkatleri ilgisiz<br />
uyaranlar tarafından kolaylıkla dağılabilir. Altı ve 7 yaşlarında, çocuklarda sürekli dikkat ve planlama yetileri<br />
gelişmeye başlar. Bu yaşlarda dikkat eksikliği belirtileri fark edilir hale gelir. Bu yıllar aynı zamanda, o güne<br />
kadar hızla çoğalan sinapsların bazılarının elenmeye başladığı yıllardır. Bu elenme süreci ergenliğe kadar<br />
devam eder. Sinapsların bu seçilme sürecinde yaşanan bozulmalar DEHB’in nasıl başladığını açıklayabilir<br />
ve yönetici işlevlerin ileriki gelişimini etkileyebilir.<br />
kalıtım tablosu sergilediğini göstermektedir. Sonuç olarak, DSM-IV kapsamında başlangıç<br />
yaşına ilişkin ölçütlerin çok katı olduğunu düşünen bir eğilim ortaya çıkmaktadır.<br />
Çocuklarda ve yetişkinlerde DEHB teşhis ve tedavi oranındaki farkın muhtemel bir<br />
diğer açıklaması, bu insanların yetişkin ve çocuk hastalıkları konusunda uzman doktorlar<br />
arasında genellikle hangisine gönderildikleriyle de ilgili olabilir. DEHB’li çocukların<br />
çoğu çocuk doktorları, çocuk psikiyatristleri ve çocuk psikologları tarafından teşhis ve tedavi<br />
edilmektedir. Bunların genellikle ebeveyn ya da öğretmenleri tanı konusunda güçlü<br />
kanılarla doktorlara başvurmakta ve stimülanların denenmesini rica etmektedirler. Bu ço-<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
883
Gelişimin DEHB Üzerinde Etkisi<br />
dikkat eksikliği<br />
dürtüsellik<br />
hiperaktivite<br />
okulöncesi<br />
okul çağı<br />
ergenlik<br />
üniversite yılları<br />
yetişkinlik<br />
davranışsal<br />
bozukluklar<br />
- davranışsal<br />
bozukluklar,<br />
- okulda<br />
başarısızlık<br />
- sosyal etkileşim<br />
problemleri<br />
- öz- saygı konuları<br />
- okulda<br />
başarısızlık<br />
- sosyal etkileşim<br />
problemleri<br />
- öz- saygı konuları<br />
- Kanunlarla sorunlar<br />
- sigara içme ve<br />
kendine zarar verme<br />
- akademik<br />
b aşarısızlık<br />
- meslekte<br />
sorunlar<br />
- öz-saygı konuları<br />
- madde kötüye<br />
kullanımı<br />
- yaralanmlar / kazalar<br />
- meslekte<br />
başarısızlık<br />
- öz-saygı konuları<br />
- ilişkilerde problemler<br />
- yaralanmalar/ kanallar<br />
- madde kötüye kullanımı<br />
ŞEKİL 17-16 Gelişimin DEHB üzerindeki etkileri. DEHB’li olan okul-öncesi çocuklar hiperaktivite<br />
gösterebilir, ancak bu çocuklarda dikkat eksikliğini tespit etmek zordur. Çünkü sürekli dikkat normal gelişim<br />
dâhilinde 6-7 yaşlarına kadar olgunlaşmaz. Okul çağına gelindiğinde dikkat eksikliği açıkça görülebilir hale<br />
gelir ve buna hiperaktivite ile dürtüsellik eşlik eder. Yetişkinlik boyunca, her ne kadar dikkat eksikliği kalsa<br />
da, hiperaktivite ve dürtüsellik giderek azalır ve yetişkinlik DEHB’si genellikle yalnızca dikkat eksikliği<br />
belirtileriyle tanınır. Yetişkinlik DEHB’si ayrıca bir kaç eş-bozukluk ile birlikte görülür; ama belki de bu<br />
bozukluklar önceden başlamış ve DEHB tedavisi dolayısıyla gözden kaçmış olabilir.<br />
cuklarda genellikle DEHB’e eşlik eden bir başka bozukluk yoktur. Öte yandan DEHB’li<br />
yetişkinlerin çoğu doktora kendileri başvurmakta ve genellikle psikiyatristler ve yetişkin<br />
akıl ve beden sağlığı uzmanları tarafından bakılmaktadır. Yetişkin vakalarda genellikle tedavinin<br />
merkezine yerleşen bir başka bozukluk daha vardır. Dolayısıyla, yetişkinleri tedavi<br />
eden hekimler bu diğer bozuklukların tedavisine DEHB’den daha fazla öncelik<br />
tanıyor olabilirler (Şekil 17-14), ve hatta DEHB için formal olarak tanı koymaya ve tedavi<br />
süreci belirlemeye fırsat bile bulamıyor olabilirler.<br />
Ayrıca çokuk ve ergenlerde görülen DEHB için tedavi yöntemleri yetişkinlere göre<br />
çok farklıdır (Tablo 17-3). Örneğin toplam stimülan kullanımının üçte ikisi 18 yaşından<br />
küçük hastalara ve bunların da çoğu 13 yaşından küçüklere yazılmaktadır. Stimülan kullanımı<br />
ergenlerde önemli derecede düşmekte, erişkinlerde ise tümden azalmaktadır. Kul-<br />
884 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
lanılan toplam stimülanların yalnızca üçte biri yetişkinlere yazılmaktadır. Öte yandan,<br />
toplam atomoksetin kullanımının üçte ikisi yetişkinlerde, yalnızca üçte biri 18 yaşından<br />
küçüklerde ve daha çok ergenlerde kullanılmaktadır (Tablo 17-3). Bu farkların nedeni<br />
nedir? Bir nedeni, hekimlerin yetişkinlere stimülanlar gibi kontrollu maddeleri yazmak istememeleridir.<br />
Bir diğer nedeni, çocuklarda ve yetişkinlerde DEHB ile birlikte görülen<br />
diğer bozuklukların oranı ve bu bozuklukların türlerindeki farklılıklar olabilir. Çünkü yetişkinlerde<br />
DEHB ile birlikte sıklıkla karşımıza çıkan madde kötüye kullanımı, anksiyete<br />
bozuklukları ve bipolar bozuklukları yetişkinlerde kullanılan stimülanların yararı ve tolerebilitesini<br />
sınırlandırabilir. Stimülan olmayan ilaçlarla antidepresanların ve anksiyolitik<br />
ilaçların etkisini artırmak daha uygun bir yöntem olabilir. Ayrıca yetişkinlerde DEHB<br />
ile birlikte görülen durumlar için kullanılan tedavinin etkinliğini artırmak için çok daha<br />
fazla dopaminerjik antidepresan bupropion, çeşitli SNRI’lar ve uyanıklık sağlayan modafinil<br />
gibi ilaçların kullanımı söz konusudur.<br />
Günümüzde yetişkinlerde DEHB’nin tanınması ve tedavi edilmesi, tanısal ve psikofarmakolojik<br />
değerlendirmeleri yetişkin versiyonunun kendine has özellikleri doğrultusunda<br />
yeniden belirleyerek yapılmakta ve hızla artmaktadır. Yetişkinlerde eşlik eden<br />
bozuklukların tedavisinde sorunun yarısının DEHB olduğunun ve bunun kombine ilaçlarla<br />
tedavisinin diğer bozuklukların da tedavisi anlamına geldiğinin daha iyi anlaşılması<br />
gerekmektedir. Atomoksetin (ya da bir başka NET inhibitörü) ile antidepresan ya da anksiyolitik<br />
etkisinin arttırılması, yalnızca DEHB ile ilgili bilişsel sorunları düzeltmekle kalmaz,<br />
aynı zamanda anksiyete belirtileri, depresif belirtiler ve hatta ağır alkolizm<br />
problemine bile iyi gelme potansiyeli bulunmaktadır. Seçici alfa 2A adrenerjik agonisti<br />
guanfasin ER (çocuklarda kullanılmak üzere son test aşamalarında), yetişkinlerin tedavisinde<br />
de etkili olabilir. Yalnızca yetişkinler için onay almış değil, çocuklar için geliştirilmiş<br />
daha yeni uzun etki süreli stimülanlar da yetişkinlerde yararlı olabilir.<br />
DEHB’in stimülan tedavisi<br />
DEHB genellikle prefrontal kortekste NE ve DA sinyallerinin zayıf olduğu bir hastalık olarak<br />
düşünülür (Şekil 17-7). Bu düşünce, uyarılmışlık sisteminin yetersiz ve tonik NE ve DA<br />
faaliyet oranının çok düşük olduğu fikri ile tutarlıdır (Şekil 17-7). DEHB tedavisi için onay<br />
almış stimülanlar arasında çeşitli metilfenidat ve amfetamin türevleri yer almaktadır ve bunlar<br />
da NE ve DA sinyallerini pek çok yoldan arttıran maddelerdir. Genel olarak stimülanların<br />
DEHB’de NE ve DA sinyallerini arttırma etkileri Şekil 17-8’de gösterilmektedir. Daha<br />
özgül olarak, metilfenidat NET ve DAT taşıyıcılarını bloke etmektedir. Amfetamin de aynı<br />
etkiyi gösteren bir inhibitördür ve aynı zamanda NET ve DAT için aslında yalancı bir bağlayıcıdır<br />
(pseudosubstrat). Dolayısıyla metilfenidat hiç bir şey hücre içine alınmayacak şekilde<br />
geri alım pompalarını durdurur; amfetamin de NE ve DA geri alımını inhibe eder, ama<br />
bunu kendisi geri alım yoluyla hücre içine alınsın diye yapar. Amfetamin etkisinin bu temel<br />
ilkeleri 4. Bölümde sunulmuş ve Şekil 4-14 ve 4-15’te resmedilmiştir. Metilfenidat pek çok<br />
bakımdan amfetaminden daha farklı bir etkiye yol açmaktadır; NET ve DAT üzerindeki etkileri<br />
bakımından bupropiondan çok daha güçlü ve etkili bir norepinefrin ve dopamin geri<br />
alım inhibitörüdür. Bu etkiler 12. Bölümde anlatılmış ve Şekil 12-46’da gösterilmiştir.<br />
Hem metilfenidatın hem de amfetaminin d ve L izomerleri bulunmaktadır ve her ikisinin<br />
de d izomerleri NET ve DAT’a bağlanma konusunda L izomerlerinden çok daha güçlüdür.<br />
Metilfenidat hem hızlı ve ani, hem de kontrollu salınımlı formlarında tek bir<br />
d-metilfenidat enantiomeri halindedir. DAT’a bağlanma konusunda amfetaminin d izomeri<br />
L izomerinden çok daha güçlüdür, ama NET’e bağlanma konusunda her iki izomerin gücü<br />
eşit derecededir. O halde, d-amfetamin karışımları göreli olarak DAT üzerinde, NET üze-<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
885
DEHB: Prefrontal Kortekste Zayıf NE ve DA Sinyalleri<br />
NE<br />
nöronu<br />
DA<br />
nöronu<br />
ŞEKİL 17-17 DEHB: Prefrontal kortekste zayıf NE ve DA sinyalleri. DEHB’de uyarılmışlığın bozulmuş<br />
olduğu ve tonik NE ve DA faaliyetinin düşük olduğu fikri burada NE ve DA postsinaptik reseptörlerindeki<br />
stimülasyonun en aza inmesiyle gösterilmiştir.<br />
rinde gösterdiklerinden daha fazla etki göstereceklerdir; d- ve L-amfetamin karışımları NET<br />
üzerinde d-amfetaminden daha fazla etkiye yol açacaktır, ama toplamda DAT üzerinde hala<br />
NET üzerinden daha fazla etki gösterecektir (Şekil 17-18). Stimülan etkilerinin bu farmakolojik<br />
mekanizmaları özellikle DEHB tedavisinde kullanılan düşük dozlarda söz konusu<br />
olmaktadır. Bununla birlikte, stimülanlar, bu maddeleri kötüye kullanan insanların kullandığı<br />
yüksek dozlarında daha güçlü etkilere yol açarlar. Metilfenidat bu şekilde DAT’ı tümden<br />
kapattığında, nükleus akumbenste sinaptik dopamin miktarı çok daha fazla artar ve bu<br />
durum pekiştirme, ödül, ve öforiye yol açarak bu etkilerden kaynaklanan ve devam eden bir<br />
kötüye kullanım sürecine neden olur (Şekil 17-19). Amfetamin yüksek dozlarında DAT’ı ve<br />
presinaptik DA nöronuna kendi geri alımını inhibe etmekten daha fazla sonuçlar oluşturur<br />
(Şekil 4-15A). Hem prefrontal kortekste hem de nükleus akumbenste VMAT2 olarak bilinen,<br />
DA ve NE veziküler taşıyıcısına bağlanarak vezikül içine alınmak bu sonuçlar arasıdadır<br />
(Şekil 4-15B). Amfetamin vezikül içine alındıktan sonra, orada bulunan dopaminleri<br />
yerinden eder ve yoğun bir DA salıverilmesine yol açar (Şekil 4-15C). DA presinaptik nöronun<br />
stoplazmasında biriktikçe, DAT’ların yön değiştirmesine neden olur. Bu, bir taraftan<br />
hücre-içi DA’nın sinaptik aralığa boşalmasına, bir taraftan da daha fazla DA salınsın diye<br />
presinaptik kanalların da açılmasına neden olur (Şekil 14-15D). Yüksek doz amfetaminin<br />
886 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Yavaş-Doz Stimülanların Tonik NE ve DA Sinyallerini<br />
Arttırmasının Etki Mekanizması<br />
NE<br />
nöronu<br />
prefrontal korteks<br />
DA<br />
nöronu<br />
metilfenidat<br />
amfetamin<br />
yavaş-doz stimülanlar<br />
OROS - metilfenidat<br />
LA - metilfenidat<br />
XR - d-metilfenidat<br />
transdermal metilfenidat<br />
d-amfetamin spansules<br />
XR - d,l mixed amfetamin satls<br />
XXR - d,l mixed amfetamin satls<br />
prodrug d-amfetamin (lisdexamfetamin)<br />
nükleus akumbens<br />
DA<br />
nöronu<br />
metilfenidat<br />
amfetamin<br />
ŞEKİL 17-18 Yavaş-doz stimülanların etki mekanizmaları. Stimülanların hem farmakodinamik hem de<br />
farmakokinetik özellikleri bu maddelerin terapötik ve kötüye kullanım potansiyellerini etkileyebilir. Uzatılmış<br />
etki süresine sahip çeşitli oral formülasyonlar gibi yavaş-doz stimülanların yanı sıra, transdermal<br />
metilfenidat ve yeni d-amfetamin gibi ilaçlar, DEHB’de düşük olduğu düşünülen tonik NE ve DA sinyallerinin<br />
yükselmesine yol açabilir. Bu ilaçlar bunu prefrontal kortekste norepinefrin taşıyıcısını (NET) ve nükleus<br />
akumbenste dopamin taşıyıcısını (DAT) bloke ederek yaparlar. Daha özgül olarak, metilfenidat ve<br />
amfetaminin her ikisinin de d izomerleri DAT için L izomerlerinden daha güçlü olabilir. Ama NET için<br />
d-metilfenidat L-metilfenidattan daha güçlüyken, d- ve L-amfetamin eşit derecede güçlüdür. Prefrontal<br />
kortekste yavaş-doz stimülanlar, alfa 2A ve D 1 reseptörleri aracılığıyla tonik NE ve DA sinyallerini artırmak<br />
için NET’i yeteri kadar yavaş ve uzun bir süre uyarabilirler. Ama bu uyarma nükleus akumbenste D 2<br />
reseptörleri aracılığıyla dopaminin fazik sinyalini artırmayacak kadar da hızlı ve kısa süreli değildir.<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
887
Kesiti Verilen Stimülanların Tonik ve Fazik NE ve DA Sinyallerini<br />
Arttırmasının Etki Mekanizması<br />
prefrontal korteks<br />
nöronu<br />
amfetamin<br />
nöronu<br />
metilfenidat<br />
pulsatil stimülanlar<br />
oral immediat release<br />
intravenöz<br />
intranazal<br />
smoked<br />
d-amfetamin<br />
d,l amfetamin salts<br />
metilfenidat<br />
d-metilfenidat<br />
kokain<br />
metamfetamin<br />
nükleus akumbens<br />
nöronu<br />
amfetamin<br />
metilfenidat<br />
ŞEKİL 17-19 Kesitli verilen stimülanların etki mekanizmaları. Stimülanların hem farmakodinamik hem de<br />
farmakokinetik özellikleri bu maddelerin terapötik ve kötüye kullanım potansiyellerini etkileyebilir. Kesintili<br />
verilen stimülanlar (ani salınımlı oral formülasyonlar ve damardan, içerek ya da burundan çekilerek alınanlar<br />
gibi) NE ve DA miktarlarında ani artışlara ve dolayısıyla fazik NE ve DA sinyallerinin artmasına neden olabilir.<br />
Bu etkiler de bu maddelerin ödüllendirici ve bağımlılık yapıcı etkileriyle bağlantılıdır. Ek olarak, yüksek<br />
dozlarda amfetamin dopamin taşıyıcısını (DAT) bloke etmekle kalmayıp, kendisi de nöron içine alınır. Burada<br />
veziküler monoamin taşıyıcısına bağlanırlar ve veziküllerin içinde bulunan dopaminlerin salıverilmesine neden<br />
olurlar. Dopamin salıverilmesinin bu şekilde artması da bağımlık potansiyelini arttırır.<br />
888 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
yol açtığı bu farmakolojik etkilerin, bu maddenin DEHB üzerinde gösterdiği terapötik etkiyle<br />
bir ilgisi yoktur. Bu etkiler bu maddelerin pekiştirici, ödüllendirici, haz verici ve bağımlılık<br />
yapıcı etkileriyle bağlantılıdır (Şekil 17-19). Amfetamin, metamfetamin ve kokainin<br />
ani etki gösteren oral formülasyonlarının ya da buruna çekilen, damardan alınan ve içilen<br />
formülasyonlarının yüksek dozlarında gösterdikleri etkiler 19. Bölümde, madde kötüye kullanımı<br />
kapsamında tartışılmıştır.<br />
Stimülanların terapötik kullanımıyla yakından ilgili bir başka bilgi, bu maddelerin tedavi<br />
amaçlı ve kötüye kullanımında farmakokinetik etkenlerin en az bu maddelerin farmakodinamik<br />
mekanizmaları kadar önemli olabileceğini gösteren yakın tarihli bulgulardan gelir.<br />
Geçen bir kaç yıl, DEHB’de stimülan ilaçların uygulama biçimlerini daha etkili hale getirmeyi<br />
amaçlayan çok sayıda yeni ilaç geliştirme girişimine tanık olunmuştur. Ve bunlar yalnızca<br />
patent genişletmeyi amaçlayan ya da bu ilaçların alım şeklini ayrıntılarda iyileştirmeyi<br />
hedefleyen basit girişimler değildir. Ama bir taraftan da bir çocuğu gün ortasında, okuldayken<br />
ikinci bir doz almak zorunda bırakmamak da önemli bir avantaj olmalıdır. Daha da önemlisi,<br />
yavaş-etki gösteren stimülanlar (Şekil 17-18’de gösterilmiştir), DEHB’de terapötik<br />
amaçlı olarak bu maddelerin NET ve DAT’ları meşgul etme sürelerini, oranlarını ve miktarlarını<br />
en iyi seviyelere çıkarmaktadır. DEHB tedavisinde bunları en iyi seviyelere çıkarmak<br />
demek, prefrontal kortekste yeterli sayıda NET’i, yeteri kadar yavaş bir hızda bloke etmeye<br />
başlamak, ve yine orada alfa 2A reseptörleri aracılığıyla yeteri kadar uzun bir süre tonik NE<br />
sinyallerini, D 1 reseptörleri aracılığıyla da DA sinyallerini artırmak anlamına gelmektedir.<br />
Ayrıca da nükleus akumbenste, D 2 reseptörleri aracılığıyla mümkün olduğu kadar fazik sinyalleri<br />
arttırmadan, DAT’ları yeteri kadar az miktarda bloke etmek anlamına gelmektedir<br />
(Şekil 17-18). Görünen o ki, DEHB hastalarının yararlandığı stimülan kaynaklı terapötik düzelmeler,<br />
bu maddelerin NET ve DAT’ları ne kadar miktarda, ne kadar hızlı ve ne kadar süreyle<br />
bloke ettiklerine bağlıdır. Tüm bu değişkenler ideal bir şekilde ayarlanıp, etki yavaş<br />
ortaya çıkarsa, ilaç aşırıya kaçmadan ama çok miktarda bağlanırsa ve etki geçmeden bitmeyecek<br />
şekilde uzun bir süre etki gösterirse, öforiye yol açmadan, hastanın DEHB belirtilerinde<br />
saatler süren düzelmeler sağlanabilir. Stimülanların tonik olarak verilmesi, DA ve NE etkinliğinde,<br />
bir kaç saatliğine, amaçlanan tonik artışlara yol açabilir.<br />
Öte yandan Şekil 17-19 DEHB tedavisinde stimülan kullanımında yapılmaması gerekenleri<br />
göstermektedir. Sık sık ve kısa süreli etki gösterecek biçimde, yüksek dozlarda verilmemelidir.<br />
Bu uygulama biçimi bu maddelerin öfori verici ve ödüllendirici etkileri için en<br />
uygun yoldur. Bu uygulama, aşırı uyarılmış ve stresli DEHB hastalarında olduğu gibi (Şekil<br />
17-11’de gösterilmiştir), fazik NE ve DA sinyallerini büyütme riski taşır (Şekil 17-19).<br />
Stimülanların kesintisiz verilmesi ile az az kesintili verilmesi arasındaki farklar Şekil<br />
17-20’de gösterilmiştir. Fazik kesintili verilmesi istenmeyen fazik DA ve NE ateşlemelerini<br />
yükseltmektedir (Şekil 17-20A). Ama düşük doz kesintisiz verilmesi istenen tonik<br />
DA ve NE ateşlemelerini yükseltmektedir (Şekil 17-20B).<br />
DEHB tedavisinde noradrenerjik ilaçlar<br />
Atomoksetin<br />
Atomoksetin bir seçici norepinefrin geri alım inhibitörüdür, ya da seçici NRI’dır. Seçici<br />
NRI’lar 12. Bölümde antidepresanlarla ilgili olarak anlatılmış ve Şekil 12-49’da gösterilmiştir.<br />
Bu ilaçlar aynı zamanda bazen NET inhibitörleri olarak da anılmaktadır. Atomoksetin<br />
DEHB tedavisi için onay almış bu türden tek ilaçtır. Ama NRI etkisi gösteren<br />
başka bir kaç ilaç daha bulunmaktadır. Bunlar arasında onay almış bir antidepresan (ABD<br />
dışında) ve seçici NRI reboksetinin (Şekil 12-48) yanı sıra, NRI etkisine ek olarak serotonin<br />
geri alım inhibisyonu özelliği de gösteren çeşitli SNRI’lar bulunmaktadır (12-33<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
889
Kesitli ve Yavaş-Doz Stimülan Uygulamasının<br />
Farklı Sinyalleri Arttırması<br />
ilaç<br />
konsantrasyonu<br />
zaman<br />
doz doz doz doz<br />
ateşlemeleri<br />
zaman<br />
ilaç<br />
konsantrasyonu<br />
doz<br />
zaman<br />
ateşlemeleri<br />
zaman<br />
ŞEKİL 17-20A ve B Kesintili ve yavaş/kesintisiz stimülan uygulaması ile farklı sinyallerin arttırılması.<br />
(A) Stimülanların kesintili uygulamaları norepinefrin (NE) ve dopaminde (DA) ani artışlara neden olur ve<br />
böylece fazik faaliyeti arttırır. Bu da bu maddelerin ödüllendirici, öforik ve kötüye kullanım potansiyellerini<br />
artırır. (B) Stimülanların yavaş/kesintisiz verilmesi NE ve DA miktarlarında yavaş başlayan ve uzun süren<br />
artışlara neden olur ve tonik faaliyeti arttırır. Bu da stimülanların DEHB’de terapötik etkileriyle bağlantılıdır.<br />
ile 12-42 arası şekiller). Bupropion zayıf bir NRI olmanın yanı sıra, yine zayıf bir DAT<br />
inhibitörüdür ve norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) olarak bilinir (12-<br />
45 ile 12-47 arası şekiller). Desipramin ve nortriptilin gibi bir kaç trisiklik antidepresan,<br />
belirgin bir NRI etkisine sahiptir. Farklı derecelerde işe yaramakla birlikte, NRI etkisi<br />
gösteren tüm bu ajanlar DEHB tedavisinde kullanılabilir ama yalnızca atomoksetin iyi<br />
araştırılmış ve hem çocuk hem de yetişkinlerde kullanımı için onay almıştır.<br />
890 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
NRI’ların farmakolojik etkisi 12. Bölümde antidepresanlarla ilgili olarak tartışılmış ve<br />
Şekil 12-36’da gösterilmiştir. Prefrontal kortekste yüksek oranda DAT bulunmadığından,<br />
DA beynin bu bölgesinde NET tarafından inaktif hale getirilmektedir. Yani NET’i inhibe<br />
etmek prefrontal kortekste hem DA hem de NE miktarını artırmaktadır (Şekil 12-36 ve 17-<br />
21). Bununla birlikte, nükleus akumbenste çok çok az NE noronları ve NET içeriği olduğundan,<br />
NET’i inhibe etmek burada ne dopamin ne de norepinefrin miktarını artırmaktadır<br />
(Şekil 17-21). Bu nedenle, yetersiz uyarılmışlık gösteren prefrontal kortekste zayıf NE ve<br />
DA sinyalleri olan DEHB hastalarında, atomoksetin gibi bir seçici NRI prefrontal kortekste<br />
hem NE hem de DA miktarını ve her ikisinin de tonik sinyallerini arttırır; ama nükleus akumbenste<br />
ikisini de arttırmaz. Bu yüzden de kötüye kullanım riski oluşturmaz.<br />
Muhtemelen aşırı ve fazik DA ve NE salıverilmesinden kaynaklanan stres ve benzeri eşbozuklukların<br />
görüldüğü DEHB hastalarında atomoksetinin hipotetik etki mekanizması,<br />
kavramsal olarak tedavi edilmemiş durum ile teoride kronik atomoksetin tedavisinden sonraki<br />
durumun karşılaştırılması olarak Şekil 12-22’de resmedilmiştir. Bu duruma göre, kronik<br />
stres ve ilgili bozukluklarla birlikte görülen DEHB, prefrontal kortekste aşırı NE ve DA<br />
salınımından kaynaklanmaktadır. Bu salınım da aşırı fazik DA ve NE aktivasyonuna neden<br />
olmaktadır (Şekil 17-22). Atomoksetin sayesinde prefrontal kortekste yavaş başlayan, uzun<br />
süreli ve temel olarak süreklilik içeren NET inhibisyonu gerçekleştiğinde, teorik olarak bu<br />
durum postsinaptik D 1 ve alfa 2A adrenerjik sinyalleri eski haline döndürerek fazik NE ve<br />
DA faaliyetini azaltmakta ve postsinaptik NE ve DA reseptörlerinin hassas halini gidermektedir.<br />
Bunun olası bir sonucu olarak, HPA ekseninde kronik aşırı aktivasyon azalmakta<br />
ve potansiyel olarak strese bağlı beyin atrofisini önlemekle kalmayıp, beyini koruyacak şekilde<br />
yeni nöronal gelişimlere bile yol açabilmektedir. Bu tür biyokimyasal ve moleküler sonuçlar<br />
DEHB belirtilerinin azalmasıyla bağlantılı olabilir (nüksetmenin azalması, anksiyete,<br />
depresyon ve ağır alkol kullanımında azalmalar). Terapötik etkinin tümüyle kandaki ilaç<br />
miktarına ve anlık NET/DAT blokaj oranına bağlı olduğu stimülan kullanımından farklı<br />
olarak, uzun-dönemli NRI etkisi, tıpkı SSRI ve SNRI’ların depresyon ve anksiyete tedavisinde<br />
yaptığı gibi, 24 saat boyunca belirtilerin hafiflemesine neden olur. Seçici NRI’lerin<br />
DEHB’de gösterdiği bu olası mekanizmayı, daha önce yapılmış olan klinik çalışmalar işaret<br />
etmiştir: Bununla beraber hala, seçici NRI’lerin uzun dönemli etkilerinin kesin olarak belirlenmesi,<br />
bu uzun dönemli etkileri stimülanların uzun dönemli etkileriyle (varsa eğer)<br />
karşılaştırarak farklılıkların belirlenmesi ve NRI kullanımı için en iyi DEHB profilinin çıkartılması<br />
için daha fazla çalışmaya gerek vardır. Seçici NRI’ler genellikle kısa-süreli denemelerde<br />
ve özellikle birlikte görülen başka bir bozukluk yoksa, stimülanlardan daha küçük<br />
bir etki gösterirler. Bununla birlikte NRI’ler, daha önce stimülan tedavisi görmemiş DEHB<br />
hastlarında ya da uzun süre (8-12 haftadan daha uzun) tedavi gören DEHB hastalarında her<br />
zaman daha kötü olmak durumunda değildir. Aslında NRI’er karmaşık eş-bozukluk tablosu<br />
içeren vakalarda stimülanlardan daha fazla tercih edilebilirler.<br />
Alfa 2A adrenörjik agonistler<br />
Norepinefrin reseptörleri 11. Bölümde tartışılmış ve 11-32 ile 11-34 arası şekillerde gösterilmiştir.<br />
Alfa adrenerjik reseptörlerinin pek çok alt tipi vardır. Bunlar arasında, genellikle<br />
alfa 2A ve 2C alt tipinden olan presinaptik otoreseptölerle (11-32 ile 11-34 arası<br />
şekiller), alfa 2A, alfa 2C, ve alfa 1 alt tipinden postsinaptik reseptörler yer almaktadır<br />
(Şekil 11-32 ve şekil 17-24). Alfa 2A reseptörleri santral sinir sisteminin her yerinde ve<br />
özellikle korteks ve locus coeruleus’ta yoğun olarak olarak bulunmaktadır. Prefrontal kortekste<br />
norepinefrinin dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtüsellik belirtilerini kontrol edici<br />
etkisinin öncelikle bu reseptörler üzerinden gerçekleştirdiği düşünülmektedir. Alfa 2B reseptörleri<br />
talamusta yoğun olarak bulunmaktadır ve NE’nin muhtemelen talamik filtreyi<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
891
Zayıf Prefrontal NE ve DA Sinyalleri İçeren DEHB’de Atomoksetinin<br />
(Norepinefrin Transporter İnhibitörü) Etki Mekanizması<br />
nöronu<br />
nöronu<br />
stres<br />
nukleus akumbens-etki yok<br />
NET inhibitör<br />
atomoksetin<br />
reboksetin<br />
bupropion (NDRI)<br />
venlafaksin (SNRI)<br />
duloksetin (SNRI)<br />
desvenlafaksin (SNRI)<br />
milnasipran (SNRI)<br />
desipramin (TCA)<br />
nortriptilin (TCA)<br />
ŞEKİL 17-21 DEHB’de atomoksetin etki mekanizması. Atomoksetin gibi norepinefrin taşıyıcı blokörleri,<br />
kötüye kullanım potansiyeli göstermeden DEHB üzerinde terapötik etkiye sahip olabilir. Bunun nedeni, bu<br />
maddelerin prefrontal kortekste hem dopamin (DA) hem de norepinefrin (NE) miktarını arttırmalarıdır<br />
(bunların ikisinin sinapstan uzaklaştırılmaları büyük oranda NET ile gerçekleşir) ama nukleus akumbenste<br />
NE ve DA miktarını arttırmazlar, çünkü orada çok az NET bulunur.<br />
892 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DEHB, Stres ve İlgili Bozukluklar<br />
prefrontal korteks<br />
nöronu<br />
nöronu<br />
stres<br />
alkol kötüye<br />
kullanımı<br />
dikkatsizlik/<br />
sorunları<br />
aşırı uyarılmışlık<br />
kaynaklı kosantrasyon<br />
aşırı uyarılmışlık<br />
kaynaklı kaygı<br />
ŞEKİL 17-22. DEHB, stres ve ilgili bozukluklar. Stres, NE ve DA devrelerinin prefrontal kortekste fazla<br />
çalışmasına ve fazik NE ve DA faliyetinin gereğinden fazla artmasına katkıda bulunabilir. Bu da madde ve<br />
alkol bağımlılığına, dürtüselliğe ve anksiyete durumlarına yol açabilir.<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
893
Prefrontal Kortekste NE ve DA Sinyallerinin Fazla Olduğu ve Stres İle İlgili<br />
Bozuklukların Eşlik Ettiği DEHB’de Kronik Atomoksetin Tedavisi<br />
prefrontal korteks<br />
normalden fazla NE ve DA sinyalleri<br />
stres<br />
stres<br />
DEHB<br />
anksiyete madde kötüye<br />
kullanımı<br />
kronik atomoksetin tedavisi<br />
NE<br />
nöronu<br />
DA<br />
nöronu<br />
atomoksetin<br />
- 24 saatlik iyileşme<br />
- tonik stimülasyonda düzelme<br />
- postsinaptik NE reseptörlerinde azalma<br />
- HPA ekseninde aşırı uyarılmışlığınazalması<br />
- stres kaynaklı beyin atrofisinin geri çevrilmesi<br />
- yeni nöron gelişimi ve beynin korunması<br />
- ağır alkolizmanın azalması<br />
- kaygının azalması<br />
- sosyal/ duygusal belirtiler<br />
- nüksetmenin azalması<br />
ŞEKİL 17-23 Stres ve ilgili bozuklukların eşlik ettiği DEHB’de atomoksetin. NE ve DA sinyallerinin<br />
gereğinden fazla olması stresle bağlantılı olabilir ve DEHB’in yanı sıra bağımlılık ve anksiyete gibi<br />
bozuklukların ortaya çıkmasına neden olabilir. Postsinaptik dopamin (DA) ve norepinefrin (NE)<br />
reseptörlerinin duyarlılığını azaltan ilaçlar aşırı uyarılmışlığı zamanla giderebilir ve nöronları tonik<br />
faaliyetlerine kavuşturabilirler. Kesintisiz bir biçimde NE taşıyıcısını bloke eden atomoksetin gibi, bu<br />
maddelerin kendileri dopamin ve norepinefrin üzerinde tonik faaliyete sahip olabilir. Bu da sonuç olarak<br />
HPA eksenindeki aşırı aktivasyonu azaltıp, stres kaynaklı beyin atrofisini geri çevirmekle kalmayıp, yeni<br />
nöronların gelişmesine bile yol açabilir.<br />
894 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Alfa 2A Agonistleri Guanfasin ER ve Klonidinin Etki Mekanizmaları<br />
nöronu<br />
nöronu<br />
imidazolin<br />
reseptörü<br />
sedasyon<br />
hipotansiyon<br />
klonidin<br />
guantasin<br />
ER<br />
nukleus akumbens - etki yok<br />
ŞEKİL 17-24 Alfa 2A agonistlerinin etki mekanizmaları. Alfa 2 adrenerjik reseptörleri merkezi sinir<br />
sisteminin her yerinde bulunur. Prefrontal kortekste yoğun olarak bulunur ama nukleus akumbenste yoğun<br />
değildir. Beyinin bazı bölgelerinde bulunan alfa 2A reseptörlerinin dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtüsellik<br />
gibi DEHB belirtilerini kontrol ettiği sanılmaktadır; ama diğer bölgelerde bulunan alfa 2A reseptörleri başka<br />
işlevlerle ilişkili olabilir. Klonidin 2A, 2B ve 2C reseptörlerine bağlanan seçici olmayan bir alfa 2 adrenerjik<br />
agonisttir. Aynı zamanda imidazolin reseptörlerine bağlanır ve bu, klonidinin sedatif ve tansiyon düşürücü<br />
etkisi ile ilişkilidir. Her ne kadar klonidinin alfa 2A üzerindeki etkileri DEHB tedavisinde bir alternatif sağlasa da,<br />
diğer reseptörler üzerindeki etkileri bu ilacın yan etkilerini arttırabilir. Guanfasin (yavaş ve ani etki gösteren)<br />
seçici bir alfa 2A reseptör agonistidir ve klonidine göre daha az yan etkiye sahip bir tedavi alternatifi olabilir.<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
895
çocuk ve ergenler<br />
yetişkinler<br />
SDA DPA akamprosat akamprosat<br />
adjuvan/<br />
kombos<br />
adjuvan/<br />
kombos<br />
3. sıra<br />
nonstimulanlar<br />
2. sıra<br />
nonstimulanlar<br />
2. sıra<br />
stimulanlar<br />
1. sıra<br />
stimulanlar<br />
1. sıra<br />
stimulanlar<br />
atamoksetin<br />
d-amf<br />
spansul<br />
OROS-MPH<br />
dl-MAS-XR<br />
LA-<br />
MPH<br />
klonidin<br />
dl-MPH-<br />
XR<br />
guanfisin ER<br />
lisdeks<br />
transdermal<br />
MPH<br />
MPH<br />
2. sıra<br />
stimulanlar<br />
OROS-MPH LA-MPH dl-MPH-XR transdermal<br />
MPH<br />
d-amph<br />
spansul<br />
atomoksetin<br />
d-MPH d-amph dl-MAS<br />
dl-MAS-XR<br />
modafinil guanfasin ER<br />
2. sıra<br />
nonstimulanlar<br />
1. sıra<br />
stimulanlar<br />
1. sıra<br />
stimulanlar<br />
1. sıra<br />
nonstimulanlar<br />
komorbiditi kombo<br />
DEHB<br />
eczanesi<br />
ŞEKİL 17-25 DEHB eczanesi. Çocuklarda görülen DEHB için birinci tercih ilaçlar yavaş-doz stimülanları,<br />
ikinci tercih ise ani etki gösteren stimülanlar, atomoksetin ve alfa 2A agonistleridir. Üçüncü tercih ise<br />
noradrenerjik etkileri olan antidepresanlar olabilir. Tamamlayıcı olarak da atipik antipsikotikler ya da<br />
davranışsal terapi düşünülebilir. Yetişkinler için, birinci tercih ilaçlar atomoksetin, guanfasin ER ya da belki<br />
modafinil (bir de yavaş-doz stimülanlar) gibi doğrudan stimülan olmayan ilaçlardır. İkinci tercih ani etki<br />
gösteren stimülanlar ve noradrenerjik antidepresanlardır. Atipik antipsikotikler ve bağımlılık problemi olanlar<br />
için bağımlılık tedavileri tamamlayıcı tedaviler olabilir.<br />
etkileyerek gösterdiği sedasyon etkisi için önemli olduğu düşünülmektedir. Alfa 2C reseptörleri<br />
ise striatumda en yoğun durumdadır. Alfa 1 reseptörleri ile alfa 2 reseptörleri<br />
genellikle birbirlerini karşılayıcı etkilere sahiptir. NE salıverilmesi düşük ya da orta derece<br />
olduğunda (normal dikkat için) daha çok alfa 2 mekanizmaları işlemektedir; NE salınımı<br />
yüksek olduğundaysa (stres ve ilgili bozukluklarla bağlantılı) NE sinapslarında<br />
daha fazla alfa 1 mekanizmaları işlemekte ve bilişsel bozulmaların ortaya çıkmasına katkı<br />
sağlamaktadır. Bu durumda, seçici NRI’lar önce alfa 2A reseptörlerindeki aktivasyonu<br />
arttırıp, zihinsel faaliyetleri iyileştirecektir. Ama yüksek dozları sinapsları aşırı miktarda<br />
NE ile doldurup, sedasyon, bilişsel bozulmalar ya da bu ikisine birlikte neden olabilir.<br />
896 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Bu nedenle kullanılan dozu düşürmek, seçici NRI’lara bu türden tepki veren hastalara<br />
daha iyi gelebilir.<br />
Ayrıca doğrudan alfa 2 reseptörleri üzerinden etki gösteren agonistler de bulunmaktadır.<br />
Klonidin alfa 2 reseptörleri üzerinde göreli olarak genel bir agonist etki göstererek alfa 2A,<br />
alfa 2B ve alfa 2C reseptörlerini aktive etmektedir (Şekil 17-24). Klonidin ayrıca imidazolin<br />
reseptörlerini aktive etmektedir ve klonidinin sedatif ve tansiyon düşürücü etkisinin altında<br />
bu aktivasyonun olduğu düşünülmektedir (Şekil 17-24). Guanfasin, buna karşın, alfa 2A reseptörleri<br />
üzerinde daha seçici bir etki göstermektedir ve daha az sedatif ve tansiyon düşürücü<br />
bir etkiye sahiptir (Şekil 17-24). Yakın tarihlerde guanfasinin kontrollü-salınım sağlayan<br />
bir formülasyonu hazırlanmıştır. Bu ürün günde tek doz alımına olanak sağladığı halde, ani<br />
salınım sağlayan guanfasinden daha düşük bir tepe-doz noktasına yol açmaktadır. Guanfasin<br />
ER, DEHB için klinik gelişiminin son test aşamalarındadır ve DEHB’in temel belirtileri<br />
için noradrenerjik olmayan bir başka yararlı ilaç olarak karşımıza çıkabilir. Ayrıca yetişkinlerde<br />
de test edilmektedir. Kronik stres ve ilgili bozuklukların eşlik ettiği DEHB hastalarında<br />
özellikle daha avantajlı olup olmayacağı konusunda ilginç sonuçlarla karşılaşabiliriz.<br />
DEHB eczanesi<br />
DEHB tedavisinde kullanılan ilaçlar Şekil 17-25’deki DEHB eczanesinde gösterilmektedir.<br />
Çocuklar için yavaş-doz stimülanlar birincil tercih olarak düşünülür. Ani-salınımlı stimülanlar,<br />
atomoksetin gibi seçici NRI’ler ve guanfasin ER ve klonidin gibi 2A adrenerjik agonistler<br />
ikincil tercihtir. Bazı noradrenerjik antidepresanlar üçüncü sırada; atipik antipsikotikler<br />
ve davranışsal terapi ise, söz konusu şekilde tamamlayıcı tedaviler olarak gösterilmiştir.<br />
Yetişkinlerde ilaç yazan klinisyenler ve DEHB hastalarının pek çoğu aslında stimülan<br />
olmayan bir ilaçla başlamayı tercih etmektedir. Bu tercih özellikle diğer bozuklukların<br />
eşlik ettiği durumlar için iyi bir fikir olabilir. Yetişkinler için bu gupta modafinil de<br />
bulunmaktadır. Yavaş-doz stimülanlar da birincil tercih olarak kabul edilebilir. Ani etki<br />
gösteren stimülanlar ve noradrenerjik antidepresanlar kesinlikle ikinci sırada yer alır. Atipik<br />
antipsikotiklere ek olarak, madde kötüye kullanımında kullanılan ilaçlar ise yarar sağlayan<br />
tamamlayıcı tedavilerdir.<br />
Özet<br />
DEHB’in dikkat eksikliği, dürtüsellik ve hiperaktivite gibi temel belirtileri vardır. Bu belirtiler<br />
teorik olarak özellikle prefrontal kortekste bulunan özgül nöronal devrelerin bozulmuş<br />
olmasıyla bağlantılıdır. DEHB aynı zamanda uyarılmışlıkla ilgili bir bozukluk olarak da düşünülebilir,<br />
çünkü bazı DEHB hastaları aşırı uyarılmışlık, diğer bazılarıysa eksik uyarılmışlık<br />
hali sergiler. Uygulanan tedaviler teorik olarak prefrontal beyin devrelerinde bilgi-işlem<br />
süreçlerini geliştirerek hastaları normal bir uyarılmışlık düzeyine kavuşturur. Çocuklarda görülen<br />
DEHB ile yetişkinlerde görülenler arasında önemli farklar bulunmaktadır ve yetişkinlerin<br />
tedavisine ilişkin olarak, birlikte görülen hastalıkların tedavisi ve stimülan olmayan<br />
ilaçların kullanımı gibi bazı özel konuların göz önünde bulundurulması gereği psikofarmakolojide<br />
giderek daha çok önem kazanmaktadır. DEHB’in stimülan tedavisinin temelinde<br />
yatan etki düzenekleri hem farmakodinamik hem de farmakokinetik açıdan ayrıntılarıyla tartışılmıştır.<br />
DEHB tedavisinde amaç norepinefrin ve dopaminin fazik faliyetlerini arttırmadan<br />
tonik faliyetlerini artırmaktır. Bu da stimulan ilacın etki hızı, stimülanlar tarafından bloke<br />
edilen taşıyıcıların oranı ve süresi kontrol edilerek yapılır. Ayrıca atomoksetin gibi seçici norepinefrin<br />
geri alım inhibitörlerinin teorik etki mekanizmaları ve bu maddelerin özellikle<br />
kronik stres ve ilgili bozuklukların eşlik ettiği DEHB tedavisinde olası avantajları tartışılmıştır.<br />
Ayrıca yeni bir alfa 2A adrenerjik agonist olan guanfasin ER tanıtılmıştır. Son olarak<br />
DEHB’de birinci, ikinci ve üçüncü tercih düzeyinde kullanılan tedaviler özetlenmiştir.<br />
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu<br />
897
BÖLÜM 18<br />
Uzm. Dr. M. İlkin NAHARCI<br />
Demans Tedavisi<br />
Demans nedenleri, patolojisi ve klinik özellikleri<br />
Alzheimer demansı, beta amiloid plaklar ve nörofibriller yumaklar<br />
Amiloid kaskadı hipotezi<br />
Apo-E ve Alzheimer hastalığı riski<br />
Predemansiyel durumlar<br />
Amnestik hafif bilişsel bozukluk (AHBB)<br />
Depresyon: Demans işareti midir?<br />
Demansın semptomatik tedavileri<br />
Asetilkolin ve demansta kolinesteraz tedavilerinin farmakolojik temeli<br />
Alzheimer hastalığı ve diğer demanslarda kolinerjik eksiklik hipotezi<br />
Kolinesteraz inhibitörleri<br />
Memantin<br />
Diğer önerilen tedaviler<br />
Gelecekteki tedaviler<br />
Demansta olası tedavi edici etkileri olan ürünler<br />
Geliştirilme aşamasındaki amiloid yapımında etkili hastalığı modifiye edici ilaçlar<br />
Diğer olası hastalığı modifiye edici tedavi yaklaşımları<br />
Alzheimer hastalığı, diğer bilişsel bozukluklar ve demanslar için geliştirilme aşamasındaki<br />
semptomatik tedaviler<br />
Demans eczanesi<br />
Özet<br />
Demans semptomatik tedavilerin önceden beri var olduğu psikofarmakolojinin<br />
bir alanıdır. Bununla beraber bu alanın en heyecan verici yanı, özellikle Alzheimer<br />
hastalığı için hastalık modifiye edici tedavilerin gelecekte geliştirilebilme<br />
olasılığıdır. Yeni geliştirilecek tedavilerdeki hedef bu hastalığın ilerlemesini durdurabilmek<br />
veya kısmen de olsa geri döndürebilmektir. Bu bölümün amacı, okuyucuların sadece<br />
Alzheimer hastalığı için var olan semptomatik tedavilerin nasıl etki gösterdiğini<br />
değil, aynı zamanda hastalık modifiye edici tedavileri keşfetmek için yapılan mevcut araştırma<br />
çabalarının mantığını anlamasını sağlayabilecek biyolojik temeli ortaya koyabilmektir.<br />
Bu bölüm demans nedenleri ve patolojilerine kısa bir bakış atmanızı sağlayacaktır.<br />
Pek çok demans tipinin tanısı için kullanılan klinik özellikler ve bilinen resmi ölçütler<br />
standart referans kaynaklardan elde edilmelidir. Burada tartışılan konularda amaç, çeşitli<br />
Demans Tedavisi<br />
899
TABLO 18-1 Dejeneratif demansların patolojik özellikleri<br />
Hastalık<br />
Alzheimer hastalığı<br />
Lewy cisimcikli demans<br />
Parkinson demansı<br />
Multisistem atrofi<br />
Frontotemporal demans<br />
İlerleyici supranükleer palsi<br />
Kortikobaziller dejenerasyon<br />
Huntington hastalığı<br />
Spinoserebellar ataksi<br />
Wilson hastalığı (bakır)<br />
Hallervorden-Spatz (demir)<br />
Metakromatik lökodistrofi<br />
Creutzfeldt-Jakob hastalığı<br />
Creutzfeldt-Jakob hastalığı varyantı (Deli dana hastalığı)<br />
Gerstmann-Straussler-Sheinker hastalığı<br />
Ölümcül familyal uyuyamama (insomnia) (talamik demans)<br />
Patoloji<br />
Amiloid/tau patolojisi<br />
Alfa-sinnüklein patolojisi<br />
Tau patolojisi<br />
Trinükleotid tekrarı<br />
Toksik/metabolik<br />
Lökodistrofi<br />
Başka hastalıklarla ilişkili demanslar<br />
patolojik mekanizmalar, beyin bağlantıları ve nörotransmitterler ile demansın çeşitli semptomları<br />
arasındaki bağlantıları vurgulamaktadır. Bu bölümün hedefi okuyucuya demansın<br />
klinik ve biyolojik yönleri, mevcut geçerli tedavileri yanı sıra gelecekteki heyecan<br />
verici birçok tedavi hakkındaki düşünceleri okuyucuya bildirmektir. Burada demansın<br />
semptomlarının biyolojik temeli ve psikofarmakolojik ilaçlar tarafından iyileştirilmesinin<br />
yanı sıra bu semptomları tedavi eden ilaçların etki mekanizması da ortaya konulmaktadır.<br />
Klinik pratiğimizde bahse konu bu ilaçların detaylı dozları, yan etkileri, ilaç etkileşimleri<br />
ve diğer ilişkili konular hakkında okuyucu standart ilaç el kitaplarına<br />
başvurmalıdır (Essential Psychopharmacology: Presenter’s Guide).<br />
Demans nedenleri, patolojisi ve kinik özellikleri<br />
Demans bellek bozukluğu (amnezi) ile beraber dil (afazi), motor işlev (apraksi), tanıma<br />
(agnozi) veya yürütücü işlevlerde işleyen bellek ve problem çözme gibi alanların birindeki<br />
bozukluğun beraber bulunduğu bir durumdur. Ayrıca, kişilik değişiklikleri olabilir ve<br />
bazen bellek bozukluğundan da önce başlayabilir. Demansın birçok nedeni bulunmaktadır<br />
(Tablo 18-1, devamı 18-3). Bazı majör demanslarla ilişkili özel patolojiler tablo 18-<br />
1’de listelenmiştir. Beyin patolojileri hakkındaki bilgiyi farmakolojik tedavilere<br />
dönüştürmenin nasıl olacağı belli olmadığı için patolojinin bilinmesi tedavinin kullanışlı<br />
olduğu anlamına gelmemektedir. Tedavide en iyi ilerleme, bu bölümde ileride tartışılacak<br />
olan Alzheimer hastalığında amiloid gelişimini engellemeye yönelik yeni tedavi girişimlerinin<br />
olduğu muhtemel amilod patolojisi alanında gerçekleşmektedir.<br />
Bir hastada bellek bozukluğu gelişmesi Alzheimer hastalığı olduğu anlamına gelmemektedir<br />
(Tablo 18-2). Alzheimer demansı belki en iyi bilinen, en sık görülen demans tipidir<br />
ve bellek kaybıyla ilgili diğer semptomların sıkça görülmesi klinik tanıyı koymaya<br />
yardımcı olmaktadır (Tablo 18-2). Ancak çoğu hastada karışıklığa yol açabilecek karma<br />
900 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 18-2 Tüm bellek bozuklukları Alzheimer hastalığı değildir:<br />
Dejeneratif demansların klinik özellikleri<br />
Demans<br />
Alzheimer hastalığı<br />
Lewy cisimcikli demans<br />
Frontotemporal demans<br />
Hungtington hastalığı<br />
Creutzfeldt-Jakob hastalığı<br />
Klinik özellikleri<br />
Bellek kaybı<br />
Afazi<br />
Apraksi<br />
Agnozi<br />
Bellek kaybı<br />
Dikkatte dalgalanma<br />
Ektrapiramidal bulgular<br />
Psikoz (halüsinasyonlar)<br />
Bellek kaybı<br />
Konuşma/lisan bozuklukları<br />
Disinhibisyon<br />
Hiperoralite<br />
Bellek kaybı<br />
Yürütücü işlev bozukluğu<br />
Kore<br />
Bellek kaybı<br />
Ataksi<br />
Miyoklonus<br />
Lisan bozukluğu<br />
tip demans da vardır. Özellikle Alzheimer demansı ve Lewy cisimcikli demans veya Alzheimer<br />
demansı ve vasküler demans birlikteliği sık görülmektedir (Şekil 18-1). Böyle olgularda<br />
klinik olarak tanı koymak zordur ve kesin tanı için bazen otopsiyi beklemek<br />
gerekebilir. Çoğu demans olgusunda klinik bulgulardan daha çok patolojik incelemeyle<br />
tanı konulabilir.<br />
Demansın diğer bir geniş alt grubunu da dejeneratif olmayan demanslar oluşturmaktadır<br />
ve bunlar tablo 18-3’te listelenmiştir. Bu demanslardan çoğu eğer altta yatan neden<br />
tespit edilebilirse tedavi edilebilir, fakat diğerleri için bu durum geçerli değildir. Demansı<br />
olan bir olguya Alzheimer hastalığı tanısı koymadan önce geniş bir klinik değerlendirme<br />
ve laboratuar araştırması ile bu nedenler ekarte edilmelidir.<br />
Alzheimer demansı, beta amiloid plaklar ve nörofibriller yumaklar<br />
Uzmanlara göre, hastalığı modifiye edici tedaviler kullanılmazsa Alzheimer hastalığı tüm<br />
dünya genelinde ciddi bir artış gösterecek ve gelecek 40 yılda 4 kat artarak her 85 kişiden<br />
birinde, 2050 yılına kadar da 100 milyon insanda görüleceği tahmin edilmektedir.<br />
Ne yazık ki en büyük ilerleme Alzheimer hastalığının nedenini ortaya çıkarmada olmaktadır<br />
ve nöronlardaki geri dönüşümsüz kayıptan önce bilinen patolojik süreci durdurmak,<br />
hastalık ilerlemesini önlemek ve olanak dahilinde iyileşme sağlamak amacıyla yeni tedaviler<br />
geliştirilmeye çalışılmaktadır.<br />
Alzheimer hastalığını anlamak için, bu hastalığın ana özellikleri olan amiloid plak ve<br />
nörofibriller yumağın beyinde nasıl geliştiği hakkındaki geçerli görüşleri öğrenmek gerekmektedir.<br />
Yıllardan beri, bilim adamları amilod proteinlerin anormal işlemi sonucu<br />
gelişen beta amiloid plakların mı (BAP’lar) veya nöron mikrotübüllerindeki tau protein-<br />
Demans Tedavisi<br />
901
Mix Tip Demans:<br />
Alzheimer Demansının Diğer Demanslarla Birlikte Bulunma Durumu<br />
Alzheimer<br />
% 60-70<br />
Lewy cisimcikli<br />
demans<br />
% 15-25<br />
vasküler demans<br />
% 10-20<br />
ŞEKİL 18-1 Karma tip demans. Demansın çeşitli tipleri vardır; bunlar altta yatan patolojilere göre<br />
ayrılmaktadır ve en sık görüleni Alzheimer hastalığıdır. Birden fazla demans tipine sahip olma olasılığı<br />
vardır ve gerçekte çoğu hastada Alzheimer hastalığı ile Lewy cisimcikli veya vasküler demans birlikte<br />
bulunmaktadır.<br />
lerinin anormal fosforilasyonu sonucu gelişen yumakların mı daha önemli olduğunu tartışmaktadırlar.<br />
Bu iki görüş bazı zamanlar dini tarzda (BAP-tistler ve Tau-istler) anılmalarına<br />
rağmen, son ortak görüş amiloid kaskadı hipotezidir. Bu teoriye göre Alzheimer<br />
hastalığı amiloidin anormal işlem süreci ile başlamaktadır, işlem sonrası bu durum tau<br />
proteinlerinin anormal fosforilasyonuna yol açmaktadır.<br />
Amiloid kaskadı hipotezi<br />
Alzheimer hastalığının biyolojik temelini açıklayan en önde gelen teori, amilod prekürsor<br />
proteinlerden gelişen amiloid peptidlerin anormal işlemi sonucu toksik amilod plak yapımının<br />
gerçekleşmesidir. Kuşkusuz amiloid plaklar hastalığın erken dönemlerinde bazal<br />
ön beyinde (Meynertin bazal nükleusu) kolinerjik nöronların yıkımı ile bellek bozukluğuna<br />
neden olmaktadır. İlaçlarla yapılan semptomatik tedavinin asetilkolin enzimini güçlendirmesi<br />
bu noktada ortaya çıkmaktadır. Asetilkolindeki temel öngörülerden Bölüm<br />
7’de bahsedilmiştir ve Şekil 7-11 ve 7-12’de gösterilmiştir. Alzheimer hastalığının kolinesteraz<br />
inhibitörleri ile tedavisi bu bölümden sonra anlatılmıştır.<br />
Hipotez olarak, Alzheimer hastalığı tüm beyinde beta amiloid depolanmasının nöronları<br />
yıktığı bir hastalıktır ve bu durum biraz da kolesterolün anormal depolanmasının<br />
ateroskleroza yol açmasına benzerdir. Böylece Alzheimer hastalığının beta amiloidin çok<br />
fazla yapımına veya nöronlardan çok az atılmasına bağlı gelişen bir problem olduğu düşünülebilir.<br />
Bir görüşe göre de Alzheimer hastalığı gelişecek bazı hastaların nöronlarında, APP<br />
kodlayan genlerde veya APP’yi küçük peptidlere parçalayan enzimlerde anormallikler<br />
bulunmaktadır. APP nöron içindeki ucu C terminal, dışındaki ucu N terminal olan bir<br />
902 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 18-3 Nörodejeneratif demanslar<br />
Vasküler<br />
İnfeksiyöz<br />
Demiyelinizan<br />
Endokrin<br />
Beyin hasarı<br />
Vitamin yetmezliği<br />
Vaskülitler<br />
Toksik maddeler<br />
Organ yetmezliği<br />
Diğer nedenler<br />
Multi-infarkt demansı<br />
Stratejik tek infarkt demansı<br />
Küçük damar demansı<br />
Hipoperfüzyon<br />
HİV demansı<br />
Nörosifiliz<br />
Whipple hastalığı<br />
İlerleyici multifokal lökoensefalopati<br />
Tüberküloz<br />
Mantar/Protozoal<br />
Sarkoidoz<br />
Multipl skleroz<br />
Hipotiroidizm<br />
Cushing sendromu<br />
Adrenal yetmezlik<br />
Hipoparatiroidizm<br />
Hiperparatiroidizm<br />
Anoksi sonrası<br />
Ensefalit sonrası<br />
Kronik subdural hematom<br />
B12, Bj, folat, niasin<br />
Lupus eritematozu<br />
Sjögren hastalığı<br />
Ağır metal (depolama) hastalıkları (arsenik, cıva, kurşun)<br />
Endüstriyel/çevresel toksinler (gübre, böcek ilaçları)<br />
İlaçlar<br />
Kronik alkol/ilaç aşırı kullanımı<br />
Wernike-Korsakoff sendromu<br />
Marchiafava-Bignami hastalığı<br />
Hepatik ensefalopati<br />
Üremik ensefalopati<br />
Pulmoner yetmezlik<br />
Depresyonun demans sendromu<br />
Normal basınçlı hidrosefali<br />
Konvülzif olmayan status epileptikus<br />
Akut intermittan porfiri<br />
transmembran proteindir. APP’nin işleminde toksik peptidlerin oluşmadığı ve alfa sekretaz<br />
enziminin görev aldığı bir yolak vardır (Şekil 18-2). Alfa sekretaz APP’yi membranın<br />
dışındaki protein kısmına yakın bir alandan keser ve iki peptid oluşur: Bunlar<br />
alfa-APP olarak bilinen solübl parça ve gama sekretaz olarak adlandırılan ikinci bir enzim<br />
tarafından parçalanana kadar membranda gömülü kalan küçük 83 aminoasitli peptiddir<br />
(Şekil 18-2). Gama sekretaz amiloidojenik olmayan, dolayısıyla toksik olmayan p7 ve<br />
p3 adında iki küçük peptid yapar.<br />
APP’nin işleme tabi tutulduğu diğer yol amiloid plakları (amiloidojenik peptidler) ortaya<br />
çıkaran toksik peptidleri üretebilir. Bu durumda farklı bir enzim olarak beta sekre-<br />
Demans Tedavisi<br />
903
Amiloid Prekürsör Proteininin Solübl Peptidlere Dönüşümü<br />
sekretaz<br />
sekretaz<br />
ŞEKİL 18-2 Amiloid prekürsör proteininin solübl peptidlere dönüşümü. Amiloid prekürsor proteininin<br />
(APP) işlem geçirdiği yolun bilinmesi kişide Alzheimer hastalığının gelişip gelişmeyeceğini tespit etmeye<br />
yardım edebilir. APP’nin işlemindeki toksik olmayan yolak resimde gösterilmektedir. APP nöron içindeki ucu<br />
C terminal, dışındaki ucu N terminal olan bir transmembran proteindir. Alfa sekretaz enzimi APP’yi<br />
membranın biraz dışında keserek iki peptid oluşumunu sağlar: Bunlar solübl olan alfa-APP ve membranda<br />
kalan 83-aminoasitli peptiddir. İkinci bir enzim gama sekretaz membranda gömülü olan peptidi<br />
amiloidojenik olmayan, dolayısıyla toksik olmayan p7 ve p3 adlı iki küçük peptide böler.<br />
taz-APP’yi membranın dışında kalan bölümünün başlangıcından biraz uzakta keser ve<br />
iki peptid oluşur: bunların ilki beta-APP olarak bilinen solübl parça ve diğeri membranda<br />
gama sekretaz tarafından parçalanana kadar gömülü kalan küçük 91 aminoasitli peptiddir<br />
(Şekil 18-3). Bu işlem sonrası amiloidojenik 40, 42 veya 43 aminoasitli A-beta peptitleri<br />
salıverilir. Özelikle A-beta-42 amiloidojeniktir (Şekil 18-3).<br />
Alzheimer hastalığında genetik anormallikler sonucu özellikle toksik olan küçük peptidler<br />
üretilebilir. Bu durum eğer APP’ler beta sekretazın bulunduğu ikinci yolakta işleme<br />
uğrarsa gerçekleşir. Alzheimer hastalığı gelişmeyecek bireyler çok toksik olmayan peptidleri<br />
üretebilirler veya nöronal toksisiteyi önleyen oldukça etkili ortadan kaldırma mekanizmalarına<br />
sahip olabilirler. Alzheimer hastalığının amiloid kaskad hipotezi bundan<br />
dolayı varsayımsal olarak anormal genetik yapılı APP’lerle başlar; APP’nin bölünmesiyle<br />
ortaya çıkan küçük peptidler toksiktirler veya amiloidojeniktirler (Şekil 18-4). Hipotez<br />
olarak, bu işlem Alzheimer hastalığının geliştiği ölümcül kimyasal kaskadı başlatır<br />
(Şekil 18-3, devamı 18-8).<br />
Özellikle anormal genler toksik A-beta-42 peptidlerin oluşumuna yol açan değişime<br />
uğramış APP’lerin yapımını sağlarlar (Şekil 18-4, amiloid kaskad hipotezi kısım 1). Sonra<br />
904 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Amiloid Prekürsör Proteininin Aβ Peptidlere Dönüşümü<br />
sekretaz<br />
sekretaz<br />
ŞEKİL 18-3 Amiloid prekürsör proteininin A/3 peptidlere dönüşümü. Amiloid prekürsor proteininin<br />
(APP) işlem geçirdiği yolun bilinmesi kişide Alzheimer hastalığının gelişip gelişmeyeceğini tespit etmeye<br />
yardım edebilir. APP’nin işlemindeki toksik yolak resimde gösterilmektedir. APP nöron içindeki ucu C<br />
terminal, dışındaki ucu N terminal olan bir transmembran proteindir. Beta sekretaz enzimi APP’yi<br />
membranın biraz dışında keserek iki peptid oluşumunu sağlar: Bunlar solübl olan beta-APP ve membranda<br />
kalan 91-aminoasitli peptiddir. Gama sekretaz membranda gömülü bulunan peptidi keser ve 40, 42 veya 43<br />
amino asitli A/* peptidlerin salınımı sağlanır. Bu toksik (amiloidojenik) peptidler amiloid plakları oluştururlar.<br />
Amiloid Kaskad Hipotezi, Bölüm 1<br />
Aβ42 Üretiminde Artış<br />
ŞEKİL 18-4 Amiloid kaskadı<br />
hipotezi, Bölüm 1. Aβ342’nin<br />
yapımında artış. Alzheimer<br />
hastalığının patofizyolojisindeki bir<br />
teoride amiloid prekürsör<br />
proteinindeki (APP) genetik<br />
anormalliklerdir. APP beta sekretazı<br />
içeren yolakta işlem görürse küçük<br />
ve toksik peptidler oluşmaktadır<br />
(özellikle Aβ42, resimde gösterildiği<br />
gibi).<br />
anormal DNA<br />
Demans Tedavisi<br />
905
Amiloid Kaskadı Hipotezi, İkinci Kısım:<br />
Aβ42 Oligomerleri Oluşumu ve Sinaptik İşlevin Engellenmesi<br />
Aβ42 oligomerleri<br />
ŞEKİL 18-5 Amiloid kaskadı hipotezi, Bölüm 2. A/342 oligomerleri oluşumu ve sinaptik işlevin<br />
engellenmesi. Sinaptik işlevi ve nörotransmitter işlevi engelleyen, fakat nöronları öldürücü düzeyde<br />
olmayan A/342 peptidler bir araya gelerek oligomerleri oluşturur.<br />
A-beta-42 peptidler oligomerleri oluşturur (A-beta-42’nin birkaçının bir araya gelmesiyle;<br />
Şekil 18-5, amiloid kaskad hipotezi kısım 2).<br />
Bu oligomerler asetilkolinde olduğu gibi sinaptik işlevi ve nörotransmitter işlevini engellerler,<br />
fakat nöronları öldürücü düzeyde değillerdir. Sonunda A-beta-42 oligomerleri oldukça<br />
geniş A-beta-42 kümelenmesi ve diğer moleküllerin katılımıyla amiloid plakları<br />
oluştururlar (Şekil 18-6, amiloid kaskad hipotezi bölüm 3). Devamında inflamatuar yanıtı<br />
da içeren ciddi biyokimyasal olaylar meydana gelir, mikroglia ve astrositlerin aktivasyonu ile<br />
sitokin ve serbest radikaller gibi toksik kimyasalların salıverilmesi gerçekleşir (Şekil 18-6).<br />
Bu kimyasal olaylar hipotez olarak, nöronların içinde çeşitli kinazların ve fosfatazların aktivitelerini<br />
değiştirerek yumak yapılanmasını başlatır, tau proteinlerinin hiperfosforilasyonuna<br />
yol açar ve nöronal mikrotübülleri yumaklara çevirir. Nöronal mikrotübüller bölüm 1’de tartışılmıştır<br />
ve şekil 1-9, 1-10, 1-13, 1-15 ve 1-17 devamı 1-20’de gösterilmiştir. Sonunda A-<br />
beta-42 oligomerleri kaynaklı yaygın sinaptik işlev bozukluğu, nöronal işlev bozukluğu ve<br />
nöronların nöron dışı amiloid plak yapımı ve nöron içi nörofibriller yumak yapımı sonrası gelişen<br />
ölümleri kortekste yaygın nöronal kayba yol açar ve Alzheimer semptomları olan amnezi,<br />
afazi, agnozi, apraksi ve yürütücü işlevlerde bozukluk ortaya çıkmaya başlar.<br />
Amiloid kaskad hipotezini destekleyen Alzheimer hastalığının oldukça nadir görülen<br />
otozomal dominant geçişli formlarının incelendiği genetik çalışmalar vardır. Sporadik<br />
vakalar (genetik geçişli olmayanlar) Alzheimer vakalarının çoğunluğunu oluştururlar fakat<br />
genetik geçişli vakalar Alzheimer’in sporadik formlarındaki bozukluklar hakkında ipuçları<br />
sağlayabilirler.<br />
Alzheimer hastalığının nadir görülen ailesel olguları erken başlangıçlıdır (65 yaşından<br />
önce) ve en az 3 farklı kromozomda mutasyonla ilişkilidirler: Bunlar 21, 14 ve 1. Kromozomlardır.<br />
Beta amiloidin depolanmasında artışa yol açan kromozom 21’deki mutasyon<br />
APP’deki bir bozukluğu kodlar. Hatırlanacağı gibi, Down sendromu da aynı kromozomla ilişkili<br />
bir hastalıktır (trizomi 21) ve eğer 50 yaş sonrasına kadar yaşayabilirlerse bu hastalarda<br />
906 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Amiloid Kaskadı Hipotezi, Bölüm 3:<br />
Amiloid Plak Formasyonunun İnflamasyona Yol Açışı<br />
Aβ42 oligomerleri<br />
amiloid<br />
plak<br />
sitokinler<br />
serbest<br />
radikaller<br />
serbest<br />
radikaller<br />
sitokinler<br />
mikroglial<br />
aktivasyon<br />
astrosit<br />
aktivasyonu<br />
kan damarları<br />
ŞEKİL 18-6 Amiloid kaskadı hipotezi, Bölüm 3. Amiloid plak formasyonunun inflamasyona yol açışı.<br />
Aβ42 oligomerleri amiloid plakları oluşturabilmek için diğer moleküllerle bir araya gelirler. Bu plaklar<br />
inflamatuar cevaba yol açarak astrosit ve mikrogliaların aktivasyonunu, sitokinler ve serbest radikaller gibi<br />
toksik kimyasalların salıverilmesini sağlarlar.<br />
Alzheimer hastalığı da gelişmektedir. Kromozom 14’teki farklı bir mutasyon gama sekretaz<br />
enziminin bir bileşeni olan presenilin 1 olarak adlandırılan bir proteini kodlamaktadır. Kromozom<br />
1’deki üçüncü mutasyon gama sekretazın farklı bir formunun bileşeni olan presenilin<br />
2’yi kodlar. Nadir görülen bu ailesel olgulardaki üç mutasyonun Alzheimer hastalığının<br />
sporadik, ailesel olmayan ve geç başlangıçlı tiplerindeki patofizyolojiye nasıl katkıda bulundukları<br />
veya kolinerjik nöronların nasıl hasara uğratıldığı konuları henüz aydınlatılamamıştır.<br />
Bununla birlikte, hepsi amiloid kaskad hipotezi ile uyum içinde demans nedeni olarak APP’nin<br />
anormal işlemiyle amiloidojenik beta amiloid peptid oluşumunu işaret etmektedir.<br />
Teorik olarak, amiloid işlemindeki farklı anomaliler genetik geçişli olgulardakine benzer<br />
şekilde sporadik Alzheimer hastalarında da gelişebilir. Hatta sporadik Alzheimer hastalığından<br />
birçok anomali sorumlu olabilir. Bununla beraber, şimdiye kadar elde edilen<br />
bulgular Alzheimer hastalığında amiloid kaskadında bazı şeylerin yanlış gittiğini düşündürmektedir.<br />
Eğer böyleyse amiloidojenik peptidlerin gelişiminin önlenmesi Alzheimer<br />
hastalığından korumayı sağlayabilir.<br />
Apo-E ve Alzheimer hastalığı riski<br />
Amiloid kaskadı hipotezi ile bağlantılı olarak amiloide bağlanıp onu ortadan kaldıran<br />
proteinde de anomaliler gelişebilir (Şekil 18-9). Bu protein Apo-E olarak adlandırılır. ‘İyi’<br />
Apo E beta amiloide bağlanır, Alzheimer hastalığı ve demansın gelişimini önlemek üzere<br />
Demans Tedavisi<br />
907
Amiloid Kaskadı Hipotezi, Bölüm 4:<br />
Amiloid Plak Yumak Gelişimini Tetikler<br />
amiloid<br />
plak<br />
kinaz<br />
mikrotübül<br />
ŞEKİL 18-7 Amiloid kaskadı hipotezi, bölüm 4. amiloid plak yumak gelişimini tetikler. Amiloid plaklar<br />
ve kimyasal olaylar nöron içinde kinazları aktive ederek tau proteinlerinin fosforilasyonuna ve<br />
mikrotübüllerin yumaklara dönüşümüne yol açarlar.<br />
onu ortadan kaldırır (Şekil 18-9A). ‘Kötü’ Apo-E formasyonundaki bir genetik bozukluk<br />
nedeni ile beta amiloide bağlanamaz. Bu durum beta amiloidin nöronlarda birikimine,<br />
nöron hasarına ve sonuçta Alzheimer hastalığının ortaya çıkmasına yol açar.<br />
Apo-E’yi kodlayan genler Alzheimer hastalığı ile bağlantılı farklı risklerle ilişkilidir.<br />
Apolipoproteini kodlayan genin E2, E3 ve E4 olarak adlandırılan üç alleli (veya kopyası)<br />
bulunmaktadır. Örneğin, Apo-E’yi kodlayan kromozom 19’daki bir gen geç başlangıçlı<br />
Alzheimer hastalığı olan birçok olguda tespit edilmiştir. Apo-E kolestrol taşınmasında ve<br />
nöronların diğer işlevleri olan tamir, büyüme, miyelin kılıfının ve hücre membranlarının<br />
yenilenmesinde görevlidir. E4’ün bir veya iki kopyasına sahip olunması Alzheimer hastalığına<br />
yakalanma riskini artırmaktadır ve E4’ü olan Alzheimer hastalarında daha fazla<br />
amiloid birikimi olmaktadır.<br />
Predemansiyel durumlar var mıdır?<br />
Amnestik hafif bilişsel bozukluk (AHBB)<br />
AHBB yaşıtlarına göre bellek bozukluğu olan, kognisyonun diğer alanlarında bozukluğun<br />
olmadığı (afazi, apraksi, agnozi ve yürütücü işlev bozukluğu olmaması) ve demans<br />
bulgusunun görülmediği bir durumdur. Bu Alzheimer hastalığının öncüsü müdür, yaşlanmanın<br />
bir parçası mıdır veya Alzheimer hastalığının çok hafif ve yavaş ilerleyen bir<br />
formu mudur (hafif Alzheimer)? Bu sorular bilim insanları tarafından yoğun bir şekilde<br />
halen tartışılmaktadır.<br />
Peki-normal yaşlanma” nedir? Toplumdaki yaşlıların yarısından fazlası bellek problemlerinden<br />
şikayetçidirler. Bunlardan en sık görülen 4 tanesi, 5 veya 10 sene önceyle<br />
karşılaştırıldığında isimleri hatırlamada (1), doğru kelimeleri bulmada (2), eşyaların ne-<br />
908 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Amiloid Kaskadı Hipotezi, Bölüm 5:<br />
Yaygın/Nöral Sinaptik Disfonksiyon,<br />
Nörotransmitter Eksikliği ve Nöron Kaybı<br />
amiloid<br />
plak<br />
ŞEKİL 18-8 Amiloid kaskadı hipotezi, bölüm 5: Nöronal işlev bozukluğu ve kayıp. Amiloid plakların ve<br />
biriken nörofibriller yumakların etkileri sonucunda nöronal işlev bozukluğu ve nöron ölümü gerçekleşebilir.<br />
Demans Tedavisi<br />
909
Aβ42 oligomerleri<br />
“iyi”<br />
APO-E<br />
“iyi” APO-E Aβ42’yi bağlar ve ortadan kaydırır<br />
“kötü” APO-E Aβ42’yi bağlamaz ve Aβ42’yi<br />
oligomerler ve plaklar olarak birikir<br />
Aβ42 oligomerleri<br />
amiloid plak<br />
“kötü”<br />
APO-E<br />
ŞEKİL 18-9A ve B Apo-E ve Alzheimer hastalığı. Amiloid kaskadı hipotezinin diğer bir versiyonu Apo-E<br />
proteininde bozukluk olmasıdır. (A) Doğru işlev gören (‘’iyi’’) Apo-E beta amiloide bağlanır ve onu ortadan<br />
kaldırır ve böylece Alzheimer hastalığı veya demans gelişimi önlenir. (B) DNA’da oluşan bir anormallik<br />
bozuk veya ‘’kötü’’ Apo-E proteini tipi gelişimine yol açabilir ve bu da amiloide bağlanmayı bozabilir.<br />
Böylece amiloid ortadan kaldırılamaz, birikir ve nöronlara hasar verince Alzheimer hastalığı gelişir.<br />
910 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Presemptomatik/Prodromal Teşhis Hedefleri ve<br />
Hastalık-Modifiye Edici Tedavi Stratejileri<br />
Bilişsel işlev<br />
Hastalığın<br />
başlangıç zamanı<br />
teşhisin<br />
yapıldığı<br />
