ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018
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<strong>Osimertinib</strong><br />
<strong>August</strong> <strong>2018</strong><br />
UPDATE<br />
<strong>ArzneimittelPROFIL</strong> Onkologie
<strong>Osimertinib</strong>, <strong>August</strong> <strong>2018</strong><br />
<strong>ArzneimittelPROFIL</strong> Onkologie<br />
Scientific Editor<br />
Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien<br />
Managing Scientific Editor<br />
Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, Wien<br />
Editorial Board<br />
Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Graz<br />
Priv.-Doz. Dr. Walter Albrecht, Mistelbach<br />
Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic, Graz<br />
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Univ.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London<br />
Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, Wien<br />
Univ.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck<br />
Ziel der Publikation<br />
Die Reihe <strong>ArzneimittelPROFIL</strong> fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz<br />
zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen.<br />
Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich<br />
und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die<br />
umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf<br />
Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien<br />
werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die<br />
Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen<br />
Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der<br />
Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge<br />
werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und<br />
Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung<br />
der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des<br />
Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und<br />
deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen<br />
Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt.<br />
Autoren dieser Ausgabe<br />
Assoc.-Prof. Mag. Dr. Martin Filipits, Institut für Krebsforschung, Universitätsklinik<br />
für Innere Medizin I, Wien<br />
OA Dr. Maximilian J. Hochmair, Onkologische Ambulanz und Tagesklinik, Otto-<br />
Wagner-Spital Wien<br />
Offenlegung von Interessenkonflikten<br />
Martin Filipits: Beratungshonorare von AstraZeneca, Eli Lilly, NanoString<br />
Technologies; Vortragshonorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,<br />
Eli Lilly, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche<br />
Maximilian J. Hochmair: Beratungs- und Vortragshonorare von AstraZeneca,<br />
BMS, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, MSD und Pfizer<br />
Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria<br />
GmbH, DVR-Nr: 4007613, Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.:<br />
01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Letz, Prokuristin: Pia Holzer,<br />
Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, billich@arzneimittelprofil.at, Koordination: Dr.<br />
Susanne Billich, Leitung Medizin Medien/Verkauf: Reinhard Rosenberger, E-Mail:<br />
sales@medizin-medien.at, Art Direction: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Johannes<br />
Pufler, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich Druck & Medien GmbH, A-4020<br />
Linz, Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe https://medizin-medien.at/<br />
impressum; Auflage: 1500 Exemplare<br />
Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte AstraZeneca: erstellt 8/<strong>2018</strong>, AT-1806<br />
Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen<br />
gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt.<br />
Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung<br />
sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten.<br />
Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung<br />
des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert,<br />
verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden.<br />
ISSN 2220-3842 (Print)<br />
ISSN 2220-3850 (Online)<br />
Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle<br />
Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag<br />
kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist<br />
angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren<br />
Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeichnung<br />
Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen.<br />
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▼ <strong>Osimertinib</strong><br />
Martin Filipits, Maximilian J. Hochmair<br />
Abstract<br />
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors<br />
(Epidermal Growth Factor Receptor,<br />
EGFR) der ersten und zweiten Generation haben einen signifikanten<br />
klinischen Vorteil bei Patienten mit fortgeschrittenem<br />
EGFR-mutiertem (EGFR m+ ) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom<br />
(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) gezeigt. Dennoch<br />
entwickeln fast alle Patienten Resistenzen, was letztlich zur Progression<br />
führt. <strong>Osimertinib</strong> ist ein selektiver und irreversibler<br />
Hemmer der dritten Generation mit einem pharmakologisch<br />
unterschiedlichen Profil zu den Erst- und Zweitgenerations-TKI.<br />
Der Wirkstoff inhibiert sowohl EGFR mit sensitivierender/aktivierender<br />
Mutation als auch EGFR mit der Resistenzmutation<br />
T790M, ohne einen relevanten Einfluss auf den Wildtyp zu haben.<br />
Dies geht im Vergleich zu anderen EGFR-TKIs (Afatinib,<br />
Erlotinib und Gefitinib) mit einem vorteilhafteren Nebenwirkungsprofil<br />
einher.<br />
Die Phase-III-Studie FLAURA untersuchte den Einsatz von<br />
<strong>Osimertinib</strong> bei EFGR-mutiertem NSCLC in der Erstlinie. Im<br />
direkten Vergleich mit einer Standard-Erstlinientherapie (Erlotinib<br />
oder Gefitinib) konnte mit <strong>Osimertinib</strong> das progressionsfreie<br />
Überleben (PFS) um 54% verlängert werden (18,9 vs. 10,2<br />
Monate; HR 0,46, 95% CI 0,37–0,57; p
1. Einleitung<br />
Bei etwa zehn bis 15% der westlichen bzw. 40% der asiatischen<br />
Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC)<br />
treten Mutationen im Gen des epidermalen Wachstumsfaktor-<br />
Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) auf (Pao<br />
& Chmielecki 2010). Einige dieser EGFR-Mutationen bewirken<br />
eine konstitutive Aktivierung der EGFR-Signalkette, onkogene<br />
Transformation (Ji et al. 2006, Greulich et al. 2005) und spielen<br />
somit eine wesentliche Rolle bei der Tumorproliferation und<br />
-vaskularisierung. Allerdings sind EGFR-mutationspositive<br />
(EGFR m+ ) Tumore sensitiv auf EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren<br />
(EGFR-TKI), sodass diese zu einem besseren Tumoransprechen<br />
führen als Platin-basierte Chemotherapie. Das mediane Gesamtüberleben<br />
(Overall Survival, OS) bei Verabreichung eines<br />
EGFR-TKI in Erstlinie beträgt etwa 19 bis 36 Monate mit einem<br />
progressionsfreien Überleben (Progression Free Survival, PFS)<br />
von rund einem Jahr (Cross et al. 2014).<br />
Chemische Struktur von <strong>Osimertinib</strong> Abb. 1<br />
O<br />
N<br />
HN<br />
N<br />
N<br />
N<br />
Quelle: nach Cross et al. 2014<br />
Der EGFR-Inhibitor <strong>Osimertinib</strong> (Abb. 1) ist ein hocheffektiver,<br />