zaman ve<br />
semptomatik<br />
tedavi verilişi<br />
presemptomatik/<br />
prodromal<br />
AH<br />
zaman<br />
ŞEKİL 18-10 Presemptomatik/prodromal tanı ve tedavi hedefleri. Günümüzde Alzheimer hastalığının<br />
olası tanısı ve tedavisi nörodejenerasyonun başlamış olduğu ileri evrelerde yakalanmadığı sürece<br />
yapılamamaktadır. Alzheimer hastalığını erken dönemde, yani presemptomatik/prodromal evrede tespit<br />
etmeye yarayacak birkaç yeni tanı yöntemi ile ilgili araştırmalar devam etmektedir. Bunlar amiloid<br />
görüntüleme, PET ile temporal alanlara göre frontaldeki nöronal aktiviteyi görüntüleme, nöropsikolojik<br />
değerlendirme ve genetik risk faktörlerinin tespitidir. Hastalığı önleyebilen, ilerlemesini durduran veya<br />
demanstaki nörodejenerasyonu geriye çevirebilen modifiye edici tedaviler de halen araştırma aşamasındadır.<br />
rede olduğunu hatırlamada (3) ve konsantre olmada (4) zorluk çekmektir. Bu yakınmalar<br />
demans, depresyon, anksiyete, uyku-uyanıklık, ağrı veya dikkat eksikliği hiperaktivite<br />
bozukluğu olmadığında, AHBB yani yaş ilişkili bellek bozukluğu veya demans olmayan<br />
bilişsel bozukluk olarak adlandırılır. AHBB tehlikesiz bir durum değildir. Araştırmalar<br />
bu hastaların her yıl %6’sında demans geliştiğini, 5 yıl sonra da yaklaşık yarısının demans<br />
ölçütlerini karşıladığını, 10 yıl veya otopsiden sonra da %80’inde Alzheimer hastalığının<br />
kanıtlandığını göstermektedir.<br />
Alzheimer hastalığı için hastalığı modifiye edici tedavilerin geliştirilmesi çabalarının<br />
yanında, hastalığa AHBB evresinde veya daha erken zamanda tanı koymaya yönelik<br />
yoğun çalışmalar da vardır. Erken tanı sayesinde tedaviye geri dönüşümsüz beyin hasarı<br />
ortaya çıkmadan önce başlanabilecektir. Ön veya erken Alzheimer hastalığı saptanabilirse,<br />
hastalığı modifiye edici tedavileri presemptomatik erken evrede veya çok erken<br />
semptomatik/prodromal hastalık döneminde uygulama olanağı olacaktır (Şekil 18-10).<br />
Bu kavram ayrıca şizofreni için bölüm 9’da ve 10’da tartışılmıştır ve şekil 9-44 ve 10-<br />
120’de gösterilmiştir. Buradaki temel amaç, ileride ortaya çıkacak semptomları ve kötüleşmeyi<br />
önleyebilmektir.<br />
Demans Tedavisi<br />
911
Şizofreni ve Alzheimer hastalığı için yapılan çalışmalarda metodolojik ve mantıksal<br />
birçok problem olduğu dikkat çekmektedir. Bunlar arasında hangi hastaların çalışmaya<br />
girmesine karar verme ve giderler konusu (çünkü bu çalışmalar çok geniş bir hasta kitlesi<br />
ile yapılmıştır ve çok uzun zaman sürmüştür), tanımlanan son noktalar ile ilgili problemler<br />
(erken şizofreni ve Alzheimer hastalığının ne zaman başladığı gibi) ve hastalıklar<br />
ile ilaçların yan etkilerinin karıştırılması riski sayılabilir.<br />
Alzheimer hastalığında hastalığı modifiye edici tedavi olarak birkaç psikofarmakolojik<br />
ilaç test edilmekle beraber henüz hiçbirinin etkili olduğu net olarak kanıtlanmamıştır.<br />
Bunlar çeşitli antioksidanlar, anti-inflamatuar ajanlar, statinler, Alzheimer hastalığında<br />
halihazırda semptomları tedavi etmek için kullanılan kolinesteraz inhibitörleri, vitamin E,<br />
östrojen, MAO inhibitörü selejilin ve diğerleridir. Günümüzde Alzheimer hastalığında<br />
hastalık modifiye edici olarak amiloid kaskadı hipotezine dayalı işlev gören birkaç yeni<br />
farmakolojik ilaç test aşamasındadır.<br />
AHBB ile Alzheimer riskini azaltmak ve bu gibi durumlardaki ilerlemeyi önlemek<br />
için ısrarla kullanılan hastalık modifiye edici tek yöntemin “bilişsel aktivite” olması ilginçtir.<br />
“Kullan veya kaybet” paradigması, beyin “egzersizi” yapmayı yani okumayı, yazmayı,<br />
çapraz bulmaca çözmeyi, satranç veya kart oyunlarını, grup aktivitelerini ve müzik<br />
dinlemeyi içeriyorsa etkilidir. İlave olarak golf, yüzme, bisiklet sürme, dans, grup egzersizleri,<br />
takım oyunları, yürüme, iki kattan fazla merdiven çıkma ve çocuk bakıcılığı gibi<br />
fiziksel aktiviteleri de içeriyorsa daha da etkilidir. Beynin tüm hayat boyunca yeni nöronlar<br />
yaptığı bilinmektedir ve bu olay bölüm 2’te tartışılmış, şekil 2-3 ve 2-4’te gösterilmiştir.<br />
Bununla beraber, öğrenmede aktif olunursa bu hücrelerin yaşamı devam<br />
etmektedir. Tembellik yeni yapılan nöronların kaybına yol açabilir. Presemptomatik veya<br />
prodromal/erken semptomatik Alzheimer hastalığını tespit etmek için birkaç yöntem denenmektedir.<br />
Bunlar yeni nörogörüntüleme yöntemleriyle beyinde amiloid ölçümü, PET<br />
ile temporale göre frontaldeki nöronal aktivite oranlarının görüntülenmesi, nöropsikolojik<br />
testler ve Apo E’yi de içeren genetik risk faktörlerinin tespitidir (Şekil 18-10).<br />
Depresyon: Demans işareti midir?<br />
Depresyon demans ile karıştırılabilir, ayrıca demansa da ilerleyebilir (Şekil 18-11). Yaşlılarda<br />
modern psikofarmakolojideki tanısı ve tedavisi güç olan alanlardan birisi de depresyondur.<br />
Bu hastalarda demans ve depresyon birçok karmaşık yolla ilişkili olabilir.<br />
Yaşamın ilerleyen yıllarında tekrarlayan atak veya ileri yaşlarda ilk atak olarak ortaya<br />
çıkan bir majör depresyonda aslında apati, ilgi kaybı, deprese mizaç ve üzüntüye göre<br />
bilgi işlem hızında yavaşlama gibi belirgin bilişsel semptomlar görülür. Depresyon demansın<br />
öncü işareti olarak ilgi kaybı veya üzüntüyle de ortaya çıkabilir (Şekil 18-11) ve<br />
geri dönüşebilir bilişsel bozukluğu olanlardan (psödodemans veya depresyonun demansı)<br />
ayırıcı tanısı yapılmalıdır.<br />
Geç başlangıçlı depresyon prefrontal alandaki işlev bozukluğundan kaynaklanabilir.<br />
Prefrontal kortiko-striatal-talamik-kortikal alan bölüm 17’de yürütücü işlev bozukluğu<br />
ile ilişkili olarak detaylıca tartışılmıştır ve şekil 17-3 ve 17-4’te gösterilmiştir. Bazı yazarlar<br />
yaşlılarda prefrontal striatal işlev bozukluğu ile ilişkili klinik sendromu “Depresyon<br />
Yürütücü İşlev Bozukluğu” olarak tanımlamaktadır. Bu sendrom psikomotor<br />
retardasyon, aktivitelere ilgi azalması, kavramada azalma ve belirgin davranış bozukluğu<br />
912 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Alzheimer Hastalığında Başlangıç Semptom Tipi<br />
ölüm<br />
motor<br />
biliş<br />
işlevsel<br />
bağımsızlık<br />
davranış<br />
Ruh hali<br />
başlangıç<br />
apati<br />
yürütücü işlev bozukluğu<br />
üzüntü hali olmayabilir<br />
antideresanlara direnç<br />
? kolinesteraz inhibitörlerine cevap<br />
? hafif bilişsel<br />
bozukluk (bilişsel<br />
bozukluk, demans<br />
yok)<br />
klinik olarak teşhis<br />
edilebilir muhtemel<br />
Alzheimer hastalığı<br />
ŞEKİL 18-11 Alzheimer hastalığında başlangıç semptom tipi. Alzheimer hastalığı olan çoğu vakada<br />
ruh halindeki değişiklikler ilk semptomlardır. Bu ruhsal değişiklikler daha çok apati olarak görünür,<br />
antidepresanlara dirençli olabilir ve muhtemelen kolinesteraz inhibitörlerine cevap verebilir. Kısa süre sonra<br />
bilişsel bozukluk ortaya çıkabilir. Bu depresif dönemin bir bulgusu olarak dikkate alınabilirse de aslında<br />
gelişen demansın bir göstergesidir. Bilişsel bozukluk arttıkça işlevsel bağımsızlık azalabilir; bu evrede<br />
Alzheimer hastalığı klinik olarak teşhis edilebilir. Sonunda, davranışsal ve motor semptomlar gelişir,<br />
bunlar tedavinin ana hedefleri olurlar.<br />
ile karakterizedir. “Depresyon Yürütücü İşlev Bozukluğu’’ sendromu demansa ilerleyebilir<br />
ve geleneksel antidepresanlara iyi cevap vermezken dopaminerjik (dopamin agonistleri,<br />
amantadin, modafinil veya seçilmiş vakalarda uyarıcılar) veya kolinerjik ilaçlara<br />
iyi yanıt verebilir.<br />
Yaşlılarda depresyonun etkili tedavisi bilişsel işlevi iyileştirebilir, fakat gençlere benzemeyen<br />
şekilde depresyondaki yaşlı insanların çoğu bilişsel performans olarak özellikle<br />
bellek ve yürütücü işlevlerdeki eski düzeylerine geri dönemezler. Böyle olgularda depresyon<br />
Alzheimer hastalığının başlangıcı olabilir (Şekil 18-11). Depresyonla birlikte bilişsel<br />
bozukluğu olan yaşlı hastaların yarısında 5 yıl içinde geri dönüşümsüz bilişsel bozukluk<br />
gelişecektir. Depresif yaşlıdaki bilişsel bozukluk antidepresan tedaviye çok az veya oldukça<br />
yavaş yanıt verir (12 hafta veya daha uzun). Bununla birlikte, SNRI’lar ile ilgili son<br />
veriler özellikle duygu durumu ve bilişsel semptomları anlamlı olarak iyileştirmesi açısından<br />
oldukça heyecan vericidir. Vasküler depresyonlu hastalar ileride geçirebilecekleri<br />
Demans Tedavisi<br />
913
Asetilkolin Yapımı<br />
glukoz<br />
kolin<br />
ACh (asetilkolin)<br />
ŞEKİL 18-12 Asetilkolin yapımı. Asetilkolin, kolin ve asetilkoenzim A (AcCoA) adlı iki prekürsörün sentetik<br />
enzim kolin asetil transferaz ile etkileşime girmesi sonucu oluşur. Kolin diyet ve nöron içi kaynaklardan,<br />
AcCoA nöron mitokondrisinde glukozdan elde edilir.<br />
iskemik olaylardan antitrombotik ilaçlar olan aspirin ve klopidogrel ile korunabilirler. Alzheimer<br />
hastalığı öncesi depresyon gelişen olgular (Şekil 18-11) apati, bellek ve duygu durumu<br />
bozuklukları için onaylanmamış olsa da kolinesteraz inhibitörlerinden semptomatik<br />
olarak fayda görebilirler.<br />
Demansın semptomatik tedavisi<br />
Asetilkolin ve demansta kolinesteraz tedavisinin farmakolojik temeli<br />
Demans semptomları için geçerli olan tedavilerin tümünün temeli nörotransmitter asetilkolin<br />
yararlanımının güçlendirilmesine dayanmaktadır. Bu tedavileri tartışmadan önce<br />
asetilkolinin farmakolojisini gözden geçireceğiz. <strong>Temel</strong> kolinerjik yolaklar bölüm 7’de belirtilmiştir<br />
ve şekil 7-11 ve 7-12’de gösterilmiştir.<br />
Asetilkolin kolinerjik nöronlarda kolin ve asetil koenzim A (AcCoA) isimli iki prekürsörden<br />
oluşmaktadır (Şekil 18-12). Kolin diyet ve nöron içi kaynaklardan, AcCoA<br />
nöron mitokondrisinde glukozdan elde edilir. Bu iki substrat sentetik enzim kolin asetil<br />
transferaz (CAT) ile nörotransmitter asetilkolini (ACh) oluştururlar.<br />
914 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Asetilkolinin Etkisinin Sonlanışı<br />
glial hücre<br />
inaktif<br />
BuChE<br />
kolin<br />
taşıyıcısı<br />
kolin<br />
ŞEKİL 18-13 Asetilkolin etkisinin sonlanışı. Asetilkolin iki farklı enzim tarafından parçalanabilir: Bunlar<br />
hücre içi ve dışında bulunan asetilkolinesteraz (AChE) ve glial hücrelerde bulunan butirilkolinesteraz<br />
(BuChE) enzimleridir. Her iki enzim de asetilkolini koline çevirir. Kolin daha sonra sinaptik alana geçer ve<br />
kolin taşıyıcısı ile presinaptik nörona geri döner. Presinaptik nöronda asetilkoline geri dönüşümü sağlanır<br />
ve sonra asetilkolin veziküler taşıyıcısı (VAChT) tarafından veziküllerde toplanır.<br />
ACh asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolinesteraz (BuChE) isimli iki farklı enzimin<br />
biri tarafından parçalanabilir (Şekil 18-13). BuChE bazen ‘’psödokolinesteraz’’ veya<br />
‘’nonspesifik kolinesteraz’’ olarak da adlandırılmaktadır. Her iki enzim de asetilkolini koline<br />
çevirir. Kolin daha sonra ACh sentezi için presinaptik kolinerjik nörona geri taşınır<br />
(Şekil 18-13). Hem AChE hem de BuChE ACh’ı metabolize edebilmelerine rağmen, ikisi<br />
de birbirinden oldukça farklıdırlar; farklı genlerce kodlanmışlardır, dokuda dağılımları<br />
ve substrat tipleri farklıdır. Bunun yanı sıra bu iki enzimin inhibe edilmesinin farklı klinik<br />
etkileri olabilir. AChE beyinde, özellikle ACh girişi alan nöronlarda yüksek düzeyde<br />
bulunmaktadır (Şekil 18-13). BuChE beyinde özellikle glial hücrelerde bulunmaktadır<br />
(Şekil 18-13). Bazı kolinesteraz inhibitörleri özellikle AChE’yi diğerleri de her iki enzimi<br />
inhibe ederler. AChE’nin kolinerjik sinapslarda ACh’nın inaktif hale gelmesinde<br />
anahtar enzim olduğu düşünülmektedir (Şekil 18-13). BuChE bu etkiyi şayet ACh glia-<br />
Demans Tedavisi<br />
915
Muskarinik Asetilkolin Reseptörleri<br />
presinaptik<br />
M2 reseptörü<br />
reseptörü<br />
ŞEKİL 18-14 Muskarinik asetilkolin reseptörleri. Asetilkolin nöronal iletisi G-protein bağlantılı muskarinik<br />
asetilkolin reseptörleri tarafından düzenlenebilir (yukarıda gösterilmiştir). Muskarinik 1 (M1) reseptörleri<br />
presinaptik (otoreseptör) ve postsinaptik olabilirler. Diğer postsinaptik muskarinik reseptörler M3, M4 ve M5’tir.<br />
nın yakınına difüze olursa göstermeye başlamaktadır. AChE ayrıca bağırsaklarda, iskelet<br />
kasında, eritrositlerde, lenfositlerde ve trombositlerde bulunur. BuChE bağırsaklarda,<br />
plazmada, iskelet kasında, plasentada ve karaciğerde bulunur. BuChE bazı özel nöronlarda<br />
ve amilod plaklarda bulunabilir.<br />
SSS nöronlarından salıverilen ACh oldukça hızlı şekilde, tamamı AChE tarafından<br />
yıkılır ve presinaptik nöronlara geri dönüşüm için uygun halde transfer edilir. ACh’nın yıkımıyla<br />
elde edilen kolin bir taşıyıcı yardımıyla presinaptik kolinerjik sinir alanına geri<br />
alınır. Bu taşıyıcı norepinefrin, dopamin ve serotonin nöronlarında bulunan diğer nörotransmitterler<br />
için kullanılan taşıyıcılara benzerdir. Presinaptik sinir alanına geldiğinde<br />
yeni asetilkolin sentezi için kullanılabilir (Şekil 18-3). Presinaptik nöronda sentezlenen<br />
ACh veziküler taşıyıcı (VAChT) ile taşınarak sinaptik veziküllerde depolanır. Bu veziküler<br />
taşıyıcı, monoaminler ve diğer nörotransmitterlerin taşıyıcılarına benzerdir.<br />
ACh için birkaç reseptör bulunmaktadır (Şekil 18-14 ve 18-15). Bunların başlıcaları<br />
nikotinik ve muskarinik alt tiplerdir. Klasik olarak muskarinik reseptörler mantar alkaloidi<br />
muskarin tarafından nikotinik reseptörler sigara alkaloidi nikotin tarafından uyarılırlar.<br />
916 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Muskarinik Asetilkolin Reseptörleri<br />
ŞEKİL 18-15 Nikotinik asetilkolinin reseptörleri. Asetilkolin nöronal iletimi nikotinik asetilkolin reseptörleri<br />
olarak bilinen liganda duyarlı uyarıcı iyon kanalları tarafından düzenlenebilir. Bu reseptörlerin içerdikleri alt<br />
birimlere göre sınıflandığı birçok alt tipi bulunmaktadır. Bunlardan en önemlilerinden birisi alfa 7, diğeri de alfa 4<br />
ve beta 2 alt birimlerini içermektedir. Alfa 7 reseptörler presinaptik olabilir ve asetilkolin salıverilmesini<br />
kolaylaştırır veya postsinaptik olabilir ve bilişsel işlevin düzenlenmesinde görevlidir. Alfa 4 beta 2 reseptörler<br />
postsinaptiktir ve nükleus akumbenste dopamin salıverilmesini düzenler.<br />
Nikotinik reseptörlerin hepsi liganda duyarlı, hızlı yanıt veren ve kürar tarafından bloke<br />
edilen uyarıcı iyon kanallarıdır. Muskarinik reseptörler ise tam tersine G-protein bağlantılıdır<br />
ve çoğu atropin, skopolamin ve diğer iyi bilinen ‘’antikolinerjikler’’ tarafından<br />
bloke edilirler. Hem nikotinik hem de muskarinik reseptörlerin ayrıca birkaç alt reseptör<br />
tipi vardır.<br />
Muskarinik reseptörlerin alt tiplerinden birisi de iyi bilinen postsinaptik M1’dir. M1<br />
alt tipi kolinerjik sinapslarda ACh’nın bazı bellek işlevlerindeki etkisinin düzenlenmesinde<br />
anahtar rol oynamaktadır (Şekil 18-4). M2 alt tipi ise presinaptiktir ve ACh sinaptik<br />
düzeylerinin artırılması için aktive edildiğinde ACh salıverilmesini bloke ederek bir<br />
otoreseptör işlevi görür (Şekil 18-4). M3 alt tipi ise bölüm 10’da antipsikotiklerde anlatılmıştır<br />
ve pankreastan periferik insülin salgılanmasının düzenlenmesiyle ilişkisi ve bazı<br />
atipik antipsikotikler tarafından bu muskarinik reseptörlerin blokajı tartışılmıştır (Bknz<br />
Şekil 10-64).<br />
Demans Tedavisi<br />
917
Presinaptik Nikotinik Heteroreseptörler Dopamin<br />
ve Glutamat Salıverilmesini Sağlarlar<br />
dopamin<br />
nöronu<br />
asetilkolin<br />
nöronu<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
ŞEKİL 18-16 Presinaptik nikotinik heteroreseptörler dopamin ve glutamat salıverilmesini sağlarlar.<br />
Asetilkolin sinaptik aralığa geçince dopamin ve glutamat nöronlarındaki presinaptik alfa 7 reseptörlere<br />
bağlanarak bu nörotransmitterlerin salıverilmesini uyarırlar.<br />
Ayrıca nikotinik reseptör alt tiplerinden bir kaçı beyinde bulunur. Beyin dışında farklı<br />
alt tipleri iskelet kası ve ganglionda da bulunur. MSS’nin en önemli iki nikotinik kolinerjik<br />
reseptöründen birincisi alfa 7 alt birimi olan, diğeri ise alfa 4 ve beta 2 alt birimi olan alt<br />
tiplerdir (Şekil 18-15). Alfa 4 beta 2 alt tipi postsinaptiktir ve nukleus akumbenste dopamin<br />
salıverilmesinin düzenlenmesinde önemli rol oynar. Bu reseptörlerin sigaradaki nikotinin<br />
ana hedefi olduğu düşünülmektedir ve tütünün bağımlılık özelliğinin<br />
güçlenmesine katkıda bulunurlar. Nikotinik kolinerjik reseptörlerin alfa 4 beta 2 alt tipleri<br />
ayrıca detaylı olarak bölüm 19’da ilaç bağımlılığında tartışılmıştır.<br />
Alfa 7 nikotinik kolinerjik reseptörler presinaptik veya postsinaptik olabilirler (Şekil<br />
18-15 ve 18-16). Postsinaptik olanları prefrontal korteksteki bilişsel işlevin önemli mediatörleri<br />
olabilir. Kolinerjik nöronlardaki presinaptik olanlarının, ACh’nın bunlara bağlanarak<br />
kendi salıverilmesini kolaylaştırması işlemine aracılık ettikleri sanılmaktadır<br />
(Şekil 18-15). Bununla birlikte, alfa 7 nikotinik reseptörler dopamin ve glutamat gibi<br />
diğer nörotransmitterlerin salıverildiği nöronlarda da bulunmaktadır (Şekil 18-16). ACh<br />
bu presinaptik heteroreseptörlerin bulunduğu sinaptik aralığa geçince nörotransmitterlerin<br />
salıverilmesini kolaylaştırır (dopamin veya glutamat) (bakınız Şekil 18-16).<br />
GABA-A ve NMDA reseptörü gibi diğer liganda duyarlı iyon kanalları için belirtildiği<br />
gibi liganda duyarlı nikotinik kolinerjik reseptör faaliyetlerinin ayrıca allosterik modülatörler<br />
tarafından da düzenlendiği sanılmaktadır (Şekil 18-17). Beyinde nikotinik<br />
reseptörlerin pozitif allosterik modülatörleri (PAM’lar) tespit edilmiştir ve aslında kolinesteraz<br />
inhibitörü galantaminin nikotinik reseptörler için bir PAM olarak ikinci bir tedavi<br />
edici mekanizması söz konusudur.<br />
Alzheimer hastalığı ve diğer demanslardaki amnezi için kolinerjik<br />
eksiklik hipotezi<br />
Birçok araştırmacı bellekteki, özellikle de kısa dönem bellekteki bozulmayla ilişkili olarak<br />
kolinerjik işlevdeki bozulmayı ortaya koymuştur. Örneğin, muskarinik kolinerjik reseptörlerin<br />
blokajı (skopolamin gibi) Alzheimer hastalığındaki bellek bozukluğuna benzer<br />
918 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nikotinik Reseptörlerin Allosterik Modülasyonu<br />
allosterik<br />
modülatör<br />
ŞEKİL 18-17 Nikotinik reseptörlerin allosterik modülasyonu. Nikotinik reseptörler allosterik modülatörler<br />
tarafından düzenlenebilirler. Bu liganda duyarlı iyon kanalları kalsiyumun nörona akışını kontrol eder (ana<br />
panel). Asetilkolin bu reseptörlere bağlanırsa kalsiyumun nörona geçişine olanak sağlar (orta panel). Bir pozitif<br />
allosterik modülatör asetilkolin varlığında bağlandığında kanalın açılma sıklığını artırır ve böylece nörona daha<br />
fazla kalsiyumun geçişine olanak sağlar (alt panel).<br />
Demans Tedavisi<br />
919
şekilde normal sağlıklı bireylerde de bellek bozukluğu ortaya çıkarabilir. Kolinesteraz inhibitörleri<br />
ile kolinerjik nörotransmisyonun güçlendirilmesi sadece normal sağlıklı bireylerde<br />
skopolamin kaynaklı bellek bozukluğunu düzeltmekle kalmaz, aynı zamanda<br />
Alzheimer hastalarındaki bellek işlevlerini de iyileştirir. Hayvan ve insan çalışmalarında<br />
bazal ön beyindeki Meynert’in bazal nükleusunun tüm korteksteki kolinerjik nöronları<br />
en çok içeren eden alan olduğu gösterilmiştir (Şekil 7-12). Bu nöronlar sahip olunan belleğin<br />
idamesinde temel role sahiptirler. Alzheimer hastalığındaki kısa dönem bellek bozukluğunun<br />
özellikle bu kolinerjik nöronlardaki dejenerasyondan kaynaklandığı<br />
düşünülmektedir. Lateral tegmental alandan projeksiyon alan striatumdakiler gibi diğer<br />
kolinerjik nöronlar (Şekil 7-11) Alzheimer hastalığındaki bellek bozukluğundan sorumlu<br />
değildir.<br />
Bazal ön beyinde yer alan nükleus bazalisteki dejenerasyon ile sınırlı bir “kolinerjik<br />
eksiklik sendromu” teorik olarak daha az kısa dönem bellek problemlerinin olduğu ve<br />
demans bulgularının gözlenmediği “hafif bilişsel bozukluk”tan sorumlu olabilir. Vasküler<br />
hasar veya kronik alkolizm bu kolinerjik nöronları etkilerse kolinerjik eksiklik vasküler<br />
demans veya alkolik demansın bir parçası olabilir. Bu durum vasküler demanslı veya<br />
alkol ilişkili demansı olan bazı hastaların kolinesteraz inhibitörlerine neden yanıt verdiğini<br />
açıklayabilir. Lewy cisimcikli veya Parkinson demansındaki Lewy cisimcikleri kolinerjik<br />
nöronları hasara uğratırsa kolinerjik eksiklik bu demanslara eşlik edebilir. Bazı<br />
olgular kolinesteraz inhibitörlerinden fayda görebilir. Bununla birlikte, fronto-temporal<br />
demansta tau patolojisi frontal ve temporal lobları etkilerse, bu tip demansta görülen bellek<br />
bozukluğu, kişilik değişiklikleri, disinhibisyon ve sosyal davranış bozuklukları kolinesteraz<br />
inhibitörlerinden fayda görmez. Buradaki patoloji ve gözlenen semptomlar<br />
muhtemelen kolinerjik nöronlardaki sorunlardan kaynaklanmamaktadır.<br />
Bununla beraber, kolinerjik eksikliğin belki de en yaygın olduğu Alzheimer hastalığın,<br />
erken döneminde, kolinesteraz inhibitörleri kullanılmaktadır. Alzheimer hastalığı<br />
yoğun kolinerjik eksiklik ile başlayabilmesine rağmen (bu erken dönemdeki bellek bozukluğunun<br />
olası nedenidir) hastalık oldukça ilerleyicidir ve problem çözmede zorluklar,<br />
yargılama, dil ve davranışda bozukluklar gibi diğer birçok semptom gelişebilir. Böylece<br />
erken dönemde amiloid plak depolanması sonucu gelişen kolinerjik nöronlardaki dejenerasyonun<br />
bazal ön beyindeki nükleus bazaliste ortaya çıktığı ve bu patolojiye tanısı güç<br />
olan bellek semptomlarının eşlik ettiği görülmektedir (Şekil 18-18). Erken tanıya kadar<br />
hipokampus, amigdala ve entorinal kortekste dejenerasyon gelişmektedir ve daha sonra<br />
huzur evine yerleştirilme ve bağımlı hale gelme dönemine kadar bu sorunlar tüm neokortekse<br />
yayılmaktadır. Ölüme kadar ise nöron ve nörotransmitterlerin çoğu kaybedilmektedir<br />
(Şekil 18-18).<br />
Kolinesteraz inhibitörleri<br />
Alzheimer hastalığında en erken nörotransmitter değişikliklerinden biri olan kolinerjik<br />
nöron işlevindeki sorunlar dramatik olarak semptomların ilk yılında ortaya çıkar. Asetilkolinin<br />
sentetik enzimi olan kolin asetil transferaz (Şekil 18-12’ye bakınız) miktarı erken<br />
tanıya kadar kortekste ve hipokampusta %40-90 oranında azalmaktadır (Şekil 18-18).<br />
Alzheimer hastalarında ayrıca bazal ön beyindeki Meynert’in bazal nükleusunda ilerleyici<br />
nöron kaybı oluşur ve bu da Alzheimer hastalığındaki ilerleyici bellek işlevlerindeki<br />
kayba paraleldir (Şekil 18-18).<br />
Alzheimer hastalarında kolinerjik işlevi güçlendirmek ve belleği iyileştirmek için en<br />
başarılı yaklaşım asetilkolinesteraz enzimini bloke ederek ACh yıkımının önlenmesidir<br />
920 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Alzheimer Hastalığının Tedavisiz Dönemde Seyri<br />
bellek<br />
problemleri<br />
yıl<br />
erken<br />
teşhis<br />
yıl<br />
huzurevine<br />
yerleştirilme<br />
3 yıl<br />
ölüm<br />
ŞEKİL 18-18 Alzheimer hastalığının tedavisiz dönemde seyri. Alzheimer hastalığının tedavisiz dönemde<br />
seyri ilerleyici şekilde aşağı doğrudur. Muhtemelen Meynertin bazal nükleusunda kolinerjik nöron<br />
dejenerasyonu ile başlayan çok hafif ve teşhis edilemeyen bellek problemleri ön plandadır. Bu spesifik<br />
olmayan semptomlardan 3 yıl sonra Alzheimer hastalığının erken teşhisi yapılabilir. Bu anda kolinerjik sistemdeki<br />
hasar nukleus bazalisin yakınlarına kadar yayılmıştır (amigdala, hipokampus ve entorinal korteks) ve kişi<br />
fonksiyonel bağımsızlığını büyük ölçüde yitirmiştir. Sonraki 3-6 yıl içinde, nörodejeneratif süreç neokortekse<br />
geniş şekilde yayılır ve kişinin huzurevine yerleştirilme ihtiyacı doğar; gelecek 3 yıl içinde ölüm gerçekleşir.<br />
(Şekil 18-13). Bu enzimin blokajı sonucunda ACh miktarı artar. Geniş bir yelpazede klinik<br />
sonuçlar ortaya çıkar (Şekil 18-19 ve 18-21 arasında). “Bilişsel iyileştirici’’ veya<br />
“promnestik” (amnestiğin zıttı) olarak adlandırılan kolinesteraz inhibitörleri Alzheimer<br />
hastalarında belleği iyileştirebilmelerine rağmen bunu pratikte sıklıkla sağlayamazlar. Bu<br />
ilaçların Alzheimer hastalarında işlevleri hafif iyileştirmelerinden başka birkaç ay süreyle<br />
işlevlerdeki azalmayı önledikleri veya yavaşlattıkları da iyi bilinmektedir. Kolinerjik ilaçlar<br />
kolinerjik girdilerde artışa neden olarak etkili olurlarken en fazla postsinaptik kolinerjik<br />
reseptörlere ihtiyaç duyduklarından dolayı postsinaptik kolinerjik reseptörlerin<br />
yeterince var olduğu Alzheimer hastalarında, özellikle de erken evrede etkilidirler. Bununla<br />
beraber, hastalığın geç evrelerinde postsinaptik ACh reseptörlere sahip olan nöronların<br />
dejenerasyonu gelişmişse ilaç faydalı etkisini gösteremez.<br />
Kolinesteraz inhibitörleri ile Alzheimer hastalığı tedavisinin klinik yansımaları<br />
Alzheimer hastalığının tedavisiz dönemdeki seyri ile ilgili çalışmalar (Şekil 18-18) ve<br />
klinik pratikteki üç kolinesteraz inhibitörü ile uzun dönemli yoğun deneyimler bu ilaçlarla<br />
ilgili tedavi sonuçlarını iyi tanımlamaktadır. Çoğu psikofarmakolojik tedavide görüldüğü<br />
Demans Tedavisi<br />
921
Kolinesteraz İnhibitörlerine En İyi Yanıt Verenler<br />
erken<br />
teşhis<br />
kolinesteraz inhibitör<br />
ile tedavi<br />
ŞEKİL 18-19 Kolinesteraz inhibitörlerine en iyi yanıt verenler. Alzheimer hastalarında kolinesteraz<br />
tedavisine en iyi yanıt verenlerde anlamlı iyileşme görülebilir ve bu durum hasta ve bakıcısı tarafından tedavi<br />
başlangıcından sonra birkaç hafta içinde fark edilebilir. Hastalardan bazıları bu iyi gelişmeyi aylarca sürdürebilir<br />
veya belleklerindeki beklenen düşüş anlamlı olarak yavaşlar.<br />
gibi hastaların önemli bir kısmında ilaç tedavisine ortalama yanıt verme süresi kişiden kişiye<br />
farklılık gösterir ve en fazla klinik yararın kimde görülebileceğini tahmin etmek imkansızdır.<br />
Tedaviye yanıt aralığı iyi bilinmektedir. Şekil 18-19 ve 18-21 arasında<br />
gösterilmiştir.<br />
Kolinesteraz tedavisine en iyi cevap verenlerde anlamlı iyileşmeler olur. Bu durum tedavi<br />
başlangıcından sonra haftalar içinde hasta ve bakıcıları tarafından fark edilmeye başlanır<br />
(Şekil 18-19). Hastalardan bazılarında bu iyi gelişme aylarca sürdürülebilir veya<br />
belleklerindeki beklenen düşüş anlamlı olarak yavaşlar. Ortalama tedaviden gördüğü faydanın<br />
süresi bilişsel testlerde istatistiksel olarak tespit edilebilir ve belki de bakıcıları tarafından<br />
fark edilebilir, fakat hasta bunu anlayamaz (Şekil 18-20). Bu süre genellikle 6 aya<br />
kadar uzayabilir ve sonra bilişsel testlerle ölçülen bilişsel işlevler ilaç başlamadan önceki<br />
duruma geri döner. Bu fayda açıkçası ilaç ilişkilidir. Çünkü ilaç kesildikten sonra bilişsel<br />
işlev tedavi edilmediği durumda göstereceği düşüş seviyesine hızlıca iner. Bundan sonra,<br />
ilaç verilmeden önceki gibi aynı düzeyde bilişsel işlevde gerileme ortaya çıkabilir. Tedaviye<br />
tekrar başlansa dahi ilacın faydalı etkisi tekrar elde edilemez. Buna rağmen kolinesteraz<br />
inhibisyonuna bir başka yanıt sadece palyatif olabilir, hızlı bir iyileşme<br />
olmamasına rağmen bilişsel gerilemede belirgin bir yavaşlama vardır (Şekil 18-21). Doğal<br />
922 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kolinesteraz İnhibitörü Tedavisine Genel Yanıt<br />
erken<br />
teşhis<br />
kolinesteraz inhibitör<br />
ile tedavi<br />
ŞEKİL 18-20 Kolinesteraz tedavisine genel yanıt. Alzheimer hastalarının tedaviden gördüğü faydanın<br />
ortalama süresi bilişsel testlerde istatistiksel olarak tespit edilebilir ve belki de bakıcıları tarafından fark edilebilir;<br />
fakat hasta bunu anlayamaz. Bu süre genellikle 6 aya kadar uzayabilir ve sonra bilişsel testlerle ölçülen işlevler<br />
ilaç başlamadan önceki duruma geri döner. Bu fayda doğrudan ilaç ile ilişkilidir. Çünkü ilaç kesildikten sonra<br />
bilişsel işlev tedavi edilmediği durumdaki göstereceği düşüş seviyesine hızlıca iner. Bundan sonra, ilaç<br />
verilmeden önceki gibi aynı düzeyde bilişsel işlevde gerileme ortaya çıkabilir.<br />
olarak bazı hastalar da tedaviye hiç yanıt vermez. Bununla beraber, tedavi ile kötüleşen<br />
hasta oldukça nadirdir.<br />
Tacrin<br />
Alzheimer hastalığı tedavisinde uygulanan ilk kolinesteraz inhibitörü takrindir. Etki süresinin<br />
az olması, doz ayarlamadaki zorluklar, yan etkiler, toksisite ve ilaç etkileşimlerinden<br />
dolayı çok nadir kullanılmaktadır.<br />
Donepezil<br />
Geridönüşümlü, uzun etkili asetilkolinesterazın (AChE) seçici bir inhibitörüdür ve butirilkolinesterazı<br />
(BuChE) inhibe etmez (Şekil 18-22). Donepezil AChE’yi pre- ve postsinaptik<br />
kolinerjik nöronlarda, enzimin yaygın bulunduğu kolinerjik nöronlar dışındaki MSS’nin<br />
diğer alanlarında inhibe eder (Şekil 18-23A). MSS etkisi ACh’nın kolinerjik nöronlar tarafından<br />
inerve edilen alanlarda bulunabilirliliğini artırmaktır. Doğal olarak, bu etki ancak<br />
kolinerjik nöron kaybı sonucunda gelişen ACh eksikliği olduğu durumda ortaya çıkar (Şekil<br />
18-23A). Donepezil ayrıca AChE’yi periferik olarak da inhibe eder ve bunun sonucunda gastrointestinal<br />
yan etkiler ortaya çıkabilir (Şekil 18-23B). Donepezilin dozunu ayarlamak kolaydır<br />
ve görülen gastrointestinal yan etkileri çoğunlukla geçicidir.<br />
Demans Tedavisi<br />
923
Kolinesteraz İnhibitörü Tedavisine Geçici Yanıt<br />
erken<br />
teşhis<br />
kolinesteraz inhibitör<br />
ile tedavi<br />
ŞEKİL 18-21 Kolinesteraz inhibitörlerine geçici yanıt verenler. Alzheimer hastalarında kolinesteraz<br />
inhibitörlerine verilen diğer yanıt hızlı bir iyileşme değil, bilişsel işlevlerdeki beklenen düşüşün belirgin şekilde<br />
yavaşlamasıdır.<br />
Donepezil<br />
ŞEKİL 18-22 Donepezilin simgesi. Kolinesteraz<br />
inhibitörü donepezil geri dönüşümlü, uzun etkili ve seçici<br />
asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörüdür. Dozunu<br />
ayarlamak kolaydır ve sıklıkla geçici gastrointestinal yan<br />
etkileri vardır.<br />
Rivastigmin<br />
Psödo geri dönüşümsüz (bağlandığı reseptörden saatler sonra kendi başına geri ayrılıyor<br />
anlamına gelmektedir) (Şekil 18-24) ve orta etkili bir ilaçtır. Sadece AChE ve BuChE<br />
için değil belki de kortekste, beynin diğer alanlarında ve hipokampusta bulunan AChE için<br />
de seçicidir (Şekil 18-25A). Rivastigmin ayrıca gliadaki BuChE’yi de inhibe eder, bu da<br />
MSS’deki ACh düzeylerinin artırılmasına bir hayli katkıda bulunabilir (Şekil 18-2SA).<br />
Gliadaki BuChE’nin inhibisyonu kortikal nöronlar öldüğünde gelişen Alzheimer hastalı-<br />
924 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Donepezilin SSS’de etkileri<br />
santral<br />
asetilkolin<br />
nöronu<br />
glial hücre<br />
donezepil<br />
Donepezilin Periferik Etkileri<br />
periferik asetilkolin<br />
nöronu<br />
donezepil<br />
donezepil<br />
ŞEKİL 18-23A ve B: Donepezilin etkileri. Donepezil merkezi sinir sistemi (MSS) ve periferde bulunan<br />
asetilkolinesteraz enzimini (AChE) inhibe eder. (A) Santral kolinerjik nöronlar belleğin düzenlenmesinde önemlidir<br />
ve MSS’de AChE’nin blokajı ile asetilkolinin yıkımının önlenmesi bilişsel işlevde iyileşmeye katkıda bulunur.<br />
(B) Sindirim sistemindeki periferik kolinerjik nöronlar gastrointestinal etkilerle ilişkilidir ve AChE’nin blokajı ile<br />
periferik asetilkolinin yıkımının önlenmesi gastrointestinal yan etkilerin ortaya çıkmasına katkıda bulunabilir.<br />
Demans Tedavisi<br />
925
Rivastigmin<br />
ŞEKİL 18-24 Rivastigminin<br />
simgesi. Psödogeridönüşümsüz<br />
(bağlandığı reseptörden saatler<br />
sonra kendi başına geri ayrılıyor<br />
anlamına gelmektedir) ve orta etkili<br />
bir asetilkolinesteraz (AChE)<br />
inhibitörüdür. İlaveten gliadaki<br />
butirilkolinesterazı (BuChE) da inhibe<br />
eder. En sık görülen yan etkisi<br />
gastrointestinaldir. Yakın zamanda<br />
çıkan transdermal formunun oral<br />
formuna kıyasla yan etkileri daha<br />
azdır.<br />
ğında oldukça önemli olabilir; çünkü bu glialar BuChE içermektedirler ve bu enzim aktivitesinin<br />
inhibisyonunun ikincil bir mekanizma aracılığı ile kolinerjik reseptörlerdeki<br />
ACH’nın bulunabilirliğini artırmak üzerine faydalı etkisi olabilir. Rivastigmin donepezile<br />
göre oral verildiğinde olası farmakokinetik profili ve AChE ile BuChE’yi birlikte inhibe<br />
etmesinden (Şekil 18-2SC) dolayı daha fazla gastrointestinal yan etkisi vardır. Buna rağmen<br />
etkisi ve güvenliği benzerdir (Şekil 18-25B). Bununla birlikte rivastigminin transdermal<br />
bant formu şu an kullanımdadır. Bu form muhtemelen rivastigminin kana geçen<br />
miktarını arttırırken konsantrasyonundaki en yüksek seviyeyi aşağıya çekerek ilacın periferik<br />
yan etkilerini azaltmaktadır.<br />
Galantamin<br />
Kardelen ve nergis çiçeğinde bulunan ilginç bir kolinesteraz inhibitörüdür. Etkisini çift<br />
mekanizma ile gösterir. AChE inhibisyonu ile beraber nikotinik kolinerjik reseptörlerin<br />
pozitif allosterik modülasyonunu (PAM) yapar (Şekil 18-26). Teorik olarak, AChE’nin<br />
(Şekil 18-27A) inhibisyonu nikotinik reseptörlerdeki galantaminin ikinci etkisi gerçekleşirse<br />
sağlanabilmektedir (Şekil 18-27B). Böylece AChE inhibisyonu ile nikotinik kolinerjik<br />
reseptörlerde ACh düzeylerinin artırılması galantaminin PAM etkisi ile<br />
güçlendirilebilir (Şekil 18-27B). Bununla birlikte, ikinci etki olan nikotinik PAM’ın klinik<br />
avantajı hakkındaki teorik bilgi henüz kanıtlanmamıştır.<br />
Memantin<br />
Alzheimer hastalığındaki bilişsel eksikliğin dayandırıldığı glutamat hipotezi<br />
Alzheimer hastalığının etiyolojisi hakkında önde gelen “nöronal ölümün amiloid prekürsörler<br />
tarafından yapılan toksik plaklardan kaynaklandığı” hipotezi bazı detaylarıyla bu<br />
926 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Rivastigminin Santral Etkisi<br />
santral<br />
asetilkolin<br />
nöronu<br />
glial hücre<br />
rivastigmin<br />
ŞEKİL 18-25A. Rivastigminin etkisi, birinci bölüm. Rivastigmin hem merkezi sinir sisteminde hem de<br />
periferde bulunan asetilkolinesterazı (AChE) ve butirilkolinesterazı (BuChE) inhibe eder. Santral kolinerjik<br />
nöronlar belleğin düzenlenmesinde önemlidir. Merkezi sinir sisteminde AChE blokajı ile asetilkolin yıkımının<br />
azaltılması bilişsel işlevin iyileştirilmesine katkıda bulunur. Özellikle bellek için önemli iki alan olan korteks<br />
ve hipokampus ile beyinin diğer alanlarında rivastigmin AChE’ye seçici olarak bağlanır. Glia hücrelerindeki<br />
BuChE’nin rivastigmin ile blokajı asetilkolin düzeylerinin artırılmasına ilave katkıda bulunabilir.<br />
bölümde tartışılmıştır (Şekil 18-4 ile18-8 arasında). Bu plakların nasıl nörotoksik özellik<br />
gösterdiği ile ilgili moleküler mekanizma henüz tamamen anlaşılamamıştır. Güncel teorilerde<br />
toksik nörofibriller yumağın oluşumunun tetiklenmesinin yanı sıra bir nörotoksik<br />
inflamatuar reaksiyonun uyarılmasının buna neden olduğu ileri sürülmektedir (Şekil 18-<br />
7 ve 18-8’de gösterilmektedir). İlave olarak amiloid plakların eksitotoksik glutamat salıverilmesini<br />
uyardıkları düşünülebilir (Şekil 18-28). Nöronal eksitotoksisiteye yol açan<br />
aşırı glutamat salıverilmesi teorisinden bölüm 2’de bahsedilmiştir ve şekil 2-34 ile 2-37<br />
arasında gösterilmiştir. Bunun şizofreninin etiyolojisi ile ilişkisi bölüm 9’da ayrıca tartışılmıştır<br />
ve şekil 9-43, 9-45 ile 9-52 arasında gösterilmiştir.<br />
İstirahat durumunda glutamat normal olarak aktif değildir ve NMDA reseptörleri magnezyum<br />
iyonları tarafından bloke edilmiştir (Şekil 18-28A). Normal bir eksitatör (uyarıcı)<br />
nöronal ileti geliştiğinde glutamat salıverilir (Şekil 18-28B). Postsinaptik NMDA reseptörü<br />
bir “birlikte oluşma detektörü”dür ve aynı zamanda üç olay geliştiğinde iyonların<br />
içe akışını sağlar: Bunlar sırasıyla yakında yer alan AMPA reseptörlerin aktivasyonu ile<br />
nöronal depolarizasyonun oluşması, NMDA reseptörlerinin bağlanma bölgelerinde glutamat<br />
birikmesi ve NMDA reseptöründe bağlanma alanında ko-transmitter glisinin birikmesidir<br />
(Şekil 18-28B). Normal glutamaterjik ileti ve burada NMDA reseptörünün<br />
fizyolojik rolünden Bölüm 5’te bahsedilmiştir ve Şekil 5-43’te gösterilmiştir. İlave ola-<br />
Demans Tedavisi<br />
927
Rivastigminin Etkileri: Gliosis<br />
glial hücre<br />
santral<br />
asetilkolin<br />
nöronu<br />
glial hücre<br />
rivastigmin<br />
glial hücre<br />
glial hücre<br />
ŞEKİL 18-25B. Rivastigminin etkileri, ikinci bölüm. Rivastigmin merkezi sinir sistemi (MSS) ve periferde<br />
bulunan asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolinesteraz (BuChE) enzimlerini inhibe eder. BuChE’nin<br />
inhibisyonu hastalığın ileri evlerinde daha önemli olabilir. Çünkü daha fazla kolinerjik nöron öldüğünde ve<br />
gliosis ortaya çıktığında BuChE aktivitesi de artar.<br />
rak glutamat nöronlarında Bölüm 9’da tartışılmış ve Şekil 9-34 ile 9-36 arasında da gösterilmiştir.<br />
Amiloid glutamat taşıyıcılarını azaltarak (bakınız EAAT, eksitatör amino asit taşıyıcılar<br />
Şekil 9-36’da) glutamatın geri alımını inhibe eder ve/veya glutamat salıverilmesini<br />
artırır. Böylece glutamatın devamlı salıverilmesine yol açabilir ve bu da hasar gören nöron<br />
olmadan da glutamatın nöronal iletimini engelleyerek bellek ve öğrenmeyi bozar (Şekil<br />
18-28C). Hipotetik olarak, hastalık ilerlerken amiloid glutamat salıverilmesinin artmasına<br />
yol açar. Atmış glutamat salıverilmesi postsinaptik reseptörleri yoğun şekilde bombalar<br />
ve önce dendritleri, sonra da tüm nöronları öldürür (Şekil 18-28C). Bazı deneysel<br />
araştırmaların sonuçları postsinaptik NMDA reseptörlerin aktivitelerinin artırılmasının<br />
mikrotübüllerde tau proteinlerinin fosforilasyonunu artırabileceğini göstermektedir (Şekil<br />
18-7’ye bakınız). Bu durum daha fazla nörofibriller yumak gelişimine katkıda bulunuyor<br />
olabilir (Şekil 18-7 ve 18-8’e bakınız).<br />
Bilişsel işlevlerde eksikliğin formülasyonu ve Alzheimer hastalığının patofizyolojisine<br />
katkıda bulunan neden olarak glutamaterjik mekanizmayla nöronal dejenerasyon “biliş-<br />
928 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Rivastigminin Etkileri: Periferik<br />
periferik<br />
asetilkolin<br />
nöronu<br />
rivastigmin<br />
gastrointestinal<br />
sistem<br />
ŞEKİL 18-25C Rivastigminin etkileri, üçüncü bölüm. Rivastigmin merkezi sinir sistemi (MSS) ve<br />
periferde bulunan asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolinesteraz (BuChE) enzimlerini inhibe eder. Sindirim<br />
sistemindeki periferik kolinerjik nöronlar gastrointestinal etkilerden sorumludurlar. AChE ve BuChE’nin<br />
blokajı ile periferdeki asetilkolinin artırılması gastrointestinal etkilerin oluşmasına katkıda bulunabilir.<br />
Galantamin<br />
ŞEKİL 18-26 Galantaminin simgesi.<br />
Kolinesteraz inhibitörü galantamin<br />
asetilkolinesteraz (AChE) enzimini<br />
inhibe eder ve ayrıca nikotinik kolinerjik<br />
reseptörlerin bir pozitif allosterik<br />
modülatörü (PAM) olarak farklı bir<br />
özelliği vardır.<br />
Demans Tedavisi<br />
929
Galantaminin Etkileri<br />
glial hücre<br />
galantamin<br />
Şekil 18-27A: Galantaminin etkileri, birinci bölüm. Galantamin asetilkolinesterazı (AChE) inhibe eder.<br />
Santral kolinerjik nöronlar belleğin düzenlenmesinde önemlidir. AChE blokajı ile MSS’de sağlanan<br />
asetilkolin artışı bilişsel işlevin iyileştirilmesine katkıda bulunur.<br />
sel eksikliğin NMDA glutamat hiperaktivitesi” hipotezi olarak adlandırılmaktadır (Şekil<br />
18-28C). NMDA reseptörlerinin devamlı olarak düşük düzeyde aktivasyonunun glutamaterjik<br />
sinapslardaki iletimi engelleyerek en sonunda nöronal hasara yol açtığı düşünülmektedir<br />
(Şekil 18-28C).<br />
Memantinin etki mekanizması<br />
Bir NMDA reseptör antagonisti olan memantinin kullanımının amacı anormal glutamat<br />
iletimini azaltmaktır. Böylece, Alzheimer hastalığının olası patofizyolojisini engelleyerek<br />
bilişsel işlevi iyileştirme ve zamanla azalmasını yavaşlatma sağlanır (Şekil 18-29). Bununla<br />
beraber, NMDA üzerinden nöronal iletinin engellenmesi bölüm 9’da şizofrenide<br />
de tartışıldığı gibi büyük problemlere yol açabilir. Fenisiklidin (PCP) veya ketamin şizofrenide<br />
görülenlere çok benzeyen pozitif ve negatif semptomlu psikoz yapabilir (Şekil<br />
930 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Galantaminin Etkileri: Nikotinik Allosterik Modülasyon<br />
glial hücre<br />
galantamin<br />
Şekil 18-27B. Galantaminin etkileri, ikinci bölüm. Galantamin nikotinik kolinerjik reseptörlerde pozitif<br />
allosterik modülatör olması açısından kolinesteraz inhibitörleri arasında tektir. Galantamin bu reseptörlerde<br />
asetilkolinin etkilerini güçlendirir. Böylece galantaminin nikotinik reseptörlerde PAM olarak ikinci etkisi<br />
teorikteki kolinesteraz inhibisyonu olan birincil işlevini geliştirir.<br />
9-39 ve 9-40). NMDA reseptörlerinin kronik blokajı ayrıca bellek formasyonunu ve nöroplastisiteyi<br />
engelleyebilir. Öğrenme, bellek ve nöroplastisiteyi etkilemeden ve şizofreni<br />
benzeri bir durum geliştirmeden NMDA reseptörlerinin aşırı ve devamlı fakat düşük düzeyde<br />
eksitotoksik uyarılmasını azaltmak için ne yapılabilir?<br />
Yanıt olarak, NMDA aracılı glutamaterjik iletimin engellenmesi gerektiği söylenebilir.<br />
Aynı alanda çalışan (düşük afiniteli) NMDA antagonisti magnezyumun normalde istirahat<br />
halinde bloke ettiği iyon kanalını tıkar (Şekil 18-29). Yani memantin düşük veya<br />
orta affiniteli, voltaja bağımlı, hızlı bloke edici, hareketlileri bloke etmeyen ve yarışmacı<br />
olmayan bir açık kanal NMDA reseptör antagonistidir. Yani NMDA reseptörlerini sadece<br />
iyon kanalları açık olduğu durumda bloke eder. Bu da onun neden bir açık kanal antago-<br />
Demans Tedavisi<br />
931
İstirahat durumu<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
Normal<br />
nöronal ileti<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
Alzheimer’de<br />
eksitoksisite<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
glisin<br />
depolarizasyon<br />
öğrenme<br />
bellek<br />
nöroplastisite<br />
bellek<br />
problemleri<br />
serbest<br />
radikal<br />
ŞEKİL 18-28 A, B ve C Amiloid plaklar ve glutamat eksitotoksisitesi. (A) İstirahat halinde glutamat<br />
hareketsizdir ve M-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri magnezyum tarafından blokedir. (B) Normal<br />
nöronal iletide glutamat NMDA reseptörlerine bağlanır, sonrasında postsinaptik reseptör depolarize olur ve<br />
glisin aynı anda NMDA reseptörlerine bağlanırsa kanallar açılır ve iyon akışı gerçekleşir. (C) Amiloidin<br />
sinaptik etkilerinde glutamat taşıyıcılarını azaltma, glutamat geri alımını engelleme veya glutamat<br />
salıverilmesini güçlendirme varsa, bu durum, devamlı glutamat sızıntısına ve sonuçta postsinaptik<br />
nöronlarda aşırı kalsiyum girişine neden olur. Klinik olarak da kısa dönem hafızada bellek problemlerine,<br />
uzun dönemde serbest radikallerin birikimine ve böylece nöronlarda hasara yol açar.<br />
932 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Alzheimer’de<br />
eksitoksisite<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
Memantinin Etki Mekanizması<br />
Memantin ve Alzheimer<br />
hastalığında yeni<br />
istirahat hali<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
Normal<br />
nöronal ileti<br />
glutamat<br />
nöronu<br />
depolarizasyon<br />
Memantin<br />
bellek<br />
problemleri<br />
öğrenme<br />
bellek<br />
nöroplastisite<br />
serbest<br />
radikal<br />
ŞEKİL 18-29A, B VE C Memantinin etkileri. Memantin yarışmacı olmayan düşük affiniteli N-metil-<br />
D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir ve kanal açık olduğunda magnezyum alanına bağlanır. (A)<br />
Amiloidin sinaptik etkileri devamlı (tonik) glutamat sızıntısına yol açar ve postsinaptik nöronlarda aşırı<br />
kalsiyum içeri girişiyle sonuçlanırsa bellek problemleri ortaya çıkabilir. Uzun dönemde serbest radikallerin<br />
birikimi nöronlarda hasara neden olabilir. (B) Memantin NMDA iyon kanallarının tıkanmasıyla salıverilen<br />
glutamatın zarar verici etkilerini bloke eder ve böylece belleği iyileştirebilir, nörodejenerasyonu önleyebilir.<br />
(C) Fazik glutamat patlaması olduğunda ve depolarizasyon gerçekleştiğinde memantinin düşük affinitesi<br />
söz konusudur. Bu da memantini iyon kanallarından kaldırmak ve böylece normal nöronal iletiyi sağlamak<br />
için yeterlidir.<br />
Demans Tedavisi<br />
933
nisti olarak adlandırıldığını ve neden voltaja bağımlı olduğunu açıklar. Memantin açık<br />
kanalı hızlı bir şekilde bloke ederken glutamatın engellenmesi normal nöronal iletide gerçekleşiyorsa,<br />
kolaylıkla ve hızlıca geri dönüşümlü hareket eder.<br />
Bu kavram Şekil 18-29’da gösterilmiştir. İlk olarak, Alzheimer eksitotoksisitesi esnasındaki<br />
glutamat nöronunun hipotetik durumu Şekil 18-29A’da gösterilmiştir. Burada,<br />
aşırı miktarda glutamatın sürekli salıverilmesi glutamat nöronundaki normal<br />
istirahat durumunu (Şekil 18-28A’da gösterilmiştir), bellek işlevlerini, yeni öğrenmeyi<br />
ve normal nöronal plastisiteyi engellemektedir. Sonunda, bu da postsinaptik dentrit<br />
membranlarını ve daha sonrasında tüm nöronları parçalayan toksik serbest radikalleri<br />
üretecek hücre içi enzimlerin aktivasyonuna yol açar (Şekil 18-29A). Memantin verildiğinde,<br />
tonik glutamat salıverilmesini bloke ederek zarar verici etkilerini engeller ve<br />
böylece glutamat salıverilmesi devam etse bile glutamat nöronları istirahat halinde kalırlar<br />
(Şekil 18-29B). Hipotetik olarak, bahse konu aşırı miktarda glutamatın istirahat halindeki<br />
glutamat nöronlarının fizyolojik etkilerini engellemesi durdurulur ve bellek<br />
iyileşir. Ayrıca yine hipotetik olarak nörotoksisiteye yol açan aşırı glutamat durdurulur<br />
ve böylece Alzheimer hastalığına neden olan, bilişsel yıkım ile ilişkili nöron ölüm hızı<br />
yavaşlatılır (Şekil 18-29B).<br />
Bununla beraber, memantin glutamat sinapslarında aynı zamanda tüm nöronal iletileri<br />
durduracak güçte bir NMDA reseptör blokeri değildir (Şekil 18-29C). Yani, normal glutamaterjik<br />
nörotransmisyon esnasında geçici olarak fazik bir glutamat patlaması depolarizasyon<br />
bitene kadar memantinin bloğunu geri çevirebilecek yetenekte bir<br />
depolarizasyona yol açar (Şekil 18-29C). Bu nedenle memantinin daha güçlü NMDA antagonistler<br />
olan PCP ve ketamin gibi psikomimetik etkileri yoktur ve gerekli olduğunda<br />
yeni öğrenmeyi veya gelişecek normal bir nöronal iletiyi durdurmaz (Şekil 18-29C).<br />
NMDA reseptörlerinin memantin ile blokajı bir tür “yapay magnezyum” etkisi gibi görülebilir.<br />
Magnezyumun fizyolojik blokajından daha güçlü olan bu etki eksitotoksik glutamat<br />
salıverilmesi tarafından bastırılabilir ve PCP veya ketaminden daha az etkilidir.<br />
Yani bu etki ile glutamat sistemi tamamen durdurulamaz.<br />
Memantinin ayrıca sigma antagonist (Şekil 13-28’e bakınız) ve zayıf 5-HT3 antagonist<br />
özelliği de vardır. Ancak bu özelliklerin Alzheimer hastalığında ilacın etkilerine nasıl<br />
bir katkıda bulunduğu açık değildir. Memantin yeni bir potansiyel duygu durumu düzenleyici<br />
ajan olarak bölüm 13’de tartışılmış ve ayrıca şekil 13-32’de gösterilmiştir. Alzheimer<br />
hastalığındaki etki mekanizması kolinesteraz inhibisyonundan oldukça farklı<br />
olmasından dolayı memantin, genelde bir kolinesteraz inhibitörü ile birlikte verilerek her<br />
iki yaklaşımdan faydalanılır ve hastalarda ek yararlar elde edilebilir.<br />
Diğer önerilen tedaviler<br />
Demansta psikiyatrik ve davranışsal semptomların tedavisi<br />
Demans sadece bellek bozukluğu değildir ve çoğu hastaların çeşitli davranışsal ve duygusal<br />
semptomları da vardır. Demansta ajitasyon ve agresyonun tedavisi, psikotrop ilaçların<br />
endikasyon dışı kullanımları ve böyle hastalarda antipsikotik ilaçların kullanımında<br />
güvenlikleri ile ilgili yeni kaygıların ortaya çıkmasından dolayı tartışmalı bir alandır. İlaçları<br />
kullanmadan önce ağrı, nikotin yoksunluğu, ilaçların yan etkileri, teşhis edilemeyen<br />
tıbbi ve nörolojik hastalıklar ve çevresel nedenler gibi demansta ajitasyonun geriye dönüştürülebilir<br />
nedenleri tedavi edilmelidir.<br />
Bu semptomların tedavisinde ilaç gerekli olduğunda bir kolinesteraz inhibitörü bazı<br />
hastalarda etkili olabilir ve Alzheimer hastalığında ilk etapta düşünülmelidir. Ancak ko-<br />
934 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
linesteraz inhibitörleri bu semptomların ortaya çıktıktan sonraki tedavisinden ziyade bunları<br />
önlemede daha etkilidirler. Ayrıca frontotemporal demans hastaları SSRI (örneğin sitalopram<br />
veya essitalopram) veya SNRI’lardan daha fazla yarar görürler. Genellikle,<br />
demansta ajitasyon ve agresyonun tedavisinde SSRI/SNRI’lar atipik antipsikotiklerden<br />
önce ilk tercih edilecek ilaçlardır. Çünkü atipik antipsikotiklerin demanslı olup ajitasyonu<br />
veya agresyonu da olan yaşlılarda kardiovasküler sorunları ve mortaliteyi arttırdığına yönelik<br />
ciddi kaygılar vardır. İkinci basamak tedavide de atipik antipsikotikler yerine beta<br />
blokörler, valproat, gabapentin, pregabalin ve selejelin tercih edilebilir. Demanslı hastalar<br />
ayrıca karbamazepin/okskarbazepin, benzodiazepinler, buspiron veya trazodona yanıt<br />
verebilir.<br />
Atipik antipsikotiklerin güvenliği hakkındaki kaygılar yanında etkinlikleri ile ilgili<br />
şüpheler de bulunmaktadır. CATIE-AD (Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness<br />
in Alzheimer’s Disease) gibi güncel çalışmalarda psikoz, ajitasyon veya agresyonu<br />
olan demanslı muhtemel Alzheimer hastalarında atipik antipskotiklerin uzun<br />
süreli etkileri ile ilgili sonuçlarda hayal kırıklığı yaşanmıştır. Öte yandan, bazı hastalar atipik<br />
antipsikotik ile tedaviye ihtiyaç duymamaktadır. Bundan dolayı atipik antipsikotiklerden<br />
hiçbiri bu popülasyonda ortaya çıkarabilecekleri kardiovasküler risk ve mortalite<br />
artışı nedeniyle FDA tarafından onay alamamıştır. Bunun yanında pratikte tedavi etmemenin<br />
de erkenden bakım evine yerleştirilme ile ajite veya psikotik davranışların hastaya<br />
ve çevresindekilere oluşturabileceği zararlar ve riskler vardır. Bu durumda risperidon çok<br />
düşük dozlarda sıklıkla tercih edilen bir ilaçtır. Klinisyenler bir antipsikotiği reçete etmeden<br />
önce Alzheimer hastalığının Lewy cisimcikli demanstan ayrımını yapmak konusunda<br />
dikkatli olmalıdırlar. Lewy cisimcikli demansı olan hastalar belirgin davranışsal<br />
semptomları, gün içi dalgalanmalar ve görsel halüsinasyonları ile psikoza benzer bir tablo<br />
sergileyebilirler ancak bu olgular atipik antipsikotiklerin bile ekstrapiramidal yan etkilerine<br />
aşırı derecede duyarlıdırlar, hatta bu yan etkiler çok ciddi ve yaşamı tehdit edici reaksiyonlar<br />
ile sonuçlanabilmektedir.<br />
Gelecekteki tedaviler<br />
Demansta olası tedavi edici etkileri olan piyasadaki ürünler<br />
Folat preparatları<br />
Folat kullanımı (özellikle L-metil-folat, ayrıca L-5-metil-tetrahidrofolat veya MTHF olarak<br />
adlandırılır) bölüm 12’de major depresyon tedavisinde potansiyel güçlendirici ajan olarak<br />
ayrıntılı biçimde tartışılmıştır ve şekil 12-107 ile 12-111 arasında gösterilmiştir. Folat (ve<br />
MTHF) Alzheimer hastalığında ve hafif bilişsel bozukluğun prodromal evrelerinde teorik<br />
olarak etkili olabileceğini düşündüren biyokimyasal etkilere sahiptir. Örneğin folat ACh<br />
prekürsörlerinin metilasyonunu kolaylaştırması nedeniyle ACh sentezi ile ilişkilidir. Düşük<br />
folat düzeyleri ACh prekürsörlerinin kullanılabilirliğinde azalmaya yol açabilir. Bu durum<br />
ACh’nın daha az sentezlenmesi ile sonuçlanabilir. Folat ayrıca çeşitli defosforilasyon enzimlerinin<br />
metilasyonunu kolaylaştırıcı etkisi sayesinde tau fosforilasyonunda görevli anahtar<br />
enzimlerin düzenlenmesiyle de ilişkilidir. Teorik olarak, düşük folat düzeyleri<br />
nörofibriller yumak gelişimini kolaylaştıran daha fazla tau fosforilasyonu ile sonuçlanabilir<br />
(Şekil 18-7’ye bakınız). Sonuçta folat metilasyon reaksiyonlarında homosisteini S-adenil<br />
metionine çevirmedeki rolü ile homosistein düzeyleri için bir anahtar düzenleyicidir<br />
(Şekil 12-111). Plazma homosistein düzeylerinde artış demans ve Alzheimer hastalığı gelişiminde<br />
bağımsız bir risk faktörüdür. Hayvan modellerinde homosisteinin nöron DNA’sını<br />
hasara uğratabileceği, nöronların kendi DNA’larını tamir etme yeteneğini bozabileceği, nö-<br />
Demans Tedavisi<br />
935
onlarda oksidatif strese yol açabileceği, NMDA reseptörü aktivasyonu ile nörotoksisiteyi<br />
arttırabileceği, beta amiloid toksisitesini arttırabileceği ve apoptozis yoluyla nöron hücre<br />
kaybına yol açabileceği gösterilmiştir. Özellikle plazma folat düzeyi düşük olan kişilerde<br />
folat takviyesi homosistein düzeylerini düşürür (Şekil 12-111’e bakınız).<br />
Bu biyokimyasal etkilerinden dolayı folat Alzheimer hastalarında ve bellek problemleri<br />
olan yaşlı kişilerde araştırılmaktadır. Birkaç çalışmanın sonuçlarına göre böyle olgularda<br />
plazma folat düzeyleri düşüktür. Çoğu sistematik olmayan bildirilerin, olgu<br />
raporlarının ve hatta bazı kontrollü çalışmaların sonuçları folatın tek başına veya B6, B12,<br />
N-asetilsistein (glutatyon prekürsörü) gibi antioksidanlarla veya kolinesteraz inhibitörleriyle<br />
kullanımının böyle olgularda bellek şikayetlerini iyileştirdiğini göstermektedir.<br />
Selejilin<br />
Selejilin oral olarak düşük dozlarda alındığında seçici bir MAO-B inhibitörüdür. Selejilinin<br />
depresyonun tedavisinde transdermal formülasyonda bir santral MAO-A artı MAO-B inhibitörü<br />
ve periferal MAO-B inhibitörü olarak etkileri bölüm 12’de tartışılmıştır ve şekil 12-65<br />
ile 12-79 arasında gösterilmiştir. Alzheimer hastalığı veya Parkinson demansında düşük dozla<br />
kullanıldığında dopamini güçlendirdiği, ayrıca antioksidan ve nöroprotektif etkileri ile ilgili<br />
bazı klinik ve teorik nedenler de selejilinin hastalık ilerlemesini yavaşlattığını düşündürmektedir.<br />
Bununla birlikte demansta selejilin tedavisinin faydası orta düzeydedir.<br />
Vitamin E (alfa tokoferol)<br />
Antioksidan olarak vitamin E Alzheimer hastalığında hastalığın ilerlemesini önlemek için<br />
önerilmektedir ve tek başına veya selejilin veya kolinesteraz inhibitörleri ile kombinasyon halinde<br />
kullanımı ile ilgili çalışılmalar sürdürülmektedir. Günümüzde, demansta vitamin E’nin<br />
etkinliği ile ilgili inandırıcı bulgular yoktur ve hatta uzun dönem yüksek doz vitamin E tedavisinin<br />
mortaliteyi artırdığı ile ilgili kaygılar bulunmaktadır. Bundan dolayı uzman doktorların<br />
çoğu demans hastalarında vitamin E tedavisinin sürdürülmemesini tavsiye etmektedir.<br />
Ginko biloba<br />
Demansta etkileri net olarak ortaya konmamıştır ve muhtemelen kolinesteraz inhibitörleri<br />
kadar faydalı değildir. Kanamayı artırması ve ürünlerin üretim sorunları ile ilgili kaygılar<br />
da bulunmaktadır.<br />
Statinler<br />
Statinler veya hidroksi-metil-glutaril koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörleri hiperlipidemi<br />
tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçlar kolestrolün beta sekretaz sayesinde<br />
daha fazla amiloidojenik yolağı harekete geçirip amiloid prekürsör proteini oluşturma işlemi<br />
ile bağlantılı olmasından dolayı Alzheimer hastalığında çalışılmaktadır (Şekil 18-<br />
32’e bakınız). Alzheimer hastalarında bu ilaçların faydalı olup olmadığına ilişkin<br />
çalışmalar halen devam etmektedir.<br />
Rosiglitazon ve peroksizom proliferatör aktivie edici reseptör (PPAR)<br />
gama agonistler<br />
Diyabetin Alzheimer hastalığında bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. Rosiglitazon gibi<br />
PPAR gama agonistler diyabet tedavisinde onaylanmıştır ve insülin duyarlılığını artırıcı<br />
ilaçlardır. İnsülinin daha fazla utilizasyonunu sağlar ve böylece diyabette insülin direncini<br />
azaltır. Bunun yanında rosiglitazonun bazı anti-inflamatuar özellikleri de vardır. İn-<br />
936 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
sülin ve beta amiloid substrat olarak insülin parçalayan enzimlerle yarışma halindedirler<br />
böylece dolaşımdaki insülini azaltmak bu enzim tarafından beta amiloidin daha fazla parçalanmasına<br />
olanak sağlayacak ve muhtemelen onun yapımını azaltacak veya yavaşlatacaktır.<br />
Rosiglitazon Alzheimer hastalığında test aşamasındadır.<br />
Östrojen<br />
Nöronlar için bir trofik faktör olan östrojen hipotetik olarak bilişsel işlevleri iyileştirebilir.<br />
Bölüm 12’deki östrojenin beyindeki etki mekanizmasına ve Şekil 12-97 ila 12-99 arasında<br />
gösterilen antidepresanlardaki rolüne bakınız. Bununla beraber, son çalışmalar<br />
östrojenle tedavi edilen kadınlarda hem demansta hem de hafif bilişsel bozuklukta azalma<br />
değil, aksine inme (stroke) kaynaklı artış olduğunu göstermektedir.<br />
NSAID’ler (Nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar)<br />
Amiloid plak kaynaklı gelişen inflamatuar reaksiyonu önleme çabalarında NSAID’ler de denenmektedir.<br />
Ancak şu ana kadar bu ilaçların Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlattığı<br />
gösterilememiştir. Halen siklooksijenaz (COX) inhibisyonundan farklı mekanizmalarla<br />
işlev gören ilaçlar ile ilgili çalışmalar devam etmektedir (flurizana bakınız, aşağıda).<br />
Omega-3 yağ asitleri (DHA, dokosaheksanoik asit) ve çeşitli antioksidanlar<br />
Alzheimer hastalığında deneme aşamasındadırlar ve klinik kullanımda tavsiye edilmemektedirler.<br />
Lityum/GSK (glikojen sentaz kinaz) inhibitörleri<br />
Lityum GSK enzimini inhibe etmektedir. Bölüm 5’te bahsedilmiştir ve şekil 5-51’de gösterilmiştir.<br />
Ayrıca bölüm 13’te tartışılmıştır ve Şekil 13-3’de gösterilmiştir. Bu mekanizmayla<br />
teorik olarak, lityum hayvan modellerinde taunun hiperfosforilasyonunu bloke<br />
edebilmektedir ve diğer GSK inhibitörleri gibi Alzheimer hastalığında böyle bir etkiye<br />
sahip olabilir. Çalışmalar halen devam etmektedir.<br />
Amiloid oluşumunda etkili, geliştirilmekte olan hastalığı modifiye edici ilaçlar<br />
Alzheimer aşısı geliştirme çalışmaları büyük ilgi uyandırmakla beraber klinik faydaları henüz<br />
net olarak gösterilmemiştir. Vücudu beta amiloide karşı immünize etmek sadece bilişsel azalmayı<br />
yavaşlatmayla veya durdurmayla değil, olası bulunan plakların ortadan kaldırılmasıyla<br />
da bilişsel işlevleri iyileştirecektir. Hayvanlardaki amiloid aşılarının pozitif sonuçları Alzheimer<br />
hastalığında sadece belleğin stabilizasyonunu sağlamakla beraber, belki de daha<br />
önemlisi, amiloid plakların kaldırıldığına dair bulgular gösteren çalışmaların yapılmasına<br />
yol açmıştır (Şekil 18-30). Bununla beraber, ilk aşı [bapinezumab, AN1792(QS21)] beyin inflamasyonuna<br />
(meningoensefalit) yol açmıştır ve çalışmaları durdurulmuştur. Diğer immünoterapi<br />
çalışmaları ACC-001 ve CAD106 ile aktif immünizasyon, AAB-001 ile pasif<br />
immünizasyon, beta amiloidden çıkarılan diffüz olabilen ligandlar (ADDL’ler), insan monoklonal<br />
antikor çalışmaları, RN1219 ve daha fazlasıdır. İntravenöz immünoglobulin ile de<br />
çalışmalar vardır. Bunların beta amiloide karşı doğal antikor olabileceği ve beyinden beta<br />
amiloidin atılımını sağlayabileceği düşünülmektedir.<br />
Beta amiloid antagonistler<br />
İmmünoterapi yerine beta amilodin etkisinin küçük moleküllerle (tramiprozat ve AZD<br />
103) bloke edilmesi test aşamasındadır. Bu ilaçlar beta amiloide bağlanarak amiloid plakların<br />
birikimini engelleyebilir (Şekil 18-31).<br />
Demans Tedavisi<br />
937
Alzheimer Hastalığında Potansiyel Hastalık Modifiye Edici Tedavi<br />
Olarak Beta Amiloid Aşılamaları<br />
antikor<br />
ŞEKİL 18-30 Gelecekteki tedaviler: Beta amiloid aşılamaları. Alzheimer hastalığı tedavisindeki<br />
gelecekteki olası tedavilerden biri aşılamadır. Aşılama ile beta amiloide karşı immünizasyon sağlanarak,<br />
sadece bilişsel azalma yavaşlatılmayacak, belki de mevcut plaklar ortadan kaldırılabilecektir.<br />
Alzheimer Hastalığında Potansiyel Hastalık Modifiye Tedavi Olarak<br />
Amiloid Beta Antagonistlerle Amiloid Beta’nın Bloke Edilmesi<br />
Aβ antagonist<br />
ŞEKİL 18-31 Beta amiloid antagonistler. Alzheimer hastalığı tedavisinde potansiyel tedavi edici<br />
metodlardan biri beta amiloide bağlanarak plaklar oluşturmasını engelleyen ilaçlarla beta amiloidin<br />
etkilerinin bloke edilmesi olabilir.<br />
938 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Alzheimer Hastalığında Potansiyel Hastalık Modifiye Edici Tedavi<br />
Olarak Gama Sekretaz İnhibitörleri ve Gama Sekretaz Modülatörleri<br />
(Seçici Amiloid Düşürücü İlaçlar)<br />
sekretaz<br />
β sekretaz<br />
inhibitör<br />
ŞEKİL 18-32 Gama sekretaz inhibitörleri ve modülatörleri. Amiloid prekürsör proteinin işlendiği yolak bir<br />
kişide Alzheimer hastalığı gelip gelişmeyeceğini tespit etmeye yarayabilir. Böylece bu yolağı bloke eden bir<br />
ilaç Alzheimer hastalığını önlemeyi veya tedavi etmeyi sağlayabilir. Gama sekretazlar bazı vakalarda toksik<br />
peptidlerin (özellikle Aβ42) salıverilmesine yol açan gömülü peptidleri keser (böylece beta amiloid<br />
oluşumuna yardımcı olur). Bu enzimin inhibisyonu toksik peptidlerin oluşumunu önleyebilir. Seçici amiloid<br />
düşürücü ilaçlarla (SALA’lar) bu enzimin modülasyonu sağlanabilir.<br />
Gama sekretaz inhibitörleri ve modülatörleri<br />
Amiloid plak yapımını önleyici diğer bir yol gama sekretaz enzimini inhibe etmektir<br />
(Şekil 18-32). Birkaç bileşik klinik geliştirme aşamasındadır. Bunlar SCH 1390499, SCH<br />
1396674, LY450139, MK0752 ve GSI 953’dir. Gama sekretazın klasik inhibisyonuna<br />
ilaveten, bu bileşiklerle enzimin modülasyonu gama sekretazların genel fizyolojik işlevlerini<br />
etkilemeden daha kısa amiloidojenik olmayan A-beta peptidler lehine A-beta-42<br />
oluşumunun seçici olarak inhibisyonuna yol açar (Şekil 18-32). Bu yaklaşımın güvenlik<br />
yönünden bazı avantajları olabilir. Bazen bu ilaçlar SALA’lar (seçici amiloid düşürücü<br />
ilaçlar) olarak adlandırılır (Şekil 18-32’ye bakınız).<br />
Gama sekretaz modülatörleri (SALA’lar) flurizan (flurbiprofenin R enantiomeri) ve<br />
E2012’yi de kapsamaktadır. Flurizan ilginç bir bileşiktir. Bu ajan NSAID olarak bilinen<br />
R,S flurbiprofenin aktif olmayan enantiomeridir. Tüm NSAID özellikleri bir COX inhibitör<br />
olarak işlev gören S izomerdedir. R enantiomer COX’u inhibe etmez, fakat gama sekretazı<br />
inhibe etmeye gerek kalmadan düzenleyerek hayvan modellerinde amiloid<br />
formasyonunu azaltır. Flurizanın denendiği Alzheimer hastalığının geniş bir klinik test<br />
ölçeğinde bazı ümit verici sonuçlar elde edilmiştir.<br />
Demans Tedavisi<br />
939
Alzheimer Hastalığında Potansiyel Hastalık Modifiye Edici Tedavi<br />
Olarak Beta Sekretaz İnhibitörleri<br />
sekretaz<br />
β sekretaz<br />
ŞEKİL 18-33. Beta sekretaz inhibitörleri. Amiloid prekürsör proteinin işlendiği yolak bir kişide Alzheimer<br />
hastalığı gelip gelişmeyeceğini tespit etmeye yarayabilir. Böylece bu yolağı bloke eden bir ilaç Alzheimer<br />
hastalığını önlemeyi veya tedavi etmeyi sağlayabilir. Beta sekretaz enzimi membranın biraz dışından<br />
APP’yi keserek solübl beta –APP ve membranda kalan bir 91-aminoasitli peptid olmak üzere iki peptide<br />
ayırır. Gama sekretaz sonra gömülü olan peptidi keser. Bu da toksik olan 40, 42, 43 aminoasitli Aβ peptidlerinin<br />
salıverilmesini sağlar. Böylece beta sekretazın inhibisyonu toksik peptidlerin gelişimini engelleyebilir.<br />
Beta sekretaz inhibitörleri<br />
Beta sekretaz enzimi inhibitörlerinin sentezlenmesi güçtür. Bununla beraber, SCH 1381252<br />
gibi bileşikler klinik araştırma aşamasındadır ve teorik olarak amiloid beta yapımını önleyici<br />
mekanizması olduğundan sonuçları hevesle beklenmektedir (Şekil 18-33).<br />
Diğer potansiyel hastalık modifiye edici yaklaşımlar<br />
Mem 1003 bir L tipi voltaja duyarlı kalsiyum kanal blokörüdür (VDKK) ve Alzheimer<br />
hastalığında nörotoksisiteyi azaltabilir. Sinir büyüme faktörü gibi çeşitli büyüme hormonlarına<br />
benzeyen ilaçlar preklinik geliştirme aşamasındadır.<br />
Alzheimer hastalığında, diğer bilişsel bozukluklarda ve demanslarda<br />
semptomatik tedaviler<br />
Hastalığı modifiye edici tedavileri beklerken, Alzheimer hastalarında ve demansı da içeren<br />
diğer bilişsel bozukluğu olan hastalarda çeşitli nörotransmitter aracılı yaklaşımlar ile<br />
bilişsel işlevleri semptomatik olarak iyileştirmek mümkün olabilir. Bunlar “Çin herb huperzin<br />
A” gibi ilave kolinesteraz inhibitörlerini içerir.<br />
940 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
β sekretaz<br />
inhibitör<br />
γ sekretaz<br />
inhibitör<br />
Aβ<br />
Aβ immünizasyon<br />
antiinflamatuvar<br />
antagonist<br />
statinler<br />
SALA<br />
antioksidanlar<br />
VDKK(L) PPAR γ<br />
IVIg DHA<br />
5-HT1A<br />
nikotinik<br />
antagonist muskarinik<br />
AMPA GABA-A<br />
-kine antag<br />
pürin<br />
antag<br />
dimebon<br />
antag<br />
huperzine-A<br />
test aşamasında<br />
hastalık modifiye<br />
edici ilaçlar<br />
amantadin<br />
selegilin<br />
beta<br />
blokerler gabapentin<br />
parlayan<br />
ışık<br />
folat/<br />
MTHF<br />
lityum<br />
valproat<br />
test aşamasında<br />
semptomatik<br />
ilaçlar<br />
kanıtlanmamış<br />
SSRI<br />
SNRI<br />
valproat<br />
dikkat<br />
SDA DPA<br />
vasküler demans<br />
aspirin<br />
klopidogrel<br />
ek tedavi<br />
donozepil<br />
rivastigmin<br />
galantamin<br />
memantin<br />
1. basamak<br />
demans<br />
eczanesi<br />
Şekil 18-34 Demans eczanesi. Birinci basamak ilaçlar donepezil, rivastigmin, galantamin ve memantindir.<br />
Ek tedaviler yeni antidepresanlar, valproat, atipik antipsikotikler (dikkatli kullanılmalı) veya özellikle vasküler<br />
demans için aspirin ve klopidogrel olabilir. Şu ana kadar faydası kanıtlanamayan birkaç tedavi deneme<br />
aşamasındadır. Günümüzde araştırma aşamasında olan semptom odaklı ve hastalığı modifiye edici ilaçlar<br />
da bulunmaktadır.<br />
Dimebon (Medivation) kolinesteraz inhibisyoun özelliği olan Rusya kökenli bir antihistaminiktir.<br />
NMDA antagonist özelliği, AMPA reseptörlerde kuvvetlendirici, kalsiyum<br />
kanalını bloke edici ve nöroprotektif etkileri vardır. Rusya’daki çalışmalar halen devam<br />
etmektedir.<br />
Muskarinik veya nikotinik reseptörlerin doğrudan uyarılması veya alfa 7 seçici allosterik<br />
modülatörlerle nikotinik reseptörlerin düzenlenmesi prokolinerjik düzeyde tedavi<br />
yaklaşımlarıdır. Nikotinik agonistlerden biri olan isproniklin (TC1734) test aşamasındadır.<br />
Bilişsel işlevi iyileştirmek için serotonerjik stratejilerden biri lekozotan veya AV965<br />
ile 5-HT1A reseptörlerinin blokajıdır (ayrıca şizofreni ile ilgili yeni ilaçların tartışıldığı<br />
Bölüm 10’da bahsedilmiştir). AMPA modülatörü CX717 ile glutamat işlevini güçlendirmek<br />
bir diğer yaklaşımdır. Ayrıca şizofrenide bilişsel yaklaşımların tartışıldığı bölüm<br />
Demans Tedavisi<br />
941
10’da da bahsedilmiştir. Diğer tedavi yaklaşımları GABA-A antagonistleri ve fosfodiesteraz<br />
inhibitörleri/pürin antagonistleridir.<br />
Demans eczanesi<br />
Özet<br />
Kanıtlanan veya kanıtlanamayan ve gelecekte kullanabileceği umulan tedavilerin hepsi<br />
Şekil 18-34’de gösterilmiştir. Üç kolinesteraz inhibitörü ile beraber memantin Alzheimer<br />
hastalığı tedavisinde ilk basamak ilaçlar olup diğer çeşitli demans tiplerinde endikasyon<br />
harici kullanılmaktadır. İlave tedaviler olarak nöropsikiyatrik semptomlar için çeşitli antidepresanlar<br />
ve duygu durumu düzenleyicileri, vasküler demans için çeşitli trombosit inhibitörleri<br />
ve çok dikkatli kullanımla atipik antipsikotikler düşünülebilir.<br />
Eczanedeki “kanıtlanmamış raf” “umut edilen raf” olarak da adlandırılabilir ve eczanelerde<br />
farklı bir endikasyon için bulunmaktadırlar. Bunlar teorik bilgilere dayanılarak,<br />
Alzheimer hastalığı için devam eden bazı testlerde denenmektedir. “Gün batımı”nda parlayan<br />
ışık da burada yer almaktadır. Üst raflar gelecek için ümit vaat etmektedir ve yukarıdaki<br />
bölümlerde ayrıntılı bir biçimde tartışılmıştır.<br />
En sık görülen demans Alzheimer hastalığıdır ve etiyolojisinde önde gelen teori amiloid<br />
kaskadı hipotezidir. Diğer demanslara ve farklı patolojilerine kısaca değinilmiştir. Günümüzde<br />
Alzheimer hastalığı için kullanılan tedaviler amnezinin kolinerjik hipotezine dayalı<br />
olarak kolinesteraz inhibitörleri ve bilişsel azalmadaki glutamat hipotezine dayalı<br />
NMDA antagonisti memantindir. Büyük bütçeli çalışmalarla hastalığı durduran veya hatta<br />
geri çevirebilen modifiye edici tedaviler bulma çabaları devam etmektedir. Bunların çoğunda<br />
beta amiloid yapımı ve izleyen toksik amiloid plak gelişimi engellenmeye çalışılmaktadır.<br />
942 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
BÖLÜM 19<br />
Uzm. Dr. Görkem YARARBAŞ<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye<br />
Kullanımı ve Tedavileri<br />
Ödül devreleri<br />
Nikotin<br />
Alkol<br />
Opiyat<br />
Uyarıcılar<br />
Sedatif hipnotikler<br />
Esrar<br />
Halüsinojenler<br />
Kulüp ilaçları<br />
Cinsel bozukluklar<br />
• Cinsel bozukluklar ve ödül sistemi<br />
Yeme bozuklukları<br />
Diğer dürtü kontrol bozuklukları<br />
Özet<br />
P<br />
sikofarmakoloji genel olarak beyini etkileyen ilaçları inceleyen bir alandır. Şu<br />
ana dek, bu kitabın bütün bölümlerinde psikotrop ilaçların terapötik amaçlarla<br />
beyini nasıl etkiledikleri açıklanmıştır. Maalesef psikotrop ilaçlar aynı zamanda<br />
kötüye de kullanılabilirler ve bu durum dünya genelinde büyük bir toplum sağlığı sorununa<br />
yol açmaktadır. Bu bölümde psikotrop ajanların kötüye kullanımının beyini nasıl<br />
etkilediğini açıklamaya çalışacağız. Probleme yaklaşımımız, terapötik olmayan kullanım,<br />
kısa süreli kötüye kullanım (intoksikasyon) ve uzun süreli kötüye kullanımın ödül devreleriyle<br />
ilişkili kimyasal nöronal iletiyi nasıl etkilediğini tartışmak şeklinde olacaktır.<br />
Bunun yanısıra madde kötüye kullanımı tedavisinde kullanılan çeşitli ajanların etki mekanizmaları<br />
da ele alınacaktır.<br />
Bu bölümde ayrıca ödül devreleri tarafından düzenlendiği düşünülen cinsel bozukluklar,<br />
yeme bozuklukları ve kumar gibi çeşitli dürtüsel bozukluklar da kısaca ele alınacaktır.<br />
Ödül devrelerinin sadece ilaç kötüye kullanımında değil, çoğu psikiyatrik<br />
bozukluktaki rolü göze çarpmaktadır. Gerçekten de ödül devreleriyle bağlantılar sadece<br />
dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) gibi dürtüsel bozuklularda (Bölüm 17),<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
943
TABLO 19-1 İlaç kötüye kullanımının modern tedavisinde paradigma değiştiren sorular<br />
1. Bağımlı hastaları tedavi edebilmek için kendiniz iyileşmiş bir bağımlı mı olmalısınız?<br />
2. Tam (madde) yoksunluğu istenen tek hedef midir? Yoksa madde kullanımındaki azalma iyileşme yolunda<br />
önemli bir adım mıdır?<br />
3. İlaç kötüye kullanımı tedavisinde ilaç kullanılabilir mi? Yoksa ilaç kullanımı sadece bir destek midir?<br />
bipolar manide (Bölüm 11 ve 13), obsesif kompulsif bozukluk (OKB) gibi kaygı bozukluklarında<br />
değil, aynı zamanda majör depresyon gibi motivasyon bozukluklarında (Bölüm<br />
11 ve 12), demans (Bölüm 18) ve şizofrenideki apatide, kronik ağrı sendromlarında ağrı<br />
kesicilerin yararı ve kötüye kullanımında (Bölüm 15) ve uyku/uyanıklık bozukluğunda sedatif-hipnotiklerin<br />
yararı ve kötüye kullanımında da (Bölüm 16) görülebilmektedir. Bu bölümde<br />
ele alınan tüm bozukluklarda ödül devrelerinin işlevinlerindeki anomaliler pek çok<br />
açıdan problemin önemli yönü olarak ortaya çıkmaktadır ve bu nedenle ödül devreleri<br />
hakkında bilinenler ayrıntılı olarak tartışılacaktır.<br />
Ödül devresi bozuklukları için yeni tedaviler nihayet psikofarmakoloji alanına girmektedir<br />
ve gelecekteki terapötiklere ilişkin beklentiler hiç bu kadar büyük olmamıştır.<br />
Şimdiye kadar psikofarmakologlar ilaç kötüye kullanımının tedavisi için yeni terapötikleri<br />
kullanmakta isteksiz davranmışlardır. Yeni tedavilerin klinikte kullanıma geçmesi genellikle<br />
yavaş olmuş ve klinisyenlerce kullanımları çoğunlukla kısıtlı kalmıştır. Herhalde<br />
yakın zamana kadar etkin psikofarmakolojik tedavilerin yokluğu bu alanda terapötik nihilizm<br />
gelişmesine yol açmıştır. Bu bölümde görüleceği gibi bugün bile, ilaç kötüye kullanımı<br />
için var olan psikofarmakolojik tedavilerin sayısı azdır ve etkinlikleri sınırlıdır.<br />
Ancak ilaç kötüye kullanımı tedavisinde modern çağ için paradigma değiştirecek soruları<br />
sormanın zamanı gelmiş olabilir (Tablo 19-1). Örneğin, madde kullanımı tedavisinde<br />
birinci basamakta profesyonel psikofarmakologlar mı olmalıdır? Yoksa bu görevi<br />
daha önce kendisi madde kullanımı sorununun üstesinden gelmiş profesyoneller ve danışmanlar<br />
mı yürütmelidir? Bazı tedavilerin madde kullanımını özellikle tedavinin başlangıç<br />
dönemlerinde baskılaması ancak tamamen ortadan kaldıramaması şu soruyu akla<br />
getiriyor: Acaba kötüye kullanılan ve bağımlılık yapan maddeden tamamen yoksun kalmayı<br />
başarmak (abstinens) tedavide istenen tek hedef midir? Son olarak, ilaç kötüye kullanımı<br />
için ilaç kullanmak rasyonel midir? Yoksa ilaçlar da sakınılması gereken destekler<br />
olarak mı görülmelidir?<br />
Bu sorulara verilecek yanıtlar daha fazla psikofarmakoloji uygulayıcısının inisiyatif<br />
alarak nikotin bağımlılığını tanıyıp tedavi edip etmeyeceğini, ağır alkol kullanımında<br />
veya alkolizmde tedaviye başlama kararını ve nadir kullanılan, bir aylık uyum sağlayan<br />
ilaçların kullanım kararını belirleyecektir. Aynı zamanda daha fazla profesyonelin orta<br />
sınıf opiyat bağımlısı ve hiç metadon kullanmamış hastalarda opiyat parsiyel agonistlerini<br />
kullanım kararını belirleyecektir. Muhtemelen madde kötüye kullanımı ve ilişkili ödül<br />
devresi bozukluklarının psikofarmakolojisi 1950’lerdeki depresyon ve psikoz tedavisine<br />
benzer bir şekilde yeni bir çağın başlangıcındadır ve önemli yeni terapötikler hemen köşe<br />
başındadır.<br />
Bu noktada, ödül devrelerinin sinirbilim bağlamında temelleri ve kötü kullanılan maddeler<br />
ile ilaç tedavilerinin farmakolojik mekanizmaları anlaşılacaktır. Bu bölümde, heyecan<br />
verici bu konu hakkında bilinenler kısaca özetlenerek ele alınacaktır. Konu<br />
hakkında daha fazla bilgi sahibi olmak modern psikofarmakologların yeni tedavilere başlama<br />
konusundaki kararlarını güçlendirecektir.<br />
944 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 19-2 Dokuz adet önemli terim ve açıklamaları<br />
KÖTÜYE KULLANMA/SUİSTİMAL (ABUSE): Olumsuz sonuçlarına ve kültürel olarak kabul görmemesine<br />
rağmen herhangi bir ilacı kendine uygulamak.<br />
ALIŞKANLIK/MÜPTELA OLMA (ADDICTION): İlaç kötüye kullanımına karşı konulmaz biçimde bağlanma<br />
(kompulsif kullanım), kaynağın güvenceye alınması ve uzak kalma sonrası tekrar başlamaya kuvvetli<br />
eğilimle karakterize davranışsal kalıp.<br />
BAĞIMLILIK (DEPENDENCE): Bir ilacın tekrarlayan uygulamaları sonucunda oluşan ve yoksunluk sendromunun<br />
ortaya çıkmaması için ilaç kullanımının sürmesini gerektiren fizyolojik nöroadaptasyon durumu.<br />
PEKİŞTİRME (REINFORCEMENT): Keyif verici bir ilacın tekrarlayan kendine uygulamalara yol açma<br />
eğilimi.<br />
TOLERANS (TOLERANCE): Belirli dozlarda, tekrarlayan uygulamalar sonrasında oluşur. Etkide azalmaya<br />
yol açar, ya da aynı etkiyi elde etmek için daha fazla doz alımını gerektirir.<br />
ÇAPRAZ TOLERANS ve ÇAPRAZ BAĞIMLILIK (CROSS-TOLERANCE ve CROSS-DEPENDENCE):<br />
Bir ilacın başka bir ilacın fiziksel bağımlılık belirtilerini baskılayabilmesi ve fiziksel bağımlılık durumunu<br />
sürdürebilmesi.<br />
YOKSUNLUK (WITHDRAWAL): Bağımlılık yapıcı bir ilacın aniden kesilmesi sonucunda ortaya çıkan<br />
psikolojik ve fizyolojik yanıtlar.<br />
NÜKS (RELAPSE): Hastanın etkin tedavisini kesmesi üzerine tekrar hastalığın özgün durumuna dönülmesi<br />
GERİ TEPME (REBOUND): Hastaların bazen etkin tedaviyi kesmelerini takiben yaşadıkları ve özgün<br />
hastalık durumunun daha da artmasıyla karakterize tablo.<br />
Bu bölümün hedefi, okuyucuların sadece madde kötüye kullanımının ödül devrelerini<br />
nasıl etkilediğini anlamasını sağlamak değil, aynı zamanda, şu an kullanımda olan çeşitli<br />
tedavilerin nasıl etkili olduklarını da biyolojik temelleriyle ele almaktır. Bu nedenle<br />
madde kullanım bozuklukları ana hatlarıyla özetlenecektir. Ayrıntılı klinik açıklamalar<br />
ve tanısal değerlendirmeler için standart referans kaynaklardan faydalanılmalıdır. Bazı<br />
faydalı tanımlamalar Tablo 19-2’de sunulmuştur. Buradaki tartışmada nikotinden alkole,<br />
opiyatlardan uyarıcılara dek çeşitli madde kullanımlarında nörotransmitterlerle ve beyin<br />
devreleriyle çeşitli patolojik mekanizmaların ilişkileri vurgulanacaktır. Bunun dışındaki<br />
ilaçların kötüye kullanımları ve ilaca bağlı olmayan dürtüsel bozukluklardan da kısaca söz<br />
edilecektir. Son olarak, çeşitli cinsel bozuklukların ödül devreleriyle ilişkileri hipotetik<br />
olarak ele alınacaktır.<br />
Ödül devreleri<br />
Ödülün son ortak yolağı olan mezolimbik dopamin devresi<br />
Ödül ve pekiştirmenin beyindeki son ortak yolağının mezolimbik dopamin yolağı olduğu<br />
hipotezi kurulmuştur (Şekil 19-1). Hatta bazıları buranın beyinin “birinci keyif merkezi”,<br />
dopaminin de “birinci keyif nörotransmitteri” olduğunu düşünür. Mezolimbik dopamin<br />
nöronlarından dopamin salıverilmesini tetikleyen çok sayıda doğal yol bulunmaktadır.<br />
Bunlardan bazıları entellektüel başarı, atletik başarı, güzel bir senfoniden keyif alma veya<br />
bir orgazm yaşamaktır. Bu durumlar bazen “doğal yükselme” (Şekil 19-1) olarak adlandırılır.<br />
Mezolimbik dopamin yolağına gelen ve doğal yükselmeleri düzenleyen girdiler<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
945
Ödül:Mezolimbik DA yolağı<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
EVET<br />
EVET<br />
ŞEKİL 19-1 Ödülün son ortak yolağı. Mezolimbik dopamin yolağı ödülün psikofarmakolojisini düzenler.<br />
Bu hem dopamine bağlı keyif yükselmeleri hem de ilaçla tetiklenen yükselmeler için geçerlidir. Bu nedenle<br />
bazen beyinin keyif alma merkezi olarak adlandırılır. Dopamin de keyif verici nörotransmitter olarak kabul<br />
edilebilir.<br />
beyinin inanılmaz “eczanesine” sahiptir. Beyinin kendi morfini/eroini olan endorfinler,<br />
kendi esrarı olan anandamid, kendi nikotini olan asetilkolin ve kendi kokaini ve amfetamini<br />
olan dopamin bu eczaneye dahildir (Şekil 19-2).<br />
Kötüye kullanımı olan çok sayıda psikotrop ilacın da son ortak mezolimbik yolaktan<br />
dopamin salıverilmesine neden olduğu bilinmektedir. Genellikle bu salıverilme doğal mekanizmalara<br />
kıyasla daha patlayıcı ve dolayısıyla daha fazla keyif verici olmaktadır. Bu<br />
ilaçlar beyindeki nörotransmitterleri atlayarak reseptörleri doğrudan uyarmakta ve dopamin<br />
salıverilmesine neden olmaktadır. Böyle bir durumda beyin ilaçlar yoluyla çok yoğun<br />
bir ödülü kısa sürede alabildiği için doğal yükselmeler önemini kaybetmekte ve organizma<br />
kendi ödülünü kazanmayı tercih etmemektedir. Ancak doğal yükselmelerden farklı olarak<br />
ilaçla tetiklenen ödülün, postsinaptik limbik dopamin reseptörlerini çok fazla dopaminle<br />
doyurması ilacın etkisinin bitimini takiben daha da şiddetli biçimde dopamin arzusu olarak<br />
ortaya çıkmaktadır. Bu durum kişiyi tekrardan ilacı bulmaya, kötüye kullanmaya, alışkanlık,<br />
bağımlılık ve yoksunluktan oluşan kısır döngüye girmeye yönlendirecektir.<br />
Reaktif Ödül Sistemi: Aşağıdan yukarıya ödül<br />
Bağımlılar kendilerine daha fazla ilaç kullanabilme olanağı sağlayacak ipuçlarına karşı<br />
dürtüsel, zorunlu ve otomatikleşmiş bir şekilde tepki verirler. Bu reaktif ödül sisteminin<br />
946 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Mezolimbik Ödülün Nörotransmitterce Düzenlenmesi<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
GABA<br />
PFK<br />
amigdala<br />
hipokampus<br />
DA<br />
5-HT<br />
enkefalin<br />
rafe<br />
PPT/LDT<br />
arkuat<br />
çekirdek<br />
VTA<br />
kannabinoid<br />
Asetikolin<br />
enkefalin<br />
kanabinoid<br />
GABA<br />
GABA<br />
ŞEKİL 19-2 Mezolimbik ödülün nörotransmitterlerce düzenlemesi. Beyinde ödülün son ortak yolağının<br />
mezolimbik dopamin yolağı olduğu hipotezi kurulmuştur. Bu yolak beyinde pek çok uyum gerektiren<br />
davranışın (yemek yeme, içme, seks gibi) pekişmesi için doğal olarak çalışmaktadır ve sonucunda “doğal<br />
keyif yükselmeleri” oluşmaktadır. Ödül sistemine giren bu nörotransmitterlere beyinin kendi morfini/eroini<br />
(enkfalin gibi endorfinler), kendi esrarı (anandamid), kendi nikotini (asetilkolin) ve kokaini/amfetamini<br />
(dopaminin kendisi) dahildir. Kötüye kullanımı olan çok sayıda psikotrop ilaç beyinin doğal<br />
nörotransmitterlerini atlayarak ve reseptörleri doğrudan etkileyerek “sıradışı yükselmeler” yaratırlar. Böylece<br />
alkol, opiatlar, uyarıcılar, esrar, benzodiazepinler, sedatif-hipnotikler, halüsinojenler ve nikotin mezolimbik<br />
dopaminerjik sistemi etkilerler.<br />
gücüdür. Sistem ızdırap ile keyif arasında anlık bir tercihin düzenlenmesinde rol alır (Şekil<br />
19-3). Reaktif ödül sistemi aşağıdan yukarıya doğru oluşan bir davranış ve motivasyon<br />
yanıtıdır. Buna sadece çıkıcı dopamin (DA) yolağı değil (Şekil-1 ve Şekil-2’de gösterilen)<br />
aynı zamanda amigdala ve mezolimbik yolağın sonuna uzanan projeksiyonları da<br />
dahildir. Şekil 19-3’de amigdalanın ventral tegmental alandaki (VTA) DA hücre gövde-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
947
Reaktif Ödül Sistemi<br />
- emosyonel tepki<br />
- dürtüsellik<br />
- otomatik/ zorunlu<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
GABA<br />
amigdala<br />
ödül<br />
öğrenmesi<br />
- ödül patlaması<br />
- eğlence<br />
- şartlı ödülünün güçlenmesi<br />
ilinti<br />
saptama<br />
ŞEKİL 19-3 Reaktif ödül sistemi. Reaktif ödül sistemi “aşağıdan yukarıya” çalışan bir sistemdir. Keyif ve<br />
ızdırap arasındaki anlık tercihin düzenlenmesinde rol alır ve buna göre motivasyonu oluşturarak davranışı<br />
düzenler. Örneğin içsel ipuçları olan aşerme ve yoksunluk reaktif ödül sisteminin ilaç arama davranışını<br />
tetiklemesine neden olur. Reaktif ödül sistemi ventral tegmental alan (VTA) (dopamin hücre gövdelerinin<br />
bölgesidir), nükleus akumbens (dopaminerjik nöronların uzandığı) ve amigdaladan (VTA ve nükleus<br />
akumbens ile bağlantılıdır) oluşur.<br />
leri ve nükleus akumbensteki dikensi nöronlarla bağlantıları gösterilmektedir. Nükleus<br />
akumbensteki dikensi nöronlar aynı zamanda mezolimbik DA yolağından da girdiler almaktadır.<br />
Tekrarlayan ilaç kötüye kullanımını takiben reaktif ödül sistemi patolojik olarak ilaç<br />
arama davranışını “öğrenir” ve bunu nasıl yapacağını “hatırlar”. Örneğin, arzulama ve<br />
yoksunluk gibi içsel ipuçları veya insanlar, mekanlar gibi çevresel ipuçlarıyla karşılaşma<br />
anında ya da önceki ilaç kullanımıyla ilişkili araç gereci görmeyi izleyerek sistem aktive<br />
olur.<br />
Beyin devrelerini modifiye eden esnek değişimler Bölüm 2’de ele alınmıştı. Madde<br />
kullanımı, normal mekanizmaların nasıl beyne ait bozukluklara dönüşebildiğine dair iyi<br />
bir örnektir. Bölüm 8’de sunulan diabolik öğrenme kavramında bu durum ele alınmıştır<br />
(Şekil 8-6). Diabolik öğrenme sadece bağımlılıkta değil, aynı zamanda kronik ağrı (Bölüm<br />
15) ve stresle tetiklenen semptomlarda da (Bölüm 14) farklı beyin bölgelerine uygulanmaktadır.<br />
Önceki ilaç kötüye kullanım deneyimleri sonucunda mezolimbik dopamin sisteminin<br />
akumbens çekirdeğiyle bağlantıları, patlayıcı dopamin salıverilmeleri ile keyif, ödül ve<br />
948 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
“eğlenceyi” ateşler ve şartlı ödül yanıtının şiddeti artar (Şekil 19-3). DA nöronlarıyla<br />
amigdala bağlantıları ödül öğrenmesine katılırlar (Şekil19-3). Amigdala duygusal öğrenmenin<br />
önemli alanlarındandır. Örneğin, amigdala hem korku öğrenmesinde (örneğin<br />
korku şartlaması) hem de artık korkulmamasında (korkunun bastırılmasında) görev alır.<br />
Bu bölüm 14’de tartışılmıştır ve Şekil 14-40’dan 14-42’ye dek gösterilmiştir. Amigdala<br />
aynı zamanda ödül öğrenmesinde de rol alır. Şekil 19-3’de gösterildiği gibi VTA’dan<br />
çıkan dopamin nöronlarıyla olan bağlantılar amigdalanın adaptif değişiklikler yapmasına<br />
olanak sağlar ve bu şekilde ilaç kötüye kullanımına bağlı ödül hatırlanabilir. Burada<br />
hatırlanan sadece keyif değildir, aynı zamanda bu deneyimin yaşandığı ortam ve çevresel<br />
ipuçları da buna dahildir.<br />
Ödül öğrenmesi amigdalada bir kere gerçekleştikten sonra, amigdalanın VTA DA<br />
nöron bağlantıları önceki ilaç kötüye kullanım deneyimine benzer herhangi bir şeyin varlığını<br />
saptar. Amigdalanın akumbens çekirdeği ile olan bağlantıları dikensi nöronlara içsel<br />
veya çevresel ipuçlarının tetiklediği duyusal hatıraların varlığını bildirir. Ardından dikensi<br />
nöronlar dürtüsel bir şekilde aktive olur ve neredeyse bir refleks gibi ilaç bulma ve<br />
kullanma yanıtını zorunlu ve otomatik olarak ortaya çıkarırlar (Şekil 19-3). Tüm bu değişimlerin<br />
net sonucu bağımlılık oluştuğunda reaktif ödül sisteminin tüm ödül devrelerini<br />
ele geçirmesidir. Bu aşamaya gelmiş bireyler artık davranışlarının uzun dönem sonuçlarına<br />
göre karar alma yetilerini kaybetmişlerdir.<br />
Yansıtıcı ödül sistemi: Yukarıdan aşağıya ödül<br />
Reaktif ödül sisteminin tamamlayıcı ve bazı yönlerden yarışmacı bir bileşeni de yansıtıcı<br />
ödül sistemidir. Buna ödül devrelerinin yukarıdan aşağıya doğru işleyen bölümü de denebilir<br />
(Şekil 19-4). Prefrontal korteksten aşağıya doğru akumbens çekirdeğine uzanan<br />
önemli bağlantılar bu sisteme dahildir. Bu bağlantılar kortiko-striatal-talamik-kortikal<br />
(KSTK) döngünün ilk ayağıdır, Bölüm 7’de ele alınmıştır ve Şekil 7-18’den 7-21’e dek<br />
resmedilmiştir. KSTK döngülerinin pek çok farklı psikiyatrik bozuklukla ilişkisi burada<br />
tartışılmıştır. Benzer bir tartışma özellikle DEHB’deki dürtüselliğin KSTK döngüleriyle<br />
ilişkisi için de yapılmıştır (Bölüm 17, Şekil 17-3 ile Şekil 17-6 arasında).<br />
Orbitofrontal korteksten (OFK) gelen prefrontal projeksiyonlar dürtülerin düzenlenmesine<br />
katılıyor olabilir (Şekil 19-4; Şekil 7-20 ve 17-6’ya bakınız). Dorsolateral prefrontal<br />
korteks (DLPFK) ise durumu değerlendirmede rol alarak ve tercihte bir miktar<br />
esneklik bırakarak harekete geçmenin mantıklı olup olmadığını düzenliyor olabilir (Şekil<br />
19-4; Şekil 7-17 ve 17-4’e bakınız). Son olarak ventromediyal prefrontal korteks<br />
(VMPFK, Şekil 7-19) OFK’den kaynaklanan dürtüsellik ile DLPFK kaynaklı değerlendirmeleri<br />
ve bilişsel esnekliği, kendi emosyonel düzenlemeleri ile entegre etmeye çalışıyor<br />
olabilir (Şekil 19-4). Son karara birer katkı da Şekil 19-4’de gösterilmeyen iki<br />
alandan gelir. İnsula ve duyusal korteks, ödül ve cezaya ilişkin önceki deneyim hislerini<br />
olaya dahil ederken hipokampus verilecek karara bağlamsal bilgileri katar. Bütün girdiler<br />
entegre edildiğinde ortaya çıkarılan sonuç ya reaktif ödül sisteminin tetiklediği aktivitenin<br />
(genellikle ilaç arama) durması ya da ortaya çıkmasıdır.<br />
Yansıtıcı ödül sistemi nörogelişim, genetik, deneyim, akran baskısı, sosyal kuralları<br />
öğrenme ve gelecekte elde edilebilecek daha büyük keyifler için anlık zevkleri baskılayabilmekten<br />
etkilenerek zaman içerisinde şekillenir (Şekil 19-4). Yansıtıcı ödül sisteminin<br />
ödül yanıtını, uzun dönem hedefe yönelik davranışlar gibi ilaca karşı durmada faydalı<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
949
Yansıtıcı Ödül Sistemi<br />
coşku<br />
prefrontal korteks<br />
OFC<br />
VMPFK<br />
DLPFK<br />
dürtüler<br />
analiz<br />
GABA<br />
akumbens çekirdeği<br />
son karar<br />
coşku/ duyguların entegrasyonu/analiz/ dürtü/ bilişsel esneklik<br />
ŞEKİL 19-4 Yansıtıcı ödül sistemi. Reaktif ödül sisteminin “aşağıdan yukarıya” doğru olan uyarıcı<br />
girdileri, prefrontal korteksten nükleus akumbense gelen projeksiyonlardan (kortiko-striatal-talamik-kortikal<br />
döngünün “kortiko-striatal bölümü”) oluşan yansıtıcı ödül sisteminin “yukarıdan aşağıya” etkileriyle<br />
düzenlenir. Orbitofrontal korteks (OFK)’ten gelen projeksiyonlar uyarıların düzenlenmesinde,<br />
ventromediyal prefrontal korteks (VMPFK) duyguların düzenlenmesinde ve dorsolateral prefrontal korteks<br />
(DLPFK) ise durumun analizi ve gerekirse düzenlenmesinde rol alır.<br />
davranışlara dönüştürme gücü vardır. Tamamen geliştiğinde ve düzgün işlediğinde yansıtıcı<br />
ödül sistemi eğitim, başarı, takdir, ekonomik kazançlar, kariyer gelişimi, sosyal ve<br />
ailesel bağlantılar gibi doğal ödül deneyimleri için de motivasyon sağlayabilir.<br />
Ödülü hedefe yönelik davranışa dönüştürmek: Ödül sisteminin çıktısı<br />
Ödül sisteminin çıktısı (Şekil 19-5) gerçekten de prefrontal korktekste başlayan KSTK<br />
döngünün tamamlanmasıdır (Şekil 19-4’de KSTK döngünün kortiko-sitriatal ayağının<br />
Şekil 19-5’te striatal talamik ve talamo-kortikal projeksiyonlar olarak tamamlanmasına<br />
bakınız).<br />
Özgül olarak, ödül devresinin striatal/akumbens parçası, striatal kompleksin başka bir<br />
kısmı olan ventral palliduma yolculuk eden GABA erjik nöronlar yoluyla bir çıktı oluşturur.<br />
Bağlantılar buradan talamusa gider (Şekil 19-5’te 2 numara) ve sonra prefrontal<br />
kortekse döner ve bir takım davranışlar hayata geçirilir. Bu davranışlara örnekler öğrenme<br />
ve uzun dönemde ödülle sonuçlanan aktiviteler (Şekil 19-5 3 numara) ve kısa dönemde<br />
ödülle sonuçlanan ilaç arama davranışıdır (Şekil 19-5 4 numara). Ödül sisteminin çıktısının<br />
kısa veya uzun dönem ödüle yönelik olmasını belirleyen şey, aşağıdan yukarıya<br />
doğru reaktif ve yukarıdan aşağıya yansıtıcı ödül kararları arasındaki dengedir (Şekil 19-<br />
6’dan Şekil 19-8’e). Örneğin, bir ilacı ilk kez kullandığınızda mezolimbik keyif merkezi<br />
950 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ödülün Hedefe Yönelik Davranışa Dönüştürülmesi<br />
prefrontal korteks<br />
- öğrenme<br />
- uzun dönem ödüller<br />
- ilaç arama<br />
- kısa dönem ödül<br />
akumbens çekirdeği<br />
ventral pallidum<br />
talamus<br />
ŞEKİL 19-5 Ödülü hedefe yönelik davranışa dönüştürmek. Kortiko-striatal-talamik-kortikal döngünün<br />
ikinci kısmı ödül sisteminin ödülü hedefe yönelik davranışa dönüştürmek gibi çıktılarından sorumludur.<br />
GABA erjik nöronlar nükleus akumbensten striatumun başka bir bölümü olan ventral palliduma uzanır (1).<br />
Bu bölgeden de GABA erjik nöronlar talamusa uzanmaktadır (2). Talamustan gelen bağlantılar prefrontal<br />
kortekse uzanarak, uzun dönem ödülde rol alan öğrenme (3) veya ilaç arama davranışı gibi kısa dönem<br />
ödül (4) davranışlarının tamamlanmasını sağlarlar.<br />
üzerinde anında farmakolojik aktivite oluşur, bu aktivitenin tam bölgesi kullanılan maddeye<br />
göre değişir (Şekil 19-6’da 1 numara, Şekil 19-2’ye bakınız). Dopamin salıverilir,<br />
keyif yaşanır (2 numara ve Şekil 19-6’da “Oh!”) ve amigdala bunun bir ödül deneyimini<br />
olduğunu öğrenir (Şekil 19-6’da 3 numara). Artık amigdalada ödül için bir şartlanma<br />
oluşmuştur.<br />
İlaçla yaşanacak tekrarlayan deneyimler sonucunda ödül devreleri “alışacaktır”. Böylece<br />
gelecek seferki deneyimde dopamin salıverilmesine ve keyife neden olacak tek şey<br />
ilacın alımı değil, aynı zamanda ilişkili haz verici ipuçları olacaktır (Şekil 19-7 Ok 1).<br />
Ödül sistemi artık ödülü tahmin etmeyi öğrenmiştir ve tahminin kendisi bile keyif verici<br />
hale gelmiştir. Amigdala VTA’daki dopamin nöronuna sinyal göndererek güzel birşeyin<br />
gerçekleşmek üzere olduğunu bildirir. Çünkü önceki ilaç ödülünü hatırlamaktadır. Aynı<br />
zamanda bu durum aşermeden kurtuluş anlamına da gelebilir. Tahmin edilen ödülün elde<br />
edilmesi çok çekici bir seçenektir ve bu nedenle VTA’ya kuvvetli bir uyarı gönderilerek<br />
(Şekil 19-7’de Ok 4) nükleus akumbenste DA salıverilmesi tetiklenir (Şekil 19-7’de Ok<br />
2) ve uyarının, ilacın bulunarak ödülün elde edilmesi davranışına dönüşmesi (Şekil 19-<br />
7’de Ok 4) sağlanır. Önemli miktarda ödül ve rahatlama, ödülü tahmin etme aşamasında<br />
yaşansa da asıl patlama ilacın gerçekten tekrar kullanımı ile olur. Ek olarak, ödül devrelerinde<br />
diabolik öğrenme sonucunda ödül aşırı aktive olmuş ve değerlenmiştir. Bu si-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
951
Ödül İpuçlarına Şartlanma<br />
prefrontal korteks<br />
ödül<br />
öğrenmesi<br />
amigdala<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
GABA<br />
Ooo!<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
VTA<br />
ilaç<br />
ŞEKİL 19-6 Ödülle ilgili ipuçlarına şartlanma. Bir ilaç ilk kez alındığında (1) ani dopamin salıverilmesine<br />
(nöronlarda kırmızıyla gösterilmiş) ve zevkli bir deneyime yol açar (2). Bunun sonucunda amigdala bunun<br />
ödüllendirici/keyif verici bir deneyim olduğunu “öğrenir”.<br />
naptik plastisite işlemi reaktif ödül devresindeki bilgi akışınının etkinliğini değiştirerek<br />
prefrontal korteks kaynaklı yansıtıcı ödül yanıtından gelen çelişkili girdileri önler (Şekil<br />
19-7’de hipoaktif prefrontal korteks devrelerine bakınız.)<br />
Acaba reaktif ödül sisteminden gelen uyaranlara karşı koyulabilir mi? Cazibeye karşı<br />
iradenin rolü nedir? Bu Şekil 19-8’de açıklanmıştır. Eğer cazibe reaktif ödül sisteminin<br />
aşağıdan yukarı talebiyse, irade de yansıtıcı ödül sisteminin yukarıdan aşağı karar oluşturması<br />
olarak görülebilir. İlaç arama davranışı her zaman içsel ve çevresel ipuçlarına<br />
karşı gayri ihtiyari oluşan bir yanıt değildir. Bu özellikle de alışkanlığın henüz oturmadığı<br />
ve prefrontal karar alma devrelerinin iyi geliştiği ve sıklıkla kullanıldığı durumlar için<br />
geçerlidir. Eğer alışkanlık diabolik öğrenmeyse, irade aynı sistem içinde gerçekleşen erdemli<br />
öğrenme olabilir (Şekil 19-8).<br />
Dolayısıyla, bir partide veya bir barda ilaç kullanma fırsatı oluştuğunda veya ilacın<br />
kendisini veya ona ilişkin araç gerecin görülmesi durumunda cazibe oluşur ve amigdala<br />
ilacın sağlayacağı keyifi (Şekil 19-8A 1 numara) tahmin ederek VTA’yı uyarır (Şekil 19-<br />
8A 2 numara) ve nükleus akumbensten dopamin salıverilir (Şekil 19-8A 3 numara). Bunun<br />
sonucunda ilaç tekrar kullanılır. Prefrontal korteksteki OFK da daha fazla ilaç kullanımı<br />
için aşerme sinyalleri oluşturmaktadır (Şekil 19-8A 4 numara). Ancak bu sadece cazibe-<br />
952 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kompulsif Kullanım / Bağımlılık<br />
prefrontal korteks<br />
ilaç-arama davranışı<br />
ilaca bağlı<br />
aşerme<br />
amigdala<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
dürtüsel<br />
seçenek<br />
ödül<br />
duyarlılığı<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
VTA<br />
ŞEKİL 19-7 Kompulsif kullanım/Alışkanlık. Amigdala ilacın keyif verici olduğunu öğrenmekle kalmaz,<br />
aynı zamanda ilaçla ilişkili ipuçlarını da öğrenir. Böylece bu ipuçlarıyla karşılaşıldığında amigdala ventral<br />
tegmental alandaki (VTA) dopamin nöronlarını uyararak iyi birşeyin gelmekte olduğunu bildirir. Hatta aşermeden<br />
kurtulmayı bile uyarabilir (1 ve 2). Bu nükleus akumbensten dopamin salıverilmesine yol açar (3),<br />
talamusa GABA-erjik girdileri ve prefrontal kortekse talamik girdileri tetikler ve yansıtıcı ödül sistemi aktive<br />
edilmedikçe ilaç arama davranışına yol açar (4).<br />
dir. Bir an için DLPFK bilişsel esneklik göstererek bu hareketi gerçekleştirmeyi isteyip<br />
istemediğini düşünme fırsatına sahip olabilir (Şekil 19-8A 5 numara). Bu şekilde sadece<br />
reaktif ödül sistemi istediği için ani ve zorunlu olarak harekete geçilmesi önlenebilir.<br />
İrade, ödül sistemindeki prefrontal devrelerin ilaç arama davranışını ortaya çıkarmasını<br />
engelleme yeteneği olarak tanımlanabilir (Şekil 19-8B). İşlevsel bir yansıtıcı ödül<br />
sistemine sahip olmak alkol kullanımı sonucunda ehliyetinizi kaybetmeye, kazaya karışmaya,<br />
işinizi ya da ilişkinizi kaybetmeye değip değmeyeceğini doğru değerlendirmenize<br />
olanak verecek ve madde kullanmayan (örneğin alkol) seçkin bir sürücü olma seçeneğini<br />
size sunacaktır (Şekil 19-8B).<br />
Bu cazibe ve iradenin çok basitçe tarifidir; ancak birbiriyle yarışan devreler arasındaki<br />
dengenin bir yöne nasıl dönebileceğine işaret eder. Bir tarafta diabolik öğrenme ve<br />
reaktif ödül sisteminin baskınlığı, kompulsif ilaç kullanımına yol açabilecek kısa dönem<br />
ödülü kıymetlendirirken, diğer tarafta, yansıtıcı ödül sisteminin baskınlığı “erdemli” öğrenme<br />
sonucunda uzun dönem faydalar için kısa dönem ödülleri baskılamayı mümkün<br />
kılabilir.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
953
4<br />
ilaca bağlı<br />
aşerme<br />
OFK<br />
Cazibe<br />
VMPFK<br />
DLPFK<br />
5<br />
bilişsel<br />
esneklik<br />
amigdala<br />
ilacı tahmin<br />
etme<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
dürtüsel<br />
seçenek<br />
ödül<br />
duyarlılığı<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
İrade<br />
amigdala<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
seçkin sürücü<br />
ŞEKİL 19-8A ve B Cazibe ve irade. Cazibe reaktif ödül sisteminin “aşağıdan yukarıya” isteği gibi<br />
görülebilir. İrade ise yansıtıcı ödül sistemi tarafından “yukarıdan aşağıya” alınan bir karardır. (A) İlaçla<br />
karşılaşıldığında, (1) ventral tegmental alana (VTA) kışkırtıcı bir uyarı ulaşır (2) ve nükleus akumbensten<br />
dopamin salıverilir (3), bu ilacın tekrar kullanımı ile sonuçlanır. Prefrontal kortekste orbitofrontal korteks<br />
(OFK) aşermeleri uyarır ve ilaç alımını destekler (4). Dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) ise çeşitli<br />
uyarıları yorumlar ve bilişsel esneklik göstererek ilaç alım kararını verir (5). (B) Eğer yansıtıcı ödül sistemi<br />
(prefrontal devreler) aktive olursa (prefrontal nöronların kırmızılaşmasıyla gösterilmiş) bu davranışın ortaya<br />
çıkmasını baskılayabilir.<br />
954 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nikotin<br />
Klinik psikofarmakoloji uygulamalarında sigara içme ne kadar yaygındır? Bazı tahminlere<br />
göre tüketilen tüm sigaraların yarısından fazlası psikiyatrik bozuklukları olan hastalar<br />
tarafından tüketilmektedir ve sigara içme ciddi mental hastalığı olan olgularda en sık<br />
eşlik eden komorbiditedir. Genel popülasyonun yaklaşık %20’sinin (ABD’de) sigara içtiği<br />
tahmin edilmektedir. Olağan muayeneye gelen kişilerin yaklaşık %30’u sigara içerken,<br />
psikofarmakoloji için gelenlerin %40-50’si sigara içmektedir. Bu oran DEHB,<br />
şizofreni ve bipolar bozuklukta %60-85 düzeyleri arasında görülür. Ruh sağlığı tedavi<br />
uygulamalarında geçmiş sigara tüketim öyküleri genellikle düzgün bir şekilde kaydedilmemektedir.<br />
Sigara içenlerin yalnızca %10’u daha önce bir psikofarmakolog veya başka<br />
bir klinisyen tarafından tedavi teklifinde bulunulduğunu söylemektedir. Herhalde bu yaklaşım<br />
sigara bırakma tedavilerinin genelde başarılı olamadığı düşüncesi ve sigara bağımlılığının<br />
çok kuvvetli olması nedeniyle oluşmuştur. Aynı zamanda ruh sağlığı tedavi<br />
programlarında sigara bırakma tedavilerinin ihmal edilmiş olması da bunu etkilemiş olabilir.<br />
Sigara bırakma tedavileri için ilaç üreten firmalar da eğitim ve pazarlama çabalarını<br />
psikiyatrik bozukluğu olmayan daha göz alıcı popülasyonlar üzerine yoğunlaştırma eğilimindedirler.<br />
Nikotin ve Ödül<br />
Sigara içmek kendine nikotin uygulamanın zekice, ancak şeytani bir yoludur. Tütünü yakarak<br />
içmek nikotinden alınacak keyifi maksimuma çıkarmak için en iyi yol olabilir. Ne<br />
yazık ki bu şekilde pulsatil olarak yoğun nikotin dozu almanın ödül devrelerindeki etkileri<br />
sonucunda bağımlı olmak da kolaylaşmaktadır. Sigara dumanı aynı zamanda kalp,<br />
akciğerler ve diğer dokulara zarar veren toksinleri ve karsinojenleri de içermektedir. Psikofarmakolojik<br />
mekanizmaları açısından nikotine bakıldığında ödül devrelerindeki kolinerjik<br />
reseptörleri doğrudan etkilediği görülür (Şekil 19-9’dan 19-11’e). Kolinerjik<br />
nöronlar ve asetilkolin nörotransmitteri Bölüm 18’de tartışılmış ve Şekil 18-2 ila 18-17<br />
arasında gösterilmiştir. Nikotinik reseptörler Şekil 18-15 ila Şekil 18-17 arasında gösterilmiştir.<br />
Beyinde iki temel nikotinik reseptör alt grubu vardır. Bunlar alfa4 beta2 ve alfa7<br />
alt grubudur (Bölüm 18’de tartışılmış ve Şekil 18-15’te gösterilmiştir).<br />
Nikotin VTA’da teorik olarak bağımlılıkla ilişkilendirilen bağlantıları etkiler (Şekil<br />
19-9). Etkinin ayrıntıları Şekil 19-10’da gösterilmiştir. DA nöronlarındaki alfa4 beta2<br />
postsinaptik nöronların aktivasyonu akumbensten dopamin salıverilmesini, glutamat nöronlarındaki<br />
alfa7 nikotinik presinaptik nöronların aktivasyonu da sırasıyla glutamat ve<br />
dopamin salıverilmesini sağlamaktadır. Glutamat nöronlarında yer alan ve salıverilmeyi<br />
destekleyen presinaptik alfa 7 nikotinik reseptörler Bölüm 18’de tartışılmış ve Şekil 18-<br />
16’da gösterilmiştir. Nikotin aynı zamanda VTA’daki GABA erjik aranöronlarda yer alan<br />
postsinaptik alfa4 beta2 reseptörleri de duyarsızlaştırıyor gibi gözükmektedir (Şekil 19-<br />
10). Bu da dopaminerjik mezolimbik nöronların disinhibisyonu sonucu nükleus akumbenste<br />
DA salıverilmesine yol açmaktadır.<br />
Nikotin ve bağımlılık<br />
Nikotin beyinde pek çok bölgede ve reseptör alt birimlerinde farklı etkilere sahiptir. Örneğin<br />
prefrontal korteksteki postsinaptik alfa7 nikotinik reseptörler nikotinin bağımlılıkla<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
955
akumbens<br />
çekirdeği<br />
Nikotinin Ödül Devrelerine Etkisi<br />
VTA<br />
nikotin<br />
ŞEKİL 19-9 Nikotinin ödül devrelerine etkileri. Burada nikotinin reaktif ödül sisteminde etki bölgeleri<br />
gösterilmektedir. Nikotin VTA’daki nikotinik kolinerjik reseptörler üzerine doğrudan etki gösterir.<br />
ilgili olmayan ön-bilişsel (prokognitif) ve ruhsal uyarı etkileriyle ilişkili olabilir. Ancak<br />
nikotinin primer pekiştirici etkilerinin hedefinde VTA’daki DA nöronlarında yer alan alfa4<br />
beta2 nikotinik reseptörlerin olduğu düşünülmektedir (Şekil 19-10). Bu reseptörler nikotinin<br />
kronik olarak aralıklarla pulsatil verilmesine adapte olarak kişiyi bağımlılığa yöneltirler<br />
(Şekil 19-11). Başlangıçta istirahat durumundaki alfa4 beta2 nikotin verilince<br />
açıktır ve bu durum dopamin salıverilmesine bağlı olarak pekiştirme, keyif ve ödülle sonuçlanır<br />
(Şekil 19-11). Sigara bitince bu reseptörler duyarsızlaşır ve geçici olarak hem asetilkolin<br />
hem de nikotin ile işlev gerçekleştiremezler (Şekil 19-11A). Daha ileri bir ödül<br />
almak için bu noktada sigara içmeyi durdurabilirsiniz. İlginç bir soru şu olacaktır: Nikotinik<br />
reseptörlerin duyarsızlaşması için ne kadar zaman gereklidir? Yanıt, olasılıkla stan-<br />
956 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nikotin Etkilerinin Ayrıntıları<br />
PFK<br />
glu nöronu<br />
PPT / LDT<br />
Asetikolin<br />
nöronu<br />
nikotinDA<br />
salıverilmesini<br />
dolaylı olarak<br />
aktive etme<br />
nikotin DA<br />
salıverilmesini<br />
doğrudan aktive<br />
eder<br />
nikotin<br />
duyarsızlaştırır<br />
VTA<br />
DA nöronu<br />
GABA<br />
aranöronu<br />
ŞEKİL 19-10 Nikotinin etkilerinin ayrıntıları. Nikotin VTA’daki dopamin nöronlarında postsinaptik alfa4<br />
beta2 nikotinik reseptörlere bağlanarak nükleus akumbenste dopamin salıverilmesine yol açar. Buna ek<br />
olarak nikotin VTA’da glutamat nöronlarında nikotinik presinaptik alfa7 reseptörlerine bağlanarak nükleus<br />
akumbenste dopamin salıverilmesine neden olur. Nikotin aynı zamanda VTA’daki GABA ara nöronlarında<br />
beta2 postsinaptik reseptörleri de duyarsızlaştırıyor gibi gözükmektedir. GABA’nın nöronal iletimindeki<br />
azalma, mezolimbik dopamin nöronlarındaki inhibisyonu azaltarak nükleus akumbenste dopamin<br />
salıverilmesini artıran üçüncü bir mekanizmayı oluşturur.<br />
dart bir sigaranin tüm nefeslerini çekip bitirdiğiniz andadır. Büyük ihtimalle sigaraların<br />
boyları da kazara saptanmamıştır. Daha kısası keyfi maksimuma çıkaramaz. Daha uzunu<br />
da gereksizdir çünkü zaten tüm reseptörler sonuna gelmeden (sigara bitmeden) duyarsızlaşmış<br />
olacaktır (Şekil 19-11A).<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
957
α 4β2 Nikotinik Reseptörleri ve Pekiştirme<br />
sigara<br />
sigara<br />
bitince<br />
istirahat<br />
açık<br />
- DA salınır<br />
duyarsızlaşmış<br />
aşermenin başlangıcı<br />
α4 β2 Nikotinik Reseptörlerin Adaptasyonu<br />
upregüle<br />
kronik<br />
duyarsızlaşma<br />
α4 β2 ve Bağımlılık<br />
sigara<br />
sigara<br />
bitince<br />
upregüle<br />
dinlenim<br />
açık<br />
DA salımı<br />
duyarsızlaşmış<br />
artmış aşerme<br />
ilaç arama davranışı<br />
dürtüsel seçenekler<br />
ödül duyarlılığı<br />
ŞEKİL 19-11 A, B ve C Pekiştirme ve alfa4 beta2 nikotinik reseptörleri. (A) İstirahat halinde alfa4 beta2<br />
reseptörleri kapalıdır (solda). Nikotin uygulandığında, örneğin sigara içildiğinde, reseptörler açılır ve<br />
dopamin salıverilmesine yol açar (ortada). Bu reseptörlerin uzun dönem uyarılması duyarsızlaşmayla<br />
sonuçlanır ve reseptörler geçici olarak nikotine (ya da asetilkoline) cevap veremeyecek hale gelirler. Bu<br />
olay tek bir sigaranın bitirilmesi için geçen zamana yaklaşık olarak eşittir (sağda). Reseptörler yeniden<br />
duyarlılaştıkça, dopaminin yetersiz salıverilmesine bağlı olarak aşerme ve yoksunluğu da (sigara arayışı)<br />
başlatırlar. (B) kronik duyarsızlaşmada alfa4 beta2 reseptörleri sayılarını artırarak (upregülasyon) durumu<br />
dengelerler. (C) Eğer kişi sigara içmeye devam ederse, nikotin tüm reseptörleri duyarsızlaştırmaya devam<br />
eder, böylece sayının artırılmış olması bir yarar sağlamaz. Aksine kişiye artmış aşerme ve yoksunluk olarak<br />
geri döner.<br />
958 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
ŞEKİL 19-12 Alfa4 beta2<br />
agonistleri ve parsiyel agonistleri.<br />
Burada asetilkolin, nikotin ve nikotinik<br />
parsiyel agonistler (NPA’lar) için<br />
tasarımsal şekiller (simgeler)<br />
gösterilmektedir. Bunların tümü<br />
nikotinik kolinerjik reseptörlere<br />
bağlanmaktadır.<br />
Asetilkolin nikotin NPA<br />
Sigara içen birey için problem reseptörler yeniden duyarlı hale gelip istirahat durumuna<br />
geldiğinde yaşanır. Dopamin salıverilmesindeki yetersizliğe bağlı olarak aşerme<br />
ve yoksunluk ortaya çıkar (Şekil 19-11A). Başka bir ilginç soru: Nikotinik reseptörlerin<br />
yeniden duyarlı hale gelmesi ne kadar sürer? Yanıt, olasılıkla tiryakilerin iki sigara arasında<br />
geçirdiği süre kadardır. Günde ortalama bir paket tüketen ve 16 saat uyanık kalan<br />
bir kişi için bu süre yaklaşık 45 dakika olacaktır. Bu şekilde belki bir paketteki sigara sayısının<br />
neden 20 olduğu da açıklanabilir (bu adet ortalama bir sigara tiryakisinin gün boyunca<br />
nikotinik reseptörlerini duyarsızlaşmış halde tutması için yeterli miktardır).<br />
Nikotinik reseptörleri duyarsızlaştırarak sistem dışı bırakmak, nöronların reseptörleri<br />
sayıca artırarak işlev kaybının üstesinden gelmeyi denemesiyle sonuçlanır (Şekil 19-11B).<br />
Ancak bu sonuçsuz kalacaktır; çünkü bir sonraki sigarada tüm reseptörler yine duyarsızlaşacaktır<br />
(Şekil 19-11C). Öte yandan bu reseptör sayısı artışı (upregülasyon) kendi kendini<br />
baltalayan bir değişim olacaktır. Çünkü bunun sonucunda ilave reseptörler yeniden<br />
duyarlı hale gelirken oluşacak aşerme daha fazla olacaktır (Şekil 19-11C).<br />
Reseptör yönünden bakıldığında, sigara içmenin hedefi tüm nikotinik alfa4 beta2 reseptörlerini<br />
duyarsızlaştırarak maksimum DA salıverilmesi elde etmek ve sigaraya aşermeyi<br />
engellemektir. Pozitron emisyon tomografi (PET) taramalarında sigara içen<br />
insanlarda bunu destekler biçimde her bir sigaradan sadece yetecek kadar nikotin, yetecek<br />
kadar bir sürede alınmaktadır. Aşerme nikotinik reseptörlerde yeniden duyarlılaşmanın<br />
ilk işareti olarak gözükmektedir. Bu nedenle reseptörlerde yeniden duyarlılaşmanın<br />
kötü yanı aşerme düzeyinde bir sigara arayışına neden olmasıdır. Tiryakinin bakış açısından<br />
reseptör yeniden duyarlılaşmasının iyi yanı ise tekrar daha fazla dopamin salıverilmesine<br />
ve keyif almaya uygun hale gelmektir.<br />
Nikotin Bağımlılığının Tedavisi<br />
Nikotin bağımlılığını tedavi etmek kolay değildir. Bağımlılığın ilk sigarayla başladığını<br />
gösteren kanıtlar vardır. Örneğin deney hayvanlarında verilen ilk dozun etkilerinin bir<br />
aya dek sürdüğü görülmüştür (tek bir doz sonrası anterior singulat korteks aktivitesi bu<br />
denli uzun sürer). Bir ay boyunca tekrarlayan alımlar sonucu aşermeler başlar. Nikotin de<br />
dahil olmak üzere madde kullanımının tüm tiplerinde görülen “diabolik öğrenme”nin rahatsızlık<br />
veren bir özelliği maruziyetin sonlanmasına rağmen çok çok uzun süreli olabilmesidir.<br />
Bazı kanıtlar bunun nikotin için yaşam boyu süren bir moleküler hafıza olduğunu<br />
öne sürer. Nikotin bağımlılığı tedavisinde ödül devrelerindeki moleküler değişikliklerin<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
959
geri dönebilmesi için 4-12 hafta arası süren tedavi periyotlarının yeterli olmaktan çok<br />
uzak olduğu açıkça görülmektedir.<br />
Şu anda uzmanlarca kurulan hipoteze göre, ödül koşullaması korku koşullamasına<br />
çok benziyor olabilir ve her ikisi de amigdalada meydana gelmektedir (Şekil 14-40). Ödül<br />
koşullanması da korku gibi bir kere oluştuğunda amigalanın kalıcı olarak içine işlemektedir.<br />
Korkulardan kurtulmak, amigdalanın unutması için beklenen pasif bir süreç değildir.<br />
Aksine yeni öğrenmenin eskiyi inhibe etmesi esasına dayanır. Ne yazık ki pekiştirme<br />
ve tekrar olmazsa yeni öğrenme eskisi kadar güçlü olamayabilir. Böyle bir durumda yeni<br />
öğrenme silinip yok olurken korku yenilenebilir (Şekil 14-40’a bakınız). Analoji yapılırsa,<br />
yeni öğrenmenin aşerme ve ilaç arama davranışını giderebilmesi için aktif öğrenme<br />
ve pekiştirmeye ihtiyaç olabilir. Bunun yanında ödül devreleri içine işlemiş moleküler<br />
anılar nedeniyle her zaman tek bir madde kullanımı ile “kayma” riskine sahiptir. Bu nedenledir<br />
ki bir bağımlı ister sigara isterse başka bir madde olsun, asla onu nasıl kullandığını<br />
unutmaz. Tekrarlama riskini azaltmak için tedavilerin bir yılı aşkın süre devam<br />
etmesinin gerekliliğini gerek nikotin gerekse genel anlamda madde kullanımı tedavisi<br />
açısından tahmin etmek güç değildir. Az sayıda madde kötüye kullanım tedavisi bu şekilde<br />
yapılmaktır ve bu ajanların uzun dönem kullanımına ilişkin az sayıda çalışma bulunmaktadır.<br />
Bu nedenle sigara bırakma tedavilerinde sigarayı bırakma sonrası tedavinin ne kadar<br />
süreceğine ilişkin araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Sigara bırakmada kullanılabilecek<br />
terapötik ajanlar açısından diğer önemli bir boşluk, tekrarlayan bırakma girişimlerinin<br />
ne kadar etkin olduğudur. Çok sayıda hasta bırakmayı dener ve başarılı olamaz. Uzun<br />
dönem başarı şansını artırmak için ekstra denemeler yapılmalı mıdır? Yoksa bu boş bir<br />
uğraş mı olur? Peki ya DEHB, şizofreni, depresyon hastaları gibi sadece bağımlı olmayan<br />
ve kendini tedavi etmeye çalışan kişiler?<br />
Pek çok kişi deneyip başarılı olamasa da, aynı şey bisiklete veya ata binmeyi öğrenme<br />
için de söylenebilir. Biniciler arasında eski bir söz vardır: Düşünce ata tekrar çık. Çünkü<br />
binici olabilmek için yedi kez attan düşmen gerekir. Belki de madde kullanıcısı açısından<br />
da durum benzerdir ve yedi kez (belki daha fazla) bırakma girişimine ihtiyaç vardır; ancak<br />
bu alandaki araştırmalar sınırlıdır.<br />
Nikotin bağımlılığın psikofarmakolojik ajanlarca tedavisinde ilk başarılı olan nikotinin<br />
kendisidir (Şekil 19-12). Burada uygulama yolu sigara değil sakız, pastil, nazal sprey,<br />
inhaler ve en dikkat çekici olarak transdermal bantlardır. Bu yollarla nikotin verilmesi sigaraya<br />
kıyasla daha az nikotin seviyelerine yol açar ve daha az patlamalar yarattığı için<br />
fazla pekiştirici değildir. Bununla beraber, alternatif yollardan nikotin verilmesi sürekli<br />
olarak kararlı nikotin konsantrasyonu sağlayarak ve muhtemelen yeniden duyarlılaşan<br />
önemli sayıda nikotinik reseptörü duyarsızlaştırarak aşermeyi azaltabilir.<br />
Nikotin bağımlılığının tedavisinde önde gelen tedavi yeni tanınan nikotinik parsiyel<br />
agonist (NPA) vareniklindir. Bu ajan seçici bir alfa4 beta2 nikotinik asetilkolin reseptör<br />
agonistidir (Şekil 19-12). Şekil 19-13’de NPA’ların nikotinik kolinerjik reseptörlerle ilişkili<br />
katyon kanallarına etkileri, nikotinik tam agonist ve nikotinik antagonistlerle karşılaştırılmıştır.<br />
Nikotinik tam agonistlere kısa etkili asetilkolin ve uzun etkili nikotin<br />
dahildir. Bunlar kanalı tam olarak ve sıkça açarlar (Şekil 19-13’de solda). Tersine nikotinik<br />
antagonistler kanalı kapalı halde stabilize ederlerken reseptörü duyarsızlaştırmazlar<br />
(Şekil 19-13’de sağda). NPA’lar nikotinik reseptörleri orta düzeyde stabilize ederler, duyarsızlaşma<br />
olmaz ve kanal tam agoniste göre daha az sıklıkta, antagoniste göreyse daha<br />
960 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nikotinik Parsiyel Agonistlerin (NPA) Moleküler Etkileri<br />
nikotinik tam agonist:<br />
kanal sıklıkla açık<br />
nikotinik parsiyel agonist (NPA)<br />
kanalı daha az açık<br />
halde stabilize eder<br />
duyarsızlaşma olmaz<br />
nikotinik antagonist kanalı<br />
kapalı halde stabilize eder<br />
duyarsızlaşma olmaz<br />
ŞEKİL 19-13 Nikotinik parsiyel agonistlerin (NPA) moleküler etki mekanizmaları. Alfa4 beta2<br />
reseptörleri üzerine tam agonist olanlar (asetilkolin ve nikotin) kanalların sıkça açılmasına neden olurlar<br />
(solda). Tersine antagonistler reseptörleri stabilize ederek kapalı halde tutarlar (sağda). NPA’lar ise kanalları<br />
orta düzeyde stabilize eder ve agonistlere göre daha az, antagonistelere göreyse daha sık açılmalarına<br />
neden olurlar (otada).<br />
fazla açıktır (Şekil 19-13’de ortada). Amerika Birleşik Devletleri’nde sigara bırakma tedavisi<br />
için onaylanan ilk NPA vareniklindir. Doğu Avrupa’da 40 yılı aşkın süredir sigara<br />
bırakma için kullanılan bir bitki alkaloidi olan sitizin de bir NPA’dır. Etkinliğini beyine<br />
geçişteki yetersizliği kısıtlayabilir. Bir diğer seçici alfa4 beta2 NPA dianiklindir ve klinik<br />
denemeleri halen sürmektedir (SSR-591813).<br />
Ödül devreleri içerisinde NPA vareniklinin en önemli etki yeri özellikle mezolimbik<br />
dopamin nöronlarında bulunan alfa4 beta2 bölgesidir (Şekil 19-14). Bu etkiler Şekil 19-<br />
15 ve Şekil 19-17’de nikotin ve asetilkolin etkileriyle karşılaştırılmıştır. Tam agonist olan<br />
asetilkolin kısa etkilidir; çünkü hazırda bulunan asetilkolinesteraz enzimi onu yıkmak<br />
için her zaman ortamdadır. Asetilkolinesterazlar Bölüm 18’de Şekil 18-13 ve 18-22 ile 18-<br />
27 arasında gösterilmiştir. Asetilkolinin VTA’daki DA nöronları üzerine kısa etkili olması,<br />
nükleus akumbenste kısa pulsasyonlar ve küçük patlamalar halinde DA<br />
salıverilmesine yol açmaktadır (Şekil 19-15). Bu ödül yolağında DA salıverilmesini düzenleyen<br />
nörotransmitterlerin fizyolojik etkisidir. Kişi için yeni, ilginç, iyi seçilmiş ya da<br />
büyüleyici bir uyaran olduğunda meydana gelen DA salıverilmesi işte bu şekildedir. Bunlar<br />
asetilkolin gibi ilaç dışı uyaranların dikkat çekici özellikleridir.<br />
VTA’daki DA nöronlarındaki aynı alfa4 beta2 reseptörlerine nikotin geldiğinde ise<br />
anormal düzeyde uzamış ve nikotinik reseptör duyarsızlaşmasına dek süren aksiyon potansiyelleri<br />
oluşur (Şekil 19-16). Nikotin uzun etkilidir çünkü asetilkolinesteraz tarafından<br />
yıkılmaz. Uzamış aksiyon potansiyeli patlamaları suprafizyolojik düzeyde DA’nın<br />
nükleus akumbensten salıverilmesini ve sonucunda keyfin ortaya çıkmasını sağlar. Keyif<br />
nikotinik reseptörler duyarsızlaşana dek sürer ve yeniden duyarlılaşma başlarken aşerme<br />
oluşturur.<br />
Nikotin ile NPA’ların etkileriyle ilgili bir diğer karşılaştırma Şekil 19-18 ve 19-19’da<br />
gösterilmiştir. Bir kişi sigara içtiğinde, her nefeste arteriyel ve beyin nikotin seviyeleri<br />
yükselir ve iki nefes arasında seviye düşer (Şekil 19-18A). Tek bir sigara içmeyi takiben,<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
961
Ödül Devrelerinde Vareniklinin Etkileri<br />
PFK<br />
glu nöronu<br />
PPT / LDT<br />
Asetikolin<br />
nöronu<br />
VTA<br />
vareniklin<br />
vareniklin<br />
VTA<br />
DA nöronu<br />
GABA<br />
aranöronu<br />
ŞEKİL 19-14 Vareniklinin ödül devrelerine etkileri. Vareniklin alfa4 beta2 reseptör alt tipi için nikotinik<br />
parsiyel agonisttir (NPA). VTA’daki dopamin nöronları üzerindeki alfa4 beta2 reseptörleri üzerine etkileri,<br />
gultamat nöronları ve GABA aranöronlarının tümü gösterilmiştir.<br />
nikotin seviyeleri reseptörleri duyarsızlaşmış halde tutmak için yeterli düzeydedir ancak<br />
zamanla nikotin seviyesi düştükçe, nikotinik reseptörler yeniden duyarlılaşmaya başlar ve<br />
bu aşermeyi oluşturur. Öfori oluşturmadan aşermeyi tedavi edebilmek için bir yaklaşım<br />
nikotini transdermal yolla vererek kararlı nikotin seviyeleri oluşturmaktır. En azından<br />
bazı nikotinik reseptörleri duyarsızlaştırarak aşermenin şiddeti azaltılır (Şekil 19-18B). Bu<br />
ve benzer yaklaşımlar olan nikotin sakızı, inhaler gibi uygulamalardaki problem genel-<br />
962 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
kısa vurumlu<br />
DA salıverilmesi<br />
Asetilkolin ve DA Salıverilmesi<br />
kısa süreli<br />
aksiyon potansiyelleri<br />
Asetilkolin<br />
nöronu<br />
VTA<br />
DA nöronu<br />
Asetilkolinesteraz<br />
ŞEKİL 19-15 Asetilkolin ve dopamin salıverilmesi. Asetilkolin VTA’daki dopamin nöronlarında bulunan<br />
alfa4 beta2 reseptörleri için tam agonist olmakla beraber, asetilkolinesteraz (AchE) tarafından hızla yıkıldığı<br />
için kısa etkilidir. Böylece asetilkolin nükleus akumbenste kısa patlamalarla karakterize dopamin salıverilmesine<br />
neden olur.<br />
likle VTA reseptörlerindeki nikotin seviyesinin aşermeyi azaltmada tatmin edici düzeylere<br />
ulaşamamasıdır.<br />
Bu durum aşermenin giderilebilmesi için dürtüsel sigara içimine yol açar. Alternatif<br />
nikotin verilme yoluna karşın sigara içerek keyif almak ve aşermeyi tamamen ortadan<br />
kaldırmak amaca ters bir uygulama olacaktır. Şekil 19-19 NPA’ların etkilerini bununla<br />
karşılaştırmaktadır. Burada gösterilen yoksunluktaki bir sigara içicisinin tepki düzeyidir<br />
(Şekil 19-19A en solda). Kişi önce yoksunluktadır daha sonra NPA ile tüm nikotinik reseptörleri<br />
parsiyel olarak aktive edildiğinde (Şekil 19-19 solda) aşermede transdermal nikotine<br />
kıyasla daha fazla azalma elde edilir (Şekil 19-18B). Bunun yanısıra aynı kişiye<br />
sigara içimi sırasında NPA verildiğinde nikotin artık ödüllendirici değildir çünkü alfa4<br />
beta2 reseptörleri parsiyel reseptör aktivitesi gösteren ajan tarafından işgal edilmiştir. Bu<br />
nedenle NPA’ların üzerine sigara içilmez (Şekil 19-19B).<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
963
Nikotin ve DA Salıverilmesi<br />
uzamış<br />
(suprafizyolojik)<br />
DA salıverilmesi<br />
uzun süreli<br />