irreversibel bindender TKI, der EGFR mit den häufigen<br />
aktivierenden Mutationen (Deletion im Exon 19, Punktmutation<br />
L858R) sehr gut inhibiert, aber nur eine geringe Hemmung<br />
des Wildtyp-EGFR aufweist (Finlay et al. 2014, Jänne et al. 2015).<br />
Dies spiegelt sich in einem gegenüber Erst- und Zweitgenerations-TKI<br />
verbessertem Wirk- und Verträglichkeitsprofil wider.<br />
<strong>Osimertinib</strong> wurde auf Grundlage der Phase-III-Studie FLAURA<br />
(Soria et al. 2017) für den Einsatz in der Erstlinie zugelassen.<br />
Bei der Mehrzahl der Patienten kommt es trotz hoher Ansprechraten<br />
auf bisher eingesetzte EGFR-TKI der ersten und<br />
zweiten Generation nach neun bis 13 Monaten zu einer Progression.<br />
Zu diesem Zeitpunkt hat mehr als die Hälfte die Resistenzmutation<br />
T790M im EGFR-Gen entwickelt. Diese EGFR-Variante<br />
reduziert die Bindungsfähigkeit der Hemmer an die<br />
Adenosintriphosphat(ATP)-Bindungstasche des Rezeptors.<br />
Damit wird die Inhibierung der EGFR-Signalkette wieder aufgehoben,<br />
und es kommt zur Progredienz (Maemondo et al. 2010,<br />
Mitsudomi et al. 2010, Mok et al. 2009, Mok et al. 2017, Rosell et<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
al. 2012, Sequist et al. 2013, Wu et al. 2014, Wu et al. 2015, Zhou<br />
et al. 2011). Aus diesem Grund wurden irreversible Inhibitoren<br />
entwickelt, die jedoch nur bedingt wirksam waren, weil die nötige<br />
Dosierung zur Hemmung von EGFR-T790M aufgrund von<br />
Toxizitäten in vivo nicht erreicht werden konnte (Engelman et al.<br />
2007, Li et al. 2008, Miller et al. 2012). <strong>Osimertinib</strong> hemmt dagegen<br />
auch EGFR-Rezeptoren mit der Resistenzmutation hocheffektiv<br />
und stellt damit – zusätzlich zum Einsatz in der Erstlinie<br />
– eine Option nach Therapieversagen eines anderen TKI dar.<br />
2. Wirkmechanismus<br />
Der EGF-Rezeptor (ErbB1-/HER1) gehört zur ErbB-Familie, einer<br />
Unterfamilie von vier eng verwandten Wachstumsfaktor-<br />
Rezeptoren (ErbB 1-4). Er besitzt intrinsische Tyrosinkinase-<br />
Aktivität und eine Kinasedomäne mit ATP-Bindungsstelle. Er<br />
kommt beim Menschen in allen Zellarten vor. Seine Aktivierung<br />
erfolgt durch extrazelluläre Bindung von Liganden wie dem EGF<br />
und anschließende Rezeptordimerisierung. Infolge wird über<br />
Autophosphorylierung und die Rekrutierung von Signalmolekülen<br />
eine intrazelluläre Signaltransduktion eingeschaltet, die<br />
das Zellwachstum stimuliert und Apoptose verhindert (Sibilia et<br />
al. 2007).<br />
Die Inhibierung der Kinasedomäne des EGFR und die daraus<br />
folgende Unterbrechung des onkogenen Zellsignalweges<br />
durch Tyrosinkinaseinhibitoren wie Gefitinib, Erlotinib und<br />
Afatinib hat sich als besonders vorteilhaft für Patienten mit<br />
EGFR-TKI-sensitivierenden Mutationen wie z.B. L858R oder<br />
Deletionen in Exon 19 (del19) erwiesen (Pao & Chmielecki 2010,<br />
Maemondo et al. 2010).<br />
Im Vergleich zu den bisherigen EGFR-TKI ist <strong>Osimertinib</strong><br />
strukturell einzigartig. Die Substanz geht mit der Sulfhydryl-<br />
Gruppe des Cystein-797 an der ATP-Bindungsstelle des EGFR<br />
eine irreversible kovalente Bindung ein und ist damit ein hochpotenter<br />
Inhibitor von EGFR m+ . Im Vergleich zu EGFR-TKI der<br />
ersten und zweiten Generation hat <strong>Osimertinib</strong> außerdem den<br />
Vorteil, dass es neben einer hohen Selektivität und Aktivität auf<br />
EGFR m+ Wildtyp-EGFR kaum hemmt. Zusätzlich haben Tiermodelle<br />
ergeben, dass <strong>Osimertinib</strong> die Blut-Hirn-Schranke gut<br />
überwinden kann und damit das Mittel der Wahl bei Patienten<br />
mit Hirnmetastasen wäre (Cross et al. 2014, siehe Abbildung 2).<br />
Trotz des guten Ansprechens auf Erst- und Zweitgenerations-EFGR-TKI<br />
kommt es bei fast allen Patienten zu Resistenzen<br />
und letztlich zu einer Progression des Tumors. Neben einer<br />
Reihe von Mechanismen, die zur EGFR-TKI-Resistenz führen<br />
(z.B. die Aktivierung von Bypass-Signalwegen), gilt die Substitution<br />
von Threonin an der sogenannten „Gatekeeper“-Aminosäure<br />
790 durch Methionin als häufigster Resistenzmechanismus<br />
und wird bei mehr als 50% aller Tumore nach Progression<br />
detektiert (Kobayashi et al. 2005, Pao et al. 2005). EGFR mit<br />
dieser Mutation, entweder de novo oder als Sekundärmutation,<br />
gelten daher auch als besonders wichtiges Ziel für neue Therapeutika.<br />
Bei Auftreten dieser Resistenzmutation waren die Behandlungsstrategien<br />
früher limitiert. Afatinib und Dacomitinib inhibieren<br />
zwar mutierte EGFR, die hohe Affinität zum Wildtyp<br />
konnte jedoch zu dosislimitierenden Nebenwirkungen wie<br />
Hautausschlag und Diarrhoe führen (Engelman et al. 2007, Li et<br />
al. 2008, Miller et al. 2012). Außerdem gab es keinen globalen<br />
Behandlungsstandard nach Versagen von TKI und Platinbasierter<br />
Chemotherapie (Goss et al. 2016). Der Bedarf nach einem<br />
TKI, der mutierte EGF-Rezeptoren effektiv inhibiert, dabei<br />
aber nicht oder kaum den Wildtyp-EGFR angreift, war also<br />
hoch. <strong>Osimertinib</strong> erfasst auch EGFR mit der Gatekeeper-Mutation<br />
und stellt damit eine Therapieoption nach Progression unter<br />
einem Erstlinien-TKI dar.<br />
4 <strong>ArzneimittelPROFIL</strong> <strong>Osimertinib</strong> <strong>August</strong> <strong>2018</strong>
Wirkmechanismus von <strong>Osimertinib</strong> Abb. 2<br />
Ligand (EGF, TGF-α etc.)<br />
Rezeptordomäne<br />
Tyrosinkinasedomäne<br />
P<br />
Resistenzentwicklung<br />
EGFR m+<br />
EGFR wt EGFR T790M<br />
m+<br />
P P<br />
P Autophosphorylierung<br />
P P Zellmembran<br />
Afatinib<br />
Erlotinib<br />
Gefitinib<br />
<strong>Osimertinib</strong><br />
PI3K<br />
AKT/PKB<br />
mTOR<br />
RAS<br />
RAF<br />
MEK<br />
ERK<br />
Transkription<br />
Kernmembran<br />
Inhibition von Proliferation, Invasion, Angiogenese,<br />
Anti-Apoptose, Metastasierung<br />
T790M<br />
AKT/PKB=Proteinkinase B; EGF(R)=Epidermal Growth Factor (Receptor); EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation; EGFR m+ =EGFR mit aktivierender<br />
Mutation und Resistenzmutation Austausch Threonin gegen Methionin in Position 790; EGFR wt =Wildtyp-EGFR; ERK=Extracellularsignal<br />
Regulated Kinase; MEK=Mitogen-activated Protein Kinase Kinase; mTOR=mammalian Target Of Rapamycin; PI3K=Phosphoinositid-<br />
3-Kinasen; RAF=Rat Fibrosarcoma Proteinkinase; RAS=G-Protein Rat Sarcoma Proto-Onkogen<br />
3. Pharmakokinetik<br />
Die pharmakokinetischen Daten zu <strong>Osimertinib</strong> wurden, sofern<br />
nicht anders angegeben, der Fachinformation der Europäischen<br />
Arzneimittelagentur (EMA) entnommen (www.ema.europa.eu/<br />
ema; Fachinformation Stand Juni <strong>2018</strong>).<br />
Resorption und Verteilung. Nach oraler Gabe wurden maximale<br />
<strong>Osimertinib</strong>-Plasmakonzentrationen nach einer medianen<br />
tmax von sechs (3–24) Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit<br />
beträgt 70%. Nahrungsaufnahme verändert die Bioverfügbarkeit<br />
von <strong>Osimertinib</strong> nicht in klinisch relevantem Ausmaß.<br />
Auch ein erhöhter pH-Wert im Magen durch gleichzeitige<br />
Gabe von Omeprazol zeigte keine Auswirkungen auf die <strong>Osimertinib</strong>-Exposition.<br />
Eine populationsbasierte Schätzung des mittleren Verteilungsvolumens<br />
im „Steady State“ beträgt 997 Liter, was auf eine<br />