aksiyon<br />
potansiyelleri<br />
asetilkolin<br />
nöronu<br />
= nikotin<br />
DA nöron<br />
= Ca 2+<br />
= DA<br />
α4β2 kanalı<br />
açıklığı uzamış<br />
ŞEKİL 19-16 Nikotin ve dopamin salıverilmesi. Nikotin VTA’daki dopamin nöronlarında bulunan alfa4<br />
beta2 reseptörleri için tam agonisttir ve kanalların duyarsızlaşana dek uzamış biçimde açılmalarına neden<br />
olur. Bunun sonucunda uzamış aksiyon potansiyelleri ve bunu izleyerek uzamış (suprafizyolojik) dopamin<br />
salıverilmesi meydana gelir.<br />
Bu NPA tedavisi alanlar açısından önemli bir fayda olabilir. Çünkü bu kişiler eğer<br />
“kayar” ve sigara içerlerse sigara içmenin kendileri için keyif verici olmadığını hissederler.<br />
Genellikle zamanla kişilerin içme dürtüsü geçer ve NPA almayı sürdürdükçe de<br />
sigara içmeye değmeyeceğini düşünürler.<br />
Tütün ne derece bağımlılık yapar ve NPA’lar sigara bırakma tedavisinde ne derece iş<br />
görürler? Şekil 19-20 sigara içenlerin üçte ikisinin bırakmak istediğini, üçte birinin bunu<br />
denediğini ancak sadece yüzde 2 veya 3’ünün başarabildiğini göstermektedir. Tüm maddeler<br />
beraberce değerledirildiğinde bir kere deneme sonucunda bağımlılık oluşma ihtimalinin<br />
tütünde en yüksek olduğunu gösteren çalışmalar vardır (Tablo 19-3). Bu nedenle<br />
nikotinin bilinen en bağımlılık yapıcı madde olduğu tartışılabilir. Sevindiri olan vareniklinin<br />
1 ay, 6 ay ve 1yıllık başarı oranlarını plaseboya kıyasla 3’e 4’e katlamasıdır (Şekil<br />
964 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
DA salıverilmesinde<br />
sürekli,ufak<br />
miktarda artma<br />
NPA ve DA Salıverilmesi<br />
Aksiyon<br />
potansiyellerinin<br />
frekansında<br />
sürekli, ufak<br />
miktarda artma<br />
asetilkolin<br />
nöronu<br />
VTA<br />
DA nöron<br />
α4β2<br />
= NPA<br />
= Ca 2+<br />
= DA<br />
α4β2 kanal açıklığı<br />
frekansında sürekli,<br />
ufak miktarlarda artma<br />
ŞEKİL 19-17 Nikotinik parsiyel agonistler (NPA’lar) ve dopamin salıverilmesi. NPA’lar VTA’daki<br />
dopamin nöronlarında bulunan alfa4 beta2 reseptörlerin açılma sıklığında sürekli ancak küçük artışlara<br />
neden olurlar. Böylece aksiyon potansiyellerinde ve sonucunda oluşan dopamin salıverilmesinde de küçük<br />
bir artış meydana gelir.<br />
19-20 sağda). Kötü haber ise bu değerlere rağmen bir yılın sonunda tiryakilerin sadece<br />
%10’unun sigaradan uzak kalmasıdır. (Şekil 19-20). Pekçok hasta için vareniklin sadece<br />
12 hafta için reçetelendirilmektedir. Yukarıda da belirtildiği gibi bu süre maksimum etki<br />
için çok kısa bir zaman olabilir. Diğer bir tedavi yaklaşımı ise dopamin ve norepinefrin<br />
geri alım inhibitörü (NDRI) olan bupropion ile yoksunlukta oluşan aşermeyi azaltmayı denemektir<br />
(Bölüm 12, Şekil 12-43 ile 12-47 arası). Amaç nikotin yoksunluğunda, akumbens<br />
çekirdeğindeki aşeren postsinaptik D 2 reseptörlerine biraz olsun dopamin vermektir<br />
(Şekil 19-21). Kişi sigara içerken nikotinin VTA’daki alfa4 beta2 reseptörlerine etkisiyle<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
965
Sigarayla Alınan Nikotine Yanıt<br />
pekiştirme<br />
nikotin<br />
konsantrasyonu<br />
ve tepki<br />
aşerme<br />
sigara<br />
içimi<br />
zaman<br />
Aşerme ve Sigara İçiminde Transdermal Nikotine Yanıt<br />
pekiştirme<br />
nikotin<br />
konsantrasyonu<br />
ve tepki<br />
bant+sigara<br />
aşerme<br />
nikotin bandı<br />
sigara<br />
içimi<br />
zaman<br />
ŞEKİL 19-18A ve B Nikotin uygulamasına yanıt. (A) Sigara içeren nikotin uygulamasına zaman<br />
içerisinde yanıt. Her nefeste nikotin seviyesi keyif verici ve pekiştirici bir seviyeye ulaşır. Nefesler arasında,<br />
seviye düşer ancak her nefeste düşüş azalır. Sigara içimi sonrası, nikotin seviyeleri reseptörleri bir süre için<br />
duyarsızlaşmış halde tutmak için yeterlidir. Nikotin seviyesi düştükçe nikotinik reseptörler tekrardan duyarlı<br />
hale gelir ve aşermeye neden olur. (B) Burada transdermal nikotin uygulaması sırasında aşerme (sigara<br />
içmekten uzak kalma sırasında) ve sigara içimi gösterilmektedir. Transdermal nikotin uygulaması kararlı<br />
nikotin seviyeleri yaratmaktadır. Bu reseptörlerin duyarsızlaşmasına ve aşermenin azalmasına neden<br />
olabilmektedir. Patlayıcı, fazik dopamin salıverilmelerine yol açmadığı için keyif verme ve pekiştirmekten<br />
uzaktır; ancak aşermeyi de tamamen ortadan kaldıramamaktadır. Transdermal nikotin kullanırken sigara<br />
içilmesi belki de bu pekiştirmeyi elde etmek için yapılıyor olabilir. Ancak bu transdermal bant kullanımının<br />
amacına aykırı bir harekettir.<br />
DA akumbens çekirdeğinden mutlu bir şekilde salıverilir (Şekil 19-21A). Sigara bırakma<br />
sırasında akumbensten salıverilen DA’in yokluğunda yeniden duyarlılaşan nikotinik reseptörler<br />
aşermektedir (“Nerede benim dopaminim? Şekil 19-21B). NDRI bupropion verildiğinde<br />
teorik olarak bir miktar DA akumbensten salıverilir ve aşermeyi yok etmemekle<br />
beraber azaltır (Şekil 19-21C). Bupropionun etkisini açıklayabilecek başka bir olası me-<br />
966 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Nikotin Parsiyel Aponisti (NPA)’nın Etkileri: Nikotin Benzerini Buldu mu?<br />
sigara içme<br />
pekiştirme<br />
ödül blokajı<br />
Bağımlı içicide<br />
tepki seviyesi<br />
50%<br />
aşerme<br />
nikotin<br />
yokluğu<br />
yoksunluk ve<br />
aşermeden<br />
kurtuluş<br />
NPA eklenmesi<br />
zaman<br />
NPA eklenmesi<br />
Sigara İçerken NPA’ya Yanıt<br />
pekiştirme<br />
Bağımlı içicide<br />
tepki seviyesi<br />
50%<br />
aşerme<br />
NPA ekleme<br />
NPA ekleme<br />
sigara<br />
içimi<br />
zaman<br />
ŞEKİL 19-19A ve B Nikotinik parsiyel agonist (NPA)’ya yanıt. Nikotin yokluğunda NPA uygulaması<br />
nikotinik reseptörlerin parsiyel aktivasyonuna neden olur ve böylece az ancak sürekli dopamin salıverilmesi<br />
sağlanır. Çünkü nikotine kıyasla kanallar daha az sıklıkla açılmaktadır. Salıverilen dopaminin miktarı keyif<br />
veya pekiştirme oluşturmaya yeterli değildir ancak aşermeyi azaltmaya yeterlidir (A). Ek olarak nikotin<br />
yokluğunda NPA’lar nikotinik reseptörler için yarışacak ve böylece nikotinin etkilerini azaltacaktır.<br />
kanizma, metabolitlerinden birinin alfa4 beta2 nikotinik reseptör antagonisti olmasıdır.<br />
Bupropion sigara bırakma tedavisinde ne kadar etkilidir? Başarı oranları NPA’nın yaklaşık<br />
yarısı kadardır (Şekil 19-20). Nikotinin transdermal bantlar gibi alternatif yollarla verilmesi<br />
bupropiona benzer veya daha az başarı sağlar. Diğer bir grup ajan da sigara<br />
bırakma tedavisinde kullanılabilmekle birlikte sonuçlar pek etkileyici değildir. Bunlar<br />
MAO-B inhibitörü selejilin, MAO-A inhibitörü moklobemid, opiyat antagonisti naltrekson,<br />
alfa2 agonist klonidin, serotonin 1A parsiyel agonisti buspiron ve bazı trisiklik antidepresanlardır.<br />
Nikotin bağımlılığı tedavisinde yeni yaklaşımlardan bazıları nikotin aşıları<br />
(NicYAX, TA-NIC, CYT002-NicQb), dopamin D 3 parsiyel reseptör agonistleri (RGH188,<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
967
TABLO 19-3 Farklı maddelerin bağımlılık potansiyelleri<br />
En az bir kez denemeyle bağımlı olma olasılığı<br />
Tütün %32<br />
Eroin %23<br />
Kokain %17<br />
Alkol %15<br />
Uyarıcılar %11<br />
Anksiyolitikler %9<br />
Esrar %9<br />
Analjezikler % 8<br />
Uçucular %4<br />
tüm sigara içiciler<br />
Sigara Bağımlılığının Gücü ve Sigara Bırakma<br />
Tedavilerinin Etkinliği<br />
bırakmak<br />
isteyenler<br />
her yıl<br />
deneyen<br />
tedaviyi bırakma oranı<br />
(plasebo ayarlanmış)<br />
her yıl<br />
bırakmada<br />
zamana%2-3<br />
Rx yok Rx yok Rx 4hf Rx 9-12 hf Rx 9-12 hf<br />
= vareniklin<br />
= bupropion<br />
ŞEKİL 19-20 Sigara bağımlılığının gücü ve sigara bırakma tedavilerinin etkinliği. Sigara içenlerin<br />
yaklaşık %70’i sigarayı bırakmayı istediklerini söyleseler de, sadece üçte biri denemektedir ve uzun<br />
dönemde çok azı başarılı olabilmektedir. Tedavi alanlarında başarı oranı tedavi olmayanlara göre daha<br />
fazladır. Plasebo kontrollü çalışmalarda vareniklinin başarı oranı tedavisiz başarı oranından dört kat<br />
fazladır. Bupropionda başarı oranı tedavisiz yaklaşımın iki mislidir. Burada gösterilmemiş olan nikotin<br />
replasman tedavilerinin başarı oranı da yaklaşık olarak bupropion kadardır (Rx: Reçete, hf: hafta, Reçeteye<br />
yazılım sonrası haftayı işaret ediyor).<br />
Alkol<br />
BP987) veya antagonistleri (NGB2904, SB277011A, ST198); yeni MAO-B inhibitörü<br />
EVT302; kanabinoid CB 1 reseptör antagonisti rimonabant ve diğerleridir.<br />
Ressam Vincent Van Gogh’un yıkıcı derecede içtiği bilinmektedir. Bazıları onun bipolar<br />
bozukuluğunu bu şekilde kendi kendini tedavi etmeye çalıştığını speküle ederler. Bunu bir<br />
968 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Sigara Bırakmada Bupropion’un Etki Mekanizması<br />
Asetilkolin<br />
nöronu<br />
DA<br />
nöronu<br />
Asetilkolin<br />
nöronu<br />
DA<br />
nöronu<br />
Dopamin’im<br />
nerede?<br />
Asetilkolin<br />
nöronu<br />
DA<br />
nöronu<br />
NDRI<br />
= ACh<br />
= nikotin<br />
= DA<br />
ŞEKİL 19-21A, B ve C Sigara bırakmada bupropionun etki mekanizması. (A) Sürekli sigara içen bir<br />
birey garantili bir şekilde nikotin alır (daire içinde). Bu esnada sık aralıklarda limbik alanlarda dopamin salıverilir<br />
ve bu durum limbik dopamin 2 reseptörleri için çok ödüllendiricidir. (B) Ancak, sigara bırakma<br />
denemelerinde, nikotin olmadığında mezolimbik nöronlardan salıverilen dopamin kesilecektir. Bu durum<br />
postsinaptik dopamin 2 limbik reseptörlerinin keyfini bozarak aşermeye neden olur. Bu durum bazılarınca<br />
“nikotin nöbeti/nikotin fit” olarak adlandırılır. (C) sigara bırakmanın erken aşamalarındaki aşermeyi ortadan<br />
kaldırmak için kullanılan bir terapötik yaklaşım, sinir uçlarında dopamin geri alımını bupropion ile bloke etmektedir.<br />
Bu tedavi nikotin kadar etkili olmasa da sigaradan uzak kalmayı daha katlanılır bir hale getirebilir.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
969
Alkol<br />
mü<br />
opiatlar<br />
ŞEKİL 19-22 Alkol profili. GABA<br />
inhibisyonunu artırmak ve glutamat<br />
uyarılmasını azaltmaya ek olarak<br />
alkol, aynı zamanda opiatlar ve<br />
endokanabinoidlerin salıverilmesi ile<br />
öforiyi artırır ve olasıklıkla “yüksek<br />
keyif verici” etkilerini oluşturur.<br />
kanabinoid<br />
GABA<br />
açıklamasında söylediği “Eğer fırtına çok gürültülü olursa kendimi sersemletmek için<br />
bir kadeh alıyorum” sözü desteklemektedir. Alkol sersemletebilir ancak psikiyatrik bozuklukları<br />
uzun vadede tedavi etmez. Hatta kortikotropin salıverici faktör (CRF) ve nöropeptid<br />
Y gibi stres hormonlarını artırdığı görülmüştür. Ne yazık ki psikiyatrik<br />
komorbiditesi olan çok sayıda alkolik uygun bir psikofarmakolojik tedavi aramak yerine<br />
alkolle kendini tedavi etmeye devam etmektedir. Sıkça görülen psikiyatrik komorbiditeye<br />
ek olarak alkoliklerin %85’inin sigara içtiği tahmin edilmektedir. Genellikle ilk etapta<br />
alkol tedavileri düzenlenirken, sigara bıraktırma eğer mümkün olursa ileriki dönemlerde<br />
denenir. İlginç ancak neredeyse asla cevaplanamayacak bir soru: Nikotin bağımlılığıyla<br />
beraber seyreden alkol bağımlılığını nasıl tedavi edersiniz sorusudur. Sigara içmeye<br />
devam etmek, kişinin alkol tedavisini sabote mi eder yoksa başarı şansını artırır mı? Maddeler<br />
arası çapraz tolerans nedeniyle kişilerin detoksifikasyon amacıyla, örneğin alkolden<br />
arınması en azından kısa vadede diğer madde olan sigara tüketiminin aşırı artmasıyla sonuçlanabilmektedir.<br />
Bu gibi komorbiditelerin nasıl tedavi edileceğine ilişkin daha ileri<br />
araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.<br />
Alkol ve ödül<br />
Alkol geniş bir nörotransmitter sistemine etki eder ve farmakolojisi göreceli olarak birçok<br />
seçici olmayan mekanizmalarla karakterizedir. Ancak alkolün sadece GABA inhibitör<br />
nöronal iletiyi artırarak değil aynı zaman glutamat sinapslarındaki uyarılmayı da<br />
azaltarak etki gösterdiği genel olarak kabul edilir (Şekil 19-22’den 19-24’e). Bu da alkolün<br />
MSS nöronal işlevlerinde depresan rolünü açıklayabilir (Şekil 19-22). Alkolün bu<br />
özellikleri intoksike edici, amnestik ve ataksik etkilerini açıklayabilir.<br />
Alkolün pekiştirici etkileri teorik olarak özellikle mezolimbik ödül devreleri üzerine<br />
etkileriyle olur (Şekil 19-23 ve 19-24). Buna sadece GABA ve glutamat, sinaps ve reseptörlerine<br />
etkileri değil, aynı zamanda, opiyat ve kanabinoid sinaps ve reseptörlere olan<br />
doğrudan ve dolaylı etkiler de dahildir (Şekil 19-22 ve 19-23). Alkolün VTA’da hem glutamatı<br />
inhibe etmesi hem de GABA etkilerini artırması Şekil 19-24’de gösterilmiştir. Glutamat<br />
salıverilmesini inhibe etmek için presinaptik metabotropik glutamat reseptörlerine<br />
970 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ödül Devreleri Üzerine Alkolün Etkisi<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
glu<br />
enkefalin<br />
alkol<br />
VTA<br />
glu<br />
enkefalin<br />
GABA<br />
GABA<br />
ŞEKİL 19-23 Ödül devrelerinde alkol etkileri. Bu şekilde dopaminerjik hücre gövdelerinin ve çok sayıda<br />
nörotransmitterin uzandığı ventral tegmental alan (VTA), dopaminerjik nöronların uzandığı nükleus<br />
akumbens ve hem VTA hem de nükleus akumbensle bağlantıları olan amigdaladan (en solda) oluşan<br />
reaktif ödül sistemi gösterilmektedir. Alkol VTA’da GABA iletimini artırırken hem VTA ve hem de nükleus<br />
akumbenste glutamat iletimini azaltır. Ek olarak alkol VTA ve nükleus akumbenste hem doğrudan hem de<br />
dolaylı olarak opiyat ve kanabinoid reseptörlerini uyarır.<br />
alkol<br />
(mGluR) ve presinaptik voltaja duyarlı kalsiyum kanallarına etki eder. mGluR’ler Bölüm<br />
9’da ele alınmış ve Tablo 9-11’de listelenmiş ve Şekil 9-36’da gösterilmiştir. Voltaja duyarlı<br />
kalsiyum kanalları ve glutamat salıverilmesindeki rolleri Bölüm 5’te ele alınmış ve<br />
Şekil 5-33, 5-37 ve 5-41’de gösterilmiştir. Alkol aynı zamanda postsinaptik NMDA ve<br />
mGlu reseptörlerinde de doğrudan ve dolaylı etkilere sahip olabilir (Şekil 19-24). Alkolün<br />
GABA sinaplarındaki etkisi presinaptik GABA-B reseptörlerini bloke ederek ve aynı<br />
zamanda postsinaptik GABA-A reseptörlerine etki ederek GABA salıverilmesini artırmaktır.<br />
Özellikle de nörosteroid modülasyonuna duyarlı olan, ancak benzodiazepin mo-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
971
VTA’da Alkol Etkilerinin Ayrıntıları<br />
PFK<br />
glu nöronu<br />
arkuat<br />
çekirdek<br />
opiat<br />
nöronu<br />
VTA<br />
alkol<br />
alkol<br />
VTA<br />
DA nöronu<br />
GABA<br />
aranöronu<br />
glu<br />
VDKK<br />
GABA<br />
enkefali<br />
DA<br />
opiat reseptörü<br />
mGlu reseptörü<br />
veya mGluR<br />
NMDA reseptörü<br />
GABA-B reseptörü<br />
GABA-A reseptörü<br />
alkol<br />
ŞEKİL 19-24 Alkolün VTA’da etkileri. Opiyat nöronları VTA’da GABA erjik aranöronlarla ve glutamat<br />
nöronlarının presinaptik sinir uçlarıyla sinaps yapar. Opiatların mü reseptörleri üzerine inhibitör etkileri<br />
nükleus akumbenste dopamin salıverilmesinin inhibisyonunu bozar. Alkol aynı zamanda mü reseptörleri<br />
üzerine doğrudan etki göstererek enkefalin gibi endojen opiyatların salıverilmesine da neden olur. Alkol<br />
presinaptik metabotropik glutamat reseptörleri (mGluRs) ve presinaptik voltaja duyarlı kalsiyum kanallarına<br />
etki ederek glutamat salıverilmesini azaltır. Son olarak, alkol presinaptik GABA-B reseptörlerini bloke<br />
ederek ve GABA-A reseptörlerini doğrudan veya dolaylı olarak etkileyerek GABA salıverilmesini artırır.<br />
972 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Naltrekson<br />
mü<br />
opiatlar<br />
ŞEKİL 19-25 Naltrekson profili.<br />
Bu şekilde mü reseptörlerini bloke<br />
eden ve alkol bağımlılığının<br />
tedavisinde kullanılan naltrekson<br />
gösterilmektedir.<br />
dülasyonuna duyarlı olmayan delta alt tipini de etkilerler. Bunu doğrudan etkiyle veya<br />
nörosteroid salıverilmesi (Şekil 19-24) yoluyla yapabilirler. GABA-A reseptörlerinin delta<br />
alt tipleri Bölüm 14’te tartışılmış ve Şekil 14-20 ile Şekil 14-21’de gösterilmiştir. Bu bölümde<br />
de sedatif hipnotikler bölümünde Şekil 19-38’de ele alınacaktır.<br />
Alkolün opiyat reseptörlerine etkileri aynı zamanda Şekil 19-24’te gösterilmiştir. Opiyat<br />
nöronları arkuat nükleustan ortaya çıkar, VTA’ya uzanır, GABA ve glutamat nöronlarıyla<br />
sinaps yapar. Alkolün opiyat sinapslarına net etkisinin nükleus akumbenste DA<br />
salıverilmesi olduğu düşünülmektedir (Şekil 19-24). Bunu doğrudan mü opiyat reseptörlerini<br />
etkileyerek ya da enkefalin gibi endojen opiyatları salıvererek yapabilir. Bu etkiler<br />
naltrekson gibi antagonistlerle mü reseptörlerini bloke etmenin mantıksal temelini oluşturabilir<br />
(Şekil 19-25 ve 19-26).<br />
Şekil 19-24’te gösterilmemiş olan, hem GABA hem de gutamat sinapslarında bulunan<br />
ve alkolden etkilenebilen presinaptik kanabinoid reseptörleridir. Presinaptik kanabinoidler<br />
Şekil 19-2’de gösterilmiştir. Alkolün kanabinoid reseptörleri üzerine varsayılan etkileri<br />
Şekil 19-22’de gösterilmiştir. Rimonabant gibi CB 1 reseptör antagonistleri alkol<br />
bağımlısı hayvanlarda alkol tüketimini ve alkole aşermeyi azaltabilir. İlacın alkolizm sorunu<br />
yaşayan hastalarda kullanımı denenmektedir (Çevirenin notu: Ciddi yan etkileri nedeniyle<br />
rimonabant çalışmaları askıya alınmış veya durdurulmuştur).<br />
Alkol bağımlılığının, alkol kötüye kullanımının ve ağır içiciliğin tedavisi<br />
Alkol bağımlılığının tedavisi için onaylanmış çok sayıda terapötik ajan kullanımdadır.<br />
Bunlardan biri olan naltrekson mü reseptörlerini bloke eder (Şekil 19-25 ve 19-26). Opiyat<br />
kötüye kullanımında olduğu gibi mü opiyat reseptörleri ağır içiciliğin öforisine ve<br />
“yükseklik” etkisine de teorik olarak katılır. Bu nedenle mü opiyat antagonistinin ödül<br />
devreleri üzerine etkileriyle alkolden uzak kalmayı artırması veya ağır içiciliği azaltması<br />
sürpriz değildir (Şekil 19-26).<br />
Ağır içicilik nedir ve “riski azaltılmış” içicilikle nasıl karşılaştırılır? Buradaki düşünce<br />
kurtulmaya giden yolda, ağır içicilerin tamamen uzak kalmadan önce azaltmayı denemesidir.<br />
Pek çok alkol uzmanı tarafından bu kavram reddedilse de, opiyat antagonistlerinin<br />
farmakolojisi ve alkol bağımlılığında naltreksonun klinik denemeleri sonucunda bu<br />
fikrin yeniden düşünülmeyi hakettiği ortaya çıkmaktadır. Ağır içicilik erkekler için 5 veya<br />
daha fazla, kadınlar içinse 4 veya daha fazla içkinin her gün tüketimi (Tablo19-4) anla-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
973
VTA’da Naltrekson Etkileri: İçki İçmeyle İlişkili Ödülü Azaltmak<br />
PFK<br />
glu nöronu<br />
arkuat<br />
çekirdek<br />
opiat<br />
nöronu<br />
VTA<br />
naltrekson<br />
naltrekson<br />
VTA<br />
DA nöronu<br />
GABA<br />
aranöronu<br />
glu<br />
VDKK<br />
GABA<br />
enkefali<br />
DA<br />
opiat reseptörü<br />
mGlu reseptörü<br />
NMDA reseptörü<br />
GABA-B reseptörü<br />
GABA-A reseptörü<br />
ŞEKİL 19-26 Naltreksonun ventral tegmental alanda etkileri. Opiyat nöronları VTA’da GABA-erjik<br />
ara-nöronlarla ve glutamat nöronlarının presinaptik sinir uçlarıyla sinaps yapar. Alkol mü reseptörleri<br />
üzerine doğrudan etki gösterir ya da enkefalin gibi endojen opiyatların salıverilmesine neden olur. Her iki<br />
durumda da sonuç nükleus akumbenste daha fazla dopamin salıverilmesidir. Naltrekson bir mü opiyat<br />
reseptör antagonistidir böylece alkolün mü opiyat reseptörleriyle düzenlenen keyif verici etkilerini bloke eder.<br />
mına gelir. Riski azaltılmış içicilik sadece bu miktarların altına inilmesi değil, aynı zamanda,<br />
içiciliğin belirli patolojik paternlerinden sakınmak anlamına gelir (Tablo 19-4).<br />
Bazı ağır içiciler mü reseptör antagonistleri ile alkolden tamamen uzak kalabilir ancak diğerleri<br />
riski azaltılmış içiciye dönüşebilir. Bunlar istenen veya sürdürülebilir sonuçlar<br />
mıdır? Acaba naltreksonla riski azalmış içiciye dönüşenler zamanla tamamen alkolden<br />
974 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 19-4 Riski azaltılmış içicilik nedir?<br />
Erkek<br />
Kadın<br />
Saatte bir içkiden fazlasından kaçınılmalı<br />
İçme kalıplarından kaçınılmalı<br />
(aynı insanlar, aynı yer, günün aynı zaman)<br />
Problemlerle başa çıkmak için içmekten kaçınılmalı<br />
Günde 3-4, haftada en çok 16 içki<br />
(ağır içicilik sınırı günde > 5 içki)<br />
Günde 2-3, haftada en çok 12 içki<br />
(ağır içicilik sınırı günde > 4 içki)<br />
Ağır İçiciliğin Azaltılmasında Daha Az İrade Gücü Gerekebilir mi?<br />
naltrekson plazma<br />
konsantrasyonları<br />
XR-Naltrekson<br />
oral naltrekson<br />
Minimal<br />
etkin doz<br />
tedaviyi bırakmak<br />
için bir karar<br />
tedaviyi bırakmak için 30 karar<br />
günler<br />
ŞEKİL 19-27 Naltrekson formülasyonları. Nalktrekson alkol bağımlılığı tedavisinde kullanılan, alkol<br />
içmenin keyif verici etkilerini azaltan bir mü reseptör antagonistidir. Hem oral hem de aylık intramusküler<br />
enjeksiyonlar şeklinde kullanılabilen formları vardır. Madde bağımlılığı tedavilerinin zor yönlerinden biri<br />
kişinin maddeyle her karşılaşma sırasında kararını tekrar gözden geçirmesidir. Oral naltrekson alan bir kişi<br />
her gün devam etme kararını tekrar değerlendirebilir. Enjeksiyon aylık olarak alındığı için kişilerin ağır<br />
içicilikten uzak kalmaları daha az irade gücü gerektirebilir.<br />
uzak kalabilecekler midir? Ne yazık ki bunu cevaplamak için yeterli sayıda uzun dönem<br />
çalışma bulunmamaktadır.<br />
Naltrekson alkol bağımlısı hastalara aylık intramusküler enjeksiyon ile XR-naltrekson<br />
formunda uygulandığında daha olumlu sonuçlar elde edilmektedir (Şekil 19-27). Bu yöntemle<br />
ilaç uygulanmasının avantajı kişinin tedaviye uyumunun en azından bir ay için güvenceye<br />
alınmasıdır (Şekil 19-27). Günlük yerine aylık ilaç uygulaması madde kullanım<br />
problemi olan bir kişinin ödül sisteminin ihtiyaç duyduğu şey olabilir. Yukarıda tartışıldığı<br />
ve Şekil 19-7’de gösterildiği gibi çeşitli maddelere bağımlı olan kişiler rasyonel karar<br />
alma özelliklerini kaybeder ve bunun yerine ilaç aramaya karşı ani ve dürtüsel davranır-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
975
glu<br />
Akamprozat<br />
ŞEKİL 19-28 Akamprozat profili.<br />
Taurin amino asidinin türevi olan<br />
akamprozat, alkol gibi eksitatör<br />
glutamat iletimini azaltırken inhibitör<br />
GABA iletimini artırır.<br />
GABA<br />
lar. Uygunsuz kararları inkar etme konusunda büyük bir kapasiteye sahiptirler. Bütün bu<br />
sonuçlar hiperaktif reaktif ödül sistemi ve inhibe olmuş yansıtıcı ödül sistemi nosyonuyla<br />
uyumludur (Şekil 19-3, 19-5’dan 19-7’ye ve 19-8A).<br />
Madde kullanım bozukluğu olan bireyin bir tedaviye girmesi zaten yeterince zorken,<br />
bir de her gün ilaç almak ve maddeden uzak kalmakla uğraşmak çok daha zordur (Şekil<br />
19-27). Bağımlılığın ve insanın doğası gereği hastaların sıklıkla tedaviden çıkması ve<br />
madde kullanmaya devam etmesi şaşırtıcı değildir.<br />
Naltrekson alırken alkol kullanırsanız salıverilen opiyatlar keyif oluşturmazlar. O<br />
zaman neden içilsin? Elbette bazı hastalar neden naltrekson alınsın ki diyerek alkole dönecektir.<br />
Ancak bir ay etkisi sürecek bir enjeksiyon yapılabilirse, birkaç kez içki içme<br />
sonrasında kişi alkolden keyif almadığını keşfedebilir. Hatta günlerce alkolden tamamen<br />
uzak kalabilir. Bu durum biraz ata binmeyi öğrenirken yedi kere düşmek gibidir.<br />
Açıkcası bu kavram psikofarmakoloji camiasının hayal gücünü çok da fazla zorlamamıştır.<br />
Bunun nedeni naltreksonun oral veya aylık kullanımının çok kısıtlı olması ve<br />
bozulmuş bir yansıtıcı ödül sistemi için özel olarak yapılmış gibi durmasıdır. Alkolizmin<br />
tedavisinde mevcut psikofarmakolojik ajanlar için var olan “terapötik nihilizm”, sigarada<br />
olduğu gibi, maalesef çok yüksektir. Nalmefen, denemeleri süren bir diğer mü opiyat antagonistidir<br />
ve alkolizmdeki tamamen bırakma oranlarına etkileri araştırılmaktadır.<br />
Terapötik nihilizm akamprozatın da dahil olduğu pek çok onaylı alkol bağımlılığı tedavisi<br />
için geçerlidir (Şekil 19-28). Amerikalı üreticisi psikofarmakoloji camiasının alım<br />
eksikliği karşısında tüm promosyonel çabalarını kısıtlamıştır. Akamprozat taurin aminoasidinin<br />
bir türevidir ve hem glutamat sistemini inhibe eder hem de GABA sistemini<br />
uyarır. Bu haliyle suni alkol gibi bir yapıya sahiptir (Şekil 19-28 ve 19-22’yi kıyaslayınız).<br />
Alkol kronik olarak alındığında ve sonrasında kesildiğinde adaptif değişiklikler sonucunda<br />
aşırı glutamat uyarımı, hatta eksitotoksisitesi ve ek olarak GABA eksikliği ortaya<br />
çıkar. Aşırı miktarda glutamat nöronal hasara yol açabilir (Bölüm 2 ‘de Şekil 2-35, 2-36<br />
ve Bölüm 9’da Şekil 9-46’dan Şekil 9-52’ye dek).<br />
Akamprozat alkol yoksunluğu sırasında onun yerine geçebilir, glutamat hiperaktivitesini<br />
ve GABA eksikliğini hafifletebilir (Şekil 19-29). Bunun oluşumu akamprozatın belirli<br />
glutamat reseptörlerine, özellikle de mGlu5 ve mGlu2 üzerine doğrudan blokaj<br />
976 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
etkisine bağlı gibi gözükmektedir. Öyle ya da böyle, akamprozat alkol yoksunluğuyla<br />
ilişkili glutamat salıverilmesini belirgin şekilde azaltır (Şekil 19-29). Akamprozatın, eğer<br />
varsa, bazı ikincil etkileri dolaylı olarak NMDA reseptörleri üzerinden gerçekleşiyor olabilir<br />
(Şekil 19-29).<br />
Disülfiram alkolizm tedavisinde klasik bir tedavidir. Aldehid dehidrogenazın geri dönüşümsüz<br />
bir inhibitörüdür ve alkol tüketildiğinde toksik düzeylerde asetaldehid oluşumuna<br />
ve birikmesine neden olur. Bu durum yüzde kızarma, bulantı, kusma ve<br />
hipotansiyonla seyreden itici bir deneyimdir. Hastanın içki içmeye negatif şartlanması<br />
umut edilir. İlaç uyuncu kesinlikle bir sorundur ve itici etkilere sahip reaksiyonlar bazen<br />
tehlikelidir.<br />
Alkol bağımlılığı tedavisinde umut vadeden deneysel ajanlardan biri antikonvülzan topiramattır<br />
(Bölüm 13 Şekil 13-9). Muhtemelen glutamatın nöronal iletisi üzerine etkileri<br />
pozitif pekiştirmeyi ve aşermeyi azaltmaktadır. Ondansetron gibi 5-HT 3 antagonistleri<br />
denenmiş ve bazı ilginç ön sonuçlar elde edilmiştir. Benzer sonuçlar kanabinoid CB 1 reseptör<br />
antagonisti rimonabant için de gerçerlidir. Olanzapin gibi atipik antipsikotiklerin<br />
şizofrenik olmayan alkol bağımlılarında bile alkol tüketimini ve aşermeyi azaltabildiğini<br />
gösteren bazı kanıtlar mevcuttur.<br />
Alkol kötüye kullanımı ve bağımlılığının nasıl tedavi edileceği konusu elbette karmaşıktır.<br />
Psikofarmakolojik tedaviler, 12 adım programı gibi yapılandırılmış terapilerle<br />
entegre edildiğinde en yüksek etkinliğe ulaşır. Umarız klinisyenler bugün için varolan<br />
çeşitli alkolizm tedavilerini kullanmayı daha iyi öğrenerek bu yıkıcı hastalığı hiç bir tedavi<br />
vermemeye kıyasla çok daha iyi tedavi edebilirler.<br />
Opiyatlar<br />
Opiyatlar ve ödül<br />
Opiyatlar arkuat çekirdekten VTA ve nükleus akumbense uzanan nöronlardan salıverilen<br />
nörotransmitterler gibi davranır ve enkefalin salıverilmesine yol açarlar (Şekil 19-30).<br />
Doğal olarak ortaya çıkan endojen opiyatlar çeşitli reseptör alt tiplerine etki ederler. Bunlardan<br />
en önemli üçü mü, delta ve kappa opiyat reseptörleridir (Şekil 19-31). Beyin kendi<br />
opiyat benzeri maddelerini endojen olarak üretir ve bazen bunlar beyinin kendi morfinleri<br />
olarak adlandırılırlar. Bunlar peptid yapılıdırlar ve prekürsör proteinler olan POMK<br />
(proopiomelanokortin), proenkefalin ve prodinorfinden elde edilirler (Şekil 19-31). Bu<br />
prekürsör proteinlerin yıkılması ile oluşan parçalar endorfinleri ya da enkefalinleri oluşturur<br />
ve opiyat nöronlarında depolanırlar. Muhtemelen ödül devrelerinde pekiştirme ve keyifin<br />
de yeraldığı, endojen opiyat benzeri etkileri düzenleyen nöronal ileti için salıverilirler<br />
(Şekil 19-30 ve 19-31).<br />
Kodein ve morfin gibi ağrı kesici formundaki ekzojen opiyatlar, ya da kötüye kullanımı<br />
olan ilaçların da (eroin gibi) mü, delta ve kappa opiyat reseptörlerine, özellikle de<br />
mü reseptörlerine agonist etki yaptığı düşünülmektedir. Ağrı kesici etkinliğin elde edildiği<br />
dozlar ve üzerinde, opiyatlar öforiyi artırırlar. Bu temel pekiştirici özellikleridir. Opiyatlar<br />
aynı zamanda “rush – zevkten çatlama” olarak adlandırılan çok yoğun ancak kısa<br />
süreli bir öforiye de neden olabilirler. Çoğunlukla bu etki saatlerce süren sakinleşmeyle<br />
devam eder ve takiben sırasıyla sersemlik (nodding), ruhsal dalgalanma, mental bulanıklık,<br />
apati ve yavaşlamış motor hareketler görülür. Aşırı dozlarda solunum depresyonu<br />
ve koma görülebilir. Opiyatların akut etkileri sentetik opiyat antagonistleri olan nalok-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
977
VTA’da Akamprozat Etkileri:<br />
Yoksunluğu Yatıştırmak İçin Aşırı Glutamat Salıverilmesini Azaltmak<br />
PFK<br />
glu nöronu<br />
arkuat<br />
çekirdek<br />
opiat<br />
nöronu<br />
VTA<br />
VTA<br />
DA nöronu<br />
akomprozat<br />
GABA<br />
aranöronu<br />
glu<br />
VDKK<br />
GABA<br />
enkefali<br />
DA<br />
opiyat reseptörü<br />
mGlur reseptörü<br />
NMDA reseptörü<br />
GABA-B reseptörü<br />
GABA-A reseptörü<br />
ŞEKİL 19-29 Akamprozatın ventral tegmental alana (VTA) etkileri. Akamprozat glutamat reseptörlerini<br />
özellikle de metabotropik glutamat reseptörlerini (mGluRs) bloke ediyor gibi gözükmektedir. Olasılıkla<br />
N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini de bloke etmektedir. Alkol kronik olarak alınıp daha sonra<br />
kesildiğinde, glutamat sistemi ve GABA sisteminde meydana gelen adaptif değişiklikler nedeniyle GABA<br />
yetersizliği ve aşırı glutamat eksitasyonu oluşmaktadır. Akamprozat glutamat reseptörlerini bloke ederek,<br />
alkol yoksunluğunda ortaya çıkan glutamat hipereksitabilitesini hafifletebilmektedir.<br />
978 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ödül Devrelerine Opiyatların Etkileri<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
opiatlar<br />
enkefalin<br />
VTA<br />
enkefalin<br />
ŞEKİL 19-30 Ödül devrelerine opiatların etkileri. Arkuat çekirdek kaynaklı nöronlar hem VTA’ya (dopamin<br />
hücre gövdelerinin bölgesi ve çok sayıda nörotransmitterin uzandığı yer) hem de nükleus akumbense<br />
(dopaminerjik nöronların uzandığı) uzanır. Opiyat nöronları enkefalin adı verilen endojen opiyatlar<br />
salıverirler.<br />
son ve naltrekson ile engellenebilir. Bunlar opiyat reseptörlerinde antagonist olarak yarışırlar.<br />
Kronik olarak verildiklerinde opiyatlar kolayca tolerans ve bağımlılık oluşturabilirler.<br />
Kronik opiyat uygulamasının ardından opiyat reseptör adaptasyonu oldukça hızlı<br />
oluşur. Bunun ilk belirtisi hastanın ağrı kesici etkiler ve öfori için artan dozlarda opiyat<br />
almasıdır. Sonunda öfori dozu ile aşırı ve toksik dozlar arasında çok az bir fark kalır. Bağımlılığın<br />
oluştuğunun bir diğer işareti de opiyat reseptörlerinin agonist etkilere duyarlılığını<br />
azaltarak adapte olması ve kronik opiyat alımının kesilmesini takiben ortaya çıkan<br />
yoksunluk sendromudur. Opiyat bağımlısı bireylerde nalokson gibi antagonistler yoksunluk<br />
sendromunun ortaya çıkışını hızlandırabilir. Bu sendrom disfori, başka bir opiyat<br />
dozu için aşerme, irritabilite, otonomik hiperaktivite (taşikardi, tremor ve terleme gibi) be-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
979
Endojen Opiyat Nöroransmitterleri<br />
proenkefalin<br />
prodinorfin<br />
POMK<br />
beta endorfin<br />
enkefalin<br />
dinorfin<br />
reseptörü<br />
reseptörü<br />
reseptörü<br />
ŞEKİL 19-31 Endojen opiyat nörotransmitterleri. Opiyatlar opiyat reseptörleri adı verilen çeşitli<br />
reseptörlere etkilidirler. Bunların en önemlileri mü, delta ve kappadır. Endojen opiyat benzeri maddeler,<br />
POMC (pro-opiomelanokortin), proenkefalin ve prodinorfin adı verilen prekürsör proteinlerden köken alırlar.<br />
Bu prekürsör proteinlerin bazı kısımları ayrılarak endorfinleri, enkefalinleri ve dinorfinleri oluştururlar ve<br />
bunlar opiyat nöronlarında depolanır. Büyük ihtimalle keyif ve pekiştirmenin düzenlenmesi için gerçekleşen<br />
nöronal ileti esnasında salıverilirler.<br />
lirtiler içerir. Piloereksiyon da sıklıkla opiyat yoksunluğuyla ilişkilidir ve özellikle de ilaç<br />
aniden kesildiğinde ortaya çıkar. Buna üşümüş hindi derisi görüntüsü de denir. Opiyat<br />
kullanıcıları ne yazık ki bu bulguları ortadan kaldırmak için sürekli yeni bir doz için arayışta<br />
olurlar. Böylece öfori arayışı sonunda yoksunluktan kurtulma arayışına dönüşür.<br />
Alfa 2 adrenerjik agonist olan klonidin yoksunlukta ortaya çıkan otonomik hiperaktiviteyi<br />
azaltarak opiyatların detoksifikasyonu işlemine yardımcı olur.<br />
Opiyat kullanımının ve intoksikasyonunun ilk aşamalarında nöroadaptif mekanizmaların<br />
opiyat reseptörlerini duyarsızlaştırmasına dek opiyat intoksikasyonu normal işleyişinde<br />
gerçekleşir. İlerleyen aşamalarda opiyat reseptörleri adapte olup kişi bağımlı<br />
olduğunda çok az öfori yaşarken genellikle yoksunluğun varlığıyla yokluğu arasında bir<br />
yerlerde gezinir.<br />
Opiyat bağımlılığının tedavisi<br />
İlaç alımının kesilmesi durumunda opiyat reseptörleri yeniden adapte olarak normale dönebilir.<br />
Bu tolere edilmesi çok güç olabilen bir durumdur. Bu nedenle metadon gibi oral<br />
980 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Metadon<br />
Buprenorfin<br />
opiat tam agonisti<br />
opiat parsiyel agonisti (OPA)<br />
ŞEKİL 19-32 Metadon ve buprenorfin profilleri. Metadon opiyat reseptörlerinin tam agonistidir.<br />
Buprenorfin ise parsiyel agonisttir. Her ikisi de kodein, morfin ve eroin gibi ekzojen opiyatların<br />
detoksifikasyonu sırasında kullanılırlar.<br />
alınabilen ve etkisi yavaş azalan diğer bir opiyatla yerine koyma tedavisi yapmak, detoksifikasyon<br />
işlemini kolaylaştırabilir (Şekil 19-32). Bir parsiyel mü reseptör agonisti<br />
olan buprenorfin de dilaltı kullanıma uygun formülasyonda ve naloksonla kombine olarak<br />
kullanımdadır. Naloksonla kombine edilmesinin nedeni oral veya sublingual kullanıldığında<br />
naloksonun emilmemesi (yani etki göstermemesi), ancak enjeksiyon olarak<br />
kullanıldığında “yüksek” etki oluşturmazken yoksunluk belirtilerini ortaya çıkarabilmesidir.<br />
L-alfa-asetilmetadol asetat (LAAM) metadona benzer özellikleri olan, oral alıma<br />
uygun ve uzun etkili bir opiyattır. QT uzamalarına neden olmasının yarattığı kaygılar nedeniyle<br />
nadiren kullanılmaktadır. Agonist yerine koyma tedavilerinin en etkin kullanımları<br />
yapılandırılmış idame tedavileri şeklinde olur. Bu şekilde rastgele idrar taramaları,<br />
yoğun psikolojik ve medikal uygulamalar beraberce sunulur. Ağır opiyat bağımlıları için<br />
özel metadon klinikleri faydalı olabilir.<br />
Madde bağımlılığının diğer alanlarında olduğu gibi opiyat kullanıcıları için psikofarmakologlar,<br />
buprenorfinin de içinde bulunduğu agonistle yerine koyma tedavilerini çok<br />
az kullanmaktadırlar. Opiyat kullanıcıların sıklıkla sokaklarda yaşaması, suça karışması<br />
ve güvenilir olmamaları bu tedaviye karşı terapötik nihilizm gelişmesine neden olmuş<br />
olabilir. Ancak yine de motivasyonu olan, çalışan, güvenilir, suça daha az karışma ihtimali<br />
olan, sokaklarda yaşamayan ve o ana dek metadon almamış bireylerde buprenorfin geçerli<br />
bir seçenek olarak durmaktadır.<br />
Uyarıcılar<br />
Uyarıcıların tedavi amaçlı kullanımları önceki bölümlerde ayrıntılı şekilde ele alınmıştır.<br />
Amfetaminin etkisini dopamin taşıyıcısını (DAT) ve aynı zamanda veziküler monoamin<br />
taşıyısını inhibe ederek gösterdiği Bölüm 4’te ele alınmış ve Şekil 4-15’te gösterilmiştir.<br />
Uyarıcıların uyku/uyanıklık bozukluklarında tedavi amaçlı kullanımları Bölüm 16’da tartışılmış<br />
ve Şekil 16-3, 16-5, 16-31 ve 16-32’de gösterilmiştir. DEHB tedavisinde uyarıcıların<br />
kullanımı ise Bölüm 17’de tartışılmış ve Şekil 17-8, 17-9, 17-18, 17-19 ve 17-20’de<br />
gösterilmiştir.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
981
Ödül Devrelerinde Uyarıcıların Etkileri<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
uyarıcılar<br />
VTA<br />
ŞEKİL 19-33 Uyarıcıların ödül devrelerine etkileri. Bu şekilde dopamin hücre gövdelerinin ve çok sayıda<br />
nörotransmitterin uzandığı ventral tegmental alan (VTA), dopaminerjik nöronların uzandığı nükleus<br />
akumbens ve hem VTA hem de nükleus akumbensle bağlantıları olan amigdaladan (en solda) oluşan<br />
reaktif ödül sistemi gösterilmektedir. Uyarıcıların kötüye kullanılma potansiyellerinin temelinde nükleus<br />
akumbensten dopamin salıverilmesini artırmaları vardır.<br />
Uyarıcılar ve ödül<br />
Uyarıcıların kötüye kullanımlarının ve pekiştirici etkilerinin, yüksek ve pulsatil dozlarda<br />
verildiğinde artmasının mekanizması Şekil 17-18 ve 17-20’de oral ve yavaş salınımlı<br />
formlarla karşılaştırılarak ele alınmıştır. Uyarıcıların pek çok terapötik etkisinin doğrudan<br />
prefrontal korteks üzerine olduğu ve orada hem norepinefrin hem de dopamin iletisini artırdığı<br />
düşünülse de, kötüye kullanımlarıyla ilişkili olarak ödül devrelerini ve özellikle<br />
de nükleus akumbensteki mezolimbik dopamin nöronlarından dopamin salıverilmesini<br />
etkiledikleri düşünülmektedir (Şekil 19-33).<br />
Psikofarmakolojide terapötik kullanımı olmayan bir uyarıcı olan kokain (Şekil 19-<br />
34) iki temel etkiye sahiptir. Bunların birincisi lokal anestezi diğeri ise monoamin oksi-<br />
982 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Kokain<br />
ŞEKİL 19-34 Kokain profili.<br />
Kokainin temel etki mekanizması<br />
monoaminlerin geri alımını bloke edip<br />
salıverilmesidir. Özellikle dopamin<br />
(DA), ancak aynı zamanda<br />
norepinefrin (NE) ve serotonin (5-HT)<br />
üzerinden de etki gösterir. Aynı<br />
zamanda lokal aneztezik etkisi de<br />
vardır.<br />
kain<br />
daz taşıyıcı inhibisyonudur (özellikle de dopamin için olan DAT üzerine). Ancak sıklıkla<br />
tartışmalarda ihmal edilen bir özelliği de serotonin taşıyıcısını (SERT) ve norepinefrin<br />
taşıyıcısını (NET) da inhibe etme becerisidir (Şekil 19-34). Kokainin lokal anestezik etkilerinden<br />
tıpta özellikle kulak burun boğaz uzmanları tarafından hala yararlanılmaktadır.<br />
Freud bu özelliğinden yararlanarak dilindeki kanserin neden olduğu künt ağrıdan kurtulmaya<br />
çalışmıştır. İlacın ikinci etkisi olan ve dopamin taşıyıcısında dopamin geri alımının<br />
inihibisyonuna bağlı olarak ortaya çıkan öfori, yorgunluktan kurtulma ve mental keskinlikten<br />
de faydalanmış olabilir. Kokain DAT’ı metilfenidata benzer şekilde inhibe eder;<br />
yani kokain bir dopamin taşınma blokeridir. Kokain dopamin nöronlarına amfetain gibi<br />
etki etmezken daha hızlı bir şekilde bu nöronlara etki eder (Şekil 19-35). Ek olarak metamfetamin<br />
amfetamine dönüştürülür. Hem amfetamin hem de metamfetamin DAT yoluyla<br />
DA’nın ters taşıyıcısı ve psödosubstratıdırlar. Aynı zamanda da VMAT<br />
inhibitörüdürler. Amfetaminin bu özellikleri Bölüm 4’te tartışılmıştır ve Şekil 4-15’te<br />
gösterilmiştir.<br />
Peki metilfenidat ile kokain arasındaki fark nedir? DEHB’de amfetamin ile metamfetamin<br />
kötüye kullanımı arasındaki fark nedir? Farklılık mekanizmada değil uygulama<br />
yolu ve bunun sonucunda DAT’ın nasıl hızlı, güçlü ve tamamen bloke edildiğindedir. Metilfenidat<br />
oral alınır, enjekte edilen, burundan çekilen veya sigara gibi içilen uyarıcılara<br />
göre etkisinin başlangıcı ve süresi daha uzundur. Enjekte edildiğinde metilfenidat belirgin<br />
şekilde daha fazla kötüye kulanılır; ancak yine de DAT’a etkisi diğer enjekte edilen<br />
uyarıcılar kadar şiddetli değildir. Kokain oral olarak etkili değildir. Bu nedenle intrana-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
983
Amfetamin<br />
Metamfetamin<br />
ŞEKİL 19-35 Amfetamin/<br />
Metamfetamin profili. Amfetamin ve<br />
metamfetaminin ikisi de dopamin<br />
taşıyıcısı (DAT) aracılığıyla<br />
dopaminin hem psödosubstratı hem<br />
de tersine taşıyıcısıdır. Ayrıca<br />
veziküler monoamin taşyıcısı (VMAT)<br />
inhibitörü olarak da etki gösterirler.<br />
zal kullanımı yıllar içerisinde öğrenilmiştir. Bu durumda ilaç beyine hızla ve kalp atlanarak<br />
doğrudan ulaşır. Burada etkinin başlaması intravenöz uygulamadan bile hızlıdır.<br />
İlaçları beyine ulaştırmanın en hızlı ve sağlam yolu sigara gibi içilmesidir. Karaciğerde<br />
ilk geçiş metabolizmasından kurtulma sonucunda sanki intra arteriyel veya karotis içine<br />
bolus uygulama yapılmış gibi etki elde edilir.<br />
Önceki bölümlerde belirtildiği gibi, DAT’ın pulsatil biçimde tahrip edilmesi fazik DA<br />
salıverilmesi olasılığını artırır (Şekil 17-20). Bu nükleus akumbenste olduğunda oldukça<br />
pekiştirici ve keyif vericidir. Hızlı etkili bir uyarıcının çok yüksek dozda oral alınması, intranazal,<br />
intravenöz kullanımı veya sigara olarak içilmesinin yarattığı etki bağımlılar tarafından<br />
sıklıkla “orgazmdan daha iyi” şeklinde tarif edilmektedir.<br />
İntoksikasyon yaratacak dozlarda kokain veya metamfetamin tremor, emosyonel labilite,<br />
yerinde duramama, irritabilite, paranoya, panik, tekrarlayıcı stereotipik hareketler<br />
gibi istenmeyen etkiler ortaya çıkarabilir. Daha da yüksek dozlarda bu uyarıcılar anksiyete,<br />
paranoya, halüsinasyonla beraber hipertansiyon, taşikardi, ventriküler irritabilite,<br />
hipertermi ve solunum depresyonuna yol açabilir. Aşırı dozda kokain akut kalp yetmezliği,<br />
inme ve nöbete yol açabilir.<br />
Uyarıcı kötüye kullanımının uzun dönem etkileri<br />
DA nöronları için yüksek dozlardan daha kötü olabilen tekrarlayıcı intoksikasyon yaratan<br />
dozlardır. Uyarıcıların kötüye kullanımının gelişimi Şekil 19-36’da gösterilmiştir. Uyarıcının<br />
ilk dozları keyif verici fazik nöronal dopamin ateşlemesine neden olabilir (Şekil 19-<br />
36A). Ardından ödül şartlanması oluşur. Dozlar arasında ve fazik dopamin ateşlemesinin<br />
yokluğunda aşerme görülür. (Şekil 19-36B). Artık kişi bağımlıdır. Artık “yüksek” etkilerin<br />
yaşanabilmesi için hep daha yüksek dozlar alınmalıdır (Şekil 19-36C). Ne yazık ki uyarıcı<br />
dozları arasında kişi daha “yüksek” ve daha “alçak” arasında gidip gelir. Artık sadece “yüksek”<br />
etkiden yoksun kalmanın yanısıra sersemlik ve anhedoni de yaşanır (yoksunluk; Şekil<br />
984 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Uyarıcı Kötüye Kullanımının Gelişimi<br />
DA<br />
nöronu<br />
amfetamin<br />
kokain<br />
amfetamin<br />
kokain<br />
amfetamin<br />
kokain<br />
postsinaptik<br />
eğlence<br />
aşerme<br />
“dopamin’im<br />
nerede?”<br />
ters<br />
tolerans<br />
bağımlılık<br />
“beyini yıkamış”<br />
anhedoni<br />
insomnia<br />
yoksunluk<br />
kompulsif kullanım<br />
seks paranoya<br />
HIV şiddet<br />
uzun süreli<br />
bilişsel kayıp<br />
“burn-out-tükenme”<br />
DA<br />
ateşlemesi<br />
zaman<br />
ŞEKİL 19-36A, B, C, D, E ve F Uyarıcı kötüye kullanımının gelişimi. (A) Amfetamin veya kokain gibi<br />
uyarıcıların ilk dozları keyif verici fazik dopamin patlamalarına neden olur. (B) Kronik kullanımda, ödül<br />
şartlanması nedeniyle uyarıcı dozları arasında aşerme oluşur ve keyif verici fazik dopamin patlamalarından<br />
ziyade artık sadece tonik dopamin patlamaları oluşur. (C) Bağımlılığın oluştuğu bu aşamada, keyif verici<br />
fazik dopamin patlamaları için artan dozlarda uyarıcıya ihtiyaç vardır. (D) Ne yazık ki artık kişi artan dozlarla<br />
birlikte ya daha yüksek keyif ya da daha düşük keyif tercihi arasında gidip gelmektedir. İnsomnia ve<br />
anhedoni gibi yoksukluk semptomları ortaya çıkmaktadır. (E) Yoksunluktan kurtulma çabası kompulsif<br />
kullanıma yol açmaktadır ve uyarıcıya ulaşmak için tehlikeli davranışlar sergilenmektedir. (F) Son olarak,<br />
dopamin nöronlarında geri dönüşsüz değilse de çok dirençli değişimler meydana gelir. Aksonal<br />
dejenerasyon ve dopaminin uzun süreli tükenmesi sonucunda klinik ve patolojik duruma uygun olarak<br />
“tükenme” tablosu ortaya çıkar.<br />
19-36D). Bu durumdan kurtulmak ve daha da “yüksek” etkiler yaşamak için kişi kompulsif<br />
ve maratonvari biçimde kullanıma geçer. Gelişigüzel ve korunmasız cinsel ilişki ile ortak<br />
iğne kullanımı HIV riskini ortaya çıkarır; bu arada paranoya da gelişir (Şekil 19-26E). Gerçekten<br />
de uyarıcılar akut paranoid şizofreniden ayırt edilemeyen paranoid psikoz oluşturabilirler<br />
(Bölüm 9’da tartışılmıştır ve Şekil 9-25 ve 9-26’da gösterilmiştir). Bu aşamada<br />
bağımlı sıklıkla ilaç bulabilmek için şiddete başvurmuş ve suça karışmıştır (Şekil 19-36E).<br />
Sonunda dopamin nöronlarında geri dönüşsüz değilse de çok dirençli değişimler meydana<br />
gelir. Aksonal dejenerasyon ve dopamin seviyelerinin uzun süreli tükenmesi sonucunda<br />
klinik ve patolojik duruma uygun olarak “tükenme (burn out)” tablosu ortaya çıkar (Şekil<br />
19-36F). Buna bilişsel kayıplar ve tedaviye dirençli depresyon eşlik edebilir ve geri dönüş<br />
yıllarca sürebilir.<br />
Uyarıcı kötüye kullanımı ve bağımlılığı için onaylanmış bir tedavi olmasa da, gelecekte<br />
kullanılabilecek bir kokain aşısı (TA-CD) söz konusudur. Bu aşı Şekil 19-36’da<br />
gösterildiği gibi kişi bağımlılık yolunda ilerlemeden ilacı ortadan kaldırabilir. Zayıf DAT<br />
inhibitörü modanafil, olanzapin gibi çeşitli antipsikotikler ve özellikle D 2 parsiyel agonisti<br />
aripiprazol de tedavide denenmiştir. Deneysel tedavilerden bazıları da D 3 reseptör parsiyel<br />
agonistleri (RGH188, BP987), antagonistleri (NGB2904, SB277011A, ST198) ve<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
985
PAL287 gibi uzun etkili dopamin salıvericilerdir. Naltrekson da araştırılmaktadır. Bir sistein<br />
amino asidi prekürsörü olan N-asetil sistein, kokaine ilgiyi ve aşermeyi azaltır. Etkisini<br />
sistein-glutamat değişim mekanizması üzerine gösterir ki, bu mekanizma kokaine<br />
bağımlı ve ilaç arayan kişilerde bozulmuş durumdadır.<br />
Sedatif hipnotikler<br />
Sedadif hipnotik denildiğinde barbitüratlar ve etklorvinol ve etinamat gibi ilişkili ajanlar,<br />
kloral hidrat ve deriveleri, piperidinedion deriveleri (glutetimit ve metipirilon) akla<br />
gelir. Uzmanlar çoğu zaman alkol, benzodiazepin ve Z grubu ilaçları da hipnotik sınıfına<br />
eklerler. Sedatif hipnotiklerin etki mekanizması temel olarak Bölüm 14’de benzodiazepinlerin<br />
etkisinin açıklandığı ve Şekil 14-20 ile 14-22 arasında gösterildiği gibidir. Yani<br />
bu grup ilaçlar GABA-A reseptörleri için pozitif allosterik modülatördürler (PAM). Ödül<br />
devrelerinde GABA-A reseptör bölgelerine sedatif hipnotiklerin etkisi Şekil 19-37’de<br />
gösterilmiştir. Tüm sedatif hipnotiklerin moleküler etkileri aynı olmakla birlikte, benzodiazepinler<br />
ve barbitüratlar birbirinden farklı bölgelere etki etmektedirler (Örneğin<br />
alfa1, alfa2, alfa3 ve alfa 5 gibi sadece bazı GABA-A reseptör alt birimleri gibi) (Şekil<br />
19-38). Barbitüratlar, benzodiazepinlere kıyasla aşırı dozlarda çok daha az güvenilirdir,<br />
sıklıkla bağımlılık oluşturur, kötüye daha sık kullanılır ve çok daha tehlikeli yoksunluk<br />
reaksiyonları oluştururlar. Görünüşe göre barbitüratların farmakolojik etkilerini düzenleyen<br />
GABA-A reseptörleri (Şekil 19-38A) benzodiazepin reseptörlerine kıyasla kolayca<br />
duyarsızlaşmakta ve daha da tehlikeli sonuçlar doğurmaktadır (Şekil 19-38’de gösterilmiştir).<br />
Barbitürat bölgesi benzodiazepinlere kıyasla daha yoğun öfori ve daha fazla arzulanan<br />
bir sakinliğe yol açmaktadır. Benzodiazepinler genellikle barbitüratlara uygun<br />
bir alternatif olduğu için psikofarmakologlar daha az barbitürat reçete ederek, kötüye<br />
kullanımlarını en aza indirebilir. Yoksunluk reaksiyonları halinde barbitürata yeniden<br />
başlamak ve klinik gözlem altında azaltmak detoksifikasyon işlemini kolaylaştırabilir.<br />
Esrar<br />
Nefes çekmeden bile gerçekten etkisinde kalabilirsiniz (Şekil 19-39)! Esrar ve etkin içeriği<br />
olan THC’nin (delta-9-tetrahidrokannabinol) ödül devrelerinde endojen kanabinoidlerin<br />
retrograd nörotransmitterler olarak kullanıldığı bölgeler üzerine etkileri Şekil 19-39’da<br />
gösterilmiştir. “Beyinin kendi esrarı” kavramı Bölüm 3’te anlatılmış ve CB 1 presinaptik<br />
kanabinoid reseptörlerinde endojen kanabinoidlerle (ya da endokanabinoidlerin) geriye<br />
doğru (retrograd) nöronal iletisi Şekil 3-3’te gösterilmiştir. Esrar preparatları beyinin<br />
kendi kanabinoid reseptörleriyle etkileşip mezolimbik ödül sisteminden dopamin salıverilmesini<br />
tetikler (Şekil 19-39). Esrar hem uyarıcı hem de sedatif özelliklere sahip olabilir.<br />
Sıradan intoksikasyon dozlarında iyi olma hissi, gevşeme ve dostane duygular yaratır.<br />
Temporal farkındalığın kaybı ile geçmişle şimdiki zaman karıştırılır, düşünce hızı yavaşlar,<br />
kısa bellek bozulur ve özel bakış açılarına ulaşma hissi yaşanır. Yüksek dozlarda esrar<br />
paniği artırabilir, toksik deliryum ve nadiren psikoza yol açabilir. Sık içenlerde uzun<br />
dönem kullanımına bağlı bir komplikasyonu da amotivasyonel sendromdur. Bu sendrom<br />
ağırlıklı olarak her gün yüksek dozda esrar içen kişilerde görülür. Enerji ve hırsın azalmasıyla<br />
karakterizedir. Dikkat süresinin kısalması, zayıf muhakeme, kolay dikkat kaybı,<br />
bozulmuş iletişim, içe dönüklük ve kişiler arası iletişimde etkisizlik gibi sosyal ve mesleki<br />
bozukluklarla da görülür. Kişisel alışkanlıklar bozulabilir, içgörü kaybı hatta benlik<br />
yitimi yaşanabilir. İnsanda kronik alımda kanabinoidlere gelişen tolerans iyi belgelen-<br />
986 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ödül Devrelerine Sedatif Hipnotiklerin ve<br />
Benzodiazepinlerin Etkileri<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
VTA<br />
GABA<br />
GABA<br />
sedatif<br />
hipnotikler/<br />
benzodiazepinler<br />
ŞEKİL 19-37 Sedatif hipnotiklerin ve benzodiazepinlerin ödül devrelerine etkileri. Bu şekilde dopamin<br />
hücre gövdelerinin ve çok sayıda nörotransmitterin uzandığı ventral tegmental alan (VTA), dopaminerjik<br />
nöronların uzandığı nükleus akumbens ve hem VTA hem de nükleus akumbensle bağlantıları olan<br />
amigdaladan (en solda) oluşan reaktif ödül sistemi gösterilmektedir. Sedatif hipnotikler ve benzodiazepinler<br />
GABA-A reseptörlerinin (VTA’da olduğu ve burada gösterildiği gibi) pozitif allosterik modülatörleridir.<br />
miştir; ancak kanabinoid bağımlılığı her zaman tartışmalı bir durum olmuştur. CB 1 reseptör<br />
antgonisti rimonabantın keşfedilmesiyle bu soru, hayvan beynindeki deneylerle<br />
aydınlatılmıştır. Bu çalışmalarda rimonabantın kronik THC’ye maruz kalan farelerde yoksunluk<br />
sendromunu kolaylaştırdığı görülmüştür. Bu nedenle henüz ispatlanmasa da yüksek<br />
ihtimalle kanabinoid reseptörlerde aynı tarzda adaptif değişimler sonucunda insanda<br />
da bağımlılık oluşmaktadır.<br />
İki tane bilinen kanabinoid reseptörü bulunmaktadır. Bunlar CB 1 (beyinde) ve CB 2<br />
(ağırlıklı olarak immun sistemde) reseptörlerdir. CB 1 reseptörleri sadece esrarın pekişti-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
987
Sedatif Hipnotik İlaçlar için Bağlanma Bölgesi<br />
GABA<br />
bağlama bölgeleri<br />
klor<br />
kanalı<br />
BZ<br />
bağlama bölgeleri<br />
barbitürat<br />
bağlama bölgesi<br />
benzodiazepin reseptörleri<br />
alt tipleri<br />
GABA<br />
bağlama bölgeleri<br />
klor<br />
kanalı<br />
nörosteroid bağlanma bölgesi<br />
? alkol bağlama bölgesi genel<br />
anestezikler<br />
benzodiazepin reseptörleri alt tipleri (alfa 4, alfa 6)<br />
ŞEKİL 19-38A ve B Sedatif hipnotik ilaçlar için bağlanma bölgeleri. (A) Benzodiazepinler ve<br />
barbitüratların her ikisi de GABA-A reseptörüne bağlanırlar, ancak reseptörün farklı bölgelerine etki ederler.<br />
Benzodiazepinler tüm GABA-A reseptörlerine etki etmezler. Alfa 1, 2, 3 ve 5 alt tiplerine seçicidirler. (B)<br />
Genel anestezikler, alkol ve nörosteroidler GABA-A reseptörlerinin farklı tiplerine bağlanabilirler.<br />
988 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ödül Devrelerine Esrar ve THC Etkileri<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
kanabinoid<br />
glu<br />
THC<br />
VTA<br />
kanabinoid<br />
glu<br />
kanabinoid<br />
GABA<br />
GABA<br />
THC<br />
ŞEKİL 19-39 Esrar ve THC’nin ödül devrelerine etkileri. Bu Şekilde dopamin hücre gövdelerinin ve çok<br />
sayıda nörotransmitterin uzandığı ventral tegmental alan (VTA), dopaminerjik nöronların uzandığı nükleus<br />
akumbens ve hem VTA hem de nükleus akumbensle bağlantıları olan amigdaladan (en solda) oluşan<br />
reaktif ödül sistemi gösterilmektedir. Esrar içeriğindeki etken maddeleri yani kanabinoidleri (örneğin THC,<br />
delta-9-tetrahidrokannabinol) sisteme vererek beyinin kendi kanabinoid reseptörleri yoluyla nükleus<br />
akumbensten dopamin salıverilmesini tetikler.<br />
rici etkilerinde değil, aynı zamanda alkol ve bazı diğer psikoaktif maddelerin (eğer psikoaktif<br />
madde sayılırsa şeker ve yağlar gibi besinler, ilerleyen bölümde tartışılacaktır)<br />
etkilerinde de rol alır. Anandamid, kimyasal olarak monoamin olmayan, amino asit olmayan,<br />
peptid olmayan nörotransmitter sınıfı endokanabinoidlerden birisidir. Lipid yapıdadır<br />
ve özellik olarak etanolamid yağ asitleri sınıfının üyesidir. Anandamid THC’nin<br />
tümü olmasa da pek çok farmakolojik özelliğini paylaşır. Etkisi seçici beyin CB 1 reseptör<br />
antagonisti rimonabant tarafından kısmen antagonize edilir.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
989
“Esrar antagonisti” rimonabantın keşfi, sigaradan alkolizme ve esrar kötüye kullanımına<br />
dek madde bağımlılığının farklı tiplerinde terapötik amaçla kullanımını mümkün<br />
kılmıştır. Ek olarak rimonabant obezite ve metabolik sendromda da yaygın şekilde denenmiş<br />
ve bazı ülkelerde kullanımı onaylanmıştır. Ancak uzun dönem kullanımının intihar<br />
düşüncelerini artırabilmesiyle ilişkili kaygılar nedeniyle Birleşik Devletler’de henüz<br />
onaylanmamıştır.<br />
Halüsinojenler<br />
Halüsinojenler ödül sisteminde serotonin sinaplarına etki eden ajanlar grubuna dahildirler<br />
(Şekil 19-40). Bazen “trip” olarak da adlandırılan intoksikasyon tablosuna neden olurlar.<br />
Bu tablo görsel illüzyon ve halüsinasyonu da içeren duyusal deneyimlerle<br />
karakterizedir ve hem içsel hem de çevresel uyaranlara karşı farkındalık artmıştır. Bu halünisyonlar<br />
belirgin bir bilinç düzeyinde, konfüzyon olmaksızın yaşanır ve hem psikedelik<br />
hem de psikotomimetik olabilir. “Psikedelik” terimi duyusal farkındalığın arttığı,<br />
yaşanan deneyimin kişinin aklında adeta bir çeşit inanç etkinliği gibi görüldüğü ve tüm<br />
dünya ya da evrenle bağlantılı olduğu sanılan tablolar için kullanılır. Psikotomimetik ise<br />
psikozu tetikleyen deneyimler için kullanılır. “Trip” ve psikoz arasındaki benzerlik yüzeyseldir.<br />
Daha önce de tartışıldığı gibi kokain ve amfetamin gibi uyarıcılar çok daha belirgin<br />
şekilde psikozu tetiklerler.<br />
Halüsinojen intoksikasyonunda görsel illüzyonlar görülür. Hareketli görüntülerde çizgilenme<br />
ve akma, makropsi ve mikropsi olabilir. Duygusal ve ruhsal labilite, zaman akışının<br />
yavaşlaması, renkleri duyabilme ve sesleri görebilme hissi, ses algısının<br />
yoğunlaşması, depersonalizasyon ve gerçeklik duygusunun kaybı ve tüm bunlara rağmen<br />
tam bir uyanıklık vardır. Bunun dışında yargılama bozukluğu, aklını kaçırma korkusu,<br />
anksiyete, bulantı, taşikardi, hipertansiyon ve vücut sıcaklığında artış görülebilir. Halüsinojen<br />
intoksikasyonunda “bad trip” olarak da adlandırılan panik atak benzeri tablolar görülebilir.<br />
İntoksikasyon yükseldikçe kişi akut konfüzyonel durum (deliryum) ve ajitasyon<br />
yaşayabilir. Bu paranoya ve delüzyonlu açık psikoza dönüşebilir.<br />
Halüsinojenler iki temel sınıfa ayrılır. Birinci sınıf serotonine benzer (indolalkilaminler)<br />
ve klasik halüsinojenler olan LSD (d-liserjik asit dietilamit), psilosibin ve dimetiltriptamini<br />
(DMT) içerir (Şekil 19-41). İkinci sınıftakiler ise norepinefrine ve dopamine<br />
benzer; aynı zamanda amfetaminle (fenilalkilaminlerle) ilişkilidir. Bu sınıfa meskalin,<br />
DOM (2,5-dimetoksi-4-metilamfetamin) ve diğerleri dahildir. Yakın zamanda, sentetik<br />
kimyagerler MDMA (3,4-metilen-dioksimetamfetamin) ve “Foxy” (5-metoksidiizopropiltriptamin)<br />
gibi yeni “tasarım” ilaçlar ortaya çıkarmıştır. Bunlar ya uyarıcı ya<br />
da halüsinojen etkiyle karmaşık bir tabloya yol açar ve kullanıcılar tarafından bazen<br />
MDMA, bazen de “ekstazi” olarak adlandırılırlar. MDMA öfori, oryantasyon bozukluğu,<br />
konfüzyon, artmış sosyalleşme ve artmış bireysel içgörü ve empati hissi yaratır.<br />
Halüsinojenler nörotransmitter sistemleriyle oldukça karmaşık etkileşimlere sahiptirler.<br />
Bunların en belirgin olanı 5-HT 2A reseptör bölgelerine agonist etkidir (Şekil 19-42).<br />
Ek olarak 5-HT reseptörlerine (özellikle de 5-HT 1A somatodendritik otoreseptörler ve 5-<br />
HT 2C reseptörleri) ve özellikle norepinefrin ve dopamin olmak üzere diğer nörotransmitterler<br />
üzerine etkileri olduğu kesindir; ancak bu etkilerin önemi daha az bilinmektedir.<br />
MDMA aynı zamanda serotonin taşıyıcısının (SERT) (Şekil 19-42) kuvvetli bir inhibitörü<br />
ve 5-HT’nin salıvericisi gibi gözükmektedir. MDMA ve çok sayıda diğer ilaç serotonin<br />
akson uçlarını hasara uğratabilir. Ancak halüsinojenlerin çoğunun etkisini açıklayabilecek<br />
ortak mekanizma 5-HT 2A reseptörlerinin uyarımıdır.<br />
990 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Ödül Devrelerinde Halüsinojenlerin Etkileri<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
halüsinojenler<br />
VTA<br />
ŞEKİL 19-40 Halüsinojenlerin ödül devreleri üzerine etkileri. Bu şekilde dopamin hücre gövdelerinin ve<br />
çok sayıda nörotransmitterin uzandığı ventral tegmental alan (VTA), dopaminerjik nöronların uzandığı<br />
nükleus akumbens ve hem VTA hem de nükleus akumbensle bağlantıları olan amigdaladan (en solda)<br />
oluşan reaktif ödül sistemi gösterilmektedir. Halüsinojenler ödül sistemindeki serotonin sinaplarına etki<br />
ederler.<br />
Halüsinasyonlara bazen tek bir dozda bile inanılmaz şekilde tolerans gelişebilir. Bu<br />
hızlı gelişen klinik ve farmakolojik toleransın altında yatanın 5-HT 2A reseptörlerinin duyarsızlaşması<br />
olduğu şeklinde bir hipotez kurulmuştur. Halüsinojen kötüye kullanımına<br />
özgü diğer bir boyutta “flashback – geri dönüş” oluşumudur. Bunlar saniyelerden saatlere<br />
dek sürebilen intoksikasyonun ardından kişide halüsinojenin yokluğuna rağmen ortaya<br />
çıkan semptomlardır. Bu tablo son madde kullanımının üzerinden günler hatta aylar geçmesinin<br />
ardından ortaya çıkar ve bir dizi çevresel uyaranla tetiklendiği görülmektedir.<br />
Altında yatan mekanizma bilinmemekle birlikte, fenomenoloji serotonin sistemi ve reseptörlerinin<br />
çok uzun süren toleransını geriye çevirmek için olası bir nöroadaptasyonla<br />
ilişkili olduğunu akla getirmektedir. Alternatif olarak “flashback”ler, amigdalaya yerleş-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
991
Serotonerjik Halüsinojenler<br />
ŞEKİL 19-41 Halüsinojenlerin<br />
profilleri. LSD (d-liserjik asit dietilamid),<br />
meskalin, psilosibin ve MDMA<br />
(3,4-metilen-dioksimetamfetamin) gibi<br />
halüsinojenler serotonin 2A (5-HT 2A )<br />
reseptörlerine agonist etkilidirler.<br />
5-HT2A<br />
psilosibin<br />
5-HT2A<br />
5-HT2A<br />
meskalin<br />
5-HT2A<br />
5-HT nöronu<br />
ŞEKİL 19-42 Halüsinojenlerin etkileri.<br />
LSD, meskalin, psilosibin ve MDMA<br />
gibi ilaçların primer etkileri burada<br />
gösterilmiştir. Halüsinojenler ek olarak<br />
başka serotonin reseptörlerine de<br />
(özellikle 5-HT 1A ve 5-HT 2C ) etkili<br />
olabilir. MDMA da özellikle serotonin<br />
taşıyıcısını (SERT) bloke edebilir.<br />
SERT<br />
meskalin<br />
psilosibin<br />
992 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
miş bir duyusal şartlanma formu olabilir. İlerleyen dönemde halüsinojenin alınmadığı bir<br />
zamanda yaşanan duyusal bir deneyim, intoksikasyon sırasında yaşanan deneyimleri hatırlatıyor<br />
ve intoksikasyonda ortaya çıkan hisler kaskadını tetikliyor olabilir. Bu durum<br />
posttravmatik stres bozukluğu yaşayan bireylerde tekrardan yaşanan “flashback” tipiyle<br />
benzerdir.<br />
Kulüp İlaçları<br />
Fensiklidin ve ketamin<br />
Fensiklidin ve ketaminin her ikisi de ödül sistemindeki glutamat sinapslarına etkilidir<br />
(Şekil 19-43). İkisi de kalsiyum kanalındaki bir bölgeye bağlanarak NMDA reseptör antagonisti<br />
olarak etki gösterirler (Bölüm 13’teki tartışmaya ve Şekil 13-30, 13-31’e bakınız).<br />
İkisi de başlangıçta anestezik olarak geliştirilmiştir. İndüklediği şizofreniye çok<br />
benzeyen psikotomimetik/halüsinasyon tetikleyici etkileri nedeniyle fensiklidinin kullanımının<br />
kabul edilemez olduğu ispatlanmıştır. Fensiklidinin neden olduğu NMDA reseptör<br />
hipoaktivitesi aynı reseptör anomalilerinin altında yattığı varsayılan şizofreninin<br />
modellenmesinde kullanılmaktadır (Bölüm 9’de tartışılmıştır, Şekil 9-39’dan 9-42’ye).<br />
Yapı ve etki mekanizması açısından analoğu olan ketamin hala anestezik olarak kullanılmakta,<br />
ancak çok daha az psikotomimetik/halüsinojen deneyim yaşatmaktadır. Yine de<br />
bazı kişiler ketamini bir kulüp ilacı olarak (Special K) kötüye kullanırlar. Fensiklidin<br />
yoğun analjezi, amnezi ve deliryuma neden olur. Depresan etkileri olduğu kadar aynı zamanda<br />
uyarıcıdır. Yürürken sendeleme, konuşmada bozulma ve özgün bir nistagmus (vertikal<br />
nistagmus gibi) oluşturabilir. Daha yüksek derecedeki entoksikasyonlar katatoni<br />
(stupor ve katalepsiyle dalgalanan eksitman), halüsinasyonlar, delüzyonlar, paranoya, oryantasyon<br />
bozukluğu ve yargılama eksikliği oluşturabilir. Aşırı dozlar koma, yüksek ateş,<br />
nöbet ve kas yıkımını (rabdomiyoliz) indükleyebilir.<br />
Gama Hidroksi Butirat (GHB)<br />
Bu ajanın narkolepsi/katapleksi tedavisinde kullanımı Bölüm 16’da ayrıntılı olarak tartışılmıştır.<br />
Bazen kötüye de kullanılabilir (Şekil 19-43). GHB, kendi GHB reseptörleri ve<br />
GABA-B reseptörleri (Şekil 16-35’de gösterilmiştir) üzerine agonist etkilidir.<br />
İnhalanlar<br />
Toluen gibi ajanların nükleus akumbensten doğrudan dopamin salıverilmesine neden oldukları<br />
düşünülmektedir.<br />
Cinsel Bozukluklar<br />
Psikofarmakolojik açıdan bakıldığında insanda cinsel yanıt üç evreye ayrılabilir. Libido,<br />
uyarılma ve orgazm. Herbiri farklı ve birbiriyle örtüşmeyen nörotransmitter işlevlerine sahiptir<br />
(Şekil 19-44).<br />
Libido<br />
İlk adım olan libido sekse istekle alakalı olan ve nörotransmitterler, hormonlar ve geçmiş<br />
deneyimlerle düzenlenen karmaşık bir işlemdir. Burada ödül devrelerindeki dopamin aktivitesinin<br />
temel rolü oynadığı düşünülmektedir (Şekil 19-45). Bu bölümde daha önce ele<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
993
glu<br />
Ödül Devrelerine Kulüp İlaçlarının Etkileri<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
Fensiklidin<br />
ketamin<br />
VTA<br />
glu<br />
GABA<br />
GABA<br />
ŞEKİL 19-43 Kulüp ilaçlarının ödül devrelerine etkileri. Bu şekilde dopamin hücre gövdelerinin ve çok<br />
sayıda nörotransmitterin uzandığı ventral tegmental alan (VTA), dopaminerjik nöronların uzandığı nükleus<br />
akumbens ve hem VTA hem de nükleus akumbensle bağlantıları olan amigdaladan (en solda) oluşan<br />
reaktif ödül sistemi gösterilmektedir. Fensiklidin ve ketamin gibi kulüp ilaçları NMDA reseptör antagonisti<br />
olarak etki gösterirler ve NMDA hipoaktivitesi oluştururlar. Bunun sonucunda dopamin salıverilmesinin<br />
inhibisyonu bozulur. Gama hidroksi butirat (GHB), GHB ve GABA-B reseptörleri agonistidir ve zaman<br />
zaman kötüye kullanılabilir.<br />
alınan, nükleus akumbense olan dopamin projeksiyonunun yanı sıra, dopamin hipotalamusa<br />
da projeksiyonlar yapar ve bu şekilde mediyal preoptik alandaki (Şekil 19-45’de<br />
MPOA) nöronlar aracılığıyla cinsel isteğin düzenlenmesine katkıda bulunuyor olabilir.<br />
MPOA’nın cinsel motivasyonda önemli rol oynadığı deney hayvanlarında gösterilmiştir.<br />
Hipotalamusun başka bir bölgesi olan paraventriküler çekirdek cinsel yanıtları, üçüncü bir<br />
bölge olan ventromediyal çekirdek ise cinsel reseptivitenin dışa vurumunu (hayvanlarda<br />
lordoz) düzenliyor olabilir.<br />
Çok sayıda ajan cinsel motivasyonu, hipotalamik alanlardaki pozitif etkileriyle düzenlerler.<br />
Bu etkiye östrojen ve testosteron gibi hormanlar ile dopamin ve melanokortin<br />
994 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Seksin <strong>Psikofarmakolojisi</strong><br />
Evre 1<br />
İstek<br />
DA +<br />
melanokortin +<br />
testosteron +<br />
östrojen +<br />
prolaktin -<br />
5-HT<br />
Evre 2<br />
Uyarılma<br />
NO +<br />
NE +<br />
melanokortin +<br />
testosteron +<br />
östrojen +<br />
DA +<br />
5-HT -<br />
Evre 3<br />
Orgazm<br />
5-HT -<br />
NE +<br />
DA +/-<br />
NO +/-<br />
ŞEKİL 19-44 Seksin psikofarmakolojisi. İnsanda cinsel yanıtın psikofarmakolojisi ve görev alan<br />
nörotransmitterler burada özetlenmiştir. Birinci evrede istek, dopamin (DA), melanokortin, testosteron ve<br />
östrojenden pozitif yönde etkilenirken, prolaktin ve serotonin (5-HT) istek üzerine negatif etkilere sahiptir.<br />
İkinci evrede, uyarılma erkekte ereksiyon kadında ise genital lubrikasyon ve kabarma anlamına gelir. Çok<br />
sayıda nörotransmitter cinsel uyarılmayı kolaylaştırabilir. Nitrik oksit (NO), norepinefrin (NE), melanokortin,<br />
testosteron, östrojen, asetilkolin (Ach) ve DA bunlara örnektir. İstekte olduğu gibi, 5-HT uyarılmada da<br />
negatif etkiye sahiptir. Üçüncü evre olan orgazmla ilişkili olarak, erkekteki ejakülasyonu 5-HT inhibe<br />
ederken, NE kolaylaştırır. DA ve NO zayıf pozitif etkilere sahip olabilir.<br />
gibi çeşitli nörotransmitter ve nöropeptidler de dahildir (Şekil 19-44 ve 19-45). Öte yandan<br />
prolaktinle ilgili hipotez cinsel istek üzerine olan negatif etkisini işaret eder (Şekil 19-<br />
44). Bu ilginçtir, çünkü genellikle dopamin ve prolaktin arasında karşılıklı bir ilişki vardır<br />
(Bölüm 9’da tartışılmıştır, Şekil 9-11). Ancak prolaktin ve cinsel işlev bozuklukları arasındaki<br />
ilişki henüz çok iyi belgelenememiştir ve tam anlamıyla anlaşılamamıştır. Serotoninin<br />
de cinsel motivasyon ve istek üzerine negatif etkisi vardır. Muhtemelen bu etkiyi<br />
dopamin salıverilmesini inhibe ederek gösterir. Dopamin salıverilmesinin serotonerjik<br />
inhibisyonu Bölüm 10’da tartışılmış ve Şekil 21 10-25 arasında gösterilmiştir.<br />
Uyarılma<br />
Psikofarmakolojik açıdan ikinci evre uyarılmadır (Şekil 19-44): Bu da periferik dokuların<br />
uyarılması anlamına gelir. Erkekte ereksiyon, kadında ise genital bölgede lubrikasyon<br />
ve kabarma görülür. Bu şekilde uyarılma genital organları penetrasyon ve cinsel<br />
ilişkiye hazırlar. Uyarılma mesajı beyinde başlar, spinal korda aktarılır ve hem sempatik<br />
hem de parasempatik periferik otonom sinir liflerinden vasküler dokulara, ardından da<br />
genital bölgeye ulaşır.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
995
akumbens<br />
çekirdeği<br />
Ödül Devreleri ve Cinsel İstek<br />
DA<br />
MPOA<br />
DA<br />
VTA<br />
ŞEKİL 19-45 Cinsel istek ve ödül devreleri. Bu şekilde dopamin hücre gövdelerinin ve çok sayıda<br />
nörotransmitterin uzandığı ventral tegmental alan (VTA), dopaminerjik nöronların uzandığı nükleus<br />
akumbens ve hem VTA hem de nükleus akumbensle bağlantıları olan amigdaladan (en solda) oluşan<br />
reaktif ödül sistemi gösterilmektedir. Cinsel istekte temel rolü ödül devrelerindeki dopamin aktivitesinin<br />
oynadığı düşünülmektedir. Dopaminerjik nöronlar aynı zamanda hipotalamusa da uzanmaktadır. Burada<br />
mediyal preoptik alandaki (MPOA) nöronlar yoluyla ve bu nöronların nükleus akumbense uzantılarının<br />
aracılığıyla cinsel istek oluşumuna katkıda bulunurlar.<br />
Yol boyunca en az iki nörotransmitter kilit role sahiptir. Asetilkolin genital bölgenin<br />
parasempatik inervasyonunda rol alırken, nitrik oksit genital bölgenin düz kaslarına etki<br />
eder (Şekil 19-44 ve 19-45). Asetilkolin ve nitrik oksidin her ikisi de erkekte ereksiyonu,<br />
kadınlarda ise genital lubrikasyonu ve kabarmayı teşvik eder.<br />
Nitrik oksit psikofarmakolojisi<br />
Nitrik Oksit (NO) nörotransmitter olması olanaksız gibi gözüken bir bileşiktir. Gaz yapısındadır.<br />
Bir amin, amino asit veya peptid değildir. Sinaptik veziküllerde depolanmaz<br />
veya ekzositozla salıverilmez. Nöronal membranlarda özgül reseptör alt tipleriyle etki-<br />
996 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
NO<br />
Cinsel Uyarılma ve Nörotransmitterler<br />
lubrikasyon<br />
kabarma<br />
ŞEKİL 19-46 Cinsel uyarılma ve<br />
nörotransmitterler. Periferik genital<br />
bölgede cinsel uyarılma erkekte<br />
ereksiyon, kadında ise lubrikasyon ve<br />
kabarmaya yol açar. Bu aktivitelerin<br />
düzenlemesinde hem nitrik oksit hem<br />
de asetilkolin rol alır.<br />
Asetilkolin<br />
ereksiyon<br />
leşmez ama bu “gülünecek bir şey” değildir. Güldüren gaz olarak da bilinen, en eski anesteziklerden<br />
biri olan nitröz oksit (N 2 O) de değildir. Sıklıkla karıştırılsa da nitrik oksit bambaşka<br />
bir gazdır. Nörotransmitter olan NO’dur, N 2 O değildir. Olanaksız gibi gözükse de<br />
NO zehirli ve stabil olmayan bir gazdır. Araba egzoz dumanlarında bulunur ve ozon tabakasına<br />
verilir, ama aynı zamanda beyin ve kan damarlarında kimyasal bir transmitterdir<br />
ve penis ereksiyonunu kontrol eder.<br />
Evet NO sentezi nöronlarda ve peniste vardır. Belirli nöron ve dokular nikrik oksit<br />
sentaz (NOS) enzimine sahiptir. Bu enzim L-arjinin aminoasidinden NO oluşturur (Şekil<br />
19-47A). Daha sonra NO bitişik nöronlara veya düz kaslara difüze olur ve guanilil siklaz<br />
(GC) enzimini aktive ederek ikinci ulak siklik GMP (guanozin monofosfat) oluşumunu<br />
tetikler (Şekil 19-47B). NO ne önceden yapılır, ne de depolanır. İhtiyaca göre yapılıp<br />
basit difüzyonla salıveriliyor gibi gözükmektedir. Glutamat ve kalsiyum NOS’u aktive<br />
ederek NO oluşumunu tetikleyebilir.<br />
Hayır, reseptörleri yoktur. Klasik nörotransmitterlerle çarpıcı bir zıtlık içerisindedir.<br />
Klasik nörotransmitterlerin nöronlarda farklı tip ve alt tiplerde membran reseptörleri bulunurken,<br />
NO’nun membran reseptörü yoktur. NO için hedef GC aktif bölgesindeki demirdir<br />
(Şekil 19-47B). NO demire bağlandığında, GC aktive olur ve cGMP oluşur. cGMP<br />
etkisi fosfodiesteraz (PDE) olarak bilinen bir enzim ailesi tarafından sonlandırılır. Dokulara<br />
göre çok sayıda formu bulunur (Şekil 19-47C).<br />
Evet, nörotransmitter işlevine sahiptir. NO işlevleri ilk olarak kan damarlarında tanımlanmıştır.<br />
Penisteki kan damarlarının düz kaslarını gevşeterek damarları genişletir ve<br />
kanın penise akışını kolaylaştırarak penil ereksiyona yol açar. NO aynı zamanda kardiyak<br />
kan damarlarının düz kaslarına da etki edebilir. Nitrogliserinin kardiyak anjinayı tedavi<br />
etmesini sağlayan budur. NO kan basıncının düzenlenmesi, trombosit agregasyonu ve peristaltizm<br />
için de önemli bir düzenleyicidir. MSS nörotransmitter işlevlerinin anlaşılması<br />
zordur ancak bir “retrograd/geriye dönük nörotransmitter” olabilir. Yani presinaptik nörotransmitterler<br />
postsinaptik reseptörleri aktive ederken, burada söz konusu olan postsinaptik<br />
bölgelerden presinaptik nöronlara verilen bir yanıttır.<br />
NO oluşumu postsinaptik sinapslarda presinaptik nörotransmitterlerce teşvik edilir ve<br />
ardından presinaptik nörona bilgiyle beraber difüze olur. NO hafıza oluşumunda, nöronal<br />
plastisitede ve nörotoksisitede de rol alıyor olabilir. Geriye yönelik nöronal ileti kavramı<br />
Bölüm 3’te ele alınmış ve NO’nun rolü Şekil 3-3’te gösterilmiştir.<br />
Uyarılmayı olumlu etkileyen diğer nörotransmitter ve hormonlar norepinefrin, melanokortin,<br />
testosteron ve östrojendir (Şekil 19-44). Serotonin cinsel uyarılmada negatif etkiye<br />
sahiptir (Şekil 19-44).<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
997
Cinsel Uyarılma ve Nitrik Oksit (NO)<br />
A. NO sentezi<br />
L-sitrülin<br />
L-arjinin<br />
NO (nitrik oksit)<br />
B. Cinsel uyarılmayla cGMP sentezi<br />
lubrikasyon<br />
kabarma<br />
ereksiyon<br />
C. Cinsel uyarılmanın kayboluşuyla cGMP’nin enzimatik yıkım<br />
ereksiyon<br />
lubrikasyon<br />
kabarma<br />
ŞEKİL 19-47A, B ve C Nitrik oksit (NO) ve cinsel uyarılma. (A) NO nitrik oksit sentaz (NOS) tarafından<br />
oluşturulur. Bu enzim L-arjinin amino asidini NO ve L-sitrüline dönüştürür. (B) Bir kez oluştuğunda NO<br />
guanilil siklaz (GC) enzimini aktive eder, GC cGMP isimli bir ikinci ulağı üretir. cGMP (siklik guanilat<br />
monofosfat) düz kasları gevşetir ve bazı farklı fizyolojik etkiler oluşturur. Peniste vasküler düz kasların<br />
gevşemesi kan akımını başlatır ve ereksiyon oluşur. (C). cGMP’nin etkisi fosfodiesteraz enzimi ile<br />
sonlandırılır, böylece cinsel uyarılma sona erer. Peniste bulunan fosfodiesteraz tipi tip V’tir (PDE V).<br />
998 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Orgazm ve Nörotransmitterler<br />
orgazm<br />
serotonin<br />
ejakülasyon<br />
ve orgazm<br />
norepinefrin<br />
ŞEKİL 19-48 Orgazm ve nörotransmitterler. Orgazm insan cinsel yanıtının üçüncü evresidir. Erkeklerde<br />
ejakülasyon eşlik eder. Serotonin orgazm üzerine inhibitör etkiliyken, norepinefrin kolaylaştıcıdır.<br />
Orgazm<br />
İnsanda cinsel yanıtın üçüncü evresi orgazmdır (Şekil 14-44). Orgazma erkeklerde ejakülasyon<br />
eşlik eder. İnici serotonerjik lifler 5-HT reseptörleri (olasılıkla 5-HT 2A ve 5-<br />
HT 2C ) aracılığıyla orgazm üzerine inhibitör etkiler gösterirler (Şekil 19-48). İnen spinal<br />
noradrenerjik lifler ve genital bölgenin noradrenerjik sempatetik inervasyonu ejakülasyon<br />
ve orgazmı kolaylaştırır (Şekil 19-44). Dopamin ve NO’nun orgazmı kolaylaştırmada pozitif<br />
etkileri olabilir (Şekil 19-44).<br />
Cinsel bozukluklar ve ödül<br />
Ereksiyon bozukluğu<br />
Cinsel ilişki için yeterli ereksiyonu sağlayamama durumuna erektil işlev bozukluğu (empotans)<br />
denir. Birleşik Devletler’deki 20 milyon erkek bu problemi değişik derecelerde yaşamaktadır.<br />
Durumu başka bir şekilde ortaya koymak gerekirse, toplumda 40 ile 70 yaş<br />
arasındaki erkeklerin yalnızca yarısı ereksiyon sorunu yaşamamaktadır (Şekil 19-49). Yaşla<br />
birlikte problem kötüleşir (Şekil 19-50). Kırk yaşındaki erkeklerin %39’u belirli bir düzeyde<br />
erektil işlev bozukluğuna sahiptir (%5’i tamamıyla inpotenttir). Ancak 70 yaşa gelindiğinde<br />
üçte iki oranında erektil işlev bozukluğu görülür (tam empontans oranı %15’e ulaşır). Erektil<br />
işlev bozukluğunun çok sayıdaki nedenlerinden başlıcaları arasında vasküler yetersizlik, çeşitli<br />
nörolojik durumlar, endokrin patolojiler (özellikle diyabet, üreme hormonu ve tiroid problemleri),<br />
ilaçlar, peniste lokal patolojiler, psikolojik ve psikiyatrik problemler sayılabilir.<br />
Yakın zamana dek psikofarmakologlar erektil işlev bozukluğu tedavi ekibinin pek de<br />
faydalı olmayan üyeleriydiler. Tek yaptıkları reçete ettikleri ilacı kesmekti! Erektil işlev<br />
bozukluğunun “organik” nedenlerinin bugüne dek etkin tedavisi ürolojik yaklaşımla protez<br />
ve implantlarla mümkün olabiliyordu.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
999
Erektil İşlev Bozukluğu Sıklığı Prevalansı<br />
Massachusetts Erkek Yaşlanma Çalışması<br />
40-70 yaş arası erkekler<br />
erektil işlev bozukluğu yok<br />
(%48)<br />
bir miktar erektil işlev bozukluğu<br />
(%52)<br />
ŞEKİL 19-49 Erektil işlev bozukluğu sıklığı. 40-70 yaş arası erkeklerin yaklaşık yarısı bir derecede erektil<br />
bozukluk (empotans) yaşamaktadır.<br />
Erektil İşlev Bozukluğu Sıklığı ile Yaş İlişkisi<br />
Massachusetts Erkek Yaşlanma Çalışması<br />
% sıklık<br />
yaş (yıl)<br />
tam<br />
ED<br />
ortadüzeyde ED<br />
minimal<br />
ED<br />
ŞEKİL 19-50 Erektil işlev bozukluğunun yaşla ilişkisi. Bu çalışmada görüldüğü gibi 40-70 yaş<br />
arasındaki normal erkelerde erektil işlev bozukluğu sıklığı 40 yaşta %39 iken 70 yaşında bu oran %67’ye<br />
çıkmaktadır.<br />
1000 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Erektil İşlev Bozukluğu Sıklığı ve Depresyonla İlişkisi<br />
Massachusetts Erkek Yaşlanma Çalışması<br />
% erektil işlev bozukluğu sıklığı<br />
hafif<br />
depresyon<br />
orta düzeyde<br />
depresyon<br />
şiddetli<br />
depresyon<br />
ŞEKİL 19-51 Erektil işlev bozukluğu sıklığı ve depresyonun ilişkisi. Erektil işlev bozukluğu<br />
depresyonla ilişkilidir ve depresyon şiddetlendikçe sıklığı artar. Bazı çalışmalar şiddetli depresyondaki<br />
erkeklerin %90’dan fazlasının erektil bozukluk yaşadığını ortaya koymaktadır.<br />
Modası geçmiş cerrahideki strateji hasarlı sinirleri ve yetersiz kan damarlarını atlayarak<br />
ihtiyaç halinde peniste mekanik olarak ereksiyon sağlamaktı. Ancak bu hem hasta<br />
hem de partneri açısından ciddi sınırlılıkları olan bir yöntemdi. Ereksiyon bozukluğu “işlevsel”<br />
etiyolojiye dayanan erkeklerde, tedavi kapsamında geleneksel olarak psikodinamik<br />
ve davranışçı yaklaşımlar, psikoeğitim, yaşam tarzı değişikliği ve uygun olduğu<br />
durumlarda ilişkili hastalıkları tedavi etmek amacıyla psikotrop ilaç başlama (veya bırakma)<br />
bulunur. Tipik bir erektil işlev bozukluğu vakası tek başına “organik” veya “işlevsel”<br />
nedenlere bağlı olmayıp genellikle kombine problemlerin sonucunda ortaya çıkar.<br />
Alkol kullanımı, sigara, diyabet, hipertansiyon, antihipertansif ilaçlar, psikotrop ilaçlar,<br />
partner problemleri, performans anksiyetesi, benlik saygısıyla ilgili problemler ve özellikle<br />
depresyon olmak üzere psikiyatrik bozukluklar bu problemlere örnektir.<br />
Erektil işlev bozukluğu konusu psikofarmakolojide giderek önem kazanmıştır. Bunun<br />
bir nedeni pek çok psikotrop ilacın erektil bozukluğa yol açmasıyken, diğer bir nedeni de<br />
pek çok psikiyatrik bozuklukta erektil bozukluk görülme sıklığının artmış olmasıdır. Örneğin<br />
şiddetli depresyon yaşayan erkeklerin %90’dan fazlası orta düzey ve üzerinde ereksiyon<br />
sorunu yaşamaktadır (Şekil 19-51). Psikofarmakolojide bu konunun önemli<br />
olmasının bir nedeni de bugün kullanımda olan pek çok erektil işlev bozukluğu tedavisinin<br />
NO fizyolojisi ve farmakolojisi temeline dayanmasıdır.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
1001
Normal Erektil İşlev<br />
seks<br />
ŞEKİL 19-52 Normal erektil işlev. Normal şartlarda, genç ve sağlıklıyken nitrik oksit cGMP’nin birikimine<br />
neden olur ve cGMP düz kas gevşemesine yol açarak fizyolojik ereksiyon gerçekleşir (şişirilmiş balonla<br />
gösterilmiş). Ereksiyon cinsel birleşme için yeterli süre devam eder ve sonra fosfodiesteraz V (PDE V)<br />
cGMP’yi metabolize eder. Ereksiyon sonlanır (balonu patlatan iğneyle gösterilmiştir).<br />
Erektil işlev bozukluğunun psikofarmakolojisi<br />
Normalde, seks yapma isteği beyinden spinal kanala gönderilen güçlü bir mesajdır. Bu<br />
mesaj periferik sinirler aracılığıyla penisteki düz kas hücrelerine ulaşır ve ereksiyon sağlamak<br />
için gereken cGMP’yi ortaya çıkarmak amacıyla çok miktarda NO oluşumunu tetikler<br />
(Şekil 19-52). Cinsel ilişkinin meydana gelebileceği kadar süre için cGMP varlığını<br />
sürdürür ve sonunda fosfodiesteraz (peniste tip 5) etkisiyle yıkılarak ereksiyon sona erer<br />
(detümesans).<br />
Ancak eğer sigara içiyorsanız, obezite düzeyinde yemek yiyorsanız, kan basıncınız ve<br />
şekeriniz yüksekse, periferik sinir sistemindeki “kablolar” beyinden gelen “seks yapalım”<br />
sinyaline düzgün şekilde tepki veremeyebilir (genellikle de diyabette penisin nörolojik<br />
inervasyonu hatalı hale geldiğinde) (Şekil 19-53). Bunun yanı sıra cGMP “penisteki<br />
düz kasları gevşetin ve penise kan akımını başlatın” dediğinde pompalama basıncı da yetersiz<br />
olabilir (örneğin, penisin arteryel beslenmesinde hipertansiyon ve hiperkolesterolemi<br />
sonucunda gelişen ateroskleroza bağlı olarak). Böyle durumlarda, seks yapma isteği<br />
vardır ancak sinyal yeterli olmadığından yeterli cGMP oluşamamaktadır ve bu nedenle<br />
ereksiyon meydana gelememektedir (Şekil 19-53). Benzer şekilde, depresif bir hastada<br />
seks isteği olsa da santral ve periferik nörotransmitter sistemleri kapanmıştır ve uyarılma<br />
gerçekleşemez (Şekil 19-53).<br />
Neyse ki, yetersiz cGMP’yi telafi etmenin bir yolu vardır. Bunun çaresi, oluşan<br />
cGMP’nin yıkımının yavaşlatılmasıdır ve bu normalde peniste cGMP yıkımını sağlayan<br />
enzim olan fosfodiesteraz tip 5’in inhibe edilmesiyle mümkün olur (Şekil 19-54). Şu anda<br />
bu enzimin kullanımda olan üç ayrı inhibitörü vardır: Bunlar sildenafil (Viagra), tadalafil<br />
(Cialis) ve vardenafil (Levitra) isimli ilaçlardır (Şekil 19-54). Bu fosfodiesteraz tip 5<br />
inhibitörleri cGMP yıkımını birkaç saatten birkaç güne dek durdurarak cGMP düzeylerinin<br />
yüksek kalmasını sağlarlar ve böylece bozuk “kablo” ve “pompalamaya” rağmen<br />
1002 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
Erektil İşlev Bozukluğu<br />
seks<br />
ŞEKİL 19-53 Erektil işlev bozukluğu. Bir erkekte diabet, hipertansiyon varsa veya sigara içiyorsa, alkol<br />
veya bazı ilaçları kullanıyorsa, depresyondaysa yeterli cinsel isteğin periferik sinirler ve arterlerce taşınarak<br />
gereken miktarda cGMP oluşturamaması yüksek bir olasılıktır. Bu erektil bozukluğa neden olur.<br />
Erektil İşlev Bozukluğu Tedavisi<br />
seks<br />
vardenafil<br />
tadalafil<br />
sildenafil<br />
ŞEKİL 19-54 Erektil işlev bozukluğunun tedavisi. Fosfodiesteraz V (PDE V) inhibitörleri ereksiyon<br />
oluşumu için yeterli cGMP’yi sağlamak için faydalı olabilir. Bunu birkaç saat ile birkaç gün süre arasında<br />
cGMP yıkımını durdurarak yaparlar. Şekilde balonun üzerinde bir yama olarak gösterilmiştir. Bu şekilde<br />
yetersiz sinir veya arter bağlantılarına rağmen balon yeterli miktarda şişirilebilir.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
1003
ereksiyon oluşabilir. İlginç bir şekilde bu ajanlar yalnızca hasta seksle ilgilendiği ve uyarılma<br />
girişiminde bulunduğunda (yani penise zayıfta olsa sinyaller geldiğinde) işe yararlar<br />
(uykuda etkili olmazlar).<br />
Ereksiyonun oluşmasında temel belirleyici düz kas gevşemesidir. Prostoglandinlerin<br />
uygulanması da penil düz kasları gevşeterek fizyolojik mekanizmaları tetikleyebilir ve<br />
böylece ereksiyona yol açabilir. Bu nedenle intrapenil alprostadil (prostoglandin) enjeksiyonu<br />
hem organik nedenlerle oluşan empotansta, hem de işlevsel nedenlere ve hatta<br />
çoklu nedene sahip empotansta etkilidir. Bu yöntemin kısıtlılıkları, bir tür mazoşistik bir<br />
yaklaşım olarak görülebilecek olan kişinin kendine enjeksiyon yapması, sürecin spontan<br />
olmaktan uzak olması ve uzamış ve ağrılı ereksiyon yani priapizm riskidir. Prostoglandin<br />
kişi mental olarak uyarılsa da uyarılmasa da ereksiyon oluşturmaktadır.<br />
SSRI’lar ve SNRI’ların da dahil olduğu başka ilaçlar da bazı hastalarda cinsel uyarılmayı<br />
etkileyebilir. Bu ajanların bazıları NOS’u doğrudan inhibe edebilir ve erektil bozukluk<br />
oluşturabilir. Diğer taraftan bazı dopaminerjeik ajanlar NOS’u yükseltebilir ve bu<br />
nedenle pro-dopaminerjik ajanlar sadece isteğin artırılmasında değil, aynı zamanda uyarılma<br />
için de faydalı olabilir. Antikolinerjik ajanlar uyarılmayla etkileşebilir ve erektil bozukluk<br />
oluşturabilir. Bu nedenle antipsikotikler, trisiklik antidepresanlar ve antikolinerjik<br />
etkinliği olan diğer ilaçlar erektil işlev bozukluğu oluşturabilir.<br />
Hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HCİB)<br />
Cinsel işlev bozukluklarından biri de azalmış libido, cinsel motivasyon yokluğu, azalmış<br />
cinsel fantazilerle karakterize hipoaktif cinsel istek bozukluğudur (HCİB). Bu tartışılabilir<br />
bir konudur; çünkü geçici olarak görülen uyku bozukluğu, aşırı çalışma ve yorgunluk<br />
gibi kişisel problemlere bağlı sorunlarla kronik problemleri ayırmak zor olabilir. Bunun<br />
için potansiyel tedavilerin ortaya çıktığı dikkate alınırsa, HCİB kurumsal sponsorlarca<br />
yaratılmış yeni bir hastalık olabilir mi? Bunun yanında azalmış libido sıklıkla majör depresif<br />
bozukluğun bir parçasıdır (Bölüm 11 ve 12’deki tartışılmıştır, Şekil 11-45,11-55,<br />
12-124 ile 12-126 arası gösterilmiştir). Bu nedenle azalmış libidonun bağımsız bir klinik<br />
tanım olmaktan ziyade majör depresif epizodun artık bir semptomu olması daha yüksek<br />
bir ihtimal midir (Şekil 19-55)? Son olarak, HCİB çoğunlukla kadınlarda görülen bir bozukluk<br />
olarak düşünülmektedir. Herhalde özellikle de erkekler böyle düşünmektedir. Bu<br />
nedenle acaba kadınlarda gerçek bir cinsel işlev bozukluğundan ziyade erkeklerdeki cinsiyetler<br />
arası ilişki sorunu olabilir mi? Pek çok kadın bir ilişki süreci boyunca cinsel isteğin<br />
zamanla azaldığını bildirir ve bazıları partnerine ilgisini yitirirken başka biriyle seks<br />
yapmak hala çekici gelebilir. Bu gibi durumlarda cinsel isteği ilaç almakta artırmak mümkün<br />
gibi gözükmemektedir. Bu soruların cevapları daha ileri araştırmalar yapıldıkça açıklanabilecektir.<br />
Yine de bazı hormon ve ilaçların cinsel isteği çok az olan kişilerde isteği<br />
artırabileceği açıkça ortadadır.<br />
Bu bölümde tartışılan pek çok bozuklukta olduğu gibi, HCİB’de temel semptomlar<br />
azalmış libido ve cinsel fantaziler olsa da, sıklıkla tanısal olmayan semptomların değerlendirilmesi<br />
ve tedavisi de eşit oranda önem taşır. İştah ve kilo değişiklikleri (beden imajı<br />
problemleri cinsel istekle ikincil bir etkileşim içinde olabilir), apati, sadece sekse özgü olmayan<br />
global keyifsizlik, motivasyon eksikliği, yorgunluk bilinen en etkili antiafrodizyaklar<br />
olabilir (şekil 19-55). Ayrıca HCİB ile ilişkili olabilecek başka durumlar, örneğin<br />
perimenopozal kadınlarda görülen vazomotor semptomlar Bölüm 12’de ayrıntılı biçimde<br />
1004 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
HSDD<br />
ilgi/<br />
zevk<br />
ilaç kötüye<br />
kullanımı<br />
ödül /<br />
motivasyon<br />
yorgunluk<br />
hipoöstrojen<br />
hipotestosteron<br />
depresif duygu<br />
durumu<br />
azalmış<br />
libido<br />
azalmış<br />
cinsel<br />
fantaziler<br />
cinsel / erektil<br />
uyarılma<br />
bozuklukları<br />
ejakülatör/ orgazmik<br />
bozukluklar<br />
vazomotor<br />
semptomlar<br />
iştah/<br />
kilo<br />
apati<br />
ŞEKİL 19-55 Hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HCİB). Azalmış libido ve azalmış cinsel fantazilerle<br />
karakterize hipoaktif cinsel istek bozukluğudur. Ek olarak çok sayıda tanısal olmayan semptom eşlik eder.<br />
Bunlar şekilde gösterilmiştir. Major depresyon, perimenapozal kadınlarda vazomotor semptomlar, kadında<br />
östrojen ile testosteron azlığı ve erkeklerde testosteron düşüklüğü de cinsel isteksizlikle ilişkili olabilir.<br />
tartışılmıştır ve Şekil 12-104, 12-106 ve 12-124 ile 12-126 arasında gösterilmiştir. Kadında<br />
hipoöstrojen ile hipotestosteron ve erkeklerde hipotestosteron da cinsel isteksizlikle<br />
ilişkili olabilir (Şekil 19-55).<br />
Yukarıda ele alınanlar beraberce değerlendirildiğinde doğru bir tanı koymak için cinsel<br />
isteksizlik semptomunun derinlemesine incelenmesinin gerekliliği ortaya çıkmaktadır<br />
(Şekil 19-55). Daha sonraki strateji hastanın çok sayıdaki semptomlarını parçalamak<br />
(Şekil 19-55’te listelenmiştir) ve hipotetik olarak düzgün işlemeyen beyin devreleriyle<br />
eşleştirmektir (Şekil 19-56). Bu devreleri etkileyen nörotransmitterlerin (ve hormonların)<br />
bilinmesi hastanın semptomlarının ortadan kaldırılmasında psikofarmakolojik yaklaşımların<br />
seçimini ve kombine edilmesini mümkün kılar.<br />
Şekil 19-56 incelendiğinde HCİB ile ilişkili semptomların büyük bölümünün (Şekil<br />
19-55’te gösterilen) ödül yanıtının oluşmasında kritik önemi olan nükleus akumbens ile<br />
bağlantılı olduğu görülebilir (Şekil 19-2, 19-3 ve 19-45).<br />
HCİB için onaylanmış bir tedavi olmasa da, ödül devresinde yer alan nörotransmitter<br />
ve hormonları hedef alan çok sayıda klinik araştırma yapılmaktadır. Genel kanı,<br />
HCİB’deki azalmış cinsel isteğin mezolimbik yolakta ödül nöronlarında azalmış dopaminerjik<br />
etkinlikle bağlantılı olduğu şeklindedir (Şekil 19-57A). Parkinson hastalığı için<br />
levodopa ya da dopamin agonistleri alan bazı hastalarla, pro-dopaminerjik antidepresanlar<br />
ve bir NDRI olan bupropion kullanan bazı hastaların artmış cinsel dürtü yaşadığı gözlemlenmiştir.<br />
Testosteron hipotalamustaki nöronları etkileyerek ve dopaminin<br />
hipotalamusu daha fazla etkilemesini sağlayarak cinsel isteği artırabilir. Aslında kadınlara<br />
transdermal olarak düşük doz testosteron verilmesinin pozitif etkileri gösterilmiştir, ancak<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
1005
metal yorgunluk<br />
apati<br />
Bazı Önemli HCİB Semptomları ve Özgül Beyin Bölgeleriyle<br />
Hipotetik Bağlantıları<br />
ilgi<br />
apati<br />
zevk<br />
libido<br />
yorgunluk<br />
öfori<br />
ödül<br />
motivasyon<br />
cinsel uyarılma<br />
ilaç kötüye<br />
kullanımı<br />
fiziksel yorgunluk<br />
PFK<br />
St<br />
s<br />
depresif duygu durumu östrojen / testosteron bozuklukları<br />
iştah / kilo vazomotor semptomlar<br />
SK<br />
gecikmiş orgazm/orgazm yokluğu<br />
ejakülasyon bozuklukları<br />
ŞEKİL 19-56 Hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HCİB) semptomlarını devrelerle ilişkilendirmek.<br />
Hipotetik olarak çeşitli semptomlarla her bir beyin bölgesindeki nöronal ileti değişimlerinin ilişkilendirilmesi.<br />
Her bir beyin bölgesindeki işlevsellik semptomlar dizisinin başka bir bölgesiyle ilişkili olabilir. PFK: prefrontal<br />
korteks; BF: bazal önbeyin; St: striatum; NA: nükleus akumbens; T: talamus; HY: hipotalamus; A: amigdala;<br />
H: hipokampus; NT: beyin sapı nörotransmitter merkezleri; SK: omurilik; S: serebellum.<br />
uzun döneme ilişkin güvenilirlik kaygıları FDA’nın daha fazla güvenilirlik çalışması yapılana<br />
dek onay sürecini bekletmesine neden olmaktadır.<br />
HCİB için yeni bir yaklaşım hipotalamustaki melanokortin reseptörlerine etki eden bir<br />
peptidin intranazal olarak uygulanmasıdır. (Şekil 19-57B). Melanokortin MC3 ve MC4<br />
reseptör agonisti olan bremelanotid, mediyal preoptik alan (MPOA) gibi hipotalamustaki<br />
bazı bölgelerde bu reseptörleri uyararak hayvanlarda cinsel davranışları artırmaktadır<br />
(Şekil 19-57B). Ön çalışmalar HCİB sorunu yaşayan kadınlarda da (aynı zamanda erektil<br />
işlev bozukluğu yaşayan erkeklerde de) etkili olduğuna ilişkin kanıtlar ortaya koymaktadır.<br />
Ancak bu ilacın kan basıncını yükseltebileceğine ilişkin kaygılar ortaya<br />
çıkmıştır.<br />
HSDD için bir diğer yeni yaklaşım serotonerjik bir ajan olan flibanserindir. Ön çalışmalar<br />
bu ilacın kadınlardaki etkinliliğini ortaya koymuştur. Flibanserin norepinefrin ve<br />
dopamin disinhibitörüdür (NDDI). 5-HT1A agonisti, 5-HT2A ve 5-HT2C antagonisti olarak<br />
farmakolojik etki gösterir (Şekil 19-57B). 5-HT2C antagonizmasına bağlı NDDI etkisi<br />
Bölüm 12’de ayrıntılı biçimde tartışılmış ve Şekil 12-25’te gösterilmiştir. 5-HT1A<br />
reseptörlerine agonist etkiye 5-HT2C (ve 5-HT2A) antagonizması eklenince dopamin salıverilmesinin<br />
artması Bölüm 10’da ve Bölüm 12’de tartışılmış ve Şekil 10-21, 12-61’den<br />
12-64’e dek gösterilmiştir. Flibanserin dopamin (ve norepinefrini) artırır ve aynı zamanda<br />
serotonini azaltır. Bu etkiler MPOA ve nükleus akumbenste oluştuğunda ödül ve hipotetik<br />
olarak cinsel motivasyon artar. Devam etmekte olan araştırmaların sonuçları filiban-<br />
1006 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
akumbens<br />
çekirdeği<br />
HCİB: Azalmış Cinsel İstek, Azalmış Dopamin<br />
“başım ağrıyor”<br />
rafe<br />
DA<br />
nöronu<br />
5-HT nöronu<br />
ZI<br />
MPOA = mediyal preoptik alan<br />
ZI = zona incerta<br />
GABA nöronu<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
ŞEKİL 19-57A Hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HCİB): Dopamin azlığı? HCİB’deki azalmış cinsel<br />
isteğin mezolimbik dopaminerjik nöronlardaki hipoaktiviteye bağlı olduğuna inanılmaktadır (mavi renk ve<br />
kesikli çizgilerle gösterilmiş).<br />
serinin etkinlik ve güvenilirlik açısından HCİB için onaylanmış ilk tedavi olup olamayacağını<br />
belirleyecektir.<br />
Kompulsif cinsel davranış<br />
Cinsel aktiviteyle ilişkili bir dizi durum dürtü kontrol bozukluğu olarak kategorize edilmiştir<br />
(Tablo 19-5). Hipotetik olarak, bu durumların bazıları ödül devrelerinin anormal aktivitesiyle<br />
bağlantılı olabilir (Şekil 19-2), yani bağımlılığın analoğudur. VTA ve<br />
amigdalanın reaktif ödül sisteminden çıkan anormal cinsel dürtülerin prefrontal korteksteki<br />
yansıtıcı ödül sistemi (Şekil 19-3) tarafından inhibe edilmesinde bozukluk vardır<br />
(Şekil 19-4). Ödül devrelerindeki (Şekil 19-5’den 19-8’e dek) nörotransmitterlere etki<br />
ederek bazı bozukluklarda yeni terapötik yaklaşımlara imkan sağlanması kavramı tartışmalıdır<br />
(Tablo 19-5).<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
1007
HCİB tedavisi: Dopamini Artırmak Cinsel İsteği Artırıyor<br />
akumbens<br />
çekirdeği<br />
rafe<br />
DA<br />
nöronu<br />
5 HT<br />
nöronu<br />
GABA<br />
nöronu<br />
ZI<br />
MPOA = mediyal preoptik alan<br />
ZI = zona incerta<br />
GABA nöronu<br />
aşırı aktivite<br />
normal<br />
bazal<br />
azalmış aktivite<br />
ŞEKİL 19-57B Dopamini artırarak hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HCİB)’nun tedavisi. HCİB’de<br />
tedavi potansiyeli olan ajanlar nükleus akumbenste dopaminerjik iletimi artırırlar. Bremelanotid<br />
hipotalamusun mediyal preoptik alanında (MPOA) melanokortin 3 ve 4 (MC3 ve MC4) reseptörlerine<br />
agonist etki gösterir. 5-HT 1A agonisti, 5-HT 2A ve 5-HT 2C antagonisti olan flibanserin de etkili olabilir.<br />
Yeme Bozuklukları<br />
Yeme bozuklukları ve ödül devreleri<br />
Obezite beyin hastalıkları arasına eklenmeli midir? Yemek yememe reseptörlerim mi<br />
neden oldu? Obezite karmaşık bir bozukluktur. Yaşam tarzı, diyet ve egzersiz 21.yüzyıl<br />
toplumunda en önemli rolü oynar. Metabolik bozukluk ve obezite bugünlerde salgın gibi<br />
yaygınlaşmaktadır. Bölüm 10’da bu konu antipsikotik ilaçlarla ilişkisi bağlamında ele<br />
alınmış ve Şekil 10-59’dan 10-69’a dek gösterilmiştir. Bu bölümde ayrıca kardiyometabolik<br />
bozukluklar ve obezite için ek risk oluşturan çeşitli mental hastalıklarla ilişkili genler<br />
ve tedavide kullanılan ilaçlar tartışılmıştır.<br />
Bazı obezite tiplerinin yemeğe karşı yoğun motivasyonla ilişkili olması mümkündür.<br />
Bu durum ödül devrelerince düzenlenmektedir ve mental bozukluk olarak değerlendiri-<br />
1008 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
TABLO 19-5 Cinsel bozukluklar ve psikofarmakoloji<br />
Erektil işlev bozukluğu<br />
Hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HCİB)<br />
Anorgazmi/gecikmiş ejakülasyon<br />
Prematür ejakülasyon<br />
Seksüel ağrı bozuklukları<br />
SSRI/SNRI’la tetiklenen cinsel bozukluklar<br />
Seksüel “bağımlılıklar” – dürtüsellik/kompulsivite bozuklukları:<br />
Parafili<br />
Teşhircilik<br />
Fetişizm<br />
Frottörizm<br />
Pedofili<br />
Seksüel sadizm<br />
Seksüel mazoşizm<br />
Travestik fetişizm<br />
Dikizcilik<br />
Kompulsif çoklu partner<br />
Kompulsif fiksasyon ve ulaşılmaz partner<br />
Kompulsif otoerotizm<br />
Kompulsif erotizm kullanımı<br />
Kompulsif internet kullanımı<br />
Kompulsif çok sayıda aşk ilişkisi<br />
Kompulsif çok sayıda cinsel ilişki<br />
lebilir. Yemeğe bağımlı olup, kompulsif tüketerek, çok isteseniz bile yemek yemekten<br />
kendinizi alıkoyamıyor olabilir misiniz? Karbonhidratlara veya “şeker dozuna” bağımlı<br />
olabilir misiniz? Yağ içeriği yüksek besinlerin “rahatlatıcı besinler” olması aşermeyi gidermesine<br />
ve keyif yaratıcı etkisine bağlı olabilir mi?<br />
Obeziteyle ilişkili olan aşırı yemek yeme ve tıkanırcasına yeme gibi semptomlar dikkat<br />
çekici biçimde bu bölümde ele alınan çeşitli ilaç bağımlılıklarına benzemektedir. Yeme<br />
bozukluklarının ödül devreleriyle nasıl bağlantılı olabileceğini aşırı basitleştirilmiş hipotetik<br />
bir düşünceyle açıklaması Şekil 19-58’de görülebilir. Şekilde gösterildiği gibi dopamin<br />
projeksiyonları sadece nükleus akumbense değil, aynı zamanda, hipotalamusun<br />
mamiller çekirdeğine de uzanmaktadır. Bu bölge hayvanlarda beslenmenin düzenlenmesinde<br />
rol oyanamaktadır. Aynı zamanda bu bölgeden nükleus akumbense de projeksiyonlar<br />
vardır ve bu şekilde yemek yeme motivasyonu düzenleniyor olabilir (ve yemeğe<br />
bağımlılık?).<br />
Güncel çalışmalar yemek yemede hipotalamik aktivitenin anahtar düzenleyicilerini<br />
aydınlatmaya çalışmaktadır. Bu uzun listede leptin, grelin, anandamid, nörotensin, sitokinler,<br />
melanokortin, oreksin, dinorfin, beta endorfin, galanin, nöropeptid Y, pek çok hormon,<br />
nörotransmitterler ve hipotalamik peptidler yer almaktadır. Hipotalamik serotoninin<br />
özellikle 5-HT 2C reseptörlerine ve hipotalamik histaminin özellikle H1 reseptörlerine etkileri<br />
Bölüm 10’da tartışılmış ve Şekil 10-59’da gösterilmiştir.<br />
Kompulsif yeme, obezite ve “yemek bağımlılığı” tedavileri<br />
Obezite morbiditesi ve sıklığı terapötik yaklaşımların hızla geliştirilmesi için yeterince<br />
yüksektir. Bazı hastaların hipotalamik ve mezolimbik ödül devrelerini hedefleyen yakla-<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
1009
akumbens<br />
çekirdeği<br />
Yeme, Açlık ve Ödül Devreleri<br />
ŞEKİL 19-58 Yeme, açlık ve beyin devreleri. Bu şekilde dopamin hücre gövdelerinin ve çok sayıda<br />
nörotransmitterin uzandığı ventral tegmental alan (VTA), dopaminerjik nöronların uzandığı nükleus<br />
akumbens ve hem VTA hem de nükleus akumbensle bağlantıları olan amigdaladan (en solda) oluşan<br />
reaktif ödül sistemi gösterilmektedir. Ek olarak dopamin projeksiyonları yeme kontrolünde önemli olan<br />
hipotalamusun mamiller çekirdeğine (MAM) uzanır. Bu bölgelerden de nükleus akumbense projeksiyonlar<br />
vardır. Böylelikle açlık devreleri ile ödül devreleri bağlantılıdırlar.<br />
şımlardan fayda görmesi olasıdır. Çünkü obezite bazı durumlarda sadece bir metabolik bozukluktan<br />
ibaret olmayıp, ödül devrelerinin bozukluğudur ve hatta bir bağımlılıktır.<br />
Bugünlerin ilaç kullanım eğilimleri olan nikotin ve özellikle uyarıcılar iştahı azaltmaktadır.<br />
Diğerleri, örneğin esrar, aslında iştahı uyarır ve CB 1 antagonistlerinin obezite<br />
tedavisinde kullanımına işaret eder. Daha önce bahsedildiği gibi bu ajan bazı ülkelerde<br />
onaylansa da Birleşik Devletler’de onaylanmamıştır. Obezite için onaylanmış uyarıcılar<br />
ki buna SNRI sibutramin de dahildir, uzun dönemde görece başarısız kalmaktadır. Buna<br />
ek olarak geçmişte bir amfetamin türevi olan fenfluramin gibi hipertansiyon ve toksisite<br />
riskine neden olmaktadır. Reçetesiz olarak satılan Orlistat ödül devrelerini etkilemez<br />
ancak periferik olarak etki gösterir ve yağ emilimini inhibe eder. Yağlı yemek yeme du-<br />
1010 <strong>Temel</strong> Psikofarmakoloji
umunda ishal ve gaz çıkarma gibi itici etkilere neden olur. Pek çok hasta için kullanılabilir<br />
olmaktan uzaktır.<br />
Fluoksetin blumia için onaylanmıştır ve muhtemelen iştah baskılanması üzerine 5-<br />
HT 2C antagonist özellikleriyle etki göstermektedir (Şekil 12-25’e bakınız). 5-HT 2C bölgesine<br />
etkili diğer ajanlar, hem agonist (örneğin GSK 875167 ve diğerleri) hem de<br />
antagonistler (Bölüm 10’un sonunda listelenen yeni şizofreni tedavilerine bakınız) obezite<br />
için denenmektedir.<br />
Antikonvülzanlardan topiramat ve zonisamid ile DEHB ilacı ve norepinefrin geri alım<br />
inhibitörü atomoksetin bazı hastalarda kilo kaybına neden olmuştur ve şu anda obezite için<br />
denenmektedir. Diyabet tedavisi için onaylanmış bazı ilaçlar örneğin metformin ve enjektabl<br />
peptid pramlintid (Symlin; Bölüm 10’da tartışılmıştır) obezite tedavisi için umut<br />
vermektedir. Başka bir yeni ajan olan ve obezite için denenen Aksokin ya da silier nörotrofik<br />
faktör insanlarda kilo kaybettiriyor gibi gözükmektedir. Kolesistokinin agonistleri<br />
(örneğin GSK 181771) ve bremelanotid gibi çeşitli peptid reseptörlerini aktive eden<br />
diğer ajanlar da (HCİB tedavisinde tartşılan MC 3 ve MC 4 agonistleri, Şekil 19-57B) obezite<br />
için denenmektedir. Bazı analistler bugün için denenen yüzlerce ajandan bazılarının<br />
obezite salgını için terapötik yaklaşıma dönüşebileceğini ummaktadır. Bazı yaklaşımlar<br />
obeziteyi bağımlılık benzeri bir ödül bozuluğu olarak görmekte ve ödül devrelerini hedeflemektedir<br />
(Şekil 12-58).<br />
Diğer dürtü kontrol bozuklukları<br />
Ödül devreleriyle bağlantılı bazı durumlar bağımlılık kavramında ele alınmaktadır. Buna<br />
sınırda kişilik bozukluğu, kompulsif kumar oynama, kleptomani, piromani, kompulsif<br />
alışveriş ve başka ilişkili durumlar dahildir. Bu durumların ödül bozukluğu olup olmadığı<br />
ve bağımlılık gibi tedavi edilip edilmeyecekleri ilginç bir araştırma konusu olarak durmaktadır.<br />
Özet<br />
Bu bölümde ödül ve beyinde ödülü düzenleyen devrelerin psikofarmakolojisi tartışıldı.<br />
Nikotin, alkol, opiyatlar, uyarıcılar, sedatif hipnotikler, esrar, halüsinojenler ve kulüp ilaçları<br />
gibi kullanımı olan çok sayıda ilacın psikofarmakolojik mekanizmalarını açıklamaya<br />
çalıştık. Nikotin ve alkol için çeşitli yeni psikofarmakolojik tedaviler tartışıldı. Sigara<br />
için alfa4 beta2 seçici nikotin parsiyel agonisti (NPA) vareniklin, alkol için naltrekson ve<br />
akamprozat üzerinde duruldu. Her bir ilaç sınıfının mezolimbik ödül devrelerindeki etkileri<br />
hipotetik olarak açıklandı. Cinsel işlev bozuklukları da ödül mekanizmalarının bozulmuş<br />
düzenlenmesi ile ilişkilendirildi. Son olarak, madde kullanımı olmasa da bir<br />
bağımlılık olarak ele alınabilecek bozukluklar olan obezite, kumar ve diğer ilişkili durumlar<br />
ele alındı.<br />
Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri<br />
1011
Önerilen Kaynaklar<br />
Genel Kitaplar<br />
Bölüm 1-8 (<strong>Temel</strong> Bilimler) - Kitaplar<br />
1013
Bölüm 1-8 (<strong>Temel</strong> Bilimler)<br />
1014 Önerilen Kaynaklar
Bölüm 9 (Psikozlar ve Şizofreni) ve 10 (Antipsikotik Ajanlar)<br />
Önerilen Kaynaklar<br />
1015
1016 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1017
1018 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1019
1020 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1021
1022 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1023
1024 Önerilen Kaynaklar
Bölüm 11 (Duygu Durumu Düzenleyiciler), 12 (Antidepresanlar) ve<br />
13 (Duygu Durumu Dengeleyiciler)<br />
Önerilen Kaynaklar<br />
1025
1026 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1027
1028 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1029
1030 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1031
1032 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1033
1034 Önerilen Kaynaklar
Bölüm 14 (Duygu Durumu Düzenleyiciler), 12 (Antidepresanlar) ve<br />
13 (Duygu Durumu Dengeleyiciler)<br />
Önerilen Kaynaklar<br />
1035
1036 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1037
1038 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1039
Bölüm 15 (Ağrı, Fibromiyalji ve İşlevsel Somatik Sendromların Tedavisi)<br />
1040 Önerilen Kaynaklar
Bölüm 16 (Uyku-Uyanıklık Hastalıkları ve Tedavisi)<br />
Önerilen Kaynaklar<br />
1041
1042 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1043
Bölüm 17 (Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu)<br />
1044 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1045
1046 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1047
1048 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1049
Bölüm 18 (Demans Tedavisi)<br />
1050 Önerilen Kaynaklar
Bölüm 19 (Ödül Sistemi Bozuklukları, İlaç Kötüye Kullanımı ve Tedavileri)<br />
Önerilen Kaynaklar<br />
1051
1052 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1053
1054 Önerilen Kaynaklar
Önerilen Kaynaklar<br />
1055
1056 Önerilen Kaynaklar
İndeks<br />
“ş” harfiyle takip eden sayfa numaraları şekilleri, “ş” harfiyle takip eden sayfa numaraları tabloları göstermektedir.<br />
1-alfa-asetilmetodol-asetat (LAAM), 981<br />
1084<br />
1a-do (lamotrijin-depakot), 714, 714ş<br />
1a-li (lamotrijin-lityum), 713, 714ş<br />
1a-li-do (lamotrijin-lityum-depakot), 714, 714ş<br />
3 PPP, 380 f<br />
3-[(2, 4-dimetoksil) benziliden] anabesin DMXB-A, 449<br />
3, 4 metilen dioksimetamfetamin (MDMA), 990<br />
etkiler, 992ş, 337, 338ş<br />
5 HIAA (5-Hidroksi-indol asetik asit),<br />
serebrospinal sıvıda, 488<br />
5 HIAA (5-Hidroksi-indol asetik asit), 483<br />
5-hidroksi indol asetik asit 5HIAA, 483<br />
Serebrospinal sıvı, 488<br />
5-hidroksitriptamin bakınız serotonin 5HT<br />
5-hidroksitriptofan 5HTP, 343, 344ş<br />
5-metoksi-diizopropiltiramin (Foxy), 990<br />
6-(S)-5-metil-tetrahidrofolat (MTHF), 699<br />
9-hidroksi risperidon 413 bakınız paliperidon<br />
AAADC (Aromatik aminoasit dekorboksilaz), 343, 344ş<br />
AAB-001, 937<br />
ABT 089, 449<br />
ACC-001, 937<br />
acele, opiatlardan, 977<br />
aCh. bakınız aseilkolin (ACh),<br />
açık durum, voltaj duyarlı sodyum kanalları, 152ş<br />
açlık trigliseridleri<br />
antipsikotik ajanlar ve, 391ş<br />
bazal ölçüm, 391, 395ş<br />
hızlı yükselme, 387<br />
izlem, 396ş<br />
ketiapin, 415<br />
risperidon, 413<br />
ziprasidon, 417<br />
açlık ve ödül yolağı, 1010ş<br />
ACP 103, 446<br />
ACP-104, 375, 380ş<br />
ACR 16, 380ş<br />
ACTH (adrenokortikotropik hormon), 752, 753ş<br />
adapin. bakınız doksepin (Sinequan, Adapin)<br />
adaptif durumlar, 138<br />
adatanserin, 574<br />
adenilat siklaz, G proteinine bağlanma, 70<br />
adenozin, 820, 859<br />
adezyon molekülleri, ve nöronal migrasyon, 30ş<br />
adezyon molekülleri, 31<br />
ADHD de bilgi işleme, 874ş<br />
amigdala<br />
beyin ve psikiyatrik hastalıklar, 201<br />
şizofreni ve, 257, 319, 320ş<br />
gelişim, 239<br />
NMDA reseptör hipofonksiyon etkisi, 292<br />
prefrontal korteks dopamin ve, 233<br />
serotonin ve, 744<br />
ve deprese duygu durumu, 492ş<br />
yetersiz<br />
ADHD de, 864, 865ş<br />
mani, 502ş<br />
narkolepsi, 855ş<br />
uyku bozuklukları, 503ş<br />
ADHD de, 872, 872ş<br />
ADHD eksiklik farkındalığı, 870<br />
ADHD hastaları, 870<br />
ADHD için guanfasin 873895ş<br />
ADHD. Bakınız dikkat eksikliği hiperaktivite<br />
bozukluğu (ADHD)<br />
adipöz doku, insülin rezistansı, 387, 390ş<br />
adolesan<br />
adolesan antidepresanlar, 519ş<br />
adolesan beyin yeniden yapılanması, 22, 22ş, 24<br />
adolesan mani, 712<br />
adolesan psikotik bozukluk tedavisi için<br />
risperidon, 412<br />
adolesan sinaptik bağlantıların uzaklaşması, 42, 314<br />
adolesan sinirlilik, 425<br />
adrenokortikotropik hormon (ACTH), 752, 753ş<br />
afazi 900<br />
affektif bozukluklar, 454. Ayrıca bakınız stresin indüklediği<br />
mood bozuklukları, yeni<br />
tedaviler, 754ş<br />
affektif düzleşme, SSRI yan etkisi olarak, 356<br />
affektif küntleşme, 251<br />
affektif semptomlar<br />
dorsal ve ventral düzenleme<br />
İndeks<br />
1057
ilaç, 428, 430ş<br />
mezolimbik dopamin yolağı rolü, 274<br />
multiple bozukluklar, 261ş<br />
şizofrenide, diğer bozukluklarla paylaşılan, 260<br />
affektif spektrum bozukluğu, 802<br />
ağrı, 802<br />
norepinefrin ve, 546<br />
affektif spektrum bozuklukları, 556, 776t<br />
afferent nöronlar, periferal, nöropatik ağrı, 785<br />
agilect/azilect (rasalijin), 579t<br />
parkinson hastalığı için, 582<br />
ağırlık<br />
değişiklikler 493<br />
temel ölçüm, 395ş<br />
yolaklar, 498ş<br />
ağız kuruluğu<br />
geleneksel antipsikotikler, 337, 338ş<br />
NET inhibisyonundan, 547<br />
agnozi, 900<br />
agomelatin (Valdoxan), 574, 658, 844ş<br />
ikon, 661ş<br />
agonist<br />
G protein bağımlı reseptörler, 110-112<br />
iyon kanalları üzerine etkileri, 133ş<br />
ligand kapılı iyon kanallarına etki, 143ş<br />
spektrum, 111ş<br />
ve reseptör konformasyonu, 378ş<br />
yokluğunda antagonist etkisi, 135ş<br />
yokluğunda, 108, 112ş<br />
agonistsiz, 108<br />
agorafobi, çocuklarda, 713<br />
agranulositoz, klozapin, 410<br />
agresif semptomların ilacı, 425, 427ş<br />
ağrı, 775. Ayrıca bakınız kronik ağrı, fibromiyalji<br />
açıklanan, 774<br />
akut ve kronik, 775t<br />
aşırı eksitatör nörotransmisyon, 43<br />
bozukluk tanısı, depresyon ve anksiyete, 803<br />
değerlendirme, 812t<br />
depresyonda, 650<br />
descendan noradrenerjik nöronlar, 791ş<br />
diyabolik öğrenme hipotezi, 229<br />
gabapentin, 687<br />
içerden açılan kapı, 800<br />
kalıcı semptomları önleme, 802<br />
kapı teorisi, 795<br />
kronikleşmeyi önleme, 802<br />
monitorizasyon için sayısal skala, 813t<br />
mood ve anksiyeteye bağlı, 804, 804ş<br />
nosisepsiyon, 782ş<br />
pregabalin, 687<br />
psikofarmakolojik görüş, 777<br />
tanımlama, 775<br />
Uluslar arası derneğin ağrı çalışması, 777<br />
ağrı günlüğü, 813t<br />
ağrı kesici, opiatlar, 977<br />
ağrının kapı teorisi, 795<br />
aile öyküsü ve bipolar tanı, 469ş<br />
ajitasyon, benzodiazepin, 434<br />
ajitasyon, demans hastalarında, 935<br />
ajitasyon, 547<br />
akamprozat, 769<br />
alkol bağımlılığı, 976<br />
bipolar hastalık, 715<br />
hareketler, ventral tegmental bölgede<br />
(VTA), 978ş<br />
akamprozat, ikon, 976ş<br />
akatizi<br />
aripiprazol, 421<br />
nigrostriatal yolak dopamin eksikliği, 277<br />
paroksetin yoksunluğu, 537<br />
SSRI, 531<br />
aksiyon potansiyeli, 145, 159, 160ş<br />
ateşleme kontrolü, 217<br />
iyonik bileşenleri, 147ş<br />
kodlama, 162ş<br />
aksiyon potansiyelinin iyonik bileşenleri, 147ş<br />
aksoaksonik sinaps, 5, 6ş, 36, 37ş<br />
aksodendritik sinaps, 36, 37ş<br />
aksokin, 1011<br />
akson tepesi, 7ş, 8<br />
piramidal nöronun, 217<br />
akson terminali. Ayrıca bakınız presinaptik akson<br />
terminali<br />
alfa 2 reseptör, 478ş<br />
aksonal büyüme konisi 31, 32ş<br />
yerleştirme, 32ş<br />
aksonal büyüme konisi, 31, 32ş<br />
kilit, 32ş<br />
aksonlar, 1, 2, 2ş<br />
basket nöronlarda, 4ş<br />
aksonlar büyüme, 31<br />
matür beyinde, 31<br />
kontrolünde nörotrofinler, 31<br />
çift demet hücrelerinde, 4ş<br />
liflerin myelinizasyonu, 22<br />
piramidal hücrelerde, 3ş<br />
taşıyıcı fonksiyon için, 10<br />
aksosomatik sinaps, 36, 37ş<br />
aktin, 36, 42ş<br />
aktivasyonu, 74<br />
aktivite bağımlı nosisepsiyon, 795<br />
akut ağrı, 796ş<br />
nöropatik ağrı, 797ş<br />
aktivite bağımlı spin oluşumu, östradiol ile, 614ş<br />
akut ağrı, 774, 775, 796ş<br />
vs. kronik, 775t<br />
akut stres reaksiyonu, 193<br />
alanin-serin-sisttein taşıyıcı (ASC-T), glial, 280<br />
aldehid dehidrojenaz, 977<br />
alfa 1 adrenerjik reseptörler<br />
atipik antipsikotik ajanlar ve, 385ş<br />
TCA ve, 599, 603ş<br />
ve sedasyon, 397ş<br />
alfa 1 selektif hipnotikler, 840ş<br />
alfa APP, 903<br />
alfa heliz,109ş<br />
alfa por<br />
antikonvülzan bağlanma, 151<br />
voltaj duyarlı kalsiyum kanalları, 154ş<br />
voltaj duyarlı sodyum kanalları, 151ş<br />
oluşturan proteinlerin transmembran segmentleri, 147<br />
1058 İndeks
alfa sekretaz, 902<br />
alfa subunit 147, 148ş<br />
alfa-1 antagonist, posttravmatik stres bozukluğu için,<br />
770<br />
alfa-1 reseptör, antagonizm, 340ş<br />
alfa-1 ünitesi, 153, 154ş<br />
alfa-2 adrenerjik reseptörler, atipik<br />
antipsikotik ajanlar ve, 385ş<br />
alfa-2 antagonistler, 414<br />
ikon, 559ş<br />
serotonin norepinefrin disinhibitörleri, 558, 562ş<br />
ve norepinefrin, 560ş<br />
ve serotonin, 560ş<br />
alfa-2 delta birimi, 155ş<br />
alfa-2 delta ligandları, 156, 158ş<br />
ağrı kapısı, 795<br />
anksiyete hastalıkları, 755<br />
bağlanma, 798ş<br />
dorsal boynuz, 800ş<br />
fibromiyalji, 808<br />
kronik ağrı, 801ş<br />
potansiyel terapötik etki, 756ş<br />
alfa-2 delta protein, 153<br />
gabapentin ve pregabalin bağlanması, 158<br />
alfa-2 reseptörleri<br />
akson terminalinde, 478ş<br />
blok, 559ş<br />
somatodendritik, 475, 479ş<br />
alfa-2A agonistler, 891<br />
etki mekanizması, 895ş<br />
alfa-4beta 2 nikotinik asetilkolin reseptörü, 449<br />
alfa-4beta 2 nikotinik reseptör, 959, 960ş<br />
destek, 958ş<br />
alfa-7beta 2 nikotinik kolinerjik agonistler, 448<br />
alfa-7beta 2 nikotinik kolinerjik reseptörler, 918<br />
alfa-amino-3 hidroksil 5-metil 4-izokselepropionik asit<br />
(AMPA)<br />
sinapslar, 313ş<br />
reseptörleri, 286, 286ş<br />
alfa-L glutamil transferaz, 627<br />
algısal bozukluk, 248<br />
alışveriş kompülsif, 1011<br />
alkol,<br />
bağımlılık olasılığı, 968t<br />
ikon, 970ş<br />
azalmış riskli içicilik, 975t<br />
ve ödül, 970<br />
bağımlılık/kötüye kullanım<br />
ADHD hastaları, 870<br />
sosyal anksiyete ve, 769<br />
tedavi, 973-977<br />
tüketim, uykusuzluk, 851t<br />
hareketler<br />
ödül çemberi, 971ş<br />
ventral tegmental alanda (VTA), 972ş<br />
ağır içicilik<br />
azalmış risk yerine, 973<br />
azaltmak için güç, 975ş<br />
GABA-A reseptör bağlanması, 737<br />
sigara içimi, 970<br />
alkolizm için disülfiram, 977<br />
allodini, 775, 786, 795, 799ş<br />
allosterik düzenleme, 140, 737, 738<br />
aloji, 251, 252t<br />
alprazolam (Xanax), 53<br />
CYP450 3A4, 608<br />
sedasyon 609<br />
alprostadil, 1004<br />
ALS (amiyotrofik lateral skleroz)<br />
Riluzol, 685ş<br />
Uyarılabilirlik, 48ş<br />
alzeheimer aşısı, 937<br />
alzheimer hastalığı, 426, 900<br />
için ginkobiloba, 936<br />
için statinler, 936<br />
ve kromozomlar, 906<br />
amiloid plaklar, 901<br />
amiloid yolak hipotezi, 902<br />
nöronal disfonksiyon ve kayıp, 909ş<br />
plak oluşumuyla inflamasyon, 907ş<br />
yumak oluşumu, 908ş<br />
apo-E proteini 907, 910ş<br />
beklenen üstü artış, 901<br />
çalışma problemleri, 912<br />
depresyon için folat, 935<br />
erken başlangıçlı ailesel vakalar, 906<br />
şizofrenide ortak semptomlar, 258, 259, 259ş<br />
gelişimde semptomatik tedavi, 940<br />
klinik özellikler, 901t<br />
kognitif eksiklik için glutamat hipotezi, 926, 930<br />
kognitif semptomlar, 259<br />
kolinerjik eksiklik, 920<br />
kolinesteraz inhibitörleri<br />
donezepil, 923, 924ş<br />
en iyi yanıt verenler, 922, 922ş<br />
galantamin, 926<br />
genel yanıtlayıcılar, 923ş<br />
palyatif yanıtlayıcılar, 924ş<br />
rivastigmin, 924, 926ş<br />
takrin, 923<br />
tedavi sonuçları, 923<br />
nörofibriler yumaklar, 901<br />
presemptomatik prodromal dönem, 911ş<br />
semptom patern başlangıcı, 913ş<br />
tedavi, 128, 129<br />
tedavisiz dönem, 921ş<br />
uyarılabilirlik 48ş, 302, 303ş<br />
alzheimer hastalığı için, 937<br />
amiloid kaskad hipotezi, 902, 905ş<br />
nöronal disfonksiyon ve kayıp, 909ş<br />
alzheimer hastalığında GSK glikojen sentaz kinaz<br />
inhibitörleri, 937<br />
lityum ve, 632<br />
hidroksi metil glutaril koenzim A HMG-CoA<br />
redüktaz inhibitörleri, 936<br />
amantadin, 440<br />
bipolar bozuklukta olası etkiler, 698ş<br />
bipolar hastalık, 695<br />
etki mekanizması<br />
GABA glutamat sigma ve Dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptik veziküller, ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
İndeks<br />
1059
İkon, 696ş<br />
klinik hareketler, 673t<br />
amenore, 278, 336<br />
Amerikan Psikiyatri Derneği, 78<br />
Amerikan Romatoloji Koleji, fibromyalji kriterleri, 805t<br />
amfetaminler, 99t, 290, 576, 579t<br />
dopamin taşıyıcısı (DAT), 94, 103, 105ş<br />
etki<br />
ADHD’de, 885<br />
MAO inhibitörleri, 579t<br />
farmakolojik etkiler, 889<br />
ikon, 984ş<br />
MAOI ile, ve hipertansiyon, 593t<br />
uyanıklılık için, 857, 858<br />
ve dopamin salınımı, 272<br />
ve dopamin yerdeğiştirmesi, 107ş<br />
VMAT taşınması, 106ş<br />
amibegron, 662<br />
amigdala, 199ş<br />
aktivasyon, 234<br />
VMPFC ile, 760<br />
anksiyete/korku, 704ş<br />
beta-3 reseptörleri, 662<br />
bilgilendirme işlemi<br />
aşırı aktif siklus, 745ş<br />
duygusal girdilere cevap, 324<br />
düzenleyici anksiyete, 241<br />
şizofreni semptomları, 262ş<br />
ilişkili manik epizod semptomları, 506<br />
noradrenerjik reseptör uyarımı, 547<br />
serotonin, 744<br />
serotonin ve korku işlemi, 234<br />
ve deprese mood, 492ş<br />
deprese mood, 490<br />
emosyonel öğrenme, 949<br />
intihar düşüncesine etkisi, 493<br />
korku nörobiyolojisi, 729<br />
korkulu yüzler, 236ş<br />
lokus ceruleus ile bağlantı, 731<br />
önleme, 728ş<br />
amilin, 450<br />
amiloid, ve glutamat sabit kaçağı, 928<br />
amiloid plaklar, 903<br />
izheimer hastalığında, 901<br />
glutamat ekzitotoksisitesi, 932ş<br />
glutamat salınımı, 927<br />
üzerine etki edecek tedavi gelişimi, 937<br />
amiloid prekürsör protein (APP), 902<br />
Aß peptitlere işleme,<br />
Solubl peptitlere işleme, 904ş<br />
aminler, 52t<br />
aminoasit taşıyıcıları, 94t<br />
inhibitör, 94t<br />
aminoasitler, 52t<br />
kalsiyum kanallarının düzenlenmesi, 153<br />
ligand kapılı iyon kanalları için, 126<br />
voltaj kapılı iyon kanallarında, 147<br />
VSSC kapama, 148<br />
amisülprid, 376, 380ş<br />
diyabet, 417<br />
farmakolojik ikon, 423ş<br />
şizofrenideki negatif semptomlar için 428ş<br />
kardiyometabolik risk 386 t<br />
klinik etkileri 371<br />
QT uzaması 417<br />
amitriptilin (Elavil, Endep, Tryptizol, Loroxyl) 53, 572,<br />
597t<br />
amiyotrofik lateral skleroz (ALS)<br />
ekzitotoksisite, 48ş<br />
diluzol, 685ş<br />
amnezi<br />
amoksapin (asendin), 419, 420ş<br />
AMPA (alfa amino 3 hidroksi 5 metil 4 izoksazol priopionik<br />
asit) glutamat reseptörü, 130, 164ş<br />
glutamat, 147ş<br />
sinaptogenez, 308<br />
AMPA-kines<br />
anafranil. bakınız klomipramin (anafranil)<br />
analjezikler, 775<br />
bağımlılık olasılığı, 968t<br />
anandamin, 53, 946, 947ş<br />
anatomik G protein ilişkili reseptörler, 110t<br />
anatomiye yönelik sinir sistemi, 21<br />
nörogelişim 22<br />
anhedoni 251, 252t<br />
ani-erken genler, 80ş, 83<br />
anksiyete<br />
5 HT1A parsiyel agonist etkileri, 746ş<br />
amigdala, 704ş<br />
azalmış, 649<br />
GABA, 732-741<br />
gabapentin, 688<br />
hafıza, 730ş<br />
noradrenerjik hiperaktivite, 755, 757ş<br />
blokaj, 758ş<br />
pregabalin, 688<br />
serotonin, stres, 741-749<br />
siklus ile ilişkili septomlar, 731ş<br />
anksiyete bozukluğunda hidroksizin, 767<br />
anksiyete bozuklukları<br />
amigdaladaki regülasyon için serotonin, 241<br />
ketiapin, 414ş<br />
serotonin projeksiyonları düzenlemesi, 205, 206ş<br />
sosyal anksiyete bozukluğu, 724ş<br />
ilaç, 769ş<br />
tedavi, 769<br />
5HT1A reseptörleri, 349ş<br />
ağrılı somatik semptomlar, 791ş<br />
alfa 2 delta ligandı, 755<br />
amigdala ve korku nörobiyolojisi, 729<br />
çocuklarda, 713<br />
CSTC halkası ve endişe nörobiyolojisi, 764<br />
depresyonla başa çıkma, 722ş<br />
depresyonla örtüşen semptomlar, 726<br />
diabolik öğrenme hipotezi, 230<br />
düzenleyici beyin bileşeni, 200<br />
fenotip, 725ş<br />
fibromiyalji ile komorbid, 807t<br />
fluvoksamin, 537<br />
GABA-A allosterik modulatör bölge, kurulum<br />
noktalarında hipotetik kayma, 740<br />
ile ilişkili ağrı, 802, 803ş<br />
1060 İndeks
insomnia tedavisi, 843<br />
iyonotropik reseptörlerde ilaç tedavisinin etkileri, 124<br />
jeneralize anksiye bozukluğu (GAD), 723ş<br />
ilaç, 767ş<br />
tedavi, 765<br />
korku durumu, korkuyu yenme, 756, 759ş<br />
MAO inhibitörleri, 575<br />
NET inhibisyonu, 558<br />
noradrenerjik hiperaktivite, 755<br />
Blokaj, 758ş<br />
obsesif kompülsif bozukluk, 725ş<br />
ilaç, 771ş<br />
tedavi, 770<br />
önleyici veya profilaktik tedavi, 762<br />
Beta blokerlerle, 763ş<br />
panik bozukluk, 723ş<br />
ilaç, 768ş<br />
tedavi, 768<br />
paroksetin, 536<br />
posttravmatik stres bozukluğu, 724ş<br />