ausgedehnte Verteilung ins Gewebe hindeutet. In vitro beträgt<br />
die Plasmaproteinbindung von <strong>Osimertinib</strong> 94,7% (5,3% frei).<br />
Pharmakokinetik im Plasma. Die apparente Plasmaclearance<br />
von <strong>Osimertinib</strong> beträgt 14,2l/h mit einer terminalen Halbwertszeit<br />
von etwa 48h. Die AUC (Area Under the Curve) und<br />
C max erhöhen sich proportional zur Dosis im Bereich von 20–<br />
240mg. Die tägliche Gabe von <strong>Osimertinib</strong> führt zu einer etwa<br />
dreifachen Anreicherung bis zum „Steady State“, der nach 15 Tagesdosen<br />
erreicht wird. Im „Steady State“ ist die <strong>Osimertinib</strong>-<br />
Konzentration im Plasma während eines 24h-Dosierungsintervalls<br />
typischerweise 1,6-fach angereichert.<br />
Metabolisierung und Elimination. <strong>Osimertinib</strong> wird vorwiegend<br />
über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert, aber alternative<br />
Stoffwechselwege sind nicht auszuschließen. In-vitro-Studien<br />
haben gezeigt, dass <strong>Osimertinib</strong> teilweise in zwei aktive Metabolite<br />
(AZ7550 und AZ5104) umgewandelt wird, wobei AZ7550<br />
ein ähnliches pharmakologisches Profil wie <strong>Osimertinib</strong> aufweist,<br />
während AZ5104 sowohl bei mutiertem EGFR als auch bei<br />
Wildtyp-EGFR größere Wirksamkeit als <strong>Osimertinib</strong> aufweist.<br />
Die mediane t max beträgt für beide Metabolite 24h. Das geometrische<br />
Mittel der Exposition beider Metabolite basierend auf<br />
der AUC beträgt etwa zehn Prozent der <strong>Osimertinib</strong>-Exposition<br />
im „Steady State“.<br />
Der hauptsächliche Abbauweg von <strong>Osimertinib</strong> erfolgt über<br />
Oxidation und Dealkylierung. Nach einer oralen Einzeldosis<br />
von 20mg wurden 67,8% der Dosis über die Fäzes ausgeschieden<br />
(1,2% als Muttersubstanz), während 14,2% nach 84-tägiger<br />
Probennahme im Urin nachgewiesen wurden (0,8% als Muttersubstanz).<br />
Arzneimittelinteraktionen<br />
Starke CYP3A4-Induktoren können die <strong>Osimertinib</strong>-Exposition<br />
reduzieren, eine gemeinsame Einnahme sollte daher vermieden<br />
werden. So wurde in einer klinisch pharmakokinetischen<br />
Studie die AUC von <strong>Osimertinib</strong> (bzw. seinem aktiven Metaboliten<br />
AZ5104) im „Steady State“ um 78% (bzw. 82%) reduziert,<br />
wenn es gemeinsam mit Rifampicin (600mg tgl. für 21 Tage)<br />
verabreicht wurde.<br />
CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol scheinen die <strong>Osimertinib</strong>-Exposition<br />
nicht klinisch signifikant zu beeinflussen.<br />
In einer klinischen Studie reduzierte <strong>Osimertinib</strong> bei gleichzeitiger<br />
Gabe die AUC und C max des sensitiven CYP3A4-Substrates<br />
Simvastatin (9 bzw. 23%). Die Veränderungen sind gering<br />
und wahrscheinlich nicht klinisch relevant.<br />
<strong>ArzneimittelPROFIL</strong> <strong>Osimertinib</strong> <strong>August</strong> <strong>2018</strong> 5
Pregnan-X-Rezeptor-regulierte Enzym-Interaktionen außer<br />
CYP3A4 wurden nicht untersucht. Das Risiko einer reduzierten<br />
Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen<br />
werden.<br />
<strong>Osimertinib</strong> kann die Exposition von „Breast Cancer Resistant<br />
Protein“(BRCP)-Substraten erhöhen, da In-vitro-Studien<br />
gezeigt haben, dass es ein kompetitiver Inhibitor von BCRP-<br />
Transportern ist. In einer klinischen Studie erhöhte die gleichzeitige<br />
Gabe von <strong>Osimertinib</strong> und dem sensitiven BCRP-Substrat<br />
Rosuvastatin dessen AUC und C max um 35 bzw. 72%. Daher<br />
sollten Patienten, die ein Arzneimittel einnehmen, dessen Disposition<br />
von BCRP abhängt und das eine enge therapeutische<br />
Breite hat, engmaschig beobachtet werden.<br />
Spezielle Patientengruppen<br />
Gemäß einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Datenanalyse<br />
(n=778) ist eine Dosisanpassung aufgrund von Alter,<br />
Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Raucherstatus<br />
nicht erforderlich.<br />
Leberfunktionsstörungen. Da <strong>Osimertinib</strong> hauptsächlich über<br />
die Leber metabolisiert wird, kann es bei eingeschränkter Leberfunktion<br />
zu höheren Expositionen kommen. Bei Patienten<br />
mit leichter oder mittlerer Einschränkung der Leberfunktion<br />
wird keine Dosisanpassung empfohlen, die Anwendung von<br />
<strong>Osimertinib</strong> sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten<br />
mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde die Sicherheit<br />
und Wirksamkeit von <strong>Osimertinib</strong> nicht untersucht. Bis<br />
zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten<br />
mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion daher<br />
nicht empfohlen.<br />
Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten mit leichter und mittlerer<br />
Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung<br />
erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung<br />
liegen begrenzte Daten vor, Patienten mit terminaler<br />
Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten wurden nicht untersucht.<br />
Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler<br />
Niereninsuffizienz sollte daher mit Vorsicht erfolgen.<br />
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit. Es liegen keine oder<br />
nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von <strong>Osimertinib</strong><br />
in der Fertilität, Schwangerschaft oder Stillzeit vor. Tierexperimentelle<br />
Studien haben unter anderem eine Reproduktionstoxizität,<br />
Effekte an Fortpflanzungsorganen sowie beeinträchtigtes<br />
Wachstum und Überleben der Nachkommen<br />
gezeigt. Basierend auf dem Wirkmechanismus und auf präklinischen<br />
Daten könnte <strong>Osimertinib</strong> den Fötus schädigen, wenn<br />
es einer schwangeren Frau verabreicht wird. <strong>Osimertinib</strong> sollte<br />
während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es<br />
sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert die Behandlung.<br />
Das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen<br />
werden. Nach Abschluss der Therapie soll für mindestens<br />
zwei (Frauen) bzw. vier (Männer) Monate eine wirksame<br />
Kontrazeption erfolgen. Ein Risiko durch eine reduzierte Exposition<br />
hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen<br />
werden.<br />
4. Pharmakodynamik<br />
4.1. Präklinische Pharmakodynamik<br />
Zuerst wurde <strong>Osimertinib</strong> an EGF-Wildtyp-Rezeptoren bzw.<br />
mutierten Zelllinien untersucht und mit EGFR-TKI der ersten<br />
und zweiten Generation verglichen. Dabei war die Wirkstärke<br />
von <strong>Osimertinib</strong> gegenüber Zellen mit EGFR-sensitivierenden<br />
Mutationen vergleichbar. Zusätzlich hatte <strong>Osimertinib</strong> einen<br />
starken Effekt auf mutierte Zellen mit einer mittleren inhibitorischen<br />
Konzentration (IC 50 ) von weniger als 15nM. Im Unterschied<br />
zu den anderen EGFR-TKI hatte <strong>Osimertinib</strong> jedoch<br />
kaum eine Wirkung auf die Phosphorylierung des Wildtyp-<br />
EGFR (IC 50 480–1.856nM). Zusätzlich bildet es aktive Metaboliten<br />
mit ähnlicher Wirkstärke, und in vitro wurde eine Wirkung<br />
auf HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) nachgewiesen.<br />
Bei Mausmodellen mit xenotransplantierten humanen Tumoren<br />
bewirkte <strong>Osimertinib</strong> eine markante Tumorschrumpfung<br />
mit einer dauerhaften Antwort bei langfristiger Gabe.<br />
In einem Lungenadenokarzinom-Mausmodell ( EGFR L858R<br />
oder EGFR L858R+T790M ) wurde <strong>Osimertinib</strong> mit anderen TKI (Erlotinib,<br />
Afatinib) verglichen. Wie zu erwarten hemmten alle drei<br />
TKI Tumore mit EGFR L858R , während nur <strong>Osimertinib</strong> bei<br />
EGFR L858R+T790M wirksam war (Cross et al. 2014).<br />
4.2. Klinische Pharmakodynamik<br />
Nach den Erfolgen im Tiermodell wurde das Medikament erstmals<br />
zwei weiblichen Patienten verabreicht (20mg 1x tgl.). Patientin<br />
1 war 57 Jahre alt und stammte aus Südkorea. Sie wurde<br />
mit Stadium-IV-EGFR m+ -NSCLC (del19) und Progression nach<br />
Kombinationstherapie mit Gefitinib plus Carboplatin, gefolgt<br />
von Pemetrexed und Paclitaxel plus Carboplatin vorgestellt. In<br />
der Tumoranalyse wurde die Gatekeeper-Mutation nachgewiesen.<br />
Nach Gabe von <strong>Osimertinib</strong> wurde eine Verkleinerung des<br />
Tumors nach RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria<br />
In Solid Tumors) nachgewiesen (um 39,7% bei Scan 1, um 48,3%<br />
bei Scan 2 und schließlich um 51,7% bei Scan 5).<br />
Patientin 2 war ebenfalls 57 Jahre alt und stammte aus Großbritannien.<br />
Auch bei ihr wurde ein Stadium-IV-Adenokarzinom<br />
der Lunge diagnostiziert. Ein EGFR-PCR-Test des Tumorgewebes<br />
zeigte del19 und die Resistenzmutation. Vor <strong>Osimertinib</strong><br />
hatte die Patientin 14 Monate lang Gefitinib bis zur Progression<br />
erhalten. Auch bei ihr kam es zu einer deutlichen Tumorschrumpfung<br />
(31% bei Scan 1, 39,3% bei Scan 2 und schließlich<br />
59,3% bei Scan 5). Die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response,<br />
DOR) betrug bei beiden Patienten etwa neun Monate<br />
mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von zirka elf Monaten.<br />
Gleichzeitig verbesserten sich die Nebenwirkungen, die<br />
unter Gefitinib aufgetreten waren (Cross et al. 2014, Finlay et al.<br />
2014).<br />
4.3. Phase-I-Studie AURA<br />
AURA (NCT01802632) war eine Dosiseskalations-Studie bei 253<br />
Patienten mit fortgeschrittenem EGFR m+ -NSCLC nach Progression<br />
mit einem beliebigen TKI, die offen und einarmig geführt<br />
wurde (Cross et al. 2014). Die Patienten erhielten verschiedene<br />
Dosierungen von <strong>Osimertinib</strong> (20–240mg) einmal täglich (Jänne<br />
et al. 2015). Die Studie enthielt sowohl eine Dosiseskalations-<br />
Kohorte als auch eine Dosisexpansions-Kohorte. Alle Patienten<br />
hatten vor Studienbeginn zumindest einen EGFR-TKI erhalten,<br />
80% auch eine Chemotherapie. Primäre Studienziele waren Effektivität<br />
und Sicherheit von <strong>Osimertinib</strong>. Die Patienten in der<br />
Dosiseskalations-Gruppe erhielten die zugeordnete Einzeldosis<br />
<strong>Osimertinib</strong>, welche für eine Woche pharmakokinetisch evaluiert<br />
wurde. Im Anschluss wurde die tägliche orale Verabreichung<br />
der jeweiligen Dosis kontinuierlich fortgesetzt. Im Falle<br />
einer klinischen Aktivität sollte eine Dosisexpansions-Kohorte<br />
eröffnet werden. Um in diese Kohorte inkludiert zu werden,<br />
musste eine Tumorbiopsie mit standardisierter Bestimmung<br />
der T790M-Mutation erfolgt sein (EGFR-Mutationstest cobas®,<br />
Roche Molecular Systems). Patienten mit Nachweis der Gatekeeper-Mutation<br />
erhielten die Therapie bis zur Progression<br />
oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Insgesamt<br />
wurde bei 138 der 222 Patienten (62%) in der Expansionskohorte<br />
die Resistenzmutation detektiert.<br />
6 <strong>ArzneimittelPROFIL</strong> <strong>Osimertinib</strong> <strong>August</strong> <strong>2018</strong>
Die ORR betrug 51% (95% CI 45–58), 33% hatten eine stabile<br />
Erkrankung (SD) und 14% eine Progression. Es gab keine relevanten<br />
Unterschiede zwischen asiatischen und nicht asiatischen<br />
Patienten. Bei Patienten mit durch zentrale Analyse gesichertem<br />
Nachweis der Gatekeeper-Mutation betrug die Ansprechrate<br />
(Objective Response Rate, ORR, d.h. vollständiges<br />
und partielles Ansprechen) 61% (95% CI 52–70; siehe Tab. 2) mit<br />
einer Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate [DCR] definiert<br />
als komplettes/partielles Ansprechen und Stabilisierung<br />
der Erkrankung) von 95%. Bei jenen ohne detektierbarer Resistenzmutation<br />
betrug die ORR nur 21% (95% CI 12–34). 85% der<br />
Patienten hatten eine Ansprechdauer (Duration Of Response,<br />
DOR) von sechs Monaten oder länger, und die ORR war bei jeder<br />
angewendeten Dosierung ähnlich. Das mediane PFS war insgesamt<br />
8,2 Monate, bei T790M-positiven Patienten 9,6 Monate<br />
und bei Patienten ohne dieser Mutation 2,8 Monate. <strong>Osimertinib</strong><br />
war also hochwirksam bei NSCLC-Patienten mit fortgeschrittenen<br />
Tumoren und Resistenzmutation. Für weitere Studien<br />
wurde aufgrund des Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils<br />
eine Dosierung von 80mg einmal täglich als optimal ermittelt.<br />
Insgesamt 201 Patienten aus der AURA-Studie, bei denen die<br />
EGFR-Resistenzmutation vorlag, konnten an der Fortsetzung<br />
der Studie AURA-Extension teilnehmen.<br />
5. Wirksamkeit<br />
5.1. Erstlinie: Phase-III-Studie FLAURA<br />
Die doppelblinde Phase-III-Studie FLAURA (NCT02296125) untersuchte<br />
1: 1 randomisiert die Wirksamkeit und Sicherheit von<br />
<strong>Osimertinib</strong> verglichen mit Standard-EGFR-TKIs (Gefitinib oder<br />
Erlotinib) bei 556 Patienten mit zuvor unbehandeltem EGFRmutiertem<br />
fortgeschrittenem NSCLC (Soria et al. 2017). Die Patienten<br />
wurden nach vorliegender EGFR-Mutation (Exon-<br />
19-Deletion oder L858R) und Ethnie (Asiaten und Nicht-Asiaten)<br />
stratifiziert. Insgesamt 62% der Studienteilnehmer waren<br />
Asiaten. Rund ein Viertel der Teilnehmer hatte bereits bei Studieneintritt<br />
Metastasen im ZNS (19% im <strong>Osimertinib</strong>-Arm bzw.<br />
23% im Kontroll-Arm). Die Patienten erhielten entweder <strong>Osimertinib</strong><br />
(80mg täglich oral; n=279) oder eine Standardtherapie<br />
(250mg Gefitinib oder 150mg Erlotinib täglich oral; n=277). Das<br />
in Österreich ebenfalls zugelassene Afatinib wurde aufgrund<br />
fehlender Verfügbarkeit im asiatischen Raum im Referenzarm<br />
nicht verwendet. Die Therapie wurde fortgeführt bis zur Progression<br />
oder dem Auftreten nicht tolerabler Nebenwirkungen.<br />
Unter Gefitinib/Erlotinib war Patienten mit Nachweis der Gatekeeper-Mutation<br />
ein Cross-over zu <strong>Osimertinib</strong> erlaubt.<br />
Primärer Endpunkt der Studie war das durch Prüfärzte beurteilte<br />
PFS. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem OS,<br />
ORR, DOR sowie die Sicherheit.<br />
Das mediane PFS war mit 18,9 Monaten unter <strong>Osimertinib</strong><br />
signifikant länger als unter Gefitinib bzw. Erlotinib (10,2 Monate;<br />
HR 0,46; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,37–0,57; p
AURA-Studienübersicht Tab. 2<br />
Studie n Design/Endpunkte Ergebnis Referenz<br />
Phase I<br />
AURA<br />
NCT01802632<br />
Phase II<br />
AURA-Extension<br />
NCT01802632<br />
AURA2<br />
NCT02094261<br />
gepoolte Analyse<br />
AURA-Extension<br />
und AURA2<br />
NCT01802632<br />
NCT02094261<br />
Phase III<br />
AURA3<br />
NCT02151981<br />
253<br />
201<br />
210<br />
411<br />
610<br />
Offen, einarmig, Dosisfindung<br />
EP: MTD für Phase II, Sicherheit und Verträglichkeit<br />