ilaç, 770ş<br />
tedavi, 770<br />
prevalans, 757<br />
semptom boyutları, 722-728<br />
siklusla ilişkili semptomlar, 727ş<br />
stres progresyonu, tedavi, 754<br />
subtiplerle örtüşen semptomlar, 726<br />
uyumsuz korku yanıtlarını baskılamada yetersizlik,<br />
761<br />
venlafaksin, 549<br />
anksiyolitik<br />
bağımlılık olasılığı, 968t<br />
benzodiazepin, 741<br />
GABA, 741<br />
anksiyöz kendi kendini cezalandırma, 249<br />
anksiyöz acı, 764<br />
anksiyöz mood, 260<br />
anoreksi, fluksetin, 533<br />
antagonist, 112-115<br />
agonist varlığında hareket, 135ş<br />
invers agonist varlığında hareket, 140ş<br />
invers agonist yerine, 351<br />
ligand kapılı iyon kanalı, 130<br />
parsiyel agonist yerine, 378ş<br />
parsiyel agonist varlılğında hareket, 138ş<br />
presinaptik, 445ş<br />
tarafından tersine çevrilmiş invers agonist, 141ş<br />
tek başına hareket, 134ş<br />
anterior singulat korteks (ACC), 198, 199ş<br />
anterograd motor, 8ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
anterograd transport, 14<br />
hızlı, 16ş<br />
antiaptotik reseptörler (TrkA), 29t<br />
antidepresanlar, 461<br />
antidepresanlar. Ayrıca bakınız heroik karışımlar;<br />
adolesan kadınlarda intihara eğilim, 617<br />
bağlanma için allosterik bölge, 97<br />
bipolar bozukluktaki rolü, 699<br />
bipolar depresyon, 472<br />
bir yerine iki mekanizma, 542, 542ş<br />
cevap oranları, 514ş<br />
depresyon ve mani mikst durumlarına etki, 467<br />
depresyondan kurtulmada gecikme, 528ş<br />
devamlılık, 515ş<br />
efektlerin zamanı, 521ş<br />
efikasite için beyin MAO-A inhibisyonu, 579<br />
farmakokinetik, 603<br />
fetüse riskler, 618<br />
gebelikte kullanım riskleri ve önleme, 618t<br />
gelişimde, 658t<br />
hedeflenen nörokininler, 660t<br />
hedeflenen hareketin bölgesi, 660t<br />
genel prensipler, 512-520<br />
hedef olarak monoamin taşıyıcıları, 99t<br />
hipokampüsteki nörogenez, 24ş<br />
kabul edilen mekanizmalar, 533t<br />
klinik denemeler, 514<br />
klinik pratikte, 639<br />
maliyet tabanlı algoritma, 642, 642ş<br />
kanıta dayalı algoritma, 641ş<br />
kanıta dayalı tercih, 641<br />
azalmış pozitif affekt yerine artmış negatif affekt,<br />
643<br />
seçim işlemi, 639<br />
semptoma dayalı algoritma, 645ş<br />
semptoma dayalı seçim, 643, 644ş<br />
klinik pratikteki effektivitesi, 514<br />
L-5-metiltetrahidrofolat (MTHF), 631ş<br />
major depresif bozukluklar için kombinasyonlar, 651<br />
manik veya hipmanik epizod, 463<br />
MAOI ile etkileşim<br />
monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI), 574-597<br />
monoaminlerde artış, 520ş<br />
norepinefrin ve dopamin reuptake inhibitörleri<br />
(NDRI), 99t, 552-556. Ayrıca bakınız<br />
norepinefrin dopamin reuptake inhibitörleri<br />
(NDRI)<br />
plazma seviyeleri üzerine CYP450 2D6 etkisi<br />
serotonin norepinefrin reuptake inhibitörleri (SNRI),<br />
541.Ayrıca bakınız serotonin norepinefrin<br />
reuptake inhibitörleri (SNRI)<br />
serotonin ve norepinefrin artışı, 98<br />
taşıyıcıdaki bölgeler, 95<br />
tedavi sonrası persiste semptomlar, 516<br />
trimonoaminerjik modulatörler (TMM), 610<br />
üçlü etki, 657<br />
unipolar depresyon için kombinasyonlar, 652ş<br />
yakın cevaplar, ve bipolar tanısı, 470<br />
yaşam siklusu üzerinde, 519, 519ş<br />
yavaş dalga uykuyla etkileşim, 848<br />
“intramoleküler polifarmasi”, 542<br />
serotonin norepinefrin reuptake inhibitörleri (SNRIs)<br />
antidepresanların fiyat tabanlı seçimi, 642, 642ş<br />
antidepresanların kanıta dayalı seçimi algoritma, 641,<br />
641ş<br />
antihistaminikler, 328<br />
sedasyon, 846<br />
yan etkileri, 846<br />
antikolinerjik ajanlar<br />
D2 antagonizm, 339ş<br />
yan etki, 341<br />
İndeks<br />
1061
difenhidraminden (Benadryl), 847ş<br />
antikonvülzanlar, 129, 149. Ayrıca bakınız<br />
spesifik ajanlar<br />
etki alanı olarak sodyum kanalları, 150<br />
karbamazepin (Equetro), 678<br />
mood stabilizatörleri, 672<br />
lamotrijin, 682-686<br />
levetirasetam, 689<br />
okskarzepin/eslikarzepin, 681<br />
pregabalin, 687<br />
riluzol, 686<br />
topiramat, 686<br />
zonisamid, 687<br />
gabapentin, 687<br />
valproik asit, 672<br />
antipsikotik ajanlar<br />
“onaylanmamış” kullanımı, 328<br />
antidepresan olarak, 658<br />
atipik, 342<br />
farmakolojik özellikler, 385ş<br />
şizofreni semptomları geliştirme, 355<br />
kardiyometabolik risk yönetimi, 391<br />
kardiyometabolik risk, 386t<br />
kilo kaybı riski, 386t<br />
özellikler, 365, 381ş<br />
prolaktin, 364ş<br />
uygulama sıklığı, 368<br />
varsayılan etki zamanı, 371ş<br />
vur-kaç reseptör bağlanma özellikleri, 370ş<br />
bağlayıcı özellikler ve klinik etkiler arasındaki ilişki,<br />
382<br />
birinci kuşak, 329ş<br />
D2 dopamin reseptör blokeri olarak, 273<br />
düşük potens ve dissosiyasyon, 370<br />
farmakokinetik, 402-408<br />
hasta toleransı, 409<br />
kısa dönem aracı olarak sedasyon, 398ş<br />
manevra, 431, 433ş<br />
önlemek için işlemler, 433ş<br />
sedatiflerden nonsedatiflere, 435ş<br />
profilaktik, 438<br />
reçete bilgileri, 328<br />
reseptör etkileşimi, 380<br />
sedasyonun önlenmesi ve uzun dönem sonuçlarının<br />
artışı, 401ş<br />
yan etki ve kompliyans, 399ş<br />
yüksek dozlar, 437ş<br />
farmakolojik özellikler, 408-425<br />
ikili kombinasyon, 437<br />
kardiyometabolik risk, 383-396<br />
kesmek veya sürdürmek için benzodiazepinler, 434ş<br />
klasik, 337ş<br />
atipik yerine, 358ş<br />
D2 bağlanması, 369ş<br />
D2 reseptör antagonisti, 329<br />
farmakolojik özellikler, 328-342<br />
kullanımı, 331t<br />
muskarinik kolinerjik blokajın özellikleri, 337-341<br />
prolaktin, 364ş<br />
uzun dönem risk ve yararları, 341<br />
varsayılan etki zamanı, 369ş<br />
monitorizasyon ve yönetim için en iyi uygulamalar,<br />
395ş<br />
antipsikotik ajanların kardiyovasküler yan etkileri 341<br />
antipsikotik ekleme, 437ş<br />
antipsikotik ilaçların değişimi, 431, 433ş<br />
kaçınma işlemi, 433ş<br />
antisosyal kişilik bozuklukları, 259<br />
apati 249<br />
depresyonda 491<br />
siklus 493ş<br />
apikal dendrit 2, 219ş<br />
piramidal hücrelerde 3ş<br />
apne, obstrüktif uyku, 855<br />
diğer bozukluklarla paylaşılan semptomlar 869t<br />
apo-E protein, alzheimer hastalığı 907, 910ş<br />
apoptoz, 27, 750ş<br />
gen ekspresyonundan, 78<br />
genoma programlanma, 28<br />
nekroz, 28ş<br />
APP. Bakınız amiloid prekürsör protein (APP)<br />
apraksi 900<br />
ara fenotip, 182 182ş<br />
aranöronlar, 775<br />
inhibitör, 2<br />
GABA erjik, 216, 218ş<br />
korteksdeki, 2<br />
arborizasyon, nöronların, 35ş<br />
aripipirazol 375, 376, 380ş<br />
artan seviyeleri 406ş<br />
bipolar bozukluk için kombinasyonları, 713, 717,<br />
717ş<br />
CYP 2D6 substratı, 404, 405ş<br />
farmakolojik etkiler, 693ş<br />
farmakolojik ikon, 422ş<br />
karbamazepin ile doz, 407ş<br />
kardiyometabolik riskler, 386t<br />
kilo alımı riski, 386t<br />
kokain bağımlılık tedavisi için denenmesi, 986<br />
mood stabilizatör etkileri, 693ş<br />
sedasyon, 430, 432ş<br />
sedatif ajanlardan geçiş, 435<br />
ve diyabet, 417<br />
arkuat nükleus, 977<br />
armodafinil (Nuvigil), uyanıklık, 857<br />
aromatik amino asit dekarboksilaz (AAADC) 343, 344ş<br />
artmış ruh yolağı, 501ş<br />
arttırıcı eleman gene düzenleyici bölge, 83<br />
arttırılma 792ş<br />
asenapin 368ş<br />
asendin (amoksapin) 419, 420ş<br />
asetilkoenzim A (AcCoA), asetilkolin prekürsörleri gibi,<br />
914<br />
asetilkolin (Ach), 139, 902<br />
dopaminle resiprokal ilişki, 338ş<br />
hareketin sonlanması, 915ş<br />
için veziküler transport, 102<br />
nikotin bağımlılığı tedavisi için, 960<br />
psikotropik ilaçlar ve, 53, 99, 128, 129<br />
ve ödül, 946, 947ş<br />
hiperaktivite, 341<br />
projeksiyon, bazal önbeyin yoluyla, 208ş<br />
1062 İndeks
asetilkolin (Ach), projeksiyon, 206, 207ş<br />
üretim, 914, 914ş<br />
uyarıcı yolaklar, 396, 398ş<br />
ve bloke dopamin reseptörleri, 339ş<br />
ve uyarıcı spektrum, 817, 817ş<br />
asetilkolin ilişkili mekanizma, 448<br />
asetilkolin nörotransmitter, 128t<br />
psikotropik ilaç hedefi, 115, 117<br />
asetilkolin reseptörü, TCA, 602 f<br />
asetilkolin taşıyıcıları, 94t, 99ş<br />
asetilkolinesteraz (AChe), 112, 170, 915, 915ş<br />
inhibisyon için donezepil, 925ş<br />
inhibisyon için galantamin, 930ş<br />
inhibisyon için rivastigmin, 928ş<br />
aşırı disfonksiyon, 257, 496ş<br />
ADHD, 864<br />
biyolojik endofenotip, 233ş<br />
dorsolateral prefrontal korteks lokalizasyonu, 491<br />
semptomları, 241<br />
aşırı fonksiyon, 198, 650<br />
ADHD hastaları, 873<br />
CSTC halkasıyla, 212ş<br />
düzenlemesi<br />
düzenleyici yolaklara genetik etki, 235ş<br />
bozulmuş<br />
demansta, 900<br />
şizofrenide, 257<br />
mezokortikal dopamin yoluyla, 273<br />
prefrontal korteks sinaptogenezi, 883ş<br />
testleri, 865<br />
aşırı içme, 973<br />
güç azalması, 975ş<br />
aşırı sigara, 962<br />
aşırı yeme, 1009<br />
aşırıfarkındalık, 871ş, 876ş<br />
aşmak, 795<br />
asosyal, 251, 252t<br />
asperger’s sendromu, 771<br />
astrositler, alzheimer hastalığı, 906<br />
ateroskleroz, tekrarlayan otonomik cevaplar, 731<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 342<br />
ADHD için, uyaranlarla, 879<br />
bipolar depresyon, 692ş<br />
farmakolojik etkiler, 693ş<br />
hipotetik etki zaman aşımı, 371ş<br />
kardiyometabolik risk, 386t<br />
kardiyometabolik risk yönetimi 391<br />
kilo alımı riski, 386t<br />
klasik yerine, 358ş<br />
klozapin, 409<br />
mani için, etkiler 691ş<br />
mani ve bipolar depresyon, etki mekanizması 690<br />
mood stabilizatörleri, 694ş<br />
nonspesifik mani semptomları, 689<br />
özellikler, 365, 385ş<br />
uygulama sıklığı, 368<br />
vur ve kaç reseptör bağlanma özellikleri, 370ş<br />
atomoksetin, 99t, 557t, 604t, 606ş<br />
ADHD için, 885, 889<br />
etki mekanizması, 892ş<br />
stres ve komorbidite, 894ş<br />
fibromiyalji için, 810<br />
kilo kaybı, 1011<br />
plazma seviyelerinde CYP450 2D6 etkisi, 607<br />
atorvastatin<br />
CYP450 3A4, 608<br />
kas hasarı riski, 609<br />
ATPaz, 170ş<br />
aurorix. Bakınız moklobemid (Aurorix, Manerix)<br />
AV 965, 941<br />
aventil. Bakınız nortriptilin (Pamelor, Endep,Aventil)<br />
ayırıcı yol, 782ş<br />
azalma, 87<br />
azalmış inhibisyon endojen opiat peptidleri<br />
azalmış noradrenerjik inhibisyon artışı, 792ş<br />
azalmış riskli içicilik, 973, 975t<br />
azalmış serotonerjik nöron lar ve ağrı, 793ş<br />
azilekt. Bakınız rasalijin (agilekt/azilekt)<br />
bağımlılık, 495<br />
aşırı değerli ödül, 951<br />
nikotin ve, 955-959<br />
bağımlılık, 945, 953ş. Ayrıca bakınız madde bağımlılığı<br />
bapineuzumab, AN1792 (QS21), 937<br />
barbitüratlar<br />
anksiyete, 767<br />
bağımlılık, 986<br />
hipnotikler gibi, 840<br />
başa çıkma yeteneği, 191ş<br />
basket nöronlar, 2, 4ş<br />
realistik çizim, 4ş<br />
simge çizimi, 4ş<br />
bazal dendritler, 2<br />
piramidal hücrelerde 3ş<br />
bazal nukleus, 206<br />
bazal önbeyin, 203ş<br />
asetilkolin projeksiyonu 208ş<br />
kolinerjik hücre cismi 206<br />
sinir hasarı 902<br />
uyku bozuklukları 491, 494ş<br />
yetersiz bilgi işlemi,uyku bozuklukları, 503ş<br />
baziler dendrit, 219ş<br />
BDNF. Bakınız beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF)<br />
bel çevresi görüntüleme, 392<br />
benadril (difenilhidramin), 846, 847ş<br />
yarı ömrü, 836ş<br />
benzamid, antipsikotikler, klinik etkileri, 301<br />
benzodiazepinler, 244ş<br />
ajştasyon, 434<br />
anksiyolitik olarak, 741<br />
antipsikiotiklerin değiştirilmesinde, 435ş<br />
antipsikotiklerie öncü olarak ya da üstüne, 434ş<br />
bipolar bozukluk, 694<br />
bipolar bozuklukta kombinasyon, 715<br />
enjektabl, 425<br />
fibromyalji, 811<br />
GABA aktivitesini arttırmak 732<br />
GABA-A reseptörleri, 736ş<br />
insomnia, 425<br />
nonselektifler, 841ş<br />
ödül lendirme mekanizması etkileri, 987ş<br />
öfke yönetiminde, 427ş<br />
İndeks<br />
1063
PAM, 142<br />
panik bozukluk, 768<br />
panik bozuklukta agonist spekrumu, 742ş<br />
posttravmatik stres bozukluğu, 770<br />
pozitif allosterik modulatörler, 146ş<br />
sınırlamalar, 837<br />
sosyal anksiyete bozukluğu, 769<br />
uzun dönem etkileri, 838<br />
yaygın anksiyete bozukluğu, 765, 767<br />
beta amilodi, Apo-e protein inefektif bağlanması, 908<br />
beta amiloid antagonistleri, 937, 938ş<br />
beta amiloid imunizasyon, 938ş<br />
beta amiloid plakları, 901<br />
beta blokörler<br />
CYP450 2D6 inhibitörleri, 608<br />
önleyici tedaviler, 763ş<br />
sosyal anksiyete bozukluğu, 769<br />
beta endorfin, 53<br />
beta sekretaz, 903<br />
inhibitörleri, 940ş<br />
beta ünitler, 155ş<br />
voltaj duyarlı sodyum kanalları, 149, 152ş<br />
beta3 reseptörler, 662ş<br />
antidepresan olarak, 658, 662, 663ş<br />
beyin atrofisi<br />
kronik ağrı nedenli, 809<br />
stres kaynaklı, 748<br />
ters stres ilişkili, 891<br />
beyin devreleri ve şizofreni semptomları, 260<br />
beyin egzersizi, 912<br />
beyin görüntülemede koronal düzlem 200ş<br />
beyin görüntülemesi, 195<br />
beyin görüntülenmesi için horizantal düzlem, 200ş<br />
beyin hasarı, 426<br />
beyin kaynaklı nörotropik faktör (BNDNF), 29t, 304,<br />
612<br />
5HT6 reseptörleri, 447<br />
hedef gen, 489<br />
kodlaması için, 447<br />
serotonin sinyali ve salınımı, 751<br />
sinaps dormasyonu, 308, 311ş<br />
stres, 748<br />
üretimin baskılanması<br />
uzun dönem hafıza formasyonu, 345<br />
beyin MAO-A, 579<br />
beyin sapı<br />
5HT3 reseptör stimulasyonu,bulantı,<br />
asetilkolin için hücre gövdeleri, 206<br />
dopamin projeksiyon kaynağı, 204ş<br />
kusma, 531<br />
monoamin merkezleri, 202ş<br />
nörotransmiter merkezi 203ş<br />
beyin stimulasyonu, deprese hastalarda, 633<br />
beyin. Bakınız dolaşımlar<br />
anahtar alanlara bağlı davranışlar, 203ş<br />
anahtar bölgeler, 196ş<br />
depresyon aktivitesinin görüntülenmesi, 507ş<br />
depresyonda aktivite, 490<br />
derin beyin stimulasyonu, 638, 638ş<br />
dopamin yolu, 268, 272ş<br />
fetal<br />
aşağılanma ve şizofreni, 303<br />
erken gelişimde toksisite, 308ş<br />
hatalı nöronların hayatta kalması, 305<br />
fonksiyonel alanlar, 197-201<br />
sol hemisferde, 202ş<br />
fonksiyonları regule eden alanlar, 213<br />
gelişimde aksonal büyüme, 31<br />
gelişim aşaması, 23ş<br />
glutamat yolu, 287, 289ş<br />
görüntüleme için düzlemler, 200ş<br />
görüntüleme, 223<br />
hayat boyu yeniden yapılanma, 22, 22ş, 44<br />
işleyiş bozukluğu alanlarında odak, 262<br />
‘kimyasal çorba’, 58<br />
mani semptomlarının devrelere haratalanması, 505<br />
nosiseptif yollar ve spinal kord, 782<br />
nöronlar, 1<br />
nörotransmitterler, 52t<br />
nötropinler ve büyüme faktörleri, 174t<br />
semptom lokalizasyonu, 241<br />
uykuya etkili alanlar, 491<br />
üç boyutlu perspektif, 201<br />
yetersiz bilgi işlenmesi ve psikiatrik bozuklular, 201<br />
zaman kavramı gelişimi, 22, 22ş<br />
zarar ve mental hastalık, 228<br />
Zevk merkezi olarak nucleus acumbens, 329<br />
beyinde doku büyüme faktörleri, 174<br />
beynin kimyasal çorbası, 58<br />
BH4. tetrahidrobiopterine bkz. (BH4)<br />
bicifidin, 552, 552ş<br />
bifeprunox (DU 127090), 375, 376, 380ş<br />
diabet, 417<br />
kardiometabolik riskler, 386t<br />
metabolik farmakoloji, 429<br />
CYP 3A4ile metabolize, 404<br />
farmokolojik ikon, 424ş<br />
obezite, 448<br />
sedasyon rsikleri, 430<br />
sedasyon, 432ş<br />
bilgi transferi anormal, 33ş<br />
bipolar 1/2 bozuluk, 461, 462ş<br />
bipolar 1/4 bozuluk, 461, 462ş<br />
bipolar bozukluk<br />
kadınlar, 710<br />
unstabil ve artmış nörotransmisyon, 706ş<br />
ziprasidon, 406<br />
bipolar bozukluk. Bakınız mod stabilizatörleri.<br />
antidepresan tedavinin etkisi fark edilmemiş, 468<br />
çocuklarda, 712<br />
depresyon fazı, 415<br />
antidepresanlara yanıt, 472ş<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 692ş<br />
hikayesi, 471ş<br />
mermi kombinasyonları, 716ş<br />
semptomlar, 471ş<br />
unipolar depresyon, 468, 469t<br />
ilk tedavi olarak lamotrijin, 682<br />
genel komorbidite, 711ş<br />
gereken farmakolojik mekanizma, 705<br />
olanzapin, 411<br />
postpartum, 619<br />
1064 İndeks
progresif doğası, 473ş<br />
remisyonu sağlamak için başarılması<br />
tedavide bifeprunox, 424<br />
tekrarlayan siklus, 458ş<br />
bipolar hastalıklar için dopamin agonistleri, 718<br />
bipolar hastalıklar için inositol, 699<br />
birleşim, 714<br />
bipolar I 1/2 bozukluk, 463ş<br />
bipolar I bozukluk, 456, 457ş<br />
bipolar II 1/2 bozukluk463, 464ş<br />
bipolar II bozukluk, 456, 459ş<br />
bipolar III 1/2 bozukluk, 463, 465ş<br />
bipolar III bozukluk, 463, 464ş<br />
bipolar IV bozukluk, 465, 466ş<br />
bipolar mani nörotransmitter aracılı, 151<br />
bipolar V bozukluk, 465, 466ş<br />
bipolar VI bozukluk, 467, 467ş<br />
biyolojik endofenotip, 182, 182ş<br />
gen ve mental bozuklu arasındaki yol, 185<br />
semptomlar, endofenotip, 229<br />
yöentim bozukluğu, 233ş<br />
blonanserin, 368ş<br />
kan oksijenlenmesi, fMRI ile ölçüm, 232ş<br />
BMI.bkz.vücut kitle indeksi<br />
BMS181, 101, 574<br />
BMY-14802, 446<br />
bölünmüş görev, 249<br />
boston bipolar patlaması, 715, 716ş<br />
BP987, kokain tedavisi testi, 986<br />
bradikinin, 779ş<br />
bremelanotid, 1006, 1011<br />
broddman bölgesi, 197, 198ş<br />
buckeye bipolar hastalığı 715 716ş<br />
buket hücreleri, çift, 2<br />
ikon çizme, 4ş<br />
realistik çizme, 4ş<br />
bulantı<br />
5HT3 reseptör uyarılması, 531<br />
bifeprunoks, 424<br />
venlefaksin, 549<br />
bulimia fluoksetin Prozac, 533, 1011<br />
buprenorfin 981<br />
ikon 981ş<br />
bupropion, 99t 103 105 244ş<br />
CYP450 2D6 inhibisyonu 605<br />
dopamin taşıma etkisi 105ş<br />
erişkinlerde ADHD 885<br />
fibromiyalji 810<br />
metabolitler 553 554ş<br />
nikontin bağımlılığını azaltma 965<br />
sertralin 536<br />
sigarayı bırakmanın etki mekanizması 969ş<br />
buspiron, 447, 651, 657<br />
anksiyete bozuklukları 743<br />
arttıtmanın etki mekanizması 653ş<br />
CYP 450 3A4 608<br />
nikotin bağımlılığının tedavisi 967-968, 977<br />
yaygın anksiyete bozukluğu 765<br />
bütirilkolinesteraz BuChE, 915 915ş<br />
İnhibisyonda rivastigmin 928ş<br />
büyüme faktörü<br />
Beyinde, 174t<br />
Hızlı taşıma, 15ş<br />
Nöron yenilenmesi, 26ş<br />
Somaya transport, 15, 17ş<br />
C Jun geni, 81ş, 83, 83ş<br />
CAD, 106, 937<br />
CaMK kalsiyum kalmodulin kinaz, 66ş<br />
cAMP yanıt eleman bağlayıcı protein, 74<br />
CAMs hücre adezyon molekülleri, 36, 41ş<br />
CATIE girişim etkinliğinin klinik antipsikotik<br />
araştırmaları 399ş<br />
CATIE-AD Alzeheimer hastalığında girişim<br />
etkinliğinin klinik antipsikotik araştırmaları 935<br />
cFos geni 81ş, 83, 83ş<br />
cGMP siklik guanozin monofosfat, 57<br />
CI1007, 380ş<br />
CIND demans olmayan kognitif bozulma, 911<br />
CNTF siliyer nörotrofik faktör, 29t<br />
Coaksil (tianeptin stablon), 597t<br />
‘’Combos‘’ (tedavilerin birleşimi)<br />
bipolar bozukluk tedavisinde, 713<br />
psiozda semptom azaltmada, 425<br />
şizofrenide, 436, 450<br />
COMT(katekol O-metil transferaz), 221ş<br />
dopamin düzenleyici genotipler, 765<br />
dopamin yıkımı, 544<br />
genetik, 233<br />
yaşam stresörleri, 766ş<br />
inhibitörler, 448<br />
met varyant, 765<br />
norepinefrin, 474<br />
zor moleküler anormallikler, 235ş<br />
CREB (siklik AMP yanıtlı eleman bağlayıcı<br />
protein), 66ş<br />
Creutzfeld-Jakob hastalığı, 901t<br />
CRF (Kortikotrofin salınım faktör)<br />
CRPS (kompleks bölgesel ağrı sendromu), 786<br />
CSTC halka. Bakınız kortiko-striatal-talamik-kortikal<br />
CSTC halkalar<br />
CX516, 445<br />
CX546, 446<br />
CX619/Org 24448, 446<br />
çapraz bağımlılık, 945<br />
çapraz titrasyon, 432, 433ş<br />
lakalama, 434ş<br />
çapraz-tolerans, 945<br />
çevre, 185<br />
genetik anormallikler, 192-193<br />
çift buket hücreleri, 2, 4ş<br />
gerçek çizim, 4ş<br />
ikon çizimi, 4ş<br />
çift etki serotonin-norepinefrin ajanları, 544<br />
çift yönlü depresyon, 456, 457ş<br />
çıkan retiküler aktive edici sistem, 817<br />
çıkıntılı dendrit, 5ş<br />
çıkıntılı nöron, 5ş<br />
çocuk istismarı, 749, 751<br />
kronik stres, 752ş<br />
çocuklar otizm<br />
afektif fırtına, 712<br />
İndeks<br />
1065
agresiflik, 425<br />
antidepresan, 519ş<br />
beyin düzenlenmesi, 22, 22ş, 44<br />
bipolar hastalık ve ruh düzenleyicileri, 712<br />
negatif tecrübeler sinaptogenez, 34<br />
psikotik hastalık şizofreniyle ilgili semptomlar 258,<br />
259, 259ş<br />
risperidon, 412<br />
tikler, 877<br />
çocukluk çağında hafif stres, 750<br />
çocuksahibi yaşta depresyon, 616<br />
çökkünlük, 942<br />
çoklu uyku gecikme testi (MSLT), 852t<br />
d-amino asit oksilaz (DAO), 284ş<br />
d-aminoasit oksidaz aktivatörü DAOA, 314, 315ş<br />
NMDA reseptör düzenleyici, 314, 314ş<br />
d-liserjik asit dietilamid(LSD), 990<br />
d-serin racemase, 285<br />
d-serin, 441,443ş<br />
üretim, 283,284ş<br />
Darwin Charles, 811<br />
DAT. bakınız dopamin taşıyıcıları<br />
davranış<br />
anahtar beyin bölgelerine bağlanma, 203ş<br />
demansta, 934<br />
genin etkileri, 88<br />
tekrarlama ve beybin yeniden yapılanması, 32<br />
genden kuramsal yol, 182ş<br />
DBH dopamin beta hidroksilaz, 474<br />
DDC DOPA dekarboksilaz, 266, 266ş<br />
DED depresyon aşırı disfonksiyon sendromu, 912<br />
deficit sendromu için takvim, 253t<br />
defosforilasyon, 73, 149<br />
dekonjestanlar ilaç aşırılığının ilişkisi<br />
sempatomimetik aminler, 591<br />
dekonjestanlar, kan basıncı, 593<br />
dekonjestanlar, MAO inhibitörleri ile ilişki, 594ş<br />
dekstrometorfan, 593, 718<br />
MAO inhibitörleriyle ilişki, 595, 595t<br />
delta opiat reseptörlüğü, 977<br />
delta uykusu, 848<br />
delta-9tetrahidrakanabinol (THC), 986<br />
ödül yolak etkileri, 989ş<br />
delta-9tetrahidrakanabinol(THC), 986<br />
ödül yolak etkileri, 989ş<br />
delüzyonlar, 248, 250<br />
antipsikotik etkileri azaltmak, 425<br />
diabolik öğrenme hipotezi, 230<br />
mezolimbik D2 reseptörleriyle bloğa bağlı azalma,<br />
336<br />
mezolimbik dopamin yolağı, 272<br />
nükleus akumbens bağlantısı, 704ş<br />
demans bakınız Alzheimer hastalığı<br />
asetilkolin artışı, 914<br />
bipolarite, 467, 467ş<br />
davranış bozuklukları, 427<br />
depresyon, 912<br />
gelecek tedaviler, 935<br />
hafif kognitif bozukluk başlangıcı, 908<br />
ilaç, 941ş<br />
inme sonrası kognitif semptomlar, 259<br />
karışık, 902ş<br />
klinik özellikler, 901t<br />
kolinerjik eksiklik hipotezi, 918<br />
Lewy cisimleri, 901t<br />
nedenleri patoloji klinik özellikleri, 900<br />
nondejeneratif, 903t<br />
psikiyatrik ve davranış semptomları, 934<br />
psikoz, 412<br />
selektif dejeneratif patolojik özellikler, 900t<br />
şizofreniyle ilişkili semptomlar, 258, 259ş<br />
tedavi, 914<br />
demansın emosyonel semptomları, 934<br />
demanssız kognitif bozukluk CIND 911<br />
demansta kolinerjik eksiklik hipotezi 918<br />
demetilasyon, 605ş<br />
dendritik ağaç, 2ş<br />
çift buket hücreler, 4ş<br />
dal gelişimi, 34ş<br />
kontrol dışı konuşma, 46ş<br />
konuşmanın eksisitotoksisitesi, 302<br />
normal konuşma, 46ş<br />
piramidal hücreler, 3ş<br />
pürkinje hücreleri, 3<br />
dendritik çıkıntı gelişimi üzerine trofik etkiler ve östrojen,<br />
612<br />
dendritik spinalar, 2ş<br />
dendritler, 12ş<br />
apikal, 2, 219ş<br />
piramidal hücreler, 3ş<br />
aşırı transmisyondan ölüm, 48ş<br />
basket nöronları, 4ş<br />
bazal, 2, 219<br />
piramidal hücreler, 3ş<br />
çift buket hücreler, 4ş<br />
devamlı semptomların kaybı, 230<br />
protein sentezi, 12ş<br />
soma, 6<br />
spin oluşumu östrojen ve trofik özellikler, 612<br />
transport fonksiyonu, 10<br />
depakot bakınız divalproeks depakot<br />
depiksol flupentiksol, 331t<br />
deplin L-metilfolat, 629<br />
bipolar bozukluklar, 699<br />
deprese duygu durumu, 260<br />
tiroid hormonları, 633ş<br />
yolaklar, 492ş<br />
depresif epizod, 466ş<br />
depresif psikoz, 249<br />
depresyon ilacı, 639, 640ş<br />
depresyon rekürrensi, 513ş<br />
depresyon tedavisi, 460ş<br />
depresyon-aşırı disfonksiyon sendromu DED, 912<br />
depresyon<br />
5HT1A reseptörleri, 349ş<br />
ağrı duyusu için hipotez, 792<br />
ağrı, 779, 804<br />
ağrılı somatik semptomlar, 791ş<br />
alzheimer hastalığı için folat, 935<br />
beyin aktivasyonunun nörogörüntülemesi, 507ş<br />
bipolar depresyondan unipolar depresyonun<br />
1066 İndeks
ayrımı, 468, 469t<br />
bipolar hastalıklar<br />
antidepresanlara yanıt, 427ş<br />
semptomları, 471ş<br />
tarihi, 471ş<br />
unipolar depresyon, 468, 469t<br />
uyku bozuklukları, 503ş<br />
bipolar unipolar tedavi, 701<br />
ciddi moleküler anormallikler, 193ş<br />
CSTC halka regülasyonu, 212<br />
demans başlangıcı, 912<br />
diabolik öğrenme hipotezi, 230<br />
erektil disfonksiyon prevelansı, 1001, 1001ş<br />
erkek yaşam döngüsü insidansı, 616ş<br />
etyoloji için hipotez, 488-489<br />
hastalık ilerlemesi, 519<br />
hipokampüs duyarlılığı, 24, 24ş<br />
kadın yaşam döngüsü boyunca risk, 615ş<br />
kadın yaşam döngüsü insidansı, 615ş<br />
kadınlarda<br />
gebelik ve doğurganlık çağında, 616<br />
hayat siklusu üzerinde östrojen, 614<br />
menopoz sırasında, 619, 620ş<br />
postpartum peryodu, 619<br />
SNRI, 623ş<br />
SSRI, 622ş<br />
komorbid psikiyatrik hastalıklar, 647<br />
kronik ağrı<br />
duloksetin, 551<br />
suprasegmental santral sensitizasyon<br />
sendromu, 798<br />
majör, 455ş<br />
genler, 192<br />
ortak komorbiditeler, 650ş<br />
progressif özellik, 472<br />
relaps oranı, 518ş<br />
remisyon oranı, 517ş<br />
semptom tabanlı algoritma, 645ş<br />
standart olarak antidepresan kombinasyonları, 651<br />
maninin karışık durumları, 467t<br />
maninin üzerine binme, 507<br />
mikst hipomani, 465<br />
monoamin hipotezi, 520<br />
azalmış monoamin nörotransmiter aktivitesi, 487ş<br />
normal monoamin nörotransmiter aktivitesi, 487ş<br />
monoamin reseptör hipotezi, 488ş<br />
monoaminlerle östrojen ilişkisi, 621ş<br />
nörotransmiter reseptör hipotezi, 488<br />
ruh şablonu, 454, 454ş<br />
semptomlar, 489, 490ş<br />
olaklarla eşleşme, 491ş<br />
rezidüel, 517ş<br />
sinaps kaybı, 25ş<br />
stres progresyonu tedavi, 754<br />
tedavi<br />
ilaç kombinasyonu, 652ş<br />
MTHF ve folik asit, 627<br />
rezidüel semptomlar sonrası, 643<br />
tedavide ruh stabilize edicileri, 669ş<br />
uykusuzluk tedavisi, 843<br />
üst üste binmiş anksiyete hastalıkları, 726<br />
üzüntü ve sevince nöronal yanıt, 508ş<br />
depresyonda ilerleme, 519<br />
depresyonlu annelerde intihar riski, 618<br />
depresyonun nörotransmitter reseptör hipotezi, 488<br />
deprimil Llofremin Gamanil, 597t<br />
derin beyin stimülasyonu, 638, 638ş<br />
desensitizasyon<br />
ligand kapılı iyon kanallarının, 138, 143ş<br />
somatodendritik 5HT1A reseptörlerinin, 526, 527ş<br />
desipramin (norpramin pertofran), 597t<br />
desmetilklomipramin, 605ş<br />
destek motor bölgesi, 197<br />
desvenlafaksin XR Pristig, 541t<br />
desvenlafaksin, 549, 621<br />
fibrofog, 810<br />
fibromiyalji, 808<br />
ikon, 549ş<br />
nöropatik ağrı için, 792<br />
venlafaksinin dönüşümü, 548, 548ş<br />
detoksifikasyon, 980, 981ş<br />
detümesan, 1002<br />
devamlı aktivite, 108, 112ş<br />
devamlı dikkat yolağı, 867ş<br />
dezorganize aşırı psikoz, 249<br />
dezoryantasyon, 249<br />
DHA iyi davranış, 249<br />
DHF dihidrofolat, 627, 627ş<br />
DHF Dihidrofolat, 627, 627ş<br />
diamin oksidaz ve histamin sonlanımı, 828<br />
dianiklin SSR-591813, 960<br />
diazepam valyum, 53<br />
difenilhidramin Benadril, 846, 847ş<br />
diğer tarafta özelleştirilmemiş (NOS), 461<br />
dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, 155, 158<br />
kalsiyum kanallarına bağlanma, 159ş<br />
dikkat<br />
ADHD hastalarında, 873<br />
bozulmuş, şizofrenide, 257<br />
devrenin provokasyonu, 235<br />
düzenlemek için CSTC halkası, 213ş<br />
dikkat eksikliği, dikkat eksikliği bozukluğu yerine, 866<br />
dikkat yolağı, 504ş<br />
dikkat, 506<br />
dikkatsizlik, 882<br />
dimebon medivasyon, 941<br />
dimerizasyon, 611<br />
dimetiltriptamin DMT, 990<br />
dinlenememe, paroksetin yoksunluğuyla, 537<br />
dinorfinler, 789<br />
direkt etkili agonistler, 112<br />
disbindin, 305<br />
glutamat sinaps güçlendirici, 308, 312ş<br />
kodlayıcı genler, 309ş<br />
NMDA regülasyonu, 317<br />
NMDA reseptör regülasyonu, 314ş<br />
sinaps oluşumu, 308, 311ş<br />
vGluT düzenlemesi, 317<br />
DISC-1 (kötüleşmiş şizofreni -1), 305, 307, 310ş<br />
genler, 309ş<br />
glutamat sinapsı sağlamlaştırma, 308, 312ş<br />
NMDA düzenleyici, 317<br />
İndeks<br />
1067
NMDA reseptör düzenleyici, 314ş<br />
sinaps oluşumu, 308, 311ş<br />
sinaptik vezikül transportu, 317<br />
disfori mani, 465<br />
disfori yoksunluk sendromu, 980<br />
disinhibisyon, 346, 612<br />
diskinezi nigrostriatal yolakta dopamin aşırı<br />
aktivitesi, 277, 278ş<br />
dislipidemi, 385<br />
aripiprazol, 422<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 383<br />
kan basıncı görüntüleme, 392<br />
ziprasidon, 417<br />
zotepin, 418<br />
dismorfik vücut bozukluğu,771<br />
disosiasyon, 370<br />
distimi, 456, 456ş<br />
iyileşmeyen, 457ş<br />
ruh çizelgesi üzerine, 454, 454ş<br />
distobrevin bağlantı protein-1, 305<br />
distoni nigrostriatal yolakta dopamin eksiklikleri, 277<br />
divalproeks Depakot, 157t<br />
şizofrenide, 436<br />
antipsikotiklere eklenme, 437ş<br />
diyabet mellitus, 180<br />
atipik antipsikotik ajan, 383<br />
korku yanıtı kortizol, 730<br />
nöropati, 550, 795<br />
zotepin, 418<br />
diyabetik ketoasidoz, 389, 393ş<br />
klozapin, 410<br />
olanzapin, 411<br />
risperidon, 413<br />
diyabolik öğrenme, 229-231, 473<br />
madde bağımlılığı, 948, 951, 953, 959<br />
psikiyatrik semptomların sürekliliği ve yolak<br />
yıkımı, 230ş<br />
santral duyarlılık, 800<br />
yolak değişiklikleri yeni semptomlar ve tedavi direnci,<br />
232ş<br />
yolak yıkımı ve kötüleşen semptomlar, 231ş<br />
diyet MAO inhibitörlerinin tiramin modifikasyonu, 584t<br />
DKA bakınız diyabetik ketoasidoz<br />
DLPFC bakınız dorsolateral prefrontal korteks<br />
DMT dimetiltriptamin, 990<br />
DMXB-A {3-[(2, 4-dimetoksil) benziliden] anabesin<br />
DMXB-A, 449<br />
DNA kodlama bölgesi 79ş 80<br />
DNA, 78<br />
düzenleyici bölgeler, 79ş, 83<br />
sentez hızının düzenlenmesi<br />
nörotransmiter reseptörleri, 86, 86ş<br />
DNA’nın düzenleyici bölgeleri, 79ş,80,83<br />
dodopamin yoksunluk sendromu, 546<br />
bupropion, 556<br />
doğal felaket, stres açığı, 193,194ş<br />
doğal yüksekler, 945,947ş<br />
doğum<br />
‘apopitotik intihar’,27<br />
nöronal göç,22<br />
doksepin Sinequan Adapin, 572, 579t<br />
hipnotik, 847, 847ş<br />
yarı ömür, 836ş<br />
doksilamin, 846<br />
doku hasarı, 779ş<br />
döküntüler<br />
lamotrijin, 683<br />
zonisamid, 687<br />
dolaşan hormonlar, 52t<br />
dolmatil sülpirid, 331t<br />
farmakolojik ikon, 423ş<br />
klinik etkileri, 371<br />
donezepil, 923<br />
etkileri, 925ş<br />
ikon, 924ş<br />
dopa dekarboksilaz DDC, 266, 266ş<br />
dopa, 474, 475ş<br />
dopamin D2 parsiyel agonistleri, 342, 374ş<br />
dopamin beta hidroksilaz DBH, 474<br />
dopamin D1-selektif agonistleri, 448<br />
dopamin D2 reseptör agonistleri, 374ş<br />
dopamin D2 reseptörleri, 267<br />
antagonistleri, 329, 329ş<br />
antikolinerjik ajanlar, 339ş<br />
hızlı ayrılma, 368ş<br />
mezokortikal dopamin yolağı, 331ş<br />
nigrostriatal dopamin yolağı, 332ş<br />
şizofreninin entegre teorisi, 334ş<br />
tuberoinfindibular dopamin yolağı, 334ş<br />
bütün dopamin blokajı ikilem yolağı, 336<br />
çıktı, 375ş<br />
geleneksel antipsikotik bağlanma, 365<br />
hızlı ayrışma, 365, 367<br />
istenmeyen blokajın yan etkileri, 382<br />
nükleus akumbens blokajı, 353<br />
presinaptik, 267, 269ş<br />
somatodendrit, 271ş<br />
dopamin D3 antagonistleri, 448<br />
dopamin nöronları, 351<br />
fazik ateşleme, 875<br />
tonik ateşlemenin normal hızı, 873<br />
dopamin nörotransmiteri<br />
agresyon yönetimi için, 427ş<br />
dopamin parsiyel agonistleri DPA, 371, 373ş<br />
gelişim, 380ş<br />
kognitif fonksiyon gelişimi, 428ş<br />
mezolimbik yolak, 376ş<br />
nigrostriatal yolak, 377ş<br />
piyasa, 380ş<br />
pozitif semptomlar, 425<br />
psikotropik ilacın hedefi, 114<br />
psikotropik ilacın indirekt hedefi, 116<br />
SDA’dan değişim, 436ş<br />
spektrum, 381ş<br />
şizofreninin entegre teorisi, 378ş<br />
şizofreninin ilk adım tedavisi<br />
şizofreninin negatif semptomları, 428ş<br />
yeni gelişim, 448<br />
dopamin reseptörleri, 267, 268ş<br />
dopamin taşıyıcıları DAT, 93, 94, 95ş, 266, 267ş<br />
amfetamin taşıyıcısı, 94, 105ş<br />
aşırı meslek bağımlılığı, 554<br />
1068 İndeks
loklama, 103<br />
dorsolateral prefrontal korteks, 265ş<br />
geri dönüşlü, 108ş<br />
inhibisyon için sertralin, 535<br />
kokain inhibisyonu, 983<br />
modafinil, 857, 858ş<br />
dopamin, 103, 220, 264, 318ş<br />
5HT1A reseptör agonist etkisi, 377<br />
5HT2A regülasyon reseptörleri, 484ş<br />
5HT2A regülasyon, 563<br />
5HT2C reseptör regülasyonu, 486ş<br />
amfetamin bağımlılığı, 107ş<br />
antidepresanların sinaptik etkisi, 520<br />
antipsikotik ajanlar, 691, 692ş<br />
asetilkolin aktivitesi, 339ş<br />
asetilkolin salınım inhibisyonu, 340<br />
asetilkolinle resiprok ilişki, 338ş<br />
beyin yolakları, 268, 272ş<br />
beyin yolaklarında bölünmüş seviyeler, 275<br />
bilinç düzenlemesi, 241<br />
büyük hücre içi miktar ve sonuçları, 104<br />
çıktı<br />
af D2 antagonistler kullanımı sonrası tedavisiz şizofreni,<br />
366ş<br />
COMT geni, 235ş<br />
disinhibisyon, 578ş<br />
serotonin 1A reseptörleri, 571-574<br />
doğru nörotransmiterler, 945<br />
dopa dönüşümü, 474 475ş<br />
dorsolateral prefrontal korteks regülasyonu, 265ş<br />
dorsolateral prefrontal korteks, 274<br />
etki sonlandırılması, 267ş<br />
etkileyen genler, 265ş<br />
farkındalık spektrumu, 817, 817ş<br />
farkındalık yolakları, 396<br />
farkındalık, 856ş<br />
farmakolojik mekanizma etkilemesi, 265ş<br />
Fluoksetin salınımı, 534ş<br />
gerialım, 104ş<br />
hacim nörotransmisyonu, 59ş<br />
kognitif fonksiyon gelişmesi, 854<br />
lityumla azalan hiperaktivite, 709ş<br />
majör uzantılar, 204ş<br />
mezokortikal uzantı eksikliği<br />
mezolimbik salınım yolağı, 946<br />
NET ve prefrontal korteks artışı, 544<br />
NET ve prefrontal korteks, 545ş<br />
nigrostriatal dopamin yolağında serotonin<br />
ilişkisi, 353ş<br />
nöronal ayar, 275<br />
nörotransmisyon spektrumu, 94<br />
prefrontal kortekste bilgi işlenmesi, 233<br />
prefrontal kortekste nörotransmisyon, 59<br />
prolaktin inhibisyonu, 363ş<br />
psikotrop ilaçlar, 53<br />
ruh hastalıkları, 474<br />
salınım<br />
5HT1A ve 5HT2A reseptör regülasyonu, 345, 346<br />
5HT2C reseptörleri, 349ş<br />
nikotin, 964ş<br />
nikotinik parsiyel agonistler, 965ş<br />
presinaptik nikotinik yarı reseptörler, 918ş<br />
serotonin düzeni, 354ş<br />
serotonin inhibisyonu, 352ş<br />
serotonin reseptör etkisi, 351ş<br />
Salınımının 5HT2A antagonistleriyle uyarılması, 351<br />
seksüel motivasyon, 994<br />
sentez, 266ş<br />
serotonin 2A dopamin-2 çıkış ayarı, 365<br />
talamik filtre, 294ş<br />
tedavi edilmemiş şizofrenide seviye, 373ş<br />
uzantılar, 202<br />
vur kac teorisi, 373ş<br />
yoksunluğa bağlı depresyon, 520ş<br />
dopaminerjik birleşim, 652ş<br />
dopaminerjik nöron, 266-268<br />
MAO alttipleri, 577<br />
dopaminerjik uzantılar prefrontal korteks<br />
aktivitesi, 210ş<br />
dorsal anteriyor singulat girus, 211<br />
dorsal anteriyor singulat korteks, 198<br />
stroop görevi, 238ş<br />
dorsal boynuz<br />
uzantı nöronları, 782<br />
sınıflar, 784<br />
alfa 2 delta ligandları, 800ş<br />
aşağı spinal sinapslar, 789<br />
dorsal kök ganglionu DRG, 775<br />
primer aferent nöron hücre gövdeleri, 782<br />
dorsal raf, 205<br />
dorsolateral prefrontal korteks, 198, 202ş<br />
ACC ile ilişki, 210ş<br />
aşırı fonksiyon, 212ş<br />
bağlantılar, 208<br />
bilgi işleme, 319<br />
bilinç düzenlenmesi, 273, 854<br />
bilincin dopaminerjik regülasyonu, 808<br />
dopamin ve serotoninle düzenleme, 265ş<br />
etkileyen genler, 265ş<br />
etkisiz bilgi işleme dikkat, 504ş<br />
kinaz ve fosfataz aktivasyonu, 233<br />
kognitif semptomlar, 264ş<br />
mezokortikal uzantılarda dopamin eksikliği, 274<br />
n-back testi, 234ş<br />
ödülün durum analizi, 949<br />
şizofrenide mezokortikal dopamin yolu, 275ş<br />
şizofrenide mezolimbik dopamin yolu, 331ş<br />
şizofreni semptomları, 261, 262ş<br />
yoğun disfonksiyon bölgesi, 491<br />
yoğun fonksiyon testleriyle aktivasyon, 865<br />
dotiepin Protiden, 597t<br />
down sendromu, 906<br />
DPA bakınız dopamin parsiyel agonistleri<br />
DSM bakınız Mental hastalıkların diagnostik ve istatistiksel<br />
kitabı<br />
DSM Mental hastalıkların teşhis ve istatistik el<br />
kitabı, 178, 645ş<br />
bipolar spektrum, 461ş<br />
depresyon semptomları üzerine, 490ş<br />
mani semptomları, 500ş<br />
DU127090 bifebrunoks (DU127090)<br />
duloksetin simbalta Xeristar, 99t, 541t<br />
İndeks<br />
1069
CYP450 2D6 inhibisyonunun gücü, 605<br />
CYP450 2D6 inhibitörü, 607ş<br />
CYP450 2D6 plasma seviyesine etkileri, 607<br />
fibrofog, 810<br />
fibromiyalji, 808<br />
fluvoksaminle ilişki, 604<br />
ikon, 550ş<br />
nöropatik ağrı, 792<br />
düşük potansiyelli antipsikotik ajanlar ve<br />
duygu<br />
deprese hastanın nöronal yanıtı, 508ş<br />
düzenleyici beyin komponenti, 212, 214ş<br />
düzenleyici CSTC halkası, 212, 214ş<br />
girdiye amigdala yanıtı, 324<br />
işleme, 199ş<br />
etkilenen beyin bölgesi, 321<br />
mezokortikal prefrontal korteks, 263ş<br />
mezolimbik dopamin yolunun rolü, 274<br />
duygusal bağımlılık ve sinaptogenez, 34<br />
duyusal/diskriminatif yolaklar, 784<br />
düz kas<br />
L kanalları, 155<br />
relaksasyon ve ereksiyon, 1004<br />
düzenleyici protein<br />
voltaj duyarlı sodyum kanalları, 149<br />
VSSC için, 155ş<br />
E vitamini<br />
alzeheimer hastalığı, 936<br />
Serbest radikal süpürücü, 442ş<br />
EAAT bakınız eksitatuar amino asid taşıyıcıları<br />
ECT elektrokonvülsif tedavi, 633<br />
efaktik çapraz konuşma, 786, 787ş<br />
efedrin, 593<br />
MAO inhibitörleri ve hipertansiyon, 593t<br />
Efeksor XR bakınız venlafaksin XR Efeksor XR<br />
EGenler, Aktivasyonurken geç etkisi, 81ş<br />
EGF epidermal büyüme faktörü, 29t<br />
egzersiz<br />
ve endojen büyüme faktörleri, 26ş<br />
ve hipokampüste nörogenez, 24, 24ş<br />
eikozapentanoik asit EPA ruh düzenleyici, 698<br />
eksitasyon-salınım birleşimi, 60-61, 156, 159, 161ş<br />
eksitatuar aminoasit taşıyıcıları EAAT, 94t, 100, 101ş<br />
glutamat alımı, 281ş<br />
eksitatuar nörotransmisyon, 42<br />
eksitotoksisite, 42, 46ş, 48ş, 298, 303ş<br />
ALS’de<br />
erken fetal beyin gelişimi, 308ş<br />
glutamat sistemleri, 301, 440<br />
hücresel olaylar, 304ş<br />
nöronal uyarıcı, 303<br />
ekstazi, 990<br />
SERT taşınması, 95<br />
ekstrapiramidal semptomlar EPS, 367, 369ş<br />
atipik antipsikotik yoksunluğu, 371ş<br />
azaltmak için 5HT2A antagonistleri, 351-353<br />
D2 reseptör blokajı, 332<br />
dopamin parsiyel agonizmi, 378ş<br />
istenmeyen D2 reseptör blokajı, 382<br />
risperidon, 412<br />
SDA ve<br />
ektopik bölgeler hipersensitivite, 786<br />
elavil amitriptilin endep triptazol loroksyl, 53, 572, 597t<br />
elektriksel düzenleyici akson zirvesi, 7ş, 8<br />
elektriksel sinyaller<br />
kimyasal mesaja dönüştürme, 161ş<br />
kimyasal sinyaller nörotransmisyon, 61<br />
yükseltici aksonlar, 7ş, 8<br />
EMD128130 saritozan, 380ş<br />
emosyonel motivasyon yolu, 784<br />
emosyonel öğrenme amigdala ve, 949<br />
emosyonel olgunlaşma sürekli sinaptik revizyon, 45<br />
emosyonel travma yolaklara yanıt, 224<br />
ENDEP amitriptilin Elavil Triptazol Loroksyl, 53, 572,<br />
597t bakınız nortriptilin Pamelor Endep Aventil<br />
endişe/obezite yolu, 764ş<br />
endişelenmek<br />
serotonin ve 493<br />
yolları, 499ş<br />
endişeli umutlar 764<br />
endofenotipler, 181, 182ş<br />
endojen büyüme faktörleri<br />
hipokampüste nörogenez, 24, 24ş<br />
üretimin arttırılması, 24, 26ş<br />
endojen mariana, 57<br />
endojen opiat nörotransmiterleri, 980ş<br />
endojen opiat peptidleri ve azalmış inhibisyon<br />
endokanabinoidler EC, 57, 57ş<br />
endokininler, 664<br />
endorfinler, 789, 946, 947ş<br />
enerji<br />
kaybı<br />
bupropion, 556<br />
SSRI yan etki, 530<br />
nörotransmisyon, 38ş<br />
enkefalinler, 789, 977<br />
enpesant presinaptik akson terminali, 2ş<br />
enterik sinir sistemi, 811<br />
enzim inhibitörleri, 167<br />
enzimler<br />
fonksiyon, 170ş<br />
G proteinine bağlanma, 70<br />
hızlı transport, 15ş<br />
inhibitörleri, 167<br />
psikofarmakolojik ilaç etki bölgesi, 167-170<br />
psikotrop ilaçların hedefi, 170t<br />
psikotrop ilaçlarla olası indirekt hedef, 171t<br />
enzimler, sinyal iletim yolu aktivasyonu, 64<br />
enzimler, substrat bağlanması, 168ş<br />
epidermal büyüme faktörü EGF, 29t, 174<br />
epilektik nöronlar, 151<br />
epilepsi uygunsuz nöron göçünden, 29<br />
eplivanserin SR46349, 447<br />
EPS bakınız ekstrapiramidal sistem EPS<br />
epwort uykusuzluk skalası, 851, 852t<br />
ERB sinyal sistemi nörogulin aktivasyonu, 317<br />
erektil disfonksiyon, 999, 1003ş<br />
farmakoloji, 1002<br />
prevelans, 1000<br />
depresyon, 1001, 1001ş<br />
tedavi, 1003ş<br />
1070 İndeks
yaş ve, 1000ş<br />
eritromisin ve CYP450 3A4, 609<br />
ERK ekstrasellüler sinyal düzenleyici kinaz, 76<br />
erkek,yaşam siklusunde depresyon insidansı, 616ş<br />
eroin ve olası bağımlılık, 968t<br />
ERT östrojen replazman tedavisi, 619, 620, 623<br />
‘esas anahtar’, 287<br />
eslikarbamezepin, 681, 718<br />
ruh düzenleyici etkiler, 683ş<br />
esneklik<br />
hafif strese maruziyet, 751<br />
stres aşırı yükünden kayıp, 225<br />
essitalopram, 99t, 539<br />
ikon, 541ş<br />
estazolam<br />
uyku bozukluğu, 837ş<br />
yarı-ömrü, 835ş<br />
eszopiklon, 839, 839ş<br />
ve R zopiklon, 842t<br />
etki profili, 400ş<br />
etki yolağı, 401ş<br />
faaliyetleri, 992ş<br />
fantom ağrı, 795<br />
farmakodinamik, 402<br />
farmakolojik G protein bağlı reseptör, 110t<br />
faz gecikmeli sirkadyen ritm, 826ş<br />
faz gelişmiş sirkadyen ritm, 827ş<br />
fenelzin (nardil), 575, 579t<br />
fenetilamin, 577<br />
fenilalkilamin, 990<br />
fenilefrin, 592<br />
AOI ile, hipertansiyon, 593t<br />
fenilpropanolamin, 593<br />
MAOI ile, hipertansiyon, 593t<br />
fensiklidin (PCP), 144, 696, 993<br />
şizofreni semptomları, 289, 290, 440<br />
fentermin, MAO ile, hipertansiyon, 593t<br />
fetüs<br />
antidepresanların riski, 618<br />
beyin<br />
erken gelişimde eksisitotoksisite, 308ş<br />
girdi ve şizofreni, 303<br />
yanlış nöronların yaşamı, 305<br />
ruh düzenleyicileri ve lityumun riskleri ,712<br />
şizofreninin nörodejeneratif teorisinin<br />
tetikleyicileri, 300ş<br />
valproik asit toksisitesi, 677<br />
fibroblast büyüme faktörü FGF, 29t, 174<br />
fibrofog, 552, 808<br />
semptom iyileşmesi, 810<br />
fibroilaç, 810ş<br />
fibromiyalji için GHB gama hidroksibütirat, 811<br />
fibromiyalji için, 810<br />
fibromyalji, 777, 784, 805-811<br />
ağrı duyusu hipotezi, 792<br />
ağrı tetikleyicileri, 800<br />
ağrılı somatik semptomlar, 791ş<br />
amerikan romatoloji derneği kriterleri, 805t<br />
desvenafaksin, 550<br />
duloksetin, 551<br />
fonksiyonel somatik sendromlar, 807t<br />
gabapentin, 688<br />
hipotez, 806<br />
kas ağrısı, 779<br />
komorbid ruh ve anksiyete hastalıkları, 807t<br />
milnasipran, 551<br />
pregabalin, 688<br />
semptomlar, 808ş<br />
semtom bazlı algoritma, 809ş<br />
suprasegmental santral duyarlılık sendromu, 798<br />
tanı için önemli noktalar, 806ş<br />
tedavi, 808<br />
fiziksel bağımlılık, sinaptogenez, 34<br />
flibanserin ektris, 574, 1006<br />
flufenazin proliksin, 331t<br />
flumazenil, 740, 740ş<br />
fluoksetin prozak, 53, 99t, 532-536, 604<br />
bulimia için, 1011<br />
CYP450 2D6 inhibitörü, 607ş<br />
CYP450 3A4, 608<br />
ikon, 553ş<br />
metabolit, 405<br />
norepinefrin ve dopamin salınımı üzerine etkisi, 534ş<br />
olanzapin, 411<br />
SERT serotonin reseptör bağlanma engellenmesi, 97,<br />
98ş<br />
yarı ömrü, 534<br />
flupentiksol depiksol, 331t<br />
flurizan, 939<br />
flurozepam<br />
uykusuzluk, 837ş<br />
yarı ömür, 835ş<br />
fluvastatin, 609<br />
CYP 450 3A4, 608<br />
fluvoksaminin sigma 1 reseptör bağlanması, 537<br />
sertralin, 535<br />
fluvoksaminle teofilin etkileşimleri, 604<br />
fluvoxamin, 99t, 405, 446, 537<br />
CYP 450 3A4, 608<br />
CYP450 1A2 inhibisyonu, 603, 605ş<br />
CYP450 2D6 inhibisyonunun gücü, 605<br />
ikon, 538ş<br />
fMRI fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme, 184,<br />
231<br />
kan oksijen ölçümü, 232<br />
stroop görevi, 235<br />
folat, 627ş<br />
alzeheimer hastalığında depresyon, 935<br />
monoamin eksikliği, 630ş<br />
folik asit, 627ş<br />
depresyonda MTHF, 627<br />
lökoverin, 626<br />
fonksiyon topografik sunum, 211<br />
fonksiyon yolakları, 56ş<br />
fonksiyonel G-protein bağlı reseptörler, 110t<br />
fonksiyonel somatik sendrom, 777t<br />
fonksiyonların topografik sunumu, 211<br />
fos proteini, 81ş, 83ş, 85-87<br />
fos-jun kombinasyon proteini, 81ş, 83<br />
fosfataz, 170ş<br />
kalsiyum aktivasyonu, 74<br />
İndeks<br />
1071
kaskadda messanger, 64<br />
kinazla çatışma, 73<br />
proteinden fosfatazların uzaklaştırılması, 76ş<br />
sinyal transdüksiyon kaskadında aktivasyon, 65ş, 74ş<br />
fosfoprotein ekleyen kinaz aktivitesi, 75ş<br />
proteinlerin uzaklaştırılması, 76ş<br />
fosfodiesterazlar (PDE), 997, 1002<br />
fosfoprotein, 64ş, 149, 173ş<br />
fosfataz eklenen, 75ş<br />
fosfataz uzaklaştırılması, 64, 65ş<br />
oluşturma, 64,65ş<br />
sinyal transdüksiyon hedefi, 71<br />
fosforilasyon, 73-78,149,795<br />
anormal, nörofibriler tangle, 902<br />
foxy 5-metoksidiizopropiltriptamin, 990<br />
frontal lob, 197<br />
frontotemporal demans, 901t<br />
full agonist, 110, 113ş<br />
G protein bağlı ikinci haberci, 110t<br />
G-protein bağlı reseptörler, 92ş, 105, 109ş<br />
kimyasal nörotransmisyon, 70<br />
psikotrop ilaç etkisi, 107<br />
psikotrop ilaç hedefi, 107, 114t<br />
agonistlerle, 110-112<br />
parsiyel agonistler için açık ve koyu analogy, 120<br />
parsiyel agonistle birlikte, 115-119<br />
Psikotrop indirekt ilaç etkisi, 116t<br />
süperaile, 110ş<br />
yapı ve fonksiyon ,105-107<br />
G-protein bağlı sinyal iletim yolağı, 65, 66ş<br />
elementleri, 69ş<br />
G-proteinine bağlı bölünmüş nörotransmiter<br />
reseptör kompleksi, 69ş<br />
ikinci mesajcılar, 65, 67<br />
anahtar elementler, 70<br />
salınım, 70<br />
ilk mesajcılar, 67, 69ş<br />
nörotransmisyonun fonksiyonel sonuçları, 68ş<br />
son mesajcılar, 71<br />
GABA–A reseptör izoformları, 735ş<br />
GABA A reseptörü ile klor kanalı, 735ş<br />
GABA agonist bölgesi, 737<br />
GABA erjik ajanlar potansiyel törepetik etkisi, 743ş<br />
GABA erjik inhibitör aranöronlar, 216, 218ş<br />
GABA gama amino bütirik asit A reseptörleri<br />
pentamerik yapı, 126<br />
GABA gama amino bütirik asit olası valproat etki bölgesi,<br />
678ş<br />
GABA gama amino bütirik asit, 93, 94t, 290ş<br />
amigdalada anksiyete düzenlenmesi, 241<br />
anksiyete, 732-741<br />
amigdalada anksiyete düzenlemesi, 241<br />
anksiyolitik, 741<br />
bağlantı bölgesi, 142<br />
östrojen ve, 610<br />
psikotrop ilaç hedefi, 114 128 129<br />
psikotrop ilaçlar ve, 53<br />
psikotrop indirekt ilaç hedefi, 117<br />
sinapslarda alkol etkisi, 971<br />
talamusta uyku bozukluğu, 820ş<br />
taşıyıcılar, 100ş<br />
topiramat ve, 687<br />
üretim, 732, 732ş<br />
uyku uyanıklık değişimi düzenlenmesi, 821, 822ş<br />
valproat, 674<br />
ve anksiyete hastalıkları, 732-741<br />
GABA gama aminobütirik asit inhibitörü internöronlar<br />
östrojen ve, 614ş<br />
GABA gama aminobütirik asit inhibitörü, östrojen gibi,<br />
612<br />
GABA gama aminobütirik asit nöronları, 292, 293ş<br />
dopamin etkisi üzerine, 294ş<br />
salınımı, 351ş<br />
serotonin ve dopamin nöronların bağlanması, 351<br />
uyku yolağı, 821ş<br />
GABA gama aminobütirik asit. Bkz. GABA (gammaaminobutyric<br />
asid)<br />
GABA gerialım pompası, 732<br />
GABA nörotransmiteri, 128t<br />
GABA reseptörleri<br />
alttipleri, 733, 734ş<br />
GABA-A alttipleri, 734-741<br />
pozitif alosterik modülasyonu, 739ş<br />
tonik ve fazik inhibisyonun yönetimi, 736ş<br />
GABA taşıyıcısı GAT, 732<br />
GABA transaminaz GABA-T, 733, 733ş<br />
GABA veziküler taşıyıcı, 102<br />
GABA-A allosterik düzenleyici bölgeler, hipotetik değişim<br />
kurulum noktası, 740<br />
GABA-A PAM psikiyatrik uyku bozukluğu, 842<br />
gabapentin, 156, 157t<br />
alfa-2 delta proteinine bağlanma, 158<br />
anksiyete bozukuluklarında, 767<br />
bipolar hastalıklarla savaş, 715<br />
etki mekanizması<br />
GABA glutamat sigma ve dopamin, 676t<br />
VSSC sinaptik veziküller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
fibromiyaljide, 808<br />
ikon, 688<br />
kanal blokajı, 798ş<br />
önemli klinik etkileri, 673t<br />
panik hastalıkta, 768<br />
sosyal anksiyete bozukluğu, 769<br />
gaboksadol, 842<br />
GAD glutamik asit dekarboksilaz, 612, 732<br />
galaktore, 278, 336<br />
galantamin, 926<br />
etkileri, 930ş<br />
kon, 929ş<br />
gama hidroksibütirat GHB, 861ş<br />
fibromiyaljide, 811<br />
gama hidroksibütirat GHB, 861ş, Uyanıklık, 859<br />
gama sekretaz, 903<br />
inhibitör ve modülatörler, 939, 939ş<br />
gama üniteleri, 153, 155ş<br />
gamanil bakınız Llofrepramin (Depirimil, Gamanil)<br />
GAT taşıyıcıları, 100<br />
GC guanilat siklaz, 997, 998ş<br />
GDNF glial hücre türevli nörotropik faktör, 29, 29t<br />
gebelik<br />
1072 İndeks
antidepresan riskleri veya sırasında önleme, 618t<br />
bipolar mood epizodları, 711<br />
depresyon, 616<br />
östrojen seviyeleri, 617<br />
geç gen, 81ş<br />
geleneksel antipsikotik kaynaklı buğulu görme,<br />
gelişmemiş nöron, 34ş<br />
gen ekspresyonu<br />
enzim düzenlenmesi, 170ş<br />
mesajcı tetikleme, 64<br />
nörotransmisyon düzenleyici, 78<br />
sinyal iletim kaskadına etkisi, 73-88<br />
genetik anormallikler dereceleri ve çevresel<br />
stresörler, 192-193<br />
genetik G protein bağlı reseptörler, 110t<br />
genetik yapıyı görüntüleme, 223, 233<br />
amigdalada korkuya yanıt serotoninin rolü, 234<br />
beyindeki düşünceleri görme, 236<br />
gelecek, 236<br />
genler<br />
5HT2A antagonistleri ve ekspresyonu, 570<br />
acil-erken, 80ş-83<br />
aktivasyonu<br />
dönüşen genler, 79ş<br />
etkileyen faktörler, 85<br />
geç, 82ş 83ş<br />
gen kapandığında, 79ş<br />
ürünler, 80ş<br />
anormalliği ölçen kantitatif metodlar, 185<br />
davranışa hipotetik yol, 182ş<br />
ekspresyon etkisi üzerine antidepresanların<br />
monoamin hipotezi, 523ş<br />
mental hastalıklara hipotetik yol, 183ş<br />
nörotransmiterlerin düzenlenmesi, 82ş<br />
protein kodlama, 179, 181ş<br />
ruh ağlarının hipotetik regülasyonu, 506ş<br />
ruh hastalıkları, 507-509<br />
sinyal iletim hedefi, 71, 76, 77<br />
şizofrenide, 309t<br />
yatkınlık, 304<br />
yatkınlık, 304,<br />
genleri etkileyen bağlantı 304<br />
genomlar, 7<br />
gelen sinyallerin şifrelenmesi, 7ş<br />
nörotransmiter sinyalleri arasında, 61, 63ş<br />
programlı apoptoz, 28<br />
protein sıralaması, 11<br />
genualtı bölge, 200-212<br />
gepiron, 651, 657<br />
anksiyete bozuklukları, 743<br />
geri almak, nörotransmitter, 92<br />
geri dönüşlü stres ilişkili beyin atrofisi, 891<br />
geri dönüşümsüz enzim inhibisyonu, 167, 168ş<br />
gerilim, 260<br />
glial alanin-serin-sistein taşıyıcısı ASC-T, 280<br />
glial d-serin taşıyıcı, 284ş<br />
glial hücre türevli nörotropik faktör GDNF, 29, 29t<br />
glial hücreler, 31<br />
glisin, 284<br />
glutamin salınım,ı 282ş<br />
nöronal migrasyon, 30ş<br />
glial SNAT, 280, 282ş<br />
glial türevli nörotropik faktör, 174<br />
glikojen sentaz kinaz-3 GSK3 66ş, 173, 173ş<br />
glisin agonistleri, 441<br />
glisin reseptörleri, 128t<br />
pentamerik yapı, 126<br />
glisin taşıyıcıları GlyT1, 94t, 100, 442<br />
inhibitörleri, 444ş<br />
glisin, 93, 167, 443ş<br />
glial hücrelerden, 284<br />
l-serinden, 285<br />
NMDA kompleksine bağlanma, 143<br />
üretim, 283<br />
glukokortikoid antagonistleri, 171, 172ş<br />
potansiyel klinik kullanımı, 172<br />
glukokortikoid reseptörü, 172<br />
glukoz<br />
açlık izlemi, 392<br />
uptake ölçümü için PET taraması, 232<br />
glutamat reseptörleri, 285, 286ş<br />
metabotropik, 285, 288ş<br />
sinyal artırımı, 164ş<br />
tipleri, 287t<br />
glutamat taşıyıcıları, 94t, 100, 101ş<br />
trimer şeklinde, 101<br />
yapısı, 101ş<br />
glutamat, 42, 167<br />
5HT2A antagonistleri ve salınım üzerine HT1A inhibitör<br />
etkisi, 571<br />
açık kalsiyum kanalları, 47ş<br />
aktivatör olarak östrojen, 612<br />
AMPA ve kainat reseptörleri, 147ş<br />
antipsikotik ajanlar, 691<br />
atipik antipsikotiklerle hiperaktivitenin azalması, 710ş<br />
beyinde anahtar yolaklar, 287, 289ş<br />
eksisitotoksisite<br />
amiloid plaklar, 932ş<br />
sistem aşırıaktivitesi, 274, 301<br />
etkili şüpheli genler, 317<br />
farmakoloji, 440<br />
GABA sentezinden<br />
glutamine dönüşümü, 100, 280, 281ş<br />
HT1A reseptörlerinin agonist etkileri, 377<br />
kalsiyum kanallarıyla ilişkisi, 154<br />
kortikal piramidal nöron çıkışı, 217ş<br />
NMDA kompleksine bağlanma, 143<br />
NMDA reseptör uyarılma spektrumu, 303ş<br />
psikotrop ilaçlar, 53, 128, 129<br />
ruh stabilize edici etkileri, 708ş<br />
salınım<br />
5HT1A regülasyonu, 359 362<br />
5HT1A ve 5HT2A reseptör etkisi, 361ş<br />
amiloid plaklar, 927<br />
aşırı, 47ş<br />
engellemek için rilüzol<br />
lamotrijin etkisi, 683<br />
presinaptik nikotinik heteroreseptör, 918ş<br />
presinaptik nörondan, 164<br />
serotonin inhibisyonu, 576ş<br />
serotonin stimülasyonu, 575ş<br />
salınımın önlenmesi, 445ş<br />
İndeks<br />
1073
sentezi, 279<br />
sinapslar şizofreni için şüpheli genlerin<br />
konverjansı, 314<br />
sinyal iletimi, 163ş<br />
şizofreni patofizyolojisinde rolü, 279<br />
topiramat, 687<br />
yeniden döngü ve yenilenme, 281ş<br />
glial hücrelerden glutamin salınımı, 282ş<br />
glutamine dönüşüm, 282ş<br />
glutamerjik kortikostriatal uzantılar, NMDA<br />
glutamat reseptörleri hipofonksiyon, 297ş<br />
glutamik asit dekarboksilaz GAD, 612, 732<br />
glutamin<br />
sentetaz, 280<br />
glial hücrelerden salınım, 282ş<br />
glutamata dönüşüm, 100, 280, 281ş<br />
glutaminaz, 280, 282ş<br />
goldilok çözümü, 118, 133<br />
golgi aygıtı, 8ş, 84ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
protein modifikasyonu, 11ş, 12<br />
görme ilişkili korteks, 196ş<br />
gözlem, şizofrenideki negatif semptom<br />
tanımlaması, 252, 254ş<br />
grandioz hezeyan, 249<br />
grandiozite, 506<br />
hipertermik durum, 460ş<br />
yetersiz bilgi işleyişi, 502ş<br />
granüllü endoplazmik retikulum, 8ş, 10ş, 11ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
peptit sentezi, 11,12<br />
GSI, 953, 939<br />
GSK bakınız glikojen sentaz kinaz-3 GSK3<br />
guanil siklaz GC, 997, 998ş<br />
guanozin monofosfat cGMP, 997, 998ş<br />
güç, deneme, 952,954ş<br />
gün içinde uykusuzluk/aşırı uyku, 650<br />
açıklama, 850<br />
alkol tüketimi, 851t<br />
başlangıç değerlendirme, 852t<br />
değerlendirme, 852t<br />
depresyon, 649<br />
etki, 851t<br />
problemler, 854<br />
sebepleri, 850t<br />
şiddetin değerlendirilmesi, 851, 853ş<br />
tedavi<br />
ajanları, 857<br />
karar süreci, 854<br />
uykusuzluk yolağı, 821ş<br />
gün içinde uyuklama, 816. Bakınız gündüz<br />
uykusuzluk aşırı uyuklama<br />
aşırı, 819ş<br />
gut hormonları, 52t<br />
gut, 811<br />
CYP450 enzimleri, 402<br />
GW742457, 447<br />
H1 histamin reseptör ve kilo artış, 383<br />
hacim nörotransmisyon, 58, 58ş<br />
dopamin, 59ş<br />
monoamin otoreseptörleri, 60ş<br />
hafif kognitif bozukluk, 908<br />
hafıza, 201<br />
ve kayıp<br />
demans, 900<br />
yaş, 908<br />
elektrokonvulsif tedavi, 634<br />
kolinerjik bağlantılar 78<br />
uzun dönem formasyon 144<br />
BDNF 345<br />
haldol bakınız haloperidol<br />
haloperidol haldol, 331t<br />
halüsinasyonlar, 248, 251, 990<br />
5HT2A reseptörleri ve, 349ş<br />
azaltmak için antipsikotik etki, 425<br />
glutamat salınımı üzerine 5HT2A reseptörleri, 359<br />
mezolimbik D2 reseptör blokajıyla azalma, 336<br />
mezolimbik dopamin yolağı, 272<br />
nükleus akumbensle bağlantı, 704ş<br />
serotonin reseptörleri, 345<br />
Sesler, 248<br />
halusinojenler, 990-993<br />
etkileri, 992ş<br />
ikonlar, 992ş<br />
ödül yolağı üzerine etkiler, 991ş<br />
halusinojenlerden flashbackler, 991<br />
hareket, nöron düzenlemesi, 204<br />
HDC histidin dekarboksilaz, 828ş<br />
hedefe yönelik aktivite yolağı, 505ş<br />
ödül ayarlaması, 950, 951ş<br />
hemoestatik uyku yönetimi, 820, 823ş<br />
HHS bakınız hiperglisemik hiperosmolar sendrom<br />
5 HIAA (5-Hidroksi-indol asetik asit), 483<br />
serebrospinal sıvıda, 488<br />
hızlı boş zaman, 365<br />
hızlı dissosiyasyon, 365, 367, 368ş<br />
hızlı döngü, 454, 456, 458ş<br />
anahtarları, 458ş<br />
hızlı transport, 13-15<br />
antegrad, 16ş<br />
düşük molekül ağırlıklı nörotransmiter makinesi, 18ş<br />
materyal, 15ş<br />
nöropeptid makinesi, 19ş<br />
retrograd, 17ş<br />
hızlı yorgun çıkış, 462ş<br />
5-hidroksi indol asetik asit 5HIAA, 483<br />
serebrospinal sıvı, 488<br />
hidroksilasyon, 606ş<br />
hidroksi-piruvat OH-piruvat, 284ş<br />
9-hidroksi risperidon 413 bakınız paliperidon<br />
5-hidroksitriptamin bakınız serotonin 5HT<br />
5-hidroksitriptofan 5HTP, 343, 344ş<br />
Hiperaktivite bozukluğunda dikkat eksikliği (ADHD),<br />
103, 235, 426, 863<br />
atomoksetin 557,558<br />
etki mekanizması 892ş<br />
başlangıç zamanı 882<br />
beyin yeniden yapılanması 44<br />
bilgilendirme işlemi 874ş<br />
erişkinler, 880<br />
çocukların yerine 881, 882t<br />
1074 İndeks
prevalansı, 882<br />
tedavi 880, 897<br />
şizofreni ile paylaşılan semptomlar, 260<br />
gelişimin etkileri, 884ş<br />
ilaç, 896ş<br />
kognitif disfonksiyonun uyarılması<br />
ADHD tedavisi, 872<br />
uyarılma eksikliği, 871ş<br />
artmış uyarılma, 876ş<br />
komorbidite, tedavi öncesi, 880<br />
kortikal piramidal nöronların ayarlanması, 875ş<br />
mani yerine 712, 713<br />
nasıl tedavi edilmez 888ş<br />
noradrenerjik tedavi, 889-897<br />
atomoksetin, 889<br />
prefrontal kortekste desensitizasyon uyarılması, 878ş<br />
prefrontal korteksteki dopamin sinyali, 886ş<br />
prefrontal korteksteki norepinefrin sinyali, 886ş<br />
sebepler, 870t<br />
seçici dikkat devreleri, 866ş<br />
semptomlar ve devreler, 864-870<br />
DSM IV, 864ş<br />
eşleşme, 865ş<br />
simultan eksik ve fazla uyarılma, 879ş<br />
sürdürülen dikkat devreleri, 867ş<br />
uyarıcı, 884, 885-889<br />
etki mekanizması, 887ş<br />
stres<br />
komorbiditeler ve uyarıcı seviyeler, 877<br />
komorbiditeler, 893ş<br />
uyarılma eksikliği, 870<br />
yanlış nöronal migrasyondan, 29<br />
hiperaktivite, 882<br />
ADHD hastalığında, 864, 865ş<br />
CSTC regülasyon yolağı, 213, 216ş<br />
mezolimbik dopamin yolağı, 273<br />
Yolak, 868ş<br />
hiperaljezi, 775, 786, 799ş<br />
inflamatuar olay, 786<br />
hiperglisemik hiperosmolar sendrom HHS, 389, 393ş<br />
klozapin, 410<br />
olanzapin, 411<br />
risperidon, 413<br />
hiperinsülinemi, 383<br />
hiperprolaktinemi, 336<br />
5HT2A antagonistleri ve azalması, 362<br />
istenmeyen D2 reseptör blokajından, 382<br />
hiperseksüalite, 704ş<br />
hipersomnia, 650<br />
hipertansif kriz, 582, 584, 586t<br />
azalmış risk, 586<br />
hipertansiyon, 180<br />
MAO inhibitörleriyle kombine edilen ajanların neden<br />
olduğu, 593t<br />
tekrarlayan otonom yanıt, 731<br />
hipertermi serotonin sendromundan<br />
hipertermi, 595, 597<br />
hipertermik durum, 460ş<br />
hipertermik durumda ekstroversiyon, 460ş<br />
hipertermik durumda eksübarans, 460ş<br />
hipervijilans, 816<br />
hipnotik olarak Histamin H1 antagonistleri, 846-848<br />
hipnotikler<br />
Alfa 1 selektif, 840ş<br />
benzodiazepinler, 839<br />
doksepin, 847, 847ş<br />
fibromiyalji, 811<br />
histamin H1 antagonistleri, 846-848<br />
ilaç, 849ş<br />
serotonerjik, 845<br />
uzun dönem etkileri, 838ş<br />
yarı ömür, 833, 835ş<br />
hipoaktif seksüel istek sendromu HSDD, 1004, 1005ş<br />
dopamin, 1007ş<br />
hipokampal dentat gyrus, 24<br />
hipokampüs, 199ş<br />
aşırı glukokortikoid salınımına bağlı atrofi, 753ş<br />
beta reseptör blokajı, 763ş<br />
dentat bölgede erişkin nörogenez, 23ş, 24ş<br />
korku durumu, 760<br />
lateral amigdalaya giriş, 760<br />