Offen, einarmig<br />
EP: ORR für EGFR T790M+ -Tumore, Sicherheit und<br />
Verträglichkeit, PFS, OS<br />
Offen, einarmig<br />
EP: ORR bei EGFR T790M+ -Tumoren, Sicherheit und<br />
Verträglichkeit, PFS, DCR, DOR, OS<br />
Offen, einarmig<br />
EP: ORR für EGFR T790M+ -Tumore, Sicherheit und<br />
Verträglichkeit, PFS, OS<br />
Offen, 2:1 randomisiert <strong>Osimertinib</strong> vs.<br />
T790M+<br />
Platin/Pemetrexed bei EGFR m+ -Tumoren als<br />
Zweitlinientherapie<br />
EP: PFS, OS<br />
ORR 51% (T790M+ 61%)<br />
DCR 95%<br />
PFS 8,2 Mo<br />
PFS (T790M+) 9,6 Mo<br />
ORR 70%<br />
DCR 92%<br />
DOR 11,4 Mo<br />
PFS 9,9 Mo<br />
ORR 66%<br />
DCR 91%<br />
DOR 12,5 Mo<br />
PFS 11,0 Mo<br />
ORR 71 vs. 31%<br />
DOR 9,7 vs. 4,1 Mo<br />
PFS 10,1 vs. 4,4 Mo<br />
Cross et al.<br />
2014, Jänne et<br />
al. 2015<br />
Yang et al.<br />
2016, Goss et<br />
al. 2016<br />
Yang et al.<br />
2016, Goss et<br />
al. 2016<br />
Mok et al. 2017<br />
DCR=Disease Control Rate, DFS=Disease-free Survival, DOR=Duration of Response, EGFR=Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation;<br />
T790M<br />
EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation und Resistenzmutation, EP=Endpunkt, Mo=Monate, MTD=Maximal Tolerierbare Dosis, NSCLC=Non-Small Cell Lung Cancer,<br />
ORR=Objective Response Rate, OS=Overall Survival, PFS=Progression Free Survival, TKI=Tyrosine Kinase Inhibitor<br />
5.2.2. Gepoolte Analyse AURA-Extension/AURA2<br />
Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse der Phase-I-Dosiseskalations-Studie<br />
AURA (Kapitel 4.3.) gingen 201 Patienten mit gesicherter<br />
Gatekeeper-Mutation in die offene einarmige AURA-<br />
Extension-Studie (NCT01802632) über und erhielten einmal<br />
täglich 80mg <strong>Osimertinib</strong>. Zusätzlich wurde die multizentrische<br />
Phase-II-Studie AURA2 (NCT02094261) mit dem gleichen Studiendesign<br />
zur Bestimmung von Sicherheit und Effektivität von<br />
<strong>Osimertinib</strong> eröffnet. In AURA2 wurden 210 Patienten mit lokal<br />
fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit Progression<br />
nach Vorbehandlung mit einem EGFR-TKI (Zweitlinienkohorte),<br />
einem EGFR-TKI und Platin-basierter Chemotherapie<br />
oder anderen Behandlungen (≥Drittlinienkohorte) inkludiert<br />
und ebenso mit 80mg <strong>Osimertinib</strong> einmal täglich behandelt. Ein<br />
weiteres Einschlusskriterium war die zentral bestimmte T790M-<br />
Mutation aus einer Tumorbiopsie.<br />
Der gleichartige Studienaufbau ermöglichte eine Zusammenfassung<br />
von AURA-Extension und AURA2 mit insgesamt 411<br />
Patienten in einer gepoolten Analyse. Die mediane Behandlungsdauer<br />
betrug 13 Monate, die Behandlung konnte aber fortgeführt<br />
werden, sofern der behandelnde Arzt entschied, dass es<br />
einen klinischen Vorteil gab. Zum Zeitpunkt der gemeinsamen<br />
Auswertung erhielten noch 228 Patienten die Studienmedikation.<br />
Die bestätigte ORR bei 397 auswertbaren gepoolten Patienten<br />
betrug 66% (95% CI 61–71), und die DCR betrug 91% (95% CI<br />
88–94). Die mediane DOR war 12,5 Monate und das mediane PFS<br />
11,0 Monate (95% CI 9,6–12,4, Yang et al. 2016, Goss et al. 2016).<br />
5.3. Zweitlinie: Phase-III-Studie AURA3<br />
In die internationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie<br />
AURA3 (NCT02151981) wurden 419 T790M-positive Patienten<br />
mit fortgeschrittenem NSCLC und Progression nach einem<br />
Erstlinien-EGFR-TKI eingeschlossen. Sie erhielten 2:1 randomisiert<br />
entweder <strong>Osimertinib</strong> in der Dosierung aus der Phase II<br />
(einmal täglich 80mg; n=279) oder Pemetrexed (intravenös,<br />
500mg/m² Körperoberfläche) plus entweder Carboplatin<br />
(AUC5) oder Cisplatin (75mg/m²) alle drei Wochen für bis zu<br />
sechs Zyklen (n=140). Pemetrexed als Erhaltungstherapie war<br />
erlaubt.<br />
65 bzw. 66% der Patienten in der <strong>Osimertinib</strong>- bzw. Chemotherapie-Kohorte<br />
stammten aus Asien, und alle wurde auf<br />
T790M (99% in beiden Kohorten) und andere EGFR-Mutationen<br />
(del19, L858R) untersucht. Die meisten hatten vor Inklusion<br />
in die Studie zumindest eine Vortherapie erhalten (96% in beiden<br />
Kohorten).<br />
Primärer Endpunkt war das von Prüfärzten beurteilte PFS<br />
nach RECIST (v1.1). Sekundäre und explorative Endpunkte waren<br />
OS, ORR, DOR, DCR, Tumorverkleinerung, PFS durch verblindete<br />
unabhängige Begutachtung, Therapiebeurteilung aus<br />
Patientensicht sowie Sicherheit und Tolerabilität. Eine<br />
Protokoll änderung erlaubte Patienten mit Chemotherapie nach<br />
bestätigter Progression ein Cross-over zu <strong>Osimertinib</strong>.<br />
Das mediane PFS in der Beurteilung durch Prüfärzte betrug<br />
unter <strong>Osimertinib</strong> 10,1 Monate (95% CI 8,3–12,3) versus 4,4 Monate<br />
unter Chemotherapie (95% CI 4,2–5,6, p
Ansprechen in der Phase-III-Studie AURA3 Tab. 3<br />
Ansprechen<br />
<strong>Osimertinib</strong><br />
(n=279)<br />
Die ORR betrug unter <strong>Osimertinib</strong> 71%, unter Chemotherapie<br />
31% (p
zw. ein Abbruch der Therapie notwendig war. Es gab keinen<br />
Unterschied zwischen asiatischen und nicht asiatischen Patienten.<br />
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 22%<br />
der Patienten auf, darunter sechs Prozent therapieassoziierte. Es<br />
gab sechs Ereignisse von Pneumonitis, die jedoch nach Absetzen<br />
der Therapie wieder abklangen, sowie sechs Fälle von Hyperglykämie<br />
und elf Patienten mit verlängertem QT-Intervall.<br />
Von sieben Todesfällen wurde einer (Pneumonitis) der Therapie<br />
zugeordnet. Bei Gabe von 160 und 240mg kam es vermehrt zu<br />
Nebenwirkungen, was darauf schließen lässt, dass <strong>Osimertinib</strong>-<br />
Metaboliten bei diesen Dosierungen den Wildtyp-EGFR hemmen.<br />
Aus diesem Grund wurden 80mg 1x tgl. als Dosis festgelegt<br />
(Jänne et al. 2015).<br />
Die gepoolte Auswertung der Phase-II-Studien AURA-Extension<br />
und AURA2 bestätigte das Nebenwirkungsprofil (38%<br />
Diarrhoe, 41% Hautausschläge; Yang et al. 2016, Goss et al.<br />
2016). Nebenwirkungen jeglichen Grades mit kausalem Zusammenhang<br />
waren interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 3%,<br />
n=12), Hyperglykämie (
ei sechs Patienten (2%) im <strong>Osimertinib</strong>-Arm und bei elf Patienten<br />
(4%) im Kontrollarm auf.<br />
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Hautausschlag<br />
oder Akne (58% unter <strong>Osimertinib</strong> bzw. 78% in der Kontrollgruppe),<br />
Diarrhoe (58 vs. 57%) und trockene Haut (jeweils<br />
36%). Im <strong>Osimertinib</strong>-Arm traten QT-Zeit-Verlängerungen häufiger<br />
auf (10 vs. 5%). Die Mehrzahl der QT-Verlängerungen war<br />
vom Grad 1 oder 2 (jeweils 4 vs. 3%), ein Patient entwickelte unter<br />
<strong>Osimertinib</strong> eine schwerwiegende QT-Verlängerung. Fatale<br />
QT-Verlängerungen oder Torsade-de-Pointes-Arrhythmien traten<br />
in keiner der beiden Gruppen auf. Interstitielle Lungenerkrankungen<br />
traten bei 4% der Patienten im <strong>Osimertinib</strong>-Arm<br />
bzw. 2% im Kontrollarm auf.<br />
In der Phase-III-Studie AURA3 traten unerwünschte Ereignisse<br />
jeglichen Grades bei 98 bzw. 99% der Patienten in der<br />
<strong>Osimertinib</strong>- und Chemotherapie-Gruppe auf (Tabelle 5). Davon<br />
waren 33% unter <strong>Osimertinib</strong> und elf Prozent unter Platin-<br />
Pemetrexed vom Schweregrad 1. Bei Grad 2 betrugen die Raten<br />