nöronlar ve BDNF, 489<br />
orbital frontal korteksle ilişkili, 210ş<br />
stresle hacim azalması, 748ş<br />
ve stres, 759ş<br />
hipokampusta, 24<br />
hipokondriazis, 771<br />
hipokretin ve narkolepsi, 820<br />
hipomani, 454<br />
antidepresan altında, 463<br />
depresyonla karışık, 465<br />
ruh çizelgesi, 454, 454ş<br />
tekrarlayan veya gerileyen, 461<br />
hipotalamik çekirdekler, 204<br />
dopamin yolağından, 272ş<br />
hipotalamik salınım hormonları, 52t<br />
hipotalamik termoregülatuar merkezler, 620<br />
hipotalamo hipofizer –adrenal aks, 752, 753ş<br />
hipotalamus, 202ş<br />
5HT3 reseptör uyarılması ve bulantı-kusma, 531<br />
etkisiz bilgi işleme ve uyku bozuklukları, 503ş<br />
öreksin içeren nöronlar, 820<br />
tüberomamiller nükleus TMN, 819, 822ş<br />
uyku bozuklukları, 491, 494ş<br />
ventrolateral preoptik nükleus VLPO, 819, 822ş<br />
hipotalamusun ventrolateral nükleusu (VLPO), 819,<br />
822ş<br />
histamin 1 reseptörleri, 830ş<br />
antagonizma, 340ş<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 385ş<br />
blokajı, 341<br />
sedasyon uyuşukluk veya uyuma, 830<br />
sedasyon, 397ş<br />
TCA blokajı, 599<br />
histamin 2 reseptörleri, 830, 831ş<br />
histamin 3 reseptörleri, 830, 832ş<br />
histamin 4 reseptörleri, 831<br />
histamin N-metiltransferaz, 828-829ş<br />
histamin reseptörleri, 829ş<br />
TCA antihistamin bölümü, 602ş<br />
histamin-1 serotonin 2-C antagonistleri ve iştah uyarımı,<br />
387ş<br />
İndeks<br />
1075
histamin, 828-831<br />
bilinç düzenlenmesi, 241<br />
etki sonlanması, 828, 829ş<br />
farkındalık yolağı, 396, 398ş<br />
nörotransmiter yolağı, 207<br />
salınım, 779ş<br />
salınımı artırıcı modafinil, 823<br />
taşıyıcılar, 102<br />
uyku uyanıklık değişimi, 821, 822ş<br />
uzantılar, 209ş<br />
üretim, 828ş<br />
histidin dekarboksilaz HDC, 828, 828ş<br />
histidin, 802, 802ş<br />
hormon bağlı sinyal iletim yolağı, 65, 66ş<br />
ikinci mesajcılar, 65, 67<br />
ilk mesajcılar, 67<br />
son mesajcılar, 71<br />
hormon nükleus reseptör kompleksi, 66, 75<br />
hormon yanıt elemanları HRE, 66ş, 75<br />
HPA ekseni bakınız hipotalamik hipofiz adrenal aks<br />
HPA eksenine stres yanıtı, 752, 753ş<br />
HSDD hipoaktif seksüel istek hastalığı, 1004, 1005ş<br />
dopamin, 1007ş<br />
tedavi, 1008ş<br />
yolakların eşlenimi, 1006ş<br />
hücre adezyon molekülü CAM, 36, 41ş<br />
hücre çekirdeği transkripsiyon faktörü, 75<br />
hücre gövdesi bakınız soma<br />
hücre içi iskelet proteinleri, 36, 42ş<br />
hücre içi sinaptik vezikül taşıyıcıları, 93<br />
hücreler altı organeller b, 6-10<br />
lokalizasyonu, 9ş<br />
huntington hastalığı, 178, 901t<br />
hüzünlü mizaç, 460ş<br />
huzursuz bacak sendromu (RLS), 834t<br />
ICD uluslararası hastalık sınıflaması, 178<br />
Iksel bakınız milnasipran (Iksel, Toledomin)<br />
ILGF insülin benzeri büyüme faktörü, 29t<br />
IPT kişilerarası terapi, 639<br />
ısı-şok proteini HSP90, 172ş<br />
iddiaların savaşı, 506<br />
idrar retansiyonu, NET inhibisyonu, 547<br />
idrar yapma hissi, milnasiprandan 552<br />
ikili nörotransmitter reseptör kompleksi G proteine bağlanma,69ş<br />
ikon 551, 557ş<br />
ikon çizme ligand-kapılı, 126ş<br />
yapı ve fonksiyon, 125<br />
ilaç bağımlılığı, 425<br />
şizofreni ile ilişkili semptomlar, 259<br />
şizofrenik hastalar, 336<br />
ilaç dizayn edicileri, 990<br />
ilaç ilişkileri, 408<br />
ilaca bağlı ödül, 946<br />
ilaca bağlı parkinsonizm, 332<br />
ilaca bağlı psikoz şizofreni ile ilişkili semptomlar, 259<br />
ilerleme, 985ş<br />
ileti hastalıkları, 425<br />
çocuk ve erişkinlerde, 877<br />
mani, 712, 713<br />
iletişim<br />
disfonksiyon, 251<br />
nöronlar arası, 55ş, 57ş<br />
ilgi kayıp<br />
bupropion, 556<br />
SSRI yan etki, 530<br />
ilk jenerasyon antipsikotik ilaçlar, 329ş<br />
ilk tedavi sonrası reziduel semptomlar, 702-710<br />
iloperidon, 368ş<br />
imipramin Tofranil, 597t<br />
inaktivasyon, 138, 139<br />
inaktive durum voltaj duyarlı sodyum kanalları, 152ş<br />
indiplon, 842<br />
indolalkilamin, 990<br />
inflamatuar ağrı, 786, 788ş<br />
inflamatuar yolak nekrotik hücre ölümü, 28ş, 29<br />
inhaler, 993<br />
bağımlılık olasılığı, 968t<br />
inhibisyonu, 579<br />
inhibitör aminoasid taşıyıcıları, 94t<br />
inhibitör aranöronları, 2<br />
çift buket hücreleri, 4ş<br />
şandlier nöronları, 3<br />
inhibitör yolaklar, 789<br />
insan beyni, bakınız beyin<br />
insan genomu, 78<br />
insan seksüel yanıtı bakınız seksüel disfonksiyon<br />
fazları, 993-1007<br />
farkındalık, 995<br />
libido, 993<br />
orgazm, 999<br />
insertohipotalamik yolak, 204<br />
insomnia tedavisi, 843<br />
İnsülin ailesi, 174<br />
insülin azaltmak için M3-kolinerjik reseptör<br />
blokajı, 392ş<br />
insülin direnci, 385<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 390ş<br />
ketiapin, 415<br />
psikofarmakolojist seçimi, 397ş<br />
risperidon, 413<br />
ziprosidon, 417<br />
zotepin, 418<br />
integral proteinler, 11ş, 12<br />
integrinler, 32<br />
interferonlar, 174<br />
interlökinler, 174<br />
intihar<br />
azalmış klozapin, 410, 429, 430ş<br />
bayan Gençlerde antidepresanlardan, 617<br />
düşüncesi, 493<br />
gençlerde antidepresanlardan, 520<br />
inhibitörü, 168, 168ş<br />
şizofreni hastaları, 250<br />
şizofreni hastaları, 250, Girişimler, 425<br />
tanı konmamış bipolar hastalıklar, 468<br />
yolaklar, 498ş<br />
iyon kanal bağlı reseptörler, 123-125 286<br />
CREB aktivasyonuula, 74<br />
iyon kanal bağlı sinyal ileti yolları, 65, 66ş<br />
birinci mesajları, 67<br />
1076 İndeks
ikinci mesajcılar, 65, 67<br />
son mesajcılar, 71<br />
iyon kanalları, 36<br />
açık, 64<br />
aktivasyonu, 64ş<br />
hızlı taşıma, 15ş<br />
ligand kapılı, 92ş, 123-144<br />
farklı durumlar, 137<br />
pentamerik alttipler, 126<br />
psikotrop ilaç hedefi, 128t<br />
tetramerik alt tip üst bakış, 130ş<br />
tetramerik alttip, 129ş<br />
tetramerik yapı, 131ş<br />
yapı ve fonksiyon, 127ş<br />
nörotransmisyon, 158-167<br />
öncüyarısinaps, 43ş<br />
üçüncü mesaj açılması, 77ş<br />
voltaj duyarlılığı, 92ş, 145-158<br />
iproniyazid, 574<br />
irritabilite, 260<br />
irritabl kolon sendromu, 779, 784, 811<br />
ağrı tetikleyici, 800<br />
ağrılı somatik semptomlar, 791ş<br />
teşhis kriteri, 812t<br />
irritabl ruh yolakları, 501ş<br />
iskelet kası, insülin direnci, 387, 390ş<br />
istek kaybı<br />
bupropion, 556<br />
SSRI yan etki, 530<br />
iş nöbeti sırasında uyku hastalığı, 856<br />
diğer hastalıklarla benzer semptomlar, 869t<br />
işitsel assosiyasyon korteks, 196ş<br />
işitsel hallusinasyonlar, 251<br />
iştah<br />
5HT2C antagonizması ile histamin 1, 387ş<br />
azalmış, 1010<br />
değişimler, 493<br />
sikluslar, 498ş<br />
iştah baskılayıcılar, MAOI ile ilişkisi, 595t<br />
itici akson rehberlik sinyali (RAGS), 31<br />
iyileşme, 513ş<br />
iyon filtresi, 149ş<br />
voltaj duyarlı kalsiyum kanalları, 150ş<br />
iyonlar, 123<br />
iyonotrop glutamat reseptörleri, 130<br />
iyonotrop reseptörleri, 123-125, 154, 286, 733<br />
glutamat yapı, 128<br />
izokarboksazid marfan, 575, 579t<br />
izproniklin TC1734, 941<br />
jun proteinleri, 81ş, 83ş, 85-87<br />
junk DNA, 78<br />
kabızlık<br />
Geleneksel antipsikotilerden, 337, 338ş<br />
NET inhibisyonundan, 547<br />
kaderinler, 32<br />
kadınlar<br />
antidepresan alan erişkinlerde intihar oranı, 617<br />
bipolar hastalıklar ve, 710<br />
cinsel isteğin azalması, 1004<br />
tiroid disfonksiyonu, 711<br />
yaşam döngüsü<br />
depresyon insidansı, 615ş<br />
depresyon risk faktörleri, 615ş<br />
östrojen düzenlemesi ve major depresyon, 614<br />
östrojen ve/veya antidepresan kullanımı, 617ş<br />
kafein, 821, 854, 859, 860ş<br />
fluvoksaminle ilişkiler, 604<br />
formülasyonlar, 859t<br />
kahramanlık<br />
california roket yakıtı, 656ş<br />
SNRI ve modafinil, 657, 657ş<br />
SNRI ve NDRI, 656ş<br />
SNRI ve stimülan, 656ş<br />
SSRI ve NDRI, 652ş<br />
kainat glutamat reseptörleri, 130<br />
kainat reseptörleri, 286, 286ş<br />
glutamat, 147ş<br />
kalan semptomlar, depresyonda, 517ş<br />
kaliforniya dikkat kokteyli, 715 716ş<br />
kaliforniya gün ışığı, 717ş<br />
kaliforniya roket yakıtı, 656ş<br />
kalıtsal hastalık klasik otozomal dominant patern, 178ş<br />
kalkışma güçlü olma, 952, 954ş<br />
kalmodulin 74<br />
kalsinörin<br />
etkileri, 72<br />
kalsiyum bağlama, 74ş<br />
kalsiyon genleri, 319ş<br />
kalsiyum<br />
aşırı<br />
hücre ölümü, 48ş<br />
eksisitotoksisite, 304ş<br />
NMDA ligand bağlı ion kanalları aracılığıyla akım,<br />
144<br />
NMDA reseptörleriyle içe akım, 164ş<br />
fosfatazların etkisi, 64<br />
kinaz ve fosfatazların etkisi, 74<br />
kalsiyum iyonları, 124ş<br />
kalsiyum kalmodulin bağlı kinazlar, 74<br />
kalsiyum kalmodulin kinaz CaMK, 66ş<br />
kalsiyum kanal blokerleri<br />
dihidropiridin, 155<br />
etki mekanizması<br />
GABA glutamat sigma ve dopamin, 676t<br />
VSSC sinaptik veziküller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
L-tipi, 697, 698ş<br />
önemli klinik etkileri, 673t<br />
kalsiyum kanalları, 61, 145<br />
açma sırasında aşırı uyarılma ve tehlike, 301<br />
açmak için glutamat, 47ş<br />
ion filtresi, 150<br />
voltaj duyarlı VSCC, 60, 148<br />
kan basıncı<br />
L kanalı, 155<br />
monitorizasyon, 392,396ş<br />
noradrenerjik reseptör stimulasyonu, 547<br />
tiramin, 582, 589<br />
kanabinoid antagonistleri, 449<br />
kanabinoid reseptörleri, 989<br />
kanabinoid tip1 reseptör CB1, 57<br />
İndeks<br />
1077
kanabis, 986<br />
bağımlılık olasılığı, 968t<br />
kappa opiat reseptörleri, 977<br />
kapsaisin, 779<br />
karaciğer<br />
CYP450 enzimi, 402<br />
insulin rezistansı, 387,390ş<br />
valporik asit toksisitesi, 677<br />
karar şizofrenide bozukluk, 324<br />
karbamezepin equetro, 153ş<br />
bağlanma bölgesi, 682ş<br />
bipolar bozukluğun manik fazı, 672<br />
CYP450 3A4, 608<br />
indükleme, 407ş<br />
etki mekanizması<br />
VSSC sinaptik veziküller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
GABA glutamat sigma ve dopamin, 676t<br />
fibromiyalji, 811<br />
ikon, 680ş<br />
MAO inhibitörleriyle interaksiyon, 595t<br />
önemli klinik etkileri, 673t<br />
ruh düzenleyici etkileri, 683ş<br />
sedasyon, 609<br />
valproat, 679<br />
VSSC, 707ş<br />
karbonik anhidraz topiramat, 687<br />
kardiyak aritmiler<br />
inhibitörlerle 3A4 substratların savaşması, 609<br />
trisiklik antidepresanların yan etkileri, 604ş<br />
kardiyak iskemi tekrarlayan otonomik yanıtlar, 731<br />
kardiyak olmayan göğüs ağrısının tetikleyicileri, 800<br />
kardiyometabolik risk<br />
antipsikotik ajanlar, 389ş<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 385, 386t<br />
düşük riskli atipik antipsikotik, 386t<br />
klozapin, 410<br />
dlanzapin, 411<br />
reseptör yönetimi, 385ş<br />
kardiyovasküler hastalık<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 383<br />
risk, 388ş<br />
karışık mood durumu , 454<br />
karşı gelen bozukluklar, 425<br />
çocuk ve erişkinlerde, 877<br />
katabolik enzimle,r 36<br />
yarısinaps öncesi, 43ş<br />
katapleksi gama hidroksibütirat, 859<br />
katastrofik düşünce, 764<br />
katekol-O-metiltransferaz COMT, 221ş<br />
dopamin yıkımı, 267, 267ş<br />
dorsolateral prefrontal korteks, 265ş<br />
genler, 233, 319ş<br />
kaudat, 202ş<br />
kayıp<br />
bupropion, 556<br />
SSRI yan etki, 530<br />
kayıtsız kurtarma, 530, 546<br />
kayıtsız mizaç, 460ş<br />
kemik iliği karbamazepin etkisi, 679<br />
kendine fazla güven, hiperritmik mizaç, 460ş<br />
kendini yaralama, 425<br />
ketakanazol, 405<br />
Cyp 450 3A4, 609<br />
ketamin, 144, 993<br />
bipolar bozukluklar, 695<br />
bipolar hastalıkların olası etkileri, 698ş<br />
etki mekanizması<br />
GABA glutamat sigma dopamin üzerine, 676t<br />
VSSC sinaptik veziküller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
şizofreni semptomları, 289, 440<br />
ikon, 696ş<br />
NMDA reseptör regülasyonu, 708ş<br />
olay alanı, 697ş<br />
önemli klinik etkiler, 673t<br />
ketiapin, 382ş<br />
5HT6 antagonist özellikleri, 447<br />
bağlanma özellikleri, 414ş<br />
bipolar bozukluk bileşeni, 715, 716ş<br />
diyabet, 417<br />
farmakolojik etki, 693ş<br />
farmakolojik ikon, 414ş<br />
hipnotik etki, 848<br />
karbamazepinle dozlama, 407ş<br />
kardiyometabolik risk, 386t<br />
kilo alma riski, 386t<br />
mood stabilizatör etkileri, 693ş<br />
potens ve dissosiyasyon, 370<br />
sedasyon için, 431<br />
sedatif olmayan ajana dönüşüm, 435<br />
yarı-ömür, 836ş<br />
kilo alma<br />
5HT2C antagonistleri ve mirtazapin, 563<br />
entipsikotik ilaçlar, 389ş<br />
eripiprazol, 422<br />
eripirazol, 422<br />
düşük riskli antipsikotik ilaçlar, 386t<br />
histamin-1 reseptör blokajı, 341<br />
ketiapin, 415<br />
klozapin ve 410<br />
klozapin, 410<br />
mirtazapinden, 564<br />
mönitörleme,396ş<br />
olanzapin, 411<br />
valproik asit yan etkileri, 677<br />
ziprasidon, 417<br />
zotepin, 418<br />
kilo kaybı<br />
topiramat, 687, 1011<br />
zonisamid, 1011<br />
kimyasal birleştirici somatik alan, 6<br />
kimyasal mesajcılar<br />
elektriksel impulsların dönüşümü, 161ş<br />
sinyal iletim yolak aktivasyonu, 66ş<br />
kimyasal nörotransmisyon, 38ş, 51-54<br />
kimyasal sinyaller<br />
elektriksel sinyaller nörotransmisyon, 61<br />
genom kodlama, 7ş<br />
giriş yolağı, 7<br />
nöron göçü, 29<br />
kin, 249<br />
1078 İndeks
kinaz enzimi, 66ş<br />
kinazlar<br />
fosfatla çarpışma, 73<br />
kalsiyum aktivasyonu, 74<br />
reseprtör aktivasyonuyla aktivasyon, 87<br />
sinya trasndüksiyon kaskadıyla aktivasyonu, 64, 65ş,<br />
72<br />
kinidin, 718<br />
kinon oksidoredüktaz, 2, 844<br />
kişilerarası reseptör bölümü, 109ş<br />
kişilerarası terapi IPT, 639<br />
kişilik<br />
demasta değişim, 900<br />
stres azaltıcı veya arttırıcı, 190-191<br />
stres, 191ş<br />
kistik fibroz, 178<br />
kısa psikiyatrik hız skalası, 253t<br />
klasik otozomal dominant patern, 178ş<br />
klasik siniriletimi 54 55ş<br />
kleptomani, 771, 1011<br />
klinik pratik<br />
antidepresanlar, 639<br />
klinik çalışmalar, 424<br />
semptom ve hastalık tedavisi, 425<br />
klomipramin anafranil, 597t<br />
obsesif kompulsif bozukluk, 770<br />
Ssrotonin geri alım pompa inhibisyonu, 598<br />
klonidin, 621<br />
ADHD, 895ş<br />
nikotin bağımlılığının tedavisi, 967-968 977<br />
opiat detoksifikasyonu, 980<br />
klopiksol zuklopentiksol, 331t<br />
klor iyonları, 124ş<br />
klorid<br />
azalmış iletim ters agonist, 142<br />
kotransport, 95<br />
klorpromazin torazin, 328, 331t<br />
klozapin, 382ş<br />
5HT6 antagonist özellikleri, 447<br />
agresyon yönetimi, 426, 427ş<br />
artmış seviye, 406ş<br />
arttırılma, 437<br />
bağlanma özellikleri, 409ş<br />
bipolar hastalıkla savaşma, 713<br />
bırakmaya bağlı rebound psikoz, 431<br />
CYP 2D6 substrat, 404 405ş<br />
farmakolojik ikon, 409ş<br />
farmakolojik özellikler, 409<br />
şizofrenide afektif semptomlar, 429<br />
şizofrenide negatif semptomların, 428ş<br />
güç ve disosiasyon, 370<br />
intihar azalması, 410, 430ş<br />
karbamezepinle dozu, 407ş<br />
kardiyometabolik risk, 386t<br />
kilo artış riski, 386t<br />
M3 reseptör blokajı, 392ş<br />
muskarinik kolinerjik reseptör antagonizmi, 392ş<br />
psikozda semptom azalması, 425<br />
sedasyon, 431<br />
klüp ilaçları, 993<br />
ödül yolak etkileri, 994ş<br />
kodein, 977<br />
CYP450 2D6 inhibitörleri, 608<br />
kognitif düşünme terapisi CBT, 639, 761<br />
kognitif fonksiyon, 804<br />
5HT1A reseptörleri, 349ş<br />
5HT2C reseptörleri, 349ş<br />
ADHD de farkındalık spektrumu eksik farkındalığı,<br />
871ş<br />
arttırıcılar, 921<br />
bozulmuş, 399<br />
hafif demans, 908<br />
NMDA glutamat hiperaktivite hipotezi, 930<br />
yaşlıda depresyon, 913<br />
sedasyon somnolans, 400<br />
yavaş ilerleme, 912<br />
depresyon, 552<br />
diğer hastalıklarla ilişkili şizofreni, 259, 260ş<br />
dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC), 264ş<br />
düzenleyici dopamin, 241<br />
düzenleyici histamin, 241<br />
düzenleyici norepinefrin uzantıları, 205<br />
düzenleyici nöron, 204<br />
kantifikasyon, 257<br />
mezokortikal prefrontal korteks, 263ş<br />
serotonin reseptörleri, 345<br />
sürekli sinaptik revizyon, 45<br />
uykusuzluk, 854<br />
kognitif küntleşme<br />
antipsikotik yan etki, 341<br />
konvansiyonel antipsikotik, 337, 338ş<br />
SSRI yan etki, 356<br />
kognitif semptom ilacı, 428, 429ş<br />
kognitif yolaklar provokasyon, 233<br />
kök hücreler<br />
embriyonik, farklılaşma, 24<br />
prekürsör<br />
transplant için potansiyel, 27<br />
kokain, 99t, 103, 982<br />
aşılar, 985<br />
bağımlılık olasılığı, 968t<br />
DAT bloklama, 103<br />
dopamin salınımı, 272<br />
ikon, 983ş<br />
istenmeyen etkiler, 984<br />
kolera nigrostriatal yolakta dopamin hiperaktivitesi,<br />
318ş<br />
kolesistokinin CCK, 450<br />
kolesıstolinin agonistleri, 1011<br />
kolin asetilkolin öncülüğü, 914<br />
kolin transporteri, 99, 99ş<br />
kolinerjik nöronlar, 206<br />
hafıza oluşumu, 920<br />
kolinerjik uzantılar ve prefrontal korteks aktivitesi, 210ş<br />
kolinesteraz inhibitörleri<br />
alzheimer hastalığı, 920-926<br />
en iyi yanıt vericiler, 922 922ş<br />
normal yanıt vericiler, 923ş<br />
palyatif yanıt vericiler, 924ş<br />
tedavi sonuçları, 921<br />
kollapsinler, 31<br />
koloni stimüle edici faktör, 174<br />
İndeks<br />
1079
kompleks bölgesel ağrı sendromları CRPS, 786<br />
kompleks genetik, 180<br />
kompülsif alışveriş, 1011<br />
kompülsif ilaç kullanımı, 953ş<br />
kompülsif seksüel davranış, 1007<br />
kompülsiyonlar, 198<br />
CSTC halka regülasyonu, 213, 215ş<br />
fonksiyon görmeyen yolaklar, 645ş<br />
problemlerin tedavi opsiyonları, 244ş<br />
konsantrasyon, 646<br />
konsepsüel dezorganizasyon, 249<br />
körelme etkisi, 252t<br />
korku bakınız anksiyete bozuklukları<br />
amigdalada işleme, 323ş<br />
amigdalada işleme, 323ş, Serotonin ve, 234<br />
CSTC halka ile regülasyonu, 212<br />
endokrin çıkışı, 729ş<br />
etkisi, 728ş<br />
işleme yanıtı, 731<br />
işleme, 201<br />
nörobiyoloji ve amigdala, 729<br />
otonom çıkış, 730ş<br />
korku durumu korku hissi, 756, 759ş<br />
korku hissi, 760<br />
korku yanıtı sırasında nefes alıp verme 729ş<br />
korku yanıtında kortizol, koroner arter hastalığı, 730<br />
korku yolakları provakasyon, 234<br />
korkulu yüzler<br />
işleme, 236ş<br />
şizofrenik hasta cevabı, 323ş<br />
ve amigdala, 236ş<br />
serotonin taşıyıcı ve, 745<br />
korkuya endokrin reaksiyonlar, 730<br />
korteks korteks yolağı, 207<br />
korteks. bakınız dorsolateral prefrontal korteks<br />
(DLPFC),<br />
basket nöronları, 4ş<br />
dorsal anteriyor singulat, 198<br />
yenme görevi, 238ş<br />
görme ilişkisi, 196ş<br />
ince nörondan çıkış, 3<br />
inhibitör internöronlar, 4ş, 6ş<br />
internöronlar, 2<br />
limbik noradrenerjik reseptör uyarılması, 547<br />
mezokortikal prefrontal<br />
emosyonel ve kognitif fonksiyonlar, 263ş<br />
şizofreni semptomları, 261, 262ş<br />
somatosensuar, 775<br />
somatosensuar ilişki, 196ş<br />
korteks. Bakınız dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC<br />
), orbitofrontal korteks; prefrontal korteks; ventromedial<br />
prefrontal korteks<br />
kortikal beyinsapı glutamat uzantısı, 289ş<br />
kortikal farkındalığın nörotransmiteri, 398ş<br />
kortikal piramidal nöronlar<br />
5HT1A reseptörleriyle inhibisyon, 349ş<br />
ADHD ye ayarlaması, 875ş<br />
internöron girişi, 218ş<br />
kortikal yolaklar<br />
normal<br />
stres, 224ş<br />
stres duyarlılığı, 225, 225ş<br />
stres ve, 224<br />
piramidal hücreler, 214-221<br />
malfonksiyon, 224-231<br />
kortiko kortikal ilişkiler, 210ş<br />
kortiko striatal talamik kortikal (CSTC) halkalar, 209,<br />
211ş<br />
aşırı fonksiyon, 212ş<br />
dikkat, 213ş<br />
duygu, 214ş<br />
farkındalığın düzenlenmesi, 818<br />
hiperaktivite, 868ş<br />
impulslar, 215ş<br />
motor aktivite, 216ş<br />
ödül, 949<br />
selektif dikkat, 866ş<br />
merak, 726, 727ş<br />
kortikoakkumbens uzantıları NMDA glutamat reseptör<br />
hipofonksiyonu, 297ş<br />
kortikobeyinsapı glutamat yolağı<br />
NMDA reseptör hipofonksiyonu<br />
şizofreni hipotezi, 288-291<br />
kortikobeyinsapı glutamat yolağı, Nöronlar, 291<br />
kortikokortikal glutamat yolakları, 289ş<br />
NMDA reseptör regülasyonu, 299ş<br />
kortikokortikal yolaklar, 207-209<br />
kortikostriatal glutamat yolakları, 289ş<br />
kortikotrofin salınım faktör (CRF), 754<br />
kortikotrofin salınım faktör-1 (CRF1) antagonistleri, 663<br />
kortizol, 172, 172ş<br />
korku yanıtı, 730<br />
sitoplazmik reseptörlere etki, 75<br />
kotransmiter, 143<br />
eşler, 53t<br />
sinapslar, 54<br />
kötüye kullanım, 945<br />
ronik ağrı, 151, 774, 775, 795<br />
akut, 775t<br />
ağrı duyu hipotezi, 792<br />
beyin atrofisi, 809<br />
diabolik öğrenme hipotezi, 229<br />
periferik vs santral, 776t<br />
sigaralar bakınız nikotin<br />
siliyer nörotrofik faktör CNTF, 29t<br />
kilo kaybı, 1011<br />
kronik uykusuzluk, 831-839<br />
kumar, 771<br />
kompülsif, 1011<br />
kurtarma analjezisi, 802<br />
kusma<br />
5HT3 reseptör uyarılması, 531<br />
5HT3 reseptörleri, 349ş<br />
bifeprunoks, 424<br />
serotonin reseptörleri, 345<br />
L kanalı, 154, 155ş<br />
L-5-metiltetrahidrofolat (MTHF), 625, 627ş<br />
antidepresanlar, 631ş<br />
folik asit yerine, depresyon için, 627<br />
metilasyon reaksiyonları, 630<br />
trimonoamin düzenlemesi, 632ş<br />
1080 İndeks
L-metilfolat (deplin), 629<br />
bipolar bozukluk için, 699<br />
bileşende, 714<br />
L-prolil-L-lösin-L-glisinamid (PLG), 663, 664ş<br />
l-serin, glisin sentezinden, 285<br />
laktasyon, 278<br />
lami-quel, 715, 716ş<br />
lamotrijin, 153ş<br />
atak, 683<br />
bağlanma bölgesi, 684ş<br />
bipolar bozukluk, 701<br />
depresyonla birlikte, 700<br />
faaliyet mekanizması<br />
gaba, glutanat, sigma ve dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptikvezikuller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
şizofreni, 436<br />
glutamat reduksiyonu, 708ş<br />
glutamat salınımında Ffaaliyet bölgeleri, 685ş<br />
ikon, 684ş<br />
ilaç kombinasyonları, 715, 716ş<br />
mod stabilizatorü faaliyeti, 685ş<br />
putat klinik faaliyetler, 673t<br />
VSSCC, 707ş<br />
lateral fissur, 196ş<br />
lateral parabrakial nukleus, 204<br />
lazaroid, serbest radikal çöpçü olarak, 442ş<br />
lekozotan, 941<br />
leptin, 174<br />
levetiracetam, 156, 157ş<br />
faaliyet mekanizması<br />
dopamin, 676t<br />
gaba, glutanat, sigma<br />
SV2A sinaptik vezikül bölgeleri, 690ş<br />
VSSC, sinaptikvezikuller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
ikon, 689ş<br />
nöbet azalması, 102<br />
putat klinik faaliyetler, 673t<br />
lewy cisimciği<br />
demans, 901t<br />
kolinerjik nöron hasarı, 920<br />
li-do(lityum-depakot/divalproex/valporat), 713, 714ş<br />
libido azalması, 1004<br />
lidokain<br />
anatomik faaliyet bölgesi, 780ş<br />
moleküler faaliyet bölgesi, 781ş<br />
VSSC bloğu, 778<br />
ligand kapılı iyon kanalları, 92ş, 123, 126ş<br />
agonist etkisi, 143ş<br />
farklı formlar, 137<br />
formlar, 142ş<br />
gaba reseptörleri, 733<br />
pentamerik alt gruplar, 126<br />
psikotropik ilaç hedefi, 128t<br />
tetramerik subunitler, 129ş<br />
tepeden bakış, 130ş<br />
tetramerik yapı, 131ş<br />
yapı ve fonksiyon, 125, 127ş<br />
likarbazapin, 681<br />
bağlanma bölgeleri, 682ş<br />
faaliyet mekanizması<br />
gaba, glutanat, sigma ve dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptikvezikuller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
putat klinik faaliyetler, 673t<br />
limbik CSTC devresi, 868<br />
limbik korteks,noradrenerjik reseptör stimulasyonu, 547<br />
lipid nörotransmitter, 52t<br />
lisan,yabancı kullanım, 257<br />
lityum, 173, 173ş<br />
aktivasyon mekanizması, 670ş<br />
mod stabilizatorü, 671ş<br />
alzheimer hastalıpı, 937<br />
bipolar bozukluk, 701<br />
depresyon, 635ş<br />
bipolar bozukluk, 700<br />
dopamin hiperaktivite azaltılması, 709ş<br />
fetal toksik risk, 712<br />
şizofrenide afektif semptomlar, 429<br />
GSK-3 inhibisyonu, 173<br />
intihar azaltılması 429, 430ş<br />
kominasyonlar<br />
bipolar bozukluk, 713<br />
depresyon, 562ş<br />
yan etkiler, 671<br />
lizozom, 8ş, 84ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
organel ve protein yıkımı, 15, 17ş<br />
lofepramin (deprimil-gamanil), 597t<br />
lokal anestezi, 775, 780ş<br />
VSSC bloğu, 778<br />
lökin fermuar trasnrkipsiyon faktörü, 81ş, 83, 83ş, 85-87<br />
lökovorin(folinik asit), 626<br />
loksapin (loxitane), 331t<br />
5HT6 antagonist özellikleri, 447<br />
farmokolojik ikon, 420ş<br />
lokus coreleus (LC), 202ş<br />
amigdala bağlantısı, 731<br />
artmış noradrenerjik çıkış, 755<br />
loroksil (amitriptilin, elavil, endep, Triptozol), 53, 572,<br />
597t<br />
lou gehrig hastalığı. bkz amiyotropik lateral skleroz<br />
(ALS)<br />
lovastatin<br />
CYP 450 3A4, 608<br />
kas hasarı riski, 609<br />
loxitane. bkz loxapine (loxitane)<br />
LSD (d-liserjik asit dietilamid), 990<br />
faaliyetleri, 992ş<br />
LTP. bkz uzun dönem potansiyel(LTP)<br />
LuAA34893, 552, 552ş<br />
ludiomil (maprotilin), 597t<br />
seratonin gerialım pompası inhibisyonu, 598<br />
luksapin, 419<br />
LY 233558, 446<br />
LY354740, 443<br />
LY379268, 443<br />
LY450139, 939<br />
madde bağımlılığı, 704ş. spesifik madde tipleri bakınız<br />
ADHD, 880<br />
İndeks<br />
1081
ağımlılıkta aşırı ödül, 951<br />
bipolar hastalıkla ilişkili, 463<br />
diabolik öğrenme, 948, 951, 953, 959<br />
şizofreni insidansı, 276<br />
güç ve kalkışma, 952, 954ş<br />
kullanım sonrası olasılığı, 968t<br />
orbital frontal korteks, 870<br />
tedavi soruları, 944t<br />
tedavi, 959<br />
topiramad, 687<br />
madde indüklü ruh hastalığı, 463<br />
maddeler, 167<br />
magnezyum, 142<br />
blok kaldırılması, 167<br />
negatif allolsterik modulator, 146ş<br />
major depresif bozukluk (MDD), 455ş. bkz. depresyon<br />
anksiyete bozukluğuyla örtüşme, 722ş<br />
diğer bozukluklarla paylaşılan semptomlar, 869t<br />
genel komorbidite, 650ş<br />
genler, 192<br />
ilerleyici doğası, 472ş<br />
relaps oranları, 518ş<br />
remisyon oranları, 517ş<br />
semptom bazlı algoritm, 645ş<br />
standart antidepresan kombinasyonları, 651<br />
makrolid antibiyotikler ve CYP 450 3A4, 609<br />
manerix (maklobemid, aurorix), 579t<br />
mani, 499ş<br />
antidepresant, 463<br />
depresyonla örtüşme, 507<br />
depresyonun karışık formları, 467t<br />
devrelerde haritalayıcı semptomlar, 500ş<br />
ilk basamak tedaviden sonra reziduel semptomlar,<br />
703<br />
kognitif semptomlar, 504ş<br />
mod şeması, 454, 454ş<br />
no-go görevine hasta cevabı, 509ş<br />
nörotransmisyon artışı, 47ş<br />
nörotransmisyon dengesizliği, 704<br />
olayın çekirdek semptomları, 506<br />
prebubertal ve adelosan, 712<br />
semptomlar ve devre, 496, 502ş<br />
tedavi<br />
atipik antipsikotik ajanlarla, 689, 691ş<br />
mod stabilizatörleri, 668<br />
tedavi için mod stabilizatorleri, 669ş<br />
uyku bölünmesi, 503ş<br />
manyetik rezonans görüntüleme, fonksiyonal (fMRI),<br />
184<br />
MAO inhibitörleri ve diğer ajanlar, 595t<br />
MAO inhibitörleriyle hipotansiyon, 593<br />
MAO-A reversible inhibitörü (RIMA), 587, 590ş<br />
MAOIs. bkz. monoamin oksidaz inhibitörleri<br />
MAPK (MAP kinaz), 66ş, 76<br />
maprotilin (ludiomil), 597t<br />
seratonin reuptake pompası inhibisyonu, 598<br />
marplan (isocarboxazid), 575, 579t<br />
maruana, 986<br />
ödül mekanizması aktivasyonu, 989ş<br />
MDL 100907, 447<br />
MDMA (3, 4-metilen-dioksimetamfetamin), 990<br />
faaliyet, 992ş<br />
medial preoptik alan (MPOA), seksuel güdü, 994<br />
medial raphe, 205<br />
medikal hastalıklar ve insomnia, 834t<br />
medivation (dimebon), 941<br />
mefipriston, 172<br />
MEK (mitojen-aktiveprotein kinaz/ekstraseluler sinyalregule<br />
kinaz), 66ş<br />
melanocortin ve seksuel istek, 995<br />
melanosit inhibitor faktor (MIF-1), 663, 664ş<br />
melanoterjik ajanlar, 844, 844ş<br />
melatonin duyarlı nöronlar, 820<br />
melatonin nörotransmitter, psikoterapik ilaç hedefi, 114<br />
melatonin, 844ş<br />
yarı ömrü, 836ş<br />
mellaril (tiorodazine), 331t<br />
CYP450 2D6 inhibitörleri, 608<br />
mem, 1003, 940<br />
MEM3454, 449<br />
memantin, 440, 926-934<br />
bipolar bozukluk, 695<br />
muhtemel faaliyet, 698ş<br />
faaliyet mekanizması, 930, 933ş<br />
dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptikvezikuller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
NMDA reseptör regulasyonu, 708ş<br />
putat klinik faaliyetler, 673t<br />
meme ile besleme<br />
depresyon ve tedavş sırasında, 619<br />
lityum, 712<br />
menapoz, depresyon ve tedavi, 620ş<br />
menstruel siklus, reproduktif hormonlar ve sinaptogenez,<br />
613ş<br />
mental retardasyon, 426<br />
nöron bağlantısı, 33ş<br />
uygunsuz nöron göçü, 29<br />
meperidin MAO1s ile etkileşim, 595, 595t<br />
meprobomat ve anksiyete, 767<br />
mesajcı RNA, 84ş<br />
mescalin DOM, 990<br />
faaliyetler, 992ş<br />
met-met taşıyıcıları, 233<br />
metabolik ilaç, 429, 431ş<br />
metabolik yol, 388ş<br />
gözlemleme, 395ş<br />
metabotropik glutamat reseptörü (mGluR), 285, 288ş<br />
metadon, 981<br />
ikon, 981ş<br />
MAOI ile etkileşim, 595, 595t<br />
metamfetamin, 983<br />
beklenmeyen etki, 984<br />
ikon, 984ş<br />
metformin, 1011<br />
metilasyon, MTHF regulasyonu, 630<br />
metiletetrahidrofolat reduktaz (THF-R), 627ş<br />
metilfenidat, 99t, 103, 105<br />
ADHDda etki, 885<br />
DAT blokajı, 103<br />
dopamin taşıyıcısında etki , 105ş<br />
kan basıncı, 593<br />
1082 İndeks
kokain yerine, 983<br />
MAOI ile, hipertansiyon, 593t<br />
uyanıklık için , 857, 858<br />
metionin, 233<br />
mezokortikal dopamin nöronları, 291<br />
mezokortikal dopamin yolağı, 272ş<br />
D2 antagonistler, 331ş<br />
dopamin çıkışı, 366ş<br />
sekonder dopamin defisiti, 356<br />
seratonin-dopamin antagonizmi, 359ş<br />
ventromedial prefrontal korteks, 276ş<br />
mezokortikal prefrontal korteks<br />
şizofreninin duygusal ve kognitif semptomları, 261,<br />
262, 262ş<br />
şizofreninin pozitif semptomları, 263ş<br />
mezolimbik dopamin hipotezi, 274ş<br />
mezolimbik dopamin yolağı, 272, 272ş<br />
D2 reseptör antagonist blokajı, 330,330ş<br />
D2 reseptor blokajı<br />
dopamin çıkışı, 366ş<br />
hiperaktivite, 281ş<br />
hiperaktivite, 281ş, talamus, 297ş<br />
nörotransmitter regulasyonu, 947ş<br />
zevk merkezi, 945, 946ş<br />
mezolimbik yolak, dopamin parsiyel agonist, 376ş<br />
mezoridazin (serentik), 331t<br />
mGluR (metabotropik glutamat reseptörü), 285, 288ş<br />
mianserin, 559ş<br />
mikroglia, alzheimer hastalığı için , 906<br />
mikrotubul, 8ş, 10<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
transport, 13<br />
yavaş transport, 14ş<br />
mikst hipomani, depresyon, 465<br />
milnacipran (ıxel,toledomin), 99t, 541t<br />
fibrofog için, 810<br />
fibromiyalji için, 808<br />
ikon, 551ş<br />
öropatik ağrı, 792<br />
mirtazapin, 446, 559ş<br />
anksiyete bozuklukları için, 767<br />
fibromiyalji için, 810<br />
genel etkileri, 566ş<br />
H1 antihistamin etkileri, 564, 565ş<br />
hipnotik etki, 848<br />
ikon, 563ş<br />
panik bozukluk için, 768<br />
serotonin sinapsında etki 564ş<br />
SNRI artı, 656ş<br />
sosyal anksiyete bozukluğu için, 769<br />
yarı-ömür, 835ş<br />
mitokondri, 8ş,307ş<br />
hızlı transport , 14, 15ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
nörotransmisyon için enerji, 38ş<br />
miyelinizasyon, akson lifleri, 22<br />
miyokard infarktüsü<br />
antipsikotik ajanlar, 417<br />
tekrarlayan otonom cevaplar, 731<br />
miyokardit, klozapin, 410<br />
miyoklonus, SSRI’dan, 531<br />
MK0752, 939<br />
moban. bakınız perfenazin (trilafon)<br />
modafinil, 99t, 244ş<br />
ADHD için, 873<br />
erişkinlerde, 885<br />
etki mekanizması, 858ş<br />
fibromiyalji için, 810<br />
histamin salınımını başlatma , 823<br />
kokain bağımlılığı tedavisi için test , 985<br />
lamotrijinle kombine, 715, 716ş<br />
SNRI artı, 657ş<br />
uyanıklık için, 857<br />
moklobemid (aurorix, maneri), 579t<br />
nikotin bağımlılığı tedavisinde , 967<br />
moleküler bileşenler, sinaps formasyonu, 36, 40ş<br />
moleküler G protein bağlı reseptör, 110t<br />
moleküler hafızalar, bağımlılık , 959<br />
moleküller<br />
değişken anomali etkileri, 185<br />
enzim aktivitesiyle dönüşüm, 167<br />
hafif anomaliler<br />
SERT, 237ş<br />
ve depresyon, 193ş<br />
ve şizofreni, 192ş<br />
molindon (moban), 331t<br />
monoamin nörotransmitteri, 453<br />
monoamin oksidaz (MAO), 112, 170, 221ş<br />
A subtipi inhibisyonu, 580ş<br />
B subtip inhibisyonu ile kombine, 583ş<br />
diyette tiramin yönetimi, 582<br />
Tiramin, 586ş<br />
A subtipi, norepinefrin yıkımı, 584ş<br />
B subtip inhibisyonu, 581ş<br />
transdermal dağılım, 588-591<br />
dopamin dağılımı, 267, 267ş<br />
enzimler, 579t<br />
norepinefrin, 474, 476ş<br />
subtipler, 577<br />
monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI), 574-597<br />
amfetamin etkileri, 579t<br />
dekonjestanlarla etkileşim, 594ş<br />
şimdi gelişmiş, 579t<br />
geri dönüşümsüz, tehlikeli tiramin seviyeleri, 592ş<br />
ilaç etkileşimi, 591<br />
SRI ile etkileşim, 596ş<br />
panik bozukluk için, 768<br />
tiramin diyet düzenlemesi, 584t<br />
yeni gelişim, 585<br />
monoamin otoreseptörleri, 60<br />
hacim nörotransmisyonu, 60ş<br />
monoamin taşıyıcı, 15, 94, 94t, 95ş, 99, 219ş<br />
antidepresan ve uyarıcı hedefi, 99t<br />
bağlanma bölgesi, 96ş, 97ş<br />
presinaptik, 93t<br />
monoaminler, 15<br />
düzenleyici alıcı, 221<br />
düzenleyici moleküler bölgeler, 221ş<br />
folat eksikliği, 630ş<br />
nöropeptitle çiftleşmiş, 54<br />
östrojenle etkileşen, deprese mood, 621ş<br />
östrojenle etkileşim, vazomotor semptomlar, 524ş<br />
İndeks<br />
1083
piramidal hücrelerde ince ayar etkisi, 220<br />
sinyal arttırıcı girdi, 220ş<br />
monohidroksideriveleri, 681<br />
mood bozuklukları<br />
ağrıyla ilişkili, 804, 804ş<br />
ağrıyla, 802, 803ş<br />
fibromiyalji ile komorbid, 807t<br />
genler ve nöron görüntüleme, 507-509<br />
haritalama, 454ş<br />
ileri tedaviler, 659-664<br />
ilerleyen doğası, 470-473<br />
nörotransmitterler ve yolaklar, 474-480<br />
prevalans, 468ş<br />
tanım, 454<br />
tedaviye dirençli, 473<br />
mood epizodu, 455ş<br />
mood kartı, 454ş<br />
mmood stabilizatörleri, 406, 426, 668. ayrıca bakınız lityum<br />
agresyon yönetimi için, 427ş<br />
antikonvülzanlar 672.ayrıca bakınız spesifik ajanlar<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 689, 694ş<br />
bipolar bozukluk için kombinasyonlar, 713<br />
cinsiyet farklılığı, 712<br />
depresyon tedavisi için, 669ş<br />
etki mekanizması<br />
GABA,glutamat,sigma ve dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptik vezikül ve karbonik anhidraz, 675t<br />
fetal toksisite riski, 712<br />
şizofreni için, 436<br />
antipsikotiklere ekleme, 437ş<br />
glutamat, 708ş<br />
ileri seçenekler, 718<br />
klinik pratikte, 700-718<br />
ilaç, 700, 701ş<br />
ilk basamak tedavi sonrası kalan semptomlar, 702-<br />
710<br />
seçici işlem, 700<br />
ardışık tedavi için semptom tabanlı, 700<br />
mani tedavisi için, 669ş<br />
semptom tabanlı algoritma<br />
mani ve bipolar spektrum dağılımı<br />
bozukluk semptomları, 703ş<br />
mani tanı semptomlarının dağılımı, 702ş<br />
yolakla eşleşen semptom, 704ş<br />
hedeflenen nörotransmitterler, 705ş<br />
tanımlama, 668<br />
varsayılan klinik etkiler, 673t<br />
VSSC, 707ş<br />
mood<br />
ağları, hipotetik düzenlenen genler, 506ş<br />
5HT2C reseptörü, 349ş<br />
norepinefrin projeksiyon düzenlemesi, 205<br />
serotonin projeksiyon düzenlemesi, 205, 206ş<br />
serotonin reseptörleri, 345<br />
morfin, 977<br />
beyin üretimi, 53<br />
motivasyon<br />
ezalma, 251, 276<br />
mezolimbik dopamin yolağı rolü, 272<br />
motivasyonal sendrom 986<br />
motor aktivite<br />
antipsikotik yan etki, 341<br />
bozukluklar, 248<br />
dopamin ve yan etkilerin önlenmesi, 370<br />
düzenlemek için CSTC loop, 216ş<br />
kontrol için nigrostrial dopamin yolağı, 277<br />
korku içinde, 730<br />
motor davranış, düzenlemek için CSTC loop, 213<br />
motor yetenek, sabit sinaptik revizyon, 45<br />
mRNA, peptit üretimi, 11ş<br />
MTHF. bakınız L-5 metiltetrahidrofolat (MTHF)<br />
mu opioid reseptörleri, 789, 977<br />
alkol etkileri, 973<br />
muhakeme. ayrıca bakınız şizofrenide kognitif fonksiyon<br />
bozukluğu, 324<br />
muskarinik 1 agonist, 449<br />
muskarinik 1 reseptörleri<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 385ş<br />
sedasyon, 397ş<br />
muskarinik 3 (M3) antagonizmi ve antipsikotik ajanlar,<br />
393ş<br />
muskarinik kolinerjik reseptörler, 547, 916ş<br />
antagonizm, 390<br />
insülin salınımını azaltmak için blokaj, 392ş<br />
klasik antipsikotiklerden blokaj, 337, 338ş<br />
subtipler, 917<br />
muskarinik kolinerjik reseptörler, 547, 916ş,<br />
mutluluk<br />
azalmış yaşama yeteneği, 251<br />
kaybı<br />
bupropion, 556<br />
SSRI yan etkisi, 530<br />
mezolimbik dopamin yolağı rolü, 272, 276<br />
mutluluk merkezi<br />
mezolimbik dopamin yolağı, 945, 946ş<br />
nukleus accumbens, 329<br />
mutsuzluk<br />
deprese hastanın nöronal yanıtı, 508ş<br />
kayıp<br />
bupropion, 556<br />
SSRI yan etki, 530<br />
N kanallar, 154, 155t<br />
inhibitörleri, 158ş<br />
nörotransmitter salınımı, 156<br />
nörotransmitter salınımının düzenlenmesi, 155, 156ş<br />
N-asetilsistein, 986<br />
n-back testi, 233, 233ş<br />
dorsolateral prefrontal korteks, 234ş<br />
narkolepsi hastası, 855ş<br />
şizofrenide, 321ş<br />
N-metil indol asetik asit (N-MIA), 828, 829ş<br />
N-metil loksapin, 419<br />
N-metil-d-aspartat (NMDA) glutamat reseptörü, 130,<br />
142, 164ş<br />
kotransmitter bağlanması, 143<br />
N-metil-d-aspartat (NMDA) glutamatsistemi, gelişim<br />
anomalileri, 274<br />
N-metil-glisin, 442<br />
N-metil-histamin, 829ş<br />
N-MIA (N-metil indol asetik asit), 828, 829ş<br />
1084 İndeks
nalmefen, alkol bağımlılığı, 976<br />
nalokson<br />
detoksifikasyon işlemi, 981<br />
ters opiat etkisi, 979<br />
naltrekson, 769<br />
bipolar bozukluk bileşeni, 715<br />
etkiler, ventral tegmental alan (VTA), 974ş<br />
formulasyon, 975ş<br />
ikon, 973ş<br />
kokain bağımlılık tedavisi testi, 986<br />
mü opiat reseptör blokajı, 973<br />
nikotin bağımlılığı tedavisi, 967<br />
ters opiat etkisi, 979<br />
NAM (negatif allosterik düzenleyici), 145ş<br />
nardil (fenelzin), 575, 579t<br />
narkolepsi, 820, 873<br />
bilgi işlemi, 855ş<br />
diğer bozukluklarla paylaşılan semptomlar, 869t<br />
gama hidroksibütirat, 859<br />
navane (tiotiksen), 331t<br />
NCAM (nöronal hücre adezyon molekülü), 31t,32<br />
NDDI (norepinefrin dopamin disinhibitörü), 658<br />
NDRI. bakınız norepinefrin dopamin reuptake inhibitörleri<br />
(NDRI)<br />
NE reuptake pompası, 474<br />
NE transporter (NET). bakınız norepinefrin transporter<br />
(NET)<br />
NE. bakınız norepinefrin (NE)<br />
nefazodon 405, 572, 639<br />
CYP 450 3A4, 608<br />
ikon, 567ş<br />
negatif allosterik düzenleme (NAM), 141, 145ş<br />
magnezyum, 146ş<br />
negatif etki, 499ş<br />
artmış, 495<br />
azalmış pozitif etki yerine, 643<br />
negatif feedback düzenleyici sinyal, 476<br />
negatif semptom değerlendirme, 253t<br />
negatif semptom değerlendirmesi için ölçek, 253t<br />
negatif semptom ilacı, 427, 428ş<br />
negatif semptomların sorgulanması<br />
nekroz ve apoptoz, 28ş<br />
nemifitid, 663, 664ş<br />
nemonaprid, 368ş<br />
net agonist, 134<br />
net antagonist, 134<br />
NET. bakınız norepinefrin taşıyıcı (NET)<br />
netrin, 32<br />
NGB2904, kokain bağımlılığı tedavisinde testi, 986<br />
NGF (sinir büyüme faktörü), 29, 29t, 57ş<br />
nigrostriatal dopamin yolağı, 272ş,<br />
D2 antagonist, 332ş<br />
dopamin çıktıs,ı 366ş<br />
dopamin parsiyel agonist (DPA), 377ş<br />
dopamin salınımının serotonin düzenlemesi, 354ş<br />
nigrostriatal dopamin yolağı, 272ş<br />
postsinaptik D2 reseptörüne bağlanan antipsikotik<br />
ajan, 358ş<br />
serotonin 2A antagonisti<br />
serotonin dopamin etkileşimi, 353ş<br />
nikotin 955, 960ş<br />
ADHD hastalarıyla bağımlılık, 870, 880<br />
bağımlılık, 955-959<br />
gelişim için olasılık, 964<br />
tedavi için alternatif dağıtım, 960<br />
tedavi, 959-968<br />
bağımlılık ihtimali, 968t<br />
bağımlılık, özellikler, 918<br />
dopamin salınımı, 964ş<br />
etkiler, 957ş<br />
yönetime cevap, 966ş<br />
nikotin bağımlılığı, 959<br />
tedavi, 962<br />
bupropion, 965 969ş<br />
nikotin etkisi üzerine kolinerjik reseptörler 955<br />
nikotin full antagonist, 960<br />
nikotin parsiyel antagonist (NPA), 449<br />
cevaplar, 967ş<br />
dopamin salınımı, 965ş<br />
moleküler etkiler, 961ş<br />
nikotin reseptörü<br />
alfa 4 beta 2, 959, 960ş<br />
destek, 958ş<br />
asetilkolin, 917, 917ş<br />
allosterik düzenleme, 919ş<br />
duyarsızlaşma, 956<br />
kolinerjik, 139, 955<br />
ile ilişkili kalsiyum kanalları, 154<br />
pentamerik yapı, 126<br />
presinaptik, 918ş<br />
nissl cismi 11<br />
nitrik oksit (NO) 57, 57ş<br />
psikofarmakoloji, 996<br />
seksüel uyarılma, 998ş<br />
nitrik oksit sentetaz (NOS) ,997<br />
nitrik oksit sentetaz, inhibisyon, 537<br />
NK1 antagonist (substance P antagonist), 665<br />
NK3 antagonist 665NMDA glutamat hiperaktivite<br />
hipotezi, 930<br />
NMDA (N metil d aspartat) antagonist, 440, 441ş<br />
NMDA (N metil d aspartat) reseptörleri 286, 286ş<br />
aktiflik için gereklilikler, 443ş<br />
aktivitenin arttırılması 444ş<br />
bağlanan ketamin, 697ş<br />
duyarlılık gen regulasyonu, 317<br />
etkilenen genler, 304<br />
şizofreninin hipofonksiyon hipotezi, 290ş<br />
kortikobrainstem glutamat yolağı, 288-291<br />
glutamat etkilerini blokaj, 708ş<br />
glutamat sistemleri, 283, 284ş<br />
glutamaterjik kortikostriatal ve kortikoaccumbens<br />
projeksiyonda hipofonksiyon, 297ş<br />
glutamatla eksitasyon spektrumu, 303ş<br />
hipofonksiyon, 446<br />
histamin etkileri, 831<br />
ile tetiklenen uzun dönem potansiyalizasyonu, 312ş<br />
kortikokortikal glutamat yolağı düzenlenmesi, 299ş<br />
normal eksitatör nörotransmisyon, 302ş<br />
sinapslar, 313ş<br />
sinaptogenez, 308<br />
üretim, 283<br />
NNDI. bakınız norepinefrin ve dopamin disinhibitörleri<br />
(NDDI)<br />
nöbet<br />
İndeks<br />
1085
artmış eksitatö nörotransmisyon, 43<br />
artmış nörotransmisyon, 47ş<br />
klozapin veya zotepin ve artmış rsk, 404, 410<br />
levetirasetam ile azalma, 102<br />
zotepin, 418<br />
nod, 197<br />
nondejeneratif demans, 903t<br />
nonsinaptik difüzyon nörotransmisyonu, 58<br />
nonsteroid antienflamatuar ilaçlar (NSAID)<br />
noradrenalin.bakınız norepinefrin (NE)<br />
noradrenerjik inhibisyon, descendan<br />
noradrenerjik nöronlar, 474-476<br />
Descendan, ve ağrı, 791ş<br />
MAO subtipleri, 577<br />
Nnorepinefrin (NE), 220, 453. ayrıca bakınız serotonin<br />
norepinefrin reuptake inhibitörleri (SNRI)<br />
5HT2A reseptör düzenlemesi, 484ş<br />
alfa 2 antagonistler, 560ş<br />
antidepresanlar, geliştirilmesi, 98<br />
sinaptik etki üzerine antidepresan etkisi, 520<br />
antipsikotik ajanlar, 691, 692ş<br />
uyarıcı yolaklar, 396,398ş<br />
uyarıcı spektrum, 817, 817ş<br />
bekçi olarak otoreseptörler, 478ş<br />
eksiklikten depresyon, 520ş<br />
depresyon semptomları, 546<br />
disinhibisyon, 562ş<br />
serotonin 1A reseptörleri, 571-574<br />
fluoksetin ve salınımı, 534ş<br />
anksiyetede hiperaktivite, 755, 757ş<br />
blokaj, 758ş<br />
mood bozuklukları, 474<br />
MAO-A ile normal destrüksiyon, 584ş<br />
projeksiyon, 204, 205ş<br />
psikotropik ilaçlar, 53<br />
serotonin salınımının düzenlenmesi, 476, 480, 480ş<br />
hızlandırıcı olarak, 482ş<br />
iki yönlü kontrol, 483ş<br />
fren olarak, 481ş<br />
salınım<br />
5HT2C reseptörleri, 349ş<br />
presinaptik alfa 2 reseptör regülasyonu, 475<br />
serotonin regülasyonu, 477<br />
tiramin, 585ş<br />
sentez, 474, 475ş<br />
aktivitenin bitişi, 474, 476ş<br />
transport pompası, 474<br />
reuptake pompasını bloke eden trisikli antidepresanlar,<br />
598<br />
kendi salınımını durdurmak, 558<br />
norepinefrin dopamin disinhibitörleri (NDDI), 658<br />
mirtazapin, 563<br />
norepinefrin eksiklik sendromu, 546<br />
norepinefrin nöronu<br />
fazik ateşleme, 875<br />
tonik ateşlemenin normal hızı, 873<br />
norepinefrin nörotransmitteri<br />
psikotropik ilaç hedefi, 114<br />
psikotropik ilaç indirekt hedefi, 116<br />
norepinefrin reseptörü, 477ş<br />
norepinefrin reuptake inhibisyonu, 420ş<br />
aşırı uyarılma sistemini desensitize etme, 877<br />
norepinefrin reuptake pompası 544<br />
norepinefrin selektif reuptake inhibitörü (NRI), 99t, 448<br />
artı mirtazapin, 656ş<br />
artı modafinil, 657ş<br />
artı NDRI, 656ş<br />
artı uyarıcı, 656ş<br />
etkiler, 558ş<br />
fibromiyalji için, 810<br />
norepinefrin taşıyıcı (NET), 93, 94, 95ş, 474, 475, 476ş<br />
inhibisyon için kokain yeteneği 983<br />
inhibisyon, 557<br />
prefrontal kortekste dopamin 544, 545ş<br />
yüksek dereceler, sedasyon, 558<br />
norketiapin ile, 415<br />
potansiyel yan etki, 546<br />
terapötik etki, 546<br />
norepinefrin ve dopamin uptake inhibitörleri (NDRI),<br />
99t, 552-556<br />
etki, 553ş<br />
prefrontal korteks ve striatumda etkiler, 555ş<br />
ikon, 553ş<br />
SNRI artı, 656ş<br />
SSRI artı, 656ş<br />
norfluoksetin, 405<br />
norketiapin, 414, 414ş<br />
farmakolojik etkileri, 693ş<br />
mood stabilizatör etkileri, 693ş<br />
nöroanatomi, 196<br />
nörodejenerasyon, 34ş<br />
sinaps kaybı, 25ş<br />
nörodejeneratif bozukluk, 35<br />
nörofibriler tangle, alzheimer hastalığı, 901<br />
formasyon işlemi, 906, 927<br />
nörofilamanlar 8ş, 10<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
transport, 13<br />
yavaş transport, 14ş<br />
nörofizyolojik değerlendirme pilleri, 257<br />
nörogenezis, 24<br />
erişkin, hipokampal dental bölge, 23ş, 24ş<br />
gen ekspresyonundan, 78<br />
nörokinin antagonistleri, 449, 664<br />
nörokinin reseptörleri, 665t<br />
nörokininler, 52t<br />
gelişimde antidepresan için hedef, 660t<br />
nörolepsis, 276,329,396<br />
nöroleptiğin indüklediği eksiklik sendromu, 330<br />
nöroleptiğin indüklediği tardif diskinezi, 277<br />
nöroleptik malignite sendromu, 342<br />
nöroleptikler, 329<br />
nöroma, 785<br />
nöron DNA, 8<br />
virüs veya toksinden hasar görme, 28<br />
nöron görüntüleme<br />
depresyon, 507ş<br />
mood bozuklukları, 507-509<br />
nöronal gelişim, 34ş<br />
bozukluk, 34<br />
işlem, 23ş<br />
nöron ateşlemesi, 27ş<br />
1086 İndeks
zaman kursu, 22, 22ş<br />
nöronal göç, 29,30ş<br />
nöronal hücre adezyon molekülleri (NCAM), 31t,32<br />
nöronal presinaptik reuptake pompası, 285<br />
nöronal seçim, 27-29<br />
nöronal gelişim, 27ş<br />
nöronal transport, 12-20<br />
nöronal yolak, psikiyatrik bozukluk, 223<br />
nöronlar, 21<br />
anatomik bölgeler, 7ş<br />
arasında iletişim 55ş, 57ş<br />
arborizasyon, 35ş<br />
ateşleme<br />
doğru, 33ş<br />
yanlış, 33ş<br />
avize, 3<br />
basket, 2<br />
benzersiz yapı, 1-6<br />
piramidal hücreler, 2-6<br />
bileşenleri 8, 8ş<br />
hızlı transport, 16ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
büyüme faktörleriyle restorasyon, 26ş<br />
çeşitlilik, 1-6<br />
çıkıntılı, 2-3<br />
dallanma ve arborizasyon, 22<br />
dopaminerjik, 266-268<br />
elektriksel uyarı, 145<br />
hücre ölümü, 29<br />
eksitotoksisite mekanizması, 304ş<br />
şizofreninin önlenmesi, 440<br />
glutamat aktivitesi, 301<br />
nörotransmisyon, 48ş<br />
ikili buket hücreleri, 2<br />
internal operasyonlar, subsellüler organeller, 6-10<br />
jenerik yapı, 2ş<br />
kalsiyuma duyarlılık, 305ş<br />
kaybı, şüpheli semptomlar, 230, 232ş<br />
noradrenerjik, 474-476<br />
postsinaptik, sinyal yayılımı, 163ş<br />
prenatal gebelik sırasında şekillenme, 22<br />
presinaptik, sinir impuls yayılımı, 160ş<br />
siklik aktivasyon, östrojen, 612<br />
virüs veya toksinlerin hasarı, 28<br />
yapısal ve düzenleyici moleküller, 10ş<br />
nöropatik ağrı, 775, 784, 797ş<br />
periferik mekanizmalar, 785<br />
sempatik sinir sistemi, 786<br />
nöropeptitler<br />
makinelerin hızlı transportu, 19ş<br />
monoaminlerle çiftleşmiş, 54<br />
nörotransmisyonda fonksiyon, 15<br />
taşıyıcılar, 102<br />
nöropoetik sitokinler, 174<br />
nöroregulin, 305,310ş<br />
glutamat sinaps güçlendirici, 312ş<br />
kodlayan genler, 309ş<br />
NMDA düzenlemesi, 317<br />
NMDA reseptör düzenlemesi, 314ş<br />
sinaps formasyonu, 308,311ş<br />
nörosteroidler, hedef, Benzodiazepin duyarlı GABA-A,<br />
reseptörler, 737<br />
nörotensin antagonisti, 450<br />
nörotransmisyon.a yrıca bakınız kimyasal nörotransmisyon<br />
anatomik temeli, 21<br />
aşırı, 47ş<br />
bipolar bozuklukta unstabilite ve aşırılık, 706ş<br />
duyarlılık, 88<br />
enerji, 38ş<br />
G protein bağlı sistem fonksiyonel çıktıları, 68ş<br />
hacim, 58, 58ş<br />
hücre ölümü, 48ş<br />
iyon kanalı, 158-167<br />
kimyasal temel, 21<br />
klasik, 54, 55ş<br />
nonsinaptik difüzyon, 58<br />
nnörotransmisyon (devam)<br />
önleyici, 156<br />
retrograd, 57ş, 61<br />
nörotransmiter olarak serotonin kolaylaştırıcı yolakları,<br />
789<br />
nörotransmitter nodlar, 201-207<br />
nörotransmitter reseptörü<br />
bağlanma, 70<br />
düzenleme, 85ş<br />
pre ve postsinaptikte sayı değişimi, 38<br />
subtipleri, 111ş<br />
nörotransmitterin indüklediği moleküler kaskad,<br />
postsinaptik proteinlere etkileri, 88<br />
nörotransmitterler, 8ş,36, 51-54<br />
antidepresan etkilerinin reseptör hipotezi, 522ş<br />
CTSC loop sınırında, 210<br />
depresyon tedavisinde, 652ş<br />
devrenin düzenlenmesi, 241<br />
devreyle eşleşme, 243ş<br />
doğal ortaya çıkış, 53<br />
dorsal boynuz, 782, 783ş<br />
gen regülasyonu, 82ş<br />
glutamat, 279<br />
hızlı transport, 14, 15, 15ş<br />
ile açılan iyon kanalları, 124<br />
kortikal uyarılma, 398ş<br />
listeleme, 52t<br />
makinenın hızlı transportu, 18ş<br />
orgazm, 999ş<br />
prehemisinaps için, 43ş<br />
presinaptik salınım, 161ş<br />
reseptör duyarlılığında değişim, 521<br />
salınımın kabulu, 164<br />
seksüel uyarılma, 997ş<br />
sinyal transdüksiyon kaskadının aktivasyonu, 66ş<br />
taşıyıcılar, 93ş<br />
sınıflama ve yapı, 92, 93<br />
veziküler, 94t<br />
uyarıcı spektrum, 817, 817ş<br />
yavaş-başlangıçlı sinyal<br />
A’dan B’ye, 62ş<br />
B’den A’ya, 63ş<br />
yolakla bağlantılı endişe semptomları, 764ş<br />
yolakla bağlantılı semptomlar, 731ş<br />
5HT6 reseptörleri, 349ş<br />
İndeks<br />
1087
aksonal trafik yönü, 32ş<br />
sabit sinaptik düzenleme, 45<br />
nörotropik faktörler, 29, 29t, 57ş<br />
nörotropin bağlantılı sinyal transdüksiyon kaskadı, 65,<br />
66ş<br />
birinci haberci, 67<br />
ikinci haberci, 67<br />
sonraki haberci, 71<br />
nörotropinler (NT), 29t, 75<br />
akson büyümesinin kontrolü, 31<br />
akson yayılımı, 32ş<br />
beyinde, 174t<br />
ikinci haberci, 66<br />
norpramin. bakınız desipramin (norpramin, pertrofan)<br />
nortriptilin (pamelor, endep, aventyl), 597t<br />
insanlararası psikoterapi, 639<br />
NRI etkisi, 890<br />
serotonin reuptake pompa inhibisyonu, 598<br />
nortriptilin, 572<br />
nosisepsiyon, 775, 777<br />
ağrıya yolak, 782ş<br />
aktivite bağımlı, 795<br />
akut ağrı, 796ş<br />
nöropatik ağrı, 797ş<br />
nosiseptif ağrı<br />
akut, opiatlar 790ş<br />
akutun periferal blokajı 780ş<br />
nosiseptif sinir lifi<br />
aktivasyon 778ş<br />
normal ağrı 778<br />
nosiseptif transdüksiyon, 779ş<br />
nosiseptif yolak<br />
spinal korda, 778<br />
spinal kordan beyne, 782<br />
nosiseptör, 775<br />
NRA0562, 368ş<br />
NRI etkileri, 890<br />
NRI. Bakınız norepinefrin selektif reuptake inhibitörleri<br />
(NRI)<br />
NSAID (nonsteroid antienflamatuar ilaç), alzheimer hastalığı<br />
için, 937<br />
NT (nörotropin), 29t<br />
nukleer hormon reseptörü, 67, 171, 172ş<br />
östrojen, 610, 611ş<br />
psikotropik ilaçlar tarafından olası hedef, 171t<br />
nukleer ligand-aktive transkripsiyon faktörleri, 610,<br />
611ş<br />
nukleus accumbens, 202ş<br />
D2 reseptör blokajı, 353<br />
delüzyon ve hallusinasyonlar, 704ş<br />
dopaminin 5HT2C reseptör düzenlenmesi, 486ş<br />
şizofreni semptomları, 262, 262ş<br />
mutluluk merkezi, 329<br />
ödüllendirici girdi, 948ş<br />
nukleus bazalis (meynert), 206, 920<br />
nukleus linearis, 205<br />
nukleus raphe magnus, 789<br />
nukleus, 8, 8ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
obezite, 1008<br />
5HT2C reseptörü, 349ş<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 383<br />
kan basıncı monitorizasyonu, 392<br />
peptit tedavisi, 450<br />
serotonin reseptörleri, 345<br />
tedavi, 1009<br />
obsesif kompulsif bozukluk, 725ş<br />
fluvoksamin, 537, 538<br />
ilaç, 771ş<br />
tedavi, 770<br />
obsesyon 764<br />
ditabolik öğrenme hipotezi, 230<br />
obstrüktif uyku apnesi, 855<br />
diğer bozukluklarla paylaşılan semptomlar, 869t<br />
ödül<br />
alkol, 970<br />
bağımlılıkta aşırı değerli, 951<br />
bloke eden mekanizmalar, 330<br />
mezolimbik dopamin sistem, 336<br />
çıktı, 950, 951ş<br />
düzenleyici nöronlar, 204<br />
eğilim yerine güçlenme, 952, 954ş<br />
ilaca maruziyet, 948<br />
ipuçlarına konumlanma, 952ş<br />
mezolimbik dopamin yolağı rolü, 272, 276<br />
nikotin, 955<br />
oopiatlar, 977<br />
reaktif aşağı yukarı sistemi, 946, 948ş<br />
yansıtıcı yukarıdan aşağıya sistem, 949, 950ş<br />
ödül döngüsü, 945-953<br />
alkol, 971<br />
bozukluk, tedavi, 944<br />
hallusinojen etkileri, 991ş<br />
mezolimbik yolak, 945, 946ş<br />
nikotin etkisi, 956ş<br />
opiat etkisi, 979ş<br />
psikiyatrik bozukluklar, 943<br />
sedatif-hipnotik ve benzodiazepin etkileri, 987ş<br />
seksüel arzu, 996ş<br />
uyarıcı etkileri, 982ş<br />
vareniklin etkileri, 962ş<br />
yeme bozuklukları, 1008<br />
yeme, yiyecek, 1010ş<br />
ödül konumlandırması, 959<br />
öğrenme<br />
beyin yeniden yapılanması, 32<br />
devamlı sinaptik revizyon, 45<br />
endojen büyüme faktörü, 26ş<br />
gen ekspresyonu, 78<br />
hipokampusta nörojenezis, 24, 24ş<br />
nöronal göç, 29<br />
uzun dönem, 167<br />
öğrenme bozuluğu ve devresel etkinlik yetersizliği, 230<br />
OH-piruvat.bakınız hidroksi piruvat (OH-piruvat)<br />
oksipital lob, 196ş<br />
okskarbazepin, 153ş<br />
bağlanma bölgesi, 682ş<br />
etki mekanizması<br />
GABA, glutamat,sigma ve dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptik vezikül, karbonik anhidraz, 675t<br />
farz edilen klinik etkiler, 673t<br />
1088 İndeks
fibromiyalji için, 811<br />
likarbazepine dönüşüm, 681ş<br />
mood stabilizatör etkileri, 683ş<br />
okskarbazepin, 153ş, VSSC 707ş<br />
okul öncesi ADHD, 882<br />
olanzapin, 403, 403ş<br />
5HT6 antagonist özellikleri, 447<br />
alkol bağımlılığı için, 977<br />
artan seviyeler, 406ş<br />
bipolar bozukluk bileşiğinde, 713<br />
CYP2D6 substratı olarak, 404, 405ş<br />
diyabet, 417<br />
farmakolojik etkiler, 693ş<br />
farmakolojik ikonlar, 411ş<br />
fluoksetin, 533<br />
kardiyometabolik risk, 386t<br />
kilo alma riski, 386t<br />
kokain bağımlılığı tedavisi için test, 986<br />
M3 reseptör blokajı, 392ş<br />
mood stabilizatör olarak etkileri, 693ş<br />
muskarinik kolinerjik reseptör antagonizması, 392ş<br />
potens ve dissosiyasyon, 371<br />
sedasyon için, 431<br />
yarı ömür, 835ş<br />
olfaktor bulbus, 23ş, 24<br />
ölüm bakınız nöronlar hücre ölümü<br />
prematür<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 383<br />
riskleri, 388ş<br />
ölümden korkan, 731<br />
omega-3 yağ asitleri<br />
alzheimer hastalığı için, 937<br />
bipolar bozukluk bileşiğinde, 714<br />
bipolar bozukluk, 698<br />
ondansetron, 977<br />
önlem 728ş<br />
OPC, 4293,375<br />
opiat reseptörleri, 980ş<br />
opiatlar, 977-981<br />
akut nosiseptif ağrı, 790ş<br />
bağımlılık tedavisi, 980<br />
fibromiyalji için, 811<br />
MAOI ile etkileşim, 595, 595t<br />
ödül yolağında etkileri, 979ş<br />
ödül, 977<br />
yoksunluk, 979<br />
opiatlardan koma 979<br />
opiatlardan öfori, 977<br />
opioid peptitler, 52t<br />
optimizm, hiperritmik mizaç, 460ş<br />
orap.bakınız pimozid (orap)<br />
orbitofrontal korteks, 198, 199ş<br />
ACC ile ilişki, 210ş<br />
CSTC loop, 212<br />
dürtüsellik, 869ş<br />
şizofreni semptomları, 261, 262ş<br />
manik epizod semptomlarına bağlılık, 506<br />
prefrontal projeksiyon, 949<br />
risk alma, 502ş<br />
oreksin içeren nöron<br />
hipotalamusta, 820<br />
uyku/uyanıklık regülasyonu, 822ş<br />
oreksin, narkolepsi, 820<br />
org 24292, 446<br />
org 25271, 446<br />
org 25501, 446<br />
org 25573, 446<br />
organeller. bakınız subsellüler organeller<br />
atıkların retrograd taşınması, 17ş<br />
tahriple atılan, 15<br />
orgazm, 999<br />
nörotransmitter, 999ş<br />
orlistat, 1010<br />
osanetant (SR142801), 450<br />
östradiol<br />
aktiviteye bağlı spina oluşumu, 614ş<br />
reseptörler için, 611ş<br />
östrojen replazman tedavisi ERT, 619, 620, 623<br />
östrojen reseptörleri, 610<br />
östrojen yanıt elemanları, 610, 611ş<br />
östrojen, 66ş, 610<br />
alzheimer hastalığı için, 937<br />
dendritik spina oluşumu üzerine trofik etkiler, 612<br />
GABA inhibitörü, 612<br />
glutamat aktivatörü, 612<br />
nükleer hormon reseptörleri, 610, 611ş<br />
regülasyon ve majör depresyon yaşam döngüsü üzerine,<br />
614<br />
seksüel motivasyon, 994<br />
sitoplazmik reseptör üzerine etki, 75<br />
deprese duygu durumu, 621ş<br />
monoaminlerle interaksiyon<br />
vazomotor semptomlardan, 524ş<br />
trofik özellikler, 613ş<br />
ötimi ruh .izelgesi üzerine etki, 454, 454ş<br />
otizm, 426, 771<br />
çocuklarda irritabilite, 427<br />
irritabilite için risperidon, 412<br />
kognitif semptomlar, 259<br />
otonom sinir sistemi, 731<br />
otoreseptörler, 475<br />
otozomal dominant paterni, klasik 178ş<br />
özel K, 993<br />
özgüven, kaybı<br />
bupropion, 556<br />
SSRI yan etkisi, 530<br />
özsaygı, 506<br />
P/Q kanalları 154, 155t<br />
inhibitörleri 158ş<br />
nörotransmitter salınımı 155, 156, 156ş<br />
P75 (proapoptotik reseptör) 29t<br />
paliperidon, 404, 405ş<br />
bipolar bozukluk bileşiğinde, 713<br />
farmakolojik etkiler, 693ş<br />
farmakolojik ikonlar, 413ş<br />
mood stabilizatör etkileri, 693ş<br />
sedasyon riski, 430<br />
sedasyon, 432ş<br />
pamelor. bakınız nortriptilin (pamelor, endep, aventyl)<br />
panik atak, 731<br />
aşırı nörotransmisyon, 47ş<br />
İndeks<br />
1089
hallusinojenlerden, 990<br />
panik bozukluk, 723ş<br />
çocuklarda, 713<br />
benzodiazepin agonist spektrumu, 742ş<br />
ilaç, 768ş<br />
MAO inhibitörleri, 575<br />
tedavi, 768<br />
panik, aşırı eksitatör nörotransmisyon, 43<br />
pankreas, valproik asit toksisitesi, 677<br />
parabrakial çekirdek (PBN)<br />
dopamin yolağı, 272ş<br />
lateral, 204<br />
solunum değişiklikleri, 729ş<br />
parafili, 771<br />
paranoid projeksiyon, 249<br />
paranoid psikoz, 249<br />
uyarıcılardan, 985<br />
paraventriküler nukleus, seksüel istek, 994<br />
parestezi, 786<br />
parietal lob, 196ş<br />
parkinson hastalığı için levadopa, MAO-B<br />
parkinson hastalığı, 638<br />
demans, 920<br />
eksitotoksisite, 48ş<br />
fetal substantia nigra hücrelerinin transplantasyonu<br />
ketiapin, 415<br />
levodopa, MAO-B inhibitörleri, 579<br />
nigrostriatal yolak dopamin eksiklikleri, 277, 278ş<br />
protoksinler, 582<br />
tedavi için dopamin agonistleri, 267<br />
parkinsonizm<br />
ilaçla indüklenen, 332<br />
parkinsonizm, SSRI’dan, 531<br />
parnate. bakınız tranilsipromin (parnate)<br />
paroksetin, 99t, 536, 604, 606ş<br />
CYP450 2D6 etkileri, 607<br />
CYP450 2D6 inhibitörü, 607ş<br />
ikon, 537ş<br />
paroksetin yoksunluğuna bağlı titreme, 537<br />
paroksetin yoksunluğuna bağlı baş dönmesi, 537<br />
paroksetin yoksunluğuna bağlı gastrointestinal şikayetler,<br />
537<br />
paroni, 324<br />
parsiyel agonist, 11ş<br />
antagonist ile ters, 115<br />
antagonist yerine, 378ş<br />
ışık ve karanlık analog olarak, 120<br />
iyon kanallarına etki, 136ş<br />
net etki, 137ş<br />
varlığında antagonist, 138ş<br />
PBN. bakınız parabrakial nukleus (PBN)<br />
PCP. bakınız fensiklidin (PCP)<br />
peptitler, 8ş, 12, 52t<br />
novel, 664ş<br />
sentez, 11ş<br />
perfenazin (Ttrilafon), 331t<br />
periakuaduktal gri madde, 204, 789<br />
dopamin yolağı, 272ş<br />
korkuya motor cevap, 730<br />
önleme, 728ş<br />
periferal ağrı, 774<br />
santral ağrı yerine, 776t<br />
periferik afferent nöronlar<br />
gelen sinapslar, 787<br />
nöropatik ağrı, 785<br />
periferik protein, 12<br />
perimenopoz<br />
depresyon riski, 615ş<br />
depresyon ve tedavi, 619, 620ş<br />