42 und 41%. Der Anteil an Patienten mit Grad-3-Ereignissen<br />
war unter <strong>Osimertinib</strong> deutlich niedriger als unter Platin-Pemetrexed<br />
(23 vs. 47%), wovon sechs Prozent bzw. 34% der jeweiligen<br />
Therapie zugeschrieben wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen<br />
unter <strong>Osimertinib</strong> waren Durchfall (41%),<br />
Hautausschlag (34%), trockene Haut (23%) und Paronychie<br />
(22%). Bei Platin-Pemetrexed traten am häufigsten Übelkeit<br />
(49%), verminderter Appetit (36%), Obstipation (35%) und<br />
Anämie (30%) auf. Bei zehn Patienten (4%) in der <strong>Osimertinib</strong>-<br />
Gruppe wurde von ILD-Symptomen berichtet (neun Fälle<br />
Grad 1/2, ein Todesfall), ein Grad-3-Fall trat in der Platin-Pemetrexed-Gruppe<br />
auf. Ebenso wurde bei zehn Patienten unter<br />
<strong>Osimertinib</strong> und einem Patienten unter Chemotherapie von<br />
einer QT-Intervall-Verlängerung berichtet, hauptsächlich<br />
Grad 1/2 und einem Grad-3-Fall in der <strong>Osimertinib</strong>-Kohorte.<br />
Unter <strong>Osimertinib</strong> gab es weniger Therapieabbrüche als unter<br />
Platin-Pemetrexed (7 vs. 10%). Unerwünschte Ereignisse mit<br />
Todesfolge traten bei vier Patienten in der <strong>Osimertinib</strong>- und<br />
einem Patienten in der Chemotherapie-Kohorte auf (Mok et al.<br />
2017, Papadimitrakopoulou et al. 2016). Insgesamt entsprach<br />
das Sicherheitsprofil von <strong>Osimertinib</strong> den Ergebnissen aus<br />
den Phase-I/II-Studien, und das von Platin-Pemetrexed war<br />
vergleichbar mit Daten einer ähnlichen Studie (IMPRESS-Studie,<br />
Soria et al. 2015).<br />
Monitoring<br />
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD). Bei 3,5% der 833 Patienten,<br />
die <strong>Osimertinib</strong> in den AURA-Studien erhielten, wurden<br />
eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-ähnliche<br />
Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) beobachtet, die bei 0,6%<br />
der Patienten tödlich verliefen. In der FLAURA-Studie trat bei<br />
vier Prozent der Patienten im <strong>Osimertinib</strong>- und bei zwei Prozent<br />
der Patienten im Kontrollarm eine ILD auf. Die meisten Fälle<br />
besserten sich oder verschwanden nach einer Behandlungsunterbrechung.<br />
Patienten mit einer ILD-Vorgeschichte oder aktiven<br />
ILD wurden aus den Studien ausgeschlossen. Sollte es zu<br />
einer akuten Verschlechterung von Atemwegssymptomen kommen,<br />
soll sorgfältig geprüft werden, ob eine ILD vorliegt. Die<br />
Behandlung soll bis zur Diagnose unterbrochen und das Medikament<br />
bei Auftreten einer ILD dauerhaft abgesetzt werden<br />
(Fachinformation Stand Juni <strong>2018</strong>).<br />
Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine Verlängerung des QTc-<br />
Intervalls wurde ebenfalls in den Studien beobachtet. Dies kann<br />
zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien oder<br />
plötzlichem Tod führen, was aber in den Studien nicht gemeldet<br />
wurde. Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollten<br />
jedoch <strong>Osimertinib</strong> nach Möglichkeit nicht erhalten. Bei Patienten<br />
mit kongestiver Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen oder<br />
im Falle einer Einnahme von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall<br />
verlängern, sollte eine regelmäßige EKG- und Elektrolyt-<br />
Überwachung durchgeführt werden. Eine Verlängerung über<br />
500ms ist in mindestens zwei separaten EKGs zu bestätigen, und<br />
die Behandlung soll unterbrochen werden, bis das QTc-Intervall<br />
wieder unter 481ms liegt. Anschließend soll die Dosis von <strong>Osimertinib</strong><br />
reduziert werden. Das Medikament soll dauerhaft abgesetzt<br />
werden, wenn eine Verlängerung des QTc-Intervalls in<br />
Kombination mit Torsade de Pointes, polymorpher ventrikulärer<br />
Tachykardie oder schwerwiegender Arrhythmie vorkommt<br />
(Fachinformation Stand Juni <strong>2018</strong>).<br />
7. Dosierung und Verabreichung<br />
Die Dosierung von <strong>Osimertinib</strong> beträgt 80mg einmal täglich<br />
oral. Eine individuelle Dosisreduktion oder -unterbrechung<br />
kann aufgrund von Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich<br />
sein.<br />
8. Zulassungsstatus<br />
<strong>Osimertinib</strong> wurde am 8. Juni <strong>2018</strong> zugelassen als Erstlinientherapie<br />
bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem<br />
oder metastasiertem NSCLC mit einer aktivierenden EGFR-<br />
Mutation.<br />
Auf der Basis der Ergebnisse von AURA, AURA-Extension<br />
und AURA2 bewilligte die amerikanische „Food and Drug Administration“<br />
(FDA) das Medikament unter dem „Breakthrough<br />
Therapy Designation Program“. In Europa wurde das Medikament<br />
erstmals im Februar 2016 von der EMA unter „Besonderen<br />
Bedingungen“ zugelassen zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen<br />
oder metastasierten NSCLC mit nachgewiesener<br />
Resistenzmutation des EGFR. Vor der Behandlung musste der<br />
EGFR-Mutationsstatus mittels validiertem Testverfahren bestimmt<br />
werden. Diese Zulassung wurde im Dezember 2016 verlängert<br />
(Fachinformation Stand Juni <strong>2018</strong>).<br />
9. Bewertung und Aussichten<br />
Aufgrund der hohen Ansprechraten und des vorteilhaften Nebenwirkungsprofils<br />
in den Studien des AURA-Programms wurde<br />
<strong>Osimertinib</strong> in der Phase-III-Studie FLAURA auch in der<br />
Erstlinie untersucht. Im Vergleich mit einem Standard-EGFR-<br />
TKI (Gefitinib oder Erlotinib) verbesserte <strong>Osimertinib</strong> das mediane<br />
PFS (18,9 vs. 10,2 Monate; HR 0,46; p
Derzeit laufende Phase-III-Studien<br />
Tab.6<br />
Studie Patientenzahl Studienziel Design & Endpunkte<br />
AURA3<br />
NCT02151981<br />
FLAURA<br />
NCT02296125<br />
ADAURA<br />
NCT02511106<br />
LAURA<br />
NCT03521154<br />
ASTRIS<br />
NCT02474355<br />
419<br />
674<br />
700<br />
200<br />
3020<br />
Bestätigende Vergleichsstudie zur Sicherheit und<br />
Wirksamkeit beim EGFR-TKI resistenten NSCLC mit<br />
T790M+<br />
EGFR m+<br />
Sicherheit und Wirksamkeit in der Erstlinienbehandlung<br />
von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem<br />
EGFR m+ -NSCLC<br />
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Stadium<br />
IB-IIIA NSCLC und EGFR m+ (del19 oder L858R) nach<br />
Tumorresektion und evtl. adjuvanter Chemotherapie<br />
(max. 4 Zyklen Platin-basierte Kombinationstherapie)<br />
nicht resektable NSCLC im Stadium III (EGFR m+ del19<br />
oder L858R allein oder mit anderen EGFR-Mutationen)<br />
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem<br />
oder metastasiertem NSCLC und<br />
EGFRT 790M+ und Progress nach EGFR-TKI<br />
(ab der Zweitlinie)<br />
Offen, randomisiert (2:1)<br />
<strong>Osimertinib</strong> vs. Platin/Pemetrexed als<br />
Zweitlinientherapie<br />
EP: PFS, OS<br />
Doppelblind, randomisiert<br />
<strong>Osimertinib</strong> vs. Gefitinib oder Erlotinib<br />
EP: PFS<br />
Doppelblind, randomisiert<br />
<strong>Osimertinib</strong> vs. Placebo als<br />
Erhaltungstherapie<br />
EP: DFS<br />
Doppelblind, randomisiert<br />
<strong>Osimertinib</strong> vs. Placebo als Erhaltungstherapie,<br />
wenn nach Platin-basierter<br />
Chemoradiatio nicht progredient<br />
EP: PFS<br />
Offen, einarmig<br />
EP: Sicherheit und Wirksamkeit von<br />
<strong>Osimertinib</strong> im Real World Setting<br />