semptomları azaltmak için desvenlefaksin, 550<br />
periyodik ekstremite hareket bozukluğu (PLMD), 834t<br />
peroksizom proliferator aktive reseptör (PPAR) gama<br />
agonist, alzheimer hastalığı için, 936<br />
perospiron, 419, 559ş<br />
farmakolojik ikonlar, 419ş<br />
pertrofan. bakınız desipramin (norpramin,pertrofan)<br />
PET (pozitrom emisyon tomografisi), 231<br />
glukoz uptake ölçümü için, 232<br />
peynirin tiramin içeriği, 587ş<br />
pick hastalığı, kognitif semptomlar, 259<br />
piloereksiyon, opiat yoksunluğu, 980<br />
pimozid (Orap), 331t<br />
3A4 inhibitörleri ile kombine, 609<br />
CYP450 3A4, 608<br />
pindolol, 651<br />
pineal bez, melatonin sekresyonu, 844<br />
pipotiazin (piportil), 331t<br />
piramidal hücreler, 2,3ş, 6<br />
akson tepeciği, 217<br />
aksona yakın inhibitör ilişki, 3<br />
çıktı 217ş<br />
eksitator çıktı, 215<br />
eksitator girdi, 219<br />
fonksiyonu bozulmuş glutamat girdisi, 298<br />
girdi ve çıktı, 295<br />
güzel ayarlama, 220<br />
inhibitör girdiler, 216<br />
kortikal devre, 214-221<br />
nöron arası girdi, 218ş<br />
optimal ayarlama içeriği, 765<br />
piramidal nöron<br />
kortikal, ayarlama, ADHD’de, 875ş<br />
prefrontal, ADHD’de, 873<br />
piromani, 1011<br />
pituiter<br />
prolaktin sekresyonunun düzenlenmesi, 362<br />
SPA etkisi, 377<br />
pituiter peptitler, 52t<br />
pizza, ticari zincirin tiramin içeriği, 588ş<br />
plasebo, 514<br />
yanıt hızı, 515ş<br />
yedek, 516ş<br />
plazma membran taşıyıcısı, 93<br />
PLG (L-prolil-L-lösin-L-glisinamid), 663<br />
PLMD (periyodik ekstremite hareket bozukluğu), 834t<br />
PMDD (premenstrüel disforik bozukluk), 616<br />
PMS (premenstrüel sendrom), 616<br />
PNU 9639/OSU, 6162, 380ş<br />
poliamin bölgesi, 831<br />
polifarmasi, 436, 438ş<br />
polisialik asit nöronal hücre adezyon molekülleri (PSA-<br />
NCAM), 31t<br />
1090 İndeks
polizom, 8ş<br />
dendritlerde, 12<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
serbest, 10ş, 11<br />
POMC (pro-opiomelanokortin), 977, 980ş<br />
por, VSSC için, 153<br />
posthemisinaps, gerekli elementler, 43ş<br />
postpartum periyod<br />
bipolar mood epizodu, 711<br />
depresyon riski, 615ş<br />
depresyon ve tedavi, 619<br />
postpartum psikoz, 619<br />
postsinaptik bölge, ayrı veya birleşik şekillenme, 45ş<br />
postsinaptik cevap, artan, 41<br />
postsinaptik dansite proteinleri, 10<br />
postsinaptik dendritler, 37ş<br />
gelen sinyaller, 7, 7ş<br />
postsinaptik elementler, 36<br />
postsinaptik nöronlar<br />
genoma presinaptik nöron genom iletişimi, 61<br />
presinaptik nöronlara cevap, 54, 57ş<br />
sinir impuls yayılımı, 165ş<br />
sinyal yayılımı, 166ş<br />
postsinaptik proteine etkileri, 88<br />
postsinaptik reseptörler<br />
norepinefrin, 475<br />
posthemisinaps için, 43ş<br />
sinaptik şekillenme, 36<br />
postsinaptik serotonin reseptörleri, aşırı uyarılma, 597<br />
poststroke demans, kognitif<br />
posttravmatik stres bozukluğu, 193, 194ş<br />
ilaç, 770ş<br />
tedavi, 770<br />
yeniden yaşamak, 730ş<br />
potansiyalizasyon, uzun dönem, 167<br />
NMDA reseptörlerinden kalsiyum girişi, 164ş<br />
potasyum iyonları, 124ş<br />
potasyum, 146<br />
glutamat transportu, 100<br />
karşı transport, 95<br />
pozitif allosterik düzenleyiciler (PAM), 130, 141, 144ş<br />
benzodiazepinler, 146ş<br />
insomnia için, 838ş<br />
pozitif etki, 499ş<br />
azalmış, 495<br />
artmış negatif etki, 643<br />
pozitif ve negatif sendrom skalası, 253t<br />
pozitron emisyon tomografisi (PET), 231<br />
glukoz uptake ölçümü için, 232<br />
pramipeksol, 718<br />
pramlintid, 450, 1011<br />
pravastatin, 609<br />
CYP4503A4, 608<br />
prefrontal korteks, 2, 196ş<br />
5HT2A reseptör aktivitesi, şizofrenide, 360<br />
ADHD, 864-870<br />
ülanlar, 197-200<br />
bilgilendirme işlemi, dopamin, 233<br />
CSTC loop, 211ş<br />
desensitizasyon uyarılması, 878ş<br />
dopamin nörotransmisyonu, 59<br />
dopaminerjik projeksiyonlar, 210ş<br />
dopaminin düzenleyici önemi, 544<br />
fetal gelişim, şizofreni, 303<br />
şizofreni semptomları, 261, 262ş<br />
intihar fikrine etkisi, 493<br />
NDRI etkileri, 555ş<br />
NET inhibisyonundan dopamin artışı, 544, 545ş<br />
sinaptogenez, yönetim fonksiyon gelişimi, 883ş<br />
SPA etkileri, 377<br />
uyku bozuklukları, 491, 494ş<br />
yorgunluk, 491<br />
prefrontal motor korteks, supplemental motor alan, 213<br />
prefrontal piramidal nöronlar, ADHD, 873<br />
pregabalin, 156, 157t<br />
alfa2 delta proteine bağlanma, 158<br />
anksiyete bozuklukları, 767<br />
bipolar bozukluk bileşiğinde, 715<br />
etki mekanizması<br />
GABA, glutamat, sigma ve dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptik veziküller, karbonik anhidraz, 675t<br />
fibromiyalji için, 808<br />
ikon, 688ş<br />
kanal blokajı, 798ş<br />
panik bozukluklar için, 768<br />
sosyal anksiyete bozuklukları 769<br />
varsayılan klinik etkiler 673t<br />
prehemisinaps, gerekli elementler, 43ş<br />
prekürsör kök hücre<br />
transplant için potansiyel, 27<br />
premenstrüel disforik bozukluklar (PMDD), 616<br />
SSRI, 522<br />
premenstrüel faz, bipolar bozukluk, 711<br />
premenstrüel sendrom (PMS), 616<br />
prenatal gestasyon, nöron şekillenmesi, 22<br />
presenilin 1, 907<br />
presenilin 2, 907<br />
presinaptik 5HT1A reseptörleri, 348ş<br />
presinaptik 5HT1B/D reseptörleri, 347ş<br />
presinaptik akson terminali, 2ş, 5ş, 524<br />
basket nöronlarda, 4ş<br />
ikili buket hücreleri, 4ş<br />
piramidal hücrelerde, 3ş<br />
presinaptik antagonist, 445ş<br />
presinaptik D2 reseptörleri, 268, 269ş<br />
presinaptik dansite proteinleri, 10<br />
presinaptik elementler, 36<br />
presinaptik monoamin transporter, 93t<br />
antidepresanlar, 98<br />
presinaptik nöronlar<br />
postsinaptik nöron genomuna genom iletişimi, 61<br />
postsinaptik nöronlar, 54, 57ş<br />
sinir impuls yayılımı, 160ş<br />
sinyal yayılımı, 166ş<br />
stimulasyon, 55ş<br />
presinaptik sinir, sodyum, 61<br />
presinaptik transporter, monoaminler için, 95ş<br />
presinaptik voltaj duyarlı kalsiyum kanalları (VSSC),<br />
154<br />
presinaptik zon, 7ş<br />
presinaptikten postsinaptiğe sinyal iletimi, 166ş<br />
primer afferent nöron (PAN), 775<br />
İndeks<br />
1091
cevap karakteristikleri, 779<br />
demyelinizasyon, 786<br />
dorsal kök gangliyonunda hücre gövdesi, 782<br />
tipleri, 779<br />
primer insomnia, 831<br />
primer işitsel korteks, 196ş<br />
primer motor korteks, 196ş<br />
primer somatosensoriyel korteks, 196ş<br />
pristiq. bakınız desvenlefaksin XR (Pristiq)<br />
pro-opiomelanokortin (POMC), 977, 980ş<br />
proapoptotik reseptörler (P75), 29t<br />
problem çözme, 198<br />
prodinorfin, 977, 980ş<br />
prodrom<br />
negatif semptomlar, 252, 256ş<br />
progresyonu önleme, 227<br />
proenkefalin, 977, 980ş<br />
progesteron, 612<br />
projeksiyon nöronu, 775<br />
prokognitif ajanlar, D1 selektif agonist, 448<br />
prolaktin<br />
amisulprid, 423<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 364ş<br />
dopaminle inhibisyon, 363ş<br />
inhibe eden salınım, 278<br />
kaldırma, 336<br />
ketiapin, 415<br />
klasik antipsikotik ajanlar, 364ş<br />
klozapin, 409<br />
olanzapin, 411<br />
risperidon, 413<br />
sekresyonun düzenlenmesi, 362<br />
seksüel istek, 995<br />
serotonin uyarımı, 363ş<br />
seviyede artış, 334ş<br />
zotepin, 418<br />
proliksin (flufenazin), 331t<br />
promotor eleman, gen düzenleyici bölge, 83<br />
propoksifen, MAOI ile etkileşim, 595, 595t<br />
prostaglandinler, 1004<br />
proteaz inhibitörleri, 405<br />
CYP 450 3A4, 609<br />
protein fosfataz, formasyon, 72<br />
protein kinaz A, G protein bağlı reseptör<br />
protein kinaz, 170ş<br />
gen aktivasyonu, 79ş<br />
inaktif, 72<br />
sinyal transdüksiyon kaskadında aktivasyon, 73ş<br />
proteinler, 8ş<br />
aktivasyona bağlı fonksiyonel değişiklikler, 64ş<br />
atıkların retrograd transportu , 17ş<br />
atıkların yıkımı , 15<br />
biyosentez için glutamat, 279<br />
fosfataz çıkarılması, 76ş<br />
intrasellüler katlanma, 42ş<br />
iyon kanal subünitesi, 126<br />
kodlayıcı gen , 179, 181ş<br />
periferal, 12<br />
postsinaptik yoğunluk, 10<br />
presinaptik yoğunluk, 10<br />
rolleri, 11<br />
sentez, 10ş, 11-12, 78<br />
dendritte, 12ş<br />
sitoplazmil, 13ş<br />
transport, 12<br />
sitoskeletal destek, 10<br />
VSSC’nin Alfa-1 por şekillendirici birimi, 153<br />
yavaş transport, 13ş<br />
prothiaden (dotepin), 597t<br />
protoksin, Parkinson hastalığı , 582<br />
proton pompası, 102<br />
protriptilin (vivactil), 597t<br />
Serotonin reuptake pompasının inhibisyonu, 598<br />
prozac (fluoksetin).bakınız fluoksetin (Prozac)<br />
PSA-NCAM (polisialik asit- nöronal hücre adezyon molekülü),<br />
31t<br />
psihedelik, 990<br />
psikiyatride genetik, 177<br />
ADHD’de prefrontal korteks anormalliği, 870<br />
görüntüleme, 223, 233<br />
klasik teori, 178, 178ş<br />
yeni paradigma, 179<br />
psikiyatrik bozukluklar<br />
anormal nöron göçü, 30ş<br />
gen ekspresyon faktörleri, 78<br />
insomnia, 834t<br />
ödül, 943<br />
patofizyolojiye bağlı kronik ağrı, 774<br />
remisyon, relaps riski, 229<br />
stres diastaz hipotezi, 749<br />
psikiyatrik insomnia<br />
GABA-A PAM 842<br />
tedavi, 843ş<br />
psikiyatrik semptomlar<br />
hasarlı döngüler, 229<br />
stres duyarlılığından ilerleme , 226<br />
sürekli ve nöron kaybı, 232ş<br />
psikofarmakoloji, 943<br />
psikofarmakolojik ajanlar<br />
endojen büyüme faktörleri, 26ş<br />
gen ekspresyon faktörleri, 78<br />
major hedefler, 92ş<br />
nörogenez<br />
psikofarmakolojist, semptom ve devre<br />
psikomimetik, 990<br />
psikomotor ajitasyon, düzenlemek için CSTC loop, 213<br />
psikomotor gerilik<br />
düzenlemek için CSTC loop, 213<br />
SSRI’dan, 531<br />
psikomotor semptomlar<br />
depresyonda, 491<br />
yolaklar, 497ş<br />
psikoterapi, 49, 639<br />
beyin rekonstrüksiyonu, 32<br />
endojen büyüme faktörü, 26ş<br />
hipokampusta nörogenez, 24, 24ş<br />
psikotik depresyon, şizofreni ile paylaşılan semptomlar,<br />
258, 259ş<br />
psikotik epizod, 250<br />
psikotik hastalık<br />
kombinasyon kemoterapisi, 450<br />
yanlış konsepsiyon, 247<br />
1092 İndeks
psikotrop ilaç hedefi olarak histamin nörotransmiteri,<br />
115<br />
psikotrop ilaçlar<br />
Eetki bölgesi, 91, 149<br />
moleküler, 91<br />
fonksiyonun topografik lokalizasyonunda seçicilik,<br />
241<br />
hedef olarak G protein bağlı reseptör, 107, 114t<br />
agonistle, 110-112<br />
antagonistle<br />
invers agonist, 121<br />
parsiyel agonist anoloğu olarak açık ve koyu, 120<br />
agonist olmadan, 108<br />
parsiyel agonistle, 115-119<br />
Hhedef olarak nörotransmitter transportu, 99<br />
hedef olarak transdüksiyon kaskadı, 65<br />
hedef olarak voltaj-duyarlı iyon kanalı , 157t<br />
olası indirekt hedef olarak enzim, 171t<br />
potansiyel hedef olarak nukleer hormon reseptörü,<br />
171t<br />
psikoz, 247<br />
akut, ziprasidon, 416<br />
aşırı nörotransmisyon, 47ş<br />
bozuklukta ilişkili özellikler, 249t<br />
düzenleyici nöronlar, 204<br />
ekstreme uyarılma, 818<br />
ketiapin, 415<br />
mezolimbik dopamin yolağı rolü, 272<br />
postpartum, 619<br />
pozitif semptomlar, 251t<br />
rebound, klozapin kesilmesi, 431<br />
semptomları azaltmak için antipsikotik etki, 425<br />
tanımlayıcı özellik gibi varlık gerektiren bozukluk,<br />
248, 248t<br />
uygunsuz nöronal göç, 29<br />
psilosibin, 990<br />
etkiler, 992ş<br />
psödo antikolinerjik sendrom, 547<br />
psödodemans, 912<br />
psödoefedrin, 593<br />
MAOI ile, hipertansiyon, 593t<br />
psödokolinesteraz, 915<br />
purinler, 52t, 859<br />
purkinje hücresi, 5ş<br />
serebellumdan, 3<br />
qTc uzaması, ziprasidon, 417<br />
quazepam<br />
insomnia için, 837ş<br />
yarı-ömür, 835ş<br />
quel kiti, 715, 716ş<br />
r enantiyomer<br />
serotonin taşıyıcı , 540ş<br />
sitalopram için, 538<br />
r kanalları, 155, 155t<br />
r zopiklon, eszopiklon, 842ş<br />
radafaksin, 554, 556ş<br />
RAGS (itici akson rehber sinyali), 31<br />
ramelteon, 839, 844ş<br />
yarıömür, 836ş<br />
ranvier nodu, 785, 786ş<br />
raphe magnus, 205<br />
raphe obscurus, 205<br />
raphe pallidus, 205<br />
raphe pontis, 205<br />
ras, kinaz kaskad aktivasyonu, 76<br />
rasalijin (agilect/azilect), 579t<br />
parkinson hastalığı için, 582<br />
rasemik sitalopram, 538<br />
rasemik zopiklon, 839, 839ş<br />
reboksein, 99t<br />
reboksetin, 557, 889<br />
CYP450 2D6 inhibisyonu için potens, 605<br />
CYP450 3A4, 608<br />
rebound insomnia, 837<br />
rebound psikoz, devam edilmemesinden klozapin, 431<br />
rebound, 945<br />
rekürren kollateral, piramidal hücrelerde, 3ş<br />
relaps, 516, 945<br />
antipsikotik tedavi, yan etki, 341<br />
depresyon, 513ş<br />
ilaç devamlılığıyla sıklık, 515ş<br />
major depresif bozuklukta hızlar, 518ş<br />
psikiyatrik bozukluk remisyonu sonrası<br />
önleyici, 230<br />
risk, 229<br />
remisyon<br />
antidepresan kombinasyonları, 651<br />
şizofrenik hastalar, 300<br />
major depresif bozuklukta hız, 517ş<br />
Psikiyatrik bozukluk, relaps riski, 229<br />
semptomların, 513ş<br />
tedavi hedefi, 512<br />
SNRI yerine SSRI oranı, 543<br />
reproduktif hormon, menstruel siklus, 613ş<br />
reseptör iyon kanal kompleksi, diğer moleküller bağlanma,<br />
140<br />
reseptör tirozin kinaz, 67, 171, 171t<br />
reseptör-nörotransmiter kompleksine G-protein bağlanması,<br />
70<br />
reseptörler<br />
down regülasyon, 86ş<br />
sentez, 85ş<br />
upregülasyon, 87ş, 88<br />
uyarının optimal miktarı, 221ş<br />
yaşam döngüsü, 84ş, 87<br />
reseptörün ekstrasellüler bölgesi, 109ş<br />
retardasyon, 249<br />
retrograd motor, 8ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
retrograd nörotransmisyon, 57ş, 61<br />
retrograd transport, 14-15<br />
hızlı, 17ş<br />
retrograd vezikül, 8ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
reuptake pompası, 15<br />
hızlı transport, 15ş<br />
yoksunluk, dopamin difüzyonu, 59ş<br />
reuptake taşıyıcısı, 36<br />
prehemisinaps için, 43ş<br />
reuptake, nörotransmitterin, 92<br />
İndeks<br />
1093
eversible enzim inhibitörü, 167, 168, 169ş<br />
reversible, dopamin taşıyıcı (DAT), 108ş<br />
RGH 188,380ş<br />
kokain tedavisi için test, 986<br />
RGS4 (G protein sinyal düzenleyici), 317<br />
genler, 318ş<br />
ribozom, 10ş<br />
protein sentezi, 11<br />
riluzol, 686<br />
bipolar bozuklukta olası etkiler, 698ş<br />
etki bölgesi, glutamat salınımı, 685ş<br />
etki mekanizması<br />
GABA, glutamat, sigma ve dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptik vezikül ve karbonik anhidraz, 675t<br />
glutamat azalması, 708ş<br />
ikon, 686ş<br />
varsayılan klinik etkiler, 673t<br />
RIMA (MAO-A reversibl inhibitörü), 587, 590ş<br />
rimonabant, 449, 973, 990<br />
alkol bağımlılığı için, 977<br />
marihuana bağımlılığı için, 987<br />
risk alma, orbital frontal korteks, 502ş<br />
risk geni, semptomsuz, 187ş<br />
risperidon etkileri, 413<br />
risperidon, 412, 429, 559ş<br />
artan seviye, 406ş<br />
bipolar bozukluk için bileşen, 713<br />
CYP2D6 substratı, 404, 405ş<br />
diyabet, 417<br />
farmakolojik etkiler, 693ş<br />
farmakolojik ikon, 412ş<br />
irritabilite tedavisi, 427<br />
kardiyometabolik risk, 386t<br />
kilo alım riski, 386t<br />
mood stabilizatör etkileri, 693ş<br />
paliperidona dönüşüm, 405ş<br />
ppotens ve dissosiyasyon, 370<br />
sedasyon, 430, 432ş<br />
rivastigmin, 924<br />
etki, 928ş<br />
ikon, 926ş<br />
RLS (huzursuz bacak sendromu), 834t<br />
RNA polimeraz, 80, 170ş<br />
gen aktivasyonu, 79ş<br />
RNA, 10ş<br />
ropinirol, 718<br />
rosiglitazon, alzheimer hastalığı için, 936<br />
RSK (ribozomal S6 kinaz), 66ş, 76<br />
ruh düzenleyici EPA eikozopentanoik asit, 698<br />
ruh düzenleyici olarak DHA doksahekzanoik asit, 698<br />
s adenozil metionin (SAM), 630<br />
bipolar bozukluk için bileşen, 714<br />
trimonoamin düzenlemesi, 632ş<br />
s enantiyomer<br />
essitalopram için, 539<br />
serotonin transportunda, 540ş<br />
sitalopram için, 538<br />
sagittal plan, beyin vizualizasyonu, 200ş<br />
SALA (selektif amiloid azaltıcı ajan), 939<br />
saldırganlık 256<br />
saldırganlık bakınız agresiflik<br />
saldırganlık yonetimi, 249<br />
SAM.bakınız S-adenozil-metionin (SAM)<br />
şandelyer nöronu, 3, 5, 6ş<br />
santral büyüme tabanı nöron oluşumu 30ş<br />
santral oluk, 196ş<br />
santral sensitizasyon sendromu<br />
afektif spektrum bozuklukları, 800<br />
fibromiyalji, 806<br />
segmental, 795, 799ş<br />
suprasegmental, 798, 801ş<br />
duyarlılaşma işlemi, 795<br />
santral sinir sistemi, 21<br />
saredutant, 665<br />
SARI.bakınız serotonin antagonist/reuptake inhibitörleri<br />
(SARI)<br />
sarizotan (EMD128130), 380ş<br />
sarkozin, 442<br />
savaş veya kaç, 722, 731<br />
savaş, stres kırılganlığı 193, 194ş<br />
SB277011A , kokain bağımlılığı tedavisinde test, 986<br />
SCH1390499, 939<br />
SCH1396674, 939<br />
schwann hücreleri, sitokinler, 787<br />
SCN (suprakiazmatik nukleus)<br />
SDA.Bakınız serotonin-dopamin antagonistleri (SDA)<br />
seçici dikkat, 211<br />
Yolak, 866ş<br />
seçime yaklaşımda tedavi, semptomlar ve yolaklar, 239t<br />
sedasyon ilacı 430, 432ş<br />
sedasyon, 818<br />
amaç gibi, 398<br />
antipsikotik ajanlar, 396-400<br />
histamin 1 reseptörü, 830<br />
ketiapin, 415<br />
kısa dönem terapötik araç, 398ş<br />
NET inhibisyonu, 558<br />
önleme, 399, 401ş<br />
reseptör düzenleyici, 397ş<br />
somnolans yerine, 400ş<br />
uzun dönem önleme, 399ş<br />
valproik asit yan etkisi 677<br />
zotepin, 418<br />
sedatif-hipnotik<br />
bağımlılık, 986<br />
bağlanma bölgesi, 988ş<br />
ödül yolağındaki hareketler, 987ş<br />
segmental santral sensitizasyon sendomu, 795, 799ş<br />
sekretuar granül, 8ş<br />
lokalizasyon, 9ş<br />
sekretuar protein, 11ş, 12<br />
hızlı transport, 14, 16ş<br />
sekretuar vezikül, hızlı transport, 14, 15ş<br />
seksüel cevap fazı, 993-1007<br />
farkındalık, 995<br />
nitrik oksit, 998ş<br />
nörotransmitterler, 997ş<br />
libido, 993<br />
orgazm, 999<br />
psikofarmakoloji, 995ş<br />
seksüel disfonksiyon, 537, 651, 993-1007<br />
1094 İndeks
erektil disfonksiyon, 999, 1003ş<br />
yaş, 1000ş<br />
prevalans, 1000ş<br />
psikofarmakoloji, 1002<br />
tedavi, 1003ş<br />
farmakoloji, 1009t<br />
hipoaktif seksüel bozukluk (HSDD), 1004, 1005ş<br />
dopamin, 1007ş<br />
yolaklara bağlantı, 1006ş<br />
tedavi, 1008ş<br />
kompulsif seksüel davranış, 1007<br />
önlemek için mirtazapin, 562<br />
SSRI, 531<br />
seksüel istek ve ödül yolakları, 996ş<br />
sselejilin, 576, 579t<br />
alzheimer hastalığı için, 936<br />
nikotin bağımlılığı tedavisinde, 967<br />
parkinson hastalığı için, 582<br />
transdermal sistem, 587, 588, 591ş<br />
MAO inhibitörleri, 591<br />
selektif amiloid azaltıcı ajan (SALA), 939<br />
selektif norepinefrin reuptake inhibitörleri (NRI). bakınız<br />
norepinefrin selektif reuptake inhibitörleri<br />
(NRI)<br />
sselektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), 99t,<br />
244ş<br />
ağrı tedavisi, 789<br />
aksiyon potansiyeli, 524ş<br />
dalgalı östrojen seviyesiyle deprese kadınlar, 622ş<br />
demans, 935<br />
essitalopram, 99t, 539<br />
ikon, 541<br />
etki mekanizması, 525ş<br />
farklılığa yanıt veren hasta, 532<br />
fluoksetin (prozac), 532-536<br />
fluvoksamin, 99t, 405, 446, 537<br />
ikon, 538ş<br />
genel özellikler, 524<br />
hareketin farmakolojik ve moleküler mekanizması,<br />
524-528<br />
listeleme, 523t<br />
östrojen etkisi, 624<br />
panik bozukluk, 742, 768<br />
paroksetin, 99t, 536<br />
ikon, 537ş<br />
sekonder farmokolojik özellikler, 531ş<br />
serotonin yolağı ve hipotetik aracılı hareketi n reseptörleri,<br />
529-531<br />
sertralin, 535<br />
ikon, 536ş<br />
sitalopram, 538<br />
ikon, 538ş<br />
SNRI ile karşılaştırmalı remisyon oranları, 543<br />
sosyal anksiyete bozukluğu, 769<br />
vazomotor semptom tedavisi, 625ş<br />
yan etkiler, 530<br />
yan etki toleransı, 527<br />
yavaş-uyku dalgasıyla interferans, 848<br />
yaygın anksiyete bozukluğu, 765<br />
semaporinler, 31<br />
sempatik sinir sistemi<br />
noradrenerjik reseptör stimülasyonu, 547<br />
nöropatik ağrı, 786<br />
sempatomimetik aminler dekonjestanların ilaç etkileşimi,<br />
591<br />
semptom bölgesi lokalizasyonu, 261, 262ş<br />
semptom endofenotipleri, 180ş<br />
biyolojik endofenotip, 229<br />
en ve mental hastalıklar arasındaki yol, 185<br />
semptom tabanlı antidepresan seçimi, 643, 644ş<br />
algoritma, 645ş<br />
semptomlar, 259<br />
semptomları azaltmanın klinik stratejisi, 239<br />
beyinde lokalizasyon, 241<br />
bir çok sendromun üst üste binişi, 869t<br />
semptomların yok edilmesi, 240ş<br />
tedavi tabanı, 244ş<br />
yolakların eşlenişi, 242ş<br />
sendrom altı durumlar, 227<br />
sendromlar, 178<br />
semptomları yok etme, 240ş<br />
sensitizasyon<br />
santral sinir sisteminde, 795, 797ş<br />
stree, 749-755<br />
çocuk istismarı, 751<br />
normal yolakta, 225, 225ş<br />
önleyici tedavi, 226<br />
presemptomatik ve prodromal tedavi, 227ş<br />
psikiyatrik semptomlara progresyon, 226, 226ş<br />
sentez enzimleri, 36<br />
Yarı sinaps öncesi, 43ş<br />
SEP, 227, 229, 556ş<br />
serbest polizomlar, 10ş, 11<br />
serbest radikaller, 306ş<br />
alzeheimer hastalığı, 906<br />
ksisitotoksisite çöpçüleri, 442ş<br />
nöron ölümü, 302, 934<br />
serebellum, 203ş<br />
pürkinje hücreleri, 3, 5ş<br />
serebral korteks, 196<br />
nöronlar, 3ş<br />
postsinaptik 5HT2A reseptörlere antipsikotik ajanlara<br />
bağlanma, 360ş<br />
serebrospinal sıvı 5HIAA, 488<br />
serentil (mezoridazin), 331t<br />
seri öğrenme, bozulmuş, şizofrenide, 257<br />
serin hidroksil metil transferaz (SHMT), 627ş<br />
serotonerjik ajanlar, terapötik etkileri, 745ş<br />
serotonerjik hipnotikler, 845<br />
serotonerjik nöronlar, descendan ve ağrı, 793ş<br />
serotonin (5HT), 220,318ş<br />
1A agonist veya antagonist, 447<br />
5HT1A agonist mirtazapin etkisi, 561<br />
5HT1A parsiyel agonist, anksiyete, 746ş<br />
5HT1A reseptörleri<br />
glutamat salınımına etkileri, 361ş<br />
SARI etkileri, 570ş<br />
5HT1D antagonist etkisi, ziprasidon ile, 418<br />
5HT2A antagonistleri<br />
D2 antagonistleri, 365<br />
glutamat salınımına serotonin 1A inhibitör etkisi,<br />
571<br />
İndeks<br />
1095
hiperprolaktineminin azalması, 362<br />
pozitif semptomların azalması, 362ş<br />
5HT2A reseptörlei<br />
5HT1A reseptörlerinden gen ekspresyonu, 573ş<br />
5HT1A reseptörlerinde NE ve DA disinhibisyonu,<br />
571-574<br />
blokaj, 574ş<br />
glutamat salınımına etkileri, 361ş<br />
hallusinojen uyarılması, 991<br />
NE veDA salınımının düzenlenmesi, 484ş<br />
pozitif semptom gelişimi, 359,362<br />
SARI aktivitesi, 569, 569ş<br />
5HT2A reseptörüne 5HT2A antagonist bağlanması,<br />
dopamin salınımı, 358<br />
5HT2A selektif antagonistleri/ invers agonistleri, 446<br />
5HT2C antagonistleri, mirtazapin etkisi, 563<br />
5HT2C reseptörleri, 659<br />
5HT1A reseptörleri aracılığıyla ekspresyon uyarılması<br />
yapan genler, 572ş<br />
5HT21 reseptörleri agonizmi, 381ş<br />
5HT3 antagonistleri, 563<br />
5HT3 reseptörleri<br />
pentamerik yapı, 126<br />
stimülasyon, 531<br />
5HT6 antagonistlerinin fizyolojik rolü, 447<br />
5HT7 antagonistleri, 447<br />
agonist veya antagonist, 447<br />
alfa-2 antagonistler, 560ş<br />
alfa-2antagonist sonrası artmış salınım, 559<br />
amigdalada anksiyete düzenlenmesi, 241<br />
amigdalada işlenme bilgisi, 744<br />
amigdalada korku işlenmesi, 234<br />
antidepresanların artmış etkisi, 98<br />
antidepresanların sinaptik harekete etkisi, 520<br />
antipsikotik ajanlar, 691, 692ş<br />
CSTC halkasında salınım, 211<br />
davranışın sentezi ve sonlanması, 343<br />
disinhibisyon, 562ş<br />
dopamin salınımının düzenlenmesi, 354ş<br />
ddorsolateral prefrontal korteks regülasyonu, 265ş<br />
farkındalık spektrumu, 817, 817ş<br />
fluoksetin blokajı, 534ş<br />
fonksiyonlar, 349ş<br />
genetik ve yaşam stresörleri, 747ş<br />
geri alım pompalarını bloke etmede trisiklik antidepresan,<br />
598<br />
gerialım, 98ş<br />
glutamat salınım uyarılması, 575ş<br />
hareketin sonlanması, 345ş<br />
HT1A reseptörlerinde NE ve DA disinhibisyonu,<br />
571-574<br />
kilo alımı, 383<br />
NE ve DA salınımının düzenlenmesi, 477<br />
nigrostriatal yolakta dopamin bağlantısı, 353ş<br />
norepinefrin düzenlenmesi, 480, 480ş<br />
hızlandırıcı, 482ş<br />
ikiyönlü kontrol, 483ş<br />
frenleme, 481ş<br />
norepinefrin düzenlenmesi, 476<br />
nukleus accumbenste dopamin regülasyonu, 485ş<br />
olanzapin, 411<br />
projeksiyonlar, 205-206ş<br />
prolaktin uyarılması, 363ş<br />
psikotrop ilaç hedefi, 128<br />
psikotrop ilaçlar, 53<br />
ruh hastalıkları, 474<br />
serotonin etkisi, 532<br />
SERT inhibisyonuyla sinerjistik antagonizma, 568-<br />
574<br />
sinapslarda mirtazapin etkisi, 564ş<br />
üretme, 344ş<br />
yeni tedaviler, 659<br />
yoksunluktan depresyon, 520ş<br />
serotonin 1A bileşiği, depresyon için, 652ş<br />
serotonin 2A bileşiği, 652ş<br />
serotonin 2C antagonisti, histamin 1, iştah uyarılması,<br />
387ş<br />
serotonin agonistleri geri alım inhibitörleri (SARI), 565<br />
567ş<br />
5HT2A reseptörlerinde serotonin uyarılması, 569ş<br />
5HT1A reseptörlerinde serotoninin inhibitör etkisi,<br />
570ş<br />
5HT1A ve 5HT2A arasındaki sinerji, 571ş<br />
etki mekanizması<br />
5HT2A antagonizması ve 5HT1A da inhibitör etki,<br />
577ş<br />
bazal postsinaptik etkiler, 568ş<br />
gen ekspresyonu, 573ş<br />
glutamat salınım inhibisyonu, 576ş<br />
glutamat salınım stimülasyonu, 575ş<br />
norepinefrin ve dopaminin disinhibisyonu, 578ş<br />
serotonin agonistleri ve 5HT2A antagonistleri, 378<br />
sserotonin dopamin antagonistleri, 342, 343ş<br />
agresyon yönetimi, 427ş<br />
DPA ya değişim, 436ş<br />
şizofreninin entegre teorisi, 367ş<br />
şizofreninin negatif semptomlarının, 428ş<br />
şizofreninin pozitif semptomlarının ilk kuşak tedavisi,<br />
425<br />
gelişim, 368ş<br />
kognitif fonksiyon gelişimi, 428ş<br />
mezokortikal dopamin yolağı, 359ş<br />
yeni opsiyonlar, 446<br />
serotonin geri alım inhibitörleri (SRI), 543ş<br />
MAO inhibitörleriyle interaksiyon, 595, 596ş<br />
serotonin geri alım pompa inhibisyonu, 598<br />
serotonin geri alım pompaları serotonin taşıyıcıları bakınız<br />
serotonin norepinefrin disinhibitörleri (SNDRIs), 661<br />
serotonin norepinefrin gerialım inhibitörleri (SNRI), 99t,<br />
541, 793ş<br />
davranışlar, 543ş<br />
bisidifin, 552, 552ş<br />
kronik ağrı, 774<br />
demans, 935<br />
dalgalı östrojen seviyesiyle deprese kadınlar, 623ş<br />
desvenlafaksin, 5,, 549<br />
fuloksetin (cymbalta xeristar) 550<br />
fibromyalji, 808<br />
yaygın anksiyete bozukluğu, 765<br />
ikon, 541ş<br />
yavaş-uyku dalgasıyla interferans, 848<br />
1096 İndeks
listeleme, 541t<br />
LuAA34893, 552, 552ş<br />
milnasipran (Ixel, toledomin), 551<br />
nöropatik ağrı, 792<br />
panik bozukluk, 742, 768<br />
NET inhibisyonunun potansiyel yan etkileri, 546<br />
SSRI karşılaştırmalı remisyon oranları, 543<br />
serotonerjik noradrenerjik ve dopaminerjik yolaklar,<br />
544-547<br />
sibutramin, 552, 552ş<br />
sosyal anksiyete bozukluğu, 769<br />
vazomotor semptom tedavisi, 626ş<br />
venlafaksin XR (Efeksor XR), 547-549<br />
desvenlefaksin, 548, 548ş<br />
ikon, 548ş<br />
serotonin nöron somatodendritik bölge, 526, 527ş<br />
serotonin nörotransmiteri, 128t<br />
psikotrop ilacın hedefi, 114<br />
psikotrop ilacın indirekt hedefi, 116<br />
serotonin parsiyel agonistleri, 342, 382ş<br />
atipik antipsikotik ajanlar, 377<br />
serotonin reseptör stimülasyonuna bağlı gastrointestinal<br />
kramplar, 531<br />
serotonin reseptör uyarılmasına bağlı diyare, 531<br />
serotonin reseptörleri, 343-346ş<br />
5ht1a otoreseptörleri, 348ş<br />
5HT1A reseptörleri, 351ş<br />
5HT1A ve 5HT2A, 345<br />
5HT1B/D otoreseptörleri, 347ş<br />
5HT2A reseptörleri, 351, 351ş<br />
5HT3 reseptörleri, 349ş<br />
5HT6 reseptörleri, 349ş<br />
5HT7 reseptörleri, 349ş<br />
EPS’nin 5HT2A antagonist azalması, 351-353<br />
negatif semptomların antagonist azalması ,354-358<br />
postsinaptik, 343-351<br />
aşırı uyarı, 597<br />
etki, 344<br />
olası fonksiyonlar, 349ş<br />
presinaptik, 343-351<br />
serotonin sendromu, 595<br />
serotonin stres ve anksiyete bozukluğu, 741-749<br />
serotonin taşıyıcısı (SERT), 93, 94, 95ş, 221ş<br />
ekstazi taşıyıcılığı, 95<br />
genler, 319ş<br />
inhibisyonu, 524<br />
inhibitör olarak MDMA, 991<br />
kokainin baskılama yeteneği, 983<br />
korkulu yüzlere amigdalanın aşırıreaksiyonu, 745<br />
R ve S enantiyomeri, 540ş<br />
SSRI bloğu, 529ş<br />
zor moleküler anormallikler, 237ş<br />
serotonin yoksunluk sendromu, 530<br />
SERT. Bkz. serotonin transporter (SERT)<br />
sertindol, 404-419<br />
5HT6- antagonist özellikleri, 447<br />
Farmakolojik ikon, 420ş<br />
Karbamezpinle dozu, 407ş<br />
QTC uzaması, 417<br />
sertralin, 99t, 535<br />
CYP 450 3A4 608<br />
CYP4502D6 güçlü inhibisyonu, 605<br />
ikon, 536ş<br />
sessiz agonistler, 111ş<br />
ters agonist, 121<br />
setiptilen, 565<br />
SHMT (serin hidroksil metil transferaz), 627ş<br />
sibutramin, 552, 552ş<br />
MAO inhibitörleri ile interaksiyon, 595t<br />
sigara bakınız nikotin<br />
sigara içiciliği bakınız nikotin<br />
ADHD hastaları, 880<br />
bağımlılık gücü<br />
CYP 4501A2, 404, 404ş<br />
CYP450 indükleyicileri, 609<br />
şizofren hastalar, 336, 449<br />
transdermal nikotin uygulanması, 966ş<br />
sigaranın bırakılması, tedavi, 128<br />
sigma 1 agonist/antagonistleri, 446<br />
sigma 1 bölgesi, 718<br />
sigma enigma, 446, 537<br />
sigmound Freud, 983<br />
siklik AMP (adenozin monofosfat), 66ş<br />
bozulma, 316ş<br />
sentez, 70<br />
siklik AMP yanıtlı eleman bağlayıcı protein (CREB),<br />
66ş<br />
siklik guanozin monofosfat (cGMP), 57, 997, 998ş<br />
siklobenzapin<br />
fibromiyalji, 810<br />
MAO inh.ilişki, 595t<br />
siklooksijenaz (COX2) inhibitörleri, 787<br />
sikloserin, 441, 443ş<br />
gognitif düşünce terapisi 761<br />
siklotimik hareket, 456, 459ş<br />
major depresif ataklar, 463, 464ş<br />
sildenafil, viagra, 1002<br />
simbalta bakınız duloksetin (simbalta xeristar)<br />
simvastatin<br />
CYP4503A4, 608<br />
kas hasar riski, 609<br />
sinapslar, 1<br />
6 yaşta beyinde maksimum, 41<br />
büyümüş, 38ş<br />
çok ya da az bağlantılar, 35ş<br />
erişkinlerde bağlantıların giderilmesi, 42<br />
işleyiş oluşumu, 36, 39ş, 45ş<br />
dekorasyon, 43ş<br />
destek, 40ş<br />
iskelet, 41ş<br />
nöron iskeleti , 42ş<br />
kayıp, 24, 25ş, 35<br />
devamlı semptomlar, 230<br />
normal bağlantı, 25ş<br />
nöronlar arasında bağlantı, 54<br />
uzunluk, 44ş<br />
yarışmalı eliminasyon, 41-49<br />
yaşa bağlı oluşum, 49ş<br />
yaşam veya eliminasyon uzunluğu, 313<br />
yetmezlik oluşumu, 34<br />
sinaptik esneklik, 44ş<br />
sinaptik plastisite, 35-41, 144<br />
İndeks<br />
1097
sinaptik veziküller, 8ş<br />
hızlı transport, 14, 15ş<br />
levetirasetamın SV2A bölgesinde etkisi, 690ş<br />
lokalizasyonu, 9ş<br />
yarı sinaps öncesi, 43ş<br />
sinaptik yarık, 38ş<br />
sinaptobrevin, 157ş<br />
sinaptogenez, 22, 31-35, 167<br />
anormal, 307<br />
neden olan genler, 311ş<br />
gen ekspresyonu, 78, 304<br />
tetikleyen mesajlar, 64<br />
sinaptogramin, 157ş<br />
sinequan.bakınız doksepin (sinequan, adapin)<br />
sinir büyüme faktörü (NGF), 29, 29t, 57ş<br />
sinir impuls yayılımı, presinaptik nöron, 160ş<br />
sinir, normal,ve ciddi, 785ş<br />
sinirlilik, 256, 704ş<br />
demans hastalarında, 935<br />
multiple bozuklukta, 261ş<br />
şizofreni hastalarında, 259<br />
sintaksin, 157ş<br />
sinyal iletim yolakları, 61, 88<br />
birinci mesajcılar, 67<br />
geç gen ürünlerinin uzun dönem etkilerine biyolojik<br />
yanıtlar, 78<br />
gen ekspresyonu, 73, 88<br />
hedeflenen gen ürünleri, 77<br />
ikinci mesajcı oluşumu, 65, 71<br />
ikinci mesajcı, 67<br />
psikotropik ilaç hedefi, 65<br />
son hedef, 71<br />
son mesajcılar, 71-73<br />
tipleri, 65, 66ş<br />
valproat, 674, 679ş<br />
yavaş başlangıçlı, 62ş, 63ş<br />
zaman kavramı, 64ş, 65ş<br />
sinyal yolak molekülleri, 36<br />
yarı sinaps sonrası, 43ş<br />
sinyal/sonuç oranı, 220ş<br />
büyüme, 220<br />
prefrontal korteks, 873, 875ş<br />
sinyaller ve nöron alımı, 6<br />
sirkadyan ritm<br />
5HT7 reseptörleri, 349ş<br />
faz gecikmesi, 826ş<br />
faz ilerlemesi, 827ş<br />
melatonin düzenleyicisi, 844, 844ş<br />
rahatsızlık, 823<br />
uyanıklık, 823ş<br />
uyku uykusuzluk değişim girişi, 820<br />
sitalopram, 99t, 538<br />
CYP450 2D6 inhibitörleriyle potens ,605<br />
ikon, 538ş<br />
sitalopramın enantiyomerleri, 538<br />
sitizin, 960<br />
sitokinler, 32, 174<br />
alzheimer hastalığı, 906<br />
sitokrom P450 CYP450 enzim sistemleri devamı<br />
sitokrom p450 enzim sistemleri, 402, 402ş<br />
CYP450 1A2 substratları, 403, 403ş<br />
inhibisyon, 605<br />
inhibisyon sonuçları, 606ş,<br />
sigara, 404, 404ş<br />
CYP450 2C9, 404<br />
CYP450 2C19, 403<br />
CYP450 2D6, 403, 404, 405ş<br />
inhibitör görevinde antidepresanlar, 406ş<br />
genetik polimorfizm, 403, 403ş<br />
inhibisyon, 539, 607ş<br />
substrat veinhibitor olarak paroksetin, 537<br />
risperidonun paliperidona dönüşümü, 405ş<br />
substratlar, 606ş<br />
venlafaksin dönüşümü, 548, 548ş<br />
CYP450 3A 3, 4, 406ş<br />
inhibitörleri, 407ş<br />
CYP450 3A4 404, 608<br />
inhibitörlerin substratlarla birleşimi, 609<br />
substrat ve inhibitörler, 608ş<br />
indükleyiciler, 406, 609<br />
farmakokinetik etkiler, 603<br />
tipler 402<br />
sitoplazmik proteinler, 13ş<br />
transport 12<br />
sitoskeleton, 8ş<br />
Destek proteinleri, 10<br />
Lokalizasyonu, 9ş<br />
Proteinlerin yavaş transportu, 13ş<br />
siyamemazin (tersiyan), 331t<br />
farmakolojik ikon, 421ş<br />
sınırda kişilik bozukluğu, 259, 426, 1011<br />
sıvı taşıyıcı SLC 6 gen ailesi, 93<br />
skopolamin, hafıza bozukluğu, 918<br />
SLC1 gen ailesi, 100<br />
psikotropik ilaç hedefi, 99<br />
SLC18 gen ailesi, 93<br />
veziküler monoamin taşıyıcıları (VMAT), 102<br />
SLC6gen ailesi, 94-99, 100<br />
psikotropik ilaç hedefi, 99<br />
SLV313 375, 380ş<br />
SLV314 375, 380ş<br />
SM13493/Lurasidon, 368ş<br />
SNAP, 25, 157ş<br />
snare proteinler, 155, 157ş<br />
prehemisinaps için, 43ş<br />
SNDRIs (serotonin-dopamin reuptake inhibitörleri), 661<br />
SNRI. bakınız serotonin norepinefrin reuptake inhibitörleri<br />
(SNRI)<br />
sodyum<br />
bağımlı taşıyıcı, monoamin taşıyıcı, 95<br />
iyonları, 124ş<br />
sodyum kanalları, 145<br />
voltaj duyarlı (VSSC), 60, 148, 149ş<br />
sodyum oksibat 859. bakınız gama hidroksibütirat<br />
(GHB)<br />
sodyum pompası, 95, 96ş<br />
sodyum potasyum ATPaz (adenozin trifosfataz), 95, 96ş<br />
sodyum-klorid taşıyıcılar, 93<br />
sodyum, presinaptik sinir, 61<br />
sodyum, substrat için monoamin taşıyıcı affinitesi, 95<br />
soğuk hindi, 980<br />
soma, 1, 2ş<br />
1098 İndeks
asket nöronlarda, 4ş<br />
dendritler, 6<br />
genom, 7<br />
hücre nukleusu, 8<br />
ikili buket hücreleri, 4ş<br />
piramidal hücre, 3ş<br />
sinaps formasyonu, 36<br />
somatik sendromlar, fonksiyonel, 777t<br />
somatik zon, 7ş<br />
somatizasyon bozukluğu, 771<br />
somatodendritik alfa 2 reseptörleri, 475, 479ş<br />
somatodendritik dopamin D2 reseptörleri, 271ş<br />
somatodendritik otoreseptör, 344,348ş<br />
somatodendritik reseptörler, 60<br />
somatodendritik zon, 6, 7ş<br />
somatosensoriyel assosiyasyon korteksi, 196ş<br />
somatosensoriyel korteks, 775<br />
somnolans, sedasyon, 400ş<br />
sosyal anksiyete bozukluğu, 724ş<br />
fluvoksamin, 538<br />
ilaç, 769ş<br />
tedavi, 769<br />
sosyal fobi, MAO inhibitörleri, 575<br />
sosyal inanış, elektrokonvulzif tedavi, 634<br />
ssözlü taciz, 425<br />
SPA.Bakınız serotonin parsiyel agonistleri (SPA)<br />
spektrum, 461, 461ş<br />
spin, ikili buket hücreleri, 4ş<br />
spinal kord, 203ş<br />
ağrıyı düzenleyen nörotransmitter işleme, 783ş<br />
fasilitasyon yolağı, 789<br />
nosiseptif yolak beyine, 782<br />
nosiseptif yolak, 778<br />
spinal norepinefrin yolağı, descendan, 789<br />
spinal serotonerjik yolak, descendan, 789<br />
spinobulber traktus, 775<br />
spinofilin, genler, 319ş<br />
spinotalamik traktus, 775<br />
sprouting, 797ş<br />
SR 147778, 449<br />
SR141716A, 449<br />
SR241586, 450<br />
SR31742A, 446<br />
SSR 146977, 450<br />
SSR-591813 (dianiklin), 960<br />
SSR125047, 446<br />
SSR180711, 449<br />
SSR181507, 380ş<br />
SSR591813, 449<br />
SSRI için, 522<br />
SSRI selektif serotonin geri alım inhibitörleri bakınız<br />
SSRI, 522<br />
ST198 kokain bağımlılık testi, 986<br />
stabilizatörler, 111ş<br />
parsiyel agonistler, 134, 135<br />
stablon (tianeptin coaxil), 597t<br />
Stahl S.M. temel psikofarmakoloji: reçete rehberi, 408,<br />
409<br />
STAR-D (depresyonu azaltmak için sekans tedavileri<br />
denemesi), 516<br />
STAR-D çalışması, 516<br />
stelazin (trifluroperazin), 331t<br />
steroidler, 66ş<br />
steven johnson sendromu, 683 687<br />
stimülanlar<br />
ADHD, 884<br />
atipik antipsikotiklerle, 879<br />
etki mekanizması, 887ş<br />
pulsatil yavaş sürekli, 890ş<br />
bağımlılık olasılığı, 968t<br />
bağımlılık, 981<br />
etki mekanizması, 103<br />
hedef olarak monoamin taşıyıcıları, 99t<br />
kan basıncı, 593<br />
ödül yolaklarına etkiler, 982ş<br />
ödül, 982<br />
paranoid psikoz, 985<br />
SNRI, 656ş<br />
uyanıklık, 858<br />
yavaş dalga uykusu interferansı, 848<br />
stres<br />
ADHD komorbiditeler ve farkındalık seviyesi, 877<br />
ADHD ve komorbidite, 893ş<br />
anksiyete bozukluklarına ilerleme tedavi, 754<br />
beyin atrofisi, 748<br />
çocukluk çağında hafif fayda, 750<br />
duyarlılaşma, 749-755<br />
çocuk istismarı, 751<br />
normal yolaklar, 225, 225ş<br />
öncü tedaviler, 226<br />
psikiyatrik semptomlara ilerleme, 226, 226ş<br />
semptom öncesi ve prodromal tedavi, 227ş<br />
erken maruziyet, 752ş<br />
genetik yanıt, 747ş<br />
hipokampal duyarlılık, 24, 24ş<br />
hipokampal hacim azalması, 748ş<br />
hipotalamohipofizer-adrenal aks, 752, 753ş<br />
kişilik, 190-191, 191ş<br />
mental hastalık, 185<br />
normal yolaklar, 224, 224ş<br />
psikiyatrik semptom gelişmesi, 186ş<br />
sinaps kaybı, 25ş<br />
stres diyatez hipotezi, 185, 186ş<br />
1 risk geni var ve normal fonksiyon, 189ş<br />
depresyonla ilgili çok sayıda riskli genler, 189ş<br />
iyilik haliyle ilgili çok sayıda riskli genler, 189ş<br />
kırılma noktası, 190<br />
psikiyatrik semptomlar, 188ş<br />
risk geni yok ve normal fonksiyon, 188ş<br />
stres yanıtı olarak glukokortikoid reseptörü, 753, 753ş<br />
stresin indüklediği afektif hastalıklar, güncel tedaviler,<br />
754ş<br />
striatal kompleks<br />
CSTC halkası, 211ş<br />
süper fonksiyon, 212ş<br />
striatum, 3, 203ş<br />
asetilkolin için hücre gövdeleri, 206<br />
dopamin geri alım pompaları, 59<br />
ince nöronlar, 5ş<br />
korteksle kontakt, 210<br />
NDRI etkileri, 555ş<br />
SPA etkileri, 377<br />
İndeks<br />
1099
stroke, 426<br />
eksisitotoksite, 48ş, 302, 303ş<br />
korku yanıtı olarak kortizol, 730<br />
stroop testi, 235, 238ş<br />
dorsal anteriyor singulat korteks, 238ş<br />
substancia nigra, 277<br />
fetal hücrelerin nakli<br />
ince nörondan çıktı, 3<br />
substans P antagonistleri, 449 665<br />
suçlama, 249<br />
suçlu, 260<br />
serotonin, 493<br />
yolaklar, 499ş<br />
sülpirid (dolmatil), 331t<br />
farmakolojik ikonu, 423ş<br />
klinik etkileri, 371<br />
suprakiazmatik çekirdekte (SCN) melatonin duyarlı nöronlar,<br />
820<br />
suprasegmental santral duyarlı sendromlar, 798, 801ş<br />
surmontil (trimipramin), 597t<br />
SVA2 taşıyıcısı, 102, 156, 157ş<br />
şarap, tiramin içeriği, 589ş<br />
şizofrenik hastaların kardeşleri, 320<br />
n-back testi, 322ş<br />
şizofreninin dopamin hipotezi, 273<br />
şizofreniyle paylaştığı semptomlar, 258, 259, 259ş<br />
şizoaffektif bozukluk 461, 462ş<br />
şizofreniyle paylaşılan semptomlar, 258, 259ş<br />
şizofren hastalar<br />
intihar, 250<br />
kardeşler, 320<br />
n-back testi, 322ş<br />
sigara ve ilaç bağımlılığı, 336, 449<br />
yaşam beklentisi, 250<br />
şizofreni<br />
hastalarında yaşam beklentisi, 250<br />
antipsikotik tedaviye hasta cevapsızlığı, 300<br />
aşırı eksitatör nörotransmisyon, 43<br />
beynin yeniden yapılanması, 44<br />
duyarlılık geni 309t<br />
eksitotoksisite, 48ş,302,303ş<br />
en iyi uzun dönem sonuçları, 400ş<br />
evreler 301ş<br />
fetal beyin hakareti, 303<br />
ggenetik temeller, 304<br />
glutamerjik tedaviler, 442ş<br />
hafif moleküler anormallikler, 192ş<br />
hızlı klinik değerlendirme, 255t<br />
ideal tedavi, 358<br />
integre dopamin hipotezi, 279, 281ş<br />
dopamin parsiyel agonist, 378ş<br />
integre teori<br />
serotonin-dopamin antagonist, 367ş<br />
kazanılmış, kalıtımsal, 302<br />
kognitif semptomlar, 259, 259t<br />
kombinasyon kemoterapisi, 450<br />
madde bağımlılığı, 276<br />
negatif semptomlar, 251, 251t<br />
diğer bozukluklarla paylaşılan, 258<br />
ölçüm için sebepler, 253t<br />
primer ve sekonder, 253t<br />
prodromal faz, 252, 256ş<br />
sebepler, 260ş<br />
tanımlama için gözlem, 252, 254ş<br />
tanımlama için sorgulama, 254ş<br />
negatif, kognitif and efektif semptomlar, mezokortikal<br />
dopamin hipotezi, 277ş<br />
NMDA reseptör hipofonksiyon hipotezi, 288, 290ş<br />
nörodejeneratif hipotez, 298,300ş<br />
nörogelişimsel hipotez, 308ş<br />
nörol görüntüleme yolağı, 319<br />
nöron bağlantısı, 33ş<br />
nötral uyarı, 324ş<br />
pozitif semptom ilacı, 425,426ş<br />
T kanalları, 155, 155t<br />
T3 bipolar hastalıklarla savaş, 714<br />
tadalafil (cialis), 1002<br />
takinin, 52t, 664, 664t<br />
takrin, 923<br />
takviye, 945<br />
talamik dopamin yolu, 204, 279<br />
talamokaortikal glutamat yolu, 289ş<br />
talamus, 202ş<br />
CSTC halkası, 211ş<br />
filtreler ve uyku uyanıklık hastalıkları, 818<br />
dopamin projeksiyonları, 204ş<br />
dopamin yolağı, 272ş<br />
duyu çıkış inhibisyonu, 295ş<br />
etkisiz bilgi işleme ve uyku bozuklukları, 503ş<br />
GABA nöronlarından duyu filtresi, 292, 293ş<br />
dopamin, 294ş<br />
GABA ve uykusuzluk, 820ş<br />
glutamaterjik uyarılabilir projeksiyonlardan, 219ş<br />
korteksle kontakt, 210<br />
mezolimbik dopamin hiperaktivitesi, 296ş<br />
spiny nöron girişi, 3<br />
uyku bozuklukları, 491, 494ş<br />
talamustan glutamerjik uyarılabilir uzantılar, 219ş<br />
talnetant, 450<br />
tandospiron, 447<br />
tanıma molekülü 31,31t,32ş<br />
sinaps onarım ve rejenerasyonu, 32<br />
tanrının ilacı, 53<br />
tarih hatırlatıcı ilaç, 859<br />
tau proteinleri hiperfosforilasyon, 906<br />
taurin, 976<br />
TCA trisiklik antidepresanlar bakınız<br />
tecavüz, stres güvenlik açığı, 193, 194ş<br />
tedavi önceliği, 880, 881ş<br />
tedavi, 454, 455ş,1008ş<br />
amantidin, 695<br />
benzodiazepinler, 694<br />
inozitol, 699<br />
kalsiyum kanal blokorleri, 697<br />
ketamin, 695<br />
L-metilfolat (Deplin), 699<br />
memantin, 695<br />
mod stabilizatörleri ile, 668<br />
omega-3 yağ asitleri, 698<br />
tiroid hormonları, 699<br />
1100 İndeks
tedaviye dirençli ruh hastalıkları, 473<br />
temaruz, 784<br />
temazepam<br />
Uykusuzluk için, 837ş<br />
yarı ömrü, 835ş<br />
temel aminoasitler, 285<br />
temel psikofarmakoloji reçete yazanın rehberi Stahl,<br />
408, 409<br />
temperaman, 190, 456<br />
depresif, 460ş<br />
hipertimik, 460ş<br />
depresif atak, 466ş<br />
temporal lob, 196ş<br />
tenesse ruh ışığı, 715, 716ş<br />
teofilin, 606ş<br />
terminal otoreseptör, 344<br />
termoregülasyonun bozulması, 597<br />
ters agonist, 111ş<br />
antagonistle ters döndürme, 115<br />
etkileri, 139ş<br />
ters etkilerin antagonistleri, 140ş<br />
ters agonistlerle, 121<br />
tersiyan (cyamemazin), 331t<br />
farmakolojik ikon, 421ş<br />
teşhis ve yapıma kategorik yaklaşım, 240ş<br />
testesteron, 1006<br />
seksüel motivasyon, 994<br />
tetrahidrobiopterin (BH4) kofaktör, 629ş<br />
tetrahidrobiopterin (BH4), 625<br />
TMTHF düzenleme, 628ş<br />
trimonoamin nörotransmiter sentez kofaktörü, 629ş<br />
tetrahidrofolat (THF), 627ş<br />
THF-R (metilen tetrahidrofolat redüktaz), 627ş<br />
THF (tetrahidrofolat), 627ş<br />
tianeptin (coaksil, stablon), 597t<br />
tigabin, 100<br />
Fibromiyalji, 810<br />
tikler<br />
çocuklarda, 877<br />
nigrostriatal yolakta dopamin hiperaktivitesi, 277,<br />
78ş<br />
TİORİDAZİN (mellaril), 331t<br />
CYP450 2D6 inhibitörleri, 608<br />
tiotiksen (navane), 331t<br />
tiramin<br />
şarap, tiramin içeriği, 589ş<br />
geri dönüşümsüz MAO-Ainhibitörlerinin tehlikeli seviyesi,<br />
592ş<br />
kan basıncı, 589<br />
MAO-A inhibisyonu, 586ş<br />
MAO-A inhibitörleri, 590ş<br />
norepinefrin salınımı, 585ş<br />
peynir içeriği, 587ş<br />
pizza içeriği, 588ş<br />
reaksiyonlar ve diet kısıtlamaları, 582, 584t<br />
tiramin peynir reaksiyonu, 585<br />
tiroid<br />
erkek ve kadınlarda disfonksiyonu, 711<br />
sitoplazmik reseptörlere etkisi, 75<br />
tiroid hormonları, 631<br />
arttırıcı ajan, 634ş<br />
bipolar hastalıklar, 699<br />
depresif ruh hali, 633ş<br />
depresyonun kombine tedavisi, 652ş<br />
tirozin hidroksilaz (TOH), 266, 266ş<br />
genler, 319ş<br />
tirozin, 266, 266ş<br />
Norepinefrin sentezi, 474, 475ş<br />
TMM (trimonoaminerjik düzenleyiciler), 609-639<br />
L-5 metiltetrahidrofolat (MTHF), 625<br />
östrojen, 610<br />
TMS transkraniyal manyetik uyarılam, 637, 637ş<br />
tofranil imipramine bakınız<br />
toksik epidermal nekroliz, 683, 687<br />
toksinler, nöron veya DNA hasarı, 28<br />
toledomin (milnasipran, Ixel), 99t, 541t<br />
tonik inhibisyon, 737<br />
topiramat, 686, 709<br />
bipolar hastalıklarla mücadele, 715<br />
ciddi klinik etkileri, 673t<br />
etki mekanizması<br />
GABA glutamat sigma ve dopamin üzerine, 676t<br />
VSSC sinaptik veziküller ve karbonik anhidraz,<br />
675t<br />
fibromiyalji, 811<br />
ikon, 687<br />
ve kilo kaybı, 1011<br />
ve VSSC, 707ş<br />
torazin (klorpromazin),328, 331t<br />
tourette sendromu, 771<br />
tölerans, 945<br />
törepatik nihilizm, 976<br />
tramadol, MAO inhibitörleriyle etkileşim, 595, 595t<br />
tranilsipromin (parnate), 575, 576, 579t<br />
transdermal nikotin uygulaması, sigara, 966ş<br />
transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS), 637, 637ş<br />
transkripsiyon faktörü, 87<br />
ve gen aktivasyonu, 79ş<br />
transmembran bölge reseptörleri, 109ş<br />
üst bakış, 110ş<br />
transport fonksiyonu, hızlı transport akson ve dendritleri<br />
bakınız, 10<br />
trazodon, 565, 839, 846ş<br />
5HT2A inhibisyonu, 569<br />
anksiyete bozuklukları, 767<br />
fibromiyalji, 811<br />
hipnotik , 845<br />
ikon, 567ş<br />
panik bozukluklar, 768<br />
sosyal anksiyete bozuklukları, 769<br />
uykusuzluk, 566<br />
yarı ömür, 836ş<br />
tremor<br />
antipsikotik yan etki, 341<br />
nigrostriatal yolak dopamin eksiklikleri, 277<br />
triazolam<br />
sedasyon, 609<br />
uykusuzluk, 837ş<br />
ve CYP 450 3A4, 608<br />
yarı ömür, 836ş<br />
trifluperazin (stelazin), 331t<br />
trigliseridler, artmış atipik antipsikotik ajanlar, 390ş<br />
İndeks<br />
1101
trikotillomani, 771<br />
trimerler, glutamat taşıyıcıları, 101<br />
trimipramin (surmonitil), 597t<br />
trimonoamin nörotransmiter sentezi<br />
trimonoaminerjik düzenleyiciler (TMM), 609-639<br />
L-5 metiltetrahidrofolat (MTHF), 625<br />
östrojen 610<br />
trimonoaminerjik nörotransmiter sistemi, 453, 474<br />
antipsikotik ajanlar ve 691<br />
disregülasyon, 620<br />
trip, 990<br />
triptizol (amitriptilin, elavil, endep, loroxyl), 53, 572,<br />
597t<br />
triptofan hidroksilaz, (TRY-OH), 343,344ş<br />
triptofan, 343,344ş<br />
trisiklik antidepresanlar (TCA), 99t, 542, 597-603<br />
anksiyete bozuklukları, 767<br />
arkaik terminoloji, 602<br />
fibromiyalji, 810<br />
gelişim, 597<br />
ikon, 599ş<br />
kimyasal yapı, 598ş<br />
kullanımların listelenmesi, 597t<br />
major kısıtlama, 598<br />
panik bozukluk, 768<br />
törepatik etki<br />
5HT2A reseptör blokajı, 601ş<br />
5HT2C reseptör blokajı, 601ş<br />
norepinefrin geri alım inhibisyonu (NRI), 600ş<br />
serotonin geri alım inhibisyonu (SRI), 600ş<br />
yan etkiler,<br />
baş dönmesi, hipotansiyon, uyku hali, 603ş<br />
kabızlık, bulanık görme, ağız kuruluğu, uyuşma,<br />
602ş<br />
kilo artışı ve uyku hali, 602ş<br />
koma, nöbet, aritmi, ölüm, 604ş<br />
trkA (antiapoptotik reseptör), 29t<br />
trofik faktörler, 28<br />
tuberoinfindibular dopamin yolağı, 272ş<br />
dopamin çıkışı, 366ş<br />
hipoaktivite, 281ş<br />
ve D2 antagonistleri, 334ş<br />
tuberomamiller nukleus (TMN), 207<br />
hipotalamus, 819, 822ş<br />
uykusuzluk, 825ş<br />
tümor büyüme faktörü beta, 174<br />
tümör nekroz faktörü, 174<br />
tutum, düşmanca, 249<br />
ultradyan uyku siklusu, 820, 823ş<br />
uluslararası ağrı çalışma birliği, 777<br />
unipolar depresyon, 454<br />
bipolar depresyondan ayırma, 468, 469t<br />
kronik ve geniş tedavisizliğin etkisi, 473<br />
unstabil, 461<br />
yanlış teşhis, 468<br />
unutmadan yenilenmesi, 959<br />
upregülasyon, 87ş, 88<br />
uyanıklık testinin bakımı (MWT), 852t<br />
uyanıklık, gündüz uyuklama, uyku ve histamin, 209ş<br />
modafinil, 857<br />
uyanıklılık, 650<br />
kayıp<br />
için bupropion, 556<br />
SSRI yan etkileri gibi, 530<br />
uyanma ilacı, 861ş<br />
uyaran çıkışı, 868<br />
uyarı, 868<br />
uyarılabilirlik, 198, 259, 882<br />
ADHD, 864<br />
diabolik öğrenme hipotezi, 230<br />
düzenleme, 949<br />
hipertermik durum, 460ş<br />
regülasyonda CSTC halkası, 213, 215ş<br />
seksüel davranış, 1007<br />
yolak, 869ş<br />
uyarılma<br />
prefrontal kortekste desensitizasyon, 878ş<br />
ADHD’de kognitif disfonksiyon spektrumu<br />
ADHD tedavisi, 872<br />
aşırı uyarılma, 876ş<br />
eksik uyarılma, 871ş<br />
aşrı, ADHD, 873-877<br />
dopamin, 856ş<br />
düzenlemede norepinefrin, 205<br />
eksik gün zamanı, 819ş<br />
mekanizma, 870<br />
simultan eksiklik ve fazlalık, ADHD’de, 879ş<br />
uyarılma kombinasyonları, 658<br />
uyarılma spektrumu 816, 817ş<br />
uyarma, 819<br />
uyku<br />
gelişim için ketiapin, 414ş<br />
gelişim için trazodon, 566<br />
histamin 1 reseptörleri, 830<br />
histamin, 209ş<br />
işlem düzenleyici, 833ş<br />
nörobiyoloji, 816, 831<br />
serotonin reseptörleri, 345<br />
serotonin yolaklarının düzenlenmesi, 205, 206ş<br />
vital bulgu, 816<br />
yavaş dalga, 848<br />
yolaklar, 494ş<br />
uyku bozuklukları, 506, 804<br />
etkilenen beyin bölgesi, 491<br />
gabapentin, 688<br />
pregabalin, 688<br />
uyku hijyeni, 850t<br />
uyku indükleyici, 819, 822<br />
uyku yardımı, fibromiyalji, 811<br />
uyku-uyanıklık değişimi, 207, 819, 822ş<br />
gecikmiş dönüşüm, 826ş<br />
nörotransmitter düzenleme, 821<br />
uykusuzluk, 824ş, 825ş<br />
yaşlı, 824, 827ş<br />
uyku, 5HT2A reseptörleri, 349ş<br />
uyku, benzodiazepine duyarlı GABA-A reseptörleri (düzenleyici),<br />
738<br />
uyku/uyanıklık bozuklukları/farkındalık ağları, 873<br />
uykusuzluk anksiyete birleşimi, 652ş<br />
uykusuzluk için Z ilaçları, 838ş<br />
uykusuzluk, 816 818ş<br />
1102 İndeks
enzodiyazepinler, 837ş<br />
diabolik öğrenme hipotezi, 230<br />
ionotropik reseptörlerde ilacın etkisi, 124<br />
kronik, 831-839<br />
nedenleri, 833t<br />
psikiyatrik<br />
GABA –A PAMS, 842<br />
tedavisi, 843ş<br />
psikiyatrik hastalıklar, 834t<br />
rebound, 837<br />
tanımlanmış, 833t<br />
tedavi, 128, 646, 823<br />
tedavide ketiapin, 415<br />
tıbbi hastalıklar, 834t<br />
trazadon, 566<br />
uyku uyanıklık yer değişimi, 825ş<br />
uykusuzluk, 853ş<br />
yanlış fonksiyon gören yolaklar, 645ş<br />
yolaklar, 820ş<br />
uyuşukluk bakınız gün içinde uyku uykusuzluk<br />
histamin-1 reseptör blokajı, 341<br />
uzun dönem etkiler, 984<br />
uzun dönem potasnsiyel (LTP), 144, 308, 312ş<br />
uzun dönem sonuçları, semptom artışı, 230<br />
üçlü geri alım inhibitörleri (TRI) 658, 661,<br />
ikon, 661ş<br />
üçlü monoamin düzenleyicileri,.trimonoaminerjik düzenleyicilere<br />
(TMM) bakınız<br />
üzgün, 260, 726. bakınız anksiyete<br />
diabolik öğrenme hipotezi ve 230<br />
semptomları yollara bağlama, 764ş<br />
üzüntü, deprese hasta nöronal cevabı, 508ş<br />
vabikaserin, 447<br />
VAChT (veziküler asetilkolin taşıyıcısı), 94<br />
vagus sinir stimülasyonu (VNS), 634, 636ş<br />
vahşet, 256<br />
val taşıyıcıları, 233<br />
valin, 233<br />
valium (diazepam), 53<br />
valproat<br />
bipolar hastalığın manik fazı, 672<br />
bipolar hastalık için, 713<br />
bipolar hastalık, 701<br />
GABA ve, 674<br />
GABA, glutamat, sigma ve dopamin etki mekanizması,<br />
676t<br />
karbamezepin, 679<br />
kritik klinik etkiler, 673 t<br />
olası GABA etki bölgesi, 678ş<br />
ruh düzenleyici etkiler, 680 f<br />
Ve VSSC, 707ş<br />
VSSC üzerine olası etki bölgesi, 677ş<br />
VSSC, sinaptik veziküller ve karbonik anhidraz, 675t<br />
valproik asit, 157t<br />
ikon, 676t<br />
yan etkiler, 677<br />
valproik asitin yan etkisi saç dökülmesi, 677<br />
vanilloid 1 reseptörü ion kanalı, 779, 779ş<br />
vardenafil (levitra), 1002<br />
vareniklin, 449<br />
bipolar hastalık için, 715<br />
nikotin bağımlılığı için, 960, 964<br />
ödül yolağında etkileri, 962ş<br />
vazomotor semptomlar, 620<br />
depresyon bağlantısı, 650<br />
perimenopoz, 619<br />
östrojenin monoaminlerle etkileşimi, 524ş<br />
tedavi, 621<br />
desfenlavaksin, 550<br />
SNRI, 626ş<br />
SSRI, 625ş<br />
vazopresin 1B antagonistleri, 663<br />
vazopressin bloke eden reseptörler, 754<br />
venlafaksin XR (efexxor efexxor XR), 99t, 541t<br />
CYP450 2D6’nın plasma seviyesine etkisi, 607<br />
desfenlavaksine geçiş, 548, 548ş<br />
fibrofog, 810<br />
fibromiyalji, 808<br />
ikon, 548ş<br />
nöropatik ağrı için, 792<br />
ventral mezensefalon, 204<br />
dopamin yolağı, 272ş<br />
ventral tegmental bölge (VTA), 202ş<br />
alkol etkileri, 972ş<br />
naltrekson etkileri, 974ş<br />
opiat etkisi, 978ş<br />
ventromedial nükleus ve seksüel yönetim, 994<br />
ventromedial prefrontal korteks (VMPFC), 199ş<br />
amigdala etkisi, 760<br />
beta reseptör blokajı, 763ş<br />
emosyonel semptom regülasyonu, 508ş<br />
şizofreni bulguları, 261, 262ş<br />
korku endişe ve, 760<br />
lateral amigdalaya girdi, 760<br />
manik episod semptomlarıyla bağlantı, 506<br />
mezokortikal dopamin yolağı, 276ş<br />
mmezokortikal projeksiyonlarda dopamin eksikliği,<br />
274<br />
ve stres, 759ş<br />
veziküler glutamat taşıyıcıları (vGluT), 102, 282ş<br />
disbindin düzenleyici, 317<br />
veziküler monoamin taşıyıcıları (VMATs), 93, 94, 95ş,<br />
157ş<br />
amfetamin taşınması, 106ş<br />
ve dopamin, 268ş<br />
veziküler nörotransmiter taşıyıcıları 94t<br />
veziküler taşıyıcıları, 103ş<br />
alttipleri ve fonksiyonu, 102<br />
psikotrop ilaç hedefi, 102-105<br />
veziküller, 12, 474<br />
VIAATs (veziküler inhibitör aminoasit taşıyıcıları), 100ş<br />
virüsler<br />
nöron veya DNA hasarı, 28<br />
somaya taşınma, 15, 17t<br />
vital bulgular, uyuma, 816<br />
vivaktil (protroptilin), 579t<br />
serotonin gerialım pompa inhibisyonu, 598<br />
VMATs (veziküler monoamin taşıyıcıları), 93, 157ş<br />
amfetamin taşınması, 106ş<br />
VMPFC. ventromedial prefrontal korteks (VMPFC)<br />
VNS (vagus sinir uyarılması), 634, 636ş<br />
İndeks<br />
1103
voltaj duyarlı sodyum kanalları, 60, 148, 149ş<br />
alfa por, 151ş<br />
alttipleri, 150<br />
antikonvülzan etki, 153ş<br />
durumlar, 152ş<br />
karbamezepin etkisi, 678<br />
nontransmisyon, 159<br />
okskarbamezepin, 681<br />
ruh düzenleyici etki, 707ş<br />
valproat, 672<br />
yapı, 152ş<br />
voltaj duyarlı ion kanalları, 92ş, 124, 145-151, 158<br />
alfa por, 148ş<br />
farklı durumlar, 150<br />
psikotrop ilaç hedefi, 157t<br />
yapı ve fonksiyon, 145<br />
voltaj duyarlı kalsiyum kanalları (VSCCs), 60, 148, 151-<br />
158, 755<br />
aminoasitlerin düzenlenmesi, 153<br />
ion filtresi, 150ş<br />
çok sayıda ilişkili düzenleyici proteinler, 155ş<br />
nontransmisyon, 159<br />
protein bağlanması, 157ş<br />
alttipleri, 153, 155t<br />
TCA blokajı, 599<br />
voltaj duyarlı sodyum kanallarının kapalı durumu 152ş<br />
VSF-173, uyanıklık, 857<br />
vücut kitle indeksi (BMI), 388ş<br />
monitorizasyon, 396ş<br />
temel ölçüm, 395ş<br />
vur kaç bağlanması, 367<br />
walt disney, 717ş<br />
well-oft, 536<br />
xanax (alprazolam), 53<br />
xeristor.duloksetin (Simbalta)<br />
xyrem, 859. Gama hidroksibütirat<br />
Y931, 368ş<br />
yanıt, depresyon tedavisine, 512, 512ş<br />
yanlış fonksiyon gören yolakların görüntülenmesi, 231-<br />
237<br />
yanlış bağlantı, 305<br />
yarı ömrü, 836ş<br />
yarıönsinaps, 39ş<br />
yarıpostsinaps, 39ş<br />
yarışan fikirler, 506<br />
yetersiz bilgi işlemcisi, 502ş<br />
yarısinaps, 36, 39ş<br />
yarışmalı eliminasyon, 22, 22ş 41-49 49ş<br />
yaş. ayrıca bakınız adolesan, çocuk, sinaps formasyonu,<br />
49ş<br />
yaşam siklusu ve antidepresanlar, 519, 519ş<br />
yaşam tarzı ve stres, 191ş<br />
yaşlanma. ayrıca bakınız yaşlılık<br />
erektil disfonksiyon, 1000ş<br />
hipokampüs sensitivite, 24, 24ş<br />
sinaps kaybı, 25ş<br />
normal, 908<br />
yaşlılarda<br />
antidepresanlar, 519, 519ş<br />
depresyon, 912<br />
sitalopram, 539<br />
tedavi, 913<br />
risperidon, 412<br />
sirkadyan ritimler, 824, 827ş<br />
yavaş dalga uykusu, 848<br />
yavaş transport motor, 13ş<br />
mikrotubul ve nöroflamentler, 14ş<br />
yaygın anksiyete bozukluğu GAD, 723ş<br />
diğer hastalıklarla benzer semptomları, 869t<br />
ilaç, 763ş<br />
tedavi, 765<br />
uykusuzluk, 843<br />
yeme bağımlılığı tedavi, 1009<br />
yeme hastalıkları, 771, 1008-1011<br />
ve ödül yolakları, 1010ş<br />
yeni peptit, 664ş<br />
yeniden yaşanması, 730 f<br />
yıkma<br />
nöronal sistemler, 274<br />
şizofrenik hastalar, 300, 301ş<br />
stimülanlar, 985, 985ş<br />
YM992, 573<br />
yoksunluk, 945<br />
opiatlar ve, 979<br />
yolaklar, 195<br />
ağırlık, 498ş<br />
anksiyete bozuklukları, 727ş<br />
apati, 493ş<br />
aartmış irritabl ruh durumu, 501ş<br />
çok iyi fonksiyon görmeyi sağlayan genetik etki, 235ş<br />
depresif duygu durumu, 492ş<br />
depresyon, 489-496<br />
dikkat, 235<br />
fonksiyon, 56ş<br />
hedefe yönelik aktivite, 505ş<br />
intihar, 498ş<br />
iştah, 498ş<br />
mani, 496-507<br />
mani semptomları, 502ş<br />
mani semptomlarını haritalama, 505<br />
mani semptomlarıyla eşleşme, 500ş<br />
merak obsesyon, 764ş<br />
merak semptomlarıyla bağlantılı, 764ş<br />
nörotransmiter eşleşmesi, 243ş<br />
psikomotor semptomları, 497ş<br />
semptom eşleşmesi, 242ş<br />
suçlu, 499ş<br />
tedavi tabanlı, 244ş<br />
uyku, 494ş<br />
üzüntülü, 499ş<br />
yanlış fonksiyon görme, 224-231<br />
depresyon semptomları, 643<br />
görüntü, 231-237<br />
psikiyatrik semptomlar, 229<br />
yorgunluk, 495ş<br />
yolaklara eşleşme, 1006ş<br />
yorgunluk, 804<br />
prefrontal korteks bağlantısı, 491<br />
yanlış fonksiyon yolakları, 645ş<br />
1104 İndeks
yavaş dalga uyku eksikliği, 848<br />
yolakları, 495ş<br />
yuhimbin, 565<br />
yumaklar, nörofibriler yumaklar bakınız, 88, 332, 333ş<br />
istenmeyen D2 reseptör blokajı, 382<br />
klozapin ve, 409<br />
nöroleptik uyarı, 277<br />
SDA ve<br />
ters etki, 333<br />
zaleplon, 839ş<br />
yarı ömrü, 836ş<br />
zarar vermek için gerekli sayı, 333, 417<br />
zararlı ilaçlar, 542, 542ş<br />
zararlı uyarı, 775<br />
zihinsel bozukluk<br />
beyin hasarı, 228<br />
gpizodlardan model remisyonu, 228<br />
genden hipofiz yolu, 183ş<br />
genler ve hasarı, 177<br />
sigara, 955<br />
zihinsel stimulasyon, değeri, 49<br />
zipa-do, 717ş<br />
zipa-la, 717ş<br />
zipa-li-do-la, 717ş<br />
zipa-li, 717ş<br />
ziprasidon, 382ş<br />
5HT1D antagonist etkileri, 418<br />
bipolar hastalığın nedenleri, 713, 717ş<br />
durum düzenleyici etkiler, 693ş<br />
garmakolojik etkiler, 693ş<br />
garmakolojik ikon, 416ş<br />
karbamezepin dozu, 407ş<br />
kardiyometabolik risk , 386t<br />
kilo artış riski, 386t<br />
sedasyon, 430, 432ş<br />
zolpidem CR, 839, 839ş<br />
yarı ömrü, 836ş<br />
zolpidem, 839, 839ş<br />
yarı ömrü, 836ş<br />
zona inserta, 204<br />
zonisamid, 157t<br />
bipolar hastalığın bütünlüğü, 715<br />
etki mekanizması,<br />
GABA, glutamat, sigma, ve dopamin, 676t<br />
VSSC, sinaptik veziküller, karbonik anhidraz, 675t<br />
ikon, 688ş<br />
kilo, 1011<br />
putatif klinik etkiler, 673t<br />
ve VSSC, 707ş<br />
zopiklon, 842<br />
zotepin, 403, 403ş<br />
5HT6-antagonist özellikleri, 447<br />
bağlanma özellikleri, 418ş<br />
farmakolojik ikon, 418ş<br />
karbamezepin dozajı, 407ş<br />
ve QTc uzaması, 417<br />
zuklopentkisol (klopiksol), 331t<br />
İndeks<br />
1105
Change language