DCR=Disease Control Rate, DFS=Disease-free Survival, DOR=Duration of Response, EGFR=Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation;<br />
T790M<br />
EGFR m+ =EGFR mit aktivierender Mutation und Resistenzmutation, EP=Endpunkt, MTD=Maximal Tolerierbare Dosis, NSCLC=Non-Small Cell Lung Cancer, ORR=Objective<br />
Response Rate, OS=Overall Survival, PFS=Progression Free Survival, TKI=Tyrosine Kinase Inhibitor<br />
Quelle: www.clinicaltrials.gov (Stand 18.5.18)<br />
tinib in dieser Subgruppe länger als mit Erlotinib bzw. Gefitinib<br />
oder mit Platin-basierter Chemotherapie (Soria et al. 2017, Erstlinie<br />
bzw. Mok et al. 2017, Zweitlinie). Damit kann diesen Patienten<br />
eine Ganzhirnbestrahlung erspart werden, wodurch es zu<br />
weniger kognitiven Ausfällen kommt.<br />
Die Entstehung von Resistenzen gegen Erst- oder Zweitgenerations-TKI,<br />
in der Hälfte der Fälle aufgrund der Gatekeeper-<br />
Mutation T790M, ist ein großes Hindernis für den Erfolg einer<br />
Langzeitbehandlung bei Patienten mit EGFR m+ -NSCLC. Bisherige<br />
Strategien bei Nachweis dieser Mutation scheiterten aufgrund<br />
fehlender Effektivität und dosislimitierender Toxizitäten.<br />
<strong>Osimertinib</strong> inhibiert auch EGFR mit dieser Sekundär- oder<br />
De-novo-Mutation und hat sich für diese Patienten mittlerweile<br />
als Standardtherapie behauptet. Weitere gegen diese EGFR-<br />
Mutation selektive TKI befinden sich in der frühen klinischen<br />
Entwicklung, und eine Phase-I/II-Studie mit Olmutinib und<br />
einer ORR von 46% führte zu dessen Zulassung in Südkorea<br />
(Goss et al. 2016).<br />
PFS- oder Überlebensdaten zum Upfront-Einsatz von <strong>Osimertinib</strong><br />
versus dem sequenziellen Einsatz bei Resistenzentwicklung<br />
nach einem Erstlinien-TKI liegen bislang nicht vor.<br />
Aktuelle Studien wie die Phase-II-EORTC-Studie APPLE<br />
(NCT02856893) untersuchen diese Frage und auch mögliche<br />
Resistenzmechanismen gegen <strong>Osimertinib</strong>.<br />
Aufgrund dieser im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen<br />
(TKI der zweiten Generation, Chemo/Radiotherapie)<br />
sehr vielversprechenden Ergebnissen wird <strong>Osimertinib</strong> derzeit<br />
in mehreren Phase-III-Folgestudien auch in frühen Therapiesettings<br />
untersucht (Tabelle 6) – adjuvant nach der Tumorresektion<br />
(ADAURA) oder als Erhaltungstherapie bei nicht resektablen<br />
Stadium-III-Tumoren, wenn nach der Chemoradiotherapie<br />
keine Progredienz vorliegt (LAURA).<br />
12 <strong>ArzneimittelPROFIL</strong> <strong>Osimertinib</strong> <strong>August</strong> <strong>2018</strong>
10. Abkürzungen<br />
ATP Adenosintriphosphat<br />
AUC Area Under the Curve<br />
BRCP Breast Cancer Resistant Protein<br />
CI<br />
Confidence Interval<br />
DCR Disease Control Rate<br />
DFS Disease-Free Survival<br />
DOR Duration Of Response<br />
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor<br />
EGFR m+ EGFR-mutiert<br />
EMA European Medicines Agency<br />
EORCT European Organization for Research and Treatment<br />
of Cancer<br />
EP<br />
Endpunkt<br />
FDA Food and Drug Administration<br />
HER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2<br />
IASLC International Association for the Study of Lung<br />
Cancer<br />
ILD Interstitial Lung Disease<br />
NSCLC Non-Small Cell Lung Cancer<br />
MTD Maximal Tolerierbare Dosis<br />
ORR Objective Response Rate<br />
OS Overall Survival<br />
QLQ-LC13 Quality of Life Questionnaire, Lung Cancer module<br />
13<br />
PFS Progression-Free Survival<br />
PROs Patient Reported Outcomes<br />
RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors<br />
TKI Tyrosine Kinase Inhibitor<br />
ZNS ZentralNervenSystem<br />
Die Autoren<br />
Assoc.-Prof. Mag. Dr. Martin Filipits<br />
Institut für Krebsforschung<br />
Universitätsklinik für Innere Medizin I<br />
Medizinische Universität Wien, Borschkegasse 8a, 1090 Wien<br />
E-Mail: martin.filipits@meduniwien.ac.at<br />
OA Dr. Maximilian J. Hochmair<br />
Onkologische Ambulanz + Tagesklinik<br />
Otto-Wagner-Spital<br />
Sanatoriumstraße 2, 1140 Wien<br />
E-Mail: maximilian.hochmair@wienkav.at<br />
<strong>ArzneimittelPROFIL</strong> <strong>Osimertinib</strong> <strong>August</strong> <strong>2018</strong> 13
11. Literatur<br />
In der Online-Version sind die Links zur PubMed-Datenbank und zu den<br />
Kongress-Abstracts verfügbar: www.arzneimittelprofil.at<br />
Burtness B, Anadkat M, Basti S, et al.: NCCN Task Force Report: Management<br />
of dermatologic and other toxicities associated with EGFR inhibition<br />
in patients with cancer; Journal of the National Comprehensive Cancer<br />
Network: JNCCN. Vol. 7. Suppl 1 2009; S5-21, quiz S22-4<br />
Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al.: AZD9291, an irreversible EGFR<br />
TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung<br />
cancer; Cancer Discov 2014; 4(9): 1046–1061<br />
Engelman JA, Zejnullahu K, Gale CM, et al.: PF00299804, an irreversible<br />
panERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2<br />
mutations that are resistant to Gefitinib; Cancer Res 2007; 67: 11924–11932<br />
Fachinformation Tagrisso®, Stand Juni <strong>2018</strong><br />
http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004124/WC500202022.pdf<br />
Finlay MR, Anderton M, Ashton S, et al.: Discovery of a potent and selective<br />
EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance<br />
mutations that spares the wild type form of the receptor; J Med Chem 2014;<br />
57(20): 8249–8267<br />
Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al.: <strong>Osimertinib</strong> for pretreated EGFR<br />
Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a<br />
multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study; Lancet Oncol 2016;<br />
17(12): 1643–1652<br />
Greulich H, Chen TH, Feng W, et al.: Oncogenic transformation by inhibitorsensitive<br />
and -resistant EGFR mutants; PLoS Med 2005; 2(11): e313<br />
Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al.: AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant<br />
non-small-cell lung cancer; N Engl J Med 2015; 372(18): 1689–1699<br />
Jenkins S, Yang JCH, Ramalingam S, et al.: Plasma ctDNA analysis for<br />
detection of EGFR T790M mutation in patients (pts) with EGFR mutationpositive<br />
advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC); J Thorac Oncol<br />
2016; 11(4 Suppl): S153-154<br />
Ji H, Li D, Chen L, et al.: The impact of human EGFR kinase domain<br />
mutations on lung tumorigenesis and in vivo sensitivity to EGFR-targeted<br />
therapies; Cancer Cell 2006; 9(6): 485–495<br />
Kim Y, Ko J, Cui Z, Abolhoda A, et al.: The EGFR T790M mutation in acquired<br />
resistance to an irreversible second-generation EGFR inhibitor; Mol Cancer<br />
Ther 2012; 11(3): 784–791<br />
Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al.: EGFR mutation and resistance of<br />
non-small-cell lung cancer to Gefitinib; N Engl J Med 2005; 352(8): 786–792<br />
Lee CK, Novello S, Ryden A, et al.: Patient-reported symptoms and impact of<br />
treatment with osimertinib vs chemotherapy for advanced non-small cell<br />
lung cancer; European Lung Cancer Conference (ELCC) 2017; Ann Oncol<br />
2017; 28(suppl_2): Abstract 85O_PR<br />
Li D, Ambrogio L, Shimamura T, et al.: BIBW2992, an irreversible EGFR/<br />
HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models; Oncogene<br />
2008; 27(34): 4702–4711<br />
Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: Gefitinib or chemotherapy for<br />
non–small-cell lung cancer with mutated EGFR; N Engl J Med 2010; 362(25):<br />
2380–2388<br />
Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with<br />
advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of Erlotinib,<br />
Gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a<br />
phase 2b/3 randomised trial; Lancet Oncol 2012; 13(5): 528–538 [Erratum,<br />
Lancet Oncol 2012; 13(5): e186]<br />
Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus Cisplatin plus<br />
Docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations<br />
of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label,<br />
randomised phase 3 trial; Lancet Oncol 2010; 11(2): 121–128<br />
Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al.: <strong>Osimertinib</strong> or Platinum-Pemetrexed in<br />
EGFR T790M-Positive Lung Cancer; N Engl J Med 2017; 376(7): 629–640<br />
Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, et al.: Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in<br />
pulmonary adenocarcinoma; N Engl J Med 2009; 361(10): 947–957<br />
Oxnard GR, Thress KS, Alden RS et al.: Plasma genotyping for predicting<br />
benefit from osimertinib in patients (pts) with advanced NSCLC; European<br />
Lung Cancer Conference 2016; J Thorac Oncol 2016;11(4 Suppl): S154<br />
Oxnard GR, Thress KS, Alden RS et al.: Association between plasma<br />
genotyping and outcomes of treatment with osimertinib (AZD9291) in<br />
Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer; J Clin Oncol 2016; 34(28): 3375–82<br />
Pao W, Miller VA, Politi KA, et al.: Acquired resistance of lung adenocarcinomas<br />
to Gefitinib or Erlotinib is associated with a second mutation in the<br />
EGFR kinase domain; PLoS Medicine 2005; 2(3): e73<br />
Pao W & Chmielecki J: Rational, biologically based treatment of EGFRmutant<br />
non-small-cell lung cancer; Nat Rev Cancer 2010; 10(11): 760−774<br />
Papadimitrakopoulou V, Wu YL, Ahn M, et al.: Randomised Phase III Study<br />
of <strong>Osimertinib</strong> vs Platinum-Pemetrexed for EGFR T790M-Positive Advanced<br />
NSCLC (AURA3); International Association for the Study of Lung Cancer<br />
(IASLC) Meeting 2016, Presidential Symposium, Abstract PL03.03<br />
Ramalingam SS, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al.: <strong>Osimertinib</strong><br />
vs. Standard-of-Care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with<br />
EGFRm advanced NSCLC: FLAURA; ESMO 2017: Abstract LBA2_PR<br />
Ramalingam S, Yang JCH, Lee CK, et al.: <strong>Osimertinib</strong> as first-line treatment<br />
for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety<br />
results from two phase I expansion cohorts; ELCC 2016: Abstract LBA1_PR<br />
Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy<br />
as first-line treatment for European patients with advanced EGFR<br />
mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre,<br />
open-label, randomised phase 3 trial; Lancet Oncol 2012; 13(3): 239–246<br />
Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.: Phase III study of Afatinib or<br />
Cisplatin plus Pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma<br />
with EGFR mutations; J Clin Oncol 2013; 31(27): 3327–3334<br />
Sibilia M, Kroismayr R, Lichtenberger BM, et al.: The epidermal growth<br />
factor receptor: from development to tumorigenesis; Differentiation 2007;<br />
75(9): 770–787<br />
Soria J, Kim S, Wu Y, et al.: Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in<br />
EGFR mutation-positive NSCLC resistant to firstline Gefitinib: IMPRESS<br />
T790M subgroup analysis; J Thorac Oncol 2015; 10: Suppl: S207-S208<br />
Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.: <strong>Osimertinib</strong> in Untreated EGFR-<br />
Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med <strong>2018</strong>; 378(2):<br />
113–125<br />
Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al.: First-line Erlotinib versus Gemcitabine/<br />
Cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell<br />
lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE<br />
study; Ann Oncol 2015; 26(9): 1883–1889<br />
Wu YL, Zhou C, Hu C-P, et al.: Afatinib versus Cisplatin plus Gemcitabine for<br />
first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung<br />
cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label,<br />
randomised phase 3 trial; Lancet Oncol 2014; 15(2): 213–222<br />
Wu YL, Jenkins S, Ramalingam SS, et al.: <strong>Osimertinib</strong> vs Platinum-Pemetrexed<br />
for T790M-Mutation Positive Advanced NSCLC (AURA3): Plasma ctDNA<br />
Analysis; IASLC 2016; J Thorac Oncol 2017; 12(1), Suppl S386: Abstract<br />
MA08.03<br />
Zhou C, Wu YL, Chen G, et al.: Erlotinib versus chemotherapy as first-line<br />
treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell<br />
lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label,<br />
randomised, phase 3 study; Lancet Oncol 2011; 12(8): 735–742<br />
Yang J, Ramalingam SS, Jänne PA, et al.: <strong>Osimertinib</strong> (AZD9291) in<br />
pre-treated pts with T790M-positive advanced NSCLC: updated phase 1 (p1)<br />
and pooled phase 2 (p2) results; ELCC 2016: Abstract LBA 2_PR; J Thorac<br />
Oncol 2016; 11(4 Suppl): S152-3<br />
14 <strong>ArzneimittelPROFIL</strong> <strong>Osimertinib</strong> <strong>August</strong> <strong>2018</strong>
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer<br />
Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinfomation.<br />
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: TAGRISSO 40 mg Filmtabletten, TAGRISSO 80 mg Filmtabletten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-<br />
Code: L01XE35. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: TAGRISSO 40 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 40 mg <strong>Osimertinib</strong> (als Mesilat). TAGRISSO 80 mg Tabletten: Jede Tablette enthält 80 mg <strong>Osimertinib</strong> (als<br />
Mesilat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Natrium pro 40-mg-Tablette und 0,6 mg Natrium pro 80-mg-Tablette. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (Ph.Eur.), Mikrokristalline<br />
Cellulose, Hyprolose (5,0-16,0 %) (E463), Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.). Tablettenhülle: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(II,III)-oxid<br />
(E172). ANWENDUNGSGEBIETE: TAGRISSO ist als Monotherapie angezeigt zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden<br />
Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) und Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-T790M-mutationspositivem<br />
NSCLC. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Johanniskraut darf nicht zusammen mit TAGRISSO angewendet<br />
werden (siehe Abschnitt 4.5 der Fachinformation). INHABER DER ZULASSUNG: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Schweden. REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.<br />
Informationen zu den Abschnitten besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft<br />
und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation (z. B. Austria Codex) zu entnehmen. Stand der Information: 06/<strong>2018</strong>.<br />
<strong>ArzneimittelPROFIL</strong> <strong>Osimertinib</strong> <strong>August</strong> <strong>2018</strong> 15
<strong>ArzneimittelPROFIL</strong> <strong>Osimertinib</strong>, <strong>August</strong> <strong>2018</strong